KR20000067964A - 티올 술폰아미드 메탈로프로테아제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로테이나제(프로테아제) 저해제, 더 구체적으로는 매트릭스 메탈로프로테이나제 13(MMP-13)에 대한 티올 술폰아미드 저해제, 프로테이나제 저해제의 조성물, 프로테이나제 저해제를 합성하기 위한 중간체, 프로테이나제 저해제를 제조하기 위한 방법 및 MMP-13와 관계가 있는 병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 병리학적 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

티올 술폰아미드 메탈로프로테아제 저해제{THIOL SULFONAMIDE METALLOPROTEASE INHIBITORS}
결합조직, 세포외 매트릭스 성분 및 기저막은 모든 포유동물에 필요한 구성요소이다. 이러한 구성요소는 인간 및 기타 포유동물을 포함하는 생물학적 체계에 강직성, 분화, 부착 및, 어떤 경우에는, 탄성을 제공한다. 결합조직 구성요소에는, 예를들면, 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌이 포함된다. 이러한 생화학물질은 피부, 골, 치아, 힘줄, 연골, 기저막, 혈관, 각막 및 초자체액 등의 구조를 구성하거나 또는 그 구성요소이다.
정상적인 조건 하에서, 결합조직 교체 및/또는 회복 과정은 제어되고 평형상태에 있다. 어떠한 이유로든 이러한 균형이 무너지면 수많은 질환이 발생하게 된다. 평형을 무너지게 한 효소의 저해제는 이러한 조직 분해를 위한 메커니즘을 제공하므로 이러한 질환을 치료할 수 있게 한다.
결합조직 또는 결합조직 구성요소의 분해는 잔류 조직 세포 및/또는 염증세포 또는 종양세포로부터 방출된 프로테이나제의 작용에 의해 수행된다. 이러한 기능에 관련된 효소의 주된 부류는 아연 메탈로프로테이나제(메탈로프로테아제)이다.
메탈로프로테아제 효소는 통상적으로 사용하는데 있어서 몇가지 서로 다른 이름을 갖는 효소들의 집합으로 나뉠 수 있다. 그 예로는 다음을 들 수 있다.: 콜라게나제 I(MMP-1, 결합조직형성세포 콜라게나제; EC 3.4.24.3); 콜라게나제 II(MMP-8, 중성친화성 콜라게나제; EC 3.4.24.34); 콜라게나제 III(MMP-13), 스트로멜리신 1(MMP-3; EC 3.4.24.17), 스트로멜리신 2(MMP-10; EC 3.4.24.22), 프로테오글리카나제, 마트릴리신(MMP-7), 젤라티나제 A(MMP-2, 72kDa 젤라티나제, 기저막 콜라게나제; EC 3.4.24.24), 젤라티나제 B(MMP-9, 92kDa 젤라티나제; EC 3.4.24.35), 스트로멜리신 3(MMP-11), 메탈로엘라스타제(MMP-12, HME, 인간 마크로파지 엘라스타제) 그리고 막 MMP(MMP-14). MMP는 Matrix Meralloprotease를 나타내는 약어 또는 두문자어이며, 뒤에 첨부된 숫자는 MMP군의 특정 요소들 사이에서 구별하기 위한 것이다.
메탈로프로테아제에 의한 결합조직의 제어되지 않은 분해는 많은 병리학적 질환의 특징이다. 그 예로는 류머티즘성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염; 각막, 표피 또는 위 궤양형성; 종양 전이, 침입 또는 맥관형성; 치주질환; 단백뇨증; 알츠하이머질환; 관상동맥혈전증 및 골질환을 들 수 있다. 불완전한 손상 회복 과정도 역시 발생한다. 이렇게 되면 부적절한 부상 치료로 인해 불완전한 회복, 유착 및 반흔을 야기하게 된다. 이러한 후자의 결점들은 외관손상 및/또는 수술 후의 유착과 같은 영구적인 장애를 일으킬 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테아제는 또한 종양괴사인자(TNF)의 생합성과 관련이 있고, TNF 및 관련된 화합물의 생성 또는 작용의 저해는 중요한 임상질환치료 메커니즘이다. 예를 들면, TNF-α는 현재 초기에 28kD세포와 관련된 분자로서 생성된다고 여겨지는 시토킨이다. 이것은 시험관안에서 그리고 생체안에서 다수의 유해한 효과를 조정할 수 있는 활성 17kD 형태로서 방출된다. 예를 들면, TNF는 염증, 류머티즘성 관절염, 자가면역질환, 다발성 경화, 이식편거부반응, 유섬유성 질환, 암, 전염병, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌막염, 열병, 건선, 허혈성 재관류후 손상, 울혈성 심부전, 출혈, 응고, 과산소폐포손상, 방사선손상 그리고 감염 및 패혈증과 함께 그리고 패혈성 쇼크 및 혈역학적 쇼크와 같은 쇼크 중에 나타나는 것과 같은 급성기응답의 효과를 유발 및/또는 효과를 나타내는 데 일조한다. 활성 TNF의 만성적인 방출은 악액질 및 식욕부진을 유발할 수 있다. TNF는 치명적일 수 있다.
TNF-α 전환효소는 활성 TNF-α의 형성에 관련된 메탈로프로테이나제이다. TNF-α 전환효소를 저해하면 활성 TNF-α의 생성을 저해한다. MMP의 활성과 TNF-α생성을 모두 저해하는 화합물은 WIPO 국제공개 No. WO 94/24140, WO 94/02466 및 WO 97/20824에 개시되어 있다. 효과적인 MMP 및 TNF-α 전환효소 저해제가 여전히 요구되고 있다. 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제 등의 MMP를 저해하는 화합물은 TNF의 방출을 저해하는 것으로 알려져 있다(Gearing et al. Nature 376, 555-557(1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561(1994)).
MMP는 포유동물 내의 다른 생화학적 작용에도 관련된다. 배란의 제어, 분만후 자궁퇴축, 이식, APP(β-아밀로이드 전구체 단백질)의 아밀로이드 페스트로의 분할 그리고 α1-프로테아제 저해제(α1-PI)의 비활성화를 예로 들 수 있다. 이러한 메탈로프로테아제의 저해는 수정률의 제어와 알츠하이머질환의 치료 또는 예방을 가능하게 한다. 게다가, 내인성 또는 투여된 세린 프로테아제 저해 약제 또는 α1-PI 등의 생화학물질의 수준을 증가시키고 유지하는 것은 기종, 폐질환, 염증성 질환 등의 질환 그리고 피부 또는 장기의 신축성 및 탄력성의 상실 등의 노환을 치료 및 예방하는 것을 지원한다.
선택된 MMP의 저해는 또한 다른 경우에서도 바람직하다. 암의 치료 및/또는 전이의 저해 및/또는 맥관형성의 저해는 질환의 치료에 접근하는 예들로서, 스트로멜리신, 젤라티나제, 또는 콜라게나제 III의 선택적 저해는 특히 콜라게나제 I(MMP-1)과 비교했을 때 상대적으로 가장 중요한 저해해야 할 효소 또는 효소들이다. 콜라게나제 I을 저해하지 않는 약제는 우수한 치료 프로파일을 가질 수 있다. 골관절염과, 염증이 발생한 관절 내에서의 연골분해는 자극받은 연골세포 등의 세포로부터 방출된 MMP-13에 의해 적어도 부분적으로 유발된다고 여겨지는 다른 유행성 질환은 작용의 형태가 MMP-13의 저해인 약제의 투여에 의해 가장 잘 치료될 수 일다. 예를 들면, Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97: 761-768(1996) 및 Reboul et al., J. Clin. Invest., 97: 2011-2019(1996)을 참조한다.
메탈로프로테아제의 저해제는 공지되어 있다. 그 예로는 메탈로프로테이나제의 조직 저해제(TIMP), α2-마크로글로불린 및 이것들의 유사체 또는 유도체 등의 자연생화학물질을 들 수 있다. 이것들은 메탈로프로테아제와 비활성 복합체를 형성하는 고분자량 단백질 분자들이다. 메탈로프로테아제를 저해하는 소형 펩티드형 화합물들이 다수 개시되어 있다. 메르캅토아미드 펩티딜 유도체는 시험관안에서 그리고 생체안에서 ACE 저해를 보였다. 안지오텐신 전환 효소(ACE)는 포유동물 내에서 효능있는 승압물질인 안지오텐신 II의 생성을 돕고, 이러한 효소의 저해는 혈압의 강하로 이어진다. 티올기를 포함하는 아미드 또는 펩티딜 아미드계 메탈로프로테아제(MMP) 저해제는, 예를 들면, WO 95/12389, WO 96/11209 및 미국특허 4,595,700에 개시되어 있는 바와 같이 공지되어 있다.
효소의 MMP군 중의 공지의 효소를 저해하는 화합물은 그 군의 다른 효소들 및 발견될 새로운 효소들을 저해할 수 있다고 인식되어 있다. 그러므로, 당업자는 본 발명의 신규 저해제는 공지의 효소 및 새로운 MMP 효소가 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명은 프로테이나제(프로테아제) 저해제, 더 구체적으로는 매트릭스 메탈로프로테이나제를 위한 티올 술폰아미드 저해제, 프로테이나제 저해제의 조성물, 프로테이나제 저해제를 합성하기 위한 중간체, 프로테이나제 저해제를 제조하기 위한 방법 및 병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 병리학적 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제와 관련된 질환을 앓는 포유동물을 치료하기 위한 방법, 그리고 MMP-13의 활성을 특히 저해하는 분자에 관한 것이다.
그러므로, 간단히 말해서, 본 발명의 1실시예는, 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 숙주에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 투여된 효소 저해제의 구조는 아래의 화학식 I, II 또는 III
또는
(여기에서 X는 0, 1 또는 2를 나타내고, W는 산소 또는 황을 나타낸다) 중 하나에 해당한다.
R9기는 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아랄킬, 아미노알킬, 헤테로아릴 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬기이고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R1기는 저해제의 SO2부분에 연결되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄칸오일알킬, 아릴카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알칸오일알킬, 아랄킬아릴, 아릴옥시알킬아릴, 아랄콕시아릴, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 할로알킬, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 알킬티오아랄킬, 아랄킬티오알킬, 또는 아랄킬티오아릴기, 이들 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 그리고 바람직하게는 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄콕시알킬, 아릴옥시알킬 등의 아릴 및 헤테로고리식(헤테로아릴) 고리, 그리고 탄소고리식 또는 헤테로고리식 고리일 수 있는 5- 또는 6-원 아릴 고리를 2개 또는 3개 포함하는 축합고리구조이다. R1의 아릴(탄소고리) 및 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 히드록시, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아랄킬, 아릴카르복스아미도, 헤테로아릴카르복스아미도, 아조아릴, 아조헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시크로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알킬아미노, 헤테로아랄콕시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄킬아미노, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬아미노, 헤테로고리, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알칸오일, 아릴카르보닐, 아랄칸오일, 알칸오일옥시, 아랄칸오일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노, 알칸오일아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄칸오일아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄칸오일아미노, 그리고 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬 중에서부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 그 자체가 치환되지 않거나 또는 치환되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R2치환기는 수소(히드리도), 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알킨일알킬, 알켄일알킬, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 아미노알킬, 알콕시알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐아랄킬, 또는 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬기일 수 있고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2및 그것이 결합되는 질소와 다른 치환기(즉, R2및 R4, 또는 R2및 R6또는 R2및 R8)는 함께 4- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R3및 R4기는 독립적으로 선택된다. 이들 치환기들은 수소(히드리도), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬기일 수 있고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 1개의 헤테로원자를 추가적으로 포함할 수 있는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R3및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나 또는 R4및 R8는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R5및 R6치환기들은 또한 독립적으로 선택된다. R5및 R6치환기들은 R3및 R4를 구성하는 치환기일 수 있거나, 또는 R6및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R6및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R6및 R8은 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R5및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R7및 R8치환기들도 또한 독립적으로 선택된다. R7및 R8치환기들은 또한 R3및 R4를 구성하는 치환기일 수 있거나, 또는 R8및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 6- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R7및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R8및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R8및 R6은 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리(상기와 같음)를 형성한다.
상기 정의에 대한 규정은 어떠한 탄소원자도 하나의 원자에 한 쌍의 원자가 결합하는 방식으로 하나 이상의 술프히드릴기로 치환되지 않는다는 것이다. 게다가, 화학식 III의 별표가 붙은 치환기 "R"기 및 "X"는 별표가 붙지 않은 "R"기 및 "X"와 동일하거나 또는 상이하다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I, II 및 III의 분자들의 바람직한 하위집합에 관한 것이다. 여기서, X는 제로여서 메르캅토기가 R5및 R6치환기 라디칼을 갖는 탄소원자에 직접 연결되고, 이들은 그 자체가 R3와 같이 히드리도이다. 여기서, 또한, R1이 페닐아조페닐이 아니면 R2는 수소(히드리도) 이외의 것이고, R1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 또는 하나의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 치환 헤테로아릴기이다.; 즉, R1은 축합 아릴 고리 또는 헤테로아릴기가 아니고, 화학식 III의 화합물은 호모다이머이다. 이러한 바람직한 화합물들은 아래의 화학식 Ia, IIa 및 IIIa로 표시되고, 치환기 "R"기 및 W는 이전에 다르게 정의된 것과 같다.
또는
가장 바람직한 실시에서, 저해제 화합물은 화학식 I, II 및 III의 화합물의 다른 하위집합을 구성한다. 여기서, R3, R5및 R6는 다시 히드리도이고, SO2에 연결된 R1치환기는 4-치환 페닐기(PhR11)이고, W는 O이다. 이러한 가장 바람직한 화합물들은 아래의 화학식 Ib, IIb 및 IIIb로 표시된다.
표시된 "R"기에 대해 이후에 자세히 논의한다.
또는
그러나 본 발명의 다른 태양은 아래의 화학식 IV
(여기에서, R10은 수소(히드리도) 또는 -C(O)-R9이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9및 X는 상기와 같고, Y는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시 또는 아미노를 나타낸다)에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제에 관한 것이다.
본 발명의 몇가지 장점 및 이점 중에는, 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성의 저해제로서 효과적인 화합물 및 조성물을 제공하고, 결합조직의 제어되지 않은 파괴를 포함하는 질환 및 장애에 관련된 메탈로프로테이나제의 저해에 효과적인 이러한 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 있다.
더 구체적으로는, 본 발명의 장점은, 예를 들면 류머티즘성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염, 각막, 표피 또는 위 궤양화, 종양 전이, 침입 또는 맥관형성, 치주질환, 단백뇨증, 알츠하이머 질환, 관상동맥혈전증 및 골질환 등의 병리학적 질환과 관련된 메탈로프로테이나제, 구체적으로는 MMP-13을 저해하는데 효과적인 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한가지 이점은 이러한 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 다른 이점은 비정상적인 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 병리학적 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
또다른 이점은, 그 활성이 정상적인 신체기능에 필요하거나 바람직한 다른 프로테이나제의 저해로 인한 부작용을 최소로 하여 이러한 질병에 관련된 메탈로프로테이나제, MMP-13의 선택적인 저해에 의해 이러한 병리학적 질환을 치료하는데 효과적인 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 그 외의 장점 및 이점은 당업자가 다음의 설명으로부터 명확히 알 수 있을 것이다.
바람직한 실시예에 대한 설명
본 발명에 따라서, 특정한 티올 술폰아미드는 결합조직의 제어되지 않은 또는 그렇지 않으면 병리학적인 파괴와 관련된다고 여겨지는 매트릭스 메탈로프로테이나제("MMPs")의 저해에 효과적이라는 것이 발견되었다. 구체적으로는, 이러한 특정한 티올 술폰아미드는 비정상적인 양 또는 농도로 존재하거나 또는 생성되면 조직을 특히 파괴할 수 있는 콜라게나제 III(MMP-13)의 저해에 효과적이고, 따라서 병리학적 활성을 보인다는 것이 발견되었다.
더욱이, 이러한 티올 술폰아미드의 대다수는 조직 교체 및 회복 등의 정상적인 신체 기능에 필수적인 다른 콜라게나제를 과저해하지 않으면서 MMP-13, 그리고 질환에 관련된 다른 MMPs를 저해하는데 있어서 선택적이라는 것이 발견되었다. 더 구체적으로는, 본 발명의 특히 바람직한 티올 술폰아미드는 MMP-13을 저해하는데 있어서 특히 활성을 가지며, MMP-1에 대해 제한적이거나 또는 최소한의 효과를 내는데 있어서 MMP-13에 대해 선택적이다. 이 점에 대해서는 이후에 상세히 논의 하고, 몇가지 실시예에서 예시한다.
본 발명의 1실시예는 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 포유동물을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 투여된 효소 저해제의 구조는 아래의 화학식 I, II 또는 III
(화학식 I)
(화학식 II)
또는
(화학식 III)
(여기에서, X는 0,1 또는 2를 나타내고, W는 산소 또는 황이다) 중의 하나에 해당한다.
R9기는 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아랄킬, 아미노알킬, 헤테로아릴 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬기이고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R1기는 저해제의 SO2부분에 연결되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄칸오일알킬, 아릴카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알칸오일알킬, 아랄킬아릴, 아릴옥시알킬아릴, 아랄콕시아릴, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 할로알킬, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 알킬티오아랄킬, 아랄킬티오알킬, 또는 아랄킬티오아릴기, 이들 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 그리고 바람직하게는 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄콕시알킬, 아릴옥시알킬 등의 아릴 및 헤테로고리식(헤테로아릴) 고리, 그리고 탄소고리식 또는 헤테로고리식 고리일 수 있는 5- 또는 6-원 아릴 고리를 2개 또는 3개 포함하는 축합고리구조이다. R1이 포함될 수 있는 아릴(탄소고리) 및 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 히드록시, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아랄킬, 아릴카르복스아미도, 헤테로아릴카르복스아미도, 아조아릴, 아조헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알킬아미노, 헤테로아랄콕시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄킬아미노, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬아미노, 헤테로고리, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알칸오일, 아릴카르보닐, 아랄칸오일, 알칸오일옥시, 아랄칸오일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노, 알칸오일아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄칸오일아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄칸오일아미노, 그리고 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬 중에서부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 그 자체가 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 치환되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R2치환기는 수소(히드리도), 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알킨일알킬, 알켄일알킬, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 아미노알킬, 알콕시알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐아랄킬, 또는 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬기일 수 있고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2및 그것이 결합되는 질소와 다른 치환기(즉, R2및 R4, 또는 R2및 R6또는 R2및 R8)는 함께 4- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R3및 R4기는 독립적으로 선택된다. 이들 치환기들은 수소(히드리도), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬기일 수 있고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 1개의 헤테로원자를 추가적으로 포함할 수 있는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R3및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R4및 R6는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R4및 R8는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R5및 R6치환기들은 또한 독립적으로 선택된다. R5및 R6치환기들은 R3및 R4를 구성하는 치환기일 수 있다. 다르게는, R6및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R6및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R6및 R8은 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R5및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성한다.
R7및 R8치환기들도 또한 독립적으로 선택된다. R7및 R8치환기들은 또한 R3및 R4를 구성하는 치환기일 수 있거나, 또는 R8및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 6- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R7및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 R8및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)하거나, 또는 R8및 R6은 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성(상기와 같음)한다.
상기 정의에 대한 규정은 어떠한 탄소원자도 하나의 원자에 한 쌍의 원자가 결합하는 방식으로 하나 이상의 술프히드릴기에 의해 치환되지 않는다는 것이다. 게다가, 화학식 III의 별표가 붙은 치환기 "R"기 및 "X"는 별표가 붙지 않은 "R"기 및 "X"와 동일하거나 또는 상이하다.
전반적으로 바람직하게 차수를 증가시키면서, W 및 X 뿐만 아니라 R1내지 R10의 각각을 가장 이롭게 구성할 수 있는 치환기들에 대해 간략하게 설명한다.
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 고리, C1-C10알킬을 나타내고, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 다음의 치환기들 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.: C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C10알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오.
R1은 단일 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, 단일 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 다음의 치환기들 중 1개 이상으로 치환될 수 있다.: C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴카르복스아미도, 헤테로아릴카르복스아미도, 아릴아조,헤테로아릴아조, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 여기에서 고리를 포함하는 각각의 치환기 자체가 단일 고리를 포함한다.
R1은 6-원 아릴 고리를 나타내고, 아릴 고리는 파라-위치(4-위치)에서 다음의 치환기들 중 1개로 선택적으로 치환될 수 있다.: C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴카르복스아미도, 헤테로아릴카르복스아미도, 아릴아조, 헤테로아릴아조, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 여기에서 고리를 포함하는 각각의 치환기 자체가 단일 고리를 포함한다.
R1은 6-원 아릴 고리를 나타내고, 아릴 고리는 파라-위치에서 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴카르복스아미도, 아릴아조, 아릴옥시, 아릴티오 및 아릴로 치환되는데, 여기에서 고리를 포함하는 각각의 치환기 자체가, 단일 고리를 포함한다.
R1은 페닐을 나타내고, 페닐 고리는 파라-위치에서 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소아밀, 에톡시, n-프로필옥시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소부톡시, 페녹시, 티오페녹시(페닐티오), 페닐, 아조페닐 또는 벤즈아미도로 치환되고, 파라-치환 R1페닐 치환기 자체가, 1개의 원자 또는 수소 이외의 5개의 원자의 사슬을 선택적으로 포함하는 메타- 또는 파라- 치환기, 또는 양쪽을 모두 포함할 수 있다.
R2는 다음이 바람직하다.:
R2는 수소, C1-C6알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8개의 탄소와 알킬 사슬 내에 1-3개의 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 4-8개의 원자가 고리 내에 있고 그 원자들 중 1개 또는 2개는 질소, 산소 또는 황일 수 있고 알킬 사슬은 1-3개의 탄소를 포함하는 헤테로시클로알킬알킬, 히드록시카르보닐, 아미노, 모노-치환 아미노 및 디치환 아미노로 치환된 C1-C5알킬을 나타내고, 질소 상의 치환기들은 C1-C4알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일기로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R2는 수소, C1-C6알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8개의 탄소와 알킬 사슬 내에 1-3개의 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 4-8개의 원자가 고리 내에 있고 그 원자들 중 1개 또는 2개는 질소, 산소 또는 황일 수 있고 알킬 사슬은 1-3개의 탄소를 포함하는 헤테로시클로알킬알킬을 나타낸다.
R2는 수소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸을 나타낸다.
R2는 상기한 바와 같이 탄소고리형 아랄킬 또는 헤테로아랄킬을 나타낸다.
R2는 벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티아졸일메틸, 4-티아졸일메틸, 5-티아졸일메틸을 나타낸다.
R2는 고리 내에 4-8개의 탄소와 알킬 사슬 내에 1-3개의 탄소를 갖는 시클로알킬알킬, 4-8개의 원자가 고리 내에 있고 그 원자들 중 1개 또는 2개는 질소, 산소 또는 황일 수 있고 알킬 사슬은 1-3개의 탄소를 포함하는 헤테로시클로알킬알킬을 나타낸다.
R2는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸을 나타낸다.
R2는 히드록시카르보닐, 아미노, 모노-치환 아미노 및 디-치환 아미노로 치환된 알킬을 나타내고, 아미노 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R2는 히드록시카르보닐로 치환된 C1-C5알킬을 나타낸다.
R2는 5-펜탄산, 4-n-부탄산, 3-프로판산 또는 2-에탄산을 나타낸다.
R2는 히드리도, C1-C6알킬, 아미노, 모노-치환 아미노 또는 디-치환 아미노로 치환된 C2-C4알킬(여기에서, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다) 및 단일 고리를 갖는 C1-C4알킬아릴 또는 C1-C4알킬헤테로아릴기 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R2는 메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, N,N-디메틸-2-아미노에틸, 2-(4-모르폴리노)에틸, 2-(1-피페리디노)에틸, 2-(1-피롤리디노)에틸을 나타낸다.
R3및 R4는 다음이 바람직하다.:
R3및 R4는 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, C5-C8시클로알킬, 헤테로아랄킬, 고리 내에 4-8개의 탄소와 알킬 사슬 내에 1-3개의 탄소를 갖는 시클로알킬알킬을 나타낸다.
R3는 히드리도, 그리고 R4는 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬이다.
R3및 R4는 독립적으로 수소, 아미노카르보닐, 메틸을 나타낸다.
R3는 히드리도 그리고 R4는 메틸이다.
R3는 히드리도 그리고 R4는 히드록시카르보닐 또는 아미노카르보닐이다.
R3는 히드리도를 나타내고 R4는 아미노카르보닐(카르바밀) 또는 메틸을 나타낸다.
R5및 R6는 다음이 바람직하다.:
R5및 R6는 독립적으로 수소(히드리도), 히드록시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬을 나타낸다.
R5및 R6는 모두 히드리도이다.
R7및 R8는 다음이 바람직하다.:
R7및 R8는 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, C1-C6알킬을 나타낸다.
X는 다음이 바람직하다.:
X는 제로인 것이 바람직하다.
W는 산소(O)인 것이 바람직하다.
R9는 다음이 바람직하다.:
R9는 C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알콕시, 헤테로아릴, 아미노 C1-C6알킬, N-모노치환 아미노 C1-C6알킬 및 N,N-디치환 아미노 C1-C6알킬을 나타내고, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R9는 C1-C6알킬, C5-C8시클로알킬, 아릴, C1-C6알콕시, 헤테로아릴, 아미노 C1-C6알킬, N-모노치환 아미노 C1-C6알킬 및 N,N-디치환 아미노 C1-C6알킬을 나타내고, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
R9는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸을 나타낸다.
R9는 3- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 나타낸다.
R9는 시클로헥실 및 시클로펜틸을 나타낸다.
R9는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
R9는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 3-티오펜-3-일을 나타낸다.
R9는 C1-C6알콕시를 나타낸다.
R9는 메톡시 및 에톡시를 나타낸다.
별표가 붙은 치환기 R*및 X*는 바람직하게는 별표가 붙지 않은 치환기 R 및 X와 동일하여 화학식 III의 화합물은 호모다이머이다.
특히 바람직한 실시에 있어서, SO2가 연결된 R1치환기는 5- 또는 6-원 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그 자체가 다른 하나의 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 3 내지 약 7개의 탄소원자를 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시[C6H5-S-]기, 페닐아지도[C6H5-N2-]기 또는 벤즈아미도[-NHC(O)C6H5]기의 비분기 사슬로 치환된다. SO2가 연결된 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 R1기는 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 그리고 5-원 고리일 때 자신의 3-위치에서 치환된다.
R1기의 치환기인 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴, 페녹시, 티오페녹시, 페닐아조 또는 벤즈아미도기는 치환되지 않거나 또는 그 자체가 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 또는 5-원 고리일 때 자신의 3-위치에서 치환될 수 있다. 여기에서 논의되는 고리의 4- 및 3-위치는 헤테로아릴 명명법에 사용되는 형식화된 고리의 숫자를 매기는 위치에 비해 치환기 결합의 위치로부터 숫자를 매긴다. 여기서, 할로겐 부분 등의 단일 원자 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 카르복시에틸기 등의 1개 내지 수소 이외의 원자 5개의 사슬을 포함하는 치환기가 사용될 수 있다. 전형적인 치환되고 SO2가 연결된 R1치환기로는 비페닐, 4-페녹시페닐, 4-티오페녹시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸페닐, 4-(4'-디메틸아미노페닐)아조페닐, 및 2-[(2-피리딜)-5-티에닐]을 들 수 있다.
원자들의 가장 긴 사슬을 따라 관찰하면, 나머지 원자들의 대부분이 고리 구조 또는 치환기 내에 존재할 수 있더라도, 자신의 치환기를 포함하는 R1치환기는 4개의 탄소원자의 포화 사슬보다 길고 약 18개 바람직하게는 약 12 개의 탄소원자의 포화사슬보다 짧은 전체길이를 갖는다. 이 길이의 필요치에 대해서는 아래에 더 논의될 것이다.
더 전반적으로 보자면, 그것으로부터 R1치환기가 만들어지는 특정한 부분을 제외하면, 특히 바람직한 R1라디칼(기 또는 부분)의 길이는 부틸기의 길이보다 길다. 그러한 R1라디칼의 길이는 또한 스테아릴(옥타데실)기의 길이보다 짧다. 즉, 특히 바람직한 R1은 포화되고 4개의 탄소를 갖는 사슬의 길이보다 길고, 포화되고 18개의 탄소를 갖는 사슬의 길이보다 짧은 길이를 갖는, 더 바람직하게는, 펜틸기의 길이보다 길고 라우릴기의 길이보다 짧은 길이를 갖는 라디칼이다.
라디칼 사슬의 길이는 라디칼 내에서 가장 긴 선형 원자사슬을 따라서 측정되고, 사슬 내의 각 원자, 예를 들면, 산소 또는 질소는 계산을 쉽게 하기 위해서 탄소라고 가정된다. 이러한 길이는 문헌에 나와 있는 결합각도, 결합길이 및 원자반경을 사용함으로써 용이하게 결정할 수 있고, 필요에 따라, 엇갈린 사슬을 그리고 측정하거나, 또는 수용되고, 문헌에 나와 있는 값과 일치하는 결합각도, 길이 및 원자 반경을 갖는 상업적으로 입수가능한 키트를 사용하여 모형을 만들어서 결정할 수 있다. 상기 측정 형태가 바람직하더라도, 라디칼 길이는 모든 원자는 포화된 탄소의 길이를 갖고, 포화되지 않은 결합은 포화된 결합과 동일한 길이를 갖고, 포화되지 않은 결합에 대한 결합각도는 포화된 결합에 대한 각도와 동일하다고 가정함으로써 다소 부정확하게 결정될 수도 있다.
게다가, 특히 바람직한 R1기는 6원 고리의 SO2가 결합된 1-위치 및 4-위치 또는 5원 고리의 S02가 결합된 위치 및 치환기가 결합된 3- 또는 5-위치를 통해 그려진 축의 주위로 회전할 때 3차원 부피를 한정하는데, 이것의 가장 넓은 치수는 회전축에 대해 횡단방향으로 약 1개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리를 갖는다.
이들 길이 및 폭에 대한 필요치 때문에, 4-(페닐)페닐[비페닐], 4-(4'-메톡시페닐)페닐, 4-(페녹시)페닐, 4-(티오페닐)페닐[4-(페닐티오)페닐], 4-(아조페닐)페닐 및 4-(벤즈아미도)페닐 등의 R1치환기는 특히 바람직한 R1치환기이다.
상기 방법에 유용한, 특히 바람직한 MMP-13 저해제 화합물의 하나의 하위집합은 아래의 화학식 Ia, IIa 및 IIIa로 표시되는 구조를 갖는다.
(화학식 Ia)
(화학식 IIa)
또는
(화학식 IIIa)
상기 구조를 갖는 화학식의 특히 바람직한 화합물에서, R4를 포함하는 탄소 원자에 대한 구성은 자연히 발생하는 아미노산의 구성이다. 이러한 화합물에 대한 치환기에 대해 아래에 논의한다.
R1기는 단일 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, 단일 아릴 고리는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 다음의 치환기들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.: C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 여기에서 고리를 포함하는 각각의 치환기 자체는 단일 고리를 포함한다.
단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기는 5- 또는 6-원이고, 그 자체가 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 그리고 5원-고리일 때 자신의 3-위치에서, 하나의 다른 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기, 3개 내지 약 7개의 탄소 원자의 비분기 사슬을 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기 또는 벤즈아미도기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것이 바람직하다.
R2는 히드리도, C1-C6알킬, 아미노, 모노-치환 아미노 또는 디-치환 아미노로 치환된 C2-C4알킬(여기에서, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다) 및 단일 고리를 갖는 C1-C4알킬아릴 또는 C1-C4알킬헤테로아릴기를 나타낸다.
R4기는 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬이다.
W는 황 또는 산소이지만, 바람직하게는 산소(O)이다.
R9기는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 또는 단일고리인 탄소고리식 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
상기 방법에 유용한 화합물의 가장 바람직한 MMP-13 저해제 하위집합은 또한 바람직하게는 자연적으로 발생하는 아미노산의 구성을 갖고, 아래의 화학식 Ib, IIb 및 IIIb로 표시되는 구조에 해당한다.
(화학식 Ib)
(화학식 IIb)
또는
(화학식 IIIb)
이러한 가장 바람직한 MMP-13 저해제 화합물의 치환기들은 다음과 같다.:
R4기는 C1-C6알킬, 그리고 구체적으로는 메틸, 또는 아미노카르보닐[-C(O)NH2]이다.
R2기는 C1-C6알킬, 그리고 구체적으로는 메틸, 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 갖고 산소 또는 질소인 헤테로원자를 갖지 않거나 또는 추가적으로 1개 갖는 C2-C3알킬 시클로아미노기, 그리고 C1-C4알킬 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴이고, 단일 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 메틸 외에 전형적이고 가장 바람직한 치환기로는 2-(4-모르폴리노)에틸, 2-(1-피페리디노)에틸, 2-(1-피롤리디노)에틸 및 (3-피리딜)메틸을 들 수 있다. 수소(히드리도)는 또한 아래에 논의되는 바와 같이 가장 바람직한 R2기일 수 있다.
저해제 화합물의 가장 바람직한 하위집합의 술포닐기(-SO2-)는 페닐기(Ph)에 연결되어 있고, 그 자체는 4-위치에서 페닐기와 함께 PhR11로 불리고 R11로 명명된 치환기로 치환된다. 4-치환 페닐기 치환기, R11은 부톡시 등의 C3-C8알콕시, 펜틸 등의 C3-C8알킬, 그리고 페녹시, 티오페녹시(페닐티오), 벤즈아미도, 페닐아조 또는 페닐일 수 있다.
R116-원 고리를 포함하는 치환기는 그 자체가 또한 3-(메타) 또는 (파라-) 위치에서, 또는 두 위치에서 모두, 할로겐(플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 메톡시 또는 이소프로폭시 등의 C1-C4알콕시기, 메틸 등의 C1-C4알킬기, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸 등의 2개 또는 3개의 카본을 포함하는 카르복시기, 아민 또는 디메틸 아미노 등의 모노- 또는 디-C1-C4알킬-치환 아민으로 치환될 수 있다. 3,4-메틸렌디옥시 치환기가 3,4-치환기이고, 반면에 메틸은 3-치환기이다. R11고리 파라 치환기와 같은 치환기는 1개의 원자 또는 5개 까지의 가장 긴 사슬을 갖는데, 수소는 제외된다.
R9는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 단일고리 탄소고리형 아릴 또는 헤테로아릴기, 더 구체적으로는, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 3-티오펜-3-일, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기를 나타낸다.
화학식 IV
(화학식 IV)
의 화합물에 대해 R10은 수소(히드리도) 또는 -C(O)-R9이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9및 X는 상기와 같고 Y는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시 또는 아미노를 나타낸다.
특히 바람직하고 가장 바람직한 실시에 있어서, 치환기 "R"기 및 X는, R3및 R4는 모두 대부분의 바람직한 화합물에서 히드리도인 것을 제외하고는, 화학식 Ia-IIIa 및 Ib-IIIb에 대해 각각 상기한 바와 같다. 게다가, X는 제로여서 R5및 R6그리고 이들이 결합된 탄소는 없고, Y는 수소이고, 표시된 페닐 고리에 결합된 황 원자는 술폰아미드를 포함하는 탄소 원자의 오르토 위치에 연결된다. 따라서, 화학식 IV의 특히 바람직하고 가장 바람직한 화합물은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 구성하는데, X는 1이고, R6및 R8은 이것들이 부착된 원자들과 함께 6-원 방향족 고리를 형성한다는 것이 알려져 있다.
특히 또는 가장 바람직한 R1기는, 포화되고 4개의 탄소를 갖는 사슬의 길이보다 길고, 포화되고 18개의 탄소를 갖는 사슬의 길이보다 짧은 길이를 갖는다. 6원 고리의 SO2가 결합된 R1기 1-위치 및 4-위치 또는 5-원 R1고리의 S02가 결합된 위치 및 치환기가 결합된 3- 또는 5-위치를 통해 그려진 축의 주위로 회전될 때, 치환기는 3차원 부피를 한정하는데, 이것의 가장 넓은 치수는 회전축에 대해 횡단방향으로 약 1개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리를 갖는다.
더 구체적으로, S02가 연결된 R1치환기는 5- 또는 6-원 단일고리인 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그 자체가 다른 하나의 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 치환되거나, 또는 3개 내지 약 7개의 탄소 원자의 비분기된 사슬을 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시[C6H5-S-]기, 페닐아지도[C6H5-N2-]기 또는 벤즈아미도[-NHC(O)C6H5]기로 치환된다. S02가 연결된 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 R1기는 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 그리고 5-원 고리일 때 자신의 3-위치에서 치환된다.
R2는 히드리도, C1-C6알킬, 아미노, 모노-치환 아미노 또는 디-치환 아미노로 치환된 C2-C4알킬(여기에서, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리식 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다) 및 단일 고리를 갖는 C1-C4알킬아릴 또는 C1-C4알킬헤테로아릴기를 나타낸다.
R3기는 히드리도이고, R4는 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬이다. 다시, R3및 R4는 가장 바람직한 화합물에서 모두 히드리도이다.
R9기는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 단일고리 탄소고리형 아릴 또는 헤테로아릴, 더 구체적으로는, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 3-티오펜-3-일, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시를 나타낸다.
특히 바람직하고 가장 바람직한 화합물은 아래에 나타낸 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd에 해당한다.:
여기에서 기술된 화합물들은 이러한 화합물들이 MMP-13의 활성을 저해할 수 있다는 점에서 여기에서 기술된 방법에 유용하다. 특히 바람직한 화합물은 이후에 기술되는 시험관안에서의 분석평가에서 약 1000㎚ 이하의 IC50값으로 효소를 저해한다. 가장 바람직한 화합물은 약 20㎚ 이하의 분석평가에서의 IC50값을 보이고, 일부 화합물들은 약 1㎚ 이하의 값을 보인다.
게다가, MMP-1에 대한 저해 활성의 선택성은 MMP-13에 대해 고활성이면서 또한 이러한 특히 바람직하고 가장 바람직한 화합물들의 대다수에 의해 나타난다. 즉, 대다수의 화합물들은 시험관안에서의 분석평가에서 MMP-1에 대한 저해를 거의 보이지 않거나 전혀 보이지 않아서 IC50값들은 종종 MMP-1에 대해 수천㎚ 내지 10,000㎚를 초과하는 값을 갖는다. MMP-1과 MMP-13에 대한 IC50값의 전형적인 비(IC50MMP-1/IC50MMP-13)는 약 5 내지 약 20,000의 범위 내에 있을 수 있고, 가장 바람직한 화합물은 약 500 내지 약 20,000의 비를 보인다. 몇가지 전형적인 화합물에 대한 저해 데이터는 이후의 표에 제공되어 있다.
저해제 화합물은 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 마우스, 쥐, 토끼, 개, 말, 그리고 원숭이, 침팬지 또는 사람과 같은 영장류 등의 숙주 포유동물을 치료하기 위해 사용된다.
또한 메탈로프로테아제 TNF-α전환효소의 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 상태를 치료하는데 있어서 메탈로프로테아제 저해제 화합물을 사용하는 것이 예상된다. 그러한 질환 상태의 예로는 쇼크 및 패혈증의 급성기 응답, 응고 응답, 출혈 및 심장혈관 효과, 열병 및 염증, 식욕부진 및 악액질을 들 수 있다.
병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나아제 활성과 관련된 질환 상태를 치료하는데 있어서, MMP 저해제 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도되는 아민염의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 염으로는 다음을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.: 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 황산수소염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 디글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 반황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌술폰산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염, 메실산염 및 운데칸산염.
또한, 염기성이며 질소를 포함하는 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀의 황산염과 같은 디알킬황산염, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 장쇄 할로겐화물, 벤질 및 페네틸의 브롬화물과 같은 아랄킬할로겐화물 그리고 수용성을 향상시키기는 그 외의 것으로 4차화된다. 이로써, 물 또는 기름에 용해 또는 분산가능한 생성물을 원하는 대로 얻을 수 있다. 염기성 화합물을 원하는 산과 결합시킴으로써 염을 형성할 수 있다.
본 발명에서 유용하면서 산인 기타 화합물들도 또한 염을 형성할 수 있다. 그 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리성 토류 금속을 갖는 염, 또는 유기 염기 또는 염기성 사차 암모늄염을 갖는 염을 들 수 있다.
어떤 경우에는, 염은 또한 본 발명의 화합물을 단리 및 정제 또는 분해하는데 있어서 보조제로서 사용될 수도 있다.
단일 또는 분할 투여량으로 숙주 포유동물에 투여되는 1일 총투여량은, 예를 들면, 1일 0.001 내지 30 mg/kg 체중 그리고 더 일반적으로는 0.01 내지 10 mg일 수 있다. 단위제형 조성물은 그러한 양 또는 그 양의 약수를 포함하여 1일 투여량을 구성한다. 적합한 투여량은 1일 수회의 분할투여량으로 투여될 수 있다. 1일 수회 투여할 경우 약을 처방하는 사람이 원하면 또한 1일 총투여량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환을 치료하기 위한 투여법은 환자의 타입, 연령, 체중, 성별, 식사섭취 및 건강 상태, 질환의 심한 정도, 투여 경로, 채용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독물학 프로파일, 사용된 약물 운송 체계의 종류 및 화합물이 약물 조합의 일부로서 투여되는지의 여부를 포함하는 다양한 요인에 따라서 선택된다. 따라서, 실제로 채용되는 투여법은 폭넓게 변할 수 있으므로 상기 바람직한 투여법을 벗어날 수 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 약학적 조성물로서 조제될 수 있다. 따라서, 그러한 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 스프레이에 의한 투여, 직장내 투여, 또는 종래의 비독성이고 약학적으로 수용가능한 담체, 보조약, 및 원하는 경우 부형제를 포함하는 단위제형 제제로서 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온도입장치 등의 경피투여법을 사용하는 것을 포함한다. 여기에서 사용되는 비경구라는 용어는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 약물의 조제는, 예를 들면, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 및 Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Phamaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980에서 논의 된다.
주사용 조제, 예를 들면, 무균 주사용 수용액 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지의 기술에 따라서 조제될 수 있다. 무균 주사용 조제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성이며 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 채용될 수 있는 수용가능한 부형제 및 용매는 물, Ringer용액, 등장성 염화나트륨 용액일 수 있다. 게다가, 무균 불휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 채용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노머 디글리세리드를 포함하는 어떠한 완화성 지방유도 채용될 수 있다. 게다가, 올레산 등의 지방산은 주사액의 제조에 용도가 있다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제를 포함하는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 상기 용매 및 습윤제의 혼합물도 역시 유용하다.
약물의 직장내 투여용 좌약은 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 내의 온도에서는 액체여서 직장 내에서 녹아서 약물을 방출하는 코코아버터, 합성 모노- 디- 또는 트리글리세리드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 적합한 무자극성 부형제와 혼합시켜 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 들 수 있다. 그러한 고체 제형 내에서, 본 발명의 화합물은 대개 지정된 투여경로에 알맞는 1종 이상의 보조약과 조합된다. 본 발명의 화합물을 경구로 투여할 경우엔는, 락토스, 수크로스, 전분분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아르산염, 마그네슘 산화물, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아리비아 고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합한 후, 편리하게 투여하기 위해 정제화하거나 또는 캡슐 내에 넣을 수 있다. 그러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물 분산액 중에서 제공될 수 있는 서방성 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 제형은 또한 시트르산 나트륨, 마그네슘 또는 칼슘의 탄산염 또는 중탄산염 등의 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환약은 추가적으로 장용성 코팅을 갖도록 제조될 수도 있다.
치료적인 목적을 위해서, 비경구 투여용 조제는 등장성 무균 주사용 수용액 또는 비수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 분산액은 경구 투여를 위한 조제 내에서 사용하기 위한 1종 이상의 상기 담체 또는 희석제를 갖는 무균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수기름, 면실유, 땅콩기름, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 각종 완충용액 중에 용해될 수 있다. 그 외의 보조약 및 투여 방법은 약학 분야에서는 주지되어 있다.
경구투여를 위한 액체 제형으로는 물과 같은 본 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 수용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 들 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 에멀션화제 및 현탁화제 등의 보조약, 그리고 감미제, 조미료 및 방향제를 포함할 수 있다.
담체와 결합되어 단일 제형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 포유동물 숙주 및 구제적인 투여방법에 따라 달라진다.
본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물에 대해 전구약물의 기능을 할 수 있다. 전구약물은 생체안에서 또는 시험관안에서 생물학적 체계에 의해 활성 유도체 또는 유도체로 화학적으로 전환될 수 있는 약물이다. 본 발명에서의 예는 아실기가 가수분해되어 화학식 I(또는 Ia 또는 Ib)의 화합물이 되는 화학식 II(IIa 또는 IIb)의 약물이다. 추가적인 예는 본 발명의 2황화물이 환원되어 그것의 티올 생성물이 되거나 또는, 어떤 경우에는, 활성을 갖는 혼합된 2황화물로 전환되는 것이다.
아래의 표 1 내지 표 80은 본 발명에서 유용한 화합물들의 몇가지 집합을 표시한다. 각각의 경우에서, 화합물들의 부류 또는 군은 일반식 또는 화학식으로 표시된고, 일반식 내에 명확히 도시된 위치에 부착될 수 있는 각종 치환기를 구성하는 바람직한 부분 또는 기의 집합이 그 다음에 표시된다. R1, R2등의 일반 기호는, 다음 표의 R3가 특히 그리고 가장 바람직한 상기 R4에 해당한다는 것을 제외하고는 이전에 정의한 바와 같다. 이 체계는 화학 분야에 주지되어 있고 과학 논문 및 발표에 광범위하게 사용된다. 예를 들면, 표 1에서, R2는 표의 나머지 부분에 도시된 R2를 치환할 수 있는 구조적 변수를 갖는 가변기이다. 제한없는 방식으로 40 개의 별개의 화합물을 표시하는데 사용되는 40개의 R2기(수소를 포함함)가 있다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 표 43은 2개의 가변기를 포함하는 일반 구조식을 갖는 화합물을 예시한다. 이 기들은 R1및 R2이다. 따라서, 이 예는 제조될 수 있는 본 발명의 120개의 제한 없는 화합물을 표시하는 12개의 R1기 및 10개의 R2기(수소를 포함함)의 매트릭스를 나타낸다.
분자 및 기의 기술에 있어서, 분자 서술자들은 조합되어 구조적 기를 기술하는 단어 또는 구를 만들거나 또는 조합되어 구조적 기를 기술한다. 그러한 서술자들은 본 문헌에서 사용된다. 공통적이고 예시적인 예는 아랄킬(또는 아릴알킬), 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아랄콕시알콕시카르보닐 등의 용어를 포함할 수 있다. 후자의 서술자 아랄콕시알콕시카르보닐로 둘러싸인 화합물의 특정한 예는 C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)- 이고, C6H5-는 페닐이다. 구조적 기는 본 분야의 1개 이상의 서술적인 단어 또는 구를 갖는데, 예를 들면, 헤테로아릴옥시알킬카르보닐은 또한 헤테로아릴옥시알칸오일로 명명될 수 있다. 이러한 조합들은 위에서 본 발명의 화합물 및 조성물을 기술하는데 사용되고, 그 이상의 예는 아래에 기술된다. 다음의 목록은 모든 내용을 철저하게 기술하려는 것이 아니고, 그러한 단어 또는 구의 그 이상의 예시적인 예를 제공하려는 것이다.
여기에서 사용되는 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 그리고 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분기쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등을 들 수 있다.
용어 " 알켄일"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 이상의 이중 결합을 갖고, 2개 내지 약 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 그리고 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분기쇄 탄화수소를 의미한다. 적합한 알켄일 라디칼의 예로는 에텐일(비닐), 2-프로펜일, 3-프로펜일, 1,4-펜타디엔일, 1,4-부타디엔일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 데켄일 등을 들 수 있다.
용어 "알킨일"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 이상의 3중결합을 갖고 2개 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 그리고 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킨일 라디칼의 예로는 에틴일, 2-프로핀일, 3-프로핀일, 데킨일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일 등을 들 수 있다.
용어 "카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -C(=O)- 기를 의미하고 남아 있는 2개의 결합(원자가)은 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "티올" 또는 "술프히드릴"은, 단독으로 또는 조합되어, -SH 기를 의미한다. 용어 "티올" 또는 "티아"는, 단독으로 또는 조합되어, 티아에테르기, 즉 에테르 산소가 황 원자로 치환된 에테르기를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 아민 또는 NH2기를 의미하고, 반면에 용어 모노-치환 아미노는, 단독으로 또는 조합되어, 1개의 수소 원자는 치환기로 치환된, 치환 아민 -N(H)(치환기)기를 의미하고, 디치환 아민은 -N(치환기)2를 의미하고 아미노기의 2개의 수소 원자가 독립적으로 선택된 치환기들로 치환된다.
아민, 아미노기 및 아미드는 아미노 질소의 치환도에 따라서 1차( I°), 2차( II°) 또는 3차( III°) 또는 치환되지 않은, 모노-치환 또는 디-치환이라고 나타낼 수 있다. 4차 아민(암모늄)( IV°)은 양으로 대전되고 반대 이온을 동반하는 4개의 치환기[-N+(치환기)4]를 갖는 질소를 의미하고, 반면에 N-옥시드는 1개의 치환기가 산소라는 것을 의미하고, 이 기는 [-N+(치환기)3-O-]로 나타내는데; 즉, 전하는 내부적으로 보상된다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 조합되어, -C-삼중 결합-N(-C/N)기를 의미한다. 용어 "아지도"는, 단독으로 또는 조합되어, -N-삼중결합-N(-N/N)기를 의미한다. 용어 "히드록실"은, 단독으로 또는 조합되어, -OH 기를 의미한다. 용어 "니트로"는, 단독으로 또는 조합되어, -NO2기를 의미한다. 용어 "아조"는, 단독으로 또는 조합되어, -N=N- 기를 의미하고, 말단 위치에서의 결합이 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "히드라지노"는, 단독으로 또는 조합되어, -NH-NH- 기를 의미하고, 표시된 남아 있는 2개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다. 히드라지노기의 수소 원자는 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고, 질소 원자는 산부가염을 형성하거나 또는 4차화될 수 있다.
용어 "술포닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -SO2- 기를 의미하고, 표시된 남아 있는 2개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "술폭시도"는, 단독으로 또는 조합되어, -SO- 기를 의미하고, 남아 있는 2개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "술포닐아미드"는, 단독으로 또는 조합되어, -SO2-N= 기를 의미하고, 표시된 남아 있는 3개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "술핀아미도"는, 단독으로 또는 조합되어, -SON= 기를 의미하고, 남아 있는 3개의 표시된 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "술펜아미드"는, 단독으로 또는 조합되어, -S-N= 기를 의미하고, 남아 있는 3개의 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"은, 단독으로 또는 조합되어, 알킬 에테르 라디칼을 의미하고, 용어 알킬은 상기와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
용어 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로알킬알킬"은 3개 내지 약 8개, 바람직하게는 3개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합되어, 5- 또는 6-원 방향족 고리를 포함하는 부분, 또는 모든 탄소 원자를 고리 내에 갖고 있는 2개 또는 3개의 고리를 포함하는 축합 고리계, 즉 탄소고리형 아릴 라디칼, 또는 황, 산소 및 질소와 같은 헤테로원자를 1개 이상 고리(들) 내에 포함하는 헤테로아릴 라티칼을 의미한다. 전형적인 탄소고리형 아릴 라디칼로는 페닐, 인덴일 및 나프틸 라디칼을 들 수 있다. 그러한 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 기의 예로는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 피롤일, 이미다졸일(예를 들면, 이미다졸-4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일 등), 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 트리아졸일, 옥사졸일, 옥사디아조일, 티아졸일, 티아디아조일, 인돌일(예를들면, 2-인돌일등), 퀴놀린일(예를 들면, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 1-옥시도-2-퀴놀린일 등), 이소퀴놀린일(예를 들면, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 등), 테트라히드로퀴놀린일(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀일 등), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일 등), 퀴녹살린일, β-카르볼린일, 2-벤조푸란카르보닐, 벤조티오페닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일 등을 들 수 있다.
페닐, p-톨일, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 아릴 고리기는 선택적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 등으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 운반한다.
용어 "아랄킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개의 수소 원자가 벤질, 2-페닐에틸 등의 상기와 같은 아릴 라디칼로 치환된 상기와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "아랄콕시카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 용어 "아랄킬"이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 -C(O)-O-아랄킬의 라디칼을 의미한다. 아랄콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다.
용어 "아릴옥시"는, 용어 아릴이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 아릴-O-의 라디칼을 의미한다.
용어 "알칸오일" 또는 "알킬카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하는데, 그 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 들 수 있다.
용어 "시클로알킬카르보닐"은, 시클로프로판카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐 등의 단일고리형 또는 가교 시클로알칸카르복실산으로부터 유도된, 또는 예를 들면, 선택적으로 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일 등의 알칸오일아미노로 치환된 벤즈-축합 단일고리형 시클로알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다.
용어 "아랄칸오일" 또는 "아랄킬카르보닐"은, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노히드로신나모일, 4-메톡시히드로신나모일 등의 아릴-치환 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다.
용어 "아로일" 또는 "아릴카르보닐"은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예로는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등의 방향족 카르복실산, 선택적으로 치환된 벤조산 또는 나프토산을 들 수 있다.
헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로옥시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로알킬기 등의 헤테로고리형(헤테로시클로) 또는 헤테로시클로알킬 부분은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화된 또는 부분 포화된 단일고리형, 2고리형 또는 3고리형 헤테로고리이다. 그러한 부분은 선택적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 1개 이상의 탄소 원자 상에서, 그리고/또는 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알칸오일, 아릴 또는 아릴알킬로 2차 질소원자(즉, -NH-) 상에서 또는 옥시도 및 탄소 원자를 통해 부착된 것에 의해 3차 질소 원자(즉, =N-) 상에서 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬알콕시카르보닐"은 화학식 시클로알킬알킬-O-CO-의 아실기를 의미하고, 시클로알킬알킬이 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "아릴옥시알칸오일"은 화학식 아릴-O-알칸오일의 아실 라디칼을 의미하고, 아릴 및 알칸오일이 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클로옥시카르보닐"은 화학식 헤테로시클로-O-CO-를 갖는 아실기를 의미하고, 헤테로시클로가 상기와 같다. 용어 "헤테로시클로알칸오일"은 화학식 헤테로시클로-치환 알칸 카르복실산의 아실 라디칼이고, 헤테로시클로가 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐"은 화학식 헤테로시클로-치환 알칸-O-CO-의 아실기를 의미하고, 헤테로시클로가 상기와 같은 의미를 갖는다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 화학식 헤테로아릴-O-CO-로 나타내는 아실 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴이 상기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "아미노카르보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 아미노-치환 카르복실산(카르복스아미드)으로부터 유도된 아미노-치환 카르보닐(카르바모일)기를 의미하고, 아미노기는 수소, 그리고 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택된 치환기를 포함하는 1차 또는 2차 아미노(아미도 질소)기일 수 있다.
용어 "아미노알칸오일"은 아미노-치환 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하고, 아미노기는 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함하는 1차 또는 2차 아미노기일 수 있다.
용어 "할로겐"은 플루오르화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 의미한다. 용어 "할로알킬"은 상기와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고, 1개 이상의 수소가 할로겐으로 치환된다. 그러한 할로알킬 라디칼의 예로는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 들 수 있다.
용어 "퍼플루오로알킬"은 알킬기를 의미하고, 각각의 수소가 플루오르 원자로 치환되어 있다. 그러한 퍼플루오로알킬기의 예는, 상기 트리플루오로메틸 외에, 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로도데실 및 퍼플루오로데실이다.
용어 "방향족 고리"는 치환-방향족 고리 술폰아미드, 치환-방향족 고리 술핀아미드 또는 치환 방향족 고리 술펜아미드와 같은 화합물 내에서 상기와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
뒤에 나오는 반응식에서 사용되는 M은 할로겐, 인산염 에스테르 또는 황산염 에스테르와 같은 이탈기를 나타낸다.
유용한 화합물의 제조
반응식 1 내지 5는 본 발명에서 유용한 화합물, 즉 화학식 I-III, Ia-IIIa 및 Ib-IIIb의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있는 화학적 공정 및 전환을 예시한다. 반응식에 표시된 기 R1내지 R9는 상기와 같다.
이 반응들은, 원하는 경우에, 질소 또는 아르곤과 같은 건조 불활성 분위기 하에서 수행될 수 있다. 당업자에게 공지된 선택된 반응들은 건조 공기와 같은 건조 분위기 하에서 수행될 수 있고, 반면에 다른 합성 단계들, 예를 들면, 수성 산성 또는 염기성 에스테르 또는 아미드 가수분해는 실험실 공기 하에서 수행될 수 있다. 게다가, 본 발명의 일부 공정들은 대기압과 같거나 또는 그보다 낮은 상기 압력에서 가압 장치 내에서 수행될 수 있다. 그러한 장치를 사용하는 것은 수소, 암모니아, 트리메틸아민, 메틸아민, 산소 등의 기체 시약을 제어하는데 도움이 된다. 이것은 또한 진행 중인 반응 내로 공기 또는 습기가 흘러들어가는 것을 방지하는데에도 역시 도움이 된다. 추가적인 또는 다른 방법, 조건, 반응 또는 계는 통상의 기술을 갖는 화학자에 의해 확인 및 사용될 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있으므로, 이 논의는 모든 내용을 철저하게 기술하려는 것이 아니다.
반응식 1의 단계 1은 히드록실기를 히드록실 활성화 또는 치환에 의해 활성 탄소-M 결합을 갖는 화합물 2로 전환하여 친전자성 시약으로서 유용한 중간체를 제공하는 것을 예시하는데, M이 -SH일 때, 화학식 I의 본 발명의 생성물이 형성된다. M은 일반적으로 할로겐화물(Cl, Br, I), 플루오르화물(방향족)과 같은 이탈기 또는 토실산염(OTs), 메실산염(OMs), 트리플산염(OTs) 등의 황산염 에스테르, 또는 에폭시드를 나타낸다. 에폭시드, 황산염 에스테르 또는 유기 할로겐화물의 제조는 본 분야에 주지되어 있다. M은 또한 -SH(티올)과 같은 기를 나타내거나, 또는 염기로 또는 미리 형성된 염으로 티올을 후속 처리하여 생성된 -S-기를 나타낸다. 비티올류는 HCl, HBr, 염화티오닐 또는 브롬화티오닐, 삼할로겐화인, 오할로겐화인, 염화트리플루오로메틸술포닐, 염화토실 또는 염화메탄술포닐 등으로 처리하는 것과 같은 표준 방법에 의해 알코올로부터 제조된다.
이 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 약 -25℃ 내지 용매환류의 온도에서 수행된다. 용매 또는 용매 혼합물은 시약 및 다른 조건에 따라 폭넓게 변할 수 있고 열거된 바와 같은 극성 또는 2극성 비양성자성 용매 또는 이러한 용매들의 혼합물을 포함할 수 있다.
어떤 경우에는, 트리에틸 아민, 피리딘 또는 다른 비반응성 염기와 같은 아민은 시약 및/또는 용매 및/또는 공동용매의 기능을 할 수 있다. 어떤 경우에는, 이러한 반응 및 이러한 반응식의 다른 반응에서, 보호기는 원하는 반응성 중심이 아닌 위치에서의 분자(들)의 다른 부분에서 기들을 유지 또는 보유하는데 사용될 수 있다. 당업자가 유지 또는 보유하기를 원할 수 있는 기의 예로는 아민, 기타의 히드록실, 티올, 산 등을 들 수 있다. 그러한 보호기는 아실기, 아릴알킬기, 카르바모일기, 에테르, 알콕시알킬 에테르, 시클로알킬옥시 에테르, 아릴알킬기, 트리-치환 실일기를 포함하는 실일기, 에스테르기 등을 포함할 수 있다. 그러한 보호기의 예로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 테트라히드로피란(THP), 벤질, tert-부톡시 카르보닐(BOC 또는 TBOC), 벤질옥시카르보닐(Z 또는 CBZ), tert-부틸디메틸실일(TBDMS) 또는 메톡시에톡시메틸렌(MEM)기를 들 수 있다. 그러한 보호되는 화합물의 제조와 그것의 제거는 본 분야에 주지되어 있다.
반응식 1의 2번째 단계는 술폰아미드 2를 제조하는 것을 예시한다. 술파미드화 반응은 아민을, 예를 들면, 염화술포닐 또는 무수술폰산과 반응시킴으로써 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 용매 또는 용매의 혼합물은 아래에 정의되는 바와 같은 비양성자성 또는 2극성 비양성자성 용매를 포함하고, 그 예는 아세톤, 염화메틸렌 DMF, THF, tert-부틸메틸에테르(tBME) 또는 그러한 용매들의 혼합물들이다. 일반적으로 그러한 반응들은 약 -25℃ 내지 40℃의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃에서 불활성 또는 건조 분위기 하에서 수행된다. 산을 스캐빈징하기 위한 염기의 예는 또한 일반적으로, 트리에틸 아민, 피리딘, DBU, N-에틸 모르폴린(NEM), 탄산나트륨 등이다. 염화술포닐은 본 분야에 주지되어 있고 상업적으로 입수가능하거나 또는 적합한 유기금속 시약을 염화술푸릴 또는 이산화황과 반응시킨 후 염소와 같은 할로겐으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 그리나드 시약 및 알킬리튬 시약은 바람직한 유기금속 시약이다.
게다가, 염소 및/또는 물과 함께 염소를 사용하여 티올을 염화술포닐로 산화시킬 수 있다. 술폰산은 티올의 산화, 황 유도체와 유기금속 시약의 반응 등에 의해 얻을 수 있고, 염화티오닐, PCl5등으로 처리함으로써 염화술포닐로 전환될 수 있다. 이들은 또한 상업적으로 입수가능하다.
대부분의 반응 또는 공정은 반응물, 시약, 탈양성자화제, 산 스캐빈저, 염형성 시약, 용매, 공동용매 등의 기능을 할 수 있는 염기를 포함한다. 사용될 수 있는 염기는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘 또는 마그네슘의 수산화물과 같은 금속 수산화물, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘의 산화물과 같은 산화물, 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 칼슘 또는 마그네슘의 탄산염과 같은 금속 탄산염, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 금속 중탄산염, 알킬 아민, 아릴알킬 아민, 알킬아릴알킬 아민, 헤테로고리형 아민 또는 헤테로아릴 아민과 같은 1차( I°), 2차( II°) 또는 3차( III°) 유기 아민, 암모늄 수산화물 또는 4차 암모늄 수산화물을 포함할 수 있다. 비제한적 예로서, 그러한 아민은 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필아민, 메틸디이소프로필아민, 디아자비시클로노난, 트리벤질아민, 디메틸벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N-에틸피페리딘, 1,1,5,5-테트라메틸피페리딘, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 퀴놀린, 테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로노난 등을 포함할 수 있다. 일반적으로 아민과 물로부터 만들어지는, 암모늄 수산화물의 비제한적 예로서는 수산화암모늄, 수산화 트리에틸 암모늄, 수산화 트리메틸 암모늄, 수산화 메틸디이소프로필 암모늄, 수산화 트리벤질 암모늄, 수산화 디메틸벤질 암모늄, 수산화 모르폴리늄, 수산화 N-메틸모르폴리늄, 수산화 N,N'-디메틸피페라지늄, 수산화 N-에틸피페리디늄 등을 들 수 있다. 비제한적 예로서, 4차 암모늄 수산화물은 수산화 테트라에틸 암모늄, 수산화 테트라메틸 암모늄, 수산화 디메틸디이소프로필 암모늄, 수산화 벤질메틸디이소프로필 암모늄, 수산화 메틸디아자비시클로노닐 암모늄, 수산화 메틸트리벤질 암모늄, 수산화 N,N-디메틸모르폴리늄, 수산화 N,N,N',N'-테트라메틸피페라제늄, 그리고 수산화 N-에틸-N'-헥실피페리디늄 등을 포함할 수 있다.
수소화 칼슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 리튬, 수소화 알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL), 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼슘 에톡시드, 마그네슘 에톡시드, 나트륨 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드 등의 금속 수소화물, 아미드 또는 알코올레이트도 또한 적합한 시약일 수 있다. 메틸 리튬, 페닐 리튬, tert-부틸 리튬, 리튬 아세틸리드 또는 부틸 리튬과 같은 알킬 또는 아릴 리튬 시약, 브롬화 메틸마그네슘 또는 염화 메틸마그네슘과 같은 그리나드 시약, 디메틸카드뮴과 같은 유기 카드뮴 시약 등의 유기금속 탈양성자화제는 또한 염형성 또는 반응 촉진을 유발하기 위해 염기의 기능을 할 수도 있다. 4차 암모늄 수산화물 또는 혼합된 염은 또한 상이동 커플링을 돕는데 유용하거나 또는 상이동 시약의 기능을 한다. 약학적으로 수용가능한 염기는 산과 반응하여 본 발명의 약학적으로 수용가능한 염을 형성한다. 광학적으로 활성인 염기는 광학 분할을 위해 사용될 수 있는 광학적으로 활성인 염을 만드는데 사용될 수 있다는 것 또한 주목해야 한다.
일반적으로, 반응 매질은 단일 용매, 동일한 또는 서로 다른 부류의 혼합 용매로 이루어질 수 있거나 또는 단일 또는 혼합 용매계에서 시약의 기능을 할 수 있다. 용매는 양성자성, 비양성자성 또는 2극성 비양성자성일 수 있다. 양성자성 용매의 비제한적 예로는 물, 메탄올(MeOH), 변성된 또는 순도 95%의 또는 순수한 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있다. 전형적인 비양성자성 용매로는 아세톤, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸 에테르(TBME), 크실렌, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 방향족, 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산부틸, 트리클로로에탄, 염화메틸렌, 이염화에틸렌(EDC), 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산 등을 들 수 있다. 2극성 비양성자성 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc), 아세토니트릴, DMSO, 헥사메틸인 트리아미드(HMPA), 니트로메탄, 테트라메틸요소, N-메틸피롤리돈 등의 화합물을 들 수 있다. 용매로서 또는 혼합 용매계의 일부로서 사용될 수 있는 시약의 비제한적 예로는 본 발명의 생성물 제조용 에스테르 또는 아미드 또는 티올을 만들기 위한, 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 숙신산, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리딘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 알코올 또는 아민 등의 유기 또는 무기 모노- 또는 멀티-양성자산 또는 염기를 들 수 있다.
반응식 1의 단계 4는, R2가 수소이거나 또는 다르게 정의된 바와 같은 화합물 1의 술파미드화이다. 술파미드화의 공정은 단계 2에 관련되어 위에서 논의되었다. 생성물은 알코올 4이다.
반응식 1은 단계 5에서 화합물 4와 같은 알코올이 황을 포함하는 화합물 5로의 전환되는 것을 도시한다. 이 공정을 위한 서술 용어는 활성화된 아조 커플링이다. 이 공정은 트리페닐 포스핀과 같은 포스핀과, 디이소프로필아지오디카르복실레이트(DIAD) 또는 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 같은 아조 화합물, 원료 알코올 및 티올카르복실산 또는 디티오카르복실산을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 염화메틸렌, THF 또는 상기 열거된 다른 것들과 같은 불활성 용매 중에서 약 -40℃ 내지 약 50℃에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 수행된다.
티오에스테르 또는 디티오에스테르[R9(C=S)-] 5는 화학식 II의 화합물이다. 화합물 5는 가수분해되어 반응식 1의 화합물 8 또는 반응식 4에 도시된 것과 같은 화합물 15 또는 16을 형성할 수 있다. 화합물 8은 화학식 I의 화합물이다. 이 가수분해는 금속 수산화물(LiOH, NaOH, KOH), 탄산염(Na2CO3, K2CO3) 또는 중탄산염(NaHCO3)과 같은 염기로 수행할 수 있다. 이 반응에 적합한, 가수분해를 일으키는 다른 시약의 예로는 나트륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 등의 알콕시드, 나트륨 티오페놀레이트, 칼륨 메탄티올레이트 등의 티올레이트를 들 수 있다.
또는 가수분해는 아민 또는 암모니아와의 가수분해 교환에 의해 일어날 수도 있다.
이러한 반응은 약 -50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 헬륨, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도가 바람직하다. 순수한 또는 혼합된 용매로는 물, 특히 알코올레이트 가수분해용의 알코올 또는 아세토니트릴, DMSO 또는 DMF와 같은 2극성 비양성자성 용매를 들 수 있다. 아민 교환은 상기한 바와 같은 조건 하에서 발생한다. 게다가, 예를 들면, 디에틸아민, 모르폴린, 디메틸 아민(가압계에서) 또는 피페리딘이 교환제로서 사용될 경우에, 아민은 원한다면 용매 또는 공동 용매의 기능을 할 수 있다.
화합물 5로부터 화합물 8을 제조하는 것은, 또한 원한다면, 환원 공정을 사용하여 수행할 수도 있다. 유용한 환원제로는 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄, DIBAL, 붕수소화 칼륨, 붕수소화 나트륨, 붕수소화 리튬을 들 수 있다. 또는 Rosemund 촉매를 사용하는 것과 같은 금속촉매화 수소화를 사용하여 수행할 수도 있다. 이러한 수소화물 형태의 환원은 일반적으로 THF 또는 에테르와 같은 비극성 비양성자성 용매 중에서 80℃와 -80℃ 사이에서 수행되고, 반면에 수소 기체와의 수소화는 -20℃ 내지 100℃ 사이의 온도에서 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물을 갖는 용기(수소화 병, Parr 봄베, 가압 탕관 등)를 필요로 한다.
반응식 1의 화합물 3이 황을 포함하는 화합물 5로 전환되는 것은 친핵체에 의한 친전자체의 치환; 즉, 활성화된 이탈기 M을 포함하는 중간체 또는 유도체가 본 발명의 황 화합물로 전환되는 것을 예시한다. 이 합성 방법은 통상 2분자 친핵 치환으로 명명된다. 가용매분해 또는 SN1반응도 또한 가능하고, 만약 원한다면, 친전자성 치환을 제공하여 알코올, 에테르, 아민, 카르복실레이트 에스테르 등을 제조하는데 사용될 수 있다. SN1반응에 의해 상기 화합물을 제공하는 시약은 물, 알코올, 아민 및 카르복실산이다.
친핵 치환(SN2) 반응은 단계 3에서 사용될 수 있고, 기 M은 티올 화합물 또는 티올 화합물의 염에 의해 치환되어 직접 화학식 I의 화합물(화합물 8) 또는 화학식 II(화합물 5)의 화합물을 제조하거나 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하여 화학식 I의 화합물을 제조한다. 개략적인 역과정, 즉 화학식 I의 화합물을 합성한 후 화학식 II 또는 화확식 III의 화합물로 전화하는 것도 실행가능하다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 중 하나는 화합물 III의 제조에 있어서 직접 또는 간접 중간체일 수 있다(예를 들면, 화합물 6).
화학식 III의 화합물은 티올 시약에 의해 화학식 I 또는 화학식 II 중 하나의 화합물로 전환될 수 있다. 티올 시약 또는 친핵 치환 반응에 유용한 그것의 염의 비제한적인 예로는 황화수소 (H2S), 황화나트륨 (NaSH), 티올아세트산 [HS(C=O)CH3], 티올아세트산나트륨 [NaS(C=O)CH3], 디티오아세트산 [HS(C=S)CH3] 및 디티올아세트산나트륨 [NaS(C=S)CH3]를 들 수 있다. 티올레이트 또는 다른 음이온은 황화나트륨 또는 티올아세트산나트륨과 같은 미리 형성된 염으로부터 얻어지거나, 또는 황화수소 또는 티올아세트산과 같은 산에 염기를 부가함으로써 원위치에서 형성될 수 있다. 염기 및 용매는 위에서 논의되었다. 바람직한 염기는 2단계 반응에서의 친핵체로서 황 음이온과의 경쟁이 최소화되는 장해 염기 또는 삼차 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, DBU, DMAP 등이다. 강 무기 염기 또는 유기금속 염기는, 만약 원한다면, 사용될 수 있다.
위에서 논의된 용매, 용매 혼합물 또는 용매/시약 혼합물은 만족스럽지만, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 아세토니트릴 등의 비양성자성 또는 2극 비양성자성 용매는 바람직한 부류의 예이다. 염기는 또한 시약뿐만 아니라 용매로서도 사용될 수 있다. 상기 용매들의 혼합물 또는 용매 및 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 갖는 혼합물도 또한 유용하다. 이러한 반응들은 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 80℃ 사이에서 변하는 온도에서 불활성 분위기(질소, 아르곤) 하에서 수행된다. 대부분의 경우에, 비용이 적게 들거나 또는 간단하기 때문에 상온이 바람직하다. 다시, 친핵 치환 반응을 포함하는 방법은 본 분야에서 주지되어 있고, 황계 음이온은 우수한 친핵체로 알려져 있다.
반응식 단계 6 및 단계 7에 예시된 산화/환원 연속반응도 또한 본 분야에 주지되어 있다. 게다가, 염기에 의한 화합물 5의 원위치에서의 가수분해, 바람직하게는 C=W기의 유기금속 시약과의 양성자성 반응 또는 그것의 환원 제거는 -SH 화합물 8을 제공할 수 있다. 그리고나서, 미리 형성된 또는 반응 내에서 형성된 티올 화합물은, 만약 원한다면, 예를들면 공기, 산소, 오존, 하이포할로겐화물 시약, 나트륨 플럼바이트, 또는 다른 가능한 산화제를 사용하여 산화될 수 있다. 비산화성 용매 및 염기성 또는 약 염기성 pH 값은 바람직하지만 필요치 않고, 반응의 분위기는 공기 또는 위에서 언급된 다른 불활성 기체일 수 있다. 바람직한 온도는 0℃ 내지 40℃이지만, 저온 또는 고온이 사용될 수 있다.
혼합된 이황화물(헤테로다이머)는, 만약 출발 물질이 서로 다른 구조를 갖는 경우, 또는 화합물 6(R2가 H일 경우)과 아래에 논의되는 바와 같은 서로 다른 알킬화제의 반응에 의해 만들어질 수 있다. 생체 밖에서의 역 공정은 이황화물 결합이 화학식 I의 티올(화합물 8)로 환원되는 것이 필요하다. 화합물 5는 HO(C=W)R9의 유도체와 같은 시약으로 화합물 8을 아실화함으로써 형성된다. 그러한 유도체는 펩티드 및 단백질 합성 그리고 아미노산 커플링 또는 결합 기술을 포함하는 본 분야에 주지된 시약을 사용하여 제조된 활성화된 카르보닐 화합물일 수 있다. 그러한 시약의 예로는 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인, HOBT(히드록시벤조트리아졸), 이소부틸클로로포르메이트, 카르보디미드, 아조디카르복실레이트 화합물 등을 들 수 있고, 이들 모두는 본 분야에 주지되어 있다. 이황화물을 해당 티올로 환원하는 것은, 예를 들면, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄, DIBAL, 금속 붕수소화물(Li+, Na+, K+, Ca++), 나트륨 시아노보로히드리드 등의 수소화물 시약으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응식 2의 아미노알코올 화합물 7은 화합물 1의 특별한 예를 예시하고, R2가 수소이다. 예를 들면, 화합물 7을 사용하는 이 일련의 반응들은, 위에서 논의된 공정에 의한 술파미드화 반응을 가능케하고, 당업자는 R2가 수소인 화합물 4의 예를 제조할 수 있다. 그리고나서, 이 중간체 또는 생성물은 알킬화되거나 또는 그렇지 않으면 치환되어 R2가 수소 이외의 것인 화합물 4를 생성한 알킬화제는 술파민산염과 같은 친핵체에 의해 치환될 수 있는 기를 포함한 화합물을 포함한다.
R2=수소를 갖는 화합물 4는 술파민산이고, 염기로 처리되어 음이온을 형성할 수 있다. 이 음이온은 에폭시드, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 토실산염, 메실산염, 트리플산염 등과 같은 비제한적 예를 포함하는 치환가능한 기로 치환될 수 있는 기를 포함하는 중간체 또는 시약으로 SN2방식에 의해 반응될 수 있다. 그러한 시약 또는 중간체의 예로는 브롬화 벤질, 요오드화 메틸, 염화 n-부틸, 토실산 이소아밀, N-클로로에틸모르폴린, N-브로모에틸피페리딘 등을 들 수 있다.
음이온은 또한 부가-제거 연속반응에서 카르보닐 화합물과 반응(아실화)되어 N-카르보닐 화합물을 제공한다. 아실화된 이러한 화합물들은 환원되어 원하는 중간체가 되거나 또는 보호기의 역할을 하거나 또는 두 가지 모두이다. pKa 상의 술파미드 구조의 영향이 수용된다면 음이온은 위에서 열거되고 논의된 염기에 의해 형성될 수 있다. 탄산나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 메톡시드 또는 DMAP는 충분히 강하여 화합물 4와 같은 술폰아미드를 탈양성자화하는데 사용될 수 있는 염기를 나타낸다. 어떤 경우에는, 비양성자성 용매 중의 아르곤 하의 유기금속 염기와 같은 강염기를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 양성자성 또는 이극성 비양성자성 용매나 용매 혼합물을 사용하여 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 불활성 분위기하에서 통상 실시된다. 용매 혼합물은 용매 혼합물의 일부로서 사용할 수 있는 아민 염기와 같은 시약을 포함할 수 있다. 염 형성을 포함하는 알킬화 또는 아실화 반응은 화합물 4에서의 히드록실기와 같은 비관련 기가 원한다면 숙련된 화학자에 의해 보호될 수 있는 반응유형의 예이다.
술폰아미드중 R2기를 적어도 하나의 수소원자로 치환하는데 사용될 수 있는 제 2 공정은 환원 아민화이다. 술파미드의 질소상 활성 수소를 포함하는 화합물 4를 제어된 활성 금속촉매의 존재하에서 LiAlH4, NaCNBH4, LiBH4, AlH4또는 수소와 같은 환원제 및 알데히드 또는 케톤으로 처리하여 R2기를 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 이 환원공정중 중간체는 술피민, 술피민 유도체 또는 그것의 호변이성질체일 수 있다. 환원제는 개시 반응에서 존재할 수 있거나 중간체는 후속적으로 환원될 수 있는데, 즉 중간체 카르보닐술파미드 화합물이 분리될 수 있거나 직접 더 환원될 수 있다. 또한 술파미드 염은 에스테르, 아미드, 무수물, 산 할로겐화물, 혼합 무수물 또는 유사 화합물의 카르보닐기에 가해진(아실화) 다음에 환원될 수 있다.
반응식 2중 단계 4는 반응식 1중 단계 1에 대해 논의된 히드록실 전환단계를 포함한다. 여기서 다시, 비반응성 기의 보호가 소망될 수 있다. 일단 히드록실이, 예를 들면 할로겐화물 또는 황산염 에스테르로 전환되고 술파미드가 알킬화 또는 환원 알킬화되어 이것을 원한다면 R2기를 도입할 수 있다(단계 5). 이것으로 화합물 3을 생성하고 이 화합물을 -SH 포함 친핵체로 처리하여 화합물 5 또는 8을 생성할 수 있다. 이들은 반응식 1의 방법을 통해 생성할 수 있는 동일한 화합물이다.
또한 반응식 2는 화합물 4를 화합물 5로, 화합물 4를 화합물 9로 그리고 화합물 9를 화합물 3으로 전환시키는 것을 예시한다. 전자의 전환은 상기 반응식 1에 기재되어 있다. 화합물 9의 제조는 R2가 수소이고 M이 이탈기(활성화된 중간체)인 술폰아미드 화합물의 제조를 예시하고 있다.
히드록실 전환공정은 상기 반응식 1의 단계 1에 잘 기재되어 있다. 이 경우에, 반응 또는 공정에 관여하는 것을 원치 않는 기들의 보호가 유용할 수 있다. 히드록실기를 할로겐화물 유형의 이탈기로 전환시키는 시약의 사용이 바람직하다. 그러한 시약의 예로는 브롬화수소, 염화수소, 요드화수소, 브롬화수소산, 염산 또는 요드화수소산을 들 수 있다. 술폰아미드 질소-수소 결합을 차아염소산나트륨과 같은 질소-할로겐 결합으로 전환시킬 수 있는 작용제는 질소에서의 추가의 치환으로부터 술폰아미드를 보호하는 방법으로서 사용할 수 있다. 할로겐은 원한다면 환원으로 제거될 수 있다.
일단 형성된 화합물 9는 이 반응식중 단계 2에서 논의된 공정으로 알킬화 또는 아실화되어 화합물 3을 얻을 수 있다. 화합물 3은 단계 6에 예시된 친핵성 또는 친전자성 치환공정을 통해 화학식 I 또는 화학식 II(화합물 5)의 본 발명 화합물로 전환될 수 있다. 이들 공정 및 반응은 상기 논의되어 있다.
M 이탈기로 치환된 알콜 또는 보호된 알콜 중간체로 출발하는 다른 합성 공정전략이 반응식 3에 예시되어 있다. 화합물 10의 화합물 7 또는 화합물 11 또는 보호된 유도체로의 전환은 탄소-M 결합의 암모니아 또는 I°아민 또는 유도체에 의한 아민화로 이루어진다.
아민화는 친핵성 치환공정일 수 있으며, 여기서 친핵체는 아민, 아민 음이온 또는 다른 아민 유도체이다. 아민이 원하는 시약이라면, 불활성 분위기 또는 공기하에서 양성자성, 비양성자성 또는 이극성 비양성자성 용매중 약 -60℃ 내지 환류온도의 온도에서 아민으로 직접 화합물 10을 처리할 수 있다. 양성자성 용매로는 물을 들 수 있고 시약은 통상 수산화암모늄, 수산화벤질아민 등과 같은 아민 수산화물이다. 아민 수산화물은 상기 논의되어 있다. 아세트산에틸 또는 아세톤과 같은 아민과 반응시킬 수 있는 용매는 사용하지 않는다. 압력 봉쇄 시스템 또는 저온 시스템은 암모니아, 메틸아민 에틸아민 등과 같은 기체 아민에 사용될 수 있다. 예를 들면, 암모니아와 또는 암모니아에의 반응은 약 -33℃의 온도에서 액체 암모니아에서 조작될 수 있다. 또한 SN2반응은 나트륨아미드, 칼슘아미드, 칼륨메틸아미드 등과 같은 금속-아민염으로 시행될 수 있다.
알콜-아민 화합물 7 또는 11 또는 그것의 보호된 유도체의 합성을 수행하여, 상기 논의된 환원 아민화 또는 알킬화 공정에 의해 N-치환기 R2를 가할 수 있다. 화합물 7은 R2가 수소인 화합물을 나타내는 반면 화합물 11은 R2가 본 명세서중 상기한 어떤 다른 기인 화합물을 나타낸다.
이 순서중 단계 3은 비보호된 알콜기가 황 화합물 12로 전환되고, 다음에 이것은 화합물 5로 전환될 수 있고, 이것은 화학식 II의 본 발명의 술폰아미드인 것을 예시하고 있다. 단계 5는 단계 3에서와 같이 상기 논의된 활성화된 아조 과정을 통해 M-치환 카르비놀 10의 황 화합물 13으로의 전환을 나타낸다. 다음에 화합물 13을 화합물 13중 M-탄소 결합을 탄소-질소 결합으로 전환시키기 위해 단계 1과 같이 단계 6에서 처리하여 R2가 수소(화합물 14) 또는 수소가 아닌(화합물 12) 화합물 12 또는 14를 생성할 수 있다. 이 생성물이 R2가 수소인 화합물 14일 때, 단계 2의 방법을 사용하여 단계 7의 알킬화 또는 환원 알킬화 공정에 의해 화합물 12로 전환될 수 있다.
반응식 4는 화합물 5, 15 또는 16과 같은 본 발명의 화합물로의 다른 합성경로를 제시하고 있다. 아민 R2NH2를 술파미드화 조건하에서 염화술포닐과 같은 술폰아미드 형성 시약과 반응시켜 술폰아미드를 얻는다. 술폰아미드는 술폰아미드기의 질소상 2개의 수소원자를 갖거나 기 R2에 의해 채워지는 한 개의 질소-탄소 결합 원자가를 가질 수 있다. 후자의 경우에, 술폰아미드는 친전자체로서 화합물 13을 사용하여 상기 논의된 공정에 의해 알킬화(단계 3)될 수 있다. 화합물 13은 반응식 3에서 제조되었다.
이 알킬화의 생성물은 화합물 5이고, 이것은 본 발명의 화학식 II의 황 화합물이다. 화합물 5의 가수분해로 화합물 16을 얻을 수 있고, 이것은 상기 논의된 화학식 I의 화합물이다.
단계 3은 아민이 암모니아로 치환되어 비치환 술폰아미드를 제공하는 것만 제외하고 단계 1과 동일한 공정을 나타낸다. 이 비치환 술폰아미드는, 예를 들면 화합물 13 또는 화합물 10으로 알킬화하여 술폰아미드 화합물 14 또는 술폰아미드 화합물 4를 생성할 수 있다. 상기 예시된 방법에 의한 화합물 14의 알킬화로 화합물 5를 얻는다. 화합물 14의 가수분해(단계 5)로 화합물 15를 생성할 수 있고, 이것은 화학식 I의 본 발명의 화합물이다.
확장된 실시예 단계 3 또는 단계 2는 실시예 44의 과정으로 제공된다. 이 경우에, 아민은 R2가 메틸인 R2NH2일 수 있으며 2-요도벤질클로라이드로 후 술파미드화 다음에 알킬화하여 디알킬화된 술폰아미드를 생성하고, 이것은 이어서 화학식 IV의 본 발명의 티올 화합물로 전환된다. 역과정은 요도벤질클로라이드 또는 요도벤질아민과의 반응 생성물이 제 1 술폰아미드이고 이것은 다음에 요드화메틸로 알킬화되어 수행될 수 있다. 이 중간체의 황 함유 생성물로의 전환은 티오우레아가 있는 코발트 착체를 사용하고 다음에 수소화시아노붕소나트륨으로 환원된다. 이 공정은 방향족 황 화합물의 합성에 대한 대안으로 유용하다.
본 발명의 화합물의 합성의 일부 일반원리를 더 예시하기 위해, 반응식 5는 실시예 41C의 생성물 제조를 제시한다. 카르비놀 아민 a를 술파미드화 조건하에서 염화술포닐 b로 처리하여 술폰아미드 화합물 c를 생성하였다. 반응은 공용매로서 THF 및 물중 질소하에서 그리고 생성물 염산 스캐빈저로 작용하는 염기로서 트리에틸아민으로 수행하였다. 반응온도는 얼음욕중 약 0℃이다.
R2가 H인 술폰아미드 c를 요드화메틸로 알킬화하여 R2가 메틸인 생성물 d를 제조하였다. 이 반응에 대한 용매는 DMF이고 탄산칼륨 염기가 질소의 분위기하에서 여기에 현탁/용해되었다. 요드화메틸을 포함하는 반응 혼합물을 실온에서 유지하였다.
술폰아미드에서의 치환 아릴기로부터 플루오르화물의 (ArS-)-음이온에 의한 친핵성 치환은 화합물 e를 생성하기 위해 수행된 다음 단계였다. 여기서, 화합물 d를 DMF 용매 다음에 탄산세슘 및 티오페닐에 용해하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 약 70℃에서 약 15시간동안 교반하여 ArS-치환 방향족 N-메틸술폰아미드 화합물 e를 생성하였다.
다음에 이 알콜을 활성화된 아조 커플링 과정을 통해 황 화합물 f로 전환시켰고, 이것은 본 발명의 방법에 유용한 화합물이다. 이 반응은 질소하 THF중 0℃에서 수행하였다. 시약 트리페닐포스핀 및 디에틸디아조디카르복실레이트를 THF에 용해하고 티올아세트산을 가하였다. 반응을 약 1시간동안 진행시켜 실시예 41B의 생성물인 화합물 f를 얻었다. 약 1시간 반동안 실온에서 화합물 f를 메탄올중 나트륨메톡시드로 가수분해하여 실시예 41C의 생성물인 화합물 g를 얻었다. 본 발명의 이 생성물은 IC50=0.002μM(2nM)인 효능있는 MMP-13 저해제이다.
임의의 활성 화합물 이성질체 뿐만 아니라 혼합된 또는 임의가 아닌 활성 화합물 이성질체가 본 논의에 포함되도록 구체적으로 의도된다. 이성질체의 예는 RS 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, E 이성질체, Z 이성질체, syn-이성질체, anti-이성질체, 호변이성질체 등이다. 또한 아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 호변이성질체, 헤테로원자 이성질체 및 오르토, 메타 또는 파라 치환 이성질체도 이성질체로서 포함된다.
상기한 화학반응은 본 발명에 유용한 화합물의 제조에 가장 넓은 적용으로 일반적으로 개시되어 있다. 때때로, 반응은 개시된 범위내에 포함된 구체적인 화합물에 대해 기재된 대로 적용될 수 없거나 구체적인 사례에서 안전할 수 없다. 또한 일부 제조는 비용 또는 다른 경제적인 이유로 인해 다른 것보다 더 소망될 수 있다. 여기서 생성하는 화합물은 당업자에 의해 쉽게 인식된다. 모든 그러한 경우에, 반응은 당업자에게 공지된 종래의 변형, 예를 들면 간섭하는 기들의 적당한 보호, 다른 종래의시약의 변화, 반응 조건의 틀에 박힌 변형 등에 의해 성공적으로 수행될 수 있거나, 본문에 개시된 또는 다른 종래의 반응을 본 발명의 해당하는 화합물 제조에 적용할 수 있을 것이다. 모든 제조방법에서, 모든 출발물질은 공지되어 있거나 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.
더 상술하지 않고, 당업자가 상기 설명을 사용하여 그 완전한 정도로 본 발명을 이용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 다음의 바람직한 구체예는 단지 예시적으로만 해석되고 어떤 식으로든 본 개시의 나머지를 제한하지 않는다.
실시예 1: N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
THF 20mL 및 물 5mL중 에탄올아민 3.5mL(3.54g, 58mmol)의 용액에 트리에틸아민 10.7mL를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 파라-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 10.53g(51mmol)을 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압하에서 제거하고 아세트산에틸 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 5% KHSO4 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 원하는 N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 10.3g, m/e=238(M+Li)을 얻었다.
실시예 2: N-(2-히드록시에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
테트라히드로푸란 20mL 및 물 5mL중 에탄올아민 4.0mL(66mmol)의 용액에 트리에틸아민 11.3mL(81mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 10mL중 p-(n-부톡시벤젠)술포닐 클로라이드 15.0g(54mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 실온에서 2시간이 지난 후에, 용액을 스트리핑하고 아세트산에틸을 가하고 5% KHSO4, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 15.3g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여 순수한 N-(2-히드록시에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 13.4g을 얻었다.
실시예 3: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
THF 140mL 및 물 47mL중 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 15.5mL(15.0g, 200mmol)의 용액에 트리에틸아민 32.9mL(23.9g, 236mmol)를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 37.5g(182mmol)을 1시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 5% 황산수소칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 44g, m/e=252(M+Li)를 얻었다.
실시예 4: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
THF 22mL 및 물 6mL중 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 4.83g(64.3mmol)의 용액에 트리에틸아민 12mL(83.6mmol)를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 테트라히드로푸란 20mL중 4-(n-부톡시)벤젠술포닐 클로라이드 14.4g(57.9mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 5% 황산수소칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 16.0g, m/e=288(M+H)를 얻었다.
실시예 5: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)(3-티오페닐프로필)술폰아미드의 제조
파트 A: 아세톤 120mL 및 물 50mL중 2R-아미노-1-프로판올(10.0g, 133mmol)의 용액에 트리에틸아민 35.8mL를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 23.5g(133mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압하에서 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 5% KHSO4및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)(3-클로로프로필)술폰아미드 8.5g, m/e=222(M+Li)를 얻었다.
파트 B: 무수 아세토니트릴(25mL)중 파트 A로부터의 생성물 4.13g(20mmol)의 용액에 트리에틸아민(4.4g, 40mmol) 다음에 벤젠티올(3.3g, 30mmol)을 가하였다. 16시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 2×60mL 및 염수 2×50mL로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 2:1 아세트산에틸:헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)(3-티오페닐프로필)술폰아미드 2.1g, m/e=296(M+Li)를 얻었다.
실시예 6: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
아세톤 50mL, 물 25mL 및 트리에틸아민 10g중 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(2.5g, 30mmol)의 빙냉 용액에 4-(n-펜틸)벤젠술포닐 클로라이드(7.7g, 30mmol)를 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후에, 용액을 회전 증발로 농축하고 내용물을 아세트산에틸 200mL와 물 200mL 사이에 분배하였다. 유기층을 5% 황산수소칼륨 100mL 다음에 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드로서 확인된 맑은 오일 8.0g을 얻었다.
실시예 7: N-(2-메르캅토에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 85mL중 실시예 1로부터의 N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 10.04g(43mmol)의 용액에 분말화된 탄산칼륨 17.8g(128mmol) 다음에 브롬화벤질 8.2g(48mmol)을 가하였다. 24시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 14.3g을 얻었다. 이것을 tert-부틸메틸에테르/헥산으로부터 재결정하여 원하는 N-(히드록시에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 9.0g을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 31mL중 파트 A로부터의 생성물 2.0g(6.2mmol) 및 트리페닐포스핀 1.79g(6.8mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.35mL(6.8mmol) 다음에 티올아세트산 0.50mL(6.8mmol)를 가하였다. 15시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20-30% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 1.48g을 얻었고, 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 원하는 생성물로서 확인된 순수한 생성물 1.0g, m/e=380(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 4mL중 상기 파트 B로부터의 생성물 0.57g(1.5mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 1.2mL(5.4mmol)를 가하였다. 30분이 지난 후에, 용액을 얼음으로 냉각시키고 2% 염산을 가하였다. 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 0.5g을 얻었다. 이것을 20-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(메르캅토에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 0.3g을 얻었다.
실시예 8: N-(2-메르캅토에틸)-N-펜틸-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 20mL중 실시예 1로부터의 N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 2.0g(8.6mmol)의 용액에 분말화된 탄산칼륨 3.58g(25.9mmol) 다음에 1-브로모펜탄 1.96g(13mmol)을 가하였다. 24시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 2.3g을 얻었다. 이것을 20-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(히드록시에틸)-N-펜틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 2.12g, m/e=302(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 28mL중 파트 A로부터의 생성물 2.1g(7.0mmol) 및 트리페닐포스핀 2.03g(7.7mmol)의 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.2mL(7.74mmol) 다음에 티올아세트산 0.56mL(7.7mmol)를 가하였다. 15분동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 2.06g, m/e=360(M+H) 을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 13mL중 상기 파트 B로부터의 생성물 2.06g(6.3mmol)의 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 5.2mL(22.6mmol)를 가하였다. 30분이 지난 후에, 용액을 얼음으로 냉각시키고 2% 염산을 가하였다. 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 순수한 N-(2-메르캅토에틸)-N-펜틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 1.26g, m/e=324(M+Li)을 얻었다.
실시예 9: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-부틸-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 40mL중 실시예 3으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 3.0g(12mmol)의 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.1g(37mmol) 다음에 1-브로모부탄 2.0mL(2.5g, 18mmol)을 가하였다. 66시간이 지난 후에, 분말화된 탄산칼륨 2.5g(18mmol) 및 1-브로모부탄 1.0mL(1.3g, 9mmol)를 더 가하고 반응물을 40℃에서 가열하였다. 40℃에서 48시간이 지난 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 30-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-부틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 2.8g, m/e=302(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 50mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-부틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 2.8g(9mmol) 및 트리페닐포스핀 2.7g(10mmol)의 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.6mL(1.8g, 10mmol)를 가하고 나서 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.7mL(0.8g, 10mM)를 가하였다. 17시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10-20% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 2.0g, m/e=366(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 50mL중 파트 B로부터의 생성물 2.0g(6mmol)의 용액에 나트륨 금속 0.5g(21mmol)을 가하였다. 1시간이 지난 후에, 반응물을 냉각시키고, 1N HCl 용액을 가하고 나서 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 1.6g을 얻었다. 이것을 5%-15% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-부틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 0.9g, m/e=324(M+Li)을 얻었다.
실시예 10: N-(2-메르캅토프로필)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 85mL중 실시예 1로부터의 N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 10.04g(43mmol)의 용액에 분말화된 탄산칼륨 17.8g(128mmol) 다음에 브롬화벤질 8.2g(48mmol)을 가하였다. 24시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 14.3g을 얻었다. 이것을 tert-부틸메틸에테르/헥산으로부터 재결정하여 원하는 N-(히드록시에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 9.0g을 얻었다.
파트 B: 무수 염화메틸렌 6mL 및 무수 디메틸술폭시드 6mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4.0g(12.4mmol)의 용액에 트리에틸아민 17.1mL를 가하고 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 DMSO 38mL중 삼산화황/피리딘 착체 7.9g(50mmol)을 15분에 걸쳐 가하였다. 1시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 아세트산에틸로 추출하고 5% KHSO4, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 다음 반응에 적당한 N-(2-프로판알)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4.0g을 얻었다.
파트 C: 질소하 0℃에서 디에틸에테르중 3M 브롬화메틸마그네슘 8.3mL(25mmol)에 무수 테트라히드로푸란 10mL중 파트 B로부터의 미정제 N-(2-프로판알)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4g(12.4mmol)의 용액을 가하였다. 실온에서 1시간이 지난 후에, 반응물을 얼음으로 냉각시키고 염화암모늄 포화용액을 가하여 퀀칭하고 아세트산에틸로 추출하고 5% KHSO4, 염수로 세척하고 건조하고 스트리핑하여 미정제 물질 4.0g을 얻었다. 이것을 20%-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시프로필)-4-메톡시벤젠술폰아미드 3.25g, m/e=336(M+H)을 얻었다.
파트 D: 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 30mL중 파트 C로부터의 알콜 2.0g(5.9mmol) 및 트리페닐포스핀 1.71g(6.5mmol) 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.28mL(1.32g, 6.5mmol)를 가하고, 다음에 티올아세트산이면 0.47mL(6.5mmol)를 가하였다. 실온에서 15시간이 지난 후에, 용액을 스트리핑하고 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 0.43g, m/e=400(M+Li)을 얻었다.
파트 E: 무수 메탄올 5mL중 파트 D로부터의 생성물 0.43g(1.1mmol) 용액에 25중량% 나트륨메톡시드/메탄올 0.9mL(3.9mmol)를 가하였다. 실온에서 15시간이 지난 후에, 나트륨메톡시드/메탄올 0.9mL를 더 가하였다. 2시간이 지난 후에, 용액을 냉각시키고 1N 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출하고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조하고 스트리핑하여 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 100% 염화메틸렌을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-메르캅토프로필)-4-메톡시벤젠술폰아미드 117mg, m/e=358(M+Li)을 얻었다.
실시예 11: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 20mL중 실시예 3으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 3.0g(12.2mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.06g(36.7mmol) 다음에 요드화메틸 1.1mL(17.7mmol)를 가하였다. 48시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 2.83g을 얻었다. 이것을 50%-80% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 2.1g, m/e=266(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 32mL중 파트 A로부터의 생성물 2.09g(8.06mmol) 및 트리페닐포스핀 2.32g(8.86mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.4mL(8.86mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.64mL(8.86mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 1.77g, m/e=324(M+Li)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 20mL중 파트 C로부터의 생성물 1.77g(5.58mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 4.6mL(20mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-메톡시-N-메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 1.2g, m/e=282(M+Li)을 얻었다.
실시예 12: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 40mL중 실시예 3으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 5.0g(20mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 8.5g(61mmol) 다음에 브롬화벤질 3.2mL(4.5g, 27mmol)를 가하였다. 16시간이 지난 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 7.1g을 얻었다. 이것을 30%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4.1g, m/e=342(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 80mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4.1g(12mmol) 및 트리페닐포스핀 3.6g(14mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 2.1mL(2.4g, 14mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 1.0mL(1.0g, 14mM)를 가하였다. 1시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 4.3g, m/e=400(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 100mL중 파트 B로부터의 생성물 4.3g(11mmol) 용액에 나트륨 금속 0.9g(40mmol)을 가하였다. 1시간이 지난 후에 반응물을 냉각시키고, 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 3.5g을 얻었다. 이것을 15%-25% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 1.9g, m/e=358(M+Li)을 얻었다.
실시예 13: N-(2-메르캅토-1S-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: THF 70mL 및 물 18mL중 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 15.5mL(15.0g, 200mmol) 용액에 트리에틸아민 36mL(259mmol)를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 테트라히드로푸란 30mL중 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 37.1g(179mmol) 용액을 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 5% 황산수소칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 원하는 N-(2-히드록시-1S-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 43.3g, m/e=246(M+H)을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 40mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1S-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 5.0g(20mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 8.5g(61mmol) 다음에 브롬화벤질 3.2mL(4.5g, 27mmol)를 가하였다. 64시간이 지난 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 7.0g을 얻었다. 이것을 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1S-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4.2g, m/e=342(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 50mL중 파트 B로부터의 N-(2-히드록시-1S-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4.2g(12.5mmol) 및 트리페닐포스핀 3.6g(14mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 2.2mL(13.8mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 1.0mL(13.8mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 3.9g, m/e=394(M+H)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 20mL중 파트 C로부터의 생성물 3.8g(9.7mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 7.9mL(34.8mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 2.78g, m/e=352(M+H)을 얻었다.
실시예 14: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 20mL중 실시예 3으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 3.0g(12.2mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.06g(36.7mmol) 다음에 브롬화이소부틸 2.0mL(18.3mmol)를 가하였다. 72시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 3.35g을 얻었다. 이것을 30%-70% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)-4-메톡시벤젠술폰아미드 2.1g, m/e=308(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 17mL중 파트 A로부터의 생성물 1.3g(4.3mmol) 및 트리페닐포스핀 1.24g(4.7mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.75mL(4.7mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.34mL(4.7mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-30% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 0.73g, m/e=366(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 10mL중 파트 B로부터의 생성물 0.73g(2.0mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 1.7mL(7.3mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 10.6g을 얻었다. 이것을 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)-4-메톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 182mg, m/e=324(M+Li)을 얻었다.
실시예 15: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 0℃에서 무수 THF 37mL중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.69g(9.36mmol) 및 트리페닐포스핀 2.7g(10.3mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.6mL(10.3mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.75mL(10.3mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 불순물 1.59g을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
파트 B: 무수 메탄올 18mL중 파트 A로부터의 생성물 1.59g(4.6mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 3.8mL(16.6mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 1.4g을 얻었다. 이것을 1%-20% 메탄올/염화메틸렌을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)메톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 230mg, m/e=304(M+H)을 얻었다.
실시예 16: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 0℃에서 무수 THF 40mL중 실시예 3으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 2.58g(10.5mmol) 및 트리페닐포스핀 3.03g(11.6mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.8mL(11.6mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.83mL(11.6mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-30% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 물질 1.5g, m/e=304(M+H)을 얻었다.
파트 B: 무수 메탄올 20mL중 파트 A로부터의 생성물 1.5g(4.9mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 4.0mL(17.8mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 1.23g, m/e=262(M+H)을 얻었다.
실시예 17: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 25mL중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 3.52g(12.3mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.07g(36.8mmol) 다음에 브롬화벤질 1.9mL(2.7g, 15.9mmol)를 가하였다. 63시간이 지난 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 3.64g, m/e=384(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 40mL중 파트 A로부터의 생성물 3.6g(9.5mmol) 및 트리페닐포스핀 2.74g(10.5mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.7mL(10.5mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.75mL(10.5mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-15% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 0.99g, m/e=442(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 10mL중 파트 B로부터의 생성물 0.99g(2.3mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 1.9mL(8.2mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 0.75g, m/e=400(M+Li)을 얻었다.
실시예 18: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 디술피드의 제조
0℃에서 메탄올 25mL중 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 0.42g(1.32mmol) 용액에 요드 결정 174mg(0.69mmol)을 가하였다. 30분동안 교반한 후에, 수성 티오황산나트륨을 가하여 어떤 미반응 요드를 제거하고 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 스트리핑하여 미정제 생성물 0.40g을 얻었다. 이것을 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 디술피드 154mg, m/e=633(M+H)을 얻었다.
실시예 19: 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드의 제조
기계적 교반기, 냉각용 콘덴서, 가열 맨틀 및 압력 평형용 적하 깔때기가 장착된 22리터 둥근 바닥 플라스크에 삼산화황 DMF 착체(2778g, 18.1mol)를 가하였다. 다음에 디클로로에탄(4리터)을 가하고 교반을 시작하였다. 1,2-벤조디옥솔(1905g, 15.6mol)을 5분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 가하였다. 온도를 75℃로 상승시키고 22시간동안 유지하였다(NMR은 반응이 9시간이 지난 후에 종료되었음을 나타냈다). 반응물을 26℃로 냉각시키고 염화옥살릴(2290g, 18.1mol)을 40℃미만의 온도가 유지되는 속도에서 가하였다(1.5시간). 혼합물을 5시간동안 67℃로 가열하고 나서 얼음욕으로 16℃로 냉각하였다. 반응물을 20℃ 미만의 온도가 유지된 속도에서 물(5리터)로 퀀칭하였다. 물의 첨가가 완료한 후에, 혼합물을 10분동안 교반하였다. 층들을 분리하고 유기층을 다시 물(5리터)로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘(500g)으로 건조하고 여과하여 건조제를 제거하였다. 용매를 50℃ 진공하에서 제거하였다. 얻어진 가온액체를 고체가 형성되기 시작할 때 냉각시켰다. 1시간이 지난 후에, 고체를 헥산(400mL)으로 세척하고 여과하고 건조하여 염화술포닐(2823g)을 얻었다. 헥산 세척물을 농축하고 얻어진 고체를 헥산 400mL로 세척하여 염화술포닐(464g)을 더 얻었다. 총 수득량은 3287g(1,3-벤조디옥솔에 의거하여 95.5%)이었다.
실시예 20: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드의 제조
파트 A: 테트라히드로푸란 25mL 및 물 10mL중 (R)-2-아미노-1-프로판올 5.4g(72mmol) 용액에 트리에틸아민 13mL(93mmol)를 가하였다. 용액을 얼음욕으로 냉각시키고 테트라히드로푸란 20mL중 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드 13.3g(60mmol) 용액을 20분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 21시간동안 실온에서 교반하고 스트리핑하고 아세트산에틸을 가하고 5% KHSO4 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 12g을 얻었다. 이것을 가온한 염화메틸렌으로 분쇄하고 헥산을 가하고 얻어진 고체를 수집하고 헥산으로 세척하고 공기건조시켜 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드 7.7g, m/e=266(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 15mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드 2.6g(10mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 4.15g(30mmol) 다음에 요드화메틸 1.25mL(20mmol)를 가하였다. 17시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 2.8g을 얻었다. 이것을 50%-80% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드 2.0g, m/e=280(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 30mL중 파트 B로부터의 생성물 2.0g(7.3mmol) 및 트리페닐포스핀 2.11g(8.05mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.3mL(8.05mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.58mL(8.05mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 1.86g, m/e=332(M+H)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 20mL중 파트 C로부터의 생성물 1.86g(5.6mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 4.6mL(20mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 1.53mg, m/e=290(M+H)을 얻었다.
실시예 21: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드의 제조
파트 A: 테트라히드로푸란 25mL 및 물 10mL중 (R)-2-아미노-1-프로판올 5.4g(72mmol) 용액에 트리에틸아민 13mL(93mmol)를 가하였다. 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 테트라히드로푸란 20mL중 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드 13.3g(60mmol) 용액을 20분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 21시간동안 실온에서 교반하고 스트리핑하고 아세트산에틸을 가하고 5% KHSO4 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 12g을 얻었다. 이것을 가온한 염화메틸렌으로 분쇄하고 헥산을 가하고 얻어진 고체를 수집하고 헥산으로 세척하고 공기건조시켜 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드 7.7g, m/e=266(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 20mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드 2.5g(9.6mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 3.99g(29mmol) 다음에 브롬화벤질 1.5mL(12.5mmol)를 가하였다. 17시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 3.15g을 얻었다. 이것을 20%-75% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드 1.0g, m/e=356(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 10mL중 파트 B로부터의 생성물 0.96g(2.7mmol) 및 트리페닐포스핀 0.79g(3.0mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.47mL(3.0mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.22mL(3.0mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 0.76g, m/e=414(M+Li)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 8mL중 파트 C로부터의 생성물 0.76g(1.86mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 1.5mL(6.7mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 465mg, m/e=372(M+Li)을 얻었다.
실시예 22: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-부톡시벤젠)술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 22mL중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 3.24g(11mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 4.98g(36mmol) 다음에 요드화메틸 1.5mL(24mmol)를 가하였다. 21시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 3.28g을 얻었다. 이것을 20%-80% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.7g, m/e=308(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 36mL중 파트 A로부터의 생성물 2.7g(8.96mmol) 및 트리페닐포스핀 2.58g(9.85mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.6mL(9.85mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.71mL(9.85mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 1.55g, m/e=366(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 18mL중 파트 B로부터의 생성물 1.55g(4.3mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 3.6mL(15.5mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 1.3g을 얻었다. 이것을 1% 메탄올/염화메틸렌을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-부톡시벤젠)술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 460mg, m/e=324(M+Li)을 얻었다.
실시예 23: N-(1R-메르캅토메틸)프로필-N-메틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 테트라히드로푸란 20mL 및 물 5mL중 (R)-2-아미노-1-부탄올 3.91g(44mmol) 용액에 트리에틸아민 9.5mL(68mmol)를 가하였다. 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 테트라히드로푸란 10mL중 4-(n-부톡시벤젠)술포닐 클로라이드 9.85g(40mmol) 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 5시간동안 실온에서 교반하고 스트리핑하고 아세트산에틸을 가하고 5% KHSO4 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 12.1g을 얻었고, 이것은 N-(1R-히드록시메틸)프로필-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드, m/e=308(M+Li)로서 확인되었다.
파트 B: 무수 DMF 12mL중 파트 A로부터의 N-(1R-히드록시메틸)프로필-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 3.0g(9.85mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 4.1g(30mmol) 다음에 요드화메틸 1.2mL(20mmol)를 가하였다. 21시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 2.9g을 얻었다. 이것을 20%-80% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(1R-히드록시메틸)프로필-N-메틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.0g, m/e=322(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 30mL중 파트 B로부터의 생성물 2.4g(7.6mmol) 및 트리페닐포스핀 2.19g(8.37mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.3mL(8.37mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.60mL(8.37mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-30% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 물질 2.12g, m/e=374(M+H)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 23mL중 파트 C로부터의 생성물 2.12g(5.7mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 4.7mL(20.4mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(1R-메르캅토메틸)프로필-N-메틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 1.32g, m/e=332(M+H)을 얻었다.
실시예 24: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(프로핀-3-일)-4-(n-부톡시벤젠)술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 10mL중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.0g(7mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 2.9g(21mmol) 다음에 톨루엔(15mmol)중 브롬화프로파르길의 80중량% 용액 1.6mL를 가하였다. 24시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 2.31g을 얻었다. 이것을 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(프로핀-3-일)-4-(n-부톡시벤젠)술폰아미드 2.1g, m/e=326(M+H)을 얻었다.
실시예 25: N-(메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(프로핀-3-일)-4-(n-부톡시벤젠)술폰아미드 디술피드의 제조
파트 A: 0℃에서 무수 THF 50mL중 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(프로핀-3-일)-4-(n-부톡시벤젠)술폰아미드 4.11g(12.6mmol) 및 트리페닐포스핀 3.64g(13.9mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 2.2mL(13.9mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 1.0mL(13.9mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-20% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 물질 3.68g, m/e=390(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 무수 메탄올 7mL중 파트 A로부터의 생성물 1.1g(2.9mmol) 용액에 30% 수성 암모니아 7.4mL를 가하였다. 1시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 디에틸에테르 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 0.90g을 얻었다. 이것을 10%-15% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 N-(메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(프로핀-3-일)-4-(n-부톡시벤젠)술폰아미드 디술피드로서 확인된 순수한 생성물 200mg, m/e=687(M+Li)을 얻었다.
실시예 26: 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-메르캅토피롤리딘의 제조
파트 A: 테트라히드로푸란 20mL 및 물 5mL중 라세미 3-피롤리딘올 4.5g(52mmol) 용액에 트리에틸아민 10mL를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 4-(메톡시벤젠)술포닐 클로라이드 9.0g(46mmol)을 서서히 가하였다. 실온에서 18시간이 지난 후에, 용액을 스트리핑하고 아세트산에틸을 가하고 5% KHSO4, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질을 얻었고, 이것을 가온한 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 순수한 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시피롤리딘 7.0g, m/e=258(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 35mL중 파트 A로부터의 생성물 2.0g(7.77mmol) 및 트리페닐포스핀 2.24g(8.54mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.35mL(8.54mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.62mL(8.54mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-30% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 물질 1.05g, m/e=316(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 6mL중 파트 B로부터의 생성물 1.05g(3.3mmol) 용액에 30% 수성 암모니아 8.6mL를 가하였다. 1시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 0.74g을 얻었다. 이것을 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화하여 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-메르캅토피롤리딘으로서 확인된 순수한 생성물 220mg, m/e=274(M+H)을 얻었다.
실시예 27: 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시피페리딘의 제조
테트라히드로푸란 10mL 및 물 5mL중 라세미 3-히드록시피페리딘 염산염 3.44g(25mmol) 용액에 트리에틸아민 14mL(100mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 4-(메톡시벤젠)술포닐 클로라이드 4.64g(22mmol)을 서서히 가하였다. 실온에서 21시간이 지난 후에, 용액을 스트리핑하고 아세트산에틸을 가하고 5% KHSO4, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질을 얻었고, 이것을 헥산으로 분쇄하여 순수한 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시피페리딘 5.39g, m/e=272(M+H)을 얻었다.
실시예 28: 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]피롤리딘-2-메탄티올의 제조
파트 A: 물 100mL 및 아세톤 60mL중 D,L-프롤린 10.27g(89mmol) 용액에 트리에틸아민 40mL(287mmol)를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 4-(메톡시벤젠)술포닐 클로라이드 17.6g(85mmol)을 서서히 가하였다. 13시간동안 실온에서 교반한 후에, 수층을 톨루엔으로 2회 추출하고 나서 6N 염산으로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 라세미 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-카르복시피롤리딘 23.5g, m/e=292(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 질소 분위기하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 50mL중 파트 A로부터의 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-카르복시피롤리딘 4.00g(14mmol) 용액에 디에틸에테르중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 20mL(20mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 물 0.8mL, 10% 수산화나트륨 0.8mL 및 물 2.4mL를 서서히 순차적으로 가하여 퀀칭하였다. 얻어진 현탁액을 셀리트를 통해 여과하고 셀리트를 아세트산에틸로 세척하였다. 합한 유기 여액을 스트리핑하고 잔사를 아세트산에틸에 용해하고 이것을 5% KHSO4, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 3.66g을 얻었다. 이것을 40%-75% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 순수한 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-(히드록시메틸)피롤리딘, m/e=278(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 26mL중 파트 B로부터의 생성물 1.78g(6.6mmol) 및 트리페닐포스핀 1.9g(7.2mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.14mL(7.2mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.52mL(7.2mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 50%-80% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 1.5g, m/e=336(M+Li)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 10mL중 파트 C로부터의 생성물 1.5g(4.6mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 3.7mL(16.4mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 0.9g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고 염화메틸렌을 사용하는 실리카겔의 단컬럼을 통과시켜 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]피롤리딘-2-메탄티올로서 확인된 순수한 생성물 0.55g, m/e=294(M+Li)을 얻었다.
실시예 29: N-[1-(메르캅토메틸)-3-메틸부틸]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 물 85mL 및 아세톤 50mL중 D,L-루신 10.0g(76.2mmol) 용액에 트리에틸아민 30mL(215mmol)를 가하였다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 아세톤 50mL중 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 15.0g(72.7mmol) 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 15시간동안 실온에서 교반하고, 농축하고 잔류 수층을 톨루엔으로 2회 추출하고 나서 6N 염산 20mL로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하고, 이것을 5% KHSO4, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 19.2g을 얻었고, 이것을 가온한 헥산으로 분쇄하여 다음 단계에 사용하는데 적당한 순수한 물질 17.5g, m/e=308(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 메탄올 45mL중 파트 A로부터의 생성물 17.5g 용액에 염화티오닐 5.5mL(75mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 다음에 용액을 실온에서 15시간동안 교반하고 농축하고 아세트산에틸을 가하고 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 18.6g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여 원하는 생성물 13.3g, m/e=322(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 DMF 20mL중 파트 B로부터의 생성물 3.00g(9.5mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 4.0g(29mmol)을 가하고 나서 브롬화벤질 1.5mL(12.6mmol)를 가하였다. 16시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 4.2g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 순수한 생성물 3.41g, m/e=412(M+Li)을 얻었다.
파트 D: 질소 분위기하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 30mL중 파트 C로부터의 생성물 3.2g(7.9mmol) 용액에 디에틸에테르중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 7.9mL(7.9mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후에, 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 물 0.3mL, 10% 수산화나트륨 0.3mL 및 물 0.9mL를 서서히 순차적으로 가하여 퀀칭하였다. 얻어진 현탁액을 셀리트를 통해 여과하고 셀리트를 아세트산에틸로 세척하였다. 합한 유기 여액을 스트리핑하고 잔사를 아세트산에틸에 용해하고 이것을 5% KHSO4, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 라세미 N-[1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 미정제 생성물 2.71g, m/e=384(M+Li)을 얻었다.
파트 E: 0℃에서 무수 THF 30mL중 파트 D로부터의 생성물 2.7g(7.2mmol) 및 트리페닐포스핀 2.07g(7.9mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.13mL(7.2mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.52mL(7.2mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 2.0g, m/e=442(M+Li)을 얻었다.
파트 F: 무수 메탄올 10mL중 파트 E로부터의 생성물 2.0g(4.6mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 3.7mL(16.4mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 라세미 N-[1-(메르캅토메틸)-3-메틸부틸]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 생성물 1.8g을 얻었다. m/e=400(M+Li).
실시예 30: N-(4-메톡시벤젠술폰아미드)-D-발린 메틸에스테르의 제조
파트 A: 물 170mL 및 아세톤 95mL중 D-발린 20.0g(170mmol) 용액에 트리에틸아민 50mL(360mmol)를 가하였다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 아세톤 75mL중 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 35.2g(170mmol) 용액을 20분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 21시간동안 실온에서 교반하고, 농축하고 잔류 수층을 톨루엔으로 2회 추출하고 나서 6N 염산 25mL로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하고, 이것을 5% KHSO4, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 다음 단계에 사용하는데 적당한 미정제 물질 39.4g, m/e=294(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 메탄올 125mL중 파트 A로부터의 생성물 35.04g(122mmol) 용액에 염화티오닐 10.0mL(137mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 다음에 용액을 실온에서 14시간동안 교반하고 농축하고 아세트산에틸을 가하고 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 37.1g을 얻었다. 이것을 헥산으로 분쇄하여 원하는 생성물인 N-(4-메톡시벤젠술폰아미드)-D-발린 메틸에스테르 32.9g, m/e=308(M+Li)을 얻었다.
실시예 31: N-[(1R-메르캅토메틸)-2-메틸프로필]-4-메톡시-N-(페닐메틸)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 40mL중 실시예 30으로부터의 생성물 5.0g(17mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 6.9g(50mmol)을 가하고 나서 브롬화벤질 2.2mL(3.1g, 18mmol)를 가하였다. 66시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 반응물에 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 7.4g을 얻었다. 이것을 15%-20% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 6.3g, m/e=392(M+H)을 얻었다.
파트 B: 질소 분위기하 0℃에서 무수 THF 60mL중 파트 A로부터의 생성물 6.3g(20mmol) 용액에 디에틸에테르중 수소화알루미늄리튬의 1.0M 용액 16.1mL(0.6g, 16mmol)를 가하였다. 1.5시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물 0.7mL를 가하고 나서 2.5N 수산화나트륨 용액 0.7mL 및 물 2.1mL을 가하고 반응물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축하고, 아세트산에틸 및 5% 시트르산 용액을 가하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 순수한 N-[(1R-히드록시메틸)-2-메틸프로필]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 5.6g, m/e=364(M+H)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 100mL중 파트 B로부터의 N-[(1R-히드록시메틸)-2-메틸프로필]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 5.6g(15mmol) 및 트리페닐포스핀 4.5g(17mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 2.7mL(3.0g, 17mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 1.2mL(1.3g, 17mM)를 가하였다. 16시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-25% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 4.7g, m/e=428(M+Li)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 100mL중 파트 C로부터의 생성물 4.7g(11mmol) 용액에 나트륨 금속 1.0g(41mmol)을 가하였다. 1시간이 지난 후에 반응물을 건조 얼음을 사용하여 퀀칭하고, 아세트산에틸 및 5% 황산수소칼륨 용액을 가하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 10%-20% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-[(1R-메르캅토메틸)-2-메틸프로필]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 1.6g, m/e=386(M+Li)을 얻었다.
실시예 32: N-(4-메톡시벤젠술폰아미드)-L-발린 메틸에스테르의 제조.
파트 A: 물 85mL 및 아세톤 50mL중 L-발린 10.0g(85mmol) 용액에 트리에틸아민 25mL(180mmol)를 가하였다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각하고 아세톤 35mL중 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 17.6g(85mmol) 용액을 20분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 21시간동안 교반하고 농축하고 잔류 수층을 톨루엔으로 2회 추출하고 나서 6N 염산 25mL로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하고 이것을 5% KHSO4, 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 다음 단계에 사용하는데 적당한 미정제 물질 22g, m/e=288(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 메탄올 60mL중 파트 A로부터의 생성물 18.9g(65.8mmol) 용액에 염화티오닐 6.0mL(83mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 다음에 용액을 실온에서 14시간동안 교반하고 농축하고 아세트산에틸을 가하고 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질을 얻었다. 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 원하는 생성물인 N-(4-메톡시-벤젠술폰아미드)-L-발린 메틸에스테르 16.5g, m/e=302(M+H)을 얻었다.
실시예 33: N-[(1S-메르캅토메틸)-2-메틸프로필]-4-메톡시-N-(페닐메틸)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 25mL중 실시예 32로부터의 생성물 4.07g(13.5mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.6g(40.5mmol)을 가하고 나서 브롬화벤질 2.0mL(2.9g, 17mmol)를 가하였다. 42시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 반응물에 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 5.85g을 얻었다. 이것을 20%-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 4.88g, m/e=392(M+H)을 얻었다.
파트 B: 질소하 0℃에서 무수 THF 50mL중 파트 A로부터의 생성물 4.88g(12.5mmol) 용액에 디에틸에테르중 수소화알루미늄리튬의 1.0M 용액 12.5mL(12.5mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물 0.5mL를 가하고 나서 2.5N 수산화나트륨 용액 0.5mL 및 물 1.5mL를 가하고 반응물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축하고, 아세트산에틸 및 5% 시트르산 용액을 가하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 순수한 N-[(1S-히드록시메틸)-2-메틸프로필]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 4.0g, m/e=364(M+H)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 100mL중 파트 B로부터의 N-[(1S-히드록시메틸)-2-메틸프로필]-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 3.94g(10.8mmol) 및 트리페닐포스핀 3.12g(11.9mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.9mL(2.1g, 11.9mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.86mL(0.91g, 11.9mmol)를 가하였다. 2시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-40% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 2.7g, m/e=422(M+H)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 20mL중 파트 C로부터의 생성물 2.7g(6.4mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 5.3mL(23mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에 반응물을 1N 염산으로 퀀칭하고 아세트산에틸을 가하고 5% 황산수소칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 2.05g을 얻었다. 이것을 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-[(1S-메르캅토메틸)-2-메틸프로필]-4-메톡시-N-(페닐메틸)벤젠술폰아미드 1.5g, m/e=386(M+Li)을 얻었다.
실시예 34: N-(2-메르캅토에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 100mL중 실시예 2로부터의 N-(2-히드록시에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 15.11g(55mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 22.9g(165mmol) 다음에 브롬화벤질 10.3g(60mmol)을 가하였다. 16시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 20.7g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 원하는 N-(히드록시에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 13.8g을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 40mL중 파트 A로부터의 N-(히드록시에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 3.0g(8.2mmol) 트리페닐포스핀 2.38g(9.1mmol) 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.4mL(9.1mmol) 다음에 티올아세트산 0.65mL(9.1mmol)를 가하였다. 15시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 2.4g을 얻었고, 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 순수한 생성물 1.7g, m/e=428(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 20mL중 상기 파트 B로부터의 생성물 1.7g(4.1mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 3.3mL(14.6mmol)를 가하였다. 30분이 지난 후에, 용액을 얼음으로 냉각하고 2% 염산을 가하였다. 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 스트리핑하여 N-(2-메르캅토에틸)-N-(페닐메틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드로서 확인된 순수한 물질 1.42g, m/e=386(M+Li)을 얻었다.
실시예 35: 4-(벤질옥시)벤젠술포닐 클로라이드의 제조
실온에서 무수 1,2-디클로로에탄 60mL중 삼산화황/DMF 착체 22.4g(146mmol)의 현탁액에 무수 1,2-디클로로에탄 30mL중 벤질페닐 에테르 30g(162mmol) 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 가온환류하고 1시간동안 그 온도를 유지하고 실온으로 냉각시키고 염화티오닐 10.8mL(146mmol)를 가하였다. 반응물을 1시간동안 75℃로 가온하고 얼음욕에서 냉각시키고 물 50mL를 서서히 가하고 나서 아세트산에틸을 가하였다. 층들을 분리하고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 스트리핑하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 분쇄하여 순수한 4-(벤질옥시)벤젠술포닐 클로라이드 24.5g을 얻었다.
실시예 36: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-히드록시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: THF 31mL 및 물 9mL중 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 7.4mL(95.1mmol) 용액에 트리에틸아민 17.2mL(123mmol)를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에 테트라히드로푸란 40mL중 4-(벤질옥시)벤젠술포닐 클로라이드 24.4g(86.5mmol) 용액을 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 16시간동안 실온에서 교반한 후에 반응물을 진공하에서 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 5% 황산수소칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과농축하여 고체를 얻었고, 이것을 헥산으로 분쇄하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(벤질옥시)벤젠술폰아미드 23.4g, m/e=322(M+H)을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 100mL중 파트 A로부터의 생성물 18.25g(56.8mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 23.5g(170mmol) 다음에 요드화메틸 24.2g(170mmol)을 가하였다. 22시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 다음 단계에 사용하는데 적당하고 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(벤질옥시)벤젠술폰아미드로서 확인된 미정제 생성물 18.2g, m/e=333(M+H)을 얻었다.
파트 C: 테트라히드로푸란 150mL중 파트 B로부터의 생성물 18.2g(54mmol) 용액을 2시간동안 실온에서 수소 50psig하에서 4% 탄소상 팔라듐 촉매 6.0g의 존재하에서 수소화시켰다. 촉매를 셀리트를 통해 여과하고 농축하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌 및 헥산으로 분쇄하고 수집하고 공기건조시켜 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-히드록시벤젠술폰아미드 8.6g, m/e=246(M+H)을 얻었다.
실시예 37: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-프로필옥시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 10mL중 실시예 36으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-히드록시벤젠술폰아미드 1.50g(6.11mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 2.53g(18.3mmol) 다음에 브로모프로판 0.85mL(9.3mmol)를 가하였다. 14시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 다음 단계에 사용하는데 적당하고 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-프로필옥시)벤젠술폰아미드로서 확인된 미정제 물질 1.70g, m/e=288(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 23mL중 파트 A로부터의 생성물 1.70g(5.9mmol) 및 트리페닐포스핀 1.70g(6.5mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.0mL(6.5mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.47mL(6.5mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 1.02g, m/e=352(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 10mL중 파트 B로부터의 생성물 1.02g(2.95mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 2.4mL(10.5mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-프로필옥시)벤젠술폰아미드로서 확인된 원하는 생성물 0.90g, m/e=304(M+H)을 얻었다.
실시예 38: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-에톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 10mL중 실시예 36으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-히드록시벤젠술폰아미드 1.50g(6.11mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 2.53g(18.3mmol) 다음에 브로모에탄 0.70mL(9.2mmol)를 가하였다. 15시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 다음 단계에 사용하는데 적당하고 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-에톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 미정제 물질 1.53g, m/e=274(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 20mL중 파트 A로부터의 생성물 1.53g(5.6mmol) 및 트리페닐포스핀 1.61g(6.15mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.97mL(6.15mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.44mL(6.15mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 1.59g, m/e=332(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 20mL중 파트 B로부터의 생성물 1.53g(4.62mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 3.8mL(16.6mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고, 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-에톡시벤젠술폰아미드로서 확인된 원하는 생성물 0.90g, m/e=290(M+H)을 얻었다.
실시예 39: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸옥시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 10mL중 실시예 36으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-히드록시벤젠술폰아미드 1.50g(6.11mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 2.53g(18.3mmol) 다음에 1-브로모펜탄 1.13mL(9.2mmol)를 가하였다. 30시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 다음 단계에 사용하는데 적당하고 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸옥시)벤젠술폰아미드로서 확인된 미정제 물질 1.78g, m/e=316(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 20mL중 파트 A로부터의 생성물 1.78g(5.64mmol) 및 트리페닐포스핀 1.63g(6.20mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.0mL(6.2mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.45mL(6.2mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 1.48g, m/e=374(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 15mL중 파트 B로부터의 생성물 1.48g(3.96mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 3.3mL(14mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸옥시)벤젠술폰아미드로서 확인된 원하는 생성물 1.14g, m/e=332(M+H)을 얻었다.
실시예 40: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페녹시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: THF 28mL 및 물 7mL중 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 5.02g(66.8mmol) 용액에 트리에틸아민 14.0mL(100mmol)를 가하였다. 얼음욕으로 냉각한 후에, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 11.7g(60mmol)을 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 5% 황산수소칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 14.5g, m/e=234(M+H)을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 40mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 5.14g(22.0mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 9.12g(66.1mmol) 다음에 요드화메틸 4.2mL(66mmol)를 가하였다. 4시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-플루오로벤젠술폰아미드 4.64g, m/e=247(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 DMF 25mL중 파트 B로부터의 생성물 3.00g(12.1mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.02g(36.4mmol) 다음에 페놀 2.3g(24.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 100℃로 가열하고, 냉각하고 tert-부틸메틸에테르 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 10% 수산화나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 3.0g을 얻었다. 이것을 20%-30% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페녹시)벤젠술폰아미드 0.92g, m/e=328(M+Li)을 얻었다.
파트 D: 0℃에서 무수 THF 10mL중 파트 C로부터의 생성물 742mg(2.3mmol) 및 트리페닐포스핀 0.67g(2.54mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.40mL(2.54mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.18mL(2.54mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-20% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 0.77g, m/e=380(M+Li)을 얻었다.
파트 E: 무수 메탄올 5mL중 파트 D로부터의 생성물 0.76g(2.05mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 1.8mL(7.4mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 100% 염화메틸렌을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페녹시)벤젠술폰아미드, m/e=338(M+H)을 얻었다.
실시예 41: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF 10mL중 실시예 40, 파트 B로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-플루오로벤젠술폰아미드 1.72g(6.95mmol) 용액에 탄산세슘 7.03g(21.5mmol) 다음에 티오페놀 1.0mL(1.07g, 9.73mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 70℃로 가열하고, 냉각하고 아세트산에틸 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 2.5g을 얻었다. 이것을 20%-60% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N- (2- 히드록시-1R-메틸에틸) -N-메틸-4-(티오페닐) 벤젠술폰아미드 1.37g, m/e=338(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 19mL중 파트 A로부터의 생성물 1.29g(3.82mmol) 및 트리페닐포스핀 1.10g(4.20mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.60mL(4.20mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.30mL(4.20mmol)를 가하였다. 1시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 100% 염화메틸렌을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 1.0g, m/e=420(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 10mL중 파트 B로부터의 생성물 1.0g(2.53mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 2.1mL(9.1mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 100% 염화메틸렌을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드, m/e=354(M+H)를 얻었다.
실시예 42: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-2-(피리드-2-일)티오펜-5-술폰아미드의 제조
파트 A: THF 10mL 및 물 3.5mL중 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 1.97g(26.2mmol) 용액에 트리에틸아민 4.5mL(32mmol)를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 2-(피리드-2-일)티오펜-5-술포닐 클로라이드 5.44g(20.9mmol)을 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 3.5시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 5% 황산수소칼륨 용액 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 4.1g을 얻었다. 이것을 아세톤/디에틸에테르로부터 재결정하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-2-(피리드-2-일)티오펜-5-술폰아미드 0.96g을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 10mL중 파트 A로부터의 생성물 0.94g(3.15mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 1.31g(9.45mmol) 다음에 요드화메틸 0.60mL(9.5mmol)를 가하였다. 24시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-2-(피리드-2-일)티오펜-5-술폰아미드 0.93g을 얻었다.
실시예 43: N-(2-메르캅토-1,1-디메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: THF 20mL 및 물 5mL중 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 4.47g(50mmol) 용액에 트리에틸아민 10mL(72mmol)를 가하였다. 얼음욕에서 냉각시킨 후에, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 9.0g(44mmol)을 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 12시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 5% 황산수소칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 원하는 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 9.1g을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 25mL중 파트 A로부터의 생성물 3.12g(12mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.0g(36mmol) 다음에 브롬화벤질 2.2mL(18mmol)를 가하였다. 17시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 층들을 분리하고 유기층을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 3.2g을 얻었다. 이것을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정하여 원하는 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 1.51g, m/e=356(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 16mL중 파트 B로부터의 생성물 1.43g(4.1mmol) 및 트리페닐포스핀 1.18g(4.5mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.70mL(4.5mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.32mL(4.5mmol)를 가하였다. 3시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 0.62g, m/e=414(M+Li)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 10mL중 파트 C로부터의 생성물 0.60g(1.47mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 용액 1.2mL(5.3mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액 다음에 아세트산에틸 및 물로 퀀칭하고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 순수한 N-(2-메르캅토-1,1-디메틸에틸)-N-(페닐메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 0.38g, m/e=366(M+H)를 얻었다.
실시예 44: N-[(2-메르캅토페닐)메틸]-N-메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 0℃에서 테트라히드로푸란 50mL, 트리에틸아민 15mL(108mmol) 및 40% 수성 메틸아민 용액 10mL(116mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 15.0g(72.6mmol)을 15분에 걸쳐 가하였다. 1시간이 지난 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 5% 수성 KHSO4 및 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분리하고 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 백색 고체를 얻었다. 이것을 고온의 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 N-메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 13.4g, m/e=202(M+H)을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 40mL중 2-요도벤질 클로라이드 6.32g(25.0mmol) 용액에 파트 A로부터의 생성물 5.04g(25.0mmol)을 가하고 나서 분말화된 탄산칼륨 10.4g(75.3mmol)을 가하였다. 5시간동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 10.6g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정하여 원하는 N-[(2-요도페닐)메틸]-N-메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 9.0g을 얻었다.
파트 C: 실온에서 질소 분위기하에서 파트 B로부터의 생성물 834mg(2.0mmol), 티오우레아 236mg(3.1mmol) 및 비스(트리-n-부틸포스핀)-니켈(II) 클로라이드 55mg(0.10mmol)의 혼합물에 무수 DMF 1mL 다음에 수소화시아노붕소나트륨 16mg(0.25mmol)을 가하였다. 다음에 반응물을 15시간동안 65℃로 가온하고, 실온으로 냉각하고 2.5N 수산화나트륨 용액 2.0mL(5mmol)를 가하였다. 15분동안 교반한 후에, 1N 염산 및 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 생성물 650mg을 얻었다. 이것을 20%-30% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 정제된 생성물 520mg을 얻었고, 이것을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정하여 원하는 N-[(2-메르캅토페닐)메틸]-N-메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 167mg을 얻었다.
실시예 45: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
무수 DMF(10ml)중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.87g(10mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 4.14g(30mmol) 다음에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 2.04g(11mmol)을 가하였다. 12시간이 지난 후에 다른 배치의 분말화된 탄산칼륨(2.0g, mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 1.0g(5.5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 추가의 12시간동안 실온에서 교반하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수로 3×50mL 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 아세트산에틸:헥산의 3:1 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.1g, m/e=407(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 15mL중 파트 A로부터의 생성물 1.5g(3.74mmol) 및 트리페닐포스핀 983mg(3.74mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.588mL(3.74mmol)를 가하고 나서 티올아세트산 0.8mL(11.22mmol)를 가하였다. 1.5시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 아세트산에틸:헥산의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 718mg, m/e=459(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 20mL중 파트 B로부터의 생성물 0.63g(1.7mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 0.5mL(2.3mmol)를 가하였다. 실온에서 30분이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 물 및 염수로 3×50mL 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 3% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 0.38g, m/e=417(M+H)을 얻었다.
실시예 46: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF(30ml)중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 1.0g(3.5mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 2.16g(15.6mmol) 다음에 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 0.96g(5.2mmol)을 가하였다. 20시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 2×50mL 및 염수 2×50mL로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 아세트산에틸:헥산의 3:1 혼합물을 사용하는 실리카겔 200g상에서 크로마토그래피하여 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 0.98g, m/e=399(M+H)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 20ml중 파트 A로부터의 생성물 0.9g(2.26mmol) 및 트리페닐포스핀 0.6g(2.3mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.36mL(2.3mmol) 다음에 티올아세트산 0.48mL(6.78mmol)를 가하였다. 6시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 아세트산에틸:헥산:메탄올의 3:1:0.25 혼합물을 사용하는 실리카겔 60g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 0.36g, m/e=457(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 20mL중 파트 B로부터의 생성물 0.36g(0.77mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 0.3mL(1.4mmol)를 가하였다. 실온에서 30분이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 물 및 염수로 3×50mL 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 20g상에서 크로마토그래피하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 0.17g, m/e=415(M+H)을 얻었다.
실시예 47: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피롤리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF(10ml)중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.87g(10mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 4.14g(30mmol) 다음에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염 1.88g(11mmol)을 가하였다. 12시간이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 염수 3×50mL로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 아세트산에틸:헥산:메탄올의 3:1:0.5 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피롤리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 1.6g, m/e=391(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 15ml중 파트 A로부터의 생성물 1.2g(3mmol) 및 트리페닐포스핀 0.79g(3mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.47mL(3mmol) 다음에 티올아세트산 0.7mL(10mmol)를 가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 아세트산에틸:헥산:메탄올의 3:1:1 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-[2-(1-피롤리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 0.4g, m/e=443(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 15mL중 파트 B로부터의 생성물 0.39g(0.87mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 0.3mL(1.4mmol)를 가하였다. 실온에서 30분이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 물 및 염수로 3×50mL 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피롤리디노)에틸]-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 0.18g, m/e=401(M+H)을 얻었다.
실시예 48: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-펜틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF(20ml)중 실시예 4로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.87g(10mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 4.2g(30mmol) 다음에 1-브로모펜탄 2.3g(15mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 13시간동안 60℃에서 교반하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 아세트산에틸:헥산의 2:1 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-펜틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 2.63g, m/e=364(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 20ml중 파트 A로부터의 생성물 2.0g(5.6mmol) 및 트리페닐포스핀 1.58g(6mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.94mL(6mmol) 다음에 티올아세트산 0.86mL(12mmol)를 가하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 헥산:아세트산에틸의 4:1 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-펜틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 1.2g, m/e=416(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 20mL중 파트 B로부터의 생성물 1.0g(2.4mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 1.0mL(4.6mmol)를 가하였다. 실온에서 30분이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 물 및 염수로 3×50mL 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-펜틸-4-(n-부톡시)벤젠술폰아미드 g, m/e=380(M+Li)을 얻었다.
실시예 49: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(3-피리딜메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF(25ml)중 실시예 3으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 3.69g(15mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 6.3g(45mmol) 다음에 3-피콜릴 염산염 2.7g(16.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 교반하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 2:1 아세트산에틸:헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-(3-피리딜메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 1.12g, m/e=343(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 25ml중 파트 A로부터의 생성물 1.07g(3.18mmol) 및 트리페닐포스핀 0.84g(3.2mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.5mL(3.18mmol) 다음에 티올아세트산 0.68mL(9.5mmol)를 가하였다. 1.5시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 1:2 헥산:아세트산에틸을 사용하는 실리카겔 80g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-(3-피리딜메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 0.21g, m/e=395(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 25mL중 파트 B로부터의 생성물 0.18g(0.45mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 0.2mL(1.2mmol)를 가하였다. 실온에서 30분이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 물 및 염수로 2×50mL 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 1% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-(3-피리딜메틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 0.1g, m/e=353(M+H)을 얻었다.
실시예 50: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸(3-티오페닐프로필)술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF(25ml)중 실시예 5로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)(3-티오페녹시프로필)술폰아미드 1.1g(3.8mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 2.1g(15mmol) 다음에 요드화메틸 1.1g(7.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 14시간동안 실온에서 교반하고 아세트산에틸 및 물을 가하고 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 2:1 아세트산에틸:헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸(3-티오페닐프로필)술폰아미드 0.93g, m/e=326(M+Na)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 25ml중 파트 A로부터의 생성물 0.9g(2.96mmol) 및 트리페닐포스핀 0.78g(2.96mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.47mL(2.96mmol) 다음에 티올아세트산 0.63mL(8.8mmol)를 가하였다. 1.5시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 3:1 헥산:아세트산에틸을 사용하는 실리카겔 80g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-메틸(3-티오페닐프로필)술폰아미드 0.85g, m/e=368(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 15mL중 파트 B로부터의 생성물 0.18g(0.5mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 0.25mL(1.12mmol)를 가하였다. 실온에서 25분이 지난 후에, 0.2N 염산으로 중화하고 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 2×50mL 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸(3-티오페닐프로필)술폰아미드 72mg, m/e=320(M+H)을 얻었다.
실시예 51: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-벤질(3-티오페닐프로필)술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF(25ml)중 실시예 5로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)(3-티오페녹시프로필)술폰아미드 0.86g(3mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 1.24g(8.9mmol) 다음에 브롬화벤질 0.62g(3.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 14시간동안 실온에서 교반하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 1:2 아세트산에틸:헥산을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-벤질(3-티오페닐프로필)술폰아미드 0.64g, m/e=380(M+H)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 15ml중 파트 A로부터의 생성물 0.6g(1.58mmol) 및 트리페닐포스핀 0.42g(1.6mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.25mL(1.6mmol) 다음에 티올아세트산 0.34mL(4.8mmol)를 가하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 2:1 헥산:아세트산에틸을 사용하는 실리카겔 80g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-벤질(3-티오페닐프로필)술폰아미드 0.465g, m/e=444(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 15mL중 파트 B로부터의 생성물 0.17g(0.39mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 0.2mL(0.92mmol)를 가하였다. 실온에서 25분이 지난 후에, 0.2N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 2×50mL 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-벤질(3-티오페닐프로필)술폰아미드 72mg, m/e=396(M+H)을 얻었다.
실시예 52: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸](3-티오페닐프로필)술폰아미드의 제조
파트 A: 무수 DMF(30ml)중 실시예 5로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)(3-티오페녹시프로필)술폰아미드 1.0g(3.45mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 2.16g(15.6mmol) 다음에 요드화메틸 0.96g(5.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10시간동안 실온에서 교반하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 분리하고 물 및 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 아세트산에틸:헥산:메탄올의 3:1:0.5 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-(3-티오페닐프로필)술폰아미드 0.9g, m/e=401 (M+H)을 얻었다.
파트 B: 실온에서 무수 THF 25ml중 파트 A로부터의 생성물 0.83g(2.07mmol) 및 트리페닐포스핀 0.54g(2.07mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 0.33mL(2.07mmol) 다음에 티올아세트산 0.44mL(6.21mmol)를 가하였다. 1.5시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 농축하고, 잔사를 아세트산에틸:헥산:메탄올의 3:1:0.25 혼합물을 사용하는 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-[2-(S-아세틸)메르캅토-1R-메틸에틸]-N-[2-(1-피페리디노)에틸](3-티오페닐프로필)술폰아미드 0.45g, m/e=465(M+Li)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 15mL중 파트 B로부터의 생성물 0.225g(0.5mmol)의 현탁액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 0.2mL(0.9mmol)를 가하였다. 실온에서 25분이 지난 후에, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 2×50mL 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 50g상에서 크로마토그래피하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸](3-티오페닐프로필)술폰아미드 112mg, m/e=417(M+H)을 얻었다.
실시예 53: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
건조 디메틸포름아미드 30mL중 실시예 6으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드(2.85g, 10mmol)의 교반용액에 분말화된 탄산칼륨 (4.05g, 30mmol) 다음에 요드화메틸 (4.23g, 30mmol)을 가하고 현탁액을 16시간동안 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 잔사를 아세트산에틸 200mL 및 물 400mL 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하여 암황색 오일로 농축하였다. 미정제 물질을 헥산중 30% 아세트산에틸의 용리제를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일 1.53g을 얻었다.
파트 B: N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란 20ml중 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드(1.53g, 5.1mmol) 및 트리페닐포스핀(1.46g, 5.6mmol)의 빙냉의 교반용액에 디에틸아조디카르복실레이트(946mg, 5.6mmol) 다음에 티올아세트산 (425mg, 5.6mmol)을 가하였다. 1.5시간동안 실온에서 교반한 후에, 내용물을 회전증발로 농축하고 헥산중 25% 아세트산에틸의 용리제를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일인 N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드 1.078g을 얻었다.
파트 C: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
건조 메탄올 25mL중 N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드(1.07g, 3mmol)의 교반용액에 메탄올중 25% 나트륨메톡시드 4.0mL를 가하고 용액을 15분동안 교반하였다. 맑은 용액에 1N 염산 50mL을 가하고 우유빛 현탁액을 아세트산에틸 100mL로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 정제된 생성물인 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드 700mg을 얻었다. m/e=322(M+Li).
실시예 54: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
건조 디메틸포름아미드 30mL중 실시예 6으로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드(2.85g, 10mmol)의 교반용액에 분말화된 탄산칼륨 (5.40g, 40mmol) 다음에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(2.23g, 12mmol)을 가하고 현탁액을 16시간동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 및 H-NMR은 약 50% 전환을 나타냈고, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염을 2.23g 더 가하고 반응 혼합물을 16시간 더 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 잔사를 아세트산에틸 200mL 및 물 400mL 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 황색 오일로 농축하였다. 미정제 물질을 헥산중 30% 아세트산에틸의 용리제를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일 940mg을 얻었다.
파트 B: N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴린)에틸]-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
질소하 무수 테트라히드로푸란 30ml중 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-[(4-모르폴린)에틸]-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드(940mg, 2.3mmol) 및 트리페닐포스핀(740mg, 2.8mmol)의 교반된 빙냉용액에 디에틸아조디카르복실레이트(487mg, 2.8mmol) 다음에 티올아세트산(210mg, 2.8mmol)을 가하였다. 2시간동안 실온으로 가온한 후에, 용액을 회전증발로 농축하고 3:1:0.1 헥산:아세트산에틸:메탄올의 용리제를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 하여 정제된 생성물 560mg을 얻었다.
파트 C: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드의 제조
건조 메탄올 25mL중 N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드(560mg, 1.2mmol)의 교반용액에 메탄올중 25% 나트륨메톡시드 4.0mL를 가하고 용액을 15분동안 교반하였다. 맑은 용액에 pH=7이 될 때까지 1N 염산을 가하고 우유빛 현탁액을 아세트산에틸 100mL로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 정제된 생성물인 N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드 480mg을 얻었다. m/e=415(M+H).
실시예 55: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페닐)벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-브로모-벤젠술폰아미드의 제조
테트라히드로푸란 25mL, 물 10mL 및 트리에틸아민 8.7g중 2(R)-메틸-에탄올아민(5.0g, 60mmol)의 빙냉용액에 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드(15.3g, 54mmol)를 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후에, 용액을 회전증발로 농축하고 내용물을 아세트산에틸 200mL 및 물 200mL 사이에 분배하였다. 유기층을 5% 황산수소칼륨 다음에 포화 염화나트륨 100mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 맑은 오일 17.5g을 얻었다. 미정제 물질을 아세트산에틸 및 헥산으로부터 결정화하여 정제된 물질 13.45g을 얻었다.
파트 B: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(페닐)벤젠술폰아미드의 제조
톨루엔 60mL중 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-브로모-벤젠술폰아미드(2.54g, 8.6mmol)의 교반용액에 에탄올 40mL를 가하고 나서 페닐보론산(1.15g, 9.0mmol), 2M 탄산나트륨 25mL 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0g, 0.8mmol)을 가하였다. 다음의 불균일 용액을 하룻밤 가열환류하였다. 용액을 냉각하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 침전된 결정이 있는 어두운 오일로 농축하였다. 미정제 오일을 용리제로서 아세트산에틸 헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물 1.0g을 얻었다.
파트 C: N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페닐)벤젠술폰아미드의 제조
디메틸포름아미드 10mL중 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(페닐)벤젠술폰아미드(1.0g, 3.4mmol) 용액에 탄산칼륨(1.35g, 10mmol) 및 요드화메틸(1.41g, 10mmol)을 가하고 현탁액을 질소분위기하에서 하룻밤 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 잔사를 에테르 헥산으로부터 결정화하여 정제된 생성물 535mg을 얻었다.
파트 D: N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페닐)벤젠술폰아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란 15mL중 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페닐)벤젠술폰아미드(535mg, 1.8mmol) 및 트리페닐포스핀(524mg, 2mmol)의 빙냉용액에 디에틸디아조디카르복실레이트(348mg, 2mmol) 다음에 티올아세트산(152mg, 2mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 1.5시간동안 교반하고 나서 회전증발로 농축하여 미정제 오일을 얻었고 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 328mg을 얻었다.
파트 E: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페닐)벤젠술폰아미드의 제조
건조 메탄올 5mL중 N-(2-티오아세틸-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페닐)벤젠술폰아미드(328mg, 0.9mmol)의 교반용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 1mL를 가하였다. 10분이 지난 후에, 용액을 1N 염산 10mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-메틸-4-(페닐)벤젠술폰아미드를 얻었다; m/e=328(M+Li).
실시예 56: N-(2-메르캅토-1R,S-메틸에틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 디메틸포름아미드 200mL중 N-(4-메톡시벤젠술포닐)-D,L-알라닌 메틸에스테르(10.0g, 36.6mmol)의 교반용액에 분말화된 탄산칼륨(15.17g, 109mmol) 다음에 브롬화벤질(6.2g, 36.6mmol)을 가하고 용액을 20시간동안 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 잔사를 아세트산에틸 250mL 및 물 250mL 사이에 분배하고 유기층을 5% 수성 황산수소칼륨 100mL, 포화 중탄산나트륨 100mL 및 포화 염화나트륨 100mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 오일로 농축하고, 이것을 아세트산에틸 및 헥산으로부터 결정화하여 정제된 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-알라닌 메틸에스테르 10.16g을 얻었다.
파트 B: 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란 100mL중 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-알라닌 메틸에스테르(8.55g, 23.5mmol)의 빙냉의 교반용액에 디에틸에테르중 1M 수소화알루미늄리튬(23mL, 23mmol)을 가하고 3시간동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 10% 수산화나트륨 2mL를 적가하고 나서 물 2mL를 가하여 0℃에서 조심스럽게 퀀칭하였다. 현탁액을 셀리트를 통해 여과하고 여액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-알라닌올 5.67g을 얻었고 이것을 정제하지 않고 사용하였다.
파트 C: 무수 테트라히드로푸란 20mL중 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-알라닌올(1.0g, 3mmol) 및 트리페닐포스핀(860mg, 3.3mmol)의 빙냉용액에 디에틸디아조디카르복실레이트(510mg, 3.3mmol) 다음에 티올아세트산(250mg, 3.3mmol)을 가하고 용액을 2시간동안 실온으로 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 미정제 오일을 실리카겔 크로마토그래피를 하여 N-(2-티오아세틸-1R,S-메틸에틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드 730mg을 얻었다.
파트 D: 메탄올 10mL중 N-(2-티오아세틸-1R,S-메틸에틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드(730mg, 1.8mmol)의 교반용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 1.5mL를 가하고 용액을 10분동안 교반하였다. 내용물을 1N 염산 20mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 오일을 얻었고 이것을 에테르/아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여 N-(2-메르캅토-1R,S-메틸에틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드 300mg을 얻었다. m/e=358(M+Li).
실시예 57: N-(2-메르캅토-1R,S-페닐메틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
파트 A: 디메틸포름아미드 50mL중 N-(4-메톡시벤젠술포닐)-D,L-페닐알라닌 메틸에스테르(2.03g, 4.6mmol)의 교반용액에 분말화된 탄산칼륨(1.8g, 13mmol) 다음에 브롬화벤질(789mg, 4.6mmol)을 가하고 용액을 20시간동안 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 잔사를 아세트산에틸 50mL 및 물 50mL 사이에 분배하고 유기층을 5% 수성 황산수소칼륨 100mL, 포화 중탄산나트륨 100mL 및 포화 염화나트륨 100mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 오일로 농축하고, 이것을 아세트산에틸 및 헥산으로부터 결정화하여 정제된 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-페닐알라닌 메틸에스테르 1.55g을 얻었다.
파트 B: 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란 50mL중 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-페닐알라닌 메틸에스테르(1.55g, 3.5mmol)의 빙냉 교반용액에 디에틸에테르중 1M 수소화알루미늄리튬(4.2mL)을 가하고 용액을 3시간동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 10% 수산화나트륨 2mL를 적가하고 나서 물 2mL를 가하여 0℃에서 조심스럽게 퀀칭하였다. 현탁액을 셀리트를 통해 여과하고 여액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-페닐알라닌올 1.40g을 얻었고 이것을 정제하지 않고 사용하였다.
파트 C: 무수 테트라히드로푸란 20mL중 N-페닐메틸-N-4-메톡시벤젠술폰아미드-D,L-페닐알라닌올(1.24g, 3.0mmol) 및 트리페닐포스핀(949mg, 3.6mmol)의 빙냉용액에 디에틸디아조디카르복실레이트(630mg, 3.6mmol) 다음에 티올아세트산(275mg, 3.6mmol)을 가하고 용액을 2시간동안 실온으로 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 미정제 오일을 실리카겔 크로마토그래피를 하여 N-(2-티오아세틸-1R,S-페닐메틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드 1.10mg을 얻었다.
파트 D: 메탄올 10mL중 N-(2-티오아세틸-1R,S-페닐메틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드(1.10g, 2.3mmol)의 교반용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 2.0mL를 가하고 용액을 10분동안 교반하였다. 내용물을 1N 염산 20mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 오일을 얻었고 이것을 에테르/아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여 N-(2-메르캅토-1R,S-페닐메틸)-N-페닐메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드 521mg을 얻었다. m/e=434(M+Li).
실시예 58: N-N'-비스-(4-메톡시벤젠술포닐)-L-시스틴의 제조
테트라히드로푸란중 L-시스틴 메틸에스테르 염산염(3.41g, 10mmol)의 빙냉 현탁액에 포화 중탄산나트륨 50mL를 가하고 나서 테트라히드로푸란 20mL중 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(4.12g, 20mmol)를 가하고 현탁액을 하룻밤 실온으로 교반하였다. 내용물을 1N 염산으로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하여 생성물 4.13g을 얻었다. m/e=615(M+Li).
실시예 59: N-N'-비스-(4-메톡시벤젠술포닐)-N,N'-디메틸-L-시스틴의 제조
디메틸포름아미드중 N-N'-비스-(4-메톡시벤젠술포닐)-L-시스틴(1.3g, 2.1mmol)의 교반용액에 탄산칼륨(635mg, 4.6mmol) 다음에 요드화메틸(655mg, 4.6mmol)를 가하고 현탁액을 하룻밤 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 하여 N-N'-비스-(4-메톡시벤젠술포닐)-N,N'-디메틸-L-시스틴 890mg을 얻었다. m/e=643(M+Li).
실시예 60: 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판티올의 제조
파트 A: 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판올의 제조
디옥산 15mL 함유 10% 수성 탄산칼륨 27mL중 2R-아미노프로판올(750mg, 10mmol)의 교반용액에 플루오레닐메틸 클로로포르메이트(2.58g, 10mmol)를 가하고 용액을 몇시간동안 격렬하게 교반하였다. 내용물을 아세트산에틸로 희석하고 유기층을 1N 염산으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 2.97g을 얻었고 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여 정제된 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판올 2.61g을 얻었다.
파트 B: 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판티올-S-아세테이트의 제조
무수 테트라히드로푸란 200mL중 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판올(13.9g, 47mmol)의 빙냉 교반용액에 트리페닐포스핀(13.5g, 51mmol)을 가하고 나서 디에틸아조디카르복실레이트(8.99g, 51mmol) 및 티오아세트산(3.92g, 51mmol)을 가하고 반응물을 실온으로 하룻밤 교반하였다. 내용물을 회전증발로 농축하고 잔사를 용리제로서 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 결정화하여 정제된 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판티올-S-아세테이트 7.8g을 얻었다.
파트 C: 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판티올의 제조
무수 메탄올 10mL중 2R-(N-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노프로판티올-S-아세테이트(355mg, 1.0mmol)의 빙냉 교반용액에 1.2당량의 메탄올중 25% 수산화나트륨을 가하고 용액을 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 희석하고 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸 및 물 사이에 분배하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 메르캅탄 300mg을 얻었다.
실시예 61: 1 또는 2% 가교성의 2R-(N-플루오레닐메틸카르바모일)아미노프로판티올-콘주게이트된-클로로트리틸-폴리스티렌 수지의 제조
염화메틸렌중 5% 트리플루오로아세트산 용액(40ml)을 건조 2-클로로트리틸-클로라이드 수지(5.84g, 7mmol)에 가하고 와류시켰다. 이 농 슬러리에 N-Fmoc-1-메틸에틸-2-메르캅탄 14mmol(4.4g)을 바로 가하였다. 현탁액을 주기적으로 와류시키고 1시간동안 질소하에서 실온에서 배양하였다. 염화메틸렌 9부피를 가하고 배양을 30분동안 계속하였다. 다음에 비결합 화합물을 중심이 있는 유리원반형 깔때기를 통해 진공여과로 제거하고 건조 및 정량을 위해 보존하였다. 수지를 어떤 미반응 부위를 캐핑하기 위해 메탄올 300ml로 세척하고 나서 디메틸포름아미드로 4회, 염화메틸렌으로 4회 그리고 메탄올로 2회 더 세척하였다. 회수된 수지를 진공하에서 항량으로 건조시키고 하중은 1) 질량 저울 2) Fmoc 방출 및/또는 3) 원소분석으로 정량하였다. 이 프로토콜을 사용하여 원하는 화합물을 수지 제조자의 데이터 시트에 의해 측정된 바와 같이 약 92%의 이용가능한 부위에 적재하였다.
건조된 수지를 염화메틸렌(약 250ml) 다음에 디메틸포름아미드(약 250ml)로 세척하고 Fmoc 보호기를 30-60분동안 디메틸포름아미드중 20% 피페리딘 용액에서 배양하여 제거하였다. 수지를 디메틸포름아미드, 메탄올, 디메틸포름아미드로 세척하였다. 이 과정을 한 사이클 더 반복하였다. 최종 세척물은 염화메틸렌 세척물 다음으로 메탄올을 포함하였다. 수지를 항량으로 건조시키고 4도에서 보관하였다. 어떤 다른 화학처리를 하기 전에, 수지를 양호한 팽창성을 보장하기 위해 항상 염화메틸렌으로 세척하고 나서 원하는 프로토콜을 위해 용매를 선택하였다.
대안으로, 수지 부위의 각 상응물에 대해 2당량의 메르캅탄의 수지를 적재하는 대신에 단지 0.9당량의 이용가능한 (모노머) 화합물을 가하였다. 이것은 약 90-95%의 표적 화합물의 적재를 초래하고, 과잉량의 부위를 상기한 대로 캐핑하였다. 이 적재 과정은 보다 적은 개시 화합물이 합성된다는 이점을 갖는다.
실시예 62: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
질소하에서 50% 피리딘:CH2Cl26ml중 탈보호된 수지(실시예 1) 0.12g(0.14mmol)의 슬러리에 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 0.152g(0.74mmol)을 가하였다. 반응물을 20시간동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드 100ml로 4회 그리고 CH2Cl2100ml로 4회 세척하였다. 수지를 1시간동안 CH2Cl2중 80% 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 다음에 여과하고 용리제를 스트리핑하였다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 1N HCl로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 추출물을 건조시키기 위해 스트리핑하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-메톡시벤젠술폰아미드 20mg을 얻었다.
실시예 63-90: 실시예 62와 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 63: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드; m/e=256.3(M+Li)
실시예 64: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-클로로벤젠술폰아미드; m/e=272.7(M+Li)
실시예 65: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-브로모벤젠술폰아미드; m/e=317.2(M+Li)
실시예 66: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-요도벤젠술폰아미드; m/e=364.2(M+Li)
실시예 67: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-에틸벤젠술폰아미드; m/e=266.4(M+Li)
실시예 68: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드; m/e=254.4(M+Li)
실시예 69: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(n-부틸)벤젠술폰아미드; m/e=292.4(M+Li)
실시예 70: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(n-프로필)벤젠술폰아미드; m/e=280.4(M+Li)
실시예 71: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(n-펜틸)벤젠술폰아미드; m/e=304.4(M+Li)
실시예 72: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-이소프로필벤젠술폰아미드; m/e=280.4(M+Li)
실시예 73: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드; m/e=306.3(M+Li)
실시예 74: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(t-부틸)벤젠술폰아미드; m/e=294.4(M+Li)
실시예 75: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드; m/e=322.3(M+Li)
실시예 76: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-시아노벤젠술폰아미드; m/e=263.3(M+Li)
실시예 77: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드; m/e=322.3(M+Li)
실시예 78: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-2,4-비스(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드; m/e=434.4(M+Li)
실시예 79: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-2,4,6-트리메틸-벤젠술폰아미드; m/e=280.4(M+Li)
실시예 80: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-2,4,6-트리이소프로필-벤젠술폰아미드; m/e=364.6(M+Li)
실시예 81: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-3,4-디플루오로-벤젠술폰아미드; m/e=274.3(M+Li)
실시예 82: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-벤젠술폰아미드
실시예 83: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-2-나프틸렌술폰아미드; m/e=288.4(M+Li)
실시예 84: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-N-아세틸술파닐아미드; m/e=295.4(M+Li)
실시예 85: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드; m/e=323.3(M+Li)
실시예 86: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드;
실시예 87: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-3,5-디브로모-2-티오펜술폰아미드; m/e=403.3(M+Li)
실시예 88: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-5-(이속사졸-3-일)-2-티오펜술폰아미드; m/e=311.4(M+Li)
실시예 89: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-4-페닐아조벤젠술폰아미드; m/e=342.4(M+Li)
실시예 90: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-2-디벤조푸란술폰아미드; m/e=328.4(M+Li)
실시예 91: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 염산염의 제조
파트 A: 무수 DMF 70mL중 실시예 40, 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 8.38g(35.9mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 15.38g(111mmol) 다음에 티오페놀 5.2mL(5.54g, 50.3mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 70℃로 가열하고, 냉각하고 아세트산에틸 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질을 얻었다. 이것을 40%-60% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 Waters Prep 2000 크로마토그래프로 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 9.0g, m/e=330(M+Li)을 얻었다.
파트 B: 무수 DMF 18mL중 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 3.0g(9.3mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 3.85g(27.8mmol) 다음에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 2.42g(13mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 교반하고, 아세트산에틸 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질 4.7g을 얻었다. 이것을 50%-100% 아세트산에틸/헥산 다음에 5% 메탄올/아세트산에틸을 사용하는 실리카겔상에서 Waters Prep 2000 크로마토그램으로 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 3.8g, m/e=437(M+H)을 얻었다.
파트 C: 0℃에서 무수 THF 30mL중 파트 B로부터의 생성물 3.4g(7.8mmol) 및 트리페닐포스핀 2.25g(8.6mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.4mL(8.6mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.62mL(8.6mmol)를 가하였다. 1시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 20%-80% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 1.4g, m/e=495(M+H)을 얻었다.
파트 D: 무수 메탄올 10mL중 파트 C로부터의 생성물 1.4g(2.83mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 2.3mL(10.2mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 건조 얼음을 가하고 나서 아세트산에틸 및 물을 가하여 퀀칭하고 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 50% 아세트산에틸/헥산을 사용하는 실리카겔 75g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸] -4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 0.86g, m/e=453(M+H)을 얻었다.
파트 D: 아세토니트릴 10mL중 파트 C로부터의 생성물 0.66g(1.45mmol) 용액에 12N 수성 염산 0.24ml(2.88mmol)를 가하였다. 10분이 지난 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 아세토니트릴을 가하고 3회 제거하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 염산염 0.66g, m/e=453(M+H)을 얻었다.
실시예 92: N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 염산염의 제조
파트 A: 무수 DMF 28mL중 실시예 91, 파트 A로부터의 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 4.62g(14.2mmol) 용액에 분말화된 탄산칼륨 5.92g(42.8mmol) 다음에 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 3.94g(21.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 17시간동안 50℃에서 교반하고 나서 냉각하고 아세트산에틸 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 스트리핑하여 미정제 물질을 얻었다. 이것을 100% 테트라히드로푸란을 사용하는 실리카겔 300g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-히드록시-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리딘일)에틸]-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 4.3g, m/e=435(M+H)을 얻었다.
파트 B: 0℃에서 무수 THF 33mL중 파트 A로부터의 생성물 3.7g(8.5mmol) 및 트리페닐포스핀 2.45g(9.3mmol) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 1.47mL(9.3mmol)를 가하고 5분이 지난 후에 티올아세트산 0.67mL(9.3mmol)를 가하였다. 1시간이 지난 후에, 반응물을 농축하고 잔사를 10%-50% 아세트산에틸(5% 메탄올)/헥산을 사용하는 염기성 알루미나상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 2.3g, m/e=493(M+H)을 얻었다.
파트 C: 무수 메탄올 10mL중 파트 B로부터의 생성물 2.3g(4.67mmol) 용액에 메탄올중 25중량% 나트륨메톡시드 3.8mL(16.8mmol)를 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 건조 얼음을 가하고 나서 아세트산에틸 및 물을 가하여 퀀칭하고 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 50% 아세트산에틸(5% 메탄올)/염화메틸렌을 사용하는 실리카겔 150g상에서 크로마토그래피하여 순수한 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 1.5g, m/e=451(M+H)을 얻었다.
파트 D: 아세토니트릴 15mL중 파트 C로부터의 생성물 1.1g(2.44mmol) 용액에 12N 수성 염산 0.40ml(4.88mmol)를 가하였다. 10분이 지난 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 아세토니트릴을 가하고 3회 제거하여 원하는 N-(2-메르캅토-1R-메틸에틸)-N-[2-(1-피페리디노)에틸]-4-(티오페닐)벤젠술폰아미드 염산염 1.12g, m/e=451(M+H)을 얻었다.
실시예 93: N-(4-부톡시페닐)-L-시스테인-NH2의 제조
파트 A:
Fmoc-L-Cys(Trt)-링크 수지. 링크 수지(0.88g, 0.44mmol)를 30분동안 4 피페리딘/DMF 5mL와 반응시킨 다음에 DMF(3×5mL), MeOH(3×5mL)및 CH2Cl2(3×5mL)로 세척하였다. 별도의 플라스크에, 무수 디메틸아세트아미드(DMA) 5mL중 Fmoc-L-Cys(Trt)OH(0.77g, 1.3mmol)를 실온에서 15분동안 디이소프로필카르보디이미드(0.21mL, 1.3mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(0.15g, 1.3mmol)와 반응시켰다. 다음에, 이 용액을 상기로부터 링크 수지를 함유하는 플라스크에 가하였다. 반응 슬러리를 하룻밤(16시간) 탁상용 진탕기를 사용하여 교반하였다. 다음에 수지를 배출하고 DMF(3×5mL), MeOH(3×5mL), CH2Cl2(3×5mL) 및 Et2O(3×5mL)로 세척하고 진공하에서 건조시켜 황갈색 폴리머 고체 1.09g을 얻었다. 폴리머의 이론적 하중=0.43mmol/g.
파트 B: N-(4-부톡시페닐)술포닐-L-Cys(Trt)-링크 수지. 상기로부터의 Fmoc-L-Cys(Trt)-링크 수지(50mg, 0.022mmol)를 30분동안 4 피페리딘/DMF 1mL와 반응시킨 다음에 DMF(3×1mL), MeOH(3×1mL) 및 CH2Cl2(3×1mL)로 세척하였다. 다음에, 무수 CH2Cl20.5mL를 수지에 가하고 나서 4-부톡시페닐술포닐 클로라이드 27mg(0.11mmol)을 가하고 반응 슬러리를 실온에서 하룻밤(20시간) 진탕하였다. 다음에 수지를 배출하고 CH2Cl2(3×1mL), MeOH (3×1mL), CH2Cl2(3×1mL) 및 Et2O (3×1mL)로 세척하고 진공하에서 건조시켜 갈색 폴리머 고체 105mg을 얻었다.
파트 C:
N-(4-부톡시페닐)술포닐-L-Cys-NH2. 상기로부터 N-(4-부톡시페닐)술포닐-L-Cys(Trt)-링크 수지를 1시간동안 실온에서 TFA/트리에틸실란/CH2Cl2의 5:5:95 용액 1mL와 반응시켰다. 수지를 배출하고 CH2Cl2(3×1mL)로 세척하였다. 이어서 수지를 1시간동안 실온에서 TFA/트리에틸실란/CH2Cl2의 80:5:15 용액 0.5mL와 반응시켰다. 수지를 배출하고 여액을 수집하였다. 수지를 1:1 TFA/CH2Cl2(3×0.5mL) 및 CH2Cl2(3×0.5mL)로 더 세척하고 다시 여액을 수집하였다. 합한 여액을 농축하여 백색 고체 6.7mg(미정제 수율 92%)을 얻었다. MS(FAB) 333.2 (M+H).
실시예 93에 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 실시예 94, 95 및 96을 제조하였다.
실시예 94: N-(4-메톡시페닐)술포닐-L-시스테인-NH2.
실시예 95: N-(4-요도페닐)술포닐-L-시스테인-NH2.
실시예 96: N-[4-(n-펜틸)페닐)술포닐-L-시스테인-NH2.
하기 명시된 실시예 97 내지 실시예 223의 화합물들을 상기 제시된 방법으로 제조하였다. 예시적인 추가의 특정 합성도 또한 다음에 나타낸다.
실시예 126: N- (4- (4'-이소프로폭시페닐) 벤젠술포닐-N- (4- (모르폴리노에틸))- L-시스테인 아미드. 이것은 염화술포닐을 유사한 방법으로 제조한 4-(4-이소프로폭시페닐)페닐술포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 131과 유사한 방법으로 제조하였다. 질량 스펙트럼. m/z=508.7(M+H).
실시예 131: N-(4-(4'-메톡시페닐)벤젠술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드의 제조
파트 A: 디메틸포름아미드 50mL중 4-(4'-브로모페닐)페놀 12.4g(5.0mmol) 용액에 탄산칼륨 10.1g 다음에 요도메탄 10.51g을 가하고 이것을 48시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물 400mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 14.1g을 얻었다. 아세트산에틸 헥산으로부터 재결정으로 정제하여 백색 결정성 고체로서 4-(4'-브로모페닐)아니솔 8.2g을 얻었다.
파트 B: 4-(4'-브로모페닐)아니솔 5.2g(20mmol)을 무수 테트라히드로푸란 100mL에 용해하고 질소하에 두어 -78℃로 냉각시켰다. 이 플라스크에 2.5몰의 부틸리튬 8.0mL를 10분에 걸쳐 가하였다. 인접한 플라스크에 무수 테트라히드로푸란 100mL를 가하고 이것을 -60℃로 냉각시키고 이산화황의 흐름을 이 시스템이 질소 분위기하에 있게 하면서 분산관을 통해 가하였다. 약 10mL의 액체 이산화황을 가하고 분산관을 제거하고 냉 이산화황 용액을 5분에 걸쳐 교반된 아릴리튬 용액에 캐뉼러로 옮겼다. -70℃에서 1시간이 지난 후에 내용물을 실온으로 가온하고 용액을 건조농축시켜 미정제 술핀산리튬을 얻었다. 미정제 리튬 4-(4'-메톡시페닐)페닐술핀산을 질소 분위기하에서 건조 헥산 100mL에서 슬러리화하고 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 현탁액에 염화술푸릴 2.45g(18.1mmol)을 가하고 이 현탁액을 실온으로 가온하였다. 내용물을 회전증발로 농축하여 미정제 4-(4'-메톡시페닐)페닐술포닐 클로라이드 5.1g을 얻었고 이것을 클로로포름으로부터 재결정으로 정제하였다.
파트 C: 건조 염화메틸렌 50mL중 S-트리틸-L-시스테인 아미드 2.93g(8.1mmol) 용액에 2당량의 트리에틸아민을 가하고 나서 4-(4'-메톡시페닐)페닐술포닐 클로라이드 2.29g(8.1mmol)을 가하였다. 용액을 1시간동안 실온에서 교반한 다음에 회전증발기상에서 농축하였다. 얻어진 슬러리를 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 유기물을 5% 황산수소칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 4.2g을 얻었다. 미정제 물질을 용리제로서 1:1 아세트산에틸:헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 순수한 N-(4-(4'-메톡시페닐)벤젠술포닐-S-트리틸-L-시스테인 아미드 3.36g을 얻었다.
파트 D: 건조 디메틸포름아미드 12mL중 N-(4-(4'-메톡시페닐)벤젠술포닐-S-트리틸-L-시스테인 아미드 3.36g(5.5mmol)에 4-(2-클로로에틸모르폴린)염산염 1.50g(8.3mmol)을 가하고 나서 분말화된 탄산칼륨 2.5g(17.mmol)을 가하고 현탁액을 5시간동안 질소 분위기 하에서 오일욕에서 60℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 아세트산에틸 100mL로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 물질 4.5g을 얻었다. 용리제로서 아세트산에틸을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 정제된 N-(4-(4'-메톡시페닐)벤젠술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-S-트리틸-L-시스테인 아미드 2.1g을 얻었다.
파트 E: N-(4-(4'-메톡시페닐)벤젠술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸)-S-트리틸-L-시스테인 아미드 2.1g(2.9mmol)을 염화메틸렌 10mL에 용해하고 트리이소프로필실란 10mL를 가하고 나서 트리플루오로아세트산 40mL를 가하고 용액을 1.5시간동안 교반한다. 내용물을 회전증발기상에서 농축하고 얻어진 물질을 디에틸에테르 50mL로 3회 따라내었다. 얻어진 고체를 고체가 용해될 때까지 아세트산에틸 및 중탄산나트륨의 혼합물로 슬러리화한다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과농축하여 백색 고체로서 N-(4-(4'-메톡시페닐)벤젠술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드 1.87g을 얻는다. 질량 스펙트럼 m/z=480(M+H)
실시예 218: N- (4-벤조일아미노) 페닐술포닐-N- (4- (모르폴리노에틸)) -S-트리틸-L-시스테인 아미드 염산염의 제조
파트 A: 질소 분위기하에서 클로로술폰산 19.4g(250mmol)의 냉(10℃) 용액에 벤즈아날리드 10g(50.7mmol)을 5분에 걸쳐 나누어 가하였다. 흑색 용액을 1시간동안 60℃로 가열하고 나서 실온으로 냉각하고 조심스럽게 얼음에 서서히 부었다. 고체 유기물질을 여과하고 염화메틸렌에 용해하고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 용액을 회전증발기상에서 농축하여 황갈색 고체 8.6g을 얻었다.
파트 B: 건조 염화메틸렌 50mL중 S-트리틸-L-시스테인 아미드 4.0g(11.03mmol) 용액에 트리에틸아민 2.0mL(14.33mmol) 다음에 4-벤조일아미노벤젠술포닐 클로라이드 2.93g(9.93mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 다음에 회전증발기상에서 농축하였다. 얻어진 슬러리를 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 유기물을 5% 황산수소칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 생성물 7.0g을 얻었다. 미정제 물질을 용리제로서 1:1 아세트산에틸:헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 순수한 N-(4-벤조일아미노)페닐술포닐-S-트리틸-L-시스테인 3.5g을 얻었다.
파트 C: 건조 디메틸포름아미드 12mL중 N-(4-벤조일아미노)페닐술포닐-S-트리틸-L-시스테인 아미드 3.5g(5.74mmol)에 4-(2-클로로에틸모르폴린)염산염 1.60g(8.61mmol) 다음에 분말화된 탄산칼륨 2.38g(17.22mmol)을 가하고 현탁액을 5시간동안 질소 분위기하에서 오일욕에서 60℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 아세트산에틸 100mL로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 미정제 물질 4.4g을 얻었다. 용리제로서 아세트산에틸을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 정제된 N-(4-벤조일아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-S-트리틸-L-시스테인 아미드 3.5g을 얻었다.
파트 D: N-(4-벤조일아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-S-트리틸-L-시스테인 아미드 3.5g(4.8mmol)을 염화메틸렌 10mL에 용해하고 트리이소프로필실란 10mL를 가하고 나서 트리플루오로아세트산 40mL를 가하고 용액을 1.5시간동안 교반한다. 내용물을 회전증발기상에서 농축하고 얻어진 물질을 디에틸에테르 50mL로 3회 따라낸다. 얻어진 고체를 고체가 용해될 때까지 아세트산에틸 및 중탄산나트륨의 혼합물로 슬러리화한다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과농축하여 백색 고체로서 N-(4-벤조일아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드 1.87g을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/z=493(M+H).
실시예 219: N-(4-벤조일아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-S-트리틸-L-시스테인 아미드 1.87g을 건조 아세토니트릴 20mL에 용해하고 여기에 농 HCl 630uL을 가하고 얻어진 용액을 농축하여 백색 기포성 고체를 얻었고 이것을 진공하에서 건조시켜 N-(4-벤조일아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드 염산염을 얻었다.
실시예 220: N-(4-(4'-클로로벤조일)아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드. 실시예 218, 파트 A에서 클로로벤즈아날리드로 치환하여 실시예 218과 유사하게 제조.
실시예 221: N-(4-(4'-클로로벤조일)아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드. 실시예 219와 유사하게 제조.
실시예 222: N-(4-(4'-브로모벤조일)아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드. 실시예 218, 파트 A에서 브로모벤즈아날리드로 치환하여 실시예 218과 유사하게 제조.
실시예 223: N-(4-(4'-브로모벤조일)아미노)페닐술포닐-N-(4-(모르폴리노에틸))-L-시스테인 아미드 염산염. 실시예 219와 유사한 방식으로 제조.
실시예 224: 시험관내에서의 메탈로프로테아제 저해
실시예 1 내지 실시예 223에 기재된 방식으로 제조된 어떤 화합물을 시험관내에서의 분석으로 활성에 대해 시험하였다. Knight et al., FEBS Lett. 296(3): 263(1992)의 방법을 수행한다. 요컨대, 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA) 또는 트립신 활성화된 MMP를 5분동안 실온에서 저해제 화합물의 다양한 농도로 배양하였다(0.02% 2-메르캅토에탄올을 티올 화합물에 대한 완충액에 5분동안 또는 하룻밤 배양으로 가하였다). 보다 구체적으로, 재조합 사람 MMP-13 및 MMP-1 효소를 발명자들의 사용 실험실에서 제조하였다. MMP-13은 프로 효소로서 바큘로바이러스에서 발현하고 헤파린 아가로스 칼럼상에서 먼저 정제하고 나서 킬레이팅 염화아연 칼럼상에서 정제하였다. 프로 효소를 분석에 사용하기 위해 APMA로 활성화하였다. 트랜스펙션 HT-1080에서 발현된 MMP-1을 미주리 세인트 루이스에 있는 와싱턴 유니버시티의 하워드 웰구스 박사(Dr. Howard Welgus)가 제공하였다. 또한 효소를 APMA를 사용하여 활성화시킨 다음에 히드록삼산 칼럼상에서 정제하였다.
효소 기질은 다음 서열, 즉 MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2(여기서, MCA는 메톡시쿠마린이고 Dpa는 3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐 알라닌이다)을 갖는 메톡시쿠마린 함유 폴리펩티드이다. 이 기질은 M-1895 제품으로서 베이켐(Baychem)으로부터 시중 구입가능하다.
분석에 사용된 완충액은 pH 7.5에서 100mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 10mM CaCl2및 0.05% 폴리에틸렌글리콜(23) 라우릴에테르를 함유하였다. 분석은 실온에서 수행하고 1%의 최종 농도의 디메틸술폭시드(DMSO)를 저해제 화합물을 용해하는데 사용하였다.
DMSO/완충액 용액중 분석된 저해제 화합물을 microfluorTM백색 플레이트(Dynatech)를 사용하여 대조표준으로서 저해제가 없는 동량의 DMSO/완충액 과 비교하였다. 저해제 또는 대조표준 용액을 10분동안 플레이트에서 유지하고 기질을 4uM의 최종 농도를 제공하기 위해 가하였다.
저해제 활성의 부재하에, 형광원 펩티드를 gly-leu 펩티드 결합에서 절단하고 큰 형광원 펩티드를 2,4-디니트로페닐 퀀칭제로부터 분리하여 형광 감도를 증가시켰다(415nm에서 328nm/발광에서의 여기). 저해율을 Perkin Elmer L550 플레이트 판독기를 사용하여 저해제 농도의 함수로서 형광 감도의 감소로 측정하였다. IC50값은 이들 값으로부터 계산하였다. 3자리 유효숫자에 대해 IC50으로 보고된 결과를 하기의 저해율 표에 기재한다.
저해율 표
생체내에서의 맥관형성 분석
맥관형성의 연구는 신혈관 반응의 자극 및 저해에 대한 신뢰성이 있고 재생가능한 모델에 의존한다. 각막 마이크로포켓 분석은 그러한 마우스의 각막에서의 맥관형성 모델을 제공한다. A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology ＆ Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. 8 참조.
이 분석에서, bFGF 및 수크랄페이트를 함유하는 균일한 크기인 HydronTM펠릿을 제조하고 관자놀이 가장자리에 인접해 있는 기질 마우스 각막에 외과수술로 이식하였다. 펠릿을 재조합 bFGF 10μg, 수크랄페이트 10mg 및 에탄올중 12% HydronTM10μl 함유 멸균 식염수 20μl의 현탁액을 제조함으로써 형성하였다. 다음에 슬러리를 멸균한 나일론 메시 10×10mm 조각에 부착시켰다. 건조시킨 후에, 메시의 나일론 섬유를 분리하여 펠릿을 방출하였다.
각막 포켓을 7주된 C57Bl/6 암컷 마우스를 마취시킨 다음에 정밀과학기구사제 핀셋으로 눈을 돌출시켜 제조하였다. 해부용 현미경을 사용하여, 약 0.6mm 길이의 중심 기질내 선형 각막절제술을 측면 직근의 부착점에 평행하게 #15 외과수술용 블레이드로 수행하였다. 변형된 백내장용 메스를 사용하여 라멜라 마이크로포켓을 관자놀이 가장자리에 대해 절개하였다. 포켓을 관자놀이 가장자리 1.0mm내로 연장하였다. 단일 펠릿을 정밀과학기구사제 핀셋으로 포켓의 기부에서 각막 표면위에 놓았다. 다음에 펠릿을 포켓의 관자놀이 끝으로 밀어넣었다. 다음에 항생물질 연고를 눈에 도포하였다.
분석동안에 매일 마우스에 투여하였다. 동물의 투여량은 화합물의 생체이용률 및 전체 효능에 의거하였다. 실시예 218의 화합물의 경우에, 투여량은 50mg/kg 비드, 포(bid, po)였다. 각막 기질의 신혈관신생은 약 3일째에 시작하고 5일이 될 때까지 분석된 화합물의 영향하에서 계속하게 하였다. 5일째에, 맥관형성의 저해 정도는 슬릿 램프 현미경으로 신혈관 진행을 관찰함으로써 점수를 매겼다.
마우스를 마취시키고 연구된 눈을 다시 돌출시켰다. 가장자리 혈관 망상조직으로부터 펠릿까지 연장해 있는 신혈관신생의 최대 혈관 길이를 측정하였다. 또한, 신혈관신생의 접촉해 있는 원주지대를 클록시간으로 측정하였고, 여기서 호의 30도가 1클록시간과 같다. 맥관형성의 면적은 다음과 같이 계산하였다.
여기서 혈관길이는 밀리미터로 측정한다.
다음에 연구된 마우스를 대조표준 마우스와 비교하고 신혈관신생의 면적 차이를 기록하였다. 실시예 218의 화합물은 37% 저해율을 나타내었고, 반면 비이클 대조표준은 0% 저해율을 나타내었다.
상술로부터, 많은 변형 및 변경이 본 발명의 새로운 개념의 참된 사상 및 범위를 벗어나지 않고 달성될 수 있음이 관찰될 것이다. 제시된 특정 실시예에 대한 제한이 없도록 의도 또는 추찰되어야 한다는 것을 이해한다. 본 개시는 청구범위의 범위내에 있는 모든 그러한 변형이 첨부된 청구범위에 의해 커버되도록 의도된다.

Claims (19)

  1. 다음의 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 화합물:
    (화학식 Ia)
    (화학식 IIa)
    또는
    (화학식 IIIa)
    상기 화학식에서,
    R1은 4개의 탄소의 포화 사슬보다 길고 18개의 탄소의 포화사슬보다 짧은 길이를 갖는 라디칼이고, 6원 고리의 SO2가 결합된 1-위치 및 4-위치 또는 5원 고리의 S02가 결합된 위치 및 치환기가 결합된 3- 또는 5-위치를 통해 그려진 축의 주위로 회전할 때 3차원 부피를 한정하고, 이것의 가장 넓은 치수는 회전축에 대해 횡단방향으로 약 1개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리를 갖고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬기, 아미노, 모노-치환 아미노 또는 디-치환 아미노로 치환된 C2-C4알킬기(여기에서, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다) 및 단일 고리를 갖는 C1-C4알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴기로 이루어지는 군으로 부터 선택되고;
    R4는 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬기이고;
    W는 산소 또는 황이고;
    R9는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 또는 단일고리인 탄소고리형 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    단, R1이 4-(페닐아조)페닐일 경우에만 R2가 히드리도이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 펜틸기의 길이보다는 길고 라우릴기의 길이보다는 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 5- 또는 6-원인 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그 자체가 치환되지 않거나, 또는 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 그리고 5원-고리일 때 자신의 3-위치에서 하나의 다른 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기, 3개 내지 약 7개의 탄소 원자의 비분기 사슬을 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  4. 다음의 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 화합물:
    (화학식 Ib)
    (화학식 IIb)
    또는
    (화학식 IIIb)
    상기 화학식에서,
    Ph는 4-위치에서 R11로 치환된 페닐이고;
    R11은 C3-C8알콕시, C3-C8알킬, 페녹시, 티오페녹시, 벤즈아미도, 페닐아조 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬기, 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 갖고 산소 또는 질소인 헤테로원자를 갖지 않거나 또는 추가적으로 1개 갖는 C2-C3알킬렌 시클로아미노기 및 단일 헤테로아릴 고리를 갖는 C1-C4알킬헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 단일 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고;
    R4는 C1-C6알킬기, 또는 카르바미도기이고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    단, R11이 페닐아조인 경우에만 R2가 히드리도이다.
  5. 제 4 항에 있어서, R9이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티오펜-2-일, 3-티오펜-3-일, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, R11치환기는 그 자체가 3- 또는 4- 위치에서, 또는 두 위치에서 모두, 수소를 제외하고, 1개의 원자 또는 5개 까지의 가장 긴 사슬로 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R11치환기는 4-치환 할로겐, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬기, 디메틸아미노기 및 2개 또는 3개의 탄소를 포함하는 카르복실기, 또는 3,4-메틸렌디옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  8. 다음의 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 화합물:
    (화학식 IVa)
    (화학식 IVb)
    상기 화학식에서,
    R1은 4개의 탄소의 포화 사슬보다 길고 18개의 탄소의 포화사슬보다 짧은 길이를 갖는 라디칼이고, 6원 고리의 SO2가 결합된 1-위치 및 4-위치 또는 5원 고리의 S02가 결합된 위치 및 치환기가 결합된 3- 또는 5-위치를 통해 그려진 축의 주위로 회전할 때 3차원 부피를 한정하는데, 이것의 가장 넓은 치수는 회전축에 대해 횡단방향으로 약 1개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리를 갖고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬, 아미노, 모노-치환 아미노 또는 디-치환 아미노로 치환된 C2-C4알킬기(여기에서, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다) 및 단일 고리를 갖는 C1-C4 알킬아릴 또는 C1-C4 알킬헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4는 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬기이고;
    R9는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 또는 단일고리인 탄소고리형 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  9. 제 8 항에 있어서, R1이 5- 또는 6-원인 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그 자체가 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 그리고 5원-고리일 때 자신의 3-위치에서 하나의 다른 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기, 3개 내지 약 7개의 탄소 원자의 비분기 사슬을 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  10. 다음의 화학식에 해당하는 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 화합물:
    (화학식 IVc)
    (화학식 IVd)
    상기 화학식에서,
    Ph는 4-위치에서 R11로 치환된 페닐이고;
    R11은 C3-C8알콕시, C3-C8알킬, 페녹시, 티오페녹시, 벤즈아미도, 페닐아조 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬기, 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 갖고 산소 또는 질소인 헤테로원자를 갖지 않거나 또는 추가적으로 1개 갖는 C2-C3알킬렌 시클로아미노 및 단일 헤테로아릴 고리를 갖는 C1-C4알킬헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 단일 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고;
    R4는 C1-C6알킬기, 또는 카르바미도기이고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
  11. 제 10 항에 있어서, R2는 히드리도, C1-C6알킬기, 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 갖고 산소 또는 질소인 헤테로원자를 갖지 않거나 또는 추가적으로 1개 갖는 C2-C3알킬렌 시클로아미노기, 또는 단일 아릴 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 C2-C3알킬헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 저해제 화합물.
  12. 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 숙주 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 포유동물 숙주에 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 상기 메탈로프로테아제 저해제의 구조는 아래의 화학식 I, II 또는 III에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 I)
    (화학식 II)
    또는
    (화학식 III)
    상기 화학식에서,
    X는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    W는 산소 또는 황이고;
    별표가 붙은 치환기 R기 및 X는 별표가 붙지 않은 R 또는 X와 동일하거나 또는 상이하고;
    R9는 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아랄킬, 아미노알킬, 헤테로아릴 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R1은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 알칸오일알킬, 아랄칸오일알킬, 아릴카르보닐알킬, 할로알킬, 아랄킬아릴, 아릴옥시알킬아릴, 아랄콕시아릴, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 알킬티오알킬, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 알킬티오아랄킬, 아랄킬티오알킬 및 아랄킬티오아릴, 상기 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 그리고 아릴, 헤테로아릴, 탄소고리 및 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 2개 또는 3개 포함하는 축합고리구조로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R1의 아릴(탄소고리) 및 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 히드록시, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시크로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알킬아미노, 헤테로아랄콕시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄킬아미노, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬아미노, 헤테로고리, 헤테로고리, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알칸오일, 아릴카르보닐, 아랄칸오일, 알칸오일옥시, 아랄칸오일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노, 알칸오일아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄칸오일아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄칸오일아미노, 그리고 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬 중에서부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 그 자체가 치환되지 않거나 또는 치환되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알킨일알킬, 알켄일알킬, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 아미노알킬, 알콕시알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐아랄킬, 또는 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 상기 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 질소 상의 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R2및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R3및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하고;
    R5및 R6은 R3및 R4를 구성할 수 있는 치환기들로부터 독립적으로 선택되고, R5및 R3는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R5및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R5및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하고;
    R7및 R8은 R3및 R4를 구성할 수 있는 치환기들로부터 독립적으로 선택되고, R7및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R7및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R7및 R3또는 R7및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하고,
    단, 어떠한 탄소원자도 하나의 원자에 한 쌍의 원자가 결합하는 방식으로 하나 이상의 술프히드릴기로 치환되지 않는다.
  13. 제 12 항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 화합물에 대해 X=0인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 숙주 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 포유동물 숙주에 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 상기 메탈로프로테아제 저해제의 구조는 아래의 화학식에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 Ia)
    (화학식 IIa)
    또는
    (화학식 IIIa)
    상기 화학식에서,
    R1은 4개의 탄소의 포화 사슬보다 길고 18개의 탄소의 포화사슬보다 짧은 길이를 갖는 라디칼이고, 6원 고리의 SO2가 결합된 1-위치 및 4-위치 또는 5원 고리의 S02가 결합된 위치 및 치환기가 결합된 3- 또는 5-위치를 통해 그려진 축의 주위로 회전할 때 3차원 부피를 한정하는데, 이것의 가장 넓은 치수는 회전축에 대해 횡단방향으로 약 1개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리를 갖고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬, 아미노, 모노-치환 아미노 또는 디-치환 아미노로 치환된 C2-C4알킬기(여기에서, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다) 및 단일 고리를 갖는 C1-C4알킬아릴 또는 C1-C4알킬헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4는 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬기이고;
    W는 산소 또는 황이고;
    R9는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 또는 단일고리인 탄소고리형 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
  15. 제 14 항에 있어서, 저해제 화합물 R1치환기가 5- 또는 6-원인 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그 자체가 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 그리고 5원-고리일 때 자신의 3-위치에서 하나의 다른 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기, 3개 내지 약 7개의 탄소 원자의 비분기 사슬을 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 숙주 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 포유동물 숙주에 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 상기 메탈로프로테아제 저해제의 구조는 아래의 화학식에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 Ib)
    (화학식 IIb)
    또는
    (화학식 IIIb)
    상기 화학식에서,
    Ph는 4-위치에서 R11로 치환된 페닐이고;
    R11은 C3-C8알콕시, C3-C8알킬, 페녹시, 티오페녹시, 벤즈아미도, 페닐아조 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬기, 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 갖고 산소 또는 질소인 헤테로원자를 갖지 않거나 또는 추가적으로 1개 갖는 C2-C3알킬렌 시클로아미노 및 단일 헤테로아릴 고리를 갖는 C1-C4알킬헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 단일 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고;
    R4는 C1-C6알킬기, 또는 카르바미도기이고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
  17. 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 숙주 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 포유동물 숙주에 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 상기 메탈로프로테아제 저해제의 구조는 아래의 화학식에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 IV)
    상기 화학식에서,
    X는 0, 1 또는 2 이고;
    Y는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소 또는 -C(O)-R9이고;
    R9는 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아랄킬, 아미노알킬, 헤테로아릴 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R1은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아랄콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 알칸오일알킬, 아랄칸오일알킬, 아릴카르보닐알킬, 할로알킬, 아랄킬아릴, 아릴옥시알킬아릴, 아랄콕시아릴, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 알킬티오알킬, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 알킬티오아랄킬, 아랄킬티오알킬 및 아랄킬티오아릴, 상기 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 그리고 아릴, 헤테로아릴, 탄소고리 및 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 2개 또는 3개 포함하는 축합고리구조로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R1의 아릴(탄소고리) 및 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 히드록시, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시크로알킬옥시, 시클로알킬티오, 시클로알킬아미노, 헤테로아랄콕시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄킬아미노, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬아미노, 헤테로고리, 헤테로고리, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알칸오일, 아릴카르보닐, 아랄칸오일, 알칸오일옥시, 아랄칸오일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노, 알칸오일아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄칸오일아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄칸오일아미노, 그리고 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬 중에서부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 그 자체가 치환되지 않거나 또는 치환되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알킨일알킬, 알켄일알킬, 티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아랄콕시알킬, 아미노알킬, 알콕시알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐아랄킬, 또는 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 질소 상의 치환기(들)는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 함께 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 또는 상기 티오 치환기들 중 어느 것의 술폭시드 또는 술폰, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노카르보닐 또는 아미노카르보닐알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 질소 상의 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬 및 알칸오일로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 및 거기에 부착된 2개의 치환기는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R2및 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 4- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R3및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하고;
    R5및 R6은 R3및 R4를 구성할 수 있는 치환기들로부터 독립적으로 선택되고, R5및 R3는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R5및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R5및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하고;
    R7및 R8은 R3및 R4를 구성할 수 있는 치환기들로부터 독립적으로 선택되고, R7및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R7및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하거나, 또는 R7및 R3또는 R7및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 3- 내지 8-원 고리를 선택적으로 형성하고,
    단, 어떠한 탄소원자도 하나의 원자에 한 쌍의 원자가 결합하는 방식으로 하나 이상의 술프히드릴기로 치환되지 않는다.
  18. 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 앓는 숙주 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서 메탈로프로테아제 저해제의 유효량을 그러한 질환을 앓는 포유동물 숙주에 투여하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 상기 메탈로프로테아제 저해제의 구조는 아래의 화학식 IVa 또는 IVb에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 Ia)
    (화학식 IIa)
    상기 화학식에서,
    R1은 4개의 탄소의 포화 사슬보다 길고 18개의 탄소의 포화사슬보다 짧은 길이를 갖는 라디칼이고, 6원 고리의 SO2가 결합된 1-위치 및 4-위치 또는 5원 고리의 S02가 결합된 위치 및 치환기가 결합된 3- 또는 5-위치를 통해 그려진 축의 주위로 회전할 때 3차원 부피를 한정하는데, 이것의 가장 넓은 치수는 회전축에 대해 횡단방향으로 약 1개의 페닐 고리 내지 약 3개의 페닐 고리를 갖고;
    R2는 히드리도, C1-C6알킬, 아미노, 모노-치환 아미노 또는 디-치환 아미노로 치환된 C2-C4알킬기(여기에서, 질소 상의 치환기들은 C1-C6알킬, 아랄킬, C5-C8시클로알킬 및 C1-C6알칸오일로부터 선택되거나, 또는 2개의 치환기 및 이 치환기들이 치환될 때 부착되는 질소가 함께 질소, 산소 또는 황인 헤테로 원자를 포함하지 않거나 또는 추가적으로 1개 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로고리형 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다) 및 단일 고리를 갖는 C1-C4알킬아릴 또는 C1-C4알킬헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4는 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬기이고;
    R9는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 또는 단일고리인 탄소고리형 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
  19. 제 18 항에 있어서, 저해제 화합물 R1치환기가 5- 또는 6-원인 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 그 자체가 6-원 고리일 때 자신의 4-위치에서 그리고 5원-고리일 때 자신의 3-위치에서 하나의 다른 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴기, 3개 내지 약 7개의 탄소 원자의 비분기 사슬을 포함하는 알킬 또는 알콕시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기 및 벤즈아미도기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
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