CZ310899A3 - N-hydroxy-4-sulfonylbutanamidové sloučeniny - Google Patents

Abstract

Jsou popsányN-hydroxysulfonylbutanarrddové sloučeniny obecného vzorce I, které mimojiné inhibují aktivitumatrixové metaioproteázy a způsob léčby zahrnující podání uvažovanéNhydroxysulfonylbutanamidové sloučeniny vmnožství, kteréje účinné k inhibici MMP enzymu, hostiteli, kletýje ve stavu souvisejícíms patologickou aktivitoumatrixové metaioproteázy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká proteinázových (proteázových) inhibitorů, zvláště sloučenin Nhydroxysulfonylbutanamidu (kyseliny hydroxamové), které mimo jiné inhibují aktivitu matrixových metaloproteináz, směsí těchto inhibitorů, meziproduktů při syntéze těchto sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin a způsobu léčby patologických stavů souvisejících s patologickou aktivitou matrixové metaloproteinázy.

Dosavadní stav techniky

Pojivové tkáně, složky mimobuněčné hmoty a bazální membrány jsou nutné složky všech savců. Tyto složky jsou biologické materiály, které zajišťují biologickým systémům včetně lidí a dalších savců pevnost, diferenciaci, spoje a v některých případech elasticitu. Složky pojivové tkáně obsahují například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronektin a laminin. Tyto biochemické látky tvoří, nebo jsou to složky či struktury například kůže, kostí, zubů, šlach, chrupavek, bazálních membrán, krevních cév, rohovky a sklivce.

Za normálních podmínek jsou procesy přeměny a/nebo obnovy pojivové tkáně kontrolovány a jsou v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakéhokoliv důvodu se vyskytuje u mnoha chorobných stavů. Inhibice enzymů odpovědných za ztrátu rovnováhy zajišťuje kontrolní mechanismus pro rozklad této tkáně a tím i léčení těchto nemocí.

Degradace pojivové tkáně nebo složek pojivové tkáně je provedáděna činností enzymů proteináz uvolněných z místních tkáňových buněk a/nebo pronikajících zánětlivých nebo nádorových buněk. Hlavní třídou enzymů podílejících se na této funkci jsou metaloproteinázy (metaloproteázy, nebo MMP-y) obsahující zinek.

Enzymy metaloproteázy se dělí do tříd, kde se pro některé členy běžně užívá několik různých jmen. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1, fibroblastová kolagenáza; EC 3.4.24.3); kolagenáza II (MMP-8, neutrofilní kolagenáza; EC 3.4.24.34), kolagenáza III (MMP-13), stromelysin 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglykanáza, matrilysin (MMP-7), želatináza A (MMP-2, 72kDa želatináza, kolagenáza bazální membrány; EC 3.4.24.24), želatináza B (MMP-9, 92kDa želatináza; EC 3.4.24.35), stromelysin 3 (MMP11), metaloelastáza (MMP-12, HME, lidská makrofágová elastáza) a membránová MMP (MMP14): MMP je zkratka nebo akronym představující výraz matrixová metaloproteáza s připojenými čísly, které zajišťují rozlišení specifických členů skupiny MMP.

Nekontrolovaná porucha pojivové tkáně metaloproteázami je rysem mnoha patologických stavů. Příklady zahrnují revmatickou artrózu, osteoartrózu, hnisavou artrózu; rohovkovou, epidermální nebo žaludeční vředovitost; nádorovou metastázu, pronikání nebo angiogenezi; periodontální choroby; proteinurie; Alzheimerovu nemoc; sklerózu multiplex; trombózu věnčitých tepen a poruchu kostí. Mohou se vyskytnout i defektní obnovy po zranění. To může způsobit nesprávné hojení ran vedoucí ke slabým zhojením, srůstu a zajizvení. Tyto pozdější defekty mohou vést ke zmrzačení a/nebo k trvalým vadám jako u pooperačních srůstů.

Matrixové metaloproteázy se také podílejí na biosyntéze tumor necrosis faktoru (TNF) a inhibice produkce nebo činnosti TNF a příbuzných sloučenin je důležitým léčebným mechanismem klinických chorob. Například TNF-α je cytokin, o kterém se v současnosti myslí, že je produkován nejprve jako 28 kD molekula spojená s buňkou. Je uvolněn jako aktivní 17 kD forma, která může zprostředkovat mnoho škodlivých účinků in vitro a in vivo. TNF může například způsobit a/nebo přispět k účinkům zánětů, revmatické artrózy, poruchy autoimunity, sklerózy multiplex, odmítnutí transplantátu, fibrózy, rakoviny, infekčních chorob, malárie, mykobakteriální infekce, meningitidy, horečky, lupénky, kardiovaskulárních/plicních účinků, jako je post-ischemická porucha zásobování orgánů tekutinou, překrvení srdce, krvácení, srážení, alveolární překysličení, poškození účinkem záření a odezvy akutní fáze, jako ty, které se vyskytují u infekcí a sepse a během septického šoku a hemodynamického šoku. Chronické uvolňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může být letální.

TNF-α konvertáza je metaloproteináza účastnící se při tvorbě aktivní TNF-α. Inhibice TNF-α konvertázy inhibuje produkci aktivní TNF-α. Sloučeniny, které inhibují činnost obou MMP, byly popsány v mezinárodních zveřejněných přihláškách č. WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Zůstává zde potřeba účinných inhibičních činidel pro MMP a TNF-a konvertázu. Sloučeniny, které inhibují MMP-y, například kolagenáza, stromelysin a želatináza, se ukázaly jako inhibitory uvolňování TNF (Gearing a kol. Nátuře 376, 555-557 (1994), McGeehan a kol., Nátuře 376, 558-561 (1994)).

MMP-y jsou také zapojeny při jiných biochemických procesech u savců. Zahrnuta je i kontrola ovulace, involuce dělohy po porodu, možné implantace, štěpení APP (β-škrobový prekurzorový protein) na škrobový plak a inaktivace inhibitoru cti - proteázy (cti -PI). Inhibice těchto metaloproteáz umožňuje kontrolu plodnosti a léčbu nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Navíc zvyšování a udržování hladin endogenního nebo podaného serinproteázového inhibujícího léku nebo biochemické látky, například cti -PI, podporuje léčbu a prevenci nemocí jako jsou emfyzém, plicní nemoci, zánětlivé nemoci a nemoci stárnutí, například ztráta kožní nebo orgánové elasticity a pružnosti.

• · · «· 4 44 · • 4 4 4 4

4 444 444 • 4 4

4 4 4 4 9 ·

Inhibice vybraných MMP může být také žádoucí u jiných případů. Léčba rakoviny a/nebo inhibice metastázy a/nebo inhibice angiogeneze jsou příklady přiblížení léčbě nemocí, u nichž selektivní inhibice stromelysinu (MMP-3), želatinázy (MMP-2), želatinázy B (MMP-9) nebo kolagenázy III (MMP-13) je inhibici relativně nejdůležitějšího enzymu nebo enzymů, zejména ve srovnání s kolagenázou I (MMP-1). Lék, který neinhibuje kolagenázu I, může mít lepší terapeutický profil. Osteoartróza, další rozšířená nemoc, u níž se věří, že degradace chrupavky v zanícených kloubech je alespoň částečně způsobena MMP-13 uvolňovanou z buněk jako jsou stimulované chrodrocyty, může být nejlépe léčena podáním léků, u nichž je jedním způsobem činnosti inhibice MMP-13. Viz například Mitchell a kol., / Clin. Invest., 97: 761-768 (1996) a Reboul a kol., J. Clin. Invest., 97: 2011-2019 (1996).

Jsou známy inhibitory metaloproteáz. Příklady zahrnují přírodní biochemické látky, například tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP), a₂ - makroglobulin a jejich analogy nebo deriváty. To jsou molekuly proteinu o vysoké molekulové hmotnosti, které tvoří s metaloproteázami neaktivní komplexy. Bylo popsáno mnoho menších sloučenin podobných peptidům inhibujících metaloproteázy. Merkaptoamidpeptidylové deriváty vykázaly inhibici (ACE) in vitro a in vivo. Enzym přeměňující angiotensin (ACE) pomáhá při produkci angiotensinu II, látky účinné při zvyšování tlaku u savců, a inhibice tohoto enzymu vede ke snížení krevního tlaku.

Inhibitory metaloproteáz (MMP) na bázi amidu nebo peptidylamidu obsahující thiolovou skupinu jsou známy, jak je uvedeno například ve WO95/12389, WO96/11209 a U.S. 4,595,700. Inhibitory MMP obsahující hydroxamátovou skupinu jsou popsány v mnoha publikovaných patentových přihláškách, jako například WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 a EP 0 780 386, které popisují sloučeniny s uhlíkatým skeletem, a WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 a WO 96/06074, které popisují hydroxamáty, které mají peptidylový skelet nebo peptidomimetický skelet, jako v článku Schwartze a kol., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) a článcích Rasmussena a kol., Pharmacol. Ther., 75(1) : 69-75 (1997) a Denise a kol., Invest. NewDrugs, 15(3) : 175-185 (1997).

Jedním možným problémem souvisejícím se známými inhibitory MMP je to, že tyto sloučeniny často vykazují stejné nebo podobné inhibiční účinky proti každému MMP enzymu. Například o peptidomimetickém hydroxamátu známém jako batimastát se uvádí, že vykazuje hodnoty IC50 asi 1 až 20 nanomolární (nM) pro každý MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. O marimastátu, dalším peptidomimetickém hydroxamátu, se uvádí, že je to další inhibitor MMP s širokým spektrem, jehož spektrum enzymové inhibice je velmi podobné batimastátu kromě toho, že marimastát vykázal hodnotu IC50 pro MMP-3 asi 230 nM.

Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75(1) : 69-75 (1997).

Meta-analýza dat ze studií Phase I/II, používající marimastat u pacientů s pokročilými, rychle postupujícími, léčbě vzdorujícími rakovinami s pevným nádorem (kolorektální, pankreatu, vaječníku, prostaty), indikovala s dávkou související snížení vzestupu antigenů specifických pro rakovinu, které byly použity jako náhradní značkovače biologické aktivity. Přestože marimastát vykázal určitou míru účinnosti skrze tyto značkovače, byly zaznamenány toxické postranní účinky. Nejběžnější toxicitou marimastátu v souvislosti s lékem u těchto klinických testů byla muskuloskeletámí bolest a ztuhlost, často začínající v malých kloubech rukou, rozšiřující se do paží a ramene. Krátká přestávka 1 až 3 týdnů v podávání, následovaná snížením dávky, umožňuje, aby léčba pokračovala. Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75(1) : 69-75 (1997). Existuje domněnka, že nedostatek specifity inhibičního účinku u MMP může být příčinou tohoto účinku.

Z pohledu důležitosti sloučenin inhibitorů hydroxamátových MMP v léčbě několika nemocí a nedostatku enzymové specifity vykazované nyní dvěma z více účinných léků v klinických testech by bylo velkým přínosem, kdyby byly nalezeny hydroxamáty o větší enzymové specifitě. To by byl případ, kdy hydroxamátové inhibitory vykazují silnou inhibiční aktivitu pro jeden nebo více MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, které souvisejí s několika patologickými stavy, zatímco vykazují zároveň limitovanou mhibici MMP-1, enzym, který se vyskytuje relativně všude a zatím nesouvisí s žádným patologickým stavem. Popis, který následuje, popisuje jednu skupinu inhibitorů hydroxamátové MMP, která vykazuje tyto požadované aktivity.

Podstata vynálezu

Vynález se týká skupiny molekul, které mimo jiné vlastnosti inhibují matrixovou metaloproteázovou aktivitu a zvlášť inhibují aktivitu jedné nebo více MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, zatímco vykazují obecně malou aktivitu vůčiMMP-1. Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu a léčby savce, který je ve stavu souvisejícím s patologickou aktivitou matrixové metaloproteázy.

Krátce, jedno provedení podle vynálezu se týká sloučeniny N-hydroxysulfonylbutanamidu (kyselina hydroxamová), která může působit jako enzymový inhibitor matrixové metaloproteázy. Tato sloučenina svou strukturou odpovídá obecnému vzorci I:

• · ·« ·

·*···· ·

HONH

(I) kde

Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO2 skupině a mající délku větší než asi zcela roztažená hexylová skupina, tato skupina R^ definující třírozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem 3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů,

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Ci-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-Ci-C4 hydrokarbyl, CiC4 hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C4 hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo

R² a R³ spolu se atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vyhrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík; a

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Ci-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-Ci-C4 hydrokarbyl, CiC4 hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C4 hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z Ř² á R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo «» · « 4

4 4 4 ♦ 44 4 4 · ·

4

4 4 4

R⁶ a R⁷ spolu se atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík;

pouze jeden z R², R³, R⁶ a R⁷ je jiný než hydrido, C1-C4 hydrokarbyl nebo tvoří část struktury heterocyklického kruhu, jak bylo zmíněno.

U výhodných provedení je R² vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, N-piperidinyl, N-piperazinyl, N-(Ci-C4 hydrokarbyl)piperazinyl, N-pyrolidinyl, Nmorfolinyl a skupiny -Y-Z, kde -Y je -O nebo NR¹¹, kde R¹¹ je hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl, a -Z je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, benzoyl, (2pyridinyl)methyl, (3 -pyridiny l)methyl nebo (4-pyridinyl)methyl, 2-(morfolinyl)ethyl, 2(piperidinyl)ethyl, 2-(piperazinyl)ethyl, 2-(N-methylpiperazinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinylsulfon)ethyl, 2-(sukcinimidyl)ethyl, 2-(hydantoinyl)ethyl, 2-(3methylhydantoinyl)-ethyl, 2-(N-Ci-C4 hydrokarbylamino)ethyl, 2-[N,N-di(Ci-C4 hydrokarbyl)amino]ethyl, karboxy-Ci-C4 hydrokarbyl, piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl, sulfonamido, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl, C1-C4 hydrokarbylfosfonyl a C(O)-W, kde -W je vybrán ze skupiny hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-CHR NH2, kde R je postranní řetězec D- nebo L-aminokyseliny, benzyloxy, benzylamino a aminoskupiny, nebo R² a R³ spolu tvoří heterocyklický kruh, a R⁶ a R⁷ jsou oba buď hydridová nebo methylová skupina. V jednom z těchto provedení odpovídá uvažovaná sloučenina svou strukturou obecnému vzorci II:

kde

Ph je fenylový radikál navázaný přímo na skupinu SO2, který je sám substituován ve své poloze 4 substituentem R⁴, který je vybrán ze skupiny sestávající z jedné další arylové nebo heteroarylové skupiny s jedním kruhem, C3-C14 hydrokarbylové skupiny, C2-C14 hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridyl skupiny, fenylazo skupiny,

·* ·· • · · · • φ φ φ • · · · < · • φ • · · · φ φ · φφφ φ fenylureidové skupiny, nikotinamidové skupiny, isonikotinamidové skupiny, pikolinamidové skupiny, anilinové skupiny a benzamidové skupiny;

R² je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, N-(Ci-C4 hydrokarbyl)piperazinyl, N-pyrolidinyl, N-morfolinyl a skupiny -Y-Z, kde -Y je -O nebo NR¹¹, kde R¹¹ je hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl, a -Z je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, benzoyl, (2-pyridinyl)methyl, (3-pyridinyl)methyl nebo (4-pyridinyl)methyl, 2-(morfolinyl)ethyl, 2-(piperidinyl)ethyl, 2-(piperazinyl)ethyl, 2-(Nmethylpiperazinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinylsulfon)ethyl, 2(sukcinimidyl)ethyl, 2-(hydantoinyl)ethyl, 2-(3-methylhydantoinyl)-ethyl, 2-(N-Ci-C4 hydrokarbylamino)ethyl, 2-[N,N-di(Ci-C4 hydrokarbyl)amino]ethyl, karboxy-Ci-C4 hydrokarbyl, piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl, sulfonamido, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl, C1-C4 hydrokarbylfosfonyl a C(O)-W, kde -W je vybrán ze skupiny hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-CHR¹²NH2, kde R¹² je postranní řetězec D- nebo L-aminokyseliny, benzyloxy, benzy lamino a amino skupiny;

R³ je hydridová nebo C1-C4 hydrokarbylová skupina; nebo

R² a R³ spolu se atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4hydrokarbylové skupiny, je-li to dusík.

Způsob při léčbě hostitelského savce, který je ve stavu souvisejícím s aktivitou patologické matrixové metaloproteázy, je také uvažován. Způsob zahrnuje podávání sloučeniny zde dříve popsané, v množství účinném na inhibici enzymu, savci - hostiteli, který je v takovém stavu. Je uvažováno zejména použití opakovaného podávání.

Mezi těmi několika přínosy a výhodami vynálezu je zajištění sloučenin a směsí účinných jako inhibitory aktivity matrixové metaloproteinázy a zajištění takových sloučenin a směsí, které jsou účinné na inhibici metaloproteináz způsobujících nemoci a poruchy týkající se nekontrolovaného kolapsu pojivové tkáně.

Konkrétněji, přínosem vynálezu je zajištění sloučeniny a směsi účinné na inhibici metaloproteináz, zvlášť MMP-13 a/nebo MMP-2 souvisejících s patologickými stavy, jako jsou například revmatická artróza, osteoartróza, hnisavá artróza; rohovková, epidermální nebo žaludeční vředovitost; nádorová metastáza, pronikání nebo angiogeneze; periodontální choroby; proteinurie; Alzheimerova nemoc; skleróza multiplex; trombóza věnčitých tepen a poruchy kostí.

• *·· · · · · · · oí ! · · · · 009090

Χ· · · · 0 9

V·· 900 ··· ··· ,, ,.

Výhodou vynálezu je zajištění způsobu přípravy těchto směsí. Dalším přínosem je zajištění způsobu léčby patologického stavu souvisejícího s abnormální aktivitou matrixové metaloproteinázy.

Další výhodou vynálezu je zajištění sloučenin, směsí a způsobů účinných při léčbě takovýchto patologických stavů selektivní inhibici metaloproteinázy jako jsou MMP-13 a MMP2, souvisejících s těmito stavy, s minimálními vedlejšími účinky vyplývajícími z inhibice dalších metaloproteináz jako je MMP-1, jejichž aktivita je nezbytná nebo žádoucí pro normální činnost těla.

Ještě další přínosy a výhody vynálezu budou odborníku zřejmé z následujícího popisu.

Příklady provedení vynálezu

Podle vynálezu bylo zjištěno, že určité sloučeniny N-hydroxysulfonylbutan-amidu (kyselina hydroxamová), zde také zmiňované jako sulfonylbutanhydroxamátové sloučeniny, jsou účinné, mezi jiným, pro inhibici matrixových metaloproteináz („MMP“), o nichž se věří, že souvisí s nekontrolovaným nebo jinak patologickým kolapsem pojivové tkáně. Bylo zejména zjištěno, že tyto určité sulfonylbutanhydroxamátové sloučeniny jsou účinné při inhibici kolagenázy III (MMP-13) a také želatinázy A (MMP-2), které mohou být obzvlášť destruktivní k tkáni, jsou-li přítomny nebo generovány v abnormálních množstvích nebo koncentracích, a tak vykazují patologickou aktivitu.

Navíc bylo objeveno, že mnohé z těchto sulfonylbutanhydroxamátových sloučenin jsou selektivní v inhibici MMP souvisejících s chorobnými stavy bez přílišné inhibice dalších kolagenáz nezbytných pro normální tělesnou funkci, jako je přeměna a oprava tkáně. Konkrétněji, bylo zjištěno, že obzvlášť výhodné sulfonylbutanhydroxamátové sloučeniny jsou obzvlášť aktivní v inhibici MMP-13 a/nebo MMP-2, zatímco mají limitovaný nebo minimální účinek na MMP-1. Tento bod je zde později diskutován detailně a je zde později ilustrován v Tabulce inhibice.

Jedno provedení podle vynálezu se týká sulfonylbutanhydroxamátové sloučeniny, která může působit jako enzymový inhibitor matrixové metaloproteázy. Tato sloučenina odpovídá strukturou obecnému vzorci I

o ► * · » · · ♦ · · » « kde r4 je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO2 skupině a mající délku větší než asi zcela roztažená hexylová skupina a menší než asi zcela roztažená eikosylová skupina,, tato skupina R^ definující třírozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem 3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nej širší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů,

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Ci-C4 hydrokarbyl, hydroxy-C]-C₄ hydrokarbyl, C_rC₄ hydrokarbyloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-Ci-C4 hydrokarbyl, CiC4 hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C4 hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo

R² a R³ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C₃-C₆ cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C₄hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík; a

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Ci-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-Ci-C4 hydrokarbyl, CiC₄ hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C₄ hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylammo-Cj-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo

R⁶ a R⁷ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydridové, C1-C4 hydrokarbylové, C3-C6 cyklohydrokarbylové, C1-C4 karbonylhydrokarbylové a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylové skupiny, je-li to dusík;

• ···· « · ·· ♦· • · 9 99 99 ··<· • ··♦ ♦ · · · · · .f · · 9 9 · ····>* · * ♦ · ·

999 999 999 999 99 99 pouze jeden z R², R³, R⁶ a R⁷ je jiný než hydrido, C1-C4 hydrokarbyl nebo tvoří část struktury heterocyklického kruhu, jak bylo zmíněno.

Jak bylo poznamenáno dříve, substituent R¹ obsahuje 5- nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklický, arylový nebo heteroarylový radikál navázaný přímo na zobrazenou skupinu SO₂. R¹ má také požadavky na délku, šířku a substici, které jsou diskutovány detailně dále. Zde je však poznamenáno, že cyklohydrokarbylový, heterocyklický, arylový nebo heteroarylový radikál s jediným kruhem nebo kondenzovanými kruhy není sám o sobě dostatečně dlouhý, aby splnil požadavky na délku. Proto musí být samotný cyklohydrokarbylový, heterocyklický, arylový nebo heteroarylový radikál substituován.

Příklady 5- nebo 6-členných cyklohydrokarbylových, heterocyklických, arylových nebo heteroarylových radikálů, které mohou tvořit část substituentu R¹ a jsou samy substituovány, jak je zde uvedeno, zahrnují fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-naftyl, 2-pyrazinyl, 2- nebo 5-pyrimidinyl, 2- nebo 3benzo(b)thienyl, 8-purinyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-pyrolyl, 2-imidazolyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2nebo 3-piperidinyí, 2- nebo 3-morfolinyl, 2- nebo 3-tetrahydropyranyl, 2-imidazolidinyl, 2- nebo 3pyrazolidinyl, a podobně. Fenylový radikál je obzvlášť výhodný a je zde ilustrativně použit.

Když se studuje podél svého nejdlešího řetězce, substituent R¹ včetně svého vlastního substituentu má celkovou délku větší než nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů, (hexylová skupina), například heptylový řetězec nebo delší, a délku menší než je zcela roztažený nasycený řetězec asi 20 uhlíkových atomů (eikosylová skupina). S výhodou délka je asi 8 až 18 uhlíkových atomů, i když může být přítomno mnohem více atomů v kruhových strukturách nebo substituentech. Tento požadavek se diskutuje dále níže.

Vzato obecněji a odhlédnuto od specifických skupin, ze kterých je konstruován, substituent Rl (radikál, skupina nebo oblast) má délku heptylové skupiny nebo větší. Takový substituent Rl má také délku, která je menší než délka eikosylové skupiny. Tím se říká, že Rl je substituent mající délku větší zcela roztažený nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů a kratší než zcela roztažený nasycený řetězec dvaceti uhlíkových atomů. Výhodněji délku větší než oktylová skupina a menší než palmitylová skupina. Délka řetězce skupiny se měří podél nejdelšího lineárního řetězce atomů ve skupině podle kosterních atomů kruhu, kde je to potřeba. Každý atom v řetězci, například uhlíku, kyslíku nebo dusíku, se považuje za atom uhlíku, aby se usnadnil výpočet.

Tyto délky lze snadno určit za použití tabelo váných vazebných úhlů, vazebných délek a atomových poloměrů podle potřeby, aby se mohl nakreslit a změřit řetězec, anebo sestavit model za použití komerčně dostupných modelů, jejichž vazebné úhly, délky a atomové poloměry jsou v

99

9 4 4

4 4 4

999 «99

9 • 944· · *4 4 44 9

999 4 * 9 9 ii· ·«·* ·»· · souladu s přijatými, publikovanými hodnotami. Délky radikálů (substituentů) mohou být také určeny poněkud méně exaktně za předpokladů, jak je to uvedeno zde, že všechny atomy mají vazebné délky jako nasycený uhlík, že nenasycené a aromatické vazby mají stejné délky jako nasycené vazby a že vazebné úhly pro nenasycené vazby jsou stejné jako pro nasycené vazby, přestože jsou výhodné výše zmíněné způsoby měření. Například skupiny 4-fenylová nebo 4pyridylová mají délku čtyřuhlíkatého řetězce, stejně jako propoxy skupina, zatímco bifenylová skupina má délku asi osmiuhlíkatého řetězce za použití uvažovaného postupu měření.

Navíc substituent R¹, rotuje-li okolo osy zakreslené skrze polohu 1 navázanou na SO2 a polohu 4 radikálu 6-tičlenného kruhu, nebo je zakreslena skrze polohu 1 navázanou na SO2 a střed vazby 3,4 radikálu 5-tičlenného kruhu, definuje trojrozměrný objem, jehož nejširší rozměr je ekvivalentní šířce asi jednoho furanylového kruhu až dvou fenylových kruhů ve směru příčném k ose rotace.

Když se použije tohoto délkového nebo objemového kritéria, je kondenzovaný kruhový systém, například naftylový nebo purinylový radikál, pokládán za 6- nebo 5-členný kruh, který je substituovaný ve vhodných polohách očíslovaných od SO2 vazby, která považována za polohu 1, jak již bylo zmíněno dříve. Substituent 2-naftyl nebo substituent 8-purinyl je tedy radikál R¹ vhodné velikosti, co se týká šířky, je-li zkoumán za použití shora zmíněného rotačního kritéria šířky. Na druhou stranu skupina 1-naftyl nebo skupina 7- nebo 9-purinyl jsou příliš velké podle rotace a jsou vyloučeny.

Následkem těchto požadavků na délku a šířku jsou substituenty R¹, například 4(fenyl)fenyl [bifenyl], 4-(4'-metoxyfenyl) fenyl, 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl [4(fenylthio)fenyl], 4-(fenylazo)fenyl, 4-(fenylureid)fenyl, 4-(anilin)fenyl, 4-(nikotinamid)fenyl, 4(isonikotinamid)fenyl, 4-(pikolinamid)fenyl, a 4-(benzamid)fenyl, mezi obzvlášť výhodnými substituenty R¹, nejvýhodnějšími jsou 4-(fenoxy)fenyl a 4-(thiofenyl)fenyl.

Cyklokarbylový, heterocyklický, arylový nebo heteroarylový radikál s vazbou na SO2 je 5- nebo 6-členný samostatný kruh, který je sám substituován jedním dalším substituentem R⁴. Cyklokarbylový, heterocyklický, arylový nebo heteroarylový radikál s vazbou na SO2 a se samostatným kruhem je substituován substituentem R⁴ ve své poloze 4, je-li to 6-členný kruh, a ve své poloze 3, je-li to 5-členný kruh. Cyklokarbylový, heterocyklický, arylový nebo heteroarylový radikál, na nějž je R⁴ navázán, je s výhodou fenylová skupina, a proto R¹ je s výhodou PhR⁴, kde R⁴ je navázán v poloze 4 fenylového (Ph) radikálu s vazbou na SO2, a kde samotný R⁴ může být volitelně substituován, jak je to zde později diskutováno. Substituce v poloze 2 cyklokarbylového, heterocyklického, arylového nebo heteroarylového radikálu s • 0 0 0

0 4 4 • 0 0 0 ··« · · · vazbou na SO2 se jeví jako že velmi snižuje inhibiční schopnost vzhledem k MMP enzymům, a v uvažované sloučenině není přítomna.

Uvažovaný substituent R⁴ může být cyklokarbylová, heterocyklická, arylová nebo heteroarylová skupina s jedním samostatným kruhem nebo jiný substituent s délkou řetězce 3 až asi 14 uhlíkových atomů například hydrokarbylová nebo hydrokarbyloxy skupina [například C3C14 hydrokarbyl nebo O- C2-C14 hydrokarbyl], fenylová skupina, fenoxy skupina [-OCéHs], thiofenoxy skupina [fenylsulfanyl; -S C₆H₅], anilinová skupina [-NHC₆H₅], fenylazo- skupina [N2C6H5], fenylureidová skupina [anilinkarbonylamidová; -NHCXOjNH-CéHs], benzamidová skupina [-NHC(O)C₆H₅], nikotinamidová skupina [3-NHC(O)C₅H4N], isonikotinamidová skupina [4-NHC(O)C5H4N] nebo pikolinamidová skupina [2-NHC(O)CsH4N]. Jak bylo zmíněno dříve v souvislosti s diskusí R¹, nejlepší substituenty R⁴ jsou skupiny fenoxy a thiofenoxy, které jsou s výhodou samy nesubstituované. Dále uvažované skupiny substituentu R⁴ ještě zahrnují heterocyklickou, heterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbylovou, arylheterocyklohydrokarbylovou, heteroarylhydrokarbylovou, heteroarylheterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbyloxyhydrokarbylovou, aryloxyhydrokarbylovou, hydrokarboylhydrokarbylovou, arylhydrokarboylhydrokarbylovou, arylkarbonylhydrokarbylovou, arylazoarylovou, arylhydrazinarylovou, hydrokarbylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylovou, arylthiohydrokarbylovou, heteroarylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylhydrokarbylovou, arylhydrokarbylthiohydrokarbylovou, arylhydrokarbylthioarylovou, arylhydrokarbylaminovou, heteroarylhydrokarbylaminovou a heteroarylthio skupinu.

Uvažovaný substituent R⁴ může být také sám substituován jedním nebo více radikály substituentu v meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách šestičlenného kruhu jedním atomem nebo substituentem s nejdelším řetězcem z až deseti atomů, vodík nepočítaje. Příklady radikálů substituentu zahrnují halogenovodíkovou, hydrokarbylovou, hydrokarbyloxy, nitro, kyanovou, perfluorhydrokarbylovou, trifhrormethylhydrokarbylovou, hydroxy, merkapto, hydroxykarbonylovou, aryloxy, arylthio, arylaminovou, arylhydrokarbylovou, arylovou, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylaminovou, heteroarylhydrokarbylovou, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylovou, heterocyklooxy, hydroxykarbonylhydrokarbylovou, heterocyklothio, heterocykloaminovou, cyklohydrokarbyloxy, cyklohydrokarbylthio, cyklohydrokarbylaminovou, heteroarylhydrokarbyloxy, heteroarylhydrokarbylthio, heteroarylhydrokarbylaminovou, arylhydrokarbyloxy, arylhydrokarbylthio, arylhydrokarbylaminovou, heterocyklickou, heteroarylovou, hydroxykarbonylovou, alkoxykarbonylalkoxy, hydrokarbyloylovou, arylkarbonylovou, arylhydrokarbyloylovou, hydrokarboyloxy, arylhydrokarboyloxy, hydroxyhydrokarbylovou, hydroxyhydrokarbyloxy, hydrokarbylthio, hydrokarbyloxyhydrokarbylthio, hydrokarbyloxytoto • to ttototo • ·· • to • to toto • · · to • toto to β ··« toto· • to karbonyl, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyl, hydrokarbylhydroxykarbonylhydrokarbylthio, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylthio, aminovou, hydrokarbylkarbonylaminovou, arylkarbonylaminovou, cyklohydrokarbylkarbonylaminovou, heterocyklohydrokarbylkarbonylaminovou, arylhydrokarbylkarbonylaminovou, heteroarylkarbonylaminovou, heteroarylhydro-karbylkarbonylaminovou, heterocyklohydrokarbyloxy, hydrokarbylsulfonylaminovou, arylsulfonylaminovou, arylhydrokarbylsulfonylaminovou, heteroarylsulfonylaminovou, heteroarylhydrokarbylsulfonylaminovou, cyklohydrokarbylsulfonylaminovou, heterocyklohydro-karbylsulfonylaminovou a N-monosubstituovanou nebo Ν,Ν-disubstituovanou aminohydrokarbylovou skupinu, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydrokarbylové, arylové, arylhydrokarbylové, cyklohydrokarbylová, arylhydrokarbyloxykarbonylové, hydrokarbyloxykarbonylové a hydrokarboylové skupiny, nebo kde dusík a na něj navázané dva substituenty tvoří 5- až 8-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou kruhovou skupinu.

První studie tedy ukazují, že pokud jsou splněny požadavky na délku, substituci a šířku (objem podle rotace) zde diskutovaného substituentu R¹ s vazbou na SO₂, může být substituent R¹ velmi různorodý.

Obzvláště výhodný substituent R⁴ skupiny Ph s vazbou na SO₂ je arylová nebo heteroarylová, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, fenylureidová, nikotinamidová, isonikotinamidová, pikolinamidová, anilinová nebo benzamidová skupina s jedním kruhem, která je nesubstituovaná nebo je sama substituovaná (volitelně substituovaná) v para- poloze, je-li to 6-členný kruh, nebo v poloze 3, je-li to 5-členný kruh. Zde mohou být použity jednotlivé atomy jako například halogenové zbytky nebo substituenty, které obsahují jeden atom až řetězec asi deseti atomů jiných než vodík, například C1-C10 hydrokarbyl, C1-C9 hydrokarbyloxy nebo karboxyethylová skupina.

Příklady obzvlášť výhodných substituovaných PhR⁴ (obzvlášť výhodných substituovaných R¹) substituentů zahrnují bifenylovou, 4-fenoxyfenylovou, 4-thiofenoxyfenylovou, 4-benzamidofenylovou, 4-fenylureidovou, 4-anilinfenylovou, 4-nikotinamidovou, 4isonikotinamidovou a 4-pikolinamidovou skupinu. Příklady obzvlášť výhodných skupin R⁴ obsahují 6-členný aromatický kruh a zahrnují fenylovou skupinu, fenoxy skupinu, thiufenoxy skupinu, fenylazo skupinu, fenylureidovou skupinu, anilinovou skupinu, nikotinamidovou skupinu, isonikotinamidovou skupinu, pikolinamidovou skupinu a benzamidovou skupinu.

Konkrétněji, obzvlášť výhodná sulfonylbutanhydroxamátová sloučenina má substituent R⁴, který je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, fenylureidová skupina, anilinová skupina, nikotinamidová skupina, isonikotinamidová skupina, • ···· 9 · 99 99

9 99 99 9 9 9 ·

999 9 9 9999 • 999 99 999 999 • . · 9 9 9 9 ·«♦·· *·· *·· *· ♦· pikolinamidová skupina nebo benzamidová skupina, která je sama volitelně substituována ve své meta- nebo para- poloze nebo v obou polohách zbytkem, který je vybrán ze skupiny zahrnující halogen, C1-C9 hydrokarbyloxy (-0- C1-C9 hydrokarbyl) skupinu, C1-C10 hydrokarbylovou skupinu, di- C1-C9 hydrokarbylaminovou [-N(Ci-C9 hydrokarbyl)( C1-C9 hydrokarbyl)] skupinu, karboxyl Ci-C₈ hydrokarbylovou (Ci-C₈ hydrokarbyl-CO₂H) skupinu, C1-C4hydrokarbyloxykarbonyl-C 1 -C4-hydrokarbylovou [Ci -C4-hydrokarbyl-O-(CO)-C 1 -C4-hydrokarbyl] skupinu a Ci-C₈ hydrokarbylkarboxamidovou [-NH(C0)-Ci-C₈ hydrokarbylovou] skupinu, nebo je substituována v meta- a para- poloze dvěma methylovými skupinami nebo skupinou Ci-C₂ alkylendioxy, jako je například methylendioxy skupina.

Vzhledem k tomu, že uvažovaný cyklohydrokarbylový, heterocyklový, arylový nebo heteroarylový radikál s vazbou na S0₂ je sám s výhodou substituovaný 6-členným aromatickým kruhem, používají se zde společně dva nomenklaturní systémy, aby se snadno porozumělo polohám substituentů. První systém používá čísla poloh pro kruh přímo navázaný na skupinu S0₂, zatímco druhý systém používá orto-, meta- nebo para- pro polohu jednoho nebo více substituentů 6-členného kruhu navázaného na cyklohydrokarbylový, heterocyklový, arylový nebo heteroarylový radikál s vazbou na S0₂. Je-li substituent R⁴ jiný než 6-členný kruh, jsou polohy substituentů očíslovány od polohy vazby na aromatický nebo heteroaromatický kruh. Při pojmenovávání jednotlivých sloučenin se používá fromální chemické nomenklatury.

Poloha 1 výše zmíněného cyklohydrokarbylového, heterocyklo vého, arylového nebo heteroarylového radikálu s vazbou na S0₂ je tedy polohou, kde je skupina S0₂ navázána na kruh. Zde diskutované polohy 4- a 3- kruhů jsou očíslovány od míst, kde se substituent váže na S0₂, podle srovnání s konvenčními číselnými polohami kruhu používanými v nomenklatuře heteroarylů.

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrid, Ci-C4-hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4-hydrokarbyl, aryl-Ci-C4-hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4-hydrokarbyl, C1-C4hydrokarbyloxy-Ci-C4-hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4-hydrokarbyl, amino-Ci-C4-hydrokarbyl, CiC4-hydrokarbylthio-Ci-C4-hydrokarbyl, Ci-C4-hydrokarbylsulfonyl- Ci-C4-hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4-hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4-hydrokarbyl, Ci-C4-hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4-hydrokarbyl, aryl-Ci-C4-hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4-hydrokarbyl a benzyloxy-Ci-C4-hydrokarbyl. Avšak pouze jeden ze substituentů R² a R³ je jiný než hydrid nebo Ci-C4-hydrokarbyl, kde hydrid je výhodným substituentem.

Nebo R² a R³ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, • ···· · · ·· ·· ·· · ·· ·· 9 9 9 9

999 9 9 9999

9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9

99 9 99 9 99 9 9 9 9 9 který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík.

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Cj-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-Ci-C4 hydrokarbyl, CiC4 hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C4 hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl. Opět póze jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ je jiný než hydrid nebo Ci-C4-hydrokarbyl, kde oba substituenty jsou s výhodou buď hydrid, nebo methyl.

Nebo R⁶ a R⁷ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík.

Výhodné substituenty R⁶ a R⁷ a heterocaklické kruhy jsou stejné jako ty výše zmíněné pro R² a R³, a proto zde nebudou opakovány.

Je nutné poznamenat, že pouze jeden z R², R³, R⁶ a R⁷ je jiný než hydrido, C1-C4 hydrokarbyl nebo tvoří část struktury heterocyklického kruhu, jak bylo zmíněno. Proto se neuvažuje přítomnost dvou substituentů jiných než hydrid nebo C1-C4 hydrokarbyl na dvou sousedních atomech uhlíku, a ani se neuvažuje o přítomnosti dvou heterocyklických kruhů na sousedních atomech uhlíku.

U výhodných provedení je žádoucí, aby R⁶ a R⁷ byly oba buď hydrid, nebo methyl.

U jednoho obzvlášť výhodného provedení odpovídá uvažovaná sloučenina svou strukturou obecnému vzorci II, kde výhodné substituenty R² a R³ jsou definovány mze, a R¹ je PhR⁴, kde Ph je fenyl substituovaný v poloze 4- substituentem R⁴, který je zde definován výše. Je zaznamenáno, že výhodné substituenty R² a R³ nemusí být přítomny pouze pokud substituentem R¹ je PhR⁴, a mohou být přítomny s jakýmkoliv substituentem R¹.

U výhodných provedení je R² vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, N-piperidinyl, N-piperazinyl, N-( C1-C4 hydrokarbyl)piperazinyl, N-pyrolidinyl, Nmorfolinyl a skupiny -Y-Z, kde -Y je -O nebo NR¹¹, kde R¹¹ je hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl, a -Z je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, benzoyl, (2pyridinyl)methyl, (3-pyridinyl)methyl nebo (4-pyridinyl)methyl, 2-(morfolinyl)ethyl, 2• ···· · · ·· ··

9 99 99 9 9 9 9

999 9 · 9999

99 9 9 · ·····« • 9 « · 9 9

99f₆999 ..........

(piperidinyl)ethyl, 2-(piperazinyl)ethyl, 2-(N-methylpiperazinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinylsulfon)ethyl, 2-(sukcinimidyl)ethyl, 2-(hydantoinyl), 2-(3-methylhydantoinyl)ethyl, 2-(N-Ci-C4 hydrokarbylamino)ethyl, 2-[N,N-di(Ci-C4 hydrokarbyl)amino]ethyl, karboxyC1-C4 hydrokarbyl, piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl, sulfonamido, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl, C1-C4 hydrokarbylfosfonyl a C(O)-W, kde -W je vybrán ze skupiny hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-CHR¹²NH2, kde R¹² je postranní řetězec D- nebo L-aminokyseliny, benzyloxy, benzylamino a aminoskupiny. Proto tam, kde -Y je -O a -Z je hydrid, R² (-Y-Z) je hydroxyl. Podobně tam, kde -Y je NH a -Z je hydrid, R² je amino (-NH₂).

Příklady aminokyselinových postranních řetězců jsou v přírodě se vyskytující Laminokyseliny, které mohou být přítomny v D nebo L konfiguraci nebo jejich směsi. Postranní řetězce tzv. modifikovaných a neobvyklých aminokyselin vyjmenovaných v 37 C.F.R § 1.822 jsou zde také uvažovány a tyto postranní řetězce mohou být přítomny v D nebo L konfiguraci nebo jako směs.

Jako substituent R³ je výhodný hydrid nebo C1-C4 hydrokarbylová skupina. Výhodněnji je R³ hydrid.

Nebo R² a R³ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík. Zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl jako například formyl, acethyl, akryloyl a butyryl, a sulfonyl-Ci-C₄ hydrokarbylovou skupinou jako například methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně, je-li to dusík. R² a R³ tedy spolu se svým společně vázaným atomem uhlíku mohou tvořit 4-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, její odpovídající sulfoxid nebo sulfon, 4-piperidinylovou nebo 4-tetrahydropyranylovou skupinu. Jeli přítomna 4-piperidinylová skupina, může být substituována na atomu N výše popsaným substituentem R⁵.

Je-li R³ hydrid, což je výhodnější, pak zvlášť výhodné skupiny R² zahrnují aminovou, hydroxylovou, 2-, 3- a 4-pyridylmethylovou, N-pyrolidinylmethylovou a N-piperidinylovou skupinu. Tam, kde R² a R³ spolu se svým společně vázaným atomem uhlíku tvoří šestičlenný heterocyklický kruh, kde jako heteroatom je s výhodou dusík, který je volitelně substituován, jak to bylo probráno výše.

Věří se, že délka substituentu R¹ navázaného na skupinu SO₂ hraje roli v celkové aktivitě uvažované sloučeniny inhibitoru enzymů MMP obecně. Sloučenina se substituentem R¹, jehož délka je kratší než heptylová skupina, například 4-methoxyfenylová skupina (sloučenina z ·

• ΦΦΦΦ ΦΦ Φ

Φ ΦΦΦ • · .η...*

Φ 9 9 Φ

Φ Φ Φ Φ •ΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ

ΦΦ ΦΦ příkladu 6), tedy typicky vykazuje mírnou až slabou inhibiční aktivitu vůči všem enzymům MMP, zatímco sloučeniny, jejichž substituenty R¹ mají délku přibližně heptylového řetězce nebo delší, například 4-fenoxyfenylová skupina (sloučenina z příkladu 5) o délce asi devíti uhlíkatého řetězce, typicky vykazují dobré až vynikající schopnosti vůči MMP-13 nebo MMP-2 a také selektivitu pro MMP-1. Příklady dat jsou zde uvedeny dále v Tabulce inhibice, kde mohou být srovnány aktivity výše zmíněných dvou sloučenin.

Data z této tabulky také ilustrují, že sloučeniny mající jako skupinu R³ hydrid a substituent R² obsahující dusík jsou obzvlášť účinnými inhibitory aktivity MMP-2, zatímco udržují minimální aktivitu vůči MMP-1.

S ohledem na výše diskutované výhody vytvářejí sloučeniny odpovídající svou strukturou jednotlivým vzorcům obzvlášť výhodná provedení.

U jednoho z těchto provedení odpovídá uvažovaná sloučenina svou strukturou obecnému vzorci II, níže, kde s výhodou substituenty R², R³ a PhR⁴ jsou takové, jak bylo definováno výše.

Výhodný je výskyt sloučeniny obecného vzorce II ve stereokonfiguraci IIA, níže

U ještě další skupiny výhodných sloučenin tvoří R a R spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, šestičlenný heterocyklický kruh, v němž heteroatomem X je O, S, S(O), S(O2) nebo NR⁵, například 4-piperidinylová, tetrahydropyranylová nebo tetrahydrothiopyranylová skupina. Dusík 4-piperidinylové skupiny je substituován zbytkem R⁵ vybraným ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylové skupiny. Substituenty R⁶ a R⁷ jsou zde oba hydrid nebo C1-C4• ···· • · · • · ·· • · · hydrokarbylová skupina, s výhodou methyl. Tyto výhodné sloučeniny odpovídají svou strukturou podle pořadí obecně a specificky obecným vzorcům III a IV ··

(IV)

V souladu svýhodou, že každý R⁶ a R⁷ je methyl, a svýhodou, že R¹ je PhR⁴, který je zase fenoxyfenyl nebo 4-thio fenoxy fenyl, další obzvlášť výhodná sloučenina odpovídá svou strukturou obecnému vzorci V, níže

(V)

Výhodná stereokonfigurace sloučeniny obecného vzorce V je znázorněna obecným vzorcem V A, níže ···· ·· « • ··» • 9 9

9

999 ·· ··

9 9 9

9 9 9

999 ··<

• · • β ··

HONH

(VA)

Vezme-li se v úvahu další výhoda, že R³ by byla hydridová skupina, pak stávající nejlepší sloučenina odpovídá svou stereokonfigurací níže uvedenému obecnému vzorci VI

(VI)

U dalšího provedení, kde jsou s výhodou oba substituenty R⁶ a R⁷ hydrid, odpovídá uvažovaná sloučenina strukturou obecnému vzorci VII, níže, kde R², R³ a PhR⁴ jsou takové, jak byly definovány výše.

Výše zobrazená sloučenina tohoto provedení je s výhodou ve stereokonfigurací, která je zakreslena obecným vzorcem VIIA, níže

V další skupině výhodných sloučenin tohoto provedení tvoří R a R spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, šestičlenný heterocyklický kruh, kde heteroatomem X je O, S(O), S(O₂) nebo NR⁵, například 4-piperidinylová, tetrahydropyranylová nebo tetrahydrothiopyranylová skupina. Atom dusíku 4-piperidinylové skupiny je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydridové, Ci-C4-hydrokarbylové, C3-C6cyklohydrokarbylové, Ci-C₄-karbonylhydrokarbylové a sulfonyl-Ci-C₄-hydrokarbylové skupiny. Tyto výhodné sloučeniny odpovídají strukturou obecně a specificky obecným vzorcům VIII a IX, níže

HONH

(VIII) • · • · • · · · • ··

(ix)

Slovo hydrokarbyl“ je zde užito jako zkrácený termín zahrnující přímý a rozvětvený alifatický řetězec, stejně jako alifatické skupiny nebo radikály, které obsahují pouze uhlík a vodík. Jsou tedy uvažovány alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny, zatímco aromatické uhlovodíky jako například fenylová a naftylová skupina, které jsou přesně řečeno také hydrokarbylové skupiny, jsou zde uváděny jako arylové skupiny nebo radikály, jak je zde později diskutováno. Tam, kde je myšlena konkrétní alifatická hydrokarbylová substituční skupina, tam je tato skupina uvedena; tj. Ci-C4-alkyl, methyl nebo dodecenyl. Příklady hydrokarbylových skupin zahrnují řetězec s 1 až asi 12 atomy uhlíku a s výhodou 1 až asi 10 atomů uhlíku.

Obzvlášť výhodnou hydrokarbylovou skupinou je alkylová skupina. V důsledku toho může být uveden generalizovaný, ale více výhodný substituent, nahradí-li se termín „hydrokarbyl“ termínem „alkyl“ u jakékoliv substituční skupiny, která je zde jmenována.

Příklady alkylo vých radikálů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, oktyl, a podobně. Příklady vhodných alkenylových radikálů zahrnují etenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl, a podobně. Příklady alkinylových radikálů zahrnují etinyl, 2-propinyl, 3-propinyl, decinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, a podobně.

Když se používá slovo „hydrokarbyl“, dodržuje se obvyklá chemická nomenklatura přípon, kromě toho, že obvyklý způsob odstranění koncovky „yl“ a přidání příslušné přípony není dodržen vždy, protože zde může být podobnost výsledného názvu s jedním nebo více substituenty. Proto se hydrokarbylether uvádí jako skupina „hydrokarbyloxy“ raději než skupina • ·

9 „hydrokarboxy“, jak by mohlo být správnější při dodržení obvyklých pravidel chemické nomenklatury. Na druhou stranu, hydrokarbylová skupina obsahující karbonylovou skupinu se uvádí jako hydrokarboylová skupina vzhledem k tomu, že zde není žádná dvojznačnost při použití této koncovky. Jak odborník pochopí, není zamýšleno, aby substituent, který nemůže existovat, jako například Ci-alkenylová skupina, byl obsažen ve slově „hydrokarbyl“.

Výraz „karbonyl“ samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -0(=0)-, kde zbývající dvě vazby (valence) jsou nezávisle substituovány. Výrazy „thiol“ nebo „sulfhydryl“, samostatně nebo v kombinaci, znamenají skupinu -SH. Výrazy „thio“ nebo „thia“, samostatně nebo v kombinaci, znamenají thiaetherovou skupinu; tj. etherovou skupinu, v níž je etherový kyslík nahrazen atomem síry.

Výraz ,,amin(o)“, samostatně nebo v kombinaci, znamená amin nebo skupinu -NH₂, kde výraz monosubstituovaný amin, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu substituovaného aminu N(H)(substituent), v níž jeden atom vodíku je nahrazen substituentem, a disubstituovaný amin znamená skupinu -N(substituent)₂, v níž jsou dva vodíkové atomy nahrazeny nezávisle zvolenými substitučními skupinami. Aminy, aminové skupiny a amidy jsou třídy, které mohou být označeny jako primární (1°), sekundární (11°) nebo terciární (111°) nebo nesubstituované, mono-substituované nebo disubstituované podle stupně substituce aminového dusíku. Kvartemí amin (IV°) znamená dusík se čtyřmi substituenty (-NŘsubstituentú), který je kladně nabit a doprovázen protiiontem nebo N-oxid znamená, že jedním substituentem je kyslík a skupina je vystihnut jako (-N⁺(substituent)₃-O‘); tj. náboje jsou vnitřně vyrovnány.

Výraz „kyano“ samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -C-trojná vazba-N (CN). Výraz „azid“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu skupinu -N-dvojná vazbaN-dvojná vazba-N- (-N=N=N-).

Výraz „hydroxyl“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -OH. Výraz „nitro“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -N0₂.

Výraz „azo“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -N=N-, kde vazby v koncových polohách jsou nezávisle substituovány. Výraz „hydrazin“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -NH-NH-, kde zbývající dvě vazby (valence) jsou nezávisle substituovány. Atomy vodíku hydrazinové skupiny mohou být nezávisle nahrazeny substituenty a atomy dusíku mohou vytvářet kyselé adiční soli nebo se mohou stát kvarterními.

Výraz „sulfonyl“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -S(0)₂-, kde zbývající dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány. Výraz „sulfoxid“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -S(=O)i-, kde zbývající dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány. Výraz „sulfonylamid“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -S(=0)₂• 9

9 9 ·· ·· 9 · 9 · » ··· 9 9 9**9

N=, kde zbývající tři vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány. Výraz „sulfinamid“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -S(=O)i-N=, kde zbývající tři vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány. Výraz „sulfenamid“, samostatně nebo v kombinaci, znamená skupinu -S-N=, kde zbývající tři vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány.

Výraz „hydrokarbyloxy“, samostatně nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylový etherový radikál, kde termín hydrokarbyl je definován výše. Příklady vhodných hydrokarbylových etherových radikálů zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, allyloxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, a podobně. Výraz „cyklohydrokarbyl“, samostatně nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylový radikál, který obsahuje 3 až asi 8 atomů uhlíku, s výhodou asi od 3 do 6 atomů uhlíku, a je cyklický. Výraz „cyklohydrokarbylhydrokarbyl“ znamená hydrokarbylový radikál, jak byl definován výše, který je substituován cyklohydrokarbylem, jak byl definován výše. Příklady takovýchto cyklohydrokarbylhydrokarbylových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklooktinyl, apod.

Výraz „aryl“, samostatně nebo v kombinaci, znamená fenylový nebo naftylový radikál, který případně nese jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny hydrokarbyl, hydrokarbyloxy, halogen, hydroxy, amino, nitro, a podobně, například fenyl, p-tolyl, 4methoxyfenyl, 4-(terc.butoxy)fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl, apod. Výraz „arylhydrokarbyl“, samostatně nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylový radikál, jak byl výše definován, v němž je jeden atom vodíku nahrazen arylovým radikálem, jak byl výše definován, jako například benzyl, 2-fenylethyl, apod. Výraz „arylhydrokarbyloxykarbonyl“, samostatně nebo v kombinaci, znamená radikál o vzorci -C(O)-O-arylhydrokarbyl, kde výraz „arylhydrokarbyl“ má výše uvedený význam. Příkladem arylhydrokarbyloxykarbonylového radikálu je benzyloxykarbonyl. Výraz „aryloxy“ znamená radikál o vzorci aryl-Ο-, kde výraz aryl má výše daný význam. Výraz „aromatický kruh“ v kombinacích, jako jsou sulfonamid se substituovaným aromatickým kruhem, sulfinamid se substituovaným aromatickým kruhem nebo sulfenamid se substituovaným aromatickým kruhem, znamená aryl nebo heteroaryl, jak byly definovány výše.

Termíny „hydrokarbyloyl“ nebo „hydrokarbylkarbonyl“, samostatně nebo v kombinaci, znamenají acylový radikál odvozený od kyseliny hydrokarbylkarboxylové, jejich příklady zahrnují acethyl, propionyl, akryloyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl, apod. Výraz „cyklohydrokarbylkarbonyl“ značí acylovou skupinu odvozenou od monocyklické cyklohydrokarbylkarboxylové kyseliny nebo od cyklohydrokarbylkarboxylové kyseliny s můstkovou vazbou, jako například cyklopropankarbonyl, cyklohexenkarbonyl,

adamantankarbonyl, apod., nebo odvozenou od monocyklické cyklohydrokarbylkarboxylové kyseliny s kondenzovanými benzenovými jádry, která je případně substituována například hydrokarbyloylaminovou skupinou, jako například l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamidl,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl. Výrazy „arylhydrokarbyloyl“ nebo „arylhydrokarbylkarbonyl“ znamenají acylový radikál odvozený od hydrokarbylkarboxylové kyseliny substituované arylem, jako například fenylacethyl, 3-fenylpropenyl (cinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acethyl, 4chlorhydrocinnamoyl, 4-aminocinnamoyl, 4-methoxycinnamoyl, apod.

Výraz „aroyl“ nebo „arylkarbonyl“ znamená acylový radikál odvozený od aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových radikálů zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituovanou kyselinu benzoovou nebo naftoovou, jako benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-ftaftoyl, 6(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3(benzyloxyformamid)-2-naftoyl, apod.

Heterocyklylová (heterocyklo vá) nebo heterocyklohydrokarbylová část heterocyklylkarbonylové, heterocyklyloxykarbonylové, heterocyklylhydrokarbyloxykarbonylové nebo heterocyklohydrokarbylové skupiny nebo podobných skupin je nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocykl, který obsahuje jeden až čtyři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, který je případně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxy skupinou, oxo skupinou, apod., a/nebo na sekundárním atomu dusíku (tj. -NH-) hydrokarbylem, arylhydrokarbyloxykarbonylem, hydrokarbyloylem, arylem nebo arylhydrokarbylem nebo na terciárním atomu dusíku (tj. =N-) oxidem, a který je spojen uhlíkovým atomem. Terciární atom dusíku se třemi substituenty může také vytvořit N-oxidovou [=N(O)- ] skupinu. Příklady takových heterocyklylových skupin jsou pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl a podobně.

Heteroarylová část heteroaroylové, heteroaryloxykarbonylové nebo heteroarylhydrokarbyloylové (heteroarylhydrokarbylkarbonylové) skupiny nebo podobných je aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocykl, který obsahuje heteroatomy a je případně substituován, jak je to definováno výše, s ohledem na definici heterocyklylu. „Heteroarylová“ skupina je substituent s aromatickým heterocyklickým kruhem, který může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři atomy v kruhu, které jsou jiné než dusík. Těmito heteroatomy mohou být dusík, síra nebo kyslík. Heteroarylová skupina může obsahovat jednoduchý pěti- nebo 6-členný kruh nebo kondenzovaný kruhový systém, který obsahuje dva 6členné kruhy nebo jeden pěti- a jeden 6-členný kruh. Příklady heteroarylových skupin zahrnují substituenty s 6-členným kruhem, jako například pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl a pyridazinyl;

ΦΦΦΦ· · · ·φ · · • · · ·· ·· φφφφ φ φφφ φ φ φφφφ substituenty s 5-členným kruhem, jako například 1,3,5-, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazinyl, imidazyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- nebo 1,3,4oxadiazolyl a isothiazolyl; kondenzované substituenty s šesti/5-členným kruhem, jako například benzothiofuranyl, isobenzothio furanyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, purinyl a anthranilyl; a šesti/6-členné kondenzované kruhy jako například 1,2-, 1,4-, 2,3- a 2,1-benzopyronyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a 1,4-benzoxazinyl.

Výraz „cyklohydrokarbylhydrokarbyloxykarbonyl“ značí acylovou skupinu odvozenou od cyklohydrokarbylhydrokarbyloxykabroxylové kyseliny o vzorci cyklohydrokarbylhydrokarbyl-O-COOH, kde cyklohydrokarbylhydrokarbyl má výše daný význam. Výraz „aryloxyhydrokarbyloyl“ značí acylový radikál o vzorci aryl-O-hydrokarbyloyl, kde aryl a hydrokarbyloyl mají výše daný význam. Výraz „heterocyklyloxykarbonyl“ značí acylovou skupinu odvozenou od heterocyklyl-O-COOH, kde heterocyklyl je takový, jak je definován výše. Výraz „heterocyklylhydrokarbyloyl“ značí acylový radikál odvozený od hydrokarbylkarboxylové kyseliny substituované heterocyklylovou skupinou, kde heterocyklyl má výše daný význam. Výraz „heterocyklyihydrokarbyloxykarbonyl“ znamená acylový radikál odvozený od skupiny hydrokarbyl-O-COOH substituované heterocyklylovou skupinou, kde heterocyklyl má výše daný význam. Výraz „heteroaryloxykarbonyl“ značí acylový radikál odvozený od karboxylové kyseliny, kterou představuje heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má výše daný význam.

Výraz „aminokarbonyl“, samostatně nebo v kombinaci, znamená aminem substituovanou karbonylovou (karbamoylovou) skupinu odvozenou od aminem substituované karboxylové kyseliny, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminoskupina obsahující substituenty vybrané z vodíkového, hydrokarbylového, arylového, aralkylového, cyklohydrokarbylového, cyklohydrokarbylhydrokarbylového radikálu, a podobně. Výraz „aminohydrokarbyloyl“ značí acylovou skupinu odvozenou od aminem substituované hydrokarbylkarboxylové kyseliny, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou obsahující substituenty nezávisle vybrané z vodíkového, alkylového, arylového, aralkylového, cyklohydrokarbylového, cyklohydrokarbylhydrokarbylového radikálu, apod.

Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Výraz „halohydrokarbyl“ znamená hydrokarbylový radikál, který má výše definovaný význam, kde jeden nebo více vodíků je nahrazeno halogenem. Příklady takového halohydrokarbylových radikálů zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl, a podobně. Výraz „perfluorhydrokarbyl“ značí hydrokarbylovou skupinu, kde byl každý vodík

0000

9 0

0 0090

99 0 90 9

9 0 0 0 0 • · 0 000 000 0 0 9 9

090 900 00 09 nahrazen atomem fluoru. Příklady takovýchto perfluorhydrokarbylových skupin jsou kromě výše uvedeného trifluormethylu perfluorbutyl, perfluorisopropyl, perfluordodecyl a perfluordecyl.

Tabulka 1 až tabulka 37, níže, ukazuje několik uvažovaných Nhydroxysulfonylbutanamidových sloučenin v podobě strukturních vzorců, které znázorňují skupiny substituentů. Každá skupina sloučenin je znázorněna obecným vzorcem, za kterým následuje skupina výhodných zbytků nebo skupin tvořících různé substituenty, které mohou být navázány v poloze jasně vyznačené v obecném vzorci. Symboly substituentů, například R¹, jsou takové, jak je uvedeno v každé tabulce. Jedna vazba (rovná čára) je znázorněna u substituentů, aby se vyznačily příslušné polohy navázání ve znázorněné sloučenině. Tento systém je velmi dobře známý v oboru chemické komunikace a široce se používá ve vědeckých publikacích a prezentacích.

99 9

9 · · » ··· · • · ♦ · • · ·

245·· ··· ···

Tabulka 2 ·· ·· • * · 9 • 9 · · • 999 999

9 9 99

4444

444

Tabulka 3

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ • φ φ φ φ φ

ΦΦΦ· φφφ φ φ w ···*

φφφ

···· • · · · ·♦ ·· • · · · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ··· ··>· ·· ··

Tabulka 5

.R¹⁴

CH₃

CH₃ \^ⁿ'ch₃ ^ch₃ n^ch₃ ^ch₃ n^ch₃ —so₂—ch₃

4· • 44

32;

··* »e·

4 4 · < · ·

4t· 44·

4 <4

Tabulka 6

• · • · · • ···

33:

• · · · · · ··· ··< • « ·· ··

HN NH CH₃

HN^NHj.

HN NH k

HN NH

CH₃ ^CH₃

HN^N k>

• · · · • ··

Tabulka 8

O

Tabulka 9

-.ΛΧΧ

ΟΗ

• · · ·· · ···

36.

·· ··

Tabulka 10

*-* ·λ

4444 ·· · • *·· • · ·

Tabulka 11

HO

OH ,R ·· ··· ► · 4 · » 4 4 ·

4 ··· ·

44

·· ·· » · · ·

38.

• •99 •	• 9 9	9 9
999
• ·	9
• 9 999	9 999	9 9

• · · ··

HO.

ÓH

R¹

• ··· · • · · _Λ 3í>:. ...

·· ··.

• · · ··· ··· • · ·· ··

Tabulka 13

···♦

4βί.

Tabulka 14

·· ·*. » · · 1 » · · · ··· ··· » · ·· ··

ΦΦ ·· „

I ♦ · * » · · · φ«φ ·«· φφφφ φ

φφ»

Tabulka 15

ΟΗ _XR¹ ·« »<

0

0

9

0 0 0 9 ·· •

Tabulka 16

ÓH

R¹ $ ·♦

0 ·

9 0

0 00 0

0 9 ·β

o o

4 4 4

4 4 4

4 4 4

444 444 «

4 4 · • · · · o • · ·

44 4 • · · • ·

444 44

— \) \_/

Příklad X ¹ -<X>

”N\__Z ^N~^

O

Γ~\

N N v_y

··· ·· ·· • * · t • · · 9 « · · · · ♦ • · « · ·<

HCk

Ν

Η

Příklad R¹ R² příklad R¹ R² Příklad R¹ R² 1 -Η -H

-H -CH₃

-CH₃ -CH₃

-H -OH 13

-C H₃ -OH

CH₃

OH • 9 · ·

99*

9 99 99

Μ · · · * · 9 9 9 9

9 · 999 999

9 9 9

999 999 «9 99

Tabulka 21

/=Ν

Ο

'/

Cl

Tabulka 22 —-R*

• · · • · 4 · · · 4 » ··« • 4 > » a ♦

49.

• » » · » « φ ♦ • · · * • » · · · · · ♦ · • · ·9

Tabulka 23

ΗΟ.

'Ν'

Η xR

μο	JOV	MG
MG		MG
MG	G<	MG
ch3 MÓ	MG	MG
	£?Ό	MG
MM,	MG	G\-
MM'		MG

• · 9 9

9 9

9 · ··· 999

9

9 99 < · · · · *

U 9 99 9 • 999 9

9 9 9

9 9

999 999 99 9 ·

Tabulka 24

^R¹

» w · ♦ • · © · · ·

Tabulka 25

9··· • 99 * 9 • · ϊ

« 9 • · · · · 9· 9 « · 9 • · Λ · · • < *·> «««

9 9 «·· ·« ··

Tabulka 26

.S.

H ^n_tcf₃

CH₃

H

Ν._ςΧΗ₃ «η·

O O

Η .N^x/CHa

H ,N._e.Ph χΚχ o O

ο ,o^X_n.ch₃

53,

4···

4 4

4

I * 4

I

4· • · ♦ 4 • 4 · 4 « 4 4 4 4 4« • 4 • 4 4 ·4

Ον^χχ·\χΟΗ₃

Ph

S\xX\x«CH₃

^s'-^xxch₅

o^ch₃

s^ch₃

CX .Ph

N

S^.Ph

Ph

N

Ss^x^.

Ph

O^CF₃

_sj0

	4 4 4 4	4
	4	• 4	4 ·
	9 · ·	•
	9 4	♦
	4	9
		4 9 9	9 9

• 4 4 4 ♦ * 4 ♦ · · • 44 9 44 4

4

4» 44

Tabulka 28

: t • · ·

Tabulka 29

H

N

H

R¹

····

5,:....

Tabulka 31

-Ro o

• ♦ · · • « · · • ··· «9« • · • · ♦ · ·

Tabulka 32

^přlldad_R^{1 r2} Příklad R¹ R² Příklad R¹ R²

OH

9999

999

9 9

Tabulka 33

R¹

·♦··

Tabulka 34

R¹⁴

X*

99

9 9 9

9 9 9

999 999 • 9

9·

9999

999 • 9 ·· ·

Tabulka 35

HN nh₂ 'N

VN

9 9999 9 9
► 9	9 999	9 9	• 9
	9 9 9	99 9	99

• 9 ·· • 9 9 · • 9 9 9

999 999

9

+ po ;

: ,ςη opo ' v O 220

Příprava užitečných sloučenin ♦ ··· ·· «

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny podle následujících obecných schémat

A-D syntéz. Je nutné poznamenat, že čísla na skupinách R v těchto schématech, kromě schématu

D, se liší od čísel použitých u strukturních vzorců majících římská čísla. Tento rozdíl v číslování má ukázat obecnost těchto schémat syntéz. Budou zde následovat specifické schémata syntéz, které ilustrují přípravu specifických sloučenin.

·· ·· • · · · • · · · • ··· ···

64’

R^J O

Schéma A báze

R³ o 38 organokovová adice _ť ^R>^z^<^Re * ₀>^>W^r7

0^ R³ ₀^_H +/_nebo oxidace

A:

aktivace hydroxylu nebo nahrazení aktivace hydroxylu nebo nahrazení

R⁴ ₊/or θΑ\ R³ A ^R O*^S R³ A ^R

R Á 44 kde A je Cl, Br, I, tosylát (Ts), mesylát (Ms), triflát a podobně.

9« > «9 9 » 4 9 9 •44 449

9 ·* <>+

R⁵ krok 1 ^S R³ krok 5

R⁴

t) ^r: <°>n 48 kov , k Λ^{3 (}™’

R² r3R⁷ e (S,

R⁴ R⁵ • 9 9 ···

9 9

9 f· 94« ····

Schéma B krok 2 ^RL^r3ÍÍ r®

R⁴ R® krok 3

R² R^3f? _Re

R⁴ R® 51 kov

R? R^3f? _Re ^RW<

R⁴ R®

R kov • · ····

6V

999

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9

999 99 ··

Schéma B (pokračování)

A Cl, Br, I, Tosylat , Mesylat , Triflat a podobně. n = 0,1,2

Q « Alkoxy, Aiylalkoxy, H, OH, Amino M = H, Arylalkyl, Cydoalkoxyalkyl • · ·

Schéma C • · · a • · · · • · · · ·· · ··· • · o · · ·

R³ 60

R² _R5 krok 1 s krok 2 .OH ^r1Sr3 ^R 62 krok 3 ? kov f^X^R⁵

R¹S<\ kov *5^

R’S<

oxidace

R²·

R¹S

R⁵

A = Cl, Br, I, Tosylat .Mesylat .Triflat a podobné n = 0,1,2

Q = Alkoxy. Aiylalkoxy, H, OH, Amino Μ = H, Arylalkyl, Cycloalkoxyalkyl • · • ·

Schéma D • · · · 9

99

O

alkylace oxidace

odstranění ochrany

R¹, R⁵, n a m jsou definovány výše v obecném vzorci I

A X je odstupující skupina

Výše uvedené syntézy, stejně jako všechny zde diskutované reakce, mohou být provedeny v suché inertní atmosféře například dusíku nebo argonu, je-li to žádoucí. Určité reakce, odborníkům známé, mohou být provedeny v suché atmosféře například suchého vzduchu, zatímco jiné kroky syntézy, například hydrolýzy vodného esteru kyseliny nebo báze nebo amidu, mohou být provedeny na laboratorním vzduchu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou popsány výše. Tento popis zahrnuje 4sulfonhydroxamáty a deriváty hydroxamátu podle definice, kde 4 se vztahuje k poloze sulfonylové skupiny odstraněné z karbonylové skupiny hydroxamové kyseliny. Umístění této síry může být také naznačeno výrazy alfa (a), beta (β), gama (γ) nebo omega(o), kde alfa je poloha 2 vzhledem ke karboxylovému karbonylu nebo derivátu karboxylového karbonylu, beta je poloha 3 vzhledem ke karboxylovému karbonylu nebo derivátu karboxylového karbonylu, gama je poloha 4 vzhledem ke karboxylovému karbonylu nebo derivátu karboxylového ·· · ........

···· · · · · · (* * · ϊ' · · « ·«·««* karbonylu a omega je poslední poloha vzhledem ke karboxylovému karbonylu nebo derivátu karboxylového karbonylu. Omega je obecným výrazem, který označuje poslední polohu v řetězci vzhledem k délce řetězce.

Jako nelimitující příklady mohou být zahrnuty oxidace, redukce, organokovové adice, hydrolýzy, SN₂ reakce, spřažené adice, karbonylové adice, aromatické substituce, apod. Odborník může tyto reakce aplikovat na tyto sloučeniny nebo pohotově přizpůsobit nebo změnit postupy syntézy pro konkrétní případ, jak je to žádoucí.

Obecně se výběr výchozího materiálu a reakčních podmínek může měnit tak, jak je to odborníkům dobře známé. Obvykle není jediné uspořádání podmínek limitující, protože mohou být aplikovány obměny, jak je to žádoucí a jak je to zvoleno odborníkem. Podmínky mohou být také zvoleny jak je to žádoucí tak, aby vyhovovaly konkrétnímu účelu, jako například přípravy v malém měřítku nebo přípravy ve velkém měřítku. V každém případě se obvykle minimalizuje užití méně bezpečných nebo méně environmentálně čistých materiálů nebo reagentů. Příklady takových méně požadovaných materiálů jsou diazometan, diethylether, soli těžkých kovů, dimethylsulfid, chloroform, benzen, apod.

Různé reakce znázorněné výše ve schématech mohou být zprostředkovány bází za použití katalytických množství některých bází nebo mohou být vykonány ekvivalentem nebo větším množstvím báze přidáním přídatného činidla nebo thiolový reagent může být tabletovanou thiolovou solí, jako je například sodná sůl thiofenolu. Báze, které lze použít, zahrnují například hydroxidy kovů, například hydroxid sodný, draselný, lithný, vápenatý nebo hořečnatý, oxidy, například oxid sodný, draselný, lithný, vápenatý nebo hořečnatý, hydrogenuhličitany kovů, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, primární (1°), sekundární (11°) nebo terciární (111°) organické aminy jako například alkylaminy, arylalkylaminy, arylarylalkylaminy, heterocyklické aminy nebo heteroarylaminy, amonné hydroxidy nebo kvarterní amonné hydroxidy.

Jako nelimitující příklady mohou tyto aminy zahrnovat triethylamin, trimethylamin, diisopropylamin, methyldiisopropylamin, diazabicyklononan, tribenzylamin, dimethylbenzylamin, morfolin, N-methylmorfolin, Ν,Ν'-dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, 1,1,5,5-tetramethylpiperidin, dimethylaminpyridin, pyridin, chinolin, tetramethylethylendiamin, a podobně. Nelimitující příklady amonných hydroxidů, obvykle vytvořených z aminů a vody, zahrnovat hydroxid amonný, triethylamoniumhydroxid, trimethylamoniumhydroxid, methyldiisopropylamoniumhydroxid, tribenzylamoniumhydroxid, dimethylbenzylamoniumhydroxid, morfoliniumhydroxid, N-methylmorfoliniumhydroxid, N,N'dimethylpiperaziniumhydroxid, N-ethylpiperidiniumhydroxid, a podobně. Jako nelimitující ···· •

9··

4 99 4·

9 9 9 4 ·· · · · · · 9

9 · «449·· • · · 9

44· ··· 4 · 49 příklady mohou kvartem! amonné hydroxidy zahrnovat tetraethylamoniumhydroxid, tetramethylamoniumhydroxid, dimethyldiisopropylamoniumhydroxid, benzylmethyldiisopropylamoniumhydroxid, methyldiazabicyklononylamoniumhydroxid, methy ltribenzylamoniumhydroxid, N,N-dimethy lmorfo liniumhydroxid, Ν,Ν,Ν ',N 'tetramethylpiperazeniumhydroxid a N-ethyl-N'-hexylpiperidiniumhydroxid a podobně.

Kovové hydridy, amidy a alkoholáty, například hydrid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, metoxid sodný, terc.butoxid draselný, etoxid vápenatý, etoxid hořečnatý, amid sodný, diisopropylamid draselný a podobně, mohou být také vhodnými reagenty. Organokovová deprotonaění činidla, jako například alkyl- nebo aryl-lithné reagenty jako methyl-, fenyl- nebo butyl-lithné, Grignardova činidla jako například methylmagnesiumbromid nebo methylmagnesiumchlorid, organokademnaté reagenty jako například dimethylkademnatý a podobně, mohou také sloužit jako báze způsobující tvorbu soli nebo katalyzující reakci. Kvarterní amonné hydroxidy nebo smíšené soli jsou také užitečné, a to tak, že pomáhají při vazbách s fázovým přechodem nebo že slouží jako činidla pro fázový přechod.

Reakční prostředí může obsahovat jediné rozpouštědlo, směsná rozpouštědla stejné nebo různých tříd, nebo může sloužit jako reagent v systému s jediným nebo směsnými rozpouštědly. Rozpouštědla mohou být protická, neprotická nebo dipolární aprotická. Nelimitující příklady protických rozpouštědel zahrnují vodu, metanol (MeOH), denaturovaný nebo čistý 95% nebo absolutní etanol, isopropanol, a podobně. Typická neprotická rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydrofuran (THF), dioxan, diethylether, terc.butylmethylether (TBME), aromatické sloučeniny, například xylen, toluen nebo benzen, ethylacetát, methylacetát, butylacetát, trichloretan, methylenchlorid, ethylendichlorid (EDC), hexan, heptan, isooktan, cyklohexan, a podobně. Dipolární aprotická rozpouštědla zahrnují sloučeniny, například dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAc), acetonitril, nitrometan, tetramethylmočovina, Nmethylpyrolidon a podobně.

Nelimitující příklady činidel, která lze použít jako rozpouštědla nebo jako část systému směsného rozpouštědla, zahrnují organické nebo anorganické mono- nebo multiprotické kyseliny nebo báze, například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina jantarová, triethylamin, morfolin, Nmethylmorfo lin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, alkoholy nebo aminy k tvorbě esterů nebo amidů nebo thioly k tvorbě produktů podle vynálezu a podobně. Pokojová teplota nebo nižší nebo mírné zahřívání (-10°C až 60°C) jsou výhodnými reakčními teplotami. Je-li to žádoucí, pak může být reakční teplota asi -76°C až po refluxní bod reakčního rozpouštědla nebo rozpouštědel.

• ·· · • Μ

Meziprodukt thioether může být oxidován na sulfon v jednom kroku, za použití dvou ekvivalentů k oxidačnímu činidlu. Reagenty pro tento proces mohou v nelimitujícím příkladu zahrnovat peroxymonosulfát (OXONE®), peroxid vodíku, kyselinu meta-chlorperbenzoovou, kyselinu perbenzoovou, kyselinu peroctovou, kyselinu permléčnou, terc.butylperoxid, terc.butylhydroperoxid, terc.butylchloman, chlornan sodný, kyselinu chlomou, meta-jodistan sodný, kyselinu jodistou, apod. Mohou být zvolena protická, neprotická, dipolámí aprotická rozpouštědla, ať čistá nebo směsná, například metáno 1/voda.

Oxidace může být provedena při teplotě asi -78°C až asi 50°C a normálně je teplota zvolena v rozmezí -10°C až asi 40°C. Přípravu požadovaného sulfonu lze provést v procesu o dvou krocích za použití asi jednoho ekvivalentu oxidačního činidla k první formě sulfoxidu při přibližně 0°C. Druhá oxidace pak dá vznik sulfonu.

Výše jmenovaná rozpouštědla mohou být použita u těchto selektivních oxidací, kde například metanol nebo metáno 1/voda jsou s výhodou zároveň s teplotou od asi -10°C do 30°C. V případě aktivnějších oxidačních činidel může být žádoucí, ale ne nutné, aby byly reakce provedeny v atmosféře inertního plynu s nebo bez odplyněných rozpouštědel.

Hydroxamát může být připraven z odpovídajícího esteru reakcí tohoto esteru s jedním nebo více ekvivalenty hydroxylaminhydrochloridu při pokojové teplotě nebo v rozpouštědle nebo rozpouštědlech, jako jsou výše jmenovaná. Tento výměnný postup může být dále katalyzován přídavkem přídatné kyseliny.

Nebo může být použita báze, například sůl alkoholu použitá jako rozpouštědlo, například metoxid sodný v metanolu, k tvorbě hydroxylaminu na místě, který se může vyměnit s esterem nebo amidem. Výměna může být provedena chráněným hydroxylaminem, například tetrahydropyranylhydroxyamin (THPONH₂), benzylhydroxylamin (BnONH₂), a podobně, kde v případě těchto sloučenin je esterem tetrahydropyranyl (THP) nebo benzyl- (Bn) ester.

Odstranění ochranných skupin, je-li žádoucí, například po dalších přeměnách v jiné části molekuly nebo po uložení, je dosaženo standardními metodami dobře známými v oboru, jako například kyselá hydrolýza skupiny THP nebo reduktivní odstranění benzylové skupiny vodíkem a kovovým katalyzátorem jako je například paladium, platina, paladium na uhlíku nebo nikl.

Oxidovatelné funkční skupiny jsou ihned rozpoznány odborníky a lze použít alternativní syntézu jako například sekvence ochravy/odstranění ochrany.

Kyseliny mohou být převedeny na aktivované karbonylové sloučeniny za použití reagentů dobře známých v oboru, včetně obor syntézy peptidů a proteinů, vázáni nebo konjugace aminokyselin. Příklady takových reagentů jsou thionylchlorid, chlorid kyseliny šťavelové, oxychlorid fosforitý, HOBT, isobutylchlormravenčan, apod. Tyto cenné aktivované karbonylové • 4444 4 4 44 44

444 44 44 4 44 4 •444 4 4 4444 · Γ 4 4 4444944 meziprodukty pak mohou být převedeny na hydroxamové kyseliny nebo deriváty kyseliny hydroxamové, například H, benzyl nebo THP. Příprava nebo vnitřní konverze mezi hydroxylaminem nebo sloučeninami derivátů hydroxylaminu nebo kyselinami nebo amidy nebo estery může být provedena odborníkem za použití výše diskutovaných metod nebo jinými postupy.

Funkce aminu ve sloučeninách meziproduktu je použití ochranné skupiny k usnadnění transformací. Rozhodnutí týkající se výběru ochranných skupin a jejich použití mohou být učiněna odborníkem. Zvlášť užitečnými jsou postupy a reagenty užívané v chemii vázání a transformace proteinů, peptidů a aminokyselin. Použití terc.butoxykarbonylové (BOC), benzyloxykarbonylové (Z) a Ν,Ν-dibenzylové skupiny, stejně jako jejich syntézy a odstranění, jsou příklady takových schémat ochrany.

Vázání aminokyselin, aminoesterů, hydroxamátů aminokyselin nebo derivátů hydroxamátů aminokyselin a amidů aminokyselin prekursorových (meziproduktových) sloučenin například s jinými aminokyselinami, aminy, alkoholy, amidy nebo kyselinami je také provedeno způsoby dobře známými v oboru, například vázání aktivních esterů nebo směsných anhydridů s výhodnými zásadami, je-li to požadováno, tak se zásadami, které jsou slabými terciárními aminy, například N-methylmorfolin. Odstranění dřívější skupiny, která může také sloužit jako ochranná skupina nebo jako blokující skupina, například acethylová skupina a podobně, je také dosaženo za použití standardních podmínek hydrolýzy, například bazické hydrolýzy nebo výměny nebo kyselé výměny nebo hydrolýzy.

V případě sloučenin s aminovou skupinou je někdy žádoucí použít kyselých podmínek s reagentem jako je peroxid vodíku a/nebo v kombinaci s kyselým reagentem, jako například kyselinou jodistou, peroctovou, apod. Odborník by si měl také povšimnout toho, že hydrolýza nebo výměna acethylové skupiny může nebo nemusí ovlivnit hydrolýzu nebo výměnu skupiny esteru, amidu nebo hydroxamátů.

Příprava další třídy sloučenin tohoto vynálezu, těch, co obsahují alfahydroxykarbonylovou skupinu, obvykle používá třídu SN₂ reakcí. Reakce bimolekulární nukleofilní substituce (SN₂) je znázorněna v kroku, kde je halogen nahrazen thiolovou sloučeninou nebo solí thiolové sloučeniny. Thiolový anion může pocházet od tabletované soli nebo ta sůl může být tvořena na místě adicí báze.

Výhodnými bázemi jsou ty, které jsou bržděny, takže soutěžení s thiolátovým aniontem ve dvoustupňové reakci je minimalizováno. Diskutovaná rozpouštědla, směsi rozpouštědel nebo směsi rozpouštědlo/reagent jsou dostačující, ale neprotická nebo dipolární aprotická rozpouštědla jako například aceton, acetonitril, DMF, a podobně jsou příklady výhodných tříd.

9 9· · 9 99 99 • 99 99 9···

999 * 9 9999 • · 9 9 9 999999 • 9 9 9 9

999 999 99 · · * · ·

Ochranná skupina P na alfa-hydroxy skupině může být také použita. Takové ochranné skupiny mohou zahrnovat acylové skupiny, karbamoylové skupiny, ethery, alkoxyalkylethery, cykloalkoxyethery, arylalkylové skupiny, trisubstituované silylové skupiny, a podobně. Příklady takových ochranných skupin zahrnují acethylové, THP, benzylové, Z, terc.butyldimethylsilylové (TBDMS) skupiny. Příprava takových chráněných alkoholů stejně jako odstranění ochranných skupin je dobře známa v oboru a odborníkům.

Výběr atmosféry pro reakce z těchto schémat, stejně jako u dalších schémat, záleží jako obvykle na mnoha proměnných, které znají odborníci. Volbami mohou být inertní atmosféra jako například dusík, argon, helium a podobně nebo normální nebo suchý vzduch. Použití inertní atmosféryje výhodné tam, kde je nejistota, co se týká požadavků na proces.

Jednou z těchto proměnných, která obzvlášť vyžaduje pozornost odborníka, je kontrola oxidace, vzduchem nebo jinými prostředky, thiolu nebo soli thiolu na odpovídající disulfid nebo směsný disulfid. Použití vlhké atmosféry při provádění syntézy, která vyžaduje organokovovou sloučeninu, není žádoucí jak z ekonomických, tak z bezpečnostních důvodů, zatímco použití vzduchu je normální pro vodnou hydrolýzu nebo reakce výměny, kde například oxidace není pravděpodobná.

Přidání organokovového činidla jako je Grignardovo činidlo, lithné organokovové činidlo, zinečnaté organokovové činidlo, kademnaté organokovové činidlo, sodné organokovové činidlo nebo draselné organokovové činidlo na karbonylovou skupinu například aldehyd, keton, ester, amid (primární, sekundární, terciární), kyselý chlorid, anhydrid, směsný anhydrid, derivát hydroxamátu (mono- nebo bis-), uhličitan, karbamát nebo oxid uhličitý je znázorněno na schématech A, B a C. Produkty těchto reakcí organokovových sloučenin s karbonylovými sloučeninami jsou dobře známy odborníkům. Dobře známé příklady zahrnují přípravu alkoholů reakcí s aldehydy, kyselin reakcí s oxidem uhličitým a esterů reakcí s estery uhličitanů.

Například na schématu A může být produktem takové reakce alkohol, například sloučenina 39, nebo ester, amid, keton nebo aldehyd. Odborník také pozná, že karbonylová sloučenina a organokovová sloučenina mohou být vyměněny nebo vzájemně vyměněny nebo s nimi lze jinak manipulovat, aby se syntetizovala stejná nebo podobná sloučenina. Například, přestože se o tom zde neuvažuje, karbonylová sloučenina 38 na schématu A, kde R⁶ je methyl (nebo ethyl), se může nechat reagovat s ethylmagnesiumbromidem (nebo methylmagnesiumbromidem) za tvorby sloučeniny 39, kde R⁷ je ethyl (nebo methyl), a organokovová sloučenina 53 na schématu B, kde jeden z R⁷ a R⁶ je methyl a druhý ethyl, se může nechat reagovat s vodou také za tvorby sloučeniny 39.

	• · · ·	•	0	0 0		0 0
	•	• ·	0 0	0	0	0 0
	»00	•	•	0	0	0 0
	• 0	0	0	9 99	0	0 0 0
	•	0	0		0	0
		0 0 0	00 0	0 0		0 *

Alkohol může být také převeden na halogen nebo sulfonovaný ester. Jakýkoliv produkt, jak je to ukázáno se sulfidy, může být oxidován nebo, jakmile je oxidován, redukován zpět na sulfid nebo sulfoxid. Navíc alkohol s oxidovanou sírou může být také převeden například na svůj odpovídající halogen nebo sulfonovaný ester.

Sloučeniny halogenů jako jsou na schématech A, B a C například s nebo bez oxidované síry se mohou nechat reagovat s kovem za tvorby organokovového činidla jako jsou ta výše jmenovaná. Organokovová sloučenina se pak může nechat reagovat s molekulou, která obsahuje dvojnou vazbu uhlík-kyslík, za vzniku prekurzory ke sloučeninám podle vynálezu, včetně homologických kyselin, esterů, amidů (primárních, sekundárních, terciárních), ketonů, aldehydů, a podobně.

Je-li produkt reakce organokovové sloučeniny s karbonylovou sloučeninou sám další sloučeninou obsahující karbonyl, jak je znázorněno například u syntézy sloučenin 64 nebo 65 na schématu C, může být produkt buď produktem podle vynálezu inhibujícím metaloproteázu nebo meziproduktem pro syntézu homologické sloučeniny tohoto vynálezu inhibující metaloproteázu. Jak bylo výše diskutováno vzhledem na alkoholy a ilustrováno na těchto schématech, tyto karbonylové produkty mohou být oxidovány na síře před nebo po další modifikaci.

Laktonový kruh, kde R² až R⁷ včetně jsou takové, jak byly výše definivány, se mohou otevřít thiolátovým aniontem za vzniku 4-thiakyseliny (omega-thiakyselina, gama-thiakyselina) nebo soli. Příkladem výhodného thiolu je 4-fenoxybenzenthiol. Vytvořený sulfid pak může být oxidován na odpovídající sulfon, převeden na hydroxamát nebo chráněný hydroxamát, zbaven ochrany, je-li to požadováno, a to vše způsoby výše diskutovanými a ilustrovanými a známými v oboru.

Nebo může být Lewisova kyselina v přítomnosti thiolu použita k tvorbě thiakyseliny. Otevření laktonu Lewisovou sloučeninou, například bromidem zinečnatým nebo chloridem zinečnatým, v přítomnosti thionylbromidu nebo thionylchloridu může dát vznik halogenidu omega-halogenkyseliny (aktivovaný karbonyl).Tento meziproduktový derivát, jak je žádoucí, na karbonylovém uhlíku může být připraven za tvorby chráněných karbonylových sloučenin, například ester nebo amid, nebo použit přímo pro tvorbu hydroxamové kyseliny nebo chráněné hydroxamové kyseliny; tj. omega-halogenesteru, amidu, hydroxamové kyseliny nebo chráněného hydroxamátu.

Skupina 4-chlor nebo 4-brom může být nahrazena nukleofilní substituční reakcí (SN2) za použití reagentu -SR¹ a za vzniku thia-sloučeniny, která pak může být oxidována, jak je to naznačeno výše, za tvorby požadované sloučeniny. Výhodné laktony mohou zahrnovat 215 • ΦΦ • f · φ · φ φ φ *4 φ · · · • · φφφφ φ · · φφφφφφ • · φ φ φφφ φφφ ·φ «φ methylbutyrlakton, 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyrlakton a 2-pipridylbutyrlakton. Výhodné omega-halogenestery zahrnují methyl-2,2-dimethyl-4-chlorbutyrát a ethyl-4-brombutyrát.

Alfa-halolaktony lze použít při přípravě sloučenin podle vynálezu, kde alfa-uhlík konečných hydroxamových kyselin je substituován nukleofilem například hydroxyl, ether, azid nebo amin. Jsou-li tyto meziprodukty stálé při reakčních podmínkách, řádně chráněny nebo v pozdějším kroku převedeny na požadovanou skupinu, mohou dát vznik substrátům pro reakce závislé na laktonu, jak bylo výše diskutováno. Brombutyrlakton je výhodným halogenlaktonem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny alkylací karbaniontu (nukleofilu) vzniklého z chráněné karboxylové kaseliny za použití postupů známých v oboru. Ochranné skupiny karboxylové skupiny zahrnují například estery jako je terc.butylestery. Bázemi pro tvorbu aniontu mohou být organokovová činidla jako je terc.butyllithium, kovové amidy jako je lithiumdiisopropylamid (LDA) nebo alkoxidy jako terc.butoxid draselný. O dalších bázích bylo diskutováno výše.

Po nebo během tvorby aniontu je přidáno alkylační činidlo (elektrofil), který podstoupí reakci nukleofilní substituce. Elektrofilní substráty pro substituci mohou zahrnovat například dihaloalkany jako jsou 1,2-dihaloalkany, nebo mono-halo-mono-sulfátované alkany nebo bisulfonátové alkanestery. 1,2-Dibrometany, l-chlor-2-brometany, l-chlor-2-tosyletany a 1,2ditoluensulfonyletany jsou příklady takových bis-elektrofilů. l-Brom-2-chloretan je výhodným elektrofilem.

Aktivované esterové skupiny jsou v oboru dobře známy a mohou zahrnovat například diestery jako jsou malonáty, esterketony jako jsou acetooctové estery nebo esteraldehydy, které jsou předmětem karbonylových adičních reakcí. Alkylace jedním ekvivalentem alkylačního činidla, následovaná odvozením nové omega-karbonylové skupiny s například organokovovým činidlem, nebo redukcí za tvorby alkoholu, který pak může být přeměněn za tvorby vazeb uhlíkhalogen, nebo aktivovaného esteru jako je například sulfátester. Tyto omega-substituované sloučeniny mohou sloužit jako substráty pro výše diskutované thiolátové substituční a oxidační reakce za tvorby sloučenin karboxylových sloučenin nebo meziproduktů podle vynálezu.

Omega-haloalkoholy mohou být užitečnými výchozími materiály k přípravě sloučenin podle vynálezu za použití alternativních syntézních sekvencí, které byly výše diskutovány. Mohou sloužit jako substráty pro R¹ thiolátovou substituci (SN₂) za tvorby 4-sulfidů (thioetherů), které pak mohou být oxidovány na požadované sulfony. HS-R¹ sloučeniny mohou být připraveny, jak je uvedeno níže a oxidovány, jak je uvedeno výše. Příprava skupiny R¹ může být přes meziprodukt, jako je fluorthiofenol s následnou substitcí fluoridu druhým nukleofilem za tvorby sloučenin nebo meziproduktů podle vynálezu. Fluorthiofenol a fenol a 2,3-dimethylfenol «· ·· • · · · • 9 9 9

999 999 ·

	····
	•	• 9	9 9
	··♦
	• *
	•
		99 9	9 9

jsou příklady výhodných thiolů a fenolů, podle pořadí. Sulfonalkoholy mohou být oxidovány na odpovídající karboxylové kyseliny, stejně jako na odpovídající aldehydy.

Karboxylové kyseliny nebo chráněné karboxylové kyseliny mohou být použity tak, jak je to zde uvedeno. Aldehydy slouží jako užitečné meziprodukty k homologaci na alfahydroxysulfonové kyseliny, která může sloužit jako substrát při přípravě hydroxamové kyseliny nebo hydroxamátu podle vynálezu. Homologace aldehydu může být provedena adicí kyanidu na aldehyd za vzniku alfa-kyano-omega-sulfonu (kyanhydrin), který pak může být hydrolyzován kyselinou jako jsou ty výše diskutované za vzniku alfa-hydroxykarboxylové kyseliny, která je užitečná pro syntézu sloučenin podle vynálezu. Kyanhydriny mohou být připraveny způsoby dobře známými v oboru, jako například reakce aldehydu s kyanidem kovu, hydrogenkyanidem nebo trimethylsilylkyanidem. Trimethylsilylkyanid je výhodným činidlem.

Příprava sloučenin podle vynálezu založená na sloučeninách se substituovaným alfakyslíkem, například hydroxylová skupina, je probrána a znázorněna a způsoby jsou dobře známy v oboru. Ochrana alkoholů podle vynálezu nebo meziproduktových alkoholů použitých ve vynálezu je také dobře známa.

Příprava etheru může být provedena tak, že se vytvoří sůl alkoholu a tento nukleofil se nechá zreagovat s elektrofilem například halogenidem nebo aktivovaným esterem například sulfátesterem. Sůl se vytvoří reakcí s alkoholu s bází, jak je to diskutováno výše. Příklady takových bází jsou lithiumalkyly, hydridy kovů nebo kovové soli aminu jako je LDA.

Halogenidy mohou být chloridy, bromidy nebo jodidy a sulfáty mohou být například benzensulfonáty, tosyláty, metansulfonáty nebo trifláty. Příkladem výhodného elektrofilu je 2chlormethylpyridin a výhodné báze hydrid sodíku. Nebo může být alkohol převeden na odcházející skupinu (elektrofilní činidlo) a pak se nechá zreagovat s nukleofilem. Příklady takových odcházejících skupin zahrnují sulfátestery jako například tosyláty, metansulfonáty a trifláty, jejichž příprava je diskutována výše. Triflát je výhodnou odstupující skupinou.

Substituce těchto skupin nukleofily je v oboru dobře známa a je diskutována a/nebo ilustrována výše. Nukleofily mohou být hydroxidy, aby byla umožněna inverze stereochemie, alkoxidy, aby se vytvořily ethery, aminy nebo amoniak, aby vznikly substituované aminy, nebo azidový anion, aby vznikl azid. Výhodným nukleofilem je tetra-(n-butyl)amoniumazid. Azidové sloučeniny mohou být například redukovány za tvorby aminokyseliny. Redukce jsou diskutovány výše a jsou dobře známy v oboru. Výhodným způsobem je hydrogenace s katalyzátorem paladiem na uhlíku.

Aminy, včetně aminokyselin podle vynálezu mohou být acylovány nebo alkylovány způsoby dobře známými v oboru. Vytvořené amidy mohou být považovány za chráněné aminy · ·« · ··♦····· · · * · · · ······ ··· ··· ·« 9· nebo za konečné produkty podle vynálezu. Acylace za tvorby takových derivátů jako je terc.butoxykarbonylové a karbobenzyloxykarbonylové skupiny je diskutována výše. Dalšími acylovými (Ac) skupinami mohou být například acethylové, haloacethylové, aroylové, substituované aroylové, heteroaroylové, substituované heteroaroylové nebo jiné skupiny, jak je to požadováno. Aminy mohou být acylovány za použití anhydridů, směsných anhydridů, kyselých chloridů nebo aktivovaných esterů. Obvykle jsou tyto acylace provedeny v přítomnosti báze jako jsou výše diskutované báze a jsou dobře známy v oboru. Příklady jsou Nmethylmorfolin, triethylamin, a podobně.

Zde užitečné karboxylové sloučeniny s amidovými substituenty se mohou nechat zreagovat, převést nebo vzájemně zaměnit, jak je to znázorněno a/nebo diskutováno výše, za tvorby produktů podle vynálezu. Navíc se mohou haloacethylové sloučeniny, například výhodný 2-chloracetamidový derivát nechat zreagovat s aminem jako nukleofilem za vzniku aminokyseliny. Tyto reakce jsou opět dobře známy v oboru. Výhodným aminem je morfolin.

Cyklické aminokyseliny používané k přípravě požadovaných sloučenin mohou být připraveny způsoby známými odborníkům. Může být provedena redukce heteroarylu nebo nenasycených nebo částečně nenasycených heterocyklů. Například sloučeniny se šestičlenným kruhem mohou být syntetizovány redukcí odpovídajících 2-, 3- nebo 4-pyridinkarboxylových kyselin, 2- nebo 3-pyrazolkarboxylových kyselin nebo jejich derivátů. Redukce může být hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru nebo hydridovou redukcí za použití činidla pro přenos hydridu, například hydrid hlinitolithný. Výchozí aminokyseliny nebo jejich deriváty, například ethyl-iso-hexahydropyridin-4-karboxylát, ethylhexahydropyridin-4-karboxylát, kyselina pipekolinová, prolin nebo jeho izomery, pyroglutamát nebo jeho izomery, jsou výchozími materiály, které lze požít k přípravě sloučeniny podle vynálezu.

Mohou být použity R, S a RS izomery aminokyselin. Některý výchozí materiál lze získat z komerčních zdrojů. Výhodným výchozím materiálem je ethylisonipekotát.

Alkylace aminokyseliny na alfa-uhlíku karbonylové skupiny za tvorby užitečné sloučeniny může být provedena tak, že se nejprve vytvoří anion za použití báze. Příklady bází jsou diskutovány jinde. Výhodnými bázemi jsou silné báze, které jsou buď bržděny a/nebo nejsou nukleofilní, například lithiumamidy, hydridy kovů nebo lithiumalkyly. Výhodnou bází je lithiumdiisopropylamid (LDA) v dipolámím aprotickém rozpouštědle nebo THF.

Po nebo během tvorby aniontu se přidá alkylační činidlo (elektrofil), který podstoupí reakci nukleofilní substituce. Nelimitujícími příklady takových alkylačních činidel jsou 1,2dihalogenalkany nebo halogenalkany, také substituované aktivovanou esterovou skupinou. Aktivované esterové skupiny jsou dobře známy v oboru a mohou zahrnovat například ester 2-

halogenalkoholu, jako je například brom-, jod- nebo chloretan-para-toluensulfonát, triflát nebo metansulfonát. Výhodným alkylačním činidlem je l-brom-2-chloretan.

Dusíkový substituent na části sloučeniny, kde je cyklická aminokyselina podle vynálezu může být různý. Navíc toho může být dosaženo v různých stádiích sekvence syntézy, podle potřeb a cílů odborníka, který připravuje sloučeniny podle vynálezu.

Variace N postranního řetězce mohou zahrnovat náhradu vodíkového substituentu alkylem, arylalkylem, alkenem nebo alkinem. Toho lze dosáhnout způsoby dobře známými v oboru, například alkylací aminu elektrofilem jako jsou deriváty halo- nebo sulfát-esteru (aktivovaného esteru) na požadovaném postranním řetězci. To se může provést v přítomnosti báze jako jsou ty výše diskutované a v čistém nebo směsném rozpouštědle, jak je to diskutováno výše. Výhodnou bází je uhličitan draselný a výhodným rozpouštědlem je DMF.

Alkeny a arylalkeny mohou být redukovány, je-li to žádoucí, například hydrogenací s kovovým katalyzátorem a vodíkem na alkylovou nebo arylalkylovou sloučeninu podle vynálezu a alkin nebo arylalkiny mohou být redukovány na alken alkanu za podmínek katalytické hydrogenace, jak je to diskutováno výše, nebo s deaktivovaným kovovým katalyzátorem. Katalyzátory mohou zahrnovat například Pd, Pd na uhlíku, Pt, PtO₂, apod. Méně robustní katalyzátory zahrnují Pd na BaCO₃ nebo Pd s chinolínem nebo/a sírou.

Alternativním způsobem alkylace aminového dusíku je redukční alkylace. Tento postup, dobře známý v oboru, umožňuje reakci sekundárního aminu s aldehydem nebo ketonem v přítomnosti redukčního činidla, jako je například boran, boran:THF, borampyridin, hydrid hlinitolithný. Nebo může být redukční alkylace provedena za hydrogenačních podmínek v přítomnosti kovového katalyzátoru. Katalyzátory, tlaky vodíku a teploty jsou diskutovány výše a jsou dobře známy v oboru. Výhodným katalyzátorem redukční alkylace je komplex boran:pyridin.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny, kde substituent na dusíku cyklických aminokyselin, jak je to uvedeno výše, poskytne karbamáty aminokyselin. Nelimitujícími příklady těchto karbamátů jsou karbobenzoxykarbonylové (Z, CBZ, benzyloxykarbonyl), isobutoxykarbonylové a terc.butoxykarbonylové (BOC, t-BOC) sloučeniny. Tyto materiály mohou být vyrobeny, jak je řečeno výše, v různých stádiích syntézy podle potřeb a rozhodnutí, která učiní odborník, za použití metod dobře známých v oboru.

Užitečné postupy syntézy a reagenty zahrnují ty, které se používají v chemii proteinové, peptidové a aminokyselinové syntézy, vázání a přeměny. Použití terc.butoxykarbonylu (BOC) a benzyloxykarbonylu (Z), stejně jako jejich syntéza a odstranění jsou příklady takovýchto schémat ochrany a syntézy diskutovaných výše. Přeměny aminokyselin, aminoesterů,

99 9 9

99 • 99 9«

9 9 9« t 9 9*9 • · 999 999 • 9 9 ♦ 99 9 9 9 9 9 aminokyselinových hydroxamátů, derivátů aminokyselinových hydroxamátů a amidů aminokyselin podle vynálezu nebo sloučenin použitých ve vynálezu mohou být provedeny tak, jak je to diskutováno a/nebo ilustrováno výše. To zahrnuje například vázání aktivních esterů nebo směsných anhydridů, kde výhodnými bázemi, jsou-li požadovány, jsou terciární aminy, jako například N-methylmorfolin.

Činidla pro ochranu amino skupiny chráněných aminokyselin zahrnují karbobenzoxychlorid, iso-butylchlormravenčan, terc.butoxykarbonylchlorid, diterc.butyldikarbonát a podobně, které se nechají zreagovat s aminem v neprotických nebo dipolárních aprotických rozpouštědlech, například DMF nebo THF nebo ve směsích rozpouštědel. Výhodným činidlem je di-terc.butyldikarbonát a výhodným rozpouštědlem je THF. Další konverze cyklických aminokyselin podle vynálezu, včetně alkylace, substituce thiolem nebo thiolátem, oxidace na sulfon a konverze na kyselinu hydroxamovou nebo hydroxamátový derivát, může být provedena tak, jak je to zde diskutováno.

Sulfonové sloučeniny, jako ty, kde R¹ je nitroaryl, lze připravit jako sloučeniny podle vynálezu syntézou thiolového nebo thiolátového nukleofilu, substitucí elektrofilu (X) nukleofílním thiolem nebo thiolátem, a oxidací produktu thiaetheru (sulfidu) na sulfon. Například substituce elektrofilní skupiny X nitrobenzenthiolem může poskytnout sloučeninu, kde R¹ je nitrobenzen, který může být redukován za vzniku užitečné aminoslouěeniny, kde R¹ je anilin. Mělo by se poznamenat, že nitrobenzenthiol je příkladem a nemá se považovat jako limitující nebo požadovaný. Oxidace thioetherového produktu může být provedena, jak je to diskutováno výše, je-li to žádoucí.

Redukce nitroskupin na aminy je dobře známa v oboru a výhodným postupem je hydrogenace. Obvykle se užívá kovový katalyzátor, například Rh, Pd, Pt, Ni s nebo bez doplňkové pomoci, jako například uhlík, uhličitan barnatý, a podobně. Rozpouštědla mohou být podle požadavků protická nebo neprotická čistá rozpouštědla nebo směsná rozpouštědla. Redukce lze provést za atmosférického tlaku až po tlak několika atmosfér, s výhodou atmosférický tlak až asi 276 kPa (40 psi). Aminoskupina může být alkylována, je-li to žádoucí, nebo acylována například aroylchloridem, heteroarylchloridem nebo jiným činidlem, které tvoří aminokarbonyl, za tvorby R¹ amidu.

Aminosulfon nebo thioether mohou také reagovat s chloridem esteru kyseliny uhličité, sulfonylchloridem, karbamoylchloridem nebo isokyanátem za vzniku odpovídajícího karbamátů, sulfonamidu nebo močoviny. Acylace aminů tohoto typu je dobře známa v oboru a reagenty jsou také dobře známy.

• ····	9	•	99	• ·
»« ·	9 9	• 9	• »	♦ 9
	•	•	• ·	• 9
• · ·	•	•	• ·♦»	9 99
• «	•	•	•	9
	··♦	99 ♦	• ·	99

Obvykle jsou tyto reakce provedeny v aprotických rozpouštědlech v inertní nebo/a suché atmosféře asi od 45°C do -10°C. Ekvivalent nekompetitivní báze je obvykle použit s činidly sulfonylchloridem, kyselým chloridem nebo karbonylchloridem. Po nebo před tímto acylačním krokem se může uskutečnit syntéza produktů hydroxamové kyseliny podle vynálezu, jak je diskutováno.

Další thiolová činidla mohou být také použita při přípravě sloučenin podle vynálezu. Příklady jsou fluorarylové, fluorheteroarylové, azidoarylové nebo azidoheteroarylové nebo heteroarylthio love činidlo. Tyto thioly lze použít jako nukleofily, jak bylo diskutováno výše. Pak lze provést oxidaci na odpovídající sulfon. Sulfon substituovaný fluorem se může nechat reagovat s nukleofilem, například amoniak, primární amin, kvartemí amonná sůl nebo sůl azidu kovu, pod tlakem, je-li to žádoucí, za vzniku azidoskupinu, aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, která se pak může nechat zreagovat s derivátem aktivované benzoové nebo substituované benzoové kyseliny za tvorby benzamidu. Azidy mohou být redukovány na aminoskupinu za použití například vodíku s kovovým katalyzátorem nebo katalyzátorem chelátu kovu nebo aktivovaným činidlem pro přenos hydridu. Hydrazosloučeniny mohou být oxidovány na azosloučeniny a azosloučeniny mohou být redukovány na hydrazosloučeniny. Aminosloučeniny mohou být acylovány tak, jak je to výše diskutováno.

Výhodné způsoby přípravy aminothiolových meziproduktů podle vynálezu zahrnují ochranu aromatického nebo heteroaromatického thiolu trifenylmethylchloridem za tvorby trifenylmethylthiolového derivátu, reakci aminu s reagentem, například chlorid aromatické nebo heteroaromatické kyseliny za tvorby amidu, odstranění trifenylmethylové skupiny, s kyselinou za tvorby thiolu. Výhodná acylační činidla zahrnují benzoylchlorid a výhodná činidla odstraňující trityl zahrnují kyselinu trifluoroctovou a triisopropylsilan.

Fluor na fluorsulfonových meziproduktech může být také substituován jiným arylovým nebo heteroarylovým nukleofilem za vzniku sloučenin podle vynálezu. Příklady takových nukleofilů zahrnují soli fenolů, thiofenolů, aromatických heterocyklických sloučenin obsahujících -OH skupinu nebo heteroarylových sloučenin se skupinou -SH.

Tautomery takových skupin jako jsou azo, hydrazo, -OH nebo -SH jsou obzvlášť zahrnuty jako užitečné izomery. Jako způsob přípravy meziproduktů u syntézy substituovaných sulfonů je výhodná oxidace příslušného acetofenonu připraveného z fluoracetofenonu například peroxymonosulfátem za tvorby odpovídajícího fenoletheru. Tento fenolether je přeměněn na svůj dimethylthiokarbamoylový derivát za použití dimethylkarbamoylchloridu s následným přeuspořádáním dimethylthiokarbamoylového derivátu teplem za vzniku thiolu, který je požadován pro přípravu thioetherového meziproduktu.

• ·· · ··· • ·

999 • · · ♦ • # · 9

999 999

9 ·· 9»

Soli sloučenin nebo meziproduktů podle vynálezu se připravují normálním způsobem, kde kyselé sloučeniny reagují s bázemi jako jsou ty výše diskutované za tvorby kationtové soli obsahující kov nebo dusík. Bazické sloučeniny jako jsou aminy se mohou nechat reagovat s kyselinou za vzniku aminové soli. Výhodnou aminovou solí je sůl hydrochloridu vzniklá reakcí volné báze s HC1 neboli kyselinou chlorovodíkovou.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a tedy mohou existovat ve formě optických izomerů, stejně jako ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické izomery lze získat rozpuštěním racemických směsí podle konvenčních postupů dobře známých v oboru, například tvorbou diastereoizomerních solí působením opticky aktivní kyseliny nebo zásady. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná, diacethylvinná, dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová, následuje separace směsi diastereoizomerů krystalizací, po níž následuje uvolnění opticky aktivních bází z těchto solí. Jiný postup separace optických izomerů zahrnuje použití chirální chromatografické kolony, která je zvolena optimálně tak, aby separace enantiomerů byla maximální.

Ještě další dostupná metoda zahrnuje syntézu kovalentních diastereoizomerních molekul, například esterů, amidů, acetalů, ketalů, apod. reakcí sloučenin obecného vzorce I s opticky aktivní kyselinou v aktivované formě, opticky aktivním diolem nebo opticky aktivním isokyanátem. Syntetizované diastereoizomery mohou být separovány konvenčními prostředky, například chromatograficky, destilací, krystalizací nebo sublimací, a pak hydrolyzovány, aby daly enantiomemě čistou sloučeninu. V některých případech není hydrolýza na základní opticky aktivní lék nutná před podáním pacientovi, protože sloučenina se může chovat jako proléčivo. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být podobně získány za použití opticky aktivních výchozích materiálů.

Kromě optických izomerů nebo potencionálních optických izomerů diskutovaných výše se obzvlášť uvažuje o zahrnutí dalších typů izomerů do této diskuse a podle vynálezu. Příklady zahrnují cis izomery, trans izomery, E izomery, Z izomery, syn-izomery, anti-izomery, tautomery, apod. Arylové, heterocyklové nebo heteroarylové tautomery, heteroatomové izomery a izomery orto-, meta- a para-substituce jsou také zahrnuty mezi izomery. Adiční sloučeniny solvátů nebo rozpouštědel, jako například hydráty nebo alkoholáty jsou také zvlášť zahrnuty i jako chemikálie podle vynálezu, i jako například složení nebo farmaceutické směsi k dodání.

φφ φφ φ · φ * φφφ * φφφ φφφ φ φ φφ φφ • φφφφ φ φ φφ φ φφ ·* φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ

Schéma 1

reakce 3 n=lnebo2 • 4

Schéma 2 • 44 4

44

4 4 ·

4 4 ·

444 444

4

44

ReO

^r7 Re

R4 Rs

-V

R3 r₂ reakce 8 ⁸

R_aO

^R7 Rg R3 R₂ \ báze \ HSR, reakce 5 a ^Rs ^R4

^Re° X X '^R1 ^r7 Rg R3 R2 odstranění ochrany w

reakce 4

HO· oxidace (Rxn.2) a Rxn w/NH/)H (aq) (Rxn.7) saponifikace (Rxn.6) a oxidace (Rxn.2)

R₈ONH₂ ^spojení peptidů (Rg= ochranná skupina) reakce 3 w·

H ^R7 Rg ^R3 ^R2

η = 1 nebo 2 φφφφ ··· φ φ ·Φ Φ· • φ φ φ · · · · • φ φφφ· • * φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ ··

Schéma 3

oxidační reakce a 10

reakce 12

3a4 • 0 00 • 0 0 0

0 0 0

000 000

0

00

Schéma 4A

Schéma 4C aa ·· a a · · a a a a ·*· ··· a a a· ·· aaaa

Schéma 4B

1.

2.

HOBtraDcO^H

H*

HC1 příklady 8,9 a 10

N.

···· •· · ·· · • · ·· · • · · · ,:. ...· .:. .

··

Schéma 4C

příklad 13, R=-CH₂CH₂OCH₂CH₂příklad 14, R=-CH₂CH₂CH₂CH288

• 0000	0	• 00	0 0
	•	··	00	• ·	0 0
	···	•	•	• 9	0 0
	• ·	•	•	9 909	• 00
	•	•	0	•	0
		·<>«	00 0	9 ·	09

Schéma 4D

BoojO

50% hydroxylamin

příklad 12

Schéma 5A

příklad 4, R“H příklad 7, R “ CHj

Schéma 5Β • Φ · · · · • 9 9 9 9 · ··· ···

9 9

999 99 99

Schéma 5C

Ό'

CH₃ příklad 5 • ·

Schéma 6B

9 :

Schéma 6B

9 9

99

9

• 999

9« ·

Schéma 6B

příklad 15

HCI příklad 17

·· 9 • ·· < 9

99

Postup léčby

Postup léčby hostitelského savce, který je ve stavu souvisejícím s patologickou aktivitou matrixové metaloproteázy je také uvažován. Tento postup zahrnuje podání zde dříve popsané sloučeniny v množství účinném pro inhibici MMP enzymu savčímu hostiteli v takovém stavu. Obzvlášť se uvažuje o mnohokrát opakovaném podání.

Uvažovaná sloučenina se používá pro léčbu hostitelského savce, například myši, krysy, králíka, psa, koně, primáta jako například opice, šimpanze nebo člověka, který je ve stavu souvisejícím s patologickou aktivitou matrixové metaloproteázy.

Také se zkoumá obdobné použití uvažované sloučeniny v léčbě chorobného stavu, který může být ovlivněn aktivitou metaloproteáz, jako například TNF-α konvertáz. Příklady takových chorobných stavů jsou odezvy akutní fáze šoku a sepse, koagulační odezvy, krvácení a kardiovaskulární efekty, horečka a zánět, anorexie a kachexie.

Při léčbě chorobného stavu souvisejícího s patologickou aktivitou matrixové metaloproteinázy se může použít uvažovaná sloučenina MMP inhibitoru, tam, kde je to vhodné, ve formě soli aminu odvozené od anorganické nebo organické kyseliny. Příklady soli kyselin zahrnují, ale neomezují se pouze na následující: acetát, adipát, alginát, citrát, asparát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, etansulfonát, glukoheptanoát, glycerfosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, íumarát, chlorovodík, bromovodík, jodovodík, 2-hydroxyetansulfonát, laktát, maleinan, metansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, šťavelan, palmoát, pektinát, peroxodisíran, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vínan, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát.

Také lze z bazické skupiny obsahující dusík učinit kvartemí, za pomoci takových činidel, jako jsou halogenidy nižších alkylů (Ci-C₆), například methyl, ethyl, propyl a butyl-chloridy, bromidy a jodidy; dilakylsulfáty, například dimethyl, diethyl, dibutyl, a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem (C8-C₂o), například decyl, lauryl, myristyl a dodecyl-chloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako je benzyl a fenethyl-bromidy, a další, a tím je zajištěna zvýšená rozpustnost ve vodě. Tak se podle požadavků získají produkty rozpustné ve vodě nebo v oleji nebo dispergovatelné produkty. Soli se vytvoří reakcí bazických sloučenin s požadovanou kyselinou.

Další sloučeniny užitečné v tomto vynálezu, které jsou kyselinami, mohou také tvořit soli. Příklady zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté nebo soli organických bází nebo bazické kvartemí amonné soli.

V některých případech mohou být soli také použity jako pomoc při izolaci, čištění nebo rozpouštění sloučenin tohoto vynálezu.

Celková denní dávka účinného množství inhibujícího MMP enzym, která se podá hostitelskému savci v jediné nebo v oddělených dávkách, může být v množstvích například přibližně 0,001 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodnou asi 0,001 až asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně a obvyklejší je asi 0,01 až asi 10 mg. Celková množství složená z jednotek dávky mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvotní podíly, které vytvoří denní dávku. Vhodná dávka může být podána v několika menších dávkách za den. Několikanásobné dávky denně mohou také zvýšit celkovou denní dávku, jestliže je takové množství požadováno osobou, která předepisuje tento lék.

Dávkový režim u léčby chorobného stavu sloučeninou a/nebo směsí tohoto vynálezu je zvolen v souladu s různými faktory včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví, diety a lékařského stavu pacienta, závažnosti onemocnění, způsobu podávání, farmakologického uvážení, například aktivity, účinku, farmakokinetických a toxikologických vlastností určité užité sloučeniny, používá-li se systém dodání léku nebo je-li podávaná sloučenina součástí kombinace léků. Použitý dávkový režim se tedy může velmi široce měnit a proto se může lišit od výhodného dávkového režimu, který byl uveden výše.

Sloučenina užitečná v tomto vynálezu může být formulována jako farmaceutická směs. Taková směs pak může být podávána ústně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo místně v ve formě jednotek dávky obsahující konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula podle požadavků. Místní podávání může také zahrnovat použití transdermálního podávání, jako například transdermální náplasti nebo zařízení pro intoforézu. Zde použitý výraz parenterální zahrnuje podkožní injekce, nitrožilní, nitrosvalové, intrastemální injekce nebo infuzní způsoby. Složení léku je diskutováno například v John E. Hoover, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (Easton, Pennsylvania: 1975) a H.A.Liberman a L.Lachman, vydavatelé, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, (New York, N.Y.: 1980).

Přípravky vhodné pro injekci, například sterilní vodné nebo olejovité suspenze vhodné pro injekci, mohou být vytvořeny podle znalostí v oboru za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendujících činidel. Sterilní přípravek vhodný pro injekci může být také sterilním roztokem nebo suspenzí vhodnou pro injekci, v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc sterilní, stálé oleje se konvenčně používají jako rozpouštědlové nebo suspenzní • ···· · · 44 *· • · · 4 4 44 · · · · • 4·· 4 4 · · · · médium. Pro tento účel může být použit jakýkoliv nedráždivý stálý olej, včetně syntetické mononebo diglyceridy. Navíc při přípravě látek vhodných pro injekci nacházejí použití mastné kyseliny jako například kyselina olejová. Mohou být použity dimethylacetamid, povrchově aktivní látky včetně iontových i neiontových detergentů, polyethylenglykoly. Směsi rozpouštědel a smáčecích činidel, jako jsou ty výše diskutované, jsou také užitečné.

Čípky pro rektální podávání léků lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým vehikulem, jako například kakaové máslo, syntetické mono-, di- nebo triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které se prodávají za normálních teplot, ale jsou tekuté při rektální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku a uvolní lék.

Formy pevného léku pro orální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášek a granule. U takovýchto pevných forem dávek se sloučeniny tohoto vynálezu obyčejně kombinují s jedním nebo více adjuvanty vhodnými pro určený způsob podávání. Jsou-li sloučeniny podávány ústy, mohou být smíchány s laktózou, sacharózou, škrobovou moučkou, celulózovými estery alkanových kyselin, celulózovými alkylestery, talkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny foshorečné a sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrolidonem, a/nebo polyvinylalkoholem, a pak jsou tabletovány nebo uloženy do kapslí pro vyhovující podávání. Tyto kapsle nebo tablety mohou obsahovat směs kontrolující uvolňování, jak to může být zajištěno v disperzi aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulóze. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat tlumící činidla, jako například citrát sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan hořečnatý nebo vápenatý. Tablety a pilulky mohou být dodatečně připraveny se střevní krycí vrstvou.

Pro terapeutické účely mohou být směsi pro parenterální podávání ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních roztoků nebo suspenzí vhodných pro injekci. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků nebo granulí, u kterých je zmíněn jeden nebo více nosičů nebo ředidel pro použití u směsí pro orální podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, etanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, a/nebo různých tlumivých roztocích. V oboru farmacie jsou dobře a široce známy další adjuvanty a způsoby podávání.

Tekuté formy dávek pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla, která se běžně používají v oboru, například vodu. Takové směsi mohou také obsahovat adjuvanty, jako například smáčecí činidla, emulgační a suspendující činidla, sladící, ochucovací a vonící činidla.

0 0 0 0 0 ·· 0 0 »0 00 0000

000 0 · 0000

0 0 0 000 000 0 0« 0 0

000 000 000 0* ·0

Množství aktivní složky, která může být kombinována s materiály nosičů za tvorby jednodávkové formy, se liší v závislosti na léčeném hostitelském savci a určitém způsobu podávání.

Nejlepší způsob provedení vynálezu

Má se za to, že bez dalšího upřesnění může odborník za použití předchozího popisu využít tento vynález v jeho plné šíři. Následující výhodná specifická provedení mají být tedy chápány pouze jako ilustrativní a nijak neomezující zbytek popisu.

Příklad 1 (S)-N,2-dihydroxy-3,3-dimethyl-4-[(fenoxyfenyl)sulfonyl]butanamid

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (13,3 g, 65,8 mmol) v DMF (100 ml) se přidal K2CO3 (9,1 g, 65,8 mmol). K tomuto roztoku se přidal S-pantolakton (8,5 g, 65,3 mmol) a roztok se zahřál na 100°C na 4 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 1M HCI. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a sušena nad MgSO₄. K roztoku surového sulfidu v metanolu (200 ml) a H2O (50 ml) se přidal Oxone® (121 g) a směs se míchala 18 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát byl rozdělen mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se sušila nad MgSO4. Na roztok surového sulfonu v metanolu se nechal působit thionylchlorid (4,8 ml, 65,8 mmol) a roztok se zahřál na refluxní bod na 1 hodinu. Vakuové zakoncentrování poskytlo methylestersulfon jako bílou pevnou látku (13,0 g, 53 %).

Část Β: K roztoku methylestersulfonu z části A (780 mg, 2,06 mmol) v THF (lOml) a metanolu (10 ml) se přidal 50 % vodný NH2OH (2,4 ml, 41,2 mmol). Roztok se míchal 3 dny a byl vakuově zakoncentrován. Reverzní fázová chromatografie (na oxidu křemičitém, acetonitril/ H2O) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (300 mg, 38 %).

HPLC čistota: 98,8 %. MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C18H21NO6S: 380, zjištěno 380.

Příklad 2 (R)-N,2--dihydroxy-3,3-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]butanamid

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9 ·· · · · 9

99

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (9,8 g, 48,5 mmol) v DMF se přidal K2CO3 (6,7 g, 48,5 mmol), následován S-pantolaktonem (6,3 g, 48,4 mmol). Roztok se zahřál na 100°C na 3 hodiny, pak se vakuově zakoncentroval a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a vakuově zakoncentrována. K roztoku surového sulfidu v metanolu (200 ml) a H₂O (50 ml) se přidal Oxone® (90 g, 145 mmol) a směs se míchala 18 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát byl zakoncentrován a rozdělen mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se sušila nad MgSO₄. Po vakuovém zakoncentrování byl zbytek rozpuštěn v metanolu a nechal se na něj působit thionylchlorid (3,54 ml, 48,5 mmol). Roztok se zahřál po refluxní bod na 1 hodinu. Vakuové zakoncentrování poskytlo methylestersulfon jako bílou pevnou látku (8,45 g, 54 %).

Část B: K roztoku methylestersulfonu z části A (460 g, 1,2 mmol) v THF (5 ml) a metanolu (5 ml) se přidal 50 % vodný NH₂OH (1 ml). Roztok se míchal 4 dny při teplotě okolí a 3 dny při padesáti stupních Celsia. Vakuové zakoncentrování s následnou reverzní fázovou chromatografií (na oxidu křemičitém, acetonitril/ H₂O) poskytlo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (95 mg, 21 %).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro CigHnNOóS: 380, zjištěno 380.

Příklad 3

2,2-dimethyl-N-hydroxy-4- [(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]butanamid

Část A: K roztoku diisopropylaminu (2,24 ml, 16 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidalo n-butyllithium (1,6 M v hexanech, 10 ml) během 2 minut. Roztok byl ochlazen na minus sedmdesát osm stupňů Celsia a přidal se methylisobutyrát (1,60 ml, 14 mmol). Po třiceti minutách se přidal l-brom-2-chloretan (1,3 ml, 16 mmol). Chladící lázeň se odstranila a směs se nechala míchat při teplotě okolí 2,5 hodiny. Roztok se

0000 •

100

9·«

0 zakoncentroval, zředil 1M HC1 a extrahoval chloroformem. Organická vrstva se sušila nad MgSO₄ a zfiltrovala se přes oxid křemičitý. Vakuové zakoncentrování poskytlo surovou sloučeninu chloridu jako těkavý olej (431 mg, 19 %) a ten se použil bez dalšího čištění.

Část B: K roztoku hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji, 104 mg, 2,6 mmol) v acetonitrilu (10 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidal 4-(fenoxy)benzenthiol (0,53 g, 2,6 mmol). Poté, co byl roztok míchán 10 minut, se přidala sloučenina chloridu z části A (431 mg, 2,6 mmol). Lázeň se odstranila a reakční směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Vakuové zakoncentrování s následnou chromatografií poskytlo sulfid jako olej (474 mg, 54 %).

Část C: K roztoku sulfidu z části B (474 g, 1,4 mmol) v ledové kyselině octové (5 ml) se přidal 30 % peroxid vodíku (0,6 ml, 6 mmol) a směs se zahřívala nad parní lázní po 40 minut. Lyofilizace s následnou chromatografií (hexan, ethylacetát) poskytla sulfon jako olej (469 mg, 90 %).

Část D: K roztoku sulfonu z části C (460 mg, 1,3 mmol) v 95 % etanolu (5 ml) se přidal KOH (150 mg) a roztok byl zahřát k refluxnímu bodu. Po 1,5 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu okolí a pH se upravilo koncentrovanou HC1 na 4-5. Směs se zředila acetonitrilem a pak do sucha zkoncentrovala. Výsledná kyselina se zředila acetonitrilem (4 ml) a přidal se Otetrahydropyranylhydroxylamin (176 mg, 1,5 mmol), následoval l-(3-dimethylaminpropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,288 g, 1,5 mmol). Směs se míchala přes noc, pak se zředila vodou a extrahovala chloroformem. Organická vrstva se sušila nad MgSO₄ a vakuově zakoncentrovala. Chromatografie poskytla ester jako olej (421 mg, 73 %).

Část E: K roztoku esteru z části D (421 mg, 0,95 mmol) v metanolu (10 ml) se přidala kyselina toluensulfonová (56 mg) a roztok se míchal 90 minut při teplotě okolí. Vakuové zakoncentrování s následnou chromatografií (na oxidu křemičitém, chloroform / metanol / hydroxid amonný) poskytlo titulní sloučeninu jako bílé sklo (237 mg, 69 %). Analytický výpočet pro Ci₈H2iNO₅S*H₂O: C, 56,68; H,6,08; N, 3,67. Zjištěno: C, 56,34; H, 5,52; N, 3,61.

Příklad 4

N,2-dihydroxy-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]butanamid

Část A: K roztoku 4-fluorthiofenolu (10,0 g, 78,02 mmol) a 3-chlor-l-propanolu (7,2 ml, 85,82 mmol) v DMF (80 ml) se přidal K₂CC>3 (32,4 g, 234,06 mmol). Roztok se míchal 2 hodiny

101 • ···· · · ·· ·* ·· · ·· ·· · · * ♦ • ··· · · · · * ·

9 9 9 99 999 999

9 9 9 9 ·

999 999 999 999 99 99 při teplotě okolí. Po vakuovém zakoncentrování byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a sušena nad MgSCL. Vakuové zakoncentrování poskytlo bezbarvý olej. K roztoku oleje v metanolu (300 ml) a H₂O (60 ml) se přidal Oxone®. Roztok se míchal 2 hodiny. Po filtraci, kterou se odstranil nadbytek Oxone®, byl filtrát vakuově zakoncentrován a zbytek se zředil v H₂O a extrahoval ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo sulfon jako bezbarvý olej (15,7 g, 92 %).

Část B: K roztoku sulfonu z části A (12,7 g, 58,2 mmol) a fenolu (16,4 g, 174,6 mmol) v DMF (100 ml) se přidal K₂CO3 (24,1 g, 174,6 mmol) a suspenze se míchala při sto stupních Celsia 18 hodin. Suspenze se vakuově zakoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla 1M HC1, nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla fenoxy sloučeninu jako narůžovělou pevnou látku (12,3 g, 72 %).

Část C: K roztoku fenoxy sloučeniny z části B (13,0 g, 44,5 mmol) v dichlormetanu (60 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidal triethylamin (25 ml, 18,0 mmol). K tomuto roztoku se po kapkách přidal roztok SCh^pyridin (28,3 g, 177,9 mmol) v DMSO (60 ml). Roztok se míchal 2 hodiny při nule stupňů Celsia. Roztok se prudce ochladil ledem a extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla 5 % KHSO4 a nasyceným NaCl a sušena nad MgSO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo aldehyd jako hnědou pevnou látku (12,7 g, 98 %).

Část D: K roztoku aldehydu z části C (12,9 g, 44,43 mmol) v dichlormetanu (150 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidal trimethylsilylkyanid (6,6 g, 66,65 mmol) a bromid zinečnatý (15,0 g, 66,65 mmol). Roztok se míchal po 3 hodiny. Směs se vakuově zakoncentrovala a rozdělila mezi ethylacetát a 2N HC1. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/CH₂Cl₂) poskytla kyano sloučeninu jako bílou pevnou látku (10,3 g, 73%).

Část E: K roztoku kyano sloučeniny z části D (10,3 g, 32,3 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) se přidala 6N HC1 (100 ml). Roztok se zahřál na devadesát stupňů Celsia na 2 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval do sucha a to poskytlo kyselinu jako hnědou látku (9,1 g, 71 %).

Část F: K roztoku kyseliny z části E (2,0 g, 5,9 mmol) a N-hydroxybenztriazolu (1,0 g, 7,14 mmol) v DMF se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,3 g, 6,54 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se přidaly 50 % vodný NH₂OH (1,1 ml, 17,8 mmol) a 4-methylmorfolin (2,0 ml, 17,8 mmol). Roztok se míchal 1 hodinu. Roztok se vakuově zakoncentroval a rozdělil se mezi ethylacetát a 1M HC1 a organická vrstva se promyla

102 nasyceným NaHCCb a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Reverzní fázová chromatografie (na oxidu křemičitém, acetonitril/H₂O) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (100 mg, 5 %).

MS(CI) MH^T vypočítané pro CieHnNOgS: 352, zjištěno 352.

Příklad 5

N-hydroxy-2-methyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]butanamid

•	9999 9	9 ·9	99
•	9	9 9	• 9	9 9	9 9
•	9 9 9	9	9	9 9	9 9
•	9 9	•	•	9 »··	• 99
•	9	9	9	9	9
		999	99 9	9 9	• 9

Část A: K roztoku NaH (60 % suspenze v minerálním oleji, 0,88 g, 22 mmol) v THF (20 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidal 4-(fenoxy)benzenthiol (4,04 g, 20 mmol). Po 10 minutách se přidal etanol (5 ml), pak oc-methyl-y-butyrlakton (2,38 g, 25 mmol), a reakční směs se zahřála k refluxnímu bodu. Po 20 hodinách byla směs ochlazena a zakoncentrována. Zbytek byl zředěn vodou a okyselen koncentrovanou HCI. Vodná směs se extrahovala chloroformem a organická vrstva se sušila nad MgSCU a vakuově se zakoncentrovala. Chromatografie (na oxidu křemičitém, hexan/ethylacetát) poskytla sulfid jako olej (3,74 g, 62 %).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C17H18O3S: 303, zjištěno 303.

Část B: K roztoku sulfidu z části A (3,74 g, 12,4 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml) se přidal 30 % peroxid vodíku (4,8 ml, 48 mmol). Roztok se zahříval nad parní lázní po dobu 40 minut. Lyofilizace následovaná chromatografií poskytla sulfon jako vosk (3,62 g, 89%).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (2,40 g, 7,2 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidal Otetrahydropyranylhydroxylamin (0,90 g, 7,7 mmol) a pak l-(3-dimethylaminpropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,48 g, 7,7 mmol). Směs se míchala přes noc, pak se zředila vodou a extrahovala chloroformem. Organická vrstva se sušila nad MgSO4 a vakuově se zakoncentrovala. Chromatografie poskytla ester jako olej (2,23 g, 71 % výtěžek).

Část D: K esteru z části C (2,23 g, 5,11 mmol) v metanolu (60 ml) se přidala ptoluensulfonová kyselina (1,2 g) a roztok se míchal 40 minut. Po neutralizaci koncentrovaným hydroxidem amonným poskytla chromatografie (na oxidu křemičitém, chloroform/metanol/ hydroxid amonný) titulní sloučeninu jako bílý vosk (981 mg, 54 %).

103 • ·· ·· 99 9999

9 9 9 9

9 999 999

9 9

999 99 99

Analytický výpočet pro Ci7Hi9NO₅S*O.5H₂O: C, 56,97; H,5,62; N, 3,91. Zjištěno: C, 56,90; H, 5,22; N, 4,02.

Příklad 6

N-hydroxy-4- [(4-metoxy feny l)sulfony ljbutanamid

Část A: Roztok 4-metoxybenzenthiolu (2,5 g, 17,83 mmol) a ethyl-4-brombutyrátu (3,5 g, 17,83 mmol) v etanolu (50 ml) byl ochlazen na ledové lázni a přidal se triethylamin (2,73 ml, 19,61 mmol). Roztok se míchal 6 hodin při teplotě okolí. K tomuto roztoku se přidala H₂O (10 ml) a Oxone® (22 g, 35,7 mmol) a roztok se míchal 20 hodin. Roztok se zfiltroval, aby se odstranil přebytek Oxone® a filtrát se vakuově zakoncentroval. Zbytek se rozpustil v H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaHCO₃ a nasyceným NaCI a sušily se nad MgSO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/ hexan) poskytla sulfon jako bílou pevnou látku (2,41 g, 47 %).

HPLC čistota: 97 %.

Část B: K roztoku sulfonu z části A (2,41 g, 8,42 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (700 mg, 10,10 mmol) v metanolu (50 ml), ochlazeném na nula stupňů Celsia, se přidal kovový Na (470 mg, 20,20 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodin se reakční směs prudce zchladila přidáním suchého ledu a pH bylo rovno 7. Po vakuovém zakoncentrování se zbytek rozpustil v H₂O a okyselil se na pH=3 pomocí 2N HCI. Roztok se extrahoval ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly saturovaným NaCI a sušily se nad Na₂SO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (300 g, 13 %).

HPLC čistota: 98,7 %.

HRMS vypočítaná pro C11H15NO5S: 274,0749. Zjištěno: 274,0779.

Příklad 7 (+/-)-4-[[4-(3,4-dimethylfenoxy)fenyl]sulfonyl]-N,2-dihydroxybutanamid ···· · · ·· ·· • ·· ·· · · · · ··· · 9 9999

9 99 999 999

9 9 9 9

999 999 999 ·· ··

104

Část A: K roztoku 4-fluorthiofenolu (20 g, 156 mmol) v DMF (100 ml) se přidal 3-chlor1-propanol (11,5 g, 121 mmol) a K₂CO₃ (64,7 g, 468 mmol) a směs se míchala 18 hodin. Roztok se odstranil vakuovým zakoncentrováním a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se 3-krát extrahovala ethylacetátem a spojené organické látky se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo sulfid jako olej jantarové barvy (30,53 g).

Část Β: K roztoku sulfidu z části A (30,5 g) v metanolu (450 ml) a H₂O (50 ml) se přidal Oxone® (262 g, 426 mmol) a směs se míchala 18 hodin. Směs se zfiltrovala, aby se sebral přebytečné pevné látky, a filtrát se vakuově zakoncentroval. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla 5 % NaHCO₃ a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo sulfon jako olej jantarové barvy (22,04 g, 83 %, 2 kroky).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (22,04 g, 101 mmol) v DMF (50 ml) se přidal 3,4dimethylfenol (18,62 g, 152 mmol) v DMF (50 ml), následoval K₂CO₃ (43,13 g, 312 mmol) a roztok se zahřál na stodeset stupňů Celsia na dobu 17 hodin. Roztok se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla ÍM HCl, 5% NaHCO₃ a NaCl a sušila se nad Na₂SC>4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytl dimethylfenoxyfenol jako bílou pevnou látku (15,17 g, 47 %).

Část D: K roztoku dimethylfenoxyfenolu z části C (15,17 g, 47,4 mmol) v dichlormetanu (80 ml) se přidal diethylamin (20 ml), po něm po kapkách pyridin*SO₃ (22,46 g, 141 mmol) v DMSO (80 ml). Roztok se míchal 1 hodinu. Reakční směs se prudce ochladila přidáním rozdrceného ledu a vakuově se zakoncentrovala, aby se odstranilo rozpouštědlo. Roztok se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla saturovaným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Vakuové zakoncentrování poskytlo aldehyd jako oranžový olej (15,03 g).

Část E: K roztoku aldehydu z části D (15,6 g) v dichlormetanu (100 ml) se přidal trimethylsilylkyanid (7,3 ml, 71,1 mmol) a po něm jodid zinečnatý (2,27 g, 7,1 mmol) a roztok se míchal na ledové lázni 17 hodin. Roztok se rozdělil mezi ethylacetát a 2M HCl. Organická vrstva se promyla H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Filtrace přes papír z oxidu křemičitého poskytla nitril jako olej jantarové barvy (14,13 g).

·· ·· • » · · • · · · « ··· ··· • · * »··· ·· · • · ·· • · • ·

105

Část F: Roztok nitrilu z části E (14,13 g) v ledové kyselině octové (50 ml) a koncentrované HCl (50 ml) se zahřál na sto deset stupňů Celsia na 2 hodiny a míchal se 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a tak poskytl kyselinu jako hnědý olej (13,53 g, 75%, tři kroky).

Část G: K roztoku kyseliny z části F (13,5 g, 35,7 mmol) v metanolu (100 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidal po kapkách thionylchlorid (4,1 ml, 56,2 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 72 hodin. Roztok byl vakuově zakoncentrován a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 5 % NaHCCh a saturovaným NaCl a sušil se nad Na2SO₄. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytl methylester jako bílou pevnou látku (14,51 g, kvantitativní výtěžek).

Část Η: K roztoku methylesteru z části G (630 mg, 1,6 mmol) v THF (30 ml) se přidal 50 % vodný hydroxylamin (1 ml) a roztok se míchal 140 hodin. Roztok se zakoncentroval a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl 5 % NaHCCL a sušil se nad Na2SO₄. Vakuové zakoncentrování poskytlo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (450 mg, 69 %).

MS(CI) MH+ vypočítané pro Cis^iNOóS: 380, zjištěno 380.

Příklad 8 (S)-N-hydroxy-3,3-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-2-(3-pyridinylmetoxy)-butanamidmonohydrochlorid

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (13,3 g, 65,8 mmol) v DMF (100 ml) se přidal K2CO3 (9,1 g, 65,8 mmol). K tomuto roztoku se přidal S-pantolakton (8,5 g, 65,3 mmol) a roztok se zahřál na sto stupňů Celsia na 4 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a 1M HCl. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄. K roztoku surového sulfidu v metanolu (200 ml) a H2O (50 ml) se přidal Oxone® (121 g) a směs se míchala 18 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se rozdělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila nad MgSO₄. Na roztok surového sulfonu v metanolu se nechal • · 4 4

4 4 4 • 444 444 • ·

106

• 4444 » 4 4	* 4 4	4 4
4 4 44	4
4 4 4	•
4 4	4
	• 4 4	4*

působit thionylchlorid (4,8 ml, 65,8 mmol) a roztok se zahřál do refluxního bodu na 1 hodinu. Vakuové zakoncentrování poskytlo methylestersulfon jako bílou pevnou látku (13,0 g, 53 %).

Část Β: K DMF (12 ml) se přidal NaH (60 % suspenze v minerálním oleji, 255 mg, 10,6 mmol), následoval methylestersulfon z části A (2,00 g, 5,28 mmol). K roztoku 3pikolylchloridhydrochloridu (868 mg, 5,28 mmol) v DMF (12 ml) se přidal NaH (60 % suspenze v minerálním oleji, 257 mg, 10,7 mmol). Po 5 minutách se roztok sulfonu přidal k tomuto roztoku chloridu a směs se míchala 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se prudce zchladila přidáním H₂O a roztok byl vakuově zakoncentrován. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a H₂O a vodný roztok se dvakrát extrahoval ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaHCCh a nasyceným NaCl a sušil se nad Na₂SO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla ether jako pevnou látku (950 mg, 38 %).

Část C: K roztoku etheru z části B (950 mg, 2,0 mmol) v ledové kyselině octové (15 ml) se přidala koncentrovaná HC1 (15 ml) a roztok se zahřál do refluxního bodu na 3 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a poskytl kyselinu jako bílou pěnu (1,05 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku kyseliny z části C (1,03 g, 2,0 mmol) v DMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenztriazol (301 mg, 2,2 mmol), 4-methylmorfolin (1,02 ml, 10 mmol), Otetrahydropyranylhydroxylamin (725 g, 6,2 mmol) a l-(3-dimethylaminpropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochlorid (500 mg, 2,6 mmol). Roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SC>4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla ester jako bílou pevnou látku (890 mg, 82 %).

Část E: K roztoku esteru z části D (890 mg, 1,6 mmol) ve 4M HC1 v dioxanu (5 ml) se přidal metanol (12 kapek) a roztok se míchal 30 minut. Roztok se vakuově zakoncentroval a reverzní fázová chromatografie (na oxidu křemičitém, acetonitril/H₂O) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (540 mg, 66 %).

MS(CI) MH+ vypočítané pro C₂₄H₂6N₂O6S: 471, zjištěno 471.

Příklad 8a

Příprava (S)-N-hydroxy-3,3-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-2-(3-pyridinylmetoxy)butanamidu

Roztok soli HC1 z příkladu 8 v nasyceném NaHCCh se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo titulní sloučeninu.

Příklad 9 (S)-N-hydroxy-3,3-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-2-(4-pyridinylmetoxy)butanamidmonohydrochlorid

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (13,3 g, 65,8 mmol) v DMF (100 ml) se přidal K2CO3 (9,1 g, 65,8 mmol). K tomuto roztoku se přidal S-pantolakton (8,5 g, 65,3 mmol) a roztok se zahřál na 100°C na 4 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. K roztoku surového sulfidu v metanolu (200 ml) a H₂O (50 ml) se přidal Oxone® (121 g) a směs se míchala 18 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se sušila nad MgSO4. Na roztok surového sulfonu v metanolu se nechal působit thionylchlorid (4,8 ml, 65,8 mmol) a roztok se zahřál k refluxnímu bodu na 1 hodinu. Vakuové zakoncentrování poskytlo methylestersulfon jako bílou pevnou látku (13,0 g, 53 %).

Část Β: K DMF (12 ml) se přidal NaH (60 % suspenze v minerálním oleji, 253 mg, 10,6 mmol), po něm methylestersulfon z části A (2,00 g, 5,28 mmol). K roztoku 4pikolylchloridhydrochloridu (868 mg, 5,28 mmol) v DMF (12 ml) se přidal NaH (60 % suspenze v minerálním oleji, 255 mg, 10,7 mmol). Po 5 minutách se roztok sulfonu přidal k tomuto

108

• ···· 9 *
	9 9··	• 9 •	99
	• 9 •	• 9 99 9	«9

tr ·€ • * 9 9 • 9 · ·

999 9»9 roztoku chloridu a směs se míchala 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se prudce zchladila přidáním H₂O a roztok se vakuově zakoncentroval. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a H₂O a vodný roztok se dvakrát extrahoval ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaHCO₃ a nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SC>4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla ether jako pevnou látku (1,07 mg, 43 %).

Část C: K roztoku etheru z části B (1,07 mg, 2,15 mmol) v ledové kyselině octové (15 ml) se přidala koncentrovaná HCI (15 ml) a roztok se zahřál do refluxního bodu na 3 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a poskytl kyselinu jako bílou pěnu (1,09 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku kyseliny z části C (1,09 g, 2,0 mmol) v DMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenztriazol (301 mg, 2,2 mmol), 4-methylmorfolin (1,02 ml, 10 mmol), Otetrahydropyranylhydroxylamin (725 g, 6,2 mmol) a l-(3-dimethylaminpropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochlorid (500 mg, 2,6 mmol). Roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla ester jako bílou pevnou látku (840 mg, 77 %).

Část E: K roztoku esteru z části D (840 mg, 1,5 mmol) ve 4M HCI v dioxanu (5 ml) se přidal metanol (12 kapek) a roztok se míchal 30 minut. Roztok se vakuově zakoncentroval a reverzní fázová chromatografie (na oxidu křemičitém, acetonitril/H₂O) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (350 mg, 45 %).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C₂₄H₂6N₂O6S: 471, zjištěno 471.

Příklad 9a

Příprava (S)-N-hydroxy-3,3-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-2-(4-pyridinylmetoxy)butanamidu

Roztok soli HCI z příkladu 9 v nasyceném NaHCO₃ se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo titulní sloučeninu.

• · « ♦ • · · ·

109 • · · · ···

Příklad 10 (S)-N-hydroxy-3,3-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-2-(2-pyridinylmetoxy)butanamidmonohydrochlorid

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (13,3 g, 65,8 mmol) v DMF (100 ml) se přidal K2CO3 (9,1 g, 65,8 mmol). K tomuto roztoku se přidal S-pantolakton (8,5 g, 65,3 mmol) a roztok se zahřál na 100°C na 4 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. K roztoku surového sulfidu v metanolu (200 ml) a H₂O (50 ml) se přidal Oxone® (121 g) a směs se míchala 18 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se sušila nad MgSO4. Na roztok surového sulfonu v metanolu se nechal působit thionylchlorid (4,8 ml, 65,8 mmol) a roztok se zahřál k refluxnímu bodu na 1 hodinu. Vakuové zakoncentrování poskytlo methylestersulfon jako bílou pevnou látku (13,0 g, 53 %).

Část B: K roztoku methylestersulfonu (21,1 g, 57,8 mmol) v metanolu (120 ml) se přidal thionylchlorid (5,1 g, 69,5 mmol) a roztok se zahřál do refluxního bodu na 1 hodinu. Roztok se zakoncentroval a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se nasyceným NaHCCb, H₂O a nasyceným NaCl a sušil se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla methylester jako pevnou látku (13,3 g, 61 %).

Část C: K suspenzi NaH (60 % suspenze v minerálním oleji, 253 mg, 6,32 mmol) v DMF (12 ml) se pomalu přidal alkohol z části B (2,0 g, 5,28 mmol) a směs se míchala 30 minut. K suspenzi NaH (60 % suspenze v minerálním oleji, 253 mg, 6,32 mmol) v DMF (12 ml) se přidal 2-pikoylchloridhydrochlorid (868 mg, 5,28 mmol). Tento roztok se přidal po kapkách k první směsi a roztok se míchal 18 hodin. Reakční směs se prudce ochladila přidáním H₂O a rozpouštědlo se odstranilo vakuovým zakoncentrováním. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, methylacetát/hexan) poskytla ether jako olej (1,32 g, 53 %).

110 • ·· · ··· • · • · · ·

Část D; Roztok etheru z části C (1,0 g, 2,0 mmol) v kyselině octové (15 ml) a koncentrované HC1 se zahřál na refluxní bod na 3,5 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a tak poskytl kyselinu jako našedlou pěnu (910 mg, 92 %).

Část E: K roztoku kyseliny z části D (910 mg, 1,86 mmol) v DMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenztriazol (301 mg, 2,23 mmol), 4-methylmorfolin (1,02 ml, 9,3 mmol), Otetrahydropyranylhydroxylamin (675 g, 5,7 mmol) a l-(3-dimethylaminpropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochlorid (499mg, 2,60 mmol). Roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SC>4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla ester jako pěnu (910 mg, 88 %).

Část F: Roztok esteru z části E (910 mg, 1,64 mmol) ve 4M HC1 (5 ml) a metanolu (12 kapek) se míchal 30 minut. Roztok se vakuově zakoncentroval a reverzní fázová chromatografie (na oxidu křemičitém, acetonitril/H₂O) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (260 mg, 33 %).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C₂₄H₂₆N₂O₆S: 471, zjištěno 471.

Příklad 11 (S)-1,1 -dimethylethyl-[ 1 -[(hydroxyamino)-karbonyl-2,2-dimethyl-3-(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]propyljkarbamát

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (9,8 g, 48,5 mmol) v DMF se přidal K₂CO₃ (6,7 g, 48,5 mmol) a pak R-pantolakton (6,3 g, 48,4 mmmol). Roztok se zahřál na sto stupňů Celsia na 3 hodiny a následovalo vakuové zakoncentrování. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva se sušila nad MgSO4 a vakuově se zakoncentrovala. K roztoku surového sulfidu v metanolu (200 ml) a H₂O (50 ml) se přidal Oxone® (90 g, 145 mmol) a roztok se míchal 18 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se zakoncentroval a rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se zakoncentrovala a sušila nad MgSO4. Po vakuovém zakoncentrování se zbytek rozpustil v metanolu a nechal se na něj působit thionylchlorid (3,54 ml, 48,5 mmol).

· · « íll

Roztok se zahřál na refluxní bod na 1 hodinu. Vakuové zakoncentrování poskytlo methylestersulfon jako bílou pevnou látku (8,45 g, 54 %).

Část B: K roztoku methylestersulfonu z části A (4,0 g, 10,57 mmol) v dichlormetanu (50 ml) se přidal pyridin (1,1 ml, 13,33 mmol) a roztok se ochladil na minus sedmdesátpět stupňů Celsia. K tomuto roztoku se po kapkách přidal TRIFLIC anhydrid (2,0 ml, 11,63 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 2 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO₃ a nasyceným NaCI a sušila se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo triflát jako zbarvený olej (5,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku triflátu z části B (5,4 g, 10,58 mmol) v toluenu (100 ml) se přidal nbutylamoniumazid (3,3 g, 11,64 mmol) a roztok se míchal za teploty okolí 20 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO₃, 5% kyselinou citrónovou a nasyceným NaCI a sušila se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo azid jako oranžový olej (7,4 g).

Část D: K roztoku azidu z části C (4,3 g, 10,58 mmol) a monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové (2,0 g, 10,58 mmol) v metanolu (80 ml) se přidal 4% Pd/C a roztok se míchal 1 hodinu pod atmosférou H₂ při tlaku 345 kPa (50 psi). Pak se roztok dále míchal 18 hodin. Směs se zfíltrovala přes celit a filtrát se vakuově zakoncentroval a poskytl surovou aminovou sůl kyseliny p-toluensulfonové jako zbarvený olej (9,3 g).

Část E: K roztoku surové aminové soli z části D (5,8 g, 10,55 mmol) v THF (100 ml) se přidal di-terc.-butyldikarbonát (2,5 g, 11,61 mmol) a triethylamin (3,2 ml, 23,21 mmol). Roztok se míchal za teploty okolí 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla 5% KHSO₄ a nasyceným NaCI a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla chráněný amin jako bílou pěnu (4,0 g, 87 %).

Část F: K roztoku chráněného aminu z části E (1,0 g, 2,09 mmol) v THF (10 ml) se přidal LiOH (400 mg, 8,38 mmol) v H₂O (10 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí 6 hodni. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a 5% KHSO4. Organická vrstva se promyla a sušila se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo kyselinu jako bílou pěnu (1,0 g, kvantitativní výtěžek).

Část G: K roztoku kyseliny z části F (1,0 g, 2,16 mmol) v DMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenztriazol (450 mg, 3,24 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethy laminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (500 mg, 2,59 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (2,5 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí 1 hodinu. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a nasycený NaHCO₃. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad

Na₂SO₄. Reverzní fázová chromatografie (na oxidu křemičitém, acetonitril/H₂O) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pěnu (700 mg, 70 %).

HPLC čistota: 95 %.

MS(CI) MH^T vypočítané pro C₂₃H3oN₂0₇S: 479, zjištěno: 479.

112

Příklad 12 monohydrochlorid (S)-2-ammo-N-hydroxy-3,3-dimethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]butanamidu

HOHN

Část A: Roztok hydroxamátu z příkladu 11, části G (700 mg, 1,46 mmol) ve 4M HC1 (10 ml) se míchal při teplotě okolí 1 hodinu. Roztok se vakuově zakoncentroval a třením s ethyletherem poskytl titulní sloučeninu jako bílou pěnu (600 mg, kvantitativní výtěžek).

HPLC čistota: 93 %.

MS(CI) MH+ vypočítané pro Ci8H₂₂N₂0sS: 379, zjištěno: 379.

Příklad 13 (S)-N-[l-[(hydroxyamino)karbonyl]-2,2-dimethyl-3-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]propyl]-4morfolinacetamid

o

113 • · · · · « ♦·· ··· ··· ··· ·· «·

Část A; Roztok methylesteru z příkladu 11, části E (1,84 mg, 3,85 mmol) ve 4M HCI (20 ml) se míchal při teplotě okolí 1,5 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval za poskytnutí aminové soli hydrochloridu jako bílé pěny (1,7 g, kvantitativní výtěžek).

Část B: K roztoku aminové soli hydrochloridu z části A (1,74 g, 4,20 mmol) a diisopropylethylaminu (1,7 ml, 9,46 mmol) v dichlormetanu (30 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidal anhydrid kyseliny chloroctové (800 mg, 4,62 mmol) v dichlormetanu (10 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a nasycený NaHCO₃. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou, H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan) poskytla sloučeninu chloru jako našedlou pěnu (1,5 g, 79 %).

Část C: K roztoku sloučeniny chloru z části B (1,5 g, 3,30 mmol) v THF (10 ml) a H₂O (5 ml) se přidal morfolin (1,7 ml, 19,83 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a nasycený NaHCO₃. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Vakuové zakoncentrování poskytlo sloučeninu morfolinu jako bílou pěnu (1,6 g, 94 %).

Část D: K roztoku sloučeniny morfolinu z části C (1,6 g, 3,17 mmol) v THF (10 ml) se přidal LiOH (530 g, 12,68 mmol) v H₂O (10 ml) a roztok se míchal při okolní teplotě 2 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval. Zbytek se okyselil na pH=6 suchým ledem a 5% KHSO4 a extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Vakuové zakoncentrování poskytlo kyselinu jako bílou pevnou látku (1,4 g, 88%).

Část E: K roztoku kyseliny z části D (700 mg, 1,43 mmol) v DMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenztriazol (300 mg, 2,14 mmol), 4-methylmorfolin (0,5 ml, 4,28 mmol), Otetrahydropyranylhydroxylamin (500 mg, 4,42 mmol) a hydrochlorid l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (400mg, 2,14 mmol) a roztok se míchal 6 hodin při okolní teplotě. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/hexan/metanol) poskytla ester jako bílou pěnu (600 mg, 75 %).

Část F; K roztoku esteru z části E (600 mg, 1,02 mmol) v 1,4-dioxanu (2 ml) se přidala 4M HCI v dioxanu (5 ml) a roztok se míchal 30 minut. Roztok se vakuově zakoncentroval. Reverzní fázová chromatografie (na oxidu křemičitém, acetonitril/H₂O) poskytla titulní sloučeninu jako našedlou pevnou látku (400 mg, 72 %).

HPLC čistota; 100 %.

MS(CI) MEČ vypočítané pro C₂4H₃iN₃O₇S: 506, zjištěno: 506.

HRMS vypočítané pro C₂4H₃iN₃O7S: 506,1961; zjištěno: 506,1955.

114

Příklad 13a monohydrochlorid (S)-N-[í-[(hydroxyamino)karbonyl]-2,2-dimethyl-3-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]propyl]-4-morfolinacetamidu • ·Φ<

* ·♦·

K roztoku hydroxamátu z příkladu 13, části F (360 mg, 0,72 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidala koncentrovaná HCI (0,15 ml) a roztok se míchal 10 minut. Vakuové zakoncentrování následované rozetřením s etherem poskytlo sůl hydrochloridu jako růžovou pevnou látku (260 mg, 67 %).

HPLC čistota: 99,6 %.

Příklad 14 monohydrochlorid (S)-N-[l-[(hydroxyamino)karbonyl]-2,2-dimethyl-3-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]propyl]-1 -pyrolidinacetamidu

Část A: Roztok sloučeniny chloru z příkladu 13, části B (870 mg, 1,9 mmol) v THF (10 ml) a H₂O (0,5 ml) se přidal pyrolidin (0,95 ml, 11,4 mmol) a roztok se míchal 2 hodiny. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Vakuové zakoncentrování poskytlo sloučeninu pyrolidinu jako bílou pěnu (930 mg, 93 %).

Část Β: K roztoku sloučeniny pyrolidinu z části A (930 mg, 1,9 mmol) v THF (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (300 mg, 2,3 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a poskytl draselnou sůl kyseliny jako bílou pěnu (1,03 g, kvantitativní výtěžek).

115

Část C: K roztoku soli kyseliny z části B (1,02 g, 2,0 mmol) v dichlormetanu (10 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přidal 4-methylmorfolin (0,61 ml, 6,0 mmol), Otetrahydropyranylhydroxylamin (240 mg, 2,04 mmol) a PyBroP® (1,03 g, 2,2 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval. Chromatografie (na oxidu křemičitém, ethylacetát/THF) následovaná rozetřením s ethyletherem poskytla ester jako bílou pěnu (250 mg, 22 %).

Část D: Roztok esteru z části C (250 mg, 0,44 mmol) ve 4M HC1 v dioxanu (1 ml) a metanolu (0,5 ml) se míchal 30 minut. Roztok se vakuově zakoncentroval za poskytnutí titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. (250 mg, kvantitativní výtěžek), [viz data na 2/26]

Příklad 15 monohydrochlorid N-hydroxy-a-[2-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]ethyl]-1 -piperidin-acetamidu

Část A: Roztok a-brom-y-laktonu (10,13 g, 61,4 mmol) v pyridinu (15,2 ml, 153 mmol) se míchal za teploty okolí 2 dny. K tomuto roztoku se přidal dichlormetan (50 ml), po něm NaOH (2,46 g, 61,4 mmol) v H₂O (20 ml). Roztok se extrahoval dichlormetanem a promyl se nasyceným NaCl a sušil se nad MgSO₄. Vakuová destilace poskytla pyridyllakton jako žlutý olej (7,093 g, 68 %).

Část B: K suspenzi NaH (60 % suspenze v minerálním oleji) v DMF (44 ml) ochlazené na 0°C se přidal 4-(fenoxy)benzenthiol (5,87 g, 29,0 mmol). Po 15 minutách se přidal pyridyllakton z části A (3,87 g, 22,3 mmol) a roztok se zahřál na osmdesát sedm stupňů Celsia na 16 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi 2N HC1 a ethylether a vodný roztok se extrahoval ethyletherem. Vodná vrstva se vakuově zakoncentrovala a výsledný olej stáním zkrystalizoval a poskytl sulfidovou sůl hydrochloridu jako bílou pevnou látku (4,07 g, 45 %).

Část C: K roztoku sulfidu z části B (1,206 g, 2,96 mmol) v DMF (10 ml) se přidal 4methylmorfolin (1,30 ml, 11,8 g), N-hydroxybenztriazol (480 mg, 3,55 mmol), hydrochlorid 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (737 mg, 3,84 mmol) a O116 ·« ·· • · · · • · · · • · · · · · tetrahydropyranylhydroxylamin (485 mg, 4,14 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při okolní teplotě. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se rozdělil mezi dichlormetan a H₂0. Organická vrstva se promyla H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Chromatografie (na oxidu křemičitém, metánol(NH3)/dichlormetan) poskytla ester jako bezbarvý olej (1,08 g, 77

%).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C₂6H34N₂O4S: 471, zjištěno: 471. Analytický výpočet pro

C₂₆H₃₄N₂O₄S: C, 66,35; H, 7,28; N, 5,95; S, 6,81. Zjištěno: C, 65,97; H, 7,51; N, 5,98; S, 6,91.

Část D: K roztoku esteru z části C (234 mg, 0,50 mmol) v dichlormetanu (3 ml) se přidala p-toluensulfonová kyselina (95 mg, 0,50 mmol) a po ní kyselina 3-chlorperbenzoová (57-86 %, 257 mg, 1,50 mmol) a roztok se míchal 1,5 hodiny při teplotě okolí. Roztok se zředil dichlormetanem a promyl se 10% Na₂CO3, nasyceným NaHCO₃, H₂O a nasyceným NaCl a sušil se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na oxidu křemičitém, metanol(NH3)(dichlormetan) poskytla sulfon jako bezbarvý olej (101 mg, 40 %).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C₂6H3₄N₂O6S: 503, zjištěno: 503.

Část E: K roztoku sulfonu z části D (100 mg, 0,20 mmol) v metanolu (2 ml) se přidal acethylchlorid (0,038 ml, 0,60 mmol) a roztok se míchal 17 hodin za okolní teploty. Roztok se zakoncentroval a zbytek se zředil ethylacetátem. Výsledná sraženina se promyla ethylacetátem za poskytnutí titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (62 mg, 69 %).

MS(CI) MíČ vypočítané pro C₂iH₂₆N₂O₅S: 419, zjištěno: 419. Analytický výpočet pro

C₂₁H₂₆N₂O₅S*HC1: C, 55,44; H, 5,98; N, 6,16; Cl, 7,79. Zjištěno: C, 55,60; H, 6,24; N, 6,03; Cl,

7,65.

Příklad 16

1,1-dimethylethylester 4-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-[2-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-ethyl]-lpiperidinkarboxylová kyselina

O

117

4 4 4

444

Část A: K roztoku ethylisonipekotátu (15,7 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se po kapkách během 20 minut přidal roztok di-terc.-butyldikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok se nechal přes noc míchat při teplotě okolí a vakuově se zakoncentroval, a tak poskytl světlý olej. Olej se zfiltroval přes silikagel (7:3 ethylacetát/hexan) a vakuově se zakoncentroval za poskytnutí sloučeniny BOC-piperidinu (26,2 g, kvantitativní výtěžek) jako průzračného, bezbarvého oleje.

Část B: K roztoku BOC-piperidinu z části A (5,14 g, 20,0 mmol) v THF (60 ml) ochlazenému na -50°C se přidal diisopropylamid lithný (1,8 M v THF, 11,1 ml, 20,0 mmol). Roztok se míchal 1 hodinu a následovalo přidání l-brom-2-chloretanu (1,66 ml, 20,0 mmol). Po 15-minutovém míchání při -40°C se teplota roztoku vrátila na okolní teplotu na 4 hodiny. Reakční směs se prudce ochladila H2O a extrahovala se ethylacetátem a organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Vakuové zakoncentrování poskytlo chlorovanou sloučeninu jako žlutý olej (5,98 g, 93 %).

Část C: Ke zchlazené (0°C) suspenzi hydridu sodného (120 mg jako 60% disperze v minerálním oleji, 3,0 mmol) v DMF (4 ml) se přidal 4-(fenoxy)benzenthiol (607 mg, 3,0 mmol) v DMF (2 ml) a roztok se 15 minut míchal. K tomuto roztoku se přidala chlorovaná sloučenina z části B (960 mg, 3,0 mmol) v DMF (5 ml) a roztok se míchal při okolní teplotě 4 hodiny. Roztok se rozdělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla 15% KHSO4 a saturovaným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie (1:9 ethylacetát/hexan) poskytla sulfid jako olej (1,26 g, 87 %).

Část D: K roztoku sulfidu z části C (1,25 g, 2,6 mmol) v dichlormetanu (20 ml) ochlazenému na 0°C se přidala kyselina 3-chlorperbenzoová (80 %, 1,11 g, 5,1 mmol). roztok se míchal při teplotě okolí 2,5 hodiny. Přidal se další dichlormetan a organická vrstva se promyla H₂O, saturovaným NaHCO₃ a saturovaným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie (20 ethylacetát/ 80 hexan) poskytla sulfon jako pevnou látku (740 mg, 56 %).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C2?H₃5NO7S: 518, zjištěno: 518.

HRMS vypočítané pro C27H₃₅NO7S:518,2212; zjištěno: 518,2222.

Část E: K roztoku sulfonu z části D (708 mg, 1,37 mmol) v THF (5 ml) a etanolu (5 ml) se přidal hydroxid sodný (547 mg, 13,7 mmol) v H₂O (7 ml). Roztok se zahřál na 65°C na 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se suspendoval v H2O a okyselil 2N HCl. Roztok se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Vakuové zakoncentrování poskytlo kyselinu jako světle žlutou pěnu (500 mg, 75 %).

118 • · · · • ·· · ···

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C25H31NO7S:, zjištěno:. HRMS vypočítané pro C25H31NO7S:, zjištěno:. Analytický výpočet pro C25H31NO7S 0,3 H₂O: C, 60,66; H, 6,43; N, 2,83; S, 6,48.

Zjištěno: C, 60,20; H, 6,59; N, 2,63; S, 5,85.

Část F: K roztoku kyseliny z části E (475 mg, 0,97 mmol) v DMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenztriazol*H₂O (157 mg, 1,16 mmol), po něm hydrochlorid l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (260 mg, 1,36 mmol). Po 5 minutách míchání za okolní teploty se přidal 4-methylmorfolin (0,32 ml, 2,91 mmol), následovaný 50% vodným NH₂OH (0,192 ml, 2,91 mmol). Roztok se míchal 7 hodin. Přidaly se další Nhydroxybenztriazol«H₂O (157 mg), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (260 mg), 4-methylmorfolin (0,32 ml) a 50% vodný NH₂OH a roztok se míchal 48 hodin. Roztok se zředil H₂O, extrahoval se ethylacetátem a promyl se nasyceným NaCl a sušil se nad MgSCL. Reverzní fázová chromatografie (acetonitril/H₂O) poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (228 mg, 47 %).

HPLC čistota: > 99 %.

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C₂₅H3₂N₂O7S: 505, zjištěno: 505. Analytický výpočet pro C₂5H3iN₂O₇S»0,25 H₂O: C, 58,98; H, 6,43; N, 5,50. Zjištěno: C, 58,87; H, 6,40; N, 5,38.

Příklad 17 monochloridN-hydroxy-4-[2-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]ethyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku ethylisonipekotátu (15,7 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se po kapkách během 20 minut přidal roztok di-terc.-butyldikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok se míchal přes noc při teplotě okolí a vakuově se zakoncentroval a poskytl světlý olej. Olej se zfiltroval přes silikagel (7:3 ethylacetát/hexan) a vakuově zakoncentroval, a tak poskytl sloučeninu BOC-piperidinu (26,2 g, kvantitativní výtěžek) jako průzračný, bezbarvý olej.

Část Β: K roztoku BOC-piperidinu z části A (5,14 g, 20,0 mmol) v THF (60 ml) ochlazeném na -50°C se přidal diisopropylamid lithný (1,8 M v THF, 11,1 ml, 20,0 mmol). Roztok se míchal 1 hodinu a následovalo přidání l-brom-2-chloretanu (1,66 ml, 20,0 mmol). Po

119

15-minutovém míchání při -40°C se teplota roztoku vrátila na okolní teplotu na 4 hodiny. Reakční směs se prudce ochladila H2O a extrahovala se ethylacetátem a organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Vakuové zakoncentrování poskytlo chlorovanou sloučeninu jako žlutý olej (5,98 g, 93 %).

Část C: Ke zchlazené (0°C) suspenzi hydridu sodného (120 mg jako 60% disperze v minerálním oleji, 3,0 mmol) v DMF (4 ml) se přidal 4-(fenoxy)benzenthiol (607 mg, 3,0 mmol) v DMF (2 ml) a roztok se 15 minut míchal. K tomuto roztoku se přidala chlorovaná sloučenina z části B (960 mg, 3,0 mmol) v DMF (5 ml) a roztok se míchal při okolní teplotě 4 hodiny. Roztok se rozdělil mezi ethylacetát a H2O a organická vrstva se promyla 15% KHSO₄ a saturovaným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie (1:9 ethylacetát/hexan) poskytla sulfid jako olej (1,26 g, 87 %).

Část D: K roztoku sulfidu z části C (1,25 g, 2,6 mmol) v dichlormetanu (20 ml) ochlazenému na 0°C se přidala kyselina 3-chlorperbenzoová (80 %, 1,11 g, 5,1 mmol). roztok se míchal při teplotě okolí 2,5 hodiny. Přidal se další dichlormetan a organická vrstva se promyla H2O, saturovaným NaHCO3 a saturovaným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie (20 ethylacetát/ 80 hexan) poskytla sulfon jako pevnou látku (740 mg, 56 %).

HRMS vypočítané pro C₂7H35NO7S:518,2212; zjištěno: 518,2222.

Část E: K roztoku sulfonu z části D (708 mg, 1,37 mmol) v THF (5 ml) a etanolu (5 ml) se přidal hydroxid sodný (547 mg, 13,7 mmol) v H2O (7 ml). Roztok se zahřál na 65°C na 18 hodin. Roztok se vakuově zakoncentroval a zbytek se suspendoval v H2O a okyselil 2N HCl. Roztok se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄. Vakuové zakoncentrování poskytlo kyselinu jako světle žlutou pěnu (500 mg, 75 %).

Analytický výpočet pro C25H31NO7S 0,3 H2O: C, 60,64; H, 6,43; N, 2,83; S, 6,48. Zjištěno: C, 60,20; H, 6,59; N, 2,63; S, 5,85.

Část F: K roztoku kyseliny z části E (475 mg, 0,97 mmol) v DMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenztriazol*H₂O (157 mg, 1,16 mmol), po něm hydrochlorid l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (260 mg, 1,36 mmol). Po 5 minutách míchám za okolní teploty se přidal 4-methylmorfolin (0,32 ml, 2,91 mmol), následovaný 50% vodným NH2OH (0,192 ml, 2,91 mmol). Roztok se míchal 7 hodin. Přidaly se další Nhydroxybenztriazol«H2O (157 mg), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (260 mg), 4-methylmorfolin (0,32 ml) a 50% vodný NH2OH a roztok se míchal 48 hodin. Roztok se zředil Η₂Ο, extrahoval se ethylacetátem a promyl se nasyceným

120

MM • ·· ·· ·· • · · « • 9 9 9 •99 999

9

NaCl a sušil se nad MgSO₄. Reverzní fázová chromatografie (acetonitriFH₂O) poskytla hydroxamát jako bílou pevnou látku (228 mg, 47 %).

Analytický výpočet pro C2sH₃iN2O7S»0,25 H₂O: C, 58,98; H, 6,43; N, 5,50. Zjištěno: C, 58,87; H, 6,40; N, 5,38.

Část G: Zchlazeným (0°C) roztokem BOC-hydroxamátu z části F (205 mg, 0,41 mmol) se 5 minut probublával HC1 plyn, pak se roztok nechal stát 1 hodinu. Zakoncentrování následované rozetřením s ethyletherem poskytlo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (183 mg, kvantitativní výtěžek).

MS(CI) MH⁺ vypočítané pro C20H24N2O5S: 405, zjištěno: 405. HRMS vypočítané pro C20H24N2O5S: 405,1484; zjištěno: 405,1484. Analytický výpočet pro C20H24N2O5S HC1H₂O: C, 52,34; H, 5,97; N, 6,10; Cl, 7,72. Zjištěno: C, 52,07; H, 5,97; N, 5,85; Cl, 8,04.

Příklad 18

Inhibice metaloproteázy in vitro

Byla zkoumána aktivita několika sloučenin připravených způsobem popsaným v příkladech 1 až 17 zkouškami in vitro. Postupovalo se podle postupu Knighta a kol., FEBS Lett. 296(3):263 (1992). Ve zkratce: MMP-y aktivované octanem 4-aminofenylrtuťnatým (ΑΡΜΑ) nebo trypsinem se nechaly s různými koncentracemi sloučeniny inhibitoru při pokojové teplotě 5 minut.

Konkrétněji, v laboratoři se připravily rekombinační lidské MMP-13 a MMP-1 enzymy. MMP-13 byl ve formě bakulo viru jako proenzym, vyčištěný nejprve přes kolonu s heparínovou agarózou a pak přes kolonu s chelátotvomým chloridem zinečnatým. Proenzym se aktivoval ΑΡΜΑ, který je k použití ve zkoušce. MMP-1, exprimován v transfekto váných HT-1080 buňkách, poskytl Dr. Howard Welgus z Washington University, St.Louis, MO. Enzym byl také aktivován pomocí ΑΡΜΑ, a pak se vyčistil přes kolonu s hydroxamovou kyselinou.

Substrátem enzymu je polypeptid obsahující metoxykumarin, s následující sekvencí: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH₂, kde MCA je metoxykumarin a Dpa je 3-(2,4dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionylalanin. Tento substrát je komerčně dostupný u Baychemu jako produkt M-1895.

Tlumící roztok použitý ve zkouškách obsahoval 100 mmol Tris-HCl, 100 mmol NaCl, 10 mmol CaCl₂ a 0,05 % polyethylenglykol (23) laurylether při hodnotě pH 7,5. Zkoušky byly provedeny při pokojové teplotě, k rozpuštění sloučeniny inhibitoru se použil dimethylsulfoxid (DMSO) o konečné koncentraci 1%.

*99«

99

121

99 ·· • 9 « » « « • 9 9 9 9

9 999999 • 9 ·

999 *9 «<

Zkoumaná sloučenina inhibitoru v roztoku DMSO/tlumič se pro kontrolu porovnal s odpovídajícím množstvím DMSO/tlumič bez inhibitoru za použití Mikrofluorových™ bílých misek (Dynatech). Roztok s inhibitorem nebo kontrolní roztok se uchoval v misce po dobu 10 minut a přidal se substrát až byla konečná koncentrace 4pmol.

V nepřítomnosti aktivity inhibitoru se fluorogenní peptid rozštěpil na vazbě gly-leu, a tak se oddělil vysoce fluorogenní peptid od 2,4-dinitrofenylového zhášedla, coč má za následek zvýšení intenzity fluorescence (excitace při 328 nm / emise při 415 nm). Inhibice se měřila jako snížení intenzity fluorescence v závislosti na koncentraci inhibitoru, za použití miskového čtecího zařízení Perkin Elmer L550. Hodnoty IC₅₀ se vypočítaly z těchto hodnot. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce inhibice níže, vyjádřeny jako IC₅o pro tři významné vzorky.

122 • · · · ··· ··· ·· 9·

Tabulka 37 Tabulka inhibice (hodnoty ICyiv nmolech)

Příklad	MMP-13	MMP-1	MMP-2
1	1.9	6300	0.3
2	8.8	>10,000	2,0
3	2600	>10,000	1000
4	54,4	>10,000	15,8
5	1.8	>10,000	3,2
6	2000		•
7	400	>10,000	120
8a	5,0	>10,000	2,2
9a	3.0	7000	1,3
10	2.4	10,000	1,5
11	<0,1	50	<0,1
12	1.6	3300	0,3
13	1.4	77C	0.3
13a	1.8	1800	0.6
14	2.4	>10,000	1.8
15	13.9	>10,000	7.7
16	400	>10,000	169
17	169	>10,000	70

123 • ΦΦΦ

Φ·Φ • φ ·Φ φφφφ • φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ • · φ φ φφφ φφφ φφ φφ

Příklad 19

Zkouška angiogeneze in vivo

Zkoumání angiogeneze závisí na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odezvy. Rohovkový test v mikrokapese poskytuje takový model angiogeneze v myší rohovce. Viz Model angiogeneze v myší rohovce; Kenyon, BM, a kol., Investigative Ophthalmology & Visual Science, Červenec 1996, sv. 37, č. 8.

V tomto testu se připraví tablety Hydronu™ o jednotné velikosti, obsahující bFGF a sukralfát a chirurgicky se implantují do stromy myší rohovky sousedící se spánkovým limbem. Tablety jsou vyrobeny tak, že se vytvoří suspenze 20 μΐ sterilního fyziologického roztoku obsahující 10 pg rekombinačního bFGF, 10 mg sukralfát a 10 μΐ 12% Hydronu™ v etanolu. Suspenze se pak deponuje na kousek sterilní nylonovou síťku o rozměrech 10 x 10 mm. Po usušení se separují nylonová vlákna síťky, a tím se uvolní tablety.

Rohovkový váček se vyrobí znecitlivěním 7-týdenní samice myši C57B1/6, a pak vysunutím oka lékařskými kleštěmi. Za použití pitevního mikroskopu se provede centrální intrastromální keratotomie o délce přibližně 0,6 mm pomocí chirurgického nože č.15, paralelně k upnutí laterálního konečníkového svalu. Použitím modifikovaného kataraktového nože je lamelární kapsa rozříznuta směrem ke spánkovému limbu. Váček se rozšíří až do vzdálenosti 1,0 mm od spánkového limbu. Na povrch rohovky naspodu kapsy je lékařskými kleštěmi umístěna jedna tableta. Tableta potom postupuje ke spánkové části kapsy. Pak se na oko aplikuje antibiotická mast.

Dávky pro myši jsou denní po dobu trvání testu. Dávkování pro živočichy je založeno na biodostupnosti a celkových schopnostech sloučeniny. Příkladem dávky je 50 mg/kg dvakrát denně. Neovaskularizace rohovkové stromy začíná asi třetí den a nechá se pokračovat pod vlivem zkoušené sloučeniny až do pátého dne. Pátý den se sleduje stupeň inhibice angiogeneze pozorováním neovaskulárního vývoje mikroskopem se štěrbinovou lampou.

Myši jsou znecitlivěny a zkoumané oko je znovu vysunuto. Měří se maximální délka cévy neovaskularizace, táhnoucí se od limbálního vaskulárního svazku směrem k tabletě. Navíc se měří přilehlá obvodová zóna neovaskularizace jako na hodinovém ciferníku, kde 30 stupňů oblouku se rovná jedné hodině. Plocha angiogeneze se vypočítá podle následujícího vzorce:

(0,4 x hodiny x 3,14 x délka cévy (v mm)) plocha =

124

Zkoumané myši jsou potom porovnány s kontrolními myšemi a zaznamená se rozdíl v ploše neovaskularizace. Uvažovaná sloučenina typicky vykazuje asi 25 až asi 75 % inhibici, kde kontrola s vehikulum vykazuje 0% inhibici.

Z toho, co bylo uvedeno dříve, je zdřejmé, že lze uskutečnit mnoho modifikací a variant, aniž by to vedlo mimo rozsah pojetí novosti vynálezu. Je třeba chápat to, že se nezamýšlí, ani se nemá vyvozovat žádné omezení s ohledem na uvedené konkrétní příklady. Popis má v připojených nárocích pokrýt všechny takovéto modifikace, které spadají do rámce nároků.

Claims (34)

1. Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k SO2 skupině a mající délku větší než asi hexylové skupiny a menší než asi délka eikosylové skupiny, skupina Rl definující trojrozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem 3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nej širší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů, a

   R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C₄ hydrokarbyl, aryl-Ci-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-Ci-C₄ hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C₄ hydrokarbyl, amino-Ci-C₄ hydrokarbyl, CiC₄ hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C₄ hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ je jiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo

   R² a R³ spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonylC1-C4 hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík; a

   R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Ci-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4

   126 • »999 * · 99 99

   9*9 9 9 · · «999

   9 999 « 9 9 9 9 9

   9 »9 9 99 99 9 999 • 9 9 9 9 9 «99 999 «99 «99 »· ·· hydrokarbyloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-Ci-C4 hydrokarbyl, Cp C4 hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C4 hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-CpC4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo

   R⁶ a R⁷ spolu se atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík;

   pouze jeden z R², R³, R⁶ a R⁷ je jiný než hydrido, C1-C4 hydrokarbyl nebo tvoří část struktury heterocyklického kruhu.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde 5- nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklový, arylový nebo heteroarylový radikál je substituován substituentem R⁴, který má řetězec o délce 3 až asi 14 atomů uhlíku.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent R⁴ je vybrán ze skupiny obsahující fenylovou skupinu, fenoxy skupinu, thiofenoxy skupinu, anilinovou skupinu, fenylazo skupinu, fenylureidovou skupinu, benzamidovou skupinu, nikotinamidovou skupinu, isonikotinamidovou skupinu, pikolinamidovou skupinu, heterocyklickou, heterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbylovou, arylheterocyklohydrokarbylovou, heteroarylhydrokarbylovou, heteroarylheterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbyloxyhydrokarbylovou, aryloxyhydrokarbylovou, hydrokarboylhydrokarbylovou, arylhydrokarboylhydrokarbylovou, arylkarbonylhydrokarbylovou, arylazoarylovou, arylhydrazinarylovou, hydrokarbylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylovou, arylthiohydrokarbylovou, heteroarylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylhydrokarbylovou, arylhydrokarbylthiohydrokarbylovou, arylhydrokarbylthioarylovou, arylhydrokarbylaminovou, heteroarylhydrokarbylaminovou a heteroarylthio skupinu.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde substituent R⁴ může být také sám substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogenovou, hydrokarbylovou, hydrokarbyloxy, nitro, kyanovou, perfluorhydrokarbylovou, trifhtormethylhydrokarbylovou, hydroxy, merkapto, hydroxykarbonylovou, aryloxy, arylthio, arylaminovou,

   127 • · · · • · · · • ·· · ··· arylhydrokarbylovou, arylovou, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylaminovou, heteroarylhydrokarbylovou, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylovou, heterocyklooxy, hydroxykarbonylhydrokarbylovou, heterocyklothio, heterocykloaminovou, cyklohydrokarbyloxy, cyklohydrokarbylthio, cyklohydrokarbylaminovou, heteroarylhydrokarbyloxy, heteroarylhydrokarbylthio, heteroarylhydrokarbylaminovou, arylhydrokarbyloxy, arylhydrokarbylthio, arylhydrokarbylaminovou, heterocyklickou, heteroarylovou, hydroxykarbonylovou, alkoxykarbonylalkoxy, hydrokarbyloylovou, arylkarbonylovou, arylhydrokarbyloylovou, hydrokarboyloxy, arylhydrokarboyloxy, hydroxyhydrokarbylovou, hydroxyhydrokarbyloxy, hydrokarbylthio, hydrokarbyloxyhydrokarbylthio, hydrokarbyloxykarbonyl, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyl, hydrokarbylhydroxykarbonylhydrokarbylthio, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylthio, aminovou, hydrokarbylkarbonylaminovou, arylkarbonylaminovou, cyklohydrokarbylkarbonylaminovou, heterocyklohydrokarbylkarbonylaminovou, arylhydrokarbylkarbonylaminovou, heteroarylkarbonylaminovou, heteroaiylhydrokarbylkarbonylaminovou, heterocyklohydrokarbyloxy, hydrokarbylsulfonylaminovou, arylsulfonylaminovou, arylhydrokarbylsulfonylaminovou, heteroarylsulfonylaminovou, heteroarylhydrokarbylsulfonylaminovou, cyklohydrokarbylsulfonylaminovou, heterocyklohydrokarbylsulfonylaminovou a Nmonosubstituovanou nebo Ν,Ν-disubstituovanou aminohydrokarbylovou skupinu, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydrokarbylové, arylové, arylhydrokarbylové, cyklohydrokarbylové, arylhydrokarbyloxykarbonylové, hydrokarbyloxykarbonylové a hydrokarboylové skupiny, nebo kde dusík a na něj navázané dva substituenty tvoří 5- až 8-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou kruhovou skupinu.
5. 5. Sloučenina vzorce I:

   kde R?je substituent obsahující 5- nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklový, arylový nebo heteroarylový radikál navázaný přímo na skupinu SO₂ a je sám substituovaný v poloze 4, je-li to 6-členný kruh, a v poloze 3 nebo 4, je-li to 5-členný kruh, substituentem R⁴ vybraným ze skupiny obsahující ještě jednu cyklohydrokarbylovou, heterocyklovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu s jediným kruhem, C3-C14 hydrokarbylovou skupinu, C₂-Ci4

   128 hydrokarbyloxy skupinu, fenoxy skupinu, thiofenoxy skupinu, 4-thiopyridylovou skupinu, fenylazo skupinu, fenylureidovou skupinu, nikotinamidovou skupinu, isonikotinamidovou skupinu, pikolinamidovou skupinu, anilinovou skupinu a benzamidovou skupinu;

   R² je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, N-( C1-C4 hydrokarbyljpiperazinyl, N-pyroiidinyl, N-morfolinyl a skupiny -Y-Z, kde -Y je -O nebo NR¹¹, kde R^H je hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl, a -Z je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, benzoyl, (2-pyridinyl)methyl, (3-pyridiny ljmethyl nebo (4-pyridinyl)methyl, 2-(morfolinyl)ethyl, 2-(piperidinyl)ethyl, 2-(piperazinyl)ethyl, 2-(Nmethylpiperazinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinylsulfon)ethyl, 2(sukcinimidyl)ethyl, 2-(hydantoinyl), 2-(3-methylhydantoinyl)ethyl, 2-(N-Ci-C4 hydrokarbylamino)ethyl, 2-[N,N-di(Ci-C₄hydrokarbyl)amino]ethyl, karboxy-Ci-C₄ hydrokarbyl, piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl, sulfonamido, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl, C1-C4 hydrokarbylfosfonyl a C(O)-W, kde -W je vybrán ze skupiny hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-CHR¹²NH2, kde R¹² je postranní řetězec D- nebo L-aminokyseliny, benzyloxy, benzy lamino a amino skupiny;

   R³ je hydridová nebo C1-C4 hydrokarbylová skupina;

   R² a R³ spolu se atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem, který je vybrán ze skupiny sestávající z C1-C4 hydrokarbylové, C3-C6 cyklohydrokarbylové, C1-C4 karbonylhydrokarbylové a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylové skupiny, je-li to dusík; a

   R⁶ je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, N-( C1-C4 hydrokarbyljpiperazinyl, N-pyrolidinyl, N-morfolinyl a skupiny -Y-Z, kde -Y je -O nebo NR¹¹, kde R¹¹ je hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl, a -Z je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, benzoyl, (2-pyridinyl)methyl, (3-pyrídinyl)methyl nebo (4-pyridinyl)methyl, 2-(morfolinyl)ethyl, 2-(piperidinyl)ethyl, 2-(piperazinyl)ethyl, 2-(Nmethylpiperazinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinylsulfon)ethyl, 2(sukcinimidyl)ethyl, 2-(hydantoinyl), 2-(3-methylhydantoinyl)ethyl, 2-(N-Ci-C4 hydrokarbylamino)ethyl, 2-[N,N-di(Ci-C4hydrokarbyl)amino]ethyl, karboxy-Ci-C4 hydrokarbyl, piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl, sulfonamido, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl, C1-C4 hydrokarbylfosfonyl a C(O)-W, kde -W je vybrán ze skupiny hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxyCHR¹²NH2, kde R¹² je postranní řetězec D- nebo L-aminokyseliny, benzyloxy, benzylamino a aminoskupiny;

   R⁷ je hydridová nebo C1-C4 hydrokarbylová skupina;

   • · ·· » · · · » · · · • · · · · · • ·

   129 nebo R⁶ a R⁷ spolu se atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, přičemž je substituován zbytkem, který je vybrán ze skupiny sestávající z C1-C4 hydrokarbylové, C3-C6 cyklohydrokarbylové, Cr C4 karbonylhydrokarbylové a sulfonyl-Ci-C₄ hydrokarbylové skupiny, je-li to dusík;

   pouze jeden z R², R³, R⁶ a R⁷ je jiný než hydrido, Ci-C₄ hydrokarbyl nebo tvoří část struktury heterocyklického kruhu.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde substituent R¹ je PhR⁴, kde Ph je fenyl substituovaný R⁴ v poloze 4, R⁴ je fenylová, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, benzamidová, anilinová, nikotinamidová, isonikotinamidová, pikolinamidová nebo fenylureidová skupina, která je případně substituovaná v meta- nebo para-poloze nebo v obou zbytkem, který je vybrán ze skupiny obsahující halogen, C1-C9 hydrokarbyloxy skupinu, C1-C10 hydrokarbylovou skupinu, di-Ci-C₉ hydrokarbylaminovou skupinu, karboxyl-Ci-Cg-hydrokarbylovou skupinu, Ci-C₄hydrokarbyloxykarbonyl Ci-C₄ hydrokarbylovou skupinu a karboxamido Ci-Cg hydrokarbylovou skupinu, nebo je substituovaná v meta- nebo para-polohách dvěma methylovými skupinami nebo skupinou methylendioxy.
7. 7. Sloučenina podle nároku 5, kde R⁶ a R⁷ jsou oba hydridy.
8. 8. Sloučenina podle nároku 5, kde R⁶ a R⁷ jsou oba methyly.
9. 9. Sloučenina podle nároku 5, kde substituent R¹ má délku větší než oktylová skupina a menší než stearylová skupina.
10. 10. Sloučenina podle obecného vzorce II:

    HONH

    CH, (Π)

    130 kde Ph je fenylový radikál navázaný přímo na skupinu SO₂, který je sám substituován v poloze 4 substituentem R⁴, který je vybrán ze skupiny sestávající z jedné další arylové nebo heteroarylové skupiny s jedním kruhem, C3-C14 hydrokarbylové skupiny, C₂-Cm hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridyl skupiny, fenylazo skupiny, fenylureidové skupiny, nikotinamidové skupiny, isonikotinamidové skupiny, pikolinamidové skupiny, anilinové skupiny a benzamidové skupiny;

    R² je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, N-( C1-C4 hydrokarbyl)piperazinyl, N-pyrolidinyl, N-morfolinyl a skupiny -Y-Z, kde -Y je -O nebo NR¹¹, kde R¹¹ je hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl, a -Z je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, benzoyl, (2-pyridinyl)methyl, (3-pyridinyl)methyl nebo (4-pyridinyl)methyl, 2-(morfolinyl)ethyl, 2-(piperidinyl)ethyl, 2-(piperazinyl)ethyl, 2-(Nmethylpiperazinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinylsulfon)ethyl, 2-(sukcinimidyl)ethyl, 2-(hydantoinyl), 2-(3-methylhydantoinyl)-ethyl, 2-(N-Ci-C4 hydrokarbylamino)ethyl, 2-[N,N-di(Ci-C4 hydrokarbyl)amino]ethyl, karboxy-Ci-C4 hydrokarbyl, piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl, sulfonamido, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl, C1-C4 hydrokarbylfosfonyl a C(O)-W, kde -W je vybrán ze skupiny hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-CHR¹²NH₂, kde R¹² je postranní řetězec D- nebo L-aminokyseliny, benzyloxy, benzylamino a aminoskupiny;

    R³ je hydridová nebo C1-C4 hydrokarbylová skupina; nebo

    R² a R³ spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylové skupiny, je-li to dusík.
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde R⁴ je fenylová, fenoxy, anilinová, thiofenoxy, benzamidová, nikotinamidová, pikolinamidová nebo fenylureidová skupina, která je sama volitelně substituována v meta- nebo para-poloze nebo v obou polohách zbytkem, který je vybrán ze skupiny obsahující halogen, C1-C9 hydrokarbyloxy skupinu, C1-C10 hydrokarbylovou skupinu, di-Ci-C? hydrokarbylaminovou skupinu, karboxyl-Cj-Cg-hydrokarbylovou skupinu, CiC4hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylovou skupinu a karboxamido Ci-Cg hydrokarbylovou skupinu, nebo je substituovaná v meta- nebo para-polohách dvěma methylovými skupinami nebo skupinou Cj-C₂ alkylendioxy.

    9 9 · 9 » · β I » 9 9 «

    131
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R⁴ je skupina fenoxy nesubstituovaná.

    nebo thiofenoxy, která je
13. 13. Sloučenina podle nároku 10, kde svou stereokonfigurací odpovídá obecnému vzorci IIA:

    (IIA)
14. 14. Sloučenina podle nároku 10, která svou strukturou odpovídá obecnému vzorci III:

    HONH kde X je O, S, S(O), S(O₂) nebo NR⁵, kde R⁵ je vybrán ze skupiny sestávající z C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylové skupiny, a substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle hydrid nebo methylová skupina.
15. 15. Sloučenina podle nároku 10, kde PhR⁴ je 4-fenoxyfenyl.
16. 16. Sloučenina podle nároku 15, která svou strukturou odpovídá obecnému vzorci V:

    (V)

    132
17. 17. Sloučenina podle nároku 16, která svou stereokonfigurací odpovídá obecnému vzorci VA:

    4444

    4 4 4

    44 44 4 44 4

    4 4 4 4 4 4 • 4 4 444444

    4 4 4 4

    444 444 44 44 (VA)
18. 18. Sloučenina podle nároku 17, která svou stereokonfigurací odpovídá obecnému vzorci VI:

    (VI)
19. 19. Sloučenina podle vzorce VII:

    kde Ph je fenylový radikál navázaný přímo na skupinu SO₂, který je sám substituován ve své poloze 4 substituentem R⁴, který je vybrán ze skupiny sestávající z jedné další arylové nebo heteroarylové skupiny s jedním kruhem, C3-C14 hydrokarbylové skupiny, C₂-Ci4 hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridyl skupiny, fenylazo skupiny, fenylureidové skupiny, nikotinamidové skupiny, isonikotinamidové skupiny, pikolinamidové skupiny, anilinové skupiny a benzamidové skupiny;

    R² je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, N-piperidinyl, Npiperazinyl, N-( C1-C4 hydrokarbyl)piperazinyl, N-pyrolidinyl, N-morfolinyl a skupiny -Y-Z, kde -Y je -O nebo NR¹¹, kde R¹¹ je hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl, a -Z je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, benzoyl, (2-pyridinyl)methyl, (3-pyridinyl)methyl ·· · ···

    133 nebo (4-pyridinyl)methyl, 2-(morfolinyl)ethyl, 2-(piperidinyl)ethyl, 2-(piperazinyl)ethyl, 2-(Nmethylpiperazinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinyl)ethyl, 2-(thiomorfolinylsulfon)ethyl, 2(sukcinimidyl)ethyl, 2-(hydantoinyl), 2-(3-methylhydantoinyl)-ethyl, 2-(N-Ci-C4 hydrokarbylamino)ethyl, 2-[N,N-di(Ci-C4 hydrokarbyl)amino]ethyl, karboxy-Ci-C4 hydrokarbyl, piperidinyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl, sulfonamido, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl, C1-C4 hydrokarbylfosfonyl a C(O)-W, kde -W je vybrán ze skupiny hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-CHR¹²NH2, kde R¹² je postranní řetězec D- nebo L-aminokyseliny, benzyloxy, benzylamino a aminoskupiny;

    R³ je hydridová nebo C1-C4 hydrokarbylová skupina; nebo

    R² a R³ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylové skupiny, je-li to dusík.
20. 20. Sloučenina podle nároku 19, kde R⁴ je fenylová, fenoxy, anilinová, thiofenoxy, benzamidová, nikotinamidová, pikolinamidová nebo fenylureidová skupina, která je sama volitelně substituována v meta- nebo para-poloze nebo v obou polohách zbytkem, který je vybrán ze skupiny obsahující halogen, C1-C9 hydrokarbyloxy skupinu, C1-C10 hydrokarbylovou skupinu, di-Ci-Cg hydrokarbylaminovou skupinu, karboxyl-Ci-C₈-hydrokarbylovou skupinu, CiC4hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylovou skupinu a karboxamido Ci-Q hydrokarbylovou skupinu, nebo je substituovaná v meta- nebo para-polohách dvěma methylovými skupinami nebo skupinou C1-C2 alkylendioxy.
21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R⁴ je skupina fenoxy nebo thiofenoxy, která je nesubstituovaná.
22. 22. Sloučenina podle nároku 19, která svou stereokonfigurací odpovídá obecnému vzorci VIIA:

    HONH

    O (VIIA) ·· 4« ► · 4 » 4 4 ·· 4 · I

    134
23. 23. Sloučenina podle nároku 19, která svou strukturou odpovídá obecnému vzorci VIII:

    • · ·· kde X je O, S, S(O), S(O₂) nebo NR⁵, kde R⁵ je vybrán ze skupiny sestávající z C1-C4 hydrokarbyl, C₃-C₆ cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylové skupiny, a substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle hydrid nebo methylová skupina.
24. 24. Sloučenina podle nároku 23, která svou strukturou odpovídá vzorci IX:

    HONH

    R⁵ (IX)
25. 25. Sloučenina, která svou strukturou odpovídá vzorci:

    135
26. 26. Sloučenina, která svou strukturou odpovídá vzorci:

    ·· ·· • Μ · • * · ·

    HOHN
27. 27. Sloučenina, která svou strukturou odpovídá vzorci:

    nh₂

    HCI
28. 28. Způsob léčby hostitelského savce, který je ve stavu souvisejícím s patologickou aktivitou matrixové metaloproteázy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny, která svou strukturou odpovídá obecnému vzorci I, v množství účinném pro inhibici MMP enzymu savčímu hostiteli v takovém stavu:

    HONH (I)

    R.1 je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k SO2 skupině a mající délku větší než asi hexylové skupiny a menší než asi délka eikosylové skupiny, skupina R^ definující trojrozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem 3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů, a

    R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Ci-C₄ hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C₄ » · · · ·· · ·99

    136 ····

    999 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-C1-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-CiC4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C4 hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl,

    C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo

    R² a R³ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C3-C6 cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík; a

    R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, heteroaryl-Ci-C4 hydrokarbyl, aryl-Ci-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, aryloxy-Ci-C4 hydrokarbyl, amino-Ci-C4 hydrokarbyl, CiC4 hydrokarbylthio-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylsulfonyl-Ci-C4 hydrokarbyl, aminosulfonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, aminokarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbylkarbonylamino-Ci-C4 hydrokarbyl, a benzyloxy- C1-C4 hydrokarbyl, ale jeden z R² a R³ jejiný než hydrido nebo C1-C4 hydrokarbyl; nebo

    R⁶ a R⁷ spolu se zobrazeným atomem uhlíku, na nějž jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, v němž je heteroatomem kyslík, síra nebo dusík, kde zmíněný heteroatom je volitelně substituován jedním nebo dvěma kyslíky, je-li to síra, a je substituován zbytkem R⁵, který je vybrán ze skupiny sestávající z hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, C₃-C₆ cyklohydrokarbyl, C1-C4 karbonylhydrokarbyl a sulfonyl-Ci-C4 hydrokarbylovou skupinou, je-li to dusík;

    pouze jeden z R², R³, R⁶ a R⁷ je jiný než hydrido, C1-C4 hydrokarbyl nebo tvoří část struktury heterocyklického kruhu.
29. 29. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c i se t i m , že R¹ je cyklohydrokarbylový, heterocyklový, arylový nebo heteroarylový substituent s jedním kruhem, který je 5- nebo 6členný a sám je substituován v poloze 4, je-li to 6-členný kruh, a v poloze 3 nebo 4, je-li to 5členný kruh, substituentem R⁴ vybraným ze skupiny obsahující jedu další arylovou nebo heteroarylovou skupinu s jedním kruhem, C₃-Ci₄ hydrokarbylovou skupinu, C2-C14 hydrokarbyloxy skupinu, fenoxy skupinu, thiofenoxy skupinu, anilinovou skupinu, 4thiopyridylovou skupinu, fenylazo skupinu, fenylureidovou skupinu, nikotinamidovou skupinu, isonikotinamidovou skupinu, pikolinamidovou skupinu a benzamidovou skupinu.

    137

    9999 • 9 99 • • · • 9 • • • 9 999 • • • · • · • 9 9 • • · · • • • 9 9 9 9 9 9 • · 9«
30. 30. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že substituent R¹ je PhR⁴, kde Ph je fenyl substituovaný R⁴ v poloze 4, R⁴ je fenylová, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, benzamidová, anilinová, nikotinamidová, isonikotinamidová, pikolinamidová nebo fenylureidová skupina.
31. 31. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že substituent R¹ je PhR⁴, kde Ph je fenyl substituovaný R⁴ v poloze 4, R⁴ je fenylová, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, benzamidová, anilinová, nikotinamidová, isonikotinamidová, pikolinamidová nebo fenylureidová skupina, která je substituovaná v meta- nebo para-poloze nebo v obou zbytkem, který je vybrán ze skupiny obsahující halogen, C1-C9 hydrokarbyloxy skupinu, C1-C10 hydrokarbylovou skupinu, di-Ci-C₉ hydrokarbylaminovou skupinu, karboxyl-Ci-Cg-hydrokarbylovou skupinu, CiC^ydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylovou skupinu a karboxamido Ci-C₈ hydrokarbylovou skupinu, nebo je substituovaná v meta- nebo para-polohách dvěma methylovými skupinami nebo skupinou methylendioxy.
32. 32. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že substituent R¹ má délku větší než je délka oktylové skupiny a menší než je délka stearylové skupiny.
33. 33. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že substituent R⁴ je fenoxy nebo thiofenoxy skupina, která je nesubstituovaná.
34. 34. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že sloučenina je podána mnohokrát.