CZ309599A3 - Aromatické sulfonylové sloučeniny alfa - hydroxy hydroxamové kyseliny - Google Patents

Abstract

Aromatické sulfonylové sloučeniny alía-hydroxy hydroxamové kyseliny, které mezijinýminhibují aktivitumatrixové metaloproteázy, stejnějako použití uvažovaných aromatických sulfonylových sloučenin alfa-hydroxy hydroxamové kyselinyv množství, kteréje účinné k inhibici MMP enzymu, hostiteli, kletý je ve stavu souvisejícíms patologickou aktivitiumatrixové metaloproteázy.

Description

Aromatické sulfonylové sloučeniny alfa- hydroxy hydroxamové kyseliny

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů proteinázy (proteázy) a podrobněji aromatických sulfonylových sloučenin alfa-hydroxy hydroxamové kyseliny, které mezi jiným jsou užitečné jako inhibitory matričních metaloproteináz, kompozic těchto inhibitorů, meziproduktů pro syntézu těchto sloučenin, způsobů pro přípravu těchto sloučenin, a postupů léčby pathologických stavů spojených s pathologickou aktivitou matriční metaloproteinázy.

Dosavadní stav techniky

Spojovací tkáně, složky mezibuněčné matrice a základních membrán jsou nezbytné komponenty všech savců. Tyto komponenty jsou biologické materiály, které zajišťují tuhost, diferenciaci, připojení a v některých případech elasticitu biologických soustav včetně člověka a jiných savců. Složky spojovací tkáně zahrnují například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronectin a laminin. Tyto biochemické látky tvoří nebo jsou složkami struktur, například pokožka, kosti, zuby, šlachy, chrupavky, základní membrány, krevní řečiště, rohovka a sklovina.

Za normálních podmínek procesy obměny spojovací tkáně a nebo její opravy jsou kontrolovány a jsou v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakékoliv příčiny vede křadě chorobných stavů. Inhibice enzymů odpovědných za ztrátu rovnováhy poskytuje kontrolní mechanismus pro tento rozklad tkání a tedy k léčení těchto nemocí.

K degradaci spojovací tkáně nebo složek spojovací tkáně dochází účinkem enzymů proteinázy uvolňovaných z residentních buněk tkáně a nebo zinvazních buněk zánětu nebo buněk tumoru. Hlavní třída enzymů majících tuto funkci jsou metaloproteinázy (metaloproteázy nebo MMP) zinku.

Enzymy metaloproteázy se dělí do tříd o několika členech majících obecně řadu různých jmen. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1, kolagenáza fibroblastu, EC 3.4.24.3), kolagenáza II (MMP-8, kolagenáza neutrofilu, EC 3.4.24.34), kolagenáza III (MMP-13), stromelysin 1 (MMP3, EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10, EC 3.4.24.22), proteoglykanáza, matrilysin (MMP-7), želatináza A (MMP-2, 72 kDa želatináza, kolagenáza základní membrány, EC 3.4.24.24), želatináza B (MMP-9, 92 kDa želatináza, EC 3.4.24.35), stromelysin 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, HME, elastáza lidského makrofágu) a membránová MMP (MMP-14).

• · · · • φ · ·

•» · é β φ φ · φ

MMP je zkratka či akronym představující výraz matriční metaloproteáza s připojenými číslovkami tvořícími rozdíly mezi specifickými členy skupiny MMP.

Nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně metaloproteázami je rysem řady pathologických stavů. Příklady zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy, invazi nebo angiogenesi tumorů, nemoc okostice, proteinurii, sklerózu multiplex, Alzheimerovu nemoc, koronární trombózu a nemoc kostí. Také může docházet k defektním opravným procesům při poranění. To může vyvolat nesprávné hojení ran vedoucí k slabým opravám, adhesím a zjizvení. Takové defekty mohou vést k znetvoření a nebo trvalému zneschopněm jako při pooperačních adhesích.

Matriční metaloproteázy se také účastní biosyntézy faktoru nekrózy tumoru (TNF) a inhibice produkce nebo činnosti TNF a příbuzných sloučenin je důležitým mechanismem klinického léčení nemoci. Například TNF-α je cytokin, o kterém se nyní předpokládá, že je nejprve produkován jako 28 kDa molekula spojená s buňkou. Uvolňuje se jako aktivní 17 kDa forma, která může zprostředkovat velký počet zhoubných účinků in vitro a in vivo. Například TNF může způsobit anebo přispět k účinkům zánětů, revmatické artritidy, autoimunní nemoci, mnohonásobné sklerózy, odmítání štěpů, fibrotické nemoci, rakoviny, infekčních nemocí, malarie, mykobakteriální infekce, meningitidy, horečky, psoriázy, kardiovaskulárních/plicních účinků, jako je poischemické reperfusní poranění, návalové selhání srdce, krvácení, koagulace, hyperoxické alveolární poranění, radiační poškození a odpovědi akutní fáze, jak jsou vidět při infekcích a sepsích a během šoku, jako je septický šok a hemodynamický šok. Chronické uvolňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může být smrtelný.

TNF-α konvertáza je metaloproteinázou účastnící se tvorby aktivního TNF-α. Inhibice TNF-α konvertázy inhibuje produkci aktivního TNF-α. Sloučeniny, které inhibují jak aktivitu TNF, tak produkci TNF-α, byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích čísel WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Zůstává potřeba účinných inhibitomích činidel pro MMP a TNF-α konvertázu.

Bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují MMP, jako jsou kolagenáza, stromelysin a želatináza, také inhibují uvolňování TNF (Gearing et al., Nátuře 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nátuře 376, 558-561 (1994).

MMP se také účastní jiných biochemických procesů u savců. Zahrnuta je kontrola ovulace, děložní post-plantum involuce, možná implantace, štěpení APP (prekursní protein βamyloidu) na amyloidní plak a inaktivace inhibitoru cq-proteázy (cq-PI). Inhibice těchto • · 0 0 <> 0 0 · 04000000

0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 000 00 0 <|ι metaioproteáz umožňuje kontrolu plodnosti a léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci.

Mimoto zvýšení a udržování úrovní přirozeného nebo podaného jako lék inhibitoru proteázy šeřinu, nebo biochemikalie, jako je aj-PI, podporuje léčení a prevenci nemocí, jako jsou rozedma, plicní nemoci, zánětlivé nemoci a nemocí stárnutí, jako jsou ztráta napětí a resilience pokožky nebo orgánů.

Inhibice vybraných MMP také může být žádoucí v jiných případech. Léčení rakoviny a nebo inhibice metastáz anebo inhibice angiogenese jsou příklady přístupů k léčení nemocí, kde selektivní inhibice stromelysinu (MMP-3), želatinázy (MMP-2), želatinázy (MMP-9) nebo kolagenázy III (MMP-13) jsou relativně nejdůležitějším enzymem nebo enzymy pro inhibici, zvláště ve srovnání skolagenázou I (MMP-1). Lék, který neinhibuje kolagenázu I, může mít lepší terapeutický profil. Osteoartritida, jiná převažující nemoc, o které se domnívají, že degradace chrupavek v zanícených kloubech je alespoň částečně působena MMP-13 uvolňovanou z buněk, jako jsou stimulované chrondrocyty, může být nejlépe léčena podáváním léků, jejichž jedním způsobem účinku je inhibice MMP-13. Viz například Mitchel et al., J. Clin. Invest,97, 761-768 (1996) a Reboul et al., J. Clin. Invest, 97,2011-2019 (1996).

Inhibitory metaioproteáz jsou známé. Příklady zahrnují přírodní biochemické látky, například tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP), c^-makroglobulin a jejich analogy a deriváty. To jsou proteinové molekuly s vysokou molekulovou hmotností, které tvoří neaktivní komplexy s metaloproteázami. Byla popsána řada menších sloučenin podobných peptidům, které inhibují metaloproteázy. Merkaptoamidové peptidylové deriváty ukázaly ACE inhibici in vitro a in vivo. Enzym konvertující angiotensin (ACE) pomáhá při produkci angiotensinu II, silné tlakové látky u savců. Inhibice tohoto enzymu vede ke snížení krevního tlaku. Inhibitory metaloproteázy (MMP) založené na amidu obsahujícím thiolovou skupinu nebo peptidylamidu jsou známé, jak je například ukázáno v WO 95/12389, WO 96/11209 a US 4,595,700. Inhibitory MMP obsahující hydroxamátovou skupinu jsou popsány v řadě publikovaných patentových přihlášek, jako jsou WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 a EP 0 780 386, které popisují sloučeniny s uhlíkovou páteří, a WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 a WO 96/06074, které popisují hydroxamáty, které mají peptidylové páteře nebo peptidomimetické páteře, jako v článku od Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) a vRasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997) a Denis et al., Invest. New. Drugs, 15(3): 175-185 (1997).

Jedním možným problémem spojeným se známými inhibitory MMP je to, že takové sloučeniny často vykazují stejné nebo podobné inhibiční účinky proti každému z MMP enzymů. Například se uvádí, že peptidomimetický hydroxamát známý jako batimastat vykazuje IC50

A A A A

A

A ···«

A hodnoty od asi 1 do asi 20 nanomolů (nmol) proti každému z MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. Uvádělo se, že marimastat, jiný inhibitor MMP s širokým spektrem velmi podobným batimastatu, pouze stím, že marimastat vykazuje IC5Q hodnoty proti MMP-3 230 nmol,

Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997).

Meta analýza dat ze studií fází I/II s použitím marimastatu u pacientů s rychle postupujícími, obtížně léčitelnými pevnými tumorovými rakovinami (tlustého střeva, pankreatu, vaječníků, prostaty) naznačily snížení závislé na dávce zvyšování antigenů specifických pro rakovinu jako náhradních značkovačů biologické aktivity. Ačkoliv marimastat vykazoval nějakou míru účinnosti těmito značkovači, zaznamenaly se toxické vedlejší účinky. Nejobvyklejší toxicitou marimastatu spojenou s lékem v těchto klinických pokusech byla bolest a tuhost svalů a kostí, často počínající v malých kloubech rukou, rozšiřující se do paží a ramen. Krátká přestávka v dávkování 1-3 týdny s následujícím snížením dávky dovoluje pokračovat v léčení, Rasmussen et al., Pharmacol. Ther. , 75(1):69-75 (1997). Domnívá se, že tento jev může působit nedostatek specifity inhibičního účinkumezi MMP.

Vzhledem k důležitosti hydroxamátových inhibičních sloučenin pro léčení řady nemocí a nedostatku enzymové specifity vykazované dvěma ze silnějších léků nyní v klinických pokusech by bylo velkým prospěchem, kdyby se podařilo najít hydroxamáty s větší enzymovou specifitou. To by zvlášť platilo, kdyby hydroxamátové inhibitory vykazovaly silnou inhibiční aktivitu proti jednomu či více z MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, které jsou spojeny s řadou pathologických stavů, zatím co by vykazovaly omezenou inhibici MMP-1, enzymu, který je relativně běžný a ještě nebyl spojen s jakýmkoliv pathologickým stavem. V následujícím popisu se popisuje jedna rodina hydroxamátových inhibitorů MMP, která vykazuje tyto žádoucí aktivity.

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na skupinu molekul, které mezi jiným inhibují aktivitu matriční metaloproteinázy (MMP) a zejména inhibují aktivitu jedné či více z MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, zatímco obecně vykazují malou aktivitu proti MMP-1, a rovněž na způsob léčení savce trpícího stavem spojeným s patho logickou aktivitou matriční metaloproteázy.

Tedy stručně jedno provedení podle vynálezu je zaměřeno na aromatickou sulfonylovou sloučeninu alfa-hydroxy hydroxamové kyseliny. Tato sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce I

kde

R² je hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxy-CpC4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxy, halo-Cj-C4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxymethyl, aminomethyl, (N-C1-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N,N-di-Cj-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N-morfolino)methyl, (N-pyrrolidino)methyl nebo (N-thiomorfolino)methyl skupina.

Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO₂ skupině a mající délku větší než asi zcela roztažené hexylové skupiny a menší než asi zcela roztažené eikosylové skupiny. Mimo to Rl definuje tří-rozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO₂ a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO₂ a středem

3,4 vazby 5-ělenného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů.

Rl s výhodou obsahuje jediný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který je sám substituovaný jiným substituentem RÁ Rl nejpreferovaněji obsahuje fenylový kruh Ph, který sám má substituent R^ v 4-poloze. R^ je s výhodou fenylová skupina, fenoxy skupina, fenylazo skupina, thiofenoxy skupina, anilino skupina, benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, která může být sama substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až deseti uhlíkových atomů, s výjimkou vodíku.

Také se zamýšlí způsob pro léčení hostitelského savce, který má stav spojený s pathologickou aktivitou matriční metaloproteázy. Tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny popsané shora hostitelskému savci, který má takový stav, v množství účinně inhibujícím enzym. Zvláště se zamýšlí opakovaná podávání.

Mezi mnoho výhodami vynálezu je zajištění sloučenin a komposic účinných jako inhibitory aktivity matriční metaloproteinázy, zajištění takových sloučenin a komposic, které • · * ·· · · ♦ · · · • · · · · · ♦ · • « · · ········ a · · · · · • · a a · a a aa a · · a a jsou účinné při inhibici metaloproteináz působících při nemocích a chorobách působících nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně.

Podrobněji je výhodou vynálezu zajištění sloučeniny a komposice účinné pro inhibici metaloproteináz, zejména MMP-13 a nebo MMP-2, spojených s pathologickými stavy, například revmatická artritida, osteoartritida, septická artritida, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invaze nebo angiogenese, nemoc okostice, proteinurie, mnohonásobná skleróza, Alzheimerova nemoc, koronární trombóza a nemoc kostí.

Výhodou podle vynálezu je zajištění způsobu přípravy takových komposic. Jinou výhodou podle vynálezu je zajištění způsobu léčení pathologického stavu spojeného s abnormální aktivitou matriční metaloproteinázy.

Jinou výhodou je zajištění sloučenin, komposic a způsobů účinných pro léčení patho logických stavů selektivní inhibici metaloproteináz, jako jsou MMP-13 a MMP-2, spojené s takovými stavy, s minimálními postranními účinky vyvolanými inhibici jiných proteináz, jako je MMP-1, jejichž aktivita je nutná nebo žádoucí pro normální funkci těla.

Ještě další výhody vynálezu budou zřejmé zkušenému pracovníkovi z následujícího popisu.

V souladu s tímto vynálezem bylo objeveno, že jisté aromatické sulfonylové sloučeniny alfa-hydroxy hydroxamové kyseliny (hydroxamáty) jsou účinné pro inhibici matričních metaloproteináz (MMP), o kterých se věří, že jsou spojené s nekontrolovaným nebo jinak pathologickým rozpadem spojovací tkáně. Zejména se zjistilo, že tyto jisté aromatické sulfonylové sloučeniny alfa-hydroxy hydroxamové kyseliny jsou účinné pro inhibici kolagenázy III (MMP-13) a také želatinázy A (MMP-2), které mohou být zvláště destruktivní pro tkáně, pokud jsou přítomné nebo se vytváří v abnormálních množstvích či koncentracích, a tak vykazují pathologickou aktivitu.

Mimoto se zjistilo, že mnohé z těchto sulfonylovaných aromatických alfa-hydroxy hydroxamových kyselin jsou selektivní při inhibici MMP spojených s chorobnými stavy bez nadbytečné inhibice jiných kolagenáz, které jsou potřebné pro normální funkci těla, jako je obměna a oprava tkání. Podrobněji se zjistilo, že zvlášť výhodnéaromatické sulfonylové alfahydroxy hydroxamové kyseliny jsou zvláště aktivní při inhibici MMP-13 a nebo MMP-2, přičemž mají minimální účinek na MMP-1. Tento bod se podrobně diskutuje dále a je tam osvětlen v inhibiční tabulce.

Zamyšlená sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce I

· *

kde

R² je hydrido, skupina C4-C4 hydrokarbyl, hydroxy-CpC4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxy, halo-Ci-C4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxymethyl, aminomethyl, (N-CjC3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N,N-di-Ci-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N-morfoIino)methyl (OC4H8NCH2-), (N-pyrrolidino)methyl (C4H8NCH2-) nebo (N-thiomorfolino)methyl skupina (SC4H8NCH2-). Ve zvlášť výhodnépraxi R² substituent je methylová, hydroxymethylová, (Nmorfolino)methylová nebo methoxymethylová skupina.

Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO2 skupině a mající délku větší než asi zcela roztažené hexylové skupiny a menší než asi zcela roztažené eikosylové skupiny. Mimo to Rl definuje tří-rozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-ělenného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem

3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho íuranylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů.

Jak se poznamenalo výše, R^ substituent obsahuje 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO2 skupině. R^ substituent také má délku, šířku a požadavky na substituci, které se diskutují podrobně níže. Zde se poznamenává, že cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál s jediným nebo spojeným kruhem není samotný dosti dlouhý, aby splnil požadavky na délku, jako takový cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál musí být sám substituovaný.

Příkladné 5 nebo 6-členné cyklohydrokarbylové, heterocyklo, arylové nebo heteroarylové radikály, které mohou tvořit část substituentu R^ a jsou samy substituované, jak se zde diskutuje zahrnují 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, pyrazyl, 2-naftyl, 2-pyrazinyl, 2- nebo 5-pyrimidinyl, 2- nebo 3• · · · · • · benzo(b)thienyl, 8- purinyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2- nebo 3-piperidinyl, 2- nebo 3-morfolinyl, 2- nebo 3-tetrahydropyranyl, 2imidazoiidinyl, 2- nebo 3-pyrazolidinyl a podobně. Fenylová skupina je zvláště výhodná a používá se zde pro ilustraci.

Když se studuje podél svého nejdelšího řetězce, substituent Rl včetně svého vlastního substituentu má celkovou délku větší než zcela roztažený nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů (hexylová skupina), například délku heptylového řetězce nebo delší, a délku menší než je zcela roztažený nasycený řetězec asi 20 uhlíkových atomů (eikosylová skupina). Preferovaně délka je ekvivalentní zcela roztaženému nasycenému řetězci asi 8 až asi 18 uhlíkových atomů, i když může být přítomno mnohem více atomů ve skutečných kruhových strukturách nebo substituentech. Tento požadavek na délku se diskutuje dále mže.

Z obecnějšího pohledu a odhlédnuto od specifických skupin, ze kterých je konstruován, substituent R^ (radikál, skupina nebo oblast) má délku, která je ekvivalentní délce zcela roztažené heptylové skupiny nebo větší. Takový substituent R^ má také délku, která je menší než délka zcela roztažené eikosylové skupiny. Tím se říká, že Rl je substituent mající délku větší zcela roztažený nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů a kratší než zcela roztažený nasycený řetězec osmnácti uhlíkových atomů a preferovaněji délku větší než oktylová skupina a menší než palmitylová skupina. Délka řetězce skupiny se měří podél nejdelšího lineárního řetězce atomů ve skupině podle kosterních atomů kruhu, kde je to potřeba. Každý atom v řetězci, například uhlíku, kyslíku nebo dusíku, se považuje za atom uhlíku, aby se usnadnil výpočet.

Takové délky lze snadno určit podle potřeby s použitím publikovaných úhlů vazeb, délek vazeb a atomových poloměrů, aby se nakreslil a změřil řetězec, nebo postavením modelů s použitím komerčně dostupných souprav, jejichž úhly vazeb, délky a atomové poloměry jsou v souladu s přijatými publikovanými hodnotami. Délky skupin (substituentů) lze také určit trochu méně přesně za předpokladu, že všechny atomy mají délky vazeb nasyceného uhlíku, že nenasycené a aromatické vazby mají stejné délky jako nasycené vazby a že úhly vazeb pro nenasycené vazby jsou stejné jako u nasycených vazeb, ačkoliv se dává přednost shora zmíněným způsobům měření. Například 4-fenylová nebo 4-pyridylová skupina má délku řetězce čtyř uhlíků, jako má propoxy skupina, zatím co bifenylová skupina má délku řetězce osmi uhlíků s použitím zamyšleného způsobu měření.

Mimoto substituent Rl, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou 1 spojenou s SO2 a 3,4 vazbou 5-členného kruhového

radikálu substituent definuje tří-rozměrný objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho furanylového kruhu až asi šířku dvou fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace.

Když se použije toto kritérium na šířku a objem, spojené kruhové systémy, jako je naftylová nebo purinylová skupina se považuje za 6- nebo 5-členný kruh, který je substituovaný ve vhodných polohách číslovaných od SO2 spojovacího členu, který se považuje za polohu 1, jak se diskutovalo výše. Tedy substituent 2-naftyl nebo substituent 8-purinyl je radikál s vhodnou velikostí ohledně šířky, když se zkoumají pomocí shora uvedeného rotačního kritéria šířky. Na druhé straně 1-naftylová skupina nebo 7- či 9-purinylová skupina je příliš velká při rotaci a je vyloučena.

Jako důsledek těchto požadavků na délku a šířku substituenty Rl jako 4-(fenyl)fenyl (bifenyl), 4-(4'-methoxyfenyl)fenyl), 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl, (4-(fenylthio)fenyl), 4(fenylazofenyl)fenyl, 4-(fenylureido)fenyl, 4-(anilino)fenyl, 4-(nikotinamido)fenyl, 4(isonikotinamido)fenyl, 4-(pikolinamido)fenyl a a 4-(benzamido)fenyl jsou zvlášť výhodnésubstituenty Rl, 4-(fenoxy)fenyl a 4-(thiofenyl)fenyl jsou nejlepší.

Cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina spojená k SO2 je

5- nebo 6- členný jediný kruh, který je sám substituovaný jedním dalším substituentem R³. Cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina spojená k SO2 je substituovaná R³ ve své vlastní 4- poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- poloze, když je to 5-členný kruh. Cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina, ke které je R³ vázán, je s výhodou fenylová skupina, takže R³ je s výhodou PhR³, kde R³ je vázaný k fenylové skupině spojené k SO2 v 4-poloze fenylové (Ph) skupiny, a kde R³ může být případně substituovaný, jak se diskutuje dále. Substituce v 2-poloze cyklohydrokarbylové, heterocyklo, arylové nebo heteroarylové skupiny, která je spojená k SO2, se zdá značně snižovat inhibiění účinnost vůči MMP enzymům a není v zamyšlené sloučenině přítomná.

Zamyšlený R³ substituent může být cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina s jedním kruhem nebo jiný substituent mající délku řetězce od 3 do asi 14 uhlíkových atomů, jako je hydrokarbylová nebo hydrokarboxylová skupina (například C3-C14 hydrokarbyl nebo O-C2-C14 hydrokarbyl), fenylová skupina, fenoxy skupina (-OCgHs), thiofenoxy skupina (fenylsulfanyl -SC6H5), anilino skupina (-NHC6H5), fenylazo skupina (N2C6H5), ureidofenylová skupina (anilin karbonylamino -NHCfOjNH-C^F^), benzamido skupina (-NHC(O)CgH5), nikotinamido skupina (3-NHC(O)C5H4N), isonikotinamido skupina • · · · · (4-NHC(O)C5H4N) nebo pikolinamido skupina (2-NHC(O)C5H4N). Jak bylo poznamenáno dříve ve spojení s diskusí Rb nejlepší R^ substituenty jsou fenoxy a thiofenoxy skupiny, které jsou samy bez substituce. Mimo to zamyšlené R^ skupiny substituentů zahrnují heterocyklo, heterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbylovou, arylheterocyklohydrokarbylovou, heteroarylhydrokarbylovou, heteroarylheterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbyloxyhydrokarbylovou, aryloxyhydrokarbylovou, hydrokarboylhydrokarbylovou, arylhydrokarboylhydrokarbylovou, arylkarbonylhydrokarbylovou, arylazoarylovou, arylhydrazinoarylovou, hydrokarbylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylovou, arylthiohydrokarbylovou, heteroarylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylhydrokarbylovou, arylhydrokarbylthiohydrokarbylovou, arylhydrokarbylthioarylovou, arylhydrokarbylaminovou, heteroarylhydrokarbylaminovou nebo heteroarylthio skupinu.

Zamyšlený R^ substituent může být sám také substituovaný s jedním nebo více substituenty vmetá nebo para poloze 6-členného kruhu nebo obou jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až deseti uhlíkových atomů, vyjma vodíku. Příklady substitučních skupin zahrnují halo, hydrokarbyl, hydrokarbyloxy, nitro, kyano, perfluorhydrokarbyl, trifluormethylhydrokarbyl, hydroxy, merkapto, hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, arylhydrokarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroarhydrokarbyl, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyl, heterocyklooxy, hydroxykarbylhydrokarbyl, heterocyklothio, heterocykloamino, cyklohydrokarbyloxy, cyklohydrokarbylthio, cyklohydrokarbylamino, heteroarylhydrokarbyloxy, heteroarylhydrokarbylthio, heteroarylhydrokarbylamino, arylhydrokarbyloxy, arylhydrokarbylthio, arylhydrokarbylamino, heterocykl, heteroaryl, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, alkoxykarbonylalkoxy, hydrokarbyloyl, arylkarbonyl, arylhydrokarbyloyl, hydrokarbyloyloxy, arylhydrokarbyloyloxy, hydroxyhydrokarbyl, hydroxyhydrokarbyloxy, hydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxyhydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxykarbonyl, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyl, hydrokarbylhydroxykarbonylhydrokarbylthio, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylthio, amino, hydrokarbylkarbonylamino, arylkarbonylamino, cyklohydrokarbylkarbonylamino, heterocyklohydrokarbylkarbonylamino, arylhydrokarbylkarbony lamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylhydrokarbylkar bony lamino, heterocyklohydrokarbyloxy, hydrokarbylsulfony lamino, arylsulfonylamino, arylhydrokarbylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylhydrokarbylsulfonylamino, cyklohydrokarbylsulfonylamino, heterocyklohydrokarbylsulfonylamino a N-monosubstituovaná či Ν,Ν-disubstituovaná aminohydrokarbylová skupina, kde substituent(y) • · · · · · *·· · · · · ··· · * · · na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené hydrokarbylem, arylem, arylhydrokarbylem, cyklohydrokarbylem, arylhydrokarbyloxykarbonylem, hydrokarbyloxykarbonylem a hydrokarboylem, nebo kde dusík a dva substituenty kněmu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.

Počáteční studie tedy ukazují, že pokud jsou splněny požadavky, zde diskutované, týkající se délky, substituce a šířky (objem při rotaci) na substituent Rl připojený k SO2, substituent Rl se může značně měnit.

Zvláště výhodný R³ substituent Ph skupiny připojené k SO2 je aryl s jedním kruhem nebo heteroaryl, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, fenylureido, nikotinamido, isonikotinamido, pikolinamido, anilino nebo benzamido skupina, která je nesubstituovaná (případně substituovaná) v para poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- poloze, když je to 5-členný kruh. Zde se mohou použít jediné atomy jako halogenové skupiny nebo substituenty, které obsahují jeden až řetězec asi deseti atomů jiných než vodík, jako je Cj-Ciq hydrokarbylové, C1-C9 hydrokarboxylové nebo karboethoxylové skupiny.

Příklady zvláště výhodných substituentů PhR³ (zvláště výhodný substituovaný Rl) zahrnují bifenyl, 4-fenoxy fenyl, 4-thiofenoxyfenyl, 4-benzamidofenyl, 4-fenylureido, 4anilinofenyl, 4-nikotinamido, 4-isonikotinamido a 4-pikolinamido. Příklady zvláště výhodných R³ skupin obsahují 6- členný aromatický kruh a zahrnují fenylovou skupinu, fenoxy skupinu, fenylazoxy skupinu, fenylureido skupinu, anilino skupinu, nikotinamido skupinu, isonikotinamido skupinu, pikolinamido skupinu a benzamido skupinu.

Podrobněji zvlášť výhodná sulfonyl butanhydroxamátová sloučenina má substituent R³, kterým je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, fenylureido skupina, anilino skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo benzamido skupina, která je sama případě substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, C4-C9 hydrokarbyloxy (-O-CiC9 hydrokarbyl) skupinou, Cj-Cjo hydrokarbylovou skupinou, di-Cj-Cg hydrokarbylamino [N(Cj-C9 hydrokarbyl)(Ci-C9 hydrokarbyl)], karbyloxyl Cj-Cg hydrokarbylovou skupinou (CjCg hydrokarbyl-COOH), C4-C4 hydrokarbyloxy karbonyl C4-C4 hydrokarbylovou skupinou (C1-C4 hydrokarbyl-O(CO)-Ci-C4 hydrokarbyl), C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C4-C4 hydrokarbylovou skupinou (C1-C4 hydrokarbyl(CO)-O-Cj-C4 hydrokarbyl) a Cj-Cg hydrokarbyl karboxamido skupinou (-NH(CO)-Ci-Cg hydrokarbyl), nebo je substituovaná ve *^9 9 9 9 9 9 99····

9 9 9 9 9

999 9 999 999 99 99 svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo C4-C2 alkylendioxy skupinou, jako je methylendioxy skupina.

Poněvadž zamyšlená skupina cyklohydrokarbyl, heterocyklo, aryl nebo heteroaryl je sama s výhodou substituovaná 6-členným aromatickým kruhem, používají se zde společně dvě nomenklaturní soustavy pro usnadnění pochopení poloh substituentů. Prvá soustava používá číslování poloh pro kruh přímo spojený k SO2 skupině, zatím co druhá soustava používá orto, meta nebo para pro polohu jednoho nebo více substituentů 6-členného kruhu spojeného k cyklohydrokarbylové, heterocyklo, arylové nebo heteroarylové skupině spojené k SO2. Kde substituent R³ je jiný než 6-členný kruh, polohy substituentů se číslují od polohy vazby aromatického nebo heteroaromatického kruhu. Pro pojmenování jednotlivých sloučenin se používá formální chemická nomenklatura.

Tedy 1-poloha shora diskutovaného cyklohydrokarbylu, heterocyklo, arylu nebo heteroarylu spojeného k SO2 je v poloze, ve které se SO2 skupina váže ke kruhu. 4- a 3-polohy kruhů se zde číslují od poloh substituentu vázaného od SO2 vazby ve srovnám s formalizovaným číslováním poloh kruhu používaného v nomenklatuře heteroarylů.

Ve zvláště výhodných provedeních R^ obsahuje fenylovou skupinu (Ph) spojenou ve své 4-poloze k jinému substituentu R³, takže R^ je PhR³. Zamyšlená sloučenina má strukturu, která odpovídá obecnému vzorci II níže, kde R² je, jak bylo definováno shora, a R³ je, jak bude definováno níže.

(Π)

Zvláště výhodný R³ substituent Ph skupiny připojené k SO2 je aryl s jedním kruhem nebo heteroaryl, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, fenylureido, nikotinamido, isonikotinamido, pikolinamido, anilino nebo benzamido skupina, která je nesubstituovaná nebo je sama substituovaná (případně substituovaná) v para poloze, když je to 6-členný kruh, a v 3-poloze, když je to 5-členný kruh. Zde se mohou použít jednotlivé atomy jako halogenové skupiny nebo substituenty, které obsahují jeden atom až řetězec asi deseti atomů jiných než vodík, jako je C]Cjq hydrokarbylové, C4-C9 hydrokarboxylové nebo karboethoxylové skupiny.

··«· · · ·· ·· • ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· • * · · · ··· · ··· ··· · · * ·

Příklady zvláště výhodných substituovaných RJ substituentů PhR³ zahrnují bifenyl, 4fenoxyfenyl, 4-thiofenoxy fenyl, 4-benzamidofenyl, 4-fenylureido, 4-anilinofenyl, 4nikotinamido, 4-isonikotinamido a 4-pikolinamido. Příklady zvláště výhodných R³ skupin obsahují 6- členný aromatický kruh a zahrnují fenylovou skupinu, fenoxy skupinu, fenylazoxy skupinu, fenylureido skupinu, anilino skupinu, nikotinamido skupinu, isonikotinamido skupinu, pikolinamido skupinu a benzamido skupinu.

V jednom provedení zvláště výhodné aromatické sulfonylové alfa-hydroxy hydroxamátové sloučeniny substituent R³ je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina, thiofenoxy skupina, která je sama případně substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, C4-C9 hydrokarbyloxy (-O-C4C9 hydrokarbyl) skupinou, Cj-Cjo hydrokarbylovou skupinou, di-Cj-Cg hydrokarbylamino [N(C|-C₉ hydrokarbyl)(C]-C₉ hydrokarbyl)], karbyloxyl Cj-Cg hydrokarbylovou skupinou (CjCg hydrokarbyl-COOH), C4-C4 hydrokarbyloxy karbonyl C4-C4 hydrokarbylovou skupinou (C1-C4 hydrokarbyl-O(CO)-Cj-C4 hydrokarbyl), C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylovou skupinou (C1-C4 hydrokarbyl(CO)-O-Cj-C4 hydrokarbyl) a C)-Cg hydrokarbyl karboxamido skupinou (-NH(CO)-Cj-Cg hydrokarbyl), nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo Cj-Cg alkylendioxy skupinou, jako je methylendioxy skupina.

Tyto sloučeniny obecně vykazují dobré aktivity (IC5Q hodnoty asi 0,1-60 nM) proti MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, zatím co vykazují podstatně menší aktivitu (IC5Q hodnoty asi 1000 až přes 10000 nM) proti MMP-1.

V současnosti se dává přednost nesubstituovanému fenoxy nebo thiofenoxy substituentu R³.

V jiném provedení zvláště výhodné aromatické sulfonylové alfa-hydroxy hydroxamátové sloučeniny substituent R³ je benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, ve které kruh substituentu (benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina) je nesubstituovaná nebo je sama (případně) substituovaná ve své meta nebo para poloze. Výhodná substituční skupina na kruhu substituentu je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, nitro skupinou, Cj-Cg hydrokarbylovou skupinou, C4-C7 hydrokarbyloxy skupinou, C|-C₂ alkylendioxy skupinou, aminovou skupinou, N-C₂-C4

Φ φφ φφ φφφφ φ φ φ φφφφ • φ φ φ φ ΦΦΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ ·Φ φφ hydroxyalkylaminovou skupinou (například -NH^HgOH)) a N,N-C2-C4 hydroxyalkylaminovou skupinou (například -NH^HgOH^). Některé z těchto sloučeniny vykazují více než 100000 násobný rozdíl v in vitro inhibiční aktivitě proti MMP-2 a MMP-1 a asi 100 násobné zvýšení aktivity proti MMP-2 nad MMP-13, zatímco si ještě udržují nanomolární aktivitu proti MMP-2. Tyto sloučeniny vykazovaly 10 až 100 násobný rozdíl aktivit mezi MMP-2 a MMP-9. Takové sloučeniny osvětlují jeden aspekt aktivity a selektivity inhibice některých zamyšlených sloučenin.

Poněvadž zamyšlená skupina aryl nebo heteroaryl je sama s výhodou substituovaná 6členným aromatickým kruhem, používají se zde společně dvě nomenklaturní soustavy pro usnadnění pochopem poloh substituentů. Prvá soustava používá číslování poloh pro kruh přímo spojený k SO2 skupině, zatímco druhá soustava používá orto, meta nebo para pro polohu jednoho nebo více substituentů 6-členného kruhu spojeného k cyklohydrokarbylové, heterocyklo, arylové nebo heteroarylové skupině spojené k SO2. Kde substituent R³ je jiný než 6-členný kruh, polohy substituentů se číslují od polohy vazby aromatického nebo heteroaromatického kruhu. Pro pojmenování jednotlivých sloučenin se používá formální chemická nomenklatura.

Tedy 1-poloha výše diskutovaného cyklohydrokarbylu, heterocyklo, arylu nebo heteroarylu spojeného k SO2 je v poloze, ve které se SO2 skupina váže ke kruhu. 4- a 3-polohy kruhů se zde číslují od poloh substituentu vázaného od SO2 vazby ve srovnání s formalizovaným číslováním poloh kruhu používaného v nomenklatuře heteroarylů.

Domníváme se, že délka, šířka a počet aromatických kruhů přítomných v substituentu Rl, který je spojený k SO2, hraje roli v celkové aktivitě zamyšlené sloučeniny obecně proti MMP enzymům. Identita substituční skupiny R^ také může hrát roli v aktivitě sloučeniny proti zvláštním MMP enzymům. Mimoto substituce valfa-poloze skupiny hydroxamové kyseliny, například substituce na uhlíkovém atomu mezi skupinou hydroxamové kyseliny a skupinou methylen-SO2 se také zdá hrát roli v specifitě zamyšlené sloučeniny jako inhibitoru specifického MMP enzymu.

Například sloučenina příkladu 8 (N,2-dihydroxy-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propanamid) jehož arylová skupina je 4-methoxyfenyl, který má délku řetězce asi šesti uhlíků (hexylová skupina) byla nalezena relativně neaktivní jako inhibitor MMO-1 a jen lehce lepší MMO-13. Nedostatek aktivity lze srovnat se sloučeninou příkladu 9 (N,2-dihydroxy-3-((4·· 99 » 9 9 9 » 9 9 9

999 999

9

fenoxyfenyl)sulfonyl)propanamid), který je substituovaný podobně v alfa-poloze, ale má delší skupinu Rl (řetězec asi devíti uhlíků). Tyto srovnatelné aktivity lze vidět v Tabulce 51 dále.

Sloučeniny příkladů 14-35 obsahují PhR³ Rl skupiny, které zahrnují funcionalitu amido (-C(O)NH-) jako část Rl skupiny. Tyto Rl skupiny v závislosti na celkové délce Rl se zdají poněkud zmenšovat aktivitu sloučenin proti MMO-13, zatím co téměř eliminují jakoukoliv aktivitu sloučenin proti MMP-1 a tedy dávají výtečnou specifitu v rozlišení mezi těmito dvěma enzymy. Tento jev se zdá trvat, když skupina R³ obsahuje aromatické jádro nebo alifatickou skupinu vázanou k amido skupině a kde amido skupina jako -C(O)NH- spoj nebo část ureido (NHC(O)NH-) spoje. Tedy se zdá, jakoby sloučeniny, které obsahují amido skupinu obsahující substituent Rl, se vázaly minimálně, pokud vůbec, k MMP-1. Tyto údaje jsou také v Tabulce 51 dále ukázané.

Tyto údaje v Tabulce 51 také ukazují relativní důležitost celkové délky substituentu Rl a také relativní prospěch substituentu majícího dvě aromatická jádra. Tedy sloučenina příkladu 24 (4-(heptyloxy)-N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid), jejíž skupina R^ má délku řetězce asi 18 uhlíků, vykazovala schopnosti proti MMO-13 nebo MMP-2, které byly větší, než se mohlo v testu měřit a aktivitu proti MMO-1, která byla menší, než se mohlo v testu měřit. Porovnání dat v Tabulce 51 pro sloučeniny příkladů 16 a 17 (N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid a (N-(4((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3- oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3-methylbutanzamid) pro sloučeniny, jejichž skupiny Rl jsou téměř stejné délky, ukazuje, že sloučenina se dvěma aromatickými kruhy je aktivnější.

Také se dává přednost, aby substituent Rl obsahoval thioetherickou vazbu, jako je přítomna v thiofenoxy R³ skupině. Tuto preference je možno vidět porovnáním aktivit podobně substituovaných sloučenin v Tabulce 51, jejichž skupiny Rl se liší přítomností nebo nepřítomností thioetherické skupiny jako sloučeniny příkladů 2 a 13 nebo 9 a 12.

Zamyšlená matriční sloučenina obsahuje asymetrický atom uhlíku v alfa-poloze, takže je enantiomerní, existují d al nebo R a S formy každé sloučeniny. Zvláště výhodnéstereokonfigurace pro zamyšlenou enantiomerní sloučeninu jsou ukázané níže v obecných vzorcích III a IV ·· • · · · • · · · ·Φ· ··· • · • · · ·

Ve vzorcích shora čárkovaná linka představuje vazbu, která se táhne za rovinu strany, zatímco pevná linka představuje vazbu, která se táhne nad rovinu strany, jak je obvyklé ve stereochemických zobrazeních. Kde skupina R² je methyl, zamyšlené sloučeniny obecných vzorců III a IV mají S stereokonfiguraci.

Studium krystalografických dat v rentgenových paprscích komplexu zamyšlené sloučeniny vázané k MMP-8, enzymu, který je zcela podobný MMP-13, ukazuje, že se tvoří intramolekulámí vodíková vazba mezi alfa-hydroxylovou skupinou a kyslíkem sulfonylové skupiny sloučeniny mající stereokonfiguraci ukázanou v obecných vzorcích III a IV. Pozorování této vodíkové vazby bylo neočekávané. Konformace vázaného inhibitoru (příklad IA) se zdá umožňovat intramolekulární vodíkovou vazbu jen pro tento stereoisomer. Ze vodíková vazba se nemůže tvořit ze sloučeniny s opačnou konfigurací při zachování (a) orientace hydroxamátové skupiny vůči iontu kovu enzymu a (b) polohy skupiny Rl ve vázající kapse enzymu. To může působit lepší vazbu této sloučeniny k MMP-13, -2 a -9 ve srovnám se sloučeninou opačné konfigurace (sloučenina příkladu 1B) (viz Tabulku 51 pro údaje o enzymu).

Intramolekulární vodíkové vazby jsou dobře známé odborníkům. Ačkoliv se dává přednost S stereoisomeru z příkladu IA, obě konfigurace dovolují v roztoku tuto příznivou intramolekulámí interakci. Výhody takových intramolekulárních vodíkových vazeb pro léky byly uváděny řadou výzkumných skupin. Viz například Smith et al., J. Med. Chem. (1994) 37(2), 215-218 a Leone-Bay et al., J. Med. Chem. (1996) 39(13), 2571-2578.

• · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · ··· · ··· ··· ·· ··

Údaje ukázané v Tabulce 51 osvětlují lepší vazbu u sloučeniny s konfigurací shora k MMP-13, -2 a -9 (sloučenina příkladu IA) než pro sloučeninu opačné konfigurace (sloučenina příkladu IB). Vazba obou sloučenin k MMP-1 bylo v rozmezí faktoru deset. Avšak z příčiny lepší vazby sloučeniny příkladu 1A k MMP-13, poměr inhibice MMP-1 k inhibici MMP-13 byl asi 2-krát větší pro sloučeninu se stereokonfigurací shora než pro sloučeninu s opačnou konfigurací. Výhody takových intramolekulárních vodíkových vazeb pro léky byly uváděny řadou výzkumných skupin. Viz například Smith et al., J. Med. Chem. (1994) 37(2), 215-218 a Leone-Bay et al., J. Med. Chem. (1996) 39(13), 2571-2578.

Slovo hydrokarbyl se zde používá jako zkrácený výraz zahrnující přímý nebo rozvětvený alifatický řetězec a také alicyklické skupiny nebo radikály, které obsahují jen uhlík a vodík. Tedy se zamýšlí alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny, zatím co aromatické uhlovodíky, jako jsou fenylové a naftylové skupiny, které jsou přísně vzato také hydrokarbylové skupiny, se diskutují potom. Kde se zamýšlí specifická alifatická hydrokarbylové substituční skupina, je tato skupina jmenována, například C4-C4 alkyl, methyl nebo dodecenyl. Příkladné hydrokarbylové skupiny obsahují řetězec od 1 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do asi 10 uhlíkových atomů.

Zvláště výhodnou hydrokarbylovou skupinou je alkylová skupina.

Sleduje se obvyklá chemická nomenklatura koncovek, když se používá slovo hydrokarbyl, pouze se vždy nesleduje obvyklá praxe vynechávání koncovky yl a přidání vhodné koncovky vzhledem k možné podobnosti vzniklého jména jednomu či více substituentům. Tedy hydrokarbylový ether se uvádí jako hydrokarbyloxy a nikoliv jako hydrokarboxy skupina, jak je možná vhodnější při sledování obvyklých pravidel chemické nomenklatury. Na druhé straně hydrokarbylová skupina obsahující -C(O)O- funkční skupinu se uvádí jako hydrokarboylová skupina, poněvadž tu není žádná dvojznačnost při použití této přípony. Odborník pochopí, že substituent, který nemůže existovat, jako Cj alkenylová skupina, se nemá zahrnovat do slova hydrokarbyl.

Jak se konstatovalo dříve, zvláště výhodnou hydrokarbylovou skupinou je alkylová skupina. Jako důsledek zobecněný, ale výhodnější substituent může být uveden náhradou deskriptoru alkyl za hydrokarbyl v kterýchkoliv substitučních skupinách zde vypočtených. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secbutyl, terc-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl, oktyl a podobně. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 118

4444 4 4 ·· 44 • 4 * 44 44 4 · 4 4

4 4 4 · · 4 4

4444 44 *44 44«

4 4 4 4 ·

44« 4 444*44 ·4 44 butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl a podobně. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinyl, 2-propinyl, 3-propinyl, decinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a podobně.

Termín karbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu -(C=O)-, kde zbylé dvě vazby (valence) jsou nezávisle substituované. Termín thiol nebo sulfhydryl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu -SH. Termín thio nebo thia, sám nebo v kombinaci, znamená thiaetherovou skupinu, například etherovou skupinu, kde etherový kyslík je nahrazen atomem síry.

Termín amino, samotný nebo v kombinaci, znamená amin nebo NH2 skupinu, zatímco termín mono-substituovaný amino, samotný nebo v kombinaci, znamená substituovanou amino N(H)(substituent) skupinu, kde jeden vodíkový atom je nahrazen substituentem, a disubstituovaný amino znamená -N(substituent)2, kde oba vodíkové atomy amino skupiny jsou nahrazeny nezávisle vybranými substituenty. Aminy, amino skupiny a amidy jsou sloučeniny, které mohou být označeny jako primární (Ιθ), sekundární (ΙΙθ), terciární (ΙΙΙθ), nebo nesubstituováné, mono-substituované nebo di-substituované v závislosti na stupni substituce amino dusíku. Kvartémí amin (ΐνθ) znamená dusík se čtyřmi substituenty (-N⁺(substituent)4), který je pozitivně nabit a doprovázen protiiontem, zatím co N-oxid znamená, že jeden substituent je kyslík a skupina je představena jako (-N⁺(substituent)30‘), například náboje jsou vnitřně kompenzované.

Termín kyano, samotný nebo v kombinaci, znamená -C-trojná vazba-N (-CN) skupinu. Termín azido, samotný nebo v kombinaci, znamená -N-dvojná vazba-N-dvojná vazba-N- (N=N=N-) skupinu.

Termín hydroxyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -OH skupinu. Termín nitro, samotný nebo v kombinaci, znamená -NO2 skupinu.

Termín azo, samotný nebo v kombinaci, znamená -N=N- skupinu, kde vazby v koncových polohách jsou nezávisle substituované. Termín hydrazino, samotný nebo v kombinaci, znamená -NH-NH- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (valence) jsou nezávisle substituované. Vodíkové atomy hydrazino skupiny mohou být nezávisle nahrazeny substituenty a atomy dusíku mohou tvořit kyselé adiční soli nebo být kvartemizované.

Termín sulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(O)2- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfoxid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(=O)j- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle •« · φ · * * «··· • · φ · · · · · φ · · φ φ · φ φ φ φ φ φ • V» φ ······ φφ φ φ substituované. Termín sulfonylamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(=O)2-N= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) jsou nezávisle substituované. Termín sulfinamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(=O)jN= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) jsou nezávisle substituované. Termín sulfenamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S-N= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) jsou nezávisle substituované.

Termín hydrokarbyloxy, sám nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou etherickou skupinu, kde termín hydrokarbyl byl definován shora. Příklady vhodných hydrokarbylových etherických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, allyloxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a podobně. Termín cyklohydrokarbyl, sám nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou skupinu, která obsahuje 3 do asi 8 uhlíkových atomů, výhodně od asi 3 do asi 6 uhlíkových atomů a je cyklická. Příklady takových cyklohydrokarbylhydrokarbylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklooktynyl a podobně.

Termín cyklohydrokarbylhydrokarbyl, sám nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou skupinu, jak byla definovaná shora, která je substituovaná cyklohydrokarbylem, také definovaným shora.

Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která případně nese jeden nebo více substituentů vybraných z hydrokarbylu, hydrokarbyloxy, halogenu, hydroxy, amino, nitro a podobně, jako jsou fenyl, p-tolyl, 4-methoxyfenyl, 4-(tercbutoxy)fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl a podobně. Termín arylhydrokarbyl, samotný nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována shora, jako je benzyl, 2-fenylethyl a podobně.

Termín arylhydrokarbyloxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce C(O)-O-arylhydrokarbyl, ve kterém výraz arylhydrokarbyl má shora uvedený význam. Příkladem arylhydrokarbyloxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonyl. Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora daný význam. Výraz aromatický kruh v kombinacích jako substituovaný aromatický kruh sulfonamid, nebo substituovaný aromatický kruh sulfinamid nebo substituovaný aromatický kruh sulfenamid znamená aryl nebo heteroaryl, jak byly definovány shora.

Termíny hydrokarbyloyl nebo hydrokarbylkarbonyl samotné nebo v kombinaci, znamenají acylovou skupinu odvozenou od hydrokarbylkarboxylové kyseliny. Jejich příklady zahrnují acetyl, propionyl, akryoyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně. Výraz • · · · « · · · · · « · * ·· ···* · · · · · · f · · · « ···«·· ¥ .:. .:. ..· cyklohydrokarbylkarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od monocyklické nebo přemostěné cyklohydrokarbylkarboxylové kyseliny, jako je cyklopropankarbonyl, cyklohexenkarbonyl, adamantankarbonyl a podobně, nebo od monocyklické cyklohydrokarbylkarboxylové kyseliny spojené sbenzo, která je případně substituovaná, například hydrokarbyloylamino skupina, jako je l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamidol,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl. Termíny arylhydrokarbyloyl nebo arylhydrokarbylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od hydrokarbylkarboxylové kyseliny substituované arylem, jako je fenylacetyl, 3-fenylpropenyl (cinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4chlorhydrocinnamoyl, 4-aminocinnamoyl, 4-methoxyhydrocinnamoyl a podobně.

Termíny aroyl nebo arylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituovanou benzoovou nebo naftoylovou kyselinu, jako je benzoyl, 4chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl) benzoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně.

Heterocyklická (heterocyklo) nebo heterocyklohydrokarbylová část heterocyklokarbonylové, heterocyklooxykarbonylové, heterocyklohydrokarbyloxykarbonylové skupiny a podobně, je nasycená či částečně nenasycená monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heterocyklická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Taková skupina je případně substituována na jednom či více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou a podobně anebo na sekundárním dusíkovém atomu (například -NH-) hydrokarbylem, arylhydrokarbyloxykarbonylem, hydrokarbyloylem, arylem nebo arylhydrokarbylem, nebo na terciárním dusíkovém atomu (například =N-) oxido skupinou, a která je připojen přes atom uhlíku. Terciární dusíkový atom s třemi substituenty může také tvořit skupina N-oxidu (=N(O)-). Příklady takových heterocyklických skupin jsou pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl a podobně.

Heteroarylová část heteroaryloylové, heteroaryloxykarbonylové nebo heteroarylhydrokarboylové (heteroarylhydrokarbyl karbonylové) skupiny či podobně je aromatický monocyklický, bicyklický či tricyklický heterocykl, který obsahuje hetero atomy a je případně substituován, jak bylo definováno shora s ohledem na definici heterocyklu. Heteroarylová skupina je aromatický heterocyklický kruhový substituent, který může obsahovat v kruhu jeden, dva, tři nebo čtyři atomy jiné než uhlík. Tyto atomy mohou být dusík, síra nebo kyslík. Heteroarylová skupina může obsahovat jediný 5- nebo 6-členný kruh nebo spojený kruhový • · A · A · W · · · · • · 9 · A A A · · A · • 2 · · » · · « • A · · A A AAA AAA

OA A A A A ·

A'»· © ··· AA· ·· ·<

systém, který obsahuje dva 6-členné kruhy nebo 5- a 6-členný kruh. Příklady heteroarylových skupin zahrnují 6-členné kruhové substituenty jako pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl a pyridazinyl, 5-členné kruhové substituenty jako 1,3,5-, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazinyl, imidazyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiaoxazolyl, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- nebo 1,3,4oxadiazolyl a isothiazolyl, 6/5-členné spojené kruhové substituenty jako benzothiofuranyl, isobenzothiofuranyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, purinyl a antranilyl, 6/6-členné spojené kruhové substituenty jako 1,2-, 1,4-, 2,3- a 2,1-benzopyronyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a 1,4-benzoxazinyL

Výraz cyklohydrokarbylhydrokarbyloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od cyklohydrokarbylhydrokarbyloxykarboxylové kyseliny vzorce cyklohydrokarbylhydrokarbylO-COOH, kde cyklohydrokarbylhydrokarbyl má shora uvedený význam. Výraz aryloxyhydrokarbyloyl znamená acylovou skupinu vzorce aryl-O-hydrokarbyloyl, kde aryl i hydrokarbyloyl mají shora uvedený význam. Výraz heterocykloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykl-O-COOH, kde heterocykl byl definován shora. Výraz heterocyklhydrokarbyloyl je acylová skupina vzorce heterocykl - substituovaný hydrokarbylkarboxylová kyselina, kde heterocykl má shora daný význam. Výraz heterocyklhydrokarbyloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykl substituovaný hydrokarbyl-O-COOH, kde heterocykl má shora daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má shora uvedený význam.

Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina (amidový dusík) může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z vodíku, hydrokarbylových, arylových, aralkylových, cyklohydrokarbylových a cyklohydrokarbylových skupin a podobně. Termín aminohydrokarbyloyl znamená acylovou skupinu odvozenou od hydrokarbylkarboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina může být primární sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty nezávisle vybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cyklohydrokarbylových a cyklohydrokarbylhydrokarbylových skupin a podobně.

Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz halohydrokarbyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazen halogenem. Příklady takových halohydrokarbylových skupin zahrnují chlormethyl, 1bromethyl, fluormethyl, diťluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně. Výraz * · · · · · » «β 9 9 «9 · 99 9 9 99 9 9

9 9 9 9999 i ‘ í : * ··; ··;

999 9 999 «99 «9 99 perfluorhydrokarbyl znamená hydrokarbylovou skupinu, kde každý vodíkový atom byl nahrazen atomem fluoru. Příklady takových perfluorhydrokarbylových skupin, navíc k trifluormethylu shora, jsou perfluorbutyl, perfluorisopropyl, perfluordodecyl a perfluordecyl.

Tabulka 1 až tabulka 50 níže ukazují řadu zamyšlených aromatických sulfonylových sloučenin alfa-hydroxy hydroxamové kyseliny jako strukturní vzorce, které osvětlují substituční skupiny. Každá skupina sloučenin je osvětlena obecným vzorcem následovaným sérií výhodných skupin tvořících různé substituenty, které lze připojit v poloze jasně ukázané v obecném vzorci. Symboly substituentů, například íÚ, jsou ukázány v každé tabulce. Jedna vazba (přímka) je ukázaná s těmito substituenty, aby se naznačily příslušné polohy připojení v ukázané sloučenině. Tato soustava je dobře známá v chemických sděleních a široce se používá ve vědeckých publikacích a presentacích.

9 999 a · · · · .¾

Tabulka 1 o

HO i . „i

V\A/ ηΛ,α

o o

ho.

2l

Tabulka 2 νν\ «Ο CH, Α) • · φ · · · ·· ·· φ · φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ

χχτ°

cn,

Ν-,

CHs • · · * · · · • · « ·· »· · • 9 9 9 9 : · : : ·

9 4 999 99 9 9 9 9 9

9 ♦ • ♦ · «·» ♦··

Tabulka 3 ho.

	' C
xr°—	Ό—	xx^
		xr^'
		JX
Xť'*	ř^N	χτ
	M^S	XX^
XT*	0'	X'1

• « · · to » • · • to ··

	XrV*	>;
Ό““·	Xf
xy^	^X)	'J1'
jy-	^£^(ΧΟΧ/^Ο·ζ0Ηϊ	oV~
	χΛΓ
jy0'''*·/*	χΛτ	Orr-
rvA*		X\>1

fl * · a · a

HO.

O

II « ·

2?

a

Tabulka 5 w\

A a

• a aa • » a • · a ·· · ··a • a *· «·

·· ♦ * · ·

Tabulka 6

X 1 •Ύ)

Z

HÚ CH,/%

CH,

s

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • φ φ

2^

Tabulka 7

.C'C	XXf	XX
χ/ο	£7'Ό	XX
XX	XXO	XX
XX	xxx	xx
ΧΧ“1	XX	xxo
xxx	XX	XX
χχχ	ΧΧΧχ	XX

9999

999 • «9 · • · · 9 • ·· · 9 9 9 • 9

9 9 9

—Η —Ctlj -\

OH

Ο Ο ο

ΝΗ,

V*/*. _ν OH, Vh-^h. _Μ ^—CH, N-CH3 '

-CH,

CH, ⁰¹³ ^CH, Cf ^CHJ ΟΓ'“'⁰”’

SH v_s

CH,

-CH, \—F Cl \—Br \~l

V—r >✓-CH,

Xx-*CH,

Tabulka 10

ΜΟ^Λ3H, ^_r1

	χΛΤ	JXO
c;o	C:o	XŤO
jXQ	XŤO,	#0
ÁŤO		Χ/Ό
x/cr	ΧΧΌ	x/o
	£ÚQ
	χΛχ.	xřo

• 9 99 * 9 9 9

9 · «

999 9 9 9

Tabulka 11 «Οχ 1

N Η s^Z

HO ČHj/%

OH

S.

Tabulka 12 vW

Λ λ

OH a ··· ··· • · • · · ·

χχ'τ°	C:'°	χ>Ά
xxF	xxA	χ/Α
.A0	η rr XXí	χ/Α
xxrJ	Η ΓΊ χτΛ	Η ΓΊ jyr
X>A	χχΑ	:-r''
X;?	τυΑ	,ď#
„ r> ΧΓΊΤ	ΧΤϊ'°	ch3 ΧΧΎ1

OCHj

99 9

• 9 99 • 9 9 9

9 9 9

999 99 9

9

99

Tabulka 13

O

HO O /\ z

HO ČH, /\>

OH

• 9 9 9 9 ·· · .* .

• · «99 9 « 99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9

999 9« ··

Tabulka 14

OH

	xxNr	XX^
	XX	XX^x
		XXV
XX”		xxx·
^j^S^NxX\z'CH’	XX <ř%
XX’^»'CH‘	X	X>r*

“S·

Tabulka 15 • ···· • 9 »

9

9 9 xí. :

• 9 99

9 9 9

9 9 9

999 999

9 e 99 99 «Οχ j

HO- CH, Λ OH

,N

N

• «9 «

9 9 9 • 999 999 • · · · • 9

9

9

Tabulka 16 o

HO. ί _Λ yw «4, A

OH

XGO ' T C Ό+0

XX‘-^r> xnó C&.

H jOŮ»

CHj

Οχ. XXX) XX X>

xxxj xx'o χχ·χχ xm:

jXcx

39:

• · ·

Tabulka 17 ·· · • ·

xro	xxxr	xro
	xr’o	X>O
rc	ΧΛΧ
	xro	XťO
cc'	J&O	jXO
xm„,	Cú	XťCr
ο·7	ΌΌ.	XTO

• ·

Tabulka 18

O

HO II ^X-<^C^^Z'

4Λ

OH jOYOl jy^jy^ -OW ^γσ^^γσ’^σν-ο

CHj

CH, /V*’** H /Y-’**’* . Η H ;=xrW C τΌ _(X^(CH_jhCH_{J h} f^yScHjbCH, xrW jy^ „ n rY^r“* xr: ,n XrYu fYí^^{F 0} c

Úd rv”^

CHj rCHj ·· • · · · · · ·

999 999 • ·

Tabulka 19

ΥαΡ •«ν Λ ο ο —Η *CMj

OH

Ο Ο Ο

Μ, Μ Μ ,CHj

V/“³ \ Η ** ”Ν—CHj N-CHj ^^NK-cH,

CH,

SH \__Ο V,

CH>

CM, (ÁCH, \_

CHj

S S. \-—F ^-Ο

CHj >CH]

V_B, V, \Z-CHj

Kz^CHj

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

Tabulka 20

4Ž

ΧΧΌ	xm*	j/o
ο:ο	χΛ>	xm
ΧΧΌ	xm.	xm
	xm	ΧΧΌ
	£ČQ	xm
ΧΛχ.		XrV
	χΛχ,	>'=.

• 9 ·· • 9 9 ·

9 9 9

999 999 ·

99

Tabulka 21

9999

O

HO 0 . „i

WV

Λα

OCHj .R¹

o ·· ·· • · · «

·· • ···· ·· · • · · · · ··· ·

Tabulka 22

O

ΗΟ_χ I ^H Λα

OCHj

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9 ·

• 999 · · · · ·

999 9 9

Tabulka 23

S 1 «'/Ct /re

HO CHj <y

OCHj

XT^	XT'·
xr°—	x^~	Xr8^
χτ0^·	N**S <Χ	xx“·
XT		XT
ΧΧ		XX
X^	X	X^
XX		|^N XrsU^

Φ 9

Tabulka 24

OCHs ^R¹

	x/r	Cr:^
X3--	xť*	X\
		x/r
,0’	^Ο^θ'^ο'04’	X/X“·
H ^^zNx/\/CH3	X/?C	ΧίΧ
	χΑ	xťr*
χΑ		'hXcHj H

• · • » · • · ·

Tabulka 25 «Οχ I s

>Λ

HO CHj § \ OCH,

Tabulka 26

Z

HÓ CHj

OCHj

XCO

jCr‘XX

X+CC

	Tabulka 27 0 li <W no OCH, ^R'
	xny	c:c
x/o	χχτ>	X>O
co	ΧΛΧ	ΧΧΌ
>σχ;	xro	ΧΛ>
ΧΧ’Ό'“’	C:;'C	xro
χτα»	xzo	J7XJ
	-ΧΤΟς	XťO

»· · ···

Tabulka 28

HO C

HO CH}

Ach, ,R¹

—Η — Ct«a nh₂ • 0 00

0 ·

0 0

0 · · ·

0

0 ··

OH

\ \ CH ^CH> ^CH,

CH,

-CH,

M L„ L,

CH,

CH, u

XH,

V-O ,X^-c ^CHs cr CH, cr—CH,

SH í

V_s

CH,

-CH, \~F X—Cl \X**CH, \X^CH,

Tabulka 30

-i •ΎΥ

HÓ CHj OCHj

/XC	xx‘xy	ΧΤΌ
χχό	Ό'Χ)	χχ’ό
jC/O	χΛχ	Χ>Ό
x/c?	>σΌ	ΧΧ:Ό
xřcr	£ŤG	χχό
XX.	x/c.	<xc
xžcr	χχχ.	XŤO

O

O

• · · · · · • · · 999999 • 9 · ♦ • 99 999 99 99

Tabulka 33 O 0
Xf^	XX	^^%p'S'Vx-z\z'CH3
Xť'—	X—	XX^*
	χΧ°	X‘-':
Xr“'	χΓ»Χ)	X’; :
XX	X^'	XX’
X^	XX°	XX
XX		r^a fX'J

·· 99

9 9

9 9

999 999

9

99

9 999

5« .·

9 9 9

9 9

999 9 9999

Tabulka 34

	xťr	XX°-
xy^	xy*
XT*	Χϊ^	xrV
xy*	xy^	XX“r-
	xrtc	χχ”^01*
X>*-V	oV	x/r-
xra··

H CH.

‘8'

99

9 9

9 9

999 999

9

9 99

Tabulka 35

·· • 9 · 9 • 9 9 9 •99 999 ·

Tabulka 36

O

χυό o?. xro

xrco

CHj pHa

·· ·· • · · · • · · · • ·· · ··· • · ·· ··

Tabulka 37

0
xro		jO*O
	xx'x>	X>'O
ΧΓΌ	XXO,
xxx?
	xro	xro
XX,,	xro	XXX7
	xc.	ΧΧΌ

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99

Tabulka 38 • **» 9 • 9 9

9 • · 9

9

999 9

99

999 «99

O-(CHd«CH, yf xjn xxvn ^«ΗΛΟ». „ j>y⁰'₍CH^CH,

rv-jX. -ΗΟέ fy o-fl..

χτΥ^ XXVj >X·''

-CW, CHj

ΧΧϊΌ,

Oou

CHj

XX

CH, —Η — CUj

• · · · ·· *·

OH

R²

\ '^CHs \ CH, \ ,ch,

CH, \ ,

-CH, \ /— CH, ^N\-ch,

N— CH,

L_o

CH,

CH,

SH í

CH,

CH, \—f Cl

Vb, v,

-CH, i

Tabulka 40 • · ¢2 \Z\/ ^H Xa

ΑΧΌ	.CXF	jďo
xxo	XXo	xřo
xřo	χΛχ	XŤO
	ΧΧΌ	Χ/Ό
xrx/'	XŤO	xxn
ΧΛΧ,		Xr!x>
X/O“	áXCX.	x/o

· • · · ·

··· ··*

Tabulka 42 o

At°	Χτϊ°
Χτ'ΐ°	Χτ’ϊθ'“·
χτ’/3		XrÝ^
	« ΓΊι	Η Α χτΑ
XŤr°	Xr“/^·’·
χτϊ°	XfA
Η (Λ xrr	ΧΫθ	Η ?Η’ ΧΎ

.OCHj a· ·· ► · « 1

Tabulka 43

t i · · · · · • · • « · «·

• · « «

řř.

Tabulka 44 o

HO Β \ ^C.

z

HO

η .* · • · ·· ·· • · · * • ♦ · · «·« ···

Tabulka 45

OCH,

• · ·

6?

• · · »

Tabulka 46

xrco xrco

χτ'ϊ>

x.

,0.

CHj

CH, «9

Tabulka 47 • ·

o

xro	jyxx	ΧΥΌ
xFq	xro	X'X
XTQ	4ΤΟ»	J&X)
'YC	xro	ΧΧΌ
XYxy	xyo	ΧΧΌ
	ΟΌ	XťTX
xť-cr	xro.	ΧΤΌ

Tabulka 48 • · · · « · * • · * · t » · · · 4 »

« · · · ho. y vyv

HO <A_{O ď} r ··<-jy/r~Wo : rr“ —ÚCT'

Λ'Ζ xr.r^ xrY-Cu -JX xťr-c .

S· ~

XTTT· ~ Vy X

P^HyCX. rVY^»· •CH,

CHj ‘a

Tabulka 49 •Φ φφφ* φ ♦ φ φ φ φ « φ* φ φφφ φ · φ •ΦΦ φφ φφ

ΗΟ,

W

II

ΝΗ

ΡΓΌ —Η —Ctla —\

		OH	0	0 O
νη2	\ zCH, *—Ν 'CM,	V/* N-CHj	\ /“CH, '-CH,	\ H ^CH,
\η CH,	ο t CH,	\-0 ^CH,	U (/CH,	Vo „Z^CM,
\—SH	V\h,	Vs \—-CHj	v.	V„
vBr	v,	u NX~CH3	v_

Tabulka 50 ·* ·

Μ ο

HO II \ ^C,

HO η'

X ο ο ,R¹

χΧ	XťO°	χΧ
XX	χχ'η	XX
χΧ	χΛλ	χΧ
XX“	χ/ο	XX
χχτ	XŤO	XX
ΧΧχ	χ/ό	XX
XXCF’	οχ;..	χΧ

9«

73' ··· 9 9 • 99 9·

9· • * 9 9 * • 9 9

999 999

Způsob léčení

Také se zamýšlí způsob léčení hostitelského savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy. Tento způsob zahrnuje podávání hostitelskému savci, který je v takovém stavu, sloučeniny popsané zde shora v účinném množství inhibujícím MMP enzym. Zvláště se zamýšlí podávám opakované v mnoha obdobích.

Zamýšlená sloučenina se používá pro léčení hostitelského savce, jako myši, krysy, králíka, psa, koně, primáta jako opice, šimpanze nebo člověka, který má stav spojený s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy.

Také se zamýšlí podobné použití zamyšlené sloučeniny pro léčení chorobného stavu, který může být ovlivněn aktivitou metaloproteázy, jako je TNF-α konvertáza. Příklady takových chorobných stavů jsou odpovědi v akutní fázi šoku a sepse, koagulační odpovědi, krvácení a kardiovaskulární účinky, horečka a záněty, anorexie a kachexie.

Při léčení chorobného stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy se zamyšlená inhibiění sloučenina MMP může použít, kde je to vhodné, ve formě aminové soli odvozené od anorganické nebo organické kyseliny. Příklady solí kyselin zahrnují, ale nejsou na ně limitovány, následující; acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, máselnan, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentapropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát.

Basická skupina obsahující dusík se také může kvartemizovat s takovými činidly, jako jsou nižší alkyl (CpCg) halidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty, jako dimethyl, diethyl, dipropyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halidy s dlouhým řetězcem (Cg-C2o), jako jsou decyl, lauryl, myristyl a dodecyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halidy, jako jsou benzyl a fenetyl bromidy, a jiné, aby se dosáhla zvýšená rozpustnost ve vodě. Produkty rozpustné ve vodě nebo oleji se tak získají podle přání. Soli se tvoří spojením Bazických sloučenin s žádanou kyselinou.

Jiné sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu než kyseliny také mohou tvořit soli. Příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi nebo Bazickými kvartémími amonnými solemi.

♦ · · · ♦ · ·4 · · · 4 • · · ♦ · · ·· · · · · · φ·· ·« «φ

V některých případech se také mohou použít soli jako pomůcka při isolaci, čistění nebo resoluci sloučenin tohoto vynálezu.

Celková denní dávka podávaná hostitelskému savci v jedné nebo rozdělených dávkách v účinném množství inhibujícím MMP enzym může být například v množství od asi 0,001 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,001 do asi 30 mg a pravidelněji od asi 0,01 do asi 10 mg. Dávkové jednotkové komposice mohou obsahovat taková množství nebo jejich podíly, aby daly denní dávku. Vhodná dávka se může podávat denně v několika poddávkách.

Více dávek denně také může zvýšit celkovou denní dávku, pokud to žádá osoba předepisující lék.

Dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeninou a nebo komposicí tohoto vynálezu se vybere v souladu s rozmanitými faktory, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví, dietě a medicínského stavu pacienta, závažnosti nemoci, cestě podávání, farmaceutických úvah, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetické a toxikologické profily dané použité sloučeniny, zda se použije systém podávání léku a zda se sloučenina podává jako část kombinace léků. Dávkový režim, který se skutečně použije, se může široce lišit a tedy odlišovat od výhodného dávkového režimu naznačeného shora.

Sloučenina užitečná v tomto vynálezu se může formulovat jako farmaceutická komposice. Taková komposice se pak může podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v jednotkových dávkových formulacích obsahujících žádané konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikly. Topické podávání také může vyžadovat použití transdermálního podávání, jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní přístroje. Výraz parenterálně, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenosní, intramuskulární, intrastemámí injekce nebo infusní techniky. Formulace léků se diskutují například vHoover, John. E„ Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania, 1975 a vLiberman, H. A. a Lachman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980.

Injektovatelné formulace, například sterilní injektovatelné vodné a olejovité suspenze, lze formulovat podle známé techniky s použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným preparátem také může být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze vnetoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikly a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimo to se používají konvenčně jako rozpouštědla nebo suspendující media sterilní fixované oleje. K tomuto účelu lze

»· φφφφ φ φ φ · φ φ φ φφφ ♦ ·· φ φ φ φ φφφ φφ ·♦ použít jakýkoliv jemný fixovaný olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Mimo to při přípravě injektovatelných preparátů naleznou použití mastné kyseliny, jako je kyselina olejová. Lze použít dimethylacetamid, povrchově aktivní látky včetně ionických a neionických detergentů i polyethylenglykolů. Směsi rozpouštědel a smáčecích činidel, jak jsou diskutovány shora, jsou též užitečné.

Čípky pro rektální podávání léku lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým excipientem, jak jsou kokosové máslo, syntetické mono-, di- a triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou pevné při obyčejné teplotě, ale kapalné při rektální teplotě a tedy v rektu roztají a uvolní lék.

Pevné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách sloučeniny tohoto vynálezu se obvykle kombinují s jedním či více adjuvanty vhodnými pro naznačenou cestu podávání. Pokud se podávají per os, sloučeniny lze smíchat s laktózou, cukrem, škrobovým práškem, estery celulózy alkanoových kyselin, alkylovými estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem horečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyselin fosforu a síry, želatinou, akáciovou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem anebo polyvinylalkoholem, a pak tabletovat nebo zapouzdřit pro pohodlné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulaci pro kontrolované uvolňování, jak se může zajistit disperzí aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. V případě kapslí, tablet a pilulek dávkové formy mohou také obsahovat ústoje, jak jsou citrát sodný, uhličitan nebo dvojuhličitan hořečnatý či vápenatý. Tablety a pilulky lze navíc připravit s enterickým povlakem.

Pro terapeutické použití formulace pro parenterální podávám mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden či více nosičů nebo zřed’ovadel zmíněných pro použití pro orální podávání. Sloučeniny lze rozpustit ve vodě, polyethylenglykolů, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzyl alkoholu, chloridu sodném anebo v různých ústojích. Jiné adjuvanty a způsoby podávání jsou dobře a široce známé ve farmacii.

Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní zřeďovadla obecně užívané ve farmacii, jako je voda. Takové komposice také mohou zahrnovat adjuvanty, jako smáčecí činidla, emulgující a suspendující látky a sladidla, ochucovadla a vůně.

Množství aktivní složky, které lze kombinovat s nosičovými materiály, aby vznikla jednotková dávková forma, se mění v závislosti na ošetřovaném hostitelském savci a daném způsobu podávání.

Příprava užitečných sloučenin

Schémata I-IV a 1-2C zde níže ukazují obecné a specifické chemické procesy, které mohou být užitečné pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu, například sloučeniny vzorců I-IV, se zvláštním zřetelem na sloučeniny vzorců H a IV a podobných inhibitorů.

Sloučeninu podle vynálezu v souladu s následujícími syntetickými schématy:

Schéma 1

oxidace

R²

R‘SH báze u

ni odstranění ochrany II

Ηθφ 0**0 HOT 0**0 oxidace

O

tvorba hydroxamátů

HONH hoT₂ 0**0

typ Darzenovi reakce

00

0 0 0

0 0 0

000 000

0

00 v

RSH báze • 0 0 0 0 »0 · • 0

Schéma 2 _PA^ k' ^oiMace r^4X^r⁷

BASE

0

O r⁶^r⁷

BASE ho^x^y^s'^rI r^6X^r⁷ odstranění ochrany χχ,.χΛ¹ oxidace x — r^4XS⁷ 'X r⁶^r⁷ tvorba hydroxamátu

PONH^Y^S'*¹

R⁴^R⁷ oxidace

PONH

O

Λχ^-R' oífo*S,

R^Ó^R⁷

HO

• 9 · · • 9 9 9

9 9 9

999 999

9

99

78: .·

Schéma HA (pokračování schématu II)

odstranění ochrany tvorba hydroxamatu áíř tvorba hydroxamátu

HONH

odstranění ochrany odstranění ochrany φ φ« • · · φ φ • Φ φ

79! .·

Schéma III

Ο redukce r>

° otevřeni * κ

,. /XJtruhuepoxidu nukleofilm

O nukleofilní substituce ^,ΛΡ<

R^4<p⁷

ΦΦ φφ φ · φ φ φ · φ φ ·· · »·· • φ odstranění ochrany

X?^H

R^4>KR7 tvorba hydroxamátu

PONH odstranění ochrany ^HoJ&^S*o’ *X⁷ tvorba hydroxamátu (odstranění ochrany %<

^R nJÉ tvorba J hydroxamátu j

ΡΟΝΗ'Μ^^’

R⁴^R⁷ ° odstranění ochrany

II OH t uk r^4X<r⁷

PONH

HONH

HONH

ASx,

To*· r⁴Ýr⁷

A odstranění ochrany

HONH r^4>kr⁷ • toto· · · ·· ·· • to· ·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 999

9 9 9 9

999 9 999 999 99 99

Schéma IV

nukleofilní vytěsnění

Schémata I-IV ukazují obecné postupy a příklady chemických transformací užitečných pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu. Schéma I začíná konverzí chráněné karboxylové kyseliny na alfa-beta nenasycenou karboxylovou kyselinu, kde R² a R¹ jsou, jak bylo definováno shora. Výhodné reagenty jsou bis-halogenované methany, jako je dijodmethan. Báze mohou být z řady kategorií, jak se diskutují níže. Výhodné báze jsou silné, bráněné anebo ne-nukleofilní organické báze, jako jsou kovové amidy, lithium alkyly nebo kovové hydridy. Výhodná rozpouštědla jsou aprotická nebo dipolárně aprotická rozpouštědla, jak se diskutují níže. Nejvýhodnější jsou dipolárně aprotická rozpouštědla, jako je DMF. P představuje chránící skupinu karboxylové kyseliny, jako je ester nebo kyselina. P také může představovat -OH skupinu podle podmínek, které odborník snadno pozná.

Sloučeniny s dvojnou vazbou se pak mohou oxidovat na epoxidy. Oxidace může být přímá, jako například s per-kyselinami nebo peroxidem vodíku nebo jinými podobnými oxidačními činidly, jako jsou ty, které se diskutují níže. Tvorba halohydrinu sHOCl nebo halogenace halogenem, jako je chlor nebo brom, následovaná například bazickou reakcí s hydroxidem kovu, také může vést k žádanému epoxidu způsoby dobře známými v oboru. Mimo to se tvoří epoxid přímo v reakci typu Darzense (tvorba derivátu glycidové kyseliny), kde «···

9

9

9

9

84·· ·

9 99 99

99 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 999 999

9 9 9

9 999 99 »· alfa-halo karbonylová sloučenina, jako je alfa-chlor karboxylový ester reaguje s aldehydem nebo ketonem v přítomnosti báze. Výhodné báze jsou ne-nukleofilní nebo mírně nukleofílní báze, jako kovové alkoholáty, kovové amidy, hořečnaté reagenty nebo kovové hydridy, jak se diskutují níže.

Schéma 1 také ukazuje otevření příkladného epoxidového meziproduktu podle vynálezu s použitím nukleofilního thiolu nebo thiolátového reagentu. Thiolátové nukleofily lze vytvořit způsoby dobře známými v oboru, jako reakcí thiolu s bází in šitu nebo s použitím předem vytvořeného thiolátu. Použití předem vytvořeného thiolátu může umožnit údržbu chránící skupiny. Tyto metody se dále diskutují níže jako Část naší diskuse Michaelovy reakce. Výhodnou bází je hydroxid draselný, pokud se žádá hydrolýza chránící skupiny, nebo například alkoholát, jako je methoxid sodný, pokud se methyl esterová chránící skupina má zachovat v použití, nebo alkyl lithium nebo lithium amid, pokud se žádá údržba chránící skupiny.

Produkt reakce nukleofilního otevření kruhu (otevření epoxidového kruhu) se může oxidovat na sulfon v jednom kroku s použitím dvou ekvivalentů oxidačního činidla. Výchozím materiálem pro tuto reakci může být sulfid, kde P je chránící skupina jako ester nebo amid nebo karboxylová kyselina, kde P je OH. Reagenty pro tuto oxidaci mohou zahrnovat jako neomezující příklady peroxymonosulfát (OXONE®), peroxid vodíku, meta-chlorperbenzoovou kyselinu, perbenzoovou kyselinu, peroctovou kyselinu, permléčnou kyselinu, terc-butyl peroxid, terc-butyl hydroperoxid terc-butyl chlornan, chlornan sodný, kyselina chlomá, meta- perjodát sodný, kyselina perjodná, ozon a podobně. Lze vybrat protická, aprotická, dipolámě aprotická rozpouštědla, buď čistá nebo smíšená, například methanol/voda.

Oxidaci lze provádět při teplotě od asi -68 °C do asi 50 °C a normálně se vybere v rozpětí -10 °C do asi 40 °C. Tuto oxidaci lze také provádět ve dvou krocích přes syntézu sulfoxidu, která vyžaduje pouze jeden ekvivalent jednoho oxidačního činidla shora, výhodně při 0 °C. V těchto selektivních oxidacích na sulfoxid se mohou použít rozpouštědla uvedená shora, například výhodně methanol nebo methanol/voda spolu s teplotou od asi -10 °C do asi 30 °C. V případě aktivnějších oxidačních činidel může být žádoucí, ne však nutné, aby se reakce prováděly v atmosféře inertního plynu s odplyněnými rozpouštědly nebo bez nich. Sulfoxid se pak oxiduje na sulfon s druhým ekvivalenten oxidačního činidla ve zvláštním kroku, který se může provádět ve stupni syntézy vybraném odborníkem. V tomto stupni syntézy odborník se opět může rozhodnout, zda udržovat nebo odstranit chrámci skupinu výběrem reagentů, rozpouštědel a podmínek pH. Například protická rozpouštědla nebo smíšená rozpouštědla, jako je voda nebo směsi voda/rozpouštědlo, za bazických podmínek mohou dát kyselinu přímo, zatímco některé ···· peroxy kyseliny v aprotických nebo dipolárně aprotických rozpouštědlech může oxidovat síru bez odstranění chránící skupiny. Výhodným oxidačním činidlem je peroxymonosulfát s reakcí prováděnou za podmínek, kdy výhodná chránící skupina, methyl ester, se hydrolyzuje.

Schéma 1 také ukazuje tvorbu hydroxamátu, aby se připravily produkty hydroxamové kyseliny tohoto vynálezu. Výhodným způsobem v tomto případě je přímá reakce s hydroxylaminem (aq) nebo spojem aktivovaného esteru a diimidu. Druhým výhodným způsobem je výměna například s methyl esterem. Tento typ reakce je dobře známý v oboru, zvláště při syntéze peptidů, jak se diskutuje dále níže.

Schéma II ukazuje Michaelovu reakci thiolu, jako je RJSH schráněnou alfa-beta nenasycenou karboxylovou kyselinou, aby se připravily produkty hydroxamové kyseliny tohoto vynálezu, například sulfid amid nebo ester, kde amid nebo ester slouží jako chránící skupiny karboxylové kyseliny. Tato reakce může být zprostředkovaná bází použitím katalytického množství některých bází nebo se provádět s jedním nebo více ekvivalenty báze nebo přidáním předem vytvořeného thiolátového reagentů, jako je předem vytvořená sůl thiolu.

Neomezující příklady zahrnují sodné, draselné, lithné, vápenaté nebo hořečnaté soli thiofenolu, substituované thiofenoly nebo heteroarylthioly, jak se definovaly shora. Baze, které lze použít, zahrnují například hydroxidy kovů, jako hydroxid sodný, draselný, lithný či hořečnatý, oxidy kovů, jako oxid sodný, draselný, lithný, vápenatý či hořečnatý, uhličitany kovů, jako uhličitan sodný, draselný, lithný, vápenatý či hořečnatý, hydrogenuhličitany kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, (Γ), (H°) či (111°) organické aminy, jako alkyl aminy, arylalkyl aminy, alkylarylalkyl aminy, heterocyklické aminy nebo heteroaryl aminy, hydroxidy amonné nebo kvarterní hydroxidy amonné. Jako neomezující příklady takových aminů lze zahrnout triethylamin, trimethylamin, diisopropylamin, methyldiisopropylethylamin, diazabicyklononan, tribenzylamin, dimethylbenzylamin, morfolin, N-methylmorfolin, N,N°-dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, 1,1,5,5-tetramethylpiperidin, dimethylaminopyridin, pyridin, chino lin, tetramethylendiamin a podobně.

Neomezující příklady hydroxidů amonných, obvykle připravených z aminů a vody, mohou zahrnovat hydroxid amonný triethyl amonium hydroxid, trimethyl amonium hydroxid, methyldiisopropyl amonium hydroxid, tribenzyl amonium hydroxid, dimethylbenzyl amonium hydroxid, morfolinium hydroxid, N-methylmorfolinium hydroxid, N,N°-dimethylpiperazinium hydroxid, N-ethylpiperidinium hydroxid a podobně.

Neomezující příklady kvartémích hydroxidů amonných mohou zahrnovat tetraethyl amonium hydroxid, tetramethyl amonium hydroxid, dimethyldiisopropylethyl amonium hydroxid, benzylmethyldiisopropyl amonium hydroxid, methyldiazabicyklononyl amonium hydroxid, methyltribenzyl amonium hydroxid, Ν,Ν-dimethylmorfolinium hydroxid, N,N,N°N°tetramethylpiperazinium hydroxid a N-ethyl-N°-hexylpiperidinium hydroxid a podobně.

Kovové hydridy, amidy nebo alkoholáty, jako je hydrid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, methoxid sodný, terc-butoxid draselný, ethoxid vápenatý, ethoxid hořečnatý, amid sodný, díisopropyl amid draselný a podobně také mohou být vhodnými reagenty. Organokovová deprotonační činidla jako alkyl nebo aryl lithiové reagenty, jako jsou methyl lithium, fenyl lithium nebo butyl lithium, Grignardovy reagenty, jako methylmagnesiumbromid nebo methylmagnesiumchlorid, organokadmiové reagenty, jako dimethylkadmium a podobně, také mohou sloužit jako báze působící tvorbu solí nebo katalyzující reakci. Kvartémí hydroxidy amonné nebo smíšené soli jsou také užitečné jako pomoc při spojení přenosem fází, nebo aby sloužily jako reagenty přenosu fází.

Reakční prostředí se může skládat z jediného rozpouštědla, smíšených rozpouštědel stejné nebo různých tříd, nebo rozpouštědlo může sloužit jako reagent v jediném nebo smíšeném rozpouštědlovém systému. Rozpouštědla mohou být protická, aprotická nebo dipolárně aprotická.

Neomezující příklady protických rozpouštědel reakci zahrnují vodu, methanol (MeOH), denaturovaný nebo čistý 95% nebo absolutní ethanol, isopropanol a podobně. Typická aprotická rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydrofuran (THF), dioxan, diethylether, terc-butylmethyl ether (TBME), aromatická rozpouštědla, jako je xylen, toluen nebo benzen, ethyl acetát, methyl acetát, butyl acetát, trichloethan, methylen chlorid, ethylendichlorid (EDC), hexan, heptan, isooktan, cyklohexan a podobně. Dipolárně aprotická rozpouštědla zahrnují sloučeniny jako dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAc), acetonitril, nitromethan, tetramethyl močovina, N-methylpyrrolidon a podobně. Neomezující příklady reagentů, které lze použít jako rozpouštědla nebo jako část smíšeného rozpouštědlo vého systému, zahrnují organické nebo anorganické mono- nebo multiprotické kyseliny nebo báze, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina jantarová, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, alkoholy nebo aminy pro tvorbu esterů nebo amidy nebo thioly pro přípravu produktů tohoto vynálezu a podobně.

Teplota místnosti nebo nižší či mírné zahřátí (-10 °C až 60 °C) jsou výhodné teploty reakce. Podle přání reakční teplota může být asi -78 °C až do teploty refluxu reakčního rozpouštědla nebo rozpouštědel.

• ·

84’

Beta-SR 1 derivát, připravený jak se diskutuje shora, se může přenést vpřed, nebo se oxidovat na sulfon způsoby diskutovanými shora. Oba tyto produkty mohou reagovat za podmínek kondenzační reakce s aldehydem nebo ketonem, kde R⁶ a R⁷ mohou být nezávisle vodík nebo skupiny představované R² s jedním uhlíkovým atomem méně, například uhlíkový atom ukázaný ve strukturách, které jsou přímo připojené k alfa uhlíkovému atomu karbonylové skupiny. To dá nenasycený sulfid nebo sulfon obsahující karboxylové kyseliny nebo chráněné karboxylové kyseliny ukázané v schématu II.

Alfa-beta nenasycený sulfid se může oxidovat na sulfon, jak je ukázané v schématu. Oxidace buď nenasyceného sulfidu nebo sulfonu obsahujícího karboxylové kyseliny nebo chráněné karboxylové kyseliny je také ukázaná. Oxidace sulfidu může dát jak epoxidový kruh tak sulfon v jednom kroku.

V schématu Π je také ukázaná hydroxy láce dvojné vazby. Tento proces je dobře známý v oboru a příklady reagentů pro takové konverze zahrnují oxid osmičelý, soli permanganátu včetně hydroxidu, pokud se to chce, jod s octanem olovnatým, tvorbu halohydrinu s následujícím vytěsněním halogenu baží nebo jeho konverzi na epoxid s následujícím otevřením kruhu hydroxidem nebo katalytickým oxidem osmičelým v přítomnosti činidla, jako je Nmethylmorfolin N-oxid (NMM-N-oxid) pro svou recyklaci in šitu (re-oxidace) na tetroxid.

Schémata ukazují konverzi sulfidu nebo sulfonu na deriváty hydroxamové kyseliny, kde P je vodík nebo chráněný meziprodukt, jako jsou O-arylalkyletherové, acylové nebo Ocykloalkoxyalkyletherové skupiny. V případě sloučenin, kde P = H, reakce s jedním či více ekvivalenty hydroxylamin hydrochloridu při pokojové teplotě nebo nad ní v rozpouštědle nebo rozpouštědlech, jak jsou uvedená shora, může dát přímo sloučeniny hydroxamové kyseliny tohoto vynálezu. Výměnný proces jako takový může být mezi methyl esterem a hydroxylaminem, který může být dále katalýzovaný přidáním další kyseliny. Alternativně se může použít jako rozpouštědlo báze, jako je sůl alkoholu, například methoxid sodný v methanolu, aby se dostal hydroxylamin z hydrochloridu hydroxylaminu in šitu, který se dá vyměnit s esterem nebo amidem.

Výměna se také může provádět s chráněným hydroxylaminem, jako je tetrahydropyranylhydroxylamin (THPONH2), benzylhydroxylamin (BnONH2) a podobně. V tomto případě jsou produkty sloučeniny, kde P je tetrahydropyranyl (THP) nebo benzyl (Bn). Odstranění chrámcích skupin, pokud se to chce, následované dalšími transformacemi vjiných částech molekuly nebo po skladování, lze dosáhnout za použití standardních metod dobře známých v oboru, jako je

8$ kyselá hydrolýza THP skupiny, nebo redukční odstranění benzylové skupiny vodíkem a kovovým katalyzátorem, jako je paladium, platina, paladium na uhlíku nebo nikl.

Alternativně lze karboxylové kyseliny tohoto vynálezu konvertovat na aktivované karbonylové sloučeniny s použitím reagentů dobře známých v oboru, včetně syntézy proteinů a spojování amino kyselin nebo transformací. Příklady takových reagentů jsou thionylchlorid, oxalyl chlorid, oxychlorid fosforečný, HOBT, buutylchlormravenčan, terc-butoxykarbonyl chlorid a podobně, s použitím vložených kondenzačních činidel (aktivujících karbonyl) nebo bez nich, jako jsou diimidy. Tyto cenné meziprodukty s aktivovaným karbonylem (chloridy kyselin, smíšené anhydridy a podobně) se mohou transformovat na deriváty hydroxamové kyseliny, jako jsou ty, kde P je vodík, benzyl nebo THP kondenzací s hydroxylaminem nebo O-chráněným derivátem hydroxylaminu.

Karboxylové kyseliny podle vynálezu lze připravit a použit přímo, nebo jak se zmínilo shora, ve chráněné formě.

Chránící skupiny pro karboxylové kyseliny jsou dobře známé v oboru a zahrnují takové funkční skupiny jako estery, amidy, ortho-estery a skupiny obecně známé jako ethery, jako jsou tetrahydropyranylové ethery nebo tetrahydropyranylové estery. Alkyl estery, jako methyl, ethyl nebo terc-butyl estery a aralkyl estery, jako benzyl, benzhydryl a trityl estery jsou dobře známé v oboru a také jejich příprava a odstranění. Amidy, buď primární, sekundární nebo terciární jsou také dobře známé v oboru a také jejich příprava a odstranění.

Mnohé amidy a estery jsou komerčně dostupné. Výhodnou chránící skupinou je methyl ester a výhodným způsobem konverze esteru na kyselinu je bazická hydrolýza nebo použití bazického reagentů nebo bazických podmínek v dané reakci, kde se tato konverze provádí in šitu v jediné nádobě.

Schéma III ukazuje jinou obecnou metodu syntézy karbonylových sloučenin tohoto vynálezu obsahujících sulfon, například použití třídy SN2 reakcí. Je osvětlena bimolekulární nukleofilní substituční reakce (SN2), kde se otevře epoxidový kruh nebo se nahradí aktivovaný derivát s hydroxylovou skupinou nebo kde se alkohol konvertuje na nukleofilní sůl (sůl hydroxylového aniontu) baží. V tomto případě příprava sloučenin tohoto vynálezu, kde R^ je methoxyalkyl, je konverzí hydroxylové skupiny na alkoxylový anion, jak se může dosáhnout reakcí s bází, výhodně s použitím ne-nukleofilní báze, jako je hydrid sodný, hydrid vápenatý, hydrid draselný nebo alkyl lithium nebo amidový reagent. Výhodnou bází je hydrid sodný. Výhodným elektrofilem, to je sloučeninou podrobenou nukleofilnímu ataku, je methyl halid • · • · « · • · · ·

nebo methyl ester organického sulfonátu. Nejvýhodnějším elektrofilem je methyl jodid. Rozpouštědla, směsi rozpouštědel nebo směsi rozpouštědlo/ reagent zde diskutované jsou vyhovující, ale aprotická nebo dipolámě aprotická rozpouštědla, jako je aceton, acetonitril, DMF a podobně jsou příklady výhodné třídy. Soli těchto aminů se mohou připravit standardními způsoby, které jsou v oboru známé, například reakcí aminu s HCI, aby vznikl hydrochlorid.

Jiné SN2 použité při přípravě sloučenin tohoto vynálezu vyžadují konverzi jednoho alkoholu vdiolech ukázanou v schématech na elektrofil, jako je halid nebo organický sulfonátový ester. Příklady halidů jsou chloridy, bromidy nebo jodidy a jejich příprava jev oboru dobře známá. Příklady organických sulfonátový esterů zahrnují tosyláty, benzen sulfonáty, kamfor sulfonáty, mesyláty a trifláty a jejich příprava je v oboru dobře známá. Výhodné halidy jsou bromidy a výhodné sulfonáty jsou trifluormethansulfonáty (trifláty). Příkladem způsobu přípravy halidu je reakce dvojné vazby s chlornanem nebo otevření epoxidového kruhu hydrohalidovou kyselinou, jako je HBr, HCI nebo HI. Příkladem způsobu přípravy sulfonátového esteru je reakce alkoholu s bází, jako jsou terciární amin nebo bráněné anebo nenukleofílní báze, jak se diskutovaly shora, aby vznikl alkoxidový anion s následující adicí anhydridu nebo chloridu sulfonové kyseliny. Vytěsnění (SN2) halidové nebo sulfonátové opouštějící skupiny amoniakem, alkyl aminem, dialkyl aminem, morfolinem, pyrrolidinem nebo thiomorfolinem může dát sloučeniny tohoto vynálezu. Výhodná rozpouštědla pro tyto reakce jsou vypočtena shora a zahrnují dipolárně aprotická rozpouštědla, jako je DMF.

Výběr atmosféry pro reakce v tomto schématu a také jiných schématech závisí, jak je obvyklé, na řadě proměnných známých odborníkům. Výběrem může být inertní atmosféra, jako je dusík, argon, helium a podobně, nebo normální ěi suchý vzduch. Výhodné je použití inertní atmosféry, pokud existuje nejistota na požadavky procesu. Jednou z těchto proměnných zvláště vyžadující pozornost odborníka je kontrola vzduchem nebo jinými prostředky oxidace thiolu nebo soli thiolu na svůj odpovídající disulfíd nebo smíšený disulfid. Použití vlhké atmosféry při provádění syntézy vyžadující organokovovou sloučeninu není žádoucí ať z ekonomických nebo bezpečnostních důvodů, zatím co použití vzduchu je normální pro vodnou hydrolýzu nebo výměnné reakce, kde například oxidace není pravděpodobná.

Při přípravě sloučenin tohoto vynálezu se používají podle přání chránící skupiny, jak se diskutovalo shora. Avšak rozhodnutí, zda použít chránící skupiny nebo nikoliv a také výběr, kterou chránící skupinu použít pro danou funkční skupinu, je založeno na daném cíli a provádí je odborník. Například faktor pro výběr methyl esteru a terc-butyl esteru pro ochranu určité funkce karbonylové kyseliny bude závislé na výhodném způsobu přípravy a výhodném způsobu • ·

odstranění. Například je známo, že methyl ester se snadno hydrolýzuje bází, nebo se zamění aminem nebo hydroxylaminem, zatím co terc.butyl ester je relativně resistentm k odstranění bází nebo záměně, ale snadno se odstraní kyselinou. Takové chránící skupiny mohou zahrnovat acylové skupiny, karbamoylové skupiny, ethery, alkoxyalkyl ethery, cykloalkyloxy ethery, aralkylové skupiny, trisubstituované silylové skupiny a podobně. Příklady takových chránících skupin zahrnují acetylové skupiny, THP, benzylové skupiny, Z (benzyloxykarbonyl), tercbutyldimethylsilylové skupiny (TBDMS). Chránící skupiny se diskutují v Green, T.. Protecting Groups in Organic Chemistry, druhé vydání, John Wiley @ Sons, New York (1991) a jiné přehledné články a jiné knihy.

Opticky aktivní isomery sloučenin a také smíšené a opticky neaktivní isomery sloučenin jsou jmenovitě zamyšleny, aby byly zahrnuty do této diskuse jako část tohoto vynálezu. Příklady isomerů jsou RS isomery, enantiomery, diastereomery, racemáty, cis isomery, trans isomery, E isomery, Z isomery, syn-isomery, anti-isomery, tautomery a podobně. Jako isomery jsou také zahrnuty arylové heterocyklické nebo heteroarylové tautomery, isomery s heteroatomy a orto, meta nebo para substituční isomery. Solváty nebo adiční sloučeniny s rozpouštědly, jako jsou hydráty nebo alkoholáty jsou také specificky zahrnuty, jak jako chemikálie tohoto vynálezu, tak například ve formulacích nebo farmaceutických kompozicích pro podávání léku.

• · « φ · φ φ ·

Schéma 1: Příklady 1 a 5

1.Κ0Η

2, Οχοη

příklad 1 _f R⁴=r5_j=h příklad 5 , R⁴=R⁶=CH₃ ·· · ···

Schéma 2: Příklady 2-4,6 a 7 • · · · · · · • · · ·· · · · • · 9 9 9

9 9 9 9 9 •9 ·9 9 9

9999 999999 99 9 9

OH

II

Schéma 2a: Příklady 2-4,6 a 7

CHjl

příklad 6 6, R⁴=R⁶=H

Schéma 2b: Příklady 2-4,6 a 7

• •44

Schéma 2c: Příklady 2-4, 6 a 7 • 4 44 44

44 4 44 4

4 4 4 4 4

4 4 444 · 4 4

4 4 4

444 444 44 44

· ···· « · 99 99 • 99 99 · · · · • · 9 9 9 9 9 • 9 9 99999999 • 9 9 9 9

9 999 999 99 99

Příklady provedení vynálezu

Bez dalších vysvětlování věříme, že odborník může s využitím předcházejícího popisu využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem.

Příklad 1

Příprava N,2-dihydroxy-2-methy 1-3 -((4-fenoxy feny 1) sulfony l)propanamidu

Část A: Do baňky vybavené horním míchadlem se dal během 10 minut práškový hydroxid draselný (114,24 g, 2,04 mol) do methanolu (1 1). Roztok se ochladil na 0 °C v ledové lázni a pak se přidal během 15 minut 2-methylglycidát (99,2 g, 0,85 mol) v methanolu (40 ml). Po ohřátí na teplotu okolí se tvořila sraženina. Po 30 minutách se směs ochladila na 5 °C a přidal se po kapkách během 10 minut 4-fenoxybenzenthiol (151,73 g, 0,75 mol). Směs se zahřála na teplotu okolí. Po 24 hodinách se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se s 3M HCl a nasyceným NaCl. Koncentrace ve vakuu dala sulfid jako pevná látka (256,36 g, kvantitativní výtěžek).

Část B: Roztok surového sulfidu z části A (256,3 g, 0,75 mol teoreticky) se rozdělil do tří stejných částí. Jedna třetina (0,25 mol) se rozpustila v THF (1710 ml) a H2O (190 ml). K tomuto roztoku se přidal Oxon® (474 g, 0,77 mol) a směs se míchala 1,25 hodiny. Přebytek Oxonu® se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval ve vakuu. Tento proces se opakoval dvakrát a produkt se spojil a rozpustil se v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SC>4. Po koncentraci ve vakuu na 30 % objemu se roztok vlil do hexanů. Vzniklá pevná látka se sebrala vakuovou filtrací. Rekrystalizace z ethylacetát/hexanů dala sulfon jako bílá pevná látka (207 g, 83 %).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (153,35 g, 455,90 mmol) a N-hydroxybenzotriazolu * H2O (73,86 g, 547,08 mmol) vDMF (1 1) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (96,14 g, 501,49 mmol). Po 1 hodině míchám při teplotě okolí se

9 ·9 9«

99 9 99 9 • 9 9 9 9 9

9 9 999999

9 9 «

999 999 99 9Γ roztok ochladil na 8 °C a přidal se postupně NH20H(_aq) (50%, 81 ml, 1,37 mol). Po 30 minutách při teplotě okolí se DMF odstranil ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl. Rekrystalizace z horkého acetonu a hexanů dala titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (90 g, 56 %). HRMS vypočteno pro C^H^NO^S: 352.0855, nalezeno 352,0834.

Příklad IA (S)-N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-fenoxyfenyl)lsulfbnyl)propanamidu

Roztok N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-fenoxy fenyl) lsulfonyl)propanamidu (20 g) vethanolu (1500 ml) se postupně injikoval v 12 ml dávkách na kolonu Prochrom® (vnitřní průměr 50 mm, délka lože 36 mm) plněné Chiralpak® AD. Mobilní fází byl 30% isopropanol/ 70% heptan. Frakce se odebíraly automaticky a spojovaly se. Prvý eluující pík se sebral a vhodné frakce se spojily, což dalo titulní sloučeninu (8,351 g). HPLC čistota: 100 %.

Příklad 1B

Příprava (R)-N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-fenoxyfenyl)lsulfonyl)propanamidu

Roztok N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-fenoxyfenyl)lsulfonyl)propanamidu (20 g) vethanolu (1500 ml) se postupně injikoval v 12 ml dávkách na kolonu Prochrom® (vnitřní průměr 50 mm, délka lože 36 mm) plněné Chiralpak® AD. Mobilní fází byl 30% isopropanol/ 70% heptan. Frakce se odebíraly automaticky a spojovaly se. Druhý eluující pík se sebral a vhodné frakce se spojily, což dalo titulní sloučeninu (8,176 g). HPLC čistota: 92 %.

• · • *··

Příklad 2

Příprava N,2-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)propanamidu

Část A: K roztoku methyl 2-(brommethyl) akrylátu (9,90 g, 55,3 mmol) a 4(fenoxy)benzenthiolu (11,7 g, 57,9 mmol) v acetonitrilu (70 ml) se přidal K2CO3 (7,50 g, 54,3 mmol). Po 1 hodině míchám při teplotě okolí se roztok koncentroval ve vakuu na polovinu objemu a dělil se mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se sušila se nad MgSOzj..

Koncentrace ve vakuu dala žlutou kapalinu. Roztok surové kapaliny v methanolu (100 ml) se přidal k směsi Oxon® (100 g) v methanolu (150 ml) a H₂O (25 ml). Po 1 hodině se roztok koncentroval ve vakuu a dělil se mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla H₂O a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala hustý olej a rekrystalizace z horkého ethyl etheru dala sulfon jako bílá pevná látka (13,3 g, 73 %).

Část Β: K roztoku 4-methylmorfolin N-oxidu (10 g, 85 mmol) v 8:1 aceton/voda (50 ml) se přidal oxid osmičelý (2,5% vt-butanolu, 25 ml, 2,0 mmol) a pak akrylát z části A (13,3 g,

40,1 mmol) v 8:1 aceton/voda (80 ml). Po 20 hodinách míchání při teplotě okolí se přidal Na₂SO3 (5 g) a míchání pokračovalo 1 hodinu. Koncentraci ve vakuu následovalo dělení se mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl. Eluce vrstvou silikagelu (ethylacetát) dala diol jako bílá pevná látka (15 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku diolu z části B (2,5 g, 6,8 mmol) v THF (20 ml) a methanolu (20 ml) se přidal NH₂OH(_aq) (50%, 9 ml, 138 mol). Po 72 hodinách míchání při teplotě okolí se přidal další NH₂OH(aq) (10 ml) a míchání pokračovalo 72 hodin. Roztok se odstranil ve vakuu. Zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl. Vzniklá suspenze se koncentrovala ve vakuu na minimální objem a filtrace dala titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (1,7 g, 68 %). HRMS vypočteno pro C16H17NO7S: 368.0804, nalezeno 368.0759.

• ·

• · • · · » ⁴

Příklad 3

Příprava monohydrochloridu Ν,α -dihydroxy-a-(hydroxymethyl)-(((4fenoxyfenyl)sulfonyl)methyl)-4- morfolinpropanamidu

Část A: K roztoku methyl 2-(brommethyl) akrylátu (9,90 ]g, 55,3 mmol) a 4(fenoxy)benzenthiolu (11,7 g, 57,9 mmol) v acetonitrilu (70 ml) se přidal K2CO3 (7,50 g, 54,3 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se roztok koncentroval ve vakuu na polovinu objemu a dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila se nad MgSOzj.. Koncentrace ve vakuu dala

Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se roztok koncentroval ve vakuu a dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala žlutou kapalinu. Roztok surové kapaliny v methanolu (100 ml) se přidal k směsi Oxon® (100 g) v methanolu (150 ml) a H2O (25 ml. Po 1 hodině se roztok koncentroval ve vakuu a dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala hustý olej a rekrystalizace z horkého ethyl etheru dala sulfon jako bílá pevná látka (13,3 g, 73 %).

Část B: K roztoku 4-methylmorfolin N-oxidu (10 g, 85 mmol) v 8:1 aceton/voda (50 ml) se přidal oxid osmiěelý (2,5% vt-butanolu, 25 ml, 2,0 mmol) a pak akrylát z části A (13,3 g,

40,1 mmol) v 8:1 aceton/voda (80 ml). Po 20 hodinách míchání při teplotě okolí se přidal Na2SO3 a míchání pokračovalo 1 hodinu. Po dělení se mezi ethylacetát a H2O se organická vrstva koncentrovala ve vakuu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl. Eluce vrstvou silikagelu (ethylacetát) následovaná koncentrací dala diol jako bílá pevná látka (15 g, kvantitativní výtěžek).

• · · ,· » .» ·· · · · . · · · · · · : ; · : : · ··:

..............

Část C: K roztoku diolu zčásti B (5,48 g, 15 mmol) v dichlormethanu (70 ml), ochlazenému na -78 °C, se přidal pyridin (1,35 ml, 16,7 mmol) a pak následovalo pomalé přidávání anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (2,71 ml, 16,1 mmol). Po 30 minutách míchání při -78 °C se roztok vrátil na teplotu okolí a míchal se 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a dělil se mezi ethylacetát a 1M kyselinu citrónovou. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl, sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. Surový materiál se chromatografoval na silikagelu, což dalo 65:35 směs epoxidu a triflátu, která se přenesla do dalšího kroku bez dodatečného čištění.

Část D: K roztoku směsi epoxidu a triflátu zčásti C (15 mmol) v methanolu (30 ml), ochlazenému na 0 °C, se přidal morfolin (3,9 ml, 45,0 mmol). Roztok se ohřál a míchal se při teplotě okolí 1,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se FfjO a nasyceným NaCl. Koncentrace ve vakuu dala žlutou olejovitou pěnu, která se rozpustila v acetonitrilu a koncentrované HC1 (1 ml). Koncentrace ve vakuu následovaná třením s ethyl etherem dala HC1 sůl morfolin methyl esterové sloučeniny jako jako bílá pevná látka (4,2 g, 60 %). HPLC čistota: přes 98 %.

Část E: K roztoku methyl esteru z části D (4,1 g, 8,74 mmol) v THF (45 ml) a methanolu (45 ml) se přidal NH2OH(_aq) (50%, 5 ml, 67,6 mmol). Směs se míchala 72 hodin. Roztok se koncentroval na 50 % původního objemu a dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl, sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. Vzniklý olej se třel s ethylacetátem/ethyl etherem. To dalo bílou pevnou látku. HC1 sůl se tvořila po přidání HC1 (koncentrovaná, 1 ml) k roztoku volné báze v acetonitrilu (40 ml). Koncentrace ve vakuu následovaná třením s THF a methanolem dala titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (2,2 g, 53 %).

Přiklad 4

3-((4-(3,4-dimethylfenoxyfenyl)sulfonyl)-N,2-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-propanamid

OH · · · • · · 444 44 44

Část A: K roztoku 4-fluoracetofenonu (27,63 g, 0,20 mol) a 3,4-dimethylfenolu (24,43 g, 0,20 mol) v dimethylacetamidu (200 ml) se přidal K2CO3 (33,17 g, 0,24 mol) a směs se zahřívala na reflux 8 hodin. Po koncentraci rozpouštědla se zbytek rozpustil v ethylacetátu (400 ml) a promyl se H₂O (200 ml), 1M HC1 (200 ml) a nasyceným NaCl (200 ml) a sušil se nad Na2SO4· Rekrystalizace z horkého ethylacetát/hexanů dala acetofenon jako pevná látka (28,5 g, 59 %). HPLC čistota: 99 %.

Část B: K roztoku acetofenonu z části A (26,04 g, 108,4 mmol) vmethanolu (590 ml) a H2O (65 ml) se přidal Oxon® (133 g, 216,7 mmol). Směs se zahřívala na reflux 8 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přebytek Oxonu® odstranil filtrací a promyl se methanolem. Po koncentraci rozpouštědla se zbytek rozpustil v ethylacetátu (400 ml) a promyl se H2O (300 ml) a sušil se nad Na2SC>4. Čištění chromatografií (10% ethylacetát/hexany až 20% ethylacetát/hexany) dalo fenol jako pevná látka (13,98 g, 60 %). HPLC čistota: přes 99 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C14H14O2: 215, nalezeno 215.

Část C: K roztoku KOH (8 g, 143 mmol) v H2O (85 ml) ochlazenému na 0 θθ se přidal fenol zčásti B (13,7 g, 64,0 mmol) a pak po kapkách dimethylthiokarbamoyl chlorid (10,6 g,

85,8 mmol) v THF (75 ml). Roztok se míchal 4,5 hodiny při 0 θΰ. Pak následovala extrakce toluenem (2 x 125 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily se nad MgSO4. Čištění chromatografií (95:5 hexan/ethylacetát s 1 % triethylaminu) dalo thiokarbamát jako bílá pevná látka (10,9 g, 56 %). HPLC čistota: přes 99 %.

Část D: Thiokarbamát zčásti C (10,9 g, 53,6 mmol) se zahříval na 290 θθ 15 minut. Sloučenina se ochladila na teplotu okolí a rozpustila se v 8:1 směsi ethylen glykol/^O.

K tomuto roztoku se přidal KOH (9,0 g, 161 mmol) a směs se míchala 1,5 hodiny. Směs se vlila na led (125 g) a přidala se koncentrovaná HC1 (6 ml). Směs se extrahovala chloroformem (1 x 100 ml) a dichlormethanem (2 x 60 ml) a spojené organické vrstvy se sušily se nad MgSO4Čištění chromatografií (hexan) dalo thiofenol jak bezbarvá kapalina (4,0 g, 32 %).

Část Ε: K roztoku thiofenolu z části D (2,2 g, 9,48 mmol) a kyseliny 2(brommethyl)akrylové (1,56 g, 9,45 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se přidal K2CO3 (2,6 g, 18,8 mmol). Po 1 hodině míchání se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. Surová pevná látka se rozpustila v methanolu (100 ml) a H2O (8 ml) a přidal se Oxon® (16 g, 28,4 mmol). Po 90 minutách se reakční směs zfiltrovala, aby se odstranil přebytek Oxonu® a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako bílá pevná látka (2,85 g, 86 %).

Část F: K roztoku sulfonu z části E (2,83 g, 8,1 mmol) a 4-methylmorfolin N-oxidu (1,9 g,

16.2 mmol) v 8:1 aceton/voda (50 ml) se přidal oxid osmičelý (2,5% vt-butanolu, 5 ml, 0,4 mmol) a roztok se míchal 1,5 hodiny při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a okyselil se 1M HC1. Vodná vrstva se dvakrát extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly FFjO a nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO4- Koncentrace ve vakuu následovaná třením s ethyl etherem dala diol jako jako bělavá pevná látka (2,5 g, 81 %).

Část G: K roztoku diolu z části F (2,4 g, 6,3 mmol) a N-hydroxybenzotriazolu*H2O (1,1 g,

8.2 mmol) v DMF (25 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,3 g, 6,9 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí s přidal NH2OH(_aq) (50%, 1,25 ml, 21,7 mmol). Po 40 minutách se roztok koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4. Třem s kombinací ethyl etheru, isopropanolu, methanolu a THF dala titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (750 mg, 30 %). HRMS vypočteno pro C18H21NO7S: 396,1117, nalezeno 396,1125.

Příklad 5

3-((4-(3,4-dimethylfenoxyfenyl)sulfonyl)-N,2-dihydroxy-2-methylpropanamid

Část A: K roztoku 4-fluoracetofenonu (27,63 g, 0,20 mol) a 3,4-dimethylfenolu (24,43 g, 0,20 mol) v dimethylacetamidu (200 ml) se přidal K2CO3 (33,17 g, 0,24 mol) a směs se zahřívala na reflux 8 hodin. Po koncentraci rozpouštědla se zbytek rozpustil v ethylacetátu (400 ml) a promyl se H2O (200 ml), 1M HC1 (200 ml) a nasyceným NaCl (200 ml) a sušil se nad Na2SO4- Rekrystalizace z horkého ethylacetát/hexanů dala acetofenon jako pevná látka (28,5 g, 59 %). HPLC čistota: 99 %.

100 • · · ·· · ···

Část B: Kroztoku acetofenonu zčásti A (26,04 g, 108,4 mmol) vmethanolu (590 ml) a

H2O (65 ml) se přidal Oxon® (133 g, 216,7 mmol). Směs se zahřívala na reflux 8 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přebytek Oxonu® odstranil filtrací a promyl se methanolem. Po koncentraci rozpouštědla se zbytek rozpustil v ethylacetátu (400 ml) a promyl se H2O (300 ml) a sušil se nad Na2SC>4. Čištění chromatografií (10% ethylacetát/hexany až 20% ethylacetát/hexany) dalo fenol jako pevná látka (13,98 g, 60 %). HPLC čistota: přes 99 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C14H14O2: 215, nalezeno 215.

Část C: K roztoku KOH (8 g, 143 mmol) v H2O (85 ml) ochlazenému na 0 θθ se přidal fenol z části B (13,7 g, 64,0 mmol) a pak po kapkách dimethylthiokarbamoyl chlorid (10,6 g,

85,8 mmol) v THF (75 ml). Roztok se míchal 4,5 hodiny při 0 ®C. Pak následovala extrakce toluenem (2 x 125 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily se nad MgSO4. Čištění chromatografií (95:5 hexan/ethylacetát s 1 % triethylaminu) dalo thiokarbamát jako bílá pevná látka (10,9 g, 56 %). HPLC čistota: přes 99 %.

Část D: Thiokarbamát zčásti C (10,9 g, 53,6 mmol) se zahříval na 290 θθ 15 minut. Sloučenina se ochladila na teplotu okolí a rozpustila se v 8:1 směsi ethylen glykol/ H2O.

K tomuto roztoku se přidal KOH (9,0 g, 161 mmol) a směs se míchala 1,5 hodiny. Směs se vlila na led (125 g) a přidala se koncentrovaná HC1 (6 ml). Směs se extrahovala chloroformem (1 x 100 ml) a dichlormethanem (2 x 60 ml) a spojené organické vrstvy se sušily se nad MgSO4· Čištění chromatografií (hexan) dalo thiofenol jak bezbarvá kapalina (4,0 g, 32 %).

Část E: K roztoku KOH (1,14, g, 20,4 mmol) v methanolu (10 ml), ochlazenému na 0 OC se přidal 2-methylglycidát (0,9 ml, 8,5 mmol). Roztok se ohřál a míchal se 30 minut. Roztok se opět ochladil na 5 θθ a k němu se přidal thiol z části D (1,78 g, 7,73 mmol). Roztok se míchal 24 hodin při teplotě okolí. Po koncentraci, aby se odstranilo rozpouštědlo, se zbytek rozpustil v ethylacetátu a okyselil se 1M HC1. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4· Koncentrace ve vakuu dala sulfid jako pevná látka (3,2 g, kvantitativní výtěžek).

Část F: K roztoku sulfidu z části E (2,6 g, 7,8 mmol) v THF (59 ml) a H2O (6 ml) se přidal Oxon® (14,4 g, 23,5 mmol) a směs se míchala 1 hodinu. Přebytek Oxonu® se odstranil filtrací a promyl se THF. Filtrát se koncentroval a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4· Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako pevná látka (2,83 g,

• · ·

101 • · · kvantitativní výtěžek). HPLC čistota: 99 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro Cig^oOgS: 365, nalezeno 365.

Část G: K roztoku kyseliny z části F (2,74 g, 7,52 mmol) a N-hydroxybenzotriazolu * H2O (1,22 g, 9,02 mmol) vDMF (25 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,59 g, 8,27 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí s přidal NH2OH(_aq) (50%, 1,3 ml, 22,56 mmol). Po 15 minutách se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SO4· Rekrystalizace z horkého acetonu/hexanu dala titulní sloučeninu jako bílý prášek (1,35 g, 47 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C18H21NO6S: 380, nalezeno 380.

Příklad 6

N,2-dihydroxy-2-(methoxymethyl)-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)propanamid

Část A: K roztoku methyl 2-(brommethyl) akrylátu (9,90 g, 55,3 mmol) a 4(fenoxy)benzenthiolu (11,7 g, 57,9 mmol) v acetonitrilu (70 ml) se přidal K2CO3 (7,50 g, 54,3 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se roztok koncentroval ve vakuu na polovinu objemu a dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4·

Koncentrace ve vakuu dala žlutou kapalinu. Roztok surové kapaliny v methanolu (100 ml) se přidal k směsi Oxon® (100 g) v methanolu (150 ml) a H2O (25 ml). Po 1 hodině se roztok koncentroval ve vakuu a dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a sušila se nad MgSO4- Koncentrace ve vakuu dala hustý olej a rekrystalizace z horkého ethyl etheru dala sulfon jako bílá pevná látka (13,3 g, 73 %).

Část B: K roztoku 4-methylmorfolin N-oxidu (10 g, 85 mmol) v 8:1 aceton/voda (50 ml) se přidal oxid osmičelý (2,5% vt-butanolu, 25 ml, 2,0 mmol) a pak akrylát z části A (13,3 g, 40,1 mmol) v 8:1 aceton/voda (80 ml). Po 20 hodinách míchání při teplotě okolí se přidal Na2SO3 (5 g) a míchání pokračovalo 1 hodinu. Koncentraci ve vakuu následovalo dělem se

102 mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl. Eluce vrstvou silikagelu (ethylacetát) dala diol jako bílá pevná látka (15 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku methyl esteru zčásti C (260 mg, 0,68 mmol) v THF (1,5 ml) a methanolu (1,5 ml) se přidal NH2OH(_aq) (50%, 1 ml, 13,6 mmol). Roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Přidal se další NH2OH(_aq) (1,5 ml) a roztok se míchal 96 hodin. Roztok se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. To dalo titulní sloučeninu jako pěna (20 g, 8 %).

Příklad 7 a-(((4-(3,4-dimethylfenoxy)fenyl)sulfonyl)-N,2-dihydroxy-4-morfolin-propanamid

Část A: K roztoku 4-fluoracetofenonu (27,63 g, 0,20 mol) a 3,4-dimethylfenolu (24,43 g, 0,20 mol) v dimethylacetamidu (200 ml) se přidal K2CO3 (33,17 g, 0,24 mol) a směs se zahřívala na reflux 8 hodin. Po koncentraci rozpouštědla se zbytek rozpustil v ethylacetátu (400 ml) a H2O (200 ml), promyl se 1M HCI (200 ml) a nasyceným NaCl (200 ml) a sušil se nad Na2SO4- Rekrystalizace z horkého ethylacetát/hexanů dala acetofenon jako pevná látka (28,5 g, 59 %). HPLC čistota: 99 %.

Část Β: K roztoku acetofenonu zčásti A (26,04 g, 108,4 mmol) v methanolu (590 ml) a H2O (65 ml) se přidal Oxon® (133 g, 216,7 mmol). Směs se zahřívala na reflux 5,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přebytek Oxonu® odstranil filtrací a promyl se methanolem. Po koncentraci rozpouštědla se zbytek rozpustil v ethylacetátu (400 ml) a promyl se H2O (300 ml) a sušil se nad Na2SO4- Čištění chromatografií (10% ethylacetát/hexany až 20% ethylacetát/hexany) dalo fenol jako pevná látka (13,98 g, 60 %). HPLC čistota: přes 99 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C14H14O2: 215, nalezeno 215.

• 4

103

444 444

4 « 4 4 4 4

Část C: K roztoku KOH (8 g, 143 mmol) v H2O (85 ml) ochlazenému na 0 θϋ se přidal fenol z části B (13,7 g, 64,0 mmol) a pak po kapkách dimethylthiokarbamoyl chlorid (10,6 g,

85,8 mmol) v THF (75 ml). Roztok se míchal 4,5 hodiny při 0 °C. Pak následovala extrakce toluenem (2 x 125 ml). Organické vrstvy se spojily a sušily se nad MgSOzp Čištění chromatografií (95:5 hexan/ethylacetát s 1 % triethylaminu) dalo thiokarbamát jako bílá pevná látka (10,9 g, 56 %). HPLC čistota: přes 99 %.

Část D: Thiokarbamát zčásti C (10,9 g, 53,6 mmol) se zahříval na 290 °C 15 minut. Sloučenina se ochladila na teplotu okolí a rozpustila se v 8:1 směsi ethylen glykol/H2O.

K tomuto roztoku se přidal KOH (9,0 g, 161 mmol) a směs se míchala 1,5 hodiny. Směs se vlila na led (125 g) a přidala se koncentrovaná HCl (6 ml). Směs se extrahovala chloroformem (1 x 100 ml) a dichlormethanem (2 x 60 ml) a spojené organické vrstvy se sušily se nad MgSO4. Čištění chromatografií (hexan) dalo thiofenol jako bezbarvá kapalina (4,0 g, 32 %).

Část E: Kroztoku thiofenolu zčásti D (2,2 g, 9,48 mmol) a kyseliny 2(brommethyl)akrylové (1,56 g, 9,45 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se přidal K2CO3 (2,6 g, 18,8 mmol). Po 1 hodině míchání se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HCl. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. Surová pevná látka se rozpustila v methanolu (100 ml) a H2O (8 ml) a přidal se Oxon® (16 g,

28,4 mmol). Po 90 minutách se reakční směs zfiltrovala, aby se odstranil přebytek Oxonu® a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4· Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako bílá pevná látka (2,85 g, 92 %).

Část F: K roztoku sulfonu z části E (45,0 g, 129,9 mmol) v methanolu (600 ml) se přidal po kapkách thionyl chlorid (19 ml, 259,8 mmol). Roztok se zahříval na reflux 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený NaHCO3· Vodný roztok se jednou extrahoval ethylacetátem a organické vrstvy se spojily a promyly se nasyceným NaCl a sušily se nad MgStXp Koncentrace ve vakuu dala methyl ester jako hnědý olej (45,8 g, 98 %). Sloučenina se přenesla do dalšího kroku bez dodatečného čištění. HPLC čistota: 92 %.

Část G: K roztoku 4-methylmorfolin N-oxidu (29,3 g, 249,71 mmol) v 8:1 aceton/voda (100 ml) se přidal oxid osmičelý (2,5% vt-butanolu, 15,65 ml, 1,25 mmol) a pak se přidal po kapkách methyl ester z části F (45,0 g, 125 mmol) v 8:1 aceton/vod. Roztok se míchal při teplotě okolí 1 hodinu. K směsi se přidal Na2SC>3 (16 g) a míchání pokračovalo 30 minut. Roztok se ··· ···

104 koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Vodná vrstva se jednou extrahovala ethylacetátem a organické vrstvy se spojily a promyly se solankou a sušily se nad MgSOzp Čištění chromatografií (ethylacetát/hexan) dalo diol jako bílá pevná látka (41,6 g, 85 %).

Část Η: K roztoku diolu zčásti G (3,0 g, 7,61 mmol) v dichlormethanu (38 ml), ochlazenému na -71 °C, se přidal pyridin (0,69 ml, 8,52 mmol) a pak následovalo pomalé přidávání anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (1,4 ml, 7,99 mmol). Roztok se míchal při -71 °C 25 minut. Přidal se další pyridin (0,69 ml, 8,52 mmol) a anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,4 ml, 7,99 mmol). Roztok se dělil se mezi ethylacetát a kyselinu citrónovou (5%). Organická vrstva se promyla nasyceným NaCI, sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu, což dalo triflát jako olej (4,27 g, kvantitativní výtěžek).

Část I: K roztoku triflátu z části H (4,27 g, 8,11 mmol) v THF (15 ml), ochlazenému na 0 °C, se přidal morfolin (2,1 ml, 24,33 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se nasyceným NaHCOj, nasyceným NaCI a sušil se nad Na2SO4- Po koncentraci se zbytek rozpustil v acetonitrilu a okyselil se koncentrovanou HCI. Tření s ethyl etherem dalo ethylmorfolinovou sloučeninu jako bílá pevná látka (2,95 g, 73 %).

Část J: K roztoku ethylmorfolinu z části I (2,95 g, 5,89 mmol) v 1:1 THF/methanolu (14 ml) se přidal NHgOH^q) (50%, 7 ml, 118 mmol). Po 20 hodinách míchání při teplotě okolí se přidal další NHgOH^q) (7 ml) a roztok se míchal dalších 24 hodin. Po koncentraci ve vakuu se zbytek rozpustil v ethylacetátu a promyl se nasyceným NaHCO3, FFjO a nasyceným NaCI a sušil se nad Na2S(>4. Roztok se okyselil koncentrovanou HCI. Třem s ethyl etherem dalo surovou pevnou látku. Rekrystalizace z horkého THF a ethyl etheru dala a-(((4-(3,4dimethylfenoxy)fenyl)sulfonyl)-N,2-dihydroxy-4-morfolin-propanamid jako bílá pevná látka (1,5 g, 51 %). HPLC čistota: 98 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C22^H28^N2°7*^{HC1: 465}> nalezeno 465.

Příklad 8

N,2-dihydroxy-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propanamid

105 ·· ·· • · · · • · · · • ··· ♦·· • · ·· ··

Část A: K roztoku β-chloroctové kyseliny (2,0 g, 16,1 mmol) v DMF (45 ml) se přidal 4methoxybenzenthiol (2,0 ml, 16,1 mmol) a K2CO3 (4,4 g, 31,8 mmol) a roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HCI. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. K roztoku surového sulfidu v methanolu (100 ml) a H₂O (5 ml) se přidal Oxon® (30 g, 48,3 mmol) a směs se míchala 18 hodin při teplotě okolí. Směs se zfiltrovala a pH filtrátu se upravilo na 7 vodným K₂CO3· Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester sulfonu jako jasný bezbarvý olej (2,3 g, 52 %).

Část B: K roztoku sulfonu z části A (2,3 g, 8,4 mmol) v methanolu (25 ml) a DMF (85 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (5,7 ml, 84 mmol) a roztok se míchal 1 hodinu. Roztok se zředil ethylacetátem a koncentrace ve vakuu dala

N,2-dihydroxy-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propanamid jako bílý prášek (1,75 g, 76 %). HPLC čistota: přes 99 %. HRMS vypočteno pro CjoH^NOgS: 276,0542, nalezeno: 276,0546.

Příklad 9

N,2-dihydroxy-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)propanamid

HOHN

Část A: K roztoku β-chloroctové kyseliny (10,0 g, 80,3 mmol) v DMF (85 ml) se přidal 4fluorthiofenol (10,0 g, 80,3 mmol) a K₂CO3 (22 g, 160 mmol) a roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HCI.

106

Organická vrstva obsahující sulfid se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. K roztoku surového sulfidu v methanolu (250 ml) a H2O (100 ml) se přidal Oxon® (149 g, 240 mmol) a směs se míchala 6 hodin při teplotě okolí. Směs se zfiltrovala a tření s ethyl etherem dalo sulfon jako bílá pevná látka (19 g, 91 %).

Část B: K roztoku sulfonu z části A (1,0 g, 4,3 mmol) v DMF (45 ml) se přidal fenol (663 ml, 6,45 mmol) a K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol) a roztok se zahříval na 60 °C 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v methanolu a do roztoku se bublal plynný HCI, aby vznikl methyl ester. Zakoncentrovámm ve vakuu vzniká bílá pevná látka (630 mg, 43 %).

Část C: K roztoku methyl esteru z části B (630 mg, 1,9 mmol) v methanolu (4 ml) a THF (4 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (1,4 ml, 19 mmol) a roztok se míchal 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a vodný KHSO4. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (10% ethylacetát/methanol) dala N,2-dihydroxy-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)propanamid jako bílá pevná látka (250 mg, 40 %). HPLC čistota: přes 97 %. HRMS vypočteno pro C15H15NO5S: 338,0698, nalezeno: 338,0678.

Příklad 10 (R)-N,2-dihydroxy-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propanamid

Část A: K roztoku D-serinu (25,0 g, 237,9 mmol) v 6M HCI (300 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal dusitan sodný (19,0 g, 275 mmol)) a roztok se míchal 3,5 hodiny. Roztok se extrahoval ethyl etherem a spojené organické vrstvy obsahující chloro sloučeninu se sušily nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala chloro sloučeninu jako žlutý olej (15,2 g, 51 %).

Část B: K roztoku chloro sloučeniny zčásti A (15,2 g, 122,1 mmol) v ethanolu (75 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal rozdrcený KOH (13,7 g, 244,13 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 3,5 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu. To dalo epoxid jako lehce žlutá pevná látka (11,9 g, 77 %).

* ···· ·· · · » · • · · • 9

999 · ·

107 ·· «·« • · · · 9 9 9 9 • ··· 999 ·

·« ··

Část C: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (4,0 g, 19,8 mmol) v methanolu (35 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal epoxid z části B (2,5 g, 19,8 mmol) a pak methoxid sodný (předem vytvořený s 500 mg sodíku v 50 ml methanolu). Roztok se zahříval na 40 °C 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1 M HC1. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu dala surový sulfid jako hnědá pevná látka (5,7 g).

Část D: K roztoku sulfidu zčásti C (5,7 g, 19,7 mmol) v methanolu (100 ml) se přidal thionyl chlorid (2,9 ml, 39,3 mmol). Roztok se zahříval na reflux 1 hodinu. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený NaHCO3. Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO4- Chromatografie (ethylacetát/ hexan) dala methyl ester jako bezbarvý olej (3,8 g, 63 %).

Část E: K roztoku sulfidu z části D (3,76 g, 12,3 mmol) v methanolu (90 ml) a H2O (10 ml) se přidal Oxon® (26,6 g, 43,2 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Směs se dělila mezi ethylacetát a H/jO. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO4· Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako bílá pevná látka (3,9 g, 93 %).

Část F: K roztoku sulfonu z části E (3,9 g, 11,6 mmol) v methanolu (20 ml) a THF (20 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (14 ml). Roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a rekrystalizace (aceton/H2O) dala (R) -N,2-dihydroxy-3-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)propanamid jako bílá pevná látka (2,6 g, 76 %). HPLC čistota: 99 %. HRMS vypočteno pro C15H15NO6S: 338,0698, nalezeno: 338,0673.

Příklad 11 (S) -N,2-dihydroxy-3-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)propanamid

HOHN

OH

108

Část A: K roztoku L-serinu (25,0 g, 237,9 mmol) v 6M HC1 (300 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal dusitan sodný (19,0 g, 275 mmol)) a roztok se míchal 3,5 hodiny. Roztok se extrahoval ethyletherem a spojené organické vrstvy obsahující chloro sloučeninu se sušily nad Na2SO4- Koncentrace ve vakuu dala chloro sloučeninu jako žlutý olej (19,7 g, 67 %).

Část Β: Kroztoku chloro sloučeniny zčásti A (19,7 g, 160,6 mmol) vethanolu (50 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal rozdrcený KOH (14 g, 249,5 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu. Následující tření s ethyl etherem dalo epoxid jako lehce žlutá pevná látka (14,1 g, 70 %).

Část C: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (4,0 g, 19,8 mmol) v methanolu (35 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal epoxid zčásti B (3,1 g, 24,7 mmol) a pak methoxid sodný (předem vytvořený s 600 mg sodíku v 50 ml methanolu). Roztok se zahříval na 40 °C 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCty. Koncentrace ve vakuu dala surový sulfid jako hnědá pevná látka (7,3 g, 86 %).

Část D: K roztoku sulfidu zčásti C (5,7 g, 19,7 mmol) v methanolu (100 ml) se přidal thionyl chlorid (2,9 ml, 39,3 mmol). Roztok se zahříval na reflux 1 hodinu. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený NaHCO3· Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO4. Chromatografie (ethylacetát/ hexan) dala methyl ester jako bezbarvý olej (4,1 g, 84 %).

Část E: K roztoku methyl esteru z části D (5,7 g, 19,7 mmol) v methanolu (100 ml) a H2O (20 ml) se přidal Oxon® (29,0 g, 47,2 mmol) a roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad MgSC>4. Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako bílá pevná látka (4,4 g, 98 %).

Část F: K roztoku sulfonu z části E (3,9 g, 11,6 mmol) v methanolu (20 ml) a THF (20 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (14 ml). Roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a rekrystalizace (aceton/H2O) dala (S)-N,2-dihydroxy-3-((4fenoxyfenyl)sulfonyl)propanamid jako bílou pevnou látku (3,0 g, 77 %). HPLC čistota: 97,6 %. HRMS vypočteno pro C^H^NO^S: 338,0698, nalezeno: 338,0748.

109 ··· · ·· ·· *·

Přiklad 12

N,2-dihydroxy-3-((4-fenylthiofenyl)sulfonyl)propanamid

Část A: K roztoku β-chloroctové kyseliny (10,0 g, 80,3 mmol) v DMF (85 ml) se přidal 4fluorthiofenol (10,3 g, 80,3 mmol) a K2CO3 (22 g, 160 mmol) a roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. K roztoku surového sulfidu v methanolu (250 ml) a H2O (100 ml) se přidal Oxon® (149 g, 240 mmol) a směs se míchala 6 hodin při teplotě okolí. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval. Tření s ethyl etherem dalo sulfon jako bílá pevná látka (19 g, 91 %).

Část B: K roztoku sulfonu z části A (7,4 g, 34,3 mmol) v DMF (70 ml) se přidal thiofenol (6,6 ml, 68,6 mmol) a K2CO3 (11,8 g, 85,5 mmol) a roztok se zahříval na 60 °C 18 hodin.

Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HC1. Organická vrstva se sušila nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu. Surová kyselina se rozpustila v methanolu (250 ml) a reagovala sthionyl chloridem (3,0 ml, 41,2 mmol). Roztok se míchal se při teplotě okolí 72 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu následovaná třením s ethyl etherem dala methyl ester sulfonu jako bílá pevná látka (5,9 g, 49 %).

Část C: K roztoku methyl ester sulfonu z části B (2,1 mg, 6,0 mmol) v methanolu (20 ml) a THF (20 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (3,5 ml, 60 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Filtrace vzniklé sraženiny dala N,2-dihydroxy-3-((4fenylthiofenyl)sulfonyl)propanamid jako bílá pevná látka (1,4 g, 66 %). HPLC čistota: přes 98 %. HRMS vypočteno pro C15H15NO5S2: 354,0470, nalezeno: 354,0465.

Příklad 13

N,2-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-3-((4-fenylthiofenyl)sulfonyl)propanamid

110

Část A: K roztoku kyseliny 2-(brommethyl)akrylové (12,9 g, 78,0 mmol) a 4fluorthiofenolu (10,0 g, 78,0 mmol) v acetonitrilu (400 ml) se přidal K2CO3 (21,6 g, 156 mmol).

Roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HCI. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCI a sušila se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu dala sulfid jako žlutá pevná látka (16,2 g, 98 %).

Část B: K roztoku sulfidu z části A (16,2 g, 76,4 mmol) v methanolu (250 ml) a H2O (50 ml) se přidal Oxon® (153 g, 250 mmol). Směs se míchala 20 hodin při teplotě okolí. Přebytek Oxonu® se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HCI. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCI a sušila se nad MgSO4· Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako bílá pevná látka (18,3 g, 96 %).

Část C: K roztoku sulfonu zčásti B (18,3 g, 71,0 mmol) v methanolu (250 ml) se přidal thionyl chlorid (11,0 ml, 150 mmol). Roztok se zahříval na reflux 3 hodiny. Roztok se pak ochladil a míchal se 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený NaHCC^. Vodný roztok se extrahoval jednou ethylacetátem a organické vrstvy se spojily a promyly se nasyceným NaCI a sušily se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala methyl ester jako hnědý olej (16,0 g, 80 %).

Část D: K roztoku 4-methylmorfolin N-oxidu (14,5 g, 123,9 mmol) v 8:1 aceton/voda (150 ml) se přidal oxid osmičelý (2,5% hmotnostně v 2-methylpropanolu) a pak methyl ester zčásti C (16,0 g, 61,9 mmol) v aceton/voda. Roztok se míchal se 18 hodin při teplotě okolí. K reakci se přidal Na2SC>3 (8 g) a směs se míchala 30 minut. Pak následovala koncentrace ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCI a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala diol jako bílá pevná látka (16,3 g, 90%).

Část E: K roztoku thiofenolu (700 mg, 6,84 mmol) v DMF (10 ml)) se přidal K2CO3 (960 mg, 6,84 mmol) a roztok se míchal 30 minut. K tomuto roztoku se přidal diol z části D (1,0 g, 3,42 mmol) a roztok se zahříval na 70 °C 2 hodiny a pak byl 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 1M HCI. Organická vrstva se

111 • · promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu dala směs esteru a kyseliny. Surový produkt se rozpustil v kyselině octové (15 ml) a koncentrované HCl (15 ml) a zahřívala se na 70 C 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala kyselinu jako bílou pevnou látku (740 mg, 57 %).

Část F: Kroztoku kyseliny zčásti E (740 mg, 2,01 mmol) vDMF (10 ml) se přidal Nhydroxybenzotriazol (330 mg, 2,41 mmol), 4-methylmorfolin (0,70 ml, 6,03 mmol), 50% vodný hydroxylamin (2,4 ml, 40,2 mmol) a EDC (420 mg, 2,21 mmol). Po míchám 1 hodinu a stání 24 hodin se roztok koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) následovaná krystalizací (aceton/ethanol) dala N,2-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-3-((4fenylthiofenyl)sulfonyl)propanamid jako bílé krystaly (300 mg, 33 %). HPLC čistota: přes 98,7 %. HRMS vypočteno pro C16H17NO6S2: 384,0576, nalezeno: 384,0578.

Příklad 14

N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)pentylbenzamid

Část A: K roztoku 4-nitrothiofenolu (80%, 15,518 g, 92,9 mmol) v methanolu (200 ml) se přidal triethylamin (14,6 ml, 105 mmol) a pak chloraceton (8,4 ml, 105 mmol). Roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se s 5% KHSO4, nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSC>4. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (16,6 g, 85 %).

Část B: K roztoku sulfidu zčásti A (16,6 g, 78,4 mmol) v dichlormethanu (150 ml), ochlazenému na 4 °C, se přidal trimethylsilylkyanid (8,56 g, 86,3 mmol) a jodid zinečnatý (1,8 g). Roztok se míchal 1 hodinu při 4 °C a 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se dělil se mezi ethylacetát a H2O a promyl se nasyceným NaCl a sušil se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala chráněný kyanohydrin jako žlutý olej (23,7 g).

112

Část C: K roztoku kyanohydrinu z části B (23,7 g) v octové kyselině (100 ml) se přidala 12M HCl a roztok se zahříval na reflux 16 hodin. Po koncentraci ve vakuu třem s ethyl etherem dalo kyselinu jako bílá pevná látka (15,2 g, 75 %, 2 kroky).

Část D: K roztoku kyseliny z části C (15,2 g, 59 mmol) v methanolu (270 ml) a H2O (30 ml) se přidal Oxon® (112,4 g, 183 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se zfíltroval, aby se odstranily nerozpustné soli a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4- Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako pevná látka (12,6 g, 74 %).

Část E: K roztoku sulfonu zčásti D (12,6 g, 43,6 mmol) v methanolu (200 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal po kapkách thionyl chlorid (6,35 ml, 87,1 mmol). Roztok se zahříval na reflux 1 hodinu. Roztok se ochladil a koncentroval se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SC>4. Koncentrace ve vakuu dala methyl ester jako béžová pevná látka (12,7 g, 96 %).

Část F: K roztoku methyl esteru z části E (12,6 g, 41,5 mmol) v THF (250 ml) se pod H2 přidal vlhký 10% Pd/C. Roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Směs se zfiltrovala vrstvou Celitu a filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo anilinovou sloučeninu jako bělavá pevná látka (11,1 g, 98%).

Část G: K suspenzi anilinové sloučeniny z části F (100 mg, 037 mmol) v dichlormethanu (8 ml) se přidal pyridin (0,044 ml, 0,55 mmol) a pak 4-pentylbenzoyl chlorid (0,093 ml, 0,44 mmol). Směs se zahřívala na 60 °C 1 hodinu. K roztoku se přidala polyaminová pryskyřice (368 mg, 1,1 mmol, 2,98 miliekvivalent/g nálože) a zahřívání roztoku pokračovalo při 60 °C 1 hodinu. Směs se zfiltrovala a koncentrovala se ve vakuu, což dalo amid jako bílá pevná látka (167 mg, kvantitativní výtěžek).

Část Η: K roztoku amidu z části G (163 mg, 0,36 mmol) v THF (4 ml) a methanolu (4 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (0,60 ml, 10,2 mmol) a roztok se míchal 96 hodin při teplotě okolí a 24 hodin při 40 °C. Roztok se koncentroval a znovu se rozpustil v THF (1,5 ml) a 50% vodném hydroxylaminu (1,5 ml. Roztok se míchal 24 hodin a pak se koncentroval. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a ÍM HCl. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala hydroxamát,

Φ · φ

• φ φ « φ φ ·

113

N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)pentylbenzamid jako růžová pevná látka (103 mg, 63 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C22H28N2O6S·' 449, nalezeno: 449.

Příklad 15

N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-(((fenylamino)karbonyl)amino)fenyl)sulfonyl)propanamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (500 mg, 1,83 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidal fenylisokyanát (436 mg, 3,66 mmol) a roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala methyl ester močoviny jako olej (392 mg, 55 %).

Část B: Kroztoku methyl ester močoviny zčásti A (392 mg, 1,0 mmol) se přidal 50% vodný hydroxylamin (3 ml) a roztok se míchal 96 hodin. Roztok se zředil ethylacetátem a promyl se H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SO4- Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-(((fenylamino)karbonyl)amino)fenyl)sulfonyl)propanamid jako růžová pevná látka (77 mg, 20 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C17H19N3O6S: 394, nalezeno: 394.

Příklad 16

N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, Část F (500 mg, 1,83 mmol) v 1,2dichlormethanu (20 ml) se přidal pyridin (0,22 ml, 2,7 mmol) a pak benzoyl chlorid (0,25 ml, 2,2 · · · · · · ··· · ··· ··· ·♦ ·· mmol) a roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Pak se přidala polyaminová pryskyřice (3 miliekvivalent/g nálož, 1,5 g, 4,5 mmol) a míchání pokračovalo 1 hodinu. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo methyl ester amidu jako bělavá pevná látka (688 mg, 99 %).

Část Β: K roztoku methyl esteru amidu z části A (674 mg, 1,79 mmol) v THF (15 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (15 ml) a míchalo se 72 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se extrahoval ethylacetátem a promyl se nasyceným NaCl a pak sušil se nad Na2SC>4. Tření s ethylacetátem a ethyl etherem dalo N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (328 mg, 48 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C^H^^O^S: 379, nalezeno: 379.

Příklad 17

N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3- methylbutanamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (500 mg, 1,83 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidal pyridin (0,22 ml, 2,7 mmol) a pak isovaleryl chlorid (0,27 ml, 2,2 mmol) a roztok se míchal 1,5 hodiny při teplotě okolí. Pak se přidala polyaminová pryskyřice (3 miliekvivalent/g nálož, 1,5 g, 4,5 mmol) a míchání pokračovalo 1 hodinu. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo methyl ester amidu jako žlutý olej (746 mg, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku methyl esteru amidu z části A (736 mg, 1,83 mmol) v THF (10 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (10 ml) a míchalo se 96 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se extrahoval ethylacetátem a promyl se nasyceným NaCl a pak sušil se nad Na2SC>4. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/^O) dala N-(4-((2-hydroxy-3(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropylsulfonyl)fenyl)-3-methylbutanamid jako růžová pevná látka (247 mg, 38 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C15H22N2O6S: 359, nalezeno: 359.

115

Příklad 18

4-chlor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (300 mg, 1,10 mmol) v 1,2dichlormethanu (10 ml) se přidal pyridin (0,133 ml, 1,65 mmol) a pak 4-chlorbenzoylchlorid (0,17 ml, 1,3 mmol) a roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Vzniklá sraženina se třela s ethyl etherem a sebrala se. To dalo methyl ester amidu jako bílá pevná látka (368 mg, 81 %).

Část Β: K roztoku methyl esteru amidu z části A (368 mg, 0,89 mmol) v THF (2 ml) a methanolu (4 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (3 ml) a míchalo se 96 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se extrahoval ethylacetátam a promyl se nasyceným NaCl a pak sušil se nad Na₂SO4. Tření s ethylacetátem a ethyl etherem dalo 4-chlor-N-(4-((2-hydroxy-3(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl) fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (126 mg, 34 %). MS(CI) MH+ vypočteno pro Ci7H₁₇N₂O₆SCl: 430, nalezeno: 430.

Příklad 19

N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-(((2-methylfenyl)amino)fenyl)sulfonyl)propanamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (500 mg, 1,83 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidal o-tolyl isokyanát (0,354 ml, 2,74 mmol). Roztok se zahříval na 60 0c 15 hodin, pak se přidala polyaminová pryskyřice ( 3 miliekvivalent/g nálože, 1,0 g, • ·

3,00 mmol,) a zahřívání pokračovalo 7 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo methyl ester močoviny jako růžová pevná látka (496 mg, 67 %).

Část B: K roztoku methyl ester močoviny zčásti A (496 mg, 1,22 mmol) v THF (12 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (188 mg, 1,46 mmol) a míchalo se 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se ochladil na 0 °C a zředil se H2O a okyselil se 1M HC1 (1,5 ml). THF se odstranil. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako žlutá pevná látka (480 mg, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku kyseliny zčásti B (480 mg, 1,22 mmol) v DMF (12 ml) se přidal Nhydroxybenzotriazol (181 mg, 1,34 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (257 mg, 1,34 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se přidal 50% vodný hydroxylamin (0,216 ml, 3,66 mmol) a 4-methylmorfolin (0,54 ml, 4,9 mmol). Po 30 minutách se DMF odstranil a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Chromatografie v reversní fázi dala N,2-dihydroxy-2methyl-3-((4-((((2-methylfenyl)amino)karbonyl)amino)fenyl)sulfonyl)propanamid jako růžová pevná látka (39 mg, 8 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C18H21N3O6S: 408, nalezeno: 408.

Příklad 20

N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-((((3-methylfenyl)amino)karbonyl)amino) fenyl)sulfonyl)propanamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (500 mg, 1,83 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidal m-tolyl isokyanát (0,354 ml, 2,74 mmol). Roztok se zahříval na 60 °C 15 hodin, pak se přidala polyaminová pryskyřice ( 3 miliekvivalent/g nálože, 1,0 g, 3,00 mmol,) a zahřívání pokračovalo 7 hodin. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo methyl ester močoviny jako bledě žlutý olej (346 mg, 47 %).

Část B: K roztoku methyl ester močoviny z části A (346 mg, 0,851 mmol) v THF (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (131 mg, 1,02 mmol) a míchalo se 18 hodin při teplotě

0 0 0

0 0 0

000 000 • 0

00 00

117 okolí. Roztok se ochladil na 0 °C a zředil se H2O a okyselil se 1M HCI (1,5 ml). THF se odstranil. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako růžová pevná látka (330 mg, 99 %).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (330 mg, 0,841 mmol) v DMF (8 ml) se přidal Nhydroxybenzotriazol (125 mg, 0,925 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (177 mg, 0,925 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se přidal 50% vodný hydroxylamin (0,149 ml, 2,52 mmol) a 4-methylmorfolin (0,37 ml, 3,7 mmol). Po 30 minutách se DMF odstranil a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie v reversní fázi dala N,2-dihydroxy-2methyl-3-((4-((((3-methylfenyl)amino)karbonyl)amino)fenyl)sulfonyl)propanamid jako bílá pevná látka (265 mg, 77 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro Cjg^iNgOgS: 408, nalezeno: 408.

Příklad 21

N,2-dihydroxy-2-methyl-3-((4-((((4-methylfenyl)amino)karbonyl)amino)fenyl)sulfonyl)propanamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (500 mg, 1,83 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidal p-tolyl isokyanát (0,461 ml, 3,66 mmol). Roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se pak zředil dichlormethanem (50 ml) a přidala se polyaminová pryskyřice (3 miliekvivalent/g nálože, 2,5 g, 7,50 mmol) a směs se míchala 4 hodiny. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester močoviny jako bílá pevná látka (554 mg, 74 %).

Část Β: K roztoku methyl ester močoviny z části A (554 mg, 1,36 mmol) v THF (13 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (210 mg, 1,64 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se ochladil na 0 °C a zředil se H2O a okyselil se 1M HCI. THF se odstranil. Vodná

4 4 ♦

118 • · 44 · ·· 4 *

· ·

4 • 44 · «44 »44

44

4 4 • 4 4

444 444 • 4

4« ·· vrstva se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4- Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako bělavá pevná látka (530 mg, 99 %).

Část C: Kroztoku kyseliny zčásti B (500 mg, 1,27 mmol) v DMF (13 ml) se přidal Nhydroxybenzotríazol (189 mg, 1,40 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (268 mg, 1,40 mmol). Po 1 hodině míchám při teplotě okolí se přidal 50% vodný hydroxylamin (0,282 ml, 3,81 mmol) a 4-methylmorfolin (0,56 ml, 5,1 mmol). Po 30 minutách se DMF odstranil a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie v reversní fázi dala N,2-dihydroxy-2methyl-3 -((4-((((4-methylfenyl)amino)karbonyl)amino)fenyl)sulfonyl)propanamid jako bělavá pevná látka (202 mg, 39 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro Cjg^i^OgS: 408, nalezeno: 408.

Příklad 22

6-chlor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3pyridinkarboxamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (500 mg, 1,83 mmol) v 1,2dichlormethanu (10 ml) se přidal pyridin (0,22 ml, 2,7 mmol) a pak 6-chlomikotinylchlorid (383 mg, 2,2 mmol). Roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Pak se přidala polyaminová pryskyřice (3 miliekvivalent/g nálože, 2,5 g, 7,50 mmol) a míchání pokračovalo 1 hodinu. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu. To dalo methyl ester amidu jako bělavá pevná látka (750 mg, 99 %).

Část B: K roztoku methyl esteru amidu z části A (750 mg, 1,82 mmol) v THF (10 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (3 ml) a míchalo se 96 hodin. Roztok se koncentroval, zbytek se extrahoval ethylacetátem, promyl se nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SO4- Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala 6-chlor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3oxopropyl)sulfonyl)fenyl)- 3-pyridinkarboxamid jako bílá pevná látka (29 mg, 4 %). MS(CI) ΜΗ vypočteno pro C^H^^O^SC!: 412, nalezeno: 412.

• · ♦ · · «

119

Příklad 23

N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid

Část A: K roztoku β-chloroctové kyseliny (10,0 g, 80,3 mmol) v DMF (200 ml) se přidal K2CO3 (33,3 g, 240,96 mmol) a 4-aminothiofenol (11,60 g, 92,66 mmol) a roztok se míchal 20 hodinu při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v H2O a okyselil se 6M HC1 na pH = 2,5. Vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací a sušila se. To dalo sulfid kyseliny jako bělavá pevná látka (12,4 g, 72 %).

Část b: Kroztoku sulfidu kyseliny z části A (11,88 g, 55,71 mmol) vmethanolu (200 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal thionyl chlorid (12,2 ml, 167,13 mmol) a roztok se zahříval na reflux 2 hodiny. Pak následovala koncentrace ve vakuu. Zbytek se rozpustil v nasyceném NaHCO3 a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Koncentrace ve vakuu dala methyl ester jako hnědá pevná látka (11,47 g, 91 %).

Část C: K suspenzi methyl esteru z části B (10,00 g, 44,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal pyridin (5,34 ml, 66,00 mmol) a benzoyl chlorid (5,62 ml, 48,4 mmol). Roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla řTjO a nasyceným NaCl. Koncentrace ve vakuu dala amid sulfidu jako bělavá pevná látka (14,56 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku amid sulfidu zčásti C (3,00 g, 9,05 mmol) v THF (100 ml) se přidal Oxon® (10,0 g, 16,3 mmol). Roztok se míchal 2 hodiny při 0 °C. Směs se zfiltrovala a filtrát se koncentroval na třetinu objemu. Tento roztok se zředil ethylacetátem, promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad Na2SO4. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester sulfonu jako bělavá pevná látka (2,68 g, 81 %).

Část E: K roztoku methyl esteru sulfonu z části D (500 mg, 1,38 mmol) v THF (6 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (6 ml) a roztok se míchal 8 hodin při teplotě okolí. Tření s THF dalo N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl) benzamid jako bělavá pevná látka (393 mg, 78 %). MS(CI) M-H vypočteno pro CigHig^O^S: 365, nalezeno: 365.

120

Příklad 24

4-(heptyloxy)-N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)-fenyl)benzamid

Část A; K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (532 mg, 1,95 mmol) v THF (15 ml) se přidal triethylamin (1,09 ml, 7,8 mmol) a 4-heptyloxybenzoyl chlorid (502 mg, 1,95 mmol) a roztok se refluxoval 1,5 hodiny. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu (605 mg, 63 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu zčásti A (500 mg, 1,02 mmol) v THF (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (12 ml) a roztok se míchal 11 dní při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad Na2SC>4. Krystalizace (hexan) dala (4-(heptyloxy)-N(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (215 mg, 43 %). HRMS vypočteno pro C24H32N2O7S: 493,2008, nalezeno 493,2027.

Příklad 25

4-butoxy-N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3- oxopropyl)sulfonyl)fenyl) benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (560 mg, 2,05 mmol) v THF (15 ml) se přidal triethylamin (1,14 ml, 8,2 mmol) a 4-butoxybenzoyl chlorid (654 mg, 3,075 • * • · · · · ·· · ·· * · · · · · . ₄ · · · · ····

121 · · · · ......·· • · · · · e ···· ······ ·· ·· mmol) a roztok se refluxoval 5 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a tření s ethyl etherem dalo methyl ester amidu jako bílá pevná látka (407 mg, 43 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu z části A (400 mg, 0,89 mmol) v THF (10 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (10 ml) a roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO4. Koncentrace ve vakuu dala 4-butoxy-N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (335 mg, 84 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C21H26N2O7S: 451,1539, nalezeno 451,1540.

Příklad 26

N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-4-propylbenzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (530 mg, 1,94 mmol) v THF (10 ml) se přidal triethylamin (1,08 ml, 7,76 mmol) a 4-propylbenzoyl chlorid (532 mg, 2,91 mmol) a roztok se zahříval na reflux 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H₂O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad Na₂SO4· Rekrystalizace (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu jako bílé krystaly (570 mg, 70 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu zčásti A (560 mg, 1,3 mmol) v THF (10 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (10 ml) a roztok se míchal 7 dní. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO4. Koncentrace ve vakuu dala N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-4-propylbenzamid jako bílá pevná látka (438 mg, 80 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C₂qH₂4N₂O6S: 421,1433, nalezeno 421,1396.

Příklad 27 (4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3- oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3-methoxybenzamid

122 * « · « • · · · · · · • · ·· ··

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (563 mg, 2,06 mmol) v THF (10 ml) se přidal triethylamin (1,0 ml, 7,19 mmol) a pak m-anisoyl chlorid (0,434 ml, 3,09 mmol) a roztok se zahříval na reflux 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SC>4. Rekrystalizace (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu jako bílé krystaly (539 mg, 64 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu zčásti A (530 mg, 1,3 mmol) v THF (10 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (10 ml) a roztok se míchal 7dní. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3-methoxybenzamid jako bílá pevná látka (190 mg, 36 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro Cai&^o^OyS: 409,1069, nalezeno 409,1093.

Příklad 28

4-butyl-N-(4-((2-hydroxy-3 -(hydroxyamino)-2-methyl-3 -oxopropyl)sulfonyl)fenyl) benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (573 mg, 2,10 mmol) v THF (10 ml) se přidal triethylamin (1,3 ml, 9,3 mmol) a 4-butylbenzoyl chlorid (619 mg, 3,15 mmol) a roztok se zahříval na reflux 4,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4- Rekrystalizace (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu jako bílá pevná látka (682 mg, 75 %).

123 • · · · · 9 « · ·· · ·· « • · · · · · • · · ······ • · · · •·· · · · ·· ··

Část B: K roztoku methyl ester amidu zčásti A (682 mg, 1,6 mmol) v THF (10 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (12 ml) a roztok se míchal 10 dní. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Koncentrace ve vakuu dala 4-butyl-N-(4-((2hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl) sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (522 mg, 75 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C21H26N2O6S: 435,1590, nalezeno 435,1577.

Příklad 29

3-fluor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl) benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (566 mg, 2,07 mmol) v THF (10 ml) se přidal triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) a 3-fluorbenzoyl chlorid (490 mg, 3,1 mmol) a roztok se zahříval na reflux 4,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SC>4. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu (460 mg, 56 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu zčásti A (400 mg, 1,0 mmol) v THF (20 ml) a methanolu (5 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (20 ml) a roztok se míchal 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Koncentrace ve vakuu dala 3-fluor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (363 mg, 91 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro ^C17^H17^N2°6^SF: 397,0870, nalezeno 397,0864.

Příklad 30

N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3- oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3-methylbenzamid • · · · » · · · » · · · ·· · ··· • · • 9 »9

124

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (537 mg, 1,97 mmol) v THF (10 ml) se přidal triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) a pak m-toluoyl chlorid (0,39 ml, 2,9 mmol) a roztok se zahříval na reflux 5 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4· Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu jako olej (550 mg, 71 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu zčásti A (500 mg, 1,3 mmol) v THF (10 ml) a methanolu (5 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (20 ml) a roztok se míchal 25 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Koncentrace ve vakuu dala N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3methylbenzamid jako bílá pevná látka (352 mg, 70 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro ^18^20^2θ6^: 393,1120, nalezeno 393,1127.

Příklad 31

3-chlor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl) benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (525 mg, 1,92 mmol) v THF (10 ml) se přidal triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) a 3-chlorbenzoyl chlorid (0,322 ml, 2,88 mmol) a roztok se zahříval na reflux 5 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4- Krystalizace (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu jako bílá pevná látka (230 mg, 29 %).

• ·

Část B: K roztoku methyl ester amidu z části A (230 mg, 0,56 mmol) v THF (5 ml) a methanolu (5 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (10 ml) a roztok se míchal 48 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Koncentrace ve vakuu dala 3-chlor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (160 mg, 70 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C17H17N2O5S: 430,0840, nalezeno 430,0864.

Příklad 32

3,4-difluor-N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3- oxopropyl)sulfonyl) fenyl)benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (531 mg, 1,94 mmol) v THF (10 ml) se přidal triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) a 3,4-difluorbenzoyl chlorid (0,367 ml, 2,92 mmol) a roztok se zahříval na reflux 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4· Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu jako bílá pevná látka (360 mg, 45 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu z části A (359 mg, 0,87 mmol) v THF (10 ml) a methanolu (5 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (15 ml) a roztok se míchal 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala 3,4-difluor-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (165 mg, 46 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C17H16N2O6SF2: 415,0775, nalezeno 415,0778.

Příklad 33

N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3- oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3-nitrobenzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (750 mg, 2,75 mmol) v THF (30 ml) se přidal triethylamin (1,32 ml, 9,6 mmol) a 3-nitrobenzoyl chlorid (765 mg, 4,12 mmol) a roztok se zahříval na reflux 6 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SC>4. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester amidu jako bílá pevná látka (109 mg, 9 %).

Část B: K roztoku methyl ester amidu z části A (100 mg, 0,24 mmol) v methanolu (20 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (20 ml) a roztok se míchal 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Koncentrace ve vakuu dala N-(4-((2hydroxy-3-hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)-3-nitrobenzamid jako bílá pevná látka (43 mg, 43 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C17H17N3O8S: 424,0815, nalezeno 424,0827.

Příklad 34

3-((4-hydroxybutyl)amino)-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl) sulfonyl)fenyl)benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (789 mg, 2,9 mmol) v THF (20 ml) se přidal triethylamin (3,0 ml, 21,6 mmol) a potom 3-nitrobenzoyl chlorid (2,0 g, 10,8 mmol) a roztok se zahříval na reflux 3,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se

127

rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester nitro amidu jako bílá pevná látka (313 mg, 25 %).

Část B: K roztoku 4% Pd/C (130 mg) v methanolu se v atmosféře N2 přidal methyl ester nitro amidu z části A (508 mg, 1,2 mmol) v THF (20 ml). Atmosféra se pětkrát propláchla H2 při 345 kPa. Roztok se pak zfiltroval Celitem®, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se čistil chromatografií (ethylacetát/methanol), což dalo THF adukt methyl esteru aminu (240 mg, 43 %).

Část C: Kroztoku THF aduktu methyl esteru aminu zčásti B (230 mg, 0,49 mmol) v methanolu (20 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (20 ml) a roztok se míchal 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil se mezi ethylacetát a H2O. Koncentrace ve vakuu dala 3-((4-hydroxybutyl)amino)-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3oxopropyl)-sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (105 mg, 46 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C21H27N3O7S: 466,1648, nalezeno 466,1643.

Příklad 35

3-amino-N-(4-((2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2-methyl-3-oxopropyl)sulfonyl) fenyl)benzamid

Část A: K roztoku anilinové sloučeniny z příkladu 14, část F (789 mg, 2,9 mmol) v THF (20 ml) se přidal triethylamin (3,0 ml, 21,6 mmol) a potom 3-nitrobenzoyl chlorid (2,0 g, 10,8 mmol) a roztok se zahříval na reflux 3,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SC>4. Chromatografie (ethylacetát/hexan) dala methyl ester nitro amidu jako bílá pevná látka (313 mg, 25 %).

Část B: K roztoku 4% Pd/C (130 mg) v methanolu se v atmosféře N2 přidal methyl ester nitro amidu zčásti A (600 mg, 1,8 mmol) methanolu (80 ml). Atmosféra se pětkrát propláchla H2 při 345 kPa. Roztok se pak zfiltroval Celitem®, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se čistil chromatografií (ethylacetát/methanol), což dalo methyl ester anilinu (543 mg, 99 %).

128 • ···· 0 · 00 00 • · 0 00 00 000 0 • 9 9 0 0000

0 0 0 00000···

0 0 0 0 0

090 0 000 000 00 00

Část C: K roztoku methyl esteru anilinu z části B (540 mg, 1,38 mmol) v methanolu (5 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (5 ml) a roztok se míchal 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu. Tření (ethylacetát/ethyl ether) dalo 3-amino-N-(4-(2-hydroxy-3-(hydroxyamino)-2methyl-3-oxopropyl)sulfonyl)fenyl)benzamid jako bílá pevná látka (434 mg, 80 %). HRMS (MH⁺) vypočteno pro C17H19N3O6S: 394,1073, nalezeno 394,1070.

Příklad 36

Inhibice metaloproteázy in vitro

Sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladech 1 až 9 se testovaly na aktivitu pokusem in vitro. Podle postupu Knight et al., Febs. Lett. 296 (3): 263 (1992). V krátkosti, MMP aktivované 4-aminofenylacetát rtuťnatým (ΑΡΜΑ) nebo trypsinem se inkubovaly s různými koncentracemi inhibitoru 5 minut při pokojové teplotě.

Podrobněji, rekombinantm lidské enzymy MMP-13 a MMP-1 se připravily v laboratořích přihlašovatele. MMP-13 se vyjádřil v bakulo viru jako proenzym a čistil se nejprve přes kolonu heparinové agarózy a pak přes kolonu chelátujícího chloridu zinečnatého. Proenzym se aktivoval pro použití v testu pomocí ΑΡΜΑ. MMP-1 exprimovaný v transfektováných buňkách HT-1080 opatřil dr. Howard Welgus z Washington University, St. Louis, MO. Enzym se také aktivoval použitím ΑΡΜΑ a pak se čistil přes kolonu kyseliny hydroxamové.

Substrátem enzymu je methoxykumarin obsahující polypeptid s následujícím řetězcem: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, kde MCA je methoxykumarin a Dpa je 3-(2,4dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl alanin. Tento substrát je komerčně dostupný od Baychem jako produkt M-1895.

Ústoj použitý v testech obsahoval 100 mM Tris-HCl, 10 mM NaCl, 10 mM CaCl2 a 0,05 % polyethylenglykol (23) lauryl etheru při pH hodnotě 7,5. Testy se prováděly při pokojové teplotě a pro rozpuštění inhibiční sloučeniny se použil dimethyl sulfoxid (DMSO) při konečné koncentraci 1 procento.

Testovaná inhibiční sloučenina v roztoku DMSO/ústoj se porovnala se stejným objemem DMSO/ústoj bez inhibitoru jako kontrolou s použitím Microfluor™ bílých desek (Dynatech). Roztok inhibitoru nebo kontroly se udržoval na desce 10 minut a pak se přidal substrát na konečnou koncentraci 0,004 mM.

Při nepřítomnosti inhibiční aktivity se fluorogenní peptid štěpil na gly-leu peptidové vazbě a odděloval vysoce fluorogenní peptid od 2,4-dinitrofenylového zhášeče, což vede ke zvýšení

129 • · · · · · • e · φφ· ·<· φ > · · φφφ φ*· · · intenzity fluorescence (excitace při 328 nm/emise při 415 nm). Inhibice se měřila snížením intenzity fluorescence jako funkce koncentrace inhibitoru s použitím odeěítače desek Perkin Elmer L55O. Hodnoty IC50 se z těchto hodnot vypočítaly. Výsledky jsou uvedeny v inhibičm tabulce níže (Tabulka 51) ukazující hodnoty IC50.

Tabulka 51 (IC5Q hodnoty (v nmol)

Příklad	MMP-13	MMP-1	MMP-2	MMP-3	MMP-8	MMP·
1	1.1	1100	0.5	30	2.5	4.8
1A(S)	0.75	1005	0.39			1.7
1B(R)	21.5	>10,000	11.0			328
2	1.2	470	1.0	44	4.1	7
3	3	6000	1.0	166	4	20
4	0.4	9000	0.4	48.5	4.5	12.4
5	1.3	>10,000	2.4	26.8	2.5	3.4
6	30	8000	14.8
7	2.1	>10,000	2.0	51.8	4.0	13.0
β	200	>10,000
9	0.2	3000	0.4			16.0
10	1.0	4000	0.4			18.0
11	5.0	7000	7			66.0
12	3.7	>10,000	2.0			175
13	5.0	>10,000	2.3			70.0
14	0.5	>10,000	<0.1
15	3200	>10,000	87
16	110	>10,000	0.8			1160
17	900	>10,000	400
18	13	>10.000	0.5

··

Příklad	MMP-13	MMP-1	130 * MMP-2	• • · • • « · MMP-3	• · * · · • · ·· · ·♦· • · · • »«· ·· ·· MMP-8 MMP
19	10,000	>10.000	2600
20	6600	>10.000	300
21	3600	>10,000	34
22	280	>10,000	6.7
23	220	>10,000	2.8		1330
24	<0.1	>10,000	<0.1
25	1.2	>10,000	0.2
26	1.2	>10,000	0.1
27	666	>10,000	10.0
28	0.8	>10,000	<0.1
29	80	>10,000	1.8
30	316	>10,000	20
31	600	>10,000	37.2
32	80	>10,000	1.6
33	1600	>10,000	50
34	1600	>10,000	32.7
35	290	>10,000	6.7

Příklad 37

Test angiogenese in vivo

Studium angiogenese je závislé na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odpovědi. Test komeální mikrokapsy takový model zajišťuje jako model angiogenese v myší komei. Viz: A Model of Angiogenesis in Mouše Cornea, Kenyon, B. M. et al., Investigative Ophtalmology and Visual Science, July 1996, sv. 37, číslo 8.

V tomto testu se připravily stejnoměrně velké pelety Hydron™ obsahující bFGF a sucralfát a chirurgicky se implantovaly do stromy myší komei sousedící stemporal limbus. Pelety se vytvořily přípravou suspenze 0,020 ml sterilní solanky obsahující 0,010 mg rekombinantní bFGF a 0,010 mg sucralfátu a 0,010 ml 12% Hydron™ vethanolu. Suspenze se

131 • · · · ··· ··· «* ·* pak uložila na 10 x 10 mm kousek sterilní nylonové tkaniny. Po vyschnutí se nylonová vlákna z tkaniny oddělila, aby se uvolnily pelety.

Komeální kapsa se vytvořila anestetizací 7 týdnů staré myší samice C57B1/6, pak vytažením oka klenotnickou pinzetou. Pomocí dělicího mikroskopu se provedla centrální intrastromální lineární keratomie s délkou přibližně 0,6 mm pomocí chirurgického skalpelu číslo 15, paralelně k výstupu svalu lateral rectus. Pomocí upraveného nože na katarakt se vyřízla lamelární mikrokapsa k temporálnímu limbu. Kapsa se rozšířila až na 1,0 mm k temporálnímu limbu. Na povrch komey se umístila klenotnickou pinzetou jediná peleta při základně kapsy. Peleta se pak posunula na temporální konec kapsy. Pak se na oko aplikovala antibiotická mast.

Myši se denně dávkovaly během trvání testu. Dávkování zvířat bylo založeno na biodostupnosti a celkové potenci sloučeniny. Příkladná dávka je 50 mg/kg dvakrát denně. Neovaskularizace komeální stromy začíná asi třetí den a nechá se postupovat pod vlivem testované sloučeniny do pátého dne. Pátý den se stupeň angiogenní inhibice ocení prohlédnutím neovaskulárního postupu mikroskopem s štěrbinovou lampou.

Myši se anestetikovaly a studované oko se opět vytáhlo. Změřila se maximální délka cévy neovaskularizace, protahující se od limbal vascular plexus k peletě. Mimo to se změřila spojitá obvodní zóna neovaskularizace jako hodiny, kde 30 stupňů obvodu se rovná jedné hodině. Plocha angiogenese se vypočítala následovně:

Plocha = (0,4 x hodiny x 3,14 délka cévy (v mm))/2

Studované myši se pak srovnaly s kontrolní myší a rozdíl plochy neovaskularizace se zaznamenal. Zamyšlená sloučenina typicky vykazuje asi 25 až asi 75 procent inhibice, zatím co kontrola s vehiklem vykazuje nulové procento inhibice. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 52 níže.

Tabulka 52

Příklad Procento kontroly

1A<S)

1B(R)

51.9

62.7

49.3

53.4

77.4

65.2

57.8

61.1

41.6

Z předešlého se pozná, že lze uskutečnit četné modifikace a varianty, aniž by se odešlo z rozsahu vynálezu. Rozumí se, že žádná omezení s ohledem na specifický ukázaný příklad se nezamýšlí, ani by se neměla konstruovat. Popis je zamýšlen tak, aby kryl v připojených nárocích všechny podobné modifikace jako spadající do rozsahu nároků.

Claims (37)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci I:

   kde

   R² je hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy, halo-Cj-C4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxymethyl, aminomethyl, (N-C1-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N,N-di-Ci-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N-morfolino)methyl, (Npyrrolidino)methyl nebo (N-thiomorfolino)methyl, a

   Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO₂ skupině a mající délku větší než asi zcela roztažené hexylové skupiny a menší než asi zcela roztažené eikosylové skupin, tento R definuje tří-rozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO₂ a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO₂ a středem

   3,4 vazby 5-ělenného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde tato 5 nebo 6-členná cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heterocykloalkylová skupina Rl je substituovaná substituentem R^ majícím délku řetězce od 3 do asi 14 uhlíkových atomů.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent R^ je vybraný ze skupiny sestávající ze fenylové skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, anilino skupiny, fenylazo skupiny, ureidofenylové skupiny, benzamido skupiny, nikotinamido skupiny, isonikotinamido skupiny, pikolinamido

   134 • ♦ ř · » · • · · skupiny, heterocyklo, heterocyklohydrokarbylové, arylheterocyklohydrokarbylové, arylhydrokarbylové, heteroarylhydrokarbylové, heteroarylheterocyklohydrokarbylové, arylhydrokarbyloxyhydrokarbylové, aryloxyhydrokarbylové, hydrokarboylhydrokarbylové, arylhydrokarboylhydrokarbylové, arylkarbonylhydrokarbylové, arylazoarylové, arylhydrazinoarylové, hydrokarbylthiohydrokarbylové, hydrokarbylthioarylové, arylthiohydrokarbylové, heteroarylthiohydrokarbylové, hydrokarbylthioarylhydrokarbylové, arylhydrokarbylthiohydrokarbylové, arylhydrokarbylthioarylové, arylhydrokarbylaminové, heteroarylhydrokarbylaminové a heteroarylthio skupiny.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde tento substituent R³ je sám substituovaný s jedním nebo více substituenty vybraným ze skupiny složené z halogenu, hydrokarbylu, hydrokarbyloxy, nitro, kyano, perfluorhydrokarbylu, trifluormethylhydrokarbylu, hydroxy, merkapto, hydroxykarbonylu, aryloxy, arylthio, arylamino, arylhydrokarbylu, arylu, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroarylhydrokarbylu, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylu, heterocyklooxy, hydroxykarbylhydrokarbylu, heterocyklothio, heterocykloamino, cyklohydrokarbyloxy, cyklohydrokarbylthio, cyklohydrokarbylamino, heteroaryl-hydrokarbyloxy, heteroarylhydrokarbylthio, heteroarylhydrokarbylamino, arylhydrokarbyloxy, arylhydrokarbylthio, arylhydrokarbylamino, heterocyklů, heteroarylu, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, alkoxykarbonylalkoxy, hydrokarbyloylu, arylkarbonylu, arylhydrokarbyloylu, hydrokarbyloyloxy, arylhydrokarbyloyloxy, hydroxyhydrokarbylu, hydroxyhydrokarbyloxy, hydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxyhydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxykarbonylu, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylu, hydrokarbylhydroxykarbonylhydrokarbylthio, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylthio, amino, hydrokarbylkarbony lamino, ary lkarbony lamino, cyklohydrokarbylkarbony lamino, heterocyklohydrokarbylkarbonylamino, arylhydrokarbylkarbonylamino, heteroary lkarbony lamino, heteroarylhydrokarbylkarbonylamino, heterocyklohydrokarbyloxy, hydrokarbylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylhydrokarbylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylhydrokarbylsulfonylamino, cyklohydrokarbylsulfonylamino, heterocyklohydrokarbylsulfonylamino a N-monosubstituované či N,N-disubstituované aminohydrokarbylové skupiny, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené hydrokarbylem, arylem, arylhydrokarbylem, cyklohydrokarbylem, arylhydrokarbyloxykarbonylem, hydrokarbyloxykarbonylem a hydrokarboylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.

   • · · · · · • · ♦ · ··

   135
5. 5. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci I:

   R² je hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Cj-C4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxy, halo-Ci-C4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxymethyl, aminomethyl, (N-C1-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N,N-di-Cj-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N-morfolino)methyl, (Npyrrolidino)methyl nebo (N-thiomorfolino)methyl, a

   Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO2 skupině, který je sám substituovaný ve své 4- poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4-poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem R³ vybraným ze skupiny složené z jiného cyklohydrokarbylu s jediným kruhem, heterocyklu, arylové nebo heteroarylové skupiny, C3-C14 hydrokarbylové skupiny, C2-C44 hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridilové skupiny, fenylazo skupiny, fenylureido skupiny, nikotinamido skupiny, isonikotinamido skupiny, pikolinamido skupiny, anilino skupiny a benzamido skupiny.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde tento substituent R^ je PhR³, kde Ph je fenyl substituovaný s R³ v 4-poloze a tento R³ je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, benzamido skupina, anilino skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo fenylureido skupina.
7. 7. Sloučenina podle nároku 5, kde tento substituent R^ je PhR³, kde Ph je fenyl substituovaný s R³ v 4-poloze a tento R³ je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina nebo thiofenoxy skupina, která je sama případě substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, C4-C9 hydrokarbyloxy skupiny, Cj-Cio hydrokarbylové skupiny, di-Cj-Cg hydrokarbylamino skupiny, karbyloxyl (4-Cg ···· hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny, CjC4 hydrokarbyloxykarbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny a karboxamido CpCg hydrokarbylové skupiny, nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo methylendioxy skupinou.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde tento substituent R¹ je PhR³, kde Ph je fenyl substituovaný sR³ v 4-poloze a tento substituent R³ je benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, ve které substituent R³ je případě substituovaný ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, nitro, Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, C1-C7 hydrokarbyloxy skupiny, amino skupiny a amino-C2-C4-hydroxyalkylové skupiny.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde tento substituent R^ má délku větší než oktylová skupina a menší než stearylová skupina.
10. 10. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci II:

    kde

    R² je hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy, halo-Ci-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxymethyl, aminomethyl, (N-C1-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N,N-di-Ci-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N-morfolino)methyl, (N-pyrrolidino)methyl nebo (N-thiomorfolino)methyl, a

    Ph je fenyl substituovaný s R³ v 4-poloze a tento R³ je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, benzamido skupina, anilino skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, a PhR137 • ··♦· 444444 ·· 4 4 4 4 4 · · · 4 • 4 4 4 4444 • 4 4 4 44444444

    4 4 4 4 4 4

    444 4 «44 444 44 4· má délku větší než asi oktylová skupina a menší než asi stearylová skupina, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 fenylového kruhu, Ph, definuje třírozměrný objem, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylo vých kruhů.
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde R² je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina nebo thiofenoxy skupina, která je sama případě substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obě skupinou, která je vybraná ze skupiny seestávající z halogenu, C1-C9 hydrokarbyloxy skupiny, Cj-Cjo hydrokarbylové skupiny, di-Cj-Cg hydrokarbylamino skupiny, karbyloxyl CjCg hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxy karbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny a karboxamido Cj-Cg hydrokarbyl skupiny, nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo C4-C2 alkylendioxy skupinou.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde tento R² je fenoxy nebo thiofenoxy skupina, která je nesubstituovaná.
13. 13. Sloučenina podle nároku 10, kde tento substituent R^ je benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, ve které je substituent R^ případě substituovaný ve své vlastní meta nebo para poloze skupinou, která je vybraná ze skupiny složené z halogenu, nitro, Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, C4-C7 hydrokarbyloxy skupiny, amino skupiny a amino-C2-C4~hydroxyalkylové skupiny.
14. 14. Sloučenina podle nároku 10, kde tento substituent R² je methylová, hydroxymethylová, (Nmorfolino)methylová nebo methoxymethylová skupina.
15. 15. Sloučenina podle nároku 10, kde tato sloučenina je enantiomer, jehož stereokonfigurace je ukázaná v obecném vzorci IV

    138

    Φ Φ * φ • · · φ • · · φ • · · · φ · · φ φ φφ φφ
16. 16. Sloučenina, která odpovídá vzorci
17. 17. Sloučenina, která odpovídá vzorci
18. 18. Sloučenina, která odpovídá vzorci
19. 19. Sloučenina, která odpovídá vzorci

    139

    9 9

    9 ·

    9 »9·
20. 20. Sloučenina, která odpovídá vzorci
21. 21. Sloučenina, která odpovídá vzorci
22. 22. Sloučenina, která odpovídá vzorci

    HOHN
23. 23. Sloučenina, která odpovídá vzorci
24. 25. Sloučenina, která odpovídá vzorci
25. 26. Způsob léčení hostitelského savce ve stavu spojeném s pathologickou aktivitou matriční metaloproteázy, který zahrnuje podávání sloučeniny, která odpovídá struktuře obecného vzorce I, v množství účinném pro inhibici MMP enzymu savčímu hostiteli, který je v takovém stavu:

    ·· 00 • 0 0 « • ·· ·

    000 000

    0 0

    00 00

    141 kde

    R² je hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Cj-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxy, halo-Cj-C4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxymethyl, amino methyl, (N-C4-C3 hydrokarbyl)amino methyl, (N,N-di-Cj-C3 hydrokarbyl)amino methyl, (N-morfolino)methyl, (Npyrrolidino)methyl nebo (N-thiomorfolino)methyl, a

    Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO2 skupině a mající délku větší než asi zcela roztažené hexylové skupiny a menší než asi zcela roztažené eikosylové skupin, R definuje tří-rozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem 3,4 vazby 5členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů.
26. 27. Způsob podle nároku 26, kde Rl je cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový substituent s jediným kruhem, který má 5 nebo 6 členů a je sám substituovaný ve své 4- poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4-poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem R^ vybraným ze skupiny složené z jiné arylové nebo heteroarylové skupiny s jediným kruhem, C3-C44 hydrokarbylové skupiny, C3-C44 hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thio fenoxy skupiny, anilino skupiny, 4-thiopyridilové skupiny, fenylazo skupiny, ureidofenylové skupiny, nikotinamido skupiny, isonikotinamido skupiny, pikolinamido skupiny a benzamido skupiny
27. 28. Způsob podle nároku 26, kde tento substituent R^ je PhR^, kde Ph je fenyl substituovaný s r3 v 4-poloze a R^ je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina, thiofenoxy skupina,

    142 ••9 · 9999 fenylazo skupina, benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina.
28. 29. Způsob podle nároku 26, kde substituent RJ je PhR.3, kde Ph je fenyl substituovaný s R^ v 4poloze a substituent r3 je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina, thiofenoxy skupina, která je sama případě substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, C1-C9 hydrokarbyloxy skupiny, Cj-Cjo hydrokarbylové skupiny, di-CpCg hydrokarbylamino skupiny, karbyloxyl Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, C1-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny, (4C4 hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylové skupiny a karboxamido Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo methylendioxy skupinou.
29. 30. Způsob podle nároku 26, kde substituent Rl je PhR^, kde Ph je fenyl substituovaný s R^ v 4-poloze a substituent R^ je benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, ve které substituent R^ je případě substituovaný ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, nitro, Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, C1-C7 hydrokarbyloxy skupiny, amino skupiny a amino-C2-C4-hydroxyalkylové skupiny.
30. 31. Způsob podle nároku 26, kde tento substituent R^ má délku větší než oktylová skupina a menší než stearylová skupina.
31. 32. Způsob podle nároku 26, kde tato sloučenina odpovídá vzorci II:

    143 • ·

    HONH so£

    PhR³ (Π) kde

    R² je hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, hydroxy-Ci-C4 hydrokarbyl, C4-C4 hydrokarbyloxy, halo-Cj-C4 hydrokarbyl, C1-C4 hydrokarbyloxymethyl, aminomethyl, (N-C4-C3 hydrokarbyl)amino methyl, (N,N-di-Cj-C3 hydrokarbyl)aminomethyl, (N-morfolino)methyl, (N-pyrrolidino)methyl nebo (N-thiomorfolino)methyl, a Ph je fenyl substituovaný s R³ v 4-poloze a R³ je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, a tato skupina PhR³ má délku větší než asi oktylová skupina a menší než asi stearylová skupina, a když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 tohoto fenylového kruhu, Ph, definuje tří-rozměrný objem, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů.
32. 33. Způsob podle nároku 26, kde tento R³ je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina nebo thiofenoxy skupina, která je sama případě substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, C4-C9 hydrokarbyloxy skupiny, Cj-Cgo hydrokarbylové skupiny, di-Cj-Cg hydrokarbylamino skupiny, karbyloxyl C4Cg hydrokarbylové skupiny, C1-C4 hydrokarbyloxy karbonyl C1-C4 hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxy karbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny a karboxamido Cj-Cg hydrokarbyl skupiny, nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo C4-C2 alkylendioxy skupinou.
33. 34. Způsob podle nároku 26, kde tento R³ je fenoxy nebo thiofenoxy skupina, která je nesubstituovaná.

    144
34. 35. Způsob podle nároku 26, kde substituent r7 je benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo ureidofenylová skupina, ve které je substituent r7 případě substituovaný ve své vlastní meta nebo para poloze skupinou, která je vybraná ze skupiny složené z halogenu, nitro, Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, C4-C7 hydrokarbyloxy skupiny, amino skupiny a amino-C2-C4-hydroxyalkylové skupiny.
35. 36. Způsob podle nároku 26, kde tento substituent je methylová, hydroxymethylová, (Nmorfolino)methylová nebo methoxymethylová skupina.
36. 37. Způsob podle nároku 26, kde sloučenina je enantiomer, jehož stereokonfigurace je ukázaná v obecných vzorcích III nebo IV
37. 38. Způsob podle nároku 26, kde tato sloučenina se podává mnohokrát.