CZ309499A3 - Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin - Google Patents

Abstract

Sulfonylová sloučenina obecného vzorce I, kde symbolyR1, R2, R3, X, W, y a z mají specifický význam. Tato sloučenina inter alia inhibuje aktivitu matriční metaloproteázy. Způsob ošetření, ktetý zahrnuje podávání sloučeniny v účinném množství hostiteli, kterýje ve stavu spojenéms patologickou aktivitou matriční metaloproteázy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů proteinázy (proteázy) a podrobněji sulfonylových sloučenin dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin, které mezi jiným inhibují aktivitu matričních metaloproteináz, kompozic těchto inhibitorů, meziproduktů pro syntézu těchto sloučenin, způsobů pro přípravu těchto sloučenin, a způsobů léčby pathologických stavů spojených s pathologickou aktivitou matriční metaloproteinázy.

Dosavadní stav techniky

Spojovací tkáně, složky mezibuněčné matrice a základních membrán jsou nezbytné komponenty všech savců. Tyto komponenty jsou biologické materiály, které zajišťují tuhost, diferenciaci, připojení a v některých případech elasticitu biologických soustav včetně člověka a jiných savců. Složky spojovací tkáně zahrnují například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronectin a laminin. Tyto biochemické látky tvoří nebo jsou složkami struktur, jako je pokožka, kosti, zuby, šlachy, chrupavky, základní membrány, krevní řečiště, rohovka a sklovina.

Za normálních podmínek postupy obměny spojovací tkáně a nebo její opravy jsou pod kontrolou a v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakékoliv příčiny vede křadě chorobných stavů. Inhibice enzymů odpovědných za ztrátu rovnováhy poskytuje kontrolní mechanismus pro tento rozklad tkání a tedy k léčení těchto nemocí.

K degradaci spojovací tkáně nebo složek spojovací tkáně dochází účinkem enzymů proteinázy uvolňovaných z residentních buněk tkáně a nebo zinvazních buněk zánětu nebo buněk tumoru. Hlavní třída enzymů majících tuto funkci jsou metaloproteinázy (metaloproteázy nebo MMP) zinku.

Enzymy metaloproteázy se dělí do tříd o několika členech majících obecně řadu různých jmen. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1, kolagenáza fibroblastu, EC 3.4.24.3), kolagenáza II (MMP-8, kolagenáza neutrofilu, EC 3.4.24.34), kolagenáza III (MMP-13), stromelysin 1 (MMP3, EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10, EC 3.4.24.22), proteoglykanáza, matrilysin (MMP-7), gelatináza A (MMP-2, 72 kDa želatináza, EC 3.4.24.24), gelatináza B (MMP-9, 92 kDa gelatináza, kolagenáza základní membrány, EC 3.4.24.35), stromelysin 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, HME, elastáza lidského makrofágu) a membránová MMP (MMP-14).

• «· · · ♦··· ···· «· ·· ···· • · · · ···· • · · · »»·····♦ • · · · · · ··· ···· ··· ··· ·· *>·

MMP je zkratka či akronym představující výraz matriční metaloproteáza s připojenými číslovkami tvořícími rozdíly mezi specifickými členy skupiny MMP.

Nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně metaloproteázami je rysem řady pathologických stavů. Příklady zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invazi nebo angiogenezi, nemoc okostice, proteinurii, Alzheimerovu nemoc, koronární trombózu a nemoc kostí. Také může docházet k defektním opravným postupům při poranění. To může vyvolat nesprávné hojení ran vedoucí k slabým opravám, adhesím a zjizveni. Takové defekty mohou vést k znetvoření a nebo trvalému zneschopnění jako při pooperačmch adhesích.

Matriční metaloproteázy se také účastní biosyntézy faktoru inhibující tumor (TNF) a inhibice produkce nebo činnosti TNF a příbuzných sloučenin je důležitým mechanismem klinického léčení nemoci. Například TNF-α je cytokin, o kterém se nyní předpokládá, že je nejprve produkován jako 28 kDa molekula spojená s buňkou. Uvolňuje se jako aktivní 17 kDa forma, která může zprostředkovat velký počet zhoubných účinků in vitro a in vivo. Například TNF může způsobit anebo přispět k účinkům zánětů, revmatické artritidy, autoimunní nemoci, sklerózy multiplex, odmítání štěpů, fibrotické nemoci, rakoviny, infekčních nemocí, malarie, mykobakteriální infekce, meningitidy, horečky, psoriázy, kardiovaskulámích/plicních účinků, například poischemické reperfusní poranění, městnavé selhání srdce, krvácení, koagulace, hyperoxické? alveolární poranění, poškození ozářením a akutních fázových odezvách, jako jsou vidět při infekcích a sepsích a během šoku, například septický šok a hemodynamický šok. Chronické uvolňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může být smrtelný.

TNF-α konvertáza je metaloproteinázou účastnící se tvorby aktivního TNF-α. Inhibice TNF-a konvertázy inhibuje produkci aktivního TNF-α. Sloučeniny, které inhibují jak aktivitu TNF, tak produkci TNF-α byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích čísel WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Zůstává potřeba účinných inhibitomích činidel pro MMP a TNF-α konvertázu.

Bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují MMP, například kolagenáza, stromelysin a gelatináza, také inhibují uvolňování TNF (Gearing et al., Nátuře 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nátuře 376. 558-561 (1994).

MMP se také účastní jiných biochemických postupů u savců. Zahrnuta je kontrola ovulace, děložní involuce po porodu, možná implantace, štěpem APP (prekursní protein β3

9 · 9 9 9 9

099 · * ♦·· ···

9 9 9 •9 999 999 99 99 amyloidu) na amyloidní plak a inaktivace inhibitoru oq-proteázy (cq-PI). Inhibice těchto metaloproteáz umožňuje kontrolu plodnosti a léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Mimoto umožňuje zvýšení a udržování hladin přirozeného inhibitoru proteázy šeřinu nebo podaného jako lék, nebo biochemické látky, jako je cq-PI, podporuje léčení a prevenci nemocí, jako jsou rozedma, plicní nemoci, zánětlivé nemoci a nemoci stárnutí, jako jsou ztráta napětí a pružnosti pokožky a orgánů.

Inhibice vybraných MMP také může být žádoucí v jiných případech. Lečem rakoviny a nebo inhibice metastáz anebo inhibice angiogenese jsou příklady přístupů k léčení nemocí, kde selektivní inhibice stromelysinu (MMP-3), gelatinázy (MMP-2), gelatinázy (MMP-9) nebo kolagenázy III (MMP-13) jsou relativně nejdůležitějším enzymem nebo enzymy pro inhibici, zvláště ve srovnání skolagenázou I (MMP-1). Lék, který neinhibuje kolagenázu I, může mít lepší terapeutický profil. Osteoartritida, jiná převažující nemoc, o které se domnívají, že degradace chrupavek v zanícených kloubech je alespoň částečně působena MMP-13 uvolňovanou z buněk, jako jsou stimulované chrondrocyty, může být nejlépe léčena podáváním léků, jejichž jedním způsobem účinkuje inhibice MMP-13. Viz například Mitchel et al., J. Clin. Invest., 97, 761-768 (1996) a Reboul et al., J. Clin. Invest., 97, 2011-2019 (1996).

Inhibitory metaloproteáz jsou známé. Příklady zahrnují přírodní biochemické látky, například tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP), et2-makroglobulin a jejich analogy a deriváty. Jsou to proteinové molekuly s vysokou molekulovou hmotností, které tvoří neaktivní komplexy s metaloproteázami. Byla popsána řada menších sloučenin podobných peptidům, které inhibují metaloproteázy. Merkaptoamidové peptidylové deriváty vykázaly ACE inhibici in vitro a in vivo. Enzym konvertující angíotensin (ACE) pomáhá při produkci angiotensinu II, silné tlakové látky u savců. Inhibice tohoto enzymu vede ke snížení krevního tlaku. Inhibitory metaloproteázy (MMP) založené na amidu obsahujícím thiolovou skupinu nebo peptidylamidu jsou známé, jak je například ukázáno v WO 95/12389, WO 96/11209 a US 4,595,700. Inhibitory MMP obsahující hydroxamátovou skupinu jsou popsány v řadě publikovaných patentových přihlášek, jako jsou WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 a EP 0 780 386, které popisují sloučeniny s uhlíkatým řetězcem, a WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 a WO 96/06074, které popisují hydroxamáty, které mají peptidylový nebo peptidomimetický hlavní řetězec, jako v článku od Schwartz a kol., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) a v Rasmussen et al., Pharmacol. Ther. , 75(1):69-75 (1997) a Denis et al., Invest. New. Drugs, 15(3): 175-185 (1997).

• · ·> · • · · · * · · · • ·· · ··· ··· ·· ♦·

Jedním možným problémem spojeným se známými inhibitory MMP je to, že takové sloučeniny často vykazují stejné nebo podobné inhibiční účinky proti každému z MMP enzymů. Například se uvádí, že peptidomimetický hydroxamát známý jako batimastat vykazuje IC5Q hodnoty asi od 1 do 20 nanomolů (nmol) proti každému z MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. Uvádělo se, že marimastat, jiný inhibitor MMP s širokým spektrem velmi podobným batimastatu, s tím rozdílem, že marimastat vykazuje IC5Q hodnoty proti MMP-3 230 nmol. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997).

Meta analýzy dat ze studií fází I/II s použitím marimastatu u pacientů s rychle postupujícími, obtížně léčitelnými pevnými tumorovými rakovinami (tlustého střeva, pankreatu, vaječníků, prostaty) naznačily snížení závislé na dávce zvyšování antigenů specifických pro rakovinu jako náhradních signálních znaků biologické aktivity. Ačkoliv marimastat vykazoval nějakou míru účinnosti pomocí těchto signálních znaků, byly zaznamenány se toxické vedlejší účinky. Nejobvyklejší toxicitou marimastatu spojenou s lékem v těchto klinických pokusech byla bolest a tuhost svalů a kostí, často počínající v malých kloubech rukou, rozšiřující se do paží a ramen. Krátká přestávka v dávkování 1 až 3 týdny s následujícím snížením dávky dovoluje pokračovat v léčení, Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997). Domnívá se, že tento jev může působit nedostatek specifity inhibičního účinku mezi MMP.

Vzhledem k významu hydroxamátových inhibičních sloučenin pro léčení řady nemocí a nedostatku enzymové specifity vykazované dvěma ze silnějších léků nyní v klinických pokusech by bylo velkým prospěchem, kdyby se podařilo najít hydroxamáty s větší enzymovou specifitou. To by zvlášť platilo, kdyby hydroxamátové inhibitory vykazovaly silnou inhibiční aktivitu proti jednomu či více z MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, které jsou spojeny s řadou pathologických stavů, zatímco by vykazovaly omezenou inhibici MMP-1, enzymu, který je relativně běžný a ještě nebyl spojen s jakýmkoliv pathologickým stavem. V následujícím popisu se popisuje jedna skupina hydroxamátových inhibitorů MMP, která vykazuje tyto žádoucí aktivity.

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na skupinu molekul, které mezi jinými vlastnostmi inhibují aktivitu matriční metaloproteázy (MMP) a zejména inhibují aktivitu jedné či více z MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, zatímco obecně vykazují malou aktivitu proti MMP-1. Vynález je zaměřen na způsoby pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem vynálezu a na léčení savce majícího stav spojený s pathologickou aktivitou matriční metaloproteázy.

Jedno provedení podle vynálezu je zaměřeno na sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin, které mohou působit jako inhibitory matriční metaloproteázy. Tato sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce I

• · ·	• · · ·	• ·
• · to	• ·	• ·	• ·	• ·
to ·			• to	• ·
• toto			• ···	• · ·
• ·			•	•
	• · ·	• · ·	to *	* to

kde y a z jsou každé nula nebo jedna a součet z+y je jedna, kruhová struktura W je 5 nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh,

X je -CH₂- nebo -NH-,

Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heíerocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO₂ skupině a mající délku větší než asi zcela roztažená hexylová skupina a menší než asi zcela roztažená eikosylová skupina,, tato skupina R^ definující třírozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO₂ a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO₂ a středem 3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů,

R^ a R^ jsou nezávisle hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxyl nebo amino, nebo R^ a

R^ spolu s ukázaným uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 6-členný heterocyklícký kruh, ve kterém heteroatom je kyslík, síra nebo dusík. Tento heteroatom je případně substituovaný jedním či dvěma kyslíky, pokud je to síra, a je případně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny složené z C4-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, C4-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C4-C4 hydrokarbylu, pokud je to dusík.

Ve výhodných provedeních uvedená sloučenina odpovídá struktuře vzorce IA « 9

HONH

9 0

9 «

9 9

9 99 9

9

9 9 · 9 (ΙΑ) kde W, X, y, Z’ R² a R^ jsou jak definováno výše, Ph je fenyl substituovaný v poloze 4 substituentem R⁴, který je definovaný dále.

Také je zahrnutí způsob léčby hostitelského savce, který trpí stavem spojeným s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy.

Způsob zahrnuje podávání sloučeniny popsané výše hostitelskému savci, který trpí stavem, v množství účinně inhibujícím enzym. Zvláště se bere v úvahu opakované podávání.

Mezi mnoha výhodami a zisky vynálezu patří zajištění sloučenin a kompozic účinných jako inhibitory aktivity matriční metaloproteinázy, zajištění takových sloučenin a kompozic, které jsou účinné při inhibici metaloproteináz působících u nemocí a chorob, které zahrnují nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně.

Výhodou vynálezu je zvláště zajištění sloučeniny a kompozice účinné pro inhibici metaloproteináz, zejména MMP-13 a/nebo MMP-2, spojených s patologickými stavy, jako jsou například revmatická artritida, osteoartritida, septická artritida, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invaze nebo angiogenese, nemoc okostice, proteinurie, Alzheimerova choroba, koronární trombza a nemoc kostí.

Výhodou vynálezu je zajištění způsobu přípravy takových kompozic. Jinou výhodou vynálezu je zajištění způsobu léčení pathologického stavu spojeného s abnormální aktivitou matriční metaloproteinázy.

Jinou výhodou je zajištění sloučenin, kompozic a způsobů účinných pro léčení pathologických stavů selektivní inhibici metaloproteinázy MMP-13 a MMP-2, spojené s takovými stavy, s minimálními postranními účinky vyvolanými inhibici jiných proteináz, například MMP-1, jejichž aktivita je nutná nebo žádoucí pro normální funkci těla.

Ještě další výhody a zisky vynálezu budou zřejmé zkušenému odborníkovi z následujícího popisu.

# · • · · * · · · • · · · ♦ ··· ··· • · » · ·· ······ ·· ··

V souladu s tímto vynálezem bylo objeveno, že jisté sulfonylované dvojmocné arylové nebo heteroarylové hydroxamové kyseliny (hydroxamáty) jsou účinné pro inhibici matričních metaloproteináz (MMP), o kterých se věří, že jsou spojené s nekontrolovaným nebo jinak pathologickým rozpadem spojovací tkáně. Zejména se zjistilo, že tyto jisté sulfonylované sloučeniny dvojmocné arylové nebo heteroarylové hydroxamové kyseliny jsou účinné pro inhibici kolagenázy III (MMP-13) a také gelatinázy A (MMP-2), které mohou být zvláště destruktivní pro tkáně, pokud jsou přítomné nebo se vytváří v abnormálních množstvích či koncentracích a tak vykazují patologickou aktivitu.

Mimoto se zjistilo, že mnohé z těchto sulfonylovaných aromatických alfacykloaminohydroxamových kyselin jsou selektivní při inhibici MMP spojených s chorobnými stavy bez nadbytečné inhibice těch kolagenáz, které jsou potřebné pro normální funkci těla, jako je obměna a oprava tkání. Podrobněji se zjistilo, že zvlášť výhodné sulfonylované sloučeniny dvojmocné arylové nebo heteroarylové hydroxamové kyseliny jsou zvláště aktivní při inhibici MMP-13 a nebo MMP-2, přičemž mají minimální účinek na MMP-1. Tento bod se podrobně diskutuje dále a je osvětlen v inhibiční tabulce.

Jedno provedení vynálezu je zaměřeno na sulfonylovanou sloučeninu dvojmocné arylové nebo heteroarylové hydroxamové kyseliny, která může působit jako inhibitor matriční metaloproteinázy. Tato sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce I

kde y a z jsou každé nula nebo jedna a součet z+y je jedna, kruhová struktura je 5 nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh,

X je -CH2- nebo -NH-,

R.1 je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k ukázané SO2 skupině a mající délku větší než asi zcela roztažená hexylová skupina a menší než asi zcela roztažená eikosylová skupina, tato skupina R^ definuje tří-rozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a • · · · * • · · · · ·

9 · · • · ·· · · · · • 9 ·

999 99 99 polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem

3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je šířka asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů,

R² a R³ jsou nezávisle hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxyl nebo amino, nebo

R² a R³ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém heteroatom je kyslík, síra nebo dusík. Tento heteroatom je případně substituovaný jedním či dvěma kyslíky, pokud je to síra, a je případně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny sestávající ZC4-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, C4-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C j -C4 hydrokarbylu, pokud je to dusík.

Ve výše uvedeném obecném vzorci a ostatních obecných vzorcích platí, že jedno z y a z je jedna a druhé je nula, takže součet y a z je jedna. Tedy buď -CR²R³-, nebo -CH2- skupina takových obecných vzorců chybí v zamýšlených sloučeninách.

Kruhová struktura W je 5- nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh, ve kterém skupiny -CR²R³- a -CH₂- jsou vázány k přilehlým uhlíkovým atomům arylového nebo heteroarylového kruhu. Následkem čehož hydroxamátová karbonylová skupina a R*-vázaná sulfonylová skupina jsou od sebe odděleny třemi atomy uhlíku v každé ze zamýšlených sloučenin.

Zamýšlené dvojmocné aromatické nebo heteroaromatické kruhy zahrnují 1,2-fenylenové, 2,3-pyridinylenové, 3,4-pyridiny lenové, 4,5-pyridiny lenové, 2,3-pyrazinylenové, 4,5pyrimidinylenové a 5,6- pyrimidinylenové skupiny. 1,2-Fenylen je zvláště s výhodou dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh a je zde ilustrativně znázorněn jako W.

Jak je uvedeno výše R¹ substituent obsahuje 5- nebo 6-členný cyklohydrokarbonylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál přímo vázaný na SO₂ skupinu. R¹ substutuent má také délku, šířku a substituční požadavky, které jsou diskutovány podrobně níže. Zde se uvádí, že jednoduchý nebo kondenzovaný kruh skupin cyklokarbonylu, heterocyklo, arylu nebo heteroarylu není sám o sobě dostatečně dlouhý, aby splnil požadavek délky. Skupina cyklokarbonylu, heterocyklo, arylu nebo heteroarylu jako taková musí být substutuována.

Příklady 5- nebo 6-členných cyklohydrokarbonylových, heterocyklo, arylových nebo heteroarylových radikálů mohou zahrnovat část R¹ substituentu a jsou samy o sobě substituovány, jak je zde diskutováno, včetně fenylu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-naftyl, 2-pyrazinyl,

2- nebo 5-pyrimydinyl, 2- nebo 3-benzo(b)thienyl, 8-purinyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2- nebo 3-piperidinyl, 2- nebo 3-morfolinyl, 2- nebo 3-

♦ Φ · *

Φ Φ Φ * φ φφφ ΦΦΦ

Φ ·

ΦΦ ΦΦ tetrahydropyranyl, 2-imidazolidinyl, 2- nebo 3-pyrazolidinyl a podobně. Fenylový zbytek je zvláště výhodný.

Když se studuje podél svého nejdlešího řetězce, substituent R¹ včetně svého vlastního substituentu má celkovou délku větší než nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů, (hexylová skupina), například heptylový řetězec nebo delší, a délku menší než je zcela roztažený nasycený řetězec asi 20 uhlíkových atomů (eikosylová skupina). S výhodou délka je asi 8 až 18 uhlíkových atomů, i když může být přítomno mnohem více atomů v kruhových strukturách nebo substituentech. Tento požadavek se diskutuje dále níže.

Vzato obecněji a odhlédnuto od specifických skupin, ze kterých je konstruován, substituent R^ (radikál, skupina nebo oblast) má délku heptylové skupiny nebo větší. Takový substituent R^ má také délku, která je menší než délka eikosylové skupiny. Tím se říká, že Rl je substituent mající délku větší zcela roztažený nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů a kratší než zcela roztažený nasycený řetězec dvaceti uhlíkových atomů. Výhodněji délku větší než oktylová skupina a menší než palmitylová skupina. Délka řetězce skupiny se měří podél nejdelšího lineárního řetězce atomů ve skupině podle kosterních atomů kruhu, kde je to potřeba. Každý atom v řetězci, například uhlíku, kyslíku nebo dusíku, se považuje za atom uhlíku, aby se usnadnil výpočet.

Takové délky lze snadno určit podle potřeby s použitím publikovaných úhlů vazeb, délek vazeb a atomových poloměrů, aby se nakreslil a změřil řetězec, nebo postavením modelů s použitím komerčně dostupných souprav, jejichž úhly vazeb, délky a atomové poloměry jsou v souladu s přijatými publikovanými hodnotami. Délky skupin (substituentů) lze také určit trochu méně přesně za předpokladu, že všechny atomy mají délky vazeb nasyceného uhlíku, že nenasycené vazby mají stejné délky jako nasycené vazby a že úhly vazeb pro nenasycené vazby jsou stejné jako u nasycených vazeb, ačkoliv se dává přednost výše zmíněným způsobům měření.

Například 4-fenylová nebo 4-pyridylová skupina má délku řetězce čtyř uhlíků jako má propoxy skupina, zatímco bifenylová skupina má délku řetězce osmi uhlíků s použitím zamyšleného způsobu měření.

Mimoto substituent R^, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a substituentem vázaným na polohu

3- nebo 5-členného kruhu, substituent definuje tří-rozměrný objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace.

Když se použije toto kritérium na šířku a objem, spojené kruhové systémy, jako je naftylová nebo purinylová skupina se považuje za 6- nebo 5-členný kruh, který je substituovaný ve vhodných polohách číslovaných od SO2 spojovocího členu, který se považuje za polohu 1, jak se diskutovalo výše. Tedy substituent 2-naftyl nebo substituent 8-purmyl je radikál R¹ s vhodnou velikostí ohledně šířky, když se zkoumají pomocí výše uvedeného rotačního kritéria šířky. Na druhé straně 1-naftylová skupina nebo 7- či 9-purinylová skupina je příliš velká při rotaci a je vyloučena.

Jako důsledek těchto požadavků na délku a šířku substituenty Rl jako 4-(fenyl)fenyl (bifenyl), 4-(4'-methoxyfenyl)fenyl), 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl, (4-(fenylthio)fenyl), 4(fenylazofenyl)fenyl, 4-(fenylureido)fenyl, 4-(anilino)fenyl, 4-(nikotinamido)fenyl, 4(isonikotinamido)fenyl, 4-(pikolinamido)fenyl a a 4-(benzamido)fenyl jsou mezi zvlášť výhodnými substituenty Rl, nejlepší jsou 4-(fenoxy)fenyl a 4-(thiofenyl)fenyl.

Cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina spojená k SO2 je

5- nebo 6- členný jediný kruh, který je sám substituovaný jedním další substituentem R^. Cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná R^ ve své 4- poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- poloze, když je to 5-členný kruh. Cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina, ke které je vázán, je s výhodou fenylová skupina, takže R^ je s výhodou PhR^, kde R^ je vázaný k fenylové skupině spojené k SO2 v 4-poloze fenylové (Ph) skupiny, a kde R^ může být případně substituovaný, jak se diskutuje dále. Substituce v 2-poloze cyklohydrokarbylové, heterocyklo, arylové nebo heteroarylové skupiny, která je spojená k SO2, se zdá, že značně snižuje inhibiční účinnost vůči MMP enzymům a není v zamyšlené sloučenině přítomná.

Zamyšlený R^ substituent může být cyklohydrokarbylová, heterocyklo, arylová nebo heteroarylová skupina s jedním kruhem nebo jiný substituent mající délku řetězce od 3 do asi 14 uhlíkových atomů, jako je hydrokarbylová nebo hydrokarboxylová skupina (například C3-C14 hydrokarbyl nebo O-C2-C14 hydrokarbyl), fenylová skupina, fenoxy skupina (-OCgFl·;), thiofenoxy skupina (fenylsulfanyl -SCgHs), anilino skupina (-NHC5H5), fenylazo skupina (N2C5H5), fenylureido skupina (anilin karbonylamino -NHQOjNH-CgH^), benzamido skupina (-NHQOjCgř^), nikotinamido skupina (3-NHC(O)C5H4N), isonikotinamido skupina (4• ·

NHC(O)C5H4N) nebo pikolinamido skupina (2-NHC(O)C5H4N). Jak bylo poznamenáno dříve ve spojení s diskusí R¹, nejlepší R⁴ substituenty jsou fenoxy a thiofenoxy skupiny, které samy nesubstituováné. Mimo to zamyšlené R⁴ skupiny substituentů zahrnují heterocyklo, heterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbylovou, arylheterocyklohydrokarbylovou, heteroarylhydrokarbylovou, heteroarylheterocyklohydrokarbylovou, arylhydrokarbyloxyhydrokarbylovou, aryloxyhydrokarbylovou, hydrokarboylhydrokarbylovou, arylhydrokarboylhydrokarbylovou, arylkarbonylhydrokarbylovou, arylazoarylovou, arylhydrazinoarylovou, hydrokarbylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylovou, arylthiohydrokarbylovou, heteroarylthiohydrokarbylovou, hydrokarbylthioarylhydrokarbylovou, axylhydro-karbylthiohydrokarbylovou, arylhydrokarbylthioarylovou, arylhydrokarbylaminovou, heteroarylhydrokarbylaminovou nebo heteroarylthio skupinou.

Zamyšlený R⁴ substituent může být sám také substituovaný s jedním nebo více substituenty vmetá nebo para poloze nebo obou 6-členného kruhu jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší řetězec až deseti uhlíkových atomů, výjma vodíku. Příklady substitučních skupin zahrnují halo, hydrokarbyl, hydrokarbyloxy, nitro, kyano, perfluorhydrokarbyl, trifluormethylhydrokarbyl, hydroxy, merkapto, hydroxykarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, arylhydrokarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroarhydrokarbyl, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyl, heterocyklooxy, hydrokarbylhydrokarbyl, heterocyklothio, heterocykloamino, cyklohydrokarbyloxy, cyklohydrokarbylthio, cyklohydrokarbylamino, heteroarylhydrokarbyloxy, heteroarylhydrokarbylthio, heteroarylhydrokarbylamino, arylhydrokarbyloxy, arylhydrokarbylthio, arylhydrokarby lamino, heterocykl, heteroaryl, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, alkoxykarbonylalkoxy, hydrokarbyloyl, arylkarbonyl, arylhydrokarbyloyl, hydrokarbyloyl-oxy, arylhydrokarbyloyloxy, hydroxyhydrokarbyl, hydroxyhydrokarbyloxy, hydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxyhydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxykarbonyl, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyl, hydrokarbylhydroxykarbonylhydrokarbylthio, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylthio, amino, hydrokarbylkarbonylamino, ary lkar bony lamino, cyklohydrokarbylkarbony lamino, heterocyklohydrokarbylkarbony lamino, arylhydrokarbylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylhydrokarbylkarbonylamino, heterocyklohydrokarbyloxy, hydrokarbylsulfonylamino, arylsulfony lamino, arylhydrokarbylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylhydrokarbylsulfonylamino, cyklohydrokarbylsulfonylamino, heterocyklohydrokarbylsulfonylamino a N-monosubstituovaná či Ν,Ν-disubstituovaná aminohydrokarbylová skupina, kde substituent(y) • 4» · 9 ·· ··

9 99 99 9 9 9 9

9 9 9 ·99

9 9 9 9 999 999

9 9 9 9

9999 ··· ··· 99 99 na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené hydrokarbylem, arylem, arylhydrokarbylem, cyklohydrokarbylem, arylhydrokarbyloxykarbonylem, hydrokarbyloxykarbonylem a hydrokarboylem, nebo kde dusík a dva substituenty kněmu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.

Počáteční studie tedy ukazují, že pokud jsou splněny požadavky, zde diskutované, týkající se délky, substituce a šířky (objem při rotaci) na substituent R¹ připojený kSC>2, substituent Rl se může značně měnit.

Zvláště výhodný substituent R⁴ skupiny připojené k SO2 je aryl s jedním kruhem nebo heteroaryl, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, fenylureido, nikotinamido, isonikotinamido, pikolinamido, anilino nebo benzamido skupina, která je nesubstituovaná (případně substituovaná) v para poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- poloze, když je to 5-členný kruh. Zde se mohou použít jediné atomy, například halogenové skupiny nebo substituenty, které obsahují jeden až řetězec asi deseti atomů jiných než vodík, například CpCjo hydrokarbylové, (4-C9 hydrokarboxylové nebo karboethoxylové skupiny.

Příklady zvláště výhodných substituentů PhR⁴ (zvláště výhodných Rl) zahrnují bifenyl,

4-fenoxyfenyl, 4-thiofenoxyfenyl, 4-benzamidofenyl, 4-fenylureido, 4-anilino fenyl, 4nikotinamido, 4-isonikotinamido a 4-pikolinamido. Příklady zvláště výhodných PhR⁴ skupin obsahují 6-členný aromatický kruh a zahrnují fenylovou skupinu, fenoxy skupinu, fenylazoxy skupinu, fenylureido skupinu, anilino skupinu, nikotinamido skupinu, isonikotinamido skupinu, pikolinamido skupinu a benzamido skupinu.

Podrobněji zvlášť výhodné sulfonylhydroxamátové sloučeniny mají substituent R⁴, kterým je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, fenylureido skupina, anilino skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo benzamido skupina, která je sama případě substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, C1-C9 hydrokarbyloxy (-0C4-C9 hydrokarbyl) skupinou, Cj-C^q hydrokarbylovou skupinou, di-Cj-Cg hydrokarbylamino [-N(Ci-C9 hydrokarbyl)(Cj-C9 hydrokarbyl)], karbyloxyl CpCg hydrokarbylovou skupinou (C{-Cg hydrokarbyl-COOH), C1-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylovou skupinou (C1-C4 hydrokarbyl-O(CO)-Ci-C4 hydrokarbyl), C1-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylovou skupinou (C1-C4 hydrokarbyl(CO)-O-Ci-C4 hydrokarbyl) a Ci-Cg hydrokarbylkarboxamido skupinou (-NH(CO)-Ci-Cg hydrokarbyl), nebo je substituovaná ve « · · * «·« ··« _t 9 9 · 9 9

999 9999 999 999 99 99 svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo C1-C2 alkylendioxy skupinou, například methylendioxy skupina.

Poněvadž zamyšlená skupina cyklohydrokarbyl, heterocyklo, aryl nebo heteroaryl je sama s výhodou substituovaná 6-členným aromatickým kruhem, používají se zde společně dvě nomenklaturní soustavy pro usnadnění pochopení poloh substituentů. Prvá soustava používá číslování poloh pro kruh přímo spojený k SO2 skupině, zatím co druhá soustava používá orto, meta nebo para pro polohu jednohom nebo více substituentů 6-členného kruhu spojeného k cyklohydrokarbylové, heterocyklo, arylové nebo heteroarylové skupině spojené k SO2. Kde substituent R⁴ je jiný než 6-členný kruh, polohy substituentů se číslují od polohy vazby aromatického nebo heteroaromatického kruhu. Pro pojmenování jednotlivých sloučenin se používá formální chemická nomenklatura.

Tedy 1-poloha výše diskutovaného cyklohydrokarbylu, heterocyklo, arylu nebo heteroarylu spojeného k SO2 je v poloze, ve které se SO2 skupina váže ke kruhu. 4- a 3-polohy kruhů se zde číslují od poloh substituentu vázaného od SO2 vazby ve srovnání s formalizovaným číslováním poloh kruhu používaného v nomenklatuře heteroarylů.

Ve výhodných provedeních zamyšlené sloučeniny odpovídají struktuře obecného vzorce IA kde W, X, y, z, R^ a R³ jsou jak definováno výše, Ph je fenyl substituovaný v poloze 4 substituentem R⁴, který je definovaný výše.

R^ a R³ substituenty jsou nezávisle vybrané.

Tyto skupiny mohou být hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, jako je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, butyl a but-2-ynyl a podobně, hydroxyl nebo amino.

Mimoto R^ a R³ spolu s ukázaným uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, mohou tvořit 6-ělenný heterocyklický kruh, ve kterém heteroatom je kyslík, síra nebo dusík.

φ φφ φφ • · φ · · · • φ φ φ « • φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφ

Tento heteroatom je případně substituovaný jedním či dvěma kyslíky, pokud je to síra, a je případně substituovaný skupinou (R⁵) vybranou ze skupiny složené ZC4-C4 hydrokarbylu (jako výše), C3-C6 cyklohydrokarbylu, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl, C4-C4 acylhydrokarbylu, například formyl, acetyl akrylyol a butyryl, a sulfonyl

C1-C4 hydrokarbylu, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně. Tedy R² a R³ dohromady mohou tvořit 4-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, její odpovídající sulfoxid nebo sulfon, 4piperidinylovou skupinu nebo 4-tetrahydropyranylovou skupinu. Pokud je přítomna, 4piperidinylová skupina může být N-substituována substituentem R⁵, který je popsaný výše.

Domníváme se, že délka substituentu R¹, který je spojený kSO2 hraje roli v celkové aktivitě zamyšleného inhibitomí sloučeniny obecně proti MMP enzymům. Tedy sloučenina mající substituent R¹, který má kratší délku než heptylová skupina, například 4methoxyfenylová skupina (sloučenina z příkladu 6), typicky vykazuje mírnou až špatnou inhibiční aktivitu proti všem MMP enzymům, zatímco ty substituenty Rl, které mají délku asi devíti uhlíkových atomů, typicky vykazují dobré až výtečné schopnosti proti MMO-13 nebo MMP-2 a také selektivitu proti MMO-1. Příkladná data jsou dány v Tabulce 32 níže, ve které se mohou porovnat aktivity dvou sloučenin výše.

Údaje v Tabulce 32 také osvětlují, že sloučeniny se zdánlivě podobnou strukturou nejsou zvláště účinné inhibitory aktivity MMO-13. Tedy takové údaje ukazují, že dříve uvedená vzdálenost tří uhlíkových atomů mezi karbonylem hydroxamátu a sulfonylovou skupinou má určitou kritičnost pro ty sloučeniny a že třetí uhlík nelze nahradit amido atomem dusíku.

S ohledem na výše diskutované výhody, sloučeniny odpovídající struktuře zvláštních vzorců představují zvláště výhodná provedení.

V jednom z těchto provedení zamyšlená sloučenina odpovídá struktuře vzorce Π níže

kde W, Rl, R² a R³ jsou jak definováno výše, a R¹ je s výhodou PhR⁴, jak je také definováno výše.

V jiném z těchto provedení zamyšlená sloučenina odpovídá struktuře vzorce ΙΠ níže

kde W, R¹, R² a R³ jsou jak definováno výše, a R¹ je s výhodouPhR⁴, jak je také definováno výše.

S ohledem na dříve uvedené výhody, že W je 1,2-fenylenová skupina a že výhodou pro

R¹ je PhR⁴, zvláště výhodné sloučeniny vzorců Π a III odpovídají struktuře vzorců ΠΑ a IIIA níže

HONH (ΠΙΑ) • · φ φ · φφφ· • Φ · ΦΦΦΦ • · · · φ ΦΦΦΦΦΦ • · φ φ ·· φφφ φφφ φφ φφ kde výše uvedené definice pro R², R³ a PhR⁴ také platí.

V ještě jiné skupině výhodných sloučenin R² a R³ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 4-piperidinylovou nebo 4-tetrahydropyranylovou skupinu, ve které dusík 4-piperidinylové skupiny je případně substituovaný skupinou R⁵ vybranou ze skupiny složené ZC1-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, C1-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C1-C4 hydrokarbylu. Tyto výhodné sloučeniny odpovídají struktuře vzorců IV a V

HONH

kde Rl je definovaný výše a je s výhodou PhR⁴, jak je také definováno výše.

Opět s ohledem na dříve uvedené výhody, že W je 1,2-fenylenová skupina a že výhody pro R¹ je PhR⁴, zvláště výhodné sloučeniny vzorců IV a V odpovídají struktuře vzorců IVA a VA níže

fc · ···

kde výše uvedené definice pro R^, r3 _a PhR^ také platí.

Slovo hydrokarbyl se zde používá jako zkrácený výraz zahrnující přímý nebo rozvětvený alifatický řetězec a také alicyklické skupiny nebo radikály, které obsahují jen uhlík a vodík. Tedy se zamýšlí alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny, zatímco aromatické uhlovodíky, například fenylové a naftylové skupiny, které jsou přísně vzato také hydrokarbylové skupiny, se diskutují potom. Kde se zamýšlí specifická alifatická hydrokarbylová substituční skupina, je tato skupina jmenována, například C4-C4 alkyl, methyl nebo dodecenyl. Příkladné hydrokarbylové skupiny obsahují řetězec od 1 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do asi 10 uhlíkových atomů.

Zvláště výhodnou hydrokarbylovou skupinou je alkylová skupina. Jako důsledek zobecněný, ale výhodnější substituent může být uveden náhradou deskriptoru alkyl za hydrokarbyl v kterýchkoliv substituenčních skupinách zde uvedených. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, terc.butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl, oktyl a podobně. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl a podobně. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinyl, 2-propinyl, 3-propinyl, decinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a podobně.

	00	*	0	• 0	00
	• ·	• ·	• ·	0 0	0 0
	•	•	•	0 ·	0 ·
	• ·	•	•	• 000	0 0 0
	•	•	0	0	•
		• · 0	• 00	0 0	00

Sleduje se obvyklá chemická nomenklatura koncovek, když se používá slovo hydrokarbyl, pouze se vždy nesleduje obvyklá praxe vynechávám koncovky yl a přidání vhodné koncovky vzhledem k možné podobnosti vzniklého jména jednomu či více substituentům. Tedy hydrokarbylový ether se uvádí jako hydrokarbyloxy a nikoliv jako hydrokarboxy skupina, jak je možná vhodnější při sledování obvyklých pravidel chemické nomenklatury. Na druhé straně hydrokarbylová skupina obsahující -C(O)O- funkční skupinu se uvádí jako hydrokarboylová skupina, poněvadž tu není žádná dvojznačnost při použití této přípony. Odborník pochopí, že substituent, který nemůže existovat, jako C4 alkenylová skupina se nemá zahrnovat do slova hydrokarbyl.

Termín karbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu -(OO)-, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín thiol nebo sulfhydryl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu -SH. Termín thio nebo thia, sám nebo v kombinaci, znamená thiaetherovou skupinu, například etherovou skupinu, kde etherový kyslík je nahrazen atomem síry.

Termín amino, samotný nebo v kombinaci, znamená amin nebo NH2 skupinu, zatím co termín mono-substituovaný amino, samotný nebo v kombinaci, znamená substituovanou amino N(H)(substituent) skupinu, kde jeden vodíkový atom je nahrazen substituentem, a disubstituovaný amino znamená -N(substituent)2, kde oba vodíkové atomy amino skupiny jsou nahrazeny nezávisle vybranými substituenty.

Aminy, aminoskupiny a amidy jsou sloučeniny, které mohou být označeny jako primární (Ιθ), sekundární (ΙΙθ), terciární (ΙΙΙθ), nebo nesubstituované, mono-substituované nebo disubstituované v závislosti na stupni substituce amino dusíku. Kvartemí amino (ΐνθ) znamená dusík se čtyřmi substituenty (-N⁺(substituent)4), který je pozitivně nabit a doprovázen protiiontem, zatímco N-oxid znamená, že jeden substituent je kyslík a skupina je představena jako (-N⁺(substituent)3O^-), například náboje jsou vnitřně kompenzované.

Termín kyano, samotný nebo v kombinaci, znamená -C-trojná vazba-N- (-CN) skupinu. Termín azido, samotný nebo v kombinaci, znamená -N-dvojná vazba-N-dvojná vazba-N- (-N=N=N-).

Termín hydroxyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -OH skupinu. Termín nitro, samotný nebo v kombinaci, znamená -NO2 skupinu.

« 99

9 9

9

9 9

9 «99 99 9 * • 9 99 99 • 9 99 9 99 9 • 9 9 9 9 9

9 9 999 999

9· 9 · »Μ *99 99 «9

Termín azo, samotný nebo v kombinaci, znamená -N=N- skupinu, kde vazby v koncových polohách mohou být nezávisle substituované. Termín hydrazino, samotný nebo v kombinaci, znamená -NH-NH- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (valence) jsou nezávisle substituované. Vodíkové atomy hydrazino skupiny mohou být nezávisle nahrazeny substituenty a atomy dusíku mohou tvořit kyselé adiční soli nebo být kvartemizované.

Termín sulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(O)2- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfoxid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(=O)i- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfonylamiď, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(=O)2-N= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) jsou nezávisle substituované. Termín sulfinamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(=O)iN= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) jsou nezávisle substituované. Termín sulfenamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S-N= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) jsou nezávisle substituované.

Termín hydrokarbyloxy, sám nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou etherickou skupinu, kde termín hydrokarbyl byl definován výše. Příklady vhodných hydrokarbylových etherických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, allyloxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy, terč. butoxy a podobně. Termín cyklohydrokarbyl, sám nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou skupinu, která obsahuje 3 do asi 6 uhlíkových atomů a je cyklická. Termín cyklohydrokarbylhydrokarbyl, sám nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou skupinu, jak byla definován výše, která je substituovaná cyklohydrokarbylovou skupinou, také definovanou výše. Příklady takových cyklohydrokarbylhydrokarbylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která případně nese jeden nebo více substituentů vybraných z hydrokarbylu, hydrokarbyloxy, halogenu, hydroxy, amino, nitro a podobně, jako jsou fenyl, p-tolyl, 4-methoxyfenyl, 4-(terc. butoxy)fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl a podobně. Termín arylhydrokarbyl, samotný nebo v kombinaci, znamená hydrokarbylovou skupinu, jak byla definována výše, ve které je jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována výše, jako je benzyl, 2-fenylethyl a podobně.

Termín arylhydrokarbyloxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce -C(O)-O-arylhydrokarbyl, ve kterém výraz arylhydrokarbyl má výše uvedený význam. Příkladem arylhydrokarbyloxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonyl. Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má výše daný význam. Výraz φ φ * · φ · • φ φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φ • · · · φ φφφ · · φ · aromatický kruh v kombinacích jako substituovaný aromatický kruh sulfonamid, nebo substituovaný aromatický kruh sulfinamid nebo substituovaný aromatický kruh sulfenamid znamená aryl nebo heteroaryl, jak byly definovány výše.

Termíny hydrokarbyloyl nebo hydrokarbylkarbonyl samotné nebo v kombinaci, znamenají acylovou skupinu odvozenou od hydrokarbylkarboxylové kyseliny, jejich příklady zahrnují acetyl, propionyl, akryoyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně. Výraz cyklohydrokarbylkarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od monocyklické nebo přemostěné cyklohydrokarbylkarboxylové kyseliny, jako je cyklopropankarbonyl, cyklohexenkarbonyl, adamantankarbonyl a podobně, nebo od monocyklické cyklohydrokarbylkarboxylové kyseliny spojené sbenzo, která je případně substituovaná, například hydrokarbyloylamino skupiny, jako je l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamidol,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl. Termíny arylhydrokarbyloyl nebo arylhydrokarbylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od hydrokarbylkarboxylové kyseliny substituované arylem, jako je fenylacetyl, 3-fenylpropenyl (cinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4chlorhydrocinnamoyl, 4-aminocinnamoyl, 4-methoxyhydrocinnamoyl a podobně.

Termíny aroyl nebo arylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituované benzoové nebo naftoylové kyseliny, jako je benzoyl, 4chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2naftoyl, 3-(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně.

Heterocyklická (heterocyklo) nebo heterocyklohydrokarbylová část heterocyklokarbonylu, heterocyklooxykarbonylu, heterocyklohydrokarbyloxykarbonylu a podobně je nasycená či částečně nenasycená monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heterocyklická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Taková skupina může být případně substituována na jednom či více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou a podobně anebo na sekundárním dusíkovém atomu (například -NH-) hydrokarbylem, arylhydrokarbyloxykarbonylem, hydrokarbyloylem, arylem, arylhydrokarbylem, nebo na terciárním dusíkovém atomu (například =N-) oxido skupinou, a která je připojen přes atom uhlíku. Terciární dusíkový atom s třemi substituenty může také tvořit skupina N-oxidu (=N(O)-). Příklady takových heterocyklických skupin jsou pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl a podobně.

Heteroarylová část heteroaryloylové, heteroaryloxykarbonylové nebo heteroarylhydrokarboylové (heteroarylhydrokarbyl karbonylové) skupiny či podobně je aromatický monocyklický, bicyklický či tricyklický heterocykl, který obsahuje hetero atomy a je případně substituován, jak bylo definováno výše s ohledem na definici heterocyklů. Heteroarylová skupina je aromatický heterocyklický kruhový substituent, který obsahuje v kruhu jeden, dva, tři nebo čtyři atomy jiné než uhlík. Tyto atomy mohou být dusík, síra nebo kyslík. Heteroarylová skupina může obsahovat jediný 5- nebo 6-členný kruh nebo spojený kruhový systém, který obsahuje dva 6-ělenné kruhy nebo 5- a 6-členný kruh. Příklady heteroarylových skupin zahrnují 6-členné kruhové substituenty jako pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl a pyridazinyl, 5-členné kruhové substituenty jako 1,3,5-, 1,2,4- nebo 1,2,3-triazinyl, imidazyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiaoxazolyl, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- nebo 1,3,4-oxadiazolyl a isothiazolyl, 6/5-členné spojené kruhové substituenty jako benzothiofiiranyl, isobenzothio furanyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, purinyl a antranilyl, 6/6-členné spojené kruhové substituenty jako 1,2-, 1,4-, 2,3- a 2,1-benzopyronyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a 1,4benzoxazinyl.

Výraz cyklohydrokarbylhydrokarbyloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od cyklohydrokarbylhydrokarbyloxykarboxylové kyseliny vzorce cyklohydrokarbylhydrokarbyl-O-COOH, kde cyklohydrokarbylhydrokarbyl má výše uvedený význam. Výraz aryloxyhydrokarbyloyl znamená acylovou skupinu vzorce aryl-Ohydrokarbyloyl, kde aryl i hydrokarbyloyl mají výše uvedený význam. Výraz heterocykloxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heterocykl-O-COOH, kde heterocyklo byl definován výše. Výraz heterocyklhydrokarbyloyl je acylová skupina vzorce heterocykl - substituovaný hydrokarbylkarboxylová kyselina, kde heterocykl má výše daný význam. Výraz heterocyklhydrokarbyloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykl - substituovaný hydrokarbyl-O-COOH, kde heterocykl má výše daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má výše uvedený význam.

Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina (amidový dusík) může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z vodíku, hydrokarbylových, arylových, aralkylových, cyklohydrokarbylových a cyklohydrokarbylových skupin a podobně.

• ·

Termín aminohydrokarbyloyl znamená acylovou skupinu odvozenou od hydrokarbylkarboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina může být primární sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty nezávisle vybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cyklohydrokarbylových a cyklohydrokarbylhydrokarbylových skupin a podobně.

Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz halohydrokarbyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný výše, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazen halogenem. Příklady takových halohydrokarbylových skupin zahrnují chlormethyl, 1bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně. Výraz perfluorhydrokarbyl znamená hydrokarbylovou skupinu, kde každý vodíkový atom byl nahrazen atomem fluoru. Příklady takových perfluorhydrokarbylových skupin, navíc k trifluormethylu výše, jsou perfluorbutyl, perfluorisopropyl, perfluordodecyl a perfluordecyl.

Tabulay 1 až tabulka 31 níže ukazují řadu zamyšlených sulfonylových sloučenin dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin jako strukturní vzorce, které osvětlují substituční skupiny. Každá skupina sloučenin je osvětlena obecným vzorcem následovaným sérií preferovaných skupin tvořících různé substituenty, které lze připojit v poloze jasně ukázané v obecném vzorci. Symboly substituentů, například Rl, R^ a X jsou ukázány v každé tabulce a jsou odlišné od substituentů ukázaných jinde v strukturních vzorcích označených římskými číslicemi. Jsou ukázané jedna nebo dvě vazby (přímky) s těmito substituenty, aly se naznačily příslušné polohy přípojem v ukázané sloučenině. Tato soustava je dobře známá v chemických sděleních a široce se používá ve vědeckých publikacích a presentacích.

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ • φ φφ φφ

Tabulka 1

r°

OH

9

příklad R¹ R² příklad R¹ R² příklad R¹ R²

CH₃

OH • · · · ♦ · » • · · ·· · ·· · * · ♦

Tabulka 3

Cl

99 • 9 9 9 • 9 · «

9 9 9 9 9

9

99

• · ♦ · * • 9

Tabulka 5 • * · ·· · 4 9

9 9 9 9

9 99 9 999

9 9 «·· <· ··

příklad χ Ar

příklad X Ar

Tabulka 6

Φ· * · ·· ·· • · · ·· · · · * • · · · · · · « · · 9 · 999 999

9 9 9 9 • 99 99· ·9· ·· ·♦

Tabulka 7

« · · '«	• ·· ··
• ·		*	• « · ·
« · ·		•	• ··· 999
• ·		•	• ·
·· · ····	• · ·	···	·· ··

příklad_*_ příklad_X

* · to · • •to « ·

Tabulka 8 to · • · • · • · • to to to·

• 9 9 9 • 9

999 ···

9 9 9 · · ·

999 999 • 9 «9 9 9

P^{řfldad Χ} příklad _X

F

• 4 4 4 · · 4

4 444

4

44

F

«· « « ·· • · · · · · • ♦ · · · ··· • · ♦ ·

Tabulka 11

φφ ··

ΦΦ· ··· φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

ο

Tabulka 13 • toto · • ·· · ··· ··· to · ·· to· ··

NMe₂

Tabulka 14 ·· · · ·· ·· • ·· · · ···· • · · · · · · • · · ·······* • · · · · ·*· ··· ··· ·· ··

Tabulka 15 • ·· 9 9 99 99

9 9 99 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ft 9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 9

999 ···· ··· 999 99 99

“Cl “Cl ·« • « φ

φ φ φ

Φ φ ♦

Φ Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ « Φ · ·

Tabulka 16

φ ΦΦ ΦΦ

ΦΦ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ « Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

Tabulka 17

Φ *· ♦ ΦΦΦ « • Φ • · ·

Φ Φ

Tabulka 18 • · ·· > · · · ► · · · ·· · ··· • · • · · ·

příklad X příklad X

·

Tabulka 20 ·· » 4 4 4 ft · 4 4

444 444

4

4 4 4

Příklad _χ_Ar příklad X Ar

Tabulka 22 ·· · © ·· ·· • · »· ·· · · · · • · · · · * · t > · · · ··· ··· • · · · · ···· ··· ··* ·· «·

Tabulka 25

9 99 99 • 9 99 9 9 9 9

9 9 9·· * 9 · 999 999 • · 9*

999 · 9· 99 99

Tabulka 27 • toto * • · · · ·«

Cl

Tabulka 31

• 9 99 > 9 9 9 ► 9 9 9

999 999

9

·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • ·

Také se zamýšlí způsob léčení hostitelského savce ve stavu spojeném s pathologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, který zahrnuje podávám hostitelskému savci, který je v takovém stavu, sloučeniny popsané výše v účinném množství inhibujícím MMP enzym. Zvláště se zamýšlí podávání opakované v mnoha obdobích.

Zamýšlená sloučenina se používá pro léčení hostitelského savce, jako myši, krysy, králíka, psa, koně, primáta jako opice, šimpanze nebo člověka, který má stav spojený s pathologickou aktivitou matriční metaloproteázy.

Také se zamýšlí podobné použití zamyšlené sloučeniny pro léčení chorobného stavu, který může být ovlivněn aktivitou metaloproteázy, jako je TNF-α konvertáza. Příklady takových chorobných stavů jsou odpovědi v akutní fázi šoku a sepse, koagulačm odpovědi, krvácení a kardiovaskulární účinky, horečka a záněty, anorexie a kachexíe.

Při léčení chorobného stavu spojeného s pathologickou aktivitou matriční metaloproteázy se zamyšlená inhibiční sloučenina MMP může použít ve formě aminové soli odvozené od anorganické kyseliny nebo organické kyseliny. Příklady solí zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, máselnan, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentapropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát.

Bazická skupina obsahující dusík se také může kvartemizovat s takovými činidly, jako jsou nižší alkyl halogenidy, například methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty, jako dimethyl, diethyl, dipropyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem (Cg-Cgo), například decyl, lauryl, myristyl a dodecyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halogenidy, například benzyl a fenetyl bromidy, a jiné, aby se dosáhla zvýšená rozpustnost ve vodě. Produkty rozpustné ve vodě nebo oleji se tak získají podle přání. Soli se tvoří spojením bazických sloučenin s žádanou kyselinou.

Jiné sloučeniny užitečné podle vynálezu než kyseliny také mohou tvořit soli. Příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi nebo bazickými kvartemími amonnými solemi.

V některých případech se také mohou použít soli jako pomůcka při izolaci, čistění nebo rozlišení sloučenin podle vynálezu.

4 44 4 4 4 • 4	4 4 4 4	4 4
4 4 4	4
« 4	4
444444	4 4 4	44

44 » 4 4 4 > 4 4 · • •4 444

4

4«

Celková denní dávka podávaná hostitelskému savci v jedné nebo rozdělených dávkách v účinném množství inhibujícím MMP enzym může být například v množství asi od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně a výhodně asi od 0,001 do 30 mg a výhodněji asi od 0,01 do 10 mg. Dávkové jednotkové kompozice mohou obsahovat taková množství nebo jejich podíly, aby daly denní dávku. Vhodná dávka se může podávat denně po částech.

Více dávek denně také může zvýšit celkovou denní dávku, pokud to žádá osoba předepisující lék.

Dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeninou a nebo kompozicí podle vynálezu se vybere v souladu s rozmanitými faktory, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví, dietě a medicínského stavu pacienta, závažnosti nemoci, způsobu podávám, farmaceutických úvah, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetické a toxikologické profily dané použité sloučeniny, zda se použije systém podávání léku a zda se sloučenina podává jako část kombinace léků. Dávkový režim, který se skutečně použije se může široce lišit a tedy odlišovat od výhodného dávkového režimu naznačeného výše.

Sloučenina užitečná v tomto vynálezu se může formulovat jako farmaceutická kompozice. Taková kompozice se pak může podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v jednotkových dávkových formulacích obsahujících žádané konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvants a vehikly. Topické podávání také může vyžadovat použití transdermálního podávání, jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní přístroje. Výraz parenterálně, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenozní, intramuskulárm, intrastemámí injekce nebo iníuzní techniky. Formulace léků se diskutují například vHoover, John. E„ Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania, 1975 a vLiberman, H. A. a Lachman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms. Marcel Decker, New York, N. Y., 1980.

Injektovatelné formulace, například sterilní injektovatelné vodné a olejovité suspenze lze formulovat podle známé techniky s použitím vhodných dispergačmch nebo smáčecích činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným preparátem také může být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze vnetoxickém farmaceuticky přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikly a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se používají konvenčně jako rozpouštědla nebo suspendující media sterilní fixované oleje. K tomuto účelu lze použít jakýkoliv jemný fixovaný olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Mimoto při přípravě injektovatelných preparátů naleznou použití mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.

Lze použít dimethylacetamid, povrchově aktivní látky včetně iontových a neiontových detergentů, polyethylenglykolů. Směsi rozpouštědel a smáčecích činidel, jak jsou diskutovány výše, jsou též užitečné.

Čípky pro rektální podávání léku lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým excipientem, jak jsou kokosové máslo, syntetické mono-, di- a triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou pevné při obyčejné teplotě, ale kapalné při rektální teplotě a tedy v rektu roztají a uvolní lék.

Pevné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pipulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách sloučeniny podle vynálezu se obvykle kombinují s jedním či více adjuvans vhodnými pro naznačenou cestu podávání. Pokud se podávají per os, sloučeniny lze smíchat s laktózou, cukrem, škrobovým práškem, estery celulózy alkanoových kyselin, alkylovými estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyselin fosforu a síry, želatinou, akáciovou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem a nebo polyvinylalkoholem, a pak tabletovat nebo zapouzdřit pro pohodlné podávám. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulaci pro kontrolované uvolňování, jak se může zajistit disperzí aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulóze. V případě kapslí, tablet a pipulek dávkové formy mohou také obsahovat ústoje, jak jsou citrát sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan hořečnatý či vápenatý. Tablety a pipulky lze navíc připravit s enterickým povlakem.

Pro terapeutické použití formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden či více nosičů nebo zřeďovadel zmíněných pro použití pro orální podávání. Sloučeniny lze rozpustit ve vodě, polyethylenglykolů, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a nebo různých ústojích. Jiné adjuvans a způsoby podávám jsou dobře a široce známé ve farmacii.

Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní zřeďovadla obecně užívané ve farmacii, jako je voda. Takové kompozice také zahrnují adjuvants, jako smáčecí činidla, emulgující a suspendující látky a sladidla, ochucovadla a vůně.

• ··*· • · ·· ·· ·· ·· · i i ϊ • · · · · · . · * ··· ··· • · · · ·«· ··· »· ··

Množství aktivní složky, které lze kombinovat s nosičovými materiály, aby vznikla jednotková dávková forma, se mění v závislosti na ošetřovaném hostitelském savci a daném způsobu podávání.

Příprava užitečných sloučenin

Jsou dány postupy v popisu a schématech, které sledují příkladné chemické transformace, které mohou být užitečné pro přípravu sloučenin podlevynálezu. Tyto syntézy, jako všechny zde diskutované reakce, lze provádět, pokud je to žádoucí, v suché inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon. Vybrané reakce známé odborníkům lze provádět v suché atmosféře, jako je suchý vzduch, zatímco jiné syntetické kroky, například hydrolýzy vodnou kyselinou nebo bazického esteru či amidu lze provádět pod laboratorním vzduchem.

Arylové a heteroarylové sloučeniny podle vynálezu, jak jsou definovány výše pomocí W, lze připravit podobným způsobem, jak je známé odborníkům. Mělo by se rozumět, že diskuse mze se týká obou aromatických soustav, například heteraromátů a uhlíkových aromátů, i když může být zmíněna pouze jedna.

Obecně výběr výchozích materiálů a reakčních podmínek se může měnit, jak je dobře známé odborníkům. Obyčejně není žádná jednotlivá množina podmínek omezující, protože lze uplatnit obměny, jak je odborník požaduje a vybere. Podmínky se také vyberou, jak se požaduje, aby vyhovovaly specifickému účelu, jako je preparace v malém měřítku nebo preparace ve velkém měřítku. V obou případech se obvykle minimalizuje méně bezpečných nebo méně vhodných materiálů pro okolí. Příklady takových méně žádoucích materiálů jsou diazomethan, diethylether, soli těžkých kovů, dimethylsulfid, některá halogenovaná rozpouštědla, benzen a podobně. Mimoto lze řadu výchozích materiálů získat z komerčních zdrojů z katalogů nebo pomocí jiných zdrojů.

Aromatická sloučenina podle vynálezu, kde y je jedna, se může připravit, jak je ukázáno, konverzí karbonylové skupiny vázané na aromatický kruh (například benzen) orto substituovaný sulfidem. Sulfid se může připravit nukleofilní vytěsňovací reakcí orto fluoridu.

Nukleofilem může být thiol nebo thiolátový anion připravený z arylthiolu diskutovaného níže. Výhodným thiolem je 4-fenoxybenzenthiol převedený in šitu na svůj anion (thiolát) pomocí uhličitanu draselného v isopropylalkoholu při teplotě refluxu.

Karbonylovou skupinou může být aldehyd, keton nebo derivát karboxylové kyseliny nebo hydroxamát. Výhodnou karbonylovou skupinou je aldehyd a výhodným aldehydem je 2fluorbenzaldehyd (orto-fluorbenzaldehyd). Keton se může konvertovat oxidací na kyselinu • ·· ·· ·» · * ♦ · • · · · · • · ··· ·*· • « € '«« ·· 99 anebo derivát kyseliny pomocíčinidel, jak jsou diskutované níže pro oxidaci sulfidu, nebo jinými způsoby v oboru dobře známými. Poznamenává se, že oxidaci lze provést oxidací sulfidického meziproduktu na odpovídající sulfon ve stejné reakční soustavě, například ve stejné nádobě, pokud je to žádoucí.

Karbonylová skupina se pak může homologovat, pokud se to chce, reakcí s aniontem, aby vznikla adiční sloučenina. Příkladem homologačního činidla je tri-substituovaná sloučenina methanu, jako je dimethylamoniummethylendifosforitan nebo trimethylortoformiát. Dává se přednost dimethylamoniummethylendifosforitanu. Hydrolýza reačního produktu může dát fenylacetát substituovaný na aromatickém kruhu sulfidem podle vynálezu. Dává se přednost kyselé hydrolýze. Kyseliny a báze se diskutují níže a dává se přednost kyselině chlorovodíkové.

Sulfid se pak může oxidovat na sulfon v jednom nebo dvou krocích, jak se diskutuje mze. Výhodným oxidačním činidlem je peroxid vodíku v kyselině octové. Produkt nebo meziprodukt karboxylové kyseliny podle vynálezu se může přeměnit na chráněný derivát, jako je ester, nebo konvertovat na aktivovanou karboxylovou skupinu pro reakci s hydroxylaminem nebo chráněným hydroxylaminem, například hydroxamát. Konverze kyseliny na hydroxamát se diskutuje níže, jako je spojovací postup a odstranění chránící skupiny, pokud je to potřeba. Výhodný chráněný derivát hydroxamové kyseliny je O-tetrahydropyranylová sloučenina a výhodný spojovací postup používá diimid (EDC), hydroxybenzotriazol a DMF rozpouštědlo pro spojovací reakci, aby vznikl meziprodukt, aktivovaný hydroxybenzotriazolový ester. Výhodným reagentem pro odstranění chránící THP skupiny je kyselina chlorovodíková.

Alkylace kyseliny na alfa atomu uhlíku na karbonylovou skupinu, aby vznikly sloučeniny podle vynálezu, se může provádět nejprve vytvořením aniontu s použitím báze. Báze se diskutují níže. Výhodné báze jsou silné báze, které jsou buď bráněné anebo nenukleofilní, jako jsou lithium amidy, hydridy kovů nebo lithium alkyly.

Po vytvoření nebo během vytváření aniontu se přidá alkylační činidlo (elektrofil), které prochází nukleofilní substituční reakcí. Neomezující příklady takových alkylačních činidel jsou halogenalkany, dihalogenalkany, halogenalkany substituované aktivovanou esterovou skupinou nebo aktivované estery a alkany substituované sulfátovými estery.

Aktivované esterové skupiny jsou v oboru dobře známé a mohou zahrnovat například aktivovaný ester alkoholu nebo halogen sloučeninu, ester alkoholu jako aktivovaný ester brom-, jod- nebo chlor- derivátu tosylátu, triflátu nebo mesylátu. Sloučeniny, kde například R² a R³ jsou vzaty dohromady, jak je definováno výše, lze připravit s použitím disubstituovaného alkylačního činidla, například alkylačních činidel se dvěma opouštějícími skupinami ve stejné • φ « « «φ · · · φ • · · · · φ φ φφφ φφφ φ φ · • ΦΦ ·· ·· molekule. Například lze použít 1,5-dihalo-diethylether nebo analogické reagenty obsahujícími jednu nebo více sulfátových opouštějících skupin nahrazujících jeden nebo více halogenů, aby se vytvořil pyranový kruh. Podobně lze použít simé, dusíkové nebo chráněné dusíkové alkylačm činidlo, aby se vytvořil thiapyranový nebo piperidinový kruh. Thiapyran se může oxidovat na sulfoxid nebo sulfon s použitím metod zde diskutovaných. Opouštějící skupinou v elektrofilním činidle, jak je dobře známé odborníkům, může být halogen, jako je chlor, brom nebo jod, nebo aktivní ester, jako je sulfonátový ester, například toluensulfonát (tosylát) triflát, mesylát a podobně, jak se diskutovalo výše.

Konverze cyklické aminokyseliny, heterocyklů nebo alfa-amino kyseliny definované R² aR³, že může zahrnovat aminokyselinu (dusíkový heterocykl), která může být chráněná nebo nechráněná, na sloučeninu podle vynálezu se může dosáhnout alkylací nebo acylací. Skupinu karboxylové kyseliny lze chránit skupinou, jako je alkyl ester, jako methyl, ethyl, terc.butyl a podobně, nebo tetrahydropyranylový ester nebo arylalkyl ester, jako je benzyl nebo může zůstat jako karboxylová kyselina. Chráněná aminokyselina, jako je ethyl ester, je výhodná. Substituent na heterocyklické skupině je, jak bylo definováno výše, a může zahrnovat vodík a skupiny terc.butoxykarbonyl (BOC nebo tBOC), benzyloxykarbonyl (Z) a iso-butoxykarbonyl. Mimoto se amin může považovat jako chráněný meziprodukt a také jako produkt podle vynálezu, když N-substituent není vodík.

Dusíkový substituent na části aminokyseliny sloučenin podle vynálezu se může měnit. Mimoto tyto variace se mohou dosáhnout v různých stupních v syntetické sekvenci na základě potřeb a cílů odborníka připravujícího sloučeniny podle vynálezu. Variace dusíkového postranního řetězce mohou zahrnovat náhradu vodíkového substituentu alkylem, arylalkylem, alkenem nebo alkinem. To lze dosáhnout postupy dobře známými v oboru, jako je alky láce aminu elektrofilem, jako derivát žádaného postranního řetězce halogenový nebo sulfátový ester (aktivovaný ester). Alkylační reakce se typicky provádí v přítomnosti báze, jako jsou ty, které se diskutovaly výše, v čistém nebo smíšeném rozpouštědle, jak se diskutovalo výše. Výhodnou baží je uhličitan draselný a výhodným rozpouštědlem je DMF.

Takto vzniklé alkeny, arylalkeny, arylalkiny a alkiny se mohou redukovat například hydrogenací s kovovým katalyzátorem a vodíkem na alkylovou nebo aryl alkylovou sloučeninu tohoto vynálezu a alkin nebo arylalkin se může redukovat na alken, arylalken nebo arylalkan nebo alkan za podmínek katalytické hydrogenace, jak se diskutuje, nebo s deaktivovaným kovovým katalyzátorem. Katalyzátory mohou zahrnovat například Pd, Pd na uhlíku, Pt, PtO2 a • toto • · • to · podobně. Méně robustní katalyzátory (deaktivované) zahrnují látky jako Pd na BaCC>3 nebo Pd s chinolinem anebo sírou.

Alternativním způsobem pro alkylaci dusíku v aminu je reduktivní alkylace. Tento postup, dobře známý v oboru, dovoluje reakci sekundárního aminu s aldehydem nebo ketonem v přítomnosti redukčního činidla, jako je boran, boran:THF, borampyridin, lithium aluminium hydrid. Alternativně se reduktivní alkylace může provádět za podmínek hydrogenace v přítomnosti kovového katalyzátoru. Katalyzátory, tlaky vodíku a teploty se diskutují a jsou dobře známé v oboru. Výhodným reduktivním alkylačním katalyzátorem je komplex borampyridin.

V případě kdy meziproduktem je karbonylová kyselina, lze použít spojovací reakce dobře známé v oboru, aby vznikly sloučeniny podle vynálezu včetně chráněných meziproduktů. Například kyselina se může konvertovat na chlorid kyseliny, smíšený anhydrid nebo aktivovaný ester a reagovat s alkoholem, aminem, hydroxylaminem nebo chráněným hydroxylaminem v přítomnosti báze za vzniku amidu, esteru, hydroxamové kyseliny, chráněné hydroxamové kyseliny. To je stejný produkt, jak se diskutoval výše.

Spojovací reakce tohoto druhu jsou dobře známé v oboru a zejména v oboru peptidů a chemie aminokyselin. Odstranění chrámci skupiny lze dosáhnout, pokud se žádá, za použití standardních podmínek hydrolýzy, jako je bazická hydrolýza nebo výměna, kyselá výměna nebo hydrolýza, jak se diskutuje.

Schémata anebo diskuse také osvětluje konverzi na derivát hydroxamové kyseliny, jako je O-arylalkyletherická nebo O-cykloalkoxyalkyletherická skupina jako THP skupina. Způsoby reakce kyseliny nebo derivátu kyseliny s hydroxylaminem nebo derivátem hydroxylaminu za vzniku derivátu hydroxamové kyseliny nebo hydroxamátu se diskutovaly výše. Hydroxylamin se může použít ve výměnné reakci prekursomí sloučeniny, kde karboxyl je chráněný jako ester nebo amid s jedním nebo více ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu nebo hydroxylaminu při pokojové teplotě nebo nad ní, aby se dostala přímo hydroxamová kyselina. Rozpouštědlo nebo rozpouštědla, obvykle protická, nebo směsi protických rozpouštědel jsou zde uvedená.

Tento výměnný postup se může dále katalýzo vat přidáním další kyseliny. Alternativně se může použít jako rozpouštědlo báze, jako je sůl alkoholu, například methoxid sodný v methanolu, aby se dostal hydroxylamin z hydrochloridu hydroxylaminu in šitu, který se dá zaměnit s esterem nebo amidem. Jak bylo zmíněno výše, výměna se může provádět s chráněným hydroxylaminem, jako je tetrahydropyranyl-hydroxylamin (THPONH2), benzylhydroxylamin (BnONH2), O-(trimethylsilyl)hydroxylamin a podobně. V tomto případě vzniklé sloučeniny jsou tetrahydropyranyl (THP), benzyl (Bn), Nebo TMS deriváty hydroxamové kyseliny. Odstranění chránící skupiny lze dosáhnout, pokud se to chce, následované dalšími transformacemi v jiných částech molekuly nebo po skladování, za použití standardních podmínek dobře známými v oboru, jako je kyselá hydrolýza THP skupiny, jak se diskutovala výše, nebo redukčním odstraněním benzylové skupiny vodíkem a kovovým katalyzátorem, jako je paladium, platina, paladium na uhlíku nebo nikl.

Alfa-aminokyseliny nebo alfa-hydroxykarboxylové kyseliny nebo chráněné deriváty karboxylových kyselin nebo meziprodukty (prekursory) podle vynálezu se mohou připravit vytěsněním například halogenem, sulfátovým esterem nebo jiným elektrofilem zalfa-uhlíku kyseliny nebo uvedeného derivátu. Způsoby halogenace kyselin, esterů, chloridů kyselin a podobně, jsou v oboru dobře známé a zahrnují například HVZ reakci, ošetření s CuCl2, N-brom nebo N-chlorsukcinimidem, I2, karbontetrajodidem nebo bromidem a podobně. Halogen lze vytěsnit nukleofilem v SN2 reakci. Nukleofily mohou zahrnovat hydroxid, amoniak nebo aminy.

Arylové a heteroarylové sloučeniny podle vynálezu, kde y je 0 a z je 1, lze připravit z heteroarylových nebo arylových spojených laktonů. Příkladem spojeného laktonu je ftalid. Výhodným výchozí sloučeninou je ftalid. Tato sloučenina může reagovat s thiolem, thiolátem nebo kovovým -SH, aby proběhlo vytěsnění SN2 na methylenovém uhlíku, což dá sulfid nebo thiolovou sloučeninu podle vynálezu nebo meziprodukt sloučeniny podle vynálezu. Výhodným thiolem je 4-fenoxybenzenthiol, který se používá v přítomnosti uhličitanu draselného jako výhodné báze. Sulfid se může oxidovat, před nebo po konverzi kyseliny na hydroxamovou kyselinu nebo hydroxamát podle vynálezu. Výhodným oxidačním činidlem je kyselina metachlorperbenzoová.

Výhodnou aktivující skupinou je chlorid připravený reakcí kyseliny s oxalylchloridem jako výhodným reagentem. Ftalid nebo heteroarylový analog ftalidu může reagovat s Lewisovou kyselinou, jako je chlorid zinečnatý nebo bromid zinečnatý, s halogenačmm činidlem, jako je chlorid fosforitý nebo thionylbromid a podobně, aby se vytvořil derivát orto-(haloalkyl)-arylové kyseliny nebo orto-(haloalkyl)-heteroarylové kyseliny. Příklady zahrnují brommethylbromidy kyselin a chlormethylchloridy kyselin. Tyto karboxylové kyseliny lze derivatizovat s chránícími skupinami na hydroxamové kyseliny nebo prekursory hydroxamových kyselin (hydroxamáty) nebo podle potřeby hydrolýzovat na kyselinu. Výhodným reagentem tvořícím hydroxamát je 0(trimethylsilyl)hydroxylamin (TMS-hydroxylamin) a odstranění TMS chrámci skupiny se s výhodou dosáhne kyselou hydrolýzou pomocí kyseliny chlorovodíkové.

» · * φ • · · ··» ···

Vytěsnění (SN2) halogenu v tomto příkladě thiolem v přítomnosti báze nebo předtvořem thiolátu lze dosáhnout, jak se diskutovalo anebo ukázalo, a také je dobře známé v oboru. Oxidace sulfidu se opět může provádět před nebo po derivatizaci karboxylové kyseliny, jak se diskutovalo, aby se připravily hydroxamové kyseliny podle vynálezu. Odstranění chrámcích skupin se může provádět kyselou hydrolýzou nebo redukcí, jak se diskutovalo jinde v tomto dokumentu.

Alkoholy podle vynálezu se mohou chránit nebo zbavit ochrany, jak je potřeba nebo žádáno. Chránící skupiny mohou zahrnovat HTP ethery, acylované sloučeniny a různé silylové deriváty. Tyto skupiny, včetně ochrany a odstranění, jsou dobře známé v oboru.

Příklady baží, které lze použít, zahrnují například hydroxidy kovů, jako hydroxid sodný, draselný, líthný či hořečnatý, oxidy kovů, jako oxid sodný, draselný, lithný, vápenatý či hořečnatý, uhličitany kovů, jako uhličitan sodný, draselný, lithný, vápenatý či hořečnatý, hydrogenuhličitany kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, primární (Ιθ), sekundární (ΙΙθ) či terciární (ΙΙΙθ) organické aminy, jako alkylaminy, arylalkyl aminy, alkylarylalkylaminy, heterocyklické aminy nebo heteroaryl aminy, hydroxidy amonné nebo kvartemí hydroxidy amonné. Jako neomezující příklady takových aminů lze zahrnout triethylamin, trimethylamin, diisopropylethylamin, methyldiisopropylethylamin, diazabicyklononan, tribenzylamin, dimethylbenzylamin, morfolin, N-methylmorfolin, N,N°dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, 1,1,5,5-tetramethylpiperidin, dimethylaminopyridin, pyridin, chinolin, tetramethylendiamin a podobně.

Neomezující příklady hydroxidů amonných, obvykle připravených z aminů a vody, mohou zahrnovat hydroxid amonný, triethylamonium hydroxid, trimethylamonium hydroxid, methyldiisopropylethylamonium hydroxid, tribenzylamonium hydroxid, dimethylbenzylamonium hydroxid, morfolinium hydroxid, N-methylmorfolinium hydroxid, N,N°-dimethylpiperazinium hydroxid, N-ethylpiperidinium hydroxid a podobně.

Neomezující příklady kvartemích hydroxidů amonných mohou zahrnovat tetraethyl amonium hydroxid, tetramethylamonium hydroxid, dimethyldiisopropylethylamonium hydroxid, benzylmethyldiisopropylamonium hydroxid, methyldiazabicyklononylamonium hydroxid, methyltribenzylamonium hydroxid, Ν,Ν-dimethylmorfolinium hydroxid, N,N,N°N°tetramethylpiperazinium hydroxid a N-ethyl-N°-hexylpiperidinium hydroxid a podobně.

Kovové hydridy, amidy nebo alkoholáty, jako je hydrid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hydrid hlinitý, methoxid sodný, terc-butoxid draselný, ethoxid vápenatý, ·· ·· * · » · • · · · t ··· ··· • A ·· ♦· «

··· · ethoxid hořečnatý, amid sodný, diisopropyl amid draselný a podobně také mohou být vhodnými reagenty.

Organokovová deprotonační činidla jako alkyl nebo aryl lithiové reagenty jako methyl lithium, fenyl lithium, butyl lithium, sek.butyl lithium nebo terc.butyl lithium, nodium nebo draselné soli dimethylsulfoxidu, Grignardovy reagenty, jako methylmagnesiumbromid nebo methylmagnesiumchlorid, organokadmiové reagenty, jako dimethylkadmium a podobně, také mohou sloužit jako báze působící tvobu solí nebo katalyzující reakci. Kvarterní hydroxidy amonné nebo smíšené soli jsou také užitečné pro pomoc spojení přenosem fází, nebo aby sloužily jako reagenty přenosu fází. Výhodnou baží pro použití v alkylační reakci je lithium diisopropylamid, jak bylo zmíněno výše.

Reakční prostředí se může obecně skládat z jediného rozpouštědla, smíšených rozpouštědel stejné nebo různých tříd, nebo rozpouštědlo může sloužit jako reagent v jediném nebo smíšeném rozpouštědlovém systému. Rozpouštědla mohou být protická, aprotická nebo dipolárně aprotická. Neomezující příklady protických rozpouštědel reakci zahrnují vodu, methanol (MeOH), denaturován nebo čistý 95% nebo absolutní ethanol, isopropanol a podobně.

Typická aprotická rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydrofuran (THF), dioxan, diethylether, terč. butylmethylether (TBME), aromatická rozpouštědla, jako je xylen, toluen nebo benzen, ethyl acetát, methyl acetát, butyl acetát, trichloethan, dichlormethan, dichlorethan (EDC), hexan, heptan, isooktan, cyklohexan a podobně. Dipolárně aprotická rozpouštědla zahrnují sloučeniny jako dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAc), acetonitril, nitromethan, tetramethyl močovina, N-methylpyrrolidon a podobně.

Neomezující příklady reagentů, které lze použít jako rozpouštědla nebo jako část smíšeného rozpouštědlo vého systému zahrnují organické nebo anorganické mono- nebo multiprotické kyseliny nebo báze, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina jantarová, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, alkoholy nebo aminy pro tvorbu esterů nebo amidy nebo thioly pro přípravu produktů podle vynálezu a podobně.

Teplota místnosti nebo nižší či mírné zahřátí (-10 °C až 60 °C) jsou výhodné teploty reakce. Podle přání reakční teplota může být asi -78 °C až do teploty refluxu reakčního rozpouštědla nebo rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem pro alkylační reakci je tetrahydrofuran (THF).

« »

I 9 999

V mnoha reakcích během různých syntéz se používají kyseliny. Schémata a také tato diskuse preparačních metod osvětlují použití kyselin pro odstranění THP chrámci skupiny, aby vznikla hydroxamová kyselina, odstranění terc.butoxykarbonylové skupiny, výměnu hydroxylamin/ester a podobně. Kyselá hydrolýza chránících skupin karboxylové kyseliny nebo derivátů je dobře známá v oboru. Tyto metody, jak je dobře známé v oboru, mohou používat kyseliny a kyselé katalyzátory. Kyseliny mohou být mono- di- nebo tri- protické organické nebo anorganické kyseliny. Příklady zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu uhličitou, kyselinu fosforitou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu difluoroctovou, kyselinu benzoovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu 2,6dimethylbenzensulfonovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu nitrobenzoovou, kyselinu dinitrobenzoovou, kyselinu trinitrobenzoovou a podobně. Také to mohou být Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, bortrifluorid, fluorid antimoničný a podobně.

Zamyšlené sloučeniny mohou zahrnovat sloučeniny, kde aminový dusík je acylován, aby se získaly například karbamáty aminokyseliny. Neomezující příklady těchto karbamátů jsou sloučeniny karbobenzoxykarbonyl (Z, CBZ, benzyloxykarbonyl), iso-butoxykarbonyl a terč. butoxykarbonyl (BOC, t-BOC). Materiály lze připravit, jak se diskutovalo výše, v různých stupních syntézy na základě potřeb a rozhodnutí odborníka pomocí metod v oboru dobře známých.

Užitečné syntetické techniky a reagenty zahrnují ty, které se používají při syntéze proteinů, peptidů a amino kyselin, spojovací a transformační chemii. Použití terc.butoxykarbonylu (BOC) a benzyloxykarbonylu (Z) a také jejich syntéza a odstranění jsou příklady takové ochrany nebo schémat syntézy. Transformace amino kyselin, hydroxamátů aminokyselin, derivátů hydroxamátů aminokyselin a amidů aminokyselin podle vynálezu zde diskutované anebo ukázané v schématech. To zahrnuje například spojování aktivního esteru nebo spojování smíšených anhydridů, kde výhodnými bázemi, pokud jsou potřeba, jsou terciární aminy, jako je N-methylmorfolin. Reagenty pro ochranu aminoskupiny zahrnují karbobenzoxy chlorid, iso-butylchlormraveněan, terc-butoxykarbonylchlorid, di-terc.butyl dikarbonát a podobně, které reagují s aminem v aprotických nebo dipolárních aprotických rozpouštědlech, jako je DMF nebo THF nebo směsích rozpouštědel.

Odstranění chránících skupin, jako jsou karbamáty, silylové skupiny a benzyl, pmethoxy benzyl nebo jiné substituované benzylové skupiny nebo difenylmethyl (benzhydryl) « · nebo trifenylmethyl (trityl) se může provádět v různých stupních syntézy sloučenin podle vynálezu, jak vyžadují metody vybrané odborníkem. Tyto metody jsou v oboru dobře známé, včetně spojování aminokyselin, syntézy peptidů, umění mimetické syntézy peptidů. Metody odstranění mohou zahrnovat katalyzovanou hydrogenací, bazickou hydrolýzu, adiční reakce karbonylu, kyselou hydrolýzu) a podobně. Jak preparace tak odstranění chránících skupin, například karbamátů, benzylových skupin anebo substituovaných arylalkylových skupin se diskutuje v Green, T., Protecting Groups in Organic Chemistry, druhé vydání, John Wiley & Sons, New York (1991). Výhodným způsobem odstranění BOC skupiny je plynný HCl v dichlormethanu, což po normálním zpracování dá přímo HCl sůl aminokyseliny podle vynálezu.

Sulfonové sloučeniny, jako jsou ty, kde Rj je nitrobenzen, se mohou připravit jako sloučeniny podle vynálezu syntézou thiolu, vytěsněním elektrofilu nukleofílním thiolem nebo thiolátem a oxidací produktu thiolového etheru na sulfon. Například vytěsnění elektrofilní skupiny nitrobenzenthiolem může dát sloučeninu, kde R^ je nitrobenzen, jehož nitro skupina se může redukovat, aby dala užitečnou aminosloučeninu, kde R^ je anilin. Mělo by se podotknout, že nitrobenzenthiol je příkladem a nemá se považovat za omezující nebo nutný. Oxidaci thioetherového produktu lze provádět, jak se diskutuje níže,pokud je žádáno. Redukce nitro skupin na aminy je v oboru dobře známá a výhodnou metodou je hydrogenace. Obvykle je tu kovový katalyzátor, jako je Rh, Pd, Pt, Ni a podobně s dalším nosičem nebo bez něj, jako je uhlík, uhličitan barnatý a podobně. Rozpouštědla mohou být podle požadavku protická nebo aprotická čistá rozpouštědla nebo smíšená rozpouštědla. Redukce lze provádět při atmosférickém tlaku až několikanásobku atmosférického tlaku. Atmosférický tlak až 275 kPa je výhodný.

Vzniklá aminoskupina se může alkylovat například s aroyl chloridem, heteroaryl chloridem nebo jiným činidlem tvořícím amino karbonyl, aby vznikl R^ amid podle vynálezu. Aminosulfon nebo thioether může také reagovat s ester chloridem karbonové kyseliny, sulfonyl chloridem, karbamoyl chloridem nebo isokyanátem za vzniku odpovídajícího karbamátů, sulfonamidů nebo močovin podle vynálezu. Acylace aminů tohoto typu je dobře známá v oboru a reagenty jsou také dobře známé.

Obvykle se tyto reakce provádějí v aprotických rozpouštědlech v inertní anebo suché atmosféře asi při 45 °C do -10 °C. S reagenty sulfonyl chloridem, chloridem kyseliny nebo karbonyl chloridem se obvykle používá ekvivalent nekompetitivní báze. Po nebo před tímto acylačním krokem může probíhat syntéza produktů hydroxamové kyseliny podle vynálezu, jak se diskutuje.

Také se mohou použít při přípravě sloučenin podle vynálezu jiné thiolové reagenty.

Příklady jsou fluorarylové, fluorheteroarylové, azidoarylové nebo azidoheteroarylové reagenty.

Tyto thioly se mohou použít jako nukleofil, jak se diskutovalo výše. Pak se může provést oxidace na sulfon.

Sulfony, ať substituované hydroxylaminem, nebo chráněným hydroxylaminem, se mohou oxidovat na hydrazon podle vynálezu. Sulfon substituovaný fluorem může reagovat s nukleofilem, jako je amoniak, primární amin, kvartemí amoniová sůl nebo azid kovu nebo hydrazin za tlaku, pokud je žádáno, aby vznikla skupina azidová, aminová, substituovaná aminová nebo hydrazinová. Azidy se mohou redukovat na skupinu aminovou například pomocí vodíku s kovovým katalyzátorem nebo kovovým chelátovým katalyzátorem nebo s reagentem přenosu aktivovaného vodíku. Aminy se mohou acylovat, jak se diskutovalo výše.

Způsoby přípravy užitečných aminothiolových meziproduktů zahrnují ochranu aromatického nebo heteroaromatického thiolu tritylchloridu, aby se vytvořil tritylthiolový derivát, reakci aminu s reagentem, jako je chlorid aromatické nebo heteroaromatické kyseliny, aby se vytvořil amid, odstranění tritylové skupiny kyselinou, aby se vytvořil thiol. Acylační činidla zahrnují benzoyl chlorid a činidla odstraňující trityl zahrnují kyselinu trifluoroctovou a triisopropylsilan.

Fluor na fluorsulfonech podle vynálezu se také může nahradit jinými arylovými a heteroarylovými nukleofily, aby se vytvořily sloučeniny podle vynálezu. Příklady takových nukleofilů zahrnují soli fenolů, thiofenoly, aromatické heterocyklické sloučeniny obsahující -OH skupinu nebo heteroarylové sloučeniny obsahující -SH skupinu. Tautomery takových skupin jako azo, hydrazo, -OH nebo -SH jsou specificky zahrnuty jako užitečné isomery.

Výhodným způsobem přípravy meziproduktů při syntéze substituovaných sulfonů je oxidace vhodného acetofenonu připraveného z fluoracetofenonu například s peroxymonosulfátem, aby se vytvořil odpovídající fenolický ether. Fenolický ether se konvertuje na svůj dimethylthiokarbamoyl derivátem za použití dímethylthiokarbamoyl chloridu, přesmykne se na dimethylthiokarbamoyl derivát teplem, čímž se získá thioetherový meziprodukt diskutovaný anebo ukázaný v schématech.

Sloučeniny podle vynálezu včetně chráněných sloučenin nebo meziproduktů se mohou oxidovat na sulfony, jak je ukázané v schématech anebo se diskutovalo výše. Výběr stupně alternativní syntézy, aby se uskutečnila tato konverze sulfidů na sulfony nebo sulfoxidy může provádět odborník.

·· «· » t · ·

I · « · • « · 9 99

9

99

Reagenty pro tuto oxidaci mohou zahrnovat jako neomezující příklady peroxymonosulfát (OXONE®), peroxid vodíku, meta-chlorperbenzoovou kyselinu, perbenzoovou kyselinu, peroctovou kyselinu, permléčnou kyselinu, terc.butyl peroxid, terc.butyl hydroperoxid terc.butyl chlornan, chlornan sodný, kyselina chlorná, meta- perjodát sodný, kyselina perjodná, ozon a podobně. Lze vybrat protická, aprotická, dipolámě aprotická rozpouštědla, buď čistá nebo smíšená, například methanol/voda. Oxidaci lze provádět při teplotě asi od -78 °C do 50 °C a normálně se vybere v rozpětí -10 °C do asi 40 °C.

Přípravu sulfonů lze také provádět ve dvou krocích oxidací sulfidu na sulfoxid s následující oxidací sulfoxidu na sulfon. To lze uskutečnit v jedné nádobě nebo isolací sulfoxidu. Druhá oxidace se může provádět způsobem podobným přímé oxidaci na sulfon, pouze se může použít jeden ekvivalent oxidačního činidla výhodně při nižší teplotě jako asi -10 °C. Výhodná oxidační činidla zahrnují peroxymonosulfát ameta-chlorperbenzoovou kyselinu.

Soli sloučenin nebo meziproduktů lze připravit běžným postupem, kde kyselé sloučeniny reagují s bázemi, jako jsou ty, které se diskutovaly výše, aby se vytvořily soli obsahující kovový nebo amoniový kation. Bazické sloučeniny jako aminy mohou reagovat s kyselinou, aby se vytvořila aminová sůl.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a tedy jsou schopné existence ve formě optických isomerů a také ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické isomery se mohou získat rozdělením racemických směsí podle konvenčních postupů dobře známých v oboru, například tvorbou diastereomerních solí reakcí s opticky aktivní kyselinou nebo baží.

Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová a pak dělení směsi diastereomerů krystalizací následovanou uvolněním opticky aktivních bází z těchto solí. Odlišný postup rozdělení optických isomerů vyžaduje použití chirální chromatografické kolony optimálně vybrané, aby se maximalizovalo rozdělení enantiomerů.

Ještě jiná dostupná metoda vyžaduje syntézu kovalentních diastereomerních molekul, například esterů, amidů, acetalů, ketalů a podobně reakcí sloučenin vzorce I s opticky aktivní kyselinou v aktivované formě, opticky aktivním diolem nebo opticky aktivním isokyanátem. Syntetizované diastereomery se mohou rozdělit konvenčními prostředky, jako je chromatografie destilace, krystalizace nebo sublimace, a hydrolyzovat se, aby daly enantiomericky čistou sloučeninu. V některých případech hydrolýza výchozího opticky aktivního léku není před • 9 99

9 · ’ · · <

999 99( dávkováním pacientovi nutná, poněvadž se sloučenina může chovat jako proléčivo. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se mohou získat podobně s použitím opticky aktivních výchozích materiálů.

Vedle optických isomerů diskutovaných výše nebo potenciálních optických isomerů diskutovaných výše jsou jmenovitě zamyšleny jiné typy isomerů, aby byly zahrnuty do této diskuse a do tohoto vynálezu. Příklady zahrnují cis isomery, trans isomery, E isomery, Zisomery, syn-isomery, anti-isomery, tautomery a podobně. Arylové, heterocyklické nebo heteroarylové tautomery, isomery s heteroatomy a orto, meta nebo para substituční isomery jsou také zahrnuty jako isomery. Solváty nebo adiční sloučeniny s rozpouštědly, jako jsou hydráty nebo alkoholáty jsou také specificky zahrnuty, jak jako chemikálie podle vynálezu, tak například ve formulacích nebo farmaceutických kompozicích pro podávání léku.

Kde je substituent označený jako vodík, nebo jím může být, přesná chemická povaha substituentu, který je jiný než vodík v této poloze, například hydrokarbylová skupina nebo halogen, hydroxy, amino a podobná funkční skupina, není kritická pokud nepříznivě neovlivňuje aktivitu anebo postup syntézy. Například dvě hydroxylové skupiny, dvě amino skupiny nebo směs dvou vodík-heteroatom na stejném uhlíku jsou známé, že nejsou stálé bez ochrany nebo jako derivát.

Výše popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin užitečných podle vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinak konvenčními reakcemi, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin podle vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připravitelné ze známých výchozích materiálů.

Jiné sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselinami, také mohou tvořit soli. Příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo solemi alkalických zemin, jako sodík, draslík, vápník či hořčík, nebo s organickými bázemi nebo bazickými kvartemími amonnými solemi.

V některých případech soli se také mohou použít jako pomoc při isolaci, čištění a dělení sloučenin podle vynálezu.

·» Η • ♦ * · • · « · • ·· · ·*· • ·

0·

Schéma 1

NaH/THF 2) HC1/100 stupňů

Příklad 1

Schéma 2

příklad 2

0· ·0 00

0 0 t 0 0 0

000 000

0 • 0 00

Schéma 3

OÍCH₂CH₂Br)2

NaHZDMF

1) NaOH

2) THPONH₂ EDC/HOBT/DMF

3) HCI

PhOPh

Ό

• φ φ φ φ * · · • φφφ ΦΦ· φ φ φφ ··

Příklady provedení vynálezu

Bez dalšího vysvětlení věříme, že odborník může s využitím předcházejícího popisu využít vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem.

Příklad 1

N-hydroxy-2-((4-fenoxyfenylsulfonyl)methyl)benzamid

Část A: K roztoku ftalidu (6,30 g, 47,0 mmol) v DMF (100 ml) se přidal K2CO3 (10,0 g,

49,4 mmol) a 4-fenoxybenzenthiol (9,59 g, 49,4 mmol) a roztok se zahříval na 100 °C 2 hodiny. Roztok se zředil H2O a okyselil se s 1M HC1 na pH = 1. Vzniklá pevné hnědá látka se sebrala a promyla se s H2O. Pevné látka se rozpustila v ethyl etheru a sušila se nad MgSCty. Koncentrace ve vakuu následovaná rekrystalizací (ethyl ether/hexan), dala sulfid jako bílá pevná látka (9,12 g, 58 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C20H16O3S: 337, nalezeno 337. Analytický výpočet pro C20^H16°3^{S: 71}’⁴fi H, ⁴’⁷⁹’ ^s> ⁹>⁵³· Nalezeno 71,28, H, 4,67, S, 9,19.

Část B: K roztoku sulfidu z části A (3,00 g, 8,92 mmol) v dichlormethanu (28 ml) a DMF (1 kapka) se přidal oxalyl chlorid (1,08 ml, 12,4 mmol) a roztok se míchal 1 hodinu. Po koncentraci ve vakuu se zbytek rozpustil v dichlormethanu (16 8 ml) a roztok se ochladil na 0 °C. Přidal se tetramethylsilyl hydroxylamin (2,55 ml, 20,8 mmol) a roztok se míchal 1,5 hodiny. Roztok se zředil dichlormethanem a promyl se s IN HC1, H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan/toluen) dala hydroxylamin jako čistou pastu (970 mg, 31 %).

Část C: K roztoku hydroxylaminu z části B (970 mg, 2,76 mmol) v dichlormethanu (25 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala kyselina chlorperbenzoová (60%, 2,14 g, 7,45 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny při teplotě okolí. Roztok se zředil ethyl etherem a promyl se

0 0 · 0 · · · 0 000 ··· 0 · ·· ·· ·· · * • 0 < 0

0

000 0000 nasyceným Na2SO3, nasyceným NaHC03 ^a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSO^ Chromatografie v reversní fázi (na silikagelu, acetonitril/ř^O) dala titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (345 mg, 33 %). MS(CI) MH+ vypočteno pro C20H17NO5S: 384, nalezeno 384. Analytický výpočet pro C20H17NO5S x 0,3^0: C, 61,70, H, 4,56, N, 3,60, S, 8,25. Nalezeno: C, 61,74, H, 4,42, N, 3,61, S, 8,31.

Příklad 2

N-hydroxy-2-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)benzenacetamid

Část A: K roztoku 4-fenoxybenzenthiolu (6,06 g, 30,0 mmol) a K2CO3 (4,55 g, 33,0 mmol) v isopropanolu (30 ml) se přidal 2-fluorbenzaldehyd (3,2 ml, 30,0 mmol). Roztok se refluxoval 20 hodin. Reakce se ukončila přidáním led-H2O a extrahovala se CHCI3. Organická vrstva se sušila se nad MgSOzp Filtrace vrstvou silikagelu dala sulfid jako žlutá pevná látka (7,43 g, 81 %).

Část B: Roztok NaOH (60% disperze v minerálním oleji, promytá hexanem, 264 mg, 6,6 mmol) v THF (12 ml) se ochladil na 0 θθ. Přidal se tetraethylamoniummethylen difosforitan (1,99 g, 6,0 mmol). Roztok se ohřál na teplotu okolí a přidal ssulfid zčásti A (1,84 g, 6,0 mmol). Roztok se míchal 4 hodiny při teplotě okolí. Roztok se extrahoval ethylacetátem a promyl se s H2O a sušil se nad MgSOzj.. Koncentrace ve vakuu dala hnědý olej, který se rozpustil v 6M HC1 (10 ml) a roztok se zahříval na 100 °C 1 hodinu. Roztok se extrahoval CHCI3. Organická vrstva se sušila se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako olej (918 mg, 48 %).

Část C: K roztoku kyseliny zčásti B (918 mg, 3 mmol) v kyselině octové (30 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal 30% peroxid vodíku a roztok se zahříval na 100 °C 40 minut. Roztok se lyofilizoval a chromatografie (hexan/ethylacetát) dala sulfon jako pěnu (697 mg, 63 %).

Část D: K roztoku sulfonu z části C (695 mg, 1,89 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se přidal tetrahydropyranylhydroxylamin (270 mg, 2,3 mmol). Po 5 minutách se přidal EDC (442 mg, 2,3 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se sušila nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala ester jako bílou pěnu (688 mg, 77 %).

φ Φ ·· > · φ «

I · · « φφφ ··<

Část Ε: Κ roztoku esteru z části D (565 mg, 1,2 mmol) v methanolu (10 ml) se přidala kyselina p-toluensulfonová a roztok se míchal 2 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a chromatografie (CHClj/methanol) dala titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (339 mg, 74 %).

Srovnávací příklady

Příklad 3

N-hydroxy-2-((4-(fenylmethyl)-1 -piperidinyl)sulfonyl)benzamid

Část A: K roztoku ethyl esteru kyseliny 2-chlorsulfonylbenzoové, připravenému podle Nagasawa et. al. J. Med. Chem. 1995, 38 1865-1871 (5,80 g, 23,0 mmol), v acetonitrilu (50 ml) se přidal 4-benzylpiperidin (4,38 ml, 25 mmol) triethylamin (4,38 ml, 27 mmol) a 4dimethylaminopyridin (50 mg). Roztok se míchal 4 hodiny při teplotě okolí a koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v IN HC1 a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a filtrovala se vrstvou silikagelu, což dalo sulfonamid jako olej (7,45 g, 84 %).

Část B: K roztoku sulfonamidu z části A (1,08 g, 2,80 mmol) v methanolu (50 ml) a H2O (20 ml) se přidal KOH (2 g) a roztok se míchal 3 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbylý vodný roztok se okyselil s 1M HC1. Roztok se extrahoval chloroformem a organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a filtrovala se vrstvou silikagelu. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako bílou pěnu (696 mg, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (415 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se přidal tetrahydropyranylhydroxylamin (200 mg, 1,7 mmol). Po 5 minutách míchání roztoku se přidal EDC (325 mg, 1,7 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad MgSCty. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala ester jako bílou pevnou látku (437 mg, 82 %).

Část D: K roztoku esteru z části C (437 mg, 0,98 mmol) v methanolu (5 ml) se přidala kyselina p-toluensulfonová (40 mg) a roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (ethylacetát, 1% NH4OH) dala titulní sloučeninu jako olej (122 mg, 34 %).

Příklad 4

2-(((1,1 '-bifenyl)-4-ylmethyl)sulfonyl)-N-hydroxybenzamid

Část A: K roztoku kyseliny thiosalicylové (5,00 g, 32,4 mmol) a 4-fenylbenzyl chloridu (6,57 g, 32,4 mmol) v ethanolu (81 ml) a HgO (40 ml) se přidal K2CO3 (4,48 g, 32,4 mmol) a roztok se zahříval na reflux 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se tvořila bílá pevná látka. Ktéto směsi se přidala 1M HCI (200 ml) a vakuová filtrace dala sulfid jako bílá pevná látka (7.32 g, 70 %).

Část B: K roztoku sulfidu zčásti A (1,00 g, 3,12 mmol) v kyselině mravenčí (17 ml) zahřátému na 50 °C se přidal 30% peroxid vodíku (1.16 ml). Roztok se míchal 3 hodiny při 55 °C a pak 40 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval a chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala sulfon jako bílou pevnou látku (500 mg, 45 %).

Část C: K roztoku sulfonu zčásti B (500 mg, 1,42 mmol) v DMF (2,8 ml) se přidal tetrahydropyranyl hydroxylamin (173 mg, 1,48 mmol), N-hydroxybenzotriazol (211 mg, 1,56 mmol) a EDC (299 mg, 1,56 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil VH2O. Roztok se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla s 1M HCI, nasyceným NaHCC>3, H2O a nasyceným NaCl a sušila • · · · • ··· ··· • · ♦ · ······ ·· ·· se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu dala ester jako bílou pevnou látku (571 mg, 89 %). MS(CI) MH+ vypočteno pro C25H25NO5S: 452, nalezeno 452.

Část D: K roztoku esteru z části C (570 mg, 1,26 mmol) vmethanolu (10 ml) se přidala kyselina p-toluensulfonová (15 mg) a roztok se míchal 1,5 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (244 mg, 53 %). MS(EI) MH⁺ vypočteno pro C20H17NO4S: 367, nalezeno 367. Analytický výpočet pro C20H47NO4S: C, 65,38, H, 4,66, N, 3,81. Nalezeno: C, 65,01, H, 4,64, N, 4,04.

Příklad 5

Část A: K roztoku isatoického anhydridu (1,00 g, 6,13 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se přidal tetrahydropyranylhydrOxylamin (1,56 g, 6,74 mmol) a roztok se zahříval na reflux 2 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a rekrystalizace zbytku (ethyl ether/hexan), dala ester jako bílá pevná látka (760 mg, 52 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C12H16N2O3: 237, nalezeno 237. Analytický výpočet pro C12H16N2O3: C, 61,00, H, 6,83, N, 11,86. Nalezeno C, 61,82, H, 6953, N, 11,76.

Část B: K roztoku 4-fenoxybenzensulfonylchloridu, připravenému podle J. Am. Chem. Soc., 1931, 93, 1112-1115, (341 mg, 1,27 mmol) v pyridinu (2 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal se přidal ester z části B (300 mg, 1,27 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny při 0 °C. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v IN HCl a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s IN HCl, H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako bílá pevná látka (321 mg, 54 %). MS(CI) MH+ vypočteno pro C24H24N2O3S: 337, nalezeno 337. Analytický výpočet pro

99

9 9 « • ♦ · <

ΑΛΑ ·*<

^C24^H24^N2°3^{S: c}> ⁶ⁱ’⁵³’ ^H> 5,16, N, 5,98, S, 6,84. Nalezeno: C, 61,10, H, 4,93, N, 5,86, S, 6,41.

Část C: K roztoku sulfonu zčásti B (320 mg, 0,68 mmol) v methanolu (3 ml) ochlazenému na 0 °C se přibublával plynný HCI 5 minut. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se třel s ethyletherem. Sebrání vakuovou filtrací dalo titulní sloučeninu jako růžová pevná látka (163 mg, 62 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro CípHjgOgOgS: 384, nalezeno 384. Analytický výpočet pro C₁₉H₁₆O₂O6S * 0,2H₂O: C, 58,81, H, 4,26, N, 7,22, S, 8,26. Nalezeno: C, 58,88, H, 4,37, N, 6,98, S, 7,83.

Příklad 6

N-hydroxy-2-((4-(methoxyfenyl)sulfonyl)methyl)benzamid

Část A: 500 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N₂ se naplnila 1,5 ml 4-methoxybenzenthiolu (1,7 g, 12,0 mmol) a methyl (2brommethyl)benzoátem (2,5 g, 10,9 mmol) v acetonu (100 ml). Roztok reagoval s uhličitanem draselným (1,8 g, 13,1 mmol) a zahřál se na 55 na olejové lázni. Reakční směs se míchala 17 hodin při teplotě 55 θ<3, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H₂O.

Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (jedenkrát). Organické fáze se spojily, promyly se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, sušila se (Na₂SO4) a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 3,3 g produktu, vhodného pro dalším reakci.

Část B: 500 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N₂ se naplnila produktem z části A (3,1 g, 10,8 mmol) v methanolu (90 ml). Roztok pak reagoval s 15 ml vody a Oxonem® (13,9 g, 22,6 mmol). Reakční směs se míchala 17 hodin, pak se zfiltrovala. Filtrační koláč se promyla methanolem a filtrát se koncentroval ve vakuu.

• ·

Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (dvakrát). Organické fáze se spojily, promyly se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se (MgSO4) a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 3,3 g produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím ethylacetát/hexanu, což dalo 2,1 g čistého produktu, m/z = 321 (M+H).

Část C; 250 ml Baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N2 se naplnila produktem zčásti B (2,1 g, 6,6 mmol) v kyselině octové (25 ml) a roztokem koncentrované kyseliny HCI (25 ml). Roztok se zahříval na reflux celkem 24 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, pak se přidaly dva alikvoty toluenu a stripovalo se, pak se sušilo ve vysokém vakuu, což dalo 2,0 g produktu, vhodného pro dalším reakci.

Část D: 50 ml dvouhrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená přikapávací nálevkou, teploměrem, magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N2 se naplnila 1,0 ml DMF v dichlormethanu (10 ml). Roztok se ochladil v ledové lázni, pak reagoval s 3,5 ml 2M roztoku oxalylchloridu (0,9 g, 6,9 mmol), pak s roztokem produktu z části C (1,0 g, 3,3 mmol) v DMF (5 ml). Lázeň se odstranila a reakční směs se míchala 1 hodinu. Tato reakční směs se přidala do 110 ml dvouhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené přikapávací nálevkou, teploměrem, magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N2, obsahující ochlazený roztok 2,1 ml 50% vodného hydroxylaminu (1,1 g, 37,7 mmol) v THF (25 ml). Lázeň se pak odstranila a reakční směs se míchala 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala, filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (jedenkrát). Organické fáze se spojily, promyly se vodou a solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,3 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím ethylacetát/hexanu, což dalo 0,5 g čistého produktu, m/z = 328 (M+Li).

Příklad 7

N-hydroxy-2-((4-methoxyanilino)sulfonyl)benzamid

HOHN

Část A: 500 ml Trojhrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená přikapávací nálevkou, teploměrem, magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N2 se naplnila p-anisidinem (0,5 g, 4,3 mmol) a 1,8 ml triethylaminu (1,3 g, 12,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Roztok se ochladil v ledové lázni, pak reagoval s roztokem methyl 2-chlorsulfonylbenzoátu (1,0 g, 4,3 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se míchala 17 hodin, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (jedenkrát). Organická fáze se promyla roztokem 5% kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 0,9 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20-30% ethylacetát/hexanu, což dalo 0,7 g čistého produktu, m/z = 328 (M+Li).

Část B: 100 ml Baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N2 se naplnila produktem z části A (0,7 g, 2,1 mmol) a hydroxylamin hydrochloridem (0,7 g, 10,2 mmol) v methanolu (10 ml). Reakční směs se ochladila na 0 θθ a přidal se kovový sodík (0,4 g, 16,4 mmol). Po 17 hodinách míchání se reakční směs koncentrovala ve vakuu a zbytek se suspendoval v 20 ml vody, pak se okyselil s použitím 2N roztoku HCI. Vodná suspenze se extrahovala ethylacetátem (třikrát). Organické vrstvy se spojily, promyly se solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 0,6 g surového produktu. Přidání dichlormethanu k surovému produktu vysráželo bělavou pevnou látku. Filtrace dala 0,2 g čistého produktu, m/z = 323 (M+Li).

Příklad 8

N-hydroxy-2-((benzylamino)sulfonyl)benzamid

Část A; 100 ml Trojhrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená přikapávací nálevkou, teploměrem, magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N2 se naplnila 0,5 ml benzylaminu (0,5 g, 4,3 mmol) a 1,8 ml triethylaminu (1,3 g, 12,8 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Roztok se ··· φ · ·· · · • φ · φ φ φ · · φ · φ · • · φ · · · · · • · V Φ ·Φ ΦΦΦΦΦΦ φ φ φ · φ φ φφφφφφφ φφφ ·ΦΦ φφ ♦ φ ochladil v ledové lázni, pak reagoval s roztokem methyl 2-chlorsulfonylbenzoátu (1,0 g, 4,3 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se míchala 2 hodiny, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Vrstvy se oddělily a organická fáze se promyla roztokem 5% kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se (Na2SC>4) a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 0,9 g surového produktu. Ten se chromatografoval na silikagelu s použitím 20% ethylacetát/hexanu, což dalo 0,7 g čistého produktu, m/z = 312 (M+Li).

Část B: 100 ml Baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickou míchací tyčinkou a přívodem N2 se naplnila produktem z části A (0,7 g, 2,1 mmol) a hydroxylamin hydrochloridem (0,7 g, 10,6 mmol) v methanolu (10 ml). Reakční směs se ochladila na 0 °C a přidal se kovový sodík (0,4 g, 17,0 mmol). Po 17 hodinách míchám se reakční směs koncentrovala ve vakuu a zbytek se suspendoval v 20 ml vody, pak se okyselil s použitím 2M roztoku HC1. Vodná suspenze se extrahovala ethylacetátem (třikrát). Organické vrstvy se spojily, promyly se solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 0,3 g surového produktu.

Přidání dichlormethanu k surovému produktu vysráželo bílou pevnou látku. Filtrace dala 012 g čistého produktu, m/z = 307 (M+H).

Příklad 9

Inhibice metaloproteázy in vitro

Sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladech 1 až 9 se testovaly na aktivitu pokusem in vitro. Podle postupu Knight et al., Febs. Letí. 296 (3): 263 (1992). V krátkosti, 4aminofenylacetát rtuťnatý (ΑΡΜΑ) nebo MMP aktivované trypsinem se inkubovaly s různými koncentracemi inhibitoru 5 minut při pokojové teplotě.

Podrobněji, rekombinantní lidské enzymy MMP-13 a MMP-1 se připravily v laboratořích přihlašovatele. MMP-13 se exprimoval v bakulo viru jako proenzym a čistil se nejprve přes kolonu heparinové agarózy a pak přes kolonu chelátujícího chloridu zinečnatého. Proenzym se aktivoval pro použití v testu pomocí ΑΡΜΑ. MMP-1 exprimovaný v transfektováných buňkách HT-1080 opatřil dr. Howard Welgus z Washington University, St. Louis, MO. Enzym se také aktivoval použitím ΑΡΜΑ a pak se čistil přes kolonu kyseliny hydroxamové.

Substrátem enzymu je methoxykumarin obsahující polypeptid s následujícím řetězcem: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, kde MCA je methoxykumarin a Dpa je 3-(2,4• · • · 9 dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionylalanin. Tento substrát je komerčně dostupný od Baychem jako produkt Μ-1895.

Ústoj použitý v testech obsahoval 100 mM Tris-HCl, 10 mM NaCI, 10 mM CaCl2 a 0,05 % polyethylenglykol (23) lauryletheru při pH hodnotě 7,5. Testy se prováděly při pokojové teplotě a pro rozpuštění inhibiční sloučeniny se použil dimethylsulfoxid (DMSO) při konečné koncentraci 1 procento.

Testovaná inhibiční sloučenina v roztoku DMSO/ústoj se porovnala se stejným objemem DMSO/ústoj bez inhibitoru jako kontrolou s použitím Microfluor™ bílých desek (Dynatech). Roztok inhibitoru nebo kontroly se udržoval na desce 10 minut a pak se přidal substrát na konečnou koncentraci 0,004 μΜ.

Při nepřítomnosti inhibiční aktivity se fluorogenní peptid štěpil na gly-leu peptidové vazbě a odděloval vysoce fluorogenní peptid od 2,4-dinitrofenylového zhášeče, což vede ke zvýšení intenzity fluorescence (excitace při 328 nm/emise při 415 nm). Inhibice se měřila snížením intenzity fluorescence jako funkce koncentrace inhibitoru s použitím odečítače desek Perkin Elmer L550. Hodnoty IC5Q se z těchto hodnot vypočítaly. Výsledky jsou uvedeny v inhibiční tabulce níže (Tabulka 38) ukazující IC5Q na tři platná místa.

Inhibiční tabulka 38

(IC50 hodnoty v (nmol)
Příklad	MMP-13	MMP-1	MMP-2
1	45	>10 000	10
2	2	900	0,3
3	1000	>10 000	148
4	>10 000	>10 000	>10 000
5	>10 000	>10 000	3500
6	4000	>10 000	—
7	>10 000	>10 000	—
8	>10 000	>10 000	—

• A A A • A A · · A A A · A

Příklad 10

Test angiogenese in vivo

Studium angiogenese je závislé na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odpovědi. Test komeální mikrokapsy takový model zajišťuje jako model angiogenese v myší komei. Viz: A Model of Angiogenesis in Mouše Cornea, Kenyon, B. M. et al., Investigative Ophtalmology and Visual Science, July 1996, sv. 37, číslo 8.

V tomto testu se připravily stejnoměrně velké pelety Hydron™ obsahující bFGF a sucralfát a chirurgicky se implantovaly do stromy myší komei sousedící s temporální limbus. Pelety se vytvořily přípravou suspenze 0,020 ml sterilní solanky obsahující 0,010 mg rekombinantní bFGF a 0,010 mg sucralfátu a 0,010 ml 12% Hydron™ vethanolu. Suspenze se pak uložila na 10 x 10 mm kousek sterilní nylonové tkaniny. Po vyschnutí se nylonová vlákna z tkaniny oddělila, aby se uvolnily pelety.

Komeální mikrokapsa se vytvořila anestetizací 7 týdnů staré myší samice C57B1/6, pak vytažením oka klenotnickou pinzetou. Pomocí dělicího mikroskopu se provedla centrální intrastromální lineární keratomie s délkou přibližně 0,6 mm pomocí chirurgického skalpelu číslo 15, paralelně k výstupu svalu lateral rectus. Pomocí upraveného nože na katarakt se vyřízla lamelární mikrokapsa k temporálnímu limbu. Kapsa se rozšířila až na 1,0 mm k temporálnímu limbu. Na povrch komey se umístila klenotnickou pinzetou jediná peleta při základně kapsy. Peleta se pak posunula na temporální konec kapsy. Pak se na oko aplikovala antibiotická mast.

Myši se denně dávkovaly během trvání testu. Dávkování zvířat bylo založeno na biodostupnosti a celkové potenci sloučeniny. Příkladná dávka je 50 mg/kg dvakrát denně, po. Neovaskularizace komeální stromy začíná asi třetí den a nechá se postupovat pod vlivem testované sloučeniny do pátého dne. Pátý den se stupeň angiogenní inhibice vyhodnotí prohlédnutím neovaskulámího postupu mikroskopem s štěrbinovou lampou.

Myši se anestetikovaly a studované oko se opět vytáhlo. Změřila se maximální délka cévy neovaskularizace, protahující se od limbal vaskular plexus k peletě. Mimoto se změřila spojitá obvodní zóna neovaskularizace jako hodiny, kde 30 stupňů obvodu se rovná jedné hodině. Plocha angiogenese se vypočítala následovně:

Plocha = (0,4 x hodiny x 3,14 délka cévy (v mm)/ 2 «· · · ·· · · « · ·· »· · · · · • · · · · · · • · · · · ······ • · · · · • · · · «·· · · · ·· ··

Studované myši se pak srovnaly s kontrolní myší a rozdíl plochy neovaskularizace se zaznamenal. Zamyšlená sloučenina typicky vykazuje asi 25 až asi 75 procent inhibice, zatímco kontrola s vehiklem vykazuje nulové procento inhibice.

Z předešlého je patrné, že lze uskutečnit četné modifikace a variace, aniž by to vedlo mimo rozsah vynálezu. Rozumí se, že rozsah není omezen výše uvedenými příklady. Popis je veden tak, aby kryl v připojených nárocích všechny podobné modifikace spadající do rozsahu nároků.

Claims (29)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci I:

   HONH (I) kde y a z jsou každé nula nebo jedna a součet z+y je jedna, kruhová struktura W je 5- nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh,

   Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heíerocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k SO₂ skupině a mající délku větší než asi hexylové skupiny a menší než asi eikosylové skupiny, skupina R^ definující tří-rozměmý objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO₂ a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO₂ a středem 3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů, a

   R^ a R^ jsou nezávisle hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxyl nebo amino, nebo R^ a R^ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 6-členný heterocyklícký kruh, ve kterém heteroatom je kyslík, síra nebo dusík, přičemž heteroatom je případně substituovaný jedním či dvěma kyslíky, když je to síra a přičemž je případně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny sestávající ZC4-C4 hydrokarbylu, C3-C5 cyklohydrokarbylu, C4-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C4-C4 hydrokarbylu, když je to dusík.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde 5- neno 6- cyklohydrokarbylová, heíerocyklo, arylová nebo heteroarylová R^ skupina je substituovaná substituentem R²*· majícího délku řetězce od 3 do asi 14 uhlíkových atomů.

   99 99 » 9 9 9 » 9 9 9

   999 999

   9 9 9

   99 9 9

   9 · • 9 9

   9 9 9
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde tento substituent R⁴ je vybraný ze skupiny sestávající z fenylové skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, anilino skupiny, fenylazo skupiny, fenylureido skupiny, benzamido skupiny, nikotinamido skupiny, isonikotinamido skupiny, pikolinamido skupiny, heterocyklo, heterocyklohydrokarbylové, arylhydrokarbylové, arylheterocyklohydrokarbylové, heteroarylhydrokarbylové, heteroarylheterocyklohydrokarbylové, arylhydrokarbyloxyhydrokarbylové, aryloxyhydrokarbylové, hydrokarboylhydrokarbylové, arylhydrokarboylhydrokarbylové, arylkarbonylhydrokarbylové, arylazoarylové, arylhydrazinoarylové, hydrokarbylthiohydrokarbylové, hydrokarbylthioarylové, arylthiohydrokarbylové, heteroarylthiohydrokarbylové, hydrokarbylthioarylhydrokarbylové, arylhydrokarbylthiohydrokarbylové, arylhydrokarbylthioarylové, arylhydrokarbylaminové, heteroarylhydrokarbylaminové nebo heteroarylthio skupiny.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde substituent R⁴ je sám substituovaný s jedním nebo více substituenty vybraným ze skupiny sestávající z halogenu, hydrokarbylu, hydrokarbyloxy, nitro, kyano, perťluorhydrokarbylu, trifluormethylhydrokarbylu, hydroxy, merkapto, hydroxykarbonylu, aryloxy, arylthio, arylamino, arylhydrokarbylu, arylu, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroarhydrokarbylu, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylu, heterocyklooxy, hydrokarbylhydrokarbylu, heterocyklothio, heterocyklo amino, cyklohydrokarbyloxy, cyklohydrokarbylthio, cyklohydrokarbylamino, heteroarylhydrokarbyloxy, heteroarylhydrokarbylthio, heteroarylhydrokarbylamino, arylhydrokarbyloxy, arylhydrokarbylthio, arylhydrokarbylamino, heterocyklu, heteroarylu, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, alkoxykarbonylalkoxy, hydrokarbyloylu, arylkarbonylu, arylhydrokarbyloyl, hydrokarbyloyloxy, arylhydrokarbyloyloxy, hydroxyhydrokarbylu, hydroxyhydrokarbyloxy, hydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxyhydroxyhydrokarbylthio, hydroxyhydrokarbyloxykarbonylu, hydroxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylu, hydrokarbylhydroxykarbonylhydrokarbylthio, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbyloxy, hydrokarbyloxykarbonylhydrokarbylthio, amino, hydrokarbylkarbony lamino, arylkarbonylamino, cyklohydrokarbylkarbonylamino, heterocyklohydrokarbylkarbonylamino, ary lhydrokarbylkar bony lamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylhydrokarbylkarbonylamino, heterocyklohydrokarbyloxy, hydrokarbylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylhydrokarbylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylhydrokarbylsulfonylamino, cyklohydrokarbylsulfonylamino, heterocyklohydrokarbylsulfonylamino a Nmonosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminohydrokarbylové skupiny, kde substituent(y) na dusíku jsou vybrané ze skupiny tvořené hydrokarbylem, arylem, arylhydrokarbylem, cyklohydrokarbylem, arylhydrokarbyloxykarbonylem, hydrokarbyloxykarbonylem a hydrokarboylem, nebo kde dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
5. 5. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci I:

   HONH kde y a z jsou každé nula nebo jedna a součet z+y je jedna, kruhová struktura W je 5- nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh,

   Rl je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k SO2 skupině, který je sám substituovaný ve své 4poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- poloze nebo 4-poloze, když je 5-členný kruh, substituentem R⁴ vybraným ze skupiny sestávající z jiného hydrokarbylu s jediným kruhem, heterocyklo, arylové nebo heteroarylové skupiny, C3-C44 hydrokarbylové skupiny, C2-C44 hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridilové skupiny, fenylazo skupiny, fenylureido skupiny, nikotinamido skupiny, isonikotinamido skupiny, pikolinamido skupiny, anilino skupiny a benzamido skupiny, a

   R^ a R³ jsou nezávisle hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxyl nebo amino, nebo R^ a R³ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém heteroatom je kyslík, síra nebo dusík, heteroatom je případně substituovaný jedním či dvěma kyslíky, když je to síra, a je případně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny složené z C1-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, C4-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C4-C4 hydrokarbylu, když je to dusík.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde substituent R^ je PhR⁴, kde Ph je fenyl substituovaný s R⁴ v 4-poloze a tento R⁴ je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, benzamido skupina, anilino skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo fenylureido skupina, která je sama případě substituovaná • w ·· • · · • · · ··· ··· • 9

   99 99 ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, C1-C9 hydrokarbyloxy skupiny, Cj-C^Q hydrokarbylové skupiny, di-Cj-CQ hydro karbylamino skupiny, karbyloxyl Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylové skupiny a karboxamido Cj-Cg hydrokarbyl skupiny, nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo methylendioxy skupinou.
7. 7. Sloučenina podle nároku 5, kde z je jedna a y je nula.
8. 8. Sloučenina podle nároku 5, kde y je jedna a z je nula.
9. 9. Sloučenina podle nároku 5, kde tento substituent R.1 má délku větší než oktylová skupina a menší než stearylová skupina.
10. 10. Sloučenina odpovídající obecným vzorcům II nebo III:

    kde kruhová struktura W je 5- nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh, • 4 44 44 4444

    4 · · 4 4 4 4

    444 44 444 444

    4 4 4 4 4

    4444 444 444 44 44

    R¹ je substituent obsahující jediný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k SO2 skupině, který je sám substituovaný ve své 4poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem R⁴ vybraným ze skupiny sestávající z jiné arylové nebo heteroarylové skupiny, C3-C14 hydrokarbylové skupiny, C2-C14 hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridilové skupiny, fenylazo skupiny, fenylureido skupiny, nikotinamido skupiny, isonikotinamido skupiny, pikolinamido skupiny, anilino skupiny a benzamido skupiny,

    R² a R³ jsou nezávisle hydrido, C1-C4 hydrokarbyl, hydroxyl nebo amino, nebo R² a R³ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém heteroatom je kyslík, síra nebo dusík, tento heteroatom je případně substituovaný jedním či dvěma kyslíky, když je to síra, a je případně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny sestávající ZC4-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, C4-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C4-C4 hydrokarbylu, když je to dusík.
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde R⁴ je fenylová skupina, fenoxy skupina, anilino skupina, thiofenoxy skupina, benzamido skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo fenylureido skupina, která je sama případě substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, C4-C9 hydrokarbyloxy skupiny, Cj-Cjq hydrokarbylové skupiny, di-Cj-Cp hydrokarbylamino skupiny, karbyloxyl Cg-Cg hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C1-C4 hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxykarbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny a karboxamido Cj-Cg hydrokarbyl skupiny, nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo CjC2 alkylendioxy skupinou.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R⁴ je fenoxy nebo thiofenoxy skupina, která je sama nesubstituovaná.
13. 13. Sloučenina podle nároku 10, která odpovídá struktuře vzorce Π.

    ·· 99 • · • 9 9 • 9 · 9 9« 9 9 9 9 99 9 9 9 ·
14. 14. Sloučenina podle nároku 10, která odpovídá struktuře vzorce ΠΙ.
15. 15. Sloučenina podle nároku 10, kde R² a R³ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 4-tetrahydropyranylovou skupinu nebo 4-piperidinylovou skupinu, když je přítomna, přičemž 4-piperidinylová skupina může případně být substituována substituentem R⁵, vybraným ze skupiny sestávající z C1-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, Cp C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C1-C4 hydrokarbylu.
16. 16. Sloučenina podle nároku 15, která odpovídá struktuře vzorce IV

    HONH
17. 17. Sloučenina podle nároku 15, která odpovídá struktuře vzorce V kde R⁵ je vybrané ze skupiny sestávající z C4-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, C4-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C1-C4 hydrokarbylu.
18. 18. Sloučenina podle nároku 10, kde 5-ti nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh W je vybraný ze skupiny sestávající z 1,2-fenylenu, 2,3-pyridílenu, 3,4-pyridilenu, 2,3-pyrazinylenu, 4,5-pyrimidmylenu a 5,6-pyrimidinylenu.
19. 19. Sloučenina podle nároku 10, která odpovídá struktuře obecného vzorce ΠΑ
20. 20. Sloučenina podle nároku 10, která odpovídá struktuře obecného vzorce ΠΙΑ
21. 21. Sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci
22. 22. Sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci

    99 99 • 9 9 9 • 9 9 9

    9 999 999

    9 9

    99 99
23. 23. Způsob léčení hostitelského savce ve stavu spojeném s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy, který zahrnuje podávání sloučeniny, která odpovídá struktuře vzorce I, v množství účinném pro inhibici MMP enzymu savčímu hostiteli, který je v takovém stavu:

    HONH kde y a z jsou každé nula nebo jedna a součet z+y je jedna, kruhová struktura W je 5- nebo 6-členný dvojmocný aromatický nebo heteroaromatický kruh,

    R.1 je substituent obsahující 5 nebo 6-členný cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový radikál připojený přímo k SO2 skupině a mající délku větší než asi hexylové skupiny a menší než asi eikosylové skupiny, tato skupina R^ definující tří-rozměrný objem, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhového radikálu nebo položenou polohou 1 spojenou s SO2 a středem 3,4 vazby 5-členného kruhového radikálu, jehož nejširší rozměr v příčném směru k ose rotace je asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů, a

    R² a R³ jsou nezávisle hydrido, C4-C4 hydrokarbyl, hydroxyl nebo amino, nebo R² a R³ spolu s ukázaným uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojené, tvoří 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém heteroatom je kyslík, síra nebo dusík, přičemž heteroatom je případně substituovaný jedním či dvěma kyslíky, když je to síra, a je případně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny sestávající ZC4-C4 hydrokarbylu, C3-C6 cyklohydrokarbylu, C1-C4 acylhydrokarbylu a sulfonyl C1-C4 hydrokarbylu, když je to dusík.

    • ·· · · ·· ·· ·· · · · · · · · · · · • · · · ··«· • ·· · ········ • · · · · · ··* ···· ··· «·· ·· ··
24. 24. Způsob podle nároku 23, kde R¹ je cyklohydrokarbylový, heterocyklo, arylový nebo heteroarylový substituent s jediným kruhem, který má 5 nebo 6 členů a je sám substituovaný ve své 4- poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem r4 vybraným ze skupiny sestávající z jiné arylové nebo heteroarylové skupiny s jediným kruhem, C3-C14 hydrokarbylové skupiny, C2-C14 hydrokarbyloxy skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, anilino skupiny, 4-thiopyridilové skupiny, fenylazo skupiny, fenylureido skupiny, nikotinamido skupiny, isonikotinamido skupiny, pikolinamido skupiny a benzamido skupiny.
25. 25. Způsob podle nároku 23, kde substituent R¹ je PhR⁴, kde Ph je fenyl substituovaný sR⁴ v 4-poloze a R⁴ je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, benzamido skupina, anilino skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo fenylureido skupina.
26. 26. Způsob podle nároku 23, kde tento substituent R^ je PhR⁴, kde Ph je fenyl substituovaný s R⁴ v 4-poloze a R⁴ je fenylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina, fenylazo skupina, benzamido skupina, anilino skupina, nikotinamido skupina, isonikotinamido skupina, pikolinamido skupina nebo fenylureido skupina, která je sama substituovaná ve své meta nebo para poloze nebo obou skupinou, která je vybraná ze skupiny sestávající z halogenu, C1-C9 hydrokarbyloxy skupiny, CpCiQ hydrokarbylové skupiny, di-Cj-Cg hydrokarbylamino skupiny, karbyloxyl Cj-Cg hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxy karbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny, C4-C4 hydrokarbyloxy karbonyl C4-C4 hydrokarbylové skupiny a karboxamido CpCg hydrokarbyl skupiny, nebo je substituovaná ve svých meta nebo para polohách dvěma methylovými skupinami nebo methylendioxy skupinou.
27. 27. Způsob podle nároku 23, kde substituent R^ má délku větší než oktylová skupina a menší než stearylová skupina.

    « ·· 9 9 99 99

    99 9 9 99 99 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9

    9 999 · · ··« ··· • · · · · · ··· ···· ··· ··· ·· ··
28. 28. Způsob podle nároku 23, kde tento R⁴ je fenoxy nebo thiofenoxy skupina, která je sama nesubstituovaná.
29. 29 Způsob podle nároku 23, kde tato sloučenina se podává v řadě časů.