NO314035B1 - Tiolsulfonamidmetalloproteaseinhibitorer, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling avmedikament - Google Patents

Tiolsulfonamidmetalloproteaseinhibitorer, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling avmedikament Download PDF

Info

Publication number
NO314035B1
NO314035B1 NO19990247A NO990247A NO314035B1 NO 314035 B1 NO314035 B1 NO 314035B1 NO 19990247 A NO19990247 A NO 19990247A NO 990247 A NO990247 A NO 990247A NO 314035 B1 NO314035 B1 NO 314035B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
mmol
optionally substituted
substituents selected
Prior art date
Application number
NO19990247A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990247L (no
NO990247D0 (no
Inventor
Gary Decrescenzo
Zaheer Abbas
John N Freskos
Daniel P Getman
Robert M Heintz
Brent V Mischke
Joseph J Mcdonald
Original Assignee
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Monsanto Co filed Critical Monsanto Co
Publication of NO990247D0 publication Critical patent/NO990247D0/no
Publication of NO990247L publication Critical patent/NO990247L/no
Publication of NO314035B1 publication Critical patent/NO314035B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Foreliggende oppfinnelsen er rettet mot proteinase (protease) inhibitorer og mer spesielt til tiolsulfonamidinhibitorer for matriksmetalloproteinaser, farmasøytiske sammensetninger av proteinaseinhibitorer og anvendelse av proteinaseinhibitorer for fremstilling av medikament.
Bindevev, ekstracellulære matriksbestanddeler og basalmembraner er nødvendige bestanddeler i alle pattedyr. Disse bestanddelene er de biologiske materialene som tilveiebringer rigiditet, differensiering, forbindelser og, i noen tilfeller, elastisitet i biologiske systemer inkluderende mennesket og andre pattedyr. Bindevevbestanddeler inkluderer f.eks. kollagen, elastin, proteoglykan, fibronestin og laminin. Disse biokjemikaliene utgjør, eller er bestanddeler av strukturer, slik som hud, ben, tenner, sener, brusk, basalmembran, blodkar, hornhinne og vitreushumor.
Under normale betingelser blir bindevevsomsetning og/eller reparasjonsprosesser kontrollert og er i likevekt. Tapet av denne balansen grunnet et hvilket som helst forhold fører til et antall av sykdomstilfeller. Inhibering av enzymene som er ansvarlig for tapet av likevekten tilveiebringer en kontrollmekanisme for denne vevskomposisjonen og derfor en behandling for disse sykdommene.
Nedbryting av bindevev eller bindevevsbestanddeler blir utført ved virkning av proteinaseenzymer frigjort fra residente vevsceller og/eller invaderende betennelses-eller svulstceller. En stor klasse av enzymer involvert i denne funksjonen er zinkmetallo-proteinasene (metalloproteaser).
Metalloproteaseenzymene er delt inn i klasser med noen medlemmer som har flere forskjellige navn i vanlig bruk. Eksempler er: kollagenase I (MMP-1., fibroblast-kollagenase; EC 3.4.24.3); kollagenase II (MMP-8, neutrofilkollagenase; EC 3.4.24.34), kollagenase III (MMP-13), stromelysin 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglykanase, matrilysin (MMP-7), gelatinase A (MMP-2,72kDa gelatinase, basalmembrankollagenase; EC 3.4.24.24), gelatinase B (MMP-9,92kDA gelatinase; EC 3.4.24.35), stromelysin 3 (MMP.l 1), metalloelastase (MMP-12, HME, menneskelig makrofagelastase) og membran MMP (MMP-14). MMP er en forkortelse eller akronym som står for termen matriksmetalloprotease med de påfølgende nummer som tilveiebringer differensiering mellom spesifikke medlemmer av MMP-gruppen.
Den ukontrollerte nedbrytningen av bindevev ved metalloproteaser er et trekk ved mange patologiske tilstander. Eksempler inkluderer reumatoidartritis, osteoartritis, septikartritis; komeal, epidermal eller gastrisk ulkerasjon; tumormetastase, invasjon eller angiogenese; periodontal sykdom; proteinuria; Alzheimers sykdom; koronar trombose og bensykdom.
Defekt skaderepareringsprosesser forekommer også. Denne kan gi ufullstendig sårleging som fører til dårlig reparering, adhesjoner og arr. Disse sistnevnte defektene kan føre til ødelagt utseende og/eller permanent funksjonshemning som ved etterkirurgiske adhesjoner.
Matriksmetalloproteaser er også involvert i biosyntesen av tumornekrosefaktor (TNF), og inhibering av produksjonen eller virkningen av TNF og beslektede forbindelser er en viktig klinisk sykdomsbehandlingsmekanisme. TNF-ct f.eks. er et cytokin som pr i dag antas å bli dannet til å begynne med som et 29 kD celle-assosiert molekyl. Det blir avgitt som en aktiv, 17 kD form som kan formidle et stort antall skadelige effekter in vitro og in vivo. F.eks. kan TNF forårsake og/eller bidra til virkningene av betennelse, reumatoid artritis, autoimmun sykdom, multippelsklerose, graftawisning, fibrosis, kreft, infeksjonssykdommer, malaria, mykobakteriologiske infeksjoner, meningitt, feber, psoreasis, kardiovaskulær/pulmonare effekter slik som post-iskemi, reperfusjonsskade, kongestiv hjertefeil, blodstyrtning, koagulering, hyperoksisk alveolær skade, strålingsskade og akutt faseresponser lik de som observeres med infeksjoner og sepsis og som ved sjokk slik som septisk sjokk og hemodynamisk sjokk. Kronisk avgivelse av aktiv TNF kan forårsake kakesi og anoreksia. TNF kan være dødelig.
TNF-a konvertase er et metalloproteinase involvert ved dannelsen av aktiv TNF-a. Inhibering av TNF-a konvertase inhiberer produksjonen av aktiv TNF-a. Forbindelser som inhiberer både MMPs aktivitet har blitt fremsatt i WIPO International Publication Nos. WO 94/24140, WO 94/02466 og WO 97/20824. Det er igjen et behov for effektiv MMP og TNF-a konvertaseinhiberingsmidler. Forbindelser som inhiberer MMPer slik som kollagenase, stromelysin og gelatinase har vist seg å inhibere avgivelsen av TNF (Gearing et al. Nature 376, 555- 557 (1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561
(1994)).
MMPer er også involvert i andre biokjemiske prosesser hos pattedyr. Inkludert her er kontrollen av ovulasjon, post-partum livmorinvolusjon, mulig implantasjon, spaltning av APP (p-amyloidforløperprotein) av amyloidplakket og inaktivering av ai-protease-inhibitor (ai-PI). Inhibering av disse metalloproteasene tillater kontroll av fertiliteten og behandlingen eller forebyggingen av Alzheimers sykdom. I tillegg økning og opprettholdelse av nivåene av en endogen eller administrert serineproteaseinhibitor-legemiddel eller biokjemisk slik som cci-PI støtter behandlingen og forebyggingen av sykdommer slik som emfysem, pulmunary sykdom, inflammasjonssykdommer og sykdommer forårsaket av aldring slik som tap av hud eller organutvidelse og elastisitet.
Inhibering av utvalgte MMPer kan også være ønskelige i andre tilfeller. Behandling av kreft og/eller inhibering av metastaser og/eller inhibering av angiogeneser er eksempler på måter å tilnærme seg behandlingen av sykdommer hvori den selektive inhiberingen av stromelysin, gelatinase eller kollagenase III er det relativt mest viktige enzymet eller enzymene å inhibere særlig sammenlignet med kollagenase I (MMP-1). Et legemiddel som ikke inhiberer kollagenase I kan ha en særlig god terapeutisk profil. Osteoartritis, en annen prevalent sykdom hvori det er antatt at kartilage degredaring i inflammerte ledd er minst delvis forårsaket av MMP-13 avgivelse fra celler slik som stimulerte krondrocytter, kan best bli behandlet ved administrering av legemidler hvor en av dets virkningsmåter blir inhibert av MMP-13. Se f.eks. Mitchell et al., J. Clin. Invest.; 97:761-768 (1996) og Reboul et al., J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996).
Inhibitorer av metalloproteaser er kjent. Eksempler inkluderer naturlige biokjemiske stoffer slik som vevsinhibitor av metalloproteinase (TIMP), az-makroglobulin og deres analoger og derivater. Disse er proteinmolekyler med høy molekylvekt som danner inaktive komplekser med metalloproteaser. Et antall mindre peptidlignende forbindelser som inhiberer metalloproteaser har blitt beskrevet. Merkaptoamidpeptidylderivater har vist ACE inhibering in vitro og in vivo. Angiotensinkonverterende enzymsyrer (ACE) ved produksjon av angiotensin II, en potent pressorsubstans hos pattedyr og inhibering av dette enzymet fører til en senkning av blodtrykket. Tiolgruppeinneholdende amid eller peptidylamidbasert metalloprotease (MMP) inhibitorer er kjente slik det er vist i f.eks. W095/12389, W096/11209 og U.S. 4.595.700.
Det er kjent at en forbindelse som inhiberer et kjent medlem av MMP-gruppen av enzymer kan inhibere medlemmer i denne gruppen og også nye, ennå ikke funnede, enzymer. Derfor vil fagfolk anta at de nye inhibitorene i denne oppfinnelsen kan bli anvendelige ved behandling av sykdommer hvori kjente og nye MMP-enzymer er implisert.
Foreliggende oppfinnelse angår således en forbindelse eller salt derav, kjennetegnet ved at forbindelsen korresponderer i struktur til en formel nedenfor: eller
R<]> er utvalgt fra gruppen som består av:
fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen; cyano; nitro; Ci-C6-alkylkarbonyl; Ci-Ce-alkyl; halo-Cj-C6-alkyl; Cj-Cg-alkoksy; halo- Ci-C6-alkoksy; Ci-C6-alkoksy- Ci-C6-alkoksy; alkylsulfonyl; Ci-Cg-alkoksykarbonyl; Cj-Ce-alkylkarbonylamino; fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-Ce-alkoksy, Ci-Ce-alkyl og halo- Ci-Ce-alkyl; fenyltio; fenylazo, eventuelt substituert med én eller flere di- Ci-C6-alkylamino; fenylkarobonylamino, eventuelt substituert med én eller flere halogen; fenoksy eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, cyano, karboksy- Ci-C6-alkyl, og Ci-Ce-alkoksykarbonyl- Ci-Cg-alkyl; og Cj-C3-alkylendioksy,
fenyltio- Ci-C6-alkyl,
tienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, fenylkarbonylamino- Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halo- Cj-Ce-alkyl, pyridyl- Ct-C6-alkyl 0g isoksazolyl;
pyrazolyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-CG-alkyl og halo- Ci-Ce-alkyl,
imidazolyl, eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl,
pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere halo- C]-C6-aIkyl,
pyrimidyl, eventuelt substituert med én eller flere Ci-CG-alkyltio,
benzotienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og Ci-C6-alkyl,
quinolyl,
isoquinolyl,
naftyl, og
dibenzofuran;
med hensyn til R<2>:
R<2> og R<4> sammen med atomene til hvilke de er bundet danner pyrrolidinyl, eller
R<2> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido; C2-Cio-alkynylen; Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utgalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolindinyl, imidazolyl, pyridinyl, og di-Ci-C6-alkylamino; Ci-C6-alkoksykarbonyl; og karboksy;
med hensyn til R<4>:
R<2> og R<4>, sammen med atomene til hvilke de er bundet ,danner pyrrolidinyl, eller
R<4> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido, karboksy, Ci-Ce-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ct-Cg-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, fenyl og aminokarbonyl; mono-Ci-C6-alkylaminokarbonyl; og di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, hvori: mono- eller di-Ci-Cs-alkylaminokarbonylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl-Ci-C6-alkyl, morfolinyl, fenyl, Ca-Cg-cykloalkyl, Ci-C6-alkylaminokarbonyl og aminokarbonyl;
R<9> er utvalgt fra gruppen som består av tienyl, fenyl og Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av amino og Ci-Cfi-alkoksykarbonylamino; og
R<2> kan være hydrido kun når R<1> er 4-(fenylazo)fenyl.
I en foretrukket utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse eller salt kjennetegnet ved at R<1> er utvalgt fra gruppen som består av: fenyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av cyano; nitro; Ci-Ce-alkylkarbonyl; CpCe-alkyl; halo- Ci-CValkyl; Ci-C6-alkoksy; halo- Ci-C6-alkoksy; Ci-Cg-alkoksy. Ci-C6-alkoksy, alkylsulfonyl; Ci-Ce-alkoksykarbonyl; Ci-C6-alkylkarbonylamino; fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-Ce-alkoksy, Ci-C6-alkyI og halo-Ci-C6-alkyl; fenyltio; fenylazo, eventuelt substituert med én eller flere di-Ci-Cs-alkylamino; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med én eller flere halogen; fenoksy, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, cyano, karboksy-C]-C6-alkyl, og Ci-Ce-alkoksykarbonyl-Cj-Ce-alkyl; og Ci-C3-alkylendioksy,
fenyltio-Ci-C6-alkyl,
tienyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, fenylkarbonylamino-Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og halo-C|-C6-alkyl, pyridyl-Ci-Ce-alkyl og isokszolyl;
pyrazolyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-Ce-alkyl og halo-Ci-C6-alkyl,
imidazolyl substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl,
pyridinyl substituert med én eller flere halo- Ci-C6-alkyl,
pyrimidyl substituert med én eller flere Ci-Ce-alkyltio,
benzotienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og Ci-C6-alkyl,
quinolyl,
isoquinolyl,
naftyl, og
dibenzofuran;
R er utvalgt fra gruppen som består av hydrido; C2-Cio-alkynylen; Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl og di-Cj-Ce-alkylamino; Ci-C6-alkoksykarbonyl; og karboksy; og
R<4> er utvalgt fra gruppen som består av karboksy, Ci-Cé-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Ce-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, fenyl, og aminokarbonyl; mono-Cj-Ce-alkylaminokarbonyl; and di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, hvori: mono- eller di-Ci-Cs-alkylaminokarbonyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl-Ci-Ce-alkyl, morfolinyl, fenyl, C3-Cg-cykloalkyl, Ci-Cs-alkylaminokarbonyl, og aminokarbonyl.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I tillegg angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand assosiert med patologisk matrisk metalloproteaseaktivitet, hvori:
nevnte forbindelse korrespondere i struktur til en formel vist nedenfor:
R<1> er utvalgt fra gruppen som består av:
fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen; cyano; nitro; Ci-Cs-alkylkarbonyl; Ci-Ce-alkyl; halo-Ci-C6-alkyl; Ci-Ce-alkoksy; halo- Ci-Ce-alkoksy; Ci-C6-alkoksy- Ci-Ce-alkoksy; alkylsulfonyl; C1-C6-alkoksykarbonyl; Ci-Ce-alkylkarbonylamino; fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl og halo- Ci-C6-alkyl; fenyltio; fenylazo, eventuelt substituert med én eller flere di- Ci-Ce-alkylamino; fenylkarobonylamino, eventuelt substituert med én eller flere halogen; fenoksy eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, cyano, karboksy- Ci-C6-alkyl, og Ci-Ce-alkoksykarbonyl- C1-C6-alkyl; og Ci-C3-alkylendioksy,
fenyltio- Ci-C6-alkyl,
tienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, fenylkarbonylamino- Ci-Cg-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og halo- Ci-C6-alkyl, pyridyl- Ci-C6-alkyl og isoksazolyl;
pyrazolyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-Ce-alkyl og halo- Ci-Cé-alkyl,
imidazolyl, eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl,
pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere halo- Ci-Q-alkyl,
pyrimidyl, eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyltio,
benzotienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og Ci-Cg-alkyl,
quinolyl,
isoquinolyl,
naftyl, og
dibenzofuran;
med hensyn til R<2>:
R og R , sammen med atomene til hvilke de er bundet, danner pyrrolidinyl, eller
R2 er utvalgt fra gruppen som består av hydrido; C2-Cio-alkynylen; Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utgalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolindinyl, imidazolyl, pyridinyl, og di-Ci-Ce-alkylamino; Ci-Ce-alkoksykarbonyl; og karboksy;
med hensyn til R<4>:
R og R , sammen med atomene til hvilke de er bundet, danner pyrrolidinyl,
eller
R<4> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido, karboksy, Q-Ce-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, fenyl og aminokarbonyl; mono-Ci-C6-alkylaminokarbonyl; og di-Ci-C6-alky]aminokarbony], hvori: mono- eller di-Ci-Ce-alkylaminokarbonylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl-Ci-Ce-alkyl, morfolinyl, fenyl, Ca-Cg-cykloalkyl, Ci-Ce-alkylaminokarbonyl og aminokarbonyl; og
R<9> er utvalgt fra gruppen som består av tienyl, fenyl og Cj-Ce-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av amino og Ci-C6-alkoksykarbonylamino.
Blant de mange fordelene ved den foreliggende oppfinnelsen er tilveiebirngelsen av forbindelser og sammensetninger som er effektive som inhibitorer for matriksmetalloproteinaseaktivitet, tilveiebirngelsen av slike forbindelser og sammensetninger som er effektive for inhiberingen av metalloproteinaser som fremkommer ved sykdommer og forstyrrelser som involverer ukontrollert nedbryting av bindevev.
Mer spesielt er fremskaffelsen av en forbindelse og sammensetning som er effektiv ved inhibering av metalloproteinaser, særlig MMP-13 tilknyttet patologiske tilstander slik som f.eks. reumatoid artritis, osteoartritis, septik artritis, korneal, epidermal eller gastrisk ulkerasjon, tumormetastaser, invasjon eller angiogenesis, periodontal sykdom, proteinuria, Alzheimer's Sykdom, koronartrombosis og bensykdom.
En fordel ved oppfinnelsen er tilveiebringelsen av en fremgangsmåte for fremstilling av slike sammensetninger. En annen fordel er tilveiebirngelsen av en fremgangsmåte for behandeling av en patologisk tilstand tilknyttet abnormal matriksmetalloproteinaseaktivitet.
En annen fordel er tilveiebringelsen av forbindelser, sammensetningen og metoder som er effektive ved behandling av slike patologiske tilstander ved selektiv inhibering av et metalloproteinase, MMP-13, tilknyttet slike tilstander med minimale bivirkninger som resultat av inhibering av andre proteinaser hvis aktivitet er nødvendig eller ønskelig for normal kroppsfunksjon.
En ytterligere fordel ved oppfinnelsen vil være klart for fagfolk fra det som fremlegges i det følgende.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen har det blitt oppdaget at spesielle tiolsulfonamider er effektive til å inhibitere matriksmetalloproteinaser ("MMPer") som antas å være tilknyttet ukontrollert eller ellers patologisk nedbryting av bindevev. Spesielt er det funnet at disse spesielle tiolsulfonamidene er effektive ved inhibering av kollagenase III (MMP-13), som kan være spesielt destruktive overfor vev hvis de er tilstedeværende eller blir dannet i unormale mengder eller konsentrasjoner, og således fremviser en patologisk aktivitet.
Videre er det blitt oppdaget at mange av disse tiolsulfoamidene er selektive ved inhibering av MMP-13, såvels om andre MMPer tilknyttet sykdomstilstander uten overdriven inhibering av andre kollagenaser som er essensielle for normal kroppsfunksjon slik som vevsomsetting og reparasjon. Mer spesielt er det funnet at særlig foretrukket er tiolsulfamidene i den foreliggende oppfinnelsen særlig aktive ved inhibering av MMP-13, som er selektiv overfor MMP-13, og har en begrenset eller minimal effekt overfor MMP-1. Dette poenget er diskutert i detaljer i det følgende og er illustrert i flere eksempler.
I spesielt foretrukket utførelse, er en SC^-bundet R<1> substituent en aryl eller heteroarylgruppe som er en 5- eller 6-kantet enkelring, og er selv substituert med en eller flere enkelringede aryl eller heteroarylgrupper eller, med en alkyl eller alkoksygruppe inneholdende en uforgrenet kjede av 3 til ca 7 karbonatomer, en fenoksygruppe, en tiofenoksy [C6H5-S-] gruppe, en fenylazido [C6H5-N2-] gruppe eller en benzamido [-NHC(0)C6Hs] gruppe. Den SCVbundede enkelringede aryl eller heteroaryl R<1> gruppen er substituert i sin egen 4-posisjon når det er 6-kantet ring og sin egen 3-posisjon når det er 5-kantet ring.
R<1> gruppens substituent er enkelringet aryl eller heteroaryl, fenoksy, tiofenoksy, fenylazo eller benzamidogruppe usubstituert eller kan selv være substituert i 4-posisjonen når det er en 6-kantet ring og i 3-posisjonen når det er 5-kantet ring. 4- og 3-posisjonene i ringene som blir diskutert her er nummerert fra substituentbindingsstedet som kan jevnføres med formalisert ringnummereringsposisjoner anvendt i heteroarylnomenklatur. Her kan det anvendes enkeltatomer slik som halogenhalvdeler eller substituenter som inneholder en til en kjede på ca fire atomer annerledes enn hydrogen slik som C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy eller karboksyetylgrupper. Eksemplariske substituerte S02-bundne R<1> substituenter inkluderer bifenyl, 4-fenoksyfenyl, 4-tiofenoksyfenyl, 4-butoksyfenyl, 4-pentylfenyl, 4-(4'-dimetylaminofenyl) azofenyl, og 2-[(2-pyridyl]-5-tienyl].
Ved undersøkelse langs den lengste kjeden av atomer inkluderer en R<1> substituent som inkluderer sin egen substituent har en totallengde som er større enn en mettet kjede på fire karbonatomer og mindre enn en mettet kjede på ca 18 og foretrukket 12 karbonatomer, selv om mange flere atomer kan bli tilstedeværende i ringstrukturer og substituenter. Dette lengdekravet er diskutert ytterligere nedenunder.
Ved å se på dette mere generelt og utenfor spesielle halvdeler som det er konstruert fra, har et spesielt foretrukket R<1> radikal (gruppe eller halvdel) en lengde større enn den som er tilfelle hos en butylgruppe. Et slikt R<1> radikal har også en lengde som er mindre enn den som er tilfelle hos en styryl (oktadecyl) gruppe. Dette er for å si at et særlig foretrukket R<1> er et radikal som har en lengde større enn den som gjelder for en mettet fire-karbonkjede, og kortere enn den som gjelder for en mettet atten-karbonkjede, og mer foretrukket, en lengde større enn den som gjelder for en pentylgruppe og mindre enn den som gjelder for en laurylgruppe.
Radikalkjedelengdene er målt langs den lengste lineære atomkjeden i radikalet, og hvert atom i kjeden, dvs oksygen eller nitrogen, er antatt å være karbon for å lette beregningen. Slike lengder kan enkelt bestemmes ved å anvende publiserte bindingsvinkler, bindingslengder og atomradier, hvis nødvendig, for å tegne og måle en siksakkjede, eller ved bygging av modeller ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige innretninger hvor vinkler, lengder og atomradier er i overensstemmelse med aksepterte publiserte verdier. Radikallengder kan også bli bestemt noe mindre eksakt ved antagelsen om at alle atomer har bindingslengder som mettet karbon, at umettede bindinger har den samme lengden som mettede bindinger og at bindingsvinkler for umettede bindinger er de samme som de som for mettede bindinger, selv om den ovenfornevnte måten å måle på er foretrukket.
I tillegg gjelder at en særlig foretrukket R<1> gruppe oppnås ved rotering om en akse trukket gjennom den SC>2-bundede 1-posisjonen og 4-posisjonen av den 6-kantede ringen eller den SCb-bundede posisjonen og substituentbundede 3- eller 5-posisjonen av en 5-kantet ring som definerer et tre-dimensjonalt volum hvis mest omfattende dimensjon har bredden av ca en fenylring til ca tre finylringer i en retning på tvers av roteringsaksen.
Som en konsekvens av disse lengde og breddekravene, er R<1> substituenter slik som 4-(fenyl) fenyl [bifenyl],
4-(4'-metoksyfenyl) fenyl, 4-(fenoksy) fenyl,
4-(tiofenyl) fenyl [r-(fenyltio) fenyl]
4-(azofenyl) fenyl og 4-(benzamido) fenyl
særlige foretrukne R<1> substituenter.
En tiltenkt inhibitorforbindelse blir anvendt ved behandling av et vertspattedyr slik som mus, rotte, kanin, hund, hest, primat slik som ape, sjimpanse eller menneske som har en tilstand tilknyttet patologisk matriksmetalloproteaseaktivitet.
Også tiltenkt er anvendelsen av en tiltenkt metalloproteaseinhibitorforbindelse ved behandling av et sykdomsstadie som kan bli berørt av aktiviteten av metalloprotease TNF-a konvertase. Eksempler på slike sykdomsstadier er akuttfaseresponsene av sjokk og sepsis, koaguleringsresponser, blodstyrtning og kardiovaskulære effekter, feber og inflammasjon, anoreksia og kakesia.
Ved behandling av en sykdomstilstand tilknyttet patologisk matriksmetalloproteinaseaktivitet, en tiltenkt MMP inhibitorforbindelse kan anvendes i form av et aminsalt avledet fra en uorganisk eller organisk syre. Eksempler på salter inkluderer, men begrenser seg ikke til de følgende: acetat, adipat, alginat, sitrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamporat, kamporsulfonat, diglukonat, cyklopentanpropionat, dodecylsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksy-etansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, niktotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, suksinat, tartrat, tiocyanat, tosylat, mesylat og undekanoat.
Også en basisk nitrogen-inneholdende gruppe kan ble gjort kvarternær med midler slik som lavere alkylhalider, slik som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamylsulfater, langkjede halider slik som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og jodider, aralkylhalider som benzyl og penetylbromider, og andre for å gi øket vannløselighet. Vann eller oljeløselige eller dispergerbare produkter blir dermed oppnådd som ønsket. Saltene blir dannet ved kombinering av de basiske forbindelsene med den ønskede syren.
Andre forbindelser som er anvendelige i denne oppfinnelsen, som er syrer, kan også danne salter. Eksempler inkluderer salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, slik som natrium, kalium, kalsium eller magnesium eller med organiske baser eller basiske kvarternære ammoniumsalter.
I noen tilfeller kan også saltene anvendes som hjelpemiddel ved isolering, rensning eller oppløsning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Total daglig dose administrert til et vertspattedyr i enkle eller oppdelte doser kan f.eks. være i mengder på 0.001 til 30 mg/kg kroppsvekt daglig og mer vanlig 0.01 til 10 mg. Enhetsdoseringssammensetninger kan inneholde slike mengder eller undersammen-setninger derav for å utgjøre en daglig dose. En egnet dose kan bli administrert i sammensatte underdoser pr dag. Sammensatte doser pr dag kan også øke den totale daglige dosen, men dette må være et ønske fra personen som foreskriver legemiddelet.
Doseringsregimet for behandling av en sykdomstilstand med en forbindelse og/eller sammensetning ifølge denne oppfinnelsen blir utvalgt i samsvar med et mangfold av faktorer, inkluderende typen, alder, vekt, kjønn, diett og medisinsk tilstand til pasienten, alvorligheten av sykdommen, administrasjonsmåten, farmasøytiske hensyn slik som aktiviteten, effektiviteten, farmakokinetiske og toksikologiske profiler av den spesielle forbindelsen som anvendes, om et legemiddelleveringssystem blir anvendt og om forbindelsen blir administrert som del av en legemiddelkombinasjon. Følgelig kan doseringsregimet som virkelig blir anvendt variere svært meget og derfor kan avviket fra det foretrukne doseringsregimet fremsatt ovenfor.
En anvendelig forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen kan bli formulert som en farmasøytisk sammensetning. En slik sammensetning kan deretter bli administrert oralt, parenteralt, med inhalering av spray, rektalt eller topisk i enhetsdoseringsformuleringer inneholdende vanlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adj uvan tser og vehikler som ønsket. Topisk administrering kan også involvere anvendelsen av transdermal administrasjon slik som transdermale plastere eller jontoforeseutstyr. Termen parenteral slik den anvendes heri inkluderer subkutante injeksjoner, intravenøs, intramuskulær, intrastemal injeksjon eller infusjonsteknikker. Formulering av legemidler er redegjort for f.eks. i Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 og Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms. Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
Injiserbare preparater som f.eks. sterile injiserbare vannholdige eller oljeaktige suspensjoner kan bli formulert i henhold til litteraturen ved bruk av egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, som f.eks. som en løsning i 1, 3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsemidlene som kan anvendes er vann, Ringer's løsning og isotonisk natriumkloirdløsning. I tillegg blir sterile faste oljer vanligvis anvendt som et løsemiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan en hvilken som helst mild fast olje anvendes inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg fettsyrer slik som oleinsyre anvendes ved fremstilling av injiserbare preparater. Dimetylacetamid, overflateaktive stoffer som inkluderer joniske og ikke-joniske detergenter og polyetylenglykoler kan anvendes. Blandinger av løsemidler og fuktemidler slik som de som er omtalt ovenfor er også anvendelige.
Suppositorier for rektal administrering av legemiddelet kan fremstilles ved å blande legemiddelet med en egnet ikke-irriterende eksipient slik som kakaosmør, syntetiske mono- di- eller triglyserider, fettsyrer og polyetylenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektaltemperaturen og vil derfor smelte i rektum og avgi legemiddelet.
Faste doseringsformer for oral administrering kan inkludere kapsler, tabletter, piller, pulver og granuler. Ved slike faste doseringsformer blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen vanligvis kombinert med ett elle flere adjuvantser egnet for den indikerte administrasjons-måten. Ved administrering "per os" kan forbindelsene bli tilsatt laktose, sukrose, stivelsespulver, celluloseestere av alkanoidsyrer, cellulosealkylestere, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoksid, natrium og kalsiumsalter av fosforsyre og svovelsyre, gelatin, akasiagummi, natriumalginat, polyvinlpyrrolidon og/eller polyvinyl-alkohol og deretter gjort til tabletter eller innkapslet for egnet administrering. Slike kapsler eller tabletter kan inneholde en kontrollert avgjvelsesformulering som kan bli tilveiebrakt i en dispersjon av aktiv forbindelse i hydroksypropylmetylcellulose. I tilfelle av kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformene også innbefatte buffermidler slik som natriumsitrat, magnesium eller kalsiumkarbonat eller bikarbonat. Tabletter og piller kan i tillegg blir fremstilt med tarmbestrykninger.
For terapeutiske formål kan formuleringer for parenteral administrasjon være i form av vandige eller ikke-vandige isotonisk sterile injeksjonsløsninger eller suspensjoner. Disse løsningene og suspensjonene kan bli fremstilt fra sterile pulvere eller granulater, som har en eller flere av de nevnte bærerene eller fortynnerene, for anvendelse i formuleringer for oral administrasjon. Forbindelsene kan være oppløst i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, majsolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid og/eller forskjellige buffere. Andre adjuvantser og administrasjonsmåler er godt og bredt kjent i farmasøytisk litteratur.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon kan inkludere farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynninsmidler vanlig anvendt i litteraturen, slik som vann. Slike sammensetninger kan også innbefatte adjuvantser, slik som fuktemidler, emulsjons- og suspensjonsmidler og søtnings-, smaks- og parfymemidler.
Mengden av aktiv ingredisens som kan bli kombinert med bærermaterialene for å gi en enkel doseringsform varierer avhengig av vertspattedyret som skal behandles og den enkelte administrasjonsmåten.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tjene som legemiddelforløpere for andre forbindelser i denne oppfinnelsen. Legemiddelforløpere er legemidler som kan bli omdannet kjemisk in vivo eller in vitro ved biologiske systemer over i et aktivt derivat eller derivater. Et eksempel fra denne oppfinnelsen er legemidler med formel II (Ha eller Hb) hvor acylgruppen blir hydrolysert til en forbindelse med formel I (eller Ia eller Ib). Et ytterligere eksempel er der et bisulfid ifølge oppfinnelsen blir redusert til dets tiolprodukt eller, i noen tilfeller, konvertert over i et aktivt blandet disulfid.
Tabell 1 til og med tabell 80 nedenfor viser flere serier av forbindelser anvendelige i denne oppfinnelsen. Hvert tilfelle, klasse eller gruppe av forbindelser blir illustrert ved en generisk formel, eller formler, fulgt av en serie av foretrukne halvdeler eller grupper som utgjør forskjellige substituenter som kan bli bundet til posisjonen som er klart vist i den generiske strukturen. De generiske symboler, f.eks. R<1>, R<2> og lignende, er som tidligere definert unntatt at R i tabellene som følger korresponderer til spesielle og mest foretrukne R<4> som tidligere omtalt. Dette systemet er godt kjent i kjemisk litteratur og har bred anvendelse i vitenskapelige rapporter og presentasjoner. For eksempel er R<2> i tabell 1 den variable gruppen med strukturelle variabler som kan substituere R<2> vist i tabellbalansen. Det er 40 R<2> grupper (inkluderende hydrogen) vist som blir anvendt for å representere, på en ikke-begrensende måte, 40 bestemte forbindelser. På en lignende måte som f.eks. i tabell 43 blir det illustrert en forbindelse med en generisk struktur inneholdende to variable grupper. Gruppene er R<1> og R<2>. Således viser dette eksemplet en matriks av 12 R<1> grupper og 10 R<2> grupper (inkluderende hydrogen) som representerer 120 ikke-begrensende forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
I den skrevne beskrivelsen av molekyler og grupper, kan molekylære deskriptorer bli kombinert for å fremstille ord eller fraser som beskriver strukturelle grupper eller er kombinert for å beskrive strukturelle grupper. Slike deskriptorer blir anvendt i dette dokument. Alminnelige illustrative eksempler inkluderer termer slik som aralkyl, (eller arylalkyl), heteroaralkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkoksyalkoksykarbonyl og lignende. Et spesielt eksempel av en forbindelse omfattet av den sistnevte deskriptoren aralkoksyalkoksykarbonyl er C6H5-CH2-CH2-0-CH2-0-(C=0) - hvori CeH5- er fenyl. Det er også verd å merke seg at en strukturell gruppe kan ha flere enn ett deskriptivt ord eller frase i litteraturen, som f.eks. heteroaryloksyalkylkarbonyl kan også bli beskrevet som heteroaryloksyalkanoyl. Slike kombinasjoner blir anvendt ovenfor ved beskrivelsen av forbindelsene og sammensetningene i denne oppfinnelsen og ytterligere eksempler er beskrevet nedenfor. Listen som følger er ikke ment å være uttømmende eller fullstendig, men gir ytterligere illustrative eksempler av slike ord eller fraser.
Termen "alkyl" slik den anvendes heri, alene eller i kombinasjon, menes et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal inneholdende 1 til ca 12 karbonatomer, foretrukket 1 til ca 10 karbonatomer, og mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, heksyl, oktyl og lignende.
Termen "alkenyl", alene eller i kombinasjon, menes et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har en eller flere dobbeltbindinger og inneholder 2 til ca 12 karbonatomer, foretrukket 2 til ca 10 karbonatomer, og mer foretrukket, 2 til ca 6 karbonatomer. Eksempler på egnede alkenylradikaler inkluderer etenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl og lignende.
Termen "alkynyl", alene eller i kombinasjon, menes et rettkjedet hydrokarbonradikal som har en eller flere trippelbindinger og inneholder 2 til ca 12 karbonatomer, foretrukket 2 til ca 10 karbonatomer, og mer foretrukket, 2 til 6 karbonatomer. Eksempler på alkynylradikaler inkluderer etynyl, 2-propynyl, 3-propynyl, dekynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl og lignende.
Termen "karbonyl", alene eller i kombinasjon, menes en -C(=0)- gruppe hvori de gjenværende to bindingene (valensene) kan være uavhengig substituert. Termen "tiol" eller "sulfhydryl", alene eller i kombinasjon, menes en -SH gruppe. Termen "tio" eller "tia", alene eller i kombinasjon, menes en tiaetergruppe; dvs en etergmppe hvori eteroksygenet er erstattet med et svovelatom.
Termen "amino", alene eller i kombinasjon menes et amin eller -NH2 gruppe mens termen mono-substituert amino, alene eller i kombinasjon, menes et substituert amin - N(H) (substituent) gruppe hvori ett hydrogenatom er erstattet med en substituent, og di-substituert amin menes et -N (substituent^ hvori to hydrogenatomer i aminogruppen er erstattet med uavhengig utvalgte substituentgrupper.
Aminer, aminogrupper og amider er forbindelser som kan bli benevnt som primære (1°), sekundære (11°) eller tertiære (ID0) eller usubstituerte, mono-substituerte eller di-substituerte avhengig av graden av substitusjon av aminonitrogenet. Kvartemære aminer (ammonium) (IV0) menes et nitrogen med fire substituenter [-N<*> (substituent)^ som er positivt ladet og i følge med et motion, mens N-oksid menes at en substituent er oksygen og gruppen fremstår som [-N^substituentø-O"]; dvs ladningene er kompensert internt. ;Termen "cyano", alene eller i kombinasjon, menes en -C-trippelbinding-N (-C/N) gruppe, termen "azido", alene eller i kombinasjon, menes en -N-trippelbinding-N (N/N) gruppe. Termen "hydroksyl", alene eller i kombinasjon, menes en -OH gruppe. Termen "nitro", alene eller i kombinasjon, menes en -NO2 gruppe. Termen "azo", alene eller i kombinasjon, menes en -N=N- gruppe hvori bindingene ved terminalposisjonene kan være uavhengig substituert. ;Termen "hydrazino", alene eller i kombinasjon, menes en -NH-NH- gruppe hvori de gjenværende to bindingene (valensene) kan være uavhengig substituerte. Hydrogen-atomene i hydrazinogruppen kan bli erstattet, uavhengig av hverandre, med substituenter og nitrogenatomene kan danne syreaddisjonssalter eller være kvartemære. ;Termen "sulfonyl", alene eller i kombinasjon, menes en -SO2- gruppe hvori de to gjenværende bidningene (valensene) kan være uavhengig substituerte. Termen "sulfoksido", alene eller i kombinasjon, menes en -SO- gruppe hvori de gjenværende to bindingene (valensene) kan være uavhengig substituerte. ;Termen "sulfonylamid", alene eller i kombinasjon, menes en-S02-N= gruppe hvori de tre gjenværende bindingene (valensene) kan være uavhengig substituerte. Termen "sulfinamido", alene eller i kombinasjon, menes en -SON= gruppe hvori de gjenværende tre bindingene (valensene) kan være uavhengig substituerte. Termen "sulfenamid", alene eller i kombinasjon, menes en -S-N= gruppe hvori de gjenværende tre bindingene (valensene) kan være uavhengig substituerte. ;Termen "alkoksy", alene eller i kombinasjon, menes et alkyleterradikal hvori termen alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på egnede alkyleterradikaler inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy og lignende. ;Termen "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, menes et cyklisk alkylradikal som inneholder 3 til ca 8 karbonatomer. Termen "cykloalkylalkyl" menes et alkylradikal som definert ovenfor som er substituert med et cykloalkylradikal inneholdende 3 til ca 8, foretrukket 3 til ca 6, karbonatomer. Eksempler på slik cykloalkylradikaler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende. ;Termen "aryl", alene eller i kombinasjon, menes en 5- eller 6-kantet aromtisk ring-inneholdende halvdel eller et sammensmeltet system inneholdende to eller tre ringer som har alle karbonatomene i ringen; dvs et karbocyklisk arylradikal, eller et heteroarylradikal inneholdende en eller flere heteroatomer slik som svovel, oksygen og nitrogen i ringen(e). Eksempler på karbocykliske arylradikaler inkluderer fenyl, indenyl og naftylradikaler. Eksempler på slike heterocykliske eller heteroarylgrupper er pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (f.eks. imidazol-4-yl, l-benzyloksykarbonyImididazol-4-yl, og lignende), pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, triazolyl, oksazolyl, oksadiazoyl, tiazolyl, tiadiazoyl, indolyl (f.eks. 2-indolyl, og lignende), kvinolinyl, (f.eks. 2-kvinolinyl, 3-kvinolinyI, l-oksido-2-kvinolinyl, og lignende), isokvinolinyl (f.eks. 1-isokvinolinyl, 3-isokvinolinyl, og lignende), tetrahydrokvinolinyl (f.eks. l,2,3,4-tetrahydro-2-kvinolyl, og lignende), 1,2,3,4-tetrahydroisokvinoIinyl (f.eks. 1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-isokvinolinyl, og lignende), kvinoksalinyl, p-karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, benzotiofenyl, 1-, 2-, 4- eller 5-benzimidazolyl, og lignende. ;En arylringgruppe bærer valgfritt en eller flere substituenter utvalgt fra alkyl, alkoksy, halogen, hydroksy, amino, nitro og lignende, slik som fenyl, p-tolyl, 4-metoksyfenyl, 4-(tert-butoksy)fenyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-hydroksyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl og lignende. ;Termen "arakyl", alene eller i kombinasjon, menes et alkylradikal som definert ovenfor hvori ett hydrogenatom er erstattet med et arylradikal som definert ovenfor, slik som benzyl, 2-fenyletyl og lignende. ;Termen "aralkoksykarbonyl", alene eller i kombinasjon, menes et radikal med formelen -C(0)-0- aralkyl hvori termen "aralkyl" har betydningen som gitt ovenfor. Et eksempel på et aralkoksykarbonylradikal er benzyloksykarbonyl. ;Termen "aryloksy" menes et radikal med formelen aryl-O- hvori termen aryl har betydningen som gitt ovenfor. ;Termen "alkanoyl" eller alkylkarbonyl", alene eller i kombinasjon menes et acylradikal avledet fra en alkankarboksylsyre, eksempler på disse inkluderer acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl og lignende. ;Termen "cykloalkylkarbonyl" menes en acylgruppe avledet fra en monocyklisk eller brodannet cykloalkankarboksylsyre slik som cyklopropankarbonyl, cykloheksankarbonyl, adamantankarbonyl og lignende eller fra en benzensammensmeltet monocyklisk cykloalkankarboksylsyre som er valgfritt substituert med f.eks. alkanoylamino, slik som l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl. ;Termene "aralkanoyl" eller aralkylkarbonyl" menes et acylradikal avledet fra en arylsubstituert alkankarbocyklisk syre slik som fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrosinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-klorohydrocinnamoyl, 4-aminohydrosinnamoyl, 4-metoksyhydrosinnamoyl og lignende. ;Termen "aroyl" eller "arylkarbonyl" menes et acylrdikal avledet fra en aromtisk karboksylsyre. Eksemple på slike radikaler inkluderer aromatiske karboksylsyrer, en valgfritt substituert benzo eller naftosyre slik som benzoyl, 4-klorobenzoyl, 4-karboksybenzoyl, 4-(bensyloksykaronyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 5-karboksy-2 naftoyl, 6-(benzyloksykarbonyl)-2-naftoylJ 3-benzyloksy-2-nnaftoyl, 3-hydroksy-2-naftoyl, 3-(bensyloksyformamido)-2-naftoyl og lignende. ;Den heterocykliske (heterocyklo) eller heterocykloalkyldelen av en heterocyklokarbonyl, heterocyklooksykarbonyl, heterocykloalkoksykarbonyl eller heterocykloalkylgruppe eller lignende er en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk hetercykel som inneholder ett eller flere heteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel. En slik halvdel kan valgfritt bli substituert på ett eller flere karbonatomer med halogen, alkyl, alkoksy, okso og lignende, og/eller på et sekundært nitrogenatom ;(dvs -NH-) av alkyl, aralkoksykarbonyl, alkanol, aryl eller arylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom (dvs =N-) av oksido og det er bundet via et karbonatom. Det tertiære nitrogenatomet med tre substituenter kan også bli bundet og danne en N-oksid [-N(O)-] gruppe. ;Termen "cykloalkylalkoksykarbonyl" menes en acylgruppe med formelen cykloalkylalkyl -O-CO- hvori cykloalkylalkyl har betydningen som gitt ovenfor. Termen "aryloksyalkanoyl" menes et acylradikal med formelen aryl-O-alkanoyl hvori aryl og alkanoyl har betydningen som gitt ovenfor. Termen "heterocyklooksykarbonyl" menes en acylgruppe som har formelen heterocyklo-O-CO- hvori heterocyklo er som definert ovenfor. Termen "heterocykloalkanoyl" er et acylradikal med formelen heterocyklo-substituert alkankarboksylsyre hvori heterocyklo har betydningen som gitt ovenfor. Termen "heterocykloalkoksykarbonyl" menes et acylradikal med formelen heterocyklo-substituert alkan-O-CO hvori heterocyklo har betydningen som gitt ovenfor. Termen "heteraryloksykarbonyl" menes et acylradikal gitt ved formelen heteroaryl-O-CO- hvori heteroaryl har betydningen som gitt ovenfor. ;Termen "aminokarbonyl" alene eller i kombinasjon, menes en amino-substituert karbonyl (karbamoyl) gruppe avledet fra en amino-substituert karboksylsyre (karboksamid) hvori aminogruppen kan være en primær eller sekundær amino (amidonitrogen) gruppe inneholdende substituenter utvalgt fra hydrogen, og alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylradikaler og lignende. ;Termen "aminoalkanoyl" menes en acylgruppe avledet fra en amino-substituert alkankarboksylsyre hvori aminogruppen kan være en primær eller sekundær aminogruppe inneholdende substituenter uavhengig utvalgt fra hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylradikaler og lignende. ;Termen "halogen" menes fluor, klor, brom eller jod. Termen "haloalkyl" menes et alkylradikal som har betydningen som definert ovenfor hvori ett eller flere hydrogener er erstattet med et halogen. Eksempler på slike haloalkylradikaler inkluderer klorometyl, 1-bromoetyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 1,1,1-trifluoroetyl og lignende. Termen "perfluoroalkyl" menes en alkylgruppe hvori hvert hydrogen har blitt erstattet med et fluoratom. Eksempler på slike perfluoroalkylgrupper, i tillegg til trifluorometyl som nevnt ovenfor, er perfluorobutyl, perfluoroisopropyl, perfluorododecyl og perfluorodecyl. ;Termen "aromatisk ring" i kombinasjoner slik som substituert aromatisk ring sulfonamid, substituert-aromatisk ringsulfonamid eller substituert-aromatisk ringsulfonamid menes aryl eller heteroaryl som definert ovenfor. ;M anvendt i reaksjonsskjemaene som følger står for en "leaving group" slik som halogen, fosfatester eller sulfatester. ;Skjemaene 1 til og med 5 illustrerer kjemiske synteser og omdannelser som kan være anvendelige ved fremstillingen av forbindelsene som er anvendelige i denne oppfinnelsen; dvs forbindelser med formlene I-UI, Ia-THa og Ib-UJb. Gruppene R<1> til og med R<9> vist i skjemaene er definert ovenfor. ;Disse reaksjonene kan utføres under tørr inert atmosfære slik som nitrogen eller argon hvis ønskelig. Utvalgte reaksjoner som er kjente for fagfolk kan utføres under en tørr atmosfære slik som tørr luft mens andre syntesetrinn f.eks. vandig syre og baseester eller amidhydrolyser, kan bli utført i laboratorieluft. I tillegg kan noen fremstillinger ifølge denne oppfinnelsen blir utført i trykkapparatur ved trykk over, likt med eller under atmosfæretrykk. Bruken av slikt utstyr hjelper til ved kontroll av gassformige reagenser slik som hydorgen, ammonia, trimetylamin, metylamin, oksygen og lignende. Det kan også hjelpe til ved forebygging av lekkasje av luft og fuktighet inn til en pågående reaksjon. Denne diskusjonen er ikke ment å være uttømmende da det ofte registreres at ytterligere eller alternative fremgangsmåte, betingelser, reaksjoner eller systemer kan oppdages og anvendes av en utdannet kjemiker. ;Trinn 1 i skjema 1 illustrerer omdannelsen av en hydroksylgruppe til en forbindelse 2 med en aktivert karbon-M binding via hydroksylaktivering eller erstatning for å gi intermediater anvendelige som elektrofile reagenser eller, når M er -SH, et produkt ifølge oppfinnelsen med formel I blir dannet. M betyr vanligvis "leaving groups" slik som halider (Cl, br, I), fluorider (aromatiske) eller sulfatestere slik som tosylat (Ots), mesylat (Oms), triflat (Ots) og lignende, eller epoksider. Fremstilling av epoksider, sulfatestere eller organiske halider er godt kjente i litteraturen. M kan også bety grupper slik som -SH (tiol) eller, som følger behandling av en tiol med base eller med et fordannet salt, en -S" gruppe. Ikke-tiolene blir fremstilt fra alkoholene ved hjelp av standard fremgangsmåter slik som behandling med HC1, HBr, tionylklorid eller bromid, fosfortrihalid, fosforpentahalid, trifluorometylsulfonylklorid, tosylklorid eller metansulfonylklorid og lignende. ;Disse reaksjoner er vanligvis utført ved en temperatur på ca -25°C under løsemiddelrefluks under en inert atmosfære slik som nitrogen eller argon. Løsemiddel eller løsemiddelblanding kan variere vidt avhengig av reagenser og andre betingelser og kan inkludere polare eller dipolare aprotiske løsemidler som gitt i liste eller blandinger av disse løsemidlene. ;I noen tilfeller kan aminer slik som trietylamin, pyridin elle andre ikke-reaktive baser tjene som reagenser og/eller løsemidler og/eller tilleggsløsemidler. I noen tilfeller, ved disse reaksjonene og andre reaksjoner i disse skjemaene, kan beskyttende grupper bli anvendt for å beholde eller holde tilbake grupper i andre deler av et molekyl(er) på steder som ikke er ønskelig reaktive sentre. Eksempler på slike grupper som en utdannet person kunne ønske seg å beholde eller holde tilbake inkluderer aminer, andre hydroksyler, tioler, syrer og lignende. Slike beskyttende grupper kan inkludere acylgrupper, arylalkylgrupper, karbamoylgrupper, etere, alkoksyalkyletere, cykloalkyloksyetere, arylalkylgrupper, silylgrupper inkluderende trisubstituerte silylgrupper, estergrupper og lignende. Eksempler på slike beskyttende grupper inkluderer acetyl, trifluoroacetyl, tetrahydropyran (THP), benzyl, tert-butoksykarbonyl (BOC eller TBOX), benzyloksy-karbonyl (Z eller CBZ), tert-butyldimetylsilyl (TBDMS) eller metoksyetoksyetylen (MEM) grupper. Fremstillingen av slike beskyttende grupper såvel fjerningen av disse er godt kjente i litteraturen. ;Det andre trinnet i skjema 1 illustrerer fremstilling av et sulfonamid 2. Sulfamid-reaksjoner blir vanligvis utført ved å reagere et amin med f.eks. et sulfonylklorid eller sulfonanhydrid. Et egnet løsemiddel eller blanding av løsemidler inkluderer aprotiske eller dipolare aprotiske løsemidler som definert nedenfor med eksempler som aceton metylenklorid DMF, THF, tert-butylmetyleter (tBME) eller blandinger av slike løsemidler. Vanligvis blir slike reaksjoner utført under en inert eller tørr atmosfære ved en temperatur på ca -25°C til 40°C, foretrukket ved ca 0°C. En base for fjerningen av syre er vanligvis også tilstede med ikke-begrensede eksempler som trietylamin, pyridin, DBU, N-etylmorfolin (NEM), natriumkarbonat og lignende. Sulfonylklorider er godt kjente i litteraturen og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved reaksjonen mellom et egnet organometallisk reagens og sulfurylklorid eller svoveldioksyd etterfulgt av oksidasjon med et halogen slik som klor. Grignard og alkyllithiumreagenser er foretrukne organometalliske reagenser. ;I tillegg kan tioler bli oksydert til sulfonylklorider ved anvendelse av klor og/eller klor med vann. Sulfonsyrer er tilgjengelige ved oksydasjon av tioler, reaksjon mellom svovelderivater og organometalliske reagenser og lignende og kan bli omdannet til sulfonylklorider ved behandling med tionylklorid, PCI5 og lignende. Disse er også kommersielt tilgjengelige. ;Mange reaksjoner eller fremsitllinger involverer baser som kan tjene som reaktanter, reagenser, deprotoneirngsmidler, syrefjemere, saltdannende reagenser, løsemidler, tilleggsløsemidler og lignende. Baser som kan anvendes inkluderer f.eks. metallhydroksider slik som natrium, kalium, lithium, cesium, magnesiumhydroksyd, oksider slik som oksider av natrium, kalium, lithium, kalsium eller magnesium, metallkarbonater slik som karbonater av natrium, kalium, lithium, cesium, kalsium eller magnesium, metallbikarbonater slik som natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, primære (1°), sekundære (IT0) eller tertiære (IH0) organiske aminer slik som alkylaminer, arylalkylaminer, alkylarylalkylaminer, hetercykliske aminer eller heteroarylaminer, ammomumhydroksider eller kvartemære ammomumhydroksyder. Som ikke begrensende eksempler kan slike aminer inkludere trietylamin, trimetylamin, diisopropylamin, metyldiisopropylamin, diazabicyklononan, tribenzylamin, dimetylenzylamin, morfolin, N-metylmorfolin, N, N'-dimetylpiperazin, N-etylpiperidin, l,l,5,t-terametylpiperidin, dimetylaminopyridin, pyridin, kvinolin, tetrametyletylendiamin, diazabicyklononan og lignende. Hcke-begrensende eksempler av ammoniumhydroksyd, vanligvis dannet fra aminer og kan inneholde ammoniumhydroksid, trietylammoniumhydroksid, trimetylammoniumhydroksid, metyldiisopropylammoniumhydroksid, triberizyl-ammoniumhydroksid, dimetylenzylammonium hydroksid, morfoliniumhydroksid, N-metylmorfoliniumhydroksid, N,N'-dimetylpiperaziniumhydroksid,N-etylpiperidinium-hydroksd, og lignende. Som ikke-begrensende eksempler kan slike tetraetylammonium-hydroksider, tetrametylammoniumhydroksid, dimetyldiisopropylammoniumhydroksid, benzylmetyldiisopropylammoniumhydroksid, metyldiazabicyklononylammonium-hydroksid, N, N-dimetylmorfoliniumhydroksid, N, N, N', N'-tetrametylpiperazenium-hydroksid, og N-etyl-N'-heksylpiperidiniumhydroksid og lignende. ;Metallhydrider, amider eller alkoholater slik som kalsiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid, lithiumhydrid, aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid (DEBAL) natriummetoksid, kaliumtert-butoksid, kalsiumetoksid, magnesiumetoksid, natriumamid, kaliumdiisopropylamid og lignenden kan også være egnede reagenser. Organometalliske deprotoneringsreagenser slik som alkyl eller aryllithiumreagenser slik som metyllithium, fenyllithium, tert-butyllithium, lithiumacetylid eller butyllithium, Grignard-reagenser slik som metylmagnesiumbromid eller metylmagnemsiuklorid, organokadiumreagenser slik som dimetylkadium og lignende kan også tjene som baser og forårsake saltdannelse eller katalysering av reaksjonen. Kvartemære ammoniumhydroksider eller blandede salter er også anvendelige for å hjelpe faseovergangskoplinger eller tjene som faseovergangs-reagenser. Farmasøytisk akseptable baser kan også reageres med syrer og danne farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen. Det skal også bemerkes at optisk aktive baser kan anvendes for å fremstille optisk aktive salter som kan anvendes i optiske oppløsninger. ;Generelt kan reaksjonsmediet bestå av et enkelt løsemiddel, blandede løsmidler av samme eller forskjellige klasser eller tjene som en reagens i et enkelt eller blandet løsemiddel-sysem. Løsemidlene kan være protiske, ikke-protiske eller dipolar aprotiske. Dcke-begrensende eksempler på protiske løsemidler inkluderer vann, metanol (MeOH), denaturert eller ren 95% eller absolutt etanol, isopropanol og lignende. Typiske ikke-protiske løsemidler inkluderer aceton, tetrahydrofuran (THF), dioksan, dietyleter, tert-butylmetyleter (TBME), aromatiske slik som xylen, toluen eller benzen, etylacetat, metylacetat, butylacetat, trikloroetan, metylenklorid, etylendiklorid (EDC), heksan, heptan, isooktan, cykloheksan og lignende. Dipolare aprotiske løsemidler inkluderer forbindelser slik som dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMAc), acetonitril, DMSO, heksametylfosfortriamid (HMPA), nitrometan, tetrametylurea, N-metyl-pyrrolidon og lignende. Dcke-begrensende eksempler på reagenser som kan anvendes som løsemidler eller deler av et blandet løsemiddelsystem inkluderer organiske eller ikke-organiske mono- eller flerprotiske syrer eller baser slik som saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, sitronsyre, ravsyre, trietylamin, morfblin, N-metylmorfolin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, kaliumhydroksid, natriumhydroksid, alkoholer eller aminer for dannelse av estere eller amider eller tioler for dannelse av produkter ifølge oppfinnelsen og lignende. ;Trinn 4 i skjema 1 er sulfamidering av forbindelse 1 hvor R2 kan være hydrogen eller som ellers definert. Fremgangsmåten for sulfamidering blir diskutert ovenfor med referanse til trinn 2. Produktet er alkoholen 4. ;Skjema 1 viser i trinn 5 den direkte omdannelsen av en alkohol slik som forbindelse 4 til en tiltenkt svovel-inneholdende forbindelse, 5. En beskrivende term for denne prosessen er aktivert azo-kopling. Fremgangsmåten kan bli utført ved å reagere et fosfin slik som trifenylfosfin og en azo-forbindelse slik som diisopropylazodikarboksylat (DIAD) eller dietylazodikarboksylat (DEAD), et begynner-alkohol og en tiolkarboksylsyre eller ditiokarboksylsyre. Reaksjonen blir vanligvis utført under inert atmosfære slik som nitrogen eller argon ved ca -40°C til ca 50°C i et inert løsemiddel slik som metylenklorid, THF eller de andre som er listet ovenfor. ;Tioestrene eller ditioestrene [R<9>(C=S)-] 5 er en forbindelse med formel II. Forbindelse 5 kan bli hydrolysert og danne forbindelsen 8 i skjema 1 eller forbindelsene 15 og 16 som vist i skjema 4. Forbindelse 8 er en forbindelse med formel I. Denne hydrolysen kan bli utført med baser slik som metallhydroksider (LiOH, NaOH, KOH), karbonat ( N& 2CO3, K2CO3) eller et bikarbonat (NaHCOs). Eksempler på andre hydrolyttiske reagenser som er egnede for denne reaksjonen inkluderer alkoksider slik som natriummetoksid, kaliumetoksid og lignende, tiolater slik som natriumtiofenolat, kaliummetantiolat og lignende eller ved hydrolyttisk utskiftning med et amin eller ammoniakk. ;Disse reaksjonene kan bli utført under en inert atmosfære som helium, nitrogen eller argon ved temperaturer fra ca -50°C til ca 100°C. Temperaturer fra ca 0°C til 60°C er foretrukne. Løsemidler, rene eller blandede, inkluderende vann, alkoholer særlig for alkoholathydrolyse eller dipolare aprotiske løsemidler slik som acetonitril, DMSO eller DMF. Aminutbyttere kan fremkomme ved betingelser som diskutert ovenfor. I tillegg kan aminet tjene hvis ønskelig som et løsemiddel eller et tilleggsløsemiddel som, f.eks. når dietylamin, morfolin, dimetylamin (under trykk) eller piperidin blir brukt som utbytningsreagenser. ;Fremstillingen av forbindelse 8 fra forbindelse 5 kan hvis ønskelig også bli utført ved anvendelse av en reduktiv fremgangsmåte. Anvendelige reduserende reagenser kan inkludere lithiumaluminiumhydrider, aluminiumhydrid, DD3AL, kaliumborhydrid, natriumborhydrid, lithiumborhydrid eller en metallkatalysert hydrogenering med et system slik som anvendelsen av en Rosenmund-katalysator. Reduksjoner av hydridtypen blir vanligvis utført ved mellom 80°C og -80°C i et ikke-polart aprotisk løsemiddel slik som THF eller etere mens hydrogeneringer med hydrogengass trenger beholdere, (hydrogeneringskolber, "Parr bombs", trykkjeler og lignende) med protiske eller ikke-protiske løsemidler eller løsemiddelblandinger ved temperaturer på mellom -20°C og 100°C. ;Omdannelse av forbindelse 3 i skjema 1 til den svovel-inneholdende forbindelsen 5 illustrerer substitusjon av en elektrofil med en nukleofil; dvs omdannelsen av et intermediat inneholdende vår aktiverte "leaving group" M eller et derivat til en svovelforbindelse ifølge oppfinnelsen. Denne syntesemetoden er ofte kalt bimolekylær nukleofilsubstitusjon. Solvolyser eller SNi reaksjoner er også mulige og hvis ønskelig kan de anvendes for å gi elektrofile substitusjoner under dannelse av alkoholer, etere, aminer, karboksylatestere og lignende. Reagensene som gir fobindelser som nevnt ovenfor via SN] reaksjoner er vann, alkoholer, aminer og karboksylsyrer. Nukleofilsubstitusjonsreaksjoner (SN2) kan anvendes i trinn 3 hvori gruppe M blir erstattet med en tiolforbindelse eller saltet av en tiolforbindelse og danner forbindelser med formel I (forbindelse 8) eller formel II (forbindelse 5) direkte eller en forbindelse med formel I via omdannelsen av II til I. Den skjematiske reverserte fremgangsmåten; dvs syntese av en forbindelse med formel I fulgt av omdannelse til en forbindelse med formel II eller formel DI kan også bli utført. Enten forbindelser med formel I eller med formel II kan være direkte eller ikke-direkte intermediater i fremstillingen av forbindelsene ID (f.eks. forbindelse 6). ;Forbindelser med formel IH kan bli omdannet til en forbindelse med enten formlene I eller II med tiolreagens. Dcke-begrensende eksempler av tiolreagenser eller deres salter anvendelige for nukleofile substitusjonsreaksjoner er hydrogensulfid (H2S), natriumsulfid (NaSH), tioleddiksyre [HS (C=0) CH3], natriumtiolacetat [NaS (C=0) CH3], ditioleddiksyre [HS (C=S) CH3] og natriumditiolacetat [NaS (C=S) CH3]. Et tiolat eller andre anion kan oppnås fra et utførende salt slik som natriumsulfid eller natriumtiol-acetat eller det kan dannes in situ via addisjon av en base til en syre slik som hydrogensulfid eller tioleddiksyre. Basene og løsemidlene er beskrevet ovenfor. Foretrukne baser er de som er hindret eller tertiære slik at konkurranse med et svovelanion som nukleofil i en to-trinnsreaksjon blir minimalisert, f.eks. trietylamin, pyridin, DBU, DMAP og lignende. Sterke uorganiske baser eller organometalliske baser kan anvendes hvis ønskelig. ;Løsemidlene, løsemiddelblandingene eller løsemiddel/reagensblandingene som er beskrevet ovenfor er tilfredsstillende, men ikke-protiske eller dipolare aprotiske løsemidler slik som aceton, acetonitril, DMF, acetonitril og lignende er eksempler på foretrukne klasser. Baser kan også bli anvendt som løsemidler såvels om reagenser. Blandinger av de ovenfor nevnte løsemidler eller med et løsemiddel og en base slik som pyridin eller trietylamin er også anvendelige. Disse reaksjonene blir vanligvis utført under en inert atmosfære (nitrogen, argon) ved temperaturer varierende fra mellom ca - 10°C til ca 80°C. I mange tilfeller er romtemperatur foretrukket p.g.a. kostnader og enkelhet. Igjen er fremgangsmåter som involverer nukleofile substitusjonsreaksjoner godt kjente i litteraturen og svovelbaserte anioner er kjent for å være svært gode nukleo filer. ;Oksidasjon/reduksjon sekvensen illustrert i skjema 1 trinn 6 og trinn 7 er også godt kjente i litteraturen. I tillegg, in situ-hydrolyser av forbindelse 5 med base, foretrukket protisk reaksjon med C=W gruppen med et organometallisk reagens eller dets reduktive fjerning kan gi en -SH forbindelse 8. Tiolforbindelsen som er aktiv eller dannes i reaksjonen kan deretter bli oksidert hvis ønskelig ved anvendelse av f.eks. luft, oksygen, azon, hypohalidreagenser, natriumplumbitt eller andre lignende oksidasjonsmidler. Ucke-oksiderbare løsemidler og en basisk eller svakt basisk pH-verdi er foretrukket, men ikke krevet og atmosfæren under reaksjonen kan være luft eller en annen inertgass som nevnt ovenfor. Foretrukne temperaturer er 0°C til 40°C, men lavere eller høyere temperaturer kan også anvendes. ;Blandede disulfider (heterodimerer) kan fremstilles hvis utgangsstoffene har forskjellige strukturer eller ved reaksjon mellom forbindelse 6 (når R<2> er hydrogen) og forskjellige alkyleringsmidler som er beskrevet ovenfor. Reversering av prosessen ex vivo krever reduksjon av disulfidbindingen til tiolet med formel I (forbindelse 8). Forbindelse 5 blir dannet ved acylering av forbindelse 8 med et reagens slik som et derivat av HO(C=W)R<9>. Et slikt derivat kan være aktiverte karbonylforbindelser fremstilt ved å anvende reagenser godt kjent i litteraturen inkluderende litteraturen på området peptid og proteinsynteser og aminosyrekopling eller konjugering. Eksempler på slike reagenser er tionylklorid, oksalylklorid, fosforoksyklorid, HOBT (hydroksybenzotriazol), isobutylkloroformat, karbodimid, azodikarboksylatforbindelsene og lignende, alle er godt kjente og etablerte i litteraturen. Reduksjon av disulfidet til det korresponderende tiolet kan utføres ved f.eks. behandling med hydridreagenser slik som lithiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, DD3AL, metallborohydrider (Li<+>, Na<+>, K<+>, Ca<*4>), natrium-cyanoborohydrid og lignende.
Aminoalkoholforbindelsen 7 i skjema 2 illustrerer et eksempel angående et spesielt tilfelle av forbindelse 1 hvon R er hydrogen. Denne serien av reaksjoner som anvendes f.eks. forbindelse 7 tillater sulfamidering ved fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor hvori fagfolk kan fremstille eksempler av forbindelse 4 hvor R<2> er hydrogen. Dette intermediatet eller produktet kan deretter bli alkylert eller ellers substituert å gi forbindelse 4 hvori R<2> er noe annet enn hydrogen. Alkyleringsmidler inkluderer forbindelser som inneholder grupper som kan erstattes med et nukleofil slik som et sulfamidsyresalt.
Forbindelse 4 med R<2> = hydrogen er en sulfamidsyre og kan som den er bli behandlet med en base å danne et anion. Dette anionet kan reageres på en SN2 måte med et intermediat eller reagens inneholdende en gruppe som kan erstattes med slike grupper som det er mulig å erstatte inkluderende de ikke begrensende eksemplene som epoksid, klorid, bromid, jodid, tosylat, mesylat, triflat, mesylat og lignende. Eksempler på slike reagenser eller intermediater inkluderer benzylbromid, metyljodid, n-butylklorid, isoamyltosylat, N-kloroetylmorfolin, N-bromoetylpiperidin og lignende.
Anionet kan også reageres (acyleres) med en karbonylforbindelse i en addisjon-eliminasjonssekvens for å gi en N-karbonylforbindelse. Slike acylerte forbindelser kan reduseres til ønskede intermediater eller tjene som beskyttende grupper, eller begge. Anionet kan dannes med basene som er listet og diskutert ovenfor hvis påvirkningene av sulfamidstrukturen på pKa-verdien er ønskelig. Natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kaliummetoksid eller DMAP er baser tilstrekkelig sterke til at de kan anvendes til å deprotonere et sulfonamid slik som 4.1 noen tilfeller er anvendelsen av en sterk base slik som en organometallisk base under argon i et aprotisk løsemiddel ønskelig.
Reaksjonen blir normalt utført under en inert atmosfære ved temperaturer fra ca 0°C til ca 100°C ved anvendelsen av enten protiske eller dipolare aprotiske løsemidler eller med løsemiddelblandinger. Løsemiddelblandingene kan omfatte reagenser slik som aminbaser som også kan tjene som del av en løsemiddelblanding. En alkylering eller acylerings-reaksjoner som involverer saltdannelse er eksempler på typen reaksjoner hvori en ikke-deltagende gruppe slik som en hydroksylgruppe på forbindelse 4 kan beskyttes hvis ønskelig av en utdannet kjemiker.
En annen fremgangsmåte som kan anvendes for å plassere en R<2> gruppe på et sulfonamid med minst ett hydrogenatom er reduktiv aminering. Behandling av forbindelse 4 inneholdende et aktivt hydrogen på nitrogenet på sulfamidet med et aldehyd eller keton og et reduseringsmiddel slik som LiAlFLt, NaCNBKj, L1BH4, AIH4 eller hydrogen under nærvær av aktivitetkontrollerende metallkatalysator kan gi forbindelser med en R2 gruppe. Et intermediat i denne reduktive fremgangsmåten kan være et sulfamid, sulfiminderivat eller en tautomer derav. Reduseringsmiddelet kan være tilstedeværende ved den innledende reaksjonen eller kan intermediatet bli redusert etterfølgende, dvs intermediatkarbonylsulfamidforbindelsen kan bli isolert eller kan bli redusert videre direkte. Et sulfamidsalt kan også tilsettes en karbonylgruppe (acylering) til en ester, amid, anhydrid, syrehalid, blandede anhydrider eller lignende forbindelser og deretter blir redusert.
Trinn 4 i skjema 2 involverer hydroksylomdannelsestrinnet som diskutert med hensyn til trinn 1 i skjema 1. Her igjen kan beskyttelse av en ikke-reaktiv gruppe være ønskelig. Idet hydroksyl blir omdannet til f.eks. et halid eller sulfatester, kan sulfamidet bli alkylert eller reduktivt alkylert for å introdusere R gruppen (trinn 5) hvis det er ønskelig. Den fremstilte forbindelsen 3 som kan behandles med et nukleofil inkluderende -SH for å gi forbindelsene 5 eller 8. Bemerk her at dette er de samme forbindelsene som kan bli fremstilt via fremgangsmåter i skjema 1.
Skjema 2 illustrerer også omdannelsen av forbindelse 4 til forbindelse 5, forbindelse 4 til fobindelse 9 og forbindelse 9 til forbindelse 3. Den førstnevnte omdannelsen er omtalt ovenfor i forbindelse med skjema 1. Fremstillingen av forbindelse 9 illustrerer fremstillingen av en sulfamidforbindelse hvor R<2> er hydrogen og M er en "leaving group" (aktivert indermediat).
Hydroksylomdannelsesprosessen er godt beskrevet ovenfor under trinn 1 i skjema 1.1 dette tilfellet kan beskyttelse av grupper som man ikke ønsker skal delta i en reaksjon eller fremstilling være anvendelige. Anvendelsen av reagenser som omdanner hydroksylgrupper til halidtype "leaving groups" er foretrukket. Eksempler på slike midler inkluderer hydrogenbromid, hydrogenklorid, hydrogenjodid, hydrobromsyre, saltsyre eller hydrojodsyre. Midler som kan omdanne en sulfonamid nitrogen-hydrogenbinding til en nitrogen-halogenbinding slik som natriumhypokloritt kan tjene som en metode for beskyttelse av sulfonamidet overfor videre substitusjon på nitrogen. Hvis ønskelig kan halogenet fjernes ved reduksjon.
Idet det er dannet, kan forbindelse 9 bli alkylert eller acylert ved fremgangsmåter som beskrevet for trinn 2 i dette skjemaet for å gi forbindelse 3. Forbindelse 3 kan bli omdannet til en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I eller formel II (forbindelse 5) via en nukleofil eller elektrofil substitusjonsreaksjon som illustrert i trinn 6. Disse fremgangsmåtene og reaksjonene er beskrevet ovenfor.
En alternativ syntesestrategi hvori man starter med et alkohol eller beskyttet alkohol-intermediat substituert med en M "leaving group" er illustrert i skjema 3. Omdannelse av forbindelse 10 til forbindelse 7 eller forbindelse 11 eller et beskyttet derivat utføres ved animering på karbon-M-bindingen med ammoniakk eller 1° amin eller derivat.
Aminering kan være nukleofil substitusjonsreaksjon hvori nukleofilet er et amin, aminanion eller annet aminderivat. Hvis et amin er reagenset som ønskes, kan man behandle forbindelse 10 direkte med aminet ved temperaturer på fra ca -60°C til reflukstemperatur i protisk, ikke-protisk eller dipolare aprotiske løsemidler under intert atmosfære eller luft. Protiske løsemidler kan inkludere vann hvori reagenset vanligvis er et aminhydroksid slik som ammoniumhydroksid, benzylaminhydroksid og lignende. Aminhydroksider er omtalt ovenfor. Løsemidler som kan reagere med aminer slik som etylacetat eller aceton skal ikke anvendes. En trykkapparatur eller en lavtemperatur-apparatur kan anvendes for gassformede aminer slik som ammoniakk, metylamin, etylamin og lignende. F.eks. kan reaksjoner med eller i ammoniakk bli utført i flytende ammoniakk ved temperaturer på ca -33°C. SN2 reaksjonen kan også bli utført med et metallaminsalt slik som natriumamid, kalsiumamid, kaliummetylamid og lignende.
Ved etterfølgende synteser av alkoholamidforbindelsen 7 eller 11 eller et beskyttet derivat derav, kan man tilsette det N-substituerte R<2> ved reduktive aminerings- eller alkyleringsprosesser som beskrevet ovenfor. Forbindelse 7 er forbindelser hvor R<2> er hydrogen mens forbindelse 11 er forbindelser hvor R<2> er en hvilken som helst annen gruppe beskrevet tidligere i denne spesifikasjonen.
Trinn 3 i denne sekvensen illustrerer omdannelsen av den ubeskyttede alkoholgruppen til svovelforbindelsen 12, som deretter kan bli omdannet til 5, som er et sulfonamid ifølge oppfinnelsen hvis formel 2 anvendes. Trinn 5 viser omdannelsen av det M-substituerte karbinolet 10 til svovelforbindelse 13 via en tidligere omtalt aktivert azo-fremgangsmåte som i trinn 3. Forbindelse 13 kan deretter bli behandlet i trinn 6 som ved trinn 1 for å omdanne M-karbonbindingen i forbindelse 13 til en karbon-nitrogenbinding og derigjennom gi forbindelsene 12 eller 14 hvori R<2> er enten hydrogen (forbindelse 14) eller ikke-hydrogen (forbindelse 12). Når dette produktet er forbindelse 14 og R<2> er hydrogen kan det bli omdannet til forbindelse 12 ved alkylering eller reduktive alkyleringsprosesser i henhold til trinn 7 ved anvendelse av fremgangsmåter i trinn 2.
Skjema 4 er en alternativ syntesevei til forbindelsene ifølge oppfinnelsen slik som forbindelsene 5,12 eller 16. Aminet R<2>NH2 blir reagert med et sulfonamiddannende reagens slik som et sulfonylklorid ved sulfamiddannende betingelser og derigjennom gir et sulfonamid. Sulfonamidet kan ha to hydrogenatomer på nitrogenet i sulfamidgruppen eller det kan ha en nitrogen-karbonbindingsvalens som har tatt opp en R<2> gruppe. I det sistnevnte tilfellet kan sulfonamidet bli alkylert (trinn 3) ved fremgangsmåter som er omtalt ovenfor ved anvendelse av forbindelse 13 som elektrofilen. Forbindelse 13 ble fremstilt i skjema 3.
Produktet ved denne alkyleringen er forbindelse 5, som er en svovelforbindelse med formel 2 ifølge oppfinnelsen. Hydrolyse av forbindelse 5 kan i forbindelse 16, som er em forbindelse med formel I som omtalt ovenfor.
Trinn 3 erstatter den samme fremgangsmåten som trinn 1 unntatt at aminet blir erstattet av ammoniakk for å gi et usubstituert sulfonamid. Dette usubstituerte sulfonamidet kan bli alkylert med f.eks. forbindelse 13 eller forbindelse 10, for å gi sulfonamidforbindelse 14 eller sulfonamidforbindelse 4. Alkylering av forbindelse 14 ved fremgangsmåter som er illustrert ovenfor gir forbindelse S. Hydrolyse av forbindelse 14 (trinn S) kan gi forbindelse IS som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I.
I et utvidet eksempel blir trinn3 eller trinn 2 utført ved fremgangsmåter i eksempel 44.1 dette tilfellet kan amidet være R<2>NH2 med R<2> værende metyl fulgt av ettersulfamidering alkylering med 2-jodobenzylklorid for å gi et dialkylert sulfonamid som etterfølgende blir omdannet til en tiolforbindelse ifølge oppfinnelsen med formelen IV. Den motsatte fremgangsmåten kan bli utført hvori produktet som fremkommer ved reaksjon med jodobenzylklorid eller jodobenzylamin er det første sulfonamidet som deretter blir alkylert med metyljodid. Omdannelsen av dette intermediatet til det svovel-inneholdende produktet anvender et koboltkompleks med tiourea fulgt av reduksjon med natriumcyanoborohydrid. Denne fremstillingen er et anvendelig alternativ ved syntesen av aromatiske svovelforbindelser.
For ytterligere å illustrere noen av de generelle prinsippene ved syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, presenterer skjema S fremstillingen av produktet i eksempel 41C. Karbinolaminet a ble behandlet med sulfonylkloridet b under sulfamideringsbetingelser og gir dermed sulfonamidforbindelsen c. Reaksjonen ble utført under nitrogen i THF og vann som tilleggsløsemidler og med trietylamin som base som tjener til å fjerne saltsyren. Reaksjons temperaturen var ca 0°C i et isbad.
Sulfamidet c hvori R2 er H ble alkylert med metyljodid for å gi produktet d hvori R<2> er metyl. Løsemiddelet i denne reaksjonen var DMF med kaliumkarbonatbase som ble suspendert/oppløst deri under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen inkluderende metyljodidet ble holdt ved romtemperatur.
Nukleofilsubstitusjon av fluorid med et (ArS-)" anion fra den substituerte arylgruppen på sulfonamidet var det neste trinnet som ble utført for å gi forbindelsen e. Her ble forbindelsen d oppløst i DMF-løsemiddel fulgt av cesiumkarbonat og tiofenol. Reaksjonsblandingen ble rørt i ca 15 timer ved ca 70°C under nitrogen for å gi den ArS-substituerte aromatiske N-metylsulfonamidforbindelsen e.
Denne alkohol ble deretter omdannet via den aktiverte azo-koplingsprosedyren til svovelforbindelsen f, som er en forbindelse, anvendelig i en fremstilling ifølge oppfinnelsen. Denne reaksjonen ble utført ved 0°C i THF under nitrogen. Reagensene trifenylfosfin og dietyldiazodikarboksylat ble oppløst i THF og tioleddiksyre ble tilsatt. Reaksjonen pågikk i ca en time som ga forbindelsen f som er produktet i eksempel 41B. Hydrolyse av f med natriummetoksyd i metanol ved romtemperatur i ca en halv time gir forbindelsen g som også er produktet i eksempel 41C. Dette produktet ifølge oppfinnelsen er en potent MMP-13 inhibitor med en IC50 = 0.002 uM (2 nM).
Optisk aktive forbindelsesisomere såvel som blandinger eller ikke-optisk aktive forbindelsesisomere er spesielt ment å bli inkludert i denne diskusjonen. Eksempler på isomere er RS-isomere, enantiomere, diastereomere, rasemater, cis-isomere, trans-isomere, E-isomere, Z-isomere, syn-isomere, anti-isomere, tautomere og lignende. Aryl, heterocyklo eller heteroaryltautomere, heteroatomisomere og orto, meta eller para-substitusjonsisomere er også inkludert som isomere.
De kjemiske reaksjonene som er beskrevet ovenfor er generelt fremlagt i form av deres bredeste anvendelse ved fremstilling av forbindelsene anvendelige i denne oppfinnelsen. Noen ganger kan ikke reaksjonene bli anvendelige som beskrevet overfor en spesiell forbindelse som er inkludert innenfor det fremlagte omfanget eller kan være usikkert ved et spesielt tilfelle. I tillegg kan noen av preparatene være mere foretrukket enn alternativene p.g.a. kostnader eller andre økonomiske overveielser. Forbindelsene hvor dette gjelder er enkle å gjenkjenne for fagfolk. I alle slike tilfeller kan enten reaksjonene bli utført vellykket ved vanlige modifikasjoner som er kjente for fagfolk, f.eks. ved egnet beskyttelse av forstyrrende grupper, ved å forandre til alternative vanlige reagenser, ved rutinemodifikasjoner av reaksjonsbetingelser og lignende eller andre reaksjoner fremlagt heri eller på annen måte vanlige, vil være anvendelige ved fremstilling av de korresponderende forbindelser ifølge oppfinnelsen. I alle fremstillingsmetoder er alle utgangssstoffene kjente eller enkle å fremstille fra kjente utgangsstoffer.
Uten ytterligere utdypning er det antatt at fagfolk kan ved bruk av den foregående beskrivelsen utnytte den foreliggende oppfinnelsen i fullt omfang. De følgende foretrukne spesielle utførelsesformer er derfor bare gitt som illustrerende, dg ikke på noen måte begrensende på det gjenværende av det som fremlegges.
Eksempel 1: Fremstilling av N-(2-hydroksyetyl)-2-metoksybenzensulfonarnid
Til en løsning av 3.S ml 83.54 g, 58 mmol) av etanolamin i 20 ml THF og 5 ml vann, ble det tilsatt 10.7 ml trietylamin. Etter avkjøling i isbad ble 10.53 g (51 mmol) av parametoksybenzensulfonylklorid tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 5% KHS04 og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 10.3 g av det ønskede N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 238 (M+Li).
Eksempel 2. Fremstilling av N-(2-hydroksyetyl)-4-(n-butoksy)berizensu]fonamid
Til en løsning av 4.0 ml (66 mmol) av etanolamin i 20 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann, ble det tilsatt 11.3 ml (81 mmol) av trietylamin. Løsningen ble avkjølt til 0°C og en løsning bestående av 15.0 g (54 mmol) av p-(n-butoksybenzen)sulfonylklorid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt forsiktig. Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsningen strippet, etylacetat tilsatt, vasket med 5% KHS04, mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 15.3 g av urent produkt. Dette ble krystallisert fra etylacetat/heksan for å gi 13 .4 g av rent N-(2-hydroksyetyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid.
Eksempel 3: Fremstilling av N-(2-hydroksy-1 R-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid
Til en løsning av 15.5 ml (15.0 g, 200 mmol) av (R)-(-)-2-amino-l-propanol i 140 ml THF og 47 ml vann ble det tilsatt 32.9 ml 823.9 g, 236 mmol) trietylamin. Etter avkjøling i et isbad ble 37.5 g (182 mmol) av 4-metoksybenzensulfonylklorid tilsatt forsiktig iløpet av 1 time. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonen konsentrert i vakuum, etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet ble separert og vasket med 5% kaliumhydrogensulfatløsning, mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 44 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-metoksyberi2ensulfonamid, m/e = 252 (M+Li).
Eksempel 4: Fremstilling av N-(2-hydroksy-lR-meryletyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid
Til en løsning av 4.83 g (64.3 mmol) av ^K)-(-)-2-amino-l-propanol i 22 ml THF og 5 ml vann ble det tilsatt 12 ml (83.6 mmol) trietylamin. Etter avkjøling i isbad, ble en løsning av 14.4 g (57.9 mmol) 4-(n-butoksy)benzensulfonylklorid i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt forsiktig iløpet av 0.5 timer. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonen konsentrert i vakuum, etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet separert og vasket med 5% kaliumhydrogensulfatløsning, mettet natrium-bikarbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 16.0 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid, m/e = 288 (M+H).
Eksempel 5: Fremstilling av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl) (3-tiofenylpropyl)
sulfonamid
Del A: Til en løsning av (10.0 g, 133 mmol) 2R-amino-l-propanol i 120 ml aceton og 50 ml vann ble det tilsatt 35.8 ml trietylamin. Etter kjøling i isbad ble det tilsatt 23.5 g (133 mmol) av 3-kloropropansulfonylklorid iløpet av 15 minutter. Etter raring ved romtemperatur i 2 timer ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk og etylacetat og vann ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 5% KHS04 og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 8.5 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl) (3-kloropropyl)sulfonamid, m/e = 222 (M+Li).
Del B: til en løsning av 4.13 g (20 mmol) av produkt fra del A i (25 ml) vannfri acetonitril ble det tilsatt (4.4 g, 40 mmol) av trietylamin fulgt av (3.3 g, 30 mmol) av benzentiol. Etter raring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonen fortynnet med (200 ml) av diklorometan. Deretter fulgte vasking med 2x60 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 2x50 ml saltvann, tørking over natriumsulfat, filtrering og løsemiddel fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 2:1 etylacetat;heksan som ga 2,1 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl) (3-tiofenylpropyl)sulfonamid, m/e = 296 (M+Li).
Eksempel 6: Fremstilling av N-(2-hydroksy- lR-metyletyl)-4-(n-pentyl)
benzensulfonamid
Til en isavkjølt løsning av (2.5 g, 30 mmol) av (R)-(-)-2-aminol-propanol i 50 ml aceton, 25 ml vann og 10 g trietylamin ble det langsomt tilsatt (7.7 g, 30 mmol) av 4-(n-pentyl)benzensuIfonylklorid iløpet av 10 minutter. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble løsningen konsentrert ved rotasjonsfordampning og innholdene ble fordelt mellom 200 ml etylaceat og 200 ml vann. Det organiske sjiktet ble vasket med 100 ml av 5% kaliumhydrogensulfat, fulgt av mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 8,0 g av en klar olje, identifisert som N-(2-hyd^oksy-lR-meryletyl)-4-(n-pentyl)benzensulfonamid.
Eksempel 7: Fremstilling av N-(2-merkaptoetyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 10.04 g (43 mmol) av N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid fra eksempel 1 i 85 ml vannfri DMF ble det tilsatt 17.8 g (128 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 8.2 g (48 mmol) av benzylbromid. Etter 24 timer ble etylacetat og vann tilsatt, det organiske sjiktet separert og vasket 3 ganger med saltvann, trøket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 14.3 g av urent produkt. Dette ble rekrystallisert fira tert-butylmetyleter/heksan som ga 9.0 g av den ønskede N-(hydroksyetyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del B: Til en løsning av 2.0 g (6.2 mmol) av produkt fra del A og 1.79 g (6.8 mmol) av trifenylfosfin i 31 ml vannfritt THF ved 0°C ble det tilsatt 1.35 ml (6.8 mmol) diisopropylazodikarboksylat fulgt av 0.50 ml (6.8 mmol) tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i IS timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på en 150 g silikagel ved anvendelse av 20-30% etylacetat/heksan som ga 1.48 g av det ønskede produktet som ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan som ga 1.0 g av det rene produktet, identifisert som det ønskede produktet, m/e = 380 (M+H).
Del C: Til en suspensjon av 0.57 g (1.5 mmol) av produkt fra del B ovenfor i 4 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.2 ml (5.4 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ble løsningen avkjølt i is og 2% saltsyre ble tilsatt. Etylacetat ble tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og strippet som ga 0.5 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av 20%-40% etylacetat/heksan som ga 0.3 g av rent N-(merkapotetyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Eksempel 8: Fremstilling av N-(2-merkaptoetyl)-N-pentyl-4-metoksybenzensulfonarnid.
Del A: TU en løsning av 2.0 g (8.6 mmol) av N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid fra eksempel 1 i 20 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 3.58 g (25.9 mmol) pulverisert kaliumkarbonat og deretter 1,96 g (13 mmol) 1-bromopentan. Etter 24 timer ble etylacetat og vann tilsatt, det organiske sjiktet separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 2.3 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-5O% etylacetat/heksan som ga 2.12 g av det ønskede N-(hydroksyetyl)-N-pentyl-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 302 (M+H).
Del B: Til en løsning av 2.1 g (7.0 mmol) av produktet fra del A og 2.03 g (7.7 mmol) av trifenylfosfin i 28 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.2 ml (7.74 mmol) av dietylazodikarboksylat fulgt av 0.56 ml (7.7 mmol) tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 15 minutter ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 10-50% etylacetat/heksan som ga 2.06 g av det ønskede produktet, m/e = 360 (M+H).
Del C. Til en løsning av 2.06 g (6.3 mmol) av produkt fra del B ovenfor i 13 ml vannfri metanol ble det tilsatt 5.2 ml (22.6 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ble løsningen avkjølt i is og 2% saltsyre ble tilsatt. Etylacetat ble tilsatt og det oganiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og strippet som ga 1.26 g av ren N-(2-merkaptoetyl)-N-pentyl-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 324 (M+Li).
Eksempel 9: Fremstilling av N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-butyl-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: til en løsning av 3.0 g (12 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra eksempel 3 i 40 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.1 g (37 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat fulgt av 2.0 ml (2.5 g, 18 mmol) 1-bromobutan. Etter 66 timer ble det tilsatt ytterligere 2.5 g (18 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og 1.0 mmol (1,3 g, 9 mmol) av 1-bromobutan og reaksjonen vannet ved 40°C. Etter 48 timer ved 48°C ble reaksjonen konsentrert i vakuum, etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga det urene produktet. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 30%-40% etylacetat/heksan som ga 2,8 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)^ m/e = 302
(M+H).
Del B: Til en løsning av 2,8 g (9 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-butyl-4-metoksybenzensulfonamid fra del A og 2.7 g (10 mmol) av trifenylfosfin i 50 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.6 ml (1.8 g. 10 mmol) av dietylazodikarboksylat etterfulgt etter 5 minutter av 0.7 ml (0.8 g, 10 mmol) tioleddiksyre. Etter 17 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 10%-20% etylacetat/heksan som ga 2.9 g av det ønskede produktet, m/e = 366 (M+H).
Del C: Til en løsning av 2.0 g (6 mmol) av produktet fra del B i 50 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0.5 g (21 mmol) av natriummetall. Etter 1 time ble reaksjonen avkjølt, IN HCl-løsning ble tilsatt fulgt av etylacetat og vann og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.6 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 5%-15% etylacetat/heksan som ga 0.9 g rent N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-butyl-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 324 (M+Li).
Eksempel 10: Fremstilling av N-(2-merkaptopropyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 10.04 g (43 mmol) av N-(2-hydroksyetyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid fra eksempel 1 i 85 ml vannfri DMF ble det tilsatt 17.8 g (128 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 8.2 g (48 mmol) benzylbromid. Etter 24 timer ble etylacetat og vann tilsatt, det organiske laget separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 14.3 g av urent produkt. Dette ble rekrystallisert fra tert-butylmetyleter/heksan som ga 9.0 g av det ønskede N-(hydroksyetyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del B: Til en løsning av 4.0 g (12.4 mrnmol) av N-(2-hydroksyetyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra del A i 6 ml vannfri metylenklorid og 6 ml vannfri dimetylsulfoksid ble det tilsatt 17.1 ml trietylamin, løsningen avkjølt i isbad og det ble tilsatt 7.9 g (50 mmol) svoveltrioksidVpyridinkompleks i 38 ml DMSO iløpet av 15 minutter. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i is, ekstrahert med etylacetat, vasket med 5% KHSO4, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og strippet som ga 4.0 g av N-(2-propanal)-4-metoksybenzensulfonamid anvendelige for den neste reaksjonen.
Del C: Til 8.3 ml (25 mmol) av 3M metylmagnesiumbromid i dietyleter ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av 4 g (12.4 mmol) av urent N-(2-propanal)-4-metoksybenzensulfonamid fra del B i 10 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonen avkjølt i is og stoppet ved tilsetting av mettet ammonium-kloridløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket med 5% KHS04, saltvann, tørket otg strippet som ga 4.0 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-40% etylacetat/heksan som ga 3.25 g av det ønskede N-(2-hydroksypropyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 336 (M+H).
Del D: til en løsning av 2.0 g (5.9 mmol) av alkohol fra del C og 1.71 g (6.5 mmol) av trifenylfosfin i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ved 0°C ble det tilsatt 1.28 ml (1.32 g, 6.5 mmol) av diisopropylazodikarboksylat, deretter 0.47 ml (6.5 mmol) hvis tioleddiksyre. Etter 15 timer ved romtemperatur ble løsningen strippet og kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 0.43 g av det ønskede produktet, m/e = 400 (M+Li).
Del E: Til en løsning av 0.43 g (1.1 mmol) av produktet i del D i 5 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0.9 ml (3.9 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid/metanol. Etter 15 timer ved romtemperatur ble det tilsatt ytterligere 0.9 ml av natriummetoksid/metanol. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt, IN saltsyre tilsatt, ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket og strippet som ga et urent produkt som ble kromatografert med 50 g silikagel ved anvendelse av 100% metylenklorid som ga 117 mg av det ønskede N-(2-merkaptopropyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 358 (M+Li).
Eksempel 11: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 3.0 g (12.2 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra eksempel 3 i 20 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.06 g (36.7 mmol) pulverisert kaliumkarbonat og deretter 1.1 ml (17.7 mmol) metyljodid. Etter røring ved romtemperatur i 48 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 2.83 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av 50%-80% etylacetat/heksan som ga 2.1 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyM-metoksybenzensulfonamid, m/e = 266 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 2.09 g (8.06 mmol) av produkt fra del A og 2.32 g (8.86 mmol) trifenylfosfin i 32 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.4 ml (8.86 mmol) dietylazodikarboksylat fulgt etter 5 minutter av 0.66 ml (8.86 mmol) tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av 10%-50% etylacetat/heksan som ga 1.77 g av det ønskede produktet, m/e = 324 (M+Li).
Del D: Til en løsning av 1.77 g (5.58 mmol) av produkt fra del C i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 4.6 ml (20 mmol) av en 25 vekt% oppløsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HCl-løsning fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert fra og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann og tørket ved magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.2 g av rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-metoksy-N-metyl-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 282 (M+Li).
Eksempel 12: Fremstilling av N-(2-merkapto- lR-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 5.0 g (20 mmol) N-(2-hydroksy-lR-metyletylH-metoksybenzensulfonamid fra eksempel 3 i 40 ml vannfri DMF ble det tilsatt 8.5 g (6.1 mmol) pulverisert kaliumkarbonat fulgt av 3.2 ml (4.5 g, 27 mmol) benzylbromid. Etter 16 timer ble reaksjonen konsentrert i vakuum, etylacetat og vann ble tilsatt det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 7.1 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 30%-50% etylacetat/heksan som ga 4.1 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 342 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 4.1 g (12 mmol) N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra del A og 3.6 g (14 mmol) av trifenylfosfin i 80 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 2.1 ml (2,4 g, 14 mmol) dietylazodikarboksylat fulgt etter 5 minutter av 1.0 ml (1,0 g, 14 mmol) tioleddiksyre. Etter 1 time ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatogafert på silikagel ved anvendelse av 20%-40% etylacetat/heksan som ga 4.3 g av det ønskede produktet, m/e = 400 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 4.3 g (11 mmol) produkt fra del B i 100 ml vannfri metanol, ble det tilsatt 0.9 g (40 mmol) natriummetall. Etter 1 time ble reaksjonen avkjølt, IN HCI-løsning ble tilsatt, fulgt av etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 3.5 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 15%-25% etylacetal/heksan som ga 1.9 g av rent N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 358 (M+Li).
Eksempel 13. Fremstilling av N-(2-merkapto-lS-metyletyl)-N-(fenylmety])-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 15.5 ml (15.0 g, 200 mmol) (S)-(+)-2-amino-l-propanol i 70 ml HF og 18 ml vann ble tilsatt 36 ml (259 mmol) trietylamin. Etter avkjøling i isbad ble det tilsatt langsomt en løsning av 37.1 g (179 mmol) av 4-metoksybenzensulfonylklorid i 30 ml tetrahydrofuran iløpet av 15 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonene konsentrert i vakuum, etylaceat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet separert og vasket med 5% kaliumhydrogensulfatløsning, mettet natriumbi-karbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 43.3 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lS-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 246 (M+H).
Del B: Til en løsning av 5.0 g (20 mmol) av N-(2-hydroksy-lS-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra del A i 40 ml vannfri DMF ble det tilsatt 8,5 g (61 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, fulgt av 3.2 ml (4.5 g, 27 mmol) av benzylbromid. Etter 64 timer ble reaksjonen konsentrert i vakuum, etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 7.0 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 4.2 g av rent N-(2-hydroksy-lS-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 342 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 4.2 g (12.5 mmol) av N-(2-hydroksy-lS-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra del B og 3.6 g (14 mmol) av trifenylfosfin i 50 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 2.2 ml (13 .8 mmol) dietylazodikarboksylat fulgt etter 5 minutter av 1.0 ml (13.8 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-40% etylacetat/heksan som ga 3.9 g av det ønskede produkt, m/e = 394 (M+H).
Del D: Til en løsning av 3.8 g (9.7 mmol) av produkt fra del C i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 7.9 ml (34,8 mmol) 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning fulgt av etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 2.78 g av rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-1 R-met<y>ler<y>l)-N-(fen<y>lmet<y>l)-4-metoksy-benzensulfonamid, m/e = 352 (M+H).
Ekempel 14: Fremstilling av N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-(2-metylpropyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 3.0 g (12.2 mmol) av N-2-hydroksy-lR-metyletyl-4-metoksybenzensulfonamid fra eksempel 3 i 20 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.06 g (36.7 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 2.0 ml (18.3 mmol) isobutylbromid. Etter røring ved romtemperatur i 72 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 3.35 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på 150 g silikagel med anvendelse av 30%-70% etylacetat/heksan som ga 2.1 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-(2-metylpropyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid, m/e = 308 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 1.3 g (4.3 mmol) av produkt fra del A og 1.24 g (4.7 mmol) trifenylfosfin i 17 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 0.75 ml (4.7 mmol) av dietylazodikarboksylat fulgt etter 5 minutter av 0.34 ml (4.7 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 10%-30% etylacetat/heksan som ga 0.83 g av det ønskede produktet, m/e = 366 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 0.73 g (2.0 mmol) av produkt fra del B i 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.7 ml (7.3 mmol) av 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonene stoppet med IN HC1 løsning fulgt av etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann og tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 10.6 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 100 g silikagel som ga 182 mg rent produkt identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-(2-metylpropyl)-4-metoksy-benzensulfonamid, m/e = 324 (m+Li).
Eksempel 15: Fremstilling avN-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 2.69 g (9.36 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid fra eksempel 4 og 2.7 g (10.3 mmol) av trifenylfosfin i 37 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.6 ml (10.3 mmol) dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.75 ml (10.3 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 10%-50% etylacetat/heksan som ga 1.59 g av urent maeriale som ble overført de neste trinn.
Del B: Til en løsning av 1.59 g (4.6 mmol) av produkt fra del A i 18 ml vannfri metanol ble det tilsatt 3.8 ml (16.6 mmol) av 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning fulgt av etylaceat og vann, det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.4 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av l%-20% metanol/metylenklorid som ga 230 mg rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid, m/e = 304 (M+H).
Eksempel 16: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 2.58 g (10.5 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra eksempel 3 og 3.03 g (11.6 mmol) av trifenylfosfin i 40 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.8 ml (11.6 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.93 ml (11.6 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-30% etylacetat/heksan som ga 1.5 g av urent materiale, m/e = 304 (M+H).
Del B: Til en løsning av 1.5 g (4.9 mmol) av produkt fra del A i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 40 ml (17.8 mmol) av 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetet og vann, det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.23 g av rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 262 (M+H).
Eksempel 17: Fremstilling avN-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-fenylmetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 3.52 g (12.3 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid fra eksempel 4 i 25 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.07 g (36.8 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, fulgt 1.9 ml (2.7 g, 15.9 mmol) benzylbromid. Etter 63 timer ble reaksjonen konsentrert i vakuum, etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga det urene produktet. Dette ble kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 3.64 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-fenylmetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 384 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 3.6 g (9.5 mmol) av produkt fra del A og 2.74 g (10.5 mmol av trifenylfosfin i 40 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.7 ml (10.5 mmol) dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 min av 0.75 ml (10.5 mmol) av tioleddiksyre.Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av 10%-15% etylacetat/heksan som ga 0.99 g av det ønskede produkt, m/e = 442 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 0.99 g (2.3 mmol) av produkt fra del B i 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.9 ml (8.2 mmol) av 25 vekt% løsning natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.75 g av rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-fenylmetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 400 (M+Li).
Eksempel 18: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyIetyl)-N-fenylmetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid disulfid.
Til en løsning av 0.42 g (1.32 mmol) av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-fenybnetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid i 25 ml metanol ved 0°C ble det tilsatt 174 mg (0.69 mmol) av jodkrystaller. Etter røring i 30 minutter ble vandig natriumtiosulfat tilsatt for å fjerne eventuelt ureagert jodid og etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket med magnesiumsulfat og strippet som ga 0.40 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse 20%-50% etylacetat/heksan som ga 154 mg av rent N-(2-merkapto-lR-metyIetyl)-N-fenylmetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid disulfid, m/e = 633 (M+H).
Eksempel 19: Fremstilling av l,3-benzodioksol-5-sulfonylklorid.
Til en 22 liters rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk røring, kjøler, varmemantel og trykkutlignende dryppetrakt ble svoveltrioksid DMF kompleks (2778 g, 18.1 mol) tilsatt. Dikloroetan (4 liter) ble deretter tilsatt og røring startet. 1,2-benzodioksol (1905 g, 15.6 mol) ble deretter tilsatt gjennom dryppetrakten over en fem minuttersperiode. Temperaturen ble deretter hevet til 75°C og holdt ved 75°C i 22 timer (NMR indikerte at reaksjonen var gjort etter 9 timer). Reaksjonen ble avkjølt til 26°C og oksalylklorid (2290 g, 18.1 mol) ble tilsatt i en hastighet slik at temperaturen ble holdt under 40°C (1.5 timer). Blandingen ble varmet til 67°C i 5 timer fulgt av avkjøling til 16°C med isbad. Reaksjoenne ble stoppet med vann (5 1) i en hastighet som gjorde at temperaturen holdt seg under 20°C. Etter at tilsetningen av vann var fullført ble blandinen rørt i 10 minutter. Sjiktene ble separert og den organiske fasen ble vasket ytterligere to ganger med vann (51). Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat (500 g) og filtrert for å fjerne tørkemiddelet. Løsemiddelet ble fjernet under vakuum ved 50°C. Den resulterende varme væsken ble avkjølt samtidig som et fast stoff ble dannet. Etter en time ble det faste stoffet vasket med heksan (400 ml), filtrert og tørket som ga sulfonylklorid (2823 g). Heksanvasken ble konsentrert og det resulterende faste stoffet vasket med 400 ml heksan for å gi ytterligere sulfonylklorid (464 g). Det totale utbytte ble 3287 g (95.5% basert på 1,3-benzodioksol).
Eksempel 20: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-5-(l,3-benzodioksol-5-yl) sulfonamid.
Del A: Til enløsning av 5.4 g (72 mmol) av (R)-2-amino-l-propanol i 25 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble det tilsatt 13 ml (93 mmol) av trietylamin. Løsningen ble avkjølt i isbad og løsningen av 13.3 g (60 mmol) av l,3-benzodioksol-5-sulfonylklorid i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt iløpet av 20 minutter. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer, strippet, etylacetat tilsatt, vasket med 5% KHS04 og saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 12 g av urent materiale. Dette ble triturert med varm metylenklorid, heksan ble tilsatt og det resulterende faste stoffet samlet opp, vasket med heksan og lufttørket til å gi 7.7 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-5-(l,3-benzodioksol-5-yI)sulfonamid, m/e = 266 (m+Li).
Del B: til en løsning av 2.6 g (10 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-5-(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonamid fra del A i 15 ml vannfri DMF ble det tilsatt 4.15 g (30 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og deretter 1.25 ml (20 mmol) metyljodid. Etter røring ved romtemperatur i 17 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 2.8 g av urent materiale. Dette ble kromatorafert på 150 g silikagel ved anvendelse av 50%-80% etylacetat/heksan som ga 2.0 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-5 -(1,3 -benzodioksol-5-yl)sulfonamid, m/e = 280 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 2.0 g (7.3 mmol) av produkt fra del B og 2.11 g (8.05 mmol) av trifenylfosfin i 30 ml vannfritt THF ved 0°C ble det tilsatt 1.3 ml (8.05 mmol) dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.58 ml (8.05 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 1.86 g av det ønskede produkt, m/e = 332 (M+H).
Del D: Til en løsning av 1.86 (5.6 mmol) av produkt fra del C i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 4.6 ml (20 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen sluttet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.53 mg av rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-metyl-5-(1,3 -benzodioksol-5 - yl)sulfonamid, m/e = 290 (M+H).
Eksempel 21: Fremstilling av N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-5-(l ,3-benzodioksol-5-yl) sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 5.4 g (72 mmol) av (R)-2-amino-l-propanol i 25 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble det tilsatt 13 ml (93 mmol) av trietylamin. Løsningen ble avkjølt i isbad og en løsning av 13.3 g (60 mmol) l,3-benzodioksol-5-sulfonylklorid i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt iløpet av 20 minutter. Reaksjonen ble rørt ved romtempeatur i 21 timer, strippet, etylacetat tilsatt, vasket med 5% KHS04 og saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 12 g av urent materiale. Dette ble triturert med varm metylenklorid, heksan ble tilsatt og det resulterende fast stoffet samlet opp, vasket med heksan og lufttørket som ga 7.7 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-5-(l,3-benzodioksol-5-yl) sulfonamid, m/e = 266 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 2.5 g (9.6 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-5-(l,3-benzodioksol-5-yl) sulfonamid fra del A i 20 ml vannfri DMF ble det tilsatt 3.99 g (29 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og deretter 1.5 ml (12.5 mmol) av benzylbromid. Etter røring ved romtemperatur i 17 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 3.15 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-75% etylacetat/heksan som ga 1.0 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-5-(l,3-benzodioksol-5-yl) sulfonamid, m/e = 356 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 0.96 g (2.7 mmol) av produkt fra del B og 0.79 g (3,0 mmol) av trifenylfosfin i 10 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 0.47 ml (3.0 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.22 ml (3.0 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som 0.76 g av det ønskede produktet, m/e = 414 (M+Li).
Del D: Til en løsning av 0.76 g (1.86 mmol) av produkt fra del C i 8 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.5 ml (6.7 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 465 mg av rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-(fenylmetyl)-5-(l,3-benzodioksol-5-yl) sulfonamid, m/e = 372 (M+Li).
Eksempel 22: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-butoksybenzen) sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 3.24 g (11 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksyfbenzensulfonamid fra eksempel 4 i 22 ml vannfri DMF ble det tilsatt 4.98 g (36 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og deretter 1.5 ml (24 mmol) av metyljodid. Etter røring ved romtemperatur i 21 timer ble etylaceat og vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 3.28 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på ISO g silikagel ved anvendelse av 20%-80% etylacetat/heksan som ga 2.7 g av ren N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 308 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 2.7 g (8.96 mmol) av produkt fra del A og 2.58 g (9.85 mmol) av trifenylfosfin i 36 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.6 ml (9.85 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.71 ml (9.85 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 1.55 g av det ønskede produktet, m/e = 366 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 1.55 g (4.3 mmol) av produkt fra del B i 18 ml vannfri metanol, ble det tilsatt 3.6 ml (15.5 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.3 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 1% metanol/metylenklorid som ga 460 mg av rent produkt, identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-butoksybenzen) sulfonamid, m/e = 324 (M+Li).
Eksempel 23: Fremstilling av N-(lR-mekaptometyl)propyl-N-metyl-4-(n-butoksy)
benzensulfonamid.
Del A. Til en løsning av 3.91 g (44 mmol) av (R)-2-amino-l-butanol i 20 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble det tilsatt 9.5 ml (68 mmol) av trietylamin. Løsningen ble avkjølt i isbad og en løsning av 9.85 g (40 mmol) av 4-(n-butoksybenzen) sulfonylklorid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt over 10 minutter. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer, strippet, etylacetat tilsatt, vasket med 5% KHS04 og saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 12.1 g av urent materiale, som ble identifisert som N-(lR-hyd^olcsymetyl)propyl-4-(n-butoksy)benzensulfonamid, m/e = 308 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 3.0 g (9.85 mmol) av N-(lR-hydroksymetyl)propyl-4-(n-butoksy) benzensulfonamid fra del A i 12 ml vannfri DMF ble tilsatt 4.1 g (30 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 1.2 ml (20 mmol) av metyljodid. Etter røring ved romtemperatur i 21 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 2.9 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av
20%-80% etylacetat/heksan somga 2.0 g av rent N-(lR-hydroksymetyl) propyl-N-metyl-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 322 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 2.4 g (7.6 mmol) av produkt fra del B og 2.19 g (8.37 mmol) trifenylfosfin i 30 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.3 ml (8.37 mmol) av dietylazodikarboksylat fulgt etter 5 minutter av 0.60 ml (8.37 mmol) tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-30% etylacetat/heksan som ga 2.12 g av rent materiale, m/e = 374
(M+H).
Del D: Til en løsning av 2.12 g (5.7 mmol) av produkt fra del C i 23 ml vannfri metanol ble det tilsatt 4.7 ml (20.4 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.32 g av rent produkt, identifisert som N-{lR-merkaptometyl)propyl-N-metyl-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e ~ 332 (M+H).
Eksemepl 24: Fremstilling av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-(propyl-3-yl)-4-(n-butoksy)bensensulfonamid.
Del A: til en løsning av 2.0 g (7 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid fra eksempel 4 i 10 ml vannfri DMF ble det tilsatt 2.9 g (21 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 1.6 ml av 80 vekt% løsning av propargytbromid i toluen (15 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 24 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktet separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 2.31 g av urent materiale. Dette ble kromatografert pål00 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 2.1 g rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-(N-propyl-3-yl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 326 (M+H).
Eksempel 25: Fremstiling av N-(merkapto-1 R-metyletyl)-N-(propyl-3 -yl)-4-(n-butoksy)
benzensulfonamid disulfid.
Del A: Til en løsning av 4.11 g (12.6 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-(propyl-3-yI)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid og 3.64 g (13.9 mmol) trifenylfosfin i 15 ml vannfri DMF ved 0°C ble det tilsatt 2.2 ml (13.9 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 1.0 ml (13.9 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 10%-20% etylacetat/heksan som ga 3.68 g av rent materiale, m/e = 390 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 1.1 g (2.9 mmol) av produkt fra del A i 7 ml vannfri metanol ble det tilsatt 7.4 ml av 30% vandig ammoniakk. Etter 2 time ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av dietyleter og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.90 g av urent produkt. Dette ble kromatografert påsilikagel ved anvendelse av 10%-15% etylacetat/heksan som ga 200 mg rent produkt, identifisert som N-(merkapto-lR-metyletyl>N-(propyl-3-yl)-4-(n-butoksy)benzensulfonarriid disulfid, m/e = 687 (M+Li).
Eksempel 26: Fremstilling av 1- [(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-3-merkaptopyrrolidin.
Del A: Til en løsning av 4.5 g (52 mmol) av rasemisk 3-pyrrolidinol i 20 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble det tilsatt 10 ml trietylamin. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 9.0 g (46 mmol) av 4-{metoksybenzen)sulfonylklorid ble tilsatt langsomt. Etter 18 timer ved romtemperatur ble løsningen strippet, etylacetat tilsatt, vasket med 5% KHS04 mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga det urene materialet, som ble rekrystallisert fra varm etylacetat/heksan som ga 7.0 g rent l-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-3-hydroksypyrrolidin, m/e = 258 (M+H).
Del B: Til en løsning av 2.0 g (7.77 mmol) av produkt fra del B og 2.24 g (8.54 mmol) av trifenylfosfin i 35 ml vannfri THF ved 0°C, ble det tilsatt 1.35 ml (8.54 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.63 ml (8.54 mmol) av tioleddiksyre.
Etter O.S timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-30% etylacetat/heksan som ga 1.05 g av rent materiale, m/e = 316
(M+H).
Del C: Til en løsning av 1.05 g (3.3 mmol) av produkt fra del C i 6 ml vannfri metanol, ble det tilsatt 8.6 ml av 30% vandig ammoniakk. Etter 1 time ble reaksjonene stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natrium bikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.74 g av urent produkt. Dette ble krystallisert fra dietyleter/heksan som ga 220 mg av rent produkt, identifisert som l-[(4-metoksyfenyl) sulfonyl]-3-merkaptopyrrolidin, m/e = 274 (M+H).
Eksempel 27: Fremstilling av l-[(4-metoksyfenyl) sulfonyl]-3-hydroksypiperidin.
Til en løsning av 3.44 g (25 mmol) av rasemisk 3-hydrokspiperidin hydroklorid i 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble det tilsatt 14 ml (100 mmol) av trietylamin. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 4.64 g (22 mmol) av 4-(metoksybenzen)sulfonylklorid ble tilsatt sakte. Etter 21 timer ved romtemperatur ble løsningen strippet, etylaceat tilsatt, vasket med 5% KHS04, mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga det urene materialet, som ble triturert med heksan som ga 5.39 g av rent l-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-3-hydroksypiperidin, m/e = 272 (M+H).
Eksempel 28: Fremstilling av l-[(4-metoksyfenyl) sulfonyl]pyrrolidin-2-metantiol.
Del A: Til en løsning av 10.27 g (89 mmol) av D,L-prolin i 100 ml vann og 60 ml aceton ble det tilsatt 40 ml (287 mmol) av trietylamin. Etter avkjøling i isbad, ble 17.6 g (85 mmol) av 4-(metoksybenzen)sulfbnylklorid tilsatt sakte. Etter røring ved romtemperatur i 13 timer ble acetonet strippet, det vandige sjiktet ekstrahert 2 ganger med toluen, deretter surgjort med 25 ml av 6N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 5% KHS04, saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 23.5 g av rasemisk l-[(4-metoksyfenyl) sulfonyl]-2-karboksypyrrolidin, m/e = 292 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 4.00 g (14 mmol( av l-[(4-metoksyfenyl) sulfonyl]-2-karboksypyrrolidin fra del A i 50 ml vannfri tetrahydrofuran ved 0°C under nitrogenatmosfære ble det langsomt tilsatt iløpet av 15 minutter 20 ml (20 mmol) av en IM løsning av lithiumaluminiumhydrid i dietyleter. Etter røring ved romtemperatur i to timer ble løsningen avkjølt på isbad og stoppet ved en sakte sekvensiell tilsetning av 0.8 ml vann, 0.8 ml 10% natriumhydroksidløsning og 2.4 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og celittet vasket med etylacetat. De kombinerte organiske filtratene ble strippet, residuet oppløst i etylacetat, som ble vasket med 5% KHS04, mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 3.66 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av 40%-75% etylacetat/heksan som ga rent l-[(4-metoksyfenyl) sulfonyl]-2-(hydroksymetyl)-pyrrolidin, m/e = 278 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 1.78 g (6.6 mmol) av produkt fra del B og 1.9 g (7.2 mmol) av trifenylfosfin i 26 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.14 ml (7.2 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.52 ml (7.2 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert ved 200 g silikagel ved anvendelse av 50%-80% etylacetat/heksan som ga 1.5 g av det ønskede produktet, m/e = 336 (M+Li).
Del D: Til en løsning av 1.5 g (4.6 mmol) av produkt fra del C i 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 3.7 ml (16.4 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble løsningen stoppet med IN HC1 løsning fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert fra og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.9 g av urent produkt. Denne ble oppløst i metylenklorid og ført gjennom en kort kolonne med silikagel ved anvendelse av metylenklorid som ga 0.55 g av rent produkt, identifisert som l-[(4-metoksyfenyl) sulfonyl] pyrrolidin-2-metantiol, m/e = 294 (M+Li).
Eksempel 29: Fremstilling av rasemisk N-[l-(merkaptometyl)-3-metylbutyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 10.0 g (76.2 mmol) av D,L-leukin i 85 ml vann o 50 ml aceton ble tilsatt 30 ml (215 mmol) av trietylamin. Denne løsningen ble avkjølt i et isbad, og en løsning av 15.0 g (72.7 mmol) av 4-metoksybenzensulfonylklorid i 50 ml aceton ble tilsatt sakte iløpet av 30 minutter. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer, konsentrert og det gjenværende vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med toluen, surgjort med 20 ml 6N saltsyre, ekstrahert med etylacetat som ble vasket med 5% KHS04, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 19.2 g av urent materiale, som ble triturert med varm heksan som ga 17.5 g av rent materiale, m/e = 308 (M+Li), egnet for anvendelse i neste trinn.
Del B: Til en løsning av 17.5 g av produkt fra del A i 45 ml vannfri metanol ve 0°C ble det langsomt tilsatt 5.5 ml (75 mmol) av tionylklorid iløpet av 15 minutter. Løsningen ble deretter rørt i 15 timer ved romtemperatur konsentrert, etylacetat tilsatt, vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og saltvann og deretter tørket med natriulsulfat, filtrert og strippet som ga 18.6 g av urent materiale. Dette ble krystallisert fra etylacetat/heksan som ga 13.3 g av det ønskede produktet, m/e = 322 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 3.00 g (9.5 mmol) av produktet fra del B i 20 ml vannfri DMF ble det tilsatt 4,0 g (29 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og deretter 1.5 ml (12.6 mmol) av benzylbromid. Etter røring ved romtemperatur i 16 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktet separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 4.2 g av urent materiale. Dette ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan som ga 3.41 g av rent produkt, m/e = 412 (M+Li).
Del D: Til en løsning av 3.2 g (7,9 mmol) av produktet fra del C i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble det langsomt tilsatt iløpet av 15 minutter 7.9 ml (7.9 mmol) av en IM løsning av lithiumaluminiumhydrid i dietyleter. Etter røring ved romtemperatur i 1 time, ble løsningen avkjølt i et isbad, og stoppet ved lansom sekvensiell tilsetning av 0.3 ml vann, 0.3 ml 10% natriumhydroksid og 0.9 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og celittet vasket med etylacetat. De kombinerte organiske filtratene ble strippet, residuet oppløst i etylacetat, som ble vasket med 5% KHS04, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 2.71 g av urent produkt som ble identifisert som rasemisk N-[l -(hydroksymetyl)-2-metylbutyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid, m/e = 384 (M+Li).
Del E: Til en løsning av 2.7 g (7.2 mmol) av produktet fra del D og 2.07 g (7.9 mmol) av trifenylfosfin i 30 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.13 ml (7.2 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.52 ml 87.2 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0,5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 2.0 g av rent produkt, m/e = 442 (M+Li).
Del F: Til en løsning av 2.0 g (4.6 mmol) av produkt fra Del Ei 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 3,7 ml (16.4 mmol) av 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.8 g av rent produkt, identifisert som rasemisk N-[l-(merkaptometyl)-3-metylbutyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 400 (M+Li).
Eksempel 30: Fremstilling av N-(4-metoksybenzensulfonamid)-D-valin metylester.
Del A: Til en løsning av 20.0 g (170 mmol) av D-valin i 170 ml vann og 95 ml aceton ble det tilsatt 50 ml (360 mmol) av trietylamin. Denne løsningen ble avkjølt i isbad og en løsning av 35.2 g (170 mmol) av 4-metoksybenzensulfbnylklorid i 75 ml aceton ble tilsatt sakte iløpet av 20 minutter. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer, konsentrert og det gjenværende vannholdige sjiktet ble ekstrahert to ganger med toluen, deretter surgjort me 25 ml 6N saltsyre, ekstrahert med etylacetat som ble vasket med 5% KHS04, saltvann, og tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 39.4 g av urent materiale, m/e = 294 (M+Li), egnet for anvendelse i neste trinn.
Del B: Til en løsning av 35.04 g (122 mmol) av produkt fra del a i 125 ml vanhfri metanol ved 0°C ble det sakte tilsatt 10.0 ml (137 mmol) av tionylklorid iløpet av 15 minutter. Løsningen ble deretter rørt i 14 timer ved romtempereratur, konsentrert og etylacetat tilsatt, vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og tørket ved natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 37.1 g av urent materiale. Dette ble triturert med heksan som ga 32.9 g av det ønskede produktet, N-(4-metoksyben2ensulfonamid)-D-valin metylester, m/e = 308 (M+Li).
Eksempel 31. Fremstilling av N-[( 1 R-merkaptometyl)-2-metyIpropyl]-4-metoksy-N-(fenylmetyl)benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 5.0 g (17 mmol) av produkt fra eksempel 30 i 40 ml vannfri DMF ble det tilsatt 6,9 g (50 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, fulgt av 2.2 ml (3.1 g, 18 mmol) av benzylbromid. Etter 6 timer ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonen, og det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 7.4 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 15%-20% etylacetat/heksan som ga 6.3 g av rent produkt, m/e = 392 (M+H).
Del B: Til en løsning av 6.3 g (20 mmol) av produkt fra del A i 60 ml vannfri THF ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 16.1 ml (0,6 g, 16 mmol) av en 1.0 M løsning av lithiumaluminiumhydrid i dietyleter. Etter 1.5 timer ble reaksjonen avkjølt til 0°C og 0.7 ml vann ble tilsatt, fulgt av 0.7 ml 2.5 N natriunmydroksidløsning og 2.1 ml vann, reaksjonen ble filtrert, filtratet konsentrert i vakuum, etylacetat og 5% sitronsyre ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 5.6 g av rent N-[(lR-hydroksymetyl)-2-metylpropyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzen-sulfonamid, m/e = 364 (M+H).
Del C: Til en løsning av 5.6 g (15 mmol) av N-[(lR-hydroksymetyl)-2-metylpropyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra del B og 4.5 g (17 mmol) av trifenylfosfin i 100 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 2.7 ml (3.0 g, 17 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 1.2 ml (1.3 g, 17 mmol) av tioleddiksyre. Etter 16 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 10%-25% etylacetat/heksan som ga 4.7 g av rent produkt, m/e = 428 (M+Li).
Del D: Til en løsning av 4.7 g (11 mmol) av produkt fra del C i 100 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.0 g (41 mmol) av natriummetall. Etter 1 time ble reaksjonen stoppet ved bruk av tørris og etylacetat og 5% kaliumhydrogensulfatløsning ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga det urene produktet. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 10%-20% etylacetat/heksan som ga 1.6 g av rentN-[(lR-merkaptofenyl)-2-metylpropyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksy-benzensulfonamid, m/e = 386 (M+Li).
Eksempel 32: Fremstilling av N-(4-metoksybenzensulfonamid)-L-valin metylester.
Del A: Til en løsning av 10.0 g (85 mmol) av L-valin i 85 ml vann og 50 ml aceton ble det tilsatt 25 ml (180 mmol) trietylamin. Denne løsningen ble avkjølt i isbad og en løsning av 17.6 g (85 mmol) av 4-metoksybenzensulfonylklorid i 35 ml aceton ble tilsatt langsomt iløpet av 20 minutter. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer, konsentrert og det gjenværende vannholdige sjiktet ekstrahert to ganger med toluen, deretter surgjort med 25 ml 6N saltsyre, ekstrahert med etylacetat, som ble vasket med 5% KHS04, saltvann, og tørket over natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 22 g av urent materiale, m/e } 288 (M+H), egnet for anvendelse i neste trinn.
Del B: Til en løsning av 18.9 g (65.8 mmol) av produkt fra del A i 60 ml vannfri metanol ved 0°C ble det langsomt tilsatt 6.0 ml (83 mmol) av tionylklorid iløpet av 15 minutter. Denne løsningen ble deretter rørt i 14 timer ved romtemperatur, konsentrert, etylacetat tilsatt, vasket med vann, mettet natriumbikarbonat, saltvann, og tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga det urene materialet. Dette ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan som ga 16.5 g av det ønskede produktet, N-(4-metoksy-benzensuIfonamid)-L-valin metylester, m/e = 302 (M+H).
Eksempel 33: Fremstilling av N-[(lS-merkaptometyl)-2-metylpropyl]-4-metoksy-N-(fenylmetyl) benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 4.07 g (13.5 mmol) av produktet fra eksempel 32 i 25 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.6 g (40.5 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, fulgt av 2.0 ml (2.9 g, 17 mmol) av benzylbromid. Etter 42 timer ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonen og det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 5.85 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-40% etylacetat/heksan som ga 4.88 g av rent produkt, m/e = 392 (M+H).
Del B: Til en løsning av 4.88 g (12.5 mmol) av produkt fra del A i 50 ml vannfri THF ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 12.5 ml (12.5 mmol) av en 1.0 M løsning av lithiumalumimumh<y>drid i dietyleter. Etter 0.5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og 0.5 ml vann ble tilsatt, fulgt av 0.5 ml av 2.5 N natriumhydroksidløsning og 1.5 ml vann, og reaksjonen ble filtrert, filtratet konsentrert i vakuum, etylacetat og 5% sitronsyre ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 4.0 g av rent N-[(lS-hydroksymetyl)-2-metylpropyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensuIfonamid, m/e = 364 (M+H).
Del C: Til en løsning av 3.94 g (10.8 mmol) av N-[(lS-hydroksymetyl)-2-metylpropyl]-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra del B og 3.12 g (11.9 mmol) av trifenylfosfin i 50 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.9 ml (2.1 g, 11.9 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.86 ml (0.91 g, 11.9 mmol) av tioleddiksyre. Etter 2 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-40% etylacetat/heksan som ga 2.7 g av rent produkt, m/e = 422 (M+H).
Del D: Til en løsning av 2.9 g (6.4 mmol) av produkt fra del C i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 5.3 ml (23 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanolløsning. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med 1 N saltsyre, etylacetat ble tilsatt og vasket med 5% kaliumhydrogensulfatløsning, mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, og tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 2.05 g av urent produkt. Dette ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 1.5 g av rent N-[(lS-merkaptometyl)-2-metylpropyl)-4-metoksy-N-(fenylmetyl) benzensulfonamid, m/e = 386 (M+Li).
Eksempel 34: Fremstilling av N-(2-merkaptoetyl)-N-(fenylmetyl)-4-(n-butoksy)-benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 15.11 g (55 mmol) av N-(2-hydroksyetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid fra eksempel 2 i 100 ml vannfri DMF ble det tilsatt 22.9 g (165 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 10.3 g (60 mmol) av benzylbromid.
Etter 16 timer ble etylacetat og vann tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 20,7 g av urent produkt. Dette ble rekrysallisert fra etylacetat/heksan som ga 13.8 g av det ønskede N-(hydroksetyl)-N-(fenylmetyl)-4-(n-butoksy)-benzensulfonamid.
Del B: Til en løsning av 3.0 g (8.2 mmol) av N-(2-hydroksyetyl)-N-(fenylmetyl)-4-(n-butoksy)-benzensulfonamid fra del A og 2.38 g (9.1 mmol) av trifenylfosfin i 40 ml vannfri THF ved 0°C ble tilsatt 1.4 ml (9.1 mmol) av diisopropylazodikarboksylat, fulgt av 2.65 ml (9.1 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 15 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 2.4 g av det ønskede produktet, som ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan som ga 1.7 g av rent produkt, m/e = 428 (M+Li).
Del C: Til en suspensjon av 1.7 g (4.1 mmol) av produkt fra del B ovenfor i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 3.3 ml (14.6 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ble løsningen avkjølt i is og 2% saltsyre tilsatt. Etylacetat ble tilsatt og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og strippet som ga 1.42 g av rent materiale, identifisert som N-(2-merkaptoetyl)-N-(fenylmetyl)-4-(n-butoksy) benzensulfanamid, m/e = 386 (M+Li).
Eksempel 35: Fremstilling av 4-(benzyloksy)benzensulfonylklorid.
Til en suspensjon av 22.4 g (146 mmol) av svoveltrioksid/DMF kompleks i 60 ml vannfri 1,2-dikloroetan ved romtemperatur ble det tilsatt en løsning av 30 g (163 mmol) av benzylfenyleter i 30 ml vannfri 1,2-dikloroetan. Den resulterende blandingen ble vannet til refluks og holdt med refluks 1 time, avkjølt til romtemperatur og 10.8 ml (146 mmol) av tionylklorid ble tislatt. Reaksjonen ble deretter varmet til 75°C i 1 time, avkjølt i isbad, 50 ml vann ble tilsatt sakte, og deretter etylacetat. Sjiktene ble separert, vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann, og tørket med magnesiumsulfat, filtrert og strippet. Det resulterende faste stoffet ble triturert med heksan som ga 24.5 g av rent produkt 4-(benzyloksy) benzensulfonylklorid.
Eksempel 36: Fremstilling av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-hydroksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 7.4 ml (95.1 mmol) av (R)-(-)-2-aminc~l-propanol i 31 ml THF og 9 ml vann ble det tilsatt 17.2 ml (123 mmol) av trietylamin. Etter avkjøling i isbad ble en løsning av 24.4 (86.5 mmol) av 4-(benzyloksy)benzensulfonylklorid i 40 ml tetrahydrofuran tilsatt sakte iløpet av 15 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonen konsentrert i vakuum, etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet separert og vasket med 5% kaliumhydrogensulfatløsning, mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et fast stoff som ble triturert med heksan som ga 23.4 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-{benzyloksy) benzensulfonamid, m/e = 322 (M+H).
Del B: Til en løsning av 18.25 g (56.8 mmol) av produktet fra del A i 10 ml vannfri DMF Me det tilsatt 23.5 g (170 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 24.2 g (170 mmol) metyljodid. Etter 22 timer ble etylacetat og vann tilsatt, det organiske sjiktet separert og vasket 3 ganger med saltvann, og tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 18.2 g av urent produkt, anvendelig for neste trinn og identifisert som det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(benzyloksy) benzensulfonamid, m/e = 333 (M+H).
Del C: En løsning av 18.2 g (54 mmol) av produktet fra del B i 150 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert under nærvær av 6.0 g av 4% palladmm-på-karbonkatalysator under 50 psig av hydrogen ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og konsentrert. Det resulterende faste stoffet ble triturert med metylenklorid og heksan, samlet opp og lufttørret som ga 8.6 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyleryl)-N-metyl-4-hydroksybenzensulfonamid, m/e = 246 (M+H).
Eksempel 37: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-propyloksy)
benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 1.50 g (6.11 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyIetyl)-4-hydroksybenzensulfonamid fra eksempel 36 i 10 ml vannfri DMF ble det tilsatt 2.53 g (8.3 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og deretter 0.85 ml (9.3) av brompropan. Etter røring ved romtemperatur i 14 timer ble etylacetat og vann tilsatt og sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann og tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 1 .70 g av urent materiale, egnet for anvendelse i neste trinn og identifisert som N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-propyloksy) benzensulfonamid, m/e = 288 (M+H).
Del B: Til en løsning av 1.70 g (5.9 mmol) av produkt fra del A og 1.70 g (6.5 mmol) av trifenylfosfin i 23 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.0 ml (6.5 mmol) av dietylazodikarboksylat fulgt etter 5 minutter av 0.47 ml (6.5 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 1.02 g av rent produkt, m/e = 352 (M+Li).
Del C: Etter en løsning av 1.02 g (2.95 mmol) av produkt fra del B i 10 ml av vannfri metanol ble det tilsatt 2.4 ml (10.5 mmol) av 25 vekt% løsning av natriumetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.90 g av det ønskede produktet, identifisert som N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-propyloksy) benzensulfonamid, m/e = 304 (M+H).
Eksempel 3 8: Fremstilling av N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-metyl-4-etoksybenzen-sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 1.50 g (6.11 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-hydroksybenzensulfonamid fra eksempel 36 i 10 ml vannfri DMF ble det tilsatt 2.53 g (18.3 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og deretter 0.70 ml (9.2 mmol) brometan. Etter røring ved romtemperatur i 15 timer, ble etylacetat og vann tilsatt, og sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 1.53 g av rent materiale, egnet for anvendelse i det neste trinnet og identifisert som N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-etoksybenzen-sulfonamid, m/e = 274 (M+H).
Del B: Til en løsning av 1.53 g (5.6 mmol) av produkt fra del A og 1.61 g (6.15 mmol) av trifenylfosfin i 20 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 0.97 ml (6.15 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.44 ml (6.15 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer, ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 1.59 g av rent produkt, m/e = 332 (M+H).
Del C: Til en løsning av 1.53 g (4.62 mmol) av produkt fra del B i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 3.8 ml (16.6 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbUcarbonat-løsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.90 g av det ønskede produkt, identifisert som N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-metyl-4-etoksybenzensulfonamid, m/e = 290 (M+H).
Eksempel 39: Fremstilling avN-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyloksy)
benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning a 1.50 g (6.11 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-hydroksybenzensulfonamid fra eksempel 36 i 10 ml vannfri DMF ble det tilsatt 2.53 g (18.3 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 1.13 ml (9.2 mmol) av 1-bromopentan. Etter røring ved romtemperatur i 30 timer ble etylacetatog vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 1.78 g av urent materiale, egnet for anvendelse i det neste og identifisert som N-(2-hydroksy-lR-metyetyl)-N-metyl-4-(n-pentyloksy)-benzensulfonamid, m/e = 316 (M+H).
Del B: Til en løsning av 1.78 g (5.64 mmol) av produkt fra del A og 1.62 g (6.20 mmol) av trifenylfosfin i 20 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.0 ml (6.2 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.45 ml (6.2 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 1.48 g av rent produkt, m/e = 374 (M+H).
Del C: Til en løsning av 1.48 g (3.96 mmol) av produkt fra del B i 15 ml vannfri metanol ble det tilsatt 3.3 ml (14 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, det organiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.14 g av det ønskede produkt, identifisert som N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-metyl-4-etoksybenzensulfbnamid, m/e = 332 (M+H).
Eksempel 40: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenoksy)
benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 5.02 g (66.8 mmol) av (R)-(-)-2-amino-l-propanol i 28 ml THF og 7 ml vann ble tilsatt 14.0 ml (100 mmol) av trietylamin. Etter avkjøling på isbad, ble 11.7 g (60 mmol) av 4-fluorobenzensulfonyIklorid tilsatt sakte iløpet av 10 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonen konsentrert, etylacetat og vann ble tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket med 5% kaliurnhydrogensulfat-løsning, mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 14.5 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-fluorobenzensulfonamid, m/e = 234 (M+H).
Del B: Til en løsning av 5.14 g (22.0 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-fluorobenzensulfonamid fra del A i 40 ml vannfri DMF ble det tilsatt 9.12 g (66.1 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og deretter 4.2 ml (66 mmol) av metyljodid. Etter røring ved romtemperatur i 5 timer ble etylacetat og vann tilsatt, og sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket tre ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 4.64 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-fluorobenzensulfonamid, M/E = 247 (M+H).
Del C: Til en løsning av 3.00 g (12.1 mmol) av produktet fra del B i 25 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.02 g 36.4 mmol) av pulverisert kaliumkarboant, og deretter 2.3 g (24.3 mmol) av fenol. Reaksjonsblandingen ble varmet til 100°C i 48 timer, avkjølt og tert-butylmetyleter og vann ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med 10% natriumhydroksid, saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 3.0 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-30% etylacetat/heksan som ga 0.92 g av rent N-(2-hydroksy-lR.metyletyl)-N-metyl-4-(fenoksy)-benzensulfonamid, m/e = 328 (M+Li).
Del D: Til en løsning av 742 mg (2.3 mmol) av produkt fra del C og 0.67 g (2.54 mmol) av trifenylfosfin i 10 ml vanffri THF ved 0°C ble det tilsatt 0.40 ml (2.54 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.18 ml (2.54 mmol) av tioleddiksyre. Etter 0.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 10%-20% etylacetat/heksan som ga 0.77 g av det ønskede produktet, m/e = 380 (M+H).
Del E: Til en løsning av 0.76 g (2.05 mmol) av produkt fra del D i 5 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.8 ml (7.4 mmol) av 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 25 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga det urene produktet. Dette ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 100% metylenklorid som ga det rene
N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenoksy)-benzensulfonamid, m/e = 338
(M+H).
Eksempel 41: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(tiofenyl)benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 1.72 g (6.95 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-fluorobenzensulfonamid fra eksempel 40, del B i 10 ml vannfri DMF ble det tilsatt 7.03 g (21.5 mmol) av cesiumkarbonat og deretter 1.0 ml (1.07 g, 9.73 mmol) av tiofenol. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C i 15 timer, avkjølt og etylacetat og vann ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 2.5 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 20%-60% etylacetat/heksan som ga 1.37 g av rent N-(2-hyoVoksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(tiofenyl)-benzensuIfonamid, m/e = 338 (M+H).
Del B: Til en løsning av 1.29 g (3 .82 mmol) av produkt fra Del A og 1.10 g (4.20 mmol) av trifenylfosfin i 19 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 0.60 ml (4.20 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.30 ml (4.20 mmol) av tioeddiksyre. Etter 1 time ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 100% metylenklorid som ga 1.0 g av det ønskede produktet, m/e = 402 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 1.0 g (2.53 mmol) av produkt fra del Bi 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 2.1 ml (9.1 mmol) av 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsing og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga det urene produktet. Dette ble kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av 100% metylenklorid som ga rent N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(tiofenyl) benzensulfonamid, m/e = 354 (M+H).
Eksempel 42: Fremstilling av N-(2-hydroksy-l-R-metyletyl)-N-metyl-2-(pyrid-2-yl)tiofen-5-sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 1.97 g (26.2 mmol) av (R)-(->2-amino-l-propanol i 10 ml THF og 3.5 ml vann ble det tilsatt 4.5 ml (32 mmol) av trietylamin. Etter avkjøling i isbad, ble 5.44 g (20.9 mmol) av 2-(pyrid-2-yl)tiofen-5-sulfonylklorid tilsatt langsomt over 10 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 3.5 timer ble reaksjonen konsentrert og etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet ble separert og vasket med 5% kaliumhydrogensulfatløsning, mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 4.1 g urent produkt. Dette ble krystallisert fra aceton/dietyleter som ga 0.96 g rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-2-(pyrid-2-yl) tiofen-5-sulfonamid.
Del B: Til en løsning a 0.94 g (3.15 mmol) av produkt fra del A i 10 ml vannfri DMF ble det tilsatt 1.31 g (9.45 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 0.60 ml (9.5 mmol) av metyljodid. Etter røring ved romtemperatur i 24 timer ble etylacetat og vann tilsatt og sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 0.93g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-2-(pyrid-2-yl)tiofen-5-sulfonamid.
Eksempel 43: Fremstilling av N-(2-merkapto-1,1 -dimetyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 4.47 g (50 mmol) av 2-amino-2-metyM-propanol i 20 ml THF og 5 ml vann ble det tilsatt 10 ml (72 mmol) av trietylamin. Etter avkjøling i isbad ved 9.0 g (44 mmol) av 4-metoksybenzensulfonylklorid tilsatt langsomt iløpet av 10 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 12 timer ble reaksjonen konsentrert, etylacetat og vann ble tilsatt, det organiske sjiktet ble separert og vasket med 5% kaliumhydrogensulfat-løsning, mettet natriumbikabonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 9.1 g av det ønskede N-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Del B: Til en løsning av3.12g(12 mmol) av produkt fra del A i 25 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.0 g (36 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 2.2 ml (18 mmol) av benzylbromid. Etter røring ved romtemperatur i 17 timer ble etylacetat og vann tilsatt, sjiktene separert og det organiske sjiktet vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 3.2 g av urent produkt. Dette ble rekrystallisert fra metylkloird/heksan som ga 1.51 g av den ønskede N-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 356 (M+Li).
Del C: Til en løsning av 1.45 g (4.1 mmol) av produkt fra del B og 1.18 (4.5 mmol) av tifenylfosfin i 16 ml vannfri tHF ved 0°C ble det tilsatt 0.70 ml (4.5 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.32 ml (4.5 mmol) av tioleddiksyre. Etter 3 timer ble reaksjonene konsentrert og residuet ble kromatografert på 150 g silikagel ved anvendelse av 20%-50% etylacetat/heksan som ga 0.62 g av det ønskede produkt, m/e = 414 (M+Li).
Del D: Til en løsning av 0.60 g (1.47 mmol) av produkt fra del C i 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.2 ml (5.3 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet med IN HC1 løsning, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.38 g av ren N-(2-merkapto-l,l-dimetyletyl)-N-(fenylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e =- 366 (M+H).
Eksempel 44: Fremstilling av N-[(2-merkaptofenyl)metyI]-N-metyl-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A. Til en blanding av 50 ml av tetrahydrofuran, 15 ml (108 mmol) trietylamin og 10 ml (116 mmol) av 40% vandig metylaminløsning ved 0°C ble det tilsatt 15.0 g (72.6 mmol) av 4-metoksy-benzensulfonylklorid iløpet av 15 minutter. Etter 1 time ble løsemidlene fjernet i vakuum, og 5% vandig KHS04 og etylacetat ble tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga et hvitt fast stoff. Dette ble rekrystallisert fra varm etylacetat/heksan som ga 13.4 av N-metyl-4-metoksybenzen-sulfonamid, m/e = 202 (M+H).
Del B: Til enløsning 6.32 g (25.0 mmol) av 2-jodobenzylklorid i 40 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.04 g (25.0 mmol) av produktet fra del A og deretter ble det tilsatt 10.4 g (75.3 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat. Etter røring ved romtemperatur i 5 timer ble etylacetat og vann tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 10.6 g av urent produkt. Dette ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan som ga 9.0 g av det ønskede N-[(2-jodofenyl)metyl]-N-metyl-4-metoksybenzensulfonamid.
Del C: Til en blanding av 834 mg (2.0 mmol) av produktet fra del B, 236 mg (3.1 mmol) av tiourea og 55 mg (0.10 mmol) av bis(tri-n-butylfosfin)-nikkel(n) klorid under nitrogenatomsfære ved romtemperatur ble det tilsatt 1 ml av vannfri DMF og deretter 16 mg (0.25 mmol) av natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen ble deretter varmet opp til 65°C i 15 timer, avkjølt i romtemperatur og 2.0 ml (5 mmol) av 2-5 N natriumhydroksid-løsning tilsatt. Etter røring i 15 minutter ble IN saltsyre og etylcetat tilsatt, og det organiske sjiktet separert, vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 650 mg av urent produkt. Dette ble kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av 20%-30% etylacetat/heksan som ga 520 mg av renset produkt, som deretter ble rekrystallisert fra metylenkloird/heksan som ga 167 mg av det ønskede N-[(2-merkaptofenyl)metyl]-N-metyI-4-metoksybenzensulfonamid.
I U I
Eksempel 45: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(4-morfolino)etyl]-4-(n-butoksy) benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 2.87 g (10 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy)benzensulfonamid fra eksempel 4 i (10 ml) vannfri DMF ble tilsatt 4.14 g (30 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 2.04 g (11 mmol) av 4-(2-kloroetyl)morfolinhydroklorid. Etter 12 timer ble en ny tilsetning av (2.0 g, mml) av pulverisert kaliumkarbonat og 1.0 g (5 .5 mmol) av 4-(2-kloroetyl)-morfolinhydroklorid tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur for ytterligere 12 timer, og etylacetat og vann ble tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 3x50 ml med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 3:1 blanding av etylacetat: heksan som ga 2.1 g av det ønskede N-(2-hydroksy-l-R-metyletyl)-N-[2-(4-morfolino)-etyl]-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 49\07 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 1,5 g (3.74 mmol) av produkt fra del A og 983 mg (3.74 mmol) av trifenylfosfin i 15 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.588 ml (3.74 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av 0.8 ml (11.22 mmol) tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 1.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 1:1 blanding av etylacetatheksan som ga 718 mg av det ønskede N-[2-(S-acetyl)merkapto-2R-metyletyl]-N-[2-(4-morfolino)etylJ-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 459 (M+H).
Del C: Til en suspensjon av 0.63 g (1.7 mmol) av produkt fra del B i 20 ml vannfri metanol ble tilsatt 0.5 ml (2.3 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt, det organiske sjiktet separert og vasket 3x50 ml med vann og med saltvann og tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 3% metanol/diklormetan som ga 0.38 g av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(4-morfblino)etyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 417 (M+H).
Eksempel 46: Fremstilling avN-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(l-piperidino)etyl]-4-(n-butoksy) benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 1.0 g (3.5 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid fra eksempel 4 i (30 ml) vannfri DMF ble det tilsatt 2.16 g (15.6 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 0.96 g (5.2 mmol av l-(2-kloroetyl) piperidinhydroklorid. Etter 20 timer ble etylacetat og vann tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket 2x50 ml méd mettet natriumbikarbonat og 2x50 ml med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 200 g silikagel ved anvendelse av 3:1 blanding av etylacetat:heksan som ga 0.98 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-[2-(l-pipeirdino)etyl]-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 399 (M+H).
Del B: Til en løsning av 0.9 g (2,26 mmol) av produkt fra del A og 0.6 g (2.3 mmol) av trifenylfosfin i 20 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.36 ml (2,3 mmol) av dietylazodikarboksylat fulgt 0.48 ml (6.78 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 60 g silikagel ved anvendelse av 3:1:0.25 blanding av etylacetat:heksan:metanol som ga 0.36 g av det ønskede N-[2-(S-acetyl)merkapto-lR-metyletyl]-N-[2-(l-pipeirdino)etyl]-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 457 (M+H).
Del C: Til en suspensjon av 0.36 g (0.77 mmol) av produkt fra del B i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0.3 ml (1.4 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 3x50 ml med vann og med saltvann og tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 20 g silikagel ved anvendelse av 5% metanol/diklorometan som ga 0.17 g av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(l-piperidino)etyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 415
(M+H).
Eksempel 47: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(l-pyrrolidino)etyl]-4-(n-butoksy) benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 2.87 g (10 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid fra eksempel 4 i (10 ml) vannfri DMF ble det tilsatt 4.14 g (30 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 1.88 g (11 mmol) av l-(2-kloro-etyl) pyrrolidin-hydroklorid. Etter 12 timer ble etylaceat og vann tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 3x50 ml med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 3:1:0.5 blanding av etylacetat:heksan:metanol som ga 1.6 g av det ønskede N-(2-hydroksy-1 R-metyletyl)-N- [2-( 1 -pyrrolidino)-etyl] -4-{n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 391 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 1.2 g (3 mmol) av produkt fra del A og 0.79 g (3 mmol) av trifenylfosfin i 15 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.47 ml (3 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av 0.7 ml (10 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 10 g silikagel ved anvendelse av 3:1:1 blanding av etylacetat:heksan:metanol som ga 0.4 g av det ønskede N-[2-(S-acetyl)merkapto-lR-metyletyl]-N-[2-(l-pyrrolidino)etyl]-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 443 (M+H).
Del C: Til en suspensjon av 0.39 g (0.97 mmol) av produkt fra del B i 15 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0.3 ml (1.4 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket 3x50 ml med vann og med saltvann og tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av 5% metanol(diklorometan som ga 0.18 g av det ønskede N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(l-pyrrolidino)etyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 401 (M+H).
Eksempel 48: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-pentyl-4-(n-butoksy)
benzensulfonamid.
Del A: Til en løsning av 2.87 g (10 mmol) av N.(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-butoksy) benzensulfonamid fra eksempel 4 i (20 ml) vannfri DMF ble det tilsatt 4.2 g (30 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 2.3 g (15 mmol) av 1 bromopentan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 13 timer, og etylacetat og vann ble tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket med vann og med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 2:1 blanding av etylacetat:heksan som ga 2.63 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-pentyl-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 364 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 2.0 g (5.6 mmol) av produkt fra del A og 1.58 g (5.6 mmol) av trifenylfosfin i 20 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.94 ml (6 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av 0.96 ml (12 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av en 4:1 blanding av heksametylacetat som ga 1.2 g av det ønskede N-[2-(S-acetyl)merkapto-1 R-metyletyl]-N-pentyl-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 416 (M+H).
Del C: Til en suspensjon av 1.0 g (2.4 mmol) av produkt fra del B i 20 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.0 ml (4.6 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt og det organiske sjiktet separert og vasket 3x50 ml med vann og med saltvann og tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av diklorometan som ga g av det ønskede N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-pentyl-4-(n-butoksy) benzensulfonamid, m/e = 380 (M+Li).
Eksempel 49: N-(2-merkapto-lR-metyIetyl)-N-(3-pyirdylmetyl)-4-metoksybenzensul fonamid.
Del A: Til en løsning av 3.69 g (15 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid fra eksempel 3 i (25 ml) av vannfri DMF ble det tilsatt 6.3 g (45 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 2.7 g (16.5 mmol) av 3-pikolyl-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer, og etylacetat og vann ble tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonat og med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 2:1 etylacetat:heksan som ga 1.12 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-(3-pyridylmetyl)-4-metoksy-benzensulfonamid, m/e = 343 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 1.07 g (3.18 mmol) av produkt fra del A og 0.84 g (3.2 mmol) av trifenylfosfin i 25 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.5 mL (3.18 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av 0.68 ml (9.5 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 1.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 80 g silikagel ved anvendelse av 1:2 heksan:etylacetat som ga 0.21 g av det ønskede N-[2-(S-acetyl)merkapto-lR-metyletyl]-N-(3-pyridylmetyI)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 395 (M+H).
Del C: Til en suspensjon av 0.18 g (0.45 mmol) av produkt fra del B i 25 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0.2 ml (1.2 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 2x50 ml med vann og med saltvann og tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av 1% metanol/diklorometan som ga 0.1 g av det ønskede N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-(3-pyridylmetyl)-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 353
(M+H).
Eksempel 50: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl(3-uofenylpropyl)
sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 1.1 g (3.8 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl) (3-tiofenoksypropyl)-sulfonamid fra eksempel 5 i (25 ml) vannfri DMF ble det tilsatt 2.1 g (15 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 1.1 g (7.6 mmol) metyljodid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer, etylacetat og vann ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet natriumbikarbonat og med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 2:1 etylacetat:heksan som ga 0.93 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl(3-tiofenylpropyl) sulfonamid, m/e = 326 (M+Na).
Del B: Til en løsning av 0.9 g (2.96 mmol) av produkt fra del A og 0.78 g (2.96 mmol) av trifenylfosfin i 25 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.47 ml (2.96 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av 0.63 ml (8.8 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 1.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 80 g silikagel ved anvendelse av 3:1 heksan:etylacetat som ga 0.85 g av det ønskede N-[2-(S-acetyl)merkapto-lR-metyletyI]-N-metyl(3-tiofenyIpropyl) sulfonamid, m/e = 368 (M+Li).
Del C: Til en suspensjon av 0.18 g (0.5 mmol) av produkt fra del B i 15 ml vannfri metanol, ble det tilsatt 0.25 ml (1.12 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 25 minutter ved romtemperatur, nøytralisering med 0.2N saltsyre, ble etylaceat tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 2.50 ml med vann og med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og løsemiddel fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av diklorometan som ga 72 mg av det ønskede N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-(3-tiofenylpropyl) sulfonamid, m/e = 320 (M+H).
Eksempel 51: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-benzyl (3-tiofénylpropyl)
sulfonamid.
Del A: Til en løsning av 0.86 g (3 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl) (3-tiofenoksypropyl)-sulfonamid fra eksempel 5 i (25 ml) vannfri DMF ble det tilsatt 1.24 g (8.9 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 0.62 g (3.6 mmol) av benzylbromid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer, etylacetat og vann ble tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonat og med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 1:2 etylacetat:heksan som ga 0.64 g av det ønskede N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-benzyl)
(3-tiofenylpropyl) sulfonamid, m/e = 380 (M+H).
Del B: Til en løsning av 0.6 g (1.58 mmol) av produkt fra del A og 0.42 g (1.6 mmol) av trifenylfosfin i 15 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.25 ml (1.6 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt 0.34 ml (4.8 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 80 g silikagel ved anvendelse av 2:1 heksan:etylacetat som ga 0.465 g av det ønskede N-[2-(S-ac^l)merkaptc~lR-metyletyl]-N-ben^ m/e = 444 (M+Li).
Del C: Til en suspensjon av 0.17 g (0.39 mmol) av produkt fra del B i 15 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0.2 ml (0.92 mmol) av 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 25 minutter ved romtemperatur ble løsningen nøytralisert med 0.2N saltsyre, etylacetat ble tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 2x50 ml med vann og med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og løsemiddel fjernet under redusert trykk som ga 72 mg av det ønskede N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-benzyl(3-tiofenylpropyl) sulfonamid, m/e = 396 (M+H).
Eksempel 52: N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-N-[2-( 1 -piperidino)etyl] (3 -
tiofenylpropyl)sulfbnamid.
Del A; Til en løsning av 1.0 g (3.45 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyi) (3-tiofenoksypropyl)sulfonamid fra eksempel 5 i (30 ml) vannfri DMF ble det tilsatt 2.16 g (15.6 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 0.96 g (5.2 mmol) av metyljodid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer, og etylaceat og vann ble tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket med mettet natriumbikarbonat og med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av 3:1:0.5 blanding av etylacetat:heksan:metanol som ga 0.9 g av det ønskede (N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-[2-(l-r>i<p>eirdino)et<y>l]-(3-tiofen<y>l<p>rop<y>l)sulfonamid, m/e = 401 (M+H).
Del B: Til en løsning av 0.83 g (2.07 mmol) av produkt fra del A og 0.54 g (2.07 mmol) av trifenylfosfin 9 25 ml vannfri THF ved romtemperatur ble det tilsatt 0.33 ml (2.07 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av 0.44 ml (6.21 mmol) av tioleddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 1.5 timer ble reaksjonen konsentrert og residuet kromatografert på 100 g silikagel ved anvendelse av en 3:1:0.26 blanding av etylacetat: heksan.metanol som ga 0.45 g av det ønskede N-[2-(S-aceryl)merkapto-lR-mety!etyl]-N-[2-(l-piperidino)etyl] (3-tiofenylpropyl) sulfonamid, m/e = 465 (M+Li).
Del C: Til en suspensjon av 0.225 g (0.5 mmol) av produkt fra del B i 15 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0.2 ml (0.9 mmol) av 25 vekt% av metoksid i metanol. Etter 25 minutter ved romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt, og det organiske sjiktet separert og vasket 2x50 ml med vann og med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på 50 g silikagel ved anvendelse av diklorometan som ga 112 mg av det ønskede (N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(l-pipeirdino)etyl] (3-tiofenylpropyl) sulfonamid, m/e = 417 (M+H).
Eksempel 53: Fremstilling avN-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyl)
benzensulfonamid.
Del A: Fremstilling av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyl) benzensulfonamid.
Til en rørt løsning av (2.85 g, 10 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-pentyl) benzensulfonamid fra eksempel 6 i 30 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt (4.05 g, 30 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat fulgt av (4.23 g, 30 mmol) av metyljodid og suspensjonen rørte i 16 timer. Inneholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og residuet ble fordelt mellom 200 ml etylacetat og 400 ml vann. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk gul olje. Det urene produktet ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av en eluent av 30% etylacetat i heksan som ga 1.53 gram av en klar olje.
Del B: Fremstilling av N-(2-tioacetyl-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyl) benzensulfonamid.
Til en iskjølt rørt blanding av (1.53 g, 5.1 mmol) av N-(2-hydroksy-lR.metyletyl)-N-metyI-4-(n-pentyl) benzensulfonamid og (1.46, 5.6 mmol) av trifenylfosfin i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt (946 mg, 5.6 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av (425 mg, 5.6 mmol) av tioeddiksyre. Etter røring i 1.5 timer ved romtemperatur ble innholdet konsentrert ved rotasjonsfordampning og renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av en eluent av 25% etylacetat ig heksan som ga 1.078 gram av en klar olje. N-(2-tioacetyl-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyl) benzensulfonamid.
Del C: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyl) benzensulfonamid.
Til en rørt løsning av (1.07 g, 3 mmol) av N-(2-tioacetyl-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyl) benzensulfonamid i 25 ml tørr metanol ble det tilsatt 4.0 ml av 25% natriummetoksid i metanol og løsningen ble rørt i 15 minutter. Til den klare løsningen ble det tilsatt 50 ml av 1 N saltsyre og den melkaktige suspensjonen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 700 mg av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(n-pentyl) benzensulfonamid av renset produkt, m/e = 322 (M+Li).
Eksempel 54: Fremstilling av N-{2-merkapto-lR-metyletyl>N-[2-(4-morfolino)
etyl]-4-(n-pentyl) benzensulfonamid.
Del A: Fremstilling av N-(2-hydroksy-lR-metyle1yl)-N-[2-(4-morfolino)etyl]-4-(n-pentyl) benzensulfonamid.
Til en rørt løsning av (2.85 g, 10 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(n-pentyl) benzensulfonamid fra eksempel 6, i 30 ml tørr trimetylformamid, ble det tilsatt (5,40 g 40 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat fulgt av (2.23 g, 12 mmol) av 4-(2-kIoroetyI)-morfolinhydroklorid og suspensjonen rørte i 16 timer. Tynnsjiktkromatografi, og H-NMR viste ca 50% omdannelsen, ytterligere 2.23 g av 4-(2-kloroetyl) morfolin-hydroklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 16 timer. Innholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og residuet ble fordelt mellom 200 ml etylacetat og 400 ml vann. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga en gul olje. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av en eluent av 30% etylacetat i heksan som ga 940 mg av en klar olje.
Del B: Fremstilling av N-(2~tioacetyl-lR-metyletyl)-N-[2-4-morfoIino)etyI]-4-(n-pentyI) benzensulfonamid.
Til en rørt iskjølt løsning av (940 mg, 2.3 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-[4-morfolino)-etyl]-4-(n-pentyl) benzensulfonamid og (740 mg, 2.8 mmol) av trifenylfosfin i 30 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen ble det tilsatt (487 mg, 2.8 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt av (210 mg, 2.8 mmol) tioeddiksyre. Etter oppvarming til romtemperatur iløpet av to timer ble løsningen konsentrert ved rotasjonsfordampning og gjenstand for silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en eluent av 3:1:0.1 heksan:etylacetat:metanol som ga 560 mg av renset produkt.
Del C: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(4-morfolino)etyl]^-(n-pentyl) benzensulfonamid.
Til en rørt løsning av (560 mg, 1.2 mmol) av N-(2-tioacetyl-lR-metyletyl)-N-[2-(4-morfolino)etyl]-4-(n-pentyl) benzensulfonamid i 25 ml tørr metanol ble det tilsatt 4.0 ml natriummetoksid i metanol og løsningen ble rørt i 15 minutter. Til den klare løsningen ble det tilsatt 1 N saltsyre til pH=7 og den melkaktige suspensjonen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 480 mg av N-(2-tioac^l-lR-metyletyl)-N-[2-(4-morfolino)etyl]-4-(n-pentyl) benzensulfonamid av et renset produkt, m/e = 415 (M+H).
Eksempel 55. Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenyl)
benzensulfonamid.
Del A: Fremstilling avN-(2-hydroksy-lR-metyletyI)-4-bromo-benzensuIFonamid.
Til en iskjølt løsning av (5.0 g, 60 mmol) av 2 (R)-metyl-etanolamin i 25 ml tetrahydrofuran, 10 ml vann og 8.7 gram trietylamin ble det sakte tilsatt (15.3 g. 54 mmol) av 4-bromobenzensulfonylklorid iløpet av 10 minutter. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble løsningen konsentrert ved rotasjonsfordampning og innholdet ble fordelt mellom 200 ml etylacetat og 200 ml vann. Det organiske sjiktet ble vasket med 100 ml 5% kaliumhydrogensulfat, fulgt av mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 17.5 g av en klar olje. Det urene materialet ble krystallisert fra etylacetat og heksan som ga 13.45 g av renset materiale.
Del B: Fremstilling av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(fenyl) benzensulfonamid.
Til en rørt løsning av (2.54 g, 8.6 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-bromo-bensensulfonamid i 60 ml toluen ble det tilsatt 40 ml etanol, fulgt av (1.15 g, 9.0 mmol) av fenylbromsyre, 25 ml 2M natriumkarbonat og (1.0 g, 0.8 mmol) av tetrakis-(trifenylfosfin) palladium. Den etterfølgende heterogene løsningen ble varmet til refluks over natten. Løsningen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk olje som inneholdt presipitert katalysator. Den urene oljen ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av etylacetat og heksan som eluenten og som ga 1.0 g av renset produkt.
Del C: Fremstilling avN-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenyl) benzensulfonamid.
Til en løsning av (1.0 g, 3.4 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(fenyl) benzensulfonamid i 10 ml dimetylformamid ble det tilsatt (1.3.5 g, 10 mmol) av kaliumkarbonat og (1.41 g, 10 mmol) av metyljodid og suspensjonen ble rørt over natten under nitrogenatmosfære. Innholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og residuet ble krystallisert fra eterheksan som ga 535 mg av renset. Produkt.
Del D: Fremstilling av N-(2-tioacetyl-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenyl) benzensulfonamid.
Til en iskjølt løsning av (535 mg, 1.8 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenyl) benzensulfonamid og (524 mg, 2 mmol) av trifenylfosfin i 15 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt (348 mg, 2 mmol) av dietyldiazodikarboksylat fulgt av (152 mg, 2 mmol) tioeddiksyre. Den resulterende løsningen ble rørt i 1.5 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert med rotasjonsfordampning som ga en uren olje som ble renset ved kolonnekromatografi som ga 328 mg av ønsket produkt.
Del E: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenyl) benzensulfonamid.
Til en rørt løsning av (328 mg, 0.9 mmol) av N-(2-tioacetyl-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fenyl) benzensulfonamid i 5 ml tørr metanol ble det tilsatt 1 ml 25 vekt% natriummetoksid i metanol. Etter 10 minutter ble løsningen fortynnet med 10 ml 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket og konsentrert som ga N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-metyl-4-(fen<y>I)-benzensulfonamid, m/e = 329 (M+Li).
Eksempel 56; Fremstilling avN-(2-merkapto-lR, S-metyletyl)-N-fenylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid-benzensulfonamid.
Del A: Til en rørt løsning (10.0 g, 36.6 mmol) av N-(4-metoksybenzensulfonyl)-D, L-alaninmetylester i dimetylformamid i 200 ml ble det tilsatt (15.17 g, 109 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat fulgt av (6.2 g, 36.6 mmol) av benzylbromid og løsningen ble rørt i 20 timer. Innholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og residuet ble fordelt mellom 250 ml etylacetat og 250 ml vann. Det organiske sjiktet ble vasket med 100 ml 5% vandig kaliumhydrogensulfat, 100 ml mettet natriumbikarbonat og 100 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga en olje som ble krysallisert fra etylacetat og heksan som ga 10.16 g av renset N-fenylmetyl-N-4-metoksybenzensulfonamid-D, L-alaninmetylester.
Del B: Til en iskjølt rørt løsning av (8.55 g, 23.5 mmol( av N-fenylmetyl-N-4-metoksybenzensulfonamid-D,L-alaninmetylester i 100 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære ble det tilsatt (23 ml, 23 mmol) av IM lithiumaluminiumhydrid i dietyleter og løsningen ble rørt ved 0°C i tre timer. Løsningen ble forsiktig stoppet ved OT ved tilsetning av 2 ml av 10% natriumhydroksid dråpevis, fulgt av 2 ml vann. Suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 5.67 g av urent N-fenylmetyl-N-4-metoksybenzen-sulfonamid-D, L-alaninol som ble anvendt uten rensning.
Del C: Til en iskjølt løsning av (1.0 g, 3 mmol) av N-fénylmetyl-N-4-metoksybenzensulfonamid-D, L-alaninol og (860 mg, 3.3 mmol) av trifenylfosfin i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt (510 mg, 3.3 mmol) av dietyldiazodikarboksylat fulgt av (250 mg, 3.3 mmol) av tioeddiksyre og løsningen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Innholdet ble konsentrert på rotasjonsfordamper og den urene oljen ble gjenstand for silikagelkromatografi som ga 730 mg av N-(2-tioacetyl-lR, S-metyletyl)-N-fenylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid benzensulfonamid.
Del D: Til en rørt løsningav (730 mg, 1.8 mmol) av N-(2-tioacetyl-lR, S-metyletyl)-N-fénylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid benzensulfonamid i 10 ml metanol ble det tilsatt 1.5 ml 25 vekt% natriummetoksid i metanol og løsningen ble rørt i 10 minutter. Innholdet ble fortynnet med 20 ml 1 N saltsyre og ekstrahert metylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga en olje som ble krystallisert fra eter/etylacetat/heksan som ga 300 mg av N-(2-merkapto-lR, S-metyletyl)-N-fenylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid benzensulfonamid, m/e = 358 (M+Li).
Eksempel 57: Fremstilling avN-(2-merkapto-lR, S-fenylmetyl)-N-fenylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid.
Del A: Til en rørt løsning (2.03 g, 4.6 mmol) av N-(4-metoksybenzensulfonyl)-D, L-fenylalaninmetylester i dimetylformamid i 50 ml ble det tilsatt (1.8 g, 13 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, fulgt av /789 mg, 4.6 mmol) av benzylbromid og løsningen ble rørt i 20 timer. Innholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml vann. Det organiske sjiktet ble vasket med 100 ml 5% vandig kaliumhydrogensulfat, 100 ml mettet natriumbikarbonat og 100 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje som ble krystallisert fra etylacetat og heksan som ga 1.55 g av renset N-fenylmetyl-N-4-metoksybenzensulfonamid-D, L-fenylalaninmetylester.
Del B: Til en iskjølt rørt løsning av (1.55 g, 3.5 mmol) av N-fenylmetyl-N-4-metoksybenzensulfonamid-D, L-fenylalaninmetylester i 50 ml vannfri tetrahydrofuran, under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt (4.2 ml) av IM lithiumaluminiumhydrid i dietyeter og løsningen ble rørt ved 0°C i tre timer. Løsningen ble forsiktig stoppet ved 0°C ved tilsetning av 2 ml 10% natriumhydroksid dråpevis, fulgt av 2 ml vann. Suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.40 g av urent N-fenylmetyl-N-4-metoksybenzen-sulfonamid-D, L-fenylalaninol som ble anvendt uten rensning.
Del C: Til en iskjølt løsning av (1.24 g, 3.0 mmol) av N-fenylmetyl-N-4-metoksybenzen-sulfonamid-D, L-fenylalaninol og (949 mg, 3.6 mmol) av trifenylfosfin i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt (630 mg, 3.6 mmol) dietyldiazodikarboksylat fulgt av (275 mg, 3.6 mmol) av tioeddiksyre og løsningen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Innholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og den urene oljen ble gjenstand for silikagelkromatografi som ga 1.10 mg av N-(2-tioacetyl-1 R, S-fenylmetyl)-N-fenylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid benzensulfonamid.
Del D: Til en rørt løsning av (1.10 g, 2.3 mmol) av N-(2-tioacetyl-lR, S-fenylmetyl)-N-fenylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid benzensulfonamid i 10 ml metanol ble det tilsatt 2.0 ml 25 vekt% natriummetoksid i metanol og løsningen ble rørt i 10 minutter. Innholdet ble fortynnet med 20 mil N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga en olje som ble krystallisert fra eter/etylacetat/heksan som ga 521 mg av N-(2-merkapto-lR, S-fenylmetyl)-N-fenylmetyl-4-metoksybenzensulfonamid, m/e = 435 (M+Li).
Eksempel. 58: Fremstilling av N-N'-Bis-(4-metoksybenzensulfonyl)-L-cystin.
Til en iskjølt suspensjon av (3.41 g, 10 mmol) av L-cystinmetylesterhydroklorid i tetrahydrofuran ble det tilsatt 50 ml mettet natriumbikarbonat fulgt av (4.12 g, 20 mmol) av 4-metoksybenzensulfonylklorid i 20 ml tetrahydrofuran og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur over natten. Innholdet ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat som ga 4.13 gram av produktet. M/e = 615 (M+Li).
Eksempel 59: Fremstilling av N-N'-Bis-(4-metoksybenzensulfonyl)-N-N'-dimetyl-L-cystin.
Til en rørt løsning av (1.3 g, 2.1 mmol) av N-N'-Bis-(4-metoksybenzensulfonyl)-L-cystin i dimetylformamid ble det tilsatt (635 mg, 4.6 mmol) av kaliumkarbonat fulgt av (655 mg, 4.6 mmol) av metyljodid og suspensjonen ble rørt over natten. Innholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og residuet gjenstand for silikagelkromatografi som ga 890 mg av N-N'-Bils-(4-metoksybenzensulfonayl)-N, N'-dimetyl-L-cystin som en olje, m/e = 643 (M+Li).
Eksempel 60: 2R-(^-fluorenylmetyloksykarbonyl)amino-propantiol.
Del A: Fremstilling av 2R-(N-fluorenylmeryloksy-karbonyl)aminopropanol
Til en rørt løsning av (750 mg, 10 mmol) av 2R-aminopropanol i 15 ml dioksan inneholdende 27 ml 10% vandig kaliumkarbonat ble det tilsatt (2.58 g, 10 mmol) av fluorenylmetylkloroformat og løsningen ble rørt kraftig i flere timer. Innholdet ble fortynnet med etylacetat og det organiske sjiktet ble vasket med IN saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 2.97 g av urent produkt som ble krystallisert fra etylacetat/heksan som ga 2.61 g av renset 2R-(N-fluorenylmetyloksykarbonyl) aminopropanol.
Del B: Fremstilling av 2R-(N-fluorenylmetyloksy-karbonyl)-aminopropantiol-S-acetat.
Til en iskjølt rørt løsning av (13.9 g, 47 mmol) av 2R-(N-fluorenylmetyloksykarbonyl)-aminopropanol i 200 ml varinfri tetrahydrofuran ble det tilsatt (13.5 g, 51 mmol) av trifenylfosfin, fiilgt av (8.99 g, 51 mmol) av dietylazodikarboksylat og (3.92,51 mmol) av tioeddiksyre og reaksjonen ble rørt over natten ved romtemperatur. Innholdet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan som eluenten. Det ønskede produktet ble krystallisert som ga 7.8 g av renset 2R-(N-fluorenylmetyloksykari3onyl)-aminopropantiol-S-acetat.
Del C: Fremstilling av 2R-(N-fluorenylmetyloksykarbonyl)-aminopropantiol.
Til en iskjølt rørt løsning av (355 mg, 1.0 mmol) av 2R-(N-fluorenylmetyloksykarbonyl)-aminopropantiol-S-acetat i 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 1.2 ekvivalenter av 25?/o natriumhydroksyd i metanol og løsningen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med IN saltsyre og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 300 mg av merkaptan.
Eksempel 61: Fremstilling av 2R-fN-fluorenylmetylkarbamoyl)amino-propantiol
konjugert klorotrityl-polystyrenresin med 1 eller 2% tverrbinding.
En løsning av 5% trifluoroeddiksyre (40 ml) i metylenklorid ble tilsatt til tørr 2-klorotrityl-kloridresin (5.84 g, 7 mmol) og rørt. Til denne tykke slurry ble det umiddelbart tilsatt 14 mmol (4.4 g) av N-Fmoc-l-metyletyl-2-merkaptan. Suspensjonen ble rørt periodisk og inkubert ved RT under nitrogen i 1 time. Ni volumer metylenklorid ble tilsatt og inkuberingen fortsatte i 30 minutter. Bdce-bundet forbindelse ble deretter fjernet ved vakuumfiltrering gjennom en sentrert glassplatetrakt og reservert for tørking og kvantifisering. Resinet ble vasket med 300 ml metanol for å kapsle eventuelle ureagerte plasser, fulgt av 4 dimetylformamidvasker, 4 metylekloirdvasker og 2 ytterliere metanolvasker. Det restituerte resinet ble deretter tørket til konstant vekt under vakuum og lasten ble kvantifisert ved 1) massebalanse 2) Fmoc avgivelse og/eller 3) elementanalyse. Ved å anvende denne protokollen ble den ønskede forbindelsen lastet på ca 92% av de tilgjengelige plassene, som bestemt ved resinforhandlerens datablad.
Tørket resin ble vasket med metylenklorid (ca 250 ml) fulgt av dimetylformamid (ca 250 ml) og den Fmoc-beskyttergruppen ble fjernet ved inkubering i en løsning av 20% piperidin i dimetylformamid i 30-60 minutter. Resinet ble vasket med dimetylformamid, metanol, dimetylformamid. Denne fremgangsmåten ble gjentatt ytterligere en runde. Den siste vasken inkluderte en metylenkloridvask fulgt av metanol. Resinet ble tørket til konstant vekt og lagret ved 4°C. Forut for all ytterligere kjemi ble resinet alltid vasket med metylenklorid for å sikre god svelling, fulgt av løsemiddelet valgt for den ønskede protokoll.
Alternativt ble det i steden for å laste resinet med to ekvivalenter av merkaptan for hver ekvivalent resinplass, bare tilsatt 0.9 ekvivalenter av tilgjengelig (monomer) forbindelse. Dette resulterte i lasting av ca 90-95% av måleforbindelsen, og overskuddplasser ble kapslet som ovenfor. Denne lastingprosedyren hadde fordelen av at mindre utgangsforbindelse måtte bli syntetisert.
Eksempel 62: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Til en slurry av 0.12 g (0.14 mmol) av beskyttet resin (eksempel 1) i 6 ml 50% pyridin: CH2CI2 under nitrogen ble det tilsatt 0.152 g (0.74 mmol) 4-metoksybenzensulfonylklorid. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Resinet ble deretter filtrert og vasket fire ganger med 100 ml dimetylformamid og fire ganger med 100 ml CH2C12. Resinet ble behandlet med 80% trifluoroeddiksyre i CH2CI2 i 1 time. Det ble deretter filtrert og eluenten strippet. Residuet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med IN HC1 og tørket med Na2S04. Ekstraktet ble strippet til tørrhet som ga 20 mg av det ønskede N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-4-metoksybenzensulfonamid.
Eksempel 63-90: Ved fremgangsmåter analoge til eksempel 62 ble følgende
forbindelser fremstilt:
Eksempel 63: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-fluorobenzensulfonamid; m/e = 256.3
(M+Li)
Eksempel 64: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-klorobenzensulfonamid; m/e = 272.7
(M+Li)
Eksempel 65: N-(2-merkapto-lR-metyIetyl)-4-bromobenzensulfonamid; m/e = 317.2
(M+Li)
Eksempel 66: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-jodobenzensulfonamid; m/e = 364.2
(M+Li)
Eksempel 67: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-etylbenzensulfonamid; m/e = 266.4
(M+Li)
Eksempel 68: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-metylbenzensulfonamid; m/e = 254.5
(M+Li)
Eksempel 69: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-(n-butyl) benzensulfonamid; m/e = 292.4
(M+Li)
Eksempel 70: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-(n-propyl) benzensulfonamid; m/e = 280.4 (M+Li)
Eksempel 71: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-(n-pentyl) benzensulfonamid; m/e = 304.4 (M+Li)
Eksempel 72: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-isopropylbenzensulfonamid; m/e = 280.4
(M+Li)
Eksempel 73: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-(trifluorometyl)-benzensulfonamid; m/3e = 306.6 (M+Li)
Eksempel 74: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-(t-butyl) benzensulfonamid; m/e = 294.4
(M+Li)
Eksempel 75: N-(2-merkapto-1 R-metyletyl)-4-(trifluorometoksy)-benzensulfonamid;
m/e = 322.3 (M+Li)
Eksempel 76: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-4-cyanobenzensulfonamid; m/e = 263.3
(M+Li)
Eksempel 77: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-2-(tirfluorometyoksy)-benzensulfonamid;
m/e = 322.3 (M+Li)
Eksempel 78: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-2,4-bis(trifluorometyoksy)-benzensulfonamid; m/e = 434.4 (M+Li)
Eksempel 79: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-2,4,6-trimetyl-benzensulfonamid; m/e = 280.4 (M+Li)
Eksempel 80: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-2,4,6-triisopropyl-benzensulfonamid; m/e = 364.6 (M+Li)
Eksempel 81: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-3,4-difluoro-benzensulfonamid; m/e = 274.3 (M+Li)
Eksempel 82: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-benzensulfonamid.
Eksempel 83: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-2-nafrylensulfonamid; m/e = 288.4 (M+Li)
Eksempel 84: N-(2-merkapto-lR-meryletyI)-4-N-acetylsulfamlamid; m/e = 295.4
(M+Li)
Eksempel 85: N-(2-merkapto-lR-metyle1yl)-5-bromo-2-tiofensulfonamid; m/e = 323.3
(M+Li)
Eksempel 86: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-5-kloro-2-tiofemulfbnamid;
Eksempel 87: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-3,5-dibromo-2-tiofensulfonamid; m/e = 403.3 (M+Li)
Eksempel 88: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-5-(isoksazol-3-yl)-2-tiofensulfonamid; m/e = 311.4 (M+Li)
Eksempel 89: N-(2-merkapto-lR-meryletyl)-4-fenylazoberBeiisulfonamid; m/e = 342.4
(M+Li)
Eksempel 90: N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-2-dibenzofuransulfonamidi m/e = 328.4
(M+Li)
Eksempel 91. Fremstilling av N-(2-merkapto-1 R-meryletyl)-N-[2-(4-morfolino)etyl]-4-(tiofenyl) benzensulfonamidhydroklorid.
lOJ
Del A: Til en løsning av 8.38 g (35.9 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-fluorobenzensulfonamid fra eksempel 40, del A, i 70 ml vannfri DMF ble det tilsatt 15.38 g (111 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 5.2 ml (5.54 g, 50.3 mmol) av tiofenol. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C i 15 timer, avkjølt og etylacetatog vann ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann og tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga et urent produkt. Dette ble kromatografert på en Waters Prep 2000 kromatograf over silikagel ved anvendelse av 40%-60% etylacetat/heksan som ga 9.0 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(tiofenyl) benzensulfonamid, m/e = 330 (M+Li).
Del B: Til en løsning av 3.0 g (9.3 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(tiofenyl) benzensulfonamid fra del A i 18 ml vannfri DMF ble det tilsat 3.85 g (27.9 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 2.42 g (13 mmol) av 4-(2-kloroetyl)morfolinhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 timer og etylacetat og vann ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga 4.7 g av urent materiale. Dette ble kromatografert på en Watert Prep 2000 kromatogram over silikagel ved anvendelse av 50%-100% etylacetat/heksan, deretter 5% metanol/etylacetat som ga 3.8 g av rent N-(2-hydroksy-lR-metyletyl).N-(4-morfolino)etyl]-4-(tiofenyI) benzensulfonamid, m/e = 437
(M+H).
Del C: Til en løsning av 3.4 g (7.8 mmol) av produkt fra del B og 2.25 g (8.6 mmol) av trifenylfosfin i 30 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.4 ml (8.6 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.62 ml (8.6 mmol) tioleddiksyre. Etter 1 time ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20%-80% etylacetat/heksan som ga 1.4 g av det ønskede produktet, m/e = 495 (M+H).
Del D: Til en løsning av 1.4 g (2.83 mmol) av produkt fra del C i 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 2.3 ml (10.2 mmol) av 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet ved addisjon av tørris, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga det urene produktet. Dette ble kromatografert på 75 g silikagel ved anvendelse av 50% etylacetat/heksan som ga 0.86 g av rent N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(4-morfolino)etyl]-4-(tiofenyl) benzensulfonamid, m/e = 453 (M+H).
Del D: Til en løsning av 0.66 g (1.45 mmol) av produktet fra del C i 10 ml acetonitril ble det tilsatt 0.24 ml (2.88 mmol) av 12N vandig saltsyre. Etter 10 minutter ble løsemiddelet fjernet i vakuum, acetonitril tilsatt og fjernet 3 ganger som ga 0.66 g av det ønskede N-(2-merkapto-lR-metyIetyl)-N-[2-(4-morfoImo)etyI]-4-(tiofenyl)benzensulfonamid hydroklorid, m/e = 453 (M+H).
Eksempel 92: Fremstilling av N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-( 1 -piperidino)etyl]-4-(tiofenyl) benzensulfonamid hydroklorid.
Del A: Til en løsning av 4.62 g (14.2 mmol) av N-(2-hydroksy-lR-metyletyl)-4-(tiofenyl) benzensulfonamid fra eksempel 91 del A i 28 ml vannfri DMF ble det tilsatt 5.92 g (42.8 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og deretter 3.95 g (21.4 mmol) av l-(2-kloroetyl) piperidin hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 17 timer ved 50°C og deretter avkjølt og etylacetat og vann tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og vasket 3 ganger med saltvann, tørket med natriumsulfat, filtrert og strippet som ga urent materiale. Dette ble kromatografert på 300 g silikagel ved anvendelse av 100% tetrahydrofuran som ga 4.3 g av rent N^2-hydroksy-lR-metyletyl)-N-[2-(2-piperidinyl)-etyl]-4-(tiofényl) benzensulfonamid, m/e = 435 (M+H).
Del B: Til en løsning av 3.7 g (8.5 mmol) av produkt fra del A og 2.45 g (9.3 mmol) av trifenylfosfin i 33 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 1.47 ml (9.3 mmol) av dietylazodikarboksylat, fulgt etter 5 minutter av 0.67 ml (9.3 mmol) tioleddiksyre. Etter 1 time ble reaksjonen konsentrert og residuet ble kromatografert på basisk alumina ved anvendelse av 10%-50% etylacetat (5% metanol)/heksan som ga 2.3 g av det ønskede produktet, m/e = 493 (M+H).
Del C: Til en løsning av 2.3 g (4.67 mmol) av produkt fra del B i 10 ml vannfri metanol ble det tilsatt 3.8 ml (16.8 mmol) av en 25 vekt% løsning av natriummetoksid i metanol. Etter 0.5 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av tørris, fulgt av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble separert og vasket med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga det urene produktet. Dette ble kromatografert ved 150 g silikagel ved anvendelse av 50% etylacetat (5% metanol)/metylenklorid som ga 1.5 g av rent N-(2-merkapto-lR-metyletyl)-N-[2-(l-piperidino)-etyl]-4-(tiofenyl) benzensulfonamid, m/e = 451 (M+H).
Del D: Til en løsning av 1.1 g (2.44 mmol) av produktet fra del C i 15 ml acetonitril ble det tilsatt 0.40 ml (4.88 mmol) av 12N vandig saltsyre. Etter 10 minutter ble løsemiddelet fjernet ved vakuum, acetonitril tilsatt og fjernet 3 ganger som ga 1.12 g av det ønskede N-(2-merkapto-lR-metyleryl)-N-[2-(l-piperim'no)etyl]-4-(tiofenyl) benzensulfonamid hydroklorid, m/e = 451 (M+H).
Eksempel 93: Fremstilling av N-(4-butoksyfenyl)-L-cystein-NH2
Del A:
Fmoc-L-Cys(Trt)-Rink-resin. Rink-resin (0.88 g, 0.44 mmol) ble reagert med 5 ml av: 4 piperidin/DMF i 30 minutter, deretter vasket med DMF (3x5 ml), MeOH (3 x 5 ml) og CH2C12 (3 x 5 ml). I en separat kolbe ble Fmoc-L-Cys(Trt)OH (0.77 g, 1.3 mmol) i 5 ml vannfri dimetylacetamid (DMA) reagert med diisopropylkarbodiimid (0.21 ml, 1.3 mmol) og N-hydroksysuccinimid (0.15 g, 1.3 mmol) i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble denne løsningen tilsatt kolben inneholdende Rink-resin fra ovenfor. Reaksjonsslurryen ble rørt ved anvendelse av en bordplaterister natten over (161).
M. Vv
Resinet ble deretter drenert, vasket med DMF (3x5 ml), MeOH (3x5 ml), CH2C12 ( 3 x 5 ml) og Et20 (3x5 ml) og tørket i vakuum som ga 1.09 g av gyldenbrunt polymert fast stoff. Teoretisk andel av polymer = 0.43 mmol/g.
Del B: N-(4-Butoksyfenyl) sulfonyl-L-Cys(Trt)-Rink-resin. Fmoc-L-Cys(Trt)-Rink-resin fra ovenfor (50 mg, 0.022 mmol) ble reagert med 1 ml av: 4 piperidin/DMF i 30 minutter, deretter vasket med DMF (3 x 1 ml) MeOH (3 x 1 ml), og CH2C12 (3 x 1 ml). Deretter ble 0.5 ml av vannfri CH2C12 tilsatt til resinet fulgt av 27 mg av 4-butoksy-fenylsulfonylklorid (0.11 mmol) og reaksjonsslurryen ble ristet natten over ved romtemperatur (201). Resinet ble deretter drenert, vasket med CH2CI2 (3x1 ml), MeOH (3 x 1 ml), CH2C12 (3 x 1 ml) og Et20 (3 x 1 ml) og tørket i vakuum som ga 1.5 mg brunt polymert fast stoff.
DelC:
N-(4-Butoksyfenyl) sulfonyl-L-Cys-NH2. N-(4-Butoksyfenyl)-sulfonyl-L-Cys(Trf)-Rink- resin fra ovenfor ble reagert med 1 ml av en 5:5:95 løsning av TFA/trietylsilan(CH2Cl2 ved romtemperatur i 1 time. Resinet ble drenert og vasket med CH2C12 (3 x 1 ml). Resinet ble deretter reagert med 0.5 ml av en 80:5:15 løsning av TFA/trietylsilan/CH2Cl2 ved romtemperatur i 1 time. Resinet ble drenert og filtratet samlet opp. Resinet ble videre vasket med 1:1 TFA/CH2C12 (3 x 0.5 ml) og CH2C12 (3 x 0.5 ml) og igjen ble filtratene samlet opp. De samlede filtratene ble konsentrert og ga 6.7 mg hvitt fast stoff (92% utbytte av urent materiale). MS (FAB) 333.2 (M+H).
Ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til de som ble anvendt i eksempel 93 ble eksempel 94, 95 og 96 fremstilt.
Eksempel 94: N-(4-metoksyfenyl) sulfonyl-L-cystein-NH2.
Eksempel 95: N-(4-jodofenyl)sulfonyl-L-cystein-NH2.
Eksempel 96: N-(4-(n-pentyl)-fenyl] sulfonyl-L-cystein-NH2.
Forbindelser i eksempel 97 til eksempel 223, angitt nedenunder ble fremstilt ved fremgangsmåter vist ovenfor. Eksempler på ytterligere spesifikke synteser er også gitt deretter.
Eksempel 126: N-(4-(4'-ispropoksyfenyl)benzensulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl))-L-cysteinamid.
Ble fremstilt på samme måte som i eksempel 131, ved substitusjon av sulfonylkloridet med 4-(4-isopropoksyfenyl)fenylsulfonaylklorid fremstilt på analog måte. Massespekter m/z =508.8 (M+H)
Eksempel 131: Fremstilling av N-(4-(4'-metoksyfenyl) benzensulfonyl-N-(4-(morfblinoetyl))-L-cysteinamid.
Del A: Til en løsning av 12.4 gram (5.0 mmol) av 4-(4'-bromofényl)fenol i 50 ml dimetylformamid ble det tilsatt 10.1 gram kaliumkarbonat fulgt av 10.52 gram jodometan og dette rørte ved romtemperatur i 48 timer. Løsningen ble fortynnet med 400 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske materialet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 14.1 gram av urent produkt. Rensing ved rekrystaltisasjon fra etylacetat/heksan ga 8.2 gram av 4-(4'-bromofenyl)anisol som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Del B: 5.2 gram (20 mmol) av 4-(4'-bromofenyl)-anisol ble oppløst i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og plassert under nitrogen for avkjøling til -78°C. Til denne kolben ble det tilsatt 8.0 ml av 2.5 molar butyllithium iløpet av 10 minutter. I en tilstøtende kolbe ble det tilsatt 100 ml vannfri tetrahydrofuran som ble avkjølt til -60°C og en strøm av svoveldioksid ble tilsatt gjennom et spredningsrør mens systemet ble holdt under nitrogenatmosfære. Etter tilsetningen av ca 10 ml av flytende svoveldioksid ble spredningsrøret fjernet og den kalde svoveldioksidløsningen ble overført med en kanyle til den rørende aryllithiumløsningen iløpet av 5 minutter. Etter en time ved -70°C ble innholdet varmet til romtemperatur og løsningen konsentrert til tørrhet som ga et urent lithiumsulfinat. Det urene lithium 4-(4'-metoksyfenyl) fenylsulfinsyre ble oppslemmet i 100 ml tørr heksan under nitrogenatmosfære og avkjølt til 0°C. Til denne avkjølte suspensjonen ble det tilsatt 0.45 gram (18.1 mmol) av sulfurylklorid og suspensjonen ble tillatt å varme opp til romtemperatur. Innholdet ble konsentrert på rotasjonsfordamper som ga 5.1 gram av urent 4-(4'-metoksyfenyl)fenylsulfonylklorid som ble renset ved krystallisasjon fra kloroform.
Del C: Til en løsning av 2.93 gram (8.1 mmol( av S-trityl-L-cysteinamid i 50 ml tørr metylenklorid ble det tilsatt 2 ekvivalenter av trietylamin fulgt av 2.29 gram (8.1 mmol) av 4-(4'-metoksyfenyl) fenylsulfonylklorid. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i en time, deretter konsentrert på rotasjonsfordamper. Den resulterende slurryen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske materialet ble vasket med 5% kaliumhydrogensulfat, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentret som ga 4.2 gram rent produkt. Det rene materialet ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 1:1 etylacetat:heksan som eluent ga 3.36 gram av rent N-(4-(4'-metoksyfenyl) benzensulfonyl- S-trityl-L-cysteinamid som et hvitt fast stoff.
Del D: Til 3.36 gram (5.5 mmol) av N-(4-(4'-metoksyfenyl)- benzensulfonyl- S-trityl-L-cysteinamid i 12 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt 1.50 gram (8.3 mmol) av 4-(2-kloroetylmorfolin) hydroklorid fulgt av 2.5 gram (17 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat og suspensjonen ble varmet til 60°C i et oljebad under nitrogenatmosfære i 5 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 4.5 gram av urent materiale. Rensing ved flash-kromatografi ved anvendelse av etylacetat som eluent ga 2.1 gram av renset N-(4-(4'-metoksyfenyl) benzensulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl)) -S-trityl-L-cysteinamid.
Del E: 2.1 gram (2.9 mmol) av N-(4-(4'-metoksyfenyl) benzensulfonyl-N-(4-morfolinoetyl)) -S-trityl-L-cysteinamid ble oppløst i 10 ml metylenklorid og 10 ml triisopropylsilan ble tilsatt fulgt av 40 ml trifluoroeddiksyre og løsningen ble rørt i 1.5 timer. Innholdet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og det resulterende materialet ble dekantert tre ganger med 50 ml dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble oppslemmet med en blanding av etylacetat og natriumbikarbonat inntil det faste stoffet ble løst opp. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.87 gram av N-(4-(4'-metoksyfenyl) benzensulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl))- L-cysteinamid som et hvitt fast stoff. Massespekter m/z = 480 (M+H).
Eksempel 218: Fremstilling av N-(4-benzoylamino) fenylsulfonyl-N-(4-morfolinoetyl)) S-trityl-L-cysteinamid hydroklorid.
Del A: Til en avkjølt (10°C) løsning av 19.4 gram (250 mmol) av klorosulfonsyre under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 10 gram (50.7 mmol) av benzanilid i porsjoner iløpet av fem minutter. Den svarte løsningen ble varmet til 60°C i en time, deretter avkjølt i romtemperatur og deretter forsiktig helt over is sakte. Det organiske faste materialet ble filtrert og oppløst i metylenklorid, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper til 8.6 gram av et gyldenbrunt fast stoff.
Del B: Til en løsning av 4.0 gram (11.03 mmol) av S-trityl-L-cysteinamid i 50 ml tørr metylenklorid ble det tilsatt 2.0 ml (14.33 mmol) av trietylamin fulgt av 2.93 gram (9.93 mmol) av 4-benzoylamino-benzensulfonylklorid. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i en time og deretter konsentrert på rotasjonsfordamper. Den resulterende slurryen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske stoffet ble vasket med 5% kaliumhydrogensulfat, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og tørket over natriumsulfat, filtret og konsentrert som ga 7.0 gram av urent produkt. Det urene materialet ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 1:1 etylacetat: heksan som eluenten som ga 3.5 gram av rent N-(4-benzoylamino)-fenylsulfonyl-S-trityl-L-cystein som et hvit fast stoff.
Del C: Til 3.5 gram (5.74 mmol) avN-(4-benzoylamino)fenylsulfonyl-S-trityl-L-cysteinamid i 12 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt 1.60 gram (9.61 mmol) av 4-(2-kloroetylmorfolin) hydroklorid fulgt av 2.38 gram (17.22 mmol) av pulverisert kaliumkarbonat, og suspensjonen ble varmet til 60°C i et oljebad under nitrogenatmosfære i 5 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 4.4 gram av urent materiale. Rensing med flash-kromatografi ved anvendelse av etylacetat som eluenten ga 3.5 gram av renset N-(4-benzoylamino)- fenylsulfonyIN-(4-(morfolinoetyl))-S-trityl-L-cysteinamid.
Del D: 3.5 gram (4.8 mmol) av N-(4-benzoylamino)- fenylsulfonayl-N-(4-(morfolinoetyl))-S-trityl-L-cysteinamid ble oppløst i 10 ml metylenklorid og 10 ml triisopropylsilan ble tilsatt fulgt av 40 ml trifluoroeddiksyre og løsningen ble rørt i 1.5 timer. Innholdet ble konsentrert på rotasjonsfordamper og det resulterende materialet ble dekantert tre ganger med 50 ml dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble oppslemmet med en blanding av etylacetat og natriumbikarbonat inntil det faste stoffet var oppløst. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 1.87 gram av N-(4-benzoyIamino)-fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl))-L-cysteinamid som et hvitt fast stoff. Massespekter m/z = 493 (M+H).
Eksempel 219: 1.87 gram av N-(4-benzoylamino)- fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl))-S-trityl-L-cysteinamid ble oppløst i 20 ml tørr acetonitril og til denne ble det tilsatt 630 uL konsentrert HC1 og den resulterende blandingen ble konsentrert som ga et hvitt fast skumaktig materiale som ble vidtgående tørket under vauum som ga N-(4-benzoylamino) fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl))-L-cysteinamid hydroklorid.
Eksempel 220: N-(4-(4'-klorobenzoyl)amino)-fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl)) - L-cysteinamid. Fremstilling på samme måte som eksempel 218, ved substitusjon av klorobenzanalid i del a.
Eksempel 221: N-(4-(4'-klorobenzoyl) amino)-fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl)) - L-cysteinamid. Fremstilling på samme måte som eksempel 219.
Eksempel 222: N-(4-(4'-bromobenzoyl)amino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl)) - L-cysteinamid. Fremstilling på samme måte som eksempel 218, ved substitusjona v bromobenzanilid i del a.
Eksempel 223: N-(4-(4'-bromobenzoyl)amino)fenylsulfonyl-N-(4-(morfolinoetyl)) - L-cysteinamid hydroklorid. Fremstilt på samme måte som eksempel 219.
Eksempel 224: In vitro metalloproteaseinhibering.
Noen av forbindelsene som ble fremstilt på måten som beskrevet i eksemplene 1 til 223 ble testet for aktivitet ved en in vitro-undersøkelse. Her ble det fulgt fremgangsmåter til Knight et al., FEBS Lett. 296 ( 3) : 263 (1992). I korthet ble 4-aminofenylmerkuracetat (APMA) eller trypsinaktivert MMPs inkubert med forskjellige konsentrasjoner av inhibitorforbindelsen ved romtemperatur i 5 minutter (0.02% 2-merkaptoetanol tilsatt til buffer for tiolforbindelser med S minutter eller over natten inkubering). Mer spesielt ble rekombinert menneskelig MMP-13 og MMP-1 enzymer fremstilt i laboratorier til oppfinnelsens arbeidsgiver. MMP-13 ble uttrykt i baculovirus som et proenzym, og renset først over en heparin-agarosekolonne og deretter over en skjelaterende sink-kloridkolonne. Proenzymet ble aktivert av APMA for anvendelse i undersøkelsen. MMP-1 uttrykt i transfektet HT-1080 ble tilveiebrakt av Dr. Howard Welgus ved Washington University, St. Louis, MO. Enzymet ble også aktivert ved anvendelse av APMA og ble deretter renset over en hydroksamsyrekolonne.
Enzymsubstratet er et metoksykoumarin-inneholdende polypeptid som har følgende sekvens: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH<2>, hvori MCA er metoksykoumarin og Dpa er 3-(2,4-dimtrofenyl)-L-2,3-diaminopropionylalanin. Dette substratet er kommersielt tilgjengelig fira Baychem som produkt M-l895.
Den anvendte bufferen for testene inneholdende 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCL2 og 0.05% polyetylenglykol (23) lauryleter ved en pH-verdi på 7.5. Testene ble utført ved romtemperatur og dimetylsulfoksid (DMSO) på en sluttkonsentrasjon på 1% ble anvendt for å løse opp inhibitorforbindelsen.
Den testede inhibitorforbindelsen i DMSO/bufferløsning ble sammenlignet med en lik mengde DMSO/buffer med ingen inhibotor som kontroll ved anvendelse av mikrofluor™ hvite plater /Dynatech). Inhibitoren eller kontrolløsningen ble værende i platen i 10 minutter og substratet ble tilsatt som ga en sluttkonsentrasjon på 4 uM.
I fravær av inhibitoraktivitet ble et fluorgent peptid delt ved gly-leu peptidbindingen, som skilte det svært ftuorogene peptidet fra en 2,4-dinitrofenylstopper, resulterende i en
LI 1
økning av fluorisensintensiteten (eksitering ved 328 nm/emisjon ved 415 nm). Inhibitoren ble målt som en reduksjon i fluorisensintensiteten som en funksjon av inhibitor-konsentrasjon ved anvendelse av en Perkin Eimer L550 plateskriver. IC50-verdiene ble beregnet fra disse verdiene. Resultatene er fremsatt i inhibitortabellen nedenfor, angitt som IC50 ovenfor tre signifikante siffer.
In vivo angiogeneseundersøkelse.
Studiet av angionese avhenger av en pålitelig og reproduserbar modell for stimulering og inhibitering av en neovaskulær respons. Den korneale mikrolommeundersøkelsen tilveiebringer en slik modell av angiogenese i korneaen hos en mus. Se "A Model of Angiogenesis in the Mous Corhea"; Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. 8.
I denne undersøkelsen blir det fremstilt Hydron™ pellets med ensartet størrelse inneholdende bFGF og sukralfat ble fremstilt og kirurgisk implatert i stromaet i musekornea tilstøtende til den temporale limbus. Pelletsene ble dannet ved fremstilling av en suspensjon av 20 uj sterilt saltvann innholdende 10 ug rekombinert bFGF, 10 mg sukralfat og 10 ul 12% Hydron™ i etanol. Slurryen ble deretter avsatt på et 10 x 10 mm-Stykke av sterilt nylonnett. Etter tørking ble nylonfibrene i nettet separert for å frigjøre pelletsene.
Korneallommene ble fremstilt ved anestesibehandling av en 7 uker gammel C57B1(6 hunmus, og deretter proptosere øyet med en gullsmedpinsett. Ved anvendelse av et disseksjonsmikroskop ble en sentral intrastromal lineær keratotomi på ca 0.6 mm i lengde utført med et #15 kirurgblad, parallelt med insersjonen av den laterale rektusmuskelen. Anvendelse av en modifisert kataraktkniv ble en lamellær mikrolomme dissekert mot den temporale limbus. Lommen ble utvidet innenfor 1.0 mm av den temporale limbus. En enkelt pellet ble plassert på kornealoverflaten ved basen for lommen med en gullsmedpinsett. Pelleten ble deretter flyttet til den temporale enden av lommen. Antiobiotikasalve ble deretter brukt på øyet.
Mus ble dosert daglig iløpet av undersøkelsen. Doseringen til dyrene ble basert på biotilgjengeligheten og samlet potensiale for forbindelsen. I tilfelle med forbindelsen i eksempel 218, var doseringen 50 mg/kg bid, po. Neovaskulærisering av kornealstromaet begynte ved ca dag tre og fortsatte under innflytelse av testforbindelsen inntil dag fem. Ved dag fem ble graden av angjogeninhibering vist ved å se på den neovaskulære progressjonen med et splitlampemikroskop.
Musene ble anestesibehandlet og det studerte øyet ble proptosert en gang til. Den maksimale karlengden av neovaskulærisering, som strekker seg fra det limbale vaskulære pleksus til pelleten ble mål. I tillegg ble "contiguous circumferential"-sonen av neovaskulærisering målt som klokketimer, hvor 30° av buen menes klokken 1. Arealet av angiogenesis ble beregnet som
hvor karlengden er mål i millimeter.
De studerte musene ble deretter sammenlignet med kontrollmus og forskjellene i arealet på neovaskulærisering ble opptegnet. Forbindelsen i eksempel 218 utgjør 37 % inhibering, mens vehikkelkontrollen utgjør 0 % inhibering.
Fra det foregående vil det bli observert at flere modifiseringen og variasjoner kan bli effektuert uten å fjerne seg fra den sanne sjelen og omfanget av det nye konseptet av den foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at ingen begrensninger med hensyn til det spesielle eksemplet presentert er tilsiktet eller skal bli konkludert. Det framlagte er tiltenkt å dekke ved de vedlagte kravene alle slike modifikasjoner som faller innenfor omfanget av kravene.

Claims (7)

1. Forbindelse eller salt derav, karakterisert ved at forbindelsen korresponderer i struktur til en formel nedenfor: eller R<1> er utvalgt fra gruppen som består av: fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen; cyano; nitro; Ci-Ce-alkylkarbonyl; Ci-Ce-alkyl; halo-Ci-Ce-alkyl; C\~ 0,-aIkoksv; halo- Cj-Ce-alkoksy; Cj-Cg-alkoksy- Ci-Cé-alkoksy; alkylsulfonyl; Ci-Ce-alkoksykarbonyl; C]-C6-alkylkarbonylamino; fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl og halo- Ci-Ce-alkyl; fenyltio; fenylazo, eventuelt substituert med én eller flere di- C1-C6-alkylamino; fenylkarobonylamino, eventuelt substituert med én eller flere halogen; fenoksy eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, cyano, karboksy- O-Ce-alkyl, og Ci-C6-alkoksykarbonyl- Ci-Ce-alkyl; og Ci-C3-alkylendioksy, fenyltio- Q-Ce-alkyl, tienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, fenylkarbonylamino- Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halo- Ci-Ce-alkyl, pyridyl- Ci-C6-alkyl og isoksazolyl; pyrazolyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C6-alkyl og halo- Ci-C6-alkyl, imidazolyl, eventuelt substituert med én eller flere Ci-Ce-alkyl, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere halo- Ci-Ce-alkyl, pyrimidyl, eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyltio, benzotienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og Ci-C6-alkyl, quinolyl, isoquinolyl, naftyl, og dibenzofuran; med hensyn til R<2>:R<2> og R<4> sammen med atomene til hvilke de er bundet danner pyrrolidinyl, eller R<2> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido; C2-Cio-alkynylen; Ci-Ce-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utgalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolindinyl, imidazolyl, pyridinyl, og di-Ci-Ce-alkylamino; Ci-C6-alkoksykarbonyl; og karboksy; med hensyn til R<4>:R<2> og R<4>, sammen med atomene til hvilke de er bundet ,danner pyrrolidinyl, eller R<4> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido, karboksy, C1-C6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, C]-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, fenyl og aminokarbonyl; mono-Ci-C6-alkylaminokarbonyl; og di-Ci-Cg-alkylaminokarbonyl, hvori: mono- eller di-Ci-C6-alkylaminokarbonylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl-Cj-Ce-alkyl, morfolinyl, fenyl, Cs-Cg-cykloalkyl, Ci-C6-alkylaminokarbonyl og aminokarbonyl; R9 er utvalgt fra gruppen som består av tienyl, fenyl og Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av amino og Ci-Ce-alkoksykarbonylamino; og R2 kan være hydrido kun når R<1> er 4-(fenylazo)fenyl.
2. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er utvalgt fra gruppen som består av: fenyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av cyano; nitro; Ci-Ce-alkylkarbonyl; Ci-Ce-alkyl; halo- Ci-Ce-alkyl; Ci-Ce-alkoksy; halo- Ci-C6-alkoksy; Ci-C6-alkoksy. Ci-C6-alkoksy; alkylsulfonyl; C]-C6-alkoksykarbonyl; Ci-Ce-alkylkarbonylamino; fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-Cg-alkoksy, Ci-C6-alkyl og halo-Ci-C6-alkyl; fenyltio; fenylazo, eventuelt substituert med én eller flere di-Ci-C6-alkylamino; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med én eller flere halogen; fenoksy, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, cyano, karboksy-Ci-Ce-alkyl, og Ci-C6-alkoksykarbonyI-Ci-C6-alkyl; og Ci-C3-alkylendioksy, fenyltio-Ci-C6-alkyl, tienyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, fenylkarbonylamino-C|-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og halo-C]-C6-alkyl, pyridyl-Ci-Ce-alkyl og isokszolyl; pyrazolyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C6-alkyl og halo-Ci-C6-alkyl, imidazolyl substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl, pyridinyl substituert med én eller flere halo- Ci-Cg-alkyl, pyrimidyl substituert med én eller flere Ci-Ce-alkyltio, benzotienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og Ci-Cft-alkyl, quinolyl, isoquinolyl, naftyl, og dibenzofuran; R er utvalgt fra gruppen som består av hydrido; C2-Cio-alkynylen; Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl og di-Ci-Ce-alkylamino; Ci-Ce-alkoksykarbonyl; og karboksy; og R<4> er utvalgt fra gruppen som består av karboksy, Ci-C6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Ce-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, fenyl, og aminokarbonyl; mono-Ci-C6-alkylaminokarbonyl; and di-Ci-Cs-alkylaminokarbonyl, hvori: mono- eller di-Ci-Ce-alkylaminokarbonyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl-Ci-C6-alkyl, morfolinyl, fenyl, C3-Cg-cykloalkyl, Ci-Ce-alkylaminokarbonyl, og aminokarbonyl.
3. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en farmasøytisk askseptabel bærer og en forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand assosiert med patologisk matrisk metalloproteaseaktivitet, hvori: nevnte forbindelse korrespondere i struktur til en formel vist nedenfor: eller R<1> er utvalgt fra gruppen som består av: fenyl, eventuelt substiruert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen; cyano; nitro; Ci-Ce-alkylkarbonyl; Ci-C6-alkyl; halo-Ci-C6-alkyl; C|-Ce-alkoksy; halo- Ci-Ce-alkoksy; Ci-Ce-alkoksy- Ci-Ce-alkoksy; alkylsulfonyl; C1-C6-alkoksykarbonyl; Ci-C6-alkylkarbonylamino; fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-Ce-alkoksy, Ci-Cg-alkyl og halo- Ci-C6-alkyl; fenyltio; fenylazo, eventuelt substituert med én eller flere di- Ci-Cg-alkylamino; fenylkarobonylamino, eventuelt substituert med én eller flere halogen; fenoksy eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, cyano, karboksy- Ci-Ce-alkyl, og Ci-C6-alkoksykarbonyl- C1-C6-alkyl; og Ci-C3-alkylendioksy, fenyltio- Ci-Ce-alkyl, tienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, fenylkarbonylamino- Ci-Ce-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og halo- Ci-C6-alkyl, pyridyl- Ci-C6-alkyl og isoksazolyl; pyrazolyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Q-Ce-alkyl og halo- Ci-C6-alkyl, imidazolyl, eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyI, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere halo- Ci-Ce-alkyl, pyrimidyl, eventuelt substituert med én eller flere Cj-Ce-alkyltio, benzotienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og CrC6-alkyl, quinolyl, isoquinolyl, naftyl, og dibenzofuran; med hensyn til R<2>:R<2> og R<4>, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danner pyrrolidinyl, eller R<2> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido; C2-Cio-alkynylen; Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utgalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolindinyl, imidazolyl, pyridinyl, og di-Cj-Ce-alkylamino; Ci-C6-alkoksykarbonyl; og karboksy; med hensyn til R<4>: R2 og R<4>, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danner pyrrolidinyl, eller R<4> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido, karboksy, C|-Ce-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, fenyl og aminokarbonyl; mono-Ci-Ce-alkylaminokarbonyl; og di-Ci-Ce-alkylaminokarbonyl, hvori: mono- eller di-Ci-Cg-alkylaminokarbonylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl-Ci-Ce-alkyl, morfolinyl, fenyl, C3-Cg-cykloalkyl, Ci-Q-alkylaminokarbonyl og aminokarbonyl; og R<9> er utvalgt fra gruppen som består av tienyl, fenyl og Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av amino og C] -Ce-alkoksykarbonylamino.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvori: R<1> er utvalgt fra gruppen som består av: fenyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av cyano; nitro; Ci-Ce-alkylkarbonyl; C|-C6-alkyl; halo-Ci-Ce-alkyl; Ci-C6-alkoksy; halo-Ci-Ce-alkoksy; Ci-C6-alkoksy- Ci-C6-alkoksy; alkylsulfonyl; Ci-Cé-alkoksykarbonyl; Ci-Ce-alkylkarbonylamino; fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl og halo-Ci-Ce-alkyl; fenyltio; fenylazo, eventuelt substituert med én eller flere di-Ci-Ce-alkylamino; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med én eller flere halogen; fenoksy, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, cyano, karboksy-Ci-C6-alkyl, og Ct-Ce-alkoksykarbonyl-Ci-Ce-alkyl; og CrC3-alkylendioksy, fenyl tio-C i -Ce-alkyl, tienyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen, fenylkarbonylamino-Ci-Ce-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen, pyridinyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og halo-Ci-Ce-alkyl, pyridyl-Ci-Ce-alkyl, og isokszolyl; pyrazolyl substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C6-alkyl og halo-Cj-Ce-alkyl, imidazolyl substituert med én eller flere C|-C6-alkyl, pyridinyl substituert med én eller flere halo-Ci-Ce-alkyl, pyrimidyl substituert med én eller flere C|-C6-alkyItio, benzotienyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogen og Ci-C6-alkyl, quinolyl, isoquinolyl, naftyl, og dibenzofuran; R<2> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido; C2-Cio-alkynylen; Ci-Ce-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl og di-CrC<5-alkylamino; Cj-Ce-alkoksykarbonyl; og karboksy; og R<4> er utvalgt fra gruppen som består av hydrido, karboksy, C|-C6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, fenyl og aminokarbonyl; mono-Ci-C6-alkylaminokarbonyl; and di-Ci-Ce-alkylaminokarbonyl, hvori: mono- eller di-Ci-Ce-alkylaminokarbonyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av karboksy, fenyl-C]-C6-alkyl, morfolinyl, fenyl, Ca-Cs-cykloalkyl, Ci-Ce-alkylaminokarbonyl, og aminokarbonyl.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori R<2> kan være hydrido kun når R<1> er 4-(fenylazo)fenyl.
NO19990247A 1996-07-22 1999-01-20 Tiolsulfonamidmetalloproteaseinhibitorer, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling avmedikament NO314035B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2204096P 1996-07-22 1996-07-22
PCT/US1997/012873 WO1998003166A1 (en) 1996-07-22 1997-07-22 Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990247D0 NO990247D0 (no) 1999-01-20
NO990247L NO990247L (no) 1999-03-19
NO314035B1 true NO314035B1 (no) 2003-01-20

Family

ID=21807509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990247A NO314035B1 (no) 1996-07-22 1999-01-20 Tiolsulfonamidmetalloproteaseinhibitorer, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling avmedikament

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0939629A4 (no)
JP (1) JP2000515153A (no)
KR (1) KR20000067964A (no)
CN (1) CN1238688A (no)
AU (1) AU740263C (no)
BR (1) BR9710752A (no)
CA (1) CA2260860A1 (no)
CZ (1) CZ16899A3 (no)
IL (1) IL128080A0 (no)
NO (1) NO314035B1 (no)
NZ (1) NZ333825A (no)
PL (1) PL331338A1 (no)
RU (1) RU2202540C2 (no)
WO (1) WO1998003166A1 (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423729B1 (en) * 1997-07-22 2002-07-23 Shionogi & Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic agent for glomerulopathy
CA2344412A1 (en) 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compound, their production and use
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
PL350420A1 (en) * 1999-01-27 2002-12-16 American Cyanamid Co Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AU773273B2 (en) * 1999-02-26 2004-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel sulfonamide compounds and uses thereof
AU765203B2 (en) * 1999-04-19 2003-09-11 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
WO2001005389A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 G.D. Searle & Co. N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
EP1088815A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
DE60120881T2 (de) 2000-04-07 2007-01-18 Samsung Electronics Co., Ltd., Suwon Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
IL156268A0 (en) 2000-12-13 2004-01-04 Wyeth Corp Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
US6887877B2 (en) 2001-06-11 2005-05-03 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
MXPA04005927A (es) 2001-12-20 2004-11-01 Squibb Bristol Myers Co Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores del peptido beta-amiloideo.
NZ536665A (en) * 2002-06-11 2006-11-30 Wyeth Corp Use of substituted phenylsulfonamide as inhibitors of beta amyloid production
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1449538A1 (en) 2003-02-21 2004-08-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of TACE or amphiregulin for the modulation of EGF receptor signal transactivation
RU2342374C2 (ru) 2003-03-31 2008-12-27 Уайт Фтор- и трифторалкилсодержащие гетероциклические сульфонамидные ингибиторы образования бета-амилоида и их производные
EP1493740A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
EP1723102A2 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
KR101128065B1 (ko) 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
MX2007006790A (es) * 2004-12-07 2007-08-15 Toyama Chemical Co Ltd Novedosos derivado de acido antranilico o sal del mismo.
US7595327B2 (en) 2005-03-21 2009-09-29 Wyeth Beta-sulfonamide hydroxamic acid inhibitors of tace/matrix metalloproteinase
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
NZ568050A (en) 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
MX2010002098A (es) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto policiclico.
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
EP2149568A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201141536A (en) * 2009-12-21 2011-12-01 Colgate Palmolive Co Oral care compositions and methods
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
EP3262028B1 (en) 2014-12-17 2021-10-27 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(-4hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA2260860A1 (en) 1998-01-29
JP2000515153A (ja) 2000-11-14
EP0939629A1 (en) 1999-09-08
BR9710752A (pt) 1999-08-17
PL331338A1 (en) 1999-07-05
KR20000067964A (ko) 2000-11-25
WO1998003166A1 (en) 1998-01-29
NO990247L (no) 1999-03-19
RU2202540C2 (ru) 2003-04-20
NZ333825A (en) 2000-10-27
EP0939629A4 (en) 2002-07-17
NO990247D0 (no) 1999-01-20
CZ16899A3 (cs) 1999-08-11
IL128080A0 (en) 1999-11-30
CN1238688A (zh) 1999-12-15
AU740263B2 (en) 2001-11-01
AU740263C (en) 2002-05-16
AU3890397A (en) 1998-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314035B1 (no) Tiolsulfonamidmetalloproteaseinhibitorer, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling avmedikament
ES2236893T3 (es) Compuestos de acido sulfonamida hidroxamico con anillo amidoaromatico.
JP4091654B2 (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
AU714687B2 (en) Thiol sulfone metalloprotease inhibitors
AU750130B2 (en) Sulfonyl divalent aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CZ20012636A3 (cs) Sulfonamidhydroxamové kyseliny na bázi acetylenové alfa-aminokyseliny jako inhibitory TACE
MXPA01011569A (es) Acido sulfona hidroxamico inhibidor de metaloproteasa.
MXPA04000388A (es) Hidroximatos de sulfonilarilo y su uso como inhibidores de metaloproteinasas matriciales.
MXPA01011481A (es) Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasas de la matriz.
MXPA01011865A (es) Compuestos de acido a-amino-b-sulfonil hidroxamico.
US6747027B1 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
AU6712001A (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
NZ506464A (en) Salts of thiol sulfonamide inhibitors for matrix metalloproteinase 13 (MMP-13)
CZ310899A3 (cs) N-hydroxy-4-sulfonylbutanamidové sloučeniny