JP4091654B2 - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド - Google Patents
レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP4091654B2 JP4091654B2 JP50653294A JP50653294A JP4091654B2 JP 4091654 B2 JP4091654 B2 JP 4091654B2 JP 50653294 A JP50653294 A JP 50653294A JP 50653294 A JP50653294 A JP 50653294A JP 4091654 B2 JP4091654 B2 JP 4091654B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound according
- aryl
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 N*C(SC[C@](C(O)=O)N)=O Chemical compound N*C(SC[C@](C(O)=O)N)=O 0.000 description 2
- IDJKGROTZQTNFN-ZSQFBXSQSA-N CC(C)CCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC([C@H](C)CS(C)(OC)=O)=O)O)S(c1ccccc1)(=O)=O Chemical compound CC(C)CCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC([C@H](C)CS(C)(OC)=O)=O)O)S(c1ccccc1)(=O)=O IDJKGROTZQTNFN-ZSQFBXSQSA-N 0.000 description 1
- HTZHJAIYYPNWEF-FGCOXFRFSA-N CCCCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC([C@H](C)CS(C)(=O)=O)=O)O)S(c1ccccc1)(=O)=O Chemical compound CCCCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC([C@H](C)CS(C)(=O)=O)=O)O)S(c1ccccc1)(=O)=O HTZHJAIYYPNWEF-FGCOXFRFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本出願は,1992年8月25日付で出願された米国特許出願一連番号07/935,071号の一部継続出願である.
発明の背景
1.発明の分野
本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し,さらに詳しくは,レトロウイルスプロテアーゼを阻害する新規な化合物ならびに組成物および方法に関する.本発明は,とくに,レトロウイルスプロテアーゼたとえばヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼの阻害およびレトロウイルス感染たとえばHIV感染の処置のためのスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミンプロテアーゼ阻害化合物,組成物および方法に関する.本発明はまた,このような化合物の製造方法ならびにこのような方法に有用な中間体に関する.
2.関連技術
レトロウイルスの複製サイクルにおいては,gagおよびgag−pol遺伝子産物が蛋白質として翻訳される.これらの蛋白質はついで,ウイルスによってコードされているプロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)によってプロセッシングを受けてウイルス酵素およびウイルスコアの構造蛋白質を生成する.最も一般的には,gag前駆体蛋白質がコア蛋白質にプロセッシングされ,pol前駆体蛋白質がウイルス酵素たとえば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにプロセッシングされる.感染性のウイルス粒子のアッセンブリーには,前駆体蛋白質のレトロウイルスプロテアーゼによる正しいプロセッシングが必要であることが明らかにされている.たとえば,HIVのpol遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異はgag前駆体蛋白質のプロセッシングを妨害することが示されている.また,HIVプロテアーゼ中のアスパラギン酸残基の部位特異的突然変異誘発により,gag前駆体蛋白質のプロセッシングが妨害されることも明らかにされている.したがって,レトロウイルスプロテアーゼの活性を阻害することによってウイルスの複製を阻害することが試みられてきた.
レトロウイルスプロテアーゼの阻害には,レトロウイルスプロテアーゼを,この酵素にgagおよびgag−pol蛋白質と競合して結合する模倣化合物に暴露して構造蛋白質およびさらに重要にはレトロウイルスプロテアーゼ自体の複製を阻害する遷移状態模倣が関与するものと考えられる.この様式で,レトロウイルス複製プロテアーゼを効果的に阻害することができる.
とくにプロテアーゼの阻害,たとえばHIVプロテアーゼの阻害には,数種のクラスの化合物が提案されている.このような化合物には,ヒドロキシエチルアミン等価物および還元アミド等価物が包含される.たとえば,EP 0 346 847;EP 0 342 541;Robertsら,Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibi-tors,”Science, 248,358(1990);およびEricksonら,”Design Activity,and 2.8A Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Prote-ase,”Science, 249,527(1990)参照.
数種のクラスの模倣化合物が蛋白分解酵素レニンの阻害剤として有用なことが知られている.たとえば,U.S.No.4,599,198; U.K.2,184,730; G.B.2,209,752; EP 0 264 795; G.B.2,200,115およびU.S.SIR H725を参照されたい.これらの中で,G.B.2,200,115; G.B.2,209,752; EP 0 264 795およびU.S.SIR H725には,尿素含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤が開示されている.G.B.2,200,115にはまた,スルファモイル含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤が開示され,EP 0 264 795にはある種のスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤が開示されている.しかしながら,レニンおよびHIVプロテアーゼがいずれもアスパラギン酸プロテアーゼとして分類されるとしても,レニン阻害剤として有効な化合物がHIVプロテアーゼ阻害剤として有効であることは一般的に予測し得ないことが知られている.
発明の簡単な説明
本発明はウイルス阻害化合物および組成物を意図するものである.さらに詳しくは,本発明は,レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物,レトロウイルスプロテアーゼを阻害する方法,このような化合物の製造方法ならびにこのような方法に有用な中間体に関する.本発明はスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド阻害剤化合物として特徴づけられる.
発明の詳細な説明
本発明は,式:
〔式中,Rは水素,アルキル,アルケニル,アルキニル,ヒドロキシアルキル,アルコキシアルキル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロシクロアルキル,ヘテロアリール,ヘテロシクロアルキルアルキル,アリール,アラールキル,ヘテロアラールキル,アミノカルボニルアルキル,アミノアルキルカルボニルアルキル,アミノアルキル,アルキルカルボニルアルキル,アリールオキシアルキルカルボニルアルキル,アラールコキシカルボニルアルキル基,ならびにモノおよびジ置換アミノカルボニルアルキル,アミノアルキルカルボニルアルキルおよびアミノアルキル基(この場合,上記置換基はアルキル,アリール,アラールキル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロアリール,ヘテロアラールキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基から選ばれるか,またはジ置換基の場合にはこれらの置換基はそれらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)であり;
xはそれぞれ独立に0,1または2を表し;
tは0または1であり;
R1,R20およびR21は独立に,水素,−CH2SO2NH2, −CH2CO2CH3, −CO2CH3, −CONH2, −CH2C(O)NHCH3, −C(CH3)2(SH), −C(CH3)2(SCH3), −C(CH3)2(S[O]CH3), −C(CH3)2(S[O]2CH3),アルキル,ハロアルキル,アルケニル,アルキニルおよびシクロアルキル基,ならびにアスパラギン,S−メチルシステインおよびそのスルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体,イソロイシン,アロイソロイシン,アラニン,ロイシン,tert−ロイソン,フェニルアラニン,オルニチン,ヒスチジン,ノルロイシン,グルタミン,スレオニン,グリシン,アロスレオニン,セリン,O−アルキルセリン,アスパラギン酸,β−シアノアラニンおよびバリン側鎖から選ばれるアミノ酸側鎖であり;
R2はアルキル,アリール,シクロアルキル,シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基であり,これらの基は−NO2, CN, −C≡N, CF3, −OR9, −SR9,ハロアルキルおよびハロゲンならびにアルキル基から選ばれる基によって置換されていてもよく,この場合R9は水素およびアルキル基を表し;
R3は水素,アルキル,ハロアルキル,アルケニル,アルキニル,ヒドロキシアルキル,アルコキシアルキル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロシクロアルキル,ヘテロアリール,ヘテロシクロアルキルアルキル,アリール,アラールキル,ヘテロアラールキル,アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基(この場合,上記置換基はアルキル,アリール,アラールキル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロアリール,ヘテロアラールキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基から選ばれるか,またはジ置換アミノアルキル基の場合にはこれらの置換基はそれらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)であり;
R4は水素を除きR3について定義した基を表し;
YはO,SおよびNR15(式中,R15は水素およびR3について定義した基である)を表し;
R6は水素およびアルキル基である〕
のレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物またはそれらの医薬的に許容される塩,プロドラッグまたはエステルを提供する.
本発明の好ましいクラスのレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤化合物は式:
〔式中,好ましくはヒドロキシ基の周囲の絶対立体化学は(R)であり;
Rはアルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,ヒドロキシアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロシクロアルキル,ヘテロシクロアルキルアルキル,アルコキシアルキル,アリール,ヘテロアリール,アラールキル,ヘテロアルキル,ヘテロアラールキル,アミノカルボニルアルキル,アミノアルキルカルボニルアルキル,アルキルカルボニルアルキル,アリールオキシアルキルカルボニル,およびアラールコキシカルボニルアルキル基であり;
R1,R20およびR21は独立に,水素,−CH2SO2NH2, −CH2CO2CH3, −CO2CH3, −CONH2, −CH2C(O)NHCH3, −C(CH3)2(SCH3), −C(CH3)2(S[O]CH3), −C(CH3)2(S[O]2CH3),アルキル,ハロアルキル,アルケニル,アルキニルおよびシクロアルキル基,ならびにアスパラギン,S−メチルシステインおよびそのスルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体,イソロイシン,アロイソロイシン,アラニン,ロイシン,tert−ロイシン,フェニルアラニン,オルニチン,ヒスチジン,ノルロイシン,グルタミン,スレオニン,グリシン,アロスレオニン,セリン,O−メチルセリン,アスパラギン酸,β−シアノアラニンおよびバリン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖であり;
R2はアルキル,アリール,シクロアルキル,シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基(これらの基は,NO2, CN, −C≡N, CF3, −OR9およびSR9から選ばれる基によって置換されていてもよく,この場合R9は水素およびアルキル基を表す),ならびにハロゲン基を表し;
R3はアルキル,ハロアルキル,アルケニル,ヒドロキシアルキル,アルコキシアルキル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロシクロアルキル,ヘテロシクロアルキルアルキル,アリール,ヘテロアリール,アラールキルおよびヘテロアラールキル基を表し;
R4は水素を除きR3について定義した基を表し;
tは0または1であり;
YはO,SおよびNR15(式中,R15は水素およびR3について定義した基である)を表し,好ましくはYはOである〕
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩,プロドラッグまたはエステルを提供する.
式I中の好ましいクラスの化合物は式:
〔式中,R,R1,R2,R3,およびR4は式(II)に関して上に定義した通りである〕によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩,プロドラッグまたはエステルである.
本明細書において単独でまたは組合わせて用いられる「アルキル」の語は,1個〜約10個,好ましくは1個〜約8個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する.このような基の例には,メチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,イソアミル,ヘキシル,オクチル等が包含される.単独でまたは組合わせて用いられる「アルケニル」の語は,1個または2個以上の二重結合を有し,2個〜約18個,好ましくは2個〜約8個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する.適当なアルケニル基の例には,エテニル,プロペニル,1,4−ブタンジエニル等が包含される.単独でまたは組合わせて用いられる「アルキニル」の語は1個または2個以上の三重結合を有し,2個〜約10個の炭素原子を含有する直鎖状の炭化水素基を意味する.アルキニル基の例には,エチニル,プロピニル,プロパルギル等が包含される.単独でまたは組合わせて用いられる「アルコキシ」の語はアルキルエーテル基を意味し,この場合アルキルの語は上に定義した通りである.適当なアルキルエーテル基の例には,メトキシ,エトキシ,n−プロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキシ,イソブトキシ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ等が包含される.単独でまたは組合わせて用いられる「シクロアルキル」の語は,飽和または部分的飽和単環,二環または三環性アルキル基を意味し,この場合各環状残基は約3個〜約8個の炭素原子を含有する.「シクロアルキルアルキル」の語は,約3個〜約8個好ましくは約3個〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基によって置換されている上に定義されたアルキル基を意味する.このようなシクロアルキル基の例には,シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル等が包含される.単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」の語はアルキル,アルコキシ,ハロゲン,ヒドロキシ,アミノ,ニトロ,シアノ,ハロアルキル等から選ばれる1個または2個以上の置換基をもっていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味し,たとえばフェニル,p−トリル,4−メトキシフェニル,4−ヒドロキシフェニル,1−ナフチル,2−ナフチル等である.単独でまたは組合わせて用いられる「アラールキル」の語は,1個の水素原子が上に定義したアリール基によって置換されている上に定義されたアルキル基を意味し,たとえばベンジル,2−フェニルエチル等である.単独でまたは組合わせて用いられる「アラールコキシカルボニル」の語は,式−C(O)−O−アラールキルの基を意味し,式中「アラールキル」の語は上述の意味を有する.アラールコキシカルボニル基の例には,ベンジルオキシカルボニルがある.「アリールオキシ」の語は,式アリール−O−の基を意味し,式中,アリールの語は上述の意味を有する.単独でまたは組合わせて用いられる「アルカノイル」の語はアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し,その例には,アセチル,プロピオニル,ブチリル,バレリル,4−メチルバレリル等が包含される.「シクロアルキルカルボニル」の語は,単環または架橋シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し,たとえばシクロプロパンカルボニル,シクロヘキサンカルボニル,アダマンタンカルボニル等であり,また,任意にたとえばアルカノイルアミノで置換されていてもよいベンゼン融合単環シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し,たとえば1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイル,2−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイルである.「アラールカノイル」の語は,アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基,たとえばフェニルアセチル,3−フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル),4−フェニルブチリル,(2−ナフチル)アセチル,4−クロロヒドロシンナモイル,4−アミノヒドロシンナモイル,4−メトキシヒドロシンナモイル等を意味する.「アロイル」の語は芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する.このような基の例には,芳香族カルボン酸,任意に置換された安息香酸またはナフト酸,たとえばベンゾイル,4−クロロベンゾイル,4−カルボキシベンゾイル,4−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル,1−ナフトイル,2−ナフトイル,6−カルボキシ−2−ナフトイル,6−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ナフトイル,3−ベンジルオキシ−2−ナフトイル,3−ヒドロキシ−2−ナフトイル,3−(ベンジルオキシホルムアミド)−2−ナフトイル等が包含される.ヘテロシクリルカルボニル,ヘテロシクリルオキシカルボニル,ヘテロシクリルアルコキシカルボニルまたはヘテロシクリルアルキル基等のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル部分は,飽和または部分不飽和単環,二環または三環性異項環であり,それは窒素,酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子1個または2個以上を含有し,1個または2個以上の炭素原子においてハロゲン,アルキル,アルコキシ,オキソ等,および/または二級窒素原子(すなわち,−N−)においてアルキル,アラールコキシカルボニル,アルカノイル,フェニルもしくはフェニルアルキル,または三級窒素原子(すなわち,=N−)においてオキシドにより置換されていてもよく,それは炭素原子を介して結合している.ヘテロアロイル,ヘテロアリールオキシカルボニル,またはヘテロアラールコキシカルボニル基等のヘテロアリール部分は,芳香族単環,二環または三環性異項環であり,それはヘテロ原子を含有し,ヘテロシクリルの定義に関して上に定義したように任意に置換されている.このようなヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例には,ピロリジニル,ピペリジニル,ピペラジニル,モルホリニル,チアモルホリニル,ピロリル,イミダゾリル(たとえばイミダゾール−4−イル,1−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−4−イル等),ピラゾリル,ピリジル,ピラジニル,ピリミジニル,フリル,チエニル,トリアゾリル,オキサゾリル,チアゾリル,インドリル(たとえば2−インドリル等),キノリニル(たとえば2−キノリニル,3−キノリニル,1−オキシド−2−キノリニル等),イソキノリニル(たとえば,1−イソキノリニル,3−イソキノリニル等),テトラヒドロキノリニル(たとえば,1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリル等),1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル(たとえば,1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル等),キノキサリニル,β−カルボリニル,2−ベンゾフランカルボニル,1−,2−,4−または5−ベンズイミダゾール等がある.「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の語は,式シクロアルキルアルキル−O−COOH(式中,シクロアルキルアルキルは上に定義した意味を有する)のシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する.「アリールオキシアルカノイル」の語は式アリール−O−アルカノイル(式中,アリールおよびアルカノルは上に定義した意味を有する)のアシル基を意味する.「ヘテロシクリルオキシカルボニル」の語は,ヘテロシクリル−O−COOH(式中,ヘテロシクリルは上に定義した通りである)から誘導されるアシル基を意味する.「ヘテロシクリルアルカノイル」の語は,ヘテロシクリル−置換アルカンカルボン酸(この場合,ヘテロシクリルは上に定義した意味を有する)から誘導されるアシル基である.「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」の語は,ヘテロシクリル−置換アルカン−O−COOH(式中,ヘテロシクリルは上に定義した意味を有する)から誘導されるアシル基を意味する.「ヘテロアリールオキシカルボニル」の語はヘテロアリール−O−COOH(この場合,ヘテロアリールは上に定義した意味を有する)によって表されるカルボキシル酸から誘導されるアシルを意味する.単独でまたは組合わせて用いられる「アミノカルボニル」の語は,アミノ置換カルボン酸(この場合,アミノ基は,水素,およびアルキル,アリール,アラールキル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル基等から選ばれる置換基を含有する一級,二級または三級アミノ基である)から誘導されるアミノ−置換カルボニル(カルバモイル)基を意味する.「アミノアルカノイル」の語は,アミノ−置換アルカンカルボキシル酸(この場合,アミノ基は,水素,およびアルキル,アリール,アラールキル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル基等から選ばれる置換基を含有する一級,二級または三級アミノ基である)から誘導されるアシル基を意味する.「ハロゲン」の語はフッ素,塩素,臭素またはヨウ素を意味する.「離脱基」の語は,一般的に,求核試薬,たとえばアミン,チオールまたはアルコール求核試薬によって容易に置換できる基を指して用いられる.このような離脱基は本技術分野においてはよく知られている.このような離脱基の例には,N−ヒドロキシスクシンイミド,N−ヒドロキシベンゾトリアゾール,ハライド,トリフレート,トシレート等が包含されるが,これらに限定されるものではない.好ましい離脱基については,その都度,本明細書において指示する.
式Iの化合物の製造方法を以下に掲げる.一般的な操作は特定の立体化学たとえばヒドロキシル基の周辺の絶対立体化学が(R)と指定された化合物の製造に関するものとして示されることに留意すべきである.しかしながら,このような操作は逆のコンフィギュレーションの化合物,たとえばヒドロキシル基の周辺の立体化学が(S)の化合物にも一般に適用可能である.しかも,(R)立体化学を有する化合物は(S)立体化学を有する化合物の製造に利用できるし,またその逆も可能である.たとえば,(R)立体化学を有する化合物はよく知られた方法で(S)立体化学に逆転させることができる.
式Iの化合物の製造
上記式IIで表される本発明の化合物は以下の一般操作を用いて製造できる.式
(式中,Pはアミノ保護基であり,R2は上に定義した通りである)を有するアミノ酸のN−保護クロロケトン誘導体を適当な還元剤を用いて相当するアルコールに還元する.適当なアミノ保護基は本技術分野ではよく知られていて,カルボベンゾキシ,ブチリル,t−ブトキシカルボニル,アセチル,ベンゾイル等が包含される.好ましいアミノ保護基はカルボベンゾキシである.好ましいN−保護クロロケトンはN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニンクロロメチルケトンである.好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである.還元反応は−10℃〜約25℃の温度で,好ましくは約0℃で,適当な溶媒系たとえばテトラヒドロフラン等の中で行われる.N−保護クロロケトンは,たとえば,Bachem Inc.,Torrance,Californiaから市販品を入手できる.あるいは,クロロケトンはS.J.Fittkau,J.Prakt.Chem.,315,1037(1973)に記載された操作によって製造し,ついで本技術分野でよく知られた操作を用いてN−保護することができる.
ハロアルコールは,以下に記載するように直接使用することもできるが,また好ましくは,室温で適当な溶媒系中適当な塩基と反応させて,式
(式中,PおよびR2は上に定義した通りである)のN−保護アミノエポキシドを製造する.アミノエポキシドの製造に適当な溶媒系には,エタノール,メタノール,イソプロパノール,テトラヒドロフラン,ジオキサン,およびこれらの混合物等が包含される.還元されたクロロケトンからエポキシドを製造する場合に適当な塩基には,水酸化カリウム,水酸化ナトリウム,カリウムt−ブトキシド,DBU等が包含される.好ましい塩基は水酸化カリウムである.
別法として,保護されたアミノエポキシドは,L−アミノ酸に出発してこれを適当な溶媒中で適当なアミノ保護基と反応させて,式
〔式中,P1およびP2は上にPに関して定義したように,独立に水素,ベンジルおよびアミノ保護基を表す.ただし,P1およびP2は両者が水素であることはない.P3はカルボキシル保護基(たとえば,メチル,エチル,三級ブチル,ベンジル等)であり,R2は上に定義した通りである〕のアミノ保護L−アミノ酸エステルを製造することもできる.
アミノ保護L−アミノ酸エステルはついで相当するアルコールに還元する.たとえば,アミノ保護L−アミノ酸エステルは水素化ジイソブチルアルミニウムにより,−78℃で,適当な溶媒たとえばトルエン中で還元できる.得られたアルコールをついで,たとえばスワーン酸化によって,式
(式中,P1,P2およびR2は上に定義した通りである)の相当するアルデヒドに変換する.すなわちアルコールのジクロロメタン溶液を,シュウ酸クロリドのジクロロメタン中およびDMSOのジクロロメタン中冷却(−75〜−68℃)溶液に加え,35分間撹拌する.
スワーン酸化によって得られたアルデヒドをついでハロメチルリチウム試薬と反応させる.この試薬は,アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を,式X1CH2X2は(X1およびX2は独立にI,BrまたはClを表す)によって表されるジハロメタンと反応させてin situで生成される.たとえば,アルデヒドとクロロヨードメタンのTHF中溶液を−78℃に冷却し,n−ブチルリチウムのヘキサン中溶液を加える.得られた生成物は,式
の相当するアミノ保護エポキシドのジアステレオーマーの混合物である.ジアステレオーマーはたとえばクロマトグラフィーによって,または別法として次の工程での反応を行ったのちジアステレオーマーを分離することができる.(S)立体化学を有する化合物については,D−アミノ酸をL−アミノ酸に代えて使用することができる.
アミノエポキシドはついで,適当な溶媒系中で,等量または好ましくは過剰の式
R3NH2
(式中,R3は水素であるかまたは上に定義した通りである)の所望のアミンと反応させる.反応は広い範囲の温度で,たとえば約10℃〜約100℃にわたって実施できるが,必須ではないものの好ましくは溶媒が還流を始める温度で行われる.適当な溶媒系には,プロトン性,非プロトン性および極性非プロトン性溶媒が包含され,たとえば,アルコールたとえばメタノール,エタノール,イソプロパノール等,エーテルたとえばテトラヒドロフラン,ジオキサン等,および,トルエン,N,N−ジメチルホルムアミド,ジメチルスルフォキシド,ならびにそれらの混合物がある.好ましい溶媒はイソプロパノールである.式R3NH2に相当するアミンの例にはベンジルアミン,イソブチルアミン,n−ブチルアミン,イソペンチルアミン,イソアミルアミン,シクロヘキサンメチルアミン,ナフチレンメチルアミン等が包含される.得られる生成物は,式
(式中,P,P1,P2,R2およびR3は上に定義した通りである)によって表される3−(N−保護アミノ)−3−(R2)−1−(NHR3)−プロパン−2−オール誘導体(以下,アミノアルコールという)である.別法として,ハロアルコールをアミノエポキシドの代わりに使用することができる.
上に定義したアミノアルコールはついで,適当な溶媒中でスルホニルクロリド(R4SO2Cl)またはスルホニル無水物と,酸スカベンジャーの存在下に反応させる.反応を実施できる適当な溶媒には,メチレンクロリド,テトラヒドロフラン等が包含される.適当な酸スカベンジャーには,トリエチルアミン,ピリジン等が包含される.好ましいスルホニルクロリドはメタンスルホニルクロリドおよびベンゼンスルホニルクロリドである.得られたスルホンアミド誘導体は使用されたエポキシドに応じて,式
(式中,P,P1,P2,R2,R3およびR4は上に定義した通りである)によって表すことができる.これらの中間体は本発明の阻害化合物の製造に有用であり,またレトロウイルスプロテアーゼの活性な阻害剤でもある.
式R4SO2Xのスルホニルハライドは,適当なグリニヤールまたはアルキルリチウム試薬とスルフリルクロリドの反応,または二酸化硫黄との反応ついでハロゲン好ましくは塩素による酸化で製造できる.また,チオールを水の存在下に注意深く制御された条件で塩素を用いてスルホニルクロリドに酸化することもできる.さらに,スルホン酸を,PCl5のような試薬を用いてスルホニルハライドに,または適当な脱水剤を用いて無水物に変換することもできる.スルホン酸は一方,本技術分野でよく知られた操作を用いて製造できる.このようなスルホン酸はまた市販品を入手することもできる.
スルホニルハライドに代えて,スルフィニルハライド(R4SOCl)およびスルフェニルハライド(R4SCl)を使用すれば,−SO2−基がそれぞれ−SO−および−S−に置換された化合物を製造することができる.
スルホンアミド誘導体の製造後,分子の他の部分には影響しない条件下に,アミノ保護基Pを除去するか,または基P1およびP2を除去する.これらの方法は本技術分野ではよく知られていて,加水分解,加水素分解等が包含される.好ましい方法には,保護基の除去たとえばカルボベンゾキシ基の,適当な溶媒系たとえばアルコール,酢酸等またはそれらの混合物中におけるパラジウム−炭を用いた加水素分解による除去が包含される.保護基がt−ブトキシカルボニル基である場合には,適当な溶媒系たとえばジオキサンまたはメチレンクロリド中無機酸または有機酸たとえばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いて除去することができる.得られる生成物はアミン塩誘導体である.保護基がベンジル基である場合には,それは加水素分解によって除去できる.塩を中和後,アミンをついで,式
(式中,R,R1,R20,R21およびtは上に定義した通りである)のスルホンと反応させる.スルホンは以下の操作によって製造される.
式RSHのメルカプタンを,式
の置換メタクリル酸エステルと,ミカエル付加の方法を用いて反応させる.ミカエル付加は適当な溶媒中,適当な塩基の存在下に行われ,式
(式中,RおよびR1は上に定義した基を表し,R20およびR21は水素および上に定義した基を表し,R22はカルボキシ保護基,たとえばメチル,エチル,ベンジル,t−ブチル等を表す)によって表される相当するチオール誘導体が生成される.ミカエル付加を行うことができる適当な溶媒には,プロトン性,非プロトン性および極性非プロトン性有機溶媒たとえば,アルコールたとえばメタノール,エタノール,ブタノール等,ならびにエーテルたとえばTHF,およびアセトニトリル,DMF,DMSO等とそれらの混合物が包含される.適当な塩基には,I属の金属のアルコキシドたとえばナトリウムメトキシド,ナトリウムエトキシド,ナトリウムブトキシド等,ならびにI属金属の水素化物たとえば水素化ナトリウム,それらの混合物が包含される.
チオール誘導体は,適当な溶媒中,適当な酸化剤によって酸化することにより,式
の相当するスルホンまたはスルホキシドに変換される.適当な酸化剤にはたとえば,過酸化水素,メタ過ホウ酸ナトリウム,オキソン(過硫酸カリウム),メタクロロ過安息香酸,過ヨウ素酸等,ならびにそれらの混合物が包含される.適当な溶媒には,酢酸(メタ過ホウ酸ナトリウムの場合)および,他の過酸についてはエーテルたとえばTHFおよびジオキサン,ならびにアセトニトリル,DMF等およびそれらの混合物が包含される.
スルホンはついで,式
の相当する遊離酸に変換される.一つの方法は,適当な溶媒たとえばTHF,水,アセトニトリル,DMF,DMSO,メチレンクロリド等,およびそれらの混合物中,適当な塩基たとえば水酸化リチウム,水酸化ナトリウム等およびそれらの混合物の使用を包含する.脱保護に使用できる他の方法はR22の性質に依存する.たとえば,R22が三級ブチル基である場合には,強酸たとえば塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用できる.R22がベンジル基である場合には,加水素分解によって除去できる.
遊離酸はついで,本技術分野でよく知られた操作を用いて,上述のアミノアルコールのスルホンアミド誘導体または類縁体にカップリングされる.得られる生成物は,式Iによって表される化合物である.
別法として,スルホンアミドアイソスターを市販されている酸
にカップリングさせ,適当な塩基たとえば水酸化物またはアミンたとえばアンモニアでチオアセチル基を除去し,ついで得られたチオールをアルキル化剤たとえばアルキルハライド,トシレートまたはメシレートと反応させると,以下の構造
の化合物が得られる.
ついで硫黄を上述の適当な酸化剤を用いて相当するスルホンまたはスルホキシドに酸化すると,以下の構造
の所望の化合物が得られる.
別法として,式Iの化合物の製造には,式
(式中,Lは前に定義したような離脱基を,R35およびR36は水素およびR1について定義した基を表し,R37はアルキル,アラールキル,シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基である)の置換メタアクリレートを適当なスルホン化剤たとえば,式RSO2H(式中,Rは上に定義したような基を表し,Mは酸の塩の形成に適当な金属,たとえばナトリウムを表す)によって表されるスルフィン酸と反応させて,式
(式中,R,R35,R36およびR37は上に定義した通りである)によって表される相当スルスルホンを製造する.スルホンはついで適当な塩基たとえば水酸化リチウム,水酸化ナトリウム等の存在下に式
(式中,R,R35およびR36は上に定義した通りである)で表される化合物に加水分解される.得られた化合物を,次に,不斉水素化触媒たとえばルテニウム−BINAPアルキル錯体を用いて不斉水素化すると,式
(式中,R,R35およびR36は上に定義した通りである)によって表される,活性が高い異性体が実質的に富んだ還元生成物が製造される.R−立体化学をもつ異性体の方が活性が高い場合には,Ru−(R−BINAP)不斉水素化触媒を使用することができる.逆に,S−立体化学をもつ異性体の方が活性が高い場合には,Ru−(S−BINAP)触媒を使用できる.いずれの異性体も活性であるか,または2つのジアステレオーマーの混合物が望ましい場合には,白金またはパラジウム−炭が上記化合物の還元に使用できる.還元された化合物をついで上述のようにスルホンアミドアイソスターにカップリングさせると式IIの化合物が製造される.
別法として,酸または離脱基(上述)で適宜置換された酸の誘導体をメルカプタンと塩基(上記参照)で処理して有機スルフィドを提供することができる.得られたスルフィドは上述の方法によって相当するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる.
2(S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸を製造する好ましい方法は次の通りである.以下の構造
の市販化合物に出発する.この場合P3は硫黄の保護基であり,好ましくはベンゾイルまたはアセチルであり,P4は水素であるかまたはカルボン酸の保護基たとえばメチル,エチル,三級ブチル,ベンジル等である.P4は三級ブチルであることが好ましい.硫黄保護基P3は,本技術分野の熟練者には既知の方法を用いて選択的に除去できる,たとえば,P3がベンジルまたはアセチルである場合には,適当な溶媒たとえばメタノール,エタノール,イソプロパノール,トルエンまたはテトラヒドロフラン中,無機塩基またはアミン好ましくはアンモニアで処理して除去できる.好ましい溶媒はメタノールである.これによって,以下の構造
の化合物が得られ,これは,構造
RX
〔式中,Rは上に定義した通りであり,Xは適当な離脱基たとえばハライド(塩化物,臭化物,ヨウ化物),メシレート,トシレートまたはトリフレートである.反応は適当な塩基,たとえばトリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン,1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(DBu)等の存在下に適当な溶媒たとえばトルエン,テトラヒドロフランまたはメチレンクロライド中で行われる.好ましい塩基はDBUであり,好ましい溶媒はトルエンである.Rがメチルである場合には,RXは塩化メチル,臭化メチル,ヨウ化メチルまたはジメチル硫酸である.好ましいRXはヨウ化メチルである.反応生成物は構造
の化合物である.硫黄はついで,本技術分野の熟練者には既知の方法を用いてスルホキシドまたはスルホンのいずれかに酸化される.適当な酸化剤は,メタクロロ安息香酸,過酸化水素,過ホウ酸ナトリウム等である.適当な溶媒は,メチレンクロリド,トルエン,酢酸,プロピオン酸等である.好ましい方法では,酢酸中過酸化水素または過ホウ酸ナトリウムが使用される.スルホン生成物は以下の構造を有する
カルボン酸保護基P4はついで本技術分野の熟練者には既知の方法を用いて除去できる.たとえば,P4が三級ブチル基の場合,これは酸,たとえば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって除去できる.好ましい方法はジオキサン中4N塩酸の使用である.これにより,構造
の所望の最終化合物が得られる.
本技術分野の熟練者によれば,合成順序の改変,たとえば硫黄(P3)またはカルボン酸(P4)に対する異なる保護基および同一の変換の実施に異なる試薬の使用が可能であろうと考えられる.
R6を有する化合物を製造に際しては,化合物は上に掲げた操作に従って製造し,スルホンアミド誘導体またはその類縁体のスルホンへのカップリングに先立って,本技術分野では還元アミノ化と呼ばれる操作によって行うことが考えられる.すなわち,シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムと適当なアルデヒドまたはケトンを,スルホンアミド誘導体化合物または適当な類縁体と室温で反応させて,式I〜IIIの任意の化合物を還元アミノ化することができる.またアミノアルコール中間体のR3が水素である場合には,この阻害化合物は,アミノアルコールとアミンの間の反応の最終生成物または阻害化合物の製造のための任意の他の合成段階で還元アミノ化を行うことが考えられる.
抗ウイルス化合物およびその誘導体ならびに中間体について上に掲げた一般式の意図される均等体には,各種R基の1または2以上が本明細書に定義された置換基と,たとえばRが指示されたよりも高級なアルキル基であるように,単純に異なり,それがなければ一般式Iに相当し,しかも同一の一般的性質を有する化合物である.さらに,置換基が水素であるまたは水素であることができると指定された場合,その位置が水素以外たとえばヒドロカルビル基またはハロゲン,ヒドロキシ,アミノ等の官能基である置換基の正確な化学的性質は,それが全体的な活性および/または合成操作に悪影響を与えない限り,必須条件ではない.
上述の化学反応は,本発明の化合物の製造に対する最も広い適用という観点から一般的に開示されたものである.場合によっては,その反応は開示された範囲内に含まれる各化合物には記載通り適用できないことがあるかもしれない.このようなことが起こる化合物は本技術分野の熟練者には自明であろう.このような場合はすべて,その反応は,本技術分野の熟練者には既知の慣用の変更,たとえば妨害になる基の適当な保護,別の慣用の試薬への変更,反応条件の通常の変更等によって実施すれば成功するか,または本明細書に開示された他の反応もしくは慣用の反応を本発明の相当する化合物の製造に適用することが可能である.すべての製造方法において,すべての出発原料は既知であるかまたは既知の出発原料から容易に製造できる.
さらに詳細な説明を行わなくても,以上の説明から,本技術分野の熟練者には本発明をその全範囲で利用することが可能であると確信する.したがって,以下の好ましい特定の実施態様は単なる例示であって,いかなる意味においてもその開示のすべてを限定するものではない.
すべての試薬は入手したまま精製することなく使用した.プロトンおよび炭素NMRスペクトルは,Varian VXR−300またはVXR−400核磁気共鳴スペクトロメーターによって得られた.
例1A
N〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−イソアミルアミンの製造
A部
800mLのメタノールおよび800mLのテトラヒドロフランの混合物中,N−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニンクロロメチルケトン(75g,0.2モル)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(13.17g,0.348モル,1.54当量)を100分を要して加えた.この溶液を室温で2時間撹拌し,ついで真空中で濃縮した.残留物を1000mLの酢酸エチルに溶解し,1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液,および飽和NaCl水溶液で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し,真空中で濃縮すると油状物が得られた.粗製の生成物を1000mLのヘキサンに60℃で溶解し,放置して室温まで冷却すると結晶が生成した.これをろ過によって単離し大量のヘキサンで洗浄した.この固体をついで熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると,32.3g,40%のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノールが得られた.融点150〜151℃,FAB MS:MLi+=340
B部
970mLの無水エタノール中水酸化カリウム(6.52g,0.116モル,1.2当量)の溶液に,N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノール(32.3g,0.097モル)を加えた.この溶液を室温で15分間撹拌し,ついで真空中で濃縮すると白色の固体が得られた.この固体をジクロロメタンに溶解し,水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し,真空中で濃縮すると白色の固体が得られた.この固体をヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると,22.3g,77%のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)エポキシ−4−フェニルブタンが得られた.融点102〜103℃,FAB MS:MH+=298
C部
90mLのイソプロピルアルコール中N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)エポキシ−4−フェニルブタン(11.54g,38.81ミリモル)およびイソアミルアミン(66.90g,0.767モル,19.9当量)の溶液を3.1時間還流加熱した.この溶液を室温に冷却し,真空中で部分濃縮し,残った溶液を200mLの撹拌ヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から結晶化した.生成物をろ過して単離し,風乾すると11.76g,79%のN〔〔3(S)−フェニルメチルカルバモイル〕アミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−〔(3−メチルブチル)〕アミンが得られた.融点118〜122℃,FAB MS:MH+=385
例1B
N〔〔3S−(フェニルメチルカルバモイル)アミノ〕−2R−ヒドロキシ−4−フェニル〕−1−〔(2−メチルプロピル)アミノ−2−(1,1−ジメチルエトキシル)カルボニル〕ブタンの製造
67mLの無水テトラヒドロフラン中7.51g(20.3ミリモル)のN〔〔3S−(フェニルメチルカルバモイル)アミノ〕−2R−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−〔(2−メチルプロピル)〕アミンの溶液に2.25g(22.3ミリモル)のトリエチルアミンを加えた.0℃に冷却したのち,4.4g(20.3ミリモル)の炭酸ジ−tert−ブチルエステルを加え,撹拌を室温で21時間継続した.揮発性物質を真空中で除去し,酢酸エチルを加え,ついで5%クエン酸,飽和炭酸水素ナトリウム,食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると,9.6gの粗生成物が得られた.シリカゲル上30%酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すと,8.2gの純粋なN〔〔3S−(フェニルメチルカルバモイル)アミノ〕−2R−ヒドロキシ−4−フェニル〕−1−〔(2−メチルプロピル)アミノ−2−(1,1−ジメチルエトキシル)カルボニル〕ブタンが得られた.マススペクトルm/e=477(M+Li)
例2
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
15mLのジクロロメタン中例1C部からのアミノアルコール(1.1515g,2.99ミリモル)およびトリエチルアミン(313.5mg,3.10ミリモル)の溶液を,シリンジを介して630.6mg(3.05ミリモル)の4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで処理した.この溶液を室温で40分間撹拌し,ついで真空中で濃縮した.残留物を酢酸エチルに溶解し,1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると1.5622gの白色泡状物が得られた.粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶して精製すると,1.1047g,67%の純粋な生成物が得られた.融点:95〜98℃,高分解FABマススペクトル,C30H38N2O6Sとして計算値:555.2529,分析値555.2559
B部
30mLのメタノール中A部からの生成物(970mg,1.68ミリモル)の溶液を70mgの10%パラジウム−炭触媒で処理し,41psig,室温で16時間水素化した.触媒をろ過して除き,ろ液を真空中で濃縮すると澄明な油状物が得られ,これは放置すると固化した.融点81〜85℃,FAB MS:MH+=421,764.1mg,これはそのまま次工程に使用した.
C部
2(S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸(194mg,1.17ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(276mg,1.34モリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(256mg,1.34ミリモル)の混合物を3.5mLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し,0℃で30分間反応させた.1.5mLのDMFに溶解したB部からのアミン(451.1mg,1.07ミリモル)を上記混合物に加え,室温で16時間撹拌した.ついで,溶液を20mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ,酢酸エチルで3回抽出した.酢酸エチル抽出液を合せて,5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液,および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し濃縮すると澄明な油状物が得られ,これは放置すると結晶化した.この物質をヘキサンと酢酸エチルから再結晶すると,517.6mg,85%の純粋な生成物が得られた.融点125〜129℃,HRFABマススペクトル,C27H40N2O7S2として計算値:569.2355,分析値569.2397
例3
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル)〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
650mLのイソプロピルアルコール中N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタン(50.0g,0.168モル)およびイソブチルアミン(246g,3.24モル,20当量)の溶液を1.25時間還流加熱した.この溶液を室温に冷却し,真空中で濃縮しついで1Lの撹拌ヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から結晶化した.生成物をろ過して単離し,風乾すると57.56g,92%のN〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)ヒドロキシ−4−フェニル〕−N−イソブチルアミンが得られた.融点108.0〜109.5℃,MH+m/z=371
B部
A部からのアミン(936.5mg,2.53ミリモル)およびトリエチルアミン(288.5mg,2.85ミリモル)を20mLのジクロロメタンに溶解し,ベンゼンスルホニルクロリド(461mg,2.61ミリモル)で処理した.この溶液を室温で16時間撹拌し,ついで真空中で濃縮した.残留物を酢酸エチルに溶解し,1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し濃縮すると澄明な油状物1.234gが得られた.油状物をエーテルとヘキサンの混合物から結晶化すると,生成物729.3mg,56.5%が得られた.融点95〜99℃,FAB MS;MH+=511
C部
10mLのメタノール中,B部からの生成物,カルバミン酸〔2(R)−ヒドロキシ−3−〔2−メチルプロピル〕(ベンゼンスルホニル)アミノ〕−1−S−(フェニルメチル)プロピルエステル(671.1mg,1.31ミリモル)の溶液を50mgの10%パラジウム−炭上,40psig,室温で15時間水素化した.触媒を珪藻土を通してろ過して除き,ろ液を濃縮すると白色の泡状物,474.5mg,96%が得られた.FAB MS:MH+=377.これはさらに精製することなく,そのまま次工程に使用した.
D部
2(S)メチル−3(メチルスルホニル)プロピオン酸(210.6mg,1.27ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(260.4mg,1.70ミリモル)およびEDC(259mg,1.35ミリモル)のDMF3.5mL中混合物を0℃で0.5時間撹拌した.2mLのDMF中に溶解したC部からのアミン(474mg,1.15ミリモル)を上記溶液に加え,室温で16時間撹拌し,ついで100mLの50%飽和NaHCO3水溶液中に注いだ.水溶液を酢酸エチルで抽出した.酢酸エチル溶液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液,および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると白色の泡状物,560.5mgが得られ,これを酢酸エチルとヘキサンから結晶化すると,440.3mgの純粋な生成物,融点112〜116.5℃が得られた.HRFAB MS;C25H36N2O6S2として,計算値:525.2093,分析値:525.2077
例4
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル)〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
N〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−〔(3−メチルブチル)〕アミン(例1C部)(3.89g,10.1ミリモル)およびトリエチルアミン(1.02g,10.1ミリモル)の混合物を25mLのテトラヒドロフラン(THF)に溶解し,10mLのTHFに溶解したジ−tert−ブチルピロカルボネート(2.21g,10.1ミリモル)の溶液で処理した.この溶液を室温で1.5時間撹拌し,真空中で濃縮した.残留物を酢酸エチルに溶解し,1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると粘稠,澄明な油状物4.66g,98.5%が得られた.シリカゲル上5:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出して,Rf=0.23.この物質はさらに精製することなく次工程にそのまま使用した.
B部
A部からの生成物(4.66g,10.1ミリモル)を40mLの無水エタノールに溶解し,30mgの15%パラジウム−炭触媒で処理した.この混合物をついで,40psig,室温で18時間水素化した.触媒を珪藻土を通してろ過して除き,ろ液を濃縮すると油状物が得られ,これはさらに精製することなくそのまま次工程に使用した.
C部
2(S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸(1.39g,8.3ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.84g,12.0ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.77g,9.2ミリモル)の混合物をジメチルホルムアミド(DMF)10mLに溶解し,0℃で30分間反応させた.10mLのDMFに溶解したB部からのアミン(2.80mg,8.0ミリモル)を上記混合物に加え,室温で24時間撹拌した.溶液を真空中で濃縮し,残留物を酢酸エチルに取った.酢酸エチル溶液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し濃縮すると澄明な油状物が得られ,これをフラッシュクロマトグラフィーで精製すると生成物3.00g,75%が得られた.この物質はそのまま次工程に使用した.
D部
C部からの生成物(3.00g,6.02ミリモル)を30mLのジオキサン中4N−HClにより,室温で24時間処理した.溶液を真空中で濃縮し,半固体の残留物をエーテルと磨砕し,真空中で乾燥すると白色無定形の固体が得られた.融点>250℃(221℃で黄色に着色).FAB MS;MH+=436
E部
D部からの生成物をジクロロメタンに溶解し,飽和NaHCO3水溶液で処理して,遊離アミンの溶液を得た.有機相を無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,真空中で濃縮すると,610mg,1.75ミリモルの生成物が得られた.このアミンを50mLのTHFに懸濁して,トリエチルアミン(1.01g,10ミリモル)およびベンゼンスルホニルクロリド(283mg,1.75ミリモル)で順次処理した.この溶液を室温で19.5時間撹拌した.ろ過して固体を除去し,ろ液を濃縮し,ジクロロメタンに溶解した.このジクロロメタン溶液を1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると油状物が得られ,これをメタノールと磨砕して白色固体を得た.これをろ過して単離した.粗製の固体をついで酢酸エチルとヘキサンから結晶化すると,生成物200mg,21%が得られた.融点112〜115℃,HRFAB MS;C26H38N2O6S2として,計算値:538.2171,分析値:533.2180
例5
N−〔2−ヒドロキシ−3−(プロピル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル)〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
100mLのイソプロピルアルコール中N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタン(6.06g,20.4ミリモル)およびn−プロピルアミン(20.9g,0.35ミリモル)の溶液を3時間還流加熱した.この溶液をついで真空中で濃縮すると固体が得られ,これをヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると,所望の生成物6.53g,90%が得られた.融点120〜123℃,FAB MS:MH+=357
B部
A部からのアミンを例3B部と同様にして,ベンゼンスルホニルクロリドと反応させた.生成した化合物(1.426g,2.87ミリモル)を25mLのメタノールに溶解し,40mgの10%パラジウム−炭触媒上,40psig,室温で16時間水素化した.溶液をついで珪藻土を通してろ過し,ろ液を濃縮すると澄明な油状物,1.04g,100%が得られた.これはさらに精製することなく,そのまま次工程に使用した.HRFAB MS;C19H24N2O3Sとして計算値:363.1742,分析値:363.1763
C部
2(S)メチル−3(メチルスルホニル)プロピオン酸(243.7mg,1.47ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(332.0mg,2.16ミリモル)およびEDC(304.8mg,1.59ミリモル)のDMF2.5mL中混合物を0℃で0.5時間撹拌し,ついで1.5mLのDMF中B部からの遊離アミン(513.3mg,1.42ミリモル)の溶液で処理した.この溶液を室温で16時間撹拌し,ついで80mLの50%飽和NaHCO3水溶液中に注いだ.この溶液を酢酸エチルで抽出し,酢酸エチル溶液を5%のクエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液,および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると白色の泡状物,576.8mgが得られ,これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して精製すると,441.1mg,61%の生成物,融点134〜136.5℃が得られた.HRFAB MS;C24H34N2O6S2+Liとして,計算値:517.2019,分析値:517.1973
例6
N−〔2−ヒドロキシ−3−(ブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタン(1.48g,5.0ミリモル)およびn−ブチルアミン(7.314g,100.0ミリモル)の反応から1.50g(80%)のN−〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−ブチルアミンが得られる.融点125〜128℃,FAB MS,スペクトルMH+=371.
B部
A部からのアミン(1.67g,4.5ミリモル),ならびにトリエチルアミン(859.4mg)を,60mLのジクロロメタンに溶解し,ベンゼンスルホニルクロリド(822.3mg,4.66ミリモル)により室温で処理した.15分間撹拌したのち,溶液を真空中で濃縮し,残留物を酢酸エチルに溶解した.酢酸エチル溶液を1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると油状物が得られた.この油状物をヘキサンとエーテルから結晶化すると,純粋な生成物2.04g,89%が得られた.融点68〜77℃,FAB MS:MH+=511
C部
40mLのメタノール中,B部から〔2(R)−ヒドロキシ−3−〔n−ブチル〕(ベンゼンスルホニル)アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステル(1.86g,3.64ミリモル)の溶液を110mgの10%パラジウム−炭上,40psigで4時間水素化した.溶液を珪藻土を通してろ過し,真空中で濃縮すると,融点68〜88℃,FABMS:MH+=377の固体が得られた.これはさらに精製することなく次工程に使用した.
D部
2(S)メチル−3(メチルスルホニル)プロピオン酸(288.4mg,1.74ミリモル),EDC(369.6mg,1.93ミリモル),およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(368.1mg,2.41ミリモル)の混合物を,3.5mLのDMF中に溶解し,0℃で30分間撹拌した.この溶液をついで,2mLのDMF中C部からのアミン(621.9mg,1.65ミリモル)の溶液で処理した.この混合物を室温で48時間撹拌し,ついで真空中で濃縮した.残留物を酢酸エチルに溶解し,1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し真空中で濃縮すると油状物が得られた.粗生成物をシリカゲル上ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると,所望の生成物353mg,41%が白色の結晶として得られた.融点99〜103℃.HRFAB MS:C25H36N2O6S2として,計算値:531.2175,分析値:513.2176
例7
N−〔2−ヒドロキシ−3−(2−メチルプロピル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
例3A部からのアミン,N−〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル〕−N−イソブチルアミン(1.1131g,3.00ミリモル)およびトリエチルアミン(324.0mg,3.20ミリモル)を20mLのジクロロメタンに溶解し,この溶液を4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(715.4mg,3.46ミリモル)により処理した.この溶液を室温で6時間撹拌し,ついで真空中で濃縮した.残留物を酢酸エチルに溶解し,この溶液を1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液,食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し,濃縮すると澄明な油状物が得られた.この油状物をエーテルから結晶化すると,白色の固体として純粋な精製物,1.273g,78%が得られた.融点:97〜101℃,FAB MS:MH+=541
B部
A部からの生成物(930mg,1.68ミリモル)を30mLのメタノールに溶解し,70mgの10%パラジウム−炭上,40psig,室温で17時間水素化した.珪藻土を通してろ過して触媒を除去し,ろ液を真空中で濃縮すると,澄明な油状物704mgが得られ,これは放置すると固化した.融点:105〜110℃,FAB MS:MH+=407.これはさらに精製することなく次工程にそのまま使用した.
C部
2−メチル−3(メチルスルホニル)プロピオン酸(174.9mg,1.05ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(230mg,1.50ミリモル)およびEDC(220.5mg,1.15ミリモル)の2mLのDMF中混合物を,0℃で0.5時間撹拌し,ついで1mLのDMF中B部からのアミン(401.2mg,0.99ミリモル)で処理した.この溶液を室温で16時間撹拌し,ついで20mLの飽和NaHCO3水溶液中に注いだ.水溶液を酢酸エチルで抽出し,ついでこの酢酸エチル溶液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し,真空中で濃縮すると澄明な油状物260mgが得られ,これをシリカゲル上ヘキサン/酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると,生成物,52.7mg,9.6%が得られた.融点87〜92℃.HRFAB MS:C26H38N2O7S2として,計算値:555.2199,分析値:555.2234
例8
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(ブチル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
例6A部からのアミン(1.52mg,4.10ミリモル)およびトリエチルアミン(488mg,4.82ミリモル)を30mLのジクロロメタン中で,4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(869mg,4.20ミリモル)により,室温で3時間処理した.溶液を真空中で除去し,残留物を酢酸エチルに取った.酢酸エチル溶液を1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液,食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると,白色の固体が得られ,これをエーテルで洗浄し,風乾すると,純粋な生成物1.71g,77%が得られた.融点118〜120℃,FAB MS:MH+Li=547
B部
A部からの生成物(1.514g,2.80ミリモル)を30mLのメタノール中で,110mgの10%パラジウム−炭上,40psig,室温で16時間水素化した.珪藻土を通してろ過して触媒を除去し,ろ液を濃縮すると,白色の固体1.20g,100%が得られた.融点103〜108℃,HRFAB MS:C21H30N2O4Sとして計算値:413.2086,分析値:413.2121.これはさらに精製することなくそのまま次工程にそのまま使用した.
C部
2(S)−メチル−3(メチルスルホニル)プロピオン酸(354.4mg,2.13ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(437.4mg,3.09ミリモル)およびEDC(445.3mg,2.33ミリモル)の1.5mLのDMF中混合物を,0℃で25分間撹拌し,ついで2mLのDMF中B部からのアミン(815mg,2.00ミリモル)で処理した.この混合物を室温で16時間撹拌し,ついで50mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ,ついで酢酸エチルで抽出した.この酢酸エチル溶液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,真空中で濃縮すると白色の泡状物,905mgが得られた.生成物をシリカゲル上酢酸エチル/ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると,純粋な生成物,711.6mg,65%が得られた.融点87〜92℃.HRFAB MS:M+Li;
C26H38N2O7S2Liとして,計算値:561.2281,分析値:561.2346.
例9
N−〔2−ヒドロキシ−3〔(プロピル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
例5A部からの生成物(620mg,1.74ミリモル)およびトリエチルアミン(250mg,2.47ミリモル)の15mLのジクロロメタン中溶液を,4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(371mg,1.79ミリモル)により室温で2.33時間処理した.溶媒を真空中で除去し,残留物を酢酸エチルに取り,ついで1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液,食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると,白色の泡状物1.0622gが得られた.粗生成物をシリカゲル上ヘキサン/酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると,純粋な生成物,615mg,67%が得られた.融点88〜92℃.HRFAB MS:C28H34N2O6Sとして,計算値:533.2298,分析値:533.2329.
B部
A部からの生成物,カルバミン酸(519g,0.98ミリモル)の30mLメタノール中溶液に70mgの10%パラジウム−炭触媒を加え,46psig,室温で22時間水素化した.珪藻土を通してろ過して触媒を除去し,ろ液を真空中で濃縮すると,澄明な油状物が得られ,放置すると固化した.融点:124〜127℃,FAB MS;M+Li=399.生成物387mg,100%は次工程のそのまま使用した.
C部
2(S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸(138.5mg,0.83ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(174.6mg,1.14ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(171.8mg,0.90ミリモル)の混合物を2.5mLのジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し,0℃で30分間反応させた.1.5mLのDMF中に溶解したB部からのアミン(304.9mg,0.78ミリモル)を上記混合物に加え,室温で14.5時間撹拌した.ついでこの溶液を20mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ,酢酸エチルで抽出した.この酢酸エチル抽出液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると白色の固体が得られた.生成物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶すると,純粋な生成物,228mg,54%が得られた.融点115〜118℃.HRFAB MS;C27H40N2O7S2として,計算値:541.2042,分析値:541.2064.
例10
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−アセトアミド)フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
例3A部からの生成物(1.1082g,2.99ミリモル)およびトリエチルアミン(713mg,3.05ミリモル)の20mLのジクロロメタン中溶液を,4−アセチルスルファニルクロリド(713.2mg,3.05ミリモル)により室温で3.67時間処理した.溶媒を真空中で除去し,残留物を酢酸エチルに取り,ついで1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると,白色の固体1.398gが得られた.融点155〜158℃.FAB MS:M+Li=574.
B部
A部からの生成物(900mg,1.58ミリモル)の30mLメタノール中溶液に90mgの10%パラジウム−炭触媒を加え,32psig,室温で15時間水素化した.珪藻土を通してろ過して触媒を除去しろ液を真空中で濃縮すると,白色の泡状物が得られた.FAB MS;M+H+=334.生成物,680mg,99%はさらに精製することなく次工程のそのまま使用した.
C部
2(S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸(159.7mg,0.96ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(210.8mg,1.38ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(203.9mg,1.06ミリモル)の混合物を1.5mLのジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し,0℃で30分間反応させた.0.5mLのDMF中に溶解したB部からのアミン(401.9mg,1.06ミリモル)を上記混合物に加え,室温で16.5時間撹拌した.ついでこの溶液を75mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ,酢酸エチルで抽出した.この酢酸エチル抽出液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると白色の泡状物490mgが得られた.生成物をヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると,純粋な生成物428mg,80%が得られた.融点123〜127℃.HRFAB MS;C27H39N3O7S2として,計算値:588.2398,分析値:588.2395.
例11
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−アミノフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
例1C部からの生成物(1.1812g,3.07ミリモル)およびトリエチルアミン(325.7mg,3.22ミリモル)の20mLのジクロロメタン中溶液を,4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(767mg,90%純度3.11ミリモル)により室温で10分間処理した.溶媒を真空中で除去し,残留物を酢酸エチルに取り,ついで1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し濃縮すると,黄色の固体2.3230gが得られ,これを酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化すると,純粋な生成物870mg,50%が得られた.融点:130〜132℃.FAB MS:M+Li,C29H35N3O7SLiとして,計算値:576.2316,分析値:576.2350.
B部
A部からの生成物(574mg,1.01ミリモル)の40mLメタノール中溶液(溶液は完全には均一ではない)を70mgの10%パラジウム−炭触媒で処理し,42psig,室温で15時間水素化した.珪藻土を通してろ過して触媒を除去しろ液を真空中で濃縮すると白色の固体が得られ,これをクロロホルムから結晶化した.融点123〜127℃.FAB MS;M+Li+=412.生成物,400mg,91%はさらに精製することなく次工程のそのまま使用した.
C部
2(S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸(112.3mg,0.675ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(159.1mg,1.04ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(147.8mg,0.77ミリモル)の混合物を1.0mLのジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し,0℃で30分間反応させた.0.5mLのDMF中に溶解したB部からのアミン(261.9mg,0.646ミリモル)を上記混合物に加え,室温で16.5時間撹拌した.ついでこの溶液を75mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ,酢酸エチルで抽出した.この酢酸エチル抽出液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると白色の泡状物326.3mgが得られた.この物質をシリカゲル上酢酸エチルで溶出してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると,純粋な生成物,213.6mg,64%が白色の泡状物として得られた.HRFAB MS:MH+=554.
例12
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(3,4−ジメトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
例3A部からの生成物(1.5356g,4.14ミリモル)およびトリエチルアミン(522mg,5.17ミリモル)の15mLのジクロロメタン中溶液を,3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(1.0087g,4.26ミリモル)により室温で14時間処理した.溶媒を真空中で除去し,残留物を酢酸エチルに取り,ついで1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥して,ろ過し,濃縮すると,白色の固体,2.147g,90.5%が得られた.融点124〜127℃を示した.HRFAB MS:M+Li,C30H38N2O7S+Liとして計算値:577.2560,分析値:577.2604.
B部
A部からの生成物カルバミン酸(513mg,0.90ミリモル)の30mLメタノール中溶液を20mgのパラジウム黒触媒および10mLのギ酸とともに室温で15時間撹拌した.触媒を珪藻土を通してろ過して除去し,ろ液を真空中で濃縮し,残留物を酢酸エチルに取った.酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥して,ろ過し,真空中で濃縮すると,白色の固体386mg,98%が得られた.融点123〜130℃,FAB MS:M+Li+=433.これはさらに精製することなくそのまま次工程のそのまま使用した.
C部
2(S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸(128mg,0.77ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(179.9mg,1.17ミリモル),および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(177.3mg,0.92ミリモル)の混合物を1.5mLのジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解して,0℃で30分間反応させた.1mLのDMF中に溶解したB部からのアミン(359mg,0.82ミリモル)を上記混合物に加えて,室温で48時間撹拌した.ついで,この溶液を75mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ,酢酸エチルで抽出した.酢酸エチル抽出液を5%クエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液,食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥しろ過し濃縮すると澄明な油状物220mgが得られた.この物質をヘキサンと酢酸エチルから結晶化すると,純粋な生成物178mg,40%が得られた.融点:130〜133℃,HRFAB MS:M+Li+;C27H40N2O8S2Liとして,計算値:591.2386,分析値:591.2396.
例13
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−ヒドロキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R * (R * ),2S * 〕〕−プロパンアミドの製造
A部
〔2R−ヒドロキシ−3−〔〔(4−フルオロフェニル)スルホニル〕(2−メチルプロピル)アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル(0.98g,1.85ミリモル)の無水DMF3.8mL中溶液を,2mLのDMF中80%水素化ナトリウム22mg(7.4ミリモル)に添加した.この混合物に0.40g(3.7ミリモル)のベンジルアルコールを加えた.2時間後に,溶液を0℃に冷却し,水ついで酢酸エチルを加えた.有機層を5%クエン酸,飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥して,ろ過し,濃縮すると,粗生成物0.90gが得られた.これを,塩基性アルミナ上3%メタノール/メチレンクロリドを用いてクロマトグラフィーに付すと,2R−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−ベンジルオキシフェニル)スルホニル〕アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピルアミン,環状カルバメート,マススペクトルm/e=509(M+H)が得られた.
B部
A部からの環状カルバミメート0.65g(1.28ミリモル)の15mLエタノール中溶液に,2.5N水酸化ナトリウム溶液2.6mL(6.4ミリモル)を加えた.1時間還流したのち,4mLの水を加え,溶液をさらに8時間還流した.揮発性物質を除去し,酢酸エチルを加え,水および食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥して,ろ過し,濃縮すると,粗製の2R−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−ベンジルオキシフェニル)スルホニル〕アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピルアミン,550mgが得られた.
C部
粗製の2R−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−ベンジルオキシフェニル)スルホニル〕アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピルアミンの10mLエタノール中溶液を,500mgの10%パラジウム−炭触媒の存在下に,水素50psigで,2時間水素化した.触媒をろ過して除去し,溶媒を真空中で除去すると,330mgの2R−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−ヒドロキシフェニル)スルホニル〕アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピルアミンが得られた.マススペクトルm/e=393(M+H).
D部
2(S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸(337mg,2.03ミリモル)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(423mg,2.21ミリモル)の4mL無水DMF中溶液に0℃で,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(423mg,2.76ミリモル)を加えた.2時間撹拌したのち,上記C部からのアミン(725mg,1.84ミリモル)を加え,この溶液を室温で17時間撹拌した.溶媒を真空中で除去し,酢酸エチルを加え,ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると,粗生成物939mgが得られた.シリカゲル上2〜5%メタノール/メチレンクロリドを用いてクロマトグラフィーに付すと,N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−ヒドロキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド533mgが得られた.マススペクトルm/e=547(M+Li).
例14
本発明の範囲内のその他の化合物の製造には以下の一般的操作を使用できる.
アミノエポキシドの合成の一般操作
A部:
807mLのメタノールおよび807mLのテトラヒドロフランの混合物中,0.226モルのN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニンクロロメチルケトンの溶液に,−2℃で,1.54当量の固体水素化ホウ素ナトリウムを,100分を要して加える.ついで溶媒を減圧下に40℃で除去し,残留物を酢酸エチル(約1L)に溶解する.この溶液を,1Mの硫酸水素カリウム,飽和炭酸水素ナトリウム,ついで飽和食塩溶液で順次洗浄する.無水硫酸ナトリウム上で乾燥しろ過したのち,溶液を減圧下に除去する.得られた油状物にヘキサン(約1L)を加え,混合物を撹拌しながら60℃に加温する.室温に冷却したのち,固体を集め,2Lのヘキサンで洗浄する.得られた固体を熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶すると,32.3g(収率43%)のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノールが得られる.融点:150〜151℃,M+Li=340.
B部:
水酸化カリウム1.2当量の無水エタノール968mL中溶液に,室温で,N−CBZ−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノール0.097モルを加える.15分間撹拌したのち,溶媒を減圧下に除去し,固体をメチレンクロリドに溶解する.水で洗浄後,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,溶媒を蒸発させると,白色の固体が得られる.熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると,N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタンが得られる.
アミノエポキシドの合成の別法
工程A:
水(500mL)中L−フェニルアラニン(50.0g,0.302モル),水酸化ナトリウム(24.2g,0.605モル)および炭酸カリウム(83.6g,0.605モル)の溶液を97℃に加熱する.ベンジルブロミド(108.5mL,0.912モル)をついで徐々に加える(添加時間約25分).この混合物をついで97℃で30分間撹拌する.溶液を室温に冷却して,トルエン(2×250mL)で抽出する.ついで有機層を合せて水,食塩水で乾燥し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると油状の生成物が得られる.この粗生成物はついで,精製することなく次工程に使用する.
工程B:
上記工程における粗製のベンジル化生成物をトルエン(750mL)に溶解し,−55℃に冷却する.トルエン中1.5MのDIBAL−H溶液(443.9ml,0.666モル)をついで,温度が−55℃〜−50℃に維持される速度で加える(添加時間1時間).混合物を−55℃で2時間撹拌する.−55℃で,メタノール(37ml)を徐々に加え反応を停止させる.冷溶液をついで冷(5℃)1.5N−HCl溶液(1.8L)中に注ぐ.沈殿した固体(約138g)をろ過し,トルエンで洗浄する.固体物質をトルエン(400mL)および水(100ml)の混合物中に懸濁する.混合物を5℃に冷却し2.5N−NaOH(186ml)で処理し,ついで室温で固体が溶解するまで撹拌する.トルエン層を水相から分離し,水および食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,容量75ml(89g)に濃縮する.残留物に酢酸エチル(25ml)およびヘキサン(25ml)を加えると,アルコール生成物が結晶し始める.30分後にさらに50mlのヘキサンを加えて,さらに結晶化を促進する.固体をろ過し,50mlのヘキサンで洗浄すると,約35gの物質が得られる.母液を再ろ過するとこの物質の第二の結晶が単離される.固体を合せて酢酸エチル(20ml)およびヘキサン(30ml)から再結晶すると,2回の結晶として分析的に純粋な生成物約40g(L−フェニルアラニンから40%)が得られる.母液を合せて濃縮する(34g).残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで処理すると,わずかに不純な固体生成物がさらに7g(収率約7%)が得られる.母液からの回収はさらに至適化することが可能である.
工程C:
ジクロロメタン(240ml)中シュウ酸クロリド(8.4ml,0.096モル)の溶液を−74℃に冷却する.次にジクロロメタン(50ml)中DMSO(12.0ml,0.155モル)の溶液を,温度が−74℃に維持される速度でゆっくりと加える(添加時間約1.25時間).混合物を5分間撹拌し,ついで,上記アルコール(0.074モル)のジクロロメタン100ml中溶液を加える(添加時間20分,温度−75℃〜−68℃).この溶液を−78℃で35分間撹拌する.次に,トリエチルアミン(41.2ml,0.295モル)を10分を要して加えると(温度−78℃〜−68℃),アンモニウム塩が沈殿する.冷混合物を30分間撹拌し,ついで水(225ml)を加える.ジクロロメタン層を水相から分離し,水および食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮する.残留物を酢酸エチルとヘキサンで希釈し,ろ過してさらにアンモニウム塩を除去する.ろ液を濃縮すると,所望のアルデヒド生成物が得られる.このアルデヒドは精製することなく,次工程に用いる.
スワーン酸化についての文献には,−70℃以上の温度が報告されている.他のスワーンの改変およびスワーン酸化の変法もまた可能である.
粗アルデヒド0.074モルとクロロヨードメタン(7.0ml,0.096モル)のテトラヒドロフラン(285ml)中溶液を−78℃に冷却する.次に,ヘキサン中n−ブチルリチウムの1.6M溶液(25ml,0.040モル)を,温度が−75℃に維持される速度で加える(添加時間15分).最初の添加後,さらにクロロヨードメタン(1.6ml,0.022モル)を再度添加し,ついでn−ブチルリチウム(23ml,0.037モル)を温度を−75℃に維持しながら加える.混合物を15分間撹拌する.各試薬,クロロヨードメタン(0.70ml,0.010モル)およびn−ブチルリチウム(5ml,0.008モル)を−75℃で45分を要してさらに4回添加する.ついで冷却浴を除去し,溶液を1.5時間を要して22℃に加温する.混合物を300mlの飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぐ.テトラヒドロフラン層を分離する.水相を酢酸エチル(1×300ml)で抽出する.有機層を合せて食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると褐色の油状物(27.4g)が得られる.生成物は精製することなく次工程に使用できた.所望のジアステレオーマーは次のスルホンアミド形成工程において,再結晶により精製できる.また別法として,生成物はクロマトグラフィーによって精製できる.
1,3−ジアミノ−4−フェニルブタン−2−オール誘導体(アミノアルコール)の合成の一般的操作
アミンR3NH2(20当量)の乾燥イソプロパノール(変換されるエポキシド1ミリモルに対して20mL)中混合物を還流加熱し,ついで式
のN−Cbzアミノエポキシドを,固体添加ろ斗から,10〜15分を要して添加する.添加完了後,溶液をさらに15分間還流下に維持し,TLCによって反応の進行をモニタリングする.ついで反応混合物を真空中で濃縮すると油状物が得られ,これを激しく撹拌しながらヘキサンで処理すると,環の開裂した物質が溶液から沈殿する.沈殿は一般に1時間以内に完結し,生成物はついでブフナーろ斗上にろ過して単離し,風乾する.生成物はさらに真空中で乾燥する.この方法では大部分の目的に十分な純度のアミノアルコールが得られる.
表1には,上記一般操作に従って製造される代表的なアミノアルコールを示す.
アミノアルコールとスルホニルハライドまたは無水スルホニルの反応の一般的操作:スルホンアミドの製造
N〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕N−イソアミルアミン(2.0g,5.2ミリモル)およびトリエチルアミン(723μL.5.5ミリモル)のジクロロメタン(20mL)中溶液に,メタンスルホニルクロリド(400μL,5.2ミリモル)を滴下する.反応混合物を室温で2時間撹拌し,ついでジクロロメタン溶液を約5mLに濃縮し,シリカゲルカラム(100g)に適用する.カラムを1%エタノールおよび1%メタノール含有クロロホルムで溶出する.
別法として,N〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕N−イソアミルアミン(1.47g,3.8ミリモル),トリエチルアミン(528μL.3.8ミリモル)およびベンゼンスルホニルクロリド(483μL,3.8ミリモル)の反応から,適当な(フェニルスルホニル)アミノ誘導体を得ることができる.
以下の表2には上記操作に従って製造される代表的なスルホンアミドを示す.
パラジウム−炭での加水素分解による保護基の除去の一般的操作
A.アルコール溶媒
Cbz−保護ペプチド誘導体をメタノール(約20mL/ミリモル)に溶解し,10%パラジウム−炭触媒を窒素雰囲気下に添加する.反応容器を密閉し,窒素を5回ついで水素を5回吹込んで洗浄する.圧力を50psigに1〜16時間維持し,ついで水素を窒素に置換し,溶液をセライトのパッドを通してろ過して触媒を除去する.溶媒を真空中で除去すると,適当な純度の遊離アミノ誘導体が得られ,これをそのまま次工程に使用する.
B.酢酸溶媒
Cbz−保護ペプチド誘導体を氷酢酸(約20mL/ミリモル)に溶解して,10%パラジウム−炭触媒を窒素雰囲気下に添加する.反応容器に窒素を5回ついで水素を5回吹込んで洗浄し,次に圧力を40psigに約2時間維持する.ついで水素を窒素に置換し,反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し,触媒を除去する.ろ液を濃縮し,得られた生成物を無水エーテルに取り,3回蒸発乾固する.最終生成物の酢酸塩を真空中で乾燥すると,以下の変換に適当な純度を有する.
ジオキサン中4N−塩酸によるBoc−保護基の除去の一般的操作
Boc−保護アミノ酸またはペプチド誘導体をジオキサン中4N−塩酸によって室温で撹拌しながら処理する.一般に脱保護反応は15分以内に完了するが,反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングする.反応完了後,過剰のジオキサンおよび塩酸を真空中で蒸発させて除去する.残った痕跡のジオキサンおよび塩酸は無水エーテルまたはアセトンから再蒸発させて完全に除去される.かくして得られた塩酸塩を真空中で完全に乾燥すると,以後の反応に適当である.
スルホニル化合物の製造操作
以下の例13A,13Bおよび13Cに記載の操作は,上に製造されたスルホンアミドにカップリングできるスルホニルアルカノイル化合物の製造操作を例示するものである.
例14A
2(S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸の製造
10gのD−(−)−S−ベンゾイル−b−メルカプトイソ酪酸t−ブチルエステルのメタノール20mL中溶液に0℃で気体アンモニアを通じた.ついで反応混合物の温度を室温まで上昇させ一夜撹拌し,減圧下に濃縮した.得られた固体(ベンズアミド)と液体の混合物をろ過すると,5.21gの淡青色の油状物が得られ固化した.これは2(S)−メチル−3−メルカプトプロピオン酸t−ブチルエステルと同定された.
2(S)−メチル−3−メルカプトプロピオン酸t−ブチルエステル5.21gのトルエン75mL中溶液に0℃で,1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン4.50gおよびヨウ化メチル1.94mLを加えた.室温で2.5時間撹拌したのち,揮発性物質を除去し,酢酸エチルを加え,希塩酸,水,食塩水で洗浄し,乾燥し,濃縮すると,2.82gの淡青色油状物が得られ,2(S)−メチル−3−(チオメチル)プロピオン酸t−ブチルエステルと同定された.
2.82gの2(S)−メチル−3−(チオメチル)プロピオン酸t−ブチルエステルの酢酸50mL中溶液に,過ホウ酸ナトリウム5.58gを加え,この混合物を55℃に17時間加熱した.反応混合物を水中に注ぎ,メチレンクロリドで抽出し,炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,乾燥し濃縮すると,2.68gの2(S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸t−ブチルエステルが白色の固体として得られた.
2.68gの2(S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸t−ブチルエステルに4N塩酸/ジオキサン20mLを加え,混合物を室温で19時間撹拌した.溶媒を減圧下に除去すると,粗生成物2.18gが得られ,これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶すると1.44gの2(S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸が白色結晶として得られた.
例14B
A部:
メタクリル酸メチルエステル(7.25g,72.5ミリモル)およびフェネチルメルカプタン(10.0g,72.5ミリモル)のメタノール100mL中溶液を氷浴中で冷却し,ナトリウムメトキシド(100mg,1.85ミリモル)で処理した.この溶液を窒素下に3時間撹拌し,ついで真空中で濃縮すると油状物が得られ,これをエーテルに取り,1Nの硫酸水素カリウム水溶液,飽和食塩溶液で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し濃縮すると,16.83g,97.5%の2−(R,S)−メチル−4−チア−6−フェニルヘキサン酸メチルエステルが油状物として得られた.TLC,SiO2上20:1ヘキサン:酢酸エチル(v/v)Rf=0.41.別法として,メタクリル酸に代えて3−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを使用することもできる.
B部:
2−(R,S)−メチル−4−チア−6−フェニルヘキサン酸メチルエステル(4.00g,16.8ミリモル)のジクロロメタン100mL中溶液を室温で撹拌し,メタクロロ過安息香酸(7.38g,39.2ミリモル)を少量ずつ約40分を要して添加した.この溶液を室温で16時間撹拌し,ついでろ過し,ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム,1N−水酸化ナトリウム,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると4.50g,99%の所望のスルホンが得られた.未精製スルホンを100mLのテトラヒドロフランに溶解し,水酸化リチウム(1.04g,24.5ミリモル)の水(40mL)中溶液で処理した.この溶液を室温で2分間撹拌し,真空下に濃縮した.残留物をついで1N硫酸水素カリウム水溶液でpH=1の酸性とし,酢酸エチルで3回抽出した.酢酸エチル溶液を合せて飽和食塩水溶液で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると白色の固体が得られた.固体を沸騰酢酸エチル/ヘキサンに取り,静かに放置すると白色の針状結晶が生成し,これをろ過して単離,風乾すると,3.38g,79%の2−(R,S)−メチル−3(β−フェネチルスルホニル)−プロピオン酸が得られた.融点:91〜93℃.
C部:
2−(R,S)−メチル−3(β−フェネチルスルホニル)−プロピオン酸(166.1mg,0.65ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(146.9mg,0.97ミリモル),および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(145.8mg,0.75ミリモル)の無水ジメチルホルムアミド(DMF)4mL中溶液を0℃に冷却し,窒素下に0.5時間撹拌する.この溶液をついで所望のスルホンアミドアイソスタ−で処理し,室温で16時間撹拌する.この溶液を30mLの60%飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぐ.水溶液をついで有機残留物から傾瀉する.有機残留物をジクロロメタンに取り,10%クエン酸水溶液,食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し濃縮する.この混合物には,シリカゲル上1:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーが利用可能で,分離されたジアステレオーマーが得られる.
例14C
A部:
2−(ブロモメチル)−アクリル酸メチルエステル(26.4g,0.148モル)のメタノール100mL中溶液に,メタンスルフィン酸ナトリウム(15.1g,0.148モル)を少量ずつ,室温で10分を要して加えた.この溶液を室温で1.25時間撹拌し,ついで溶液を真空中で濃縮した.残留物を水に取って,酢酸エチルで4回抽出した.酢酸エチル溶液を合せて,飽和食塩溶液で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し濃縮すると,20.7gの白色固体が得られ,これを沸騰アセトン/メチルtert−ブチルエーテルに取り,放置すると純粋な2−(メチルスルホニルメチル)アクリル酸メチルエステルの結晶18.0g,68%が生成した.融点65〜68℃.
B部:
15mLのテトラヒドロフラン中に2−(メチルスルホニルメチル)アクリル酸メチルエステル(970mg,5.44ミリモル)を溶解した溶液を,水酸化リチウム(270mg,6.4ミリモル)の水7mL中溶液で処理した.この溶液を室温で5分間撹拌し,ついで1N硫酸水素カリウム水溶液でpH=1の酸性とし,酢酸エチルで3回抽出した.酢酸エチル溶液を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると2−(メチルスルホニルメチル)アクリル酸,793mg,89%が得られた.融点:147〜149℃.
C部:
2−(メチルスルホニルメチル)アクリル酸(700mg,4.26ミリモル)の20mLメタノール中溶液を,10%パラジウム−炭触媒とともに,窒素雰囲気下,フィシャーポーター瓶に充填した.反応容器を密閉し,窒素を5回ついで水素を5回吹込んで洗浄した.圧力を50psigに16時間維持し,ついで水素を窒素に置換し,溶液をセライトのパッドを通してろ過して,触媒を除去し,ろ液を真空中ですると,2−(R,S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸,682mg,96%が得られた.
D部:
無水ジメチルホルムアミド(DMF)4mL中,2−(R,S)−メチル−3(メチルスルホニル)プロピオン酸(263.5mg,1.585ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(322.2mg,2.13ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(339.1mg,1.74ミリモル)の溶液を0℃に冷却し,窒素下に0.5時間撹拌する.この溶液をついで所望のスルホンアミドで処理し,室温で16時間撹拌する.この溶液を60mLの60%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぐ.水溶液をついで有機残留物から傾瀉する.有機残留物をジクロロ−メタンに取り,10%クエン酸水溶液,食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥し,ろ過し濃縮すると,所望の生成物が得られる.
例14D
L−(+)−S−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸からスルホンインヒビターの製造
A部:
丸底フラスコに所望のスルホンアミドアイソスター(2.575ミリモル),たとえば例3C部からのアミンを充填し,10mLのC2HCl2中,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(339.1mg,1.74ミリモル)の存在下に,L−(+)−S−アセチル−β−メルカプト酪酸とカップリングさせ,室温で16時間撹拌する.この溶液を真空中で濃縮し残留物を酢酸エチルに取り,1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥して,ろ過し,濃縮すると油状物が得られる.これはSiO2上酢酸エチルで溶出してラジアルクロマトグラフィーにより精製可能で,純粋な生成物が得られる.
B部:
A部の生成物(0.85ミリモル)のメタノール10mL中溶液を0℃で,約1分間,無水アンモニアで処理する.溶液をこの温度で16時間撹拌し,ついで真空中で濃縮すると所望の生成物が得られ,これはさらに精製することなくそのまま次工程に使用できる.
C部:
B部の生成物(0.841ミリモル)の乾燥トルエン10mL中溶液を,窒素下,続けて迅速に1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(DBU)(128.1mg,0.841ミリモル),およびヨードメタン(119.0mg,0.841ミリモル)で処理する.室温で0.5時間反応させたのち,反応混合物を酢酸エチルで希釈し,1NのKHSO4,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄する.溶液を無水MgSO4上で乾燥して,ろ過し,真空中で濃縮すると所望の生成物が得られ,そのまま次工程に使用できる.
D部:
C部からの生成物(0.73ミリモル)と過ホウ酸ナトリウム(500mg,3.25ミリモル)の氷酢酸30mL中溶液を55℃に16時間加温する.溶液を真空中で濃縮し,ついで残留物酢酸エチルに取り,水,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し,無水MgSO4上で乾燥し,ろ過し,濃縮すると所望の生成物が得られる.
上述の一般操作によって製造される代表的スルホンを表3に示す.
スルホニル化合物のスルホンアミドへのカップリングの一般的操作
スルホニルアルカノイル化合物(約1ミリモル),N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.5ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.2ミリモル)の混合物を適当な溶媒たとえばDMFに溶解し,0℃で約30分間反応させる.スルホンアミド(1.05ミリモル)をDMFに溶解し,上記混合物に加え,反応が起こるのに十分な時間,室温で撹拌する.この溶液をついで飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ,たとえば酢酸エチルで抽出する.抽出液を洗浄し,乾燥し,ろ過して濃縮する.得られた物質を適当な溶媒または溶媒混合物たとえばヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化すると所望の生成物が製造される.
これらの一般操作に従って製造される代表的化合物を以下の表に示す.
例15
例1〜14に示した一般的および特異的操作を用いて,表4〜8に示す化合物を製造できた.
例16
本発明の化合物は有効なHIVプロテアーゼインヒビターである.以下に記載する酵素アッセイを用いると,本明細書に開示された実施例に掲げる化合物は,HIV酵素を阻害した.本発明の好ましい化合物およびIC50の計算値(50%阻害濃度,すなわち,インヒビター化合物が酵素活性を50%低下させる濃度)を表16に示す.酵素法は以下に記載する通りである.基質は2−アミノベンゾイル−Ile−Nle−Phe(p−NO2)−Gln−ArgNH2とした.陽性対照はMVT−101〔Miller,M.ら,Science,246,1149(1989)〕である.アッセイ条件は次の通りである:
アッセイ緩衝液:20mMリン酸ナトリウム,pH6.4
20%グリセロール
1mM−EDTA
1mM−DTT
0.1%CHAPS
上述の基質をDMSOに溶解し,ついでアッセイ緩衝液で10倍に希釈する.アッセイ中の最終基質濃度は80μMである.
HIVプロテアーゼはアッセイ緩衝液中,分子量10,780に基づいて最終酵素濃度が12.3ナノモルになるように希釈する.
DMSOの最終濃度は14%,グリセロールの最終濃度は18%である.試験化合物はDMSOに溶解し,DMSOで10×試験濃度に希釈する.すなわち,10μLの酵素プレパレーションを加え,材料を混合し,ついで混合物を室温で15分間インキュベートする.酵素反応は40μlの基質を加えて開始させる.蛍光の増加を4時点(0,8,16および24分)において室温でモニタリングする.各アッセイは二重のウエルで実施する.
例17
本発明の化合物の有効性はCEM細胞アッセイによって測定した.
実際に感染した細胞のHIV阻害アッセイ方法はPauwlesら,J.Virol.Methods, 20,309-321(1988)の報告にほぼ従った自動化したテトラゾリウムベースの比色法アッセイである.アッセイは96−ウエル組織培養プレート中において実施した.CEM細胞,CD4+細胞系は10%ウシ胎児血清を補充したRPMI−1640培地(Gibco)中で増殖させ,ついでポリブレン(2μg/mL)で処理した.細胞1×104を含有する80μL容量の培地を組織培養プレートの各ウエルに分配した.各ウエルに,組織培養培地に所望の最終濃度になるように溶解した試験化合物(または対照として試験化合物を含まない培地)100μL容量を加えて,細胞を37℃で1時間インキュベートした.HIV−1の凍結培養液を濃度5×104TCID50/mL(TCID50=組織培養液中の細胞の50%が感染するウイルスの用量)に培養培地中に希釈し,ウイルスサンプル200μL容量(1000TCID50のウイルスを含有)を,試験化合物含有ウエルおよび培地のみを含むウエル(感染対照細胞)に添加した.いくつかのウエルにはウイルスを含まない培養培地を加えた(非感染対照細胞).同様に,試験化合物の固有の毒性は,試験化合物を含む数個のウエルにウイルスを含まない培地を加えて測定した.要約すると,組織培養プレートには以下の実験が包含された.
実験2および4では,試験化合物の最終濃度は1,10,100および500μg/mLとした.陽性薬剤対照としてはアジドチミジン(AZT)またはジデオキシイノシン(ddI)のいずれかを包含させた.試験化合物は,DMSOの最終濃度がいかなる場合も1.5%を越えないようにDMSOに溶解し,組織培養培地中に希釈した.DMSOはすべての対照ウエルに適当な濃度で加えた.
ウイルスの添加後,細胞は,含湿5%CO2雰囲気下,37℃で7日間インキュベートした.試験化合物は,所望により,日0,2および5に添加できることとした.感染後の日7に,各ウエル中の細胞を再懸濁し,各細胞懸濁液の100μLサンプルをアッセイ用に採取した.各100μL細胞懸濁液に,20μL容量の3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)5mg/mL溶液を加え,細胞を27℃,5%CO2環境において4時間インキュベートした.このインキュベーション時には,MTTは生存細胞によって代謝的に還元され,細胞中に着色したホルマザン産物を生じる.各サンプルに0.01N-HCl中10%ドデシル硫酸ナトリウム100μLを加えて細胞を溶解させ,サンプルを一夜インキュベートした.590nmにおける吸収を各サンプルについて,Molecular Devicesのマイクロプレートリーダーを用いて測定した.各セットのウエルの吸収値を比較して,ウイルス対照感染,非感染対照細胞応答,ならびに試験化合物の細胞毒性および抗ウイルス効率を評価した.
以上の実施例に一般的な説明とともに掲げた操作を用いれば,以下に挙げる化合物が製造可能であり,このような化合物が実施例に掲げた化合物の活性に実質的に等しいHIVプロテアーゼインヒビターとしての活性を有するものと考えられる.
本発明の化合物は有効な抗ウイルス化合物であり,とくに上に示したように,有効なレトロウイルスインヒビターである.すなわち,本発明の化合物は有効なHIVプロテアーゼインヒビターである.本発明の化合物はまた,他のレトロウイルス,たとえば他のレンチウイルス,とくに他のHIV株たとえばHIV−2,ヒトT−細胞白血病ウイルス,呼吸器合胞体ウイルス,サル免疫不全ウイルス,ネコ白血病ウイルス,ネコ免疫不全ウイルス,ヘパドナウイルス,サイトメガロウイルスおよびピコルナウイルスを阻害することも考慮される.すなわち,本発明の化合物は,レトロウイルス感染の処置および/または予防に有効である.
本発明の化合物は1個または2個以上の不斉炭素原子を有し,したがって,光学的異性体ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる.光学的異性体は,慣用方法たとえば光学的に活性な酸または塩基との処理によるジアステレオーマー塩の形成によりラセミ混合物を分割することによって得ることができる.適当な酸の例には酒石酸,ジアセチル酒石酸,ジベンゾイル酒石酸,ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり,ついでジアステレオーマーの混合物の結晶化による分離およびこれらの塩からの光学的活性な塩基の遊離が行われる.光学的異性体の分離のその他の方法には,エナンチオーマーの分離が最大になるように至適に選択されたキラルクロマトグラフィーの使用が包含される.さらに他の利用可能な方法には,式Iの化合物を光学的に純粋な酸の活性型または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる,共有結合したジアステレオーマー分子の合成が包含される.合成されたジアステレオーマーは慣用手段,たとえばクロマトグラフィー,蒸留,結晶化または昇華によって分離し,ついで加水分解して純粋なエナンチオーマー化合物に到達することができる.式Iの光学的活性化合物はまた,光学的に活性な出発原料を用いて得ることができる.異性体は,遊離酸,遊離塩基,エステルまたは塩の形態であってよい.
本発明の化合物は,無機または有機酸から誘導される塩の形で使用することができる.これらの塩には,それらに限定されるものではないが,酢酸塩,アジピン酸塩,アルギン酸塩,クエン酸塩,アスパラギン酸塩,安息香酸塩,ベンゼンスルホン酸塩,硫酸水素塩,酪酸塩,カンファー酸塩,カンファースルホン酸塩,ジグルコン酸塩,シクロペンタンプロピオン酸塩,ドデシル硫酸塩,エタンスルホン酸塩,グルコヘプタン酸塩,グリセロリン酸塩,ヘミ硫酸塩,ヘプタン酸塩,ヘキサン酸塩,フマール酸塩,塩酸塩,臭化水素酸塩,ヨウ化水素酸塩,2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩,乳酸塩,マレイン酸塩,メタンスルホン酸塩,ニコチン酸塩,2−ナフタレンスルホン酸塩,シュウ酸塩,パモエ酸塩,ペクチン酸塩,過硫酸塩,3−フェニルプロピオン酸塩,ピクリン酸塩,ピバル酸塩,プロピオン酸塩,コハク酸塩,酒石酸塩,チオシアンネート,トシレート,メシレートおよびウンデカン酸塩が包含される.また,塩基性窒素含有基は,低級アルキルハライドたとえばメチル,エチル,プロピルおよびブチルクロリド,ブロミドおよびヨージド;ジアルキル硫酸たとえばジメチル,ジエチル,ジブチルおよびジアミル硫酸,長鎖ハライドたとえばデシル,ラウリル,ミリスチルおよびステアリルクロリド,ブロミドおよびヨージド,アラールキルハライドたとえばベンジルおよびフェネチルブロミド等のような試薬で四級化することができる.これにより,水または油−可溶性または分散性生成物が得られる.
医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の例には,無機酸たとえば塩酸,硫酸およびリン酸,ならびに有機酸たとえばシュウ酸,マレイン酸およびクエン酸が包含される.他の例としては,アルカリ金属またはアルカリ土類金属,たとえばナトリウム,カリウム,カルシウムもしくはマグネシウム,または有機塩基との塩がある.
宿主に単回または分割投与によって投与される総1日用量は,たとえば体重1kgあたり1日0.001〜10mg,さらに通常は0.01〜1mgの量とすることができる.投与量単位の組成物は,1日用量が構成されるように,上述の量もしくはその約数量を含有させることができる.
担体物質と配合して単一剤形を製造するための活性成分の量は,処置する宿主および特定の投与様式によって決定される.
本発明の化合物および/または組成物によって疾患状態を処置する場合の投与基準は,多用な因子,たとえば患者の種類,年齢,体重,性別,食餌および医学的状態,疾患の重篤度,投与経路,薬理学的観点たとえば特定の化合物の活性,有効性,ファーマコキネティックおよび毒性像,薬剤送達システムを使用するか否か,ならびに化合物が薬物併用療法の一部として投与されるのかどうかによって選択される.すなわち,実際に採用される投与基準は広範囲に変動し,したがって,上掲の好ましい投与基準から逸脱する場合も考えられる.
本発明の化合物は,慣用の非毒性の製剤的に許容される担体,補助剤およびビヒクルを所望により含有する投与量単位剤形として,経口的に,非経口的に,吸入スプレーとにより,経直腸的にまたは局所的に投与することができる.局所投与には,経皮投与パッチまたはイオン泳動デバイスによる経皮投与の使用も包含される.本明細書で用いられる非経口投与の語には,皮下注射,静脈内,筋肉内,胸骨内注射または輸液技術が包含される.
注射可能な製剤,たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁液は,適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術によって製剤化できる.滅菌注射用製剤はまた,非毒性の非経口的投与用に許容された希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液,たとえば1,3−ブタンジオール中溶液とすることができる.許容された使用可能なビヒクルおよび溶媒には,とくに水,リンゲル溶液,および等張性食塩溶液がある.さらに,滅菌された不揮発性油は溶媒または懸濁剤として慣用的に使用される.この目的では,任意の適当な不揮発性油が,合成モノまたはジグリセライドを含めて使用できる.さらに,オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用できる.
薬物の経直腸投与のための坐剤は,薬物を,適当な非刺激性賦形剤たとえばカカオ脂やポリエチレングリコールのような,常温では固体であるが直腸温度では液体であり,したがって直腸では融解して薬物を放出する賦形剤と混合することによって製造できる.
経口投与用の固体剤形には,カプセル,錠剤,丸剤,散剤,および顆粒剤が包含される.このような固体剤形では,活性化合物は少なくとも1種類の不活性希釈剤たとえばスクロース,ラクトースまたはデンプンと混合される.このような剤形には,通常の実務におけるように,不活性希釈剤以外の他の物質,たとえばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を添加することもできる.カプセル,錠剤および丸剤の場合には,剤形にはまた,緩衝剤を包含させることもできる.錠剤や丸剤はさらにエンテリックコーティングを施すこともできる.
経口投与用の液体剤形には,本技術分野において一般に使用される不活性希釈剤たとえば水を含有する,製剤学的に許容される乳化剤,溶液,懸濁剤,シロップ,およびエリキシールが包含される.このような組成物にはまた,湿潤剤,乳化剤および懸濁剤のような補助剤,ならびに甘味剤,矯味剤および賦香剤を添加することもできる.
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが,また1種もしくは2種以上の免疫調節剤,抗ウイルス剤または他の抗感染剤と配合して使用することもできる.たとえば,本発明の化合物は,AIDSの予防および/または処置のために,AZT,DDI,DDCまたはN−ブチル−1−デオキシノジリマイシンと併用して投与することができる.併用投与される場合には,治療剤は同時にまたは別の時間に服用される別個の組成物として処方することもできるし,また治療剤を単一の組成物として投与することもできる.
以上の記述は本発明を単に例示したものであって,本発明を開示された化合物に限定するものではない.本技術分野の熟練者に自明な変動および改変は,以下の請求の範囲に定義される本発明の範囲および本質に含まれる意図である.
以上の説明から,本技術分野の熟練者には,本発明の本質的な特徴を確認することは容易であり,本発明を各種用途および状態に適用するため本発明に様々な改変および修飾を行うことが可能である.
Claims (109)
- 式
〔式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキル、アラールコキシカルボニルアルキル基、ならびにモノおよびジ置換アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキルおよびアミノアルキル基(この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
xは、それぞれ独立に0、1または2を表し;
tは、0または1であり;
R1、R20およびR21は、独立に、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、アロスレオニン、セリン、O−アルキルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基からなる群から選択され、これらの基は、−NO2、−C≡N、CF3、−OR9、−SR9、ならびにハロゲンおよびアルキル基から選ばれる基によって置換されていてもよく、この場合R9は、水素またはアルキル基を表し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基(この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換アミノアルキル基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
Yは、O、SまたはNR15(式中、R15は、水素またはR3について定義した基である)を表し;
R4は、水素を除きR3について定義した基を表し;
R6は、水素またはアルキル基であり;
単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選ばれる1個または2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である〕
によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩若しくはエステル。 - 式
〔式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキルおよびアラールコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択され;
R1、R20およびR21は、独立に、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、アロスレオニン、セリン、O−アルキルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基(これらの基は、ハロ、並びにNO2、−C≡N、CF3、−OR9およびSR9から選ばれる基によって置換されていてもよく、この場合R9は、水素、アルキル基またはハロを表す)からなる群から選択され;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基(この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換アミノアルキル基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
R4は、水素を除きR3について定義した基を表し;
tは、0または1であり;
Yは、O、SまたはNR15(式中、R15は、水素またはR3について定義した基である)を表し;
単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選ばれる1個または2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である〕
によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩若しくはエステル。 - Rは、アルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、メチルまたはフェネチル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、メチルを表す請求項2記載の化合物。
- Rは、フェネチルを表す請求項2記載の化合物。
- R1は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表す請求項2記載の化合物。
- R1は、メチル、エチル、プロパルギル、t−ブチル、イソプロピルまたはsec-ブチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R1は、メチル、エチルまたはt−ブチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R1は、tが0の場合メチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R1は、tが0の場合メチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R1は、炭素原子1〜4個を有するアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- RおよびR1は、いずれもメチル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、メチル基を表し、R1は、エチル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、メチル基を表し、R1は、メチル基を表し、tは、0である請求項2記載の化合物。
- tは、0である請求項2記載の化合物。
- tは、1である請求項2記載の化合物。
- R2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表し、これらの基は、ハロゲン基または式−OR9若しくはSR9(式中、R9は、アルキル基を表す)によって置換されていてもよい請求項2記載の化合物。
- R2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2は、アルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2は、CH3SCH2CH2−、イソブチル、n−ブチル、ベンジル、4−フルオロベンジル、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R2は、n−ブチルまたはイソブチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2は、ベンジル、4−フルオロベンジルまたは2−ナフチルメチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2は、シクロヘキシルメチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4は、独立に、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキルおよびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3は、アルキル基を表し、R4は、アリール基を表す請求項25記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキルまたはアリール基を表す請求項25記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラールキルおよびアリール基からなる群から選択される請求項25記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項25記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項25記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項25記載の化合物。
- R4は、フェニル、p−フルオロフェニル、p−ニトロフェニル、p−メトキシフェニル、p−クロロフェニルおよびp−アミノフェニル基からなる群から選択される請求項25記載の化合物。
- R3は、炭素原子2〜5個を有するアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3は、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−プロピル、i−ブチル、ネオペンチル、i−アミルおよびn−ブチル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3は、炭素原子2〜5個を有するアルキル基あるいは、炭素原子6〜10個を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、R4は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す請求項2記載の化合物。
- R3は、ベンジル、p−フルオロベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−ナフチルメチル基からなる群から選択され、R4は、フェニル基または置換フェニル基を表し、この場合置換フェニル基の置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3は、シクロヘキシルメチルであり、R4は、フェニルである請求項2記載の化合物。
- R3は、i−アミルであり、R4は、フェニルである請求項2記載の化合物。
- R3は、i−ブチルであり、R4は、フェニルである請求項2記載の化合物。
- R3は、n−ブチルであり、R4は、フェニルである請求項2記載の化合物。
- R3は、ネオペンチルであり、R4は、フェニルである請求項2記載の化合物。
- R4は、アリール基である請求項2記載の化合物。
- R4は、置換アリールまたはヘテロアリール基を表し、この場合置換基は、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラールキル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3は、ヘテロアラールキル基を表し、R4は、アリール基である請求項2記載の化合物。
- R3は、p−フルオロベンジル基であり、R4は、アリール基である請求項2記載の化合物。
- R3は、4−ピリジルメチル基またはそのオキシドであり、R4は、アリール基である請求項2記載の化合物。
- R4は、メチルまたはシクロヘキシル基を表し、R3は、アルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4は、独立に、アミノ、アルコキシ、ハロ、およびニトロ置換基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール基を表す請求項2記載の化合物。
- R20とR21は、いずれも水素であり、R1は、炭素原子1〜4個を有するアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R20とR21は、いずれも水素であり、R1は、−CH2SO2NH2、−CONH2、−CO2CH3、アルキルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、フェニルアラニン、オルニチン、アロスレオニン、セリン、O−メチルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- は、0であり、R1は、アルキル基を表し、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリール基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、ヘテロアリール基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、アルキルまたはアリール基を表す請求項2記載の化合物。
- tは、0であり、R1は、メチルまたはエチル基を表し、Rは、メチルまたはフェネチル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、アラールキルカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルカノイルアルキル、アミノカルボニルアルキル、またはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、アリールオキシカルボニルアルキルまたはアルカノイルアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、アミノカルボニルアルキル基、モノ置換アミノアルカノイルアルキル基またはジ置換アミノアルカノイルアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- Rは、アラールキルカルボニルアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- tは、1であり、R1は、メチル基である請求項2記載の化合物。
- Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項60記載の化合物。
- Rは、メチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基を表す請求項60記載の化合物。
- tは、1であり、R20とR21は、いずれも水素であり、R1は、メチルまたはエチルである請求項2記載の化合物。
- Rは、アミノカルボニルアルキル、またはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル基を表す請求項60記載の化合物。
- Rは、N、N−ジメチルアミノカルボニルアルキル基を表す請求項60記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物と医薬的に許容される担体からなるレトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
- 請求項2記載の化合物と医薬的に許容される担体からなるレトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
- 式:
〔式中、
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキルおよびアラールコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択され;
R1は、水素、−CH2SO2NH2、−CH2CO2CH3、−CO2CH3、−CONH2、−CH2C(O)NHCH3、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシド(SO)およびスルホン(SO2)誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、アロスレオニン、セリン、O−メチルセリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基からなる群から選択され、これらの基は、ハロ並びにアルキル基、−NO2、−C≡N、CF3、−OR9および−SR9(この場合R9は、水素またはアルキル基を表す)からなる群から選択される基によって置換されていてもよく;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノアルキルならびにモノおよびジ置換アミノアルキル基(この場合、該置換基は、アルキル、アリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されるか、またはジ置換アミノアルキル基の場合には、これらの置換基は、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
R4は、水素を除きR3について定義した基を表し;
単独でまたは組合わせて用いられる「アリール」は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選ばれる1個または2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である〕
によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩若しくはエステル。 - Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールオキシアルキルカルボニルアルキルおよびアラールコキシカルボニルアルキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R1は、水素、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を表す請求項68記載の化合物。
- R1は、炭素原子1〜4個を有するアルキル基、炭素原子2〜8個を有するアルケニル基、または炭素原子2〜8個を有するアルキニル基を表す請求項68記載の化合物。
- R1は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチルまたはプロパルギル基を表す請求項68記載の化合物。
- R1は、メチル、エチルまたはt−ブチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R1は、メチルまたはエチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R1は、メチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項68記載の化合物。
- Rは、アルキルおよびアラールキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表し、これらの基は、ハロゲン基または式−OR9若しくはSR9(式中、R9は、アルキル基を表す)によって表される基で置換されていてもよい請求項68記載の化合物。
- R2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラールキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2は、アラールキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2は、CH3SCH2CH2−、イソブチル、n−ブチル、ベンジル、4−フルオロベンジル、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R2は、n−ブチルまたはイソブチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2は、ベンジル、4−フルオロベンジルまたは2−ナフチルメチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2は、シクロヘキシルメチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリール基からなる群から選択される請求項85記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキルまたはアリール基を表す請求項85記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキルまたはアルコキシアルキル基を表す請求項85記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項85記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項85記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、アリールまたはアラールキル基を表す請求項85記載の化合物。
- R3およびR4は、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項85記載の化合物。
- R3は、炭素原子2〜5個を有するアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R4は、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチルまたは1、1−ジメチルプロピル基を表す請求項86記載の化合物。
- R3およびR4は、独立に炭素原子2〜5個を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラールキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、およびヘテロアラールキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3は、ベンジル、p−フルオロベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−ナフチルメチル基からなる群から選択され、R4は、フェニル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3は、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルであり、R4は、フェニルである請求項68記載の化合物。
- R3は、i−アミルであり、R4は、フェニルである請求項68記載の化合物。
- R3は、i−ブチルであり、R4は、フェニルである請求項68記載の化合物。
- R3は、n−ブチルであり、R4は、フェニルである請求項68記載の化合物。
- R3は、ネオペンチルであり、R4は、フェニルである請求項68記載の化合物。
- R4は、アルコキシ、アルキル、カルボアルコキシ、カルボキシ、アミノ、ハロ、およびニトロ置換基からなる群から選択される置換基で置換されたアリール基を表す請求項68記載の化合物。
- R4は、アミノ、アセトアミド、クロロ、フルオロ、メトキシおよびニトロ置換基からなる群から選択される置換基で置換されたアリール基を表す請求項68記載の化合物。
- R4アリール置換基は、パラ位に存在する請求項103記載の化合物。
- R3は、ヘテロアラールキル基を表し、R4は、フェニル基である請求項68記載の化合物。
- R3は、p−フルオロベンジル基であり、R4は、フェニル基である請求項68記載の化合物。
- 請求項68記載の化合物と医薬的に許容される担体からなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
- N−〔2−ヒドロキシ−3〔(2−メチルプロピル)(フェニルスルホニル)アミノ〕1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(プロピル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(ブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N-[2−ヒドロキシ−3−〔(ブチル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(プロピル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−アセトアミド)フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−アミノ)フェニルスルホニルアミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(3,4−ジメトキシ)フェニルスルホニルアミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド;および
N−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−〔1S−〔1R*(R*),2S*〕〕−プロパンアミド
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - 前記式中、ヒドロキシ基の立体化学は、(R)である、請求項68記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93507192A | 1992-08-25 | 1992-08-25 | |
US07/935,071 | 1992-08-25 | ||
PCT/US1993/007816 WO1994004493A1 (en) | 1992-08-25 | 1993-08-24 | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08500825A JPH08500825A (ja) | 1996-01-30 |
JP4091654B2 true JP4091654B2 (ja) | 2008-05-28 |
Family
ID=25466549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50653294A Expired - Lifetime JP4091654B2 (ja) | 1992-08-25 | 1993-08-24 | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5521219A (ja) |
EP (1) | EP0656888B1 (ja) |
JP (1) | JP4091654B2 (ja) |
KR (1) | KR100296462B1 (ja) |
AT (1) | ATE161828T1 (ja) |
AU (1) | AU669223B2 (ja) |
CA (1) | CA2140928C (ja) |
DE (1) | DE69316223T2 (ja) |
DK (1) | DK0656888T3 (ja) |
ES (1) | ES2112430T3 (ja) |
FI (1) | FI120343B (ja) |
GR (1) | GR3025958T3 (ja) |
NO (1) | NO303540B1 (ja) |
RU (1) | RU2146668C1 (ja) |
WO (1) | WO1994004493A1 (ja) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
CA2140928C (en) * | 1992-08-25 | 2008-01-29 | Michael L. Vazquez | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US6022994A (en) * | 1992-08-25 | 2000-02-08 | G. D. Searle &. Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US6743929B1 (en) | 1992-08-25 | 2004-06-01 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US6337398B1 (en) * | 1992-10-30 | 2002-01-08 | G.D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
ES2196436T3 (es) * | 1992-10-30 | 2003-12-16 | Searle & Co | Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales. |
US6716991B1 (en) | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
CA2183653A1 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Roger Dennis Tung | Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors |
US20030207813A1 (en) * | 1996-12-09 | 2003-11-06 | G.D. Searle | Retroviral protease inhibitor combinations |
UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
EP1586558A3 (en) | 1995-01-20 | 2005-10-26 | G.D. Searle LLC. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhinitors |
US6667307B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-23 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US7339078B2 (en) | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6169085B1 (en) | 1995-03-10 | 2001-01-02 | G. D. Searle & Company | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6150556A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6143788A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-07 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5705500A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
EP1188766A1 (en) | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5985870A (en) * | 1995-03-10 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
WO1997018205A1 (en) * | 1995-11-15 | 1997-05-22 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
WO1997018190A1 (en) * | 1995-11-16 | 1997-05-22 | G.D. Searle & Co. | N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates |
US6653331B2 (en) * | 1996-07-03 | 2003-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives |
GB9702194D0 (en) * | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
EP1086076B1 (en) | 1998-06-19 | 2004-12-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
WO2000002862A1 (en) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
US7744912B1 (en) | 1999-02-01 | 2010-06-29 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Biomaterials formed by nucleophilic addition reaction to conjugated unsaturated groups |
US6958212B1 (en) * | 1999-02-01 | 2005-10-25 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
SI1159278T1 (sl) * | 1999-02-12 | 2006-06-30 | Vertex Pharma | Inhibitorji aspartil proteaze |
US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
US6992081B2 (en) | 2000-03-23 | 2006-01-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat Alzheimer's disease |
ATE343562T1 (de) * | 2000-03-23 | 2006-11-15 | Elan Pharm Inc | Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit |
US7291673B2 (en) * | 2000-06-02 | 2007-11-06 | Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
PE20020276A1 (es) | 2000-06-30 | 2002-04-06 | Elan Pharm Inc | COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER |
US20030096864A1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-05-22 | Fang Lawrence Y. | Compounds to treat alzheimer's disease |
US6846813B2 (en) * | 2000-06-30 | 2005-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds to treat alzheimer's disease |
EP1666452A2 (en) | 2000-06-30 | 2006-06-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat Alzheimer's disease |
AU2001273094A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat alzheimer's disease |
EP2363424B1 (en) * | 2000-10-19 | 2016-08-10 | Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) | Block copolymers for multifunctional self-assembled systems |
US6506786B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-01-14 | Pharmacor Inc. | HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives |
US20030044468A1 (en) * | 2001-03-20 | 2003-03-06 | Francesco Cellesi | Two-phase processing of thermosensitive polymers for use as biomaterials |
AR035960A1 (es) * | 2001-04-23 | 2004-07-28 | Elan Pharm Inc | Epoxidos sustituidos y procesos para prepararlos |
WO2003002122A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease |
US20070213407A1 (en) * | 2001-06-29 | 2007-09-13 | Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds to treat Alzheimer's disease |
US20030179692A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Yoshitaka Ohotomo | Storage medium |
US7351738B2 (en) * | 2002-11-27 | 2008-04-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted ureas and carbamates |
US7388008B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-06-17 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine based compounds |
EP1855672A4 (en) * | 2005-03-11 | 2011-11-30 | Glaxosmithkline Llc | HIV PROTEASE INHIBITORS |
CA2606025A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Ambrilia Biopharma Inc. | Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors |
US9505867B2 (en) * | 2005-05-31 | 2016-11-29 | Ecole Polytechmique Fédérale De Lausanne | Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs |
CA2632095A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation |
AU2007337830A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-07-03 | Ambrilia Biopharma Inc. | Benzenesulfonamide derivatives as HIV protease inhibitors |
ES2652668T3 (es) | 2007-06-18 | 2018-02-05 | Lg Electronics Inc. | Procedimiento y equipamiento de usuario para realizar una sincronización de enlace ascendente en un sistema de comunicación inalámbrica |
ES2390645T3 (es) * | 2008-06-05 | 2012-11-15 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Compuesto de sulfonamida y su aplicación |
WO2010068432A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-17 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Block copolymers and uses thereof |
US10711106B2 (en) | 2013-07-25 | 2020-07-14 | The University Of Chicago | High aspect ratio nanofibril materials |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3377497D1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-09-01 | Haessle Ab | Enzyme inhibitors |
DE3381565D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-06-21 | Merck & Co Inc | Reninhemmende tripeptide. |
US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
NL8800100A (nl) * | 1987-01-21 | 1988-08-16 | Sandoz Ag | Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
DE3830825A1 (de) | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
TW225540B (ja) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
EP0558673B1 (en) * | 1990-11-19 | 1996-04-17 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
EP0558603B1 (en) * | 1990-11-19 | 1998-08-26 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
CA2140928C (en) * | 1992-08-25 | 2008-01-29 | Michael L. Vazquez | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US5843946A (en) * | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
ES2196436T3 (es) * | 1992-10-30 | 2003-12-16 | Searle & Co | Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales. |
-
1993
- 1993-08-24 CA CA002140928A patent/CA2140928C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 RU RU95106996A patent/RU2146668C1/ru active
- 1993-08-24 KR KR1019950700562A patent/KR100296462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-24 US US08/110,913 patent/US5521219A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 DK DK93920214.9T patent/DK0656888T3/da active
- 1993-08-24 AT AT93920214T patent/ATE161828T1/de active
- 1993-08-24 EP EP93920214A patent/EP0656888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 DE DE69316223T patent/DE69316223T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 WO PCT/US1993/007816 patent/WO1994004493A1/en active IP Right Grant
- 1993-08-24 ES ES93920214T patent/ES2112430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 JP JP50653294A patent/JP4091654B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 AU AU50820/93A patent/AU669223B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-02-14 NO NO950550A patent/NO303540B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-14 FI FI950651A patent/FI120343B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 US US08/455,947 patent/US5510388A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 US US08/455,051 patent/US5508294A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-17 US US08/587,688 patent/US5639769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-06 US US08/867,430 patent/US5760064A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-21 GR GR980400128T patent/GR3025958T3/el unknown
- 1998-03-26 US US09/048,034 patent/US5965588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-07-13 US US09/352,215 patent/US6147117A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0656888A1 (en) | 1995-06-14 |
US6147117A (en) | 2000-11-14 |
CA2140928A1 (en) | 1994-02-26 |
WO1994004493A1 (en) | 1994-03-03 |
AU5082093A (en) | 1994-03-15 |
RU95106996A (ru) | 1996-11-20 |
GR3025958T3 (en) | 1998-04-30 |
KR100296462B1 (ko) | 2001-10-24 |
ATE161828T1 (de) | 1998-01-15 |
US5639769A (en) | 1997-06-17 |
ES2112430T3 (es) | 1998-04-01 |
NO950550D0 (no) | 1995-02-14 |
RU2146668C1 (ru) | 2000-03-20 |
DK0656888T3 (da) | 1998-02-09 |
AU669223B2 (en) | 1996-05-30 |
DE69316223D1 (de) | 1998-02-12 |
CA2140928C (en) | 2008-01-29 |
US5510388A (en) | 1996-04-23 |
US5965588A (en) | 1999-10-12 |
NO950550L (no) | 1995-02-14 |
EP0656888B1 (en) | 1998-01-07 |
US5760064A (en) | 1998-06-02 |
KR950702961A (ko) | 1995-08-23 |
US5521219A (en) | 1996-05-28 |
JPH08500825A (ja) | 1996-01-30 |
NO303540B1 (no) | 1998-07-27 |
DE69316223T2 (de) | 1998-05-28 |
FI950651A (fi) | 1995-02-14 |
US5508294A (en) | 1996-04-16 |
FI120343B (fi) | 2009-09-30 |
FI950651A0 (fi) | 1995-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4091654B2 (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド | |
US5714605A (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
US6444678B1 (en) | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
US5583132A (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors | |
US6727282B2 (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
US5760076A (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
US6743929B1 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
US5756498A (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
WO1994010133A1 (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040601 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20040309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040826 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050314 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070905 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20071025 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080205 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080229 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120307 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140307 Year of fee payment: 6 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |