DE69316223T2 - Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als retrovirale protease-inhibitoren - Google Patents
Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als retrovirale protease-inhibitorenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft retrovirale Proteaseinhibitoren und insbesondere neue Verbindungen und eine Zusammensetzung und Methode zur Verwendung solcher Inhibitoren zur Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren von retroviralen Proteasen. Diese Erfindung betrifft insbesondere sulfamidhaltige Hydroxyethylaminoproteaseinhibitor-Verbindungen, eine Zusammensetzung und die Verwendung derselben zur Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren von retroviralen Proteasen, wie Human Immundeficiency Virus (HIV)-Protease und zur Behandlung einer retroviralen Infektion, d.h. einer HIV-Infektion.
- Während des Replikationszyklus von Retroviren, werden GAG und GAG-Pol-Genprodukte als Proteine translatiert. Diese Proteine werden anschließend weiter bearbeitet durch eine viral encodierte Protease (oder Proteinase) unter Bildung von Viralenzymen und strukturellen Proteinen des Viruskerns. Am üblichsten werden die GAG-,orläuferproteine zu den Kern proteinen weiterverarbeitet und die Pol- Vorläuferproteine werden zu Viralenzymen weiterverarbeitet, d.h. zu reverser Transcriptase und retroviraler Protease. Es hat sich gezeigt, daß korrekte Weiterverarbeitung der Vorläuferproteine durch die retrovirale Protease erforderlich ist zum Zusammenfügen von infektiösen Vironen. Beispielsweise zeigt es sich, daß Leserastermutationen in der Proteaseregion der Pol-Gene von HIV die Weiterverarbeitung des GAG-,orläuferproteins verhindert. Es hat sich außerdem gezeigt daß durch ortsgerichtete Mutagenese eines Asparaginsäurerestes in der HIV-Protease die Weiterverarbeitung des GAG-,orläuferproteins verhindert wird. Es sind somit Anstrengungen gemacht worden, die virale Replikation zu inhibieren durch Inhibieren der Wirkung von retroviralen Proteasen.
- Retrovirale Proteaseinhibierung kann eine Übergangsstadium-Nachahmung umfassen wodurch die retrovirale Protease einer nachgeahmten Verbindung ausgesetzt ist, die sich an das Enzym bindet in Konkurrenz mit den GAG- und GAG-Pol-Proteinen, wodurch die Replikation von strukturellen Proteinen inhibiert wird und, was noch wichtiger ist, die retrovirale Protease selbst. Auf dies Weise können retrovirale Replikationsproteasen wirksam inhibiert werden.
- Verschiedene Klassen von Verbindungen sind vorgeschlagen worden, insbesondere zur lnhibierung von Proteasen, wie zur Inhibierung von HIV-Proteasen. Derartige Verbindunen umfassen Hydroxylaminisostere und reduzierte Amidisostere. Siehe beispielsweise EP 0 346 847; EP 0 342 541; Roberts et al., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990) und Erickson et al, "Design Activity, and 2.8A Crystal Structure of a C&sub2;-Symmetric Inhibitor Complexed to HlV-1-Protease", Science,249, 527 (1990).
- Verschiedene Klassen von nachgeahmten Verbindungen sind als nützlich bekannt als Inhibitoren des proteolytischen Enzyms Renin. Siehe beispielsweise U.S. Nr. 4,599,198; U.K. 2,184,730; G.B. 2,209,752; EP 0 264 795; G.B. 2,200,115 und U.S. SIR H725. Von diesen beschreiben GB 2,200,155, GB 2,209,752, EP 0 264 795, U.S. SIR H725 und U.S.4,599,198 harnstoffhaltige Hydroyxethylaminrenininhibitoren. G.B. 2,200,115 beschreibt außerdem sulfamoylhaltige Hydroxyethylaminreinininhbitoren, und EP 0 264 795 beschreibt gewise sulfamidhaltige Hydroxyethylaminreinininhbitoren. Jedoch ist bekannt, daß, obgleich Renin- und HIV-Protese beide als Asparaginproteasen klassifiziert sind, Verbindungen, die wirksame Renininhibitoren sind, nicht generell als wirksame HIV-Proteaseinhibitoren angesehen werden können.
- Die vorliegende Erfindung ist auf virusinhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf retrovirale proteaseinhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet und auf die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung von retroviralen Proteasen.
- Erfindungsgemäß wird eine retrovirale proteaseinhibierende Verbindung der folgenden Formel bereitgestellt:
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Proarzneimittel oder Ester davon, worin:
- R Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminocarbonylalkyl, Aminoalkylcarbonylalkyl-, Aminoalkyl-, Alkyl-carbonylalkyl-, Aryloxyalkylcarbonylalkyl-, Aralkoxycarbonylalkylreste und mono- und disubstituierte Aminocarbonylalkyl-, Aminoalkylcarbonylalkyl- und Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Hetero-cycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Restes diese Substituenten zuammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;
- jedes x unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet;
- t entweder 0 oder 1 bedeutet;
- R¹, R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONH&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste bedeuten, sowie Aminosäure-Seitenketten, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den Sulfoxid (SO)- und Sulfon(SO&sub2;)-Derivaten davon, Isoleucin-, Allo-isoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert- Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Histidin-, Norleucin-, Glutamin-, Threonin-, Glycin-, Allo-threonin-, Serin-, O-Alkylserin-, Asparaginsäure-, β-Cyanoalanin- und Valin-Seitenketten;
- R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus -NO&sub2;, -C N, CF&sub3;, -OR&sup9;, -SR&sup9; und Halogen und Alkylresten, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet;
- R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl- Aralkyl- Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Nyl- Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;
- R&sup4; die für R³ definierten Reste bedeutet, außer Wasserstoff;
- Y O, S und NR¹&sup5; bedeutet, worin R¹&sup5; Wasserstoff und die für R³ definierten Reste bedeutet; und
- R&sup6; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet.
- Eine bevorzugte Klasse von retroviralen Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die durch vorstehende Formel dargestellt werden, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Proarzneimittel oder Ester davon, vorzugsweise, worin die absolute Stereochemie um die Hydroxygruppe als (R) bezeichnet wird; worin x 2 ist, R&sup6; Wasserstoff darstellt und worin R Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryl- Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Aminoalkylcarbonylalkyl-, Alkylcarbonylalkyl-, Aryloxyalkylcarbonyl- und Aralkoxycarbonylalkylreste bedeutet;
- R¹, R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONH&sub2;, - CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste bedeuten, sowie Aminosäure-Seitenketten, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den Sulfoxid (SO)- und Sulfon(SO&sub2;)-Derivaten davon, Isoleucin-, Alloisoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Histidin-, Norleucin-, Glutamin-, Threonin-, Glycin-, Allo-threonin-, Serin-, O-Alkylserin-, Asparaginsäure-, β-Cyanoalanin- und Valin- Seitenketten;
- R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus -NO&sub2;, -C N, CF&sub3;, -OR&sup9;, -SR&sup9; und Halogen und Alkylresten, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet;
- R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkylund Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickatoffatom an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;
- R&sup4; die für R³ definierten Reste bedeutet außer Wasserstoff,
- t 0 oder 1 bedeutet; und
- Y O, S und NR¹&sup5; bedeutet, worin R¹&sup5; Wasserstoff und die für R³ definierten Reste bedeutet. Vorzugsweise bedeutet Y 0.
- Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I sind diejenigen, worin x 2 ist, t ist, Y 0 ist, R 6, R²&sup0; und R²¹ Wasserstoff sind oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Proarzneimittel oder Ester davon, worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; vorstehende Bedeutung haben.
- Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen innerhalb der vorstehenden Familie, worin x 2 ist, R&sup6; Wasserstoff ist und worin R Alkyl, Aryl und Aralkyl darstellt; oder worin R Methyl darstellt; oder worin R Phenethyl darstellt; oder worin R¹ Wasserstoff, Alkyl- Alkenyl- und Alkinylreste darstellt; oder worin R¹ Methyl-, Ethyl-, Propargyl-, t-Butyl-, Isopropyl- und sec-Butylreste darstellt; oder worin R und R¹ beide einen Methylrest darstellen; oder worin R einen Methylrest und R¹ einen Ethylrest darstellen; oder worin R einen Methylrest, R¹ einen Methylrest darstellen und t 0 ist; oder worin t 0 ist; oder t 1 ist; oder worin R² Alkyl- Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogenresten und Resten die dargestellt werdne durch die Formel -OR&sup9; und -SR&sup9;, worin R&sup9; Alkylreste bedeutet; oder worin R² CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-, Isobutyl- n-Butyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylreste bedeutet; oder worin R³ und R&sup4; unahbängig voneinander Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocyclohalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heteroaralkylreste bedeutet und innerhalb dieser Reste R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und Arylreste bedeuten; oder worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylreste bedeuten; oder worin R&sup4; Phenyl-, p-Fluorphenyl-; p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl- und p-Aminophenylreste bedeutet; oder worin R³ Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder worin R³ Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R&sup4; Aryl- und Heteroarylreste bedeutet, die substituiert sein können mit Substituenten, ausgewählt aus Chlor-, Fluor-, Nitro-, Methoxy- und Aminosubstituenten; oder worin R³ Benzyl-, p-Fluorbenzyl, p-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste bedeutet und R&sup4; Phenylreste und substituierte Phenylreste bedeutet, worin Substituenten des substituierten Phenylrestes ausgewählt sind aus Chlor-, Fluor-, Nitro-, Methoxy- und Aminosubstituenten; oder worin R³ Cyclohexylmethyl und R&sup4; Phenyl ist, oder R³ i-Amyl und R&sup4; Phenyl ist, oder R³ i-Butyl und R&sup4; Phenyl ist, oder R³ n-Butyl und R&sup4; Phenyl ist, oder R³ Neopentyl und R&sup4; Phenyl ist, oder R³ p-Fluorbenzyl und R&sup4; ein Arylrest ist; oder worin R&sup4; substituierte Aryl- und Heteroarylreste bedeutet, worin die Substituenten ausgewählt sind aus Halo-, Nitro-, Alkoxy- und Aminoresten, oder worin R³ ein 4-Pyridylmethylrest ist oder dessen N-Oxid und R&sup4; ein Arylrest ist, oder worin R²&sup0; und R²¹ beide Wasserstoff sind und R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin R²&sup0; und R²¹ beide Wasserstoff sind und R¹-CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, CO&sub2;NH&sub2;, CO&sub2;CH&sub3;, Alkyl- und Cycloalkylreste bedeutet und Aminosäure-Seitenketten, ausgewählt aus Asparagin-, S-Methylcystein-, und die Sulfon- und Sulfoxidderivate davon, Histidin-,norleucin-U Glutamin-, Glycin-, Allo-isoleucin-, Alanin-, Threonin-, Isoleucin-, Leucin-, tert-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Allo-threonin-, Serin-, O-Methylserin-, Asparaginsäure- β-Cyanoalanin- und Valin-Seitenketten; oder worin t 0 ist, R¹ einen Alkylrest und R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder einen Arylrest bedeuten, oder worin R einen Heteroaryl-, einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet; oder worin t 0 ist, R einen Methyl-oder Ethylrest und R einen Methyl- oder Phenethylrest bedeutenu oder worin R einen Aralkyl-carbonylalkyl-, Aryloxycarbonylalkyl-, Alkanoylalkyl-, Aminocarbonylalkyl- oder einen Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkylrest bedeutet; oder worin R einen Aminocarbonylalkylrestv einen monosubstituierten Aminoalkanoylalkylrest oder disubstituierten Aminoalkanoylalkylrest bedeutet; oder worin t 1 ist und R¹ einen Methylrest bedeutet und innerhalb dieser Bedeutungen R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet; oder worin R einen Methyl-, Cyclohexyl-U Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylrest bedeutet; oder worin t 1 ist, R²&sup0; und R²¹ beide Wasserstoff sind und R¹ Methyl oder Ethyl bedeutet; oder worin R einen Amino carbonylalkyl- oder einen Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkylrest bedeutet; oder worin R einen NVN- Dimethylaminocarbonylalkylrest bedeutet; oder worin R¹ Methyl- und Ethylreste bedeutet; oder worin R¹ einen Methylrest bedeutet; oder worin R Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- und Aralkylreste bedeutet; oder worin R&sup4; Methyl-, Ethyl-, i-Propyl-, t-Butyl- und 1,1-Dimethylpropylreste bedeutet; oder worin R³ Benzyl-, para-Fluorbenzyl-, para-Methoxybenzyl-, para-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste und R&sup4; Phenyl bedeuten; oder worin R³ Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyl und R&sup4; Phenyl ist; oder worin R&sup4; Arylreste bedeutet, die substituiert sind mit Substituenten, ausgewählt aus Alkoxy-, Alkyl-, Carboalkoxy-, Carboxy-, Amino-, Halo- und Nitrosubstituenten; oder worin R&sup4; Arylreste bedeutetu die substituiert sind mit Substituenten, ausgewählt aus Amino-, Acetamido, Chlor, Fluor, Methoxy und Nitro; oder worin die R&sup4;-Arylsubstituenten in para-Stellung sind.
- Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Alkyl", allein oder in Kombination, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl oder Octyl. Der Ausdruck "Alkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignete Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl oder 1,4-Butadienyl. Der Ausdruck Alkinyl, allein oder in Kombination bedeutt einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 oder mehreren Dreifachbindungen, enthaltend 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele von Alkinylresten umfassen Ethinyl, Propinyl oder Propargyl. Der Ausdruck "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeuten einen Alkyletherrest, worin der Ausdruck Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Beispiele von geeigneten Alkyletherresten umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy. Der Ausdruck "Cycloalkyl", allein oder in Kombination bedeutet einen gesättigten oder partiell gesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Alkylrest, worin jeder cyclische Teil 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiertu der durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substitutiert ist. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfaßen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
- Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Alkyl Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl u.dgl., wie Phenyl, P-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxypheny, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl. Der Ausdruck "Aralkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiert, worin ein Wasserstoffatom ersetzt ist durch einen Arylrest wie vorstehend definiert, wie Benzyl, 2-Phenylethyl. Der Ausdruck Vuaralkoxycarbonyluu, allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest der Formel -C(O)-O-Aralkyl, worin der Ausdruck "Aralkyl", die vorstehende Bedeutung hat. Ein Beispiel eines Aralkoxycarbonylrestes ist Benzyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet einen Rest der Formel Aryl-O-, worin der Ausdruck Aryl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Alkanoyl", allein oder in Kombination bedeutet einen Acylrest, der von einer Alkancarbonsäure stammt, Beispiele davon umfassen Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl oder 4-Methylvaleryl. Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl" bedeutet eine Acylgruppeu die von einer monocyclischen oder überbrückten Cycloalkancarbonsäure stammt, wie Cyclopropancarbonyl, Cyclohexancarbonyl oder Adamantancarbonyl, oder von einer benz-verschmolzenen monocyclischen Cycloalkancarbonsäure, die gegebenenfalls substituiert ist durch beispielsweise Alkanoylamino, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoyl,2-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl. Der Ausdruck "Aralkanoyl", bedeutet einen Acylrest, der von einer arylsubstituierten Alkancarbonsäure stammtu wie Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl (Hydrozimtamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrozimtamoyl, 4-Aminohydrozimtamoyl oder 4-Methoxyhydrozimtamoyl.
- Der Ausruck "Aroyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer aromatischen Carbonsäure stammt. Beispiele für solche Reste umfassen aromatische Carbonsäuren, eine gegebenenfalls substituierte Benzo- oder Naphthosäure, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydrody-2-naphthoyl und 3-(Benzyloxyformamido)-2-naphthoyl. Der Heterocyclyl- oder Heterocycloalkylteil einer Heterocyclylcarbonyl-, Heterocyclycloxycarbonyl-, Heterocyclylalkoxycarbonyl- oder Heterocyclylalkylgruppe ist ein gesättigter oder partiell ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocycel, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, der gegebenenfalls substituiert ist an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d.h. -NH-) durch Alkyl, Nalkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d.h. = N-) durch Oxido und das über ein Kohlenstoffatom angelagert ist. Der Heternarylteil einer Heteroaroyl-, Heteroaryloxycarbonyl oder einer Heteroaralkoxycarbonylgruppe ist ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocycel, der die Heteroatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist wie vorstehend definiert bezüglich der Definition von Heterocyclyl. Beispiele für solche Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pipera- zinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl (z.B. Imidazol-4-yl, 1-Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl usw.), Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl (Z.B. 2-Indolyl usw.), Chinolinyl (z.B. 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Oxido-2-chinolinyl usw.), Iso chinolinyl (Z.B. 1-Isochinolinyl, 3-Isochinolinyl usw.), Tetrahydrochinolinyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-2- chinolyl usw.), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolinyl usw), Chinoxalinyl, β-Carbolinyl, 2-Benzofurancarbonyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl. Der Ausdruck "Cycloalkylalkoxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH stammt, worin Cycloalkylalkyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Aryloxyalkanoyl" bedeutet einen Acylrest der Formel Aryl-O-alkanoyl, worin Aryl und Alkanoyl vorstehende Bedeutung haben. Der Ausdruck "Heterocyclyloxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von Heterocyclyl-O-COOH stammt worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heterocyclylalkanoyl" ist ein Acylrest, der von einer heterocyclyl-substituierten Alkancarbonsäure stammt, worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heterocyclylalkoxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer heterocyclyl-substituierten Alkan-O-COOH stammt, worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heteroaryloxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest der von einer Carbonsäure stammt, die durch Heteroaryl-O-COOH dargestellt wird, worin Heteroaryl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Aminocarbonyl" allein oder in Kombination, bedeutet eine amino-substituierte Carbonyl(Carbamoyl)gruppe, die von einer amino-substituierten Carbonsäure stammt, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylresten. Der Ausdruck "Aminoalkanoyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer aminosubstituierten Alkancarbonsäure stammt, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylresten. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder bd. Der Ausdruck "Abspaltgruppe" bezieht sich allgemein auf Gruppen, die leicht ersetzbar sind durch ein Nucleophil, wie ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkoholnucleophil. Derartige Abspaltgruppen sind in der Technik wohl bekannt. Beispiele für solche Abspaltgruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate u.dgl. Bevorzugte Abspaltgruppen sind im vorliegenden angegeben, wo es zweckmäßig ist.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden im Nachstehenden wiedergegeben. Es soll bemerkt werden, daß das allgemeine Verfahren gezeigt wird, wie es sich auf die Herstellung von Verbindungen bezieht, die die bestimmte Stereochemie besitzen, beispielsweise worin die absolute Stereochemie bezüglich der Hydroxylgruppe als (R) bezeichnet wird. Jedoch sind derartige Verfahren allgemein anwendbar auf diejenigen Verbindungen mit der entgegengesetzten Konfiguration, z.B. wo die Stereochemie bezüglich der Hydroxylgruppe (S) ist. Außerdem können die Verbindungen mit der (R)-Stereochemie verwendet werden, um diejenigen mit der (S)-Stereochemie herzustellen und umgekehrt. Beispielsweise kann eine Verbindung mit (R)-Stereochemie umgewandelt werden in die (S)-Stereochemie unter Anwendung wohlbekannter Methoden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch Formel II dargestellt werden, können hergestelt werden unter Anwendung des folgenden allgemeinen Verfahrens. Ein N-geschütztes Chlorketonderivat einer Aminosäure der Formel
- worin P eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R² vorstehende Bedeutung hat, wird reduziert zum entsprechenden Alkohol unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels. Geeignete Aminoschutzgruppen sind in der Technik wohl bekannt und umfassen Carbobenzoxy, Butyryl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl oder Benzoyl.
- Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe ist Carbobenzoxy. Ein bevorzugtes N-geschütztes Chlorketon ist N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-chlormethylketon. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion erfolgt bei einer Temperatur von -10ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Die N-geschützten Chlorketone sind im Handel erhältlich, z.B. wie von Bachem, Inc., Torrance, Calfornia. Wahlweise können die Chlorketone hergestellt werden nach dem Verfahren, wie es dargestellt wird in S.J. Fittkau, J. Prakt.Chem., 315, 1037 (1973), und anschließend N-geschützt unter Anwendung von in der Tecnik wohlbekannten Verfahren.
- Der Haloalkohol kann direkt verwendet werden wie nachstehend beschrieben oder wird dann vorzugsweise bei Raumtemperatur umgesetzt mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittelsystem unter Bildung eines N-geschützten Aminoepoxids der Formel:
- worin P und R² vorstehende Bedeutung haben. Geeignete Lösungsmittelsysteme zur Herstellung des Aminoepoxids umfassen Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, einschließlich Gemische davon. Geeignete Basen zur Herstellung des Epoxids aus dem reduzierten Chlorketon umfassen Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid oder DBU. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
- Wahlweise kann ein geschütztes Aminoepoxid hergestellt werden, ausgehend von L-Aminosäure, die mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird unter Bildung eines amino-geschützten L-Aminosäureesters der Formel
- worin P¹ und P² unabhängig voneinander Wasserstoff Benzyl und Aminoschutzgruppen bedeuten (wie vorstehend bezüglich P definiert), vorausgesetzt, daß P¹ und P² nicht beide Wasserstoff sind; P&sub3; ist eine Carboxylschutzgruppe (wie Methyl, Ethyl, tertiäres Butyl, Benzyl); und R² hat vorstehende Bedeutung.
- Der amino-geschützte L-Aminosäureester wird dann zum entsprechenden Alkohol reduziert. Beispielsweise kann der amino-geschützte L-Aminosäureester reduziert werden mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -78ºC in einerm geeigneten Lösungsmittel wie Toluol. Der dabei entstehende Alkohol wird dann umgewandelt, beispielsweise mit Hilfe der Swern-Oxidation zum entsprechenden Aldehyd der Formel
- worin P¹, P² und R² vorstehende Bedeutung haben. Somit wird eine Dichlormethanlösung des Alkohols einer gekühlten (-75 bis -68ºC) Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan und DMSO in Dichlormethan zugesetzt und 35 Minuten lang gerührt.
- Der bei der Swern-Oxidation entstehende Aldehyd wird dann mit einem Halomethyllithiumreagens umgesetzt, welches in situ entsteht durch Umsetzung einer Alkyllithium- oder Aryllithiumverbindung mit einem Dihalomethan, dargestellt durch die Formel X¹CH&sub2;X², worin X¹und X² unabhängig voneinander I, Br, oder Cl bedeuten. Beispielsweise wird eine Lösung des Aldehyds und Chloriodmethan in THF auf -78ºC gekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird zugesetzt. Das dabei entstehde Produkt ist ein Gemisch aus Diastereomeren der entsprechenden amino-geschützten Epoxide der Formeln und
- Die Diastereomeren können getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie, oder wahlweise können die diastereomeren Produkte, nachdem sie in anschließenden Stufen umgesetzt wurden, getrennt werden. Für Verbindungen mit der (S)-Stereochemie kann eine D-Aminosäure verwendet werden anstelle der L-Aminosäure.
- Das Aminoepoxid wird dann umgesetzt. in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge oder vorzugsweise einem Überschuß eines gewünschten Amins der Formel: R³NH&sub2;, worin R³ Wasserstoff ist oder wie vorstehend definiert. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich erfolgen z.B. von etwa 10ºC bis etwa 100ºC, erfolgt jedoch vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt bei einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel rückzufließen beginnt. Zu den geeigneten Lösungsmittelsystemen gehören protische, nicht protische und dipolare aprotische organische Lösungsmittel, wie beispielsweise solcheu worin das Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Tetrahydrofurandioxan und Toluol, N,N-Diethylformamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Beispiele für Amine entsprechend der Formel R³NH&sub2; umfassen Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexanmethylamin, Naphthylenmethylamin. Das dabei entstehende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes Amino)-3-(R²)-1-(NHR³)-propan-2-ol-derivat (nachstehend als ein Aminoalkohol bezeichnet) der folgenden Formeln:
- worin P, P¹, P², R² und R³ vorstehende Bedeutung haben. Wahlweise kann ein Haloalkohol verwendet werden anstelle des Aminoepoxids.
- Der vorstehend definierte Aminoalkohol wird dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Sulfonylchlorid (R&sup4;SO&sub2;Cl) oder Sulfonylanhydrid in Gegenwart eines Säurereinigers. Geeignete Lösungamittel, in denen die Reaktion erfolgen kann, umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran u.dgl. Geeignete Säurereiniger umfassen Triethylamino und Pyridin. Bevorzugte Sulfonylchloride sind Methansulfonylchlorid und Benzolsulfonylchlorid. Das dabei entstehende Sulfonamidderivat kann dargestellt werden in Abhängigkeit vom verwendeten Epoxid durch die Formeln
- worin P, P¹, P², R², R³ und R&sup4; vorstehende Bedeutung haben. Diese Zwischenprodukte eignen sich zur Herstellung von erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen und sind außerdem wirksame Inhibitoren für retrovirale Proteasen.
- Die Sulfonylhalogenide der Formel R&sup4;SO&sub2;X können hergestellt werden durch die Reaktion eines geeigneten Grignard- oder Alkyllithium-Reagens mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid, gefolgt durch Oxidation mit Halogen, vorzugsweise Chlor. Außerdem können Thiole oxidiert werden durch Sulfonylchloride unter Verwendung von Chlor in Gegenwart von Wasser unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen. Außerdem können Sulfonsäuren zu Sulfonylhalogeniden umgewandelt werden unter Verwendung von Reagenzien, wie PCl&sub5;, und außerdem zu Anhydriden unter Verwendung von geeigneten Dehydratisierungsmitteln. Die Sulfonsäuren können ihrerseits hergestellt werden durch Anwendung von in der Technik wohlbekannten Verfahren. Solche Sulfonsäuren sind außerdem im Handel erhältlich.
- Anstelle der Sulfonylhalogenide können Sulfinylhalogenide (R&sup4;SOCl) und Sulfenylhalogenide (R&sup4;SCl) verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, worin der -SO&sub2;-Rest ersetzt wird durch -SO-bzw. -S-.
- Nach der Herstellung des Sulfonamidderivates, wird die Aminoschutzgruppe P entfernt oder die Gruppen P und P² werden entfernt unter Bedingungen, die den restlichen Teil des Moleküls nicht beeinträchtigen. Diese Methoden sind in der Technik wohlbekannt und umfassen Säurehydrolyse oder Hydrogenolyse. Eine bevorzugte Methode umfaßt die Entfernung der Schutzgruppe, z.B. Entfernung einer Carbobenzoxygruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle in einem geigneten Lösungsmittelsystem, wie einem Alkohol, Essigsäure oder Gemische davon. Da, wo die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie entfernt werden durch Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. HCl oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z.B. Dioxan oder Methylenchlorid. Das dabei entstehende Produkt ist das Aminsalzderivat. Da, wo die Schutzgruppe ein Benzylrest ist, kann sie entfernt werden durch Hydrogenolyse. Nach der Neutralisierung des Salzes wird das Amin dann umgesetzt mit einem Sulfon der Formel
- worin R, R¹, R²&sup0;, R²¹ und t vorstehende Bedeutung haben. Das Sulfon wird nach folgendem Verfahren hergestellt.
- Ein Mercaptan der Formel RSH wird umgesetzt mit einem substituierten Methacrylat der Formel:
- mit Hilfe einer Michael-Addition. Die Michael-Addition erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, zur Bildung des entsprechenden Thiolderivates, das durch die Formel dargestelt wird:
- worin R und R¹ vorstehend definierte Reste darstellen; R²&sup0; und R²¹ Wasserstoff und die für R¹ definierten Reste darstellen und R² eine Carboxylschutzgruppe darstellt, wie Methyl, Ethyl Benzyl, t- Butyl. Geeignete Lösungsmittel, in denen die Michael-Addition erfolgen kann, umfassen protische nicht protische und dipolare aprotische organische Lösungsmittel, z.B. Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Butanol, sowie Ether, z.B. THF und Acetonitril, DMF, DMSO, einschließlich Gemische davon. Zu den geeigneten Basen gehören Gruppe 1-Metallalkoxide, wie beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumbutoxid, als auch Gruppe 1-Metallhydride, wie Natriumhydrid, einschließlich Gemische davon.
- Das Thiolderivat wird umgewandelt in das entsprechende Sulfon oder Sulfoxid der Formel: durch Oxidation des Thiolderivats mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Oxidationsmittel umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Natriummetaperborat, Oxon (Kaliumperoxymonosulfat), meta-Chlorperoxybenzoesäure, Periodsäure, einschließlich Gemische davon. Geeignete Lösungsmittel umfassen Essigsäure (für Natriummetaperborat) und für andere Persäuren Ether wie THF und Dioxan und Acetonitril, DMF, einschließlich Gemischen davon.
- Das Sulfon wird dann in die entsprechende freie Säure der Formel umgewandelt:
- Eine Methode umfaßt die Verwendung einer geeigneten Base, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, einschließ Gemische davon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, Wasser, Acetonitril, DMF, DMSO, Methylenchlorid, einschließliche Gemische davon. Andere Methoden, die zur Entfernung der Schutzgruppe angewandt werden können, hängen von der Bedeutung von R²² ab. Beispielsweise, wenn R eine tertiäre Butylgruppe ist, kann man eine starke Säure verwenden, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure. Wenn R²² eine Benzylgruppe ist, kann sie durch Hydrogenolyse entfernt werden.
- Die freie Säure wird dann gekuppelt unter Anwendung von in der Technik wohlbekannten Verfahren zu dem Sulfonamidderivat oder einem Analog davon eines Aminoalkohols wie vorstehend beschrieben. Das dabei entstehende Produkt ist eine Verbindung der Formel I.
- Wahlweise kann man das Sulfonamid-Isoster an die handelsübliche Säure kuppeln,
- die Thioacetylgruppe mit einer geeigneten Base entfernen, wie Hydroxid oder ein Amin, wie Ammoniak, und dann das dabei entstehende Thiol mit einem Alkylierungsmittel umsetzen, wie einem Alkylhalogenid, Tosylat oder Mesylat, unter Bildung von Verbindungen der folgenden Struktur:
- Der Schwefel kann dann zum entsprechenden Sulfon oder Sulfoxid oxidiert werden unter Verwendung von geeigneten Oxidationsmitteln, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung der gewünschten Verbindungen der folgenden Struktur:
- Wahlweise, um Verbindungen der Formel I herzustellen, wird ein substituiertes Methacrylat der Formel:
- worin L eine Abspaltgruppe bedeutet, wie vorstehend definiert, R³&sup5; und R³&sup6; Wasserstoff und wie für R¹ definierte Reste bedeuten und R³&sup7; Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste bedeutet, umgesetzt mit einem geeigneten Sulfonierungsmittel. wie beispielsweise eine Sulfinsäure, dargestellt durch die Formel RSO&sub2;M, worin R vorstehend definierte Reste bedeutet und M ein Metall bedeutet, das sich zur Bildung eines Salzes der Säure eignet, z.B. Natrium, unter Bildung des entsprechenden Sulfons, dargestellt durch die Formel:
- worin R, R³&sup5;, R³&sup6; und R³&sup7; vorstehende Bedeutung haben. Das Sulfon wird dann hydrolysiert in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Lithiumhydroxid, Natirumhydroxid, zur Verbindung, dargestellt durch die Formel:
- worin R, R³&sup5; und R³&sup6; vorstehend definierte Reste darstellen. Die dabei entstehende Verbindung wird dann asymmetrisch hydriert unter Verwendung eines asymmetrischen Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise ein Ruthenium-BINAP-Komplex, zur Herstellung des reduzierten Produktes, das wesentlich angereichert ist im aktiveren Isomer, dargestellt durch die Formel.
- worin R, R³&sup5; und R³&sup6; vorstehend definierte Reste bedeuten. Da, wo das aktivere Isomer R-Stereochemie aufweist, kann ein Ru(R-BINAP)-asymmetrischer Hydrierkatalysator verwendet werden. Umgekehrt, wo das aktivere Isomer die S-Stereochemie aufweist, kann ein Ru(S-BINAP)-Katalysator verwendet wrden. Wo beide Isomeren aktiv sind, oder wo es gewünscht wird, ein Gemsich aus beiden Diastereomeren zu haben, kann ein Hydrierungskatalysator wie Platin doer Palladium-auf-Kohle verwendet werden, um die vorstehende Verbindung zu reduzieren. Die reduzierte Verbindung wird dann an das Sulfonamidisostere gekoppelt, wie vorstehend beschrieben, um Verbindungen der Formel II herzustellen.
- Wahlweise kann eine Säure oder ein Derivat einer Säure, die angemessenerweise mit einer Abspaltgruppe substituiert ist (vorstehend diskutiert), mit einem Mercaptan und einer Base behandelt werden (siehe oben), um ein organisches Sulfid zu liefern. Säurederivate sind vorstehend definiert. Das dabei entstehende Sulfid kann oxidiert werden zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon durch vorstehend diskutierte Methoden.
- Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)propionsäure ist wie folgt. Beginnend mit den handelsüblichen Verbindungen der folgenden Struktur:
- worin P³ eine Schutzgruppe für Schwefel ist, vorzugsweise ein Benzoyl oder Acetyl, und P&sup4; entweder Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist, wie Methyl Ethyl, tertiäres Bütyl, Benzyl. Vorzugsweise ist P&sup4; tertiäres Butyl. Die Schwefelschutzgruppe P³ kann selektiv entfernt werden unter Anwendung von in der Technik bekannten Methoden. Beispielsweise, da wo P³ entweder Benzoyl oder Acetyl ist, kann es entfernt werden durch Behandlung mit einer anorganischen Base oder einem Amin, vorzugsweise Ammoniak, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol oder Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Dies liefert eine Verbindung der folgenden Struktur:
- die am Schwefel alkyliert werden kann mit einer Verbindung der Struktur
- RX,
- worin R wie vorstehend definiert ist und X ein geeignete Abspaltgruppe ist, wie ein Halogenid (Chlorid, Bromid, Iodid), Mesylat, Tosylat oder Triflat. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Diisopropylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Die bevorzugte Base ist DB, und das bevorzugte Lösungsmittel Toluol. Da, wo R eine Methylgruppe ist, kann RX Methylchlorid, Methylbromid, Methyliodid oder Dimethylsulfat sein. Vorzugsweise ist RX Methyliodid. Das Reaktionsprodukt ist eine Verbindung der Struktur:
- Der Schwefel kann dann oxidiert werden entweder zum Sulfoxid oder Sulfon unter Anwendung von in der Technik bekannten Methoden. Geeignete Oxidationsmittel sind meta-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Natriumperborat. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Toluol, Essigsäure, Propionsäure Die bevorzugte Methode verwendet Wasserstoffperoxid oder Natriumperborat in Essigsäure. Das Sulfonprodukt hat die Struktur:
- Die Carbonsäureschutzgruppe P&sup4; kann dann entfernt werden unter Anwendung von in der Technik bekannten Methoden. Beispielsweise, wenn P&sup4; eine tertiäre Butylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Säure entfernt werdenu wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure. Die bevorzugte Methode ist die Verwendung von 4N Essigsäure in Dioxan. Dies liefert die gewünschte Endverbindung der Struktur:
- Man kann sich vorstellen, daß ein Fachmann Änderungen in der synthetischen Sequenz vornehmen kann, wie die Verwendung von unterschiedlichen Schutzgruppen für den Schwefel (P³) oder für die Carbonsäure (P&sup4;) und unterschiedliche Reagenzien um die gleichen Umsetzungen durchzuführen.
- Es ist vorgesehen, daß zur Herstellung von Verbindunen der Formeln R&sup6; die Verbindungen hergestellt werden können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren und vor dem Kuppeln der Sulfonamidderivate oder Analogen davon an das Sulfon durch ein Verfahren getragen werden können, das in der Technik als reduktive Aminierung bezeichnet wird. Somit kann ein Natriumcyanoborhydrid und ein entsprechendes Aldehyd oder Keton umgesetzt werden mit der Sulfonamidderivatverbindung oder einem entsprechenden Analog bei Raumtemperatur, um eine der Verbindungen der Formel I reduktiv zu aminieren. Es ist außerdem vorgesehen, daß, wo R³ des Aminoalkoholzwischenproduktes Wasserstoff ist, die Inhibitorverbindungen hergestellt werden können durch reduktive Aminierung des Endproduktes der Reaktion zwischen dem Aminoalkohol und dem Amin oder an irgendeiner anderen Stufe der Synthese zur Herstellung der Inhibitorverbindungen.
- Vorgesehene Äquivalente der allgemeinen vorstehend wiedergegebenen Formeln für die antiviralen Verbindungen und Derivate als auch die Zwischenprodukte sind Verbindungen, die ansonsten mit ihnen korrespondieren und die gleichen Eigenschaften aufweisen, worin eine oder mehrere der verschiedenen R-Gruppen einfache Variationen der hier definierten Substituenten sind, z.B. worin R eine höhere Alkylgruppe ist, als angegeben. Außerdem, wo ein Substituent als Wasserstoff bezeichnet wird oder Wasserstoff sein kann, ist die genaue chemische Art eines Substituenten, der kein Wasserstoff an dieser Position ist, z.B. ein Hydrocarbonylrest oder ein Halogene, Hydroxy, Amino und ähnliche funktionelle Gruppe, nicht kritisch, solange er nicht die Gesamtwirksamkeit und/oder das Syntheseverfahren beeinträchtigt.
- Die vorstehend beschriebenen chemischen Reaktionen sind allgemein angegeben in Form ihrer breitesten Anwendung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Gelegentlich können die Reaktionen, wie sie beschrieben sind, nicht anwendbar sein für jede Verbindung, die vom offenbarten Rahmen umfaßt ist. Die Verbindungen, auf die dies zutrifft, werden leicht vom Fachmann erkannt werden. In allen solchen Fällen können entweder die Reaktionen erfolgreich durch übliche, dem Fachmann bekannte Modifikationen durchgeführt werden, z.B. durch geeignetes Schützen von störenden Gruppen, durch Überwechseln zu altemativen üblichen Reagenzien, durch Routinemodifikation von Reaktionsbedingungen, oder es werden andere hier beschriebene Reaktionen oder solche, die sonstwie üblich sind, für die Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar sein. In allen präparativen Methoden sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder aus bekannten Ausgangsmaterialien leicht herstellbar.
- Ohne weitere erfinderischte Tätigkeit wird der Fachmann offensichtlich unter Anwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang durchführen können. Die nachstehenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen dienen somit lediglich der Erläuterung der Erfindung.
- Alle Reagenzien wurden so verwendet, wie sie erhalten wurden, ohne Reinigung. Alle Protonenund Kohlenstoff-NMR-Spektra wurden entweder auf einem Varian VXR-300 oder VXR-400 nuklearmagnetischem Resonsanzspektrometer erhalten.
- Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-chlormethylketon (75 g, 0,2 Mol) in einem Gemisch von 800 ml Methanol und 800 ml Tetrahydrofuran wurde versetzt mit Natriumborhydrid (13,17 g, 0,348 Mol, 1,54 Äquiv:) binnen 100 Minuten. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in 1000 ml Ethylacetat mit 1N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Öles. Das Rohprodukt wurde in 1000 ml Hexanen bei 60ºC gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf sich Kristalle bildeten, die isoliert wurden durch Filtration und mit reichlichen Mengen Hexanen gewaschen wurden. Dieser Feststoff wurde dann aus heißem Ethylacetat und Hexanen umkristallisiert unter Bildung von 32,3 g 43% N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor4-phenyl-2(S)-butanol, Schmelzpunkt 150-151ºC, FAB MS: MLi+ = 340.
- Eine Lösung von Kaliumhydroxid (6,52 g, 0,116 Mol, 1,2 Äquiv.) in 970 ml absolutem Ethanol wurde behandelt mit N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol (32,3 g, 0,097 Mol). Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes. Der Feststoff wurde aus Hexanen und Ethylacetat kristallisiert unter Bildung von 22,3 g, 77 % N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)epoxy-4-phenylbutan, Schmelzpunkt 102-103ºC, FAB MS: MH+=298.
- Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)epoxy-4-phenylbutan (11,54 g, 38,81 mMol) und Isoamylamin (66,90 g, 0,767 MOol, 19,9 Äquiv.) in 90 ml Isopropylalkohol wurde auf Rückflußtemperatur 3,1 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und teilweise im Vakuum eingeengt und die restliche Lösung in 200 ml Hexanen unter Rühren gegossen, worauf das Produkt aus der Lösung auskristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet unter Bildung von 11,76 g, 79% N[[3(S)-Phenylmethylcarbamoyl)amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]N-[(3-methylbutyl)]amin, Schmelzpunkt 118-122ºC, FAB MS: MH+ =385.
- Herstellung von N-[[35-(Phenylmethylcarbamoyl)amino]-2R-hydroxy4-phenyl]-1-[(-methylpropyl)amino-2-(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]butan
- Eine Lösung von 7,51 g (20,3 mMol) N-[[35-(phenylmethylcarbamoyl)amino]-2R-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-(1-methylpropyl)]amine in 67 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde versetzt mit 2,25 g (22,3 mMol) Triethylamin. Nach Abkühlen auf 0ºC wurden 4,4 g (20,3 mMol) Di- tert.-butyldicarbonat zugesetzt und das Rühren bei Raumtemperatur 21 Stunden lang fortgesetzt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugesetzt, dann wurde mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 9,6 g des Rohproduktes. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 30 % Ethylacetatlhexan ergab 8,2 g reines N-[(35-(Phenylmethylcarbamoyl)amino]-2R- hydroxy-4-phenyl]-1-[(-methylpropyl)amino-2-(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]butan, Massenspektrum m/e =477 (M+Li). Beispiel 2
- Eine Lösung des Aminoalkohols von Beispiel 1, Teil C (1,1515 g, 2,99 mMol), und Triethylamin (313,5 mg, 3,10 mMol) in 15 ml Dichlormethan wurde behandelt mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (630,6 mg, 3,05 mMol) mit Hilfe einer Spritze. Die Lösung wurde gerührt bei Raumtemperatur 40 Minuten lang und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und engeengt unter Bildung von 1,5622 g eines weißen Schaums. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisierung aus einem Gemisch von Hexanen und Ethylacetat gereinigt unter Bildung von 1,1047 g, 67 % des reinen Produktes, Schmelzpunkt 95-98ºC. Hochauflösungs-FAB Massenspektrum berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;S: 555,2529; gefunden: 555,2559.
- Eine Lösung des Produktes von Teil A (970 mg, 1,68 mMol) in 30 ml Methanol wurde behandelt mit 70 mg eines 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysators und bei 41 psig 16 Stunden lang bei Raumtemepratur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum einge engt unter Bildung eines klaren Öles, das sich beim Stehen verfestigte, Schmelzpunkt 81-85ºC, FAB MS; MH =421, 764,1 mg, das in der nächsten Stufe direkt verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2(S)-Methyl-3-methylsulfonyl-propionsäure (194 mg, 1,17 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (276 mg, 1,34 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (256 mg, 1,34 mMol) wurde gelöst in 3,5 ml Dimethylformamid (DMF) und 30 Minuten lang bei 0ºC umgesetzt. Das Amin von Teil B (451,1 mg, 1,07 mMol), gelöst in 1,5 ml DMF, wurde dem vorstehenden Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann in 20 ml gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines klaren Öles, das beim Stehen auskristallisierte. Das Material wurde umkristallisiert aus Hexanen und Ethylacetat unter Bildung von 517,6 mg, 55% des reinen Produktes mit Schmelzpunkt 125-129ºC. HR FAB MS; berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub7;5&sub2;: 569,2355; gefunden: 569,2397. Beispiel 3
- Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan (50,0 g, 0,168 Mol) und Isobutylamin (246 g, 3,24 Mol, 20 Äquiv.) in 650 ml Isopropylalkohol wurde auf Rückfluß temperatur 1,25 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann in 1 l Hexan unter Rühren gegossen, worauf das Produkt aus der Lösung auskristallisierte. Das Produkt wurde durch Filration isoliert und luftgetrocknet unter Bildung von 57,56 g, 92% N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy4-phenyl]N-isobutylamin, Schmelzpunkt 108,0-109,5ºC, MH+ m/z = 3,71.
- Das Amin von Teil A (936,5 mg, 2,53 mMol) und Triethylamin (288,5 mg, 2,85 mMol) wurde gelöst in 20 ml Dichlormethan und mit Benzolsulfonylchlorid behandelt (461 mg, 2,61 mMol). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und diese Lösung mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines klaren Öles, 1,234 g. Das Öl wurde aus einem Gemisch aus Ether und Hexanen kristallisiert, 729,3 mg, 56,5%, Schmelzpunkt 95-99ºC, FAB MS; MH+ = 511.
- Eine Lösung von Phenylmethyl-(2(R)-hydroxy-3-[2-methylpropyl](benzolsulfonyl)amino]-1-5- (phenylmethyl)propylcarbamat (671,1 mg, 1,31 mMol) aus Teil B in 10 ml Methanol wurde über 50 mg 10% Pallädium-auf-Kohle bei 40 psig bei Raumtemperatur 15 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat eingeengt unter Bildung eines weißen Schaumes, 474,5 mg, 96 %, FAB MS; MH+ = 377, der direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)propionsäure (210,6 mg, 1,27 mMol), N- Hydroxybenzotriazol (260,4 mg, 1,70 mMol) und EDC (259 mg, 1,35 mMol) in 3,5 ml DMF wurde bei 0ºC 0,5 Stunden lang gerührt. Das Amin von Teil C (474 mg, 1,15 mMol), gelöst in 2 ml DMF, wurde der vorstehenden Lösung zugesetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann in 100 ml 50% gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschenu über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Schaumes, 560,5 mg, der aus Ethylacetat und Hexanen auskristallisierte unter Bildung von 440,3 mg des reinen Produktesu Schmelzpunkt 112-116,5ºC, HR FAB MS; berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub8;S&sub2;: 525,2093; gefunden: 525,2077. Beispiel 4
- Ein Gemisch aus N[3(S)-Benzyloxycarbonylamin-2(R)-hydroxy4-phenylbutyl]N-((3-methylbutyl)amin (Beispiel 1, Teil C) (3,59 g, 10,1 mMol) und Triethylamin (1,02 g, 10,1 mmol) wurden gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran (THF) und behandelt mit einer Lösung von Di-tert-butylpyrocarbonat (2,21 g, 10,1 mMol), gelöst in 10 ml THF. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat und gewaschen mit 1N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung eines dicken klaren Öles, 4,66 g, 98,5%, Rf = 0,23 an Silicagel, eluiert mit 5:1 Hexanen:Ethylacetat. Dieses Material wurde direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung ver wendet.
- Das Produkt von Teil A (4,66 g, 10,2 mMol) wurde in 40 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und mit 30 mg eines 15% Palladium-auf-Kohle-Katalysators behandelt. Dieses Gemisch wurde dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur und 40 psig hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat eingeengt unter Bildung eines Öles, das direkt in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2(S)-Methyl-3-methylsulfonyl-propionsäure (1,39 g, 8,3 mMol), N- Hydroxybenzotriazol (1,84 g, 1 2,0 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (1,77 g, 9,2 mMol) wurde gelöst in 10 ml Dimethylformamid (DMF) und 30 Minuten bei 0ºC umgesetzt. Das Amin von Teil B (2,80 g, 8,0 mMol), gelöst in 10 ml DMF, wurde dem vorstehenden Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschenu getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung eines klaren Öles, das durch Schnellchromatogrpahie gereinigt wurde unter Bildung von 3,00 g, 75%, dieses Material wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
- Das Produkt von Teil C (3,00 g, 6,02 mMol) wurde mit 30 ml 4N HCl in Dioxan bei Raumtemperatur 24 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der halbfeste Rückstand mit Ether trituriert und unter Vakuum getrocknet unter Bildung eines weißen amorphen Feststoffs, Schmelzpunkt > 250ºC, wird gelb bei 221, FAB MS, MH+=436.
- Das Produkt von Teil D wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; behandelt unter Bildung einer Lösung des freien Amins. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von (610 mg, 1,75 mMol). Dieses Amin wurde in 50 ml THF suspendiert und nacheinander behandelt mit Triethylamin (1,01 g, 10 mMol) und Benzolsulfonylchlorid (283 mg, 1,75 mMol). Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 19,5 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt und in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde gewaschen mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösungu getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung eines Öles, das mit Methanol trituriert wurde unter Bildung eines weißen Feststoffes, der durch Filtration isoliert wurde. Der rohe Feststoff wurde dann aus Ethylacetat und Hexanen kristallisiert unter Bildung ovn 200 mg, 21% des Materials mit Schmelzpunkt 112-115ºC, HRFAB MS, berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;S&sub2;: 538,2171; gefunden: 533,2180.
- Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy4-phenylbutan (6,06 g, 20,4 mMol) und n-Propylamin (20,9 g, 0,35 mMol) in 100 ml Isopropylalkohol wurde 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Feststoffes, der aus Hexanenund Ethylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 6,53 g, 90 % des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 120-123ºC, FAB MS: MH+=357.
- Das Amin von Teil A wurde umgesetzt mit Benzolsulfonylchlorid auf gleiche Weise wie in Beispiel 3, Teil B. die dabei entstehende Verbindung (1,426 g, 2U87 mMol), gelöst in 25 ml Methanol, wurde über 40 mg 10% Palladium-auf-Kohle bei 40 psig 60 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Die Lösung wurde dann durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingeengt unter Bildung von 1,04 g, 100 %, eines klaren Öles, das direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, HRFAB MS: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;S: 363,1742; gefunden: 363,1763.
- Ein Gemisch von 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)-propionsäure (243,7 mg, 1,47 mMol), N- Hydroxybenzotriazol (332,0 mg, 2,16 mMol) und EDC (304,8 mg, 1,59 mMol) in 2,5 ml DMF wurde bei 0ºC 0,5 Stunden lang gerührt und dann mit einer Lösung des freinen Amins von Teil B (513,3 mg, 1,42 mMol) in 1,5 ml DMF behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann in 80 ml 50% gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatlösung mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Schaumes, 576,8 mg, der durch Kristallisierung aus Ethylacetat/Hexanen gereinigt wurde unter Bildung von 441,1 mg, 61% des Produktes mit Schmelzpunkt 134-136,5ºC, HRFAB MS, berechnet für C&sub2;&sub4;HMN&sub2;O&sub6;S&sub2;+Li: 517,2019; gefunden: 517,1973. Beispiel 6
- Aus der Reaktion von (1,48 g, 5,0 mMol) N-Benzyloxycarbonyl 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4- phenylbutan und (7,314 g, 100,0 mMol) n-Butylamin erhält man 1,50 g (80%) N-(3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy4-phenylbutyl]-N-butylamin, Schmelzpunkt 125-128ºC, FAB MS, Spektrum: MH+=371.
- Das Amin von Teil A (1,67 g, 4,5 mMol) und Triethylamin (859,4 mg) wurden gelöst in 60 ml Dichlormethan und mit Benzolsulfonylchlorid bei Raumtemperatur behandelt (822,3 mg, 4,66 mMol). Nach 15-minütigem Rühren wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit 1N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines Öles. Das Öl wurde aus Hexanen und Ether kristallisiert unter Bildung von 2,04 g, 89%, des reinen Produktes, Schmelzpunkt 68-77ºC, FAB MS: MH+=51 1.
- Eine Lösung von Phenylmethyl-[2(R)-hydroxy-3-[n-butyl](benzolsulfonyl)-amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbamat von Teil B (1,86 g, 3,64 mMol) in 40 ml Methanol wurde über 110 mg 10% Palladium-auf-Kohle bei 40 psig 4 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Feststoffes, Schmelzpunkt 68-88ºC, FAB MS: MH+=377, welcher in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)propionsäure (288,4 mg, 1,74 mMol), EDC (369,6 mg, 1,93 mMol) und N-Hydroxybenzotriazol (368,1 mg, 2,41 mMol) wurde gelöst in 3,5 ml DMF und bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde dann mit dem Amin von Teil C behandelt (621,9 mg, 1,65 mMol), gelöst in 2 ml DMF. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 1N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknetv flitriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Öles. Das Rohprodukt wurde durch Schnellchro matographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Hexanen/Ethylacetat-Gemischen eluiert wurde unter Bildung des gewünschten Produktes als ein weißer Feststoff, 353 mg, 41%, Schmelzpunkt 99-103ºC, HRFAB MS: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;5&sub2;: 531,2175; gefunden: 513,2176. Beispiel 7
- Das Amin von Beispiel 3, Teil A, N[3(S)-Benzyloxy-carbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenyl]- N-isobutylamin (1,1131 g, 3,00 mMol) und Triethylamin (324,0 mg, 320 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde behandelt mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (715,4 mg, 3,46 mMol). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung eines klaren Öles. Das Öl wurde aus Ether kristallisiert unter Bildung eines weißen Feststoffs, 1,273 g, 78 %, Schmelzpunkt 97-101ºC, des reinen Produktes, FAB MS; MH+ = 541.
- Das Produkt von Teil A (930 mg, 1,68 mMol) wurde in 30 ml Methanol gelöst und bei 40 psig über 70 mg 10% Palladium-auf-Kohle bei Raumtemperatur 17 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung von 704 mg eines klaren Öles, das sich beim Stehen verfestigte, Schmelzpunkt 105-110ºC, FAB MS, MH +=407, und das direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2-Methyl-3(methylsulfonyl) propionsäure (174,9 mg, 1,OS mMol), N-Hydroxybenzotriazol (230 mg, 1,50 mMol) und EDC (2205 mg, 1,15 mMol) in 2 ml DMF wurde bei 0ºC 0,5 Stunden lang gerührt und dann mit dem Amin von Teil B (401,2 mg, 0,99 mMol) in 1 ml DMF behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann in 20 ml gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und dann wurde die Ethylacetatlösung mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines klaren Öles, 260 mg, das durch Schnellchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Hexanen und Ethylacetat eluiert wurde, unter Bildung von 52,7 mg, 9,6 %, Schmelzpunkt 87-92ºCV HRFAB MS; berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;S&sub2;: 555,2199; gefunden: 555,2234. Beispiel 8
- Das Amin von Beispiel 6, Teil A (1,52 mg, 4,10 mMol) und Triethylamin (488 mg, 4,82 mMol) in 30 ml Dichlormethan wurde behandelt mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (869 mg, 4,20 mMol) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang. Die Lösung wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde mit 1N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes, der mit Ether gewaschen und luftgetrocknet wurde unter Bildung von 1,71 9,77%, Schmelzpunkt 118-120ºC, FAB MS, M+Li=547, des reinen Produktes.
- Das Produkt von Teil A (1,514 g, 2,80 mMol) in 30 ml Methanol wurde bei 40 psig über 110 mg 10% Palladium-auf-Kohle 16 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes, 1,20 g, 100 %, Schmelzpunkt 103-108ºC, HRFAB MS; berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;S: 413,2086; gefunden: 413,2121, der direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch von 2(S)-Methyl-3(methylsulfonyl)propionsäure (354,4 mg, 2,13 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (473,4 mg, 3,09 mMol) und EDC (445,3 mg, 2,33 mMol) in 1,5 ml DMF wurde bei 0ºC 25 Minuten lang gerührt und dann mit dem Amin von Teil B (815 mg, 2,00 mMol) in 2 ml DMF behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann in 50 ml gesättiges wäßriges NaHCO&sub3; gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknt, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 905 mg eines weißen Schaumes. Das Produkt wurde durch Schnellchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylaceta/Hexanen eluiert wurde, unter Bildung von 711,6 mg, 65%, des reinen Produktes, Schmelzpunkt 87-92ºC, HRFAB MSVM+Li; berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;S&sub2;Li: 561,2281; gefunden: 561,2346. Beispiel 9
- Eine Lösung des Produkts von Beispiel 5, Teil A (620 mg, 1,74 mMol) und Triethylamin (250 mg, 2,47 mMol) in 15 ml Dichlormethan wurde behandelt mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (371 mg,.1,79 mMol) bei Raumtemperatur 2,3 Stunden lang, das Lösungsmittel wurde im Vakuuem entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und dann mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschenu über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 1,0622 g eines weißen Schaumes. Das Rohprodukt wurde durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit Hexanen und Ethylacetat eluiert wurde, unter Bildung von 615 mg, 67%, des reinen Produktes mit Schmelzpunkt 88-92ºC HRFAB MS; berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;S: 533,2298; gefunden: 533.2329.
- Eine Lösung von Carbaminsäure, Produkt von Teil A, (519 mg, 0,98 mMol) in 30 ml Methanol wurde behandelt mit 70 mg 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator und bei 46 psig 22 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung eines klaren Öles, das beim Stehen sich verfestigte, Schmelzpunkt 124-127ºC, FAB MS; M+Li+ = 399, 387 mg, 100%, und in der nächsten Stufe direkt verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2(S)-Methyl-3-methylsulfonyl-propionsäure (138,5 mg,0,83 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (174,6 mg, 1,14 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) (171,9 mg, 0,90 mMol) wurde gelöst in 2,5 ml Dimethylformamid (DMF) und 30 Minuten bei 0ºC umgesetzt. Das Amin von Teil B (304,9 mg, 0,78 mMol), gelöst in 1,5 ml DMF, wurde dem vorstehenden Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur 14,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann in 20 ml gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes. Das Material wurde aus Hexanen und Ethylacetat umkristallisiert unter Bildung von 228 mg, 54 %, des reinen Produktes mit Schmelzpunkt 115-118ºC. HRFAB MS; berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub7;S&sub2;: 541,2042; gefunden: 541,2064. Beispiel 10
- Eine Lösung des Produktes von Beispiel 3, Teil A, (1,1082 g, 2,99 mMol) und Triethylamin (713 mg, 3,05 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde behandelt mit N-Acetylsulfanilylchlorid (713,2 mg, 3,05 mMol) bei Raumtemperatur 3,67 Stunden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und dann mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 1,398 g eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt 155-158ºC, FAB MS; M+Li=574.
- Eine Lösung des Produktes von Teil A (900 mg, 1,58 mMol) in 30 ml Methanol wurde behandelt mit 90 mg 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator und bei 32 psig 15 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde entfernt durch Filtration durch Diatomeenerde und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen Schaumesu FAB MS; M+H+ = 334, 690 mg, 99%, der direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2(S)-Methyl-3-methylsulfonylpropionsäure (159,7 mg, 0,96 mMol), N-Hyroxy-30 benzotriazol (210,8 mg, 1,38 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (203,9 mg, 1,06 mMol) wurde gelöst in 1,5 ml Dimethylformamid (DM F) und 30 Minuten lang bei 0ºC umgesetzt. Das Amin von Teil B (401,9 mg, 1,06 mMol), gelöst in 0,5 ml DMF, wurde dem vor stehenden Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur 16,6 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann in 75 ml gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Schaumes, 490 mg. Das Material wurde aus Hexanen und Ethylacetat kristallisiert unter Bildung von 428 mg, 80% des reinen Produktes mit Schmelzpunkt 123-127ºC. HRFAB MS; berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub7;S&sub2;: 588,2398; gefunden: 588,2395. Beispiel 11
- Eine Lösung des Produktes von Beispiel 1, Teil C, (1,1812 g, 3,07 mMol) und Triethylamin (325,7 mg, 3,22 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde behandelt mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (767 mg, 90 % Reinheit, 3,11 mMol) bei Raumtemperatur 10 Minuten lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und dann mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtiert und eingeengt unter Bildung von 2,3230 g eines hellbraunen Feststoffesu der aus Ethylacetat und Petrolether kristallisiert wurde unter Bildung von 870 mg, 50%, Schmelzpunkt 130-132ºC, des reinen Produketesu HRFAB MS; M+Li, berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;H&sub3;O&sub7;SLi: 576,2316; gefunden: 576,2350.
- Eine Lösung des Produktes von Teil A (574 mg, 1,01 mMol) in 40 ml Methanol (die Lösung war nicht vollständig homogen) wurde behandelt mit 70 mg 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator und bei 42 psig 15 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde entfernt durch Flltration durch Diatomeenerde und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung eines weißen Festoffes, der aus Chloroform kristallisiert wurde, Schmelzpunkt 123-127ºC, FAB MS; M+LI=412, 400 mg, 91%, der direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch aus 2(S)-Methyl-3-methylsulfonylpropionsäure (112,3 mg, 0,675 mMol), N- Hydroxybenzotriazol (159, 1 mg, 1,04 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlroid (EDC) (1 47,8 mg, 0,77 mMol) wurde gelöst in 1,0 ml Dimethylformamid (DMF) und 30 Minuten bei 0ºC umgesetzt. Das Amin von Teil B (261,9 mg, 0,646 mMol), gelöst in 0,5 ml DMF, wurde dem vorstehenden Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur 16,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann in 75 ml gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden gewaschen mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Schaumes, 326,3 mg. Das Material wurde durch Schnellchromatographie über Siheagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, unter Bildung von 213,6 mg, 64% des reinen Produktes als weißer Schaum, FAB MS; MH+ =554. Beispiel 12
- Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 3, Teil A, (1,5356 g, 4,14 mMol) und Triethylamin (522 mg, 5,17 mMol) in 15 ml Dichlormethan wurde behandelt mit 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid (1,0087 g, 4,26 mMol) bei Raumtemperatur 14 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und dann gewaschen mit 1N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösungu getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung von 2,147 g, 90,5%, eines weißen Feststoffes,Schmelzpunkt 124-127ºC, HRFAB MS; M+Li; berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;S+Li: 577,2560; gefunden: 577,2604.
- Eine Lösung von Carbaminsäure, Produkt von Teil A, (513 mg, 0,90 mMol) in 30 ml Methanol wurde gerührt mit 20 mg Palladiumschwarz-Katalysator und 10 mg Ameisensäure 15 Stunden lang bei Raumtemperatur. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde gewaschen mit gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung und getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffes, 386 mg, 98 %, Schmelzpunkt 123-130ºC, FAB MS; M+Li+=443, der direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ein Gemisch von 2(S)-Methyl-3-methylsulfonylpropionsäure (128 mg, 0,77 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (179,9 mg, 1,17 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (177,3 mg, 0,92 mMol) wurde gelöst in 1,5 ml Dimethylformamid (DMF) und 30 Minuten bei 0ºC umgesetzt. das Amin von Teil B (359 mg, 0,82 mMol), gelöst in 1 ml DMF, wurde dem vorstehenden Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann in 75 ml gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden gewaschen mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt unter Bildung eines klaren Öles, 220 mg.
- Das Material wurde aus Hexanen und Ethylacetat kristallisiert unter Bildung von 178 mg, 40% des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 130-133ºC. HRFAB MS; M+Li+; berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub8;S&sub2;Li: 591,2386; gefunden: 591,2396.
- Teil A: Eine Lösung von 0,98 g (1,85 mMol) Carbaminsäure, [2R-Hydroxy-3-[[(4-fluorphenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-phenylmethylester in 3,8 ml wasserfreiem DMF wurde 22 mg (7,4 mMol) 80% Natriumhydrid in 2 ml DMF zugesetzt. Diesem Gemisch wurden 0,40 g (3,7 mMol) Benzylalkohol zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt, Wasser zugesetzt und dann Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 0,90 g des Rohmaterials. Dieses wurde an basischer Tonerde chromatographiert unter Verwendung von 3% Methanol/Methylenchlorid unter Bildung von 0,70 g 2R-Hydroxy-3-[(2- methylpropyl)(4-benzyloxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin, cyclisches Carbamat; Massenspektrum m/e = 509 (M+H).
- Teil B: eine Lösung von 0,65 g (1,28 mMol) des cyclischen Carbamats von Teil A in 15 ml Ethanol wurde versetzt mit 2,6 ml (6,4 mMol) 2,5N Natriumhydroxidlösung Nach 1 Stunde bei Rückfluß wurden 4 ml Wasser zugesetzt und die Lösung weitere 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt, Ethylacetat zugesetzt und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 550 mg rohem 2R-Hydroxy-3-[(2methylpropyl)(4-benzyloxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin.
- Teil C: Eine Lösung des rohen 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-benzyloxyphenyl)sulfonyl]amino-1 S- (phenylmethyl)propylamins in 10 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 500 mg eines 10% Palladium-auf- Kohle-Katalysators unter 50 psig Wasserstoff 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von 330 mg 2R-Hydroxy-3- ((2-methylpropyl)(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1 S-(phenylmethyl)propylamin, Massensprektrum m/e = 393 (M+H).
- Teil D: Eine Lösung von 337 mg (2,03 mMol) von 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)propionsäure und 423 mg (2,21 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 4 ml wasserfreiem DMF bei 0ºC wurde versetzt mit 423 mg (2,76 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid. Nach 2-stündigem Rühren wurden 725 mg (1,84 mMol) des Amins von vorstehendem Teil C zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugesetzt und dann mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 939 mg des Rohproduktes.
- Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 2-5% Methanol/Methylenchlorid ergab 533 mg Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-hydroxyphenylsulfonyl)amino]-1- (phnylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-,[1R*(R*),2S*]]-, Massenspektrum m/e = 547 (M+Li).
- Die nachstehenden allgemeinen Verfahren können angewandt werden, um zusätzliche Verbindungen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung herzustellen.
- Eine Lösung von 0,226 Mol N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-chlormethylketon in einem Gemisch aus 807 ml Methanol und 807 ml Tetrahydrofuran bei -2ºC wird versetzt mit 1,54 Äquivalenten von festem Natriumborhydrid binnen 100 Minuten. Die Lösungsmittel werden dann entfernt unter vermindertem Druck bei 40ºC und der Rückstand in Ethylacetat gelöst (etwa 11). Die Lösung wird nacheinander gewaschen mit 1M Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und dann gesättigten Natriumchloridlösungen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Dem dabei entstehenden Öl wird Hexan zugesetzt (etwa 1 l) und das Gemisch auf 60ºC unter Quirlen erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Feststoffe gesammelt und mit 1l Hexan gewaschen. Der dabei entstehende Feststoff wird umkristallisiert aus heißem Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 32,3 g (43% Ausbeute) N-Benzyl oxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol, Schmelzpunkt 150-151 ºC und M+Li+ = 340.
- Teil B: Eine Lösung von 1,2 Äquiv. Kaliumhydroxid in 968 ml absolutem Ethanol bei Raumtemperatur wird mit 0,097 Mol N-CBZ-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiurnsulfat, Filtrieren und Abstreifen erhält man einen weißen Feststoff Umkristallisation aus heißem Ethylacetat und Hexan ergibt N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan.
- Eine Lösung aus L-Phenylalanin (50,0 g, 0,302 Mol), Natriumhydroxid (24,2 g, 0,605 Mol) und Kaliumcarbonat (83,6 g, 0,605 Mol) in Wasser (500 ml) wird auf 97ºC erhitzt. Benzylbromid (108,5 ml 0,912 Mol) wird dann langsam zugesetzt (Zugabezeit 25 Minuten). Das Gemisch wird dann bei 97ºC 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Toluol extrahiert (2x250 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden dann mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines Ölproduktes. Das Rohprodukt wird dann in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet.
- Das rohe benzylierte Produkt der vorstehenden Stufe wird in Toluol gelöst (750 ml) und auf -55ºC abgekühlt. Eine 1,5M Lösung von DIBAL-H in Toluol (443,9 ml, 0,666 Mol) wird dann zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur zwischen -55º und -50ºC aufrechtzuerhalten (Zugabezeit 1 Stunde). Das Gemisch wird 20 Minuten bei -55ºC gerührt. Die Reaktion wird abgeschreckt bei -55ºC durch die langsame Zugabe von Methanol (37 ml). Die kalte Lösung wird dann in kalte (5ºC) 1,5N HCl- Lösung gegossen (1,8 1). Der ausgefallene Feststoff (etwa 138 g) wird abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das feste Material wird in einem Gemisch aus Toluol (400 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Das Gemisch wird auf 5ºC abgekühlt, mit 2,5N NaOH (186 ml) behandelt und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff gelöst ist. Die Toluolschicht wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von 75 ml (89 g) eingeengt. Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) werden dann dem Rückstand zugesetzt, worauf das Alkoholprodukt auszukristallisieren beginnt. Nach 30 Minuten werden weitere 50 ml Hexan zugesetzt, um weitere Kristallisation zu fördern. Der Feststoff wird abfiltriert und gewaschen mit 50 ml Hexan unter Bildung von etwa 35 g des Materials. Eine zweite Ausbeute an Material kann isoliert werden durch noch maliges Filtrieren der Mutterflüssigkeit. Die Feststoffe werden vereinigt und umkristallisiert aus Ethylacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) unter Bildung, in zwei Ausbeuten, von etwa 40 g (40% L-Phenylalanin) des analytisch reinen Alkoholproduktes. Die Mutterflüssigkeiten werden vereinigt und eingeengt (34 g). Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Hexan behandelt, was weitere 79 (etwa 7% Ausbeute) eines schwach unreinen Feststoffproduktes ergibt. Weitere Optimierung bei der Gewinnung aus der Mutterflüssigkeit ist möglich.
- Eine Lösung von Oxalylchlorid (8,4 ml, 0,096 Mol) in Dichlormethan (240 ml) wird auf -74ºC gekühlt. Eine Lösung von DMSO (12,0 ml, 0,155 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wird dann langsam zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur von -74ºC aufrechtzuerhalten (Zugabezeit 1,25 Stunden). Das Gemisch wird 5 Minuten lang gerührt, gefolgt durch Zugabe einer Lösung des Alkohols (0,074 Mol) in 100 ml Dichlormethan (Zugabezeit 20 Minuten, Temperatur -75ºC bis -68ºC). Die Lösung wird 35 Minuten lang bei 78ºC gerührt. Triethylamin (41,2 ml, 0,295 Mol) wird dann binnen 10 Minuten zugesetzt (Temperatur -78º bis -68ºC), worauf das Ammoniumsalz ausfiel. Das kalte Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und dann Wasser (225 ml) zugesetzt. Die Dichlormethanschicht wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Hexan verdünnt und dann filtriert, um weiter das Ammoniumsalz zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt unter Bildung des gewünschten Aldehyd produktes. Der Aldehyd wird in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet.
- Temperaturen höher als -70ºC wurden in der Literatur für die Swern-Oxidation angegeben. Andere Swern-Modifikationen und Alternativen zu den Swern-Oxidationen sind ebenfalls möglich.
- Eine Lösung des rohen Aldehyds, 0,074 Mol, und Chloriodmethan (7,0 MI, 0,096 Ml) in Tetrahydrofuran (285 ml) wird auf -78ºC gekühlt. Eine 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (25 ml. 0,040 Mol) wird dann bei einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Temperatur von -75ºC aufrechtzuerhalten (Zugabezeit - 15 Minuten). Nach der ersten Zugabe wird weiteres Chloriodmethan (1,6 ml, 0,022 Mol) nochmals zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (23 ml, 0,037 Mol), wobei die Temperatur auf -75ºC gehalten wird. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Jedes der Reagenzien Chloriodmethan (0,70 ml, 0,010 Mol) und n-Butyllithium (5 ml, 0,008 Mol) werden vier weitere Male binnen 45 Minuten bei -75ºC zugesetzt. Das Kühlbad wird dann entfernt und die Lösung auf 22ºC binnen 1,5 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird in 300 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert (1x300 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines braunen Öles (27,4 g). Das Produkt könnte in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet werden. Das gewünschte Diastereomer kann gereinigt werden durch Umkristallisation bei der anschließenden Sulfonamid- Bildungsstufe. Wahlweise könnte das Produkt durch Chromatographie gereinigt werden.
- Ein Gemisch des Amins R NH&sub2; (20 Äquiv.) in trockenem Isopropylalkohol (20 ml/mMol des umzuwandelnden Epoxids) wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit einem N-Cbz-aminoepoxid der Formel:
- behandelt aus einem Feststoff-Zugabetrichter binnen 10 bis 15 Minuten. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Lösung weitere 15 Minuten auf Rückfluß gehalten und der Fortgang der Reaktion durch TLC beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Öles und wird dann mit n-Hexan behandelt unter schnellem Rühren, worauf das ringgeöffnete Material aus der Lösung ausfällt. Die Ausfällung ist im allgemeinen binnen einer Stunde beendet und das Produkt wird dann durch Filtration auf einem Büchner-Trichter isoliert und wird dann luftgetrocknet. Das Produkt wird weiter im Vakuum getrocknet. Diese Methode liefert Aminoalkohole von ausreichender Reinheit für die meisten Zwecke.
- Tabelle 2 zeigt repräsentative Aminoalkohole, die nach den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt wurden. Tabelle 1
- Allgemeines Verfahren zur Umsetzung von Aminoalkoholen mit Sulfonylhalogeniden oder Sulfonylanhydriden: Herstellung von Sulfonamiden
- Eine Lösung von N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin (2,0 g, 5,2 mMol) und Triethylamin (723 µl, 5,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wird tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (400 µl, 5,2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die Dichlormethanlösung auf etwa 5 ml eingeengt und auf eine Silikagelsäule gegeben (100 g). Die Säule wird mit Chloroform eluiert, das 1 % Ethanol und 1 % Methanol enthält.
- Wahlweise kann man aus der Umsetzung von N(3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy4- phenylbutyl]-N-isoamylamin (1,47 g, 3,8 mMol), Triethylamin (528 µl, 3,8 mMol) und Benzolsulfonylchlorid (483 µl, 3,8 mMol) das entsprechende (Phenylsulfonyl)aminoderivat erhalten.
- Die nachstehende Tabelle 2 zeigt repräsentative Sulfonamide, die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt wurden. Tabelle 2 Tabelle 2 (Forts.) Tabelle 2 (Forts.)
- Das Cbz-geschützte Peptidderivat wird in Methanol gelöst (ca. 20 ml/mMol) und 10 % Palladiumauf-Kohle-Katalysator wird unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird geschlossen und fünfmal mit Stickstoff durchspült und dann fünfmal mit Wasserstoff. Der Druck wird auf 50 psig 1-16 Stunden lang aufrechterhalten und dann der Wasserstoff ersetzt durch Stickstoff, und die Lösung wird durch ein Celitpolster filtriert, um den Katalysator zu entfemen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt unter Bildung des freien Aminoderivates von geeigneter Reinheit, um direkt in der nächsten Stufe verwendet zu werden.
- Das Cbz-geschützte Peptidderivat wird in Eisessig gelöst (20 ml/mMol) und 10% Palladium-auf- Kohle-Katalysator unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird fünfmal mit Stickstoff und fünfmal mit Wasserstoff durchspült und dann auf 40 psig etwa 2 Stunden lang gehalten. Der Wasserstoff wird dann ersetzt durch Stickstoff und das Reaktionsgemisch durch ein Celitpolster filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt und das dabei entstehende Produkt in wasserfreiem Ether aufgenommen und dreimal zur Trockne eingedampft. Das Endprodukt, das Acetatsalz, wird im Vakuum getrocknet und ist von geeigneter Reinheit für die anschließende Umsetzung.
- Die Boc-geschützte Aminosäure oder Peptidderivat wird behandelt mit einer Lösung von 4N HCl in Dioxan unter Rühren bei Raumtemperatur. Im allgemeinen ist die Reaktion zur Entfemung der Schutzgruppe binnen 15 Minuten beendet, der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) beobachtet. Nach Beendigung werden überschüssiges Dioxan und HCl durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die letzten Spuren von Dioxan und HCl werden am besten enfernt durch nochmaliges Verdampfen aus wasserfreiem Ether oder Aceton Das so erhaltene Hydrochloridsalz wird sorgfältig im Vakuum getrocknet und eignet sich zur weiteren Reaktion.
- Die nachstehend beschriebenen Verfahren in den Beispielen 14A, 14B und 14C erläutern Verfahren zur Herstellung von Sulfonylalkanoylverbindungen, die an die vorstehend beschriebenen Sulfonamide gekuppelt werden können. Beispiel 14A
- Durch eine Lösung von 10 g D-(-)-S-Benzoyl-b-mercaptoisobuttersäure-t-butylester in 20 ml Methanol wurde gasförmiges Ammoniak bei 0ºC durchgeblasen. Man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmenu rührte über Nacht und engte unter vermindertem Druck ein. Das dabei entstehende Gemisch eines Feststoffes (Benzamid) und einer Flüssigkeit wurde filtriert unter Bildung von 5,21 g eines blaßen Öles, das sich dann verfestigte. Dies wurde identifiziert als 2(S)-Methyl-3- mercaptopropionsäure-t-butylester.
- Eine Lösung von 5,21 g 2(S)-Methyl-3-mercaptopropionsäure-butylester in 75 ml Toluol bei 0ºC wurde versetzt mit 4,50 g 1,8-Diazabicyclo[5,40]undec-7-en und 1,94 ml Methyliodid. Nach Rühren bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang wurden die flüchtigen Stoffe entfernt, Ethylacetat zugesetzt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 2,82 g eines blaßen Öles, das als 2(S)-Methyl-3-(thiomethyl)propionsäure-butylester identifiziert wurde.
- Eine Lösung von 2,82 g 2(S)-Methyl-3-(thiomethyl)propionsäure-t-butylester in 50 ml Essigsäure wurde versetzt mit 5,58 g Natriumperborat und das Gemisch 17 Stunden lang auf 55ºC erhitzt. Die Reaktion wurde in Wasser gegossenu mit Methylenchlond extrahiert, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 2,68 g 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)propionsäure-t-butylester als ein weißer Feststoff.
- 2,68 g 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)-propionsäure-t-butylester wurde versetzt mit 20 ml 4N Salzsäure/Dioxan und das Gemisch bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 2,18 g des Rohproduktes, das aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, unter Bildung von 1,44 g 2(S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)propionsäure als weiße Kristalle.
- Eine Lösung von Methylmethacrylat (7,25 g, 72,5 mMol) und Phenethylmereaptan (10,0 g, 72,5 mMol) in 100 ml Methanol wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Natriummethoxid behandelt (100 mg, 1,85 mMol). Die Lösung wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Öles, das in Ether aufgenommen wurde und gewaschen wurde mit 1 N wäßrigem Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem wäßrigen Natriumchloridu getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 16,83 g, 97,5% Methyl-2-(RVS)-methyl-4-thia-6- phenylhexanoat als ein Öl. TLC an SiO&sub2;, wobei mit 20:1 Hexan:Ethylacetat (V:V) eluiert wurde, Rf = 0,41. Wahlweise kann man Methyl-3-brom-2-methylpropionat anstelle von Methylmethacrylat verwenden.
- Eine Lösung von Methyl-2-(R,S)-methyl4-thia-6-phenylhexanoat (4,00 g, 16,8 mMol) in 100 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur gerührt und portionsweise mit meta-Chlorperoxybenzoesäure (7,38 g, 39,2mMol) etwa 40 Minuten lang behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann filtriert und das Filtrat gewaschen mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, 1 N Natriumhydroxid, gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 4,50 9,99 % des gewünschten Sulfons. Das ungereinigte Sulfon wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (1,04 g, 24,5 mMol) in 40 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Minuten gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit 1 N wäßrigem Kaliumhydrogensulfat auf pH=1 angesäuert und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat lösungen wurden mit gesättigem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes. Der Feststoff wurde in siedendem Ethylacetat/Hexan aufgenommen und ungestört stehengelassen, worauf sich weiße Nadeln bildeten, die durch Filtration isoliert und luftgetrocknet wurden unter Bildung von 3,38 g, 79% 2-(R,S)- Methyl-3-(β-phenethylsulfonyl)-propionsäure, Schmelzpunkt 91-93ºC.
- Eine Lösung von 2-(R,S)-Methyl-3-(β-phenethylsulfonyl)-propionsäure (166,1 mg, 0,65 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (1 46,9 mg,0,97 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) (145,8 mg, 0,75 mMol) in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) wurde auf 0ºC abgekühlt und unter Stickstoff 0,5 Stunden lang gerührt. Diese Lösung wird dann mit einem gewünschten Sulfonamidisoster behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in 30 ml 60% gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Lösung wird dann vom organischen Rückstand dekantiert. Der organische Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 10% wäßriger Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt. Schnellchromatographie des Gemischs an Silicagel, wobei eluiert wurde mit 1:1 Hexan:Ethylacetat, kann angewandt werden und liefert die getrennten Diastereomeren.
- Eine Lösung von Methyl-2-(brommethyl)-acrylat (26,4 g, 0,148 Mol) in 100 ml Methanol wurde behandelt mit Natriummethansulfinat (15,1 g, 0,148 Mol) portionsweise binnen 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur 1,25 Stunden lang gerührt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Wasser aufgenommen und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatlösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines weißen Feststoffes, 20,7 g, der in siedendem Acetonlmethyl-tert-butylether aufgenommen wurde und den man stehen ließ, worauf sich Kristalle von reinem Methyl-2-(methylsulfonylmethyl)-acrylat, 18,0 g, 68%, bildeten, Schmelzpunkt 65-68ºC.
- Eine Lösung von Methyl-2-(methylsulfonylmethyl)acrylat (970 mg, 5,44 mMol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde behandelt mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (270 mg, 6,4 mMol) in 7 ml Wasser. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt und dann angesäuert auf pH = 1 mit 1N wäßrigem Kahumhydrogensulfat und die Lösung dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 793 mg, 89% 2-(Methylsulfonylmethyl)-acrylsäure, Schmelzpunkt 147-149ºC.
- Eine Lösung von 2-(Methylsulfonylmethyl)-acrylsäure (700 mg, 4,26 mMol) in 20 ml Methanol wurde in eine Fisher-Porter-Flasche zusammen mit 10 % Palladium-auf-Kohle gegeben unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und fünfmal mit Stickstoff und dann fünfmal mit Wasserstoff duchspült. Der Druck wurde auf 50 psig 16 Stunden lang gehalten und dann der Wasserstoff ersetzt durch Stickstoff und die Lösung durch ein Celit-Polster filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung von 682 mg 96% 2-(R;S)- Methyl-3-methylsulfonyl-propionsäure.
- Eine Lösung von 2-(R,S)-Methyl-3-(methylsulfonyl)-propionsäure (263,5 mg, 1,585 mMol), N- Hydroxybenzotriazol (HOBT) (322,2 mg, 2, 13 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) (339,1 mg, 1,74 mMol) in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) wird auf 0ºC abgekühlt und unter Stickstoff 0,5 Stunde gerührt. Diese Lösung wird dann behandelt mit einem gewünschten Sulfonamid und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird in 60 ml 60% gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Lösung wird dann vom organischen Rückstand dekantiert. Der organische Rückstand wird aufgenommen in Dichlormethan und mit 10% wäßriger Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes.
- Ein Rundkolben wird mit dem gewünschten Sulfonamidisoster beschickt (2,575 mMol), beispielsweise kann das Amin von Beispiel 3, Teil C, gekuppelt werden an L-(+ )-S-Acetyl-β-mercaptobuttersäure in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) (339,1 mg, 1,74 mMol) in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; und kann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt werden. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines Öles, das durch Radialchromatographie an SiO&sub2; gereinigt werden kann, wobei mit Ethylacetat eluiert wird, unter Bildung des reinen Produktes.
- Eine Lösung des Produktes von Teil A (0,85 mMol) in 10 ml Methanol wird behandelt mit wasserfreiem Ammoniak ca. 1 Minute bei 0ºC. Die Lösung wird bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt unter Bildung des gewünschen Produktes, das direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
- Eine Lösung des Produktes von Teil B (0,841 mMol) in 10 ml trockenem Toluol unter Stickstoff wird behandelt in schnellen Folgen mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, (DBU), (128,1 mg, 0,841 mMol) und Iodmethan (119,0 mg, 0,841 mMol). Nach 0,5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktion verdünnt mit Ethylacetat, gewaschen mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung. Nachdem die Lösung über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt wird, wird das gewünschte Produkt erhalten und kann direkt in der nächsten Stufe verwendet werden.
- Eine Lösung des Produktes von Teil C (0,73 mMol) und Natriumperborat (500 mg, 3,25 mMol) in 30 ml Eisessig wird auf 55ºC 16 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und dann der Rückstand aufgenommen in Ethylactat, mit Wasser, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung des gewünschten Produktes.
- Repräsentative Sulfone, die nach den vorstehenden allgemeinen Verfahren hergestellt wurden, werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
- Ein Gemisch der Sulfonylalkanoylverbindung (etwa 1 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (1,5 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) (1,2 mMol) wird gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF und etwa 30 Minuten bei 0ºC umgesetzt. Das Sulfonamid (1,05 mMol) wird gelöst in DMF, dem vorstehenden Gemisch zugesetzt und bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis die Reaktion stattgefunden hat. Die Lösung wird dann in gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; gegossen und extrahiert mit beispielsweise Ethylacetat. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das dabei entstehende Material wird dann aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Hexane und Ethylacetat, kristallisiert unter Bildung des Produktes.
- Repräsentative Verbindungen, die nach diesen allgemeinen Verfahren hergestellt wurden, werden in nachstehender Tabelle gezeigt.
- Unter Anwendung der allgemeinen und spezifischen Verfahren, die in den Beispielen 1-14 gezeigt werden, könnten die in Tabellen 4-8 gezeigten Verbindungen hergestellt werden. TABELLE 4 Tabelle 4 (Forts.) Tabelle 4 (Forts.) Tabelle 4 (Forts.) Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Bei Anwendung eines Enzymversuchs, wie nachstehend beschrieben, inhibierten die in den vorliegenden Bespielen beschriebenen Verbindungen das HIV-Enzym. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen und deren berechnete IC&sub5;&sub0;-Werte (inhibierende Konzentration 50 %, d.h. die Konzentration, bei der die Inhibitorverbindung die Enzymaktivität zu 50 % reduziert) werden in Tabelle 16 gezeigt. Die Enzymmethode wird nachstehend beschrieben. Das Substrat ist 2-Aminobenzoyl-Ile-Nle-Phe(P-NO&sub2;)-Gln- ArgNH&sub2;. Die positive Kontrolle ist MVT-101 (Miller, M. et a., Science, 246, 1149 (1989)). Die Versuchsbedingungen sind wie folgt:
- Versuchspuffer: 20 mMol Natriumphosphat, pH 6,4
- 20 % Glycerin
- 1 mMol EDTA
- 1 mMol DTT
- 0,1 % CHAPS
- Das vorstehend beschriebene Substrat wird gelöst in DMSO, dann auf das 10-fache im Versuchspuffer verdünnt. Die Endsubstratkonzentration im Versuch beträgt 80 µM.
- HIV-Protease wird im Versuchspuffer verdünnt auf eine Endenzymkonzentration von 12,3 nanomolar, bezogen auf ein Molekulargewicht von 10.780.
- Die Endkonzentration von DMSO beträgt 14% und die Endkonzentration von Glycerin 18 %. Die Testverbindung wird gelöst in DMSO und in DMSO auf das 10fache der Testkonzentration verdünnt. 10 µl des Enzympräparates werden zugesetzt, die Materialien vermischt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang inkubiert. Die Enzymreaktion wird eingeleitet durch die Zugabe von 40 µl Substrat. Die Fluoreszenzzunahme wird an 4 Zeitpunkten beobachtet (0, 8, 16 und 24 Minuten) bei Umgebungstemperatur. Jeder Versuch wird in doppelten Näpfchen durchgeführt. Tabelle 9
- Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einem CEM-Zellversuch bestimmt. Die HIV-Inhibierungsversuchsmethode von akut infizierten Zellen ist ein automatischer kolorimetrischer Versuch auf Tetrazoliumbasis, im wesentlichen wie er von Pauwies et al., J.Virol.Methods 20 309-321(1988) berichtet wird. Versuche wurden in Gewebekulturplatten mit 96 Näpfchen durchgeführt. CEM-Zellen, eine CD4+-Zell-Linie, wurden in RPMI-1640 Medium (Gibco) gezüchtet, das mit einem 10%igen Fötalkalbsserum ergänzt war, und wurden dann mit Polybren (2 µg/ml) behandelt. Ein 80 µl- Volumen des Mediums, enthaltend 1 x 10&sup4;-Zellen, wurde in jedes Näpfchen der Gewebekulturplatte dispensiert. Jedem Näpfchen wurde ein 100 µl Volumen der Testverbindung zugesetzt, gelöst in Gewebekulturmedium (oder Medium ohne Testverbindung als Kontrolle), um die gewünschte Endkonzentration zu erzielen, und die Zellen wurden bei 37ºC 1 Stunde lang inkubiert. Eine gefrorene Kultur von HIV-1 wurde mit dem Kulturmedlum verdünnt auf eine Konzentration von 5x10&sup4; TCID&sub5;&sub0; per ml (TCID&sub5;&sub0; die Dosis des Virus, die 50% der Zellen in der Gewebekultur infiziert), und ein 20 µl Volumen der Virusprobe (enthaltend 1000 TCID&sub5;&sub0; des Virus) wurden den Näpfchen zugesetzt, enthaltend die Testverbindung und zwei Näpfchen, enthaltend nur das Medium (infizierte Kontrollzellen). Einige Näpfchen bekamen Kulturmedium ohne Virus (nicht infizierte Kontrollzellen). Ebenfalls wurde die der Testverbindung innewohnende Toxizität bestimmt durch Zugabe von Medium ohne Virus zu einigen Näpfchen, enthaltend die Testverbindung. Zusammenfassend enthalten die Gewebekulturplatten die folgenden Versuche:
- In Versuchen 2 und 4 sind die Endkonzentrationen der Testverbindungen 1, 10, 100 und 500 µg/ml. Entweder Azidothymidin (AZT) oder Dideoxymosin (ddl) war als positive Arzneimittelkontrolle enthalten. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und in das Gewebekulturmedium verdünnt, so daß die DMSO-End konzentration 1,5 % in jedem Fall nicht überschritt. DMSO wurde allen Kontrollnäpfchen in einer geeigneten Konzentration zugesetzt.
- Nach der Zugabe des Virus wurden die Zellen bei 37ºC in einer feuchten 5% CO&sub2;-Atmosphäre 7 Tage lang inkubiert. Die Testverbindungen könnten, falls gewünscht, an den Tagen 0, 2 und 5 zugesetzt werden. Am 7. Tag nach der Infektion wurden die Zellen in jedem Näpfchen nochmals suspendiert, und eine 100 µl Probe von jeder Zellsuspension wurde für den Versuch entfernt. Ein 20 µl Volumen einer 5 mg/ml Lösung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde jeder 100 µl Zellsuspension zugesetzt und die Zellen 4 Stunden lang bei 27ºC in einer 5% CO&sub2;-Umgebung inkubiert. Während dieser Inkubierung wird MTT metabolisch reduziert durch lebende Zellen, resultierend in der Produktion eines farbigen Formazanproduktes in der Zelle. Jeder Probe wurden 100 µl 10% Natriumdodecylsulfat in 0,01N HCl zugesetztv. um die Zellen zu lysieren, und Proben wurden über Nacht inkubiert. Die Absorption bei 590 nm wurde für jede Probe bestimmt unter Verwendung eines Molekular-Device-Mikroplattenablesers. Die Absorptionswerte für jeden Satz Näpfchen wurden verglichen, um virale Kontrollinfektionen, nicht infizierte Kontrollzellantwort, als auch Testverbindung durch Cytotoxizität und antivirale Wirksamkeit zu beurteilen. Tabelle 10
- Unter Anwendung der vorstehenden Verfahren in den Beispielen zusammen mit der allgemeinen Beschreibung wird vorausgesetzt, daß die nachstehend aufgelisteten Verbindungen hergestellt werden könnten und daß solche Verbindungen Wirksamkeiten als HIV-Proteaseinhibitoren aufweisen würden, die im wesentlichen den Wirksamkeiten der in den Beispielen wiedergegebenen Verbindungen gleich sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antivirale Verbindungen und insbesondere wirksame retrovirale Inhibitoren, wie vorstehend gezeigt. Somit sind die voriiegenden Verbindungen wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Es wird vorausgesetzt, daß die vorliegenden Verbindungen außerdem andere Retroviren inhibieren, wie andere Lentiviren, insbesondere andere HIV-Stämme, z.B. HIV- 2, human-T-Zellleukämievirus, respiratorischer Syncitialvirus, Simian-immunodeficiency-virus, Felinleukämie-virus, Felin-immundeficiency-virus, Hepadnavirus, Cytomegalovirus und Picomavirus. Somit sind die vorliegenden Verbindungen wirksam bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von retroviralen Infektionen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und sind somit in der Lage, in Form von optischen Isomeren als auch in Form eines racemischen oder nicht-racemischen Gemischs zu existieren. Die optischen Isomeren können durch Spaltung der racemischen Gemische erhalten werden gemäß üblichen Verfahren, beispielsweise durch Bildung von diastereoisomeren Salzen durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele für geeignete Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Camphersulfonsäure, und dann Trennung des Gemischs von Diastereoisomeren durch Kristallisation gefolgt durch Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein anderes Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren umfaßt die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, optimalerweise ausgewählt, um die Trennung der Entantiomeren zu maximieren. Noch eine andere verfügbare Methode umfaßt Synthese von covalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomeren können getrennt werden durch übliche Maßnahmen, wie Chromatographie, Destillationu Kristallisation oder Sublimation, und dann hydrolysiert werden, um die enantiomerreine Verbindung zu liefern. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können außerdem erhalten werden durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterianahen. Diese Isomeren können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren stammen. Diese Salze umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, folgende: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benolsulfonat, Bisulfat Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Außerdem können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert sein mit solchen Mitteln, wie Niederalkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propylund Butylchlorid, -bromid und -iodid; Dialkylsulfat, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfatev langkettige Halogenide, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkyl halognide, wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
- Beispiele von Säuren, die zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden können, umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen.
- Die tägliche verabreichte Gesamtdosis an Patienten in einfachen oder getrennten Dosen kann in Mengen sein, beispielsweise von 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht täglich und gebräuchlicher 0,01 bis 1 mg. Dosierungseinheitszusammensetzungen können Mengen wie das Mehrfache davon, enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen. Die Menge an Wirkstoff die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einfachdosierungsform zu bilden, schwankt in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der bestimmten Verabreichungsform.
- Der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht, der Diät und des medizinischen Zustandes des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute, pharmakologischen Gesichtspunktenu wie die Wirksamkeit pharmakokinetischen und toxikologischen Profilen und der jeweiligen verwendeten Verbindung, ob ein Arzneimittelverabreichungssystem angewandt wird oder ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird. Somit kann der tatsächlich angewandte Dosierungsplan weitestgehend schwanken und kann somit von dem vorstehend angegebenen bevorzugten Dosierungsplan abweichen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, enthaltend übliche nichttoxische pharmazeu tisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel, je nach Wunsch. Die topische Verabreichung kann außerdem die Verwendung von transdermaler Verabreichung umfassen, wie transdermale Pflaster oder lontophoresevorrichtung. Der Ausdruck parenteral, wie er im vorliegenden verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken.
- Injizierbare Präparate, beispielsweise injizierbare wäßrige oder ölhaltige Suspensionen können nach bekannter Technik formuliert werden unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel. Die sterilen injizierbaren Präparate können außerdem eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem können sterile starre Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Für diesen Zweck kann jedes milde starre Öl verwendet werden, einschließlich syntetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, in der Herstellung der injizierbaren Mittel Verwendung.
- Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels können hergestellt werden durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten, wie Kakaobutter und Polyethylenglykole, die bei normalen Temperaturen fest sind, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig und somit im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
- Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen Pulver und Granulate umfassen. In solchen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt werden, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierungsformen können außerdem, wie in der normalen Praxisu zusätzliche Substanzen, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, umfassen, z.B. Gleitmittei, wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapsein, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen außerdem Puffermittel enthalten.
- Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere enthalten, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise in der Technik verwendet werden, enthalten, wie Wasser. Solche Zusammensetzungen können außerdem Adjuvantien enthalten, wie Netzmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel und Süßemittel, Geschmacksmittel und Parfümierungsmittel.
- Zwar können die erfindungsgemäßen Verbindungen als einziger pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden, jedoch können sie außerdem in Kombination mit einem oder mehreren Immunmodulatoren, antiviralen Mitteln oder anderen antiinfektiven Mitteln verwendet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit AZT, DDI, DDC oder mit N-Butyl-1-doxynojirimycin für die Prophylaxe und/oder Behandlung von AIDS verabreicht werden. Wenn sie als Kombination verabreicht werden können die therapeutischen Mittel formuliert werden als getrennte Zusammensetzungen, die zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als einzige Zusammensetzung gegeben werden.
- Aus der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Merkmale der Erfindung ermitteln und kann verschiedene Veränderungen und Modifikationen der Erfindung durchführen, um sie an die unterschiedlichen Anwendungen und Bedingungen anzupassen.
Claims (66)
1.Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Proarzneimittel oder Ester davon, worin:
R Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl- Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-,
Aminocarbonylalkyl-, Aminoalkylcarbonylalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylcarbonylalkyl-,
Aryloxyalkylcarbonylalkyl-, Aralkoxycarbonylalkylreste und mono- und disubstituierte
Aminocarbonylalkyl-, Aminoalkylcarbonylalkyl- und Aminoalkylreste bedeutet, worin diese
Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-,
Heteroaralkyl-, Hetero-cycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines
disubstituierten Restes diese Substituenten zuammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden;
jedes x unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeutet;
t entweder 0 oder 1 bedeutet;
R¹, R²&sup0;²¹ und R unabhängig voneinander Wasserstoffu -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;,
-CO&sub2;CH&sub3;, -CONH&sub2;, -CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;),
-C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste
bedeuten, sowie Aminosäure-Seitenketten, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den
Sulfoxid (SO)- und Sulfon(SO&sub2;)-Derivaten davonu Isoleucin-,
Alloisoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Histidin-, Norleucin-, Glutamin-,
Threonin-, Glycin-, Allo-threonin-, Serin-, O-Alkylserin-, Asparaginsäure-, β-Cyanoalanin- und
Valin-Seitenketten;
R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeutet, die
gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus -NO&sub2;, -C N, CF&sub3;, -OR&sup9;, -SR&sup9; und Halogen
und Alkylresten, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte
Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und
Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder
Heteroarylrest bilden;
Y O, S und NR¹&sup5; bedeutet, worin R¹&sup5; Wasserstoff und die für R³ definierten Reste bedeutet;
R&sup4; die für R³ definierten Reste bedeutetu außer Wasserstoff; und
R&sup6; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
x 2 bedeutet;
R&sup6; Wasserstoff bedeutet;
R Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-,
Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroalkyl-, Aminocarbonylalkyl-,
Aminoalkylcarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Heteroaralkyl-, Alkylcarbonylalkyl-,
Aryloxyalkylcarbonylalkyl- und Aralkoxycarbonylalkylreste bedeutet;
R¹, R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;,
-CO&sub2;CH&sub3;, -CONH&sub2;, CH&sub2;C(O)NHCH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;),
-C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste
bedeutetn, sowie Aminosäure-Seitenketten, ausgewählt aus Asparagin, S-Methylcystein und den
Sulfoxid (SO)- und Sulfon(SO&sub2;)-Derivaten davon, Isoleucin-,
Albloisoleucin-, Alanin-, Leucin-, tert-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Histidin-, Norleucin-, Glutamin-,
Threonin-, Glycin-, Allo-threonin-, Serin-, O-Alkylserin-, Asparaginsäure-, β-Cyanoalanin- und
Valin-Seitenketten;
R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeutetu die
gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus -NO&sub2;, -C N, CF&sub3;, -OR&sup9; , -SR&sup9; und Halogen
und Alkylresten, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Nyl-, Aralkyl-,
Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte
Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl- Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und
Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder
Heteroarylrest bilden;
R&sup4; die für R³ definierten Reste bedeutet außer Wasserstoff;
t 0 oder 1 bedeutet; und
Y O, S und NR¹&sup5; bedeutet, worin R¹&sup5; Wasserstoff und die für R³ definierten Reste bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
x 2 bedeutet;
t 0 bedeutet;
Y Sauerstoff bedeutet;
R&sup6;, R²&sup0; und R²¹ Wasserstoff bedeuten;
R Alkyl-, Alkenyl- Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-,
Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroalkyl-, Aminocarbonylalkyl-,
Aminoalkylcarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Heteroaralkyl-, Alkylcarbonylalkyl-,
Aryloxyalkylcarbonylalkyl- und Aralkoxycarbonylalkylreste bedeutet;
R¹ Wasserstoff, -CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;, -CO&sub2;CH&sub3;, -CONH&sub2;, -CH&sub2;C(0)NHCH&sub3;,
-C(CH&sub3;)&sub2;(SH), -C(CH&sub3;)&sub2;(SCH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]CH&sub3;), -C(CH&sub3;)&sub2;(S[O]&sub2;CH&sub3;), Alkyl- Haloalkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste bedeutetn, sowie Aminosäure-Seitenketten, ausgewählt aus
Asparagin, S-Methylcystein und den Sulfoxid (SO)- und Sulfon(SO&sub2;)-Derivaten davon, Isoleucin-,
Allo-isoleucin-, Alanin- Leucin-, tert-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Histidin-, Norleucin-,
Glutamin-, Threonin-, Glycin-, Allo-threonin-, Serin-, 0-Alkylserin-, Asparaginsäure-, β-
Cyanoalanin- und Valin-Seitenketten;
R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeutet, die
gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus -NO&sub2;, -C N, CF&sub3;, -OR&sup9;, -SR&sup9; und Halogen
und Alkylresten, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte
Aminoalkylreste, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und
Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder
Heteroarylrest bilden; und
R&sup4; die für R³ definierten Reste bedeutet außer Wasserstoff.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Alkyl- Aryl- und Aralkylreste bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Methyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Phenethyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste
bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R¹ Methyl-, Ethyl-, Propargyl-, t-Butyl-, Isopropyl- und
sek-Butylreste bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R und R¹ beide einen Methylrest bedeuten.
10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen Methylrest und R¹ einen Ethylrest bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen Methylrest bedeutet, R¹ einen Methylrest bedeutet
und t 0 ist.
12. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 0 ist.
13. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 1 ist.
14. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R² Alkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeutetv
die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogenresten und Resten, dargestellt durch die Formel -
OR&sup9; und -SR&sup9;, worin R&sup9; Alkylreste bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R² CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-, Isobutyl-, n-Butyl-,
Benzyl-, 4-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl- und Cyclohexylmethylreste bedeutet.
16. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-, Alkenyl-,
Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hetero-cycloalkyl-, Heteroaryl-
Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heteroaralkylreste bedeuten.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl- und
Arylreste bedeuten.
18. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Alkyl-,
Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylreste bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 16, worin R&sup4; Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-
, p-Chlorphenyl- und p-Aminophenylreste bedeutet.
20. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R³ Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
21. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Alkylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl
und Cycloalkylalkylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R&sup4;
Aryl- und Heteroarylreste bedeutet, die substituiert sein können, mit Substituenten
ausgewählt aus Chlor- Fluor- Nitro-, Methoxy- und Aminosubstituenten.
22. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Benzyl- para-Fluorbenzyl-, para-Methoxybenzyl-,
para-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste bedeutet und R&sup4; Phenylreste und
substituierte Phenylreste bedeutet, worin Substituenten der substituierten Phenylreste ausgewählt sind
aus Chlor-, Fluor-, Nitro-, Methoxy- und Aminosubstituenten.
23. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R³ Cyclohexylmethyl ist und R&sup4; Phenyl ist, oder R³i-
Amyl und R&sup4; Phenyl ist, oder R³ i-Butyl und R&sup4; Phenyl ist, oder R³ n-Butyl und R&sup4; Phenyl ist, oder
R³ Neo-pentyl und R&sup4; Phenyl ist oder R³ p-Fluorbenzyl und R&sup4; ein Arylrest ist.
24. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; substituierte Aryl- und Heteroarylreste bedeutet, worin die
Substituenten ausgewählt sind aus Halo-, Nitro-, Alkoxy- und Aminoresten.
25. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ ein 4-Pyridylmethylrest oder dessen N-Oxid und
R&sup4; ein Arylrest ist.
26. Verbindung nach Anspruch 2, worin R²&sup0; und R²¹ beide Wasserstoff sind und R¹ einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
27. Verbindung nach Anspruch 2, worin R²&sup0; und R²¹ beide Wasserstoff sind und R¹
-CH&sub2;SO&sub2;NH&sub2;, CO&sub2;NH&sub2;, CO&sub2;CH&sub3;, Alkyl- und Cycloalkylreste bedeuten sowie Aminosäure-
Seitenketten ausgewählt aus Asparagin-, S-Methylcystein- und die Sulfon- und
Sulfoxidderivate davon, Histidin- Norleucin-, Glutamin-, Glycin-, Allo-isoleucin-, Alanin-, Threonin-,
Isoleucin-, Leucin-, tert-Leucin-, Phenylalanin-, Ornithin-, Allo-threonin-, Serin-, O-Methylserin-,
Asparaginsäure-, β-Cyanoalanin- und Valin-Seitenketten.
28. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 0 ist, R¹ einen Alkylrest bedeutet und R einen
Alkyl- Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder einen Arylrest bedeutet.
29. Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen Heteroaryl-, einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet.
30. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 0 ist, R¹ einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet und R einen
Methyl- oder Phenethylrest bedeutet.
31. Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen Aralkylcarbonylalkyl-,
Aryloxycarbonylalkyl-, Alkanoylalkyl-, Aminocarbonylalkyl- oder einen mono- oder
Dialkylaminocarbonylalkylrest bedeutet.
32. Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen Aminocarbonylalkylrest, einen
monosubstituierten Aminoalkanoylalkylrest oder disubstituierten Aminoalkanoylalkylrest bedeutet.
33. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 1 ist und R¹ ein Methylrest ist.
34. Verbindung nach Anspruch 33, worin R einen Alkyl- Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Aryl- oder Aralkylrest bedeutet.
35. Verbindung nach Anspruch 33, worin R einen Methyl-, Cyclohexyl-,
Phenyl- Benzyl- oder Phenethylrest bedeutet.
36. Verbindung nach Anspruch 2, worin t 1 ist, R²&sup0; und R²¹ beide Wasserstoff sind und R¹ Methyl oder
Ethyl ist.
37. Verbindung nach Anspruch 33, worin R einen Amino-carbonylalkyl- oder einen mono- oder
Dialkylaminocarbonylalkylrest bedeutet.
38. Verbindung nach Anspruch 33, worin R einen N,N-Dimethylaminocarbonylalkylrest bedeutet.
39. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Methyl- und Ethylreste bedeutet.
40. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ einen Methylrest bedeutet.
41. Verbindung nach Anspruch 3, worin R Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- und Aralkylreste
bedeutet.
42. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4; Methyl-, Ethyl-, i-Propyl-, t-Butyl- und
1,1-Dimethylpropylreste bedeutet.
43. Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ Benzyl-, para-Fluorbenzyl-,
benzyl-, para-Methylbenzyl- und 2-Naphthylmethylreste bedeutet und R&sup4; Phenyl bedeutet.
44. Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyl ist und R&sup4;
Phenyl ist.
45. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4; Arylreste bedeutet, die substituiert sind mit Substituenten,
ausgewählt aus Alkoxy-, Alkyl-, Carboalkoxy-, Carboxy-, Amino-, Halo- und Nitrosubstituenten.
46. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup4; Arylreste bedeutet die substituiert sind mit Substituenten,
ausgewählt aus Amino, Acetamido, Chlor, Fluor, Methoxy und Nitro.
47. Verbindung nach Anspruch 3, worin die R&sup4;-Arylsubstituenten in para-Stellung sind.
48. Eine pharmazeutische Zusammensetzung. enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 1 und
einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
49. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 2 und
einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
50. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 48 zur Herstellung eines Medikamen-tes zur
Inhibierung einer retroviralen Protease.
51. Verwendung nach Anspruch 50, worin die retrovirale Protease HIV-Protease ist.
52. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 48 zur Herstellung eines Medikamen-tes zur
Behandlung einer retroviralen Infektion.
53. Verwendung gemäß Anspruch 52, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.
54. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 48 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung von AIDS.
55. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 49 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Inhibierung einer retroviralen Protease.
56. Verwendung nach Anspruch 55, worin die retrovirale Protease HIV-Protease ist.
57. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 49 zur Herstellung eines Medikamen-tes zur
Behandlung einer retroviralen Infektion.
58. Verwendung gemäß Anspruch 57, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.
59. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 49 zur Herstellung eines Medikamen-tes zur
Behandlung von AIDS.
60. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 3 und
einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
61. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 60 zur Herstellung eines Medikamen-tes zur
Inhibierung einer retroviralen Protease.
62. Verwendung gemäß Anspruch 61, worin die retrovirale Protease HIV-Protease ist.
63. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 60 zur Herstellung eines Medikamen-tes zur
Behandlung einer retroviralen Infektion.
64. Verwendung gemäß Anspruch 63, worin die retrovirale Infektion eine HIV-Infektion ist.
65. Verwendung einer Zusammensetzung des Anspruchs 60 zur Herstellung eines Medikamentes zur
Behandlung von AIDS.
66. Eine Verbindung des Anspruchs 1, nämlich:
Propanamid,
N-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid,
N-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(propyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-
2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid,
N-[2-hydroxy-3-[(butyl)(phenylsulfonyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-
(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(butyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-
(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(propyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-
(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-acetamido)phenylsulfonyl)amino]-
1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamidu N-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(4-amino)phenylsulfonyl)amino]-
1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(3,4-dimethoxy)phenylsulfonyl)amino]-
1-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-;
oder
Propanamid, N-[2-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-
(phenylmethyl)propyl]-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-, [1S-[1R*(R*),2S*]]-.
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
US93507192A | 1992-08-25 | 1992-08-25 | |
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Publications (2)
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---|---|
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---|---|---|---|
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