DE69307738T2

DE69307738T2 - Retrovirale protease inhibitoren, enthaltend cyclische sulfone

Info

Publication number: DE69307738T2
Application number: DE69307738T
Authority: DE
Inventors: Deborah Bertenshaw; Robert Chruschiel; Michael Clare; Daniel Getman; Robert Heintz; Kathryn Reed; John Talley
Original assignee: Monsanto Co; GD Searle LLC
Current assignee: Monsanto Co; GD Searle LLC
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1997-06-19
Anticipated expiration: 2013-12-09
Also published as: US6552203B2; AU5736494A; EP0677048B1; US6329524B1; JPH08504815A; US20040010143A1; DE69307738D1; US7112683B2; CA2153069A1; WO1994014793A1; US5849784A; EP0677048A1; US20020107264A1; US20050119257A1; ATE148113T1; US5514801A; US6875790B2; US6265583B1

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft retrovirale Proteaseinhibitoren und insbesondere neue Verbindungen und eine Zusammensetzung und Methode zur Inhibierung von retroviralen Proteasen. Diese Erfindung betrifft insbesondere cyclische sulfongruppenhaltige Hydroxyethylaminproteaseinhibitorverbindungen, eine Zusammensetzung und Methode der Inhibierung von retroviralen Proteasen, wie Humanimmundeficiencyvirusinfektion. Die vorliegende Verbindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen als auch Zwischenprodukte zur Verwendung in solchen Verfahren.

2. Stand der Technik

Während des Replikationszyklus werden Retroviren, GAG und GAG-Pol-Genprodukte als Proteine translatiert. Diese Proteine werden anschließend weiter bearbeitet durch eine viral-encodierte Protease (oder Proteinase) unter Bildung von Viralenzymen und strukturellen Proteinen des Viruskerns. Am üblichsten werden die GAG-Vorläuferproteine zu den Kernproteinen weiterbearbeitet und die Pol-Vorläuferproteine werden zu vitalen Viralenzymen weiterverarbeitet, d.h. zu reverser Transcriptase und retroviraler Protease. Es hat sich gezeigt, daß korrekte Weiterverarbeitung der Vorläuferproteine durch die retrovirale Protease erforderlich ist zum Zusammenfügen von infektiösen Vironen. Beispielsweise zeigte es sich daß Leserastermutationen in der Proteaseregion der Polgene von HIV die Weiterverarbeitung des GAG-Vorläuferproteins verhindert. Es hat sich außerdem gezeigt, daß durch ortsgerichtete Mutagenese eines Asparaginsäureestes in der HIV-Protease die Weiterverarbeitung des GAG-Vorläuferproteins verhindert wird. Es sind somit Anstrengungen gemacht worden, die virale Replikation zu inhibieren durch Inhibieren der Wirkung von retroviralen Proteasen.
Retrovirale Proteaseinhibierung kann eine Übergangsstadium-Nachahmung umfassen, wo durch die retrovirale Protease einer nachgeahmten Verbindung ausgesetzt ist, die sich an das Enzym bindet in Konkurrenz mit den GAG und GAG-Pol-Proteinen, wodurch die Replikation von strukturellen Proteinen inhibiert wird und, was noch wichtiger ist, die retrovirale Protease selbst. Auf diese Weise können retrovirale Replikationsproteasen wirksam inhibiert werden.
Verschiedene Klassen von mimetischen Verbindungen sind dafür bekannt, daß sie sich als Inhibitoren des proteolytischen Enzyms Renin eignen. Siehe beispielsweise U.S. 4, 599, 198; G.B. 2, 184, 730; G.B. 2, 209, 752; EPO 264 795; G.B. 2, 200, 115 und U.S. SIR H725; und U.S. 4, 599, 198 beschreiben harnstoffhaltige Hydroxyethylaminrenininhibitoren. Es ist jedoch bekannt, daß, obgleich Renin und HIV-Proteasen beide als Aspartylproteasen klassifiziert sind, Verbindungen, die wirksame Renininhibitoren sind, nicht allgemein als wirksame HIV-Proteaseinhibitoren angesehen werden können.
Verschiedene Klassen von mimetischen Verbindungen wurden vorgeschlagen insbesondere zur Inhibierung von Proteasen wie zur Inhibierung von HIV-Protease. Solche mimetischen Verbindungen umfassen Hydroxyethylaminisostere und reduzierte Amidisostere. Siehe beispielsweise EPO 346 847; EPO 342, 541; Roberts et al, "Rational Design of Peptide-Bases Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); und Erickson et al, "Design Activity, und 2,8A Crystal Structure of a C&sub2; Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease" Science, 249, 527 (1990). EPO 346 847 beschreibt gewisse N-hetrocyclische resteenthaltende Hydroxyethylaminproteaseinhibitorverbindungen, erwähnt jedoch nicht oder beschreibt diejenigen der vorliegenden Erfindung.
Die Peptidisostere als Inhibitor für HIV-Protease sind in EP-A 480 711, EP-A 480 624 und EP-A 480 714 zu finden.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft virusinhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung retrovirale proteaseinhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen, eine Methode zum Inhibieren retroviraler Proteasen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Zwischenprodukte, die sich für derartige Verfahren eignen. Die vorliegenden Verbindungen sind gekennzeichnet als cyclische Sulfon- und entweder Harnstoff- oder N-heterocyclische restenthaltende Hydroxyethylamininhibitorverbindungen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Erfindungsgemäß werden neue retrovirale proteaseinhibierende Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon bereitgestellt.
Im allgemeinen ist die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I")
und ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon, worin Q, R² und R6 nachstehend definiert sind und W
bedeutet, worin Y' nachstehende Bedeutung hat und
t 0, 1 und 2, bedeutet, vorzugsweise 1;
t' 1 und 2 bedeutet, vorzugsweise 1;
u 0, 1 und 2 bedeutet;
R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹, R&sup4;², R&sup4;³, R&sup4;&sup8;, R&sup4;&sup9;, R&sup5;&sup0; und R&sup5;¹ unabhängig voneinander Wasserstoff und Alkyl bedeuten;
R&sup4;&sup4;, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6; und R&sup4;&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl und Hydroxy beuten; oder eines von (a) R&sup4;&sup0; zusammen mit R&sup4;&sup8;, (b) R&sup4;³ zusammen mit R&sup4;&sup5;, (c) R&sup4;&sup5; zusammen mit R&sup4;&sup7; und (d) R&sup4;&sup7; zusammen mit R&sup4;&sup8; eine Bindung bedeuten; oder eines von (a) R&sup4;&sup4; zusammen mit R&sup4;&sup5;, (b) R&sup4;&sup6; zusammen mit R&sup4;&sup7; oder (c) R&sup5;&sup0; zusammen mit R&sup5;¹ ein doppelt gebundenes Sauerstoff bedeuten.
R&sup4;&sup0; bis R&sup4;&sup8; bedeuten am meisten bevorzugt Wasserstoff, jedoch bedeuten R&sup4;&sup6; und R&sup4;&sup7; auch vorzugsweise Methyl, wobei gleichzeitig R&sup4;&sup0; bis R&sup4;&sup5; und R&sup4;&sup8; alle Wasserstoff sind. Außerdem ist R&sup4;&sup8; vorzugsweise Wasserstoff und die Stereokonfiguration des Kohlenstoffes, an das R&sup4;&sup8; gebunden ist, ist vorzugsweise in der Konfiguration, die durch die obere Stelle des nachstehenden Beispiels 4 dargestellt wird und vorzugsweise, worin die Stereochemie bezüglich der Hydroxygruppe als (R) bezeichnet werden kann.
Somit besitzt die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise die Formel (I')
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz Vorarzneimittel oder Ester davon und worin Q
bedeutet und worin t, y', R&sup6;, R², Y, R³, X, R&sup4;,R&sup5;, R4' und R5' nachstehende Bedeutung haben, q 1 oder 2 bedeutet;
R4", R&sup9; und R9' unabhängig voneinander Reste wie sie durch R³ definiert sind bedeuten;
n 0 bis 6 bedeutet;
R&sup7; und R7' unabhängig voneinander Reste wie sie für R³ definiert sind bedeuten und Aminosäureseitenketten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Valin, Isoleucin, Glycin, Alanin, Alloisoleucin, Asparagin, Leucin, Glutamin und t-Butylglycin oder R&sup7; und R7' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen Cycloalkylrest bilden;
R&sup8; Cyano-, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste darstellen und Reste, die durch die Formeln C(O)R¹&sup6;, CO&sub2;R¹&sup6;, SO&sub2;R¹&sup6;, SR¹&sup6;, CONR¹&sup6;R¹&sup7;, CF&sub3; und NR¹&sup6;R¹&sup7; dargestellt werden;
worin R¹&sup6; und R¹&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff und Reste, wie sie für R3 definiert sind bedeuten, oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, in der Formel NR¹&sup6;R¹&sup7;, Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste bilden.
Eine bevorzugtere Klasse von retroviralen Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die durch die Formel (I) dargestellt werden
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon und worin t entweder 0, 1 oder 2 bedeutet;
R² Alkyl-, Aryl- Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeutet, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sind mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Halogenreste, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -OR&sub9;, -SR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff oder Alkylreste bedeutet;
R³ Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalky- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl- Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle von disubstituierten Aminoalkylresten, diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest, Thioalkyl, Alkylthioalkyl- und Arylthioalkylreste und die Sulfon- oder Sulfoxidderivate davon bilden;
Y und Y' unabhängig voneinander O, S und NR¹&sup5; bedeuten,
worin R¹&sup5; Wasserstoff und die für R³ definierten Reste bedeutet;
X N, CH oder O bedeutet;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff und Reste wie sie für R³ definiert sind, bedeuten oder, wenn X N bedeutet, R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste bedeuten oder wenn X CH bedeutet, R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß R&sup5; keine Bedeutung hat wenn X 0 ist;
R&sup6; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet.
Die Verbindung der Formel I umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin Y und Y' O, bedeuten, R&sup6; Wasserstoff bedeutet, t 1 bedeutet und X N bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel I umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R² Benzyl, Cyclohexylmethyl, n-Butyl, 2-Naphthylmethyl, p-Fluorbenzyl und Isobutyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel I umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl,, Isopropyl und tertiär-Butyl bedeuten.
Eine andere Verbindung der Formel I umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkylring bedeuten.
Und schließlich eine andere Verbindung der Formel I umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R³ Isobutyl, n-Butyl, Isoamyl, Benzyl, p-Fluorbenzyl und Cyclohexylmethyl bedeutet.
Eine andere, bevorzugtere Klasse von retroviralen Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die durch Formel (II) dargestellt werden
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon und worin t, R², Y' und R&sup6; vorstehende Reste bedeuten und R&sup4;, und R&sup5;, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-heterocyclischen Rest bedeuten.
Eine Verbindung der Formel II umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin Y' O, bedeutet, t 1 bedeutet und R&sup6; Wasserstoff bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel II umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, Cyclohexylmethyl, 2-Naphthylmethyl, n-Butyl und Isobutyl bedeuten.
Eine andere Verbindung der Formel II umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin NR&sup4;R&sup5; 2-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl]decahydroisoquinolinyl- oder 2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbenyl]piperidinyl bedeutet.
Eine andere, bevorzugtere Klasse von retroviralen Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, die durch die Formel (III)
dargestellt werden oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon und worin t, Y', R&sup6;, R² und R³ vorstehende Reste bedeuten und q 1 oder 2 bedeutet; und R4" Reste, wie sie unabhängig voneinander für R³ definiert sind, bedeuten.
Eine Verbindung der Formel III umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin Y' O bedeutet, t 1 bedeutet, R&sup6; Wasserstoff bedeutet und q 2 bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel III umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, n-Butyl und Isobutyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel III umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R³ Isobutyl, n-Propyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel III umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R4" einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel III umfaßt vorzugsweise eine Verbindung worin R4" ein parasubstituiertes Phenyl bedeutet, worin der Substituent Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Methoxy und Amino ist.
Andere bevorzugtere Klassen sind wie folgt:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz Vorarzneimittel oder Ester davon, worin t, Y', R&sup6;, R², R³, Y, q, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R7', n und R&sup8; vorstehende Bedeutung haben.
Eine Verbindung der Formel IV umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin Y' O bedeutet, R&sup6; Wasserstoff bedeutet und q 2 bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel IV umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, n-Butyl, Cyclohexylmethyl und Isobutyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel IV umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R³ Isobutyl, n-Propyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel IV umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Phenyl und Cyclohexyl bedeuten oder worin R&sup4; und R&sup5; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkylring bedeuten.
Eine Verbindung der Formel V umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin Y' O bedeutet, R&sup6; Wasserstoff, t 1 und q 2 bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel V umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, n-Butyl und Isobutyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel V umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R³ Isobutyl, n-Propyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel VI umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin Y und Y' beide O bedeuten, R&sup6; Wasserstoff bedeutet und t 1 bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel VI umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, n-Butyl und Isobutyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel VI umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R³ Isobutyl, n-Propyl, Isoamyl, n-Butyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, p-Fluorbenzyl und p-Methoxybenzyl bedeutet.
Eine andere Verbindung der Formel VI umfaßt vorzugsweise eine Verbindung, worin R&sup7; und R7' unabhängig voneinander Wasserstoff Methyl und Ethyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkylring bedeuten.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Formeln I bis VI, worin t 1 ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R² ein Aralkyl-, Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist.
Jede der erfindungsgemäßen Verbindungen wird dargestellt durch Formeln, die mindestens drei optisch aktive Kohlenstoffcenter aufweisen. Die vorliegende Erfindung ist dahingehend zu verstehen, daß sie Verbindungen umfaßt, die jede der Kombinationen von optischen Drehungen aufweist und Gemische davon. Die vorliegenden Verbindungen können zusätzliche Stereoisomeren aufweisen und können somit jede dieser Isomeren umfassen.
In jeder der Formeln I, II, III, IV, V und VI ist eine bevorzugte Struktur eine solche, wo die Stereokonfiguration der Gruppe -C(OH)-, gezeigt durch das OH an dem Kohlenstoff benachbart zum Kohlenstoff, dem R² angelagert ist, durch die Stereochemie dargestellt wird, die als (R) bezeichnet wird.
Im Vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Kombination einen gradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen. Der Ausdruck "Thioalky", bedeutet einen Aralkylrest mit mindestens einem Schwefelatom, worin Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Ein Beispiel eines Thioalkyls ist -C(CH&sub3;)&sub2;SCH&sub3;. Das entsprechende Sulfoxid und Sulfon dieses Thioalkyls ist -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)CH&sub3; beziehungsweise C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub2;. Der Ausdruck "Alkenyl", allein oder in Kombination bedeutet einen gradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen und enthaltend 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl, Alyl, 1,4-Butadienyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkynyl" allein oder in Kombination bedeutet einen gradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und enthaltend 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkynylreste umfassen Ethynyl, Propynyl (Propargyl), Butynyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkoxy" allein oder in Kombination bedeutet einen Alkyletherrest, worin der Ausdruck Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Beispiele für geeignete Alkyletherreste umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" allein oder in Kombination bedeutet einen Alkylrest, der etwa 3 bis etwa 8 Kohlenstoffe enthält und cyclisch ist. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkylalky" bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend angegeben, der substituiert ist durch einen Cycloalkylrest enthaltend etwa 3 bis etwa 8, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Aryl" allein oder in Kombination bedeutet einen Phenyl- oder Naphtylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und dergleichen, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Hydroxyphenyl, 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aralkyl" allein oder in Kombination bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend angegeben, worin ein Wasserstoffatom Benzyl, 2-Phenylethyl und dergleichen ist. Der Ausdruck "Aralkoxycarbonyl" allein oder in Kombination bedeutet einen Rest der Formel -C(O)-O-Aralkyl, worin der Ausdruck "Aralkyl" vorstehende Bedeutung hat. Ein Beispiel für einen Aralkoxycarbonylrest ist Benzyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Aryloxy" allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest der Formel Aryl-O-, worin der Ausdruck "Aryl" vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Alkanoyl" allein oder in Kombination bedeutet einen Acylrest, der von einer Alkancarbonsäure abstammt, Beispiele davon umfassen Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer monocyclischen oder überbrückten Cycloalkancarbonsäure abstammt, wie Cyclopropancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Adamantancarbonyl und dergleichen, oder von einer benz-verschmolzenen monocyclischen Cycloalkancarbonsäure, die gegebenenfalls substituiert ist durch beispielsweise Alkanoylamino, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl. Der Ausdruck "Aralkanoyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer arylsubstittuierten Alkancarbonsäure stammt, wie Phenylacetyl, 3-Phenylropionyl (Hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl, 4-Phenylbutyryl, (1-Naphthyl)acetyl, der von einer monocyclischen oder überbrückten Cycloalkancarbonsäure stammt, wie Cyclopropancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Adamantancarbonyl und dergleichen oder von einer benz-verschmolzenen monocyclischen Cycloalkancarbonsäure, die gegebenenfalls substitulert ist durch beispielsweise Alkanoylamino, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl. Der Ausdruck "Aralkanoyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer arylsubstituierten Alkancarbonsäure stammt, wie Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl (Hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl, 4-Phenylbutyryl, (1-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl, 4-Methoxyhydrocinnamoyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aroyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer aromatischen Carbonsäure stammt. Beispiele für solche Reste umfassen aromatische Carbonsäuren und gegebenenfalls substituierte Benzo- oder Naphthosäuren wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydroxy-2-naphthoyl, 3-(Benzyloxyformamido)2-naphthoyl und dergleichen. Der Heterocyclyl- oder Heterocycloalkylteil einer Heterocyclylcarbonyl-, Heterocyclyloxycarbonyl-, Heterocyclylalkoxycarbonyl- oder Heterocyclylalkylgruppe oder dergleichen ist ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocycle, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der gegebenenfalls substituiert ist an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo und dergleichen, und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d.h. -NH-) durch Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d.h. + N-) durch Oxido und der über ein Kohlenstoffatom angelagert ist. Der Heteroarylteil einer Heteroaroyl-, Heteroaryloxycarbonyl- oder Heteroaralkoxycarbonylgruppe oder dergleichen ist ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocycel, der die Heteroatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist wie vorstehend angegeben mit Bezug auf die Definition von Heterocyclyl. Beispiele von solchen Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl (zum Beispiel, Imidazo-4-yl, 1-Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl usw.), Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl (zum Beispiel, 2-Indolyl usw.) Quinolinyl (zum Beispiel, 2-Quinolinyl, 3-Quinolinyl, 1-Oxido-2-quinolinyl usw.), Isochinolinyl (zum Beispiel, 1-Isoquinolinyl, 3-Isoquinolinyl usw.), Tetrahydroquinolinyl (zum Beispiel, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxoisoquinolinyl usw.), Quinoxalinyl, beta-Carbolinyl, 2-Benzofurancarbonyl, 1-,2-,4- oder 5-Benzimidazolyl und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkylalkoxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure stammt der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH, worin Cycloalkylalkyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Aryloxyalkanoyl" bedeutet einen Acylrest der Formel Aryl-O-alkanoyl, worin Aryl und Alkanoyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heterocyclylalkanoyl" ist ein Acylrest, der von einer heterocyclylsubstituierten Alkancarbonsäure stammt, worin Heterocycly vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heterocyclyloxycarbonyl", bedeutet eine Acylgruppe, die von Heterocyclyl-O-COOH stammt, worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heterocyclylalkanoyl" bedeutet einen Acylrest der Formel Aryl-O-alkanoyl, worin Aryl und Alkanoyl vorstehende Bedeutung haben. Der Ausdruck "Heterocyclylalkoxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, der von heterocyclylsubstituiertem Alkan-O-COOH stammt, worin Heterocyclyl vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Heteroaryloxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer Carbonsäure stammt, die durch Heteroaryl-O-COOH dargestellt wird, worin Heteroaryl vorstehende Bedeutung hat.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" allein oder in Kombination bedeutet eine aminosubstituierte Carbonyl(Carbamoyl)-Gruppe, die von einer aminosubstituierten Carbonsäure stammt, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylreste und dergleichen. Der Ausdruck, "Aminoalkanoyl" bedeutet einen Acylrest, der von einer aminosubstituierten Alkancarbonsäure stammt, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten und dergleichen, Beispiele davon umfassen N, N-Dimethylaminoacetyl und N-Benzylaminoacetyl. Der Ausdruck, "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder bd. Der Ausdruck "Abspaltungsgruppe" betrifft im allgemeinen Gruppen, die leicht durch ein Nucleophil ersetzbar sind, wie ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkoholnucleophil. Solche Abspaltungsgruppen sind wohlbekannt und umfassen Carboxylate, N-Hydroxysuccinimide, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate, -OR und -SR und dergleichen. Bevorzugte Abspaltungsgruppen sind im Vorliegenden angegeben, wo es angebracht ist. Der Ausdruck, "N-heterocyciischer Rest", ist ein heterocyclischer Rest mit einer Stickstoffbindungsstelle, der ein Heterocycloalkyl oder Heteroaryl sein kann, worin Heterocycloalkyl und Heteroaryl vorstehende Bedeutung haben mit dem Zusatz, daß polycyclisches Heteroaryl voll aromatisch oder teilaromatisch sein kann, beispielsweise ein verschmolzenes Heterocycloalkylaryl und ein verschmolzenes Heteroarylcycloalkyl, wobei Heterocycloalkyl und Cycloalkyl außerdem überbrückt sein können. Vorzugsweise hat der N-heterocyclische Rest 5, 6 oder 7 Glieder, wenn er monocyclisch ist; 5, 6 oder 7 Glieder in einem Ring mit 1, 2 oder 3 Gliedern in einer Brücke wenn es ein überbrückter monocyclischer Rest ist; 11, 12 oder 13 Glieder wenn er bicyclisch ist und 11 bis 16 Glieder wenn er tricyclisch ist.
Beispiele von N-heterocyclischen Resten umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, diejenigen die durch nachstehende Formeln dargestellt werden:
worin:
R²&sup0; Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Monoalkylcarbamoyl, Monoaralkylcarbamoyl, Monoarylcarbamoyl oder eine Gruppe der Formel bedeutet:
worin:
R¹&sup0; und R¹¹ jeweils Alkyl bedeuten;
R¹² Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxycarbonylamino oder Acylamino bedeutet R¹³ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkoxycarbonyl oder Acyl bedeutet;
m 1, 2, 3 oder 4 ist;
p 1 oder 2 ist und
r unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, II, III, IV V und VI sind nachstehend wiedergegeben. Es soll bemerkt werden, daß das allgemeine Verfahren, wie es gezeigt wird, die Herstellung von Verbindungen mit spezifizierter Stereochemie betrifft, beispielsweise worin die Stereochemie bezüglich der Hydroxygruppe als (R) angegeben wird. Jedoch sind solche Verfahren allgemein für solche Verbindungen von entgegengesetzter Konfiguration anwendbar, z. B., wo die Stereochemie bezüglich der Hydroxylgruppe (S) ist. Die Ausdrücke (R) und (S) Konfiguration entsprechen der Definition der IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Gleichermaßen sind Verfahren zur Erzielung der bevorzugten Stereochemie und deren gegenteilige Konfiguration für das Kohlenstoff, an das R&sup4;&sup8; angelagert ist, und insbesondere wenn R&sup4;&sup8; Wasserstoff ist, allgemein anwendbar von demjenigen, wie es in nachstehendem Beispiel 4 beschrieben wird.

Herstellung der Verbindungen der Formel I, III, IV, V und VI

Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Herstellung einer cyclischen Sulfoncarbonsäure gemäß dem folgenden Schema I: Schema I
Beispiele von Bedingungen für die Herstellung gemäß Schema 1 sind im nachfolgenden Abschnitt 'Herstellung 1' zu finden. Für ein cyclisches Sufon mit einem siebengliedrigen Ring kann das entsprechende Ausgangsmaterial substituiert sein, unter Anwendung analoger Reaktionsbedingungen. Demgegenüber wird für ein cyclisches Sulfon mit einem fünfgliedrigen Ring das bekannte Ausgangsmaterial, 3-Methoxy-carbonyl-2,5-dihydrothiophen-1,1- dioxid hydriert und entestert in einer Weise, die analog der letzten beiden in Schema 1 gezeigten Stufen ist und in nachstehender Herstellung 2 veranschaulicht wird.
Ein Harnstoffisoster der Formel A, der Formel B oder der Formel C, das hergestellt wurde gemäß den Verfahren nach PCT Nummer WO-PCT/US92/8613 oder PCT Anmeldungsnummer PCT/US92/08700 und PCT/US91/8593, die durch Bezugnahme hierin enthalten sind, wird dann mit der vorstehend hergestellten cyclischen Sulfoncarbonsäure gekuppelt zur Erzielung der Verbindung der Formel I oder VI in der Weise, wie sie in nachstehendem Schema 2 dargelegt wird Schema 2 Schema 2 (Forts.)
Geeignete Kupplungsmittel sind in der Technik wohlbekannt und umfassen Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid. Die Kupplung erfolgt bei Temperaturen von 20ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise bei etwa 25ºC in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und dergleichen. Die Aminoschutzgruppen sind solche, wie sie in der Technik bekannt sind und umfasssen Carbobenzoxy, Butyryl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl und dergleichen vorzugsweise Carbobenzoxy und t-Butoxycarbonyl.

Herstellung der Verbindungen der Formel II

Die cyclische Sulfoncarbonsäure wird wiederum hergestellt wie es in vorstehendem Schema 1 dargelegt ist.
Ein Aminoepoxid, welches ein Gemisch aus Diastereomeren der entsprechenden aminogeschützten Epoxide ist, der Formel:
wird hergestellt nach den Verfahren, wie sie in Patentanmeldung Seriennummer PCT/US91/8617 gezeigt wird und durch Bezugnahme hierin enthalten ist. P¹ und P² bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff und in der Technik wohlbekannte Aminoschutzgruppen und umfassen Carbobenzoxy, Butyryl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl und dergleichen, vorzugsweise Carbobenzoxy und t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl und dergleichen, vorzugsweise Carbobenzoxy und t-Butoxycarbonyl; und R² bedeutet einen Rest wie vorstehend angegeben. Diese Diastereomere können durch Chromatographie getrennt werden oder wahlweise können die diastereomeren Produkte, nachdem sie in anschließenden Stufen umgesetzt wurden, getrennt werden.
Das Aminoepoxid wird dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge der Formel
HNR4'R5',
worin R4' und R5' vorstehende Bedeutung haben. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich erfolgen, beispielsweise von 60ºC bis 120ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel, wird jedoch vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt, bei einer Temperatur durchgeführt, bei der das Lösungsmittel rückzufließen beginnt. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen solche, worin das Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie Methanol, Ethanol Isopropanol und dergleichen, Ether wie Tetrahydrofuran, Dionan und dergleichen Tuluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Beispiele für Amine, die der Formel HNR4'R5' entsprechen, umfassen solche mit folgenden Formeln:
worin R²&sup0;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, m, p und r vorstehende Bedeutung haben und dergleichen. Das dabei entstehende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes Amino)-3-(R²)-1-NR&sup4;R&sup5;- propan-2-ol-derivat (nachstehend als ein Aminoalkohol bezeichnet) und ist ein Zwischenprodukt, das den gewünschten N-heterocyclischen Rest oder ein Zwischenprodukt davon enthält und kann dargestellt werden durch die Formel:
worin P¹, P², R², R4' und R5' vorstehende Bedeutung haben.
Wahlweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie durch vorstehende Formel II dargestellt werden) hergestellt werden unter Anwendung folgenden allgemeinen Verfahrens. Ein N-geschötztes Haloketonderivat einer Aminosäure) ebenfalls hergestellt nach den Methoden in Patentanmeldung Seriennummer PCT/US91/8617 und durch Bezugnahme hierin enthalten der Formel
worin P¹ und P² Aminoschutzgruppen bedeuten, R² vorstehende Bedeutung hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet) umgesetzt in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge eines gewünschten Amins der Formel
HNR4'R5',
worin R4' und R5' vorstehende Bedeutung haben. Die Reaktion ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (5): Formel 5
worin P¹, P², R², R4' und R5' vorstehende Bedeutung haben.
Die Reaktion des N-geschützten Haloketonderivates einer Aminosäure, vorzugsweise eine, worin P¹ und P² Benzyloxycarbonyl bedeuten, mit dem gewünschten Amin, einer heterocyclischen Verbindung der Formel HNR&sup4;R&sup5;, kann auf jede bekannte Weise erfolgen, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ein halogeniertes aliphatisches Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Isopropanol und Ethanol) und in Gegenwart einer Base (zum Beispiel einem Trialkylamin wie Triethylamin und Dusopropylethylamin, Natriumbicarbonat, DBU und dergleichen), zweckmäßigerweise bei etwa Raumtemperatur.
Die Reduktion der Aminoketonverbindung der Formel 5 ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (6): Formel 6
worin P¹, P², R², R&sup4; und R5' vorstehende Bedeutung haben. Die Reduktion der Aminoketonverbindung der Formel 5 zu dem, den N-heterocyclischen Rest enthaltenden Derivat (Formel VI), kann nach bekannten Methoden zur Reduktion einer Carbonylgruppe zu einer Hydroxygrupe erfolgen. So kann beispielsweise die Reduktion durchgeführt werden unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids wie ein Alkalimetallborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol usw.). Zweckmäßigerweise wird die Reduktion bei Raumtemperatur durchgeführt.
Dann wird bei diesem, einen N-heterocyclischen Rest enthaltenden Derivat mit einer Aminoschutzgruppe P oder P¹ und P² entfernt unter Bedingungen, die nicht den restlichen Teil des Moleküls beeinträchtigen. Diese Verfahren sind in der Technik wohlbekannt und umfassen Säure, Hydrolyse, Hydrogenolyse und dergleichen. Eine bevorzugte Methode umfaßt die Entfernung der Schutzgruppe, zum Beispiel Entfernung einer Carbobenzoxygruppe durch Hydrogenolyse, unter Verwendung von Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie einem Alkohol, Essigsäure und dergleichen oder Gemischen davon. Wo die Schutzgruppe N,N-Dibenzyl ist, werden diese Gruppen durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohle, entfernt.
Wo die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure entfernt werden, zum Beispiel HCl oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, zum Beispiel Dioxan oder Methylenchlorid. Das dabei entstehende Produkt ist das Aminsalzderivat.
Nach der Neutralisation des Saizes, wird das Amin dann mit einer cyclischen Sulfoncarbonsäure umgesetzt, wie sie vorstehend hergestellt wurde zur Herstellung der antiviralen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II die vorstehend ebenfalls definiert ist. Die Reaktion des Amins mit einer cyclischen Sulfoncarbonsäure wird in nachstehendem Schema 3 gezeigt: Schema 3
Die Bedingungen von Schema 3 sind im allgemeinen wie folgt. Die cyclische Sulfoncarbonsäure kann gekuppelt werden an irgend eines der gewünschten Isosteren, unter Anwendung von in der Technik wohlbekannten Methoden. Beispielsweise kann die Aktivierung der Säure erfolgen unter Verwendung von Dicyclocarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Wahlweise kann die Säure aktiviert werden durch Behandlung mit N,N-Disuccinimidylcarbonat und Pyridin. Die dabei entstehenden aktiven Ester können dann umgesetzt werden mit dem gewünschten Isoster, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (wie Diisopropylethylamin), unter Bildung der das gewünchte cyclische Sulfon enthaltenden retroviralen Proteaseinhibitoren.
Der R&sup6;-Substituent wird dann zugesetzt, gemäß den analogen Verfahren die ebenfalls beschrieben werden in PCT/US91/8613 und WO9208700, die somit durch Bezugnahme hier enthalten sind.
Schließlich wird ein Aminoalkohol hergestellt durch Umsetzung des vorstehend beschriebenen Aminoepoxids oder eines entsprechenden Haloalkohols mit R³NH&sub2;, ebenfalls auf die in U.S. Patentanmeldung Seriennummer PCT/US91/8617 beschriebene Weise, somit durch Bezugnahme hier enthalten, unter Erzielung der Verbindung der Formel:
worin P, R² und R³ vorstehende Bedeutung haben.
Der vorstehend definierte Aminoalkohol wird dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Sulfonylchlorid (R&sup4;SO&sub2;Cl) oder Sufonylanhydrid in Gegenwart eines Säurespülmittels. Geeignete Lösungsmittel, in denen die Reaktion erfolgen kann, umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Geeignete Säurespülmittel umfassen Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Bevorzugte Sulfonylchloride sind Methansulfonylchlorid und Benzolsulfonylchlorid. Die dabei entstehenden Sulfonamidderivate können in Abhängigkeit vom verwendeten Epoxid durch die Formeln dargestellt werden:
worin P, P¹, P², R², R³ und R&sup4;, vorstehende Bedeutung haben.
Die Sulfonylhalogenide der Formel R4"SO&sub2;X können hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten Grignard- oder Alkyllithiumreagenz mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid, gefolgt durch Oxidation mit einem Halogen, vorzugsweise Chlor. Außerdem können Thiole oxidiert werden zu Sufonylchloriden unter Verwendung von Chlor, in Gegenwart von Wasser unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen. Außerdem können Sulfonsäuren umgesetzt werden zu Sulfonylhalogeniden unter Verwendung von Reagenzien wie PCl&sup5; und außerdem zu Anhydriden unter Verwendung von geeigneten Dehydratisiserungsmitteln. Die Sulfonsäuren können ihrerseits hergestellt werden unter Anwendung von in der Technik wohlbekannten Verfahren. Solche Sulfonsäuren sind außerdem im Handel erhältlich. An Stelle der Sulfonylhalogenide können Sulfinylhalogenide (R&sup4;SOX) oder Sulfenyhalogenide (R&sup4;SX) verwendet werden zur Herstellung von verbindungen, worin der -SO&sub2;-Rest ersetzt wird durch einen -SO- beziehungsweise -S-Rest.
Ein cyclisches Sulfon der Formel I, worin Q dargestellt wird durch (4) oder (5), wie vorstehend, wird auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispielsweise wird ein Zwischenprodukt, der Aminoalkohol, wie in folgendem Schema 3A gezeigt, umgesetzt. Schema 3A b) Sulfamoylchlorid R&sup4;R&sup5;NSO&sub2;Cl(Anhydrid) + Säurespülmittel.
Mit anderen Worten wird der vorstehend definierte Aminoalkohol dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Sulfamoylhalogenid, z. B. Sulfamoylchlorid (R&sup4;R&sup5;NSO&sub2;Cl oder R&sup4;HNSO&sub2;Cl) oder einem entsprechenden Sulfamoylanhydrid in Gegenwart eines Säurespülmittels. Geeignete Lösungsmittel, in denen die Reaktionen durchgeführt werden können, umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran. Geeignete Säurespülmittel umfassen Triethylamin, Pyridin. Das dabei entstehende Sulfaminsäurederivat kann in Abhängigkeit vom verwendeten Epoxid dargestellt werden durch die Formeln;
worin P, P¹, P², R², R³, R&sup4; und R&sup5; vorstehende Bedeutung haben. Diese Zwischenprodukte eignen sich zur Herstellung von Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung und sind ebenfalls aktive Inhibitoren von retroviralen Proteasen.
Die Sulfamoylhalogenide der Formel R&sup4;NHSO&sub2;X können hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten Isocyanates der Formel R&sup4;NCO mit rauchender Schwefelsäure unter Bildung des entsprechenden Sulfamats, das dann in das Halogenid durch wohlbekannte Verfahren umgewandelt werden kann, wie durch die Behandlung des Sulfamats mit PCl&sup5;. Wahlweise kann das Isocyanat behandelt werden mit Chlorsulfonsäure unter direkter Bildung des entsprechenden Sulfamoylchlorids.
Die Sulfamoylhalogenide der Formel R&sup4;R&sup5;NSO&sub2;Cl können hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der Formel R&sup4;R&sup5;NH, vorzugsweise als ein Salz wie das Hydrochlorid, mit Sulfurylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmt und auf Rückflußtemperatur gehalten, bis die Reaktion abgeschlossen ist.
Wahlweise können Sulfamoylhalogenide der Formel R&sup4;R&sup5;NSO&sub2;Cl hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der Formel R&sup4;R&sup5;NH mit Sulfurylchlorid in siedendem MeCN, wie in Matier et al., J. Med. Chem., 15, No. 5, Seite 538 (1972) beschrieben.
Auf ähnliche Weise wird ein Sulfamoylhalogenid, vorzugsweise Cl der Formel
umgesetzt mit dem vorstehend definierten Aminoalkohol.
Nach der Herstellung des Sulfonamidderivates wird die Aminoschutzgruppe P oder p¹ und p² unter Bedingungen entfernt, die den restlichen Teil des Moleküls nicht beeinträchtigen. Diese Methoden sind in der Technik wohlbekannt und umfassen Säurehydrolyse, Hydrogenolyse und dergleichen. Eine bevorzugte Methode umfaßt die Entfernung der Schutzgruppe, z. B. Entfernung einer Carbobenzoxygruppe durch Hydrogenolyse, unter Verwendung von Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie einem Alkohol, Essigsäure und dergleichen oder Gemischen davon. Da wo die Schutzgruppe t-Butoxycarbonyl ist, kann sie entfernt werden durch Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. HCl oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z. B. Dioxan oder Methylenchlorid. Das dabei entstehende Produkt ist das Aminsalzderivat. Da wo die Schutzgruppe ein Benzylrest ist, kann sie durch Hydrogenolyse entfernt werden. Nach der Neutralisierung des Salzes wird das Amin, D, E oder F dann umgesetzt mit einem cyclischen Sulfon, wie nachstehend beschrieben und wie folgt gezeigt: Schema 4
worin R², R³, R4" und q vorstehende Bedeutung haben.
Die Bedingungen der Reaktion in Schema 4 umfassen geeignete Lösungsmittelsysteme, wie sie im allgemeinen für das vorstehende Schema 3 angegeben werden.
Um das Tetrahydrothiopyran-4-carboxamidsulfon und dessen Analoge herzustellen, kann man von dem handelsüblichen Tetrahydrothiopyran-4-one (Verbindung 1 in Schema 5) ausgehen. Das Keton kann reduziert werden zu dem Alkohol unter Anwendung einer Vielzahl von Methoden, einschließlich Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid. Der Alkohol kann dann umgesetzt werden in eine Abspaltgruppe X, wie Chlor, Brom, Iod, O-Methansulfonat oder O-p-Toluolsulfonat oder dergleichen. Die Abspaltgruppe X wird dann ersetzt durch eine Cyanidquelle, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Lithiumcyanid oder Tetra-n-butylammoniumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon, unter Erzielung des Cyanids . Die Cyanogruppe kann dann hydrolisiert werden unter einer Vielzahl von dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen. Die Hydrolyse zu der Säure kann entweder direkt in einer Stufe erfolgen oder unter Anwendung eines Zweistufenverfahrens, das das Amid umfaßt. Somit kann die Cyanoverbindung in das Amid umgewandelt werden unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure und das Amid in die Säure umgewandelt werden unter Verwendung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol oder Ethanol. Wahlweise kann die Cyanoverbindung direkt zur Säure hydrolisiert werden unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß. Der Schwefel in Säure kann dann zum Sulfon oxidiert werden durch verschiedene Methoden, wie meta-Chlorperbenzoesäure, Natriumperborat in Essigsäure oder Hydrogenperoxid in Essigsäure unter Verwendung von mehr als zwei Äquivalenten des Oxidationsmittels. Wenn man Sulfoxid wünscht und nicht das Sulfon kann man ein Äquivalent des Oxidationsmittels verwenden. Die Säuren 6 und 7 können leicht umgewandelt werden in die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung mit verschiedenen Isosteren und Anwendung von Standardkupplungstechniken. Man kann sich vorstellen, daß durch geeignete Modifikationen der Sequenz der Reaktionen in Schema 5 eine Vielzahl von Analogen hergestellt werden können mit Substituenten am Tetrahydrothiopyranring. Schema 5 reduzieren aktivieren durch Caynid ersetzen hydrolysieren oxidieren
Außerdem kann eine erfindungsgemäße Verbindung, worin W ein heterocyclischer Ring ist, mit einem Substituenten, der kein Wasserstoff ist und dargestellt wird als R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹, R&sup4;², R&sup4;³, R&sup4;&sup4;, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6;, R&sup4;&sup7; oder R&sup4;&sup8;, hergestellt werden durch die Methode und das Schema, das die Methode auffolgende Weise zeigt.
Um das Thiomorpholinanalog des cyclischen Sulfons herzustellen, wie in Schema 6 gezeigt, kann man beginnen entweder mit D-, L-, oder D,L-Cystein. Die Reaktion von Cystein oder einem Ester von Cystein (Verbindung , Schema 6), worin R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl oder andere Carboxylschutzgruppen bedeutet mit einer Spezies X-CKH&sub2;CO&sub2;R&sub2;, worin X eine wie vorstehend definierte Abspaltgruppe ist, und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl oder Carboxylschutzgruppen bedeutet in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat, Triethylamin oder dergleichen, liefert das cyclische Sulfid . Das Sulfid kann dann oxidiert werden entweder zum Sulfoxid oder Sulfon unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden. Falls erforderlich, kann die Carboxylschutzgruppe von oder entfernt werden und die dabei entstehende Carbonsäure an verschiedene Isostere gekuppelt werden unter Anwendung von Standardmethoden. Man kann sich außerdem vorstellen, daß man D-, L- oder D,L-Penicillamin [HSC(CH&sub3;)&sub2;CH(NH²)CO²H] an Stelle von Cystein verwenden könnte. Es ist außerdem vorgesehen, daß geeignete Modifikationen der Sequenz eine Vielzahl von Analogen liefern würde. Schema 6 Base oxidieren
Für Verbindungen, worin der Oxidationszustand des cyclischen Schwefels im W-Substituenten innerhalb desjenigen des gewünschten Produktes ist, kann die Oxidation des Schemas 1 erfolgen mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Hydrogenperoxid, Natriumperborat oder meta-Chlorperbenzosäure. Es ist dem Fachmann wohlbekannt, daß diese Oxidation kontrolliert werden kann durch die Verwendung von einem Äquivalent des Oxidationsmittels zur Lieferung des Sulfoxids oder mindestens zwei oder mehr Äquivalenten zur Lieferung des Sulfons.
Wo ein Substituent bezeichnet wird als Wasserstoff oder Wasserstoff sein kann, ist die exakte chemische Art eines Substituenten, der kein Wasserstoff in dieser Position ist zum Beispiel ein Hydrocarbylrest oder ein Halogen, Hydroxy, Amino oder eine ähnliche funktionelle Gruppe, nicht kritisch, so lange er nicht die Gesamtaktivität und/oder das Syntheseverfahren ungünstig beeinträchtigt.
Die vorstehend beschriebenen chemischen Reaktionen sind im allgemeinen in Form ihrer breitesten Anwendung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Gelegentlich können die Reaktionen, wie sie beschrieben sind, nicht anwendbar sein für jede Verbindung die im offenbarten Rahmen eingeschlossen ist. Die Verbindungen, für die dies zutrifft, werden vom Fachmann leicht erkannt werden. In all diesen Fällen können entweder die Reaktionen erfolgreich durchgeführt werden durch übliche, dem Fachmann bekannte Modifikationen, z. B. durch geeigneten Schutz von störenden Gruppen, durch Überwechseln zu alternativen üblichen Reagenzien, durch Routinemodifikation von Reaktionsbedingungen und dergleichen oder andere hier beschriebene Reaktionen oder auf andere Weise üblich, werden für die Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar sein. In allen präparativen Methoden, sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder leicht herstellbar aus bekannten Ausgangsmaterialien.
Es ist anzunehmen, daß der Fachmann ohne weitere Versuche, unter Anwendung der vorstehenden Beschreibung, die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Ausmaß durchführen kann. Die nachstehenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen dienen somit lediglich der Erläuterung und begrenzen nicht den Rest der Offenbarung auf irgend eine Weise.
In den nachstehenden Beispielen wurden die Schmelzpunkte bestimmt auf einem Fischer-Johns-Schmelzpunktapparat und sind nicht korrigiert. Alle Reagenzien wurden verwendet wie sie erhalten wurden ohne Reinigung. Alle Protonen und Kohlenstoff-NMR-Spektra wurden erhalten entweder auf einem Varian VXR-300 oder VXR-400 nuklearmagnetischem Resonanzspektrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als internationaler Standard. Gaschromatographie erfolgte auf einem Varian 3400 Chromatographiesystem. Alle Instrumente wurden gemäß der Gebrauchsanweisung des Herstellers verwendet.

BEISPIELE

Beispiel 1

Herstellung der cyclischen Sulfoncarbonsäure der Formel Teil A: Herstellung von Methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-keo-3-carboxylat.
Eine Suspension von 55,1 g (1,02 mol) trockenem, pulverförmigem Natriummethoxid in wasserfreiem Ether (200 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise mit 56,8 ml (0,33 mol) Dimethyl-3,3-thiodipropionat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff gerührt, binnen einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und 4,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde die Suspension bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt, worauf eine Lösung von Essigsäure (100 ml) in H&sub2;O (300 ml) langsam bei 0ºC zugesetzt wurde. Die wässrige Schicht wurde 3 x mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden 3 x mit gesättigtem Bicarbonat und 1 x mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, unter Bildung eines blaßgelben Öles, das teilweise gereinigte wurde durch Vakuumdestillation, unter Bildung von 21,11 g (114-124º Fraktion/1,5 mm) eines Öles, das weiter gereinigt wurde durch Schnellchromatographie an 1 kg Silicagel mit 4-5% Ethylacetat in Hexan, unter Bildung von 19,48 g (34%) reinen Öles, das beim Stehen auskristallisierte; Massenspektrum m/e = 174 (EI,M+). Teil B: Herstellung von Methyltetrahydro-2-H-thiopyran-4-hydroxy-3-carboxylat.
Eine -78ºC-Lösung von 5,91 g (0,0339 mol) Methyl-tetrahydro-2-H-thiopyran-4-keto-3- carboxylat in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) und wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde mit 0,644 g (0,017 mol) Natriumborhydrid, unter N&sub2; binnen 6 Stunden versetzt. Man ließ den Reaktor binnen einer Stunde sich auf 0ºC erwärmen, worauf zuerst H&sub2;O (100 ml) langsam zugesetzt wurde Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde 4 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 4,93 g (83% Rohausbeute) eines 2:1-Gemisches von cisvtrans-Methyltetrahydro-2-thiopyran-4-hydroxy-3-carboxylat als ein Öl; Massenspektrum m/e = 176 (EI,M+) Teil C: Herstellung von Methyl-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat.
Eine Lösung von 4,93 g (0,0279 mol) Methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-hydroxy-3-carboxylat von Teil B in wasserfreiem Methylchlorid (25 ml) wurde mit 6,77 ml (0,0837 mol) wasserfreiem Pyridin versetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, worauf 3,25 ml (0,0420 mol) Methansulfonylchlorid tropfenweise mit Hilfe einer Spritze zugesetzt wurden. Die Lösung ließ man auf Raumtemperatur sich erwärmen und rührte 7,5 Stunden unter N&sub2;. Die Reaktion wurde dann auf 0ºC abgekühlt und weitere 0,648 ml (0,00837 mol) Methansulfonylchlorid wurden gesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur weitere 16 Stunden lang gerührt, worauf Ethylacetat (125 ml) zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Gemisches von cis- und trans-Mesylat und nicht umgesetztem Methansulfonylchlorid. Das rohe Mesylatgemisch wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (30 ml) gelöst, worauf 12,68 ml (0,0911 mol) Triethylamin zugesetzt wurden. Die Reaktion wurde 7 Stunden lang unter N&sub2; gerührt, worauf 8,5 ml (0,061 mol) Triethylamin zugesetzt wurden und die Lösung weitere 17 Stunden gerührt wurde. Die organische Schicht wurde 1 x mit verdünnter Säure und 1 x mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Schnellchromatographie an 300 g Silicagel gereinigt mit 4-25% Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 2,76 g (63%) Methyl-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat als ein klares Öl; Massenspektrum m/z = 159 (Cl,M+H). Teil D: Herstellung von Methyl-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat,1,1 dioxid.
Eine Lösung von 0,934 g (5,75 mmol) 5,6-Dihydro-2-H-thiopyran-3-carboxylat von Teil C in Eisessig (40 ml) wurde mit 1,98 g (1 2,88 mmol) Natriumperborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 55ºC unter N&sub2; 19 Stunden lang gerührt, worauf die Lösung in H&sub2;O (50 ml) gegossen wurde und mit 50% NaOH auf pH = 7 neutralisiert. Die Lösung wurde 3 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden 1 x mit gesättigtem Natriumbicarbonat und 1 x mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 0,832 g (76%) Methyl-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat,1,1 dioxid als ein weißer Feststoff; Massenspektrum m/e = 190 (El, M+). Teil E: Herstellung von Methyl-2H-thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid.
Eine Lösung von 832 mg (4,37 mmol) 5,6-Dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid aus Teil D in Methanol (40 ml) wurde hydriert in Gegenwart von 400 mg (50 Gew.%) 10% Pd/Holzkohle 4 Stunden lang bei Raumtemperatur und 50 psig H&sub2;. Der Katalysator wurde durch Vakuumfiltration entfernt durch einen kurzen Stopfen von gepacktem Celit und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, unter Bildung von 802 mg (96%) Methyl-2-thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid als ein weißer Feststoff Massenspektrum m/z = 193 (Cl,M+H). Teil F: Herstellung von 2H-Thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid.
Eine Lösung von 789 mg (4,10 mmol) Methyl-2H-thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid aus Teil E in 4N HCl/Dioxan (10 ml) wurde langsam mit H&sub2;O (5 ml) versetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 116 Stunden lang gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Das Rohmaterial wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert unter Bildung von 613 mg (84%) 2H-Thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid als ein weißer Feststoff Massenspektrum m/z = 179 (Cl, El,M+H).
Wahlweise kann man die Isomeren von Teil B trennen. Teil B2: Herstellung von cis-Methyl-tetrahydro-2H-thiopyran-4-hydroxy-3-carboxylat.
Eine -78ºC-Lösung von 6,01g (0,0345 Mol) Methyl-tetrahydro-2H-thiopyran-4-keto-3- carboxylat aus Teil A in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) und wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde mit 0,65 g (0,0172 mol) Natriumborhydrid unter N&sub2; über einen Zeitraum von 3 Stunden lang versetzt. Man ließ die Reaktion binnen einer Stunde sich auf 0ºC erwärmen, worauf zuerst H&sub2;O (100 ml) langsam zugesetzt wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde 4 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Schnellchromatographie an 300 g Silicagel gereinigt und mit 1 % bis 1,5% Methanol in Methylenchlorid verdünnt unter Bildung von 1,80 g (30%) des cis-Isomers als klares Öl; Massenspektrum m/z = 177 (FAB,M+H). Teil C2: Herstellung von Methyl-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat.
Eine Lösung von 1,79 g (0,0101 mol) cis-Methyl-tetrahydro-2H-thiopyran-4-hydroxy-3- carboxylat aus Teil B2 in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) wurde mit 2,45 ml (0,0303 mol) wasserfreiem Pyridin versetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, worauf 1,18 ml (0,0152 mol) Methansulfonylchlorid tropfenweise mit Hilfe einer Spritze zugesetzt wurde. Man ließ sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte unter N&sub2; 4 Stunden lang, worauf die Reaktion auf 0ºC abgekühlt wurde und zusätzliche 1,6 ml (0,020 mol) wasserfreies Pyridin und 1, 18 ml (0,0152 mol) Methansulfonylchlorid zugesetzt wurden. Die Lösung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf Ethylacetat (50 ml) zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Schnellchromatographie an 200 Silica mit 20% bis 33% Ethylacetat in Hexan gereinigt unter Bildung von 2,18 g (85%) des cis-Mesylats, das beim Stehen kristallisierte. Das reine Mesylat (2,15 g); 8,45 mmol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst (8 ml), worauf 3,53 ml (25,3 mmol) Triethylamin zugesetzt wurden und die Lösung 17 Stunden lang gerührt wurde. Weitere 2,35 ml (16,9 mmol) Triethylamin wurden zugesetzt und die Reaktion weitere 2 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 1,29 g (96%) Methyl-5,6-2H-thiopyran-3-carboxylat als ein klares Öl; Massenspektrum m/z = 159 (Cl,M+H), welches identisch war mit dem Material von Teil C des Beispiels 1.

Beispiel 2

Herstellung von Tetrahydrothiophen-3-carbonsäure,1,1-dioxid.

Teil A: Herstellung von Methyltetrahydrothiophen-3-carbonsäure,1,1-dioxid.

3-Methoxycarbonyl-2,5-dihydrothiophen-1,1-dioxid (5,0 g, 2,9 X 10-2 mol) in deoxygeniertem MeOH (60 ml) wurde mit 10% Pd auf Kohle (0,5 g) versetzt und die dabei entstehende Suspension bei 50 psi 48 Stunden lang hydriert. Anschließend wurde der Katalysator durch Filtration durch Celit entfernt und das Filtrat im Vakuum engeengt unter Bildung eines blassen Öles (4,23 g, 84%); Massenspektrum m/z = 179 (Cl, M+H).

Teil B: Herstellung von Tetrahydrothiophen-3-carbonsäure,1,1-dioxid.

Der Ester von Teil A (4,23 g, 2,4 X 10&supmin;² mol) in MeOH (75 ml) bei 0ºC wurde mit Lithiumhydroxid (1,01 g, 2,4 x 10&supmin;² mol) in Wasser (80 ml) versetzt und die dabei entstehende Lösung gerührt, wobei sie binnen 6,5 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmt wurde. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2,5N NaOH neutralisiert und wiederholt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Öles, das in CH&sub3;OH (25 ml) trituriert wurde. Die Feststoffe wurden durch Flltration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung eines blassen Öles (0,57 g, 15%); Massenspektrum m/z 165 (Cl, M+H).

Beispiel 3

[1S-[1R*(R*), 2S*]]-N¹[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-1- hydroxy-1-(phenyl-methyl)propyl]-2-amino]butandiamid

Geschütztes [1S-[1R*(R*), 25* ]]-N¹[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-1-hydroxy-1-(phenyl-methyl)propyl]-2-amino]butandiamid wird hergestellt durch Verfahren oder analoge Verfahren, wie sie in PCT/US91/8613 offenbart werden, welche durch Bezugnahme hierin enthalten ist.

Beispiel 4

Herstellung von 2H-Thiopyran-3-carboxamid, N-[3-[[[(1-dimethylethylamino]-carbonyl](3- methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro,-1,1-dioxid.

Teil A

Das folgende Amin wird hergestellt durch Entfernung der Schutzgruppe der Verbindung, die in vorstehendem Beispiel 3 hergestellt wurde, durch Verfahren wie sie in PCT/US891/8613 offenbart wurden.

Teil B

Eine 0ºC-Lösung von 93,5 mg (0,525 mmol) 2H-Thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid in wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) wurde versetzt mit 115 mg (0,75 mmol) Hydroxybenzotriazol und 105 mg (0,55 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Die Lösung wurde unter N&sub2; 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt, worauf 175 mg (0,50 mmol) des Amins von Teil A zugesetzt wurden und das Rühren 48 Stunden lang fortgesetzt wurde bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und in Ethylacetat wieder gelöst, worauf es mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit Magnesumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 214 mg (84%) des Rohmaterials.
Die 2 Diastereomeren wurden durch Schnellchromatographie an 21 g Silicagel gereinigt und mit 50% bis 85% Ethylacetat in Hexan eluiert, unter Bildung von 30 mg jedes Diastereomers als ein weißer Feststoff Massenspektrum
oberer Fleck m/z = 516 (FAB,M+Li)
unterer Fleck m/z = 516 (FAB,M+Li)

Beispiel 4a

Auf analoge Weise unter Verwendung von geeigneten entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde eine Verbindung der folgenden Formel hergestellt

Beispiel 5

Herstellung von Thiophen-3-carboxamid, N-(3-[[[(1,1-dimethylethyl(amino]-carbonyl] (3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro,-1,1 dioxid,[3S-[3R* (1R*,2S*]]-

und Herstellung von Thiophen-3-carboxamid, N-[3-[([1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl] (3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro,-1,1-dixoid,[3R-[3R* (1R*,2S*)]] (und deren Isomer)
Die Säure von Herstellung 2 (0,25 g, 1,5 x 10&supmin;³ mol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde versetzt mit Hydroxy-benzotriazol (0,40 g, 3,0 x 10&supmin;³ mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,41 g, 2,1 x 10&supmin;³ mol) und die dabei erhaltene Lösung 5 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Amin von Beispiel 4 Teil A (0,44 g, 1,3 x 10&supmin;³ mol) in wasserfreiem DMF (4 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre 23 Stunden gerührt worauf es in 60% gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung (120 ml) gegossen wurde, 3 Stunden lang abgeschreckt und der dabei entstehende Niederschlag über Vakuumfiltration isoliert. Der klebrige Niederschlag wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, mit KHSO&sub4; (wässrig) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, aus EtOAc/Hexanen umkristallisisert unter Bildung eines weißen Feststoffes (0,26 g, 42%); Massenspektrum m/z 502 (FAB, M+Li).

Beispiel 6

Herstellung von [3-(3-[[1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2(1H)-isochinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl,phenylmethylester,[3S-[2(1R*,2S*). 3alpha4alpha,β,8alpha,β]]-

Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan.

Teil A

Eine Lösung von 75,0 g (0,226 mol) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon in einem Gemisch von 807 ml Methanol und 807 ml Tetrahydrofuran bei -2ºC wurde versetzt mit 13,17 g (0,348 mol, 1,54 Äquivalent) festem Natrimborhydrid über 100 Minuten. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt bei 40ºC und der Rückstand in Ethylacetat gelöst (etwa 1 l). Die Lösung wurde nacheinander mit 1M Kaliumhydrogensulfat gesättigtem Natriumbicarbonat und dann in gesättigten Natriumchloridlösungen gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum entfernt. Zu dem dabei entstehenden Öl wurde Hexan zugesetzt (etwa 1 l) und das Gemisch auf 60ºC unter Quirlen erwärmt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe gesammelt und mit 2 l Hexan gewaschen. Der dabei entstehende Feststoff wurde aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert unter Bildung von 32,3 g (43% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2-(S)-butanol, Schmelzpunkt 150ºC bis 151ºC und M + Li&spplus; = 340, Formel:

Teil B:

Eine Lösung von 6,52 g (0,116 mol, 1,2 Äquivalente) Kaliumhydroxid in 969 ml absolutem Ethanol bei Raumtemperatur wurde versetzt mit 32,3 g (0,097 mol) N-CBZ-3(S)-Amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol, worin CBZ für Benzyloxycarbonyl steht. Nach fünfzehnminütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;), Filtrieren und Abstreifen erhielt man 27,9 g eines weißen Feststoffes. Umkristallisierung aus heißem Ethylacetat und Hexan ergab 22,3 g (77% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan, Schmelzpunkt 102ºC bis 103ºC und MH 298; Formel: Herstellung von Carbaminsäure,[3-[3-[[1,1dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2- (1H)-isochinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-phenylmethylester,[3S-[2(1R*,2S*) 3alpha,4alpha,β,8alpha,β]]-, ebenfalls bekannt als Carbaminsäure,[3S-[3-[[C1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]decahydroisochinolinyl]-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)propyl]-,phenylmethylester[3S-[2(1R*,2S*),3alpha,4alpha,β,8alpha,β]]-.

Teil A:

L-Tetrahydroisochinolin-2-carbonsäure (24,83 g, 0, 140 mol) wurde suspendiert in einer Lösung von 80 ml 2,5 N-Natriumhydroxid, 80 ml Wasser und 80 ml Tetrahydrofuran. Dazu wurden unter heftigem Rühren 32,0 g (0,147 mol) tert-Butylpyrocarbonat in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 1 Stunde fiel der pH-Wert von 13 auf 8,2 ab. Bei pH 7,8 wurde Natriumhydroxid (1,5 N) tropfenweise zugesetzt, um einen pH-Wert von 8,8 aufrecht zu erhalten. Nachdem der pH-Wert stabilisiert war, wurden die Bestandteile mit Diethylether (2 x 125 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde angesäuert (pH etwa 2,0) mit weiterer HCl nach Kühlen der Lösung in einem Eisbad. Der Niederschlag wurde mit Ether extrahiert, wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 36,8 g des Rohproduktes, das keine Reinigung erforderte (95% Ausbeute). Das Produkt war N-tert-Butoxicarbonyl-L-tetrahydroisochinolin-2-carbonsäure, die folgende Formel hatte:

Teil B:

N-tert-Butoxycarbonyl-L-tetrahydroisochinolin-2-carbonsäure (27,7 g, 0, 10 mol) wurde gelöst in 50 ml Dimethylformamid, wozu eine erwärmte Lösung von 21 g N-Hydroxybenzotriazol in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt wurde. Die Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt, und dazu wurden 19,1 g (0,10 mol) 1-(3-Dimethylaminoproyl)-2-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) zugesetzt und die Lösung 10 bis 15 Minuten lang gerührt, wobei 7,3 g (0,100 mol) destilliertes tert-Butylamin zugesetzt wurden. Nach 14 Stunden wurde die Lösung eingeengt und 200 ml Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit 5% wässrigem Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt,unter Bildung eines gelben Öles, das aus warmem Hexan kristallisiert wurde unter Bildung von 15,0 g einer ersten 45,5%-Ausbeute. Das Produkt war N-tert-Butoxycarbonyl-S-tetrahydroisochinolin-2-carbonsäure-tertbutylamid, das folgende Formel hatte:

Teil C:

N-tert-Butoxycarbonyl-S-tetrahydroisochinolin-2-carbonsäure,tert-butylamid (10,0 g) 30 mmol) wurde gelöst in 50 ml Methanol und in eine Fischer-Porter-Flasche getan mit 3,2 g nassem Rhodium (50 Gew.% H&sub2;O, 10 Gew.% Rhodium auf Kohle). Die Flasche wurde mit Stickstoff gespült und mit 50 psig Wasserstoff beschickt und 24 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Der Katalysator wurde durch Flitration entfernt und das Methanol verdampft unter Bildung eines Gemisches von (S,S,S) gewünschtem Isomer und (S,R,R) ungewünschtem Isomer in einem 2:1-Verhältnis. Das gewünschte Isomer (S,S,S) wurde abgetrennt durch Säulenchromatographie an Silicagel, unter Anwendung einer 15% bis 20 % Ethylacetat- Hexan-Gradienteneluierung unter Bildung von 6,1 g des reinen Isomers (66% Ausbeute). Das Produkt war N-tert-Butyloxcarbonyl-(S,S,S)decahydroisochinolin-2-carbonsäure,tert- Butylamid, das folgende Formel hatte:

Teil D:

(6,3 g, 1 8,6 mmol) wurde gelöst in 30 ml 4N HCl in Dioxan und unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der weiße Feststoff in 200 ml Dichlormethan suspendiert und mehrere Male mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Dichlormetan-(CH&sub2;Cl&sub2;)-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 3,68 g der freien Base (85% Ausbeute). Das Aminprodukt hatte folgende Struktur:

Teil E:

Das Amin von D (3,68 g, 15,4 mmol) und 4,58 g (15,4 mmol) des Epoxids vom Beispiel 1 wurden in 50 ml Isopropanol gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Isopropanol wurde entfernt und der rohe Feststoff an Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines Methanolmethylenchlorid-Eluierungsmittels, unter Bildung von 8,0 des reinen Produktes (97% Ausbeute), das identifiziert wurde als Carbaminsäure, [3-[3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl]octahydro-2(1H)-isochinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-propyl]--phenylmethylester, [3S-[2(1R*,2S*,3alpha,4 alpha,β,8alpha,β]].

Beispiel 7

Synthese von

Teil A:

Eine Lösung von Carbaminsäure,[3-[3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl]octahydro- 2-(1H)-isochinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-propyl]-phenylmethylester,[3S-[2(1R*,2S* ),3,4alpha,β,8alpha,β]]- (1,01 g, 1,89 mmol) in mit N&sub2;-gespültem THF (20 ml) wurde in Gegenwart von 0,50 g (50 Gew.%) 10% Pd/auf Holzkohle 17 Stunden lang bei 50 psig H&sub2; hydriert. Der Katalysator wurde durch Vakuumfiltration durch einen kurzen Stopfen von gepacktem Celit entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von 759 mg (100%) eines weißen Schaumes. Das Aminprodukt hat folgende Formel;

Teil B:

Eine Lösung von 100 mg (0,561 mmol) 2H-Thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid in wasserfreiem Methylenchlorid (2,5 ml) wurde versetzt mit 143,7 mg (0,561 mmol) N,N-Disuccinimidylcarbonat und 45,4 µl (0,561 mmol) Pyridin. Anschließend wurde 1 ml Acetonitril zugesetzt unter Bildung einer homogenen Lösung. Die dabei entstehende Lösung wurde 3 Stunden lang unter N&sub2; gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und in Ethylacetat wiedergelöst, worauf es mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 5% KHSO&sub4; und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 63,2 mg (41 %) eines weißen Feststoffes; Massenspektrum m/z = 282 (FAB,M+Li), der folgende Struktur hatte:

Teil C:

Eine Lösung von 57 mg (0,207 mmol) Hydroxysuccinimidester von Teil B in 1,8 ml Methylenchlorid und 1,2 ml THF wurde versetzt mit 83,15 mg (0,207 mmol) des Amins von Teil A. Die Reaktion wurde 19,5 Stunden gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde an 10 g Silicagel chromatographiert mit 3% Methanol in Methylenchlorid, unter Bildung von 90,2 mg (78%) eines weißen Pulvers; Massenspektrum m/z = 568 (FAB,M+Li)

Beispiel 8

Teil A:

Herstellung von Phenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat

Aus der Reaktion von N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl] N-isoamylamin (1,47 g, 3,8 mmol), Triethylamin (528 µl, 3,8 mmol) und Benzolsufonylchlorid (483 µl, 3,8 mmol) erhielt man Phenylmethyl(2R-hydroxy-3-[3-methylbutyl)phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat. Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel, das 1 % Ethanol enthielt, ergab das reine Produkt. Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;S: C, 66,39, H, 6,92; N, 5,34 Gefunden: C, 66,37; H, 6,93; N, 5,26. Teil B:
Eine Lösung von 10,1 g (19,2 mmol) Phenylmethylester der Carbaminsäure von vorstehendem Teil A in mit N&sub2;-gespültem MeOH (100 ml) wurde in Gegenwart von 2 g (20 Gew.%) 10% Pd/Holzkohle 6 Stunden lang bei 50 psig H&sub2; hydriert. Der Katalysator wurde durch Vakuumfiltration durch einen kurzen Stopfen gepackten Celit entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von 7,41 g (99%) des Amins; Massenspektrum m/z = 391 (FAB, M+H).

Teil C:

Herstellung von:
Eine Lösung von 190 mg (1,07 mmol) 2H-Thiopyran-3-carboxylat,1,1-dioxid in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde versetzt mit 240 mg (1,56 mmol) N-Hydroxybenzotriazol und 280 mg (1,46 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Die dabei entstehende Lösung wurde unter Stickstoff 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf 290 mg (0,91 mmol) des Amins von Teil B in DMF (5 ml) zugesetzt wurden und das Rühren 18 Stunden lang forgesetzt wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 50% gesättigtes Natriumbicarbonat (wässrig) gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat/Diethylether/Hexan umkristallisiert unter Bildung von 300 mg (60%) eines 1:1-Gemisches von
als ein weißes Pulver; Massenspektrum m/z = 557 (FAB, M+Li).

Beispiel 9

Herstellung von

Teil A

Ein 35 ml Zwei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde beschickt mit t-Butanol (207 µl, 2,2 mmol) und 5 ml Hexan. Chlorsulfonylisocyanat (192 µl, 2,2 mmol) in 3 ml Hexan wurde tropfenweise zugesetzt. Beim Erwärmen erhielt man eine homogene Lösung. Die Lösung wurde unter schwachem Rückfluß 45 Minuten lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter einem ständigen Stickstoffstrom entfernt. Das rohe t-Butylsulfamoylchlorid (eine Flüssigkeit) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Teil B

Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan (50,0 g, 0,168 mol) und Isobutylamin (246 g, 3,24 mol, 20 Äquivalente) in 650 ml Isopropylalkohol wurde auf Rückfluß 1,25 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann in 1 l Hexan unter Rühren gegossen, worauf das Produkt aus der Lösung auskristallisierte. Das Produkt wurde isoliert durch Filtration und luftgetrocknet unter Bildung von 57,56 g, 92% N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]N-isobutylamin, Schmelzpunkt 108,0ºC bis 109,5ºC, MH+m/z = 371.

Teil C

N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin (370 mg, 1,0 mmol) aus Teil B wurde vermischt mit DIEA (139 µl, 1 mmol) in 5 ml Dichlormethan. Chlortrimethylsilan (126 µl, 1 mmol) wurde zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde weiteres DIEA (160 µl) zugesetzt, gefolgt durch eine Dichlormethanlösung (5 ml), enthaltend 1,1 mmol t-Butylsulfamoylchlorid aus Teil A. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Saugdruck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand (380 mg) eingedampft.
Das Rohprodukt wurde in 4N HCl in Dioxan (6 ml) 15 Minuten lang gerührt. Nach Zugab von 4 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch wurde die Lösung weitere 15 Minuten lang gerührt, dann zu einem öligen Rückstand eingeengt. Das Produkt, Phenylmethyl[2R-hydroxy- 3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat wurde erhalten nach Silicagelchromatographie (188 mg, 37%). Ms (MH)&spplus; = 506. Die Carbobenzoxygruppe wurde dann entfernt mit Hilfe von Hydrogenolyse in Ethanol über 10% Palladium auf Kohle und unter 40 psig Wasserstoff und das dabei entstehende Amin direkt in der nächsten Stufe weiterverwendet.

Teil D

Eine Lösung von 42,4 mg (0,24 mmol) (des racemischen 2H-Thiopyran-3-carbonsäure, 1,1-dioxid in 1 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) und 52 mg (0,34 mmol) N-Hydroxybenzotriazol wurde versetzt mit 47 mg (0,25 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid bei 0ºC. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde eine Lösung von 84 mg (0,23 mmol) des freien Amins von Teil C in 0,5 ml DMF zugesetzt und die Reaktion 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugesetzt und die Lösung mit 5% wässriger Zitronensäure, gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulft getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung von 109 mg des Rohproduktes. Dieses wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 2,5% Methanol/Metyhlenchlorid unter Bildung von 64 mg des reinen Produktes als ein 1: 1-Gemisch von Diastereomeren, m/e = 532 (M + H).

Beispiel 10

Herstellung von
t-Butylsulfamoylchlorid

Teil A:

Ein 25 ml Zwei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter und unter einer Stockstoffatmosphäre wurde beschickt mit t-Butanol (207 µl, 2,2 mmol) und 5 ml Hexan. Chlorsulfonylisocyanat (192 µl, 2,2, mmol) in 3 ml Hexan wurde tropfenweise zugesetzt. Nach Erwärmen wurde eine homogene Lösung erhalten. Die Lösung wurde unter schwachem Rückfluß 45 Minuten lang erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde entfernt unter einem ständigen Stickstoffstrom. Das rohe t-Butylsulfamoylchlorid (eine Flüssigkeit) wurde verwendet ohne weitere Reinigung.

Beispiel 11

Herstellung von
und

Teil A: Herstellung von 5-oxo-3-Thiomorpholin-1-(S)-carbonsäure.

Teil A:

Ein Gemisch von 4,0 g (22,8 mmol) D-Cysteinhydrochlorid in 42 ml Methanol und 16 ml Wasser wurde versetzt mit 9,2 g (45,.5 mmol) Triethylamin, gefolgt durch 2,46 g (22,8 mmol) Methylchloracetat. Nach 72 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und Ethylacetat als auch konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und das Ethylacetat getrocknet und eingeengt unter Bildung von 203 mg des gewünschten Produktes, m/e = 162 (M+H).

Teil B:

Eine Lösung von 103 mg (0,64 mmol) des cyclischen Sulfids von Teil A unter 147 mg (0,96 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 2 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) bei 0ºC wurde versetzt mit 135 mg (0,70 mmol) EDC. Nach zwei Stunden wurde eine Lösung von 202 mg (0,58 mmol) des Amins in 2 ml DMF aus Beispiel , Teil , zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugesetzt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 5% wässriger Zitronensäure und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 230 mg des Rohproduktes. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 3% bis 5% Methanol/Methylenchlorid ergab 196 mg des gewünschten Produktes, m/e = 499 (M+Li), identifiziert als 3-Thiomorpholin-1(S)-carboxamid,N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2(R)-hydroxy-1-(S)(phenylmethyl)propyl]-5-oxo-carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2(R)-hydroxy-1(S)-(phenylmetehyl)propyl]-5-oxo-.

Teil C:

Eine Lösung von 151 mg (0,31 mmol) des Produktes von Teil B in 10 ml Chloroform wurde versetzt mit 200 mg (0,78 mmol) 67% m-Chlorperbenzoesäure. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde Methylenchlorid zugesetzt, die Lösung mit 2 M-wässrigem Ammoniumhydroxid gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 150 mg des Rohproduktes. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 3% bis 5% Isopropanol/Methylenchlorid ergab 70 mg des gewünschten Produktes, m/e = 521 oder 531 (M+Li), identifiziert als 3-Thiomorpholin-1(S)-carboxamid, N-[3- [[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]3-methylbutyl)amino]-2(R)-hydroxy-1(S)-phenylmethylpropyl]-3,3,5-trioxo-.

Beispiel 12

Herstellung von

Teil A: Herstellung von 5-oxo-3-Thiomorpholin-1(R)-carbonsäure.

Eine Lösung von 2,0 g (16,5 mmol) L-Cystein in 30 ml Methanol und 10 ml Wasser wurde versetzt mit 3,33 g (33 mmol) Triethylamin und dann mit 1,79 g (16,5 mmol) Methylchloracetat. Nach 21 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat wurde zugesetzt und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet, Ethylacetat zugesetzt und der dabei entstehende Feststoff durch Filtration gesammelt unter Bildung von 306 mg des gewünschten Produktes, m/e = 161 (M+).

Teil B:

Eine Lösung von 205mg (1,27mmol) des cyclischen Sulfids von Teil A und 292mg (1,91 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 5 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wurde versetzt mit 268 mg (1,40 mmol) EDC. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 398 mg (1,14 mmol) des Amins von Beispiel , Teil , in 2 ml DMF wurde zugesetzt. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugesetzt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 5% wässriger Zitronensäure, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 448 mg des Rohproduktes. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol/Methylenchlorid ergab 243 mg des gewünschten Produktes m/e = 499 (M+Li), identifiziert als 3-Thiomorpholin-(1R)-carboxamid, N-[3-[[[1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-1(R)-hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)propyl]-5-oxo-.

Teil C:

Eine Lösung von 240 mg (0,49 mmol) des Produktes von Teil B in 10 ml Chloroform wurde versetzt mit 314 mg (1,22 mmol) 67% m-Chlorperbenzosäure. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde Methylenchlorid zugesetzt und mit 2 M-wässrigem Ammoniak, Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 214 mg des Rohmaterials. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5% bis 10% Isopropanol/Methylenchlorid ergab 100 mg des gewünschten Sulfons, m/e = 531 oder 521 (M+L), identifiziert als 3-Thiomorpholin-1(R)-carboxamid,N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2(R)-hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)propyl]-3,3,5-trioxo-.

Beispiel 13

Herstellung von 2H-Thiopyran-3-carboxamid, N-[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-(3-methylbutyl)amino]-2(R)-hydroxy-1(S)-(phenylmethyl)propyl]-5,6-dihydro-,1,1-dioxid

Teil A: Herstellung von 5,6-Dihydro-2H-thiopyran-3-carbonsäure,1,1 dioxid.

Eine Lösung von 205 mg (1,08 mmol) Methyl-5,6-dihydro-2H-thiopyran-3-carboxylat, 1,1-dioxid von Beispiel 1, Teil D in 10 ml 4N HCl/Dioxan, wurde versetzt mit 5 ml Wasser. Nach Rühren bei Raumtemperatur, 2 Wochen lang, wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung eines 65:35 Gemisches der gewünschten Säure und nicht umgesetztem Ester. Das Gemisch wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe B:

Eine Lösung von 115 mg des Gemisches von Teil A und 136 mg (0,89 mmol) N-Hydroxy benzotriazol in 2 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) bei 0ºC, wurde versetzt mit 136 mg (0,71 mmol) EDC. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde eine Lösung von 206 mg (0,59 mmol) des Amins von vorstehendem Beispiel 4, Teil A in 1 ml DMF zugesetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugesetzt und mit wässriger Zitronensäure, Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 219 mg des Rohmaterials. Dieses wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 0,5% bis 2% Methanol/Methylenchlorid unter Bildung von 178 mg (60% Ausbeute) des gewünschten olefinischen cyclischen Sulfonproduktes, m/e = 514 (M+Li).

Beispiel 14

Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-carboxamid,N-[3-[[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3- methylbutyl)amino]-2R-hydroxy-15-(phenylmethyl)propyl]]-,1,1-dioxid.

Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-carbonsäure,1,1-dioxid.

Teil A: Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-ol.

Eine Lösung von 6,36 g (54,7 mmol) Tetrahydropyran-4-on in 200 ml wasserfreiem Methanol bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde versetzt mit 1,04 g (27,4 mmol) Natriumborhydrid. Nach 15 Minuten wurden 30 ml Wasser zugesetzt, das Methanol im Vakuum entfernt und der dabei entstehende Rückstand 2 x mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 6,25 g (97% Ausbeute) des gewünschten Alkohols, m/e = 118 (M+).

Teil B: Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-ol,O-methansulfonat.

Eine Lösung von 6,25 g (53 mmol) des Alkohols von Teil A in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 12,9 ml (159 mmol) Pyridin bei 0ºC, wurde tropfenweise versetzt mit 7,38 ml (95 mmol) Methansulfonylchlorid, und man ließ die Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang rühren. Ethylacetat (200 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit 2N Salzsäure, gesättigtem wässsrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung, getrocknet und eingeengt, unter Bildung von 10,4 g des rohen Materials. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 0,5% Methanol/Methylenchlorid ergab 9,88 g (95% Ausbeute) des gewünschten Mesylats, m/e = 197 (M+H).

Teil C: Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-cyano.

Eine Lösung von 7,75 g (39,4 mmol) des Mesylats von Teil B in 100 ml wasserfreiem N- Methylpyrrolidinon wurde versetzt mit 19,3 g (395 mmol) Natriumcyanid. Das Gemisch wurde auf 90ºC zwanzig Stunden lang erhitzt, abgekühlt, 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die Lösung 3 x mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt unter Bildung von 15,8 g des Materials, das noch N-Methylyrrolidinon enthielt. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 0,5% Methanol/Methylenchlorid ergab ein Gemisch des gewünschten Nitrils, das mit dem Olefin verunreinigt war, welches von der Eliminierung des Mesylats stammte. Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexan ergab 1,94 g (39% Ausbeute) des gewünschten Nitrils, m/e = 128 (M+H).

Teil D: Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-carboxamid.

3 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde versetzt mit 813 mg (6,4 mmol) des Nitrils von Teil C und das Gemisch auf 45ºC 16 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und in 50 ml Eis und Wasser gegossen, die Feststoffe gesammelt, in Ethylacetat gelöst, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 614 mg (66% Ausbeute) des gewünschten Amids, m/e = 145 (M+).

Teil E: Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-carbonsäure.

Eine Lösung von 601 mg (4,1 mmol) des Amids von Teil D in 10 ml Methanol wurde versetzt mit 828 mg (21 mmol) Natriumhydroxid und das Gemisch auf Rückflußtemperatur 16 Stunden lang erhitzt, 5 ml Wasser wurden zugesetzt und das Erhitzen 72 Stunden fortgesetzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, 2N Salzsäure wurden zugesetzt und die Lösung mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 571 mg (94% Ausbeute) der gewünschten Säure, m/e = 147 (Cl,M+H).

Teil F: Herstellung von Tetrahydrothiopyran-4-carbonsäure,1,1-dioxid.

Eine Lösung von 200 mg (1,3 mol) der Säure von Teil E in 9 ml Essigsäure wurde versetzt mit 620 mg (5,5 mmol) 30%igem wässrigem Hydrogenperoxid. Nach 1,5-stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur wurde die Lösung abgekühlt, Natriumsulfit zugesetzt, um jeglichen Überschuß des Oxidationsmittels abzuschrecken (unter Verwendung von Kaliumiodid/Stärkepapier zur Feststellung), die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit warmem Ethylacetat extrahiert, das schnell filtriert wurde und eingeengt wurde unter Bildung von 140 mg (59% Ausbeute) des gewünschten Sulfons, m/e = 179 (M+H).
Tetrahydrothiopyran-4-carboxamid, N-[3-[[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-methylbutyl)amino]-2R-hydroxy-1S-(phenylmethyl)propyl]]-,1,1-dioxid.
Eine Lösung von 53 mg (1,1 mmol) Tetrahydrothiopyran-4-carbonsäure,1,1dioxid und 62 mg (1,5 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 2 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) bei 0ºC wurde versetzt mit 62 mg (1,2 mmol) EDC. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde eine Lösung von 3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2R-hydroxy-3S-(phenylpropylamin in 1 ml DMF zugesetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert, mit 5% wässriger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen getrocknet und eingeengt unter Bildung von 142 mg des Rohproduktes. Dieses wurde an Silicagel chromatographiert, unter Verwendung von 2,5% Methanol/Methylenchlorid unter Bildung von 127 mg (83% Ausbeute) des gewünschten Produktes.

Beispiel 15

Versuche

Teil A: Enzymversuch

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Unter Anwendung eines Enzymversuches, wie nachstehend beschrieben, inhibierten die in den Beispielen 4, 4a, 7, 8 und 9 dargelegten Verbindungen das HIV-Enzym in einer Menge, beschrieben als IC&sub5;&sub0;, im Bereich von etwa 3 Nanomolar bis etwa 140 Nanomolar, wie in Tab. 1 gezeigt. Die berechnete IC&sub5;&sub0; zeigt die Konzentration an, die eine Inhibierung von 50% bewirkt, (d.h. die Konzentration, bei der die Inhibitorverbindung die Enzymaktivität um 50% reduziert). Die Enzymmethode wird nachstehend beschrieben. Das Substrat ist 2-Aminobenzol-Ile-Nle-Phe(p-NO&sub2;)-Gln-ArgNH&sub2;. Die positive Kontrolle ist MVT-101 [Miller, M. et al, Science, 246, 1149 (1989)]. Die Versuchsbedingungen sind wie folgt:
Versuchspuffer: 20 mM Natriumphosphat, pH 6,4
20% Glycerin
1 mM EDTA
1 mM DTT
0,1% CHAPS
Das vorstehend beschriebene Substrat ist gelöst in DMSO, dann um das 10-fache im Versuchspuffer verdünnt. Die Endsubstratkonzentration im Versuch ist 80 IM.
HIV-Protease ist im Versuchspuffer verdünnt auf eine Endkonzentration von Glycerin von 18%. Die Testverbindung wird in DMSO gelöst und in DMSO auf das 10-fache der Testkonzentration verdünnt; 10 IL des Enzympräparates werden zugesetzt, die Materialien vermischt und dann das Gemisch bei Umgebungstemperatur 50 Minuten lang inkubiert. Die Enzymreaktion wird ausgelöst durch die Zugabe von 40 IL des Substrates. Das Anwachsen der Fluoreszenz wird an 4 Zeitpunkten überwacht (0, 8, 16 und 24 Minuten) bei Umgebungstemperatur. Jeder Versuch wird in Duplikatnäpfchen durchgeführt. TABELLE 1 TABELLE 1 (Forts.) TABELLE 1 (Forts.)
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame antivirale Verbindungen und besonders wirksame retrovirale Inhibitoren wie vorstehend gezeigt. Somit sind die vorliegenden Verbindungen wirksame HIV-Proteasinhibitoren. Es ist zu erwarten, daß die vorliegenden Verbindungen ebenfalls andere Viren inhibieren werden, wie Human-T-Zell-Leukämie-Virus, Atem-Syncitialvirus, Hepadnavirus, Cytomegalovirus und Picornavirus durch die vorgeschlagene Inhibierung der post-translationalen proteolytischen Behandlungsfälle. Somit sind die vorliegenden Verbindungen wirksam bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von retroviralen Infektionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren stammen. Diese Salze umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, die Folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camhorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Laktat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Außerdem können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen quarternisiert werden mit Mitteln wie Niederalkylhalogenide, wie Metehyl-, Ethyl-, und Butylchlorid, -bromide und iodide; die Alkylsulfate wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
Beispiele von Säuren, die zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden können, umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Calium, Kalzium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
Die täglich verabreichte Gesamtdosis an einen Patienten in einfachen oder getrennten Dosen kann in Mengen sein, beispielsweise von 0,0001 bis 10 mg/kg Körpergewicht täglich und gebräuchlicher 0,01 bis 1 mg. Einheitsdosierungszusammensetzungen können Mengen wie das Mehrfache davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einfachdosierungsform zu bilden, schwankt in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der bestimmten Verabreichungsform.
Der Dosierungsplan, um einen krankhaften Zustand zu lindern oder zu verbessern (d.h. Behandlung), oder gegen die weitere Ausbreitung der Infektion zu schützen (d.h. Prophylaxe), mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschl. des Typs, Alters, Gewichts, Geschlechts, der Diät und des medizinischen Zustandes des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute, den pharmakologischen Überlegungen wie Wirksamkeit, Pharmakokinetik und toxikologische Profile der jeweiligen verwendeten Verbindung, ob ein Arzneimittelverabreichungssystem angewandt wird und ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird. Somit kann der tatsächlich angewandte Dosierungsplan weitestgehend schwanken und von dem vorstehend dargelegten, bevorzugten Dosierungsplan abweichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheitsform verabreicht werden, enthaltend übliche nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehicel, je nach Wunsch. Die topische Verabreichung kann außerdem die Verwendung von transdermaler Verabreichung umfassen wie transdermale Pflaster oder Iontophoresevorrichtung. Der Ausdruck parenteral, wie er im Vorliegenden verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken.
Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölhaltige Suspensionen können nach bekannter Technik formuliert werden unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel. Die sterilen injizierbaren Präparate können außerdem eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehiceln und Lösungsmitteln die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer's-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem können sterile starre Öle überlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Für diesen Zweck kann jedes milde starre Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Oleinsäure in der Herstellung der injizierbaren Mittel Verwendung.
Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels können hergestellt weden durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Excipienten, wie Kakaobutter und Polyethylenglycole, die bei normalen Temperaturen fest sind, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig und somit im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate umfassen. In solchen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt werden wie Saccarose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierungsformen können außerdem, wie in der normalen Praxis, zusätzliche Substanzen, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, umfassen, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen außerdem Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können außerdem mit enterischen Überzügen versehen sein.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verwendung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere enthalten, wie inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise in der Technik verwendet werden, enthalten, wie Netzmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel und Süßemittel, Geschmacksmittel und Parfümierungsmittel.
Pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen alle die Vorstehenden und dergleichen.
Zwar können die erfindungsgemäßen Verbindungen als einziger pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden, jedoch können sie außerdem in Kombination mit einem oder mehreren Imunomodulatoren, antiviralen Mitteln oder anderen antiinfektiven Mitteln verwendet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit AZT, verabreicht werden oder N-Butyl-1-deoxynojirimycin oder Vorarzneimittel davon, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von AIDS. Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel formuliert werden als getrennte Zusammensetzungen, die zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als einzige Zusammensetzung gegeben werden.
Die vorstehenden Ausführungen dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung und beabsichtigen nicht, die Erfindung auf die beschriebenen Verbindungen zu begrenzen. Abweichungen und Änderungen, die für einen Fachmann offensichtlich sind, sind im Rahmen und im Wesen der Erfindung enthalten, die in den anliegenden Ansprüchen definiert ist.
Die vorstehenden Beispiele können mit gleichem Erfolg wiederholt werden, indem man die allgemeinen oder spezifisch beschriebenen Reaktionsteilnehmer und/oder Verfahrensbedingungen dieser Erfindung an Stelle der in den vorstehenden Beispielen angewandten verwendet.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel (I")

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon, worin W

bedeutet, worin Y' O, S und NR¹&sup5; bedeutet, worin R¹&sup5; Wasserstoff oder die für R³ definierten Reste bedeutet; und

t 0, 1 und 2 bedeutet;

t' 1 und 2 bedeutet;

u 0, 1 und 2 bedeutet;

R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹, R&sup4;², R&sup4;³, R&sup4;&sup8;, R&sup4;&sup9;, R&sup5;&sup0; und R&sup5;¹ unabhängig voneinander Wasserstoff und Alkyl bedeuten;

R&sup4;&sup4;, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6; und R&sup4;&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl und Hydroxy bedeuten; oder

eines von (a) R&sup4;&sup0; zusammen mit R&sup4;&sup8;, (b) R&sup4;³ zusammen mit R&sup4;&sup5;, (c) R&sup4;&sup5; zusammen R&sup4;&sup7; und (d) R&sup4;&sup7; zusammen mit R&sup4;&sup8; eine Bindung bedeuten; oder

eines von (a) R&sup4;&sup4; zusammen mit R&sup4;&sup5; und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (b) R&sup4;&sup6; zusammen mit R&sup4;&sup7; und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (c) R&sup5;&sup0; zusammen mit R&sup5;¹ und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind ein Carbonyl bedeuten;

R&sup6; Wasserstoff und Alkylreste bedeuten;

R² Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Aralkylreste bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -OR&sup9;, -SR&sup9; und Halogenresten, worin R&sup9; Wasserstoff und Alkylreste bedeutet;

bedeutet;

R³, Wasserstoff, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl- Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Fall eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden, Thioalkyl-, Alkylthioalkyl- und Arylthioalkylreste und deren Sulfon- oder Sulfoxidderivate;

Y unabhängig voneinander Reste, wie für Y' definiert, bedeutet;

X N, CH oder O darstellt;

R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff und die für R³ definierten Reste bedeuten oder wenn X N bedeutet, R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste bedeuten, oder wenn X CH bedeutet, R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß R&sup5; nichts bedeutet, wenn X ist;

R4' und R5' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-heterocyclischen Rest bedeuten;

R4", R&sup9; und R9' unabhängig voneinander die von R³ definierten Reste bedeuten;

q 1 oder 2 bedeutet;

n von 0 bis 6 bedeutet;

R&sup7; und R7' unabhängig voneinander die für R³ definierten Reste bedeuten und Aminoseitenketten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Valin, Isoleucin, Glycin, Alanin, Alloisoleucin, Asparagin, Leucin, Glutamin und t-Butylglycin oder R&sup7; und R7' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden;

R&sup8; Cyano-, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste bedeutet und Reste, dargestellt durch die Formeln C(O)R¹&sup6;, CO&sub2;R¹&sup6;, SO&sub2;R¹&sup6;, SR¹&sup6;, CONR¹&sup6;R¹&sup7;, CF&sub3; und NR¹&sup6;R¹&sup7;;

worin R¹&sup6; und R¹&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff und die für R³ definierten Reste bedeuten oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, in der Formel NR¹&sup6;R¹&sup7; Heterocycloalkyl- und Heteroarylreste bedeuten.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin W (a) bedeutet, worin R&sup6;, R², Q, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹, R&sup4;², R&sup4;³, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6;, R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup8; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

3. Die Verbindung nach Anspruch 2 der Formel (I')

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon, worin t, R&sup6;, R² und Q die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

4. Die Verbindung nach Anspruch 3, worin t 1 bedeutet, R&sup6; Wasserstoff bedeutet und R² einen Aralkyl-, Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeutet.

5. Die Verbindung nach Anspruch 3 der Formel (I)

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, worin t, R², R³, Y, Y', X, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

6. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin Y und Y', O bedeuten, R&sup6; Wasserstoff ist, t 1 und X N bedeuten.

7. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin R² Benzyl, Cyclohexylmethyl, n-Butyl, 2-Naphthylmethyl, p-Fluorbenzyl und Isobutyl bedeutet.

8. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl und tertiäres Butyl bedeuten oder worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkylring bedeuten.

9. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin R³ Isobutyl, n-Butyl, Isoamyl, Benzyl p-Fluorbenzyl und Cyclohexylmethyl bededutt.

10. Die Verbindung nach Anspruch 6, welche folgende Bedeutung hat: [3S-[3R*(1R*,2S* )]]-N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro-1,1-dioxid-2H-thiopyran-3- carboxamid; [3S-[3R*(1R*,2S*)]- oder [3R-[3R*(1R*,2S* )]]-N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amin]carbonyl]-3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro-2H-thiopyran-3-carboxamid-1,1-dioxid; [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-N-[3- [[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydrothiophen-3-carboxamid-1,1-dioxid, oder [3R-[3R*,2S*)]]- N-[3-Methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]tetrahydrothiopheny-3- carboxamid-1,1-dioxid.

11. Die Verbindung nach Anspruch 3 der Formel (II):

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz Vorarzneimittel oder Ester davon, worin t, R², R&sup6;, Y', R4' und R5' die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

12. Die Verbindung nach Anspruch 11, worin Y' O, t 1 und R&sup6; Wasserstoff bedeuten.

13. Die Verbindung nach Anspruch 11, worin R² Benzyl, p-Fluorbenyzl, Cyclohexylmethyl, 2-Naphthylmethyl, n-Butyl und Isobutyl bedeutet.

14. Die Verbindung nach Anspruch 11, worin

bedeutet.

15. Die Verbindung nach Anspruch 11, nämlich N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](decahydroisochinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro- 1,1-dioxid-2H-thiopyran-3-carboxamid oder ein Isomer davon.

16. Die Verbindung nach Anspruch 3 der Formel (III)

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Vorarzneimittel oder Ester davon, worin t, R², Y', R&sup6;, R², R3', R4", und q die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

17. Die Verbindung nach Anspruch 16, worin Y' O bedeutet, t 1 bedeutet R&sup6; Wasserstoff bedeutet und q 2 bedeutet.

18. Die Verbindung nach Anspruch 16, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, n-Butyl und Isobutyl bedeutet.

19. Die Verbindung nach Anspruch 16, worin R³ Isobutyl, n-Propyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexyl bedeutet.

20. Die Verbindung nach Anspruch 16, worin R4" einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet oder einen para-substituierten Phenylrest, worin der Substituent Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Methoxy und Amino bedeutet.

21. Die Verbindung nach Anspruch 16, nämlich N-[3-(Phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxy- 1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro-1,1-dioxid-2H-thiopyran-3-carboxamid oder ein individuelles Isomer davon.

22. Die Verbindung nach Anspruch 3 der Formel IV:

worin t, Y', R&sup6;, R², R³, q, R&sup4; und R&sup5; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

23. Die Verbindung nach Anspruch 22, worin Y' O bedeutet, R&sup6; Wasserstoff bedeutet, t 1 bedeutet und q 2 bedeutet.

24. Die Verbindung nach Anspruch 22, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, n-Butyl, Cyclohexylmethyl und Isobutyl bedeutet.

25. Die Verbindung nach Anspruch 22, worin R³ Isobutyl, n-Propyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexyl bedeutet.

26. Die Verbindung nach Anspruch 22, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Phenyl und Cyclohexyl bedeuten oder worin R&sup4; und R&sup5; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocycloalkylring bedeuten.

27. Die Verbindung nach Anspruch 22, nämlich N-[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro- 1,1-dioxid-2H-thiopyran-3-carboxamid oder ein individuelles Isomer davon.

28. Die Verbindung nach Anspruch 3 der Formel V:

worin Z -S(O)q- oder - - und t, Y', R&sup6;, R², R³, q R&sup4;, R&sup7;, R7', n und R&sup8; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

29. Die Verbindung nach Anspruch 28, worin Y' O bedeutet, R&sup6; Wasserstoff bedeutet, t 1 bedeutet und q 2 bedeutet oder Y O bedeutet.

30. Die Verbindung nach Anspruch 28, worin R² Benzyl, p-Fluorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Cyclohexylmethyl, n-Butyl und Isobutyl bedeutet.

31. Die Verbindung nach Anspruch 28, worin R³ Isobutyl, n-Propyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexyl bedeutet.

32. Die Verbindung nach Anspruch 28, worin R&sup7; und R7' unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl und Ethyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkylring bedeuten.

33. Die Verbindung nach Anspruch 28, nämlich N-[3-[[[(1,1-Dimethyl)2-(N-imidazolyl)- ethyl]amino]carbonyl](3-methylbutyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro-1,1-dioxid-2H-thiopyran-3-carboxamid oder ein individuelles Isomer davon.

34. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, vorteilhafterweise bewirkt durch Inhibierung von retroviraler Protease, enthaltend eine inhibierende Menge einer Verbindung des Anspruchs 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

35. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 in einer pharmazeutischen Dosierungsform zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Menschen, der unter einer Krankheit leidet, vorzugsweise bewirkt durch Inhibierung von retroviraler Protease.