DE3830825A1

DE3830825A1 - Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE3830825A1
Application number: DE3830825A
Authority: DE
Inventors: Beat Dr Weidmann
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1987-09-15
Filing date: 1988-09-10
Publication date: 1989-03-23
Also published as: BE1003071A5; GB8821442D0; US5045537A; GB2209752B; FR2620451A1; FR2620451B1; IT8848347A0; JPH01151544A; GB2209752A; IT1224742B; CH677672A5

Description

Hydrophile Reninhemmer, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft neue hydrophile Reninhemmer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.

Asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome können die R- oder S-Konfiguration besitzen. Bevorzugt sind die in der nachfolgenden Formel I^y angegebenen Konfigurationen. Die Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 werden nachfolgend als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich im Gegensatz zu den herkömmlichen Reninhemmern durch vorteilhafte hydrophile Eigenschaften aus und sind zum Teil sogar wasserlöslich. Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine hohe Affinität zum Human-Renin selbst in Gegenwart von Plasmaprotein (d. h. sie binden nur schwach an Plasmaprotein wie Albumin etc.). Durch diese Eigenschaften unterscheiden sich die Verbindungen gemäß der Erfindung vorteilhafterweise von den bisher bekannten Reninhemmern.

In der Formel I gemäß Anspruch 2 steht in R₁ ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl insbesondere für ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen insbesondere für Aethyl, Propyl oder Isobutyl, der glykosidisch gebundene Zuckerrest beispielsweise für Glucopyranosyl das gegebenenfalls O-acyliert sein kann z. B. Tetra-O-Acetylglucopyranosyl, eine gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte (C_2-30)Alkylcarbonylgruppe insbesondere für eine entsprechende (C_4-20)Alkylcarbonylgruppe Beispielsweise für einen Palmitoyl-, einen Oleyl-, Linoyl-, Stearoyl- oder Pivaloyl-Rest wobei die Alkylcarbonylgruppe durch einen Cyclopentaphenanthren-Rest substituiert und für einen Cholyl-Rest stehen kann, einen (C_3-6)Polylhydroxyalkylcarbonyl- Rest beispielsweise für einen Glycerinoyl- oder einen Gluconoyl-Rest die gegebenenfalls substituiert sein können und für beispielsweise einen Penta-O-acetyl-gluconoyl- oder einen Dibutyroylglycerinoyl-Rest stehen, einen Aroylrest beispielsweise für den Benzoyl-, ein Heteroaroyl beispielsweise für den 2-, 3- oder 4-Pyridoyl-Rest, insbesondere den 3-Pyridoyl-Rest ein Aryl alkyl-Rest beispielsweise für den Benzyl-, Phenethyl-, Naphthyl methyl-, p-Chlorphenoxy-propyl-2-Rest, einen Arylalkylcarbonyl-Rest beispielsweise für eine Phenylacetyl-, Bis(1-Naphthylmethyl)- acetyl- oder einen p-Chlorophenoxy-1,1-dimethylacetyl-Rest, eine Heteroarylalkylcarbonylgrupppe beispielsweise für einen Bis-(3-Py ridylmethyl)acetyl- oder einen Bis(4-Chinolinylmethyl)acetyl- Rest. In R₁₅ steht eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure insbesondere für Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Hydroxy- (C_1-5)alkyl, 4-Aminobutyl oder 2-Carboxyethyl.

Die hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette in der Be deutung von R₃ kann beispielsweise ein Isopropyl-, n-Butyl-, Iso butyl-, 2-Butenyl, ein gegebenenfalls in para Stellung durch Me thoxy sutbstituierter Benzyl-, ein 4-Imidazolylmethyl-, 2-Methyl thioethyl-, Methylthiomethyl-, Trimethylsilylmethyl-, Cyclohexyl methyl- ein 2-Thienylmethyl-, ein 1-Adamantylmethyl oder ein Py ridylmethyl-Rest oder ein Halogen wie beispielweise Chlor sein.

Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht vorzugsweise für Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen die Formel I^y

worin
R₁^y Wasserstoff, Methyl oder Glucopyranosyl bedeutet,
m ^y eine ganze Zahl von 2 bis 7 und
n ^y 0 oder 1 bedeuten
A^y eine Bindung oder Prolin bedeutet
B^y für eine Gruppe der Formel

steht, wobei
R₃^y Cyclohexylmethyl, Benzyl, Trimethylsilylmethyl, p-Methoxybenzyl, 1-Adamantylmethyl oder Isobutyl bedeutet.
C^y eine Gruppe der Formel

bedeutet, wobei
R₃^y′ für n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl, Benzyl, 4-Imidazolylmethyl oder Pyridylmethyl steht.
D^y eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin
R₄^y für Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl steht und entweder
R₅^y einen Hydroxyl-Rest und
R₆^y Wasserstoff bedeuten, falls
R₇^y und R₈^y jeweils für Wasserstoff stehen oder
R₅^y und R₆^y zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, falls
R₇^y und R₈^y jeweils für Fluor stehen.

X^y eine Bindung oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin entweder
R₁₃^y und R₁₄^y jeweils Fluor bedeuten oder
R₁₄^y die Bedeutung n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl, Methylthiomethyl, Benzyl, Isopropyl oder Chlor besitzt und
R₁₃^y für Wasserstoff steht
R₉^y Wasserstoff bedeutet und
R₁₀^y Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyl, 2-Butyl oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin
R₁₁^y für i-Butyl oder 2-Butyl und
R₁₂^y für Aminomethylpyridyl stehen.

Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe a) wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man eine Säure der Formel II (Q=OH) mit einem Amin der Formel III unter Verwendung von in der Peptidchemie bekannten Verfahren z. B. in Gegenwart von N,N′-Dicyclohexylcar bodiimid oder N-Ethyl-N′-(3-Dimethylaminopropyl)-carbodiimid (unter Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur umsetzt. Alternativ können auch aktivierte Säurederivate (Q=p-Nitrophenyl) direkt mit dem Amin bei Temperaturen zwischen 20° bis 80° umgesetzt werden.

Das Verfahren gemäß Verfahrensstufe b) wird so durchgeführt, daß man Alkohole der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 mit einem Chromtrioxyddipyridinkomplex (Collin's Reagenz) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid zum entsprechenden Keton oxidiert.

Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Racemische und/oder diastereomere Gemische können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden.

Falls die Verbindungen der Formel I saure oder basische Gruppen enthalten, so können diese gegebenenfalls auch Salze bilden, beispielsweise Metallsalze wie Natriumsalze oder Säureadditionssalze wie Hydrochloride.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgrade angegeben und sind nicht korrigiert.

Die in den Beispielen in abgekürzter Form angegebenen Verbindungen sind im Anspruch 3 in der Reihenfolge der Beispiele voll ausgeschrieben.

In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:

H-Bly-OH
(2S)-2-Amino-hex-(4)-encarbonsäure
3EG-OH	3,6,9,12-Tetraoxatridecansäure
7EG-OH	3,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosansäure
PEG-OH	Oligomerengemisch von Polyoxacarbonsäuren
H-SO₂Chatin-OH	(2R,3S)-3-Amino-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butansulfonsäure
H-Cha(OH)Bly-OH	(2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-capronsäur-e
H-Chatin-OH	(3S,.4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-3-hydroxyvaleriansäure
H-F₂Chatin-OH	(3R,4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-hydroxyvaleriansäure
H-F₂Chaton-OH	(4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-oxovaleriansäure
H-Tmsal-OH	(2R)-2-Amino-3-trimethylsilyl-propionsäure
H-4eg-OH	2,5,8,11,14-Pentaoxamyristinsäure
Glyc-OH	β-D-Glucopyranosid
AcGlyc-OH	2,3,4,6-Tetraacetyl-β-D-glucopyranosid
Stear-OH	Stearinsäure
Linol-OH	Linolsäure
Chol-OH	Cholsäure
Dinac-OH	(Bis-1-Naphthylmethyl)-essigsäure
H-Cha-OH	(2S)-2-Amino-3-cyclohexylpropionsäure
H-Ada-OH	(2S)-2-Amino-3-(1-adamantyl)-propionsäure
H-Thala-OH	(2S)-2-Amino-3-(2-thienyl)propionsäure
Niacin	Nicotinoyl
Tmpac	3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl
Clof	(p-Chlorphenoxy)dimethylacetyl
H-2eg-OH	2,5,8-Trioxaoktansäure
H-3eg-OH	2,5,8,11-Tetraoxaundecansäure
H-Cha(OH)Bualy-OH	(2R,4S,5S)-5-Amino-2-N-butyl-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-capronsäre-.
α-Pic	2-Aminomethyl-pyridin

Beispiel 1 PEG-Phe-His-SO₂Chatin-NH₂

35 mg H-Phe-His-SO₂Chatin-NH₂ werden in 0.5 ml Tetrahydrofuran mit 10 mg Hydroxybenzotriazol, 60 mg PEG-OH und 13 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Nach 15 Stunden wird vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Rohprodukt an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 5 : 95 chromatographiert.

Beispiel 2 7 EG-Phe-His-Cha(OH)Bly-NHBu

55 mg H-Phe-His-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 33 mg 7 EG-OH und 18 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid in 0.5 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Methylenchlorid/Ether ausgefällt. [α]=-20.9° (c=0.2 in CH₂Cl₂).

Beispiel 3 7 EG-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin

100 mg H-Phe-Nle-Cha-Leu-α-Picolin werden analog Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 59 mg 7 EG-OH und 31 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisiert. [α]=-4.8° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 4 3 EG-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin

100 mg H-(Phe)-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin werden gleich wie im Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 33 mg 3 EG-OH und 31 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. [α]=-5.2 (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 5 7 EG-Pro-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin

78 mg H-Pro-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin werden analog Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 40 mg 7 EG-OH und 20 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 5 : 95 chromatographiert. [α]=-30.3° (c=0.6 in CH₂Cl₂).

Beispiel 6 7 EG-Tmsal-Bly-F₂Chatin-NHiBu

59 mg H-Tmsal-Bly-F₂Chatin-NHiBu werden analog Beispiel 1 in 1 ml Methylenchlorid/Tetrahydrofuran (9 : 1) mit 29 mg Hydroxybenzotriazol, 43 g 7 EG-OH und 23 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Dann wird mit Methanol/Methylenchlorid (1 bis 10%) chromatographiert. [α]= -18.8° (c=1.8 in CH₂Cl₂).

Beispiel 7 7 EG-Tmsal-Bly-F₂Chaton-NHiBu

23 mg der Titelverbindung aus Beispiel 6 werden in 1 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 130 mg Collin's Reagens versetzt. Nach 30 Minuten wird über Kieselgel filtriert, mit Essigester nachgewaschen und eingedampft. [α] = -20.6° (c = 0.3 in CH₂Cl₂).

Beispiel 8 3 EG-Phe-His-Cha(OH)Bly-NHBu

223 mg H-Phe-His-Cha(OH)Bly-NHBu in 2 ml Dimethylformamid werden analog Beispiel 1 mit 60 mg Hydroxybenzotriazol, 85 mg 3 EG-OH und 80 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Rohprodukt an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid (5 : 95) reinigen. [α]= -23.2° (c=0.15 in CH₂Cl₂).

Beispiel 9 7 EG-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu

200 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Beispiel 1 in 2 ml Dimethylformamid mit 50 mg Hydroxybenzotriazol, 140 mg 7 EG-OH und 70 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisiert. [α]= -31.3° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 10 Adcglyc-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

115 mg AcGlyc-4 eg-p-Nitrophenol werden mit 100 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu in 5 ml Tetrahydrofuran und unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin und 20 mg N-Methylmorpholin 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit wäßriger Na-Bicarbonatlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-80° (c=0.05 in CH₂Cl₂).

Beispiel 11 Glyc-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

100 mg des Tetraacetates aus Beispiel 10 werden in 1 ml Methanol gelöst und mit einigen Tropfen einer 5% Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Nach 1 Stunde wird mit Essigester verdünnt, mit wäßriger Na-Bicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und aus Methanol/Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]= -33.6° (c=0.1 in MeOH/CH₂Cl₂(1 : 1)).

Beispiel 12 Stear-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

340 Stear-4 eg-p-Nitrophenol werden analog Beispiel 10 mit 290 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 60 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 2% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert und aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-18.0° (c=0.15 in CH₂Cl₂).

Beispiel 13 H-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

32 mg Stearinsäureester aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 11 mit Natriummethylat in Methanol gespalten. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-24.3° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 14 Linol-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

450 mg Linol-4 eg-p-Nitrophenol werden analog Beispiel 10 mit 400 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 90 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylamino-pyridin umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit 3% Methanol in Methylenchlorid wird aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-17.1° (c=0.15 in CH₂Cl₂).

Beispiel 15 Dinac-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

525 mg Dinac-4 eg-p-Nitrophenol werden analog Beispiel 10 mit 400 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 80 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Es wird mit 6% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert und aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-16.8° (c=0.15 in CH₂Cl₂).

Beispiel 16 Chol-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

600 mg Chol-4 eg-p-Nitrophenol werden gleich wie Beispiel 10 mit 3400 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 780 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Methylenchlorid/Ether umkristallisiert.

Beispiel 17 BOC-Gly-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu

540 mg BOC-Gly-4 eg-p-Nitrophenol werden analog Beispiel 10 mit 500 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 110 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-23.6° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 18 H-Gly-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu · HCl

400 mg der Titelverbindung aus Beispiel 17 werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0-5° mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach einer ½ Stunde wird zwischen wäßriger 2N Soda-Lösung und Methylenchlorid verteilt, die org. Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit 0.1 ml conc. Chlorwasserstoffsäure versetzt, eingedampft und aus Methanol/Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-30.0° (c=0.1 in MeOH/CH₂Cl₂(1 : 1)).

Beispiel 19 3 EG-Cha-His-Cha(OH)BlyNH-Bu

500 mg H-Cha-His-Cha(OH)BlyNH-Bu werden analog Beispiel 1 mit 200 mg 3 EG-OH, 120 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 0.13 ml Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 10% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert und aus Methanol/Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]=-34.0° (c=0.1 in MeOH/CH₂Cl₂(1 : 1)).

Beispiel 20 (2 S,3 S)-3-(3 EG-Phe-Nle)-amido-1-(isopropylcar bamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol

Analog zu Beispiel 4 erhält man aus 284 mg (2S,3S)-3-(H-Phe-Nle)-amido-1-(isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclo hexyl-2-butanol.hydrochlorid, (herstellbar durch BOC-Spaltung nach bekannten Verfahren aus (2S,3S)-3-(N-BOC-Phe-Nle)-amido-1- (isopropylcarbomoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol), 111 mg 3 EG-OH, 156 mg 1-Hydroxybenzotriazol, 99 mg N-Ethyl-N′-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimid.hydrochlorid und 0.07 ml Tri ethylamin die Titelverbindung vom Smp. 125-128°, [α]=-12.4° (c=1 in Methanol).

Zu der in Beispiel 20 verwendeten Ausgangsverbindung (2S,3S)-3-(N-BOC-Phe-Nle)amido-1-(isopropylcarbamoyl)amino-4-cy clohexyl-2-butanol gelangt man wie folgt:

Eine Lösung von 273 mg (2S,3S)-1-Amino-3-(N-BOC-Phenylalaniyl norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-2-butanol in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0° mit 0.055 ml Isopropylisocyanat versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und im Hochvakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlo rid/Methanol/Hexan ergibt die Titelverbindung, Smp. 167-8°C (Zers.), [α]=-16.2° (c=1 in Methanol).

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) (2S,3S)-3-BOC-Amino-1-Cbz.-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol

4,18 ml Benzylchloroformiat werden einer Lösung von 5,28 ml Triäthyl-amin und 6,3 g (2S,3S)-1-Amino-3-BOC-amino-4-cyclo hexyl-2-butanol in 120 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 2 bis 5° zugesetzt und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 0.25N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat (3 : 1) als Eluiermittel ergibt das (2S,3S)-3-BOC-Amino-1-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol als ein schwach gelbliches Oel.

b) (2S,3S)-3-Amino-1-Cbz-amino-4-cyclohexyl-2-butanol

8,06 g der im Abschnitt a) erhaltenen (2S,3S)-Verbindung werden unter Kühlung in 80 ml des Gemisches von Essigsäure/konz. Chlorwasserstoffsäure (9 : 1) eingetragen und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Hierbei wird das Hydrochlorid der obigen Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.

c) (2S,3S)-3-(BOC-Phenylalaninyl-norleucinyl)amino- 1-Cbz-amino-4-cyclohexyl-2-butanol

4,06 ml Diphenylphosphorylazid und 4,94 ml Triäthylamin werden nach und nach einer eisgekühlten Lösung von 6,68 g BOC-Phe-Nle-OH und 6,3 g rohem Hydrochlorid der im Abschnitt b) beschriebenen (2S,3S)-Verbindung in Dimethylformamid zugesetzt und die erhaltene klare Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, danach im Vakuum konzentriert, in Dichlormethan aufgenommen und die Dichlormethan-Lösung mit 0,25N Chlorwaserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert (Dichlormethan/Ethanol 49 : 1 als Eluiermittel) und das erhaltene Produkt aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 167-169° (Zers.).

d) (2S,3S)-1-Amino-3-(BOC-Phenylalaninyl-norleuci nyl)-amino-4-cyclohexyl-2-butanol

7,0 g der im Abschnitt c) erhaltenen (2S,3S)-Verbindung und 0,7 g Palladium auf Aktivkohle (10%) in 140 ml Methanol werden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck während 1,5 Stunden hydriert und anschließend das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und durch Celit filtriert. Nach Verdampfen des Filtrats im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Ether erhält man die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Smp. 140-141°, [α]=-38.5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 21 3 EG-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu

500 g H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 mit 206 mg 3 EG-OH, 110 g Hydroxybenzotriazol und 144 mg Diiospropylcarbodiimid in Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Metha nol/Methylenchlorid 2-10% chromatographiert. [α]=-27.6° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 22 Chlof-4 eg-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu

700 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu und 700 mg Clof-4 eg-p-Nitophenol werden in wenig Dimethylformamid gelöst und unter Zusatz von 50 mg 4-Dimethylaminopyridin 15 Stunden auf 40° erwärmt. Man verteilt zwischen Essigester und ges. wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trennt die org. Phase ab, trocknet und dampft ein. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Methanol/Ether umkristallisiert. [a] = -16.7° (c=0.8 in CH₂Cl₂).

Beispiel 23 7 EG-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu

500 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Besp. 1 mit 338 mg 7 EG-OH, 110 mg Hydroxybenzotriazol und 131 ml Diisopropylcar bidiimid in wenig Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 5 : 95 chromatographiert. [a] = -21.0° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 24 Me3eg-Tmsal-His-Chatin-Leu-α-Pic

700 mg H-Tmsal-His-Chatin-Leu-α-Pic werden analog Bsp. 22 mit 350 mg Me3eg-p-Nitrophenol und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin umge setzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 1-10% chromatographiert. [α]=-26.5° (c=0.2 in CH₂Cl₂).

Beispiel 25 Me3eg-Tmsal-(Me3eg)His-Chatin-Leu-α-Pic

Gemäß Beispiel 24 erhält man als Nebenprodukt die am Histidin acylisierte Titelverbindung. [α]=-4.7° (c=0.8 in CH₂Cl₂).

Beispiel 26 3 EG-Phe-Nle-Cha(OH)CH₂PO(OMe)₂

830 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)-CH₂PO(OMe)₂ in 15 ml Dimethylformamid/ Tetrahydrofuran (1 : 1) werden mit 310 mg Hydroxybenzotriazol, 330 mg 3 EG-OH und 300 mg N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid-hydrochlorid (EDCI) umgesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird eingedampft, der Rückstand bei 0° mit wäßriger Na-Bicarbonatlösung versetzt, der ausfallende Nieder schlag in Essigester gelöst und die organische Phase zuerst mit 2 N HCl und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung ge waschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird das Rohprodukt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (19 : 1) gereinigt. [a]=-38.7° (c=0.5 in CH₂Cl₂).

Beispiel 27 Niacin-2 eg-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NHiBu

553 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NHiBu werden analog Bsp. 22 mit 381 mg Niacin-2 eg-p-Nitrophenol umgesetzt. [α]=-24.5° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 28 Niacin-2 eg-Tmsal-Nle-F₂-Chaton-NHiBu

600 mg der Titelverbindung von Bsp. 27 werden analog Bsp. 7 mit 3.1 g Collin's Reagens oxidiert. [α]=-32.6° (c=0.8 in CH₂Cl₂).

Beispiel 29 Me(OCH₂CH₂)₂-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu

100 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu werden mit 50 mg 3,6,9-Tioxa decyljodid und 50 mg Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid umgesetzt. Nach 100 Stunden wird das Produkt isoliert und mit Methanol/Methylenchlorid 1-10% chromatographiert. [α]=-46.5° (c=0.15 in CH₂Cl₂).

Beispiel 30 7 EG-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic

400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic werden analog Bsp. 1 mit 260 mg 7 EG-OH, 80 mg Hydroxybenzotriazol und 130 mg N,N′-Dicylohe xylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. [α]=-3.9° (c=0.8 in CH₂Cl₂).

Beispiel 31 Niacin-2 eg-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic

500 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-α-Pic werden analog Bsp. 22 mit 300 mg Niacin-2 eg-p-nitrophenol in Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohrprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. [α]=-27.2° (c=0.25 in CH₂Cl₂/MeOH 1 : 1).

Beispiel 32 H-2 eg-Tmsal-Nle-F₂-Chaton-NHiBu

32 mg der Titelverbindung aus Bsp. 28 werden in Methanol gelöst und mit 4 mg Natriumhydroxid hydrolisiert. Das Reaktionsgemisch wird zwischen wäßrigem Na-Bicarbonat und Methylenchlorid verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. [α]= -27.1° (c=0.6 in CH₂Cl₂).

Beispiel 33 3 EG-Phe-Cha(OH)Bualy-NHBu

325 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bualy-NHBu in 6 ml Dimethylformamid/Te trahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 193 Hydroxybenzotriazol, 118 mg 3 EH-OH und 210 mg n-Ethyl-N′-(3-Dime thylaminopropyl)-Carbodiimid-HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (19 : 1) gereinigt. [a]= -18,7° (c=0,475 in CH₂Cl₂).

Beispiel 34 Tmpac-2 eg-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NHiBu

440 mg H-Tmsal-Nle-F₂-Chatin-NHiBu werden analog Bsp. 22 mit 370 mg H-Tmpac-2 eg-p-nitrophenol umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. [α]= -19.3° (c=0.1 in CH₂Cl₂).

Beispiel 35 Tmpac-2 eg-Tmsal-Nle-F₂-Chaton-NHiBu

20 mg der Titelverbindung von Bsp. 34 werden analog Bsp. 7 mit 100 mg Collin's Reagens oxidiert. [α]=-21.0° (c=0.2 in CH₂Cl₂).

Beispiel 36 3 EG-Ada-Nle-Cha(OH)CH₂CHCl-NHBu

352 mg H-Ada-Nle-Cha(OH)CH₂CHCl-NHBu · HCl in 3,5 ml Dimethylfor mamid/Tetrahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 120 mg Hydroxybenzotriazol, 0,0815 ml N-Ethylmorpholin, 174 mg 3 EG-OH und 105 mg N-Ethyl-N′-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lichroprep 25-40) mit Mehtylenchlorid/Ethanol (49 : 1) gereinigt. [α]= -14,9° (c=0,53 in CH₂Cl₂).

Beispiel 37 3 EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu

502 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu in 2,3 ml Tetrahydrofuran/Di methylformamid (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 208 mg Hydro xybenzotriazol, 151 mg 3 EG-OH und 143 mg n-Ethyl-N′-(3-Dimethyl aminopropyl)-Carbodiimid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert. [α]=-31,4° (c=0,50 in CH₂Cl₂).

Beispiel 38 3 EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH₂CHCl-NHBu

338 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH₂CHCl-NHBu · HCl in 3,7 ml Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 127 mg Hydroxybenzotriazol, 0,0862 ml N-Ethylmorpholin, 184 mg 3 EG-OH und 111 mg N-Ethyl-N′-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodi imid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lichroprep RP-18,40-63) mit Methanol/Wasser (8 : 2) chromatographiert. [α] =-22,8° (c=0,6 in CH₂Cl₂).

Beispiel 39 3 EG-Ada-Nle-Cha(OH)CH₂CHF-NHBu

460 mg H-Ada-Nle-Cha(OH)CH₂CHF-NHBu · HCl in 5,0 ml Dimethylfor mamid/Tetrahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 172 mg Hydroxybenzotriazol, 0,0986 ml N-Methylmorpholin, 248 mg 3 EG-OH und 150 mg N-Ethyl-N′-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lichroprep RP-18, 40-63) mit Acetonitril/Wasser (8 : 2) gereinigt. [α] =-21,8° (c = 0,33 in CH₂Cl₂).

Beispiel 40 3 EG-Phe-Nle-Cha(OH)CH₂CHCl-NHBu

614 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)CH₂CHCl-NHBu · HCl in 6,5 ml Dimethylfor mamid/Tetrahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 224 mg Hydroxybenzotriazol, 0,127 ml N-Methylmorpholin, 324 mg 3 EG-OH und 196 mg N-Ethyl-N′-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/Ether/Hexan kristalli siert.[α]=-19,8° (c=0,555 in MeOH).

Beispiel 41 3 EG-Ada-Nle-Cha(OH)FAla-NHBu

280 mg H-Ada-Nle-Cha(OH)F Ala-NHBu · HCl in 2,8 ml Dimethylfor mamid/Tetrahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 96 mg Hydroxybenzotriazol, 0,055 ml N-Methylmorpholin, 139 mg 3 EG-OH und 84 mg N-Ethyl-N′-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlo rid/Ethanol (49 : 1) gereinigt. [α]=-35,4° (c=0,48 in CH₂Cl₂).

Beispiel 42 3 EG-Cha(OH)Bly-NHBu

340 mg H-Cha(OH)Bly-NHBu, 220 mg 3 EG-OH, 310 mg N,N′-Dicyclohe xylcarbodiimid und 310 mg 1-Hydroxybenzotriazol werden analog Beispiel 1 in 10 ml Dimethylformamid umgesetzt. [α]=-22.7° (c=1 in Methylenchlorid).

Beispiel 43 3 EG-Ada-Nle-Cha(OH)CH₂CH(N₃)-NHBu

387 mg H-Ada-Nle-Cha(OH)CH₂CN(N₃)-NHBu in 3,9 ml Dimethylfor mamid/Tetrahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 135 mg Hydroxybenzotriazol, 196 ml 3 EG-OH und 118 mg N-Ethyl-N′-(3-Di methylaminopropyl)-Carbodiimid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III) mit Methylenchlorid/Ethanol (19 : 1) chromatographiert. Die Titelverbindung wird mit Benzol lyophilisiert. [α]=-16,4° (c=0,555 in CH₂Cl₂).

Beispiel 44 3 EG-Phe-Nle-Cha(OH)CH₂CH(S-iPr)-NHBu

416 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)CH₂CN(S-iPr)-NHBu in 4,5 ml Dimethylfor mamid/Tetrahydrofuran (1 : 1) werden analog Beispiel 26 mit 154 mg Hydroxybenzotriazol, 224 ml 3 EG-OH und 135 mg N-Ethyl-N′-(3-Di methylaminopropyl)-Carbodiimid · HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III) mit Methylenchlorid/Ethanol (49 : 1) gereinigt. Danach wird aus Methylenchlorid/Ether/ Hexan kristallisiert. [α]=-17,1° (c=0,25 in MeOH).

Beispiel 45 3 EG-His-Cha(OH)Bly-NHBu

440 mg 3 EG-OH; 1,15 g H-His-Cha(OH)Bly-NHBu, 620 mg 1-Hydro xybenzotriazol und 420 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid werden analog Beisiel 1 in 20 ml Dimethylformamid umgesetzt. Smp. 128-130°. [α]=-33.10 (c=1 in Methanol).

Beispiel 46 3 EG-Thala-Nle-Chatin-Leu-α-Pic

260 mg H-Thala-Nle-Chatin-Leu-α-Pic werden analog Beispiel 1 mit 100 mg Hydroxybenzotriazol, 84 mg 3 EG-OH und 78 mg, N,N′-Dicyclo hexycarbodiimid in 3 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohpro dukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid, enthaltend 7% Ethanol chromatographiert. [α]=-16,7° (c=0,37 in Ethanol).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Aktivität auf. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.

Wie Resultaten von Standard-Tests entnommen werden kann, weisen sie insbesondere für Enzymhemmer typische Wirkungen auf. Die hem mende Wirkung in Bezug auf ein spezifisches Enzym hängt selbst verständlich von der Peptidstruktur gesamthaft ab. Die obigen, besonders als Hemmer der Reninaktivität geeigneten Verbindungen bewirken am humanen synthetischen Tetradekapeptidsubstrat bei einer Konzentration von 10-⁵M bis 10-¹¹M eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität von reinem Humanrenin nach der Methode von F. Cu min et al. (Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987) der mittels Renin Binding Assay.

In der "antibody-trapping"-Methode von K. Poulsen und J. Jorgensen (J. Clin. Endocrin. Metab. 39 [1974] 816-825 hemmen sie die Humanplasmareninaktivität bei einer Konzentration von 10-⁵M bis 10-¹¹M.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen geeignet, die durch eine enzymatische Dysfunktion charakterisiert sind und für die eine Hemmung der enzymatischen Aktivität angezeigt ist.

Als Reninhemmer sind sie z. B. zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz ("conges tive heart failure") geeignet.

Bevorzugt für die Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz sind die Titelverbindungen der Beispiele 2, 3, 8 bis 11, 13, 18, 19, 21 und 45, insbesondere der Beispiele 8 bis 11, 13, 21 und 46 und ganz besonders der Beispiele 13, 21 und 46. Die Verbindung gemäß der Erfindung zeigen ferner eine anti retrovirale Wirkung und können deshalb zur Behandlung von durch Retroviren, inbegriffen HTLV-I und -III-Viren, hervorgerufenen Krankheiten verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich im FeLV- Katzenmodell [Cerny und Essex. CPC Press IN 1979, Seiten 233-256; Cockerell et al. J. Natl. Cancer Inst. 57, Seiten 1095-1099 (1976); Cotter et al. J. AM.VET.VET.MED.ASSOC. 166, Seiten 449-453 (1975); ESSEX et al. SCIENCE 190, 790-792 (1975)]. - einem Modell zur Untersuchung der AIDS-Krankheit. Es wurde berichtet (bei spielsweise am 25 ICAAC in Minneapolis von 30. September bis 2. Oktober), daß bei Verabreichung von 30 mg 3′-Azido-3′-deoxy-thymidin während 14 Tagen eine Reduktion des FelV-Titers um einen Faktor von 10 gezeigt werden konnte, jedoch keine Heilung eintrat. Nach Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung konnte eine Vernichtung der Viren beobachtet werden.

Die zur Erreichung der antiviralen Wirkung benötigten Dosen entsprechen denjenigen die üblicherweise verwendet werden und liegen beispielsweise in der Größenordnung von 5 bis 20 mg/kg/Tag.

Für die obige Anwendung hängt die zu verarbeitende Dosis von der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate erhalten, falls die Verbindungen in einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg bis ca. 20 mg/kg Tierkörpergewicht ver abreicht werden. Für größere Säugetiere beträgt die empfohlene tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmäßigerweise verabreicht z. B. oral in Dosen von 0,25 mg bis ca. 500 mg 1-4 mal täglich oder in Retard-Form.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder, sofern saure oder basische Gruppen anwesend sind, in pharmako logisch vertraglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salz formen weisen eine Wirkung in derselben Größenordnung wie die freien Formen auf und können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form oder mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zur Verwendung bei enteraler, vorzugsweise oraler Verabreichung for muliert werden, z. B. als Tabletten, oder zur Verwendung, z. B. als injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Ferner ist eine nasale Verabreichung mit Hilfe eines auf an sich bekannte Weise herge stellten Nasalsprays möglich.

Claims

1. Hydrophile Reninhemmer.

2. Hydrophile Reninhemmer gemäß Anspruch 1 der Formel worin
W für -O-, -NR₂- oder -CH₂ steht, wobei R₂ Wasserstoff oder einen geradekettigen oder verzweigten (C_1-5)Alkylrest bedeutet
R₁ für Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C_1-20)Alkyl- oder einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradekettige oder verzweigte (C_2-30)Alkylcarbonylgruppe, eine (C_3-6) Polyhydroxyalkylcarbonyl-, eine Phosphoroyl-, eine Bis-(Dimethylamino)-phosphoroyl-, eine Sulfo-, eine Aroyl-, eine Heteroaroyl-, eine Arylalkyl-, eine Arylalkylcarbonyl-, eine Heteroarylalkylcarbonyl oder die Biotinylgruppe steht oder
R₁ eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R₁₅ für Wasserstoff oder eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure steht und
R₁₆ und R₁₇ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (C_1-5)Alkyl, (C_2-5)Hydroxylalkyl oder (C_2-5)Aminoalkyl bedeuten oder
R₁ eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R₁₆ und R₁₇ obige Bedeutung besitzen,
P für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und E eine Bindung oder die Gruppe bedeutet oder
R₁ eine Gruppe der FormelF-(CH₂)_p-E-bedeutet worin
p und E obige Bedeutung besitzen und
F für Gruppen der Formeln steht, wobei
R₂ obige Bedeutung besitzt.
m eine ganze Zahl von 1 bis 20,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und
o 2 oder 3 bedeuten,
A, B und C gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder eine Gruppe der Formel bedeuten, worin
R₂ obige Bedeutung besitzt und
R₃ eine hydrophile oder lipophile Aminosäure- Seitenkette bedeutet oder
R₂ und R₃ zusammen eine -(CH₂)_o-Kette bilden, worin o obige Bedeutung besitzt,
D entweder eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R₄ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt,
R₅ für eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe und
R₆ für Wasserstoff stehen oder
R₅ und R₆ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden
R₇ und R₈ unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff bedeuten.
R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C_1-5)-Alkylrest, oder jeweils eine Gruppe der Formel bedeuten, worin
R₁₁ einen geradekettigen oder verzweigten (C_1-5)-Alkylrest oder einen geradekettigen oder verzweigten (C_1-5)-Hydroxyalkylrest bedeutet.
R₁₂ für einen Hydroxylrest, eine geradkettige oder verzweigte (C_1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (C_1-5)Alkylaminogruppe, eine Aminomethylpyridylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Gruppe der Formel worin
R₁ und m obige Bedeutung besitzen oder R₁ für eine geschützte oder ungeschützte Aminosäure steht
X eine Bindung bedeutet oder für steht, worin
R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen oder jeweils die für R₃ oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
D eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R₄, R₅, R₉, R₁₀ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R₄, R₁₁ und R₁₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und ihre Salze.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 2 ausgewählt aus:
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-5-cy clohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolylmethyl)-7,10,13-trioxo- 15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa-heptatriacontansäure-butylamid.
(2S,6S,7S,10S,13S)-3,8,11,14-Tetraaza-13-benzyl-10-butyl-7-cyclo hexylmethyl-6-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-4,9,12,15-tetraoxo-17, 20,23,26,29,32,35,38-oktaoxa-nonatriacontansäure-butylamid.
(2S,6S,7S,10S,13S)-3,8,11,14-Tetraaza-13-benzyl-10-butyl-7-cyclo hexyl-methyl-6-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-4,9,12,15-tetraoxo-17, 20,23,26-tetraoxa-heptacosansäure-butylamid.
(2S,6S,7S,10S,13S,16S)-3,8,11,14,17-Pentaaza-13-benzyl-10-butyl- 7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-16,17-(1,3-pro pyliden)-4,9,12,15,18-pentaoxo-20,23,26,29,32,35,38,41-oktaoxa- ditetracontansäure-butylamid.
(3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(E-2-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxo-14, 17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-hexatriacontansäure-butylamid.
(4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(E-2-butenyl)-4-cyclohexylmethyl- 2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-3,6,9,12-tetraoxo-14,17, 20,23,26,29,32,35-oktaoxa-hexatriacontansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)- 5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolylmethyl)-7,10,13- trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäurebutylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)- 8-butyl-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24,27, 30,33,36-oktaoxa-heptatriacontansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-26-(Tetraacetyl-β-D-glucopyranosyl)-6,9,12-tri aza-11-bezyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydro xy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butyl amid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-5-cyclohexylmethyl-26-(β-D-glucopyranosyl)-4-hydroxy-7,10,13- trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-26-stearoyl-7,10,13-trioxo- 14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäue-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26- pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-26-linoloyl-7,10,13-trioxo- 14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäue-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-26-[bis-(1-naphtylmethyl)-acet yl]-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäue-butyl amid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-26-choloyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8- butyl-26-(tert.-butyloxycarbonylamino-acetyl)-5-cyclohexylmethyl- 4-hydroxy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexa cosansäue-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-26-Minoacetyl-6,9,12-triaza-11-benzyl-2-(E- 2-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo- 14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-5,11- dicyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolylmethyl)-7,10,13- trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-hexacosansäue-butylamid.
(2S,3S,6S,9S)-6-Butyl-1-(1-methylethyl)carbamoylamino-3-cyclo hexamethyl-9-phenylmethyl-4,7,10-triaza-13,16,19,22-trioxa- 5,8,11-trioxo-2-tricosanol.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexyl methyl-4-hydroxy-8-(4-imidazoyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-26-(p-chlorphenoxy)dimethylacetyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydro xy-14,17,20,23,26-pentaoxa-7,10,13-trioxo-hexacosansäure-butyla mid.
(2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexyl methyl-4-hydroxy-8-(4-imidazoyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl- 15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa-7,10,13,trioxo-heptatri contansäure-butylamid.
(3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4- imidazolyl)-methyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19,22-tetraoxa- 6,9,12-trioxotricosanoyl-(L)-leuzin-(2-picolylamid).
(3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-[4- (1-(2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl))-imidazolyl]methyl-10-trimethylsi lylmethyl-13,16,19,22-tetraoxo-6,9,12-trioxo-tricosanoyl-[L]- leuzin-(2-picolylamid).
(2R,3S,6S,9S)-4,7,10-Triaza-9-benzyl-3-cyclohexylmethyl-6-butyl- 2-hydroxy-5,8,11-trioxo-13,16,19,22-tetraoxa-tricosanphosphonsäure- dimethylester.
(3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-di fluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethysilylmethyl-13,16,19- trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-di fluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9, 12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-bu tyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,18-dioxa-7,10-dioxo-nonade cansäure-butylamid.
(3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydro xy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-6,9, 12-trioxo-hexatriacontanoyl-(L)-leuzin-2-picolylamid.
(3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydro xy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9, 12-trioxo-nonadecanoyl-(L)-leuzin-2-picolylamid.
(4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-diflu oro-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo nondecansäure-isobutylamid.
(2R,4S,5S,8S,11SR)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-N-butylamino-5-cyclo hexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetra oxa-pentacosansäure-butylamid.
(3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-di fluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethyoxyphenyl)-acetyl-10-trimethyl silylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobu tylamid.
(4S,7S, 10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-diflu oro-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl- 13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-adamantylmethyl-2-chloro-5- cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24- tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2- butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15, 18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-chlo ro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21, 24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-adamantylmethyl-2-fluoro-5-cy clohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24- tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-chloro-5-cyclo hexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa- pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-adamantylmethyl-2-fluoro-2- methyl-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,- 24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S)-6-Aza-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-9, 12,15,18-tetraoxa-7-oxo-nonadecansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-adamantylmethyl-2-azido--5- cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24- tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(1-methylethylthio)- 5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24- tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
(2R,4S,5S,8S)-6,9-Diaza-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hy droxy-8-(4-imidazolylmethyl)-12,15,18,21-tetraoxa-7,10-dioxo-do cosansäure-butylamid.
(3S,4S,7S,10S)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydro xy-10-(2-thienyl)methyl-14,17,20,23-tetraoxa-6,9,12-trioxo-te tracosanoyl(L)-leuzin-2-picolylamid.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II worin R₁, W, o, m und n die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und Q für einen Hydroxyl oder einen p-Nitrophenylrest steht, mit einer Verbindung der FormelH-A-B-C-D (III)worin A, B, C und D die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel I, worin R₅ für einen Hydroxylrest und R₆ für Wasserstoff stehen, zu einer Verbindung der Formel I, worin R₅ und R₆ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, oxidiert.

5. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung als Arzneimittel.

6. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung als Reninhemmer.

7. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz.

8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffe.

9. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln mit reninhemmender Wirkung zur Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz.