FR2620451A1

FR2620451A1 - Nouveaux inhibiteurs de la renine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: FR2620451A1
Application number: FR8811952A
Authority: FR
Inventors: Weidmann
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1987-09-15
Filing date: 1988-09-12
Publication date: 1989-03-17
Anticipated expiration: 2008-09-12
Also published as: FR2620451B1; JPH01151544A; US5045537A; CH677672A5; DE3830825A1; GB2209752A; GB2209752B; GB8821442D0; BE1003071A5; IT8848347A0; IT1224742B

Abstract

L'invention a pour objet les inhibiteurs hydrophiles de la rénine, en particulier les composés de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle W signifie -O-, -NR2 - ou -CH2 -, R1 signifie des restes organiques variés et A, B, C et D signifient une liaison ou des restes organiques variés. Ces composés peuvent être utilisés comme médicaments.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux inhibiteurs de la rénine,

leur préparation et leur

utilisation en thérapeutique comme médciaments.

L'invention concerne en particulier les inhibiteurs hydrophiles de la rénine. Plus spécialement, l'invention concerne les inhibiteurs hydrophiles de la rénine correspondant à la formule I o RI-O-(-(CH2),-O)m(CHz)n-V-C-A-B-C-D I dans laquelle W signifie -O-, -NR2- ou -CH2-, R2 signifiant l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié, R1 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C20 linéaire ou ramifié, un reste glucidique lié par une liaison glucosidique, un groupe alkylcarbonyle en C2-C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé et

éventuellement substitué, un groupe polyhydroxyalkyl-

carbonyle en C3-C6, ou un groupe phosphoroyle, bis-

(diméthylamino)-phosphoroyle, sulfo, aroyle, hétéro-

aroyle, arylalkyle, arylalkylcarbonyle, hétéroaryl-

alkylcarbonyle ou biotinyle, ou bien R1 signifie un reste de formule R15 R16 N R17 dans laquelle

Rls représente l'hydrogène ou la chaîne latérale d'un D-

ou L-amino acide, et R16 et R17, qui peuvent être identiques ou différents, *eprésentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, hydroxyalkyle en C2-C5 ou aminoalkyle en C2-C5, ou bien R1 signifie un reste de formule

26.20451

R16

R N-(CH2)p-E-

R17 dans laquelle Rl6 et R17 ont les significations données précédemment, p signifie un nombre entier de 0 à 5, et E signifie une liaison ou un groupe -CO-, ou bien R1 signifie un reste de formule

F-(CH2)p-E-

dans laquelle p et E ont les significations données précédemment, et F représente un groupe de formule R2-N N-, 0 N-, N- ou o R2 a la signification donnée précédemment, m signifie un nombre entier de 1 à 20, n signifie un nombre entier de 0 à 5, o signifie 2 ou 3, A, B ou C, qui peuvent être identiques ou différents, signifient une liaison ou un reste de formule R3 N S i 0 R dans laquelle 2 R2 a la signification donnée précédemment, et R3 signifie un halogène ou la chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un amino-acide, ou bien R2 et R3 forment ensemble une chaîne -(CH2)o- o o a la signification donnée précédemment, D signifie un reste de formule H RS R6 Rg R4 7 8 0 RlO dans laquelle R4 a la même signification que R3, R5 signifie un groupe hydroxy ou amino, et R6 signifie l'hydrogène, ou bien Rs et R6 forment ensemble un groupe oxo, R? et Re, indépendamment l'un de l'autre, signifient un atome d'hydrogène ou de fluor, R9 et R10, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-Cs, linéaire ou ramifié, ou signifient respectivement un reste de formule R

/' / R12

o dans laquelle RIl signifie un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxyalkyle en Cl-C5 linéaire ou ramifié, R12 signifie un groupe hydroxy, alcoxy en Cl-C5 linéaire

ou ramifié, amino, alkylamino en Cl-Cs, aminométhyl-

pyridyle ou benzyle ou un reste de formule

H R

/ dans laquelle R1 et m ont les significations données précédemment, ou bien R1 signifie un reste d'amino-acide protégé ou non protégé, X signifie une liaison ou bien -O-,

-N-, -C-

ou /\

H R13 R14

o R13 et R14, indépendamment l'un de l'autre, signifient un atome d'hydrogène ou de fluor, ou ont respectivement les significations données précédemment pour R3, ou bien D signifie un reste de formule

R5 0 R9

R4 0

dans laquelle R4, Rs, Rg, R10 et X ont les significations données précédemment, et Z signifie -Ns ou -CH, ou bien D signifie un reste de formule

H R11R

/ N R1 2

kH

4 0

dans laquelle R4, R11 et R12 ont les significations données précédemment,

et leurs sels.

Les atomes de carbone asymétriques peuvent avoir la configuration R ou S. Les composés ont de préférence la configuration donnée ci-après pour la formule IY. Les inhibiteurs hydrophiles de la rénine seront désignés

ci-après les composés de l'invention.

Par rapport aux inhibiteurs connus de la rénine, les composés de l'invention se distinguent par leurs propriétés hydrophiles avantageuses et sont mêmes partiellement solubles dans l'eau. Les composés de l'invention possèdent une affinité élevée pour la rénine humaine même en présence de protéinesplasmatiques (c'est-à-dire qu'ils sont liés seulement faiblement aux

protéines plasmatiques telles que l'albumine, etc...).

Ces propriétés permettent aux composés de l'invention de se différencier avantageusement des inhibiteurs de la

rénine connus jusqu'à présent.

Le groupe alkyle linéaire ou ramifié représenté par Rl signifie en particulier un groupe alkyle en CI-C5, spécialement un groupe éthyle, propyle ou isopropyle. Le reste glucidique représenté par R1 signifie par exemple un groupe glucopyranosyle éventuellement O-acylé, par exemple un groupe tétra-O-acétyl-glucopyranosyle. Le groupe alkylcarbonyle en C2-C30 représenté par R1 signifie en

particulier un groupe alkylcarbonyle en C4-C20 corres-

pondant, par exemple un groupe palmitoyle, oléyle, linoyle, stéaroyle ou pivaloyle, le groupe alkylcarbonyle

pouvant être substitué par un groupe cyclopentaphénan-

thrène et pouvant signifier un reste cholyle. Le reste polyhydroxyalkylcarbonyle en C3-C6 représenté par R1 signifie par exemple un groupe glycérinoyle ou gluconoyle

éventuellement substitués, par exemple un groupe penta-O-

acétylgluconoyle ou dibutyroylglycérinoyle. Le groupe aroyle représenté par R1 peut signifier par exemple un groupe benzoyle. Le groupe hétéroaroyle représenté par R1 signifie par exemple un groupe 2-, 3- ou 4pyridoyle, spécialement un groupe 3-pyridoyle. Le groupe arylalkyle représenté par R1 signifie par exemple un groupe benzyle, phénéthyle, napthylméthyle ou p-chlorophénoxypropyle-2. Le groupe arylalkylcarbonyle représenté par R1 signifie par

exemple un groupe phénylacétyle, bis(l-naphtylméthyl)-

acétyle ou p-chlorophénoxy-1,l-diméthylacétyle. Le groupe hétéroarylalkylcarbonyle représenté par R1 signifie par

exemple un groupe bis-(3-pyidylméthyl)acétyle ou bis(4-

quinoléinylméthyl)acétyle. La chaîne latérale d'un D- ou L-amino acide représentée par R15 signifie en particulier un groupe méthyle, isopropyle, isobutyle, benzyle,

hydroxyalkyle en Cl-Cs, 4-aminobutyle ou 2-carboxyéthyle.

La chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un aminoacide représentée par R3 peut signifier par exemple un groupe isopropyle, n-butyle, isobutyle, 2-butényle, benzyle éventuellement substitué en position para par un groupe méthoxy, 4-imidazolylméthyle, 2-méthylthioéthyle,

méthylthiométhyle, triméthylsilylméthyle, cyclohexyl-

méthyle, 2-thiénylméthyle, 1-adamantylméthyle ou pyridyl-

méthyle, ou un halogène par exemple le chlore.

Les groupes hydroxyalkyle en C1-C5 signifient de préférence un groupe hydroxyéthyle ou hydroxypropyle et les groupes alcoxy en C1-C5 signifient de préférence un

groupe méthoxy ou éthoxy.

Les composés de formule I préférés correspondent à la formule IY o RY-O(CH2CH20).y-(CH2)ny-C-AY-By-CY-DY IY dans laquelle R1Y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou glucopyranosyle, mY signifie un nombre entier de 2 à 7, et ny signifie O ou 1, A signifie une liaison ou un reste proline, B signifie un reste de formule

H O

dans laquelle R3Y signifie un groupe cyclohexylméthyle, benzyle,

triméthylsilylméthyle, p-méthoxybenzyle, 1-ada-

mantylméthyle ou isobutyle, CY signifie un reste de formule y H o dans laquelle R3Yr signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-butényle, benzyle, 4-imidazolylméthyle ou pyridylméthyle, DY signifie un reste de formule Ry RY, H 5 6 Ry

R>'78 O 10

dans laquelle

R4Y signifie un groupe isobutyle, benzyle ou cyclohexyl-

méthyle, et R5Y signifie un groupe hydroxy, R6Y signifie l'hydrogène et R7Y et R8Y signifient chacun l'hydrogène, ou bien R5Y et R6Y forment ensemble un groupe oxo et R7Y et Ray signifient chacun le fluor, XY signifie une liaison ou un reste de formule RY->R y dans laquelle R13Y et R14Y signifient chacun le fluor, ou bien R14Y signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-butényle, méthylthiométhyle, benzyle, isopropyle ou le chlore et R13Y signifie l'hydrogène, RgY signifie l'hydrogène, et

R1o0Y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, iso-

propyle, iso-butyle, 2-butyle ou un reste de formule Ry Ry2 o dans laquelle R11Y signifie un groupe iso-butyle ou 2-butyle et

R12Y signifie un groupe aminométhylpyridyle.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer des composés de formule I a) on fait réagir un composé de formule II o0 R1-O-((CE2)o-O)5(CH2).-W-C-Q II dans laquelle R1, W, o, m et n ont les significations données précédemment et Q signifie un groupe hydroxy ou p-nitrophényle, avec un composé de formule III

H-A-B-C-D (III)

dans laquelle A, B, C et D ont les significations données précédemment, ou b) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle R5 signifie un groupe hydroxy et R6 l'hydrogène, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R5 et R6

forment ensemble un groupe oxo.

Le procédé a) est effectué de préférence en faisant réagir un acide de formule II (Q - OH) avec une amine de formule III en utilisant les procédés connus dans la chimie des peptides, par exemple en présence de

N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou de N-éthyl-N'-(3-dimé-

thylaminopropyl)-carbodiimide, avec addition de l-hydroxy-

benzotriazole. On opère dans un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène et à des températures comprises entre 0 et la température ambiante. Il est également possible de faire réagir les dérivés activés de l'acide (Q - p-nitrophényl) directement avec l'amine à des

températures comprises entre 20 et 80 C.

Le procédé b) peut être effectué en oxydant les alcools des composés de formule I avec le complexe trioxyde de chrome-dipyridine (réactif de Collin) dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le

diméthylformamide, pour former la cétone correspondante.

Les produits utilisés dans. les procédés ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les procédés connus. Les racémiques et/ou les mélanges de diastéréoisomères peuvent

être séparés selon les méthodes connues.

Lorsqu'ils contiennent des groupes acides ou basiques, les composés de l'invention peuvent également former des sels, par exemple des sels métalliques tels que les sels de sodium, ou des sels d'addition d'acides

tels que les chlorhydrates.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont données en degrés Celsius

et sont non corrigées.

Dans les exemples ci-après, les abréviations suivantes sont utilisées:

H-Bly-OH acide (2S)-2-amino-hex-(4)-ène-car-

boxylique 3EG-OH acide 3,6,9,12-tétraoxatridécanoïque

7EG-OH acide 3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxa-

pentacosanoïque

PEG-OH mélange oligomère d'acides polyoxacar-

boxyliques

H-SO2Chatin-OH acide (2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-2-

hydroxy-butanesulfonique

H-Cha(OH)Bly-OH acide (2R,4S,5S)-5-amino-2-(E-2-buté-

nyl)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-caproïque

H-Chatin-OH acide (35,45S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-

hydroxy-valérique

H-F2-Chatin-OH acide (3R,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2,2-

difluoro-3-hydroxy-valérique

H-F2-Chaton-OH acide (4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2,2-di-

fluoro-3-oxo-valérique

H-Tmsal-OH acide (2R)-2-amino-3-triméthylsilyl-

propionique H-4eg-OH acide 2,5,8,11,14-pentaoxamyristique Glyc-OH 0-Dglucopyranoside

AcGlyc-OH 2,3,4,6,-tétraacétyl-0-D-glucopyra-

noside Stear-OH acide stéarique Linol-OH acide linoléique Chol-OH acide cholique Dinac-OH acide bis-(1-napthylméthyl)-acétique

H-Cha-OH acide (2S)-2-amino-3-cyclohexyl-

propionique

H-Ada-OH acide (2S)-2-amino-3-(1-adamantyl)-pro-

pionique

H-Thala-OH acide (2S)-2-amino-3-(2-thiényl)propio-

nique Niacin nicotinoyle Tmpac 3,4,5-triméthoxyphénylacétyle Clof (pchlorophénoxy)diméthylacétyle H-2-eg-OH acide 2,5,8-trioxaoctanoïque H3eg-OH acide 2,5,8,11-tétraoxaundécanoïque

H-Cha(OH)Bualy-OH acide (2R,4S,5S)-5-amino-2-N-butyl-

amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-capro-

nique a-Pic 2-aminométhyl-pyridine EXEMPLE 1: Peg-Phe-His-SO2Chatin-NH2 On fait réagir 35 mg de H-Phe-His-SO2Chatin-NH2

dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne avec 10 mg d'hydroxyben-

zotriazole, 60 mg de PEG-OH et 13 mg de N,N'-dicyclo-

hexylcarbodiimide. Après 15 heures, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité et on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange 5:95 de méthanol et de chlorure de méthylène. EXEMPLE 2: 7EG-Phe-His-Cha(OH)Bly-?EBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 55 mg de H-Phe-His- Cha(OH)Bly-NHBu avec 20 mg d'hydroxybenzotriazole, 33 mg de 7EG-OH et 18 mg de

N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 0,5 ml de diméthyl-

formamide. On fait précipiter le produit brut dans un

mélange méthanol / chlorure de méthylène / éther.

[a]D20 - -20,9" (c = 0,2 dans CH2Cl2).

EXEMPLE 3: 7EG-Phe-Nle-Chatin-Leu-z-picoline En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 100 mg de H-Phe-Nle-Cha-Leu-a-picoline avec 20 mg d'hydroxybenzotriazole, 59 mg de 7EG-OH et 31 mg de

N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le produit est recristal-

lisé dans un mélange chlorure de méthylène / éther /

hexane. [o]D20 - -4,8" (c - 0,1 dans CH2Cl2).

EXEMPLE 4: 3EG-Phe-fle-Chatin-Leu-"-picoline On fait réagir comme décrit à l'exemple 1 100 mg

de H-(Phe)-Nle-Chatin-Leu-a-picoline avec 20 mg d'hydroxy-

benzotriazole, 33 mg de 3EG-OH et 31 mg de N,N'-dicyclo-

hexylcarbodiimide. [a]D20 - -5,2 (c - 0,1 dans CH2Cl2).

EXEMPLE 5: 7EG-FPro-Phe-Nle-Chatin-Leu-"-picoline En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 78 mg de H-Pro-Phe-Nle-Chatin-Leu-=picoline avec mg d'hydroxybenzotriazole, 40mg de 7EG-OH et 20 mg de

N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le produit brut est chro-

matographié sur gel de silice avec, comme éluant, un

mélange 5:95 de méthanol et de chlorure de méthylène.

[î]D20 - - 30,3 (c - 0,6 dans CH2C12).

EXEMPLE 6: 7EG-Tusal-Bly-P2Chatin-NgiBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 59 mg de H-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NHiBu dans 1 ml d'un

mélange 9:1 de chlorure de méthylène et de tétrahydro-

furanne avec 29 mg d'hydroxybenzotriazole, 43 mg de 7EG-OH et 23 mg de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le produit est ensuite chromatographié avec un mélange méthanol / chlorure de méthanol (1 à 10%). [a]D20 - -18,8o

(c - 1,8 dans CH2C12).

EXEMPLE 7: 7EG-Tmsal-Bly-F2Chaton-NBiBu On dissout 23 mg du composé du titre de l'exemple 6 dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre et on mélange avec 130 mg de réactif de Collin. Après 30 minutes, on filtre le produit sur gel de silice, on le lave avec de

l'acétate d'éthyle et on le concentre par évaporation.

[îZ20 -20,6 (c - 0,3 dans CH2C12).

TEMPLE 8: 3EG-Phe-His-Cha(OH)Bly-MMBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 223 mg de H-Phe-His-Cha(OH)Bly-NHBu dans 2 ml de diméthylformamide avec 60 mg d'hydroxybenzotriazole, 85 mg de 3EG-OH et 80 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le produit brut est purifié sur gel de silice avec un mélange :95 de méthanol et de chlorure de méthylène.

[î]D2 - -23,2 (c - 0,15 dans CH2C12).

EXEMPLE 9: 7EG-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 200mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu dans 2 ml de diméthylformamide avec 50 mg d'hydroxybenzotriazole, 140 mg de 7EG-OH et 70 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le produit brut est recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène / éther / hexane. [OE] D20 -31,3 (c = 0,1 dans

CH2C12).

EXEMPLE 10: AcGlyc-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu On chauffe pendant 24 heures au reflux 115 mg de

AcGlyc-4eg-p-nitrophénol avec 100 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)-

GlyNH-Bu dans 5 ml de tétrahydrofuranne, tout en ajoutant

mg de diméthylaminopyridine et 20 mg de N-méthylmorpho-

line. On dissout le produit brut dans de l'acétate d'éthyle, on extrait la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient le composé du titre;

[]lD20 - 800 (c = 0,05 dans CH2Cl2).

EXEMPLE 11: Glyc-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu On dissout 100 mg du tétraacétate de l'exemple 10 dans 1 ml de méthanol et on ajoute quelques gouttes d'une

solution à 5% de méthylate de sodium dans du méthanol.

Après une heure, on dilue le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange de méthanol, de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient le composé du

titre; [M]D20 - -33,6 (c - 0,1 dans MeOH/CH2Cl2 [1:1]).

EXEMPLE 12: Stear-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir 340 mg de stear-4eg-p-nitrophénol avec 290 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 60 mg de N-méthylmorpholine et mg de diméthylaminopyridine. On chromatogragphie le produit brut avec du chlorure de méthylène à 2% de méthanol et on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient ainsi le

composé du titre; []oD20 _ -18,0: (c - 0,15 dans CH2Cl2).

EXEMPLE 13: H-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNE-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 11, on soumet 32 mg du stéarate de l'exemple 12 à une scission avec du méthylate de sodium dans du méthanol. On obtient ainsi le composé du titre; [a]D20 - 24,3 (c - 0,1 dans

CH2C12).

EXEMPLE 14: Linol-4eg-Phe-Nle-Cha(OE)BlyNH-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir 450 mg de linol-4eg-p-nitrophénol avec 400 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NH-Bu, 90 mg de N-méthylmorpholine et mg de diméthylamino-pyridine. Après chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène à 3% de méthanol, on recristallise le produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce qui donne le composé

du titre; []LD20. - 17,10 (c - 0,15 dans CH2Cl2).

EiMPLE 15: Dinac-aeg-Phe-Nle-Cha(OH)BlYN-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir 525 mg de dinac-4eg-p-nitrophénol avec 400 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 80 mg de N-méthylmorpholine et mg de diméthylaminopyridine. On chromatographie le produit ainsi obtenu avec du chlorure de méthylène à 6% de méthanol et on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient ainsi le

composé du titre; [M]D20 = - 16,80 (c - 0,15 dans CH2C12).

EXEMPLE 16: Chol-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNE-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir 600 mg de chol-4eg-p-nitrophénol avec 300 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 70 mg de N-méthylmorpholine et mg de diméthylaminopyridine. Après cristallisation du produit brut dans un mélange de méthanol, de chlorure de

méthylène et d'éther, on obtient le composé du titre.

EXEMPLE 17:- BOC-Gly-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNE-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir 540 mg de BOC-Gly-4eg-p-nitrophénol avec 500 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 110 mg de N-méthylmorpholine et mg de diméthylaminopyridine. Après cristallisation du produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient le composé du titre; [=]D20 - -23,6o

(c - 0,1 dans CH2C12).

EXEMPLE 18: R-Gly-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNE-BU.RCl On dissout 400 mg du composé de l'exemple 17 dans 4 ml de chlorure de méthylène et on le mélange à 0-5 avec 4 ml d'acide trifluoroacétique. Apres 30 minutes, on répartit la solution entre une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium et on l'évapore. On dissout le résidu d'évaporation dans du méthanol, on ajoute 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré, on évapore et on recristallise le produit dans un mélange de méthanol, de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient ainsi le composé du titre;

[]D20 - -30,0 (c - 0,1 dans MeOH/CH2C12 [1:1]).

EXEMPLE 19: 3EG-Cha-His-Cha(OH)BlylNE-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 500 mg de H-Cha-His-Cha(OH)BlyNH-Bu avec 200 mg de 3EG-OH, 120 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 0,13 ml de dicyclohexylcarbodiimide dans du diméthylformamide. On chromatographie le produit brut avec du chlorure de méthylène à 10% de méthanol et on recristallise le produit dans un mélange de méthanol, de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient ainsi le composé du titre;

[C]D20 = - 34,0 (c = 0,1 dans MeOH/CH2C12 [1:1]).

EXEMPLE 20: (2S,3S)-3-(3EG-Phe-Nle)-amido-l-(isopropyl-

carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol On obtient le composé du titre en procédant comme décrit à l'exemple 4 et en utilisant 284 mg de

chlorhydrate de (2S,3S)-3-(H-Phe-Nle)-amido-l-(isopropyl-

carbamoyl)-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (obtenu selon les

méthodes connues par scission du groupe BOC du (2S,3S)-

3-(N-BOC-Phe-Nle-)amido-l-(isopropylcarbamoyl)amino-4-

cyclohexyl-2-butanol), 111 mg de 3EG-OH, 156 mg de

l-hydroxybenzotriazole, 99 mg de chlorhydrate'de N-éthyl-

N'-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide et 0,07 ml de triéthylamine. On obtient ainsi le composé du titre;

F - 125-128 , [o]D20 - - 12,4 (c - 1 dans le méthanol).

Le (2S,3S)-3-(N-BOC-Phe-Nle)amido-l-(isopropyl-

carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu comme suit:

on mélange à 0 une solution de 273 mg de (2S,3S)-

l-amino-3-(N-BOC-phénylalaninyl-norleucyl)-amido-4-

cyclohexyl-2-butanol dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 0,055 ml d'isocyanate d'isopropyle. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore sous vide poussé. Après cristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène, de

méthanol et d'hexane, on obtient le composé du titre; F -

167 - 1680 (décomposition); [=]D20 - 16,20 (c - 1 dans

le méthanol).

Le produit de départ utilisé dans cet exemple peut être préparé comme suit: a) (2S,3S-3_BOCanino-l-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol A une solution de 5,28 ml de triéthylamine et de 6,3 g de (2S,3S)-l-amino-3-BOCamino-4-cyclohexyl-2-butanol dans 120 ml de dichlorométhane, on ajoute à une température de 2 à 50 4,18 ml de chloroformiate de benzyle et on agite la solution obtenue pendant minutes à la température ambiante. On dilue ensuite la solution avec du dichlorométhane et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. Après chromatographie du résidu sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 3:1 de toluène et d'acétate d'éthyle, on

obtient le (2S,3S)-3-BOC-amino-1-Cbz-amino-4-cyclo-

hexyl-2-butanol sous forme d'une huile légèrement jaunâtre. b) (2S,3S)-3amino-l-Cbz-aaino-4-cyclohexyl-2-butanol A 80 ml d'un mélange 9:1 d'acide acétique et d'acide

chlorhydrique concentré, on ajoute sous refroidis-

sement 8,06 g du composé (2S,3S) de l'exemple a) ci-dessus et on agite la solution ainsi obtenue pendant 1 heure à la température ambiante. Après évaporation à sec du mélange, on obtient le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une

mousse incolore.

c) (2S,3S)-3-(BOC-ph3nylalaninyl-norleuinyl)m ino-l-Cbz-amino-

4-cyclohexyl-2-butanol A une solution refroidie par de la glace et constituée de 6,68 g de BOC-Phe-Nle-OH et de 6,3 g du chlorhydrate brut du composé (2S,3S) de l'exemple b) ci-dessus dans du diméthylformamide, on ajoute par portions 4,06 ml d'azidure de diphénylphosphoryle et 4,94 ml de triéthylamine. La solution limpide ainsi obtenue est agitée pendant la nuit à la température ambiante puis concentrée sous vide. On reprend le produit dans du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,25 N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau,, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 49:1 de dichlorométhane et d'éthanol. Après cristallisation du produit résultant dans du dichlorométhane et de l'hexane, on obtient le composé

du titre, F - 167-168 (décomposition).

d) (2S,3S)_la mino-3-(BOC-phnylalaninyl-norleucinyl)-a mino-

4-cyclohexyl-2-butanol On hydrogène pendant une heure et demie à la température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène et sous pression atmosphérique, 7,0 g du composé (2S,3S) de l'exemple c) ci-dessus et 0,7 g de charbon palladié (10%) dans 140ml de méthanol. On dilue ensuite le mélange avec du dichlorométhane et on le filtre sur Celite. Après évaporation du filtrat sous vide et cristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 140-141 , [a]D20,

-38,5 (c- 1 dans le méthanol).

EXEMPLE 21: 3EG-Tusal-gis-Cha(OH)Bly-NEBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 500 mg de H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu dans du

diméthylformamide avec 206 mg de 3EG-OH, 110 mg d'hydroxy-

benzotriazole et 144 mg de diisopropylcarbodiimide. Après chromatographie du produit brut avec un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (2-10%), on obtient

le composé du titre; [aID20 - -27,6 (c-0,1 dans CH2C12).

EXEMPLE 22: Clof-4eg-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-!Bu On dissout 700 mg de H-PheNle-Cha(OH)Bly-NHBu et 700 mg de Clof-4eg-p-nitrophénol dans une petite quantité de diméthylformamide et, après addition de 50 mg de 4diméthylaminopyridine, on chauffe le mélange à 40 pendant 15 heures. On répartit le mélange entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique et on l'évapore. Après cristallisation du produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'éther, on obtient le composé du titre; ["]D20 -16,7

(c - 0,8 dans CH2C12).

EXEMPLE 23: 7EG-Tmsal-Ris-Cha(HO)Bly-NBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 500 mg de H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu dans une petite quantité de diméthylformamide avec 338 mg de 7EG-OH, 110 mg d'hydroxybenzotriazole et 131 mg de diisopropylcarbodiimide. Après chromatographie du produit brut avec un mélange 5:95 de méthanol et de chlorure de méthylène, on obtient le composé du titre; (oLID20 - 21,0

(c = 0,1 dans CH2C12).

EXEMPLE 24: Me3eg-Tmsal-HBis-Chatin-Leu-t-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 22, on fait réagir 700mg de H-Tmsal-His-Chatin-leu-e-Pic avec 350 mg

de Me3eg-p-nitrophénol et 500 mg de 4-diméthylaminopyri-

dine. Après chromatographie du produit brut avec un mélange de méthanol etde chlorure de méthylène (1-10%), on obtient le composé du titre, [cL] D20 - -26,5 (c = 0,2

dans CH2Cl2).

EXEMPLE 25: Me3eg-Tmsal-(Me3eg)His-Chatin-Leu-_-pic Le composé du titre acylé sur le reste histidine est obtenu comme sous-produit de l'exemple 24;

[=]D20 - -4,70 (c - 0,8 dans Ch2Cl2).

EXEMPLE 26: 3EG-Phe-Nle-Cha(OEL)CE2PO(OMe)2

On fait réagir 830 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)CH2PO-

(OMe)2 dans 15ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne avec 310 mg d'hydroxybenzotriazole,

330 mg de 3EG-OH et 300 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-

(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide. Après 24 heures, on évapore le mélange et on ajoute au résidu, à 0 , une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On dissout le précipité dans de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique d'abord avec de l'acide chlorhydrique 2N puis

avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on

l'évapore et on purifie le produit brut par chromato-

graphie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. On obtient ainsi le composé du titre; [1]D25 -38,7o (c - 0,5 dans

CH2C12)-.

EXEMPLE 27: Niacin-2eg-T-sal-Nle-F2-Chatin-NHEiBu En procédant comme décrit à l'exemple 22, on fait réagir 553 mg de H-Tmsal-Nle-F2-ChatinNHiBu avec 381 mg de Niacin-2eg-p-nitrophénol. On obtient ainsi le composé

du titre [aD]20 - -24,50 (c - 0,1 dans CH2C12).

EXEMPLE 28: Niacin-2eg-Tasal-Nle-F2-Chaton-NHiBu En procédant comme décrit à l'exemple 7, on oxyde 600 mg du composé du titre de l'exemple 27 avec 3,1 g de réactif de Collin. On obtient ainsi le composé du titre;

[]oD20 - -32,6o (c = 0,8 dans CH2C12).

EXMPLE 29: Me(OCH2CH2 2-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NBBu

On fait réagir 100 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-

NHBu dans du diméthylformamide avec 50 mg d'iodure de 3,6,9-trioxadécyle et 50 mg d'éthyldiisoproylamine. Après heures, on isole le produit de la réaction et on le chromatographie avec un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (1-10%), ce qui donne le composé du titre;

[î]D20 - -46,5 (c - 0,15 dans CH2C12).

EXl]PLE 30: 7EG-Tmsal-Nle-Chatin-Leu---Pic En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 400 mg de H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-m-Pic avec 260 mg de 7EG-OH, 80 mg d'hydroxybenzotriazole et 130 mg de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. Après chromatographie du produit brut avec du chlorure de méthylène à 5% de méthanol, on obtient le composé du titre; [=]D2 - -3,9

(c = 0,8 dans CH2C12).

EXEMPLE 31: Niacin-2eg-TRsal-Nle-Chatin-Leu-a-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 22, on fait réagir 500 mg de H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-=Pic dans du

dimithylformamide avec 300 mg de Niacin-2eg-p-nitrophénol.

Après cristallisation du produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient le composé du

titre; [aID20 - -27,2 (c - 0,25 dans CH2Cl2/MeOH (1:1).

* E:XMPLE 32: H-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NHiBu

On dissout 32 mg du composé du titre de l'exemple-

28 dans du méthanol et on hydrolyse avc 4 mg d'oxyde de sodium. On répartit le mélange réactionnel entre une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; [O]D20 - -27,1 (c - 0,6

dans CH2Cl2).

EXEMPLE 33: 3EG-Phe-Cha(OH)Bualy-NEBu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait réagir 325 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)Bualy-NHBu dans 6 ml

d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de tétrahydro-

furanne avec 193 mg d'hydroxybenzotriazole, 118 mg de

3EG-OH et 210 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-dimé-

thylaminopropyl)-carbodiimide. Apres purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol, on obtient le composé du titre; [=ID25 - - 18,70 (c - 0,475

dans CH2Cl2)-.

EXEMPLE 34: Tupac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NEiBu En procédant comme décrit à l'exemple 22, on fait réagir 440 mg de H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu avec 370 mg de H-Tmpac-2eg-p-nitrophénol. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le

composé du titre; [a]D20 - - 19,3 (c - 0,1 dans CH2C12).

EXEMPLE 35: T.pac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NEiBu En procédant comme décrit à l'exemple 7, on oxyde mg du composé du titre de l'exemple 34 avec 100 mg de réactif de Collin. On obtient ainsi le composé du titre;

[a]D20 - - 21,0" (c - 0,2 dans CH2C12).

ErMPLE 36: 3EG-Ada-Nle-Cha(OH)CB2CECl-NRBu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait

réagir 352 mg de chlorhydrate de H-Ada-Nle-Cha(OH)CH2CHCl-

NHBu dans 3,5 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne avec 120 mg d'hydroxybenzotriazole, 0,0815 ml de Néthylmorpholine, 174 mg de 3EG-OH et 105 mg

de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)-

carbodiimide. Le produit brut est purifié sur gel de silice (Lichroprep 25-40) avec un mélange 49:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. On obtient ainsi le composé du

titre, []1D20 - - 14,90 (c - 0,53 dans CH2C12).

EEMPLE 37: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait réagir 502 mg de H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu dans 2, 3 ml

d'un mélange 1:1 de tétrahydrofuranne et de diméthylfor-

mamide avec 208 mg d'hydroxybenzotriazole, 151 mg de

3EG-OH et 143 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-

diméthylaminopropyl)-carbodiimide. Après cristallisation du produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient le composé du titre;

[aL]D20 = - 31,40 (c - 0,50 dans CH2C12.

EXEMPLE 38: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(0OH)C 2CHCl-FBu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait

réagir 338 mg de chlorhydrate de H-Tmsal-Nle-Cha(OH)-

CH2CHCl-NHBu dans 3,7. ml d'un mélange 1:1 de diméthyl-

formamide et de tétrahydrofuranne avec 127 mg d'hydroxy-

benzotriazole, 0,0862 ml de N-ithylmorpholine, 184 mg de

3EG-OH et 111 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-

diméthylaminopropyl)-carbodiimide. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice (Lichroprep RP-18, -63) avec un mélange 8:2 de méthanol et d'eau, on obtient le composé du titre; [cc]D25 = - 22,80 (C - 0,6

dans CH2Cl2).

EXEMPLE 39: 3EG-Ada-Nle-Cha(OH)CH2CRF-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait

réagir 490 mg de chlorhydrate de H-Ada-Nle-Cha(OH)-CH2CHF-

NHBu dans 5 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne avec 172 mg d'hydroxybenzotriazole, 0,0986 ml de Nméthylmorpholine, 248 mg de 3EG-OH et

mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthylamino-

propyl)-carbodiimide. Le produit brut est purifié sur gel de silice (Lichroprep RP-18,40 - '63) avec un mélange 8:2 d'acétonitrile et d'eau. On obtient ainsi le composé du

titre; [CZ]D25 - - 21,80 (c - 0,33 dans CH2Cl2).

EXEMPLE 40: 3EG-Phe-Nle-Cha<09)H2 CIICl-NEu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait

réagir 614 mg de chlorhydrate de H-Phe-Nle-Cha(OH)CH2CHCl-

-NHBu, dans 6,5 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide

et de tétrahydrofuranne avec 224 mg d'hydroxy-

benzotriazole, 0,127 ml de N-méthylmorpholine, 324 mg de

3EG-OH et 196 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-dimé-

thylaminopropyl)-carbodiimide. Après cristallisation du produit brut dans un mélange d'éthanol, d'éther et d'hexane, on obtient le composé du titre; [=]D25 - - 19,80

(c - 0,555 dans MeOH).

EXEMPLE 41: 3EG-Ada-Nle-Cha(OH)Fala-NUu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait réagir 280 mg de H-Ada-Nle-Cha(OH)-FAla-NHBu dans 2, 8 ml

d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de tétrahydro-

furanne avec 96 mg d'hydroxybenzotriazole, 0,055 ml de N-méthylmorpholine, 139 mg de 3EG-OH et 84 mg de

chlorhydratre de N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)-carbo-

diimide. Le produit brut est purifié sur gel de silice avec un mélange 49:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. On obtient ainsi le composé du titre;

[M]D25 - - 35,40 (c - 0,48 dans CH2C12).

ELLEPLE 42: 3EG-Cha(OB)Bly-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 340 mg de H-Cha(OH)Bly-NHBu, 220 mg de 3EG-OH, 310 mg de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide et 310 mg de 1-hydroxybenzotriazole dans 10 ml de diméthylformamide. On obtient ainsi le composé du titre; [=]D2 - 22,7

(c - 1 dans le chlorure de méthylène).

EXEMPLE 43: 3EG-Ada-Nle-Cha(OH)CB2CH(N3)-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait réagir 387 mg de H-Ada-Nle-Cha(OH)CH2CH(N3)-NHBu dans 3,9 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne avec 135 mg d'hydroxybenzotriazole, 196 mg de 3EG-OH et 118 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthylaminoproyl)-carbodiimide. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice neutre (activité III) avec un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. Le produit du titre est lyophilisé

avec du benzène. [=]D25 - - 16,4 (c - 0,555 dans CH2C12).

EXILE 44: 3EG-Phe-Nle-Cha(OH)CE2CH(S-iPr)-NEBu En procédant comme décrit à l'exemple 26, on fait réagir 416 mg de H-Phe-Nle-Cha(OH)CH2CH(S-iPr)- NHBu dans

4,5 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de tétra-

hydrofuranne avec 154 mg d'hydroxybenzotriazole, 224 mg de

3EG-OH et 135 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-dimé-

thylaminopropyl)-carbodiimide. On purifie le produit brut sur gel de silice neutre (activité III) avec un mélange 49:1-19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol et on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'hexane, ce qui donne le composé du titre;

[=]D25 = - 17,1 (c - 0,25 dans MeOH).

EXEMPLE 45: 3EG-His-Cha(OH)Bly-NEBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 440 mg de 3EG-OH, 1,15 g de H-His-Cha(OH)Bly-NHBu, 620 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 420 mg de

N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de diméthyl-

formamide. On obtient ainsi le composé du titre;

F = 128 - 130 ; [t]D25 - - 33,0 (c = 1 dans le méthanol).

XFOLPLE 46: 3EG-Thala-Nle-Chatin-Leu-m-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait 270 g de H-Thala-Nle-Chatin-Leu-a-Pic dans 3 ml de diméthylformamide avec 100 mg d'hydroxybenzotriazole, 84 mg de 3EG-OH et 78 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec du chlorure de méthylène contenant 7% de méthanol. On obtient ainsi le composé du titre; []D20 = - 16,7 ( c - 0,37

dans l'éthanol).

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes proprétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de l'activité de la rénine. C'est ainsi par exemple qu'ils inhibent de 50% l'activité enzymatique de la rénine humaine pure dans le protocole décrit par F. Cumin et coll. dans Bioch. Biophys. Acta 913, 10 - 19 (1987),

lorsqu'ils sont utilisés sur le substrat tétradécapep-

tidique humain à une concentration comprise entre 10-5 M et 10-1l M. Cette activité a été également mise en évidence par les essais d'affinité aux sites de liaison de

la rénine.

Dans la méthode de fixation des anticorps

décrite par K. Poulsen et coll. dans J. Clin. Endocrin.

Metab. 39, 816-825 (1974), les composés de l'invention inhibent l'activité de la rénine du plasma humain à une concentration comprise entre 10-5 M et 10-11 M. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des états caractérisés par une disfonction enzymatique et pour lesquels une inhibition de l'activité

enzymatique est recommandée.

Comme inhibiteurs de la rénine, les composés de l'invention sont appropriés par exemple pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque congestive). Les composés préférés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque sont les composés des exemples 2, 3, 8 à 11, 13, 18, 19, 21 et 46, en particulier ceux des exemples 8 à 11, 13, 21 et 46, spécialement des exemples 13, 21 et 46, le

composé de l'exemple 46 étant spécialement préféré.

Le composé du titre de l'exemple 46 est le

composé préféré pour l'inhibition de la rénine.

Dans la méthode de fixation des anticorps, la concentra-

tion inhibitrice minimale pour ce composé est égale à 0,15 nM/l et la concentration inhibitrice maximale est égale à nM/, CI50 = 1,5 nM/l; le composé de l'exemple 46 peut donc être administré aux humains à une dose quotidienne

comprise entre 1 mg et 10 mg.

Les composés de l'invention exercent également une activité antirétrovirale et sont donc indiqués pour le traitement de maladies provoquées par des rétro-virus y compris les types HTLV-I et III. Cette activit a été mise en évidence dans l'essai FeLV chez le chat [Cerny and Essex, CRC press 1979, pages 233-256; Cockerell et coll., J. Natl. Cancer Inst. 57, 1095-1099 (1976); Cotter et coll., J. Am. Vet. med. Assoc. 166, 449-453 (1975); Essex et coll. Science 190, 790-792 (1975)], cet essai

servant de modèle pour le SIDA humain.

On a rapporté, lors du 25ème ICAAC à Minneapolis du 30 septembre au 2 octobre, qu'un.traitement avc 30 mg de 3'-azido-3'-désoxy-thymidine pendant 14 jours permettait une réduction des titres FeLV d'un facteur de , mais sans guérison. Apres administration des composés de l'invention, on a observé une disparition du virus. Les doses indiquées pour une activité anti-rétrovirale sont

comprises par exemple entre 5 et 20 mg/kg/jour.

Pour les indications ci-dessus, la dose dépend du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés de l'invention sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 0,02 mg/kg et environ 20 mg/kg. Chez les humains, la dose quotidienne recommandée est comprise entre 1 mg et environ 500 mg administrée avantageusement par exemple par voie orale en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant de 0,25 mg à environ 500 mg de

substance active.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, lorsque des groupes acides ou basiques sont présents, sous forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. De tels sels ont le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent être

préparés selon des méthodes connues.

En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel

pharmaceutiquement acceptable, en association avec un -

véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptables.

De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Il est également possible

d'administrer les composés de l'invention par voie nasale.

On peut préparer une composition appropriée pour l'administration par voie nasale en procédant selon les

méthodes connues.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Les inhibiteurs hydrophiles de la rénine.

2.- Les inhibiteurs de la rénine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I o0 I R1-O-(-(CH2)o-0).-(CH2)n-W-C-AB-C-D I dans laquelle W signifie -O-, -NR2- ou -CH2, R2 signifiant l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié, R1 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C20 linéaire ou ramifié, un reste glucidique lié par une liaison glucosidique, un groupe alkylcarbonyle en C2-C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé et

éventuellement substitué, un groupe polyhydroxyalkyl-

carbonyle en C3-C6, ou un groupe phosphoroyle, bis-

(diméthylamino)-phosphoroyle, sulfo, aroyle, hétéro-

aroyle, arylalkyle, arylalkylcarbonyle, hétéroaryl-

alkylcarbonyle ou biotinyle, ou bien R1 signifie un reste de formule R

17 0

dans laquelle

R15 représente l'hydrogène ou la chaîne latérale d'un D-

ou L-amino acide, et R16 et R17, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cs, hydroxyalkyle en C2-C5 ou aminoalkyle en C2-Cs, ou bien R1 signifie un reste de formule

N - (CH2)p- E -

R17- dans laquelle R16 et R17 ont les significations données précédemment, p signifie un nombre entier de 0 à 5, et E signifie une liaison ou un groupe -CO-, ou bien R1 signifie un reste de formule

F-(CH2)p-E-

dans laquelle p et E ont les significations données précédemment, et F représente un groupe de formule

R -- /-_\

R2-N N- A 1'U

_, CNo o R2 a la signification donnée précédemment, m signifie un nombre entier de 1 à 20, n signifie un nombre entier de 0 à 5, o signifie 2 ou 3, A, B ou C, qui peuvent être identiques ou différents, signifient une liaison ou un reste de formule R3 N1 R2 0 R2 dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment, et R3 signifie un halogène ou la chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un amino-acide, ou bien R2 et R3 forment ensemble une chaîne -(CH2)o- o o a la signification donnée précédemment, D signifie un reste de formule

R R R

oN Y 9 X NR9

R R7 R8 R 10

dans laquelle R4 a la même signification que R3, R5 signifie un groupe hydroxy ou amino, et R6 signifie l'hydrogène, ou bien Rs et R6 forment ensemble un groupe oxo, R7 et Re, indépendamment l'un de l'autre, signifient un atome d'hydrogène ou de fluor, R2 et Rl0, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, linéaire ou ramifié, ou signifient respectivement un reste de formule RlR

_R1 R12

n o dans laquelle Rll signifie un groupe alkyle en C-C5 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxyalkyle en CI-C5 linéaire ou ramifié, R12 signifie un groupe hydroxy, alcoxy en Cl-C5 linéaire

ou ramifié, amino, alkylamino en Cl-Cs, aminométhyl-

pyridyle ou benzyle ou un reste de formule

H R

N -*<0_Y

dans laquelle Ri et m ont les significations données précédemment, ou bien Rl signifie un reste d'amino-acide protégé ou non protégé, X signifie une liaison ou bien -O-, -N-, ou R /C-

13 14

ou R13 et R14, indépendamment l'un de l'autre, signifient un atome d'hydrogène ou de fluor, ou ont respectivement les significations données précédemment pour R3, ou bien D signifie un reste de formule

H R

0 9Rl

R R1

R4

dans laquelle R4, R5, Rg, Rl0 et X ont les significations données précédemment, et Z signifie -Ns ou -CH, ou bien D signifie un reste de formule R ill

H N R12

R H 0

dans laquelle R4, RlI et R12 ont les significations données précédemment,

et leurs sels.

3.- Les inhibiteurs de la rénine selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils répondent la formule IY I! RlY-O-(CH2CH20).y(CH2)ny-C-AY-BY-CY-DY IY dans laquelle R1Y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou glucopyranosyle, mY signifie un nombre entier de 2 à 7, et ny signifie O ou 1, AY signifie une liaison ou un reste proline, BY signifie un reste de formule Ry o dans laquelle R3Y signifie un groupe cyclohexylméthyle, benzyle,

triméthylsilylméthyle, p-méthoxybenzyle, 1-ada-

mantylméthyle ou isobutyle, CY signifie un reste de formule w' dans laquelle R3Y' signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-butényle, benzyle, 4-imidazolylméthyle ou pyridylméthyle, DY signifie un reste de formule y AeN R y i

4 7 8

dans laquelle

R4Y signifie un groupe isobutyle, benzyle ou cyclohexyl-

méthyle, et RsY signifie un groupe hydroxy, R6Y signifie l'hydrogène et R7Y et RaY signifient chacun l'hydrogène, ou bien RsY et R6Y forment ensemble un groupe oxo et ROY et RoY signifient chacun le fluor, XY signifie une liaison ou un reste de formule

R R1

13->< 1l4 dans laquelle R13Y et R14Y signifient chacun le fluor, ou bien R14Y signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-butényle, méthylthiométhyle, benzyle, isopropyle ou le chlore et R13Y signifie l'hydrogène, R9Y signifie l'hydrogène, et

R1OY signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, iso-

propyle, iso-butyle, 2-butyle ou un reste de formule y Rl1 yy R 12 dans laquelle R1lY signifie un groupe iso-butyle ou 2-butyle et

R12Y signifie un groupe aminométhylpyridyle.

4.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II Il R1-O-((CH2)o-O).-(CH2)n-W-C-Q II dans laquelle R1, W, o, m et n ont les significations données à la revendication 2 et Q signifie un groupe hydroxy ou p-nitrophényle, avec un composé de formule III

H-A-B-C-D (III)

dans laquelle A, B', C et D ont les significations données à la revendication 2, ou b) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle R5 signifie un groupe hydroxy et R6 l'hydrogène, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R5 et R6

forment ensemble un groupe oxo.

5.- Un composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 3, pour l'utilisation comme

médicament.

6.- Un composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 3, pour l'utilisation comme inhibiteur

de la rénine.

7.- Un composé selon l'une

quelconque des revendications 1 à 3, pour l'utilisation

comme agent à activité anti-rétrovirale.

8.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque

des revendications l'à 3, sous forme libre ou sous forme

d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement

acceptables.

9.- L'utilisation des inhibiteurs hydrophiles de

la rénine selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,

pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque et des

maladies provoquées par des rétro-virus.