FR2614533A1

FR2614533A1 - Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: FR2614533A1
Application number: FR8805201A
Authority: FR
Inventors: Beat Weidmann
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1987-04-23
Filing date: 1988-04-18
Publication date: 1988-11-04
Also published as: GB8809228D0; IT1219542B; BE1002213A5; GB2203740A; IT8847871A0; GB2203740B; JPS63295541A; CH676003A5

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET LES COMPOSES DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A, R, R, R, R ET B SIGNIFIENT DES RESTES ORGANIQUES VARIES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux inhibiteurs de la rénine,

leur préparation et

leur utilisation comme médicaments.

L'invention concerne en particulier les composés de formule I

R1 0

A-N B

H R2 R3 R4

dans laquelle A signifie un groupe amino-acide N-protégé tel que la BOCproline ou un peptide, ou signifie un groupe acyle de formule R5 dans laquelle R5 signifie un groupe alkyle en C1-C10 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl-Cs ou aryloxy en C6C10;

un groupe cycloalkyle en C3-CO0, un groupe (cyclo-

alkyl en C3-C10)-alkyle en C1-C5, un groupe aryle en C6-ClO, un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et un atome d'oxygène

et/ou un atome de soufre, un groupe (hétéro-

aryl)- alkyle en C1-C5 dans lequel le reste hétêro-

aryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de

soufre; un groupe alcoxy en C1-C5 linéaire ou ra-

mifié, un groupe (aryl en C6-C10)-alcoxy en Cl-Cs, ou un groupe de formule R50(CH2CH2O)n(CH2).-, dans laquelle R15 signifie un groupe alkyle en Cl-C5 linéaire ou ramifié, n signifie un nombre entier de 1 à 20 et m signifie un nombre entier de 1 à 5, R1 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, une chaîne latérale hydrophile ou hydrophobe, R2 signifie un groupe hydroxy ou amino, et R3 signifie l'hydrogène, ou bien R2 et R3 signifient ensemble un groupe oxo, B signifie un groupe de formule H R7 R8 Rll

N C N

/I \ y R12 R6 Rg Rlo dans Iaquelle R6 a la même signification que R1 et R7 et R8 ont les mêmes significations que R2 et R3, Rg et Ro10 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou le fluor, R,1 et R12 sont identiques ou différents et signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en Cî-C5

linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en C6-C10o)-

alkyle en C1-C5, un groupe (hétéroaryl)-alkyle en C1-C5, dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote,

d'oxygène ou de. soufre ou 1 atome d'azote et 1.

atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule R13 R14 dans laquelle R13 signifie un groupe alkyle en

Cl-Cs linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy-

alkyle en Cl-C5 linéaire ou ramifié, R14 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C5 linéaire ou ramifié, un groupe amino ou alkylamino en C1-C5 dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié,-un groupe aminométhylpyridyle ou un

groupe benzyle, --

C signifie une liaison, ou I R H Ri6 RPl o R16 et R17 signifient, indépendamment l'un de

l'autre, l'hydrogène ou le fluor, ou ont la signi-

fication donnée pour R4, oubien B signifie un groupe de formule

R7 R12

I!

N C \O O "

RS 0

dans laquelle R4, Rs, R7 et R12 ont les significations indiquées plus haut et D signifie

-N- ou -CH-.

! Les atomes de carbone asymétriques peuvent avoir la configuration R ou S. Les configurations

indiquées dans la formule IY suivante sont préférées.

Les composés préférés de formule I sont ceux correspondant à la formule Iy - RjY O

AY-N BY IY

H R2Y R3Y R4Y

dans laquelle

AY signifie un groupe benzyloxycarbonyle, tert-butoxy-

carbonyle, pivaloyle, benzoyle ou adamantylcarbo-

nyle,

R1y signifie un groupe cyclohexylméthyle, phényl-

méthyle, isobutyle et R2y et R3Y signifient ensemble un groupe oxo, ou bien R2Y signifie l'hydrogène et R3Y signifie un groupe hydroxy, R4Y signifie un groupe phénylméthyle, n-butyle, isobutyle, isopropyle, pyridylméthyle, 2-butényle ou méthylthiométhyle, By signifie un groupe de formule

H R8Y R7Y R11Y

N CY N

R12Y R6Y RgY Ro10Y 0 dans laquelle R6Y signifie un groupe isobutyle, benzyle ou cyclohexylméthyle et

ROY signifie un groupe hydroxy et R8Y signifie l'hydro-

gène, lorsque RgY et Ro10Y signifient l'hydrogène, ou bien R7Y et R8Y signifient ensemble un groupe oxo, lorsque RgY et Ro10Y signifient le fluor, CY signifie une liaison ou un groupe de formule

R17Y R16Y

C/ dans laquelle R16Y et R17Y signifient le fluor, ou bien R16Y a la signification de R4Y et R17Y signifie l'hydrogène, RllY signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R12Y signifie l'hydrogène, un groupe méthyle, i-propyle, i-butyle, 2-butyle ou un groupe de formule R13Y R14Y dans laquelle R13Y signifie un groupe i-butyle et

R14Y signifie un groupe aminométhylpyridyle.

Dans la formule I, lorsque Rs signifie un groupe alkyle en Cl-Clo linéaire ou ramifié il s'agit en particulier d'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, 2,2-diméthyléthyle, pentyle, hexyle etc., spécialement un groupe méthyle, tert-butyle et 2,2- diméthyléthyle; lorsque Rs signifie un groupe alkyle substitué par un groupe aryloxy, il s'agit spécialement d'un groupe phénoxyméthyle ou 1- ou

2-naphtyloxyméthyle, de préférence un groupe 1-naphtyl-

oxyméthyle; lorsque R5 signifie un groupe cycloalkyle

en C3-C10, il s'agit d'un groupe cyclopropyle, cyclo-

butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou adamantyle; lorsque R5 signifie un groupe (cycloalkyl en C3-C10O)-alkyle en C1-Cs, le reste cycloalkyle peut avoir les significations indiquées plus haut, Rs signifiant en particulier un groupe 2-cyclohexyléthyle ou 2-(1-adamantyl) éthyle; lorsque Rs signifie un groupe aryle en C6-C10, il s'agit spécialement d'un gropue phényle ou 1- ou 2-naphtyle, de préférence un groupe 1-naphtyle; lorsque R5 signifie un groupe hétéroaryle, il s'agit en particulier d'un groupe pyridyle, thiényle

ou furyle et lorsqu'il signifie un groupe hétéroaryl-

alkyle, le reste hétéroaryle et le reste alkyle ont de préférence les significations indiquées ci-dessus;

lorsque R5 signifie un groupe alcoxy linéaire ou rami-

fié, il s'agit en particulier d'un groupe éthoxy ou tert-butoxy, et lorsqu'il signifie un groupe (aryl en

C6-C10)alcoxy en C1-Cs, il a en particulier les signi-

fications indiquées plus haut pour les groupes aryle et

alkyle et signifie de préférence un groupe benzyloxy.

Dans le groupe RisO(CH2CH2)n(CH2)m-, R15 signifie de préférence un groupe méthyle, n signifie de préférence un nombre entier de 4 à 12, spécialement 7,

et m signifie de préférence 1.

La chaîne latérale hydrophobe représentée par R1 et R4 peut signifier par exemple un groupe

n-butyle, isobutyle, benzyle, 2-butényle, 2-méthylthio-

éthyle ou cyclohexylméthyle; la chaîne latérale hydro-

phile représentée par R1 et R4 peut signifier par exemple un groupe 4imidazolylméthyle, pyridylméthyle

ou hydroxyalkyle.

Lorsque Rll et R12 signifient un groupe (aryl en Cl-Cs)alkyle en C1-C5, ils signifient de préférence un groupe (phényl)alkyle en C1-C5, spécialement un groupe benzyle et lorsque Rll et R12

signifient un groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéro-

aryle signifie spécialement un groupe pyridyle,

thiényle ou furyle et le reste alkyle a les signifi-

cations indiquées plus haut.

Lorsque R1l et R12 signifient un groupe alkyle en C1-C5, le groupe alkyle a les significations indiquées plus haut pour R5, limitées aux groupes

contenant de 1 à 5 atomes de carbone.

Lorsque R13 signifie un groupe alkyle en C1-C5, le groupe alkyle a les significations indiquées

plus haut, et signifie spécialement un groupe iso-

propyle, n-butyle, isobutyle et 2-méthylbutyle.. Le groupe hydroxyalkyle signifie de préférence un groupe hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle. Lorsque R14 signifie un groupe aminométhylpyridyle, il s'agit de préférence

du groupe aminométhyl-2-pyridyle.

La préparation des composés de formule I peut être effectuée de la manière suivante: a) on fait réagir un composé de formule II R1.0 A-Ni H [

H 0 R4

dans laquelle A, R1 et R4 sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule H-B, dans laquelle B est tel que défini plus haut; b) on oxyde un composé de formule I dans laquelle R7 signifie OH et R8 signifie H, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R7 et R8 forment ensemble un groupe oxo; c) on réduit un composé de formule I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R2 signifie OH et R3 signifie H; d) on réduit une liaison multiple dans les chaînes latérales R4, R16 ou R17, ou e) on scinde le groupe protecteur dans un composé de formule I dans laquelle A signifie t-BOC et on

acyle à nouveau l'amine libre.

Le procédé a) est effectué selon les procédés connus dans la chimie des peptides. On opère

par exemple en présence de N,N'-dicyclohexylcarbo-

diimide (en ajoutant du 1-hydroxybenzotriazole) dans un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène,

et à des températures comprises entre 0 et la tempé-

rature ambiante.

Le procédé b) est effectué en oxydant l'alcool de formule I avec CrO3.Py2 (réactif de Collin) dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le

diméthylformamide, pour former la cétone corres-

pondante. Le procédé c) est effectué de préférence en réduisant la cétone de formule I avec NaBH4 dans un solvant tel que le méthanol, pour former l'alcool correspondant. Le procédé d) est effectué de façon appropriée en présence de palladium (10% sur charbon actif) comme catalyseur, dans un solvant tel que l'éthanol, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 5 atm., et à des températures comprises entre la

température ambiante et 60"C.

La réaction selon le procédé e) est effectuée de préférence en scindant le groupe t-BOC en présence d'acide trifluoroacétique à des températures comprises entre 0 et 50, et en acylant l'amine libre avec un dérivé réactif de l'acide, par exemple l'ester avec l'hydroxy-succinimide, dans un solvant tel que le

chlorure de méthylène.

Les composés de départ utilisés dans les procédés ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés de manière connue, par exemple comme décrit aux

exemples suivants.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon des méthodes

connues. Les racémiques et/ou les mélanges de diasté- -

réoisomères peuvent être séparés selon les méthodes connues. Lorsqu'ils contiennent des groupes acides ou basiques, les composés de formule I peuvent également former des sels, par exemple des sels métalliques tels que les sels de sodium ou des sels d'addition d'acides

tels que les chlorhydrates.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés

Celsius et sont non corrigées.

Dans les exemples suivants, les abréviations suivantes sont utilisées:

H-F2CHaOH Acide (3R,45)-4-amino-5-cyclohexyl-

2,2-difluoro-3-hydroxy-valérique

H-F2CHo-OH Acide (4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2,2-

difluoro-3-oxo-valérique

H-Cha(OH)Ala-OH Acide (2R,4S,5S)-5-amino-6-cyclo-

hexyl-4-hydroxy-2-méthyl-caproïque

H-Cha(OH)Nle-OH Acide (2R,4S,5S)-5-amino-2-butyl-6-

cyclohexyl-4-hydroxy-caproïque

H-Cha(O)Nle-OH Acide (2R,55)-5-amino-2-butyl-6-

cyclohexyl-4-oxo-caproïque

H-Cha(OH)Bly-OH Acide (2R,4S,5S)-5-amino-2(E-2-

butényl)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-

caproïque

H-Cha(O)Bly-OH Acide (2R,5S)-5-amiino-2-(E-2-

butényl)-6-cyclohexyl-4-oxo-

caproïque

H-Cha(OH)Phe-OH Acide (2R,4S,5S)-5-amino-2-benzyl-6-

cyclohexyl-4-hydroxy-caproique

H-Cha(O)Phe-OH Acide (2R,5S)-5-amino-2-benzyl-6-

cyclohexyl-4-oxo-caproïque

H-Leu(O)Leu-OH Acide (2R,5S)-5-amino-2-isobutyl-7-

méthyl-4-oxo-caprylique BOC Tert-butyloxycarbonyle Z Benzyloxycarbonyle [M]D est toujours mesuré à 20 C Exemple 1: t-BOC-Cha(O)Bly-F2Cha-NHiBu On fait réagir 140 mg de F2ChaNHiBu dans 2

ml de tétrahydrofuranne avec 170 mg de t-BOC-Cha(O)-

Bly-OH en présence de 120 mg d'hydroxybenzotriazole et 97 mg de N,N'dicyclohexylcarbodiimide pendant 2 heures à 0 , et ensuite pendant 24 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité et on chromatographie le filtrat sur

gel de silice avec un mélange éther/hexane (10-50%).

[]D - _-7,3 (c - 0,4 dans le chlorure de méthylène).

Exemple 2: t-BOC-Cha(O)Bly-F2Cho-NHiBu On dissout 22 mg du produit de l'exemple 1 dans 1,8 ml de chlorure de méthylène et on le mélange avec 84 mg de réactif de Collin (CrO3.Py2). Au bout de minutes, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on filtre le mélange sur Hyflo et gel de silice et on lyophilise le filtrat dans du benzène. [=]D - + 4,60 (c - 0,17

dans le chlorure de méthylène).

Exemple 3: t-BOC-Cha(O)Nle-F2Cha-NHiBu On dissout 12 mg du produit de l'exemple 1 dans 1,2 ml d'éthanol et on hydrogène le mélange pendant 4 heures en présence de 1,4 mg de Pd/C. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. [(]D - 5,7 (c = 0,14 dans le chlorure de méthylène). Exemple 4: t-BOC-Leu(O)Leu-F2Cha-Leu-2-picoline En procédant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 115 mg de F2ChaLeu-2-picoline, 78 mg de t-BOC-Leu(O)Leu-OH, 60 mg d'hydroxybenzotriazole et

47 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On chromato-

graphie le produit à l'état brut sur gel de silice avec de l'éther. ["]D = + 8,0 (c.= 0,2 dans le chlorure de méthylène). Exemple 5: t-BOC-Cha(O) Phe-Cha(OH)Phe-NHBu En procédant comme décrit à l'example i on

fait réagir 34 mg de Cha(OH)Phe-NHBu, 40 mg de t-BOC-

Cha(O)Phe-OH, 25 mg d'hydroxybenzotriazole et 20 mg de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. On chromatographie le produit à l'état brut sur gel de silice avec un mélange éther/hexane (40 à 100%). [a]D - + 13,7 (c = 0,1 dans

le chlorure de méthylène).

Exemple 6: t-BOC-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 1 on

fait réagir 37 mg de Cha(OH)Bly-NHBu, 40 mg de t-BOC-

Cha(O)Bly-OH, 17 mg d'hydroxybenzotriazole et 22 mg de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. On chromatographie le produit à l'état brut avec un mélange éther/hexane (40 à 100%). [a]D 0 - 11,4 (c - 0,1 dans le chlorure de méthylène). Exemple 7: t-BOC-Cha(O)Nle-Cha(OH)Nle-NHBu On dissout 30 mg du produit de l'exemple 6 dans 2 ml d'éthanol, et on hydrogène le mélange pendant 3 heures en présence de 3 g de Pd/C. [OE]D 13,00

(c - 0,1 dans le chlorure de méthylène).

Exemple 8: t-BOC-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu On dissout 10 mg du produit de l'exemple 6 dans 0,5 ml de méthanol et on fait réagir avec 5 mg de borohydrure de sodium. Au bout d'une demi-heure, on dilue la dolution avec de l'éther, on la lave avec une solution aqueuse 2N d'acide tartrique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on

l'évapore. On obtient le produit sous forme d'un mé-

lange de diastéréoisomères (environ 2:1).

Exemple 9: Z-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu On laisse reposer pendant 1 heure 30 mg du

produit de l'exemple 6 dans un mélange 1:1 d'acide tri-

fluoroacétique et de chlorure de méthylène (0,5 ml), ce qui provoque la scission du groupe protecteur. On dilue ensuite le mélange avec du chlorure de méthylène, on l'extrait avec une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, on sèche la phase organique avec du carbonate de potassium, on l'évapore et on la fait réagir à 506 avec 15 mg de N(benzyloxycarbonyloxy)-succinimide dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne. On dissout le produit à l'état brut dans l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. [ a]D

- 14,6 (c - 0,05 dans le chlorure de méthylène).

Exemple 10: t-BOC-Leu(O)Leu-F2Cho-Leu-2-picoline On fait réagir 65 mg du produit de l'exemple 4 avec 150 mg de réactif de Collin en procédant comme décrit à l'exemple 2. ["]D du produit du titre = 16,20

(c = 0,1 dans le chlorure de méthylène).

Produit intermédiaire: t-BOC-Cha(O)Bly-OH On dissout 293 mg de t-BOCCha(OH)Bly-OH dans 7 ml de diméthylformamide et on fait réagir avec 1,54 g de réactif de Collin. On répartit le mélange réactionnel entre de l'éther et une solution aqueuse de bisulfate de potassium, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Exemple 11: BOC-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-Leu-"-picoline En procédant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 66 mg de H-Cha(OH)BlyLeu-=-picoline, 52 mg de BOC-Cha(O)Bly-OH, 20 mg d'hydroxybenzotriazole et 30 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On chromatographie le produit à l'état brut avec du chlorure de méthylène à 3% de méthanol. [=]D _ - 26, 0 (c = 0,1 dans le

chlorure de méthylène).

Exemple 12: BOC-Cha(O)Bly-Cha(OH)Ala-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 0,84 g de H-Cha(OH)Ala-NHBu, 1,09 g de BOCCha(O)Bly-OH, 0,5 g d'hydroxybenzotriazole et 0,6g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. On chromatographie le produit à l'état brut sur gel de silice avec un mélange éther/chlorure de méthylène (20-60%). [M]D _ -16,9 (c

0,2 dans le chlorure de méthylène).

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Les composés de l'invention sont appropriés comme inhibiteurs de l'activité de la rénine et inhibent de 50% l'activité enzymatique de la rénine humaine pure dans le protocole décrit par F. Cumin et coll. dans Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987),

lorsqu'ils sont utilisés sur le substrat tétradéca-

peptide humain à une concentration comprise entre 10-5 M et 10-1l M. Cette activité a été également mise en évidence dans les essais d'affinité aux sites de

liaison de la rénine.

Dans la méthode de fixation des anticorps décrite par K. Poulsen et J. Jorgensen dans J. Clin. Endocrin. Metab. 39, 816-825 (1974), les composés de l'invention inhibent l'activité de la rénine du plasma humain à une concentration comprise entre 10-5 M et -1l M. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et

le traitement des états caractérisés par une dis-

fonction enzymatique et pour lesquels une inhibition de

l'activité enzymatique est recommandée.

Comme inhibiteurs de la rénine, les composés de l'invention sont appropriés par exemple pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque congestive). Les composés préférés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque sont les composés des exemples 1 et 4 à 12, en particulier ceux des exemples 5, 6 et 8 à 10, en particulier ceux des exemples 5, 6, 8 et 10, le composé

de l'exemple 8 étant spécialement préféré.

Le composé du titre de l'exemple 8 est le composé préféré pour l'inhibition de la rénine. Dans la méthode de fixation des anticorps, la concentration inhibitrice minimale pour ce composé est égale à 0,15 nM/l et la concentration inhibitrice maximale est égale à 15 nM/l, CIs50 = 1,5 nM/l; le composé de l'exemple 8 peut donc être administré aux humains à une

dose quotidienne comprise entre 1 mg et 10 mg.

Les composés de l'invention exercent également une activité antirétrovirale et sont donc indiqués pour le traitement de maladies provoquées par des rétrovirus y compris les types HTLV-I et-III. Cette activité a été mise en évidence dans l'essai FeLV chez le chat [Cerny + Essex, CRC press 1979, p. 233-256; Cockerell et coll., J. Natl. Cancer Inst. 57, 1095-1099 (1976); Cotter et coll., J. Am. Vet. med. Assoc. 166, 449-453 (1975); Essex et coll., Science 190, 790-792 (1975)]- cette essai servant de modèle pour le SIDA humain. On a rapporté (lors du 25ème ICAAC à Minneapolis, du 30 sept. au 2 oct.) qu'un traitement avec 30 mg de 3'azido-3'-déoxy-thymidine pendant 14 jours, permettait une réduction des titres FeLV d'un facteur de 10, mais sans guérison. Après administration

des composés de l'invention, on a observé une dispa-

rition du virus. Les doses indiquées pour une activité

anti-rétrovirale sont comprises par exemple entre 5 et.

mg/kg/jour.

Pour les indications ci-dessus, la dose dépend du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 0,02 mg/kg et environ 20 mg/kg. Chez les humains, la dose quotidienne recommandée est comprise entre environ 1 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement par exemple par voie orale en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant

de 0,25 mg à environ 500 mg de substance active.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, lorsque des groupes acides ou basiques sont présents, sous forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. De tels sels ont le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent

être préparés selon des méthodes connues.

En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un

véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple

sous forme de solutions ou de suspensions injectables.

La dénomination chimique complète des composés des exemples 1 à 12 est la suivante:

Isobutylamide de l'acide (3R,4S,7R,10S)-5-aza-7-(E-2-

butényl)-10-tert-butyloxycarbonylamino-11-cyclohexyl-

4-cyclohexylméthyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-6,9-dioxo-

undécanoïque.

Isobutylamide de l'acide (4S,7R,10S)-5-aza-7-(E-2-

butényl)-10-tert-butyloxycarbonylamino-11-cyclohexyl-

4-cyclohexylméthyl-2,2-difluoro-3,6,9-trioxo-undéca-

noique.

Isobutylamide de l'acide (3R,4S,7R,10S)-5-aza-7-butyl-

O10-tert-butyloxycarbonylamino-ll-cyclohexyl-4-cyclo-

hexyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-6,9-dioxo-undécanoïque.

2-picolylamide de l'acide (2S,6R,7S,10OR,13S)-3,8-

diaza-2,10-diisobutyl-13-tert-butyloxycarbonylamino-

7-cyclohexylméthyl-5,5-difluoro-6-hydroxy-15-méthyl-

4,9,12-trioxo-palmitique.

Butylamide de l'acide (2R,4S,5S,8R,11S)-6-aza-2,8-

dibenzyl-ll-tert-butyloxycarbonylamino-12-cyclo-

hexyl-5-cyclohexylméthyl-4-hydroxy-7,10-dioxo-

laurique.

Butylamide de l'acide (2R,4S,5S,8R,11S)-6-aza-2,8-

di(2-butényl)-11-tert-butyloxycarbonylamino-12-

cyclohexyl-5-cyclohexylméthyl-4-hydroxy-7,10-

dioxolaurique.

Butylamide de l'acide (2R,4S,5S,8R,11S)-6-aza-2,8-

dibutyl-ll-tert-butyloxycarbonylamino-12-cyclo-

hexyl-5-cyclohexylméthyl-4-hydroxy-7,10-dioxo-

laurique.

Butylamide de l'acide (2R,4S,5S,8R,lORS,11S)-6-aza-

2,8-di(2-butényl)-11-tert-butyloxycarbonylamino-12-

cyclohexyl-5-cyclohexylméthyl-4,10-dihydro-7-oxo-

laurique.

Butylamide de l'acide (2R,4S,5S,8R,11S)-6-aza-11-

benzyloxycarbonylamino-2,8-di(2-butényl)-12-cyclo-

hexyl-5-cyclohexylméthyl-4-hydroxy-7,10-dioxo-

laurique.

2-picolylamide de l'acide (2S,7S,0lR,13S)-3,8-diaza-

2,10-diisobutyl-13-tert-butyloxycarbonylamino-7-

cyclohexylméthyl-5,5-difluoro-15-méthyl-4,6,9,12-

tétraoxo-palmitique.

2-picolylamide de l'acide (2S,5R,7S,8S,11R,14S)-3,9-

diaza-5,11-di(E-2-butényl)-14-tert-butyloxycarbonyl-

amino-8,14-di(cyclohexylméthyl)-7-hydroxy-2-isobutyl-

4,10,13-trioxo-tétradécanoïque.

Butylamide de l'acide (2R,4S,5S,8R,11S)-6-aza-8-(2E-

butényl)-11-tert-butyloxycarbonylamino-12-cyclo-

hexyl-5-cyclohexylméthyl-4-hydroxy-2-méthyl-7,10-

dioxo-laurique.

Claims

REVENDICATIONS

1. Les composés de formule I

R -

A-N 3 1

H R2 R3 R4

dans laquelle A signifie un groupe amino-acide N-protégé ou un

peptide, ou signifie un groupe 0.

acyle de formule i Rs dans laquelle R5 signifie un groupe alkyle en C1Clo0 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C5 ou aryloxy en C6-C10,

un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe (cyclo-

alkyl en C3-C10)-alkyle en Cl-C5, un groupe aryle en C6-C10, un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et un atome d'oxygène

et/ou un atome de soufre,un groupe (hétéro-

aryl)-alkyle en C1-C5 dans lequel le reste hétéro-

aryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou i atome de

soufre, un groupe alcoxy en Cl-C5 linéaire ou ra-

mifié, un groupe (aryl en C6-C10)-alcoxy en Cq-C5, ou un groupe de formule R15O(CH2CH20)n(CH2).-, dans laquelle Rls signifie un groupe alkyle en CI-C5 linéaire ou ramifié, n signifie un nombre entier de 1 à 20 et m signifie un nombre entier de 1 à 5, R1 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, une chaîne latérale hydrophile ou hydrophobe, R2 signifie un groupe hydroxy ou amino, et R3 signifie l'hydrogène, ou bien R2 et R3 signifient ensemble un groupe oxo, B signifie un groupe de formule H R7 Ra N c N X11 R6 Rg \Y R1 ô R12 dans laquelle R6 a la même signification que R1 et R7 et Re ont les mêmes significations que R2 et R3, R9 et R1o signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou le fluor, RIl et R12 sont identiques ou différents et signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-Cs

linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en C6-C10)-

alkyle en Cl-Cs, un groupe (hétéroaryl)-alkyle en Ci-C5, dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule R13 R14 dans laquelle R13 signifie un groupe alkyle en

C1-C5 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy-

alkyle en Cl-C5 linéaire ou ramifié, R14 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Cl-Cs linéaire ou ramifié, un groupe amino ou alkylamino en Cl-Cs dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié, un groupe aminométhylpyridyle ou un groupe benzyle,

signifie une liaison, ou -N- ou -

H R16 R17

o R16 et R17 signifient, indépendamment l'un de

l'autre,.l'hydrogène ou le fluor, ou ont la signi-

fication donnée pour R4, ou bien B signifie un groupe de formule

R7 R12

xN s4zC s0 0/

R5 0

dans laquelle R4, R5, R7 et Rz12 ont les significations indiquées plus haut et D signifie

-N- ou -CH-.

2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule IY

R1Y O0

AkY-N

AY-H * BY IY

H R2Y R3Y R4Y

dans laquelle

Ay signifie un groupe benzyloxycarbonyle, tert-butoxy-

carbonyle, pivaloyle, benzoyle ou adamantylcarbo-

nyle,

R1Y signifie un groupe cyclohexylméthyle, phényl-

H R8Y R7Y R11Y

N CY NX

R12Y R6Y RgY 'RloYR O dans laquelle R6Y signifie un groupe isobutyle, benzyle ou cyclohexylméthyle et

R7Y signifie un groupe hydroxy et R8Y signifie l'hydro-

gène, lorsque RgY et Ro10Y signifient l'hydrogène, ou bien RY et R8y signifient ensemble un groupe oxo, lorsque R9Y et Ro10Y signifient le fluor, CY signifie une liaison ou un groupe de formule R17>Y oR16Y dans laquelle R16Y et R17Y signifient le fluor, ou bien R16Y a la signification de R4Y et R17Y signifie l'hydrogène, Rl1lY signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R12Y signifie l'hydrogène, un groupe méthyle, i-propyle, i-butyle, 2-butyle ou un groupe de formule R131Y /avR14Y dans laquelle R13Y signifie un groupe i-butyle et

R14Y signifie un groupe aminométhylpyridyle..

3. Le butylamide de l'acide (2R,4S,5S,8R,

11S)-6-aza-11-benzyloxycarbonylamino-2,8-di(2-

butényl)-12-cyclohexyl-5-cyclohexylméthyl-4-hydroxy-

7,10-dioxo-laurique.

4. Un procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II

R1 0

A-.N OH

l 1 Hd0 R4 i dans laquelle A, RI et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule H-B, dans laquelle B est tel que défini à la revendication 1; b) On oxyde un composé de formule I dans laquelle R7 signifie OH et R8 signifie H, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R7 et R8 forment ensemble un groupe oxo; c) on réduit un composé de formule I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R2 signifie OH et R3 signifie H; d) on réduit une liaison multiple dans les chaînes latérales R4, R16 ou R17, ou e) on scinde le groupe protecteur dans un composé de formule I dans laquelle A signifie t-BOC et on

acyle à nouveau l'amine libre.

5. Un composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 3 pour l'utilisation comme médi-

cament.

6. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme substance

active, un composé selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 3, sous une forme pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant

pharmaceutiquement acceptable.

7. L'utilisation des composés spécifiés à

l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la

préparation d'un médicament destiné au traitement de

l'hypertension ou de l'insuffisance cardiaque conges-

tive.