NO301074B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive analoger av peptidasesubstrater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive analoger av peptidasesubstrater Download PDF

Info

Publication number
NO301074B1
NO301074B1 NO894300A NO894300A NO301074B1 NO 301074 B1 NO301074 B1 NO 301074B1 NO 894300 A NO894300 A NO 894300A NO 894300 A NO894300 A NO 894300A NO 301074 B1 NO301074 B1 NO 301074B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alcohol
equivalents
reaction
reacting
Prior art date
Application number
NO894300A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894300D0 (no
NO894300L (no
Inventor
Daniel Schirlin
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO894300D0 publication Critical patent/NO894300D0/no
Publication of NO894300L publication Critical patent/NO894300L/no
Publication of NO301074B1 publication Critical patent/NO301074B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Radio Relay Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive analoger av visse peptidasesubstrater hvori nitrogenatomet av den spaltbare amidbinding er blitt erstattet med en difluormetylengruppe, og hvori carbonylgruppen av dets tilstøtende amidbinding er blitt erstattet med en terminal aminfunksjon, hvilke nye analoger har den egenskap at de inhiberer renin og er anvendbare ved behandling av hypertensjon.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel
I :
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
En forbindelse kan foreligge i fri form, f.eks. amfo-terisk form, eller i saltform, f.eks. syreaddisjons-, alkali-metall- eller anionisk (f.eks. ammonium) saltform. En forbindelse i fri form kan omdannes til en saltform på en hvilken som helst kjent måte og vice versa. Eksempler på saltformer er trifluoracetat-, hydroklorid-, natrium-, kalium- og ammonium-former. Med mindre annet er angitt er de a-aminosyrebyggende blokker av disse peptidasesubstratanaloger fortrinnsvis i deres L-konfigurasjon.
Forbindelsen av formel I inhiberer renin og er derfor anvendbar som antihypertensivt middel som er anvendbart ved behandling av hypertensjon. For dens sluttelige anvendelse kan styrken og andre biokjemiske parametere av de enzyminhiberende karakteristika for forbindelsen lett bestemmes ved standard biokjemiske teknikker vel kjent innen faget. Aktuelle dose-områder for dens spesifikke sluttelige anvendelse vil selvsagt avhenge av arten og strengheten av sykdomstilstanden hos den pasient eller det dyr som skal behandles, som bestemt av legen. Det forventes at det generelle sluttelige administrer-ingsdoseringsområde vil være 0,01-10 mg/kg pr. dag for en effektiv terapeutisk effekt, hvor 0,1-10 mg/kg pr. dag er foretrukket.
Den terapeutiske aktivitet av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt sammenlignet med en nær-liggende, kjent forbindelse.
De undersøkte forbindelser var
De angitte forbindelser ble undersøkt med hensyn til deres aktivitet som renininhibitorer.
Flere uker før undersøkelsen ble apene instrumentert med aterielle og venøse kanyler og ble saltberøvet under anvendelse av furosemid og en lav natriumdiett. De ble deretter anbrakt i tvangsstoler og ble dosert i.v. med 5 mg/kg over 60 minutter (83,3 ug/kg/minutt i 60 minutter) (løsnings-middel: 5 % dekstrose/vann), og etter en utskyllingsperiode ble de dosert p.o. med 30 mg/kg (løsningsmiddel: vann) under anvendelse av en nasogastisk slange. De ble først dosert i.v. med den kjente forbindelse og deretter med forbindelsen fremstilt ifølge eksemplet, og deretter p.o. med den kjente forbindelse og forbindelsen fremstilt ifølge eksempelet.
Av angitte data fremgår det klart at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser uventede og glimrende resultater idet den utviser en klar reduksjon av plasmarenin-aktivitet ved oral administrering, i motsetning til den kjente forbindelse som ikke utviste noen oral aktivitet.
Som det fremgår bevirket forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved en oral dose på 30 mg/kg, en plasma-renininhibering som varte fra 4 til 6 timer etter en enkel dose.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved en forbindelse av formel
hvori Ra er hydrogen og R' 'b er C^.g-alkyl eller P'g, idet P'g er en beskyttende gruppe, underkastes oksidasjon, hvilken oksidasjon utføres iht. oksidasjonsprosedyrene (a), (b), (c) eller (d) som følger: (a) fremstilling av et in situ sulfoniumaddukt ved omsetning av 2-6 ekvivalenter dimetylsulfoksyd med 1-3 ekvivalenter (CF3CO)20 eller (C0C1)2; hvilken reaksjon finner sted i et inert løsningsmiddel under vannfrie betingelser innen et temperaturområde på -5-80 °C til -5-50 °C, sulfoniumaddukt et bringes i kontakt med ca. 1 ekvivalent av en alkohol av formel II, hvilken alkohol er oppløst i et inert løsningsmiddel eller minimale mengder av dimetylsulfoksyd, reaktantene tillates å reagere ved -5-50 °C i fra 10-30 min., og reaksjonen fullføres ved tilsetning av 3-10 ekvivalenter av et tertiært amin; (b) omsetning av en alkohol av formel II med pyridiniumdikromat ved å bringe reaktantene sammen i en pulver-formet vannoppfangende molekylsil i nærvær av iseddik ved 0-50 °C; (c) omsetning av en alkohol av formel II med 1-5 ekvivalenter av et kromsyreanhydrid-pyridinkompleks, hvilket
kompleks er dannet in situ i et inert løsningsmiddel under en inertatmosfære under anvendelse av vannfrie betingelser, hvilken omsetning av alkoholen utføres i kromsyreanhydrid-pyridinkompleks-reaksjonsblandingen i fra 1-15 timer;
(d) omsetning av en alkohol av formel II med 1,1,1-triacetoksy-2,l-benzoksiodol-3(3H)-on, hvilken reaksjon ut-føres i et inert løsningsmiddel under vannfrie betingelser i en inertatmosfære i fra 1-48 timer, hvilke reaksjoner (a), (b), (c) eller (d) eventuelt etterfølges av avbeskyttelse av ethvert beskyttet amin, etterfulgt av spalting av P'g.
Reaksjonsski erna
hvori Ra og R' 'b er som tidligere definert, og Pg er en beskyttende gruppe.
Spaltingen av de beskyttende grupper kan utføres ved en hvilken som helst standardteknikk kjent innen faget, slik som de som er illustrert i de spesifikke etterfølgende eksempler. På lignende måte kan koblingsprosedyrene etter spalting av den Pg-beskyttende gruppe utføres etter standard-prosedyrer vel kjent innen faget.
Oksidasjonen kan utføres via den velkjente Swern-oksidasjonsprosedyre, eller med en modifisert Jones' reaksjon under anvendelse av pyridiniumdikromat, eller et kromsyreanhydrid-pyridiniumkompleks, eller med 1,1,l-triacetoksy-2,1-benzoksiodol. Hvis det er noen beskyttende grupper på restene av de a-aminosyrebyggende blokker, må selvsagt slike beskyttende grupper fjernes etter oksidasjon.
Generelt utføres Swern-oksidasjonen ved omsetning av 2-10 ekvivalenter dimetylsulfoksyd (DMSO) med 1-6 ekvivalenter trifluormetyleddiksyreanhydrid [(CF3CO)20] eller oksalylklorid [(C0C1)2], hvilke reaktanter er oppløst i et inert løsnings-middel , f.eks. metylenklorid (CH2C12), og hvor reaktoren foreligger under en inertatmosfære (f.eks. nitrogen eller en ekvivalent virkende gass) under vannfrie betingelser ved temperaturer på *80 °C til -5-50 °C, under dannelse av et in situ sulfoniumaddukt som tilsettes ca. 1 ekvivalent av den egnede alkohol (VI).
Fortrinnsvis oppløses alkoholene i et inert løsnings-middel, f.eks. CH2C12eller minimale mengder av DMSO, og reak-sjonsblandingen tillates å oppvarmes til -s-50 °C (i 10-20 min.), hvorpå reaksjonen fullføres ved tilsetning av 3-10-ekvivalenter av et tertiært amin, f.eks. trietylamin, N-metylmorfolin etc.
Generelt kan den modifiserte Jones' oksidasjonsprose-dyre hensiktsmessig utføres ved omsetning av alkoholene (VI) med pyridiniumdikromat i diklormetan ved å bringe reaktantene sammen i vannopp f angende molekylsilpulver (f. eks. malt molekylsil på 3 Ångstrøm), hvori angitte kontakt foretas i nærvær av iseddik ved ca. 0-50 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur, etterfulgt av isolering og deretter eventuelt fjerning av aminbeskyttende grupper.
Alternativt kan 1-5 ekvivalenter av et kromsyre-an-hydrid-pyridinkompleks [dvs. et Sarett-reagens fremstilt in situ (se Fieser og Fieser "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, s. 145, og Sårett et al., J.A.C.S. 25, 422 (1953)], hvilket kompleks er fremstilt in situ i et inert løsnings-middel (f.eks. CH2C12) i en inertatmosfære under vannfrie betingelser ved 0-50 °C tilsettes til en ekvivalent av alkoholene (VI), hvorpå reaktantene får reagere i 1-15 timer, etterfulgt av isolering og eventuell fjerning av aminbeskyttende grupper.
En annen alternativ fremgangsmåte for omdannelse av alkoholene (VI) til de ønskede ketoner er en oksidasjonsreak-sjon som anvender perjodan (dvs. 1,1,l-triacetoksy-2,1-benzok-siodol [se Dess Martin, J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)]. Denne oksidasjon utføres ved å bringe ca. 1 ekvivalent av alkoholene (VI) i kontakt med 1-5 ekvivalenter perjodan (fortrinnsvis 1,5 ekvivalent), hvilket reagens foreligger i suspensjon i et inert løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid) under en inertatmosfære (fortrinnsvis nitrogen) under vannfrie betingelser ved 0-50 °C (fortrinnsvis romtemperatur), og ved at reaktantene tillates å reagere i fra 1-48 timer. Eventuell avbeskyttelse av de aminbeskyttende grupper kan utføres som ønsket etter at ketonene er blitt isolert.
Det etterfølgende spesifikke eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
A. N1-( tert♦- butoksycarbonyl)- 5- sykloheksyl- 2. 2- difluor- 3-hydroksy- N4- rN- isovalervl- L-( 0- metyl ) tyrosyl- L- n- valyn - 1, 4-pentandiamin
Til en omrørt løsning av 0,325 g (0,86 mmol) N-isovaleryl-L-(0-metyl)tyrosyl-L-n-valin i 8 ml tørt acetonitril under nitrogen ble tilsatt 0,090 g N-metylmorfolin. Den resulterende løsning ble avkjølt til4-20 °C. 0,117 g (0,86 mmol) isobutylklorformiat ble dråpevis tilsatt den av-kjølte reaksjonsblanding. Etter 10 min. ble en løsning av 0,300 g (0,89 mmol) N1 -(tert.-butoksycarbonyl)-5-sykloheksyl-2, 2-difluor-3-hydroksy-l,4-pentandiamin i 3 ml tørt acetonitril tilsatt den avkjølte blanding. Etter omrøring i 4 timer ved ^-20 °C fikk temperaturen på blandingen stige til romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 15 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og det resulterende residuum ble kromatografert (silicagel; etyl acetat/sykloheksan, 1:1) under dannelse av tittelforbindelsen i 61 % utbytte.
Rf: 0,16 (silicagel; etylacetat/sykloheksan, 1:1). Analyse beregnet for C36H58N407F2: C %: 62,05; H %: 8,39; N %: 8,04
Funnet: C %: 62,06; H %: 8,30; N %: 8,00.
B. N1- ( tert. - butoksycarbonyl)- 5- sykloheksyl- 2, 2- dif luor- N4- TN-isovaleryl- L-( 0- metyl Hyrosyl- L- n- valyll - 3- okso- l, 4- pentandiamin
En løsning av 0,330 g (0,47 mmol) av alkoholen ifølge A i 5 ml metylenklorid ble tilsatt en blanding av 0,314 g pyridiniumdikromat, 0,573 g 3A molekylsiler og 0,010 ml iseddik i 10 ml metylenklorid. Omrøringen ble fortsatt i 15 timer ved romtemperatur. Den urene blanding ble renset ved kromatografi (silicagel; etylacetat/sykloheksan, 1:1) under dannelse av tittelforbindelsen i 76 % utbytte som et hvitt, fast materiale.
Rf: 0,67 (silicagel; etylacetat).
Analyse beregnet for C36H56N407F2:
C %: 62,23; H %: 8,12; N %: 8,06
Funnet: C %: 62,31; H %: 8,06; N %: 8,16.
C. 5- sykloheksyl- 2, 2- dif luor- N4- TN- isovaleryl- L- ( 0- metyl) tyro-syl- L- n- valyll - 3- okso- l. 4- pentandiamin, hydroklorid
En blanding av 0,207 g (0,3 mmol) av ketonet ifølge B i en mettet løsning av hydrogenklorid i dietyleter (10 ml) og tetrahydrofuran (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Et hvitt bunnfall ble dannet i løpet av dette tidsrom. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i dietyleter og ble fordampet til tørrhet (tre ganger). Residuet ble omkrystallisert fra etanol/dietyleter under dannelse av 0,128 g av tittelforbindelsen (68 % utbytte).
Rf: 0,65 (silicagel; Ac0H/Bu0H/H20, 2:6:2).
Analyse beregnet for C31H48N405F2, HC1 (1,25 H20):
C %: 56,96; H %: 7,94; N %: 8,57
Funnet: C %: 56,89; H %: 7,99; N %: 8,51.
Ved å følge de ovenfor angitte teknikker, så vel som ved anvendelse av andre kjente teknikker, så vel som ved sam-menligning med forbindelser kjent for å være anvendbare for behandling av de ovenfor angitte sykdomstilstander, er det antatt at tilstrekkelig materiale er tilgjengelig for å gjøre fagmannen i stand til å utøve oppfinnelsen. Ved den sluttelige anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres selvsagt forbindelsene i egnede farmasøytiske preparater, slik som tabletter, kapsler eller eliksirer, for oral administrering, eller i sterile løsninger eller suspensjoner for paren-teral administrering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter (mennesker og dyr) med behov for slik behandling i oppdelte doser gitt flere ganger pr. dag. Som ovenfor angitt vil dosen variere, avhengig av strengheten av sykdommen, vekten av pasienten og andre faktorer som hører til fagmannens kunnskap.
Typisk formuleres de ovenfor beskrevne forbindelser i farmasøytiske preparater som diskutert i det etterfølgende.
Den nødvendige mengde av en forbindelse eller blanding av forbindelser av formel I eller et fysiologisk aksepta-belt salt sammensettes med en fysiologisk akseptabel bærer, eksipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliserings-middel, smaksgivende middel etc. i en enhetsdoseringsform iht. akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv substans i disse preparater er slik at en egnet dose i det angitte dose-område erholdes.
Eksempler på adjuvanser som kan inkorporeres i
tabletter, kapsler o.l. er følgende: et bindemiddel, slik som gummi tragant, akasie, maisstivelse eller gelatin; en eksipiens, slik som mikrokrystallinsk cellulose; et oppbrytende middel, slik som maisstivelse, pregelatinert stivelse, algin-syre o.l.; et smøremiddel, slik som magnesiumstearat; et søt-ningsmiddel, slik som sucrose, lactose eller saccharin; et smaksgivende middel, slik som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebærsmak. Når enhetsdoseringsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialene av den ovenfor angitte type inneholde en væskeformig bærer, slik som en fettolje. For-skjellige andre materialer kan være til stede som belegnings-midler eller for på annen måte å modifisere den fysikalske form av doseringsenheten. Eksempelvis kan tabletter belegges med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller elik-sir kan inneholde den aktive forbindelse, sucrose som søt-ningsmiddel, metyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et fargestoff og et smaksgivende middel, slik som kirsebær- eller appelsinsmak.
Sterile preparater for injeksjon kan formuleres iht. konvensjonell farmasøytisk praksis ved oppløsning eller suspendering av den aktive substans i en bærer, slik som vann for injeksjon, en naturlig forekommende vegetabilsk olje, slik som sesamolje, kokosnøttolje, peanøttolje, bomullsfrøolje, eller en syntetisk fettbærer, slik som etyloleat e.l. Buffere, konserveringsmidler, antioksidanter o.l. kan inkorporeres om nødvendig.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel
    eller farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedat en forbindelse av formel
    hvori Ra er hydrogen og R' 'b er C1.6-alkyl eller P'g, idet P'g er en beskyttende gruppe, underkastes oksidasjon, hvilken oksidasjon utføres iht. oksidasjonsprosedyrene (a), (b), (c) eller (d) som følger: (a) fremstilling av et in situ sulfoniumaddukt ved omsetning av 2-6 ekvivalenter dimetylsulfoksyd med 1-3 ekvivalenter (CF3CO)20 eller (C0C1)2; hvilken reaksjon finner sted i et inert løsningsmiddel under vannfrie betingelser innen et temperaturområde på 4-80 °C til *50 °C, sulfoniumadduktet bringes i kontakt med ca. 1 ekvivalent av en alkohol av formel II, hvilken alkohol er oppløst i et inert løsningsmiddel eller minimale mengder av dimetylsulfoksyd, reaktantene tillates å reagere ved 4-50 °C i fra 10-30 min., og reaksjonen fullføres ved tilsetning av 3-10 ekvivalenter av et tertiært amin; (b) omsetning av en alkohol av formel II med pyridiniumdikromat ved å bringe reaktantene sammen i en pulver-formet vannoppfangende molekylsil i nærvær av iseddik ved 0-50 °C; (c) omsetning av en alkohol av formel II med 1-5 ekvivalenter av et kromsyreanhydrid-pyridinkompleks, hvilket kompleks er dannet in situ i et inert løsningsmiddel under en inertatmosfære under anvendelse av vannfrie betingelser, hvilken omsetning av alkoholen utføres i kromsyreanhydrid-pyridinkompleks-reaksjonsblandingen i fra 1-15 timer; (d) omsetning av en alkohol av formel II med 1,1,1-triacetoksy-2,l-benzoksiodol-3(3H)-on, hvilken reaksjon ut-føres i et inert løsningsmiddel under vannfrie betingelser i en inertatmosfære i fra 1-48 timer, hvilke reaksjoner (a), (b), (c) eller (d) eventuelt etterfølges av avbeskyttelse av ethvert beskyttet amin, etterfulgt av spalting av P'g.
NO894300A 1988-10-28 1989-10-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive analoger av peptidasesubstrater NO301074B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88402735A EP0371179A1 (en) 1988-10-28 1988-10-28 Novel analogs of peptidase substrates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO894300D0 NO894300D0 (no) 1989-10-27
NO894300L NO894300L (no) 1990-04-30
NO301074B1 true NO301074B1 (no) 1997-09-08

Family

ID=8200435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894300A NO301074B1 (no) 1988-10-28 1989-10-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive analoger av peptidasesubstrater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5114927A (no)
EP (2) EP0371179A1 (no)
JP (1) JP2899327B2 (no)
CN (1) CN1031880C (no)
AT (1) ATE147405T1 (no)
AU (1) AU622723B2 (no)
CA (1) CA2001265C (no)
DE (1) DE68927630T2 (no)
DK (1) DK537589A (no)
ES (1) ES2099072T3 (no)
FI (1) FI95272C (no)
GR (1) GR3023027T3 (no)
HU (1) HU209311B (no)
IL (1) IL92102A (no)
NO (1) NO301074B1 (no)
PH (1) PH27239A (no)
PT (1) PT92140B (no)
ZA (1) ZA898026B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
CA2021660A1 (en) * 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
IL95380A0 (en) * 1989-09-05 1991-06-30 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
US6008196A (en) * 1994-06-02 1999-12-28 Hoechst Marion Roussel, Inc. Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
JP4221059B2 (ja) * 1994-06-02 2009-02-12 アベンティス・インコーポレイテッド エラスターゼインヒビターのプロドラッグとしてのアシル化エノール誘導体
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
FR2914920B1 (fr) 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
DE3674131D1 (de) * 1985-04-19 1990-10-18 Upjohn Co Substituierte dihalo-statin-reninhemmungsmittel.
DE3683541D1 (de) * 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
JPS63503380A (ja) * 1986-01-16 1988-12-08 アボット・ラボラトリーズ ペプチド類似体
ES2052560T3 (es) * 1986-06-05 1994-07-16 Ici America Inc Compuestos difluorcetonicos.
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1031880C (zh) 1996-05-29
AU622723B2 (en) 1992-04-16
DE68927630D1 (de) 1997-02-20
IL92102A (en) 1994-07-31
FI895109A0 (fi) 1989-10-27
PT92140B (pt) 1996-03-29
IL92102A0 (en) 1990-07-12
HUT51649A (en) 1990-05-28
EP0368719A3 (en) 1991-10-02
PT92140A (pt) 1990-04-30
ZA898026B (en) 1990-07-25
HU895473D0 (en) 1990-01-28
EP0368719A2 (en) 1990-05-16
HU209311B (en) 1994-04-28
EP0371179A1 (en) 1990-06-06
AU4386789A (en) 1990-05-03
CA2001265C (en) 2001-05-01
CA2001265A1 (en) 1990-04-28
US5114927A (en) 1992-05-19
JPH02172961A (ja) 1990-07-04
DK537589A (da) 1990-04-29
NO894300D0 (no) 1989-10-27
EP0368719B1 (en) 1997-01-08
DK537589D0 (da) 1989-10-27
PH27239A (en) 1993-05-04
CN1043504A (zh) 1990-07-04
JP2899327B2 (ja) 1999-06-02
DE68927630T2 (de) 1997-06-12
ES2099072T3 (es) 1997-05-16
NO894300L (no) 1990-04-30
FI95272B (fi) 1995-09-29
GR3023027T3 (en) 1997-07-30
FI95272C (fi) 1996-01-10
ATE147405T1 (de) 1997-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5498728A (en) Derivatives of L-tryptophanal and their use as medicinals
EP1638968B1 (en) Hexahydropyridoisoqinolines as dpp-iv inhibitors
DE69427557T2 (de) Peptide-Analoge mit irreversibler Interleukin-1 Beta-Protease Inhibitoren
AU665536B2 (en) Novel sphingoglycolipid and use thereof
AU663207B2 (en) Inhibitors of retroviral proteases
EP0277588B1 (en) Prolinal derivatives
EA027363B1 (ru) Производные бетулина
US4954512A (en) Anti-ulcer composition
HU208703B (en) Process for producing orally administrable elastase inhibitors and pharamceutical compositions containing them
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
NO301074B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive analoger av peptidasesubstrater
CA2309546A1 (en) N-[2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4-fluorophenyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)acetoxyl]-l-aspartic acid aldehyde as an in vivo inhibitor of interleukin-1.beta. converting enzyme (ice)
CZ137994A3 (en) Peptide phosphonyloxymethyl ketone, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such ketone or the pharmaceutical composition
EP3440051B1 (en) Neuropeptide s receptor (npsr) agonists
Ghosh et al. Potent HIV-1 protease inhibitors: stereoselective synthesis of a dipeptide mimic
EP1262181B1 (en) Use of isothiazole derivatives as urease inhibitors for the treatment of helicobacter pylori induced gastrointestinal diseases
IL101358A (en) Tiagabine hydrochloride crystalline monohydrate, its preparation and pharmaceutical preparations containing the same
HU198740B (en) Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients
FR2614533A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
HRP20030385A2 (en) Lactam compound
EP1657244B1 (en) 2-thiaquinolizidines as glycosidase and glycosyltransferase inhibitors
US4748187A (en) Opioid peptide-degrading enzyme inhibitor with a germanium compound
US7410980B2 (en) Crystals of taxane derivative and process for their production
EP1385858A1 (fr) Nouveaux derives 5-thio-ss-d-xylopyranosides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
EP1993555B1 (fr) Composition contenant des derives d'amidine ou de carboxamide et des steroides a titre de medicament

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees