JPH02172961A - 新規なペプチダーゼ基質類似体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野〕
本発明は切れ易いアミド結合の窒素原子が、ジフルオロ
メチレン部分で置き換えられており、その隣接するアミ
ド結合のカルボニル部分が末端アミン官能基で置き換え
られているある種のペプチダーゼ基質の新規な類似体に
関し、この新規な類似体はり−ニンを阻害する性質を有
しており、高血圧の治療に有用である。
メチレン部分で置き換えられており、その隣接するアミ
ド結合のカルボニル部分が末端アミン官能基で置き換え
られているある種のペプチダーゼ基質の新規な類似体に
関し、この新規な類似体はり−ニンを阻害する性質を有
しており、高血圧の治療に有用である。
本発明は次の構造式を有するリーニンの阻害剤に間する
。
。
バ2
式中R1はα−アミノ酸又はペプチドであって、任意付
加的にその末端窒素原子上に保護基を有することもあり
うるものであり、 R2は飽和ヒドロカルビル部分であるか、又は阻害剤を
酵素の活性位置に向ける役割をする特徴的なα−アミノ
酸の残基であり、 R3は特徴的にα−アミノ酸の残基であるか又は飽和ヒ
ドロカルビル部分であり、 RaとRhは活性強化部分である。
加的にその末端窒素原子上に保護基を有することもあり
うるものであり、 R2は飽和ヒドロカルビル部分であるか、又は阻害剤を
酵素の活性位置に向ける役割をする特徴的なα−アミノ
酸の残基であり、 R3は特徴的にα−アミノ酸の残基であるか又は飽和ヒ
ドロカルビル部分であり、 RaとRhは活性強化部分である。
式!に包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定義
及び/又は例示する前に、ペプチド類に関するより基本
的な概念の幾つかを述べることが便利であり、本明細書
で関係する文章及び式の読解及び理解の助けとなり得る
6例えばプロリンを除いて全ての灰白質で見出されるα
−アミノ酸はα−炭素原子上に共通したデノミネーター
である遊離カルボキシル基と遊離未M喚アミノ基を有し
ている。(プロリンではプロリンのα・アミノ基は@1
負されているので実際にはα・イミノ酸であるが、便宜
上α−アミノ基と呼ばれる)、付は加えると各々のα−
アミノ酸は特徴的R基を有しており、R基は側鎖である
か、α・アミノ酸のα−炭素原子に結合すでいる残基で
ある0例えはグリシンのR基残基は水素であり、アラニ
ンはメチルであり、バリンについてはイソプロピルであ
る。
及び/又は例示する前に、ペプチド類に関するより基本
的な概念の幾つかを述べることが便利であり、本明細書
で関係する文章及び式の読解及び理解の助けとなり得る
6例えばプロリンを除いて全ての灰白質で見出されるα
−アミノ酸はα−炭素原子上に共通したデノミネーター
である遊離カルボキシル基と遊離未M喚アミノ基を有し
ている。(プロリンではプロリンのα・アミノ基は@1
負されているので実際にはα・イミノ酸であるが、便宜
上α−アミノ基と呼ばれる)、付は加えると各々のα−
アミノ酸は特徴的R基を有しており、R基は側鎖である
か、α・アミノ酸のα−炭素原子に結合すでいる残基で
ある0例えはグリシンのR基残基は水素であり、アラニ
ンはメチルであり、バリンについてはイソプロピルであ
る。
(このように本明細書を通じてR2及びR3部分は各示
されたα・アミノ酸に対するR−基残基である。
されたα・アミノ酸に対するR−基残基である。
α・アミノ酸のこれらの特徴的R−基はこの技術でよく
知られている。
知られている。
式目ト般概念に包含される化合物のiI!囲を定義する
便宜の為、藁びに本発明で開存する個勺の酵素の各々に
関ずろサブゼネリックな概念により包含される化合物の
範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミノ酸は11
似の機能的特性をけりする挿々の群に分類した。これら
の群(D、E、F、G及びK)及びα・アミノ酸に対し
て認められている省略方法は表I及U■に述べられてい
る。
便宜の為、藁びに本発明で開存する個勺の酵素の各々に
関ずろサブゼネリックな概念により包含される化合物の
範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミノ酸は11
似の機能的特性をけりする挿々の群に分類した。これら
の群(D、E、F、G及びK)及びα・アミノ酸に対し
て認められている省略方法は表I及U■に述べられてい
る。
表1
C: Ser、 TI+r、G111、Asn、 Cy
ss His、(3−ピラゾリル)Ala−(4−ピリ
ミジニル)Ala、及びそれらのN−メチル誘導体、 D : Pro及び1nd E : Ala、β−Ala、 Leu、 lle、
Val、n−Val、β−VaLMet%n−Leu及
びそれらのN−メチル誘導体類F : Pike、 T
yr、0−メチルチロシン、(3−ピラゾリル)Ala
、 (4−ピリミジニル)^la、Trp、 Na1
(1)、及びそれらのN・メチル誘導体類G : Gu
y、 5ar Kニア七チル(Ac)、サクシニル(5uc)、ベンゾ
イル〈82)、t−ブチロキシカルボニル(Boc)、
カルボベンツキシ(CBZ) 、)シル(Ts)、ダン
シル(DNS)、イソバレリル(lva)、メトキシサ
クシニル(MeO5uc) 、l・7ダマンタンスルホ
ニル(AdSO2) 、l−アダマンタンアセチル(A
dAc) 、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ)
、フェニル7セチル、t・ブチルアセチル(Tba)
、ビス〔0−ナフチル)メチルコアセチル(BNMA
) 、又は ■ 又は−8−であり、Rzは6、lO又は12個の炭關 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、アロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルてあって1〜6個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって1〜6個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、フルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの、5
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミド(即ちアシル
7ミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル)で
あって1〜15詞の炭素原子を含有するものから選ばれ
る1〜3[1の基で適当に置換されているものであるが
、但しアシルスルホンアミドがアリールを含有するとき
はそのアリールは更にフルオロ、クロロ、70モ、ヨー
ド及びニトロbζら選ばれる基でalfAされることが
出来る)、及びこれらと宣能基として均等な池の末端ア
ミノ保護基。
ss His、(3−ピラゾリル)Ala−(4−ピリ
ミジニル)Ala、及びそれらのN−メチル誘導体、 D : Pro及び1nd E : Ala、β−Ala、 Leu、 lle、
Val、n−Val、β−VaLMet%n−Leu及
びそれらのN−メチル誘導体類F : Pike、 T
yr、0−メチルチロシン、(3−ピラゾリル)Ala
、 (4−ピリミジニル)^la、Trp、 Na1
(1)、及びそれらのN・メチル誘導体類G : Gu
y、 5ar Kニア七チル(Ac)、サクシニル(5uc)、ベンゾ
イル〈82)、t−ブチロキシカルボニル(Boc)、
カルボベンツキシ(CBZ) 、)シル(Ts)、ダン
シル(DNS)、イソバレリル(lva)、メトキシサ
クシニル(MeO5uc) 、l・7ダマンタンスルホ
ニル(AdSO2) 、l−アダマンタンアセチル(A
dAc) 、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ)
、フェニル7セチル、t・ブチルアセチル(Tba)
、ビス〔0−ナフチル)メチルコアセチル(BNMA
) 、又は ■ 又は−8−であり、Rzは6、lO又は12個の炭關 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、アロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルてあって1〜6個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって1〜6個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、フルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの、5
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミド(即ちアシル
7ミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル)で
あって1〜15詞の炭素原子を含有するものから選ばれ
る1〜3[1の基で適当に置換されているものであるが
、但しアシルスルホンアミドがアリールを含有するとき
はそのアリールは更にフルオロ、クロロ、70モ、ヨー
ド及びニトロbζら選ばれる基でalfAされることが
出来る)、及びこれらと宣能基として均等な池の末端ア
ミノ保護基。
表■
アミノ酸
アラニン
アルキギニン
アスパラギン
アスパラギン酸
Asn + Asp
システィン
グルタミン
グルタミン酸
Gln + Glu
グリシン
ヒス子ジン
イソロイシン
ロイシン
リジン
■
Ala
r3
Asn
Asp
sx
ys
Gln
G + 11
lx
Guy
l i s
1e
Leu
ys
メチオニン
フェニルアラニン
プロリン
セリン
スレオニン
トリプトファン
チロシン
バリン
ノルバリン
ノルロイシン
l−ナフチルアラニン
2−インドリンカルボン酸
サルコシン
et
pHe
Pr。
Ser
hr
rp
Tyr
a
−Va
−Leu
Nal(1)
nd
ar
本明細書を通して、特定の1ヒ合物は短縮表現R1R2
[CF2R3NRaRb]を用いて定義できる。
[CF2R3NRaRb]を用いて定義できる。
この式に於いて大括弧で括ったCF2R3NRaRb部
分は窒素原子がCF2部分で置き喚えられ、そのカルボ
ニル部分がNRaRb部分で置き換えられ、モしてR3
がそのように11篭正されたP′、アミノ酸のα炭素原
子(図示なし)についている残基又は置換基であるpl
11000正されたα−アミノ酸であることが明らかで
ある。もちろんR2はP1位置に於けるa−アミノ酸を
表し、R5部分はR2又はP2h)らR5迄の1α置に
於けるα−アミノ酸又はペプチド(4個までのα−アミ
ノ酸からなるもの)を表し、その末端α−アミノ酸はl
T:意付加的にその窒素原子上に7ミノ保護基を有する
こともできる0例えは CBZ−His−β−Val−Phe−n−Leu−L
eu−[CF2−Gly−NHCH3]として記載され
る化合物は、R1部分、即ちヒスチジンの末端α−アミ
ノ酸のα位置に於けるアミノ基が、カルボベンゾキシ(
CBZ)保護基を有しており、R4−位置α−アミノ酸
がβ−Valであり、P3位位置−アミノ酸がPheて
あり、P2位置のα−アミノ酸がn−Leuであり、L
euはP1位置のα−アミノ酸であり、 pl1100
0−アミノ酸の[CF2G、l)’NHCll3]部分
が、窒素原子がジフルオロメチルで置き換えられている
場合を表しており、N HC11、はRaがメチルでR
bが水素であるP′110置のα−アミノ酸(この場合
グリシン)のカルボニル部分を置き換えたモノメチルア
ミノ部分である化合物である0式1の構造の方法によれ
ば同し化合物が次の様に記載される。
分は窒素原子がCF2部分で置き喚えられ、そのカルボ
ニル部分がNRaRb部分で置き換えられ、モしてR3
がそのように11篭正されたP′、アミノ酸のα炭素原
子(図示なし)についている残基又は置換基であるpl
11000正されたα−アミノ酸であることが明らかで
ある。もちろんR2はP1位置に於けるa−アミノ酸を
表し、R5部分はR2又はP2h)らR5迄の1α置に
於けるα−アミノ酸又はペプチド(4個までのα−アミ
ノ酸からなるもの)を表し、その末端α−アミノ酸はl
T:意付加的にその窒素原子上に7ミノ保護基を有する
こともできる0例えは CBZ−His−β−Val−Phe−n−Leu−L
eu−[CF2−Gly−NHCH3]として記載され
る化合物は、R1部分、即ちヒスチジンの末端α−アミ
ノ酸のα位置に於けるアミノ基が、カルボベンゾキシ(
CBZ)保護基を有しており、R4−位置α−アミノ酸
がβ−Valであり、P3位位置−アミノ酸がPheて
あり、P2位置のα−アミノ酸がn−Leuであり、L
euはP1位置のα−アミノ酸であり、 pl1100
0−アミノ酸の[CF2G、l)’NHCll3]部分
が、窒素原子がジフルオロメチルで置き換えられている
場合を表しており、N HC11、はRaがメチルでR
bが水素であるP′110置のα−アミノ酸(この場合
グリシン)のカルボニル部分を置き換えたモノメチルア
ミノ部分である化合物である0式1の構造の方法によれ
ば同し化合物が次の様に記載される。
式中もちろん指定されたシスβ−v1、P h e%n
−L eusLeu、 Gly部分はα・アミノ酸の
α−炭素原子についているR基残基を表す。
−L eusLeu、 Gly部分はα・アミノ酸の
α−炭素原子についているR基残基を表す。
更に特定すれば、本発明によって包含されるリニンを阻
害する能力のある新規な化合物は式〔式中R、!! P
2P、P4P5であるか又は’2P3P4P5Pgであ
り、Pgは■(群の末端アミノ保護基であり、好ましく
はC[lZ、 Tba又はlvaてあり、R2はC,E
、又はF群のα−アミノ酸であるか又は であり、好ましくはn−Vat、n−Leu、旧S、(
3−ピラゾリル)Ala又は(4−ピリミジニル)Al
aであり、R3はE又はF群のα−アミノ酸であるか又
は削除されており、好ましくはNa1(1)、Phe又
はO−メチルチロシンであり、 R4は削除されているかり、E、又はF群のα−アミノ
酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−V
alであり、 R5は削除されているか叉はC,E又はF群のα−アミ
ノ酸、好ましくはHisであり、 R2はE又はF群のα−アミノ酸の残基、C1〜6アル
キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル又
は2−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシクロヘ
キシルメチルであり、 R3はE、F又はG群のα−アミノ酸の残基、01〜6
アルキル、ベンジル、シクロl−キシルメチル、フェネ
チル又は2−ピリジルメチルであり、好ましくはE及び
G群の残基であり、最も好ましくは、Gly、 Val
、n−Val又はn−Leuであり、RaはHであるか
E、F、Gnのα−アミノ酸の残基、C1〜6アルキル
、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチルであ
り、好ましくはGly。
害する能力のある新規な化合物は式〔式中R、!! P
2P、P4P5であるか又は’2P3P4P5Pgであ
り、Pgは■(群の末端アミノ保護基であり、好ましく
はC[lZ、 Tba又はlvaてあり、R2はC,E
、又はF群のα−アミノ酸であるか又は であり、好ましくはn−Vat、n−Leu、旧S、(
3−ピラゾリル)Ala又は(4−ピリミジニル)Al
aであり、R3はE又はF群のα−アミノ酸であるか又
は削除されており、好ましくはNa1(1)、Phe又
はO−メチルチロシンであり、 R4は削除されているかり、E、又はF群のα−アミノ
酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−V
alであり、 R5は削除されているか叉はC,E又はF群のα−アミ
ノ酸、好ましくはHisであり、 R2はE又はF群のα−アミノ酸の残基、C1〜6アル
キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル又
は2−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシクロヘ
キシルメチルであり、 R3はE、F又はG群のα−アミノ酸の残基、01〜6
アルキル、ベンジル、シクロl−キシルメチル、フェネ
チル又は2−ピリジルメチルであり、好ましくはE及び
G群の残基であり、最も好ましくは、Gly、 Val
、n−Val又はn−Leuであり、RaはHであるか
E、F、Gnのα−アミノ酸の残基、C1〜6アルキル
、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチルであ
り、好ましくはGly。
Leu、 n−Val又はlleであり、RbはHであ
るか、C1〜6アルキル、好ましくはHであり、上記C
,D、E、F、G及びK1ffは以下のものからなる。
るか、C1〜6アルキル、好ましくはHであり、上記C
,D、E、F、G及びK1ffは以下のものからなる。
C: Ser、 Thr、Gln、 Asn%CysS
His、 (3−ピラゾリル)Ala、 (4−ピリミ
ジニル)Ala、及びそれらのN・メチル誘導体、 D : Pro及びInd E : Ala、 β−Ala、 Leu、
lie、Val、 n−Val。
His、 (3−ピラゾリル)Ala、 (4−ピリミ
ジニル)Ala、及びそれらのN・メチル誘導体、 D : Pro及びInd E : Ala、 β−Ala、 Leu、
lie、Val、 n−Val。
β−Val、Met、 n−Leu及びそれらのN−メ
チル誘導体類 F : Phe、 Tyr、0−メチルチロシン、(3
−ピラゾリル)Ala、 (4−ピリミジニル)Ala
、 Trp、Na1(1)、及びそれらのN−メチル誘
導体類G : Gly、 Sar ■(=7七チル(Ac)、サクシニル(5uc)、ベン
ソイル(Hz)、t−ブチロキシカルボニル(Iloc
)、カルボベンゾキシ(COX) 、)シル(Ts)、
ダンシル(DNS)、イソバレリル(lva)、メトキ
シサクシニル(MeO5uc)、ト7ダマンタンスルホ
ニル(AdSl)2) 、1−7ダマンタンアセチル(
AdAc) 、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ
) 、フェニル7セチル、t−ブチルアセチル(Tba
) 、ビス((1−ナフチル)メチル)アセチル(BN
MA) 、及び及び 又は ― O11 口 S−Rzは6.10又は12個の炭 儒 素原子を含有する7リール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって1〜6個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって鳳〜61IIの炭素原子を含
有するもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノで
あってアルキル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの
、5−テトラシロ、及びアシルスルホン7ミトであって
1〜15I41の炭素原子を含有するものから選ばれる
1〜3個の基で適当に置換されているものであるが、但
しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときはそ
のアリールは更にフルオロ、クロロ、70モ、ヨード及
びニトロから選ばれる基で置換されろことが出来る)で
ある、〕 の化合物、その水和物、アイソスター及び製薬上受入れ
られる塩である。
チル誘導体類 F : Phe、 Tyr、0−メチルチロシン、(3
−ピラゾリル)Ala、 (4−ピリミジニル)Ala
、 Trp、Na1(1)、及びそれらのN−メチル誘
導体類G : Gly、 Sar ■(=7七チル(Ac)、サクシニル(5uc)、ベン
ソイル(Hz)、t−ブチロキシカルボニル(Iloc
)、カルボベンゾキシ(COX) 、)シル(Ts)、
ダンシル(DNS)、イソバレリル(lva)、メトキ
シサクシニル(MeO5uc)、ト7ダマンタンスルホ
ニル(AdSl)2) 、1−7ダマンタンアセチル(
AdAc) 、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ
) 、フェニル7セチル、t−ブチルアセチル(Tba
) 、ビス((1−ナフチル)メチル)アセチル(BN
MA) 、及び及び 又は ― O11 口 S−Rzは6.10又は12個の炭 儒 素原子を含有する7リール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって1〜6個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって鳳〜61IIの炭素原子を含
有するもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノで
あってアルキル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの
、5−テトラシロ、及びアシルスルホン7ミトであって
1〜15I41の炭素原子を含有するものから選ばれる
1〜3個の基で適当に置換されているものであるが、但
しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときはそ
のアリールは更にフルオロ、クロロ、70モ、ヨード及
びニトロから選ばれる基で置換されろことが出来る)で
ある、〕 の化合物、その水和物、アイソスター及び製薬上受入れ
られる塩である。
式lの化合物のアイソスターは(a)Rtのα−アミノ
酸残基及びQll換基の1又はそれ以上がそれらの天然
のものでない立体配置(天然の立体配置がある場合)で
あるか、又は(b)正常なベアチトカルバモイル結合が
変更されているときは、即ち例えば−CH2N H’−
(j1元型)、−COCH2−(ケト) 、−CH(O
H)CH2−(ヒドロキシ〉−CH(N Hz)CHz
−(アミノ) 、−CH2CHz−1−CH工CH−(
)ランス)(炭化水素)を形成する。好ましくは本発明
の化合物はアイソスター形でないものであるへきである
。に群が−A−R2部分を表す場合には、Aが−C(:
0 )を表し、R2がアシルスルホンアミド、特にアシ
ルスルホンアミドが7リ一ル部分(好ましくはフェニル
)であって、ハロゲンで置換されているものを表すのが
好ましく、好ましい−A−Rz部分は4−[(4−クロ
ロフェニル)スルホニルアミノカルボニル]フェニルカ
ルボニル、 4−[(4−ブロモフェニル)スルホニルアミノカルボ
ニル]フIニルカルボニル、及び 4−〔フェニルスルホニルアミノカルボニル]フェニル
カルボニルである(E記部分はC1−φ−5AC−Bz
。
酸残基及びQll換基の1又はそれ以上がそれらの天然
のものでない立体配置(天然の立体配置がある場合)で
あるか、又は(b)正常なベアチトカルバモイル結合が
変更されているときは、即ち例えば−CH2N H’−
(j1元型)、−COCH2−(ケト) 、−CH(O
H)CH2−(ヒドロキシ〉−CH(N Hz)CHz
−(アミノ) 、−CH2CHz−1−CH工CH−(
)ランス)(炭化水素)を形成する。好ましくは本発明
の化合物はアイソスター形でないものであるへきである
。に群が−A−R2部分を表す場合には、Aが−C(:
0 )を表し、R2がアシルスルホンアミド、特にアシ
ルスルホンアミドが7リ一ル部分(好ましくはフェニル
)であって、ハロゲンで置換されているものを表すのが
好ましく、好ましい−A−Rz部分は4−[(4−クロ
ロフェニル)スルホニルアミノカルボニル]フェニルカ
ルボニル、 4−[(4−ブロモフェニル)スルホニルアミノカルボ
ニル]フIニルカルボニル、及び 4−〔フェニルスルホニルアミノカルボニル]フェニル
カルボニルである(E記部分はC1−φ−5AC−Bz
。
Br−φ−5AC−82、及びφ−5AC−fizと夫
々短縮して記載できる)。
々短縮して記載できる)。
本発明の化合物は遊離形、即ち両性形、又は塩形、例え
ば酸付加塩、アルカリ金属塩又は陰イオン塩(例えばア
ンモニウム塩)でありうる、遊離形化合物は技術で知ら
れた方法で、塩形に、又はその逆に、転換できる。塩の
例はトリフルオロアセテ−1・、塩酸塩、ナトリウム、
カリウム又はアンモニウム塩である。別に述べない限り
、これらのペプチダーゼ基iit IjI 11114
’のα−アミノ酸形成ブロックは好ましくはそれらのし
一立体配置である。
ば酸付加塩、アルカリ金属塩又は陰イオン塩(例えばア
ンモニウム塩)でありうる、遊離形化合物は技術で知ら
れた方法で、塩形に、又はその逆に、転換できる。塩の
例はトリフルオロアセテ−1・、塩酸塩、ナトリウム、
カリウム又はアンモニウム塩である。別に述べない限り
、これらのペプチダーゼ基iit IjI 11114
’のα−アミノ酸形成ブロックは好ましくはそれらのし
一立体配置である。
勿論、Plのカルボニルが還元型である場合にはそのよ
うな化合物は水和物でないことが理解できる。
うな化合物は水和物でないことが理解できる。
α−アミノ酸の通常のR−残基がOH基を含有する場合
(即ちセリン、スレオニン、及びチロシン)には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである0例えば前記の場合の各々に於いて、−O
H基はエーテルに転換できる。そのように転換されたと
き、例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、
そのような基は0−メチルセリン、0−メチルスレオニ
ン、0−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらの
メチルエーテル含有側鎖は−C1−120Me。
(即ちセリン、スレオニン、及びチロシン)には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである0例えば前記の場合の各々に於いて、−O
H基はエーテルに転換できる。そのように転換されたと
き、例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、
そのような基は0−メチルセリン、0−メチルスレオニ
ン、0−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらの
メチルエーテル含有側鎖は−C1−120Me。
83CHC−OMe及び−CH2φ−OMe(p)とそ
れぞれ記される。同様に油の型の誘導体(N−アルキル
誘導体)も同様に示される。
れぞれ記される。同様に油の型の誘導体(N−アルキル
誘導体)も同様に示される。
本明細書でアルキルと言う用語は、直鎖、分枝鎖、及び
環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、エ
チル、「1−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、n
−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、n−ヘキシル
、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルを含む、ア
ラルキルという用語は、C2−4フルキレン、好ましく
はメチル又はエチルに結合したアリール部分を含む、ア
リールという用語は、炭素環状及び複素環式部分の両方
を含む。
環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、エ
チル、「1−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、n
−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、n−ヘキシル
、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルを含む、ア
ラルキルという用語は、C2−4フルキレン、好ましく
はメチル又はエチルに結合したアリール部分を含む、ア
リールという用語は、炭素環状及び複素環式部分の両方
を含む。
好ましいアラルキル及びアリール部分は、フェニル、ベ
ンジル、ナフチルメチル、フェネチル、2−ビリジルメ
チルである。
ンジル、ナフチルメチル、フェネチル、2−ビリジルメ
チルである。
式Iの化合物はリーニンを阻害し、1足って高血圧の治
療に有用な抗高血圧剤として使用される。
療に有用な抗高血圧剤として使用される。
それらのI!に終用途の為には式夏の酵素阻害特性の力
価及びIll!の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
価及びIll!の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定されるIl&置される
へき患者又は動物の病気の状態の性質及びひとぎに依存
する。一般のn終用途の投与範囲は効果的なih療効果
の為には1日体重Kgあたり0.01〜10mgのW!
囲であり、0.1〜l05g/kg1日が好ましいと予
測されろ。
倒をみている診断者によって決定されるIl&置される
へき患者又は動物の病気の状態の性質及びひとぎに依存
する。一般のn終用途の投与範囲は効果的なih療効果
の為には1日体重Kgあたり0.01〜10mgのW!
囲であり、0.1〜l05g/kg1日が好ましいと予
測されろ。
好ましい化合物は
5−シクロ11キシル−2,2−ジフルオロ−N’−[
N−イソバレリル・し−(O−メチル)チロシル−L−
n−バリル]−3−オキソ−!、4−ペンタンジアミン
塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
1−[イソアミル−N’−[N−イソバレリル−L−(
O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−3−オキソ
−1.4−ペンタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4.4−ジフルオロ−N2−[N
−イソバレリル−[L−(O−メチル)チロシル−L
−n−バリル]−3−オキソ−2,5・オクタンジアミ
ン塩酸塩、1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−
N2−(N−第三プ子ルアセチル−し−(O−メチル)
チロシル−L−n−バリル]−7・メチル−3−オキソ
−2,5−オクタンジアミン塩酸塩。
N−イソバレリル・し−(O−メチル)チロシル−L−
n−バリル]−3−オキソ−!、4−ペンタンジアミン
塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
1−[イソアミル−N’−[N−イソバレリル−L−(
O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−3−オキソ
−1.4−ペンタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4.4−ジフルオロ−N2−[N
−イソバレリル−[L−(O−メチル)チロシル−L
−n−バリル]−3−オキソ−2,5・オクタンジアミ
ン塩酸塩、1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−
N2−(N−第三プ子ルアセチル−し−(O−メチル)
チロシル−L−n−バリル]−7・メチル−3−オキソ
−2,5−オクタンジアミン塩酸塩。
l−シクロヘキシル−4.4−ジフルオロ−N2−[N
−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)チロシル・
L−n−バリル]−6−メチル・3−オキソ−2,5・
ヘプタンジアミン塩酸塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4・[N
−イソバレリル−し・(l−ナフチル)アラニン−L−
n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペンタンジアミン
塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
’−[N−(1−第三ブチルスルホニルメチル−3−フ
ェニルプロパノイル)−L−n−バリル]−3−オキソ
−1.4−ペンタンジアミン塩m塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N’−[N
−イソバレリル−し・(O−メチル)チロシル−L−(
N−メチル−11−バリル1−3−オキソ−1,4−ペ
ンタンジアミン塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2・
ジフルオロ−N’−[N−イソバレリル−L−フェニル
アラニル−L−(N−メチル)−〇−バリル]−3−オ
キソ−1,4−ペンタンジアミン塩m塩、5−シクロヘ
キシル−2,2−ジフルオロ−N1−イソアミル−N’
−[N−イソバレリル・L−(O−メチル)−チロシル
ーL−(N−メチル)−11−バリル]−3−オキソ−
1.4−ペンタンジアミン塩酸塩、 l−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−[N
−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)−チロシル
−L−(N−メチル)−11−バリル]−6−メチル−
3−オキソ−2,5・ヘプタンジアミン塩酸塩である。
−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)チロシル・
L−n−バリル]−6−メチル・3−オキソ−2,5・
ヘプタンジアミン塩酸塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4・[N
−イソバレリル−し・(l−ナフチル)アラニン−L−
n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペンタンジアミン
塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
’−[N−(1−第三ブチルスルホニルメチル−3−フ
ェニルプロパノイル)−L−n−バリル]−3−オキソ
−1.4−ペンタンジアミン塩m塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N’−[N
−イソバレリル−し・(O−メチル)チロシル−L−(
N−メチル−11−バリル1−3−オキソ−1,4−ペ
ンタンジアミン塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2・
ジフルオロ−N’−[N−イソバレリル−L−フェニル
アラニル−L−(N−メチル)−〇−バリル]−3−オ
キソ−1,4−ペンタンジアミン塩m塩、5−シクロヘ
キシル−2,2−ジフルオロ−N1−イソアミル−N’
−[N−イソバレリル・L−(O−メチル)−チロシル
ーL−(N−メチル)−11−バリル]−3−オキソ−
1.4−ペンタンジアミン塩酸塩、 l−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−[N
−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)−チロシル
−L−(N−メチル)−11−バリル]−6−メチル−
3−オキソ−2,5・ヘプタンジアミン塩酸塩である。
本発明の一般式内の化合物の範囲及びサブゼネリック群
の各々のgo!囲、並びに好ましい特定化合物を定義し
たが、それらが製造される方法を次の一般的及び特定の
記載によって説明ずろ。
の各々のgo!囲、並びに好ましい特定化合物を定義し
たが、それらが製造される方法を次の一般的及び特定の
記載によって説明ずろ。
−膜内に式1の化合物はこの技術で知られている方法と
類似の標準化学反応を用いて製造され得る。標準のペプ
チド結合技術の適用に必要とされるキーとなる中間体は
式Va又はvbによって表される。
類似の標準化学反応を用いて製造され得る。標準のペプ
チド結合技術の適用に必要とされるキーとなる中間体は
式Va又はvbによって表される。
a
vb
式中
R13はR3に定義された通りであるが、但し、H以外
のものであり、特定の関与するα−アミノ酸の残基の保
護された形態でもあり得、R2は前に定義した通りであ
り、Pg及びP’gはそれぞれ保護基であり、好ましく
はこれらの中間体から最終化合物を製造するのに要する
反応の場所、性質及び順序に依存して選択的な除去が容
易に出来るように異なるものであり、このような選択は
当業者によく知られ理解された原則に従う。
のものであり、特定の関与するα−アミノ酸の残基の保
護された形態でもあり得、R2は前に定義した通りであ
り、Pg及びP’gはそれぞれ保護基であり、好ましく
はこれらの中間体から最終化合物を製造するのに要する
反応の場所、性質及び順序に依存して選択的な除去が容
易に出来るように異なるものであり、このような選択は
当業者によく知られ理解された原則に従う。
R3が水素を表す式Iの場合には必要な中間体Vaの製
造は反応経路Aによって表されろ。R3が水素以外のも
のである式■の場合に於いて必要な中間体vbは反応&
l路Bに描かれる方法によって製造される。
造は反応経路Aによって表されろ。R3が水素以外のも
のである式■の場合に於いて必要な中間体vbは反応&
l路Bに描かれる方法によって製造される。
反応経路A
式中Pgはアミン保護基であり、R2及びRaは前に定
義した通りである。
義した通りである。
反応経路への段階を実施するにあたって、保護基がカル
バメート、好ましくはPgがベンジルオキシカルボニル
(C3Z)である式■のアルデヒドから出発するのが好
ましい、このように保護されたアルデヒドをブロモジフ
ルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと亜
鉛の存在下て縮合反応にかける。好ましくは反応は無水
中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメ
トキシエタンなとのなかで、窒素又はアルゴン雰囲気下
で実施する0反応混合物を還流条件下でゆっくりと加熱
し、好ましくは約60℃に約1−12時間加熱する。こ
のエステル■をアミド■に適当なアミン又は液体アンモ
ニアで、無水条件下で、好ましくは無水ジエチルエーテ
ル等の溶媒を用いて処理する。アミド化は一78°Cで
開始し、そしてアンモニアで飽和した後に反応混合物を
ゆっくりと室温に温めるか又はRaNt127ミンの添
加の後に混合物をテトラヒドロフラン中で還流する。そ
のようにして形成した7ミトを化学的にそのアミドをジ
ボラン、好ましくはジボランlジメチルホルムアミド錯
体で窒素雰囲気下で蝋水中性溶媒(例えばTHF)中で
還流条件下で反応させることによって還元する。この還
元で#(例えばHCI)塩の形で所望のアミンが形成し
、これはく通常のワークアップの漫)pH調整によって
塩基を生じ、塩基は適当にN−保護基、例えばP°8が
t−ブトキシ力ルボニルのもので、アミンを保護する為
に標準の反応条件(例えば(eoc)2o 、テトラヒ
ドロフラン、室温)を用いて適当に保護される。
バメート、好ましくはPgがベンジルオキシカルボニル
(C3Z)である式■のアルデヒドから出発するのが好
ましい、このように保護されたアルデヒドをブロモジフ
ルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと亜
鉛の存在下て縮合反応にかける。好ましくは反応は無水
中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメ
トキシエタンなとのなかで、窒素又はアルゴン雰囲気下
で実施する0反応混合物を還流条件下でゆっくりと加熱
し、好ましくは約60℃に約1−12時間加熱する。こ
のエステル■をアミド■に適当なアミン又は液体アンモ
ニアで、無水条件下で、好ましくは無水ジエチルエーテ
ル等の溶媒を用いて処理する。アミド化は一78°Cで
開始し、そしてアンモニアで飽和した後に反応混合物を
ゆっくりと室温に温めるか又はRaNt127ミンの添
加の後に混合物をテトラヒドロフラン中で還流する。そ
のようにして形成した7ミトを化学的にそのアミドをジ
ボラン、好ましくはジボランlジメチルホルムアミド錯
体で窒素雰囲気下で蝋水中性溶媒(例えばTHF)中で
還流条件下で反応させることによって還元する。この還
元で#(例えばHCI)塩の形で所望のアミンが形成し
、これはく通常のワークアップの漫)pH調整によって
塩基を生じ、塩基は適当にN−保護基、例えばP°8が
t−ブトキシ力ルボニルのもので、アミンを保護する為
に標準の反応条件(例えば(eoc)2o 、テトラヒ
ドロフラン、室温)を用いて適当に保護される。
R13が水素以外のものである場合には反応経路Aの手
順を峰正し、反応経路Bにしたがって所望の中間体を製
造する。
順を峰正し、反応経路Bにしたがって所望の中間体を製
造する。
反応経路B
b
式中R’3Mは、有機金属試薬、好ましくは所望のRa
3部分に結合しているリチウム又はマグネシウムである
。
3部分に結合しているリチウム又はマグネシウムである
。
有機金rJA試薬でエステル■を対応するR13含有ケ
トンに転換することは、反応体を廃水条件下で約0℃〜
−80℃で中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接
触させることによって実施される。
トンに転換することは、反応体を廃水条件下で約0℃〜
−80℃で中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接
触させることによって実施される。
反応した後、温度をゆっくりと室温に上昇させ、錯体を
加水分解して所望の中間体ケトン■を生成し、この化合
物をこの技術で良く知られた還元的アミン化にかける0
例えばボルナによって記載された手順がある(アールエ
フ ボルナ等、J、As+、Chem、soc、93.
2897(1971)を参照)、この還元的アミン化は
1段階又は2段階で実施される(中間体のイミン又はエ
ナミンの単離をする)8例えばケトン■を酸1117ン
モニウムと僅かに酸性の条件下でメタノール中で反応さ
せるとエナミンを生成し、これはナトリウムシアノボロ
ハイドライドで還元したときは所望の生成物を生じる。
加水分解して所望の中間体ケトン■を生成し、この化合
物をこの技術で良く知られた還元的アミン化にかける0
例えばボルナによって記載された手順がある(アールエ
フ ボルナ等、J、As+、Chem、soc、93.
2897(1971)を参照)、この還元的アミン化は
1段階又は2段階で実施される(中間体のイミン又はエ
ナミンの単離をする)8例えばケトン■を酸1117ン
モニウムと僅かに酸性の条件下でメタノール中で反応さ
せるとエナミンを生成し、これはナトリウムシアノボロ
ハイドライドで還元したときは所望の生成物を生じる。
別の方法として、ケトンを直接ナトリウムシアノボロハ
イドライドと酢酸アンモニウムの存在下で処理して所望
のアミンを生成しくそのHCl塩として)、これを何れ
の場合に於いても中和し次にN82部分を適当な保護基
で1輩謹する。
イドライドと酢酸アンモニウムの存在下で処理して所望
のアミンを生成しくそのHCl塩として)、これを何れ
の場合に於いても中和し次にN82部分を適当な保護基
で1輩謹する。
所望の化合物が両方ともH以外であるRa及びRhを含
有する場合には、そのような化合物はこの技術で良く知
られた方法で製造される。この反応経路に於いて、(−
N RaP’g)部分の保護基は、標準のアミン脱保護
手順によって選択的に除去され、(・N1−IRa)部
分を有する中間体化合物を生し、これは適当な7シルク
ロライドと反応された時に中間体7ミド(−N RaC
OR’b)部分を生し、これはボラン、好ましくはボラ
ンジメチルスルフィトで+1元したときには所望の(−
N RaR’t+)(R’bはH以外のRb)を生しる
。この反応経路は、Raがエチル(Et)、そしてRb
がメチルである化合物を製造することを示している次の
部分構造反応経路によって説明される。
有する場合には、そのような化合物はこの技術で良く知
られた方法で製造される。この反応経路に於いて、(−
N RaP’g)部分の保護基は、標準のアミン脱保護
手順によって選択的に除去され、(・N1−IRa)部
分を有する中間体化合物を生し、これは適当な7シルク
ロライドと反応された時に中間体7ミド(−N RaC
OR’b)部分を生し、これはボラン、好ましくはボラ
ンジメチルスルフィトで+1元したときには所望の(−
N RaR’t+)(R’bはH以外のRb)を生しる
。この反応経路は、Raがエチル(Et)、そしてRb
がメチルである化合物を製造することを示している次の
部分構造反応経路によって説明される。
式V(a及びb)のキーとなる中間体を得たので標準の
α−アミノ酸又はペプチド結合手順が式■の個々の化合
物を製造する為に実施できる。一般にこの一連の反応は
反応経路Cによって描かれる。
α−アミノ酸又はペプチド結合手順が式■の個々の化合
物を製造する為に実施できる。一般にこの一連の反応は
反応経路Cによって描かれる。
反応&l路C
式中R1、
R2・
R3・
Ra及びPgは前に定義した通
に3
に3
りてあり、R,OHはRCO211と均等であり、R”
bはRhであるか又はPI3であり、RbとPgは前に
定義した通りである。
bはRhであるか又はPI3であり、RbとPgは前に
定義した通りである。
保護基の開裂はこの技術で知られた任意の標準方法によ
って実施することが出来、例えば後に開示する特定実A
1!i例に説明する通りである。同様にPgfi!謹基
の開裂の後の結合手順はこの技術で良く知られた標準方
法にしたがって実施され得る。
って実施することが出来、例えば後に開示する特定実A
1!i例に説明する通りである。同様にPgfi!謹基
の開裂の後の結合手順はこの技術で良く知られた標準方
法にしたがって実施され得る。
酸化は良く知られたスウェルン酸化で実施できるか、又
はピリジニウムジクロメート又は無水クロム酸−ビリジ
ニウム錯体を用いる1正ジョーンズ反応で、又は1,1
.liす7セトキシー2.1−ヘンズオキシトールで実
施され得る。もちろん、α・アミノ酸形成ブロックの残
基1に任意の保護基が存在するならばそのような保護基
は酸化の後に除去されiJ!4 * 一般にスウェルン酸化は約2〜10当量のジメチルスル
ホキシF(DMSO)を約1〜6当量の無水トリフルオ
ロメチル酢酸[(CF 2CO)20 ]又は塩化オキ
サリル[(c o CI)2]と反応させることによっ
て実施され、上記の反応体は不活性溶媒、例えば塩化メ
チレン(CH2CI2)中に溶解され、上記反応は不活
性雰囲気(例えば窒素又は均等な機能のガス)の下で、
無水条件下で約−80〜−50℃の温度で実施され、そ
の場でスルホニウムアダクトを形成し、これに約1当唾
の適当なアルコール■が加えられる。
はピリジニウムジクロメート又は無水クロム酸−ビリジ
ニウム錯体を用いる1正ジョーンズ反応で、又は1,1
.liす7セトキシー2.1−ヘンズオキシトールで実
施され得る。もちろん、α・アミノ酸形成ブロックの残
基1に任意の保護基が存在するならばそのような保護基
は酸化の後に除去されiJ!4 * 一般にスウェルン酸化は約2〜10当量のジメチルスル
ホキシF(DMSO)を約1〜6当量の無水トリフルオ
ロメチル酢酸[(CF 2CO)20 ]又は塩化オキ
サリル[(c o CI)2]と反応させることによっ
て実施され、上記の反応体は不活性溶媒、例えば塩化メ
チレン(CH2CI2)中に溶解され、上記反応は不活
性雰囲気(例えば窒素又は均等な機能のガス)の下で、
無水条件下で約−80〜−50℃の温度で実施され、そ
の場でスルホニウムアダクトを形成し、これに約1当唾
の適当なアルコール■が加えられる。
好ましくは、アルコールは不活性溶媒、例えばCH2c
12中に溶解されろか、又は最少量のDMSO中に溶
解され、反応混合物は約−50℃に(10〜20分)温
められ1次に反応を約3〜lO当優の第3級アミン、例
えばトリエチルアミン、トメチルモルホリン等を加える
ことによって完了する。
12中に溶解されろか、又は最少量のDMSO中に溶
解され、反応混合物は約−50℃に(10〜20分)温
められ1次に反応を約3〜lO当優の第3級アミン、例
えばトリエチルアミン、トメチルモルホリン等を加える
ことによって完了する。
一般に修正ジョーンズ酸化手順は、アルコール■をジク
ロロメタン中でピリジニウムジクロメートと、反応体を
水トラツプ分子篩粉末、例えは粉砕3オングストローム
のモレキュラーシーア中で接触させることにより、反応
させて実施し、ここで上記の接触を氷酢酸の存在下で約
0〜50℃で、好ましくは室温で行ない、続いて単離し
、任意付加的にアミン保護基を除去する。
ロロメタン中でピリジニウムジクロメートと、反応体を
水トラツプ分子篩粉末、例えは粉砕3オングストローム
のモレキュラーシーア中で接触させることにより、反応
させて実施し、ここで上記の接触を氷酢酸の存在下で約
0〜50℃で、好ましくは室温で行ない、続いて単離し
、任意付加的にアミン保護基を除去する。
別の方法としてi〜5当量の麺水クロム酸−ビリジン錯
体(即ちその場で生成されるサレット試薬)(フィーザ
ーアンドフィーザー「有機合成試薬」第1巻、145頁
、及びサレット等J、A、C,S、 25.422(+
953))であって、不活性溶媒、例えばCH2CI2
中で不活性雰9i1χ中で無水条件下で0℃〜50℃で
その場で生成されたものに対して、1当敗のアルコール
■を加え、反応体を1−15時間相互作用させ、続いて
単Mし、任意付加的にアミン保護基を除去する。
体(即ちその場で生成されるサレット試薬)(フィーザ
ーアンドフィーザー「有機合成試薬」第1巻、145頁
、及びサレット等J、A、C,S、 25.422(+
953))であって、不活性溶媒、例えばCH2CI2
中で不活性雰9i1χ中で無水条件下で0℃〜50℃で
その場で生成されたものに対して、1当敗のアルコール
■を加え、反応体を1−15時間相互作用させ、続いて
単Mし、任意付加的にアミン保護基を除去する。
アルコール■を所望のケトンに転換する為の別の方法は
ベリオダン即ち1.1.11リアセトキシ−2゜1−ヘ
ンズオキシドール(デス マーナン J、 Org。
ベリオダン即ち1.1.11リアセトキシ−2゜1−ヘ
ンズオキシドール(デス マーナン J、 Org。
Chen+、 48.4155 (1983)を参照)
を用いる酸化反応である。この酸化は約1′!4敏のア
ルコール■を1〜5当量のベリオダン(好ましくは1.
5当量)と接触させることによって実施され、この試薬
は不活性溶媒中の懸濁iα(例えは塩化メチレン中)の
不活性雰囲気(好ましくは窒素)下の無水条件下の0℃
〜50℃(好ましくは室温)のものであり、反応体を約
1〜48時間相互作用させる。任意付加的にアミン保護
基の脱保護はケトンが単離された後に所望により実施さ
れ得る。
を用いる酸化反応である。この酸化は約1′!4敏のア
ルコール■を1〜5当量のベリオダン(好ましくは1.
5当量)と接触させることによって実施され、この試薬
は不活性溶媒中の懸濁iα(例えは塩化メチレン中)の
不活性雰囲気(好ましくは窒素)下の無水条件下の0℃
〜50℃(好ましくは室温)のものであり、反応体を約
1〜48時間相互作用させる。任意付加的にアミン保護
基の脱保護はケトンが単離された後に所望により実施さ
れ得る。
次の特電の実施例は本発明の化合物を製造する為に与え
られる。
られる。
実施例!
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3・ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 エチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の2.080g
(8,3ミリモル)のL−N−ベンジルオキシカルボニ
ルロイシナール及び2.230g (11ミリモル)の
エチルブロモジフルオロアセテートの混合物を乾燥テト
ラヒドロフラン(10all)中のo、7+o3の活性
化伸鉛ウールの還流している懸ii t’lRに窒素下
で滴下した0滴下速度を温和な混合物の還流を保持する
ように調整した。添加完了1!i溶液を3時間室温で攪
拌した。混合物を201の酢酸エチル、塩水、及びIM
にH3O4(2On+l)の添加によって停止させた。
オロ−3・ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 エチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の2.080g
(8,3ミリモル)のL−N−ベンジルオキシカルボニ
ルロイシナール及び2.230g (11ミリモル)の
エチルブロモジフルオロアセテートの混合物を乾燥テト
ラヒドロフラン(10all)中のo、7+o3の活性
化伸鉛ウールの還流している懸ii t’lRに窒素下
で滴下した0滴下速度を温和な混合物の還流を保持する
ように調整した。添加完了1!i溶液を3時間室温で攪
拌した。混合物を201の酢酸エチル、塩水、及びIM
にH3O4(2On+l)の添加によって停止させた。
水層を無水M g S l)4トで乾燥させ、蒸発させ
、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲ
ル;酢酸エチル/シクロヘキサン= 1:9) 、 1
.130gのltl 待されるエステルが単離された。
、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲ
ル;酢酸エチル/シクロヘキサン= 1:9) 、 1
.130gのltl 待されるエステルが単離された。
収率36z。
無色の、dl)Rf:0.57(酢酸エチル/シクロヘ
キサン= 1:I)。
キサン= 1:I)。
実施例2
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3・ヒドロキシ−6−メチル−ヘブタンアミド乾
燥アンモニアの流れを調水ジエチルエーテル(10ml
)中の0.820 g (2,2ミリモル)の4−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 エチルエステ
ルの溶液に−781”:で通した。飽和の後、温度を室
温に撹拌しながら上昇させた。過動のアンモニアを除去
し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をペンタン中に取
りだしIII 待されるアミンを定量的な収率で固体と
して生成した。
オロ−3・ヒドロキシ−6−メチル−ヘブタンアミド乾
燥アンモニアの流れを調水ジエチルエーテル(10ml
)中の0.820 g (2,2ミリモル)の4−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 エチルエステ
ルの溶液に−781”:で通した。飽和の後、温度を室
温に撹拌しながら上昇させた。過動のアンモニアを除去
し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をペンタン中に取
りだしIII 待されるアミンを定量的な収率で固体と
して生成した。
MS(C1/NI+3): 345 (MH”)実
l11!i Pグリ3 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−6
−メチル−1,4−ヘプタンジアミン ジクロロメタン中のIM BH3/(CH3)25 (
I ml)の溶液を窒素下で無水テトラヒドロフラン(
10mり中の0.185 g (O,53ミリモル)の
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−6−メチル−へブタンアミドの
混合物に加えた。混合物を還流で3時間加熱した。室温
に冷却後、メタノール(31)及びIN IIcIのジ
エチルエーテル(61)中のものを加えた。溶媒を真空
で除去し、残留物を水中に取りだし、水層をジエチルエ
ーテルで洗浄した。水層の璽−]1を10に調節した。
l11!i Pグリ3 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−6
−メチル−1,4−ヘプタンジアミン ジクロロメタン中のIM BH3/(CH3)25 (
I ml)の溶液を窒素下で無水テトラヒドロフラン(
10mり中の0.185 g (O,53ミリモル)の
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−6−メチル−へブタンアミドの
混合物に加えた。混合物を還流で3時間加熱した。室温
に冷却後、メタノール(31)及びIN IIcIのジ
エチルエーテル(61)中のものを加えた。溶媒を真空
で除去し、残留物を水中に取りだし、水層をジエチルエ
ーテルで洗浄した。水層の璽−]1を10に調節した。
ジエチルエーテル抽出によって中間体アミンを生じ、こ
れを直接そのN・eoc+呆護形に転換した− [(B
OC)20、テトラヒドロフラン:室温10期待される
第3ブチルカルバメートをクロマトグラフィーで精製し
た(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=Ill
o、tao g 79%収率)。
れを直接そのN・eoc+呆護形に転換した− [(B
OC)20、テトラヒドロフラン:室温10期待される
第3ブチルカルバメートをクロマトグラフィーで精製し
た(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=Ill
o、tao g 79%収率)。
Rf: 0.G3 (酢酸エチル/シクロヘキサン(1
:1))実施例4 4・ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5・フェニルペンタン酸エチル
エステル 表題化合物は実施例1に記載した手順によってL−N−
ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニナール及びエ
チル70モジフルオロアセテートから製造された。75
1収率、Rf:0.5(酢酸エチル/シクロヘキサン=
l:l) 分析C21H:、、3NO!>F2 計Kla CX: R1,Dl; IIX: 5.1
39 N!: 3.44実測ttEi cz: 6
2.19; IIX: 5.75; N$: 3.55
実11!i例5 4−ベンジルオキシカルボニル7ミノ・2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタンアミド表
題化合物は実施例2に記載した手順によって実V@例4
のエステルから製造された。 (98に収率)実施例
6 N4−ベンジルオキシカルボニル−Nl−i三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5
−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施t5
15のアミドから製造された。 (641収率)実施
例7 N1−第三ブトキシカルボニル・2.2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシ・5−フェニル−1,4・ペンタンジア
ミンエタノール(20ml)中のN4−ベンジルオキシ
カルボニル−N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1,4−
ペンタンジアミン(O,4+34 g、 1 ミリモル
)の溶液を室温で1oz炭素上パラジウム(O,020
g>の存在下で、窒素雰!711気下で5時間撹拌した
。水素雰囲気を窒素雰囲気と置き換え、触媒を濾去した
。溶媒を真空で除去し、0.030 gの!11待生成
物を残した。(98z収!t) 実施例8 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3・ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸エチルエ
ステル 表題化合物は実II′f、例1に記載した手順によって
L−N−ヘンシルオキシカルボニルバリナール及びエチ
ルブロモジフルオロアセテートから製造された。
:1))実施例4 4・ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5・フェニルペンタン酸エチル
エステル 表題化合物は実施例1に記載した手順によってL−N−
ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニナール及びエ
チル70モジフルオロアセテートから製造された。75
1収率、Rf:0.5(酢酸エチル/シクロヘキサン=
l:l) 分析C21H:、、3NO!>F2 計Kla CX: R1,Dl; IIX: 5.1
39 N!: 3.44実測ttEi cz: 6
2.19; IIX: 5.75; N$: 3.55
実11!i例5 4−ベンジルオキシカルボニル7ミノ・2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタンアミド表
題化合物は実施例2に記載した手順によって実V@例4
のエステルから製造された。 (98に収率)実施例
6 N4−ベンジルオキシカルボニル−Nl−i三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5
−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施t5
15のアミドから製造された。 (641収率)実施
例7 N1−第三ブトキシカルボニル・2.2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシ・5−フェニル−1,4・ペンタンジア
ミンエタノール(20ml)中のN4−ベンジルオキシ
カルボニル−N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1,4−
ペンタンジアミン(O,4+34 g、 1 ミリモル
)の溶液を室温で1oz炭素上パラジウム(O,020
g>の存在下で、窒素雰!711気下で5時間撹拌した
。水素雰囲気を窒素雰囲気と置き換え、触媒を濾去した
。溶媒を真空で除去し、0.030 gの!11待生成
物を残した。(98z収!t) 実施例8 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3・ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸エチルエ
ステル 表題化合物は実II′f、例1に記載した手順によって
L−N−ヘンシルオキシカルボニルバリナール及びエチ
ルブロモジフルオロアセテートから製造された。
(40χ収率)。
実施例9
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド表題
化合物は実施例2に記載した手順によって実施例8のエ
ステルから定量的な収率て生成された。
オロ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド表題
化合物は実施例2に記載した手順によって実施例8のエ
ステルから定量的な収率て生成された。
実施例1O
N4−ベンジルオキシカルボニル−Nl−第三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5
−メチル−1,4−ヘキサンニジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例9
のアミドから製造された。(40I収率)Rf : 0
.50 (酢酸エチル/シクロヘキサン= l:l)実
施例11 N1・第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−
3〜ヒドロキシ−5−メチル・14−ヘキサンジアミン
表題化合物は実llt例7に記載した手順によフて実施
例IOのジカルバメートから定量的な収率て製造された
。
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5
−メチル−1,4−ヘキサンニジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例9
のアミドから製造された。(40I収率)Rf : 0
.50 (酢酸エチル/シクロヘキサン= l:l)実
施例11 N1・第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−
3〜ヒドロキシ−5−メチル・14−ヘキサンジアミン
表題化合物は実llt例7に記載した手順によフて実施
例IOのジカルバメートから定量的な収率て製造された
。
実施例12
エチル4−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジ
フルオロ−3−ヒドロキシブタノエート表題化合物は実
施例1に記載した手順によってN−ベンジロキシカルボ
ニルグリシナールエチルアロモジフルオロアセテートと
拒鉛から33X収率で製造された。Rf:0.45(シ
リカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン= I:l) 実施例13 4−ペンジルオキシ力ルボニルアβノー2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシブタンアミド 表題化合物は実施例2に記載した手順によって実施例1
2のエステルから95%収率で生成された。
フルオロ−3−ヒドロキシブタノエート表題化合物は実
施例1に記載した手順によってN−ベンジロキシカルボ
ニルグリシナールエチルアロモジフルオロアセテートと
拒鉛から33X収率で製造された。Rf:0.45(シ
リカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン= I:l) 実施例13 4−ペンジルオキシ力ルボニルアβノー2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシブタンアミド 表題化合物は実施例2に記載した手順によって実施例1
2のエステルから95%収率で生成された。
Rf : 0.49 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン=l:I) 実施例14 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
−1,4・ブタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例1
3のアミドから481収率で生成された。
ロヘキサン=l:I) 実施例14 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
−1,4・ブタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例1
3のアミドから481収率で生成された。
Rf : 0.42 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= l:l) MS(DCI/CXl+/N113):392(MNl
l’4.59);375(Mll”、20):258(
15);241(100) 実施PA15 エチル4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタノエート表題化合物
は実施例1に記載した手順によってN−ベンジロキシカ
ルボニルアラニナールエチルアロモジフルオロアセテー
トと亜鉛から50%収率で生成された。
ロヘキサン= l:l) MS(DCI/CXl+/N113):392(MNl
l’4.59);375(Mll”、20):258(
15);241(100) 実施PA15 エチル4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタノエート表題化合物
は実施例1に記載した手順によってN−ベンジロキシカ
ルボニルアラニナールエチルアロモジフルオロアセテー
トと亜鉛から50%収率で生成された。
Rf : 0.49 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= I:l) 実施例16 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシペンタンアミド 表題化合物は実施f542に記載した手順によって実施
例15のエステルから90%収率で生成された。
ロヘキサン= I:l) 実施例16 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシペンタンアミド 表題化合物は実施f542に記載した手順によって実施
例15のエステルから90%収率で生成された。
Rf : 0.50 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= I:I) MS(DCI/CI ÷ハ113):392(MNH’
4,100); 303(MH”、+3);212
(19); 169(+00) 実施例17 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例1
Gのアミドから53%収率で生成された。
ロヘキサン= I:I) MS(DCI/CI ÷ハ113):392(MNH’
4,100); 303(MH”、+3);212
(19); 169(+00) 実施例17 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例1
Gのアミドから53%収率で生成された。
Rf : 0.47 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= I:I) MS(DCI/Ci 十NH3): 40B(MNH
″4.94 ); 389(MHド、 23);29
8(20); 255(100) 実施例18 N−ベンジルオキシカルボニル−3−シクロへキシルア
ラニン 2N水酸化ナトリウム(114ml)中の3−シクロヘ
キシルアラニン塩酸塩(4,75,22,8ミリモル)
の溶液に0℃で、同時にテトラヒドロフラン(10ml
)中のペンジルクロロホルメ−1−(3,2ml、 3
6ミリモル)及び2N水酸化ナトリウム(11,41l
l)の、溶液を加えたく混合物のρ11は2N水酸化ナ
トリウムの添加によって9〜10の附近に保った)。混
合物を1.5時間撹拌した。itHαをジエチルエーテ
ル(3X 20 If)でy′IC浄した。水層をpl
+2に3N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3
X50 ml)。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。a過して真空で溶媒を蒸発させると
4.808のIIf1侍される生成物が残った。(黄色
の油65)z収$)Rf : 0.75(シリカゲル;
Ac1)It/ Built/ If。02:6:2
)実施例19 2−ベンジルオキシカルボニル7ミノー3−シクロヘキ
シル−N、0−ジメチルプロパンヒドロキサメート無水
塩化メチレン(60ml>中のN−ヘンシルオキシカル
ボニル−3・シクロへキシルアラニン(4,60mg+
15ミリモル)の溶液に0℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド(3,09g、15ミリモル)及びl−ヒト
“ロキシベンゾトリアゾールハイドレー)(2,298
゜15ミリモル)を加えた。0.25時間θ℃で撹拌後
、N、0−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1,46
g、15ミリモル)及びN−メチルモルホリン(1,5
1g、15ミリモル)を混合物に加えた。混合物を20
時間攪拌する一方、温度を室温に上昇させた。沈殿を濾
去した。溶媒を真空で除去し、混合物をクロマトグラフ
ィで精製した。(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキ
サン(2/8))。3.eogの期待されるヒドロキサ
メートを生した。(69工収率)。
ロヘキサン= I:I) MS(DCI/Ci 十NH3): 40B(MNH
″4.94 ); 389(MHド、 23);29
8(20); 255(100) 実施例18 N−ベンジルオキシカルボニル−3−シクロへキシルア
ラニン 2N水酸化ナトリウム(114ml)中の3−シクロヘ
キシルアラニン塩酸塩(4,75,22,8ミリモル)
の溶液に0℃で、同時にテトラヒドロフラン(10ml
)中のペンジルクロロホルメ−1−(3,2ml、 3
6ミリモル)及び2N水酸化ナトリウム(11,41l
l)の、溶液を加えたく混合物のρ11は2N水酸化ナ
トリウムの添加によって9〜10の附近に保った)。混
合物を1.5時間撹拌した。itHαをジエチルエーテ
ル(3X 20 If)でy′IC浄した。水層をpl
+2に3N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3
X50 ml)。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。a過して真空で溶媒を蒸発させると
4.808のIIf1侍される生成物が残った。(黄色
の油65)z収$)Rf : 0.75(シリカゲル;
Ac1)It/ Built/ If。02:6:2
)実施例19 2−ベンジルオキシカルボニル7ミノー3−シクロヘキ
シル−N、0−ジメチルプロパンヒドロキサメート無水
塩化メチレン(60ml>中のN−ヘンシルオキシカル
ボニル−3・シクロへキシルアラニン(4,60mg+
15ミリモル)の溶液に0℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド(3,09g、15ミリモル)及びl−ヒト
“ロキシベンゾトリアゾールハイドレー)(2,298
゜15ミリモル)を加えた。0.25時間θ℃で撹拌後
、N、0−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1,46
g、15ミリモル)及びN−メチルモルホリン(1,5
1g、15ミリモル)を混合物に加えた。混合物を20
時間攪拌する一方、温度を室温に上昇させた。沈殿を濾
去した。溶媒を真空で除去し、混合物をクロマトグラフ
ィで精製した。(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキ
サン(2/8))。3.eogの期待されるヒドロキサ
メートを生した。(69工収率)。
Rf:0.38 (シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘ
キサン l:Ig UVI 12) 11実施例2O N−ヘンシルオキシカルボニル−3−シクロへキシルア
ラニナール 集水ジエチルエーテル(100ml)中の2−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシル−N、0
−ジメチルプロパンヒドロキサメー) (3,588,
10,3ミリモル)−及び水素化リチウムアルミニウム
(O,44L11.6ミリモル)の混合物を0℃で1時
間撹拌した。
キサン l:Ig UVI 12) 11実施例2O N−ヘンシルオキシカルボニル−3−シクロへキシルア
ラニナール 集水ジエチルエーテル(100ml)中の2−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシル−N、0
−ジメチルプロパンヒドロキサメー) (3,588,
10,3ミリモル)−及び水素化リチウムアルミニウム
(O,44L11.6ミリモル)の混合物を0℃で1時
間撹拌した。
1M硫酸水素カリウム(25ml)を加えた。混合物を
0.5時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。
0.5時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。
(2X 25 ml)、−緒にした有機+■を2NのH
Cl’?’洗浄しく3X20 If)、水(lX20
ml)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(lX20
ml)、塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると
2・、52gのIII待されるアルデヒドを残した。(
85X黄色の油)。これを更に精製することなく次の段
階で使用した。
Cl’?’洗浄しく3X20 If)、水(lX20
ml)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(lX20
ml)、塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると
2・、52gのIII待されるアルデヒドを残した。(
85X黄色の油)。これを更に精製することなく次の段
階で使用した。
実施例21
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ・5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸
エチルエステル 表題化合物は実施例1に記載した手順によってN−ベン
ジルオキシカルボニル−3−シクロヘキシルアラニナー
ルエチルブロモジフルオロアセテートと亜鉛から37%
収率で生成された。
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸
エチルエステル 表題化合物は実施例1に記載した手順によってN−ベン
ジルオキシカルボニル−3−シクロヘキシルアラニナー
ルエチルブロモジフルオロアセテートと亜鉛から37%
収率で生成された。
Rf : 0.5? (シリカゲル:酢酸エチル/シク
ロヘキサン冨1:I) 実施例22 4・ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒトミキシペンタンア
ミド 表題化合物は実施例2に記載した手順によって実施例2
1のエステルから97%収率で生成された。
ロヘキサン冨1:I) 実施例22 4・ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒトミキシペンタンア
ミド 表題化合物は実施例2に記載した手順によって実施例2
1のエステルから97%収率で生成された。
Rf : 0.53 (シリカゲル;酢酸エチル)M
S(DCI/CI◆/N113): 402(MNH”
4.88);385 (MH”、13);294(23
);169(40); 126(100)実施例23 N4・ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)・5−シクロヘキシル−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン表題
化合物は実施例3に記載した手順によって実施例22の
アミドから51%収率で生成された。
S(DCI/CI◆/N113): 402(MNH”
4.88);385 (MH”、13);294(23
);169(40); 126(100)実施例23 N4・ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)・5−シクロヘキシル−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン表題
化合物は実施例3に記載した手順によって実施例22の
アミドから51%収率で生成された。
Rf : 0.59 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロ11キサン= I:I)。
ロ11キサン= I:I)。
実施例24
N1−(第三ブトキシカルボニル)・5・シクロへキシ
ル−2,2−ジフルオロ−3・ヒドロキシ・1.4−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は実施例7に記載した手順によって実施例2
3のジカルバメートから86%収率で生成された。
ル−2,2−ジフルオロ−3・ヒドロキシ・1.4−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は実施例7に記載した手順によって実施例2
3のジカルバメートから86%収率で生成された。
実施例25
N1−(第三ブトキシカルボニル)−5−シクロヘキシ
ル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N’−[N
−イソバレリル−L−(O−メチル)チロシル−L−n
−バリル]−1,4・ペンタンジアミン 乾燥アセトニトリル(81)中の0.325 g(O,
8(3ミリモル)のN−イソバレリル−し−(O−メチ
ル)子ロシルーL−n−バリンの撹拌溶液に、窒素下て
o、o9ogのN−メチルモルホリンを加えた。生しろ
溶iαを一20℃に冷却した。イソアチルクロロボルメ
ート(O,117g。
ル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N’−[N
−イソバレリル−L−(O−メチル)チロシル−L−n
−バリル]−1,4・ペンタンジアミン 乾燥アセトニトリル(81)中の0.325 g(O,
8(3ミリモル)のN−イソバレリル−し−(O−メチ
ル)子ロシルーL−n−バリンの撹拌溶液に、窒素下て
o、o9ogのN−メチルモルホリンを加えた。生しろ
溶iαを一20℃に冷却した。イソアチルクロロボルメ
ート(O,117g。
0.86ミリモル)を冷却した反応混合物に滴下した。
10分後、乾燥アセトニトリル
(O.89ミリモル)のNl−第三プトキシカルボニル
=5ーシクロへキシル−2,2−ジフルオロ−3−ヒド
ロキシ−1、4−ペンタンジアミンの溶液を冷却混合物
に加えた.−20℃で4時間撹拌後,混合物の温度を室
温に上昇させた.攪拌を15時間室1!で続けた。溶媒
を次に真空で除去し、生しろ残留物をクロマトグラフィ
ーにかけ(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=
1:1)、表題化合物を61!収率で得た。
=5ーシクロへキシル−2,2−ジフルオロ−3−ヒド
ロキシ−1、4−ペンタンジアミンの溶液を冷却混合物
に加えた.−20℃で4時間撹拌後,混合物の温度を室
温に上昇させた.攪拌を15時間室1!で続けた。溶媒
を次に真空で除去し、生しろ残留物をクロマトグラフィ
ーにかけ(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=
1:1)、表題化合物を61!収率で得た。
Rf:0.16(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキ
サン= 1:1)。
サン= 1:1)。
分析 C36H611N407F2
計算fU CZ: +32.05; 11$8.39
; NX: 8.04実1411EI CX: 62
.06; IH 8.30; NX: 8.00実施例
26 Nl−(″!S三1トキシ力ルボニル)−5−シフトヘ
キシル−2、2−ジフルオロ−N’−[N−イソバレリ
ル−し−(O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−
3−オキソ−1.4−ペンタンジアミン 塩化メチレン(51)中の0.330 g(O.47ミ
リモル)の実施例25のアルコールの溶液を塩化メチレ
ン(10 ml)中のピリジニウムジクロメート(O.
314g)、3A分子!li(O.573 g)及び木
酢1(O.010 ml)の混合物に加えた.攪拌を室
温で15時間続けた。
; NX: 8.04実1411EI CX: 62
.06; IH 8.30; NX: 8.00実施例
26 Nl−(″!S三1トキシ力ルボニル)−5−シフトヘ
キシル−2、2−ジフルオロ−N’−[N−イソバレリ
ル−し−(O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−
3−オキソ−1.4−ペンタンジアミン 塩化メチレン(51)中の0.330 g(O.47ミ
リモル)の実施例25のアルコールの溶液を塩化メチレ
ン(10 ml)中のピリジニウムジクロメート(O.
314g)、3A分子!li(O.573 g)及び木
酢1(O.010 ml)の混合物に加えた.攪拌を室
温で15時間続けた。
粗混合物をクロマトグラフィーで精製しくシリカゲル;
酢酸エチル/シクロヘキサン= I:I)表題化合物を
白色固体として761収率で得た。
酢酸エチル/シクロヘキサン= I:I)表題化合物を
白色固体として761収率で得た。
R f : 0.67 (シリカゲル;酢酸エチル)分
析 C361156N407F2 計算+fi CX: 62.23; IIX: 8.
12; NX: 8.00実ilNlICツ:二62.
31;111:8.06;NX:8.16実施例27 5−シクロヘキシル−2.2−ジフルオロ−N’−[N
−イソバレリル−し−(O−メチル)−チロシル−L−
n−バリル]ー3ーオキソー!,4ーペンタンジアミン
塩酸塩ジエチルエーテル(10 ml)及びテトラヒド
ロフラン(11)中の塩1ヒ水1e飽和溶τ夜中の実施
例2Gのケトン0,207g(O.3 ミリモル)の混
合物を室温で15時間撹拌した。その時間に白色の沈−
1が杉成した。
析 C361156N407F2 計算+fi CX: 62.23; IIX: 8.
12; NX: 8.00実ilNlICツ:二62.
31;111:8.06;NX:8.16実施例27 5−シクロヘキシル−2.2−ジフルオロ−N’−[N
−イソバレリル−し−(O−メチル)−チロシル−L−
n−バリル]ー3ーオキソー!,4ーペンタンジアミン
塩酸塩ジエチルエーテル(10 ml)及びテトラヒド
ロフラン(11)中の塩1ヒ水1e飽和溶τ夜中の実施
例2Gのケトン0,207g(O.3 ミリモル)の混
合物を室温で15時間撹拌した。その時間に白色の沈−
1が杉成した。
溶媒を真空で除去した.残1召物をジエチルエーテル中
に取りだし、蒸発乾固した(3回)、残留物をエタノー
ル/ジエチルエーテルから再結晶し、0、128gの表
B1ヒ合物を生成した。1581収率。
に取りだし、蒸発乾固した(3回)、残留物をエタノー
ル/ジエチルエーテルから再結晶し、0、128gの表
B1ヒ合物を生成した。1581収率。
Rず: 0.65 (シリカゲル; AcOil/Bu
OH/ll。0 2:6:2)。
OH/ll。0 2:6:2)。
分析 C3tH4sN40J2,tlcl(1.25
If。O)計算111i 14: 56.9t3;
HX: 7.94; NX: 8.5?実測値 CX:
56.89; HX: 7.99; NX: 8.5
1実施例28 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5・シクロへキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−イソ
アミルペンタンアミド テトラヒドロフラン(5 ml)中の4−ヘンシルオキ
シカルボニルアミノ−5−シクロヘキシル−2.2−ジ
フルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(
O.207 g: 0.5ミリモル)及びイソアミルア
ミン(O.087 g; I ミリモル〉の混合物を還
流で15時間窒窒素下加熱した.ジエチルエーテルを加
えた。
If。O)計算111i 14: 56.9t3;
HX: 7.94; NX: 8.5?実測値 CX:
56.89; HX: 7.99; NX: 8.5
1実施例28 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5・シクロへキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−イソ
アミルペンタンアミド テトラヒドロフラン(5 ml)中の4−ヘンシルオキ
シカルボニルアミノ−5−シクロヘキシル−2.2−ジ
フルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(
O.207 g: 0.5ミリモル)及びイソアミルア
ミン(O.087 g; I ミリモル〉の混合物を還
流で15時間窒窒素下加熱した.ジエチルエーテルを加
えた。
有機溶液を0.IN IIcIで洗t?lシ、−水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去
すると残留物が残り、これをクロマトグラフィーで精製
した(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン= l
:l) 、 0.170 3の凹稜される7ミドが単離
された. (75に収率)。
マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去
すると残留物が残り、これをクロマトグラフィーで精製
した(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン= l
:l) 、 0.170 3の凹稜される7ミドが単離
された. (75に収率)。
実施例29
N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三プトキ
シカルホニル)−5−シクロヘキシル−2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−1−イソアミル−1,4−ペン
タンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例2
8のアミドから製造された。
シカルホニル)−5−シクロヘキシル−2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−1−イソアミル−1,4−ペン
タンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例2
8のアミドから製造された。
実施例3O
N1−(第三ブトキシカルボニル)−5−シクロヘキシ
ル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N1−イソ
アミル−1゜4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例7に記載した手順によって実施例2
9のジカルバメートから電歇的収率で生成された。
ル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N1−イソ
アミル−1゜4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例7に記載した手順によって実施例2
9のジカルバメートから電歇的収率で生成された。
実施例31
N1−(第三)゛トキシカルボニル)−5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N1−イ
ソアミル−N4−[N−イソバレリル−し−(O−メチ
ル)チロシル−L−n−バリル]−1.4−ペンタンジ
アミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
30のアミンとN−イソバレリル−L−(O−メチル)
チロシル−L−n−バリンから60%収率で生成された
。
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N1−イ
ソアミル−N4−[N−イソバレリル−し−(O−メチ
ル)チロシル−L−n−バリル]−1.4−ペンタンジ
アミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
30のアミンとN−イソバレリル−L−(O−メチル)
チロシル−L−n−バリンから60%収率で生成された
。
実施例32
N1−(第三ブトキシカルボニル)−5−シクロヘキシ
ル−2,2−ジフルオロ−Nl−イソアミル−N’−(
N−イソバレリル−し−(O−メチル)チロシル−L−
n−バリル]−3−オキソ−1.4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手順によって実施例
31のアルコールから生成されk。
ル−2,2−ジフルオロ−Nl−イソアミル−N’−(
N−イソバレリル−し−(O−メチル)チロシル−L−
n−バリル]−3−オキソ−1.4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手順によって実施例
31のアルコールから生成されk。
実施例33
5・シクロへキシル−2,2−ジフルオロ−N1−イソ
アミル−N’−[N−イソバレリル−し−(O−メチル
)チロシル−し・11−バリル]−3−オ、キソー1,
4−ペンタンジアミン塩酸塩 表題化合物は実施例27に記載した手順によって実施例
32のカルバメートから!!遺された。
アミル−N’−[N−イソバレリル−し−(O−メチル
)チロシル−し・11−バリル]−3−オ、キソー1,
4−ペンタンジアミン塩酸塩 表題化合物は実施例27に記載した手順によって実施例
32のカルバメートから!!遺された。
実施例34
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸
水く11)中の0.023g(O,55ミリモル)のL
io H。
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸
水く11)中の0.023g(O,55ミリモル)のL
io H。
N20の溶液を0℃でジメトキシエタン(DMU)(3
1)中の4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シ
クロヘキシル−2,2・ジフルオロ−3−ヒドロキシペ
ンタン酸エチルエステル(O,206g、 0.5ミリ
モル)の混合物に0℃で加えた。温度をゆっくりと室温
に上昇させ混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を
次に水(51)で希釈し、ジエチルエーテル(10ml
)で洗浄した。水層を約pH2に、0.lN tlcI
で酸性にし、ジエチルエーテル(2X 10a+l)で
抽出した。−緒にした有機相を塩水で洗浄し、無水Mg
SO4上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で除去すると
期待されろ酸が生成し、ジエチルエーテル/ペンタンで
再結晶した。
1)中の4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シ
クロヘキシル−2,2・ジフルオロ−3−ヒドロキシペ
ンタン酸エチルエステル(O,206g、 0.5ミリ
モル)の混合物に0℃で加えた。温度をゆっくりと室温
に上昇させ混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を
次に水(51)で希釈し、ジエチルエーテル(10ml
)で洗浄した。水層を約pH2に、0.lN tlcI
で酸性にし、ジエチルエーテル(2X 10a+l)で
抽出した。−緒にした有機相を塩水で洗浄し、無水Mg
SO4上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で除去すると
期待されろ酸が生成し、ジエチルエーテル/ペンタンで
再結晶した。
実施例35
7−ペンジルオキジカロボニルアミノー8−シクロヘキ
シル−5,5−ジフルオロ−6・ヒドロキシ−4・オク
タノン 無水ジエチルエーテル(20ml>中のn−プロピルマ
グネシウムプロマイト(9ミリモル)の急速攪拌+77
液に無水ジエチルエーテル(10ml)中の0゜641
g(2,25ミリモル)の4−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシペンタン酸の溶液を滴下した。混合物を
酸の添加が完了した後、2時間窒素下でi!!流した。
シル−5,5−ジフルオロ−6・ヒドロキシ−4・オク
タノン 無水ジエチルエーテル(20ml>中のn−プロピルマ
グネシウムプロマイト(9ミリモル)の急速攪拌+77
液に無水ジエチルエーテル(10ml)中の0゜641
g(2,25ミリモル)の4−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシペンタン酸の溶液を滴下した。混合物を
酸の添加が完了した後、2時間窒素下でi!!流した。
粗生成物を氷及び0.2N HCI(50ml)の混合
物に注いだ1層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽
出した(3X20 ml)。−緒にした有機相を飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウム玉で乾燥した。濾過して真空で溶媒を
除去すると油が残った。5%留物をクロマトグラフィー
で精製しくシリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=
I:I) 、1171 持されろケトンを生した。
物に注いだ1層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽
出した(3X20 ml)。−緒にした有機相を飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウム玉で乾燥した。濾過して真空で溶媒を
除去すると油が残った。5%留物をクロマトグラフィー
で精製しくシリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=
I:I) 、1171 持されろケトンを生した。
実施例3G
N6−(第三ブトキシカルボニル)−N2−ベンジルオ
キシカルボニル−1−シクロヘキシル−4,4−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−2,5−オクタンジアミンメタ
ノール(71)中の7−ペンジルオキジカロボニルアミ
ノー8−シクロヘキシル−5,5−ジフルオロ−6−ヒ
ドロキシ−4−オクタノン(O,235g、 0.46
ミリモル)、酢酸アンモニウム(O,354g、 4.
0ミリモル)、及びナトリウムシアノボロハイドライド
(O,020g。
キシカルボニル−1−シクロヘキシル−4,4−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−2,5−オクタンジアミンメタ
ノール(71)中の7−ペンジルオキジカロボニルアミ
ノー8−シクロヘキシル−5,5−ジフルオロ−6−ヒ
ドロキシ−4−オクタノン(O,235g、 0.46
ミリモル)、酢酸アンモニウム(O,354g、 4.
0ミリモル)、及びナトリウムシアノボロハイドライド
(O,020g。
0.32ミリモル)の混合物を室温で窒素下で20時間
攪拌した。混合物をIN IIcI(4a+I)の添加
によって酸性にし溶媒を真空で除去した。残留物を水中
に取り出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した。
攪拌した。混合物をIN IIcI(4a+I)の添加
によって酸性にし溶媒を真空で除去した。残留物を水中
に取り出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した。
水層のpHをIOに調節した。ジエチルエーテル抽出物
は遊離アミンを与え、これをそのN −BOC保護形に
直接転換した。[([11)C)20.1.5当電;テ
トラヒドロフラン、室温]。間(有されるカルバメート
をクロマI・クラフィーで精製した。(シリカゲル:酢
酸エチル/シクロヘキサン=l:l)。
は遊離アミンを与え、これをそのN −BOC保護形に
直接転換した。[([11)C)20.1.5当電;テ
トラヒドロフラン、室温]。間(有されるカルバメート
をクロマI・クラフィーで精製した。(シリカゲル:酢
酸エチル/シクロヘキサン=l:l)。
実施例37
N5−(第三ブトキシカルボニル)−1−シクロヘキシ
ル−4,4・ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2,5−オ
クタンジアミン 表題化合物は実施IH7に記載した手順によって実施例
36のジカルバメートから定量的収率で生成された。
ル−4,4・ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2,5−オ
クタンジアミン 表題化合物は実施IH7に記載した手順によって実施例
36のジカルバメートから定量的収率で生成された。
実施例38
N5−(第三アトキシカルボニル)−レジクロへキシル
−4、トジフルオロ・3−ヒドロキシ・N2−[s−イ
ソバレリル−し−(O−メチル)子ロシルーL −n−
バリル]−2,5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
37のアミンとN−イソバレリル−し−(O−メチル)
子ロシルーL−n−バリンから製造された。
−4、トジフルオロ・3−ヒドロキシ・N2−[s−イ
ソバレリル−し−(O−メチル)子ロシルーL −n−
バリル]−2,5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
37のアミンとN−イソバレリル−し−(O−メチル)
子ロシルーL−n−バリンから製造された。
実施例39
N5−(第三ブトキシカルボニル)−1−シクロヘキシ
ル−4、トジフルオロ−82−[N−イソバレリル−し
−(O−メチル)チロシル・L−n−バリル]−3−オ
キソ−2.5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手+1+11によっ
て実施例38のアルコールから製造された。
ル−4、トジフルオロ−82−[N−イソバレリル−し
−(O−メチル)チロシル・L−n−バリル]−3−オ
キソ−2.5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手+1+11によっ
て実施例38のアルコールから製造された。
す
実施例40
1−シクロヘキシル−4.トジフルオローN”−[N−
イソバレリル・L・(O−メチル)−子ロシルーL−n
−バリル]−3−オキソ−2,5−オクタンジアミン塩
酸塩表題化合物は実施例27に記載した手順によって実
施例39のカルバメートから製造された。
イソバレリル・L・(O−メチル)−子ロシルーL−n
−バリル]−3−オキソ−2,5−オクタンジアミン塩
酸塩表題化合物は実施例27に記載した手順によって実
施例39のカルバメートから製造された。
上に述べた技術に従い、並びに他の知られた技術を用い
て、並びに上記の病気の処置に有用であることが知られ
ている化合物との比較によって、本発明を実施する為に
適当な材料が当業者に人手可能であると信しられる。も
ちろん本発明の化合物の最終用途に於いて、化合物は適
当な製剤、例えば、経口投与の為に、錠剤、カプセル、
又はエルキシルに、又は非経口投与の為にはffi菌溶
液又は懸濁液に処方されるのが好ましい。本発明の化合
物は処置を必要とする患者(動物及び人)に1日数回与
えられる分割投与で投与できる。上に述べたように、投
与量は病気のひどさ、患者の体重、及び当業者が認める
ことのできる池の要因に依存して変化する。
て、並びに上記の病気の処置に有用であることが知られ
ている化合物との比較によって、本発明を実施する為に
適当な材料が当業者に人手可能であると信しられる。も
ちろん本発明の化合物の最終用途に於いて、化合物は適
当な製剤、例えば、経口投与の為に、錠剤、カプセル、
又はエルキシルに、又は非経口投与の為にはffi菌溶
液又は懸濁液に処方されるのが好ましい。本発明の化合
物は処置を必要とする患者(動物及び人)に1日数回与
えられる分割投与で投与できる。上に述べたように、投
与量は病気のひどさ、患者の体重、及び当業者が認める
ことのできる池の要因に依存して変化する。
上に記載された化合物は典型的には以下に述べる製剤練
成物に処方される。
成物に処方される。
弐1の化合物、化合物の混合物、又は製薬上受入れられ
る塩は生理学的に受入れられるビヒクル、担体、賦;[
a削、結合剤、防廚削、安定剤、香味剤などと共に、認
められた製薬実施法で要求される単位投与肘にコンパウ
ンドされる。これらの組成物又は製剤の活性物質の量は
示された範囲の適当な投与薬が謙られるような量である
。
る塩は生理学的に受入れられるビヒクル、担体、賦;[
a削、結合剤、防廚削、安定剤、香味剤などと共に、認
められた製薬実施法で要求される単位投与肘にコンパウ
ンドされる。これらの組成物又は製剤の活性物質の量は
示された範囲の適当な投与薬が謙られるような量である
。
錠剤、カプセルなと中に入れられる助剤の例は次のもの
である。結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアゴ
ム、コーンスターチ、又はゼラチン;賦形剤、例えば微
結晶セルロース;崩壊剤、例えばコーンスターチ、予備
ゼラチン化澱粉、アルギン酸等:潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム;甘味剤1例えは蔗糖、乳糖、又は
サッカリン;香味剤、例えばペパーミント、冬緑油、又
はチェリー、t!&与単位がカプセルの時、Eの種!頁
の物質の油、液体担体、例えは脂肪油を含有し得る。被
膜として、又は投与単位の物理的形態をそれ以外に変更
する為に種々の曲の物質が存在できる0例えば、錠剤は
シェラツク、砂糖又は両方でIffできる。シロップ又
はエルキシルは活性化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐
剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及び香
味剤1例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有し
得る。
である。結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアゴ
ム、コーンスターチ、又はゼラチン;賦形剤、例えば微
結晶セルロース;崩壊剤、例えばコーンスターチ、予備
ゼラチン化澱粉、アルギン酸等:潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム;甘味剤1例えは蔗糖、乳糖、又は
サッカリン;香味剤、例えばペパーミント、冬緑油、又
はチェリー、t!&与単位がカプセルの時、Eの種!頁
の物質の油、液体担体、例えは脂肪油を含有し得る。被
膜として、又は投与単位の物理的形態をそれ以外に変更
する為に種々の曲の物質が存在できる0例えば、錠剤は
シェラツク、砂糖又は両方でIffできる。シロップ又
はエルキシルは活性化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐
剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及び香
味剤1例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有し
得る。
注射要滅菌組成物は、活性物質を賦形剤、例えは注射用
水、天然の植物油例えば胡麻油、ココナツ油、ビーナツ
ツ油、綿実油等、又は合成の脂肪賦形剤、6りえばオレ
イン酸エチル等に溶解又は懸濁することによって慣用の
製剤方法で処方できる。
水、天然の植物油例えば胡麻油、ココナツ油、ビーナツ
ツ油、綿実油等、又は合成の脂肪賦形剤、6りえばオレ
イン酸エチル等に溶解又は懸濁することによって慣用の
製剤方法で処方できる。
緩Ii液、防腐剤、抗酸1ヒ剤等を必要に応じて入れる
ことが出来る。
ことが出来る。
本発明は特定の具体例について記載されたが、更に変更
することが可能であって、この出願は、−膜内に本発明
の原理に1にう、発明の任意の変更、使用又は適合化を
含めることを意図しており、そして、本発明が属する技
術の内の知られた又は通常の実施法内のものとして、こ
の開示から変更するもの、及び前に記載した本質的な特
徴に適用するものを含めるものである。
することが可能であって、この出願は、−膜内に本発明
の原理に1にう、発明の任意の変更、使用又は適合化を
含めることを意図しており、そして、本発明が属する技
術の内の知られた又は通常の実施法内のものとして、こ
の開示から変更するもの、及び前に記載した本質的な特
徴に適用するものを含めるものである。
出願人 メレル ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテット
ーボレーテット
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R_1はP_2P_3P_4P_5であるか又は
P_2P_3P_4P_5P_8であり、P_8はK群
の末端アミノ保護基であり、好ましくはCBZ、Tba
又はIvaであり、 P_2はC、E、又はF群のアミノ酸であるか又は▲数
式、化学式、表等があります▼ であり、好ましくはn−Val、n−Leu、His、
(3−ピラゾリル)Ala又は(4−ピリミジニル)A
laであり、P_3はE又はF群のα−アミノ酸である
か又は削除されており、好ましくはNal(1)、Ph
e又はO−メチルチロシンであり、 P_4は削除されているかD、E、又はF群のα−アミ
ノ酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−
Valであり、 P_5は削除されているか又はC、E又はF群のα−ア
ミノ酸、好ましくはHisであり、 R_2はE又はF群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_
6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネ
チル又は2−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシ
クロヘキシルメチルであり、 R_3はE、F又はG群のα−アミノ酸の残基、C_1
〜_6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フ
ェネチル又は2−ピリジルメチルであり、好ましくはE
及びG群の残基であり、最も好ましくはGly、Val
、n−Val又はn−Leuであり、RaはHであるか
E、F、G群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_6アル
キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチル
であり、好ましくはGly、Leu、n−Val又はI
leであり、 RbはHであるか、C_1〜_6アルキル、好ましくは
Hであり、上記C、D、E、F、G及びK群は以下のも
のからなる。 C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His
、(3−ピラゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)A
la、及びそれらのN−メチル誘導体、 D:Pro及びInd E:Ala、β−Ala、LeuIle、Val、n−
Val、β−Val、Met、n−Leu及びそれらの
N−メチル誘導体類 F:Phe、Tyr、O−メチルチロシン、(3−ピラ
ゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)Ala、Trp
、Nal(1)、及びそれらのN−メチル誘導体類G:
Gly、Sar K:アセチル(Ac)、サクシニル(Suc)、ベンゾ
イル(Bz)、t−ブチロキシカルボニル(Boc)、
カルボベンゾキシ(CBZ)、トシル(Ts)、ダンシ
ル(DNS)、イソバレリル(Iva)、メトキシサク
シニル(MeOSuc)、1−アダマンタンスルホニル
(AdSO_2)、1−アダマンタンアセチル(AdA
c)、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ)、フェ
ニルアセチル、t−ブチルアセチル(Tba)、ビス〔
(1−ナフチル)メチル〕アセチル(BNMA)、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は −A−Rz{式中Aは▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼であり、Rzは6、10又は12個の炭素原子
を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アルキルであって1〜6個の炭素原子を含有するもの、
アルコキシであって1〜6個の炭素原子を含有するもの
、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであってアル
キル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの、5−テト
ラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって1〜15個
の炭素原子を含有するものから選ばれる1〜3個の基で
適当に置換されているものであるが、但しアシルスルホ
ンアミドがアリールを含有するときはそのアリールは更
にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選
ばれる基で置換されることが出来る}である。〕 の化合物、その水和物、アイソスター又は製薬上受入れ
られる塩 2、R_1がP_2P_3P_4P_5でありP_2が
n−Val、n−Leu、His、(3−ピラゾリル)
Ala、又は(4−ピリミジニル)Ala及びそのN−
メチル誘導体類から選ばれるアミノ酸であり、 P_3はNal(1)、Phe又は(p)H_3C−O
−φ−CH_2−から選ばれるアミノ酸であり、 P_4はPro、β−Ala又はβ−Valから選ばれ
るアミノ酸であり、 P_5はHisであつて、任意付加的にCBZ、Tba
又はIva保護基を含有することもありうるものであり
、RaはGly、Val、n−Val又はn−Leuか
ら選ばれるアミノ酸のR基残基であり、 RbはHであり、 RzはLeu又はシクロヘキシルメチルであり、R_5
はGly、Val、n−Val又はn−LeuのR基残
基である特許請求の範囲1項に記載の化合物。 3、Rzがシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲
第2項に記載の化合物。 4、R_2がLeuの残基である特許請求の範囲第2項
に記載の化合物。 5、化合物が 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^4−[
N−イソバレリル−L−(O−メチル)チロシル−L−
n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペンタンジアミン
塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
^1−[イソアミル−N^4−[N−イソバレリル−L
−(O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−3−オ
キソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N^2−[
N−イソバレリル−[L−(O−メチル)チロシル−L
−n−バリル]−3−オキソ−2,5−オクタンジアミ
ン塩酸塩、1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−
N^2−[N−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル
)チロシル−L−n−バリル]−7−メチル−3−オキ
ソ−2,5−オクタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N^2−[
N−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)チロシル
−L−n−バリル]−6−メチル−3−オキソ−2,5
−ヘプタンジアミン塩酸塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^4−[
N−イソバレリル−L−(1−ナフチル)アラニン−L
−n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペンタンジアミ
ン塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
N^4−〔N−(1−第三ブチルスルホニルメチル−3
−フェニルプロパノール)−L−n−バリル]−3−オ
キソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^4−[
N−イソバレリル−L−(O−メチル)チロシル−L−
(N−メチル−n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペ
ンタンジアミン塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−
ジフルオロ−N^4−[N−イソバレリル−L−フェニ
ルアラニル−L−(N−メチル)−n−バリル]−3−
オキソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、5−シクロ
ヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^1−イソアミル−
N^4−[N−イソバレリル−L−(O−メチル)−チ
ロシル−L−(N−メチル)−n−バリル]−3−オキ
ソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N^2−〔
N−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)−チロシ
ル−L−(N−メチル)−n−バリル]−6−メチル−
3−オキソ−2,5−ヘプタンジアミン塩酸塩 から選ばれる特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 6、特許請求の範囲第1項に記載の化合物の治療上有効
な量を含む、高血圧を有する患者に投与する為の高血圧
処置剤。 7、化合物が特許請求の範囲第2項に記載の化合物であ
る特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 8、化合物が特許請求の範囲第3項に記載の化合物であ
る特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 9、化合物特許請求の範囲第4項に記載の化合物である
特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 10、化合物が特許請求の範囲第5項に記載の化合物で
ある特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 11、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R_1はP_2P_3P_4P_5であるか又は
P_2P_3P_4P_5P_8であり、P_8はK群
の末端アミノ保護基であり、好ましくはCBZ、Tba
又はIvaであり、 P_2はC、E、又はF群のアミノ酸であるか又は▲数
式、化学式、表等があります▼II であり、好ましくはn−Val、n−Leu、His、
(3−ピラゾリル)Ala又は(4−ピリミジニル)A
laであり、P_3はE又はF群のα−アミノ酸である
か又は削除されており、好ましくはNal(1)、Ph
e又はO−メチルチロシンであり、 P_4は削除されているかD、E、又はF群のα−アミ
ノ酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−
Valであり、 P_5は削除されているか又はC、E又はF群のα−ア
ミノ酸、好ましくはHisであり、 R_2はE又はF群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_
6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネ
チル又は2−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシ
クロヘキシルメチルであり、 R_3はE、F又はG群のα−アミノ酸の残基、C_1
〜_6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フ
ェネチル又は2−ピリジルメチルであり、好ましくはE
及びG群の残基であり、最も好ましくは、Gly、Va
l、n−Val又はn−Leuであり、RaはHである
かE、F、G群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_6ア
ルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチ
ルであり、好ましくはGly、Leu、n−Val又は
Ileであり、 RbはHであるか、C_1〜_6アルキル、好ましくは
Hであり、上記C、D、E、F、G及びK群は以下のも
のからなる。 C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His
、(3−ピラゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)A
1a、及びそれらのN−メチル誘導体、 D:Pro及びInd E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、n
−Valβ−Val、Met、n−Leu及びそれらの
N−メチル誘導体類 F:Phe、Tyr、O−メチルチロシン、(3−ピラ
ゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)Ala、Trp
、Nal(1)、及びそれらのN−メチル誘導体類G:
Gly、Sar K:アセチル(Ac)、サクシニル(Suc)、ベンゾ
イル(Bz)、t−ブチロキシカルボニル(Boc)、
カルボベンゾキシ(CBZ)、トシル(Ts)、ダンシ
ル(DNS)、イソバレリル(Iva)、メトキシサク
シニル(MeOSuc)、1−アダマンタンスルホニル
(AdSO_2)、1−アダマンタンアセチル(AdA
c)、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ)、フェ
ニルアセチル、t−ブチルアセチル(Tba)、ビス〔
(1−ナフチル)メチル〕アセチル(BNMA)、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は −A−Rz{式中Aは▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼であり、Rzは6、10又は12個の炭素原子
を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アルキルであつて1〜6個の炭素原子を含有するもの、
アルコキシであって1〜6個の炭素原子を含有するもの
、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであってアル
キル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの、5−テト
ラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって1〜15−
の炭素原子を含有するものから選ばれる1〜3個の基で
適当に置換されているものであるが、但しアシルスルホ
ンアミドがアリールを含有するときはそのアリールは更
にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選
ばれる基で置換されることが出来る}である。〕 の化合物、その水和物、アイソスター又は製薬上受入れ
られる塩を製造する方法に於いて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II (R”bはC_1〜_6アルキルであるか又はP’gで
あり、P’gは保護基である〕の化合物を以下の(a)
、(b)、(c)又は(d)の酸化方法: (a)約2〜6当量のジメチルスルホキシドを約1〜3
当量の(CF_3CO)_2O又は(COCl)_2と
反応させることによつてその場でスルホニウムアダクト
を製造するが、この反応を不活性溶媒で無水条件下で約
−80℃〜−50℃の温度範囲で実施し、上記スルホニ
ウムアダクトを約1当量の式IIのアルコールと接触させ
るが、上記アルコールは不活性溶媒又は最少量のジメチ
ルスルホキシド中に溶解されたものであり、反応体を約
−50℃で約10〜30分間反応させ、そして反応物を
約3〜10当量の第3級アミンを添加することによって
完了させる、(b)式IIのアルコールをピリジニウムジ
クロメートと、これらの反応体を粉末化された水トラッ
プ分子篩中で氷酢酸の存在下で約0℃〜50℃で接触さ
せることによつて反応させる、 (c)無水条件を用いて不活性雰囲気下で、不活性溶媒
中で、その場で無水クロム酸−ピリジン錯体を形成し、
この無水クロム酸−ピリジン錯体の約1〜5当量と式に
、にのアルコールを反応させるが、このアルコールの反
応を約1〜15時間、無水クロム酸−ピリジン錯体反応
混合物中で実施する、(d)式IIのアルコールを1,1
,1−トリアセトキシ−2,1−ベンズオキシドール−
3(3H)−オンと反応させるが、この反応を不活性溶
媒中で、無水条件下で、不活性雰囲気中で約1〜48時
間実施する、以上の何れかに従って酸化し、 (a)、(b)、(c)又は(d)の反応に続いて、任
意付加的に、任意の保護されたアミンを脱保護すること
、続いてP’gを開裂させることも有り得ることからな
る方法。
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