JPH02172961A - 新規なペプチダーゼ基質類似体 - Google Patents

新規なペプチダーゼ基質類似体

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JPH02172961A
JPH02172961A JP1278753A JP27875389A JPH02172961A JP H02172961 A JPH02172961 A JP H02172961A JP 1278753 A JP1278753 A JP 1278753A JP 27875389 A JP27875389 A JP 27875389A JP H02172961 A JPH02172961 A JP H02172961A
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ala
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野〕 本発明は切れ易いアミド結合の窒素原子が、ジフルオロ
メチレン部分で置き換えられており、その隣接するアミ
ド結合のカルボニル部分が末端アミン官能基で置き換え
られているある種のペプチダーゼ基質の新規な類似体に
関し、この新規な類似体はり−ニンを阻害する性質を有
しており、高血圧の治療に有用である。
〔課題を解決する手段〕
本発明は次の構造式を有するリーニンの阻害剤に間する
バ2 式中R1はα−アミノ酸又はペプチドであって、任意付
加的にその末端窒素原子上に保護基を有することもあり
うるものであり、 R2は飽和ヒドロカルビル部分であるか、又は阻害剤を
酵素の活性位置に向ける役割をする特徴的なα−アミノ
酸の残基であり、 R3は特徴的にα−アミノ酸の残基であるか又は飽和ヒ
ドロカルビル部分であり、 RaとRhは活性強化部分である。
式!に包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定義
及び/又は例示する前に、ペプチド類に関するより基本
的な概念の幾つかを述べることが便利であり、本明細書
で関係する文章及び式の読解及び理解の助けとなり得る
6例えばプロリンを除いて全ての灰白質で見出されるα
−アミノ酸はα−炭素原子上に共通したデノミネーター
である遊離カルボキシル基と遊離未M喚アミノ基を有し
ている。(プロリンではプロリンのα・アミノ基は@1
負されているので実際にはα・イミノ酸であるが、便宜
上α−アミノ基と呼ばれる)、付は加えると各々のα−
アミノ酸は特徴的R基を有しており、R基は側鎖である
か、α・アミノ酸のα−炭素原子に結合すでいる残基で
ある0例えはグリシンのR基残基は水素であり、アラニ
ンはメチルであり、バリンについてはイソプロピルであ
る。
(このように本明細書を通じてR2及びR3部分は各示
されたα・アミノ酸に対するR−基残基である。
α・アミノ酸のこれらの特徴的R−基はこの技術でよく
知られている。
式目ト般概念に包含される化合物のiI!囲を定義する
便宜の為、藁びに本発明で開存する個勺の酵素の各々に
関ずろサブゼネリックな概念により包含される化合物の
範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミノ酸は11
似の機能的特性をけりする挿々の群に分類した。これら
の群(D、E、F、G及びK)及びα・アミノ酸に対し
て認められている省略方法は表I及U■に述べられてい
る。
表1 C: Ser、 TI+r、G111、Asn、 Cy
ss His、(3−ピラゾリル)Ala−(4−ピリ
ミジニル)Ala、及びそれらのN−メチル誘導体、 D : Pro及び1nd E : Ala、β−Ala、 Leu、 lle、 
Val、n−Val、β−VaLMet%n−Leu及
びそれらのN−メチル誘導体類F : Pike、 T
yr、0−メチルチロシン、(3−ピラゾリル)Ala
、 (4−ピリミジニル)^la、Trp、  Na1
(1)、及びそれらのN・メチル誘導体類G : Gu
y、 5ar Kニア七チル(Ac)、サクシニル(5uc)、ベンゾ
イル〈82)、t−ブチロキシカルボニル(Boc)、
カルボベンツキシ(CBZ) 、)シル(Ts)、ダン
シル(DNS)、イソバレリル(lva)、メトキシサ
クシニル(MeO5uc) 、l・7ダマンタンスルホ
ニル(AdSO2) 、l−アダマンタンアセチル(A
dAc) 、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ)
 、フェニル7セチル、t・ブチルアセチル(Tba)
 、ビス〔0−ナフチル)メチルコアセチル(BNMA
) 、又は ■ 又は−8−であり、Rzは6、lO又は12個の炭關 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、アロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルてあって1〜6個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって1〜6個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、フルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの、5
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミド(即ちアシル
7ミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル)で
あって1〜15詞の炭素原子を含有するものから選ばれ
る1〜3[1の基で適当に置換されているものであるが
、但しアシルスルホンアミドがアリールを含有するとき
はそのアリールは更にフルオロ、クロロ、70モ、ヨー
ド及びニトロbζら選ばれる基でalfAされることが
出来る)、及びこれらと宣能基として均等な池の末端ア
ミノ保護基。
表■ アミノ酸 アラニン アルキギニン アスパラギン アスパラギン酸 Asn + Asp システィン グルタミン グルタミン酸 Gln  +  Glu グリシン ヒス子ジン イソロイシン ロイシン リジン ■ Ala r3 Asn Asp sx ys Gln G + 11 lx Guy l i s 1e Leu ys メチオニン フェニルアラニン プロリン セリン スレオニン トリプトファン チロシン バリン ノルバリン ノルロイシン l−ナフチルアラニン 2−インドリンカルボン酸 サルコシン et pHe Pr。
Ser hr rp Tyr a −Va −Leu Nal(1) nd ar 本明細書を通して、特定の1ヒ合物は短縮表現R1R2
[CF2R3NRaRb]を用いて定義できる。
この式に於いて大括弧で括ったCF2R3NRaRb部
分は窒素原子がCF2部分で置き喚えられ、そのカルボ
ニル部分がNRaRb部分で置き換えられ、モしてR3
がそのように11篭正されたP′、アミノ酸のα炭素原
子(図示なし)についている残基又は置換基であるpl
11000正されたα−アミノ酸であることが明らかで
ある。もちろんR2はP1位置に於けるa−アミノ酸を
表し、R5部分はR2又はP2h)らR5迄の1α置に
於けるα−アミノ酸又はペプチド(4個までのα−アミ
ノ酸からなるもの)を表し、その末端α−アミノ酸はl
T:意付加的にその窒素原子上に7ミノ保護基を有する
こともできる0例えは CBZ−His−β−Val−Phe−n−Leu−L
eu−[CF2−Gly−NHCH3]として記載され
る化合物は、R1部分、即ちヒスチジンの末端α−アミ
ノ酸のα位置に於けるアミノ基が、カルボベンゾキシ(
CBZ)保護基を有しており、R4−位置α−アミノ酸
がβ−Valであり、P3位位置−アミノ酸がPheて
あり、P2位置のα−アミノ酸がn−Leuであり、L
euはP1位置のα−アミノ酸であり、 pl1100
0−アミノ酸の[CF2G、l)’NHCll3]部分
が、窒素原子がジフルオロメチルで置き換えられている
場合を表しており、N HC11、はRaがメチルでR
bが水素であるP′110置のα−アミノ酸(この場合
グリシン)のカルボニル部分を置き換えたモノメチルア
ミノ部分である化合物である0式1の構造の方法によれ
ば同し化合物が次の様に記載される。
式中もちろん指定されたシスβ−v1、P h e%n
 −L eusLeu、 Gly部分はα・アミノ酸の
α−炭素原子についているR基残基を表す。
更に特定すれば、本発明によって包含されるリニンを阻
害する能力のある新規な化合物は式〔式中R、!! P
2P、P4P5であるか又は’2P3P4P5Pgであ
り、Pgは■(群の末端アミノ保護基であり、好ましく
はC[lZ、 Tba又はlvaてあり、R2はC,E
、又はF群のα−アミノ酸であるか又は であり、好ましくはn−Vat、n−Leu、旧S、(
3−ピラゾリル)Ala又は(4−ピリミジニル)Al
aであり、R3はE又はF群のα−アミノ酸であるか又
は削除されており、好ましくはNa1(1)、Phe又
はO−メチルチロシンであり、 R4は削除されているかり、E、又はF群のα−アミノ
酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−V
alであり、 R5は削除されているか叉はC,E又はF群のα−アミ
ノ酸、好ましくはHisであり、 R2はE又はF群のα−アミノ酸の残基、C1〜6アル
キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル又
は2−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシクロヘ
キシルメチルであり、 R3はE、F又はG群のα−アミノ酸の残基、01〜6
アルキル、ベンジル、シクロl−キシルメチル、フェネ
チル又は2−ピリジルメチルであり、好ましくはE及び
G群の残基であり、最も好ましくは、Gly、 Val
、n−Val又はn−Leuであり、RaはHであるか
E、F、Gnのα−アミノ酸の残基、C1〜6アルキル
、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチルであ
り、好ましくはGly。
Leu、 n−Val又はlleであり、RbはHであ
るか、C1〜6アルキル、好ましくはHであり、上記C
,D、E、F、G及びK1ffは以下のものからなる。
C: Ser、 Thr、Gln、 Asn%CysS
His、 (3−ピラゾリル)Ala、 (4−ピリミ
ジニル)Ala、及びそれらのN・メチル誘導体、 D : Pro及びInd E  :  Ala、  β−Ala、  Leu、 
 lie、Val、 n−Val。
β−Val、Met、 n−Leu及びそれらのN−メ
チル誘導体類 F : Phe、 Tyr、0−メチルチロシン、(3
−ピラゾリル)Ala、 (4−ピリミジニル)Ala
、 Trp、Na1(1)、及びそれらのN−メチル誘
導体類G : Gly、 Sar ■(=7七チル(Ac)、サクシニル(5uc)、ベン
ソイル(Hz)、t−ブチロキシカルボニル(Iloc
)、カルボベンゾキシ(COX) 、)シル(Ts)、
ダンシル(DNS)、イソバレリル(lva)、メトキ
シサクシニル(MeO5uc)、ト7ダマンタンスルホ
ニル(AdSl)2) 、1−7ダマンタンアセチル(
AdAc) 、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ
) 、フェニル7セチル、t−ブチルアセチル(Tba
) 、ビス((1−ナフチル)メチル)アセチル(BN
MA) 、及び及び 又は ― O11 口 S−Rzは6.10又は12個の炭 儒 素原子を含有する7リール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって1〜6個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって鳳〜61IIの炭素原子を含
有するもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノで
あってアルキル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの
、5−テトラシロ、及びアシルスルホン7ミトであって
1〜15I41の炭素原子を含有するものから選ばれる
1〜3個の基で適当に置換されているものであるが、但
しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときはそ
のアリールは更にフルオロ、クロロ、70モ、ヨード及
びニトロから選ばれる基で置換されろことが出来る)で
ある、〕 の化合物、その水和物、アイソスター及び製薬上受入れ
られる塩である。
式lの化合物のアイソスターは(a)Rtのα−アミノ
酸残基及びQll換基の1又はそれ以上がそれらの天然
のものでない立体配置(天然の立体配置がある場合)で
あるか、又は(b)正常なベアチトカルバモイル結合が
変更されているときは、即ち例えば−CH2N H’−
(j1元型)、−COCH2−(ケト) 、−CH(O
H)CH2−(ヒドロキシ〉−CH(N Hz)CHz
−(アミノ) 、−CH2CHz−1−CH工CH−(
)ランス)(炭化水素)を形成する。好ましくは本発明
の化合物はアイソスター形でないものであるへきである
。に群が−A−R2部分を表す場合には、Aが−C(:
0 )を表し、R2がアシルスルホンアミド、特にアシ
ルスルホンアミドが7リ一ル部分(好ましくはフェニル
)であって、ハロゲンで置換されているものを表すのが
好ましく、好ましい−A−Rz部分は4−[(4−クロ
ロフェニル)スルホニルアミノカルボニル]フェニルカ
ルボニル、 4−[(4−ブロモフェニル)スルホニルアミノカルボ
ニル]フIニルカルボニル、及び 4−〔フェニルスルホニルアミノカルボニル]フェニル
カルボニルである(E記部分はC1−φ−5AC−Bz
Br−φ−5AC−82、及びφ−5AC−fizと夫
々短縮して記載できる)。
本発明の化合物は遊離形、即ち両性形、又は塩形、例え
ば酸付加塩、アルカリ金属塩又は陰イオン塩(例えばア
ンモニウム塩)でありうる、遊離形化合物は技術で知ら
れた方法で、塩形に、又はその逆に、転換できる。塩の
例はトリフルオロアセテ−1・、塩酸塩、ナトリウム、
カリウム又はアンモニウム塩である。別に述べない限り
、これらのペプチダーゼ基iit IjI 11114
’のα−アミノ酸形成ブロックは好ましくはそれらのし
一立体配置である。
勿論、Plのカルボニルが還元型である場合にはそのよ
うな化合物は水和物でないことが理解できる。
α−アミノ酸の通常のR−残基がOH基を含有する場合
(即ちセリン、スレオニン、及びチロシン)には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである0例えば前記の場合の各々に於いて、−O
H基はエーテルに転換できる。そのように転換されたと
き、例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、
そのような基は0−メチルセリン、0−メチルスレオニ
ン、0−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらの
メチルエーテル含有側鎖は−C1−120Me。
83CHC−OMe及び−CH2φ−OMe(p)とそ
れぞれ記される。同様に油の型の誘導体(N−アルキル
誘導体)も同様に示される。
本明細書でアルキルと言う用語は、直鎖、分枝鎖、及び
環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、エ
チル、「1−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、n
−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、n−ヘキシル
、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルを含む、ア
ラルキルという用語は、C2−4フルキレン、好ましく
はメチル又はエチルに結合したアリール部分を含む、ア
リールという用語は、炭素環状及び複素環式部分の両方
を含む。
好ましいアラルキル及びアリール部分は、フェニル、ベ
ンジル、ナフチルメチル、フェネチル、2−ビリジルメ
チルである。
式Iの化合物はリーニンを阻害し、1足って高血圧の治
療に有用な抗高血圧剤として使用される。
それらのI!に終用途の為には式夏の酵素阻害特性の力
価及びIll!の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定されるIl&置される
へき患者又は動物の病気の状態の性質及びひとぎに依存
する。一般のn終用途の投与範囲は効果的なih療効果
の為には1日体重Kgあたり0.01〜10mgのW!
囲であり、0.1〜l05g/kg1日が好ましいと予
測されろ。
好ましい化合物は 5−シクロ11キシル−2,2−ジフルオロ−N’−[
N−イソバレリル・し−(O−メチル)チロシル−L−
n−バリル]−3−オキソ−!、4−ペンタンジアミン
塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
1−[イソアミル−N’−[N−イソバレリル−L−(
O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−3−オキソ
−1.4−ペンタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4.4−ジフルオロ−N2−[N
−イソバレリル−[L−(O−メチル)チロシル−L 
−n−バリル]−3−オキソ−2,5・オクタンジアミ
ン塩酸塩、1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−
N2−(N−第三プ子ルアセチル−し−(O−メチル)
チロシル−L−n−バリル]−7・メチル−3−オキソ
−2,5−オクタンジアミン塩酸塩。
l−シクロヘキシル−4.4−ジフルオロ−N2−[N
−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)チロシル・
L−n−バリル]−6−メチル・3−オキソ−2,5・
ヘプタンジアミン塩酸塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4・[N
−イソバレリル−し・(l−ナフチル)アラニン−L−
n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペンタンジアミン
塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
’−[N−(1−第三ブチルスルホニルメチル−3−フ
ェニルプロパノイル)−L−n−バリル]−3−オキソ
−1.4−ペンタンジアミン塩m塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N’−[N
−イソバレリル−し・(O−メチル)チロシル−L−(
N−メチル−11−バリル1−3−オキソ−1,4−ペ
ンタンジアミン塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2・
ジフルオロ−N’−[N−イソバレリル−L−フェニル
アラニル−L−(N−メチル)−〇−バリル]−3−オ
キソ−1,4−ペンタンジアミン塩m塩、5−シクロヘ
キシル−2,2−ジフルオロ−N1−イソアミル−N’
−[N−イソバレリル・L−(O−メチル)−チロシル
ーL−(N−メチル)−11−バリル]−3−オキソ−
1.4−ペンタンジアミン塩酸塩、 l−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−[N
−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)−チロシル
−L−(N−メチル)−11−バリル]−6−メチル−
3−オキソ−2,5・ヘプタンジアミン塩酸塩である。
本発明の一般式内の化合物の範囲及びサブゼネリック群
の各々のgo!囲、並びに好ましい特定化合物を定義し
たが、それらが製造される方法を次の一般的及び特定の
記載によって説明ずろ。
−膜内に式1の化合物はこの技術で知られている方法と
類似の標準化学反応を用いて製造され得る。標準のペプ
チド結合技術の適用に必要とされるキーとなる中間体は
式Va又はvbによって表される。
a vb 式中 R13はR3に定義された通りであるが、但し、H以外
のものであり、特定の関与するα−アミノ酸の残基の保
護された形態でもあり得、R2は前に定義した通りであ
り、Pg及びP’gはそれぞれ保護基であり、好ましく
はこれらの中間体から最終化合物を製造するのに要する
反応の場所、性質及び順序に依存して選択的な除去が容
易に出来るように異なるものであり、このような選択は
当業者によく知られ理解された原則に従う。
R3が水素を表す式Iの場合には必要な中間体Vaの製
造は反応経路Aによって表されろ。R3が水素以外のも
のである式■の場合に於いて必要な中間体vbは反応&
l路Bに描かれる方法によって製造される。
反応経路A 式中Pgはアミン保護基であり、R2及びRaは前に定
義した通りである。
反応経路への段階を実施するにあたって、保護基がカル
バメート、好ましくはPgがベンジルオキシカルボニル
(C3Z)である式■のアルデヒドから出発するのが好
ましい、このように保護されたアルデヒドをブロモジフ
ルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと亜
鉛の存在下て縮合反応にかける。好ましくは反応は無水
中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメ
トキシエタンなとのなかで、窒素又はアルゴン雰囲気下
で実施する0反応混合物を還流条件下でゆっくりと加熱
し、好ましくは約60℃に約1−12時間加熱する。こ
のエステル■をアミド■に適当なアミン又は液体アンモ
ニアで、無水条件下で、好ましくは無水ジエチルエーテ
ル等の溶媒を用いて処理する。アミド化は一78°Cで
開始し、そしてアンモニアで飽和した後に反応混合物を
ゆっくりと室温に温めるか又はRaNt127ミンの添
加の後に混合物をテトラヒドロフラン中で還流する。そ
のようにして形成した7ミトを化学的にそのアミドをジ
ボラン、好ましくはジボランlジメチルホルムアミド錯
体で窒素雰囲気下で蝋水中性溶媒(例えばTHF)中で
還流条件下で反応させることによって還元する。この還
元で#(例えばHCI)塩の形で所望のアミンが形成し
、これはく通常のワークアップの漫)pH調整によって
塩基を生じ、塩基は適当にN−保護基、例えばP°8が
t−ブトキシ力ルボニルのもので、アミンを保護する為
に標準の反応条件(例えば(eoc)2o 、テトラヒ
ドロフラン、室温)を用いて適当に保護される。
R13が水素以外のものである場合には反応経路Aの手
順を峰正し、反応経路Bにしたがって所望の中間体を製
造する。
反応経路B b 式中R’3Mは、有機金属試薬、好ましくは所望のRa
3部分に結合しているリチウム又はマグネシウムである
有機金rJA試薬でエステル■を対応するR13含有ケ
トンに転換することは、反応体を廃水条件下で約0℃〜
−80℃で中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接
触させることによって実施される。
反応した後、温度をゆっくりと室温に上昇させ、錯体を
加水分解して所望の中間体ケトン■を生成し、この化合
物をこの技術で良く知られた還元的アミン化にかける0
例えばボルナによって記載された手順がある(アールエ
フ ボルナ等、J、As+、Chem、soc、93.
2897(1971)を参照)、この還元的アミン化は
1段階又は2段階で実施される(中間体のイミン又はエ
ナミンの単離をする)8例えばケトン■を酸1117ン
モニウムと僅かに酸性の条件下でメタノール中で反応さ
せるとエナミンを生成し、これはナトリウムシアノボロ
ハイドライドで還元したときは所望の生成物を生じる。
別の方法として、ケトンを直接ナトリウムシアノボロハ
イドライドと酢酸アンモニウムの存在下で処理して所望
のアミンを生成しくそのHCl塩として)、これを何れ
の場合に於いても中和し次にN82部分を適当な保護基
で1輩謹する。
所望の化合物が両方ともH以外であるRa及びRhを含
有する場合には、そのような化合物はこの技術で良く知
られた方法で製造される。この反応経路に於いて、(−
N RaP’g)部分の保護基は、標準のアミン脱保護
手順によって選択的に除去され、(・N1−IRa)部
分を有する中間体化合物を生し、これは適当な7シルク
ロライドと反応された時に中間体7ミド(−N RaC
OR’b)部分を生し、これはボラン、好ましくはボラ
ンジメチルスルフィトで+1元したときには所望の(−
N RaR’t+)(R’bはH以外のRb)を生しる
。この反応経路は、Raがエチル(Et)、そしてRb
がメチルである化合物を製造することを示している次の
部分構造反応経路によって説明される。
式V(a及びb)のキーとなる中間体を得たので標準の
α−アミノ酸又はペプチド結合手順が式■の個々の化合
物を製造する為に実施できる。一般にこの一連の反応は
反応経路Cによって描かれる。
反応&l路C 式中R1、 R2・ R3・ Ra及びPgは前に定義した通 に3 に3 りてあり、R,OHはRCO211と均等であり、R”
bはRhであるか又はPI3であり、RbとPgは前に
定義した通りである。
保護基の開裂はこの技術で知られた任意の標準方法によ
って実施することが出来、例えば後に開示する特定実A
1!i例に説明する通りである。同様にPgfi!謹基
の開裂の後の結合手順はこの技術で良く知られた標準方
法にしたがって実施され得る。
酸化は良く知られたスウェルン酸化で実施できるか、又
はピリジニウムジクロメート又は無水クロム酸−ビリジ
ニウム錯体を用いる1正ジョーンズ反応で、又は1,1
.liす7セトキシー2.1−ヘンズオキシトールで実
施され得る。もちろん、α・アミノ酸形成ブロックの残
基1に任意の保護基が存在するならばそのような保護基
は酸化の後に除去されiJ!4 * 一般にスウェルン酸化は約2〜10当量のジメチルスル
ホキシF(DMSO)を約1〜6当量の無水トリフルオ
ロメチル酢酸[(CF 2CO)20 ]又は塩化オキ
サリル[(c o CI)2]と反応させることによっ
て実施され、上記の反応体は不活性溶媒、例えば塩化メ
チレン(CH2CI2)中に溶解され、上記反応は不活
性雰囲気(例えば窒素又は均等な機能のガス)の下で、
無水条件下で約−80〜−50℃の温度で実施され、そ
の場でスルホニウムアダクトを形成し、これに約1当唾
の適当なアルコール■が加えられる。
好ましくは、アルコールは不活性溶媒、例えばCH2c
 12中に溶解されろか、又は最少量のDMSO中に溶
解され、反応混合物は約−50℃に(10〜20分)温
められ1次に反応を約3〜lO当優の第3級アミン、例
えばトリエチルアミン、トメチルモルホリン等を加える
ことによって完了する。
一般に修正ジョーンズ酸化手順は、アルコール■をジク
ロロメタン中でピリジニウムジクロメートと、反応体を
水トラツプ分子篩粉末、例えは粉砕3オングストローム
のモレキュラーシーア中で接触させることにより、反応
させて実施し、ここで上記の接触を氷酢酸の存在下で約
0〜50℃で、好ましくは室温で行ない、続いて単離し
、任意付加的にアミン保護基を除去する。
別の方法としてi〜5当量の麺水クロム酸−ビリジン錯
体(即ちその場で生成されるサレット試薬)(フィーザ
ーアンドフィーザー「有機合成試薬」第1巻、145頁
、及びサレット等J、A、C,S、 25.422(+
953))であって、不活性溶媒、例えばCH2CI2
中で不活性雰9i1χ中で無水条件下で0℃〜50℃で
その場で生成されたものに対して、1当敗のアルコール
■を加え、反応体を1−15時間相互作用させ、続いて
単Mし、任意付加的にアミン保護基を除去する。
アルコール■を所望のケトンに転換する為の別の方法は
ベリオダン即ち1.1.11リアセトキシ−2゜1−ヘ
ンズオキシドール(デス マーナン J、 Org。
Chen+、 48.4155 (1983)を参照)
を用いる酸化反応である。この酸化は約1′!4敏のア
ルコール■を1〜5当量のベリオダン(好ましくは1.
5当量)と接触させることによって実施され、この試薬
は不活性溶媒中の懸濁iα(例えは塩化メチレン中)の
不活性雰囲気(好ましくは窒素)下の無水条件下の0℃
〜50℃(好ましくは室温)のものであり、反応体を約
1〜48時間相互作用させる。任意付加的にアミン保護
基の脱保護はケトンが単離された後に所望により実施さ
れ得る。
【実施例〕
次の特電の実施例は本発明の化合物を製造する為に与え
られる。
実施例! 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3・ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 エチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の2.080g
(8,3ミリモル)のL−N−ベンジルオキシカルボニ
ルロイシナール及び2.230g (11ミリモル)の
エチルブロモジフルオロアセテートの混合物を乾燥テト
ラヒドロフラン(10all)中のo、7+o3の活性
化伸鉛ウールの還流している懸ii t’lRに窒素下
で滴下した0滴下速度を温和な混合物の還流を保持する
ように調整した。添加完了1!i溶液を3時間室温で攪
拌した。混合物を201の酢酸エチル、塩水、及びIM
にH3O4(2On+l)の添加によって停止させた。
水層を無水M g S l)4トで乾燥させ、蒸発させ
、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲ
ル;酢酸エチル/シクロヘキサン= 1:9) 、 1
.130gのltl 待されるエステルが単離された。
収率36z。
無色の、dl)Rf:0.57(酢酸エチル/シクロヘ
キサン= 1:I)。
実施例2 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3・ヒドロキシ−6−メチル−ヘブタンアミド乾
燥アンモニアの流れを調水ジエチルエーテル(10ml
)中の0.820 g  (2,2ミリモル)の4−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシ−6−メチルへブタン酸 エチルエステ
ルの溶液に−781”:で通した。飽和の後、温度を室
温に撹拌しながら上昇させた。過動のアンモニアを除去
し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をペンタン中に取
りだしIII 待されるアミンを定量的な収率で固体と
して生成した。
MS(C1/NI+3):  345  (MH”)実
l11!i Pグリ3 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−6
−メチル−1,4−ヘプタンジアミン ジクロロメタン中のIM BH3/(CH3)25 (
I ml)の溶液を窒素下で無水テトラヒドロフラン(
10mり中の0.185 g (O,53ミリモル)の
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−6−メチル−へブタンアミドの
混合物に加えた。混合物を還流で3時間加熱した。室温
に冷却後、メタノール(31)及びIN IIcIのジ
エチルエーテル(61)中のものを加えた。溶媒を真空
で除去し、残留物を水中に取りだし、水層をジエチルエ
ーテルで洗浄した。水層の璽−]1を10に調節した。
ジエチルエーテル抽出によって中間体アミンを生じ、こ
れを直接そのN・eoc+呆護形に転換した− [(B
OC)20、テトラヒドロフラン:室温10期待される
第3ブチルカルバメートをクロマトグラフィーで精製し
た(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=Ill
  o、tao g  79%収率)。
Rf: 0.G3 (酢酸エチル/シクロヘキサン(1
:1))実施例4 4・ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5・フェニルペンタン酸エチル
エステル 表題化合物は実施例1に記載した手順によってL−N−
ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニナール及びエ
チル70モジフルオロアセテートから製造された。75
1収率、Rf:0.5(酢酸エチル/シクロヘキサン=
 l:l) 分析C21H:、、3NO!>F2 計Kla  CX: R1,Dl; IIX: 5.1
39  N!: 3.44実測ttEi  cz: 6
2.19; IIX: 5.75; N$: 3.55
実11!i例5 4−ベンジルオキシカルボニル7ミノ・2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタンアミド表
題化合物は実施例2に記載した手順によって実V@例4
のエステルから製造された。  (98に収率)実施例
6 N4−ベンジルオキシカルボニル−Nl−i三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5
−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施t5
15のアミドから製造された。  (641収率)実施
例7 N1−第三ブトキシカルボニル・2.2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシ・5−フェニル−1,4・ペンタンジア
ミンエタノール(20ml)中のN4−ベンジルオキシ
カルボニル−N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1,4−
ペンタンジアミン(O,4+34 g、 1 ミリモル
)の溶液を室温で1oz炭素上パラジウム(O,020
g>の存在下で、窒素雰!711気下で5時間撹拌した
。水素雰囲気を窒素雰囲気と置き換え、触媒を濾去した
。溶媒を真空で除去し、0.030 gの!11待生成
物を残した。(98z収!t) 実施例8 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3・ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸エチルエ
ステル 表題化合物は実II′f、例1に記載した手順によって
L−N−ヘンシルオキシカルボニルバリナール及びエチ
ルブロモジフルオロアセテートから製造された。
(40χ収率)。
実施例9 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド表題
化合物は実施例2に記載した手順によって実施例8のエ
ステルから定量的な収率て生成された。
実施例1O N4−ベンジルオキシカルボニル−Nl−第三ブトキシ
カルボニル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5
−メチル−1,4−ヘキサンニジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例9
のアミドから製造された。(40I収率)Rf : 0
.50 (酢酸エチル/シクロヘキサン= l:l)実
施例11 N1・第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−
3〜ヒドロキシ−5−メチル・14−ヘキサンジアミン
表題化合物は実llt例7に記載した手順によフて実施
例IOのジカルバメートから定量的な収率て製造された
実施例12 エチル4−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジ
フルオロ−3−ヒドロキシブタノエート表題化合物は実
施例1に記載した手順によってN−ベンジロキシカルボ
ニルグリシナールエチルアロモジフルオロアセテートと
拒鉛から33X収率で製造された。Rf:0.45(シ
リカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン= I:l) 実施例13 4−ペンジルオキシ力ルボニルアβノー2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシブタンアミド 表題化合物は実施例2に記載した手順によって実施例1
2のエステルから95%収率で生成された。
Rf : 0.49 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン=l:I) 実施例14 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
−1,4・ブタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例1
3のアミドから481収率で生成された。
Rf : 0.42 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= l:l) MS(DCI/CXl+/N113):392(MNl
l’4.59);375(Mll”、20):258(
15);241(100) 実施PA15 エチル4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタノエート表題化合物
は実施例1に記載した手順によってN−ベンジロキシカ
ルボニルアラニナールエチルアロモジフルオロアセテー
トと亜鉛から50%収率で生成された。
Rf : 0.49 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= I:l) 実施例16 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシペンタンアミド 表題化合物は実施f542に記載した手順によって実施
例15のエステルから90%収率で生成された。
Rf : 0.50 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= I:I) MS(DCI/CI ÷ハ113):392(MNH’
 4,100);  303(MH”、+3);212
(19); 169(+00) 実施例17 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例1
Gのアミドから53%収率で生成された。
Rf : 0.47 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロヘキサン= I:I) MS(DCI/Ci 十NH3):  40B(MNH
″4.94 ); 389(MHド、  23);29
8(20); 255(100) 実施例18 N−ベンジルオキシカルボニル−3−シクロへキシルア
ラニン 2N水酸化ナトリウム(114ml)中の3−シクロヘ
キシルアラニン塩酸塩(4,75,22,8ミリモル)
の溶液に0℃で、同時にテトラヒドロフラン(10ml
)中のペンジルクロロホルメ−1−(3,2ml、 3
6ミリモル)及び2N水酸化ナトリウム(11,41l
l)の、溶液を加えたく混合物のρ11は2N水酸化ナ
トリウムの添加によって9〜10の附近に保った)。混
合物を1.5時間撹拌した。itHαをジエチルエーテ
ル(3X 20 If)でy′IC浄した。水層をpl
+2に3N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3
X50 ml)。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。a過して真空で溶媒を蒸発させると
4.808のIIf1侍される生成物が残った。(黄色
の油65)z収$)Rf : 0.75(シリカゲル;
 Ac1)It/ Built/ If。02:6:2
)実施例19 2−ベンジルオキシカルボニル7ミノー3−シクロヘキ
シル−N、0−ジメチルプロパンヒドロキサメート無水
塩化メチレン(60ml>中のN−ヘンシルオキシカル
ボニル−3・シクロへキシルアラニン(4,60mg+
 15ミリモル)の溶液に0℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド(3,09g、15ミリモル)及びl−ヒト
“ロキシベンゾトリアゾールハイドレー)(2,298
゜15ミリモル)を加えた。0.25時間θ℃で撹拌後
、N、0−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1,46
g、15ミリモル)及びN−メチルモルホリン(1,5
1g、15ミリモル)を混合物に加えた。混合物を20
時間攪拌する一方、温度を室温に上昇させた。沈殿を濾
去した。溶媒を真空で除去し、混合物をクロマトグラフ
ィで精製した。(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキ
サン(2/8))。3.eogの期待されるヒドロキサ
メートを生した。(69工収率)。
Rf:0.38 (シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘ
キサン l:Ig UVI 12) 11実施例2O N−ヘンシルオキシカルボニル−3−シクロへキシルア
ラニナール 集水ジエチルエーテル(100ml)中の2−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシル−N、0
−ジメチルプロパンヒドロキサメー) (3,588,
10,3ミリモル)−及び水素化リチウムアルミニウム
(O,44L11.6ミリモル)の混合物を0℃で1時
間撹拌した。
1M硫酸水素カリウム(25ml)を加えた。混合物を
0.5時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。
(2X 25 ml)、−緒にした有機+■を2NのH
Cl’?’洗浄しく3X20 If)、水(lX20 
ml)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(lX20
 ml)、塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると
2・、52gのIII待されるアルデヒドを残した。(
85X黄色の油)。これを更に精製することなく次の段
階で使用した。
実施例21 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ・5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸
エチルエステル 表題化合物は実施例1に記載した手順によってN−ベン
ジルオキシカルボニル−3−シクロヘキシルアラニナー
ルエチルブロモジフルオロアセテートと亜鉛から37%
収率で生成された。
Rf : 0.5? (シリカゲル:酢酸エチル/シク
ロヘキサン冨1:I) 実施例22 4・ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒトミキシペンタンア
ミド 表題化合物は実施例2に記載した手順によって実施例2
1のエステルから97%収率で生成された。
Rf : 0.53  (シリカゲル;酢酸エチル)M
S(DCI/CI◆/N113): 402(MNH”
4.88);385 (MH”、13);294(23
);169(40); 126(100)実施例23 N4・ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三ブトキ
シカルボニル)・5−シクロヘキシル−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン表題
化合物は実施例3に記載した手順によって実施例22の
アミドから51%収率で生成された。
Rf : 0.59 (シリカゲル;酢酸エチル/シク
ロ11キサン= I:I)。
実施例24 N1−(第三ブトキシカルボニル)・5・シクロへキシ
ル−2,2−ジフルオロ−3・ヒドロキシ・1.4−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は実施例7に記載した手順によって実施例2
3のジカルバメートから86%収率で生成された。
実施例25 N1−(第三ブトキシカルボニル)−5−シクロヘキシ
ル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N’−[N
−イソバレリル−L−(O−メチル)チロシル−L−n
−バリル]−1,4・ペンタンジアミン 乾燥アセトニトリル(81)中の0.325 g(O,
8(3ミリモル)のN−イソバレリル−し−(O−メチ
ル)子ロシルーL−n−バリンの撹拌溶液に、窒素下て
o、o9ogのN−メチルモルホリンを加えた。生しろ
溶iαを一20℃に冷却した。イソアチルクロロボルメ
ート(O,117g。
0.86ミリモル)を冷却した反応混合物に滴下した。
10分後、乾燥アセトニトリル (O.89ミリモル)のNl−第三プトキシカルボニル
=5ーシクロへキシル−2,2−ジフルオロ−3−ヒド
ロキシ−1、4−ペンタンジアミンの溶液を冷却混合物
に加えた.−20℃で4時間撹拌後,混合物の温度を室
温に上昇させた.攪拌を15時間室1!で続けた。溶媒
を次に真空で除去し、生しろ残留物をクロマトグラフィ
ーにかけ(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=
1:1)、表題化合物を61!収率で得た。
Rf:0.16(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキ
サン= 1:1)。
分析 C36H611N407F2 計算fU  CZ: +32.05; 11$8.39
; NX: 8.04実1411EI  CX: 62
.06; IH 8.30; NX: 8.00実施例
26 Nl−(″!S三1トキシ力ルボニル)−5−シフトヘ
キシル−2、2−ジフルオロ−N’−[N−イソバレリ
ル−し−(O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−
3−オキソ−1.4−ペンタンジアミン 塩化メチレン(51)中の0.330 g(O.47ミ
リモル)の実施例25のアルコールの溶液を塩化メチレ
ン(10 ml)中のピリジニウムジクロメート(O.
314g)、3A分子!li(O.573 g)及び木
酢1(O.010 ml)の混合物に加えた.攪拌を室
温で15時間続けた。
粗混合物をクロマトグラフィーで精製しくシリカゲル;
酢酸エチル/シクロヘキサン= I:I)表題化合物を
白色固体として761収率で得た。
R f : 0.67 (シリカゲル;酢酸エチル)分
析 C361156N407F2 計算+fi  CX: 62.23; IIX: 8.
12; NX: 8.00実ilNlICツ:二62.
31;111:8.06;NX:8.16実施例27 5−シクロヘキシル−2.2−ジフルオロ−N’−[N
−イソバレリル−し−(O−メチル)−チロシル−L−
n−バリル]ー3ーオキソー!,4ーペンタンジアミン
塩酸塩ジエチルエーテル(10 ml)及びテトラヒド
ロフラン(11)中の塩1ヒ水1e飽和溶τ夜中の実施
例2Gのケトン0,207g(O.3 ミリモル)の混
合物を室温で15時間撹拌した。その時間に白色の沈−
1が杉成した。
溶媒を真空で除去した.残1召物をジエチルエーテル中
に取りだし、蒸発乾固した(3回)、残留物をエタノー
ル/ジエチルエーテルから再結晶し、0、128gの表
B1ヒ合物を生成した。1581収率。
Rず: 0.65 (シリカゲル; AcOil/Bu
OH/ll。0 2:6:2)。
分析 C3tH4sN40J2,tlcl(1.25 
If。O)計算111i  14: 56.9t3; 
HX: 7.94; NX: 8.5?実測値 CX:
 56.89; HX: 7.99; NX: 8.5
1実施例28 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5・シクロへキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−イソ
アミルペンタンアミド テトラヒドロフラン(5 ml)中の4−ヘンシルオキ
シカルボニルアミノ−5−シクロヘキシル−2.2−ジ
フルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(
O.207 g: 0.5ミリモル)及びイソアミルア
ミン(O.087 g; I ミリモル〉の混合物を還
流で15時間窒窒素下加熱した.ジエチルエーテルを加
えた。
有機溶液を0.IN IIcIで洗t?lシ、−水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去
すると残留物が残り、これをクロマトグラフィーで精製
した(シリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン= l
:l) 、 0.170 3の凹稜される7ミドが単離
された.  (75に収率)。
実施例29 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−(第三プトキ
シカルホニル)−5−シクロヘキシル−2.2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−1−イソアミル−1,4−ペン
タンジアミン 表題化合物は実施例3に記載した手順によって実施例2
8のアミドから製造された。
実施例3O N1−(第三ブトキシカルボニル)−5−シクロヘキシ
ル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N1−イソ
アミル−1゜4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例7に記載した手順によって実施例2
9のジカルバメートから電歇的収率で生成された。
実施例31 N1−(第三)゛トキシカルボニル)−5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N1−イ
ソアミル−N4−[N−イソバレリル−し−(O−メチ
ル)チロシル−L−n−バリル]−1.4−ペンタンジ
アミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
30のアミンとN−イソバレリル−L−(O−メチル)
チロシル−L−n−バリンから60%収率で生成された
実施例32 N1−(第三ブトキシカルボニル)−5−シクロヘキシ
ル−2,2−ジフルオロ−Nl−イソアミル−N’−(
N−イソバレリル−し−(O−メチル)チロシル−L−
n−バリル]−3−オキソ−1.4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手順によって実施例
31のアルコールから生成されk。
実施例33 5・シクロへキシル−2,2−ジフルオロ−N1−イソ
アミル−N’−[N−イソバレリル−し−(O−メチル
)チロシル−し・11−バリル]−3−オ、キソー1,
4−ペンタンジアミン塩酸塩 表題化合物は実施例27に記載した手順によって実施例
32のカルバメートから!!遺された。
実施例34 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸
水く11)中の0.023g(O,55ミリモル)のL
 io H。
N20の溶液を0℃でジメトキシエタン(DMU)(3
1)中の4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−シ
クロヘキシル−2,2・ジフルオロ−3−ヒドロキシペ
ンタン酸エチルエステル(O,206g、 0.5ミリ
モル)の混合物に0℃で加えた。温度をゆっくりと室温
に上昇させ混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を
次に水(51)で希釈し、ジエチルエーテル(10ml
)で洗浄した。水層を約pH2に、0.lN tlcI
で酸性にし、ジエチルエーテル(2X 10a+l)で
抽出した。−緒にした有機相を塩水で洗浄し、無水Mg
SO4上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で除去すると
期待されろ酸が生成し、ジエチルエーテル/ペンタンで
再結晶した。
実施例35 7−ペンジルオキジカロボニルアミノー8−シクロヘキ
シル−5,5−ジフルオロ−6・ヒドロキシ−4・オク
タノン 無水ジエチルエーテル(20ml>中のn−プロピルマ
グネシウムプロマイト(9ミリモル)の急速攪拌+77
液に無水ジエチルエーテル(10ml)中の0゜641
g(2,25ミリモル)の4−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシペンタン酸の溶液を滴下した。混合物を
酸の添加が完了した後、2時間窒素下でi!!流した。
粗生成物を氷及び0.2N HCI(50ml)の混合
物に注いだ1層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽
出した(3X20 ml)。−緒にした有機相を飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウム玉で乾燥した。濾過して真空で溶媒を
除去すると油が残った。5%留物をクロマトグラフィー
で精製しくシリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン=
 I:I) 、1171 持されろケトンを生した。
実施例3G N6−(第三ブトキシカルボニル)−N2−ベンジルオ
キシカルボニル−1−シクロヘキシル−4,4−ジフル
オロ−3−ヒドロキシ−2,5−オクタンジアミンメタ
ノール(71)中の7−ペンジルオキジカロボニルアミ
ノー8−シクロヘキシル−5,5−ジフルオロ−6−ヒ
ドロキシ−4−オクタノン(O,235g、 0.46
ミリモル)、酢酸アンモニウム(O,354g、 4.
0ミリモル)、及びナトリウムシアノボロハイドライド
(O,020g。
0.32ミリモル)の混合物を室温で窒素下で20時間
攪拌した。混合物をIN IIcI(4a+I)の添加
によって酸性にし溶媒を真空で除去した。残留物を水中
に取り出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した。
水層のpHをIOに調節した。ジエチルエーテル抽出物
は遊離アミンを与え、これをそのN −BOC保護形に
直接転換した。[([11)C)20.1.5当電;テ
トラヒドロフラン、室温]。間(有されるカルバメート
をクロマI・クラフィーで精製した。(シリカゲル:酢
酸エチル/シクロヘキサン=l:l)。
実施例37 N5−(第三ブトキシカルボニル)−1−シクロヘキシ
ル−4,4・ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2,5−オ
クタンジアミン 表題化合物は実施IH7に記載した手順によって実施例
36のジカルバメートから定量的収率で生成された。
実施例38 N5−(第三アトキシカルボニル)−レジクロへキシル
−4、トジフルオロ・3−ヒドロキシ・N2−[s−イ
ソバレリル−し−(O−メチル)子ロシルーL −n−
バリル]−2,5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
37のアミンとN−イソバレリル−し−(O−メチル)
子ロシルーL−n−バリンから製造された。
実施例39 N5−(第三ブトキシカルボニル)−1−シクロヘキシ
ル−4、トジフルオロ−82−[N−イソバレリル−し
−(O−メチル)チロシル・L−n−バリル]−3−オ
キソ−2.5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手+1+11によっ
て実施例38のアルコールから製造された。
す 実施例40 1−シクロヘキシル−4.トジフルオローN”−[N−
イソバレリル・L・(O−メチル)−子ロシルーL−n
−バリル]−3−オキソ−2,5−オクタンジアミン塩
酸塩表題化合物は実施例27に記載した手順によって実
施例39のカルバメートから製造された。
上に述べた技術に従い、並びに他の知られた技術を用い
て、並びに上記の病気の処置に有用であることが知られ
ている化合物との比較によって、本発明を実施する為に
適当な材料が当業者に人手可能であると信しられる。も
ちろん本発明の化合物の最終用途に於いて、化合物は適
当な製剤、例えば、経口投与の為に、錠剤、カプセル、
又はエルキシルに、又は非経口投与の為にはffi菌溶
液又は懸濁液に処方されるのが好ましい。本発明の化合
物は処置を必要とする患者(動物及び人)に1日数回与
えられる分割投与で投与できる。上に述べたように、投
与量は病気のひどさ、患者の体重、及び当業者が認める
ことのできる池の要因に依存して変化する。
上に記載された化合物は典型的には以下に述べる製剤練
成物に処方される。
弐1の化合物、化合物の混合物、又は製薬上受入れられ
る塩は生理学的に受入れられるビヒクル、担体、賦;[
a削、結合剤、防廚削、安定剤、香味剤などと共に、認
められた製薬実施法で要求される単位投与肘にコンパウ
ンドされる。これらの組成物又は製剤の活性物質の量は
示された範囲の適当な投与薬が謙られるような量である
錠剤、カプセルなと中に入れられる助剤の例は次のもの
である。結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアゴ
ム、コーンスターチ、又はゼラチン;賦形剤、例えば微
結晶セルロース;崩壊剤、例えばコーンスターチ、予備
ゼラチン化澱粉、アルギン酸等:潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム;甘味剤1例えは蔗糖、乳糖、又は
サッカリン;香味剤、例えばペパーミント、冬緑油、又
はチェリー、t!&与単位がカプセルの時、Eの種!頁
の物質の油、液体担体、例えは脂肪油を含有し得る。被
膜として、又は投与単位の物理的形態をそれ以外に変更
する為に種々の曲の物質が存在できる0例えば、錠剤は
シェラツク、砂糖又は両方でIffできる。シロップ又
はエルキシルは活性化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐
剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及び香
味剤1例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有し
得る。
注射要滅菌組成物は、活性物質を賦形剤、例えは注射用
水、天然の植物油例えば胡麻油、ココナツ油、ビーナツ
ツ油、綿実油等、又は合成の脂肪賦形剤、6りえばオレ
イン酸エチル等に溶解又は懸濁することによって慣用の
製剤方法で処方できる。
緩Ii液、防腐剤、抗酸1ヒ剤等を必要に応じて入れる
ことが出来る。
本発明は特定の具体例について記載されたが、更に変更
することが可能であって、この出願は、−膜内に本発明
の原理に1にう、発明の任意の変更、使用又は適合化を
含めることを意図しており、そして、本発明が属する技
術の内の知られた又は通常の実施法内のものとして、こ
の開示から変更するもの、及び前に記載した本質的な特
徴に適用するものを含めるものである。
出願人 メレル ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテット

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R_1はP_2P_3P_4P_5であるか又は
    P_2P_3P_4P_5P_8であり、P_8はK群
    の末端アミノ保護基であり、好ましくはCBZ、Tba
    又はIvaであり、 P_2はC、E、又はF群のアミノ酸であるか又は▲数
    式、化学式、表等があります▼ であり、好ましくはn−Val、n−Leu、His、
    (3−ピラゾリル)Ala又は(4−ピリミジニル)A
    laであり、P_3はE又はF群のα−アミノ酸である
    か又は削除されており、好ましくはNal(1)、Ph
    e又はO−メチルチロシンであり、 P_4は削除されているかD、E、又はF群のα−アミ
    ノ酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−
    Valであり、 P_5は削除されているか又はC、E又はF群のα−ア
    ミノ酸、好ましくはHisであり、 R_2はE又はF群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_
    6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネ
    チル又は2−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシ
    クロヘキシルメチルであり、 R_3はE、F又はG群のα−アミノ酸の残基、C_1
    〜_6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フ
    ェネチル又は2−ピリジルメチルであり、好ましくはE
    及びG群の残基であり、最も好ましくはGly、Val
    、n−Val又はn−Leuであり、RaはHであるか
    E、F、G群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_6アル
    キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチル
    であり、好ましくはGly、Leu、n−Val又はI
    leであり、 RbはHであるか、C_1〜_6アルキル、好ましくは
    Hであり、上記C、D、E、F、G及びK群は以下のも
    のからなる。 C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His
    、(3−ピラゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)A
    la、及びそれらのN−メチル誘導体、 D:Pro及びInd E:Ala、β−Ala、LeuIle、Val、n−
    Val、β−Val、Met、n−Leu及びそれらの
    N−メチル誘導体類 F:Phe、Tyr、O−メチルチロシン、(3−ピラ
    ゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)Ala、Trp
    、Nal(1)、及びそれらのN−メチル誘導体類G:
    Gly、Sar K:アセチル(Ac)、サクシニル(Suc)、ベンゾ
    イル(Bz)、t−ブチロキシカルボニル(Boc)、
    カルボベンゾキシ(CBZ)、トシル(Ts)、ダンシ
    ル(DNS)、イソバレリル(Iva)、メトキシサク
    シニル(MeOSuc)、1−アダマンタンスルホニル
    (AdSO_2)、1−アダマンタンアセチル(AdA
    c)、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ)、フェ
    ニルアセチル、t−ブチルアセチル(Tba)、ビス〔
    (1−ナフチル)メチル〕アセチル(BNMA)、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は −A−Rz{式中Aは▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があ
    ります▼であり、Rzは6、10又は12個の炭素原子
    を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、クロロ
    、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    アルキルであって1〜6個の炭素原子を含有するもの、
    アルコキシであって1〜6個の炭素原子を含有するもの
    、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであってアル
    キル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの、5−テト
    ラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって1〜15個
    の炭素原子を含有するものから選ばれる1〜3個の基で
    適当に置換されているものであるが、但しアシルスルホ
    ンアミドがアリールを含有するときはそのアリールは更
    にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選
    ばれる基で置換されることが出来る}である。〕 の化合物、その水和物、アイソスター又は製薬上受入れ
    られる塩 2、R_1がP_2P_3P_4P_5でありP_2が
    n−Val、n−Leu、His、(3−ピラゾリル)
    Ala、又は(4−ピリミジニル)Ala及びそのN−
    メチル誘導体類から選ばれるアミノ酸であり、 P_3はNal(1)、Phe又は(p)H_3C−O
    −φ−CH_2−から選ばれるアミノ酸であり、 P_4はPro、β−Ala又はβ−Valから選ばれ
    るアミノ酸であり、 P_5はHisであつて、任意付加的にCBZ、Tba
    又はIva保護基を含有することもありうるものであり
    、RaはGly、Val、n−Val又はn−Leuか
    ら選ばれるアミノ酸のR基残基であり、 RbはHであり、 RzはLeu又はシクロヘキシルメチルであり、R_5
    はGly、Val、n−Val又はn−LeuのR基残
    基である特許請求の範囲1項に記載の化合物。 3、Rzがシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲
    第2項に記載の化合物。 4、R_2がLeuの残基である特許請求の範囲第2項
    に記載の化合物。 5、化合物が 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^4−[
    N−イソバレリル−L−(O−メチル)チロシル−L−
    n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペンタンジアミン
    塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N
    ^1−[イソアミル−N^4−[N−イソバレリル−L
    −(O−メチル)チロシル−L−n−バリル]−3−オ
    キソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N^2−[
    N−イソバレリル−[L−(O−メチル)チロシル−L
    −n−バリル]−3−オキソ−2,5−オクタンジアミ
    ン塩酸塩、1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−
    N^2−[N−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル
    )チロシル−L−n−バリル]−7−メチル−3−オキ
    ソ−2,5−オクタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N^2−[
    N−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)チロシル
    −L−n−バリル]−6−メチル−3−オキソ−2,5
    −ヘプタンジアミン塩酸塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^4−[
    N−イソバレリル−L−(1−ナフチル)アラニン−L
    −n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペンタンジアミ
    ン塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
    N^4−〔N−(1−第三ブチルスルホニルメチル−3
    −フェニルプロパノール)−L−n−バリル]−3−オ
    キソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、 5−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^4−[
    N−イソバレリル−L−(O−メチル)チロシル−L−
    (N−メチル−n−バリル]−3−オキソ−1,4−ペ
    ンタンジアミン塩酸塩、5−シクロヘキシル−2,2−
    ジフルオロ−N^4−[N−イソバレリル−L−フェニ
    ルアラニル−L−(N−メチル)−n−バリル]−3−
    オキソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、5−シクロ
    ヘキシル−2,2−ジフルオロ−N^1−イソアミル−
    N^4−[N−イソバレリル−L−(O−メチル)−チ
    ロシル−L−(N−メチル)−n−バリル]−3−オキ
    ソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、 1−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N^2−〔
    N−第三ブチルアセチル−L−(O−メチル)−チロシ
    ル−L−(N−メチル)−n−バリル]−6−メチル−
    3−オキソ−2,5−ヘプタンジアミン塩酸塩 から選ばれる特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 6、特許請求の範囲第1項に記載の化合物の治療上有効
    な量を含む、高血圧を有する患者に投与する為の高血圧
    処置剤。 7、化合物が特許請求の範囲第2項に記載の化合物であ
    る特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 8、化合物が特許請求の範囲第3項に記載の化合物であ
    る特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 9、化合物特許請求の範囲第4項に記載の化合物である
    特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 10、化合物が特許請求の範囲第5項に記載の化合物で
    ある特許請求の範囲第6項に記載の処置剤。 11、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R_1はP_2P_3P_4P_5であるか又は
    P_2P_3P_4P_5P_8であり、P_8はK群
    の末端アミノ保護基であり、好ましくはCBZ、Tba
    又はIvaであり、 P_2はC、E、又はF群のアミノ酸であるか又は▲数
    式、化学式、表等があります▼II であり、好ましくはn−Val、n−Leu、His、
    (3−ピラゾリル)Ala又は(4−ピリミジニル)A
    laであり、P_3はE又はF群のα−アミノ酸である
    か又は削除されており、好ましくはNal(1)、Ph
    e又はO−メチルチロシンであり、 P_4は削除されているかD、E、又はF群のα−アミ
    ノ酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−
    Valであり、 P_5は削除されているか又はC、E又はF群のα−ア
    ミノ酸、好ましくはHisであり、 R_2はE又はF群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_
    6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネ
    チル又は2−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシ
    クロヘキシルメチルであり、 R_3はE、F又はG群のα−アミノ酸の残基、C_1
    〜_6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フ
    ェネチル又は2−ピリジルメチルであり、好ましくはE
    及びG群の残基であり、最も好ましくは、Gly、Va
    l、n−Val又はn−Leuであり、RaはHである
    かE、F、G群のα−アミノ酸の残基、C_1〜_6ア
    ルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチ
    ルであり、好ましくはGly、Leu、n−Val又は
    Ileであり、 RbはHであるか、C_1〜_6アルキル、好ましくは
    Hであり、上記C、D、E、F、G及びK群は以下のも
    のからなる。 C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His
    、(3−ピラゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)A
    1a、及びそれらのN−メチル誘導体、 D:Pro及びInd E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、n
    −Valβ−Val、Met、n−Leu及びそれらの
    N−メチル誘導体類 F:Phe、Tyr、O−メチルチロシン、(3−ピラ
    ゾリル)Ala、(4−ピリミジニル)Ala、Trp
    、Nal(1)、及びそれらのN−メチル誘導体類G:
    Gly、Sar K:アセチル(Ac)、サクシニル(Suc)、ベンゾ
    イル(Bz)、t−ブチロキシカルボニル(Boc)、
    カルボベンゾキシ(CBZ)、トシル(Ts)、ダンシ
    ル(DNS)、イソバレリル(Iva)、メトキシサク
    シニル(MeOSuc)、1−アダマンタンスルホニル
    (AdSO_2)、1−アダマンタンアセチル(AdA
    c)、2−カルボキシベンゾイル(2−CBZ)、フェ
    ニルアセチル、t−ブチルアセチル(Tba)、ビス〔
    (1−ナフチル)メチル〕アセチル(BNMA)、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は −A−Rz{式中Aは▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があ
    ります▼であり、Rzは6、10又は12個の炭素原子
    を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、クロロ
    、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    アルキルであつて1〜6個の炭素原子を含有するもの、
    アルコキシであって1〜6個の炭素原子を含有するもの
    、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであってアル
    キル基が1〜6個の炭素原子を含有するもの、5−テト
    ラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって1〜15−
    の炭素原子を含有するものから選ばれる1〜3個の基で
    適当に置換されているものであるが、但しアシルスルホ
    ンアミドがアリールを含有するときはそのアリールは更
    にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選
    ばれる基で置換されることが出来る}である。〕 の化合物、その水和物、アイソスター又は製薬上受入れ
    られる塩を製造する方法に於いて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II (R”bはC_1〜_6アルキルであるか又はP’gで
    あり、P’gは保護基である〕の化合物を以下の(a)
    、(b)、(c)又は(d)の酸化方法: (a)約2〜6当量のジメチルスルホキシドを約1〜3
    当量の(CF_3CO)_2O又は(COCl)_2と
    反応させることによつてその場でスルホニウムアダクト
    を製造するが、この反応を不活性溶媒で無水条件下で約
    −80℃〜−50℃の温度範囲で実施し、上記スルホニ
    ウムアダクトを約1当量の式IIのアルコールと接触させ
    るが、上記アルコールは不活性溶媒又は最少量のジメチ
    ルスルホキシド中に溶解されたものであり、反応体を約
    −50℃で約10〜30分間反応させ、そして反応物を
    約3〜10当量の第3級アミンを添加することによって
    完了させる、(b)式IIのアルコールをピリジニウムジ
    クロメートと、これらの反応体を粉末化された水トラッ
    プ分子篩中で氷酢酸の存在下で約0℃〜50℃で接触さ
    せることによつて反応させる、 (c)無水条件を用いて不活性雰囲気下で、不活性溶媒
    中で、その場で無水クロム酸−ピリジン錯体を形成し、
    この無水クロム酸−ピリジン錯体の約1〜5当量と式に
    、にのアルコールを反応させるが、このアルコールの反
    応を約1〜15時間、無水クロム酸−ピリジン錯体反応
    混合物中で実施する、(d)式IIのアルコールを1,1
    ,1−トリアセトキシ−2,1−ベンズオキシドール−
    3(3H)−オンと反応させるが、この反応を不活性溶
    媒中で、無水条件下で、不活性雰囲気中で約1〜48時
    間実施する、以上の何れかに従って酸化し、 (a)、(b)、(c)又は(d)の反応に続いて、任
    意付加的に、任意の保護されたアミンを脱保護すること
    、続いてP’gを開裂させることも有り得ることからな
    る方法。
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