JPH02172961A - 新規なペプチダーゼ基質類似体 - Google Patents

新規なペプチダーゼ基質類似体

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JPH02172961A
JPH02172961A JP1278753A JP27875389A JPH02172961A JP H02172961 A JPH02172961 A JP H02172961A JP 1278753 A JP1278753 A JP 1278753A JP 27875389 A JP27875389 A JP 27875389A JP H02172961 A JPH02172961 A JP H02172961A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野〕 本発明は切れ易いアミド結合の窒素原子が、ジフルオロ
メチレン部分で置き換えられており、その隣接するアミ
ド結合のカルボニル部分が末端アミン官能基で置き換え
られているある種のペプチダーゼ基質の新規な類似体に
関し、この新規な類似体はり−ニンを阻害する性質を有
しており、高血圧の治療に有用である。
〔課題を解決する手段〕
本発明は次の構造式を有するリーニンの阻害剤に間する
。
バ２ 式中Ｒ１はα−アミノ酸又はペプチドであって、任意付
加的にその末端窒素原子上に保護基を有することもあり
うるものであり、 Ｒ２は飽和ヒドロカルビル部分であるか、又は阻害剤を
酵素の活性位置に向ける役割をする特徴的なα−アミノ
酸の残基であり、 Ｒ３は特徴的にα−アミノ酸の残基であるか又は飽和ヒ
ドロカルビル部分であり、 ＲａとＲｈは活性強化部分である。
式！に包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定義
及び／又は例示する前に、ペプチド類に関するより基本
的な概念の幾つかを述べることが便利であり、本明細書
で関係する文章及び式の読解及び理解の助けとなり得る
６例えばプロリンを除いて全ての灰白質で見出されるα
−アミノ酸はα−炭素原子上に共通したデノミネーター
である遊離カルボキシル基と遊離未Ｍ喚アミノ基を有し
ている。（プロリンではプロリンのα・アミノ基は＠１
負されているので実際にはα・イミノ酸であるが、便宜
上α−アミノ基と呼ばれる）、付は加えると各々のα−
アミノ酸は特徴的Ｒ基を有しており、Ｒ基は側鎖である
か、α・アミノ酸のα−炭素原子に結合すでいる残基で
ある０例えはグリシンのＲ基残基は水素であり、アラニ
ンはメチルであり、バリンについてはイソプロピルであ
る。
（このように本明細書を通じてＲ２及びＲ３部分は各示
されたα・アミノ酸に対するＲ−基残基である。
α・アミノ酸のこれらの特徴的Ｒ−基はこの技術でよく
知られている。
式目ト般概念に包含される化合物のｉＩ！囲を定義する
便宜の為、藁びに本発明で開存する個勺の酵素の各々に
関ずろサブゼネリックな概念により包含される化合物の
範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミノ酸は１１
似の機能的特性をけりする挿々の群に分類した。これら
の群（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＫ）及びα・アミノ酸に対し
て認められている省略方法は表Ｉ及Ｕ■に述べられてい
る。
表１ Ｃ：　Ｓｅｒ、　ＴＩ＋ｒ、Ｇ１１１、Ａｓｎ、　Ｃｙ
ｓｓ　Ｈｉｓ、（３−ピラゾリル）Ａｌａ−（４−ピリ
ミジニル）Ａｌａ、及びそれらのＮ−メチル誘導体、 Ｄ　：　Ｐｒｏ及び１ｎｄ Ｅ　：　Ａｌａ、β−Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　ｌｌｅ、　
Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、β−ＶａＬＭｅｔ％ｎ−Ｌｅｕ及
びそれらのＮ−メチル誘導体類Ｆ　：　Ｐｉｋｅ、　Ｔ
ｙｒ、０−メチルチロシン、（３−ピラゾリル）Ａｌａ
、　（４−ピリミジニル）＾ｌａ、Ｔｒｐ、　　Ｎａ１
（１）、及びそれらのＮ・メチル誘導体類Ｇ　：　Ｇｕ
ｙ、　５ａｒ Ｋニア七チル（Ａｃ）、サクシニル（５ｕｃ）、ベンゾ
イル〈８２）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
カルボベンツキシ（ＣＢＺ）　、）シル（Ｔｓ）、ダン
シル（ＤＮＳ）、イソバレリル（ｌｖａ）、メトキシサ
クシニル（ＭｅＯ５ｕｃ）　、ｌ・７ダマンタンスルホ
ニル（ＡｄＳＯ２）　、ｌ−アダマンタンアセチル（Ａ
ｄＡｃ）　、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）
　、フェニル７セチル、ｔ・ブチルアセチル（Ｔｂａ）
　、ビス〔０−ナフチル）メチルコアセチル（ＢＮＭＡ
）　、又は ■ 又は−８−であり、Ｒｚは６、ｌＯ又は１２個の炭關 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、アロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルてあって１〜６個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、フルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミド（即ちアシル
７ミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル）で
あって１〜１５詞の炭素原子を含有するものから選ばれ
る１〜３［１の基で適当に置換されているものであるが
、但しアシルスルホンアミドがアリールを含有するとき
はそのアリールは更にフルオロ、クロロ、７０モ、ヨー
ド及びニトロｂζら選ばれる基でａｌｆＡされることが
出来る）、及びこれらと宣能基として均等な池の末端ア
ミノ保護基。
表■ アミノ酸 アラニン アルキギニン アスパラギン アスパラギン酸 Ａｓｎ　＋　Ａｓｐ システィン グルタミン グルタミン酸 Ｇｌｎ　　＋　　Ｇｌｕ グリシン ヒス子ジン イソロイシン ロイシン リジン ■ Ａｌａ ｒ３ Ａｓｎ Ａｓｐ ｓｘ ｙｓ Ｇｌｎ Ｇ　＋　１１ ｌｘ Ｇｕｙ ｌ　ｉ　ｓ １ｅ Ｌｅｕ ｙｓ メチオニン フェニルアラニン プロリン セリン スレオニン トリプトファン チロシン バリン ノルバリン ノルロイシン ｌ−ナフチルアラニン ２−インドリンカルボン酸 サルコシン ｅｔ ｐＨｅ Ｐｒ。
Ｓｅｒ ｈｒ ｒｐ Ｔｙｒ ａ −Ｖａ −Ｌｅｕ Ｎａｌ（１） ｎｄ ａｒ 本明細書を通して、特定の１ヒ合物は短縮表現Ｒ１Ｒ２
［ＣＦ２Ｒ３ＮＲａＲｂ］を用いて定義できる。
この式に於いて大括弧で括ったＣＦ２Ｒ３ＮＲａＲｂ部
分は窒素原子がＣＦ２部分で置き喚えられ、そのカルボ
ニル部分がＮＲａＲｂ部分で置き換えられ、モしてＲ３
がそのように１１篭正されたＰ′、アミノ酸のα炭素原
子（図示なし）についている残基又は置換基であるｐｌ
１１０００正されたα−アミノ酸であることが明らかで
ある。もちろんＲ２はＰ１位置に於けるａ−アミノ酸を
表し、Ｒ５部分はＲ２又はＰ２ｈ）らＲ５迄の１α置に
於けるα−アミノ酸又はペプチド（４個までのα−アミ
ノ酸からなるもの）を表し、その末端α−アミノ酸はｌ
Ｔ：意付加的にその窒素原子上に７ミノ保護基を有する
こともできる０例えは ＣＢＺ−Ｈｉｓ−β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｌｅｕ−Ｌ
ｅｕ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＣＨ３］として記載され
る化合物は、Ｒ１部分、即ちヒスチジンの末端α−アミ
ノ酸のα位置に於けるアミノ基が、カルボベンゾキシ（
ＣＢＺ）保護基を有しており、Ｒ４−位置α−アミノ酸
がβ−Ｖａｌであり、Ｐ３位位置−アミノ酸がＰｈｅて
あり、Ｐ２位置のα−アミノ酸がｎ−Ｌｅｕであり、Ｌ
ｅｕはＰ１位置のα−アミノ酸であり、　ｐｌ１１００
０−アミノ酸の［ＣＦ２Ｇ、ｌ）’ＮＨＣｌｌ３］部分
が、窒素原子がジフルオロメチルで置き換えられている
場合を表しており、Ｎ　ＨＣ１１、はＲａがメチルでＲ
ｂが水素であるＰ′１１０置のα−アミノ酸（この場合
グリシン）のカルボニル部分を置き換えたモノメチルア
ミノ部分である化合物である０式１の構造の方法によれ
ば同し化合物が次の様に記載される。
式中もちろん指定されたシスβ−ｖ１、Ｐ　ｈ　ｅ％ｎ
　−Ｌ　ｅｕｓＬｅｕ、　Ｇｌｙ部分はα・アミノ酸の
α−炭素原子についているＲ基残基を表す。
更に特定すれば、本発明によって包含されるリニンを阻
害する能力のある新規な化合物は式〔式中Ｒ、！！　Ｐ
２Ｐ、Ｐ４Ｐ５であるか又は’２Ｐ３Ｐ４Ｐ５Ｐｇであ
り、Ｐｇは■（群の末端アミノ保護基であり、好ましく
はＣ［ｌＺ、　Ｔｂａ又はｌｖａてあり、Ｒ２はＣ，Ｅ
、又はＦ群のα−アミノ酸であるか又は であり、好ましくはｎ−Ｖａｔ、ｎ−Ｌｅｕ、旧Ｓ、（
３−ピラゾリル）Ａｌａ又は（４−ピリミジニル）Ａｌ
ａであり、Ｒ３はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であるか又
は削除されており、好ましくはＮａ１（１）、Ｐｈｅ又
はＯ−メチルチロシンであり、 Ｒ４は削除されているかり、Ｅ、又はＦ群のα−アミノ
酸であり、好ましくはＰｒｏ、β−Ａｌａ、又はβ−Ｖ
ａｌであり、 Ｒ５は削除されているか叉はＣ，Ｅ又はＦ群のα−アミ
ノ酸、好ましくはＨｉｓであり、 Ｒ２はＥ又はＦ群のα−アミノ酸の残基、Ｃ１〜６アル
キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル又
は２−ピリジルメチル、好ましくはＬｅｕ又はシクロヘ
キシルメチルであり、 Ｒ３はＥ、Ｆ又はＧ群のα−アミノ酸の残基、０１〜６
アルキル、ベンジル、シクロｌ−キシルメチル、フェネ
チル又は２−ピリジルメチルであり、好ましくはＥ及び
Ｇ群の残基であり、最も好ましくは、Ｇｌｙ、　Ｖａｌ
、ｎ−Ｖａｌ又はｎ−Ｌｅｕであり、ＲａはＨであるか
Ｅ、Ｆ、Ｇｎのα−アミノ酸の残基、Ｃ１〜６アルキル
、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチルであ
り、好ましくはＧｌｙ。
Ｌｅｕ、　ｎ−Ｖａｌ又はｌｌｅであり、ＲｂはＨであ
るか、Ｃ１〜６アルキル、好ましくはＨであり、上記Ｃ
，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＫ１ｆｆは以下のものからなる。
Ｃ：　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、　Ａｓｎ％ＣｙｓＳ
Ｈｉｓ、　（３−ピラゾリル）Ａｌａ、　（４−ピリミ
ジニル）Ａｌａ、及びそれらのＮ・メチル誘導体、 Ｄ　：　Ｐｒｏ及びＩｎｄ Ｅ　　：　　Ａｌａ、　　β−Ａｌａ、　　Ｌｅｕ、　
　ｌｉｅ、Ｖａｌ、　ｎ−Ｖａｌ。
β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、　ｎ−Ｌｅｕ及びそれらのＮ−メ
チル誘導体類 Ｆ　：　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、（３
−ピラゾリル）Ａｌａ、　（４−ピリミジニル）Ａｌａ
、　Ｔｒｐ、Ｎａ１（１）、及びそれらのＮ−メチル誘
導体類Ｇ　：　Ｇｌｙ、　Ｓａｒ ■（＝７七チル（Ａｃ）、サクシニル（５ｕｃ）、ベン
ソイル（Ｈｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｉｌｏｃ
）、カルボベンゾキシ（ＣＯＸ）　、）シル（Ｔｓ）、
ダンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（ｌｖａ）、メトキ
シサクシニル（ＭｅＯ５ｕｃ）、ト７ダマンタンスルホ
ニル（ＡｄＳｌ）２）　、１−７ダマンタンアセチル（
ＡｄＡｃ）　、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ
）　、フェニル７セチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ
）　、ビス（（１−ナフチル）メチル）アセチル（ＢＮ
ＭＡ）　、及び及び 又は ― Ｏ１１ 口 Ｓ−Ｒｚは６．１０又は１２個の炭 儒 素原子を含有する７リール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって鳳〜６１ＩＩの炭素原子を含
有するもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノで
あってアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの
、５−テトラシロ、及びアシルスルホン７ミトであって
１〜１５Ｉ４１の炭素原子を含有するものから選ばれる
１〜３個の基で適当に置換されているものであるが、但
しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときはそ
のアリールは更にフルオロ、クロロ、７０モ、ヨード及
びニトロから選ばれる基で置換されろことが出来る）で
ある、〕 の化合物、その水和物、アイソスター及び製薬上受入れ
られる塩である。
式ｌの化合物のアイソスターは（ａ）Ｒｔのα−アミノ
酸残基及びＱｌｌ換基の１又はそれ以上がそれらの天然
のものでない立体配置（天然の立体配置がある場合）で
あるか、又は（ｂ）正常なベアチトカルバモイル結合が
変更されているときは、即ち例えば−ＣＨ２Ｎ　Ｈ’−
（ｊ１元型）、−ＣＯＣＨ２−（ケト）　、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２−（ヒドロキシ〉−ＣＨ（Ｎ　Ｈｚ）ＣＨｚ
−（アミノ）　、−ＣＨ２ＣＨｚ−１−ＣＨ工ＣＨ−（
）ランス）（炭化水素）を形成する。好ましくは本発明
の化合物はアイソスター形でないものであるへきである
。に群が−Ａ−Ｒ２部分を表す場合には、Ａが−Ｃ（：
０　）を表し、Ｒ２がアシルスルホンアミド、特にアシ
ルスルホンアミドが７リ一ル部分（好ましくはフェニル
）であって、ハロゲンで置換されているものを表すのが
好ましく、好ましい−Ａ−Ｒｚ部分は４−［（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニル、 ４−［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカルボ
ニル］フＩニルカルボニル、及び ４−〔フェニルスルホニルアミノカルボニル］フェニル
カルボニルである（Ｅ記部分はＣ１−φ−５ＡＣ−Ｂｚ
。
Ｂｒ−φ−５ＡＣ−８２、及びφ−５ＡＣ−ｆｉｚと夫
々短縮して記載できる）。
本発明の化合物は遊離形、即ち両性形、又は塩形、例え
ば酸付加塩、アルカリ金属塩又は陰イオン塩（例えばア
ンモニウム塩）でありうる、遊離形化合物は技術で知ら
れた方法で、塩形に、又はその逆に、転換できる。塩の
例はトリフルオロアセテ−１・、塩酸塩、ナトリウム、
カリウム又はアンモニウム塩である。別に述べない限り
、これらのペプチダーゼ基ｉｉｔ　ＩｊＩ　１１１１４
’のα−アミノ酸形成ブロックは好ましくはそれらのし
一立体配置である。
勿論、Ｐｌのカルボニルが還元型である場合にはそのよ
うな化合物は水和物でないことが理解できる。
α−アミノ酸の通常のＲ−残基がＯＨ基を含有する場合
（即ちセリン、スレオニン、及びチロシン）には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである０例えば前記の場合の各々に於いて、−Ｏ
Ｈ基はエーテルに転換できる。そのように転換されたと
き、例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、
そのような基は０−メチルセリン、０−メチルスレオニ
ン、０−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらの
メチルエーテル含有側鎖は−Ｃ１−１２０Ｍｅ。
８３ＣＨＣ−ＯＭｅ及び−ＣＨ２φ−ＯＭｅ（ｐ）とそ
れぞれ記される。同様に油の型の誘導体（Ｎ−アルキル
誘導体）も同様に示される。
本明細書でアルキルと言う用語は、直鎖、分枝鎖、及び
環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、エ
チル、「１−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ
−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル
、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルを含む、ア
ラルキルという用語は、Ｃ２−４フルキレン、好ましく
はメチル又はエチルに結合したアリール部分を含む、ア
リールという用語は、炭素環状及び複素環式部分の両方
を含む。
好ましいアラルキル及びアリール部分は、フェニル、ベ
ンジル、ナフチルメチル、フェネチル、２−ビリジルメ
チルである。
式Ｉの化合物はリーニンを阻害し、１足って高血圧の治
療に有用な抗高血圧剤として使用される。
それらのＩ！に終用途の為には式夏の酵素阻害特性の力
価及びＩｌｌ！の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定されるＩｌ＆置される
へき患者又は動物の病気の状態の性質及びひとぎに依存
する。一般のｎ終用途の投与範囲は効果的なｉｈ療効果
の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇのＷ！
囲であり、０．１〜ｌ０５ｇ／ｋｇ１日が好ましいと予
測されろ。
好ましい化合物は ５−シクロ１１キシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［
Ｎ−イソバレリル・し−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−
ｎ−バリル］−３−オキソ−！、４−ペンタンジアミン
塩酸塩、５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ
１−［イソアミル−Ｎ’−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（
Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オキソ
−１．４−ペンタンジアミン塩酸塩、 １−シクロヘキシル−４．４−ジフルオロ−Ｎ２−［Ｎ
−イソバレリル−［Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ　
−ｎ−バリル］−３−オキソ−２，５・オクタンジアミ
ン塩酸塩、１−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−
Ｎ２−（Ｎ−第三プ子ルアセチル−し−（Ｏ−メチル）
チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−７・メチル−３−オキソ
−２，５−オクタンジアミン塩酸塩。
ｌ−シクロヘキシル−４．４−ジフルオロ−Ｎ２−［Ｎ
−第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル・
Ｌ−ｎ−バリル］−６−メチル・３−オキソ−２，５・
ヘプタンジアミン塩酸塩、 ５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ４・［Ｎ
−イソバレリル−し・（ｌ−ナフチル）アラニン−Ｌ−
ｎ−バリル］−３−オキソ−１，４−ペンタンジアミン
塩酸塩、５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ
’−［Ｎ−（１−第三ブチルスルホニルメチル−３−フ
ェニルプロパノイル）−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オキソ
−１．４−ペンタンジアミン塩ｍ塩、 ５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［Ｎ
−イソバレリル−し・（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−（
Ｎ−メチル−１１−バリル１−３−オキソ−１，４−ペ
ンタンジアミン塩酸塩、５−シクロヘキシル−２，２・
ジフルオロ−Ｎ’−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−（Ｎ−メチル）−〇−バリル］−３−オ
キソ−１，４−ペンタンジアミン塩ｍ塩、５−シクロヘ
キシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ１−イソアミル−Ｎ’
−［Ｎ−イソバレリル・Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシル
ーＬ−（Ｎ−メチル）−１１−バリル］−３−オキソ−
１．４−ペンタンジアミン塩酸塩、 ｌ−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−Ｎ２−［Ｎ
−第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシル
−Ｌ−（Ｎ−メチル）−１１−バリル］−６−メチル−
３−オキソ−２，５・ヘプタンジアミン塩酸塩である。
本発明の一般式内の化合物の範囲及びサブゼネリック群
の各々のｇｏ！囲、並びに好ましい特定化合物を定義し
たが、それらが製造される方法を次の一般的及び特定の
記載によって説明ずろ。
−膜内に式１の化合物はこの技術で知られている方法と
類似の標準化学反応を用いて製造され得る。標準のペプ
チド結合技術の適用に必要とされるキーとなる中間体は
式Ｖａ又はｖｂによって表される。
ａ ｖｂ 式中 Ｒ１３はＲ３に定義された通りであるが、但し、Ｈ以外
のものであり、特定の関与するα−アミノ酸の残基の保
護された形態でもあり得、Ｒ２は前に定義した通りであ
り、Ｐｇ及びＰ’ｇはそれぞれ保護基であり、好ましく
はこれらの中間体から最終化合物を製造するのに要する
反応の場所、性質及び順序に依存して選択的な除去が容
易に出来るように異なるものであり、このような選択は
当業者によく知られ理解された原則に従う。
Ｒ３が水素を表す式Ｉの場合には必要な中間体Ｖａの製
造は反応経路Ａによって表されろ。Ｒ３が水素以外のも
のである式■の場合に於いて必要な中間体ｖｂは反応＆
ｌ路Ｂに描かれる方法によって製造される。
反応経路Ａ 式中Ｐｇはアミン保護基であり、Ｒ２及びＲａは前に定
義した通りである。
反応経路への段階を実施するにあたって、保護基がカル
バメート、好ましくはＰｇがベンジルオキシカルボニル
（Ｃ３Ｚ）である式■のアルデヒドから出発するのが好
ましい、このように保護されたアルデヒドをブロモジフ
ルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと亜
鉛の存在下て縮合反応にかける。好ましくは反応は無水
中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメ
トキシエタンなとのなかで、窒素又はアルゴン雰囲気下
で実施する０反応混合物を還流条件下でゆっくりと加熱
し、好ましくは約６０℃に約１−１２時間加熱する。こ
のエステル■をアミド■に適当なアミン又は液体アンモ
ニアで、無水条件下で、好ましくは無水ジエチルエーテ
ル等の溶媒を用いて処理する。アミド化は一７８°Ｃで
開始し、そしてアンモニアで飽和した後に反応混合物を
ゆっくりと室温に温めるか又はＲａＮｔ１２７ミンの添
加の後に混合物をテトラヒドロフラン中で還流する。そ
のようにして形成した７ミトを化学的にそのアミドをジ
ボラン、好ましくはジボランｌジメチルホルムアミド錯
体で窒素雰囲気下で蝋水中性溶媒（例えばＴＨＦ）中で
還流条件下で反応させることによって還元する。この還
元で＃（例えばＨＣＩ）塩の形で所望のアミンが形成し
、これはく通常のワークアップの漫）ｐＨ調整によって
塩基を生じ、塩基は適当にＮ−保護基、例えばＰ°８が
ｔ−ブトキシ力ルボニルのもので、アミンを保護する為
に標準の反応条件（例えば（ｅｏｃ）２ｏ　、テトラヒ
ドロフラン、室温）を用いて適当に保護される。
Ｒ１３が水素以外のものである場合には反応経路Ａの手
順を峰正し、反応経路Ｂにしたがって所望の中間体を製
造する。
反応経路Ｂ ｂ 式中Ｒ’３Ｍは、有機金属試薬、好ましくは所望のＲａ
３部分に結合しているリチウム又はマグネシウムである
。
有機金ｒＪＡ試薬でエステル■を対応するＲ１３含有ケ
トンに転換することは、反応体を廃水条件下で約０℃〜
−８０℃で中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接
触させることによって実施される。
反応した後、温度をゆっくりと室温に上昇させ、錯体を
加水分解して所望の中間体ケトン■を生成し、この化合
物をこの技術で良く知られた還元的アミン化にかける０
例えばボルナによって記載された手順がある（アールエ
フ　ボルナ等、Ｊ、Ａｓ＋、Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、９３．
２８９７（１９７１）を参照）、この還元的アミン化は
１段階又は２段階で実施される（中間体のイミン又はエ
ナミンの単離をする）８例えばケトン■を酸１１１７ン
モニウムと僅かに酸性の条件下でメタノール中で反応さ
せるとエナミンを生成し、これはナトリウムシアノボロ
ハイドライドで還元したときは所望の生成物を生じる。
別の方法として、ケトンを直接ナトリウムシアノボロハ
イドライドと酢酸アンモニウムの存在下で処理して所望
のアミンを生成しくそのＨＣｌ塩として）、これを何れ
の場合に於いても中和し次にＮ８２部分を適当な保護基
で１輩謹する。
所望の化合物が両方ともＨ以外であるＲａ及びＲｈを含
有する場合には、そのような化合物はこの技術で良く知
られた方法で製造される。この反応経路に於いて、（−
Ｎ　ＲａＰ’ｇ）部分の保護基は、標準のアミン脱保護
手順によって選択的に除去され、（・Ｎ１−ＩＲａ）部
分を有する中間体化合物を生し、これは適当な７シルク
ロライドと反応された時に中間体７ミド（−Ｎ　ＲａＣ
ＯＲ’ｂ）部分を生し、これはボラン、好ましくはボラ
ンジメチルスルフィトで＋１元したときには所望の（−
Ｎ　ＲａＲ’ｔ＋）（Ｒ’ｂはＨ以外のＲｂ）を生しる
。この反応経路は、Ｒａがエチル（Ｅｔ）、そしてＲｂ
がメチルである化合物を製造することを示している次の
部分構造反応経路によって説明される。
式Ｖ（ａ及びｂ）のキーとなる中間体を得たので標準の
α−アミノ酸又はペプチド結合手順が式■の個々の化合
物を製造する為に実施できる。一般にこの一連の反応は
反応経路Ｃによって描かれる。
反応＆ｌ路Ｃ 式中Ｒ１、 Ｒ２・ Ｒ３・ Ｒａ及びＰｇは前に定義した通 に３ に３ りてあり、Ｒ，ＯＨはＲＣＯ２１１と均等であり、Ｒ”
ｂはＲｈであるか又はＰＩ３であり、ＲｂとＰｇは前に
定義した通りである。
保護基の開裂はこの技術で知られた任意の標準方法によ
って実施することが出来、例えば後に開示する特定実Ａ
１！ｉ例に説明する通りである。同様にＰｇｆｉ！謹基
の開裂の後の結合手順はこの技術で良く知られた標準方
法にしたがって実施され得る。
酸化は良く知られたスウェルン酸化で実施できるか、又
はピリジニウムジクロメート又は無水クロム酸−ビリジ
ニウム錯体を用いる１正ジョーンズ反応で、又は１，１
．ｌｉす７セトキシー２．１−ヘンズオキシトールで実
施され得る。もちろん、α・アミノ酸形成ブロックの残
基１に任意の保護基が存在するならばそのような保護基
は酸化の後に除去されｉＪ！４　＊ 一般にスウェルン酸化は約２〜１０当量のジメチルスル
ホキシＦ（ＤＭＳＯ）を約１〜６当量の無水トリフルオ
ロメチル酢酸［（ＣＦ　２ＣＯ）２０　］又は塩化オキ
サリル［（ｃ　ｏ　ＣＩ）２］と反応させることによっ
て実施され、上記の反応体は不活性溶媒、例えば塩化メ
チレン（ＣＨ２ＣＩ２）中に溶解され、上記反応は不活
性雰囲気（例えば窒素又は均等な機能のガス）の下で、
無水条件下で約−８０〜−５０℃の温度で実施され、そ
の場でスルホニウムアダクトを形成し、これに約１当唾
の適当なアルコール■が加えられる。
好ましくは、アルコールは不活性溶媒、例えばＣＨ２ｃ
　１２中に溶解されろか、又は最少量のＤＭＳＯ中に溶
解され、反応混合物は約−５０℃に（１０〜２０分）温
められ１次に反応を約３〜ｌＯ当優の第３級アミン、例
えばトリエチルアミン、トメチルモルホリン等を加える
ことによって完了する。
一般に修正ジョーンズ酸化手順は、アルコール■をジク
ロロメタン中でピリジニウムジクロメートと、反応体を
水トラツプ分子篩粉末、例えは粉砕３オングストローム
のモレキュラーシーア中で接触させることにより、反応
させて実施し、ここで上記の接触を氷酢酸の存在下で約
０〜５０℃で、好ましくは室温で行ない、続いて単離し
、任意付加的にアミン保護基を除去する。
別の方法としてｉ〜５当量の麺水クロム酸−ビリジン錯
体（即ちその場で生成されるサレット試薬）（フィーザ
ーアンドフィーザー「有機合成試薬」第１巻、１４５頁
、及びサレット等Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　２５．４２２（＋
９５３））であって、不活性溶媒、例えばＣＨ２ＣＩ２
中で不活性雰９ｉ１χ中で無水条件下で０℃〜５０℃で
その場で生成されたものに対して、１当敗のアルコール
■を加え、反応体を１−１５時間相互作用させ、続いて
単Ｍし、任意付加的にアミン保護基を除去する。
アルコール■を所望のケトンに転換する為の別の方法は
ベリオダン即ち１．１．１１リアセトキシ−２゜１−ヘ
ンズオキシドール（デス　マーナン　Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｎ＋、　４８．４１５５　（１９８３）を参照）
を用いる酸化反応である。この酸化は約１′！４敏のア
ルコール■を１〜５当量のベリオダン（好ましくは１．
５当量）と接触させることによって実施され、この試薬
は不活性溶媒中の懸濁ｉα（例えは塩化メチレン中）の
不活性雰囲気（好ましくは窒素）下の無水条件下の０℃
〜５０℃（好ましくは室温）のものであり、反応体を約
１〜４８時間相互作用させる。任意付加的にアミン保護
基の脱保護はケトンが単離された後に所望により実施さ
れ得る。
【実施例〕
次の特電の実施例は本発明の化合物を製造する為に与え
られる。
実施例！ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロ−３・ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸　エチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２．０８０ｇ
（８，３ミリモル）のＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルロイシナール及び２．２３０ｇ　（１１ミリモル）の
エチルブロモジフルオロアセテートの混合物を乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ａｌｌ）中のｏ、７＋ｏ３の活性
化伸鉛ウールの還流している懸ｉｉ　ｔ’ｌＲに窒素下
で滴下した０滴下速度を温和な混合物の還流を保持する
ように調整した。添加完了１！ｉ溶液を３時間室温で攪
拌した。混合物を２０１の酢酸エチル、塩水、及びＩＭ
にＨ３Ｏ４（２Ｏｎ＋ｌ）の添加によって停止させた。
水層を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　ｌ）４トで乾燥させ、蒸発させ
、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリカゲ
ル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝　１：９）　、　１
．１３０ｇのｌｔｌ　待されるエステルが単離された。
収率３６ｚ。
無色の、ｄｌ）Ｒｆ：０．５７（酢酸エチル／シクロヘ
キサン＝　１：Ｉ）。
実施例２ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロ−３・ヒドロキシ−６−メチル−ヘブタンアミド乾
燥アンモニアの流れを調水ジエチルエーテル（１０ｍｌ
）中の０．８２０　ｇ　　（２，２ミリモル）の４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸　エチルエステ
ルの溶液に−７８１”：で通した。飽和の後、温度を室
温に撹拌しながら上昇させた。過動のアンモニアを除去
し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をペンタン中に取
りだしＩＩＩ　待されるアミンを定量的な収率で固体と
して生成した。
ＭＳ（Ｃ１／ＮＩ＋３）：　　３４５　　（ＭＨ”）実
ｌ１１！ｉ　Ｐグリ３ Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−第三ブトキシ
カルボニル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６
−メチル−１，４−ヘプタンジアミン ジクロロメタン中のＩＭ　ＢＨ３／（ＣＨ３）２５　（
Ｉ　ｍｌ）の溶液を窒素下で無水テトラヒドロフラン（
１０ｍり中の０．１８５　ｇ　（Ｏ，５３ミリモル）の
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−へブタンアミドの
混合物に加えた。混合物を還流で３時間加熱した。室温
に冷却後、メタノール（３１）及びＩＮ　ＩＩｃＩのジ
エチルエーテル（６１）中のものを加えた。溶媒を真空
で除去し、残留物を水中に取りだし、水層をジエチルエ
ーテルで洗浄した。水層の璽−］１を１０に調節した。
ジエチルエーテル抽出によって中間体アミンを生じ、こ
れを直接そのＮ・ｅｏｃ＋呆護形に転換した−　［（Ｂ
ＯＣ）２０、テトラヒドロフラン：室温１０期待される
第３ブチルカルバメートをクロマトグラフィーで精製し
た（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝Ｉｌｌ
　　ｏ、ｔａｏ　ｇ　　７９％収率）。
Ｒｆ：　０．Ｇ３　（酢酸エチル／シクロヘキサン（１
：１））実施例４ ４・ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５・フェニルペンタン酸エチル
エステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＬ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニナール及びエ
チル７０モジフルオロアセテートから製造された。７５
１収率、Ｒｆ：０．５（酢酸エチル／シクロヘキサン＝
　ｌ：ｌ） 分析Ｃ２１Ｈ：、、３ＮＯ！＞Ｆ２ 計Ｋｌａ　　ＣＸ：　Ｒ１，Ｄｌ；　ＩＩＸ：　５．１
３９　　Ｎ！：　３．４４実測ｔｔＥｉ　　ｃｚ：　６
２．１９；　ＩＩＸ：　５．７５；　Ｎ＄：　３．５５
実１１！ｉ例５ ４−ベンジルオキシカルボニル７ミノ・２．２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタンアミド表
題化合物は実施例２に記載した手順によって実Ｖ＠例４
のエステルから製造された。　　（９８に収率）実施例
６ Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｌ−ｉ三ブトキシ
カルボニル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５
−フェニル−１，４−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施ｔ５
１５のアミドから製造された。　　（６４１収率）実施
例７ Ｎ１−第三ブトキシカルボニル・２．２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ・５−フェニル−１，４・ペンタンジア
ミンエタノール（２０ｍｌ）中のＮ４−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ１−第三ブトキシカルボニル−２，２−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−
ペンタンジアミン（Ｏ，４＋３４　ｇ、　１　ミリモル
）の溶液を室温で１ｏｚ炭素上パラジウム（Ｏ，０２０
ｇ＞の存在下で、窒素雰！７１１気下で５時間撹拌した
。水素雰囲気を窒素雰囲気と置き換え、触媒を濾去した
。溶媒を真空で除去し、０．０３０　ｇの！１１待生成
物を残した。（９８ｚ収！ｔ） 実施例８ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロ−３・ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルエ
ステル 表題化合物は実ＩＩ′ｆ、例１に記載した手順によって
Ｌ−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニルバリナール及びエチ
ルブロモジフルオロアセテートから製造された。
（４０χ収率）。
実施例９ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド表題
化合物は実施例２に記載した手順によって実施例８のエ
ステルから定量的な収率て生成された。
実施例１Ｏ Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｌ−第三ブトキシ
カルボニル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５
−メチル−１，４−ヘキサンニジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例９
のアミドから製造された。（４０Ｉ収率）Ｒｆ　：　０
．５０　（酢酸エチル／シクロヘキサン＝　ｌ：ｌ）実
施例１１ Ｎ１・第三ブトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−
３〜ヒドロキシ−５−メチル・１４−ヘキサンジアミン
表題化合物は実ｌｌｔ例７に記載した手順によフて実施
例ＩＯのジカルバメートから定量的な収率て製造された
。
実施例１２ エチル４−ベンジロキシカルボニルアミノ−２，２−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシブタノエート表題化合物は実
施例１に記載した手順によってＮ−ベンジロキシカルボ
ニルグリシナールエチルアロモジフルオロアセテートと
拒鉛から３３Ｘ収率で製造された。Ｒｆ：０．４５（シ
リカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝　Ｉ：ｌ） 実施例１３ ４−ペンジルオキシ力ルボニルアβノー２．２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシブタンアミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例１
２のエステルから９５％収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．４９　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン＝ｌ：Ｉ） 実施例１４ Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（第三ブトキ
シカルボニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
−１，４・ブタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例１
３のアミドから４８１収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．４２　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン＝　ｌ：ｌ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＸｌ＋／Ｎ１１３）：３９２（ＭＮｌ
ｌ’４．５９）；３７５（Ｍｌｌ”、２０）：２５８（
１５）；２４１（１００） 実施ＰＡ１５ エチル４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−
ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタノエート表題化合物
は実施例１に記載した手順によってＮ−ベンジロキシカ
ルボニルアラニナールエチルアロモジフルオロアセテー
トと亜鉛から５０％収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．４９　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン＝　Ｉ：ｌ） 実施例１６ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシペンタンアミド 表題化合物は実施ｆ５４２に記載した手順によって実施
例１５のエステルから９０％収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．５０　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン＝　Ｉ：Ｉ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ　÷ハ１１３）：３９２（ＭＮＨ’
　４，１００）；　　３０３（ＭＨ”、＋３）；２１２
（１９）；　１６９（＋００） 実施例１７ Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（第三ブトキ
シカルボニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
−１，４−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例１
Ｇのアミドから５３％収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．４７　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン＝　Ｉ：Ｉ） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃｉ　十ＮＨ３）：　　４０Ｂ（ＭＮＨ
″４．９４　）；　３８９（ＭＨド、　　２３）；２９
８（２０）；　２５５（１００） 実施例１８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロへキシルア
ラニン ２Ｎ水酸化ナトリウム（１１４ｍｌ）中の３−シクロヘ
キシルアラニン塩酸塩（４，７５，２２，８ミリモル）
の溶液に０℃で、同時にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）中のペンジルクロロホルメ−１−（３，２ｍｌ、　３
６ミリモル）及び２Ｎ水酸化ナトリウム（１１，４１ｌ
ｌ）の、溶液を加えたく混合物のρ１１は２Ｎ水酸化ナ
トリウムの添加によって９〜１０の附近に保った）。混
合物を１．５時間撹拌した。ｉｔＨαをジエチルエーテ
ル（３Ｘ　２０　Ｉｆ）でｙ′ＩＣ浄した。水層をｐｌ
＋２に３Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（３
Ｘ５０　ｍｌ）。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。ａ過して真空で溶媒を蒸発させると
４．８０８のＩＩｆ１侍される生成物が残った。（黄色
の油６５）ｚ収＄）Ｒｆ　：　０．７５（シリカゲル；
　Ａｃ１）Ｉｔ／　Ｂｕｉｌｔ／　Ｉｆ。０２：６：２
）実施例１９ ２−ベンジルオキシカルボニル７ミノー３−シクロヘキ
シル−Ｎ、０−ジメチルプロパンヒドロキサメート無水
塩化メチレン（６０ｍｌ＞中のＮ−ヘンシルオキシカル
ボニル−３・シクロへキシルアラニン（４，６０ｍｇ＋
　１５ミリモル）の溶液に０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド（３，０９ｇ、１５ミリモル）及びｌ−ヒト
“ロキシベンゾトリアゾールハイドレー）（２，２９８
゜１５ミリモル）を加えた。０．２５時間θ℃で撹拌後
、Ｎ、０−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１，４６
ｇ、１５ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（１，５
１ｇ、１５ミリモル）を混合物に加えた。混合物を２０
時間攪拌する一方、温度を室温に上昇させた。沈殿を濾
去した。溶媒を真空で除去し、混合物をクロマトグラフ
ィで精製した。（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン（２／８））。３．ｅｏｇの期待されるヒドロキサ
メートを生した。（６９工収率）。
Ｒｆ：０．３８　（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘ
キサン　ｌ：Ｉｇ　ＵＶＩ　１２）　１１実施例２Ｏ Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−３−シクロへキシルア
ラニナール 集水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ、０
−ジメチルプロパンヒドロキサメー）　（３，５８８，
１０，３ミリモル）−及び水素化リチウムアルミニウム
（Ｏ，４４Ｌ１１．６ミリモル）の混合物を０℃で１時
間撹拌した。
１Ｍ硫酸水素カリウム（２５ｍｌ）を加えた。混合物を
０．５時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。
（２Ｘ　２５　ｍｌ）、−緒にした有機＋■を２ＮのＨ
Ｃｌ’？’洗浄しく３Ｘ２０　Ｉｆ）、水（ｌＸ２０　
ｍｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｌＸ２０
　ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると
２・、５２ｇのＩＩＩ待されるアルデヒドを残した。（
８５Ｘ黄色の油）。これを更に精製することなく次の段
階で使用した。
実施例２１ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ・５−シクロヘキ
シル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸
エチルエステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルアラニナー
ルエチルブロモジフルオロアセテートと亜鉛から３７％
収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．５？　（シリカゲル：酢酸エチル／シク
ロヘキサン冨１：Ｉ） 実施例２２ ４・ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−２，２−ジフルオロ−３−ヒトミキシペンタンア
ミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例２
１のエステルから９７％収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．５３　　（シリカゲル；酢酸エチル）Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ／ＣＩ◆／Ｎ１１３）：　４０２（ＭＮＨ”
４．８８）；３８５　（ＭＨ”、１３）；２９４（２３
）；１６９（４０）；　１２６（１００）実施例２３ Ｎ４・ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（第三ブトキ
シカルボニル）・５−シクロヘキシル−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−１，４−ペンタンジアミン表題
化合物は実施例３に記載した手順によって実施例２２の
アミドから５１％収率で生成された。
Ｒｆ　：　０．５９　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロ１１キサン＝　Ｉ：Ｉ）。
実施例２４ Ｎ１−（第三ブトキシカルボニル）・５・シクロへキシ
ル−２，２−ジフルオロ−３・ヒドロキシ・１．４−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は実施例７に記載した手順によって実施例２
３のジカルバメートから８６％収率で生成された。
実施例２５ Ｎ１−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシ
ル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ’−［Ｎ
−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ
−バリル］−１，４・ペンタンジアミン 乾燥アセトニトリル（８１）中の０．３２５　ｇ（Ｏ，
８（３ミリモル）のＮ−イソバレリル−し−（Ｏ−メチ
ル）子ロシルーＬ−ｎ−バリンの撹拌溶液に、窒素下て
ｏ、ｏ９ｏｇのＮ−メチルモルホリンを加えた。生しろ
溶ｉαを一２０℃に冷却した。イソアチルクロロボルメ
ート（Ｏ，１１７ｇ。
０．８６ミリモル）を冷却した反応混合物に滴下した。
１０分後、乾燥アセトニトリル （Ｏ．８９ミリモル）のＮｌ−第三プトキシカルボニル
＝５ーシクロへキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−１、４−ペンタンジアミンの溶液を冷却混合物
に加えた．−２０℃で４時間撹拌後，混合物の温度を室
温に上昇させた．攪拌を１５時間室１！で続けた。溶媒
を次に真空で除去し、生しろ残留物をクロマトグラフィ
ーにかけ（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
１：１）、表題化合物を６１！収率で得た。
Ｒｆ：０．１６（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝　１：１）。
分析　Ｃ３６Ｈ６１１Ｎ４０７Ｆ２ 計算ｆＵ　　ＣＺ：　＋３２．０５；　１１＄８．３９
；　ＮＸ：　８．０４実１４１１ＥＩ　　ＣＸ：　６２
．０６；　ＩＨ　８．３０；　ＮＸ：　８．００実施例
２６ Ｎｌ−（″！Ｓ三１トキシ力ルボニル）−５−シフトヘ
キシル−２、２−ジフルオロ−Ｎ’−［Ｎ−イソバレリ
ル−し−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−
３−オキソ−１．４−ペンタンジアミン 塩化メチレン（５１）中の０．３３０　ｇ（Ｏ．４７ミ
リモル）の実施例２５のアルコールの溶液を塩化メチレ
ン（１０　ｍｌ）中のピリジニウムジクロメート（Ｏ．
３１４ｇ）、３Ａ分子！ｌｉ（Ｏ．５７３　ｇ）及び木
酢１（Ｏ．０１０　ｍｌ）の混合物に加えた．攪拌を室
温で１５時間続けた。
粗混合物をクロマトグラフィーで精製しくシリカゲル；
酢酸エチル／シクロヘキサン＝　Ｉ：Ｉ）表題化合物を
白色固体として７６１収率で得た。
Ｒ　ｆ　：　０．６７　（シリカゲル；酢酸エチル）分
析　Ｃ３６１１５６Ｎ４０７Ｆ２ 計算＋ｆｉ　　ＣＸ：　６２．２３；　ＩＩＸ：　８．
１２；　ＮＸ：　８．００実ｉｌＮｌＩＣツ：二６２．
３１；１１１：８．０６；ＮＸ：８．１６実施例２７ ５−シクロヘキシル−２．２−ジフルオロ−Ｎ’−［Ｎ
−イソバレリル−し−（Ｏ−メチル）−チロシル−Ｌ−
ｎ−バリル］ー３ーオキソー！，４ーペンタンジアミン
塩酸塩ジエチルエーテル（１０　ｍｌ）及びテトラヒド
ロフラン（１１）中の塩１ヒ水１ｅ飽和溶τ夜中の実施
例２Ｇのケトン０，２０７ｇ（Ｏ．３　ミリモル）の混
合物を室温で１５時間撹拌した。その時間に白色の沈−
１が杉成した。
溶媒を真空で除去した．残１召物をジエチルエーテル中
に取りだし、蒸発乾固した（３回）、残留物をエタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶し、０、１２８ｇの表
Ｂ１ヒ合物を生成した。１５８１収率。
Ｒず：　０．６５　（シリカゲル；　ＡｃＯｉｌ／Ｂｕ
ＯＨ／ｌｌ。０　２：６：２）。
分析　Ｃ３ｔＨ４ｓＮ４０Ｊ２，ｔｌｃｌ（１．２５　
Ｉｆ。Ｏ）計算１１１ｉ　　１４：　５６．９ｔ３；　
ＨＸ：　７．９４；　ＮＸ：　８．５？実測値　ＣＸ：
　５６．８９；　ＨＸ：　７．９９；　ＮＸ：　８．５
１実施例２８ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５・シクロへキ
シル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソ
アミルペンタンアミド テトラヒドロフラン（５　ｍｌ）中の４−ヘンシルオキ
シカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−２．２−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（
Ｏ．２０７　ｇ：　０．５ミリモル）及びイソアミルア
ミン（Ｏ．０８７　ｇ；　Ｉ　ミリモル〉の混合物を還
流で１５時間窒窒素下加熱した．ジエチルエーテルを加
えた。
有機溶液を０．ＩＮ　ＩＩｃＩで洗ｔ？ｌシ、−水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去
すると残留物が残り、これをクロマトグラフィーで精製
した（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝　ｌ
：ｌ）　、　０．１７０　３の凹稜される７ミドが単離
された．　　（７５に収率）。
実施例２９ Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（第三プトキ
シカルホニル）−５−シクロヘキシル−２．２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−１−イソアミル−１，４−ペン
タンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例２
８のアミドから製造された。
実施例３Ｏ Ｎ１−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシ
ル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ１−イソ
アミル−１゜４−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例７に記載した手順によって実施例２
９のジカルバメートから電歇的収率で生成された。
実施例３１ Ｎ１−（第三）゛トキシカルボニル）−５−シクロヘキ
シル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ１−イ
ソアミル−Ｎ４−［Ｎ−イソバレリル−し−（Ｏ−メチ
ル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−１．４−ペンタンジ
アミン 表題化合物は実施例２５に記載した手順によって実施例
３０のアミンとＮ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）
チロシル−Ｌ−ｎ−バリンから６０％収率で生成された
。
実施例３２ Ｎ１−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシ
ル−２，２−ジフルオロ−Ｎｌ−イソアミル−Ｎ’−（
Ｎ−イソバレリル−し−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−
ｎ−バリル］−３−オキソ−１．４−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例２６に記載した手順によって実施例
３１のアルコールから生成されｋ。
実施例３３ ５・シクロへキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ１−イソ
アミル−Ｎ’−［Ｎ−イソバレリル−し−（Ｏ−メチル
）チロシル−し・１１−バリル］−３−オ、キソー１，
４−ペンタンジアミン塩酸塩 表題化合物は実施例２７に記載した手順によって実施例
３２のカルバメートから！！遺された。
実施例３４ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸
水く１１）中の０．０２３ｇ（Ｏ，５５ミリモル）のＬ
　ｉｏ　Ｈ。
Ｎ２０の溶液を０℃でジメトキシエタン（ＤＭＵ）（３
１）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シ
クロヘキシル−２，２・ジフルオロ−３−ヒドロキシペ
ンタン酸エチルエステル（Ｏ，２０６ｇ、　０．５ミリ
モル）の混合物に０℃で加えた。温度をゆっくりと室温
に上昇させ混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を
次に水（５１）で希釈し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ
）で洗浄した。水層を約ｐＨ２に、０．ｌＮ　ｔｌｃＩ
で酸性にし、ジエチルエーテル（２Ｘ　１０ａ＋ｌ）で
抽出した。−緒にした有機相を塩水で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で除去すると
期待されろ酸が生成し、ジエチルエーテル／ペンタンで
再結晶した。
実施例３５ ７−ペンジルオキジカロボニルアミノー８−シクロヘキ
シル−５，５−ジフルオロ−６・ヒドロキシ−４・オク
タノン 無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ＞中のｎ−プロピルマ
グネシウムプロマイト（９ミリモル）の急速攪拌＋７７
液に無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の０゜６４１
ｇ（２，２５ミリモル）の４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシペンタン酸の溶液を滴下した。混合物を
酸の添加が完了した後、２時間窒素下でｉ！！流した。
粗生成物を氷及び０．２Ｎ　ＨＣＩ（５０ｍｌ）の混合
物に注いだ１層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽
出した（３Ｘ２０　ｍｌ）。−緒にした有機相を飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウム玉で乾燥した。濾過して真空で溶媒を
除去すると油が残った。５％留物をクロマトグラフィー
で精製しくシリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
　Ｉ：Ｉ）　、１１７１　持されろケトンを生した。
実施例３Ｇ Ｎ６−（第三ブトキシカルボニル）−Ｎ２−ベンジルオ
キシカルボニル−１−シクロヘキシル−４，４−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−２，５−オクタンジアミンメタ
ノール（７１）中の７−ペンジルオキジカロボニルアミ
ノー８−シクロヘキシル−５，５−ジフルオロ−６−ヒ
ドロキシ−４−オクタノン（Ｏ，２３５ｇ、　０．４６
ミリモル）、酢酸アンモニウム（Ｏ，３５４ｇ、　４．
０ミリモル）、及びナトリウムシアノボロハイドライド
（Ｏ，０２０ｇ。
０．３２ミリモル）の混合物を室温で窒素下で２０時間
攪拌した。混合物をＩＮ　ＩＩｃＩ（４ａ＋Ｉ）の添加
によって酸性にし溶媒を真空で除去した。残留物を水中
に取り出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した。
水層のｐＨをＩＯに調節した。ジエチルエーテル抽出物
は遊離アミンを与え、これをそのＮ　−ＢＯＣ保護形に
直接転換した。［（［１１）Ｃ）２０．１．５当電；テ
トラヒドロフラン、室温］。間（有されるカルバメート
をクロマＩ・クラフィーで精製した。（シリカゲル：酢
酸エチル／シクロヘキサン＝ｌ：ｌ）。
実施例３７ Ｎ５−（第三ブトキシカルボニル）−１−シクロヘキシ
ル−４，４・ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，５−オ
クタンジアミン 表題化合物は実施ＩＨ７に記載した手順によって実施例
３６のジカルバメートから定量的収率で生成された。
実施例３８ Ｎ５−（第三アトキシカルボニル）−レジクロへキシル
−４、トジフルオロ・３−ヒドロキシ・Ｎ２−［ｓ−イ
ソバレリル−し−（Ｏ−メチル）子ロシルーＬ　−ｎ−
バリル］−２，５−オクタンジアミン 表題化合物は実施例２５に記載した手順によって実施例
３７のアミンとＮ−イソバレリル−し−（Ｏ−メチル）
子ロシルーＬ−ｎ−バリンから製造された。
実施例３９ Ｎ５−（第三ブトキシカルボニル）−１−シクロヘキシ
ル−４、トジフルオロ−８２−［Ｎ−イソバレリル−し
−（Ｏ−メチル）チロシル・Ｌ−ｎ−バリル］−３−オ
キソ−２．５−オクタンジアミン 表題化合物は実施例２６に記載した手＋１＋１１によっ
て実施例３８のアルコールから製造された。
す 実施例４０ １−シクロヘキシル−４．トジフルオローＮ”−［Ｎ−
イソバレリル・Ｌ・（Ｏ−メチル）−子ロシルーＬ−ｎ
−バリル］−３−オキソ−２，５−オクタンジアミン塩
酸塩表題化合物は実施例２７に記載した手順によって実
施例３９のカルバメートから製造された。
上に述べた技術に従い、並びに他の知られた技術を用い
て、並びに上記の病気の処置に有用であることが知られ
ている化合物との比較によって、本発明を実施する為に
適当な材料が当業者に人手可能であると信しられる。も
ちろん本発明の化合物の最終用途に於いて、化合物は適
当な製剤、例えば、経口投与の為に、錠剤、カプセル、
又はエルキシルに、又は非経口投与の為にはｆｆｉ菌溶
液又は懸濁液に処方されるのが好ましい。本発明の化合
物は処置を必要とする患者（動物及び人）に１日数回与
えられる分割投与で投与できる。上に述べたように、投
与量は病気のひどさ、患者の体重、及び当業者が認める
ことのできる池の要因に依存して変化する。
上に記載された化合物は典型的には以下に述べる製剤練
成物に処方される。
弐１の化合物、化合物の混合物、又は製薬上受入れられ
る塩は生理学的に受入れられるビヒクル、担体、賦；［
ａ削、結合剤、防廚削、安定剤、香味剤などと共に、認
められた製薬実施法で要求される単位投与肘にコンパウ
ンドされる。これらの組成物又は製剤の活性物質の量は
示された範囲の適当な投与薬が謙られるような量である
。
錠剤、カプセルなと中に入れられる助剤の例は次のもの
である。結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアゴ
ム、コーンスターチ、又はゼラチン；賦形剤、例えば微
結晶セルロース；崩壊剤、例えばコーンスターチ、予備
ゼラチン化澱粉、アルギン酸等：潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム；甘味剤１例えは蔗糖、乳糖、又は
サッカリン；香味剤、例えばペパーミント、冬緑油、又
はチェリー、ｔ！＆与単位がカプセルの時、Ｅの種！頁
の物質の油、液体担体、例えは脂肪油を含有し得る。被
膜として、又は投与単位の物理的形態をそれ以外に変更
する為に種々の曲の物質が存在できる０例えば、錠剤は
シェラツク、砂糖又は両方でＩｆｆできる。シロップ又
はエルキシルは活性化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐
剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及び香
味剤１例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有し
得る。
注射要滅菌組成物は、活性物質を賦形剤、例えは注射用
水、天然の植物油例えば胡麻油、ココナツ油、ビーナツ
ツ油、綿実油等、又は合成の脂肪賦形剤、６りえばオレ
イン酸エチル等に溶解又は懸濁することによって慣用の
製剤方法で処方できる。
緩Ｉｉ液、防腐剤、抗酸１ヒ剤等を必要に応じて入れる
ことが出来る。
本発明は特定の具体例について記載されたが、更に変更
することが可能であって、この出願は、−膜内に本発明
の原理に１にう、発明の任意の変更、使用又は適合化を
含めることを意図しており、そして、本発明が属する技
術の内の知られた又は通常の実施法内のものとして、こ
の開示から変更するもの、及び前に記載した本質的な特
徴に適用するものを含めるものである。
出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテット

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５であるか又は
    Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５Ｐ＿８であり、Ｐ＿８はＫ群
    の末端アミノ保護基であり、好ましくはＣＢＺ、Ｔｂａ
    又はＩｖａであり、 Ｐ＿２はＣ、Ｅ、又はＦ群のアミノ酸であるか又は▲数
    式、化学式、表等があります▼ であり、好ましくはｎ−Ｖａｌ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、
    （３−ピラゾリル）Ａｌａ又は（４−ピリミジニル）Ａ
    ｌａであり、Ｐ＿３はＥ又はＦ群のα−アミノ酸である
    か又は削除されており、好ましくはＮａｌ（１）、Ｐｈ
    ｅ又はＯ−メチルチロシンであり、 Ｐ＿４は削除されているかＤ、Ｅ、又はＦ群のα−アミ
    ノ酸であり、好ましくはＰｒｏ、β−Ａｌａ、又はβ−
    Ｖａｌであり、 Ｐ＿５は削除されているか又はＣ、Ｅ又はＦ群のα−ア
    ミノ酸、好ましくはＨｉｓであり、 Ｒ＿２はＥ又はＦ群のα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１〜＿
    ６アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネ
    チル又は２−ピリジルメチル、好ましくはＬｅｕ又はシ
    クロヘキシルメチルであり、 Ｒ＿３はＥ、Ｆ又はＧ群のα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１
    〜＿６アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フ
    ェネチル又は２−ピリジルメチルであり、好ましくはＥ
    及びＧ群の残基であり、最も好ましくはＧｌｙ、Ｖａｌ
    、ｎ−Ｖａｌ又はｎ−Ｌｅｕであり、ＲａはＨであるか
    Ｅ、Ｆ、Ｇ群のα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１〜＿６アル
    キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチル
    であり、好ましくはＧｌｙ、Ｌｅｕ、ｎ−Ｖａｌ又はＩ
    ｌｅであり、 ＲｂはＨであるか、Ｃ＿１〜＿６アルキル、好ましくは
    Ｈであり、上記Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＫ群は以下のも
    のからなる。 Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
    、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
    ｌａ、及びそれらのＮ−メチル誘導体、 Ｄ：Ｐｒｏ及びＩｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、ＬｅｕＩｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−
    Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びそれらの
    Ｎ−メチル誘導体類 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラ
    ゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ、Ｔｒｐ
    、Ｎａｌ（１）、及びそれらのＮ−メチル誘導体類Ｇ：
    Ｇｌｙ、Ｓａｒ Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベンゾ
    イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
    カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシ
    ル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサク
    シニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル
    （ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡ
    ｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェ
    ニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔
    （１−ナフチル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は −Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があ
    ります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭素原子
    を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、クロロ
    、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有するもの、
    アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有するもの
    、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであってアル
    キル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５−テト
    ラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって１〜１５個
    の炭素原子を含有するものから選ばれる１〜３個の基で
    適当に置換されているものであるが、但しアシルスルホ
    ンアミドがアリールを含有するときはそのアリールは更
    にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選
    ばれる基で置換されることが出来る｝である。〕 の化合物、その水和物、アイソスター又は製薬上受入れ
    られる塩 ２、Ｒ＿１がＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５でありＰ＿２が
    ｎ−Ｖａｌ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、（３−ピラゾリル）
    Ａｌａ、又は（４−ピリミジニル）Ａｌａ及びそのＮ−
    メチル誘導体類から選ばれるアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＮａｌ（１）、Ｐｈｅ又は（ｐ）Ｈ＿３Ｃ−Ｏ
    −φ−ＣＨ＿２−から選ばれるアミノ酸であり、 Ｐ＿４はＰｒｏ、β−Ａｌａ又はβ−Ｖａｌから選ばれ
    るアミノ酸であり、 Ｐ＿５はＨｉｓであつて、任意付加的にＣＢＺ、Ｔｂａ
    又はＩｖａ保護基を含有することもありうるものであり
    、ＲａはＧｌｙ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ又はｎ−Ｌｅｕか
    ら選ばれるアミノ酸のＲ基残基であり、 ＲｂはＨであり、 ＲｚはＬｅｕ又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ＿５
    はＧｌｙ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ又はｎ−ＬｅｕのＲ基残
    基である特許請求の範囲１項に記載の化合物。 ３、Ｒｚがシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲
    第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿２がＬｅｕの残基である特許請求の範囲第２項
    に記載の化合物。 ５、化合物が ５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ＾４−［
    Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−
    ｎ−バリル］−３−オキソ−１，４−ペンタンジアミン
    塩酸塩、５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ
    ＾１−［イソアミル−Ｎ＾４−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ
    −（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オ
    キソ−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩、 １−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−Ｎ＾２−［
    Ｎ−イソバレリル−［Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ
    −ｎ−バリル］−３−オキソ−２，５−オクタンジアミ
    ン塩酸塩、１−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−
    Ｎ＾２−［Ｎ−第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル
    ）チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−７−メチル−３−オキ
    ソ−２，５−オクタンジアミン塩酸塩、 １−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−Ｎ＾２−［
    Ｎ−第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル
    −Ｌ−ｎ−バリル］−６−メチル−３−オキソ−２，５
    −ヘプタンジアミン塩酸塩、 ５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ＾４−［
    Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（１−ナフチル）アラニン−Ｌ
    −ｎ−バリル］−３−オキソ−１，４−ペンタンジアミ
    ン塩酸塩、５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−
    Ｎ＾４−〔Ｎ−（１−第三ブチルスルホニルメチル−３
    −フェニルプロパノール）−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オ
    キソ−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩、 ５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ＾４−［
    Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−
    （Ｎ−メチル−ｎ−バリル］−３−オキソ−１，４−ペ
    ンタンジアミン塩酸塩、５−シクロヘキシル−２，２−
    ジフルオロ−Ｎ＾４−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−フェニ
    ルアラニル−Ｌ−（Ｎ−メチル）−ｎ−バリル］−３−
    オキソ−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩、５−シクロ
    ヘキシル−２，２−ジフルオロ−Ｎ＾１−イソアミル−
    Ｎ＾４−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）−チ
    ロシル−Ｌ−（Ｎ−メチル）−ｎ−バリル］−３−オキ
    ソ−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩、 １−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−Ｎ＾２−〔
    Ｎ−第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシ
    ル−Ｌ−（Ｎ−メチル）−ｎ−バリル］−６−メチル−
    ３−オキソ−２，５−ヘプタンジアミン塩酸塩 から選ばれる特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の治療上有効
    な量を含む、高血圧を有する患者に投与する為の高血圧
    処置剤。 ７、化合物が特許請求の範囲第２項に記載の化合物であ
    る特許請求の範囲第６項に記載の処置剤。 ８、化合物が特許請求の範囲第３項に記載の化合物であ
    る特許請求の範囲第６項に記載の処置剤。 ９、化合物特許請求の範囲第４項に記載の化合物である
    特許請求の範囲第６項に記載の処置剤。 １０、化合物が特許請求の範囲第５項に記載の化合物で
    ある特許請求の範囲第６項に記載の処置剤。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５であるか又は
    Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５Ｐ＿８であり、Ｐ＿８はＫ群
    の末端アミノ保護基であり、好ましくはＣＢＺ、Ｔｂａ
    又はＩｖａであり、 Ｐ＿２はＣ、Ｅ、又はＦ群のアミノ酸であるか又は▲数
    式、化学式、表等があります▼II であり、好ましくはｎ−Ｖａｌ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、
    （３−ピラゾリル）Ａｌａ又は（４−ピリミジニル）Ａ
    ｌａであり、Ｐ＿３はＥ又はＦ群のα−アミノ酸である
    か又は削除されており、好ましくはＮａｌ（１）、Ｐｈ
    ｅ又はＯ−メチルチロシンであり、 Ｐ＿４は削除されているかＤ、Ｅ、又はＦ群のα−アミ
    ノ酸であり、好ましくはＰｒｏ、β−Ａｌａ、又はβ−
    Ｖａｌであり、 Ｐ＿５は削除されているか又はＣ、Ｅ又はＦ群のα−ア
    ミノ酸、好ましくはＨｉｓであり、 Ｒ＿２はＥ又はＦ群のα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１〜＿
    ６アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネ
    チル又は２−ピリジルメチル、好ましくはＬｅｕ又はシ
    クロヘキシルメチルであり、 Ｒ＿３はＥ、Ｆ又はＧ群のα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１
    〜＿６アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フ
    ェネチル又は２−ピリジルメチルであり、好ましくはＥ
    及びＧ群の残基であり、最も好ましくは、Ｇｌｙ、Ｖａ
    ｌ、ｎ−Ｖａｌ又はｎ−Ｌｅｕであり、ＲａはＨである
    かＥ、Ｆ、Ｇ群のα−アミノ酸の残基、Ｃ＿１〜＿６ア
    ルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はフェネチ
    ルであり、好ましくはＧｌｙ、Ｌｅｕ、ｎ−Ｖａｌ又は
    Ｉｌｅであり、 ＲｂはＨであるか、Ｃ＿１〜＿６アルキル、好ましくは
    Ｈであり、上記Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＫ群は以下のも
    のからなる。 Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
    、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
    １ａ、及びそれらのＮ−メチル誘導体、 Ｄ：Ｐｒｏ及びＩｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
    −Ｖａｌβ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びそれらの
    Ｎ−メチル誘導体類 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラ
    ゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ、Ｔｒｐ
    、Ｎａｌ（１）、及びそれらのＮ−メチル誘導体類Ｇ：
    Ｇｌｙ、Ｓａｒ Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベンゾ
    イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
    カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシ
    ル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサク
    シニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル
    （ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡ
    ｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェ
    ニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔
    （１−ナフチル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は −Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があ
    ります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭素原子
    を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、クロロ
    、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    アルキルであつて１〜６個の炭素原子を含有するもの、
    アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有するもの
    、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであってアル
    キル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５−テト
    ラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって１〜１５−
    の炭素原子を含有するものから選ばれる１〜３個の基で
    適当に置換されているものであるが、但しアシルスルホ
    ンアミドがアリールを含有するときはそのアリールは更
    にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選
    ばれる基で置換されることが出来る｝である。〕 の化合物、その水和物、アイソスター又は製薬上受入れ
    られる塩を製造する方法に於いて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （Ｒ”ｂはＣ＿１〜＿６アルキルであるか又はＰ’ｇで
    あり、Ｐ’ｇは保護基である〕の化合物を以下の（ａ）
    、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）の酸化方法： （ａ）約２〜６当量のジメチルスルホキシドを約１〜３
    当量の（ＣＦ＿３ＣＯ）＿２Ｏ又は（ＣＯＣｌ）＿２と
    反応させることによつてその場でスルホニウムアダクト
    を製造するが、この反応を不活性溶媒で無水条件下で約
    −８０℃〜−５０℃の温度範囲で実施し、上記スルホニ
    ウムアダクトを約１当量の式IIのアルコールと接触させ
    るが、上記アルコールは不活性溶媒又は最少量のジメチ
    ルスルホキシド中に溶解されたものであり、反応体を約
    −５０℃で約１０〜３０分間反応させ、そして反応物を
    約３〜１０当量の第３級アミンを添加することによって
    完了させる、（ｂ）式IIのアルコールをピリジニウムジ
    クロメートと、これらの反応体を粉末化された水トラッ
    プ分子篩中で氷酢酸の存在下で約０℃〜５０℃で接触さ
    せることによつて反応させる、 （ｃ）無水条件を用いて不活性雰囲気下で、不活性溶媒
    中で、その場で無水クロム酸−ピリジン錯体を形成し、
    この無水クロム酸−ピリジン錯体の約１〜５当量と式に
    、にのアルコールを反応させるが、このアルコールの反
    応を約１〜１５時間、無水クロム酸−ピリジン錯体反応
    混合物中で実施する、（ｄ）式IIのアルコールを１，１
    ，１−トリアセトキシ−２，１−ベンズオキシドール−
    ３（３Ｈ）−オンと反応させるが、この反応を不活性溶
    媒中で、無水条件下で、不活性雰囲気中で約１〜４８時
    間実施する、以上の何れかに従って酸化し、 （ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）の反応に続いて、任
    意付加的に、任意の保護されたアミンを脱保護すること
    、続いてＰ’ｇを開裂させることも有り得ることからな
    る方法。
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