JPH0159278B2 - - Google Patents

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JPH0159278B2
JPH0159278B2 JP55087236A JP8723680A JPH0159278B2 JP H0159278 B2 JPH0159278 B2 JP H0159278B2 JP 55087236 A JP55087236 A JP 55087236A JP 8723680 A JP8723680 A JP 8723680A JP H0159278 B2 JPH0159278 B2 JP H0159278B2
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Kisufuarudei Rayosu
Sujirutesu Tamasu
Barasupiri Rayosu
Paroshi Eba
Suzuhorunii Rasuzuro
Sarukadei Adamu
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RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢神経系に作用する新規トリペプチ
ドおよびその製造法に関する。 本発明による新規化合物は、一般式（）、 Ｘ―Ｙ―Ｗ―NH2 （） （式中、 ＸがＬ―ピログルタミル基である場合、 ＹはＬ―ロイシル基であり、そして ＷはＬ―ピペコリル、Ｌ―チアゾリジン―４―
カルボニル、 Ｄ―プロリル基であり、又は 隣接するNH2と共にＷ―NH2はピロリジニル
又はピペジニル基を 表わし、又 ＸがＬ―ピログルタミル基を表わす場合、 ＹはＬ―ノルバリル基であり、そして ＷはＬ―チアゾリジン―４―カルボニル、Ｌ―
ロイシル、Ｌ―イソロイシル又はＬ―メチオニル
基を表わし、又は ＸがＤ―ピログルタミル、Ｌ―チアゾリジン―
４―カルボニル、Ｌ―２―ケト―イミダゾリジン
―４―カルボニル又はＬ―６―ケトピペリジン―
２―カルボニル基を意味する場合 ＹはＬ―ロイシル基であり、そして ＷはＬ―プロリル基であり、又 ＸがＬ―６―ケト―ピペリジン―２―カルボニ
ル基である場合、 ＹはＬ―ノルバリル基を表わし、そして ＷはＬ―チアゾリジン―４―カルボニル、Ｌ―
プロリル又はＬ―ホモプロリル基であるに相当す
る。 一般式（）の新規トリペプチド誘導体は「チ
ロトロピン解放ホルモン」（TRH）としても知ら
れるＬ―ピログルタミル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―
プロリンアミド（Glp―His―Pro―NH2）の構
造類似体であつて、アミノ酸基の若干を上で定義
した他のアミノ酸基により置き換え、また任意に
ピロリジルまたはピペリジル基が―Ｗ―NH2部
分を表わしている。 TRHの存在は60年台に既に知られたが、その
構造は1969年になつて初めてアール．ガイレミン
（R.Guillemin）等により解明され、そして1970
年にエー．シヤリイ（A.Schally）等により行な
われた独立した研究がこの構造に確証を与えた
〔シー．ワイ．バウワーズ（C.Y.Bowers）等、
Edocrinology86、1143（1970）；アール．バーガ
ス（R.Burgus）等、C.R.Acad.Sci.（Paris）269、
1870（1969）参照〕。 トリペプチドTRHは最初は哺乳類の脳下垂体
におけるチロトロピン（TSH）の遊離を調節す
る因子として記述された。しかしその後の研究は
このトリペプチドの生物学的機能がチロトロピン
の解放の調節に限定されず、中枢神経系（CNS）
に対しても同様に作用し、そしてこの認識が新し
い研究分野に開いたことを示した〔エヌ．ピー．
プロトニコフ（N.P.Plotnikoff）等、Science
178、417（1972）；エー．ジエイ．プランジ（A.J.
Prange）等、Lancet.２、999（1972）参照〕。こ
のようにして、TRHはそのホルモンの機能のほ
かに、バルビツール酸塩およびアルコールにより
起こる睡眠の持続時間を相当に減少させ、各種医
薬品により誘発した低体温症を抑制し、運動活動
を増加させることが間もなく発見された。TRH
のCNS効果のもう一つの重要な因子はハロペリ
ドールにより誘発したカタレプシーの抑制であ
る。治療の実際において、脳下垂体に対し極く弱
い効果のみを及ぼし中枢神経系に対してはTRH
より同じかむしろより高度に作用するTRH類似
体に対する要望が現われた。発行されたドイツ特
許願第2343035号、第2343037号、第2449167号、
第2514381号、第2609154号および第2639393号明
細書に、およびベルギー特許第819198号明細書に
記載された化合物はこの目的で合成されたのであ
る。しかし、この広汎な研究、エー．ジエイ．プ
ラングル（A.J.Prangle）〔「The Role of
Hormones in Depression」、Life Sciences 20、
1305（1977）〕およびエー．ブイ．シヤリイ（A.
V.Schally）等〔「Hypothalamic Regulatory
Hormones」、Ann.Rev.Biochem.47、89（1978）〕
により精査されたその結果および経験はあらゆる
点で、治療の要望を満足する結果に至らなかつ
た。 トリペプチドTRHの個々のアミノ酸を他のア
ミノ酸により系統的に置き換えた場合、新化合物
が得られ、そしてこれらはTRHに特有のホルモ
ン効果を示さないかあるいは極く最小のホルモン
効果を有するのに対し、CNS効果は保留されて
いるか、あるいは、時には相当な程度まで増加す
ることが判つた。この点に関して、２位のHisの
代りに直鎖または分枝脂肪酸アミノ酸基を置換し
た化合物が特に重要である。尚一層の選択的生物
学的効果を得るためには、該分子のピログルタミ
ル環系を６―ケト―ピペコリン酸基により置き換
えるのが有利なようである。 一般式（）のトリプチドはペプチド化学の通
常の方法によりそれぞれのアミノ酸またはアミノ
酸誘導体から製造され、従つてなるべくは、 (a) 一般式（）、 Ｗ―NH2 （） （式中、Ｗは上で定義した通りである）を有す
る化合物を出発物質として使用し、ペプチド化
学において一般に適用されるカツプリング法に
より、なるべくは活性化エステル、混合無水物
またはジシクロヘキシルカルボジイミドを用い
ることにより必要なトリペプチドの分子を段階
的につくり、あるいは (b) 一般式（） Ｗ―NH2 （） （式中、Ｗは上で定義した通りである）を有す
る化合物を一般式（）、 Ｚ―Ｘ―Ｙ―NH―NH2 （） （式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルを表わ
し、ＸおよびＹは上で定義した通りである）を
有するジペプチドヒドラジドからつくられたア
ジドでアシル化し、 上記方法の何れかにより得られた一般式（）、 Ｚ―Ｘ―Ｙ―Ｗ―NH2 （） （式中、Ｚ、Ｘ、ＹおよＷは上で定義した通りで
ある）を有する化合物のＺ保護基を切り離し（な
るべくは接触水素化により）、生じた一般式（）
の化合物を反応混合物から分離する。 トリペプチドを段階的につくり上げる場合、一
般式Ｗ−NH2の化合物（過剰に用いるのがよい）
を一般式BOC―Ｙ―OH（式中、BOCはtert.―ブ
トキシカルボニル基を表わす）の保護されたアミ
ノ酸の活性誘導体と、特にペンタフルオロフエニ
ルエステルと反応させる。この反応で、一般式
BOC―Ｙ―Ｗ―NH2のそれぞれのジペプチド誘
導体が極めて短時間（数分）で得られる。反応混
合物は非常に容易に処理することができ、得られ
た生成物はそれを次の工程に直接使用するのに一
般に十分に純粋である。 しかし一般式BOC―Ｙ―Ｗ―NH2を有する同
じジペプチド誘導体を他のカツプリング法によつ
て、例えば混合無水物または遊離酸をジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下に用いることによ
つても製造できる。 この結果生じた一般式BOC―Ｙ―Ｗ―NH2の
ジペプチド誘導体のアシドリシスを行なつて一般
式Ｈ―Ｙ―Ｗ―NH2の遊離ジペプチドを得、次
に後者の化合物をなるべくまたは一般式Ｚ―Ｘ―
OHの保護されたアミノ酸のペンタフルオロフエ
ニルエステルと反応させて一般式Ｚ―Ｘ―Ｙ―Ｗ
―NH2を有するそれぞれの保護されたトリペプ
チド誘導体を非常に有利に得る。 一般式Ｗ―NH2の出発物質を一般式Ｚ―Ｘ―
Ｙ―NH―NH2を有するジペプチドヒドラジドか
らつくられるアジドでアシル化する方法はそれぞ
れのヒドラジド中間体が容易に結晶化し、従つて
これらを非常に高純度で単離できるという利点が
ある。 一般式（）（式中、Ｘはピログルタミル基を
表わす）の化合物も合成の最後の工程で初めてピ
ログルタミン環を形成させる方法で製造できる。
この場合にはグルタミンを第三のアミノ酸として
分子中に導入し、その結果生ずる一般式Gln―Ｙ
―Ｗ―NH2のトリペプチドを酢酸中で数分加熱
する。 上記方法の何れかで得られる一般式Ｚ―Ｘ―Ｙ
―Ｗ―NH2の保護されたトリペプチド誘導体は、
なるべくは接触水素化により一般式（）の対応
する遊離トリペプチドに変換できる。生じた最終
生成物は簡単な再結晶または再沈殿により精製で
きるが、必要ならばカラムクロマトグラフイー精
製も適用できる。 一般式（）のトリペプチド誘導体の薬理学的
効果を下記の生物学的方法により試験した： (1) ラツトに関するハロペリドール誘発カタレプ
シーの抑制〔ジエイ．デイレイおよびピー．デ
ニカー（J.Delay and P.Deniker）：Compt.
Rend.Congr.Med.Alenistes.Neurologistes、
19、497、ルクセンブルグ、1952参照〕 この試験は160ｇから180ｇまでの体重をもつ
雄のウイスターラツトについて行なう。 ４―（ｐ―クロロフエニル）―１―（３―／
ｐ―フルオロベンゾイル／―プロピル）―ピペ
リジン―４―オール（ハロペリドール）40mg／
Kgを動物に皮下投与し、この処置の120分後に
動物をカタレプシーの出現に対しチエツクす
る。ラツトを各10匹の動物からなる群に分割
し、TRHでまたは新規TRH類似体で静脈内的
に処置する。対照群に属する動物は生理食塩水
を受ける。個々の化合物のカタレプシー停止効
果を処置の15、30、60、90および120分後に測
定する。前足を高さ７cmの円柱に置いた後30秒
間位置を変えなかつた動物はカタレプシーと見
做す。 カタレプシーの徴候を示さなかつた動物の数
を数え、化合物のED50値をこれらデータから
プロビツト解析により計算した。 (2) Ｌ―ドーパによりマウスに誘発させた運動性
活動の強化〔The Thyroid Axis、 Drugs
and Behavior、116頁、エイ．ジエイ．プレイ
グJr.（A.J.Prage Jr.）、レイブン．プレス、ニ
ユーヨーク、1974参照〕 試験は18ｇから22ｇの体重を有する各15匹の
雄マウスの群について行なう。 先ず、動物を40mg／KgのＮ―メチル―Ｎ―プ
ロパルギル―ベンジルアミン（パルギリン）で
腹腔内的に処置し、次にTRHまたはTRH類似
体20mg／Kgの腹腔内投薬量を導入し、続いて
100mg／KgのＬ―ドーパの腹腔内投薬量を導入
する。動物の運動性活動をこの処置後30，60お
よび90分後に記録し、強化レベルをTRHにつ
いて観察された結果に関してパーセントで表わ
した。データを表１に示す。 (3) マウスにおけるレセルピン低体温症逆転効果
〔ビー．エム．アスキユー（B.M.Askew）：
Life Sci.２、725〜730／1963／参照〕 試験は18ｇから22ｇの体重をもつ各10匹のマ
ウスの群について行なう。動物にレセルピンを
５mg／Kgの腹腔内投薬量で動物に投与し、16時
間後動物を20mg／KgのTRHまたは被検トリペ
プチドで処置する。 動物の直腸温度をレセルピン投与前（表１に
「正常」と印した）、レセルピン投与の16時間後
（表１に「レセルピン」と印した）、更にトリペ
プチド投与の１時間後と２時間後（表１に「観
察時間」と印した）に測定する。表１に記載の
データは10匹の動物について観察した温度の平
均である。 (4) ヘキソバルビタールにより起こした睡眠の持
続時間に対する影響 試験を各10匹の雄マウスの群について行な
う。動物をヘキソバルビタールナトリウム
（EvipanR；バイエル）60mg／Kgで静脈内処置
し、10分後、20mg／KgのTRHまたは被検トリ
ペプチドを動物に腹腔内投与する。動物の睡眠
時間を記録し、個々の群に対して平均を計算
し、その結果を対照群と比較してパーセントで
表わした。結果を表１に示した。 (5) エタノール麻酔〔ジエイ．エム．コツト（J.
M.Cott）等：J.Pharm.Exp.Ther.196、594／
1976／参照〕 試験を各18ｇから22ｇの体重をもつ雌雄の20
匹のCFLP（LATI）マウスの群について行な
う。エタノール4.5ｇを動物に腹腔内導入し、
10分後動物を20mg／Kgの被検トリペプチドで腹
腔内処置する。動物の睡眠時間を記録し、個々
の群に対して平均を計算し、結果を対照群と比
較してパーセントで表わした。結果を表１に示
す。 (6) ラツトに対するホルモン活性（TSH）効果 試験を各200ｇの体重を有する７匹または８
匹の雄ウイスターラツトの群について行なう。
動物を20mg／KgのTRHまたは被検トリペプチ
ドで静脈内処置する。動物のTSH反応をこの
処置の15分後に、血漿を放射性免疫検定にかけ
ることにより評価する。相対活性をTPA101コ
ンピユーターを用いて４点法により計算し、
TRHの活性を100％と見做した。 上記試験により測定された関心の高い一般式
（）の化合物の生物学的活性データを表１に示
す。 【表】 表１のデータはTRH分子のアミノ酸のうちの
２個または３個を他のアミノ酸により置き換えた
TRHの新規類似体が中枢神経系に対して相当な
効果を及ぼすことを示している。この点に関して
は、TRH分子の２位のHisの代りに直鎖または
分枝脂肪族アミノ酸基を置換した化合物が特によ
い。Glp基を６―ケト―ピペコリン酸により置き
換えたTRH類似体も同じ点から等しく適当であ
る。これら誘導体はTRHに特徴的なホルモン効
果をもし示すとしても最低であり、これに対し中
枢神経系に及ぼす効果はTRHの効果以上にはる
かに高く時には８倍に達する。 本発明による新規トリペプチドならびにその製
薬上容認しうる塩または複合体は通常の医薬組成
物の形で治療に使用できる。これら医薬組成物は
本発明による活性薬剤を経腸あるいは非経口投与
に適した鉱物質または有機担体と組み合わせて含
有する。医薬組成物は例えば錠剤、被覆錠剤、注
射剤、凍結乾燥組成物などの形で提供でき、製薬
工業においてよく知られる方法により製造でき
る。 本発明は下記の例（これに限定されない）の助
けにより詳しく理解される。これら例に使用され
た略号はペプチド化学で普通に使用されるもので
ある（J.Biol.Chem.247、977／19721を見よ）。例
に出ている追加の略号は下記の意味を有する： HPro Ｌ―ホモプロリン Kic Ｌ―２―ケト―イミダゾリジン―４―カ
ルボン酸 Kpe Ｌ―６―ケト―ピペコリン酸 Oro オロチン酸 Pip Ｌ―ピペコリン酸 Tca Ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸 DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU ジシクロヘキシル尿素 PFPOH ペンタフルオロフエノール DMFA ジメチルホルムアミド 例に示された融点はドクター・トツトリ型（ビ
ユツヒ）装置で測定した。光学旋光度はパーキン
―エルマー141型旋光計で測定した。薄層クロマ
トグラフイーを同定または分離に用いるときは
「キーゼルゲルＧナツハ・スタール」品質（E.メ
ルク、ダルムスタツト）のクロマトグラフ用シリ
カゲル板吸着剤として使用し、下記の溶媒混合物
をクロマトグラムの展開に用いた。 (1) クロロホルム：メタノール ９：１ (2) 酢酸エチル：（ピリジン：酢酸：水 20：
６：11）95：５ (3) 酢酸エチル：（ピリジン：酢酸：水 20：
６：11）９：１ (4) 酢酸エチル：（ピリジン：酢酸：水 20：
６：11）８：２ (5) 酢酸エチル：（ピリジン：酢酸：水 20：
６：11）３：２ (6) 酢酸エチル：（ピリジン：酢酸：水 20：
６：11）２：３ スポツトはニンヒドリン溶液で発色させた。プ
レートを噴霧後約５分間105℃で乾燥し、その後
クロマトグラムを塩素ガスにさらし、次に通気
後、ｏ―トルイジン―ヨウ化カリウム溶液で処理
する。 物質を分離するためにカラムクロマトグラフイ
ーを適用するときは、粒径0.062から0.2mmまでを
有する「キーゼルゲルＧ」級シリカゲル（E.メル
ク）を吸着剤として使用した。 溶液を「ロータベーパーＲ」（ビユツヒ）装置
で50℃を越えない温度で減圧下に蒸発させる。 BOC―保護アミノ酸のペンタフルオロフエニ
ルエステルはエル．キスフアルデイ（L.
Kisfaludy）等（Ann.1973、1421）の方法により
調製した。 例 １ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―ピペ
コリン酸アミド 工程１：Ｌ―ロイシル―Ｌ―ピペコリン酸アミド
塩酸塩 Ｈ―Pip―NH21.54ｇ（12ミリモル）を20mlの
DMFAに懸濁し、この懸濁液にBOC―Leu―
OPFP5.16ｇ（13ミリモル）およびトリエチルア
ミン1.68ml（12ミリモル）をかきまぜながら加え
る。混合物を６時間かきまぜ、その後、生じた溶
液を真空で蒸発させ、油状残留物を60mlのクロロ
ホルムに溶かす。この溶液に0.2mlの２―ジメチ
ルアミノエチルアミンを加え、混合物を５分間放
置し、次に各20mlのｎ塩酸と三回、各20mlのｎ炭
酸水素ナトリウム溶液と三回、最後に水20mlと振
る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
に蒸発させる。油状残留物を３mlの酢酸エチルに
溶解し、酢酸エチル中5n塩酸溶液10mlを加える。
１時間放置後、反応混合物をエーテルで希釈し、
分離した沈殿を別し、無水水酸化ナトリウム上
真空で乾燥する。3.13ｇ（94％、Ｈ―Pip―NH2
に対して計算）のＨ―Leu―Pip―NH2.HClが得
られる。R5 f＝0.46。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―ピログ
ルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―ピペコリン酸ア
ミド Ｈ―Leu―Pip―NH2.HCl3.13ｇ（11.2ミリモ
ル）およびＺ―Glp―OPFP4.94ｇ（11.5ミリモ
ル）を35mlのDMFAに溶解し、トリエチルアミ
ン1.57ml（11.2ミリモル）をこの溶液に加える。
５分のかきまぜ後、更に1.57ml（11.2ミリモル）
のトリエチルアミンを反応混合物に加え、かきま
ぜを更に20分間続け、次に混合物を真空で蒸発さ
せる。残留物を90mlのクロロホルムに溶解し、溶
液を各30mlのｎ塩酸で二回、各30mlのｎ炭酸水素
ナトリウム溶液で三回、最後に30mlの水で洗浄す
る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
に蒸発させる。無定形残留物を冷エーテルとすり
まぜ、エーテル相をデカンテーシヨンし、油状残
留物をｎ―ヘキサン下で凝固させる。生じた4.7
ｇの粗製無定形生成物を酢酸エチルとエーテルの
混合物から結晶化させると3.32ｇ（61％）のＺ―
Glp―Leu―Pip―NH2：融点143―144℃、R4 f＝
0.51、〔α〕25 D＝−97.2゜（ｃ＝１％、酢酸中）が得
られる。 分析： C25H34O6N4（分子量：486.57）に対する計算： Ｃ：61.71％、Ｈ：7.04％、Ｎ：11.51％； 実測： Ｃ：61.67％、Ｈ：7.05％、Ｎ：11.40％。 工程３：Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ
―ピペコリン酸アミド Ｚ―Glp―Leu―Pip―NH22.1ｇ（4.32ミリモ
ル）をメタノール40mlに溶かす。0.2ｇの10％パ
ラジウム炭触媒を加え、水素を混合物中に１時間
通じる。触媒を別し、液を蒸発させ、残留物
をエーテルとすりまぜる。生じた粗製生成物
（1.48ｇ）を水20mlに溶かし、溶液を脱色し、
過し、その透明な液に４ｇの塩化ナトリウムを
溶解する。水溶液を各10mlクロロホルムで三回抽
出する。クロロホルム溶液を合わせ、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発させ、無定形残留物を
酢酸エチルとエーテルとの混合物とすりまぜる。
1.33ｇ（87.5％）のGlp―Leu―Pip―NH2が得ら
れる。R5 f＝0.60、〔α〕25 D＝−86.4゜（ｃ＝１％、酢
酸中）。 例 ２ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―チア
ゾリジン―４―カルボン酸アミド 工程１：Ｌ―ロイシル―Ｌ―チアゾリジン―４―
カルボン酸アミド塩酸塩 1.81ｇ（11ミリモル）のＨ―Tca―NH2.HCl
〔エス．ラトナー、エツチ．テイ．クラーク（S.
Ratner、H.T.Clarke）、J.Am.Chem.Soc.59、
200（1937）〕を30mlのDMFA中に懸濁し、3.97ｇ
（10ミリモル）のBOC―Leu―OPFP、1.49ｇ（11
ミリモル）の１―ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、および1.22ml（11ミリモル）のＮ―メチルモ
ルホリンをこの懸濁液に加える。生じた溶液を室
温に一晩放置し、その後真空で蒸発させ、残留物
を80mlのクロロホルム中に溶かす。クロロホルム
溶液を20mlのｎ塩酸で三回、各20mlのｎ炭酸水素
ナトリウム溶液で三回、最後に水10mlで洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で蒸発させ
る。泡沫状の無定形残留物を５mlの酢酸エチルに
溶かし、酢酸エチル中7n塩酸溶液10mlを加える。
１時間放置後、反応混合物をエーテルで希釈し、
分離した沈殿を別し、無水水酸化ナトリウム上
で真空乾燥する。1.84ｇ（65％、BOC―Leu―
OPFPに対して計算）のＨ―Leu―Tca―NH2.
HClが得られる：R5 f＝0.25、融点：170―174℃
（分解）。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―ピログ
ルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―チアゾリジン―
４―カルボン酸アミド Ｈ―Leu―Tca―NH2.HCl1.69―（６ミリモ
ル）を20mlのDMFAに懸濁し、この懸濁液に2.7
ｇ（6.3ミリモル）のＺ―Glp―OPFPと0.84ml
（６ミリモル）のトリエチルアミンを加える。反
応混合物を20分かきまぜ、真空で蒸発させ、残留
物をクロロホルム50mlに溶かし、溶液を各10mlの
ｎ塩酸で二回、各10mlのｎ炭酸水素ナトリウム溶
液で三回、最後に10mlの水で洗浄する。有機溶液
を無水流酸ナトリウム上で乾燥し、真空で蒸発さ
せる。残留物をエーテルとすりまぜ、生じた2.4
ｇの粗製生成物を酢酸エチルとエーテルとの混合
物からくり返し沈殿させる。1.64ｇ（56％）のＺ
―Glp―Leu―Tca―NH2が得られる。：融点108
―110℃、R4 f＝0.46、〔α〕25 D＝−130.30゜（ｃ＝１
％、酢酸中）。 工程３：Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ
―チアゾリジン―４―カルボン酸アミド Ｚ―Glp―Leu―Tca―NH21.62―（3.3ミリモ
ル）を氷酢酸中臭化水素酸の氷冷3.5n溶液６mlに
溶かし、溶液を０〜５℃で1.5時間放置する。そ
の後反応混合物をエーテルで希釈し、希釈剤をデ
カンテーシヨンし、油状残留物を水20mlに溶か
す。水溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、
各10mlのエーテルで三回洗浄し、真空で蒸発さ
せ、残留物を20mlのクロロホルムに溶かす。クロ
ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させ、無定形残留物をエーテルとすりまぜ
る。生じた1.13ｇの粗製生成物を溶媒混合物４に
溶かし、溶液をシリカゲル20ｇ詰めたカラムに適
用し、カラムを同溶媒混合物で溶離する。純粋な
生成物を含むフラクシヨンを合わせ、生成物を単
離する。生じた0.78ｇの無定形物質を水20mlに溶
解し、溶液を脱色し、過し、透明な液を凍結
乾燥する。0.62ｇ（53％）のGlp―Leu―Tca―
NH2が得られる。R5 f＝0.53、〔α〕25 D＝−145.0゜（ｃ
＝１％、酢酸中）。 例 ３ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｄ―プロ
リンアミド 工程１：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―ピログ
ルタミル―ロイシル―Ｄ―プロリンアミド Ｈ―Leu―Ｄ―Pro―NH2.HCl1.54ｇ（5.8ミリ
モル）を20mlのDMFAに溶かし、この溶液に
0.81ml（5.8ミリモル）のトリエチルアミンと2.58
ｇ（６ミリモル）のＺ―Glp―OPFPを加える。
反応混合物を５分間かきまぜ、更に0.81ml（5.8
ミリモル）のトリエチルアミンを加え、かきまぜ
を更に10分間続け、混合物を真空で蒸発させる。
残留物を60mlのクロロホルムに溶かし、溶液を各
15mlのｎ塩酸で三回、各15mlのｎ炭酸水素ナトリ
ウム溶液で三回、最後に15mlの水で洗浄する。有
機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せ、無定形残留物をエーテルとすりまぜる。生じ
た粗製生成物2.1ｇを酢酸エチル５mlから再結晶
して1.8ｇ（66％）のＺ―Glp―Leu―Ｄ―Pro―
NH2；融点153―157℃、R4 f＝0.38、〔α〕25 D＝−
24.5゜（ｃ＝１％、酢酸中を得る）。 工程２：Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｄ
―プロリンアミド Ｚ―Glp―Leu―Ｄ―Pro―NH21.5ｇ（3.25ミ
リモル）をメタノール70mlに溶かし、この溶液に
0.3ｇの10％パラジウム炭触媒を加え、混合物中
に水素を１時間通じる。触媒を別し、液を蒸
発させ、無定形残留物をエーテルとすりまぜる。
生じた粗製生成物0.94ｇを水に溶かし、溶液を脱
色し、過し、透明な液を凍結乾燥する。0.87
ｇ（79％）のGlp―Leu―Ｄ―Pro―NH2が得ら
れる。R5 f＝0.47、〔α〕25 D＝＋84゜（ｃ＝１％、酢
酸）。 例 ４ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―チ
アゾリジン―４―カルボン酸アミド 工程１：Ｌ―ノルバリル―Ｌ―チアゾリジン―４
―カルボン酸アミド BOC―Nva―OH.DCHA8.0ｇ（20ミリモル）
をエーテル60mlに懸濁し、2n硫酸20mlを加え、
混合物を固体が完全に溶けるまで振る。エーテル
溶液を分離し、再び2n硫酸20mlで一回、次に水
20mlで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次に蒸発させる。油状残留物を40mlの
DMFAに溶解し、トリエチルアミン2.8ml（20ミ
リモル）をこの溶液に加え、混合物を−15℃に冷
却し、塩化ピバロイル2.5ml（20ミリモル）をか
きまぜた混合物に混合物の温度が−５℃以下に留
まるような速度で滴加する。生じた懸濁液を同温
度で10分間かきまぜて混合無水物の溶液を得る。
トリエチルアミン3.1ml（22ミリモル）を
DMFA30ml中Ｈ―Tca―NH2.HCl3.72ｇ（22ミ
リモル）の懸濁液に加え、分離した沈殿を別す
る。液を上記混合無水物の溶液に−５℃以下の
温度で滴加する。滴加後、混合物を−10℃で30分
間かきまぜ、冷蔵庫中に一晩放置し、次に真空で
蒸発させる。残留物を100mlのクロロホルムに溶
かし、溶液を各20mlのｎ塩酸で三回、各20mlのｎ
炭酸水素ナトリウムで三回、最後に20mlの水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発
させる。油状残留物を20mlの酢酸エチルに溶か
し、溶液を５℃以下の温度に冷却し、酢酸エチル
中5n塩酸溶液20mlを加える。反応混合物を氷浴
中に１時間保ち、その後エーテルで希釈する。分
離した沈殿を別し、無水水酸化ナトリウム上真
空で乾燥する。3.77ｇ（70％、BOC―Nva―OH.
DCHAに対して計算）のＨ―Nva―Tca―NH2.
HClが得られる；R5 f＝0.20。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―ピログ
ルタミル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―チアゾリジン
―４―カルボン酸アミド 2.8ｇ（10.5ミリモル）のＨ―Nva―Tca―
NH2.HClをDMFA50mlに懸濁し、このかきまぜ
た懸濁液へ1.47ml（10.5ミリモル）のトリエチル
アミンおよよび5.15ｇ（12ミリモル）のＺ―Glp
―OPFPを加える。５分後、更に1.47ml（10.5ミ
リモル）のトリエチルアミンを追加し、反応混合
物を更に10分間かきまぜ、次に真空で蒸発させ
る。残留物をクロロホルム100mlに溶解し、溶液
を各20mlのｎ塩酸で三回、各20mlの炭酸水素ナト
リウム溶液で三回、最後に20mlの水で洗浄する。
有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させる。無定形残留物をエーテルとすりまぜ、生
じた4.6ｇの粗製生成物を酢酸エチルとエーテル
との混合物から再結晶する。3.2ｇ（64％）のＺ
―Glp―Nva―Tca―NH2が得られる；融点116
―118℃、R4 f＝0.45、〔α〕25 D＝−129.0゜（ｃ＝１％
、
酢酸中）。 工程３：Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―
Ｌ―チアゾリジン―カルボン酸アミド Ｚ―Glp―Nva―Tca―NH24.76ｇ（10ミリモ
ル）を氷酢酸中臭化水素酸の氷冷3.5n溶液に20ml
に溶かし、生じた溶液を０〜５℃に1.5時間放置
する。反応混合物をエーテルで希釈し、溶媒をデ
カンテーシヨンする。油状残留物を水50mlに溶か
し、溶液を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、
各20mlのエーテルで三回洗浄し、次に蒸発させ、
無定形残留物をエーテルとすりまぜる。生じた３
ｇの粗製生成物を80ｇのシリカゲルを詰めたカラ
ム上に適用し、カラムを溶媒混合物４で溶離す
る。純粋な生成物を含むフラクシヨンを合わせ、
生成物を単離する。生じた2.18ｇの無定形物質を
40mlの水に溶かし、溶液を脱色し、過し、液
を凍結乾燥する。1.84ｇ（54％）のGlp―Nva―
Tca―NH2が得られる。R5 f＝0.50、〔α〕25 D＝−
145.6゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 例 ５ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―ロ
イシンアミド 工程１：tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―ノルバ
リル―Ｌ―ロイシンメチルエステル 例４の工程１に記述したようにDCHA塩8.0ｇ
（20ミリモル）から遊離したBOC―Nva―OHお
よび3.82ｇ（21ミリモル）のＨ―Leu―OMe.HCl
を60mlのクロロホルムに溶かし、トリエチルアミ
ン2.94ml（21ミリモル）を加える。溶液を氷冷
し、クロロホルム40ml中にDCC4.33ｇ（21ミリモ
ル）の溶液をかきまぜながら加える。反応混合物
を５℃で一晩放置し、分離したDCUを去し、
液を各30mlのｎ塩酸で三回、各30mlのｎ炭酸ナ
トリウム溶液で三回、最後に30mlの水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発させ
る。結晶性残留物をｎ―ヘキサンとすりまぜ、
別し、生じた6.65ｇの粗製生成物を酢酸エチル５
mlの石油エーテル20mlとの混合物から再結晶す
る。5.20ｇ（75％）のBOC―Nva―Leu―OMeが
得られる。融点100―101℃、R2 f＝0.84、〔α〕25 D＝
−47.5゜（ｃ＝１％、メタノール中）。 工程２：tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―ノルバ
リル―Ｌ―ロイシンアミド BOC―Nva―Leu―OMe5.0ｇ（14.5ミリモル）
をメタノール50mlに溶かし、この溶液に氷冷しつ
つガス状アンモニアを0.5時間導入する。溶液を
室温に一晩放置し、次に再び冷却し、アンモニア
ガスで飽和し、４時間後蒸発させる。結晶性残留
物を酢酸エチルとエーテルの混合物から再結晶す
る。4.37ｇ（91％）のBOC―Nva―Leu―NH2が
得られる：融点158〜159℃、R2 f＝0.60、〔α〕25 D＝
−48.7゜（ｃ＝１％、メタノール中）。 工程３：Ｌ―ノルバリル―Ｌ―ロイシンアミド塩
酸塩 BOC―Nva―Leu―NH24.12ｇ（12.5ミリモ
ル）を酢酸エチル15mlに懸濁し、酢酸エチル中
6n塩酸溶液20mlをこの懸濁液に加える。１時間
放置後、反応混合物をエーテルで希釈し、分離し
た沈殿を別し、生じた3.64ｇの粗製生成物をメ
タノール25mlから再結晶する。2.75ｇ（83％）の
Ｈ―Nva―Leu―NH2.HClが得られる：融点215
〜216℃、R5 f＝0.45、〔α〕25 D＝−3.47゜（ｃ＝１％
、
メタノール中）。 工程４：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―ピログ
ルタミル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―ロイシンアミ
ド Ｈ―Nva―Leu―NH2.HCl2.67ｇ（10ミリモ
ル）をDMFA30mlに溶かし、1.4ml（10ミリモ
ル）のトリエチルアミンを加える。分離した沈殿
を別し、液にＺ―Glp―OPFP4.72ｇ（11ミ
リモル）を加える。５分後更1.4ml（10ミリモル）
のトリエチルアミンを混合物加え、10分後混合物
を真空で蒸発させる。残留物をエーテルとすりま
ぜ、生じた5.5ｇの粗製生成物をエタノールから
再結晶する。3.84ｇ（81％）のＺ―Glp―Nva―
Leu―NH2が得られる：融点241〜242℃、R4 f＝
0.55、〔α〕25 D＝−62.6゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 工程５：Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―
Ｌ―ロイシンアミド Ｚ―Glp―Nva―Leu―NH23.8ｇ（８ミリモ
ル）を酢酸200ml溶かし、10％パラジウム炭触媒
0.8ｇを加え、この混合物に水素を１時間通じる。
触媒を別し、ゲル状の残留物をエーテルとすり
まぜる。2.7ｇ（99％）のGlp―Nva―Leu―NH2
が得られる：融点240℃（分解）、R5 f＝−55.8゜（ｃ
＝１％、酢酸中）。 例 ６ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―イ
ソロイシンアミド 工程１：tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―ノルバ
リル―Ｌ―イソロイシンアミド Ｈ―Ile―NH2.HCl3.7ｇ（19ミリモル）を
DMFA30mlに溶かし、2.7ml（19ミリモル）のト
リエチルアミンおよび6.63ｇ（17.3ミリモル）の
BOC―Nva―OPFPをかきまぜながらこの溶液に
加える。５分後、更に2.4ml（17.3ミリモル）の
トリエチルアミンを混合物に加え、混合物を更に
10分間かきまぜ、次に真空で蒸発させる。残留物
を100mlのクロロホルムに溶かす。溶液を各20ml
のｎ塩酸で二回、各20mlのｎ炭酸水素ナトリウム
溶液で三回、次に水20mlで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させる。結晶性残留物を
エーテルとすりまぜ4.7ｇ（83％）のBOC―Nva
―Ile―NH2を得る：融点192〜194℃、R2 f＝0.60、
〔α〕25 D＝−43.7゜（ｃ＝１％、メタノール中）。 工程２：Ｌ―ノルバリル―Ｌ―イソロイシンアミ
ド塩酸塩 BOC―Nva―Ile―NH24.5ｇ（13.7ミリモル）
を酢酸エチル20mlに懸濁し、酢酸エチル中6n塩
酸溶液12mlを懸濁液に加える。１時間放置後、反
応混合物をエーテルで希釈し、分離した沈殿を
別する。生じた3.6ｇの粗製生成物をメタノール
とエーテルの混合物から再結晶し3.5ｇ（96％）
のＨ―Nva―Ile―NH2.HCl；融点254〜255℃、
R5 f＝0.45、〔α〕25 D＝＋3.8（ｃ＝１％、メタノール
中）を得る。 工程３：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―ピログ
ルタミル―ノルバリル―Ｌ―イソロイシンアミ
ド Ｈ―Nva―Ile―NH2.HCl3.3ｇ（12.4ミリモル）
をDMFA40mlに溶かし、この溶液ヘトリエチル
アミン1.74ml（12.4ミリモル）とＺ―Glp―
OPFP5.85ｇ（13.6ミリモル）をかきまぜがら加
える。５分後更に1.74ml（12.4ミリモル）のトリ
エチルアミンを混合物に加えると、混合物は数秒
でゲル化する。ゲルをエーテルで希釈し、生じた
混合物を冷蔵庫に２時間保存し、次に過する。
5.1ｇ（86％）のＺ―Glp―Nva―Ile―NH2が得
られる：融点252〜253℃、R4 f＝0.60、〔α〕25 D＝−
57.5゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 工程４：Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―
Ｌ―イソロイシンアミド Ｚ―Glp―Nva―Ile―NH24.75ｇ（10ミリモ
ル）を酢酸200mlに溶かし、10％パラジウム炭触
媒１ｇを加え、混合物に水素を１時間通じる。触
媒を別し、液を蒸発させ、残留物をエーテル
とすりまぜる。3.34ｇ（98％）のGlp―Nva―Ile
―NH2が得られる：融点267〜270℃（分解）、R5 f
＝0.61、〔α〕25 D＝−50.2゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 例 ７ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―メ
チオニンアミド 工程１：tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―ノルバ
リル―Ｌ―メチオニンメチルエステル 例４の工程１に記載のようにDCHA塩4.78ｇ
（12ミリモル）か遊離させたBOC―Nva―OHと
Ｈ―Met―OMe.HCl2.6ｇ（13ミリモル）をクロ
ロホルム40mlに溶かし、トリエチルアミン1.82ml
（13ミリモル）を加える。混合物を氷冷し、クロ
ロホルム20ml中DCC2.58ｇ（12.5ミリモル）の溶
液をかきまぜながら加える。反応混合物を５℃で
一晩放置し、その後分離したDCUを別する。
液を各20mlの塩酸で三回、各20mlのｎ炭酸水素
ナトリウム溶液で三回、次に20mlの水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。油
状残留物を石油エーテルから結晶化させ、生じた
3.42ｇの粗製生成物を酢酸エチルと石油エーテル
の混合物から再結晶する。3.08ｇ（71％）のBOC
―Nva―Met―OMeが得られる：融点69―70℃、
R2 f＝0.81、〔α〕25 D＝−42.7゜（ｃ＝１％、メタノー
ル中）。 工程２：tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―ノルバ
リル―Ｌ―メチオニンアミド BOC―Nva―Met―OMe1.81ｇ（５ミリモル）
をメタノール20mlに溶かし、この溶液にアンモニ
アガスを水冷下に0.5時間導入する。反応混合物
を室温に一晩放置し、次に冷所に数時間保存す
る。分離した結晶性生成物を別し1.27ｇの望み
の生成物を得る。液を蒸発させ、残留物をエタ
ノール５mlから再結晶して更に0.35ｇの生成物を
得る。従つて、1.62ｇ（93％）のBOC―Nva―
Met―NH2が得られたことになる。融点166〜
167℃、R2 f＝0.57、〔α〕25 D＝−40.9℃（ｃ＝１％、
メタノール）。 工程３：Ｌ―ノルバリル―Ｌ―メチオニンアミド
塩酸塩 BOC―Nva―Met―NH24.5ｇ（13ミリモル）
を酢酸エチル20mlに懸濁し、酢酸エチル中6n塩
酸溶液20mlをこの懸濁液に加える。１時間の放置
後、反応混合物をエーテルで希釈し、分離した沈
殿を別し、無水水酸化ナトリウム上真空で乾燥
す。生じた４ｇの粗製生成物をメタノールとエー
テルとの混合物から再結晶する。3.28ｇ（89％）
のＨ―Nva―Met―NH2.HClが得られる：融点
198―200℃、R5 f＝0.40、〔α〕25 D＝＋10.2゜（ｃ＝１
％、メタノール中）。 工程４：tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―グルタ
ミル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―メチオニンアミド Ｈ―Nva―Met―NH2.HCl2.84ｇ（10ミリモ
ル）をDMFA40mlに懸濁し、1.4ml（10ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび4.53ｇ（11ミリモ
ル）のBOC―Gin―OPFPをこの懸濁液にかきま
ぜながら加える。５分後、更に1.4ml（10ミリモ
ル）のトリエチルアミンを混合物に加え、更に10
分間かきまぜ後濃厚な懸濁系を真空で蒸発させ。
固体残留物をエタノールとすりまぜて4.82ｇの粗
製生成物を得る。この物質をエタノール50mlと混
合し、物混合物を加熱して沸騰させ、冷却し、生
じた懸濁液を冷所に数時間保存する。沈殿を別
して4.08ｇ（86％）のBOC―Gln―Met―NH2を
得る；融点237―238℃、R4 f＝0.43、〔α〕25 D＝−
37.1゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 工程５：Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ノルバリル―
Ｌ―メチオニンアミド BOC―Gln―Met―NH23.8ｇ（８ミリモル）
を98％ギ酸100mlに溶かし、溶液を室温に２時間
放置し、次に真空で蒸発させる。油状残留物を酢
酸50mlに溶解し、溶液を２分間煮沸し、次に真空
で蒸発させる。ゲル状残留物をエーテルとすりま
ぜて2.8ｇ（98％）のGlp―Nva―Met―NH2を得
る：融点249―250℃（分解）、R5 f＝0.58、〔α〕25 D
＝−48.4゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 例 ８ Ｎ―（Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル）―
ピロリジン 工程１：Ｎ―（Ｌ―ロイシル）―ピロリジン塩酸
塩 BOC―Leu―OH3.46ｇ（15ミリモル）を酢酸
エチル50mlに溶かし、トリエチルアミン2.1ml
（15ミリモル）を加え、混合物を−15℃に冷却す
る。塩化ピバロイル1.97ml（16ミリモル）を温度
が−10℃以下に留まるような速さでかきまぜた混
合物に滴加し、生じた懸濁液を10分間かきまぜ、
次に1.37ml（16.5ミリモル）のピロリジンを同温
度で懸濁液に滴加する。添加が終了したとき、混
合物を−10℃で更に30分間かきまぜ、次に５℃に
３時間放置する。反応混合物を各10mlのｎ塩酸と
三回、各10mlにｎ炭酸水素ナトリウム溶液と三
回、次に10mlの水と振り、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空で蒸発させる。油状残留物を酢酸
エチル５mlに溶かし、酢酸エチル中5n塩酸溶液
10mlを加える。１時間の放置後、溶液をエーテル
で希釈し、水で抽出する。水溶液をエーテルで洗
浄し、炭酸カリウムでアルカリ性にし、次にクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、油状残留物
をエーテル10mlに溶かし、溶液のPHを酢酸エチル
中塩酸に濃溶液で３に調製する。分離した結晶を
別して、2.41ｇ（73％）のＨ―Leu―ピロリジ
ン．HClを得る：融点170―174℃（分解）、R5 f＝
0.37。 工程２：Ｎ―（ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―
ピログルタミル―Ｌ―ロイシル）ピロリジン Ｈ―Leu―ピロリジン、HCl1.7ｇ（7.7ミリモ
ル）、Ｚ―Glp―OPFP3.0ｇ（７ミリモル）、およ
びトリエチルアミン1.08ml（7.7ミリモル）をク
ロロホルム20mlに溶かし、５分後、更に0.98ml
（７ミリモル）のトリエチルアミンを溶液に加え
る。溶液を更に５分間放置し、その後30mlのクロ
ロホルムで希釈し、各10mlのｎ塩酸で二回、各10
mlのｎ炭酸水素ナトリウム溶液で三回、最後に10
mlの水で洗浄する。クロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。油状残留物
をｎ―ヘキサンから結晶化させ、得られた2.85ｇ
の粗製生成物をエタノールとエーテルとの混合物
から再結晶する。2.14ｇ（71％）のＺ―Glp―
Leu―ピロリジンが得られる：融点109〜110℃、
R4 f＝0.55、〔α〕25 D＝−53.3゜（ｃ＝１％、酢酸中）
。 分析： C23H31O5N3（分子量429.52）に対する計算： Ｃ：64.32％、Ｈ：7.27％、Ｎ：9.78％； 実測：Ｃ：64.31％、Ｈ：7.47％、Ｎ：9.78％。 工程３：Ｎ―（Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシ
ル）―ピロリジン Ｚ―Glp―Leu―ピロリジン2.0ｇ（4.66ミリモ
ル）をメタノール40mlに溶かし、この溶液に10％
パラジウム炭触媒0.4ｇを加え、混合物中に水素
を１時間通じる。触媒を別し、液を蒸発さ
せ、油状残留物をエーテルに溶かし、溶液を冷所
に一晩放置する。分離した結晶を別し1.25ｇ
（91％）のGlp―Leu―ピロリジン；融点103―104
℃、R5 f＝0.65、〔α〕25 D＝−31.6゜（ｃ＝１％、酢酸
中）を得る。アミノ酸に対する分析：Glu＝1.00
（1.0）、Leu＝1.00（1.0）。 例 ９ Ｎ―（Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル）―
ピペリジン 工程１：Ｎ―（Ｌ―ロイシル）―ピペリジン塩酸
塩 BOC―Leu―OH3.46ｇ（15ミリモル）を酢酸
エチル50mlに溶解し、溶液を−15℃に冷却する。
混合物を同温度でかきまぜ、1.97ml（16ミリモ
ル）の塩化ピバロイルを滴加し、続いて1.65ml
（16.5ミリモル）のピペリジを加える。これら２
つの反応体の導入の間10分間混合物をかきまぜ
る。添加終了時に、混合物を−10℃で更に30分間
かきまぜ、次に冷蔵庫に一晩放置する。分離した
沈殿を別し、液を各10mlのｎ塩酸で三回、各
10mlのｎ炭酸水素ナトリウム溶液で三回、次に10
mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させる。油状残留物を酢酸エチル中4n
塩酸溶液15mlに溶かし、混合物を１時間放置し、
次にエーテルで希釈し、冷蔵庫に一晩保存する。
沈殿を別し2.0ｇ（57％、BOC―Leu―OHに対
して計算）のＨ―Leu―ピペリジン．HCl；融点
123―125℃、R5 f＝0.45を得る。 工程２：Ｎ―（ベンジルオオキシカルボニル―Ｌ
―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル）―ピペリジ
ン Ｈ―Leu―ピペリジン．HCl1.81ｇ（7.7ミリモ
ル）、Ｚ―Glp―OPFP3.0ｇ（７ミリモル）、およ
びトリエチルアミン1.08ml（7.7ミリモル）をク
ロロホルム20mlに溶かし、５分放置後更に0.98ml
（７ミリモル）のトリエチルアミンを加える。溶
液を更に５分間放置し、次にクロロホルム30mlで
希釈し、各10mlのｎ塩酸で二回、各10mlのｎ炭酸
水素ナトリウム溶液で三回、最後に水10mlで洗浄
する。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次に蒸発させる。結晶化しつつある油
が得られ、これをエーテルとｎ―ヘキサンとの混
合物とすりまぜる。得られた2.75ｇの粗製生成物
をエタノールとエーテルとの混合物から再結晶
し、2.21ｇ（71％）のＺ―Glp―Leu―ピペリジ
ン；融点113―115℃、R4 f＝0.69、〔α〕25 D＝−42.5゜
（ｃ＝１％、酢酸中）を得る。 分析： C24H33O5N3（分子量443.55）に対する計算： Ｃ：64.99％、Ｈ：7.50％、Ｎ：9.47％ 実測： Ｃ：64.90％、Ｈ：7.72％、Ｎ：9.53％。 工程３：Ｎ―（Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシ
ル）―ピペリジン Ｚ―Glp―Leu―ピペリジン2.0ｇ（4.51ミリモ
ル）をメタノール40mlに溶かし、この溶液へ0.4
ｇの10％パラジウム炭触媒を加え、混合物中に水
素を１時間通じる。触媒を別し、液を蒸発さ
せ、残留物をエーテルから結晶化させる。1.12ｇ
（81％）のGlp―Leu―ピペリジンが得られる：融
点99〜100℃、R5 f＝0.71、〔α〕25 D＝＋30.4゜（ｃ＝
１
％、酢酸中）。アミノ酸に対する分析：Glu＝0.95
（1.0）、Leu＝1.00（1.0）。 例 10 Ｌ―チアゾリジン―４―カルボニル―Ｌ―ロイ
シル―Ｌ―プロリンアミド 工程１：Ｌ―チアゾリジン―４―カルボニル―Ｌ
―ロイシル―Ｌ―プロリンアミド BOC―Tca―OH5.13ｇ（22ミリモル）と
PFPOH4.05ｇ（22ミリモル）を酢酸エチル60ml
に溶かし、かきまぜた溶液に4.12ｇ（20ミリモ
ル）のDCCを氷冷下で加える。反応混合物を０
〜５℃で２時間かきまぜ、その後沈殿したDCU
を別し、液を蒸発させる。油状残留物を50ml
のｎ―ヘキサンに溶かし、溶液を各25mlのｎ炭酸
水素ナトリウム溶液で五回、そして各25mlの水で
二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
に蒸発させる。得られた7.32ｇの油状BOC―Tca
―OPFPを20mlのDMFAに溶かし、溶液を
DMFA30ml中Ｈ―Leu―Pro―NH2、HCl5.23ｇ
（20ミリモル）の懸濁液に注ぐ。かきまぜた混合
物へ2.8ml（20ミリモル）のトリエチルアミンを
氷冷下に加える。５分後、更に2.8ml（20ミリモ
ル）のトリエチルアミンを加え、混合物を更に20
分間かきまぜ、次に真空で蒸発させる。油状残留
物をクロロホルム100mlに溶かし、溶液を各30ml
のｎ塩酸と三回、各30mlのｎ炭酸水素ナトリウム
溶液と三回、次に30mlの水と振り、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させて8.84ｇのBOC―
Tca―Leu―Pro―NH2を油状残留物として得る。
この物質を15mlの酢酸エチルに溶かし、酢酸エチ
ル中塩酸の6n溶液15mlを加える。１時間放置後、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分離した沈殿
をすりまぜ、別し、無水水酸化ナトリウム上で
真空乾燥する。生じた8.05ｇのトリペプチドアミ
ド塩酸塩を水80mlに溶かし、溶液を各20mlのエー
テルと三回振り、水相のPHを炭酸水素ナトリウム
で８に調節し、アルカリ性溶液を各20mlのクロロ
ホルムで五回抽出する。クロロホルム溶液を合わ
せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
る。残留物をエーテルとすりまぜ5.20ｇ（76％）
のＨ―Tca―Leu―Pro―NH2；融点159―160℃、
R5 f＝0.63、〔α〕25 D＝162.9゜（ｃ＝１％、酢酸中）
を
得る。 例 11 Ｌ―２―ケトイミダゾリジン―４―カルボニル
―Ｌ―ロイシル―Ｌ―プロリンアミド 工程１：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―２―ケ
トイミダゾリジン―４―カルボン酸ペンタフル
オロフエニルエステル Ｚ―Kic―OH10.56ｇ（40ミリモル）と
PFPOH8.09（44ミリモル）をDMFAとジオキサ
ンの１：２の混合物100mlに溶かし、DCC9.06ｇ
（44ミリモル）を氷冷下にかきまぜた溶液に加え
る。反応混合物を０〜５℃で1.5時間かきまぜ、
その後、分離したDCUを別し、液を蒸発さ
せる。油状残留物をｎ―ヘキサンから結晶化し、
生じた16.46ｇの粗製生成物を50mlの酢酸エチル
から再結晶する。12.75ｇ（74％）のＺ―Kic―
OPFPが得られる：融点146〜148℃、R1 f＝0.53、
〔α〕25 D＝−42.1゜（ｃ＝１％、酢酸エチル中）。 分析： C18H11O5N2F5（分子量430.29）に対する計算： Ｃ：50.25％、Ｈ：2.58％、Ｎ：6.51、
Ｆ：22.08％、 実測： Ｃ：49.88％、Ｈ：2.35％、Ｎ：6.66％、
Ｆ：21.81％。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―２―ケ
トイミダゾリジン―４―カルボニル―Ｌ―ロイ
シル―Ｌ―プロリンアミド Ｈ―Leu―Rro―NH2.HCl2.38ｇ（９ミリモ
ル）を30mlのDMFAに懸濁し、この懸濁液へＺ
―Kic―OPFP3.86ｇ（９ミリモル）およびトリ
エチルアミン1.26ml（９ミリモル）を加える。５
分間かきまぜ後更に1.26ml（９ミリモル）のトリ
エチルアミンを加え、混合物を更に20分間かきま
ぜ、次に真空で蒸発させる。残留物を50mlのクロ
ロホルムに溶かし、溶液を各10mlのｎ塩酸と二
回、各10mlのｎ炭酸水素ナトリウム溶液と三回振
り、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
る。油状残留物をエーテルから結晶化させる。得
られた3.31ｇの粗製生成物を酢酸エチル30ml中で
煮沸し、懸濁液を数時間放冷し、次に固体を別
する。3.0ｇ（70％）のＺ―Kic―Leu―Pro―
NH2が得られる：融点172〜174℃、R4 f＝0.18、
〔α〕25 D＝−102.6゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 分析： C23H31O6N5（分子量473.50）に対する計算： Ｃ：58.34％、Ｈ：6.60％、Ｎ：14.79％、 実測： Ｃ：57.52％、Ｈ：6.62％：Ｎ：14.62％。 工程３：Ｌ―２―ケトイミダゾリジン―４―カル
ボニル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―プロリンアミド Ｚ―Kic―Leu―Pro―NH21.2ｇ（2.54ミリモ
ル）を水30mlに溶かし、10％パラジウム炭触媒
0.25ｇを加え、混合物に水素を４時間通じる。触
媒を別し、液を蒸発させ、無定形残留物を五
酸化リン上真空で乾燥させる。生じた0.75ｇの粗
製生成物を水に溶かし、溶液を脱色し、過し、
透明な液を凍結乾燥する。0.61ｇ（71％）の
Kic―Leu―Pro―NH2が得られる。：R5 f＝0.35、
〔α〕25 D＝−90.4゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 例 12 Ｌ―６―ケトピペリジン、―２―カルボニル―
Ｌ―ロイシル―Ｌ―プロリンアミド 工程１：Ｌ―６―ケトピペコリン酸ペンタフルオ
ロフエニルエステル Ｌ―６―ケトピペコリン酸4.3ｇ（30ミリモル）
とPFPOH6.07ｇ（33ミリモル）を100mlクロロホ
ルムに溶かし、DCC6.8ｇ（33ミリモル）を氷冷
下にかきまぜた溶液に加える。反応混合物を０℃
で１時間かきまぜ、次に冷蔵庫中に一晩放置す
る。分離したDCUを別し、液を蒸発させ、
結晶性残留物をｎ―ヘキサンとするまぜる。得ら
れた9.87ｇの粗製生成物を酢酸エチル20mlに溶か
し、溶液を冷蔵庫に１時間置き、その後、これを
炭素で脱色し、過し、液を蒸発させる。油状
残留物を酢酸エチル５mlとｎ―ヘキサン20mlとの
混合物に溶かし、溶液を冷蔵庫に一晩放置し、分
離した結晶を別する。6.34ｇ（68.5％）のKpc
―OPFPが得られる、：融点96〜99℃、〔α〕25 D＝
＋30.0゜（ｃ＝１％、酢酸エチル中）。 分析： C12H8O3NF5（分子量309.20）に対する計算： Ｃ：46.62％、Ｈ：2.61％、
Ｎ：4.53％、Ｆ：30.72％、 実測： Ｃ：46.37％、Ｈ：2.88％、
Ｎ：4.26％、Ｆ：30.51％。 工程２：Ｌ―６―ケトピペリジン―２―カルボニ
ル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―プロリンアミド Ｈ―Leu―Pro―NH2.HCl1.32ｇをDMFA20ml
に懸濁し、Kpc―OPFP1.61ｇ（5.2ミリモル）と
トリエチルアミン0.7ml（５ミリモル）を氷冷下
にかきまぜた懸濁液に加える。５分のかきまぜ
後、更に0.7ml（５ミリモル）のトリエチルアミ
ンを加え、混合物を更に20分間かきまぜ、次に真
空で蒸発させる。結晶性残留物をエーテルとすり
まぜ、結晶を別し、エーテルおよび冷クロロホ
ルムで洗浄する。1.27ｇ（72％）Kpc―Leu―
Pro―NH2が得られる：融点214〜316℃、R5 f＝
0.41、〔α〕25 D＝−80.3゜（ｃ＝１％、酢酸中）。ア
ミ
ノ酸に対する分析：α―アミノアジピン酸：0.99
（1.0）、Leu：1.00（1.0）、Pro：0.98（1.0）。 例 13 Ｌ―６―ケトピペリジン―２―カルボニル―Ｌ
―ノルバリル―Ｌ―プロリンアミド Ｈ―Nva―Pro―NH2.HCl2.38ｇ（9.5ミリモ
ル）を30mlのDMFAに懸濁し、Kpc―OPFP3.09
ｇ（10ミリモル）とトリエチルアミン1.33ml
（9.5ミリモル）を氷冷下にかきまぜた懸濁液に加
える。５分のかきまぜ後、更に1.33ml（9.5ミリ
モル）のトリエチルアミンを加え、混合物を更に
20分間かきまぜ、次に真空で蒸発させる。結晶性
残留物をエーテルとすりまぜ、過し、過器上
冷アルコールで洗浄する。生じた3.66ｇの粗製生
成物を水に溶かし、溶液を脱色し、過し、透明
な液を蒸発させ、結晶性残留物を10mlのアルコ
ールとすりまぜる。混合物を冷所に放置し、次に
物質を別する。2.10ｇ（65％）のKpc―Nva―
Pro―NH2が得られる：融点192〜193℃、R5 f＝
0.31、〔α〕25 D＝−83.2゜（ｃ＝１％、酢酸中）。 例 14 Ｄ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―プロ
リンアミド 工程１：ベンジルオキシカルボニル―Ｄ―ピログ
ルタミン酸ペンタフルオロフエニルエステル Ｚ―Ｄ―Glp―OH4.55ｇ（18ミリモル）およ
びPFPOH3.68ｇ（20ミリモル）を酢酸エチル50
mlに溶かし、氷冷下にかきまぜた溶液へ4.12ｇ
（20ミリモル）のDCCを加える。反応混合物を０
℃で１時間かきまぜ、分離したDCUを別し、
液を蒸発させ、油状残留物をｎ―ヘキサンから
結晶化させる。生じた7.3ｇの粗製生成物を酢酸
エチル20mlに溶かし、溶液を冷蔵庫に１時間保存
し、炭素で脱色し、過し、液を蒸発させる。
油状残留物を５mlの酢酸エチルに溶かし、溶液か
ら生成物を20mlのｎ―ヘキサンで沈殿させる。
6.60ｇ（85％）のＺ―Ｄ―Glp―OPFPが得られ
る：融点81〜82℃、R1 f＝0.84、〔α〕25 D＝＋40.1゜
（ｃ＝１％、酢酸エチル中）。 分析： C19H12O5NF5（分子量429.30）に対する計算： Ｃ：53.16％、Ｈ：2.82％、
Ｎ：3.26％、Ｆ：22.13％、 実測： Ｃ：53.28％、Ｈ：3.04％、
Ｎ：3.02％、Ｆ：21.86％。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｄ―ピログ
ルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ―プロリンアミド Ｈ―Leu―Pro―NH2.HCl3.24ｇ（12.3ミリモ
ル）を50mlのDMFAに懸濁し、氷冷下にかきま
ぜた懸濁液へ5.6ｇ（13ミリモル）のＺ―Ｄ―Glp
―OPFPおよび1.72ml（12.3ミリモル）のトリエ
チルアミンを加える。５分のかきまぜ後、更に
1.72ml（12.3ミリモル）のトリエチルアミンを加
え、混合物を更に20分間かきまぜ、次に真空で蒸
発させる。残留物を120mlのクロロホルムに溶か
し、溶液を各30mlのｎ塩酸と二回、各30mlのｎ炭
酸水素ナトリウム溶液と三回、次に30mlの水と振
り、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に蒸発
させる。油状残留物をエーテルから結晶化させ、
5.31ｇの粗製生成物を得る。この粗製生成物を酢
酸エチル50ml中で煮沸し、懸濁液を冷蔵庫に３時
間保存し、沈殿を別する。4.61ｇ（80％）のＺ
―Ｄ―Glp―Leu―Pro―NH2が得られる；融点
189〜194℃、R4 f＝0.44、〔α〕25 D＝−31.2゜（ｃ＝１
％、酢酸中）。 工程３：Ｄ―ピログルタミル―Ｌ―ロイシル―Ｌ
―プロリンアミド Ｚ―Ｄ―Glp―Leu―Pro―NH24.48ｇ（9.5ミ
リモル）をメタノール200mlに溶かし、0.9ｇの10
％パラジウム炭触媒を溶液に加え、この混合物中
に水素を１時間通じる。触媒を別し、液を蒸
発させ、無定形残留物をエーテルとすりまぜる。
生じた3.07ｇ粗製生成物を水に溶かし、溶液を脱
色し、過し、透明な液を凍結乾燥する。2.90
ｇ（90.5％）のＤ―Glp―Leu―Pro―NH2が得ら
れる：R5 f＝0.40、〔α〕25 D＝−23.6゜（ｃ＝１％、酢
酸中）。 例 15（参考） オロチル―Ｌ―ヒステジル―Ｌ―ピペコリン酸
アミド 工程１：オロチル―Ｌ―ヒスチジンメチルエステ
ル Ｈ―His―OMe.2HCl24.2ｇ（100ミリモル）と
DMFAとジオキサンの１：１混合物120mlに溶解
し、オロチン酸―水和物17.41ｇ（100ミリモル）
を溶液に加える。溶液を０℃に冷却し、Ｎ―ヒド
ロキシ―スクシンイミド11.5ｇ（100ミリモル）、
Ｎ―メチルモルホリン11.1ml（100ミリモル）そ
して最後にDCC20.6ｇ（100ミリモル）を加える。
反応混合物を０℃で１時間かきまぜ、次に室温で
一晩かきまぜる。その後混合物を冷蔵庫に２時間
保存し、分離したDCUを別し、液を蒸発さ
せる。油状残留物を水から結晶化させ、結晶を
別し、過器上で５％クエン酸水溶液および水で
洗浄する。Oro―His―OMe11.6ｇ（38％）が得
られる：融点258〜262℃、R5 f＝0.40。 分析： C12H13O5N5（分子量307.27）に対する計算： Ｎ：22.79％ 実測：Ｎ：22.51％ 工程２：オロチル―ヒスチジン―ヒドラジド Oro―His―OMe9.21ｇ（30ミリモル）を120ml
のDMFAに溶かし、抱水ヒドラジン7.35ml（150
ミリモル）を溶液中に注入する。反応混合物を室
温に２日間放置し、次に100mlの酢酸エチルで希
釈し、冷蔵庫に一晩保存する。分離した沈殿を
別し、粗製生成物をメタノールから再結晶する。
8.07ｇ（88％）のOro―His―N2H3が得られる：
融点250〜260℃、R5 f＝0.35。 分析： C11H13O4N7（分子量307.28）に対する計算： Ｎ：31.39％、 実測：Ｎ：30.75％。 工程３：オロチル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ピペコ
リン酸アミド Oro―His―N2H35.0ｇ（16.28ミリモル）を
DMFA135mlに懸濁し、ジオキサン中塩酸の8.1n
溶液5.99ml（＝HCl48.84ミリモル）を懸濁液に注
ぐ。生じた溶液を−15℃に冷却し、亜硝酸tert―
ブチル2.13ml（17.9ミリモル）をかきまぜながら
滴加する。その後混合物を−10℃で20分間かきま
ぜ、この混合物トリエチルアミン4.56ml（32.56
ミリモル）、DMFA10ml中Ｈ―Pip―NH22.05ｇ
（16.28ミリモル）の溶液、そして最後に更に2.28
ml（16.28ミリモル）のトリエチルアミンを−10
℃で滴加する。滴加終了時に、混合物を−10℃で
更に１時間かきまぜ、次に２℃で一晩放置する。
沈殿を別し、液を真空で蒸発させ、残留物を
酢酸エチルとすりまぜる。4.6ｇ（74％）の粗製
生成物が得られる。この生成物1.3ｇをカルボキ
シメチルセルロース23とカルボキシメチルセルロ
ース52の１：１混合物を詰めたカラム上に適用
し、カラムを0.005から0.1モルまでの酢酸アンモ
ニウム水溶液（PH＝５）で溶離する。純粋な生成
物を含むフラクシヨンを合わせ、凍結乾燥して
820mgの無定形Oro―His―Pip―NH2；R5 f＝
0.10、〔α〕24 D＝−19.0゜（ｃ＝１％、水中）を得る
。
アミノ酸に対する分析：His：1.00（1.0）、Pip：
0.94（1.0）。 例 16（参考） オロチル―Ｌ―ヒスチジル―Ｄ―ピペコリン酸
アミド Oro―His―N2H35.0ｇ（16.28ミリモル）を135
mlのDMFAに懸濁し、この懸濁液にジオキサン
中塩酸の8.1n溶液5.99ml（＝48.84ミリモルの
HCl）を注入する。生じた溶液を−15℃に冷却
し、亜硝酸tert―ブチル2.13ml（17.9ミリモル）
をかきまぜながら滴加する。その後混合物を−10
℃で20分間かきまぜ、この混合物にトリエチルア
ミン4.56ml（32.56ミリモル）、DMFA10ml中Ｈ―
Ｄ―Pip―NH22.05ｇ（16.28ミリモル）の溶液、
そして最後に更に2.28ml（16.28ミリモル）のト
リエチルアミンを−10℃で滴加する。添加終了時
に、混合物を−10℃で更に１時間かきまぜ、次に
２℃で一晩放置する。沈殿を別し、液を真空
で蒸発させ、残留物を酢酸エチルとすりまぜる。
4.1ｇ（66％）の粗製生成物を得る。この生成物
1.3ｇをカルボキシメチルセルロース23とカルボ
キシメチルセルロース52との１：１混合物を詰め
たカラム上に適用し、カラムを0.005から0.1モル
までの酢酸アンモニウム水溶液（PH＝５）で溶離
する。純粋な生成物を含むフラクシヨンを合わ
せ、凍結乾燥し795mgの無定形Oro―His―Ｄ―
Pip―NH2；R5 f＝0.10、〔α〕24 D＝＋13.5゜（ｃ＝１
％、水中）を得る。アミノ酸に対する分析：
His：1.00（1.0）、Pip：0.96（1.0）。 例 17（参考） オロチル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ホモプロリン
アミド Oro―His―N2H35.0ｇ（16.28ミリモル）を
DMFA135mlに懸濁し、この懸濁液にジオキサン
中塩酸の8.1n溶液5.99ml（＝48.84ミリモルの
HCl）を注入する。生じた溶液を−15℃に冷却
し、亜硝酸tert.―ブチル2.13ml（17.9ミリモル）
をかきまぜながら滴加する。その後混合物を−10
℃で20分間かきまぜ、この混合物にトリエチルア
ミン4.56ml（32.56ミリモル）、DMFA10ml中にＨ
―HPro―NH22.05ｇ（16.28ミリモル）の溶液、
最後に更に2.28ml（16.28ミリモル）のトリエチ
ルアミンを−10℃で滴加する。添加終了時に、混
合物を−10℃で更に１時間かきまぜ、次に２℃で
一晩放置する。沈殿を別し、液を真空で蒸発
させ、残留物を酢酸エチルとすりまぜる。4.2ｇ
（67％）の粗製生成物が得られる。この生成物1.3
ｇをカルボキシメチルセルロース23とカルボキシ
メチルセルロース52との１：１混合物を詰めたカ
ラム上に適用し、カラムを0.005から0.1モルまで
の酢酸アンモニウム水溶液（PH＝５）で溶離す
る。純粋な生成物を含むフラクシヨンを合わせ、
凍結乾燥して802mg無定形Oro―His―HPro―
NH2；R5 f＝0.10、〔α〕45 D＝−12.8゜（ｃ＝１％、水
中）を得る。アミノ酸に対する分析：His＝1.00
（1.0）、HPro：0.91（1.0）。 例 18 Ｌ―６―ケトピペリジン―２―カルボニル―Ｌ
―ノルバリル―Ｌ―チアゾリジン―４―カルボ
ン酸アミド Ｈ―Nva―Tca―NH2.HCl2.55ｇ（9.5ミリモ
ル）をDMFA30mlに懸濁し、Kpc―OPFP3.09ｇ
（10ミリモル）とトリエチルアミン1.33ml（9.5ミ
リモル）を氷冷下にかきまぜた懸濁液に加える。
５分のかきまぜ後、更に1.33ml（9.5ミリモル）
のトリエチルアミンを反応混合物に加え、混合物
を更に20分間かきまぜ、次に真空で蒸発させる。
油状残留物をエーテルで覆い、冷蔵庫に一晩保存
すると、生成物が結晶化する。結晶を別し、エ
ーテルおよび冷アルコールで洗浄し、3.5ｇの目
方をもつ粗製生成物を水に溶かす。溶液を脱色
し、過し、液を蒸発させ、粗製残留物を20ml
のエタノールとすりまぜる。この混合物を冷所に
一晩放置し、固体を別する。2.0ｇ（59％）の
Kpc―Nva―Tca―NH2が得られる：融点183―
185℃、R5 f＝0.47、〔α〕25 D＝−136.0゜（ｃ＝１％、
酢酸中）。 例 19 Ｌ―６―ケトピペリジン―２―カルボニル―Ｌ
―ノルバリル―Ｌ―ホモプロリンアミド 工程１：tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―ホモプ
ロリンアミド BOC―HPro―OH2.29ｇ（10ミリモル）を酢
酸エチル30mlに溶かし、この溶液にトリエチルア
ミン1.4ml（10ミリモル）を加え、混合物を−10
℃に冷却し、次にクロロギ酸イソブチル1.3ml
（10ミリモル）を滴加する。15分のかきまぜ後、
アンモニアガスを−10℃で反応混合物に0.5時間
導入し、次に混合物を０〜５℃で２時間放置す
る。沈殿を別し、液を蒸発させ、油状残留物
をクロロホルム30mlに溶かす。この溶液を各10ml
のｎ塩酸で二回、各10mlのｎ炭酸水素ナトリウム
溶液で二回、次に10mlの水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し蒸発させる。油状残留物をｎ
―ヘキサンから結晶化させ1.95ｇの粗製生成物を
得る。この粗製生成物を酢酸エチルとエーテルと
の混合物から再結晶し、1.78ｇ（78％）OC―
HPro―NH2；融点138〜140℃、R2 f＝0.43、〔α〕
25 D＝−24.85゜（ｃ＝１％、酢酸中）を得る。 分析： C11H20O3N2（分子量228.29）に対する計算： Ｃ：57.87％、Ｈ：8.83％、 Ｎ：12.27％ 実測 Ｃ：57.60％、Ｈ：8.89％、 Ｎ：12.11％。 工程２：Ｌ―ホモプロリンアミド塩酸塩 BOC―HPro―NH21.6ｇ（７ミリモル）を温
酢酸エチル10mlに溶かす。溶液を室温に冷却し、
酢酸エチル中6n塩酸溶液10mlを加える。反応混
合物を１時間放置し、その後エーテルで希釈し、
分離する沈殿をすりまぜ、別する。1.05ｇ（91
％）のＨ―HPro―NH2.HClが得られる：融点
178〜180℃、R6 f＝0.32、〔α〕25 D＝＋26.5゜（ｃ＝１
％、メタノール中）。 工程３：Ｌ―ノルバリル―Ｌ―ホモプロリンアミ
ド塩酸塩 Ｈ―HPro―NH2.HCl0.99ｇ（６ミリモル）を
DMFA20ml中に懸濁し、トリエチルアミン0.84
ml（６ミリモル）とBOC―Nva―OPFP2.3ｇ
（６ミリモル）をかきまぜながら懸濁液に加える。
15分後、更に0.84ml（６ミリモル）のトリエチル
アミンを加え、混合物を更に１時間かきまぜ、次
に真空で蒸発させる。残留物をクロロホルム50ml
に溶かし、溶液を各10mlのｎ塩酸で二回、各10ml
のｎ炭酸水素ナトリウム溶液で二回洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発させる。油
状残留物を酢酸エチル６mlに溶かし、酢酸エチル
中6n塩酸溶液10mlを加える。１時間放置後、混
合物をエーテルで希釈し、分離した無定形の沈殿
を溶媒とすりまぜ、別し、無水水酸化ナトリウ
ム上真空で乾燥する。1.22ｇ（89.5％）のＨ―
Nva―HPro―NH2・HClが得られる。R5 f＝
0.12。 工程４：Ｌ―６―ケトピペリジン―２―カルボニ
ル―Ｌ―ノルバリル―Ｌ―ホモプロリンアミド Ｈ―Nva―HPro―NH2・HCl1.22ｇ（5.37ミ
リモル）をDMFA20mlに溶かし、トリエチルア
ミン0.75ml（5.37ミリモル）とKpc―OPFP1.7ｇ
（5.5ミリモル）を溶液に加える。５分のかきまぜ
後、更に0.75ml（5.37ミリモル）のトリエチルア
ミンを導入し、混合物を更に20分間かきまぜ、次
に真空で蒸発させる。残留物をエーテルとすりま
ぜ、分離した1.8ｇの無定形粗製生成物をシリカ
ゲル40ｇを詰めたカラム上に適用し、カラムを溶
媒混合物４で溶離する。1.11ｇの望む生成物が純
粋な状態でこの化合物を含むフラクシヨンから単
離される。この物質を水に溶かし、溶液を脱色
し、過し、透明な液を凍結乾燥する。1.0ｇ
（53％）のKpc―Nva―Hpro―NH2が得られる：
R5 f＝0.35、〔α〕25 D＝−44.6（ｃ＝１％、酢酸中）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） Ｘ―Ｙ―Ｗ―NH2 （） （式中、 ＸがＬ―ピログルタミル基である場合、 ＹはＬ―ロイシル基であり、そして ＷはＬ―ピペコリル、Ｌ―チアゾリジン―４―
    カルボニル、又はＤ―プロリル基であり、又は隣
    接するNH2と共にＷ―NH2はピロリジニル又は
    ピペリジニル基を表わし、又は ＸがＬ―ピログルタミル基を表わす場合、 ＹはＬ―ノルバリル基であり、そして ＷはＬ―チアゾリジン―４―カルボニル、Ｌ―
    ロイシル、Ｌ―イソロイシル又はＬ―メチオニル
    基を表わし、又は ＸがＤ―ピログルタミル基、Ｌ―チアゾリジン
    ―４―カルボニル、Ｌ―２―ケト―イミダゾリジ
    ン―４―カルボニル又はＬ―６―ケトピペリジン
    ―２―カルボニル基を意味する場合 ＹはＬ―ロイシル基であり、そして ＷはＬ―プロリル基であり、又 ＸがＬ―６―ケト―ピペリジン―２―カルボニ
    ル基である場合、ＹはＬ―ノルバリル基を表わ
    し、そしてＷはＬ―チアゾリジン―４―カルボニ
    ル、Ｌ―プロリル又はＬ―ホモプロリル基であ
    る）を有することを特徴とする、ベプチド。 ２ 一般式（） Ｘ―Ｙ―Ｗ―NH2 （） （式中、 ＸがＬ―ピログルタミル基である場合、 ＹはＬ―ロイシル基であり、そしてＷはＬ―ピ
    ペコリル、Ｌ―チアゾリジン―４―カルボニル、
    又はＤ―プロリル基であり、又は隣接するNH2
    と共にＷ―NH2はピロリジニル又はピペリジニ
    ル基を表わし、又は ＸがＬ―ピログルタミル基を表わす場合、 ＹはＬ―ノルバリル基であり、そして ＷはＬ―チアゾリジン―４―カルボニル、Ｌ―
    ロイシル、Ｌ―イソロイシル又はＬ―メチオニル
    基を表わし、又は ＸがＤ―ピログルタミル基、Ｌ―チアゾリジン
    ―４―カルボニル又はＬ―６―ケトピペリジン―
    ２―カルボニル基を意味する場合ＹはＬ―ロイシ
    ル基であり、そしてＷはＬ―プロリル基であり、
    又 ＸがＬ―６―ケト―ピペリジン―２―カルボニ
    ル基である場合、 ＹはＬ―ノルバリル基を表わし、そして ＷはＬ―チアゾリジン―４―カルボニル、Ｌ―
    プロリル又はＬ―ホモプロリル基である）を有す
    る ペプチドの製造方法において (a) 一般式（）、 Ｈ―Ｗ―NH2 （） （式中、Ｗは上記で定義した通りである）を有
    するアミノ酸アミドから出発して、一般式
    （）の保護されたトリペプチドアミドをアミ
    ノ酸Ｈ―Ｙ―OHおよびＨ―Ｘ―OHの保護さ
    れた活性化エステル又は混合無水物を使い、あ
    るいはアミノ酸Ｈ―Ｙ―OHとＨ―Ｘ―OHの
    ジシクロヘキシルカルボジイミドを有する保護
    誘導体を使つて段階的カツプリング法により作
    り、あるいは (b) 一般式（） Ｗ―NH2 （） （式中、Ｗは上で定義した通りである）を有す
    る化合物を一般式（）、 Ｚ―Ｘ―Ｙ―NH―NH2 （） （式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルを表わ
    し、ＸおよびＹは上記で定義した通りである）
    を有するジペプチドヒドラジドからつくられた
    アジドでアシル化し、 上記方法の何れかにより得られた一般式
    （）、 Ｚ―Ｘ―Ｙ―Ｗ―NH2 （） （式中、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＷは上で定義した通
    りである）を有する化合物のＺ保護基を切り離
    し、生じた一般式（）の化合物を反応混合物
    から分離することを特徴とする、上記ペプチド
    の製造方法。 ３ ピログルタミンの代わりにグルタミンを第三
    のアミノ酸として分子中に導入し、生じた一般式
    Gln―Ｙ―Ｗ―NH2を有するトリペプチドを熱処
    理してグルタミル基をピログルタミル基に変え
    る、特許請求の範囲第２項記載の方法。
JP8723680A 1979-06-28 1980-06-26 Novel tripeptide and said manufacture Granted JPS568354A (en)

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