JPS6222797A - 新規ペプタイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は新規ペプタイド及びその製法に関する。

（従来技術） 従来、ＴＲＨ（サイロトロピン・リリーシング・ホルモ
ン：Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリ
ンアミド）が脳機能障害に起因する意識障害の治療薬と
して有用であることが知られている。しかしながら、Ｔ
ＲＨは意識障害の治療にとって望ましくないと考えられ
ているＴ８Ｈ（甲状腺刺激ホルモン）放出作用も伴って
いる。

（発明の目的） 本発明の目的は、俊れた意識障害治療薬として利用しう
る新規ペプタイドを提供するものであり、他の目的は新
規ペプタイドの製法を提供するものである。

（発明の構成及び効果） 本発明の新規ベプタイドは下記一般式（１）で示される
化合物又はその塩である。

（但し、Ａは単結合手又は低級アルキレン基を表わし、
Ｒ１及びＸは ａ）　　Ａが低級アルキレン基である場合は、Ｒ１が水
素原子、フェニル基、アミノフェニル基、保護されたア
ミノフェニル基、ニトロフェニル基、ベンゾイル基、ベ
ンジルオキシ基又はチェニル基であり、Ｘが−ＮＨ−又
は酸裏原子であることを表わし。

ｂ）Ａが単結合手である場合は、Ｒ１が水素原子であり
、Ｘが酸素原子であることを表わす。）本発明の目的化
合物（１）は’Ｉ’ＲＨと比較して。

より強い中枢神経系に対する作用（例えば、自発運動量
増大作用、抗レセルピン作用、ベンドパルビタール麻酔
拮抗作用）を有すると共にＴ８Ｈ放出作用が少なく、中
枢神経系の障害（例えば、意識障害）に対する治療薬と
して有用である。

本発明の化合物の代表例としては、一般式（１）ａ）　
Ｒ”カ水素原子、フェニル基、アミノフェニル基、保護
されたアミノフェニル基（例えば、　Ｐ−ｔｅｒｔ〜ブ
トキシカルボニルアミノフェニル基等）、ニトロフェニ
ル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ基又はチェニル基
であり、Ｘが−ＮＨ−又は酸素原子であり、Ａがメチレ
ン基、エチレン基等の低級アルキレン基である化合物、
或いはｂ）Ｒ１が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり
。

Ａが単結合手である化合物があげられる。

それらのうち、好ましい化合物としては、一般式（１）
において　ｌ（１がフェニル基、アミノフェニル基、保
護されたアミノフェニル基（例えば、Ｐ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノフェニル基等）、ニトロフェニ
ル基又はベンゾイル基であり。

ＸカーＮＨ−であり、Ａがメチレン基、エチレン基等の
低級アルキレン基である化合物があげられる川に、好ま
しい化合物としては、一般式（１）においてＲ’がフェ
ニル基、Ｐ−アミノフェニル基又はベンゾイル基であり
、Ｘが−ＮＨ−であり、Ａがメチレン基である化合物が
あげられる。

本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は、一般式％式％（
３） ： （但し、Ｒ１，Ｘ及びＡは前記と同一意味を有する。） で示されるアゾリジン化合物又はその反応性誘導体とヒ
スチジル−プロリンアミド又はその塩とを縮合させ、所
望により、Ｒ１が保護されたアミノフェニル基である場
合には、生成物より保護基を除去することにより製する
ことができる。

又、目的化合物（１）は、一般式 （但し、Ｒ”、Ｘ及びＡは前記と同一意味を有する。） で示されるＮ−＆換−ヒスチジン化合物又はその反応性
誘導体とプロリンアミド又はその塩とを縮合させ、所望
により、　Ｒ１が保護さＪ’ｌたアミノフェニル基であ
る場合には、生成物より保護基を除去ｔＪ、することに
よ−ても製することができる。

本発明で用いられるヒスチジル−プロリンアミド又はプ
ロリンアミドは遊離塩基の形であってもよく、又その塩
の形であってもよい。ヒスチジル−プロリンアミド及び
プロリンアミドの塩としては１例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、及びトシル酸
塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機
酸付加塩があげられる。

アゾリジン化合物（ＩＩ）又はその反応性誘導体とヒス
チジル−プロリンアミド又はその塩との縮合反応、及び
Ｎ−置換−ヒスチジン化合物（１）又はその反応性誘導
体とプロリンアミド又はその塩との縮合反応は、ペプタ
イド合成の常法に従って実施することができる。例えば
、遊離のアゾリジン化合物（ＩＩ）とヒスチジル−プロ
リンアミド又はその塩との縮合反応、及び遊離のＮ−置
換−ヒスチジン化合物（１）とプロリンアミド又はその
塩との縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下で実
施することができる。縮合剤の適当な例としては、ジシ
クロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ
′−モルフォリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、オキ
シ塩化リン、三塩化リン。

塩化チオニル、塩化オキザリル、トリフェニルホスフィ
ンなどが挙げられる。ジメチルホルムアミドとオキシ塩
化リン、ジメチルホルムアミドと塩化オキザリル、ジメ
チルホルムアミドとホスゲン、あるいはジメチルホルム
アミドと塩化チオニルとから合成されるヴイルスマイヤ
ー試薬も縮合剤として使用することができる。溶媒とし
ては１例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム。

塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エ
チル、ピリジン、アセトンなどがあげられる。本反応は
一５０〜５０℃、特に−１０〜１０℃で好適に実施する
ことができる。

一方、アゾリジン化合物（１）の反応性誘導体とヒスチ
ジル−プロリンアミド又はその塩との結合反応、及びＮ
−ｍ１Ｊ１−ヒスチジン化合物（１）の反応性誘導体と
プロリンアミド又はその塩との縮合反応は適当な溶媒中
、脱酸イリの存在下又は非存在下に実施することができ
る。アゾリジン化合物（ＩＩ）もしくはＮ−置換−ヒス
チジン化合物（１）の反応性誘導体の適当な例としては
、対応する酸ハライド（例えば、１岬クロライド、酸ブ
ロマイド）、混酸無水物（例えば、化合物（ｆｆ）又は
（＃）とカルボン酸アルキルエステルとの混酸無水物）
、活性エステル（例エバ、ヘンタクロロフェニルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフ
ェニルエステル、コハク酸イミドエステル、フタル酸イ
ミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、２−ピロ
リドン−１−イル−エステル）、酸アジド及び酸アミド
（例えば、イミダゾールアミド、４−置換イミダゾール
アミド、トリアゾールアミド）などが挙げられる。脱酸
剤の適当な例と１７では、水酸化アルカリ金属（例えば
、水酸化カリ、ラム、水酸化ナトリウム等）、炭酸アル
キル金属（例えば狩開Ｈｉ４６２−Ｚど７９７　（４） 、炭酸す）　ＩＪウム、炭酸カリウム等）、炭酸水素ア
ルカリ金１ｍ（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
力、リウム等）、トリアルキルアミン（例えば、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン等）。

Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン（例えば、、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等）、ピリジ
ン及びＮ−アルキルモルフォリン（例えば。

Ｎ−メチルモルフォリン等）等が挙げられる。更に、溶
媒としては１例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、塩化メチレン。

ジメナ、ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。

酢酸エチル、ピリジン、アセトン、水等が好適に挙げら
れる。本反応は−５０〜５　Ｑ　’Ｃ、特に−１０〜１
０℃で実施するのが好ましい。

かくして得られる目的化合物（１）のうち、Ｒ１が保護
されたアミノフェニル基である場合において、保護基の
除去は常法に従って行なうことができる。例えば、保護
基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような低級アル
コキシカルボニル尽である場合、該保護基は、保護され
た化合物を鉱酸（例え〜１３− ば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸等、）
で処理することによって除去することができる。更に、
保護基がベンジルオキシカルボニル基である、場合、該
保護基は保護された化合物を触媒（例えば、　Ｐａ／（
３、Ｐｔ等）の存在下、接触還元することに占って除去
することができる。又、その他のアミノ基の保護基もそ
れ自体公知の方法によって除去することができる。

本発明の目的化合物（１）は、遊幣塩基又はその塩とし
て医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しう
る塩としては１例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸撫
、硝酸塩のような無機酸付加塩、及び酢酸塩、酒石酸塩
、マレイく酸塩、コハク酸塩１．クエン酸樽、メタンス
ルホン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩などの、有機酸付加塩が挙げられる。これらの酸
付加塩は１例えば、目的化合物（１）を、酸で中和する
こと、によって製することができる。目的化合物（１）
又はその薬理的に許容しう、る酸付加塩は、経口１５．
非経口のいずれでも投与することができ、更に経口又は
非経口投与に適した賦形剤と混合して使用することもで
きる。適当な賦形剤としては９例えば、スターチ、ラク
ト−、ス、グルコース、リン酸カリウム、コーンスター
チ、アラビアゴム、ステアリン酸、その、他の既知医、
薬賦形剤を用いることができる。剤型としては例えば１
錠剤、敞剤、カプセル剤、顆粒剤のような固形製剤であ
ってもよく、又溶液や懸濁液のような液体製剤であって
もよい。さらに、非経口的６ζ投与する場合には、注射
剤としても使用することができる。

目的化合物（１）又はその塩の投与社は９、投与の材 経、路；患、者の年令１体重、状態：及び疾患のせ類な
ど、によって異なるが、一般に０，２μ２〜１０　＃／
ｋｙ、７日であるのが好ましく、とりわけ経口投与の場
合は２　（ｊｐｓｊ　〜２　Ｑｌ／　ｋＱ１日、又、非
経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与
）の場合は２〜２００μｇ／ｋｇ／日であるのが好まし
い上述した。よ、うに１本発明の目的化合物（１）はＴ
ＲＨに較べて中枢神経系に対してより強い作用（＝１５
＝ 例えば、ベンドパルビタール麻酔拮抗作用、自発運動計
増大作用、抗レセルピン作用）を示すと共に副作用（例
えばＴ８Ｈｆｉ出作用）が少ないという利点がある。従
って１本発明の目的化合物（１）ある。目的化合物（１
）は又、中枢神経障害１例えば、意ｍ障害、注意力低下
、言語障害、意志傅弱、レノックス症候群、老人性痴呆
、昏睡、自閉症、過運動症、精神分裂病、うつ病、パー
キンソン氏病などの治療基こ有用である。

本発明の原料化合物であるアゾリジン化合物（１）は下
記反応式に従って製することができる。

（１）ｘが−ＮＨ−であり、Ａが低級アルキレン基であ
るアゾリジン化合物（１） （Ｖｌ−ａ）、　　　　　　　（■）　　　　　　　　
　（ＩＩ−ａ）特開ＢｏＧ２−２２７９７　（５） （２）Ｘが酸素原子であり、Ａが単結合手又は低級アル
キレン基であるアゾリジン化合物（「）（ｆｆ）　　　
　　　　　　　　　（トｃ）＋３Ｊ　　Ｒ’カフ　＜ノ
フェニル基又は保護されたアミノフェニル基であるアゾ
リジン化合物（１）（トｄ）　　　　　　　　　（トｅ
） ＝１７− （Ｕ−ｆ） （但し、Ｒ象及びＲ４はカルボキシル基の保護基を表わ
し、Ｒｊはイミノ基の保護基を表わし、Ｒ１は水素原子
又はカルボキシル基の保護基を表わし、Ｒｕは水素ｉ子
、フェニル基、アミノフェニル基、保護されたアミノフ
ェニル基、ニトロフェニル基、ベンゾイル基、ベンジル
オキシ基又はチェニル基を表わし、Ｒ謬はアミノ基の保
護基を表わし、Ｙは）１０ゲン原子を表わし、Ｂは低級
アルキレン基を表わし、Ｘは前記と同一意味を有する。

）又、原料化合物であるＮ−１６を換−ヒスチジン化合
物（１）は、上記反応で得られるアゾリジン化合物（Ｉ
Ｉ）又はその反応性誘導体とヒスチジンとをペプタイド
合成の常法番こ従って縮合させることにより製すること
ができる。

実験例１ （’Ｉ’　Ｓ　Ｈ放出作用） 〇、　１　”ｊｆ；　Ｂ　８　Ａ　（ウシ血清アルブミ
ン含有食塩水）に溶かした検体を雄性ＪＯＬ：ＳＤラッ
ト（６週令；１群５匹）に静脈内投与した。投与１５分
後後麻酔下腹部大動脈から血液を採取し８次いで血性Ｔ
ＢＨレベルを二抗体ラジオイムノアッセイ法（Ｍｉｄｇ
Ｉｅｙら、エンドクリノロジー第７９巻。

第１０頁、（１９６６年））により求めた。尚。

対照には溶液の代わり−［ＢＳＡ含有含有生理水塩水用
した。結果は下記第１表の通りである。

第　　　１　　　表 注１）：検体Ａ−−−−（（４Ｂ　）　−１−ベンジル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボニル〕−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド注２）　：　Ｔ　ＲＨ
に対する効力比はＴ　ＲＨと検体の用臆−作用曲線から
平行線検定法により算出した（以下、同じ）。

実験例２ （ペンドパルビタール麻酔拮抗作用） ベントパルビタールナトリウム（投与１ｆ５５ｔ１１Ｉ
／　ｋｇ　）を雄性Ｓ’ｒＤ／ｄｄＹマウス（６週令；
１群１０匹）に腹腔内投与した。ベントパルビタールナ
ｌ−ＩＪウム投与１０分後、生理食塩水に溶かした検体
を正向反射が消失したマウスに静脈内投与した。麻酔の
持続時間を検体投与終了時から正向反射が回復するまで
の時間として測定した。尚、対照には検体溶液の代わり
に生理食塩水を使用した、　（Ｐｒａｎｇｅら、ライフ
・サイエンス、第１４巻、第４４７−４５５頁、（１９
７４年）〕。結果は下記第２表番こ示す通りである。

第２表 ｌ主３）：検体Ｂ−−−−１：（４Ｂ）−１−フェナシ
ル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド実験例３ （自発運動耐増大作用） 雄性Ｓ’Ｉ’Ｄ／ｄｄＹマウス（６週令；１群５匹）を
自発運動祉測定装置（Ａｍｂｕｌｏｍθｔｅｒ　）に−
匹ずつ３０分間入れ、該装置に馴化させた。次いで生理
食塩水に溶かした検体をマウスに腹腔内投与し、検体投
与後直ち−こ自発運動−を６０分間測定した。尚、対照
として検体溶液の代わり番こ生理食塩水を使用した。結
果は下記第３表の通りである。

第３表 注４）：検体０−−−−（（４８）　−１−（Ｐ−アミ
ノベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−４一カルボ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド 実験例４ （抗レセルピン作用） レセルピン（投与ｂｋ　：　３　ｑ／ｂｙ　）の皮下投
与１７〜２０時間後に体温が３０℃以下を示す雄性Ｓ↓
Ｄ、／ｄｄＹマウス（６週令；１群５匹）に、生理食塩
水１こ溶カ↑した検体を腹腔内投与し、以後３０．６０
．１２０および１８０分後の直腸温を測定した。検体投
与群における体温上昇は対照群（検体溶液の代わりに生
理食塩水を投与した群）における体温上昇と比較した。

結果は下記第４表の通りである。

第４表 ２２一 実施例１ （４８）−１−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸５５０■及びＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド２８７町をジメチルホルムアミドｌｏｗ／に溶解し
、ついでジシクロへキシルカルボジイミド５５ｆ）ＩＪ
を０℃にて加えた後、１５〜２０℃にて１．５時間かく
拌する。該溶液に一１０℃にてＬ−ヒスチジン−し−プ
ロリンアミド・２臭化水素酸塩１．０３７及びトリエチ
ルアミン１゜０５ｍ１を加え、０℃にて１時間、更に１
０℃にて４０時間かく拌する。反応後、不溶物をろ去し
。

ろ液よりジメチルホルムアミドを緘圧留去する。

残漬に水を加えて不溶物をろ去し、ろ液に炭酸水素ナト
リウムを加えて液性をｐＨ８にした後、スチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合樹脂（商品名：ＭＩ　Ｏ−ＯＥＬ　
　ＯＨＰ　−２０Ｐ　、三菱化成社製。

以後“０ＨＰ−２０、Ｐ樹脂”と称す）を充填したカラ
ム（２，５Ｘ１５ｆｆｉ）に通す。カラムを水５０’〇
−で洗浄し、ついで３０％メタノール１５００ｍｌで洗
浄後、５０％メタノールで溶出する。パウリ試薬に陽性
の一分を集め、メタノールを減圧留去した後、凍結乾燥
することにより（（４Ｂ）−１−ヘンシル−２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリンアミド７００巧を粉末として得る。収率：
６４に〔α〕ｑ−３４，５°（０＝１．ｎ＊ｏ）元素分
析値　ＯＨＨｕｔ　Ｎｖ　Ｏ＋　・３／４Ｈ＠０計厚値
；　（３，５６，５７；　Ｈ，６，１５；　Ｎ、　２０
．９９実測値；　０．５６，６ｆｉ　；　Ｈ，５，９６
；　Ｎ、　２１．０６実施例２ （４８）−１−７エナシルー２−オキソイミダゾリジン
−４−カルボン酸７００ｍ１及びＮ−ヒドロキシコハク
酸イミド３９０町をジメチルホルムアミド１０ＩＲ１に
溶解し、０℃でジシクロへ＋ジルカルボジイミド７００
町を加え４時間がく拌する（反応／（ｋを゛溶故へ″と
称する。）。　別途、Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−プロリンア
ミド・２臭化水素酸塩１．２ノのジメチルホルムアミド
１０ｘｅ溶液に０℃でトリエチルアミン０．４　ｗ、ｌ
を加えて３０分間かく拌する。沈殿したトリエチルアミ
ン・臭化水素酸塩をろ去し、得られるジメチルホルムア
ミド削成を、上記の溶液Ａに加え、０℃で４時間、１０
℃で４０時間かく拌する。不溶物をろ去し、ろ液よりジ
メチルホルムアミドを絨圧留去した後、残渣に水を加え
て不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで洗浄し、炭酸
水素す）　ＩＪウムを加えて液性を声８に調整した後、
ｏＨｐ−２０を充填したカラム（２，６ｘ　３５　ｅｙ
ｅ　）に通す。カラムを水１／。

ついで３０１メタノール１．５ｔで洗浄後、５０％メタ
ノールで溶出する。パウリ試薬に陽性の両分を集め、＃
縮し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
クロロホルム：メタノール＝２＝１）によりＭ！ｊｌｉ
！して油状物を得る。該油状物を水に溶解し、０ＨＰ−
２０を充填したカラム（２゜６×３５ｃＩ１１）に通す
。カラムを水１／、ついで３０％メタノール１１で洗＃
ｆｉ、５０％メタノールで溶出する。目的生成物を含む
両分を集め、メタノールを絨圧留去した後、凍結乾燥す
ること番こより（（４Ｂ）−１−フェナシル−２−オキ
ソイシタソリシン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル
−２５＝ −Ｌ−プロリンアミド７８　ｏｑを得る。収率：５フイ 〔α〕ニー４７．６°　（０＝１．ＨｌＯ）元素分析値
　（］□Ｈ２嘗Ｎｖ　Ｏｗ・％Ｈ，０計算値；　０．５
４．３２　；　Ｈ，５，９４：　Ｎ、　１９．２８実側
値；　０．５４．５８　；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、　１
９．１８実施例３〜１２ 原料化合物（ＩＴ）及びＬ−ヒスナジンーＬ−プロリン
アミドを実施例１と同様に処理することにより下記化合
物を得る。

−２６＝ 注５）　ｔ−Ｂｏｏはｔａｒｔ−ブトキシカルボニル基
を表わす。

実施例１３ （（４８）　　ｉ　−（Ｐ　−”　ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノベンジル）−２−オキソイミダゾリジ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−る。反応
終了後１反応液から溶媒を情夫し、酢酸エチル−水（１
：１）混液５０ｒｎｌを加えてよく振とう後、水ノー分
に炭酸水素ナトリウムを加えて。

液性をｐＨ８，５とし、０ＨＰ−２０Ｐ樹脂を充填した
カラム（２，８Ｘ　４７　ｃｐｓ　）に通す。カラムを
水１ｅ、ついで１５％メタノール１１で洗浄後、５０％
メタノールで溶出する。パウリ試薬に対して陽性の画分
を集め、ａ縮した後、凍結乾燥することにより（（４８
）−１−（Ｐ−アミノベンジル）−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド４２０ｔｑを白色粉末として得る。収率：　
３９．５　％〔α〕雷−３４．６°　Ｃａ　＝’ｓ、　
Ｈ２Ｏ）元素分析値　Ｃ□Ｈ＝ａ　Ｎｌ　０４・Ｈ，０
計算値：　０．５４．３　；　Ｈ，６，２１；　０．２
３．０３実側値：　０．５４．０６；　Ｈ，５，９８；
　Ｎ、　２２８０〔原料化合物の調整〕 参考例１ （４８）−３−ベンジルオキシカルボニル−２＝オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔａｒｔ−フチルエス
テル及びＰ−ニトロベンジルプロミドをアセトンに溶解
し、炭酸カリウムを加えて室温で反応させる。反応生成
物から酢酸エチルに可溶分を抽出し、油状物として（４
８）−１−（Ｐ−ニトロベンジル）−３−ベンジルオキ
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸ｔａｒｔ、−ブチルエステルを得る。

ＩＲｙ””ｍ、、；’　：１７８０．１７４０．１７２
０．１６０５本品をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で
反応させる。生成物を酢酸エチルから結晶化して（４８
）−１−（Ｐ−ニトロベンジル）−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸を得る。

ｍ、ｐ、１９２〜１９５℃ （α）％ｊ　＋　４４．４°（’ｉ　＝ｏ、　８　＊　
　０ＬＯＨ）ＩＲｙＮｕ”１ｉ’：３３５０．１７６０
，１６６３．１６０３参考例２ （４８）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル及び
Ｐ−ニトロベンジルプロミドをアセトンに溶解し、炭酸
カリウムを加えて室温で反応させる。反応生成物から酢
酸エチルに可溶分を抽出し、油状物として（４Ｂ）−１
−（Ｐ−ニトロベンジル）−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルホン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを得る。

ＩＲ＆Ｉｎ、、、　ｃｒｇ　：ｌ７８０．１７４０，１
７２０．１６０５水晶をメタノールに溶解し、パラジウ
ム−炭素を用いて接触還元する。生成物をエーテルから
結＾ｈ化して（４８）−１−（Ｐ−アミノベンジル）−
２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を得る。

ｍ、ｐ、１４０〜１４３℃ 参考例３ （５Ｂ）−２−オキソオキサゾリジン−５−力　　　□
ルホン酸ヘンシルエステルのジメチルホルムアミド溶液
に水素化ナトリウムを加え、ついでベンジルオキシメチ
ルクロリドを加え、０〜１０℃で反応させる。反応生成
物を洗浄・乾燥処理して曲状物を得、再結晶化して（５
Ｂ）−３−ベンジルオキシメチル−２−オキソオキサゾ
リジン−５−カルボン酸ベンジルエステルヲ得る。

〔α〕π＋８．４°（０＝　１．　ＣＩ（ｓＯＨ）水晶
をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウムを加えて０〜
５℃で反応させる。反応生成物からクロロホルムに可溶
分を抽出し、油状物として（５Ｂ）−３−ベンジルオキ
シメチル−２−オキンオキサゾリジン−５−カルボン酸
を得る。

参考例４〜１１ 参考例１．２又は３に堕して下記化合物を得る。

第　　　１　　　表 （Ｘ＝−ＮＨ−、Ａ＝　−ＣＨ，−） 第　　　２　　　表 （ｘ＝−ｏ−） 参考例１２ （４Ｂ）−１−（Ｐ−アミノベンジル）−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸をインプロパノ−ルー水
混液に溶解し、水酸化す）　ＩＪウムを加えた後、ジー
ｔａｒｔ−ブチルジカーボネートを加えて反応させる。

反応生成物から水に可溶分を抽出し、析出晶をメタノー
ルで再結晶化して（４Ｂ）−１−（Ｐ−ｔθｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノベンジル）−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸を得る。

ｍ、ｐ、２００〜２０２℃ 〔σ〕π＋３６．１　　（０−６，０Ｈ８０Ｈ）Ｉ　Ｒ
ｖ　”ｊ０１ｗ’　：　３４００．３３００．１７２０
．１７１０．１６１０ＩＩａｘ −３４＝ 参考例１３ Ｌ−リンゴ酸ベンジルエステルをベンゼンに溶解し、つ
いでジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミン
を加え、室温で反応させた後、還流する。生成物を結晶
化して（５Ｂ）−２−オキソオキサゾリジン−５−カル
ボン酸ベンジルエステルを得る。

ｍ、ｐ、１２５〜１２７℃ 本品を酢酸中パラジウムー黒を用いて接触還元する。生
成物を結晶化して（５Ｂ）−２−オキソオキサゾリジン
−５−カルボン酸を得る。

ｍ、ｐ、１２５〜１３０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ａは単結合手又は低級アルキレン基を表わし、
   Ｒ＾１及びＸは ａ）Ａが低級アルキレン基である場合は、Ｒ＾１が水素
   原子、フェニル基、アミノフェニル基、保護されたアミ
   ノフェニル基、ニトロフェニル基、ベンゾイル基、ベン
   ジルオキシ基又はチエニル基であり、Ｘが−ＮＨ−又は
   酸素原子であることを表わし、 ｂ）Ａが単結合手である場合は、Ｒ＾１が水素原子であ
   り、Ｘが酸素原子であることを表わす。）で示される化
   合物又はその塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ａは単結合手又は低級アルキレン基を表わし、
   Ｒ＾１及びＸは ａ）Ａが低級アルキレン基である場合は、Ｒ＾１が水素
   原子、フェニル基、アミノフェニル基、保護されたアミ
   ノフェニル基、ニトロフェニル基、ベンゾイル基、ベン
   ジルオキシ基又はチエニル基であり、Ｘが−ＮＨ−又は
   酸素原子であることを表わし、 ｂ）Ａが単結合手である場合は、Ｒ＾１が水素原子であ
   り、Ｘが酸素原子であることを表わす。）で示されるア
   ゾリジン化合物又はその反応性誘導体とヒスチジル−プ
   ロリンアミド又はその塩とを縮合させ、所望により、Ｒ
   ＾１が保護されたアミノフェニル基である場合には、生
   成物より保護基を除去し、更に所望により生成物をその
   塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｘ及びＡは前記と同一意味を有する。 ） で示される化合物又はその塩の製法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ａは単結合手又は低級アルキレン基を表わし、
   Ｒ＾１及びＸは ａ）Ａが低級アルキレン基である場合は、Ｒ＾１が水素
   原子、フェニル基、アミノフェニル基、保護されたアミ
   ノフェニル基、ニトロフェニル基、ベンゾイル基、ベン
   ジルオキシ基又はチエニル基であり、Ｘが−ＮＨ−又は
   酸素原子であることを表わし、 ｂ）Ａが単結合手である場合は、Ｒ＾１が水素原子であ
   り、Ｘが酸素原子であることを表わす。）で示されるＮ
   −置換−ヒスチジン化合物又はその反応性誘導体とプロ
   リンアミド又はその塩とを縮合させ、所望により、Ｒ＾
   １が保護されたアミノフェニル基である場合には、生成
   物より保護基を除去し、更に所望により生成物をその塩
   とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｘ及びＡは前記と同一意味を有する。 ） で示される化合物又はその塩の製法。