JP2003511447A - 置換ジアゼパン類 - Google Patents
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Abstract
Description
含む医薬組成物に関する。
YはC1−4アルキレン;−CO−C1−4アルキレン;−CO−C2−5アル
ケニレン;−CO−NH−;−CO−C1−3アルキレン−NH−;または−C
O−O−、 R2は芳香族またはヘテロ芳香族残基であり、各々所望によりCF3、ハロゲン
、OH、C1−4アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキル置換
アミノ、フェニル、ベンジルまたは所望によりアミノで置換されていてもよいC 1−4 アルキルで置換されていてもよく、 R3はα−アミノ酸のCαに存在する側鎖、 R4はビフェニリル;またはベンジル、ヒドロキシ−ベンジル、α−またはβ−
ナフチル−メチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−β−ナフチル−メチルまたは
インドリル−メチルであり、各々所望により環をCF3、ハロゲン、OH、C1 −4 アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキル置換アミノ、フェ
ニル、ベンジルまたは所望によりアミノで置換されていてもよいC1−4アルキ
ルで置換されていてもよく、そして Xは−CN;−NR5R6;または−O−R8(ここで、R5はH、C1−6ア
ルキル、アリールまたはアリール−C1−4アルキル、R6はHまたはC1−6 アルキル、そしてR8はH、C1−4アルキル、アリールまたはアリール−C1 −4 アルキルである)〕 の化合物を提供する。
いる場合、好ましくはモノ置換、より好ましくは末端を置換されている。アリー
ルは、例えば、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはジヒ
ドロ−またはテトラヒドロ−ナフチルであり得る。アリール−C1−4アルキル
は、例えば、フェニル−C1−4アルキル、例えば、所望により環を置換されて
いる、ベンジルであり得る。置換基の例は、例えば、ハロゲン、OH、CF3ま
たはNH2である。好ましくは、アリールおよびアリール−C1−4アルキルは
非置換である。
テトラヒドロ−ナフチルまたはビフェニリルであり得る。R2としての適当なヘ
テロ芳香族残基は、例えば、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロ−、
テトラヒドロ−キノリルまたは−イソキノリル、例えば、1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−キノリル、ベンゾ−チエニル、インドリルまたはピリジル−フェニルを
含む。所望により置換されていてもよいテトラヒドロ−キノリルまたはインドリ
ルは、また窒素が、例えば、C1−4アルキル、例えば、メチルまたはエチルで
置換されているテトラヒドロキノリルまたはインドリルを意味する。置換されて
いる場合、R2はモノ−またはポリ置換、例えば、ジ置換されている。
アミノ酸は、天然または非天然であり得る。R3としての適当な例は、例えば、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、1−メチル−プロピル、フェニ
ル、ベンジルまたはアミノブチルを含む。
ば、C1−4アルキル、例えば、メチルまたはエチルまたはベンジルで置換され
ているインドリルを意味する。
、例えば、酸付加塩、またはR8がHであるときに、塩基、例えば、ナトリウム
またはカリウムのようなアルカリ塩、または置換または非置換アンモニウム塩と
の塩として得られる塩である。
スまたはトランス配座異性体の形で存在し得ることは認識される。例えば、置換
基R3またはR4を各々担持する炭素原子は非対称であり、D−またはL−立体
配置を有し得る。例えば、R4を担持する炭素原子は、好ましくは、R4がα−
ナフチル−メチルである場合、D−立体配置である;好ましくは、R4がβ−ナ
フチル−メチルである場合、L−立体配置である。本発明は、全てのエナンチオ
マーおよび配座異性体ならびにそれらの混合物を含むことは理解される。同様の
ことが、上記のような不斉炭素原子を有する出発物質にも当てはまる。
ものである: 1.n=22.Yは−CH2−;−CO−CH2−;−CO−CH2−CH2−
;−CO−NH−;−CO−CH2−NH−;または−CO−CH=CH−; 3.R1はC1−4アルキル、好ましくは、メチルまたはエチル、より好ましく
は、メチル; 4.R1は好ましくは、示されるようにC1−4アルキル、およびそれを担持す
る炭素原子はR−立体配置である;5.R2はフェニル;上記のように、例えば
、実施例に示すように置換されたフェニル置換;ナフチル;ピリジル、好ましく
は、2−、3−または4−ピリジル;ピリジル−フェニル;キノリル、イソキノ
リル、テトラヒドロ−キノリルまたは置換キノリルまたはイソキノリル、好まし
くは、所望のように、例えば、下記実施例のように所望により置換されていても
よい、2−、4−、6−または8−キノリル; 6.R2はキノリルまたはイソキノリル;または、例えば、OH、OCH3また
はフェニルにより置換されたキノリルまたはイソキノリル;好ましくは、キノリ
ル; 7.R3はイソプロピル;n−ブチル;イソブチル;またはフェニル; 8.R4はα−またはβ−ナフチル−メチル; 9.R4はβ−ナフチル−メチルであり、R4を担持する炭素原子はL−(S)−
立体配置である; 10.R4はα−ナフチル−メチルであり、R4を担持する炭素原子はD−(R)
−立体配置である; 11.Xは−NR5R6; 12.R5はH;C1−3アルキル;またはベンジル; 13.R6はHまたはCH3、好ましくは、Hである。
式IIの化合物の適当な変換を含む、例えば: a)式Iの化合物(式中、Yが−CO−C1−4アルキレンまたは−CO−C2− 5 アルケニレン)の製造のために、式II
義の通り、そしてY'は−CO−C1−4アルキレンまたは−CO−C2−5ア
ルケニレン〕 の化合物またはその官能的誘導体と反応させる; b)式Iの化合物(式中、YがC1−4アルキレン)の製造のために、上記式IIの
化合物を、式IIIb R2−Y''−CHO IIIb 〔式中、R2は上記で定義の通り、そしてY''は直接結合またはC1−3アルキ
レン〕 の化合物と、還元条件下で反応させる; c)式Iの化合物(式中、Yが−CO−NH−または−CO−C1−3−アルキレ
ン−NH)の製造のために、上記式IIの化合物を、式IIIc X1−CO−Y'''−X2 IIIc 〔式中、Y'''が−CO−NHまたは−CO−C1−3アルキレン−NHおよび
X1とX2の各々は脱離基、例えば、Br〕 の化合物と反応させ、続いて得られた化合物をR2−NH2と反応させる;そし
て d)式Iの化合物(式中、Yが−CO−NH−)の聖像のために、式IIの化合物を
R2−N=C=Oと反応させる、 そして、必要な場合、遊離形で得られた式Iの化合物を塩形に変換する、または
その逆を行なう。
物を含む。
る。後者の場合、特に、XがNR5R6である式Iの化合物の製造に適し得る:
このような場合、式IIの化合物は、樹脂、例えば、商品として入手可能な樹脂に
、例えば、NHにより結合する。アシル化が完了すると、望ましい式Iの化合物
は、樹脂から、例えば、酸性加水分解により開裂する。
行ない得る。工程段階c)およびd)は、既知の方法により行ない得る。
Naトリアセトキシボロヒドライドを含む。式IIの化合物は、液体または固相で
製造し得る。後者の場合、式IVの化合物は、適当な基X'、例えば、NHにより
樹脂に結合する。適当なN−保護基は、例えば、“Protective Groups in Organ
ic Synthesis”, T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY(1981), 219-287に記載のも
の、例えばメトキシカルボニルまたはt−ブチルオキシカルボニルのようなアル
コキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Fmocのようなアリールメトキ
シカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり得る。
野で記載の、または以後に記載の方法と同様に製造し得る。
酸塩 NMM=N−メチルモルホリン DIPCI=ジイソプロピルカルボジイミド HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、またヒューニッヒの塩基とも呼ぶ AcOH=酢酸 Nal=ナフチル−アラニン Phg=フェニル−グリシン
−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−
(ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド
]ジアゼパン−1−イル]−3−(ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド(3
82mg、1mmol)を、6−キノリル酢酸(372mg、2mmol)、ヒュ
ーニッヒの塩基(170μl、1mmol)およびEADC(383mg、2mmo
l)のCH2Cl2(50ml)溶液に添加する。16時間、RTの後、反応混合
物を0.1N HClで、次いで5%NaHCO3溶液で抽出する。純粋表題化
合物を酢酸エチル−−>酢酸エチル/MeOH(9/1)を移動相として使用した
シリカゲルクロマトグラフィーの後に単離する。 MH+:551.4(ESI) αD 20=−12.5°(c=0.12、95%AcOH)
ル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−(ナフタレン−2−イル)
−プロピオンアミドは、下記のように製造し得る:
.3g、20mmol)、HOBt(3.7g、24mmol)およびNH4OH(2
5%)(2.0ml、24mmol)のDMF(100ml)溶液にRTで添加する。
16時間、RTの後、溶液を濾過し、2リットル5%水性NaHCO3溶液に注
ぐ。得られる沈殿を濾取し、酢酸エチル(500ml)に溶解する。Na2SO4 で乾燥の後、溶媒を減圧下で除去する。表題化合物は、無定形固体をc−ヘキサ
ンから形成する。
lの生のTFAで、0℃で15分処理する。その後、透明溶液を100mlの3
N HCl/ジエチルエーテル溶液を含む2lジエチルエーテルに注ぐ。得られ
る沈殿を濾取し、40℃で2時間乾燥させる。
ジオキサンに室温で溶解する。ヒューニッヒの塩基(3.4ml;20mmol)
およびメチルビニルケトン(25ml、300mmol)の添加後、反応を室温で
16時間維持する。反応物を100mlに濃縮し、残りの溶液をメチル−tert.
−ブチルエーテル(4l)に注ぐ。沈殿を濾取し、次いで洗浄して、更に精製する
ことなく次段階に使用する。
H2: Nα−(3−オキソ−ブチル)−β−L−Nal−NH2(4.5g、16mmo
l)を、Boc−Leu−OH×H2O(14.8g、64mmol)、NMM(3.
1ml、64mmol)およびDIPCI(5ml、64mmol)のDMF(10
0ml)溶液に添加する。反応をRTで16時間維持し、濾過し、次いで2リッ
トル5%水性NaHCO3に注ぐ。水性相を傾捨し、粘着性残渣を酢酸エチルに
用合いさせ、Na2SO4で乾燥させる。精製を、酢酸エチル−−>酢酸エチル
/MeOH(9/1)を移動相として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り達成する。
: Nα−Boc−Leu−Nα−(3−オキソ−ブチル)−β−L−Nal−NH 2 (2.9g、6mmol)を、30mlの生のTFAで0℃で15分処理する。
その後、透明溶液を50mlの3N HCl/ジエチルエーテル溶液を含む1l
ジエチルエーテルに注ぐ。得られる沈殿を濾取し、40℃で2時間乾燥させる。
4]ジアゼパン−1−イル]−3−(ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド
H−Leu−Nα−(3−オキソ−ブチル)−β−L−Nal−NH2.HCl(2
.5g、6mmol)を、ジオキサン/水(4/1、100ml)に溶解し、pHを
5.4に1N水性NaOHで調節する。結晶化反応をNaCNBH3(0.79g
、12mmol)で、RTで行なう。30分の反応時間後、ほとんどのジオキサ
ンを減圧下で除去し、水性相を3回、酢酸エチルで抽出する。純粋最終生成物を
、酢酸エチル−−>酢酸エチル/MeOH(9/1)を移動相として使用したシリ
カゲルクロマトグラフィーの後に得る。 MH+:382.2(ESI) αD 20:−46.9(c=0.18、95%AcOH)
−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−N−
メチル−3−(ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド
ブチル−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−(ナフ
タレン−2−イル)−プロピオンアミドの代わりに(S)−2−[(3S,5R)−3
−イソブチル−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−N−
メチル−3−(ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミドから出発して得る。 MH+:565.4(ESI) αD 20:+19.9°(c=0.18、95%AcOH)
ル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−N−メチル−3−(ナフタレ
ン−2−イル)−プロピオンアミド
(1.4g、24mmol)から出発し、段階a)において、NMM(2.6ml、2
4mmol)をNH4OH(25%)の代わりに用いて製造し得る。 MH+:396.0(ESI) αD 20:−67.0°(c=0.50、95%AcOH)
4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−(
ナフタレン−1−イル)−プロピオンアミド
ル−2−オキソ−3−フェニル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル]−3−(ナフ
タレン−1−イル)−プロピオンアミドから出発して、段階a)において、Boc
−α−D−Nal−OHをN−Boc−β−L−Nal−OHの代わりに、およ
び段階d)において、Boc−L−Phg−OHをBoc−Leu−OHの代わ
りに用いて製造し得る。 MH+:571(ES) αD 20:+187.6(c=0.15、95%AcOH)
−4−(β−ナフチル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−(ナフ
タレン−2−イル)−プロピオンアミド
mol/g、1当量)を、イソプロパノール(1×)、DMF(2×)で洗浄し、次
いでDMF中のピペリジンの20%溶液(4×5分)で処理する。樹脂を次いでD
MF(1×)、イソプロパノール(2×)およびDMF(4×)で洗浄する。分離容器
中、Fmoc−β−L−Nal−OH(6当量)を、HOBt(6当量)のDMF中
の0.5M溶液およびDIPCI(6当量)の2M溶液の連続的添加により活性化
する。10分撹拌後、この溶液を樹脂に移す。DIPEA(1当量)を樹脂の懸濁
液に添加し、それを一晩RTで振盪する。振盪容器を次いで排出させ、樹脂をD
MF(4×)、EtOH(2×)、CH2Cl2(3×)、EtOH(2×)、CH2C
l2(3×)で洗浄し、N2流で乾燥させる。得られた樹脂は、ブロモフェノール
・ブルー試験で陰性の結果(黄色)となり、樹脂の充填は、2−5mgの樹脂のD
MF中20%ピペリジンでの処理後にコントロールFmoc力価測定によりコン
トロールする。 b)樹脂をイソプロパノール(1×)、DMF(2×)で洗浄し、次いでDMF中の
ピペリジンの20%溶液(4×5分)で処理する。樹脂を次いでDMF(1×)、イ
ソプロパノール(2×)およびDMF(4×)で洗浄する。DMF中のメチルビニル
ケトンの0.5M溶液を次いで添加し、得られた懸濁液を一晩RTで振盪する。
振盪溶液を次いで排出し、樹脂をDMF(4×)、CH2Cl2(3×)、DMF(
2×)、CH2Cl2(2×)およびDMF(3×)で洗浄する。得られた樹脂はブ
ロモフェノール・ブルー試験で陽性の結果(深青色)となり、次段階に乾燥せずに
直接使用する。
のDMF中の0.5M溶液を、続いてDIPCI(5当量)を添加する。得られた
懸濁液を48時間、RTで振盪する。振盪容器を排出し、樹脂をDMF(4×)、
EtOH(2×)、CH2Cl2(3×)、EtOH(2×)、CH2Cl2(3×)で
洗浄し、N2流で乾燥させる。反応未了では、得られた樹脂は、ブロモフェノー
ルブルー試験で陰性の結果(黄色)である。反応を再び行ない、陽性の結果(深青
色)が得られる。
で洗浄する。樹脂をDMF(2×)、CH2Cl2(2×)、DMF(4×)で洗浄し
、次いで1%AcOH緩衝化DMF中のNaBH3CNの0.5M溶液(10当量
)で処理する。RTで一晩の撹拌後、容器を排出し、樹脂を1%AcOH/DM
F(4×)、MeOH(4×)、CH2Cl2(3×)、MeOH(3×)、CH2Cl 2 (4×)で洗浄し、N2流で乾燥させる。得られた樹脂は、ブロモフェノールブ
ルー試験で陽性の結果(深青色)となる。
IPCI(10当量)の0.4Mの予備混合溶液、続いてDIPEA(2当量)を添
加する。一晩の振盪後、容器を排出し、樹脂をDMF(4×)、CH2Cl2(3
×)、DMF(2×)、CH2Cl2(4×)で洗浄する。樹脂を次いで50%TF
A/CH2Cl2で処理し、RTで60分振盪する。樹脂を50%TFA/CH 2 Cl2(1×)、H2O(2×)、CH2Cl2(3×)で洗浄し、濾液をN2流を
使用して濃縮する。残基を少量の酢酸エチルに溶解し、次いで酢酸エチル−−−
>酢酸エチル/メタノール(1/1)を移動相として使用した短シリカゲルカラム
で精製する。表題化合物を含むフラクションを濃縮し、次いでCH3CN/H2 O 1/3に取りこみ、凍結乾燥して白色粉末を得る。 白色粉末;Rt 18.25分(HPLC RP C18、H2O中0−100%
CH3CN/20分);MS m/z(相対的強度)(ESI) 533(100),
550(73), 572(10);C35H39N3O3の分析計算値:C 76.
47, H 7.15, N 7.64;実測値:C 76.18, H 7.12,
N 7.76。
−4−(β−ナフチル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−(ナフ
タレン−2−イル)−プロピオン酸
得る。
得る。
よびR4を担持する限り、またR−またはS−エナンチオマーまたは混合物とし
て製造し得る。
的特性、例えば、LFA−1/ICAM−1、−ICAM−2または−ICAM
−3相互作用の阻害活性または炎症の阻害を、例えば、インビトロおよびインビ
ボ試験で示されるように示し、従って、治療に指示される。
する。LFA−1は、ヒトリンパ芽球B細胞系であるJY細胞から、Dustin et
al.(J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992)により記載されるように精製する。I
CAM−1マウスCκ融合タンパク質(ICAM−1)は、Weitz-Schmidt et al.
(Anal. Biochem.238,184-190, 1996)により記載のように、バキュロウイルス系
を使用して製造する。
H7.4で1:20に希釈し、マイクロタイタープレート(Nunc)に37℃で
3時間コーティーングする。プレートをPBS中の1%熱処理BSAで2時間、
37℃でブロックし、続いてPBS、2mM MgCl2、1%ウシ胎児血清、
pH7.4(アッセイ緩衝液)を使用した洗浄段階を行なう。10mMにDMSO
中に溶解した化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、プレートに添加する。アッセイ
緩衝液中のビオチニル化組換えICAM−1(6μg/ml)を添加し、37℃で
1時間結合させる。インキュベーション後、ウェルをアッセイ緩衝液で洗浄する
。アッセイ緩衝液で1:5000に希釈したストレプトアビジン−ペルオキシダ
ーゼを添加し、45分、37℃でインキュベートする。プレートを次いでアッセ
イ緩衝液で洗浄し、2.2'−アジノ−ビス(3−エチルベンゾチアゾリン−6ス
ルホン酸)ジアンモニウム塩基質溶液を各ウェルに添加する。反応を20分後に
停止させ、結合ICAM−1を、マイクロプレートリーダーで405nmで光学
密度を測定することにより、決定する。
、IC50 <30μM、好ましくは、0.05から30μMで阻害する。実施例
1および3の化合物は、このアッセイで各々0.44および0.07μMのIC5 0 を有する。
投与する。マウスを4時間後に殺し、腹膜腔を洗浄し、洗浄液中の好中球の総数
を測定する。このアッセイにおいて、式Iの化合物は、チオグリコール酸誘導好
中球移動を、チオグリコール酸注射時または3時間前にp.o.で0.001−50
mg/kgの投与量で投与した時、阻害する。
igma, アセトン中2%)で感作し、右耳の内部表面を7日後に10μlの0.2ま
たは2.0%オキサゾロンでチャレンジする。顕在化相の誘導のための低濃度の
オキサゾロンを全身性活性における化合物の試験に使用し、高濃度を全身性試験
のために適用する。非チャレンジ左耳は正常コントロールとして使用し、皮膚炎
をチャレンジ24時間後の炎症性腫脹の増加の測定として取る耳介重量の個々の
差から評価する。皮膚炎を、試験、および比較のためにコントロールグループで
評価する。試験グループを試験化合物で経口(2回、チャレンジ2時間前および
直前)、皮下(攻撃の直前)または局所(ACDの顕在化部位に、チャレンジ30分
後)で処理する;コントロールは、同様に媒体単独で処理する。経口投与および
皮下投与に関して、化合物を水中油型エマルジョンで投与し、局所投与のために
、化合物をエタノール、アセトンおよびジメチルアセトアミド中で調製する。試
験および媒体処理コントロールグループオンデータを、各々ダネットのT−検定
(正規分布またはデータ)またはHおよびU−検定に従ったANOVAにより統計
的に分析する。p.o.で、0.1から10mg/kgの投与量で投与したとき、式
Iの化合物はアレルギー性接触性皮膚炎の顕在化相を阻害する。実施例3の化合
物は、このアッセイにおいて、p.o.で2×3mg/kgの投与量で投与した場合
40%、または10mMの投与量で局所的に適用した場合50%の阻害効果を有
する。
たは−ICAM−3相互作用により介在される疾患または疾病、例えば、虚血/
再潅流障害、例えば、心筋梗塞、発作、腸管虚血、腎不全または出血性ショック
、臓器または組織同種−または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、癌、敗血
症ショック、成人呼吸窮迫症候群、または外傷性ショックの処置および/または
予防に有用である。式Iの化合物はまた急性または慢性炎症性疾患またはシペイ
疾病、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲
状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病およびブドウ膜炎、喘息、炎
症性肺障害、炎症性肝臓害、炎症性腎糸球体障害、免疫介在障害または疾病の皮
膚症状、炎症性および過増殖性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症
、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激物接触性皮膚炎および更なる湿疹性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管
性水腫、血管炎(vasculitides)、多形性紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、
アクネ、環状肉芽腫、壊疽性膿皮症、日焼または中毒性表皮壊死)、感染性大腸
疾患、クーロン病、潰瘍性大腸炎、眼炎症性または眼性自己免疫疾患のような免
疫介在状態、例えば、角膜移植および慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば、春
季結膜炎、炎症性状態および角膜移植の処置および/または予防に有用である。
上記使用のために必要な投与量は投与の形態、処置する特定の状態および望む効
果に依存して変わる。一般に、約0.1から約100mg/体重kgの全身性1
日投与量で十分な結果が得られることが示される。大型哺乳類、例えば、ヒトに
おける指示される1日投与量は、約0.5mgから約500mgの範囲であり、
簡便には、例えば、一日4回までの分割量で、または徐放性形で投与する。
えば、1日2から5回の局所投与で得られる。
えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えば、ローシ
ョン、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または座薬形で投与し得
る。パッチまたは他の送達システムを介した経皮的投与はまた上記疾患の予防ま
たは処置のための可能な経路であり得る。
薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、慣用の方法で、
薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより製剤し得る。経口投
与の単位投与形は、約0.1mgから約125mgの活性物質を含む。
る。
ように投与し得る。このような塩は慣用の方法で製造し得、遊離化合物と同程度
の活性を示す。
ることを含む、処置を必要とする対象における、例えば、上記のようなLFA−
1/ICAM−1、−ICAM−2または−ICAM−3相互作用により介在さ
れる疾患または疾病の予防または処置のための方法;
ることを含む、処置を必要とする対象における、例えば、上記のような急性また
は慢性炎症性疾患または疾病、または自己免疫疾患、例えば、乾癬または他の炎
症性皮膚疾患の予防または処置のための方法;
遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Iの化合物。
するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Iの化合物を、薬学的
に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。 4.上記1.1および1.2に示すような方法において使用するための医薬組成物
の製造に使用するためおの、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
薬と、または他の抗炎症剤と、同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応ま
たは炎症性または自己免疫疾患の処置または予防のために、投与し得る。例えば
、それらはサイクロスポリン類、ラパマイシン類またはアスコマイシン類、また
はそれらの免疫抑制性アナログ、例えばサイクロスポリンA、サイクロスポリン
G、FK−506、ABT−281、ASM 981、ラパマイシン、40−O
−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン等;コルチコステロイド類;シクロホス
ファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;FTY 720;レフルノミド
;ミゾルビン;ミコフェノール酸;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキ
シスペルグアリン;免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血病レセプター
に対するモノクローナル抗体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD
7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45またはCD58またはそれ
らのリガンド;または他の免疫調節性化合物、例えば、CTLA4Ig,または
他の接着分子阻害剤、例えば、mAbsまたはセレクチンアンタゴニストおよび
VLA−4アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせて使用し得る。
疾患の予防mたは処置のために、式Iの化合物を、他の免疫抑制性/免疫調節性
、または抗炎症性治療と組み合わせて投与する場合、共投与する免疫抑制剤、免
疫調節剤または抗炎症性化合物の投与量は、用いる共医薬のタイプ、例えば、そ
れがステロイドかサイクロスポリンか、用いる特異的医薬、処置する状態等に依
存して変化する。前記に従い、本発明はさらに以下の態様を提供する: 5.治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Iおnか号物と
、第2医薬物質を、例えば、同じにまたは連続して共投与することを含み、該第
2医薬物質は、例えば、上記の免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症性医薬であ
る、上記の方法。 6.上記1.1または1.2で定義の方法に使用するための、遊離形または薬学的
に許容される塩の形の式Iの化合物を、免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症性
医薬を含む少なくとも一つの医薬組成物と同じにまたは連続して使用するための
、治療的組合せ、例えば、キット。キットは投与のための指示書を含み得る。
YはC1−4アルキレン;−CO−C1−4アルキレン;−CO−C2−5アル
ケニレン;−CO−NH−;−CO−C1−3アルキレン−NH−;または−C
O−O−、 R2は芳香族またはヘテロ芳香族残基、各々所望によりCF3、ハロゲン、OH
、C1−4アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキル置換アミノ
、フェニル、ベンジルまたは所望によりアミノで置換されていてもよいC1−4 アルキルで置換されていてもよく、 R3はα−アミノ酸のCαに存在する側鎖、 R4はビフェニリル;またはベンジル、ヒドロキシ−ベンジル、α−またはβ−
ナフチル−メチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−β−ナフチル−メチルまたは
インドリル−メチルであり、各々所望により環をCF3、ハロゲン、OH、C1 −4 アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキル置換アミノ、フェ
ニル、ベンジルまたは所望によりアミノで置換されていてもよいC1−4アルキ
ルで置換されていてもよく、そして Xは−CN;−NR5R6;または−O−R8(ここで、R5はH、C1−6ア
ルキル,アリールまたはアリール−C1−4アルキル、R6はHまたはC1−6
アルキル、そしてR8はH、C1−4アルキル、アリールまたはアリール−C1 −4 アルキルである)〕 の化合物。
を塩形に変換する、またはその逆の工程を含む、請求項1に記載の式Iの化合物
の製造法。
Claims (10)
- 【請求項1】 遊離形または塩形の式I 【化1】 〔式中、 nは1、2または3、 R1はH、C1−4アルキル;アリール;またはアリール−C1−4アルキル、
YはC1−4アルキレン;−CO−C1−4アルキレン;−CO−C2−5アル
ケニレン;−CO−NH−;−CO−C1−3アルキレン−NH−;または−C
O−O−、 R2は芳香族またはヘテロ芳香族残基、各々所望によりCF3、ハロゲン、OH
、C1−4アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキル置換アミノ
、フェニル、ベンジルまたは所望によりアミノで置換されていてもよいC1−4 アルキルで置換されていてもよく、 R3はα−アミノ酸のCαに存在する側鎖、 R4はビフェニリル;またはベンジル、ヒドロキシ−ベンジル、α−またはβ−
ナフチル−メチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−β−ナフチル−メチルまたは
インドリル−メチルであり、各々所望により環をCF3、ハロゲン、OH、C1 −4 アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4アルキル置換アミノ、フェ
ニル、ベンジルまたは所望によりアミノで置換されていてもよいC1−4アルキ
ルで置換されていてもよく、そして Xは−CN;−NR5R6;または−O−R8(ここで、R5はH、C1−6ア
ルキル,アリールまたはアリール−C1−4アルキル、R6はHまたはC1−6
アルキル、そしてR8はH、C1−4アルキル、アリールまたはアリール−C1 −4 アルキルである)〕 の化合物。 - 【請求項2】 nが2である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 R2がナフチル;キノリル;テトラヒドロ−キノリル;テト
ラヒドロ−1−メチル−キノリル;またはOH、OCH3またはフェニルにより
置換されているキノリルである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 R4がα−またはβ−ナフチル−メチルである、請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項5】 遊離形または塩形の(R)−2−[(3S,5R)−5−メチル−
2−オキソ−3−フェニル−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジ
アゼパン−1−イル]−3−(ナフタレン−1−イル)−プロピオンアミド。 - 【請求項6】 式II 【化2】 〔式中、R1、R3、R4、Xおよびnは請求項1で定義の通り〕 の対応する化合物を適当に置換し、必要な場合、遊離形で得られた式Iの化合物
を塩形に変換する、またはその逆の工程を含む、請求項1に記載の式Iの化合物
の製造法。 - 【請求項7】 医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容され
る塩の形の式Iの化合物。 - 【請求項8】 遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Iの化合物を、
薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。 - 【請求項9】 第2医薬物質と同時にまたは連続して使用するためであり、
該第2医薬物質が免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症性医薬である、請求項8
に記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 対象に有効量の請求項1に記載の式Iの化合物または薬学
的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象における、
LFA−1/ICAM−1、−ICAM−2または−ICAM−3相互作用によ
り介在される疾患または疾病の予防または処置のための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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