JP2002525371A - Ｃｇｒｐリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）受容体リガンドとして有用な式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は未置換であるかまたは最高３個の置換可能な位置が独立してＣ_{１ −６}アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシにより置換されている、ナフチルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ^２は水素、Ｃ_１−８アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ−アリール（ここで、アリールはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択される）、−（ＣＨ_２）_ｔ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラジニルから選択される）、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、−（ＣＨ _２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２） _ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＨ_２） _ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２及び−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｍＲ^６であり；Ｒ^３はＮＨ_２であり；Ｒ ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３またはＣＦ_３であり；Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３またはＣＦ_３であり；Ｒ^６は水素、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり、２つのＲ^６基が存在し、その両方がＣ_１−８アルキルを表すときは、任意にそれらが結合している原子と一緒になってＣ_３−８環を形成し得；Ｑは−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７ａ）−（ＣＨ_２）_ｙ−または−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｖ−（ＣＨ_２）_ｙ−であり；Ｒ^７及びＲ^７ａは独立して水素、ＣＦ _３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択され；Ｖは未置換であるかまたは最高３個の置換可能な位置が独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシで置換されている、Ｃ_３−８非芳香環式または二環式環またはベンゼンまたはナフタレンである芳香環であり；ｍは０、１または２であり；ｑは０、１、２、３または４であり；ｔは０、１、２または３であり；ｘ及びｙは独立して０、１、２、３または４である］を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、前記化合物の製造方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物を使用する治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）受容体に対するリガ
ンドとして有用なベンゾイミダゾリニルピペリジン誘導体、前記化合物の製造方
法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合
物を使用する治療方法に関する。

【０００２】 ＣＧＲＰは、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オルタネートプ
ロセッシングにより生じ、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然に存在す
る３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢性ニューロ
ンに局在しており、血管拡張を含めた幾つかの生理学的作用を発揮する。ＣＧＲ
Ｐは、ラット及びヒトでそれぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるα−及びβ−
形態で発現する。

【０００３】 ＣＧＲＰα及びＣＧＲＰβは同様の生理学的特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞か
ら放出されたら、主にアデニリルシクラーゼの活性化に結びつく特定細胞表面受
容体に結合することによりその生体応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定され
ており、脳、心臓血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた数種の組織及び細胞
において薬理学的に評価されている。

【０００４】 薬理学的特性に基づいて、前記受容体は少なくとも２つのサブクラス、すなわ
ちＣＧＲＰ_１及びＣＧＲＰ_２に分類される。７個のＮ−末端アミノ酸残基を欠く
ＣＧＲＰ断片であるヒト（ｈ）ＣＧＲＰ−（８−３７）αはＣＧＲＰ_１−Ｒｓの
選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの線状アナログであるジアセトアミドメ
チルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ_２ −Ｒｓの選択的アゴニストである。

【０００５】 驚くことに、本発明者らは今回、リガンドであり、好ましくはＣＧＲＰ受容体
に対するアンタゴニストである化合物類を知見した。特に、前記化合物がネズミ
ＣＧＲＰよりもむしろヒトＣＧＲＰに対して選択的に結合することが好ましい。

【０００６】

【化４】 を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。上記式中、 Ｒ^１は、未置換であるかまたは最高３個の置換可能な位置が独立してＣ_１−６ アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシにより置換されている、ナフチルまた
はベンゾチエニルであり、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−８アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ−アリール（ここで、アリー
ルはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択される）、−（ＣＨ_２）_ｔ−ヘ
テロアリール（ここで、ヘテロアリールはテトラゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、トリアゾリル及びピラジニルから選択される）、−（ＣＨ_２）_ｑ Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（
ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔアリール、−（
ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−
（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２及び−（ＣＨ_２） _ｑ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６であり、 Ｒ^３はＮＨ_２であり、 Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３ま
たはＣＦ_３であり、 Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３ま
たはＣＦ_３であり、 Ｒ^６は水素、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり、２つの
Ｒ^６基が存在し、両方がＣ_１−８アルキルを表すときには、これらは任意にこれ
らが結合している原子と一緒になってＣ_３−８環を形成し得、 Ｑは−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７ａ）−（ＣＨ_２）_ｙ−または−（ＣＨ _２ ）_ｘ−Ｖ−（ＣＨ_２）_ｙ−であり、 Ｒ^７及びＲ^７ａは独立して水素、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ _１−６ アルコキシから選択され、 ＶはＣ_３−８非芳香環式または二環式環、またはベンゼンまたはナフタレンで
ある芳香環であり、前記環は未置換であるかまたは最高３個の置換可能な位置が
独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３ 、ＣＮ、ＮＯ_２、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシで置換されており、 ｍは０、１または２であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｔは０、１、２または３であり、 ｘ及びｙは独立して０、１、２、３または４である。

【０００７】 Ｒ^１は、好ましくは未置換であるか、またはメチル、メトキシ、ＣＦ_３及びハ
ロゲンから選択される１個または２個の基で置換されている。最も好ましくは、
Ｒ^１は未置換である。

【０００８】 Ｒ^２は、好ましくは水素、メチルまたは（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^６、例えば
ｔ−ブトキシカルボニルまたは水素である。

【０００９】 Ｒ^４は、好ましくは水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３またはＣＦ _３ である。特に、Ｒ^４は水素である。

【００１０】 Ｒ^５は、好ましくは水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３またはＣＦ _３ である。特に、Ｒ^５は水素である。

【００１１】 Ｒ^６は、好ましくは水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_５−６シクロアルキルで
ある。特に、Ｒ^６は水素またはｔ−ブチルであり得る。

【００１２】 Ｒ^７及びＲ^７ａは、好ましくは独立して水素、ハロゲン、ＣＦ_３、メチル、メ
トキシ及びＯＣＦ_３から選択される。特に、両方が水素である。

【００１３】 Ｖは、好ましくは未置換もしくは置換されているＣ_５−６シクロアルキルまた
はベンゼンである。基（ＣＨ_２）_ｙ、または場合によりＲ^３がこの環の任意に位
置に結合し得るが、３−及び４−位が好ましいことに注目すべきである。最も好
ましくは、Ｖはシクロヘキサンまたはベンゼンである。

【００１４】 ｍは好ましくは０または２である。

【００１５】 ｑは好ましくは０、１または２である。

【００１６】 ｔは好ましくは０または１である。

【００１７】 ｘ＋ｙは好ましくは０、１、２、３または４、特に０または３である。

【００１８】 よって、好ましいサブクラスは、式Ｉａ：

【００１９】

【化５】 （式中、 Ｒ^１は未置換のナフチルまたはベンゾチエニルであり、 Ｒ^２は水素またはＣ（Ｏ）ＯＲ^６であり、 Ｒ^６はＣ_１−４アルキルであり、 Ｑは−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７ａ）−（ＣＨ_２）_ｙ−または−（ＣＨ _２ ）_ｘ−Ｖ−（ＣＨ_２）_ｙ−であり、 Ｖはシクロアルキルまたはベンゼンであり、 ｘは０、１または２であり、 ｙは０、１または２である） を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。

【００２０】 用語「アルキル」は直鎖、分枝鎖または環状であり得る１価アルカン（炭化水
素）誘導基を指す。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル及びｔ−ブチルである。「アルコキシ」基も同様に解釈すべきである。

【００２１】 用語「Ｃ_３−８シクロ環」にはシクロペンチル、シクロヘキシル及びメチルシ
クロヘキシル等の基が含まれる。

【００２２】 用語「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれると意図される
。

【００２３】 用語「医薬的に許容され得る塩」の範囲に包含される塩は本発明化合物の非毒
性塩を指し、通常遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製
造される。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸
水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸
塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシ
ル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、
ヒドロキシナフトエ酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸
塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸
塩（エンボ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、
ポリガラクトウロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸
塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸、トシル酸及び吉草酸塩が含まれる。好
ましい塩は塩酸塩である。

【００２４】 本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を含み得、ラセミ形態及び光学活性形
態で存在し得る。これらの化合物のすべてが本発明の範囲に包含される。従って
、化合物がキラルの場合、実質的に他のエナンチオマーを含まないそれぞれのエ
ナンチオマーが本発明の範囲に包含される。更に、２つのエナンチオマーの混合
物も包含される。本発明化合物の多形及び水和物も本発明の範囲に包含される。

【００２５】 分子上に存在する各種置換基の種類に応じて、不斉中心が本発明化合物中に存
在し得る。前記した各不斉中心により、それぞれ２つの光学異性体が生じ、混合
物として及び純粋または部分的に精製されている化合物としての光学異性体及び
ジアテレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されると意図される。

【００２６】 式Ｉを有する化合物の好ましいキラル配置は

【００２７】

【化６】 である。

【００２８】 本発明化合物はＣＧＲＰに対するリガンドとして作用し得ることから、該化合
物はＣＧＲＰが関わる疾患の治療及び予防のためのヒト及び動物（特に、ヒト）
に対する薬剤として有用である。前記疾患には片頭痛、疼痛、心臓血管疾患、炎
症、糖尿病、レイノー症候群、末梢動脈不全、くも膜下出血及び他の頭蓋出血が
含まれ、腫瘍に対する血流管理により抗腫瘍剤として使用される。これらの症状
のうちで、片頭痛の治療が特に重要である。

【００２９】 従って、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬
的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物をも提供する。

【００３０】 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ持効性及び徐放性製剤）、ピル
剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のよ
うな経口投与剤型で投与され得る。また、本発明化合物は、製薬業界の当業者に
公知の形態を用いて静注（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下または筋肉内にも
投与され得る。

【００３１】 本発明化合物を使用する投与レジメは、患者のタイプ、種、年令、体重、性別
及び医学的状態；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；及
び使用する特定化合物またはその塩を含めた各種要因に従って選択される。医師
または獣医師は症状の進行を予防、退行または阻止するために必要な薬物の有効
量を容易に決定、処方することができる。

【００３２】 適応効能に対して使用する場合、本発明化合物の静脈内用量または経口用量は
それぞれ約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ及び０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである。本発
明化合物を１日１回投与することが有利であり得、または総１日用量を１日２〜
４回に分けて投与することもできる。更に、好ましい本発明化合物は適当な鼻腔
内ビヒクルを局所的に用いて鼻腔内形態で、または当業者に公知の経皮パッチの
形態を用いて経皮的経路で投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与
するためには、投与レジメ中間欠的よりもむしろ連続的に投与する。

【００３３】 本発明の方法において、本明細書に詳記の化合物は活性成分を構成し得、通常
所期の投与形態（すなわち、経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ
剤等）に対して適当に選択され、通常の製薬プラクティスに沿った好適な医薬用
希釈剤、賦形剤または担体（これらをまとめて本明細書では「担体」材料と称す
る）と一緒に投与される。

【００３４】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合には、活性薬物成分
は経口用の非毒性で医薬的に許容され得る不活性担体、例えばエタノール、グリ
セロール、水等と組み合わされ得る。所望または所要ならば、適当な結合剤、滑
剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配合され得る。好適な結合剤には、デンプン、
ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ
甘味剤、天然及び合成ガム（例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはア
ルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール
、ワックス等が含まれる。前記投与形態に使用される滑剤には、オレイン酸ナト
リウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、非限定的に
、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンサンガム等が含まれ
る。

【００３５】 本発明化合物はリポソームデリバリー系（例えば、小さな単膜リポソーム、大
きな単膜リポソーム及び多重膜リポソーム）の形態でも投与され得る。リポソー
ムは各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチ
ジルコリンから形成され得る。

【００３６】 本発明は、手術、治療または診断によるヒトまたは動物の身体の処置方法にお
いて使用するための本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩をも提供す
る。

【００３７】 また、ＣＧＲＰが関連する症状、例えば片頭痛、疼痛、心臓血管疾患、炎症、
糖尿病、レイノー症候群、末梢動脈不全、くも膜下出血及び他の頭蓋出血、及び
血流管理による腫瘍の治療用医薬品を製造するための本発明化合物またはその医
薬的に許容され得る塩の使用をも提供する。

【００３８】 更に、ＣＧＲＰが関連する症状を患っているまたは患いやすい患者に対して本
発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療もしくは予防有効量投与す
ることにより前記患者を治療または予防する方法をも開示する。

【００３９】 本発明の式Ｉを有する化合物の製造は逐次または集中的合成ルートで実施され
得る。式Ｉを有する化合物の製造の詳細は下記反応スキームに示す。

【００４０】 表現「標準のペプチドカップリング反応条件」は本明細書において繰り返し使
用され、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒（例えば、ＨＯＢＴ）
の存在下で酸活性化剤（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰ）を用いるカルボン
酸とアミンとのカップリングを意味する。表現「混合尿素形成」はホスゲンまた
はその均等物（例えば、ＣＤＩ、ＤＳＣまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメ
ート）を用いて２つの異なるアミンを変換してその混合尿素を形成することを指
す。その反応には、まず１つのアミンを不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、
ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合物）中塩基（例えば、ＮＭＭ、ＴＥＡまたはＤＩ
ＥＡ）の存在下でホスゲンまたはその均等物と反応させ、その後第２のアミン及
び塩基（例えば、ＮＭＭ、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ）を付加することを含む。所望
の反応を促進し、所望でない反応を最小限にするためにアミン及びカルボン酸に
対する保護基を使用することは公知である。存在し得る保護基を除去するのに必
要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「有機合成にお
ける保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，ニューヨーク州ニュ
ーヨークに所在のＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１年
）に認められ得る。ＣＢＺ及びＢＯＣが専ら使用されており、その除去条件は当
業界で公知である。例えば、ＣＢＺ基の除去は多数の方法、例えばプロトン性溶
媒（例えば、エタノール）中、貴金属またはその酸化物（例えば、活性炭担持パ
ラジウム）の存在下での接触水素化により実施され得る。接触水素化が他に潜在
的に反応性の官能基が存在するために禁忌な場合には、ＣＢＺ基を酢酸中に臭化
水素を含む溶液で処理するかまたはＴＦＡと硫化ジメチルの混合物で処理するこ
とにより除去することができる。ＢＯＣ保護基の除去は溶媒（例えば、ジクロロ
メタン、メタノールまたは酢酸エチル）中強酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩
酸または塩化水素ガス）を用いて除去される。

【００４１】 式Ｉを有する化合物の合成に必要な保護アミノ酸誘導体（保護基Ｐ^１は例えば
メチル、アリルまたはベンジル基である）の多くは市販されている。他の保護ア
ミノ酸は文献（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．，「光学活性α−アミノ酸の合成(S
ynthesis of Optically Active alpha-Amino Acids)」，オックスフォードに所
在のＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）発行）に記載の方法により製造
され得る。式２を有するピペリジンの多くは市販されているかまたは文献に記載
されており、他の化合物は類似化合物について文献に記載されている方法に従っ
て製造され得る。これらの方法の幾つかを以下のシーケンスに示す。精製方法に
は結晶化、正相または逆相クロマトグラフィーが含まれる。

【００４２】 本発明化合物は容易に入手し得る出発材料、試薬及び一般的な合成方法を用い
、以下のシーケンスまたはその改変に従って容易に製造され得る。これらの反応
において、詳細に記載していないが当業者に公知である変形を使用することがで
きる。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７ａ及びＱの定義は特記
しない限り上記と同義である。

【００４３】

【化７】

【００４４】 式４Ａの中間体はスキーム１に記載されているように合成され得る。保護アミ
ノ酸１と式２を有するピペリジンとの混合尿素形成は、ホスゲンまたはその均等
物（例えば、ＣＤＩ、ＤＳＣまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメート）を用
いて通常の尿素形成反応で都合良く実施され得る。Ｐ^１保護基は、大部分のエス
テルに対してはケン化により、またはＰ^１がベンジルの場合には接触水素化分解
により、Ｐ^１がアリルの場合にはパラジウム（０）を主成分とする均質触媒を用
いる触媒反応により除去され得る。中間体４Ａは、スキーム２に示す通り、式Ｉ
を有する分子の残りが異なる通常の中間体として使用され得る。

【００４５】

【化８】

【００４６】 式４を有する中間体（上記第１化合物）は、標準のエステルまたはペプチドカ
ップリング反応で式５を有する中間体（上記第２化合物）にカップリングされ得
る。第１アミンＲ^３をＢＯＣ、Ｃｂｚ等の基により保護してもよく、この保護基
は後に除去される。式５を有する選択的に保護されたジアミンまたはアミノアル
コールの多くは市販されているかまたは文献に記載されており、他の化合物は類
似化合物について文献に記載されている方法に従って製造され得る。これらの方
法の幾つかを以下のスキームに示す。化合物４も通常、上記した保護基で保護さ
れている。

【００４７】

【化９】

【００４８】 或いは、式Ｉを有する化合物は化合物５から出発して製造され得る。保護アミ
ノ酸誘導体８（上記第１化合物）（式中、Ｐ^３は例えばＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏ
ｃ等である）の多くは市販されている。Ｎ−保護アミノ酸８を式５を有する中間
体に標準のエステルまたはペプチドカップリング反応条件でカップリングさせる
と、式９を有する化合物（上記第１生成物）が得られ得る。化合物８中の保護基
は、該保護基がＰ^２を除去することなく除去され得るように選択される。Ｐ^２保
護基を除去して化合物１０（上記第２生成物）を得るときには、この化合物はス
キーム１に示す方法に従って式Ｉ−Ａを有する化合物に更に変換され得る。ここ
でも、Ｒ^３は任意に保護されている。

【００４９】

【化１０】

【００５０】 未置換のピペリジニルベンゾイミダゾリノン２は市販されている。ベンゼン環
に置換基を有する誘導体は、援用により本明細書に含まれるとするＪ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３０，８１４−８１９（１９８７）及び米国特許第３，９１０，９
３０号明細書に記載されているようにスキーム４に記載の方法により製造される
。Ｐ^４はベンジル、メチル、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、エチルオキシカルボニル等の保護
基である。従って、市販されている４−アミノピペリジン１１（ここで、Ｐ^４は
Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである）を置換ｏ−ハロニトロベンゼン１２と縮合すると、ニト
ロ化合物１３が得られる。ニトロ基のアミノ基への還元は、プロトン性溶媒（例
えば、エタノール）中で触媒（例えば、ラネーＮｉ、炭素担持パラジウムまたは
炭素担持白金）を用いて接触水素化により実施され得る。閉環は、塩基の存在下
でホスゲンまたはその均等物（例えば、ＤＳＣ、ＣＤＩ）により実施され得る。
保護基Ｐ^４はＣ（Ｏ）ＯＥｔの場合にはアルカリ加水分解により、またはＧｒｅ
ｅｎｅ，Ｔ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「有機合成における保護基(Protect
ive Groups in Organic Synthesis)」，ニューヨーク州ニューヨークに所在のＪ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１年）発行に記載されて
いる標準の脱保護条件により除去され得る。

【００５１】 多くの場合、本発明の範囲内の式５を有する化合物またはそのモノ保護形態は
市販されているかまたは当業界で公知である。モノＢｏｃ保護アミンは、過剰の
ジアミンをメタノール中でＢｏｃ_２Ｏと反応させることにより製造され得、Ｂｏ
ｃ保護アミノアルコールはアミノアルコールをＢｏｃ_２Ｏと反応させることによ
り製造され得る。

【００５２】 上記スキーム中の他の化合物は市販されているかまたは市販化合物から標準方
法により製造され得る。

【００５３】

【化１１】

【００５４】 式５を有する化合物はアミノ酸であり、その幾つかは市販されている。アミノ
酸を修飾すると、本明細書で定義されている化合物が得られ得る。例えば、２つ
のアミノ基が適性に保護されている場合には、カルボン酸はアルント−アイステ
ルト反応によりその次級同族体または同族酸の誘導体（例えば、アミドまたはエ
ステル）に変換され得る。前記酸は定義した各種アミンでアミドにも変換され得
る。前記酸はアルコールに還元され得、これはアルキル化によりエーテルに変換
されるか、または当業界で公知の方法により還元され得る。

【００５５】 光学的に純粋なシス−３−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アミノメチルシクロヘ
キサンエナンチオマーは市販されているｍ−シアノ安息香酸から製造される（ス
キーム５）。ニトリルをラネーＮｉ／Ｈ_２で還元後、生じた１゜アミノ基を保護
する。その後、芳香環をＰｔＯ_２触媒を用いて還元すると、主にシス−シクロヘ
キサンカルボン酸が生ずる。（Ｓ）または（Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミンを
用いて結晶化して塩を形成すると、以下に示すホモキラルなシス酸が生ずる。エ
ナンチオマー純度は、酸をＴｒｐ−ＯＭｅで誘導化し、^１Ｈ ＮＭＲスペクトル
中のメトキシメチル一重線を積分することにより評価される。絶対立体化学は、
以下のスキーム５に示すように、ａ−メチルベンジルアミンのＳ−エナンチオマ
ーで結晶化して得た、純粋塩についてＸ線構造を分解することにより調べられる
。純粋な酸をボラン還元した後生じたアルコールをそのメシレートに還元し、ア
ジドアニオンで置換すると、対応するアジドメチル化合物が生ずる。アジド基を
Ｐｄ／Ｃ及びＨ_２で還元すると、最終標的化合物に容易に組み込まれる所望アミ
ンが得られる。

【００５６】

【化１２】

【００５７】 ラセミ体のシス−及びトランス−３−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アミノメチ
ルシクロヘキサン異性体も製造され（スキーム６）、標的化合物に組み込まれる
。市販されているビス−アミノメチルシクロヘキサン（シス及びトランス異性体
の混合物として販売されている）は、二塩酸塩に変換し、メタノール／酢酸エチ
ルから結晶化することにより純粋なシス−及び純粋なトランス−異性体に分割さ
れる。モノ−ＢＯＣ保護は過剰ジアミンにＢＯＣ_２Ｏをゆっくり添加することに
より実施される。

【００５８】

【化１３】

【００５９】 トランス−１−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−４−アミノメチルシクロヘキサンは以下
（スキーム１０）に示すように市販されているアミノ酸から製造される。アミン
をそのフタルイミドとして保護した後クルチウス転位させると、アミノ保護イソ
シアネートが生ずる。イソシアネートをｔ−ブタノールで捕捉した後、フタルイ
ミド保護基をヒドラジンを用いて除去すると、標的アミンが得られる。このアミ
ンは各種アナログに組み込まれる。

【００６０】

【化１４】

【００６１】 モノ保護した１，３−ビスアミノメチルベンゼン中間体からも強力なアナログ
が得られる。前記中間体は市販されているｍ−キシレンジアミンから製造される
（スキーム１１）。過剰ジアミンにＢＯＣ_２Ｏをゆっくり添加すると、モノ保護
アミンが得られ、これは標的化合物の合成において使用される。

【００６２】

【化１５】

【００６３】 ラセミ体のシス−３−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アミノメチルシクロペンタ
ンはスキーム１２に示すように製造される。市販されている無水物を還元すると
、シス−ヒドロキシメチルシクロペンタンが得られる。ビスメシレートに変換し
た後アジドで置換すると、対応するビスアジドが得られる。アジド基を還元し、
（上に記載の）モノ保護すると、所望の中間体アミンが生ずる。

【００６４】

【化１６】

【００６５】 本発明の化合物をヒトＣＧＲＰ受容体に対するリガンドとしての活性に関する
細胞アッセイで試験した。この方法はＳｅｍａｒｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２，３１１−３１７（１９９２）に記載さ
れている。また、その機能活性は前記論文の方法により測定され得る。本発明の
特定化合物はすべてＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において［^１２５Ｉ］ｈＣＧＲＰを１
０μＭ未満のＫｉで阻害した。

【００６６】 本発明の好ましい化合物を下記実施例に具体的に記載する。しかしながら、こ
れらの化合物は本発明として見做す属のみを形成するものと解釈すべきでなく、
前記化合物の組合せまたはその部分も属を形成し得る。下記実施例は本発明の化
合物の製造を詳細に示す。当業者は下記製造方法の条件及び方法を周知のように
変更させても前記化合物が製造されると容易に理解するであろう。温度は特記し
ない限り℃である。

【００６７】 中間体１

【００６８】

【化１７】

【００６９】 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にＤ−β−（３−ベンゾチエニル）アラニンメ
チルエステル（２．４５ｍｍｏｌ）、ジスクシンイミジルカーボネート（０．６
２６ｇ，１．０当量）及びＤＩＥＡ（０．４２６ｍｌ，４当量）を含む懸濁液を
室温で３０分間撹拌した。この間に反応物は透明になった。４−（２−ケト−１
−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（０．５６８ｇ）を添加し、混合物を一晩
撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３溶液及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
生じた粗生成物を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、メチルエステル中間体（１．０９ｇ）を得た。

【００７０】 前ステップからのメチルエステル（１．０９ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ
（１：１：１）中に含む溶液を撹拌しながら、該溶液に水酸化リチウム（３８４
ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を４時間撹拌し、塩酸（２当量）を添加し
てクエンチした。次いで、混合物を蒸発させて、溶媒を除去し、希塩酸と酢酸エ
チルに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発して、所望の中間体（１．１ｇ，粗製）を得た。

【００７１】 中間体２

【００７２】

【化１８】

【００７３】 Ｄ−β−（１−ナフチル）アラニンメチルエステル及び４−（２−ケト−１−
ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを用いて、中間体１と同様にして中間体２を
製造した。

【００７４】 実施例１

【００７５】

【化１９】

【００７６】 ０℃においてジクロロメタン（２ｍｌ）中に中間体１（５３ｍｇ）、ＨＯＢｔ
（１当量）及びＬｙｓ（Ｃｂｚ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ（４１ｍｇ）を含む溶液に、ＥＤ
Ｃ（３２ｍｇ，１．５当量）を添加し、生じた溶液を４時間撹拌した。次いで、
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３ で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過し、蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中
２％メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
Ｃｂｚ中間体（７９ｍｇ）を得た。こうして製造した中間体（６０ｍｇ）をエタ
ノール（５ｍｌ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（１当量）と合
わせた。この混合物をＨ_２バルーン下で１日撹拌した。この間に１０％Ｐｄ／Ｃ
（各１０ｍｇ）を３回添加した。混合物をセライトを介して濾過した。濾過ケー
キを更にエタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、所望生成
物（５０ｍｇ）を塩酸塩として得た。

【００７７】 実施例２

【００７８】

【化２０】

【００７９】 ０℃においてジクロロメタン（２ｍｌ）中に中間体１（５３ｍｇ）、ＨＯＢｔ
（１当量）、トランス−４−アミノメチル−１−（シクロヘキシルメチル）カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ）を含む溶液に、ＥＤＣ（３２ｍｇ，１
．５当量）を添加し、生じた溶液を４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥した。濾過し、蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中５％メタノールを
溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ中間体（５
８ｍｇ）を得た。この中間体（６０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）においてジオ
キサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、蒸発後、所望生成物（４１ｍｇ）を
得た。

【００８０】 実施例３

【００８１】

【化２１】

【００８２】 ０℃においてジクロロメタン（５ｍｌ）中に中間体２（１２０ｍｇ）、ＨＯＢ
ｔ（１当量）及び３−アミノメチルベンジルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（
６２ｍｇ）を含む溶液に、ＥＤＣ（６０ｍｇ，１．５当量）を添加し、生じた溶
液を２日間撹拌した。この間に、反応混合物は室温まで上昇した。反応混合物を
ジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥した。濾過し、蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中７％メタノー
ルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ中間体
（１１０ｍｇ）を得た。この中間体（６０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）におい
てジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、蒸発後、所望生成物（９０ｍ
ｇ）を得た。

【００８３】 実施例４

【００８４】

【化２２】

【００８５】 ０℃においてジクロロメタン（８ｍｌ）中に中間体２（１００ｍｇ，０．２１
８当量）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ．１．０５当量）及び［３（Ｒ）−アミノメチル
−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５６ｍ
ｇ，１．０５当量）を含む溶液に、ＥＤＣ（５０ｍｇ，１．２当量）を添加し、
生じた溶液を２日間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
希ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過
し、蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中７％メタノールを溶離液とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ中間体（１００ｍｇ）を得た。こ
の中間体を酢酸エチル（２ｍｌ）においてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）
で処理し、蒸発後、所望生成物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒル，レイモンド・ジヨージ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 パチエツト，アーサー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤン，リーフー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC26 CC94 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC39 GA04 GA07 GA12 MA01 ZA08 ZA36 ZB11 ZC35 ZC54 【要約の続き】 びＲ^７ａは独立して水素、ＣＦ _３、ハロゲン、Ｃ_１−６ アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択され；Ｖは未 置換であるかまたは最高３個の置換可能な位置が独立し てＣ_１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ハロゲン、 ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、メチレンジオキシま たはエチレンジオキシで置換されている、Ｃ_３−８非芳 香環式または二環式環またはベンゼンまたはナフタレン である芳香環であり；ｍは０、１または２であり；ｑは ０、１、２、３または４であり；ｔは０、１、２または ３であり；ｘ及びｙは独立して０、１、２、３または４ である］を有する化合物またはその医薬的に許容され得 る塩、前記化合物の製造方法、前記化合物の治療におけ る使用、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物 を使用する治療方法。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ^１は、未置換であるかまたは最高３個の置換可能な位置が独立してＣ_１−６ アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、
   メチレンジオキシまたはエチレンジオキシにより置換されている、ナフチルまた
   はベンゾチエニルであり、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−８アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ−アリール（ここで、アリー
   ルはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択される）、−（ＣＨ_２）_ｔ−ヘ
   テロアリール（ここで、ヘテロアリールはテトラゾリル、オキサジアゾリル、チ
   アジアゾリル、トリアゾリル及びピラジニルから選択される）、−（ＣＨ_２）_ｑ Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（
   ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔアリール、−（
   ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−
   （ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６ ）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２及び−（ＣＨ_２） _ｑ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６であり、 Ｒ^３はＮＨ_２であり、 Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３ま
   たはＣＦ_３であり、 Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３ま
   たはＣＦ_３であり、 Ｒ^６は水素、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり、２つの
   Ｒ^６基が存在し、両方がＣ_１−８アルキルを表すときには、これらは任意にこれ
   らが結合している原子と一緒になってＣ_３−８環を形成し得、 Ｑは−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７ａ）−（ＣＨ_２）_ｙ−または−（ＣＨ _２ ）_ｘ−Ｖ−（ＣＨ_２）_ｙ−であり、 Ｒ^７及びＲ^７ａは独立して水素、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ _１−６ アルコキシから選択され、 ＶはＣ_３−８非芳香環式または二環式環、またはベンゼンまたはナフタレンで
   ある芳香環であり、前記環は未置換であるかまたは最高３個の置換可能な位置が
   独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３ 、ＣＮ、ＮＯ_２、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシで置換されており、 ｍは０、１または２であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｔは０、１、２または３であり、 ｘ及びｙは独立して０、１、２、３または４である］ を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
2. 【請求項２】 式Ｉａ： 【化２】 （式中、 Ｒ^１は未置換のナフチルまたはベンゾチエニルであり、 Ｒ^２は水素またはＣ（Ｏ）ＯＲ^６であり、 Ｒ^６はＣ_１−４アルキルであり、 Ｑは−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７ａ）−（ＣＨ_２）_ｙ−または−（ＣＨ _２ ）_ｘ−Ｖ−（ＣＨ_２）_ｙ−であり、 Ｖはシクロアルキルまたはベンゼンであり、 ｘは０、１または２であり、 ｙは０、１または２である） を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
3. 【請求項３】 遊離塩基形態または医薬的に許容され得る塩としての 【化３】 である化合物。
4. 【請求項４】 請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物または
   その医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物
   。
5. 【請求項５】 ＣＧＲＰが関連する症状を患っているかまたは患いやすい患
   者を治療または予防する方法であって、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに
   記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の治療または予防有効量を前記
   患者に対して投与することを含む前記方法。
6. 【請求項６】 ヒトまたは動物の身体を手術、治療または診断により処置す
   る方法において使用するための請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化
   合物またはその医薬的に許容され得る塩。
7. 【請求項７】 ＣＧＲＰが関連する症状の治療用医薬品を製造するための請
   求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され
   得る塩の使用。
8. 【請求項８】 症状が片頭痛、疼痛、心臓血管疾患、炎症、糖尿病、レイノ
   ー症候群、末梢動脈不全、くも膜下出血及び他の頭蓋出血、血流管理による腫瘍
   からなる群から選択される請求の範囲第７項に記載の使用。