JP2007516182A - ベンゾジアゼピンcgrp受容体拮抗物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CGRP受容体の拮抗物質として有用であり、かつ頭痛、片頭痛、群発性頭痛などCGRPが関与する疾患の治療又は予防に有用である、式Iの化合物を対象とする
本発明は、式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
R1は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに、
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R2は、H並びに
1) C1−6アルキル、
2) C3−6シクロアルキル、
3) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
4) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
5) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
6) (F)pC1−3アルキル、
7) ハロゲン、
8) OR4、
9) O(CH2)SOR4、
10) CO2R4、
11) (CO)NR10R11、
12) O(CO)NR10R11、
13) N(R4)(CO)NR10R11、
14) N(R10)(CO)R11、
15) N(R10)(CO)OR11、
16) SO2NR10R11、
17) N(R10)SO2R11、
18) S(O)mR10、
19) CN、
20) NR10R11、
21) N(R10)(CO)NR4R11、及び
22) O(CO)R4
から独立に選択され、
R7は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R4は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
R5は、H、置換又は非置換C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR4、N(R4)2、CO2R4及び(F)pC1−6アルキルから独立に選択され、
WはO、NR4又はC(R4)2であり、
XはC又はSであり、
YはO、(R4)2、NCN、NSO2CH3若しくはNCONH2であり、又はXがSであるときにはYはO2であり、
R3は、H、置換又は非置換C1−C3アルキル、CN及びCO2R4から独立に選択され、
R6は、H並びに
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択され、
R10及びR11は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、R10とR11は結合して、非置換、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
G−Jは、N、N−C(R5)2、C=C(R5)、C=N;C(R5)、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)2−C(R5)2、C=C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)=C(R5)、C(R5)−C(R5)2−N(R5)、C=C(R5)−N(R5)、C(R5)−C(R5)=N、C(R5)−N(R5)−C(R5)2、C=N−C(R5)2、C(R5)−N=C(R5)、C(R5)−N(R5)−N(R5)、C=N−N(R5)、N−C(R5)2−C(R5)2、N−C(R5)=C(R5)、N−C(R5)2−N(R5)、N−C(R5)=N、N−N(R5)−C(R5)2及びN−N=C(R5)から選択され、
pは、q個の炭素を有する置換基の場合、0から2q+1であり、
mは0、1又は2であり、
nは0又は1であり、
sは1、2又は3である。
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR5、
d) ハロゲン、
e) CO2R4、
f) S(O)mR5、
g) N(R4)2、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J及びWは本明細書に記載されたとおりである。
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR5、
d) ハロゲン、
e) CO2R4、
f) S(O)mR5、
g) N(R4)2、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J及びWは本明細書に記載されたとおりである。
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR5、
f) CO2R4、
g) CON(R4)2、
h) S(O)mR5、及び
i) N(R4)2
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたH及びC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルから選択された、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J及びWは本明細書に記載されたとおりである。
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR5、
f) CO2R4、
g) CON(R4)2、
h) S(O)mR5、及び
i) N(R4)2
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された複素環である、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J及びWは本明細書に記載されたとおりである。
標記化合物は、H. Takai等、Chem. Pharm. Bulletin 1985、33(3) 1116〜1128に記載の手順によって調製された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 9.31(s、1H)、8.79(br s、1H)、8.58(br s、1H)、7.13(t、J=8Hz、2H)、6.88(t、J=8Hz、1H)、6.77(d、J=8Hz、1H)、4.37(tt、J=12,4Hz、1H)、4.29(s、2H)、3.00(q、J=11Hz、2H)、2.06(dq、J=4、12Hz、2H)、1.73(d、J=12Hz、2H)
中間体1(493mg、1.84mmol)を飽和炭酸ナトリウム(10mL)に懸濁し、塩化メチレン(3×40mL)で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。かくして得られた遊離塩基(422mg、1.82mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.82mmol)を添加し、その溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。ホスゲンの20%トルエン溶液(4.8mL、9.1mmol)を10分間にわたり徐々に添加した。反応物を室温に加温し、2.5時間撹拌した。溶媒及び過剰の試薬を減圧除去し、得られた白色固体を塩化メチレンと塩化ナトリウム半飽和溶液に分配した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を脱水した。白色固体の表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.19(t、J=8Hz、1H)、7.08(d、J=8Hz、1H)、6.97(t、J=8Hz、1H)、6.86(br s、1H)、6.68(d、J=8Hz、1H)、4.70(5重線、J=2Hz、1H)、4.48(t、J=2Hz、2H)、3.20(m、1H)、3.00(m、1H)、1.83(s、4H).
段階A. 3−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−クロロキノリン
n−ブチルリチウムのへキサン溶液(1.6M、38.2mL、61.1mmol)をジイソプロピルアミン(8.6mL、61.1mmol)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液にアルゴン下、−78℃で添加した。1時間後に2−クロロキノリン(10.00g、61.1mol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液をシリンジによって添加した。1時間後に1−ベンジル−4−ピペリジノン溶液(11.3mL、61.1mmol)を添加し、反応物を−78℃でさらに40分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応物を−20℃に冷却し、水を用いてクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0から10%{5%水酸化アンモニウム/メタノール}の塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物11.3gを得た。MS 353(M+1). 1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.33(s、1H)、8.00(d、J=8Hz、1H)、7.82(d、J=8Hz、1H)、7.72(dt、J=1、10Hz、1H)、7.57(dt、J=1、8Hz、1H)、7.39〜7.26(m,5H)、3.61(s、2H)、2.85(d、J=11Hz、2H)、2.59(t、J=12Hz、2H)、2.48(dt、J=4、13Hz、2H)、2.13(d、J=12Hz、2H).
3−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−クロロキノリン(11.0g、31.1mmol)を6N塩酸中で8時間還流した。この溶液を冷却し、水(100mL)を添加した。沈殿固体を収集し、乾燥させて標記化合物7.9gを得た。MS 317(M+1) 1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 7.97(s、1H)、7.70(d、J=7Hz、1H)、7.60(m、2H)、7.55(m、4H)、7.35(d、J=9Hz、1H)、7.27(t、J=8Hz、1H)、6.50(m、1H)、4.49(ABq、J=13Hz、Δν=16Hz、2H)、3.92(m、2H)、3.76(dt、J=12、4Hz、1H)、3.40(m、1H)、2.96(m、2H).
3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2−(1H)−オン(4.00g、12.6mmol)のメタノール(500mL)溶液をアルゴンによって脱気し、炭素担持10%パラジウム(1.2g)を添加した。反応物を1atm水素下に置き、50℃に5.5時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを通してろ過した。濃縮して標記化合物2.7gを得た。MS 229(M+1). 1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 7.80(s、1H)、7.67(d、J=8Hz、1H)、7.51(t、J=8Hz、1H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.25(t、J=8Hz、1H)、3.52(t、J=12Hz、2H)、3.17(dt、J=3、13Hz、2H)、3.15(m、δ3.17のピークと重複、1H)、2.18(d、J=14Hz、2H)、1.91(dq、J=3、12Hz、2H).
段階A. 2−(2−ブロモエチル)ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン(39.2g、0.150mol)及び四臭化炭素(49.5g、0.150mol)を2−(2−ヒドロキシエチル)−ニトロベンゼン(25.0g、0.150mol)の塩化メチレン(400mL)溶液に0℃で連続添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。塩化メチレン相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物を酢酸エチルによって処理し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドをろ過によって除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出)によってさらに精製して標記化合物(27.9g)を得た。
アジ化ナトリウム(22.8、0.351mol)水(60mL)溶液を2−(2−ブロモエチル)−ニトロベンゼン(27.9g、0.121mol)のアセトニトリル(120mL)溶液に添加した。反応物を4時間還流し、冷却し、塩化メチレンと水に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物(22.8g)を得た。
トリフェニルホスフィン(31.1g、0.118mol)及び炭酸カルシウム(50mg、0.5mmol)を2−(2−アジドエチル)ニトロベンゼン(22.8g、0.118mol)のベンゼン(500mL)溶液に添加した。反応物を、完結するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸(100mL)及び48%臭化水素(100mL)によって100℃で1時間処理した。反応物を冷却し、濃縮した。水を添加し、溶液を塩化メチレンで抽出した。5%水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層を塩基性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物(8.0g)を得た。MS 167(M+1).
2−(2−アミノエチル)ニトロベンゼン(8.00g、48.1mmol)と1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノン(9.59g、48.1mmol)のメタノール(100mL)溶液に酢酸を添加してpH5にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.53g、72.2mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。オイル状の標記化合物(19.27g)を得た。MS 350(M+1).
t−ブチル4−{[2−(2−ニトロフェニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート及び炭素担持10%パラジウム(1.9g)をエタノール(250mL)中で1気圧水素下で終夜撹拌した。触媒を溶液からろ過し、溶媒を減圧除去して標記化合物(17.2g)を得た。MS 320(M+1)
カルボニルジイミダゾール(8.73g、53.8mmol)をt−ブチル4−{[2−(2−アミノフェニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート(17.2g、53.8mmol)のジメチルホルムアミド(200mL)溶液に添加し、室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和塩水で抽出した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜30%酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製した。暗色固体の表題化合物を得た(4.8g)。
3−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,3−ベンゾジアザピン−2−オン(4.80g、13.9mmol)の酢酸エチル(300mL)溶液を0℃で塩化水素ガスで飽和させた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。副次的な生成物(second crop)として酢酸エチルろ液を濃縮した。固体の標記化合物(2.94g)を得た。MS 246(M+1). 1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 7.10(m、2H)、6.94(d、J=8Hz、1H)、6.91(t、J=8Hz、1H)、4.35(tt、J=10、1Hz、1H)、3.52(m、4H)、3.12(t、J=12Hz、2H)、3.05(m、2H)、2.07(qd、J=12、4Hz、2H)、1.99(m、2H).
段階A. 2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−6−クロロ安息香酸 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.09g、14.6mmol)を2−アミノ−6−クロロ安息香酸(1.00g、5.83mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(2.32g、11.7mmol)のジクロロエタン(20mL)溶液に室温で添加した。5時間後に反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物を分離し、酢酸エチル(3×)で抽出した。硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に、溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、0から15%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製し、ケトン出発材料が一部混入した標記化合物(3.60g)を得た。MS 335.1(M+1).
ジフェニルホスホリルアジド(1.71g、6.20mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80g、6.20mmol)を、段階Aから得られた材料の一部(2.00g、<5.64mmol)のトルエン(20mL)溶液に室温で添加した。30分後に溶液を80℃に加熱した。2時間後にトルエンを減圧蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(2.17g)を得た。MS 374.1(M+Na).
段階A. 8−クロロ−2−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
2−アミノ−3−クロロ安息香酸(4.93g、28.7mmol)の無水酢酸(15mL)溶液を3時間還流し、次いで室温に冷却した。沈殿固体をろ過し、へキサンで洗浄した。褐色固体の表題化合物(4.33g)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.11(d、J=8Hz、1H)、7.86(d、J=8Hz、1H)、7.43(t、J=8Hz、1H)、2.54(s、3H).
臭化フェニルマグネシウム(3.11mL、3.0Mエーテル溶液、9.34mmol)を8−クロロ−2−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(2.15g、10.9mmol)のベンゼン(10mL)とテトラヒドロフラン(3mL)の溶液に室温で添加した。反応物を2時間還流し、冷却し、2N塩酸(10mL)でクエンチした。層を分離させ、有機相を5%水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。残渣をエタノール(12mL)と6N塩酸(6mL)中で終夜還流し、次いで減圧濃縮した。残渣をベンゼン(30mL)に溶解し、5N水酸化アンモニウム(20mL)で処理した。有機抽出物を脱水し濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から5%酢酸エチルのヘキサン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.84g)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.63(d、J=7Hz、2H)、7.54(t、J=7Hz、1H)、7.49〜7.42(m、3H)、7.39(d、J=8Hz、1H)、6.56(t、J=8Hz、1H)、6.58(br s、2H).
2−アミノ−3−クロロベンゾフェノン(0.730g、3.15mmol)とグリシン酸エチル塩酸塩(0.660g、4.72mmol)のピリジン(15mL)溶液をDean−Starkトラップを用いて還流して水を除去した。30時間後に反応物を冷却し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜30%酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出)によって精製して固体の標記化合物(0.557g)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.83(br s、1H)、7.61(dd、J=1、8Hz、1H)、7.52(m、2H)、7.46(tt、J=1、8Hz、1H)、7.39(t、J=8Hz、2H)、7.26(m、1H)、7.11(t、J=8Hz、1H)、4.36(br s、2H).
炭酸セシウム(1.01g、3.08mmol)をヨウ化2,2,2,−トリフルオロエチル(0.991mL、10.3mmol)と9−クロロ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.557g、2.06mmol)のジメチルホルムアミド溶液に添加した。反応物を50℃で96時間加熱し、必要に応じてヨウ化2,2,2−トリフルオロエチルをさらに添加した。反応物を塩化メチレン及び飽和塩水で処理した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜30%酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(287mg)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.66〜7.23(m、8H)、5.20(m、1H)、4.85(d、J=11Hz、1H)、4.24(m、1H)、3.79(d、J=11Hz、1H).
9−クロロ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.287g、0.813mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド(0.905mL、1Mテトラヒドロフラン溶液)を添加した。15分後に2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(0.976mL、1Mテトラヒドロフラン溶液)を添加した。15分後に酢酸(0.186mL、3.2mmol)を添加し、反応物を室温に加温し、3.5時間撹拌した。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで飽和塩水で処理し、乾燥させて固体を得た。テトラヒドロフラン(30mL)を添加し、固体をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物を得た。MS 394(M+1) 1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.77〜7.20(m、8H)、6.40(s、1H)、5.20(m、1H)、4.30(m、1H).
3−アジド−9−クロロ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.320g、0.812mmol)とトリフェニルホスフィン(0.426g、1.62mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)と水(1.5mL)の溶液を室温で48時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム、続いて飽和塩水で処理し、硫酸ナトリウムを用いて脱水して生成物を得た。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜5%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.155g)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.65(d、J=8Hz、2H)、7.49(tt、J=2、7Hz、1H)、7.42(t、J=8Hz、2H)、7.32(t、J=8Hz、1H)、7.26(d、J=7Hz、1H)、5,22(m、1H)、4.56(s、1H)、4.30(m、1H)、2.15(br s、2H).
段階A. 3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−イソブチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(1.00g、2.59mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(60wt%、156mg、3.89mmol)、続いてヨウ化イソブチルを添加した。室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を塩化メチレン及び飽和塩化ナトリウムで処理した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカゲル、5から50%酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出)にかけて標記化合物(0.92g)を得た。MS 442(M+1).
3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−イソブチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(880mg、1.99mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化水素ガスを飽和させた。反応物を終夜還流し、冷却し、臭化水素を飽和させ、3時間還流した。溶媒を蒸発させ、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化メチレンで処理した。標記化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0から10%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって単離した。鏡像異性体をChiralpak ASカラム(シリカゲル、30%へキサン、ジエチルアミンを含む70%エタノール、均一濃度溶出)によって分離し、標記化合物の鏡像異性体A(91.9mg)及び標記化合物の鏡像異性体B(87.1mg)を得た。
表1
N−ブロモスクシンイミド(0.335g、1.88mmol)を2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(H.G. Selnick等、J. Med. Chem.、1997、40、3865〜3868)(0.500g、1.57mmol)の四塩化炭素(20mL)溶液に室温で添加した。15分後にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加し、反応物を5時間還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を5%酢酸ナトリウム水溶液(15mL)とアセトン(10mL)に溶解し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、処理し、粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜30%酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物を得た。MS 335(M+1) 1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.92〜7.30(9H、m)、5.21(dq、J=15、8Hz、1H)、5.07(d、J=10Hz、0.5H)、4.51(d、J=10Hz、0.5H)、4.22(t、dq、J=15、8Hz、1H).
(3R)−3−アミノ−1−エチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピンシュウ酸塩(27.6mg、0.0747mmol)とクロロギ酸p−ニトロフェニル(15.1mg、0.0747mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(10.4uL、0.0747mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。さらにトリエチルアミン(26.0uL、0.186mmol)を3−(4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン塩酸塩(20.0mg、0.0747mmol)のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製し、4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)−N−[(3R)−1−エチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(10.0mg)MS 537(M+1)及び4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシキナゾリン−3(2H)−イル)−N−[(3R)−1−エチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(5mg)MS 535(M−17)を単離した。
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(25.6mg、0.0766mmol)及びクロロギ酸p−ニトロフェニル(15.3mg、0.0766mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)にアルゴン下で溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(10.7uL、0.0766mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(26.7uL、0.191mmol)を3−(4−ピペリジニル)キノリン−2−(1H)−オン(17.5mg、0.0766mmol)と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(30.2mg)を得た。MS 588.2245(M+1)
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(20.0mg、0.0600mmol)及びクロロギ酸p−ニトロフェニル(12.1mg、0.0600mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)にアルゴン下で溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(8.4uL、0.0600mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(20.9uL、0.150mmol)を3−(4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,3−ベンゾジアザピン−2−オン塩酸塩(16.9mg、0.0600mmol)と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(24.9mg)を得た。MS 605.2474(M+1)
3−ヒドロキシ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(40mg、0.12mmol)及びクロロギ酸p−ニトロフェニル(24.1mg、0.12mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)にアルゴン下で溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(15uL、0.11mmol)を添加し、反応物を1.5時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(33uL、0.24mmol)を3−(4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン塩酸塩(32mg、0.12mmol)と一緒に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノールを用いてすり潰した。すり潰された固体を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(29mg)を得た。MS 592.2181(M+1)
上記実施例で概説された手順に基本的に従って、表4に示す化合物を調製した。
ジイソプロピルエチルアミン(43.9uL、0.252mmol)を(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(84mg、0.252mmol)とジフェニルN−シアノカーボンイミダート(102mg、0.428mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、次いで0.5N水酸化ナトリウムでクエンチした。塩化メチレンを水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。得られた固体を3−(4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン塩酸塩(80.2mg、0.299mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(52.2uL、0.299mmol)と一緒に1−ペンタノールに溶解し、アルゴン下で終夜還流した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(54.6mg)を得た。MS 615(M+1)
N−メチル−(3R)−3−アミノ−1−イソブチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(16.1mg、0.050mmol)、3−(1−クロロカルボニル−4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(14.7mg、0.050mmol)及びトリエチルアミン(20.9uL、0.150mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を4時間還流した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(20mg)を得た。MS 579(M+1)
段階A. N−{(3R)−1−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ブチル]−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル}−4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
N−t−ブチルオキシカルボニル−(3R)−3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(40.0mg、0.114mmol)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を水素化ナトリウム(6.83mg、0.17mmol、60%オイル分散)と一緒に15分間撹拌し、次いでN−(4−ブロモブチル)−フタルイミド(32.1mg、0.114mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌し、塩化メチレン及び水で処理した。粗製生成物をトリフルオロ酢酸(1.5mL)を含む塩化メチレン(4.5mL)に溶解し、1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物をテトラヒドロフラン(1mL)にp−ニトロクロロホルメート(14.5mg、0.072mmol)及びトリエチルアミン(0.20mL、0.14mmol)と一緒に溶解した。2時間撹拌後、3−(4−ピペリジニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン塩酸塩(19.3mg、0.072mmol)及びトリエチルアミン(0.020mL、0.14mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(19mg)を得た。MS 710.3123(M+1)
ヒドラジンのエタノール溶液(0.500mL、2M)をN−{(3R)−1−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ブチル]−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル}−4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキサミドのエタノール(1mL)溶液に添加し、1時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(10mg)を得た。MS 602.2802(M+Na+1)
段階A. N−(1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−4−ニトロフェニル−1−カルボキシラート
3−アミノ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピンカンファースルホン酸塩(0.504g,1.32mmol)とトリエチルアミン(0.37mL、2.64mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸p−ニトロフェニル(0.292g、1.45mmol)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に1時間加温した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。続いてエーテルを用いてすり潰して黄色固体の標記化合物を得た。
N−(1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−4−ニトロフェニル−1−カルボキシラート(75.0mg、0.174mmol)、4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)ピペリジン及びトリエチルアミン(36.4uL、0.261mmol)の溶液をテトラヒドロフラン中でアルゴン下で1時間還流した。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理して粗製生成物を得た。これを逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製した。白色固体の標記化合物(56.7mg)を得た。MS 509(M+1).
実施例42の調製に対して概説された手順に基本的に従って、表5に示す化合物を調製した。
Claims (61)
- 式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
R1は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに、
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R2は、H並びに
1) C1−6アルキル、
2) C3−6シクロアルキル、
3) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
4) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
5) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
6) (F)pC1−3アルキル、
7) ハロゲン、
8) OR4、
9) O(CH2)SOR4、
10) CO2R4、
11) (CO)NR10R11、
12) O(CO)NR10R11、
13) N(R4)(CO)NR10R11、
14) N(R10)(CO)R11、
15) N(R10)(CO)OR11、
16) SO2NR10R11、
17) N(R10)SO2R11、
18) S(O)mR10、
19) CN、
20) NR10R11、
21) N(R10)(CO)NR4R11、及び
22) O(CO)R4
から独立に選択され、
R7は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R4は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
R5は、H、置換又は非置換C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR4、N(R4)2、CO2R4及び(F)pC1−6アルキルから独立に選択され、
WはO、NR4又はC(R4)2であり、
XはC又はSであり、
YはO、(R4)2、NCN、NSO2CH3若しくはNCONH2であり、又はXがSであるときにはYはO2であり、
R3は、H、置換又は非置換C1−C3アルキル、CN及びCO2R4から独立に選択され、
R6は、H並びに
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択され、
R10及びR11は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、R10とR11は結合して、非置換、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
G−Jは、N、N−C(R5)2、C=C(R5)、C=N;C(R5)、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)2−C(R5)2、C=C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)=C(R5)、C(R5)−C(R5)2−N(R5)、C=C(R5)−N(R5)、C(R5)−C(R5)=N、C(R5)−N(R5)−C(R5)2、C=N−C(R5)2、C(R5)−N=C(R5)、C(R5)−N(R5)−N(R5)、C=N−N(R5)、N−C(R5)2−C(R5)2、N−C(R5)=C(R5)、N−C(R5)2−N(R5)、N−C(R5)=N、N−N(R5)−C(R5)2及びN−N=C(R5)から選択され、
pは、q個の炭素を有する置換基の場合、0から2q+1であり、
mは0、1又は2であり、
nは0又は1であり、
sは1、2又は3である。) - 不活性担体と請求項1の化合物とを含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の拮抗方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量をそのようなものを必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、前記患者における頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療し、管理し、寛解させ、又はそれらのリスクを軽減する方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤、血圧降下薬及び抗けいれん薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、5HT1B/1D作用物質、5HT1D作用物質及び5HT1F作用物質から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370及びPNU−142633から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がグルココルチコイドである、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、アンジオテンシンII拮抗物質、アンジオテンシンI拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される血圧降下薬である、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項27に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項29に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、チモロール、プロパノロール(propanolol)、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン(nisolipine)、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミド(civamide)から選択される、請求項31に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びNE再取り込み阻害薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項33に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素A又はBから選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン1拮抗物質、NR2B拮抗物質、サブスタンスP拮抗物質、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、AMPA/KA拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がアプレピタントである、請求項36に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンH1拮抗物質からなる群から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤及び抗けいれん薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、5HT1B/1D作用物質、5HT1D作用物質及び5HT1F作用物質から選択される、請求項40に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370及びPNU−142633から選択される、請求項41に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項40に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項40に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がグルココルチコイドである、請求項40に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項40に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項46に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項40に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
アンジオテンシンII拮抗物質、アンジオテンシンI拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項49に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項51に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミドから選択される、請求項53に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びNE再取り込み阻害薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項55に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素A又はBから選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン1拮抗物質、NR2B拮抗物質、サブスタンスP拮抗物質、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、AMPA/KA拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項58に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がアプレピタントである、請求項58に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンH1拮抗物質からなる群から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
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