JP2007516183A - ベンゾジアゼピンcgrp受容体拮抗物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CGRP受容体の拮抗物質として有用であり、かつ頭痛、片頭痛、群発性頭痛などCGRPが関与する疾患の治療又は予防に有用である式Iの化合物を対象とする
本発明は、式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
R1は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに、
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R2は、H並びに
1) C1−6アルキル、
2) C3−6シクロアルキル、
3) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
4) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
5) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、6) (F)pC1−3アルキル、
7) ハロゲン、
8) OR4、
9) O(CH2)SOR4、
10) CO2R4、
11) (CO)NR10R11、
12) O(CO)NR10R11、
13) N(R4)(CO)NR10R11、
14) N(R10)(CO)R11、
15) N(R10)(CO)OR11、
16) SO2NR10R11、
17) N(R10)SO2R11、
18) S(O)mR10、
19) CN、
20) NR10R11、
21) N(R10)(CO)NR4R11、及び
22) O(CO)R4
から独立に選択され、
R7は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R4は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
R5は、H、置換又は非置換C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR4、N(R4)2、CO2R4及び(F)pC1−6アルキルから独立に選択され、
WはO、NR4又はC(R4)2であり、
XはC又はSであり、
YはO、(R4)2、NCN、NSO2CH3若しくはNCONH2であり、又はXがSであるときにはYはO2であり、
R3は、H、置換又は非置換C1−C3アルキル、CN及びCO2R4から独立に選択され、
R6は、H並びに
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択され、
R10及びR11は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、R10とR11は結合して、非置換、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
G−Jは、N、N−C(R5)2、C=C(R5)、C=N;C(R5)、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)2−C(R5)2、C=C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)=C(R5)、C(R5)−C(R5)2−N(R5)、C=C(R5)−N(R5)、C(R5)−C(R5)=N、C(R5)−N(R5)−C(R5)2、C=N−C(R5)2、C(R5)−N=C(R5)、C(R5)−N(R5)−N(R5)、C=N−N(R5)、N−C(R5)2−C(R5)2、N−C(R5)=C(R5)、N−C(R5)2−N(R5)、N−C(R5)=N、N−N(R5)−C(R5)2及びN−N=C(R5)から選択され、
Q、T、U及びVは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Q、T、U及びVの少なくとも1個かつ3個以下は窒素原子であり、Q、T、U又はVのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はR6から独立に選択される置換基で置換されており、
pは、q個の炭素を有する置換基の場合、0から2q+1であり、
mは0、1又は2であり、
nは0又は1であり、
sは1、2又は3である。
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR5、
d) ハロゲン、
e) CO2R4、
f) S(O)mR5、
g) N(R4)2、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR5、
d) ハロゲン、
e) CO2R4、
f) S(O)mR5、
g) N(R4)2、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR5、
f) CO2R4、
g) CON(R4)2、
h) S(O)mR5、及び
i) N(R4)2
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたH及びC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルから選択された、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR5、
f) CO2R4、
g) CON(R4)2、
h) S(O)mR5、及び
i) N(R4)2
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された複素環である、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R1、R2、R3、R6、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.5g、68.7mmol)を2,3−ジアミノピリジン(5.00g、45.8mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(9.58g、48.1mmol)のジクロロエタン(75mL)溶液に室温で添加した。5時間後に追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.8g)を添加し、さらに2.5時間後に添加した。反応物を終夜撹拌し、5%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。これを塩化メチレンで抽出し、5%水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に、溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、3%から5%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(4.44g)を得た。MS 293(M+1) 1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 7.32(dd、J=1、5Hz、1H)、6.85(dd、J=1、8Hz、1H)、6.59(dd、J=5、8Hz、1H)、4.04(d、J=13Hz、2H)、3.46(m、1H)、2.98(br s、2H)、2.01(dd、J=2、12Hz、2H)、1.46(s、9H)、1.37(qd、J=4、12Hz、2H)。
カルボニルジイミダゾール(0.70g、4.33mmol)を2−アミノ−3−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ]ピリジン(1.15g、3.93mmol)のアセトニトリル(150mL)溶液に室温で添加した。数時間後に追加のカルボニルジイミダゾール(0.81g)を添加し、反応物を終夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分配させ、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1.2%から2.5%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(1.09g)を得た。1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 9.39(br s、1H)、8.04(dd、J=1、5Hz、1H)、7.33(dd、J=1、8Hz、1H)、6.99(dd、J=5、8Hz,1H)、4.50(m、1H)、4.32(br s、2H)、2.86(br s、2H)、2.20(m、2H)、1.86(d、J=12Hz、2H)、1.50(s、9H).
2−オキソ−1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.03g、3.23mmol)をメタノール(25mL)に溶解し、2N塩酸のエーテル(8mL)溶液を室温で添加した。2時間後に揮発性物質を減圧除去して標記化合物(0.92g)を得た。MS 219(M+1). 1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 8.01(dd、J=1、6Hz、1H)、7.83(d、J=8Hz、1H)、7.28(dd、J=6、8Hz、1H)、4.60(m、1H)、3.59(d、J=12Hz、2H)、3.21(t、J=12Hz、2H)、2.70(dq、J=4、13Hz、2H)、2.12(d、J=13Hz、2H).
エチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(2.20g、12.7mmol)、4−ブロモピリジン(3.47g、17.8mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(4.54g、47.2mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.398g、0.639mmol)と酢酸パラジウム(0.143g、0.639mmol)のトルエン(40mL)溶液を60℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配させた。水層を塩化メチレンで3回洗浄し、混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%{5%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(1.3g、41%収率)を得た。
エチル4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.30g、5.21mmol)の90%硫酸(17mL)溶液を0℃に冷却した。これに、70%硝酸(1.2mL)の90%硫酸(8mL)溶液を添加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで氷水(150mL)に注いだ。固体炭酸ナトリウムを添加して溶液を塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで4回抽出し、脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%{5%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(1.09g、71%収率)を得た。
エチル4−[(3−ニトロピリン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.09g、3.70mmol)のエタノール溶液を炭素担持30%パラジウム(300mg)を用いて4時間水素化(1atm水素)した。反応物をセライトによってろ過し、減圧濃縮して標記化合物(0.98g、100%)を得た。
エチル4−[(3−アミノピリン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.98g、3.70mmol)とカルボニルジイミダゾール(1.80g、11.1mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を出発材料が消費されるまで還流した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%{5%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製した。生成物を含む画分を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄して、共溶出したイミダゾールを除去した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標題化合物を得た(0.360g、33%収率)。
エチル4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.120g、0.413mmol)の30%臭化水素/酢酸(1mL)溶液を70℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。得られた固体を、塩化メチレンを用いてすり潰し、脱水して、標記化合物(0.123g、78%収率)を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 8.48(d、J=6Hz、1H)、8.46(s、1H)、7.94(d、J=6Hz、1H)、4.80(m、1H)、3.60(d、J=10Hz、2H)、3.30(m、溶媒ピークによって一部不明瞭)、2.81(dq、J=4、12Hz、2H)、2.16(d、J=12Hz、2H)。
3,4−ジアミノピリジン(1.1g、10.1mmol)、1−ベンジル−4−ピペリドン(3.2g、16.9mmol)トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.0g、18.9mmol)と酢酸(10.7mL)の混合物のジクロロエタン(10mL)溶液を室温で約6日間撹拌した。反応物をほぼ濃縮乾固し、クロロホルム(5×50mL)と1N水酸化ナトリウム(50mL)に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物(2.8g)を得た。MS 283(M+1).
4−アミノ−3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン(2.8g、9.9mmol)とカルボニルジイミダゾール(3.0g、18.5mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を終夜還流した。反応物を冷却し、濃縮し、クロロホルム(500mL)と飽和炭酸ナトリウム(100mL)に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物(2.8g)を得た。MS 209(M+1).
2−オキソ−3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.5g、1.6mmol)のメタノール(250mL)溶液を20%Pd(OH)2と一緒に水素雰囲気下、室温で48時間振とうした。反応物をろ過し、濃縮して、白色固体の標記化合物(0.3g)を得た。MS 219(M+1).
メチル2−ブロモピラジン−3−カルボキシラート(J. Med. Chem.、1969、12、285)(2.2g、10.1mmol)と4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(2.0g、10.5mmol)の混合物を2−プロパノール中で終夜還流した。薄層クロマトグラフィー(10%メタノールの酢酸エチル溶液)によって、反応が終了したことが確認された。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をクロロホルム(100mL)に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。ゴム状の標記化合物が得られた(3.8g)。MS 327(M+1).
メチル3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシラート(3.0g、9.2mmol)とヒドラジン水和物(6mL)の混合物のエタノール(100mL)溶液を撹拌しながら2時間還流した。反応物を冷却し、濃縮して標記化合物(3.0g)を得た。MS 327(M+1).
3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−カルボヒドラジド(3.0g、9.2mmol)を1N HCl(20mL)と水(40mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに亜硝酸ナトリウム(0.8g、11.6mmol)の水(5mL)溶液を添加した。0.5時間後に炭酸水素ナトリウムを添加し、その塩基性溶液をクロロホルム(5×50mL)で抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製アシルアジドをメトキシエタノール(20mL)に溶解し、180℃で3時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(10%メタノールのクロロホルム溶液)によってモニターした。反応物を冷却し、濃縮し、粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、75:25 テトラヒドロフラン:へキサン)によって精製して標記化合物(1.7g)を得た。MS 310(M+1).
2−オキソ−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン(1.7g、5.5mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、炭素担持20%パラジウム(0.5g)を用いて水素55psi(380kPa)で終夜水素化した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて標記化合物(1.5g)を得た。
4,5−ジアミノピリミジン(1.0g、9.1mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(3.0g、15mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.6mmol)の混合物のジクロロエタン(60mL)溶液を室温で3日間撹拌した。反応物をクロロホルム(200mL)と3N水酸化ナトリウム(30mL)に分配させた。硫酸マグネシウムを用いて脱水した後に有機相を濃縮して黄褐色ゴム状の標記化合物を得た。MS 294(M+1)
段階Aから得られた粗製生成物の4−アミノ−5−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジンをカルボニルジイミダゾール(3.0g、18mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液と一緒に2日間還流し、冷却し、濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル(25−50mL)に溶解し、4回回収して(in four crops)白色結晶性固体の標記化合物(1.3g)を得た。MS 320(M+1)
7−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(1.2g、3.7mmol)の4N塩化水素のジオキサン(50mL)溶液の混合物を室温で3時間激しく撹拌した。反応物を減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。MS 220(M+1)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.70g、8.03mmol)及び酢酸(0.29、4.82mmol)を、N−Boc−4−アミノ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.36g、1.61mmol)とエチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(0.33g、1.93mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から12%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.24g)を得た。MS 379.2.
トリフルオロ酢酸(0.50mL)を、段階Aから得られた材料(0.24g、0.63mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に添加した。終夜撹拌後にトリフルオロ酢酸0.5mLをさらに添加した。さらに2時間後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル(5mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.31g、1.89mmol)を室温で添加した。2時間後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を1N NaOHとジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から15%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(0.089g)を得た。MS 305.3.
エチル4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.089g、0.29mmol)を1N NaOH(5mL)で希釈し、加熱還流した。4時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をMeOH:DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.12g)を得た。MS 233.3(M+1).
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、2.70mmol)及び酢酸(0.41、6.75mmol)を、N−Boc−3−アミノ−4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.50g、225mmol)とエチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(0.47g、2.70mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発して粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から12%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.47g)を得た。MS 379.3.
トリフルオロ酢酸(1.43g)を、段階Aから得られた材料(0.47g、1.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加した。終夜撹拌した後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル(5mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.62g、3.73mmol)を室温で添加した。2日後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を1N NaOHとジクロロメタンに分配し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から20%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.15g)を得た。MS 305.2.
エチル4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.15g、0.48mmol)を1N NaOH(10mL)で希釈し、加熱還流した。5時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をMeOH:DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.17g)を得た。MS 233.3(M+1).
2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.90g、17.3mmol)及びトリエチルアミン(1.75g、17.3mmol)を2−クロロニコチノニトリル(2.0g、14.4mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(29mL)溶液に連続して添加した。反応物を80℃で4時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(0.1トリエチルアミンを含む)0〜5%酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(2.80g)を得た。MS 270.3(M+1).
水素化アルミニウムリチウム(1.0M THF溶液、11.4mL、11.4mmol)を2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ニコチノニトリル(2.80g、10.4mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に0℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物(2.92g)を得た。MS 274.3(M+1).
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.78g、3.66mmol)及び酢酸(0.22g、3.66mmol)を、段階Bから得られた材料の一部(1.00g、<3.66mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(0.73g、3.66mmol)のジクロロエタン(20mL)溶液に室温で添加した。3時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物(1.83g)を得た。MS 457.3(M+1).
カルボニルジイミダゾール(0.65g、4.0mmol)を、段階Cから得られた材料のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に添加し、リテイン(retain)を150℃に加熱した。1日後にさらにカルボニルジイミダゾール(0.65g、4.0mmol)を添加し、反応物をさらに3時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から80%酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.35g)を得た。MS 483.3(M+1).
tert−ブチル4−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.21g、0.43mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、終夜撹拌した。次いで反応物を50℃に3時間加熱し、濃縮して標記化合物のビスTFA塩(0.11g)を得た。MS 233.3(M+1).
2,4−ジメトキシベンジルアミン(3.29g、19.7mmol)及びトリエチルアミン(1.99g、19.7mmol)を2−シアノ−3−フルオロピリジン(2.0g、16.4mmol)(Sakamoto等、Chem. Pharm. Bull.、1985、33、565〜71)のN,N−ジメチルアセトアミド(29mL)溶液に連続添加した。反応物を80℃で4時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(0.1トリエチルアミンを含む)0〜12%酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(3.25g)を得た。MS 270.3(M+1).
水素化アルミニウムリチウム(1.0M THF溶液、13.3mL、13.3mmol)を3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ピリジン−2−カルボニトリル(3.25g、12.1mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に0℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物(2.68g)を得た。MS 274.3(M+1).
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.16g、5.49mmol)及び酢酸(0.22g、3.66mmol)を、段階Bから得られた材料の一部(1.72g、3.66mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(0.88g、4.39mmol)のジクロロエタン(20mL)溶液に室温で添加した。3時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物(1.72g)を得た。MS 457.3(M+1).
カルボニルジイミダゾール(1.22g、7.53mmol)を、段階Cから得られた材料のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に添加し、リテインを150℃に終夜加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%から100%酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.10g)を得た。MS 483.3(M+1).
tert−ブチル4−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.10g、0.21mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、終夜撹拌した。反応物を濃縮して標記化合物のビスTFA塩(0.048g)を得た。MS 233.2(M+1).
硫化ジメチル−ボラン錯体(15.9mL、32mmol)を2−ニトロ−3−ビニルピリジン(2.4g、15.9mmol)(Yamaka等、Heterocycles、1992、34、2379〜2384)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にアルゴン下で添加した。反応物を20℃で2時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフランに再溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)及び30%過酸化水素溶液(20mL)と一緒に終夜撹拌した。塩化メチレンを添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物を精製(シリカゲル、0〜50%酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出)して標記化合物(0.300g)を得た。MS 169(M+1).
塩化メタンスルホニル(0.16mL、2.14mmol)を3−(2−ヒドロキシエチル)−2−ニトロピリジン(0.300g、1.78mmol)とトリエチルアミン(0.37mL、2.67mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にアルゴン下0℃で添加した。1時間後に反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。MS 247(M+1)
アジ化ナトリウム(1.16g、17.8mmol)を3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−2−ニトロピリジン(0.44g、1.78mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に添加し、次いで50℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。この材料をクロマトグラフ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチルのへキサン溶液、勾配溶出)にかけて黄色オイルの標記化合物(0.190g)を得た。MS 194(M+1).
3−(2−アジドエチル)−2−ニトロピリジン(0.190g、0.98mmol)のメタノール(5mL)溶液を炭素担持10%パラジウム(50mg)と一緒に1atm水素下、20℃で96時間撹拌した。混合物をセライトによってろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物(0.122g)を得た。
酢酸2滴を含む3−(2−アミノエチル)−2−アミノピリジン(0.122g、0.88mmol)と1−t−ブトキシカルボニル4−ピペリドン(0.177g、0.88mmol)のジクロロエタン(3mL)溶液を、出発材料がもはや消費されなくなるまでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.28g、1.33mmol)によって20〜75℃で処理した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%{0.1%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液、勾配溶出)によって精製して、黄色オイルの標記化合物(0.119g)を得た。MS 321(M+1).
3−[2−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニルアミノ)エチル]−2−アミノピリジン(0.119g、0.37mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.152g、0.94mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を、反応が完結するまでアルゴン下、20℃で撹拌した。水酸化ナトリウム(1mL、1M水溶液)を添加し、30分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮して標記化合物(144mg)を得た。MS 347(M+1).
3−[4−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジニル)]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアザピン−2−オン(0.129g、0.37mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液を塩化水素ガスで10分間飽和させた。減圧濃度して標記化合物の二塩酸塩(0.118g)を得た。MS 247(M+1)
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(Y.−J. Shi等、Tetrahedron、1999、55、909〜918)(0.150g、0.45mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.091g、0.45mmol)の無水テトラヒドロフラン(2.5mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン二塩酸塩(0.130g、0.45mmol)とトリエチルアミン(0.190mL)のジメチルスルホキシド(2.5mL)溶液を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製した。純粋画分を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を脱水し、ろ過し、濃縮した。生成物をメタノールにとり塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を減圧乾燥させて標記化合物(184mg、66%収率)を得た。MS 578.2118(M+1) 1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 8.02(d、J=8Hz、1H)、8.00(d、J=6Hz、1H)、7.80(d、J=3Hz、2H)、7.60(m、3H)、7.50(t、J=8Hz、2H)、7.45(m、1H)、7.39(d、J=7Hz、1H)、7.34(dd、J=6、8Hz、1H)、5.55(s、1H)、5.26(m、1H)、4.61(m、2H)、4.35(d、J=13Hz、2H)、3.08(q、J=13Hz、2H)、2.40(m、2H)、1.91(m、2H).
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.030g、0.090mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.018g、0.090mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.5mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.013mL、0.090mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル[4,5−c]ピリジン二臭化水素酸塩(0.034g、0.90mmol)とトリエチルアミン(0.065mL)のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液を添加した。反応物を室温にし、完結するまで撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.028g、45%収率)を得た。MS 578.2108(M+1)
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び2−オキソ−3−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンから上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 578.214(M+1)
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び2−オキソ−3−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(P.A. Carpino他、国際公開第96/35713号)から上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 578.2118(M+1)
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジンから上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 561.1999(M+1−H2O)
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び7−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン塩酸塩から上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 561.1999 (M+K) 617.16663
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.030g、0.090mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.018g、0.090mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.013mL、0.090mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。固体3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.90mmol)、続いてトリエチルアミン(0.065ml)を添加した。反応物を室温にし、1時間撹拌した。反応物を1N NaOHを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から15%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(0.013g、24%収率)を得た。MS 592.2286(M+1).
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.030g、0.090mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.018g、0.090mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.013mL、0.090mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。固体3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.90mmol)、続いてトリエチルアミン(0.065ml)を添加した。反応物を室温にし、1時間撹拌した。反応物を1N NaOHを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(0.014g、27%収率)を得た。MS 592.2276(M+1).
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.037g、0.112mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.0238g、0.112mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.011g、0.112mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.112mmol)のDMSO(1mL)溶液、続いてトリエチルアミン(0.055g)を添加した。反応物を室温にし、4時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.023g、29%収率)を得た。MS 592.2261(M+1).
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.037g、0.112mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.0238g、0.112mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.011g、0.112mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.103mmol)のDMSO(1mL)溶液、続いてトリエチルアミン(0.055g)を添加した。反応物を室温にし、4時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.0123g、20%収率)を得た。MS 592.2308(M+1).
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.015g、0.045mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.009g、0.045mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.5mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.006mL、0.045mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。3−(4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアザピン−2−オン二塩酸塩(0.014g、0.045mmol)のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液を添加し、続いてトリエチルアミン(0.022mL、0.16mmol)を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.014g)を得た。MS 606(M+1).
Claims (57)
- 式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
R1は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに、
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R2は、H並びに
1) C1−6アルキル、
2) C3−6シクロアルキル、
3) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
4) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
5) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
6) (F)pC1−3アルキル、
7) ハロゲン、
8) OR4、
9) O(CH2)SOR4、
10) CO2R4、
11) (CO)NR10R11、
12) O(CO)NR10R11、
13) N(R4)(CO)NR10R11、
14) N(R10)(CO)R11、
15) N(R10)(CO)OR11、
16) SO2NR10R11、
17) N(R10)SO2R11、
18) S(O)mR10、
19) CN、
20) NR10R11、
21) N(R10)(CO)NR4R11、及び
22) O(CO)R4
から独立に選択され、
R7は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
R4は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
R5は、H、置換又は非置換、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR4、N(R4)2、CO2R4及び(F)pC1−6アルキルから独立に選択され、
WはO、NR4又はC(R4)2であり、
XはC又はSであり、
YはO、(R4)2、NCN、NSO2CH3若しくはNCONH2であり、又はXがSであるときにはYはO2であり、
R3は、H、置換又は非置換、C1−C3アルキル、CN及びCO2R4から独立に選択され、
R6は、H並びに
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)pC1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR4、
i) O(CH2)SOR4、
j) CO2R4、
k) (CO)NR10R11、
l) O(CO)NR10R11、
m) N(R4)(CO)NR10R11、
n) N(R10)(CO)R11、
o) N(R10)(CO)OR11、
p) SO2NR10R11、
q) N(R10)SO2R11、
r) S(O)mR10、
s) CN、
t) NR10R11、
u) N(R10)(CO)NR4R11、及び
v) O(CO)R4
から独立に選択され、
R10及びR11は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1−C6アルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、R10とR11は結合して、非置換、又はR4から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
G−Jは、N、N−C(R5)2、C=C(R5)、C=N;C(R5)、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)2−C(R5)2、C=C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)=C(R5)、C(R5)−C(R5)2−N(R5)、C=C(R5)−N(R5)、C(R5)−C(R5)=N、C(R5)−N(R5)−C(R5)2、C=N−C(R5)2、C(R5)−N=C(R5)、C(R5)−N(R5)−N(R5)、C=N−N(R5)、N−C(R5)2−C(R5)2、N−C(R5)=C(R5)、N−C(R5)2−N(R5)、N−C(R5)=N、N−N(R5)−C(R5)2及びN−N=C(R5)から選択され、
Q、T、U及びVは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Q、T、U及びVの少なくとも1個かつ3個以下は窒素原子であり、Q、T、U又はVのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はR6から独立に選択される置換基で置換されており、
pは、q個の炭素を有する置換基の場合、0から2q+1であり、
mは0、1又は2であり、
nは0又は1であり、
sは1、2又は3である。) - R7が非置換フェニル、又は
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR5、
d) ハロゲン、
e) CO2R4、
f) S(O)mR5、
g) N(R4)2、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。 - R7が非置換ヘテロアリール、又は
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR5、
d) ハロゲン、
e) CO2R4、
f) S(O)mR5、
g) N(R4)2、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。 - R7が、非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR5、
f) CO2R4、
g) CON(R4)2、
h) S(O)mR5、及び
i) N(R4)2
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H及びC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルから選択される、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。 - R7が非置換複素環、又は
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR5、
f) CO2R4、
g) CON(R4)2、
h) S(O)mR5、及び
i) N(R4)2
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された複素環である、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。 - 不活性担体と請求項1に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の拮抗方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量をそのようなものを必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、前記患者における頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療し、管理し、寛解させ、又はそれらのリスクを軽減する方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤、血圧降下薬及び抗けいれん薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、5HT1B/1D作用物質、5HT1D作用物質及び5HT1F作用物質から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370及びPNU−142633から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がグルココルチコイドである、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、アンジオテンシンII拮抗物質、アンジオテンシンI拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される血圧降下薬である、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項23に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項25に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、チモロール、プロパノロール(propanolol)、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン(nisolipine)、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミド(civamide)から選択される、請求項27に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びNE再取り込み阻害薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項29に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素A又はBから選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン1拮抗物質、NR2B拮抗物質、サブスタンスP拮抗物質、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、AMPA/KA拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 前記第2の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記第2の薬剤がアプレピタントである、請求項32に記載の方法。
- 片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンH1拮抗物質からなる群から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。 - 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤及び抗けいれん薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、5HT1B/1D作用物質、5HT1D作用物質及び5HT1F作用物質から選択される、請求項36に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370及びPNU−142633から選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項36に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項36に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がグルココルチコイドである、請求項36に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項36に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項42に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項36に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
アンジオテンシンII拮抗物質、アンジオテンシンI拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項45に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項47に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミドから選択される、請求項49に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びNE再取り込み阻害薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項51に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素A又はBから選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン1拮抗物質、NR2B拮抗物質、サブスタンスP拮抗物質、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、AMPA/KA拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。 - 前記第2の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項54に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤がアプレピタントである、請求項54に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンH1拮抗物質からなる群から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
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