MX2008015906A - Antagonistas del receptor del peptido relacionado con el gen de calcitonina. - Google Patents

Antagonistas del receptor del peptido relacionado con el gen de calcitonina.

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Hayley Binch
Daniele Bergeron
Pramod Joshi
Andreas Termin
Jon Come
Corey Gutierrez
Sara Hadida-Ruah
Sanghee Yoo
Suganthi Nanthakumar
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Abstract

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de CGRP, a sus composiciones farmacéuticas y a métodos para tratar enfermedades y condiciones patológicas mediadas por el receptor de CGRP.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PEPTIDO RELACIONADO CON EL GEN ß DE CALCITONINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de CGRP, a-, sus composiciones farmacéuticas y a métodos para tratar enfermedades y condiciones patológicas mediadas por el receptor de CGRP.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El CGRP (Péptido relacionado con el gen de calcitonina) es un péptido de 37 aminoácidos naturales 37 que se genera por el procesamiento alternativo especifico de tejido del ARN mensajero de calcitonina y está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. CGRP se localiza predominantemente en las neuronas aferentes sensoriales y centrales y media varias acciones biológicas, que incluyen la vasodilatación . El CGRP se expresa en formas alfa y beta que varían en uno y tres aminoácidos en la rata y el hombren, respectivamente. CGRP-alfa y CGRP-beta exhiben propiedades biológicas similares. Cuando se liberan de la célula, CGRP inicia sus respuestas biológicas al unirse a receptores específicos de la superficie celular que se acoplan predominantemente a la activación de adenililciclasa . Se han identificado receptores de CGRP se evaluaron en forma REF. : 198959 farmacológica en varios tejidos y células, que incluyen las de origen cerebral, cardiovascular, endotelial y de músculo liso.
CGRP es un vasodilatador potente que ha sido implicado en la patología de los trastornos cerebrovasculares tales como migraña y cefalea en racimo. En los estudios clínicos, se halló que se producen niveles elevados de CGRP en la vena yugular durante los ataques de migraña (Goadsbi et al., Ann . Neurol., 1990, 28, 183-187) . CGRP activa los receptores en el músculo liso de los vasos intracraneanos, lo que lleva al aumento · de vasodilatación, el cual se piensa que es la mayor fuente del dolor de la cefalea durante los ataques de migraña (Lance, Headache Patogénesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines y Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9) . la arteria meníngea media, la principal arteria de la duramadre, está inervada con fibras sensoriales provenientes del ganglio de trigémino que contiene varios neuropéptidos , que incluyen CGRP. La estimulación del ganglio del trigémino en gato produjo niveles aumentados de CGRP y en los seres humanos, la activación del sistema del trigémino causó enrojecimiento facial y niveles aumentados de CGRP en la vena yugular externa (Goadsbi et al., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196) . La estimulación eléctrica de la duramadre aumentó el diámetro de la arteria meníngea media, un efecto que fue bloqueado por la administración previa de CGRP (8-37), un antagonista del péptido CGRP (Williamson et al., Cefalalgia, 1997, 17, 525-531). La estimulación del ganglio del trigémino aumentó la irrigación sanguínea facial en la rata, que fue inhibida por CGRP (8-37) (Escott et al., Brain Res. 1995, 669, 93-99) . La estimulación eléctrica del ganglio del trigémino en mono tití produjo un aumento de la irrigación sanguínea facial que se pudo bloquear con un antagonista no peptídico de CGRP BIBN4096BS (Doods et al., Br . J. Pharmacol., 2000, 129, 420-423) . En consecuencia, los efectos vasculares de CGRP se pueden atonuar, evitar o revertir con un antagonista de CGRP. En ensayos clínicos informados recientemente, se comunicó que el antagonista del receptor de CGRP BIBN 4096 BS es efectivo para tratar los ataques de migraña agudos (Olesen et al., N. Engl. J. Med. 2004, 350:1104-1110). Se demostró que la vasodilatación mediada por CGRP de la arteria meníngea media de rata sensibiliza las neuronas del nucleus caudalis del trigémino (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Relatod Peptide (CGRP) , Amilin and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247). De modo similar, la distensión de los vasos sanguíneos durales durante la cefalea migrañosa puede sensibilizar las neuronas del trigémino. Algunos de los síntomas asociados de migraña, que incluyen dolor extracraneano y alodinina facial, pueden ser el resultado de las neuronas del trigémino sensibilizadas (Burstein et al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624). UN antagonista de CGRP puede ser beneficioso para atonuar, evitar o revertir los efectos de la sensibilización neuronal. La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas de CGRP los hace agentes farmacéuticos útiles para los trastornos que incluyen CGRP en seres humanos y animales, pero en particular en seres humanos. Los trastornos incluyen migraña y cefalea en racimo (Doods, Curr. Opin. Inves. Drugs, 2001, 2 (9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cefalalgia, 1994, 14, 320-327); cefalea crónica tipo tensional (Ashina et al., Neurologi, 2000, 14, 1335-1340); dolor (Yu et al., Eur. J. Pharm. , 1998, 347, 275-282); dolor crónico (Hulsebosch et al., Pain, 2000, 86, 163-175); inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goiet et al., Acta Phisiol. Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmón et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); dolor ocular (Mai et al. Cefalalgia, 2002, 22, 195-196), dolor dental (Awawdeh et al., Int. Endocrin. J. , 2002, 35, 30-36), diabetes mellitus no dependiente de insulina (Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265); trastornos vasculares; inflamación (Zhang et al., Pain, 2001, 89, 265) , artritis, hiperreactividad bronquial, asma, (Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini et al., Am. J. Phisiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng et al., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791); shock, sepsis (Beer et al., Crit. Care Med. , 2002, 30 (8), 1794-1798); síndrome de abstinencia de opiáceos (Salmón et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358) tolerancia a la morfina (Menard et al., J. Neurosci., 1996, 16 (7), 2342-2351); sofocos en hombres y mujeres (Chen et al., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urologi, 2001, 166, 1720-1723) ; dermatitis alérgica (Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43 (3), 137-143); psoriasis; encefalitis, trauma cerebral, isquemia, accidente cerebrovascular, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas (Rohrenbeck et al., Neurobiol. de Disease 1999, 6, 15-34); enfermedades cutáneas (Geppetti y Holzer, Eds . , Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Ratón, Fia.), enrojecimiento cutáneo neurogénico, color rosáceo de la piel y eritema; tinnitus (Herzog et al., J. Membrane Biologi, 2002, 189(3), 225); enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del colon irritable, (Hoffman et al. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2002, 37(4) 414-422) y cistitis. De particular importancia es el tratamiento agudo o profiláctico de cefalea, que incluye migraña y cefalea e n racimo. La presente invención se refiere a los compuestos que son útiles como ligandos para los receptores de CGRP, en particular antagonistas de los receptores de CGRP, sus composiciones farmacéuticas y sus usos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de la fórmula I: I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son útiles como antagonistas de los receptores CGRP y en consecuencia las patologías mediadas por CGRP. La presente invención también provee farmaceutical composiciones farmacéuticas y sus usos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 2. Compuestos y definiciones : Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general con anterioridad y también se ilustran por medio de las clases, subclases y especies descritas en la presente. Tal como se usan en la presente, se han de aplicar las siguientes definiciones, salvo que se indique otra cosa. A los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75° Ed. Además, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry" , 5° Ed., Smith, M.B. y March, J. , eds . John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan a la presente como referencia. Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes , tales como se ilustran en general con anterioridad, o como se ejemplifica mediante las particulares clases, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se use indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", sea precedido por término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en determinada estructura con el radical de un sustituyente especifico. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en determinada estructura puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención de preferencia son el resultado de la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se sujetan a condiciones para permitir su producción, detección, y, de preferencia, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los objetos descritos en la presente. En algunas formas de modalidad, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno no sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana . El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (también mencionado en la presente como "carbociclo" , "cicloalifático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de modalidad, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de modalidad, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de modalidad, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras formas de modalidad más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos.. En algunas formas de modalidad, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monociclico o hidrocarburo Ce-Ci4 triciclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillos biciclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos y sus híbridos tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquil ) alquenilo . Los grupos cicloalifático apropiados incluyen cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico (por ejemplo, decalina) , bicicloalquilo en puente tales como norbornilo o [ 2 , 2 , 2 ] biciclo-octilo o triciclico en puente como adamantilo. El término "heteroalifático" , tal como se usa en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados, de forma independiente, por uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos e incluyen grupos "heterociclo" , "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" . El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos no aromáticos, monociclicos , biciclicos o triciclicos en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de forma independiente. En algunas formas de modalidad, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo, en donde uno a varios miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo cualquier forma oxidada de ellos, por ejemplo, S=0, S02, etc.; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno substituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3, 4-dihidro-2fí-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . Los términos "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alifático o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halo. El término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I . Los ejemplos de haloalifático incluyen -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2- o perhaloalquilo, como -CF2CF3. El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilo tal como se define en la presente más abajo. El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monociclicos , biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes. Los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; -R°; -0R°; -SR°; 1,2-metilendioxi; 1 , 2-etilendioxi ; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2)i-2(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N ( R°) 2 ; -NR°C (S) N (R°) 2; -NR°C02R°; NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; -NR°NR°C02R°; -C(0)C(0)R°; C (0) CH2C (0) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C (0) N (R°) 2; C(S)N(R°)2; -C (=NH) -N (R°) 2, -0C (0) N (R°) 2; -0C(0)R°; -C(0)N(0R°) R°; -C(N0R°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S (0) R°; -NR°S02N(R°)2; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; -C (=NH) -N (R°) 2; o -(CH2)o-2NHC(0)R°, en donde cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterociclico no sustituido de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph) o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en los mismos sustituyentes o diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R°, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° están seleccionados de NH2, NH (alifático Ci_4) , N (alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci_4, OH, 0 (alifático Ci-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , 0 (haloalifático Ci_ ) , o halo (alifático Ci_ 4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R° no está sustituido. Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes . Sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos que se enumeraron con anterioridad para un carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC (0) R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , o =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2, NH (alifático C1-4) , N (alifático Ci_4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, 0 (alifático Ci-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C1-4) , 0 (haloalifático Ci_4) o halo (alifático Ci-4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R* no está sustituido . Los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático están seleccionados de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, - CH2(Ph) opcionalmente sustituido, - (CH2) 1-2 ( Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros o un anillo heterociclico que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxigeno, nitrógeno o azufre o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R+, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el grupo fenilo de R+ están seleccionados de NH2, NH (alifático C1-4) , N (alifático Ci-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C1-4) , O (halo alifático C1-4) , o halo (alifático C1-4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 de R+ no está sustituido. La expresión "sistema de anillos espirocíclicos" se refiere a un resto que comprende dos anillos o más, en donde al menos un anillo tiene dos puntos de unión con otro anillo a través de un átomo de carbono común del anillo. Como se detalló con anterioridad, en algunas formas de modalidad, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente) , se puede tomar junto con los átomos a los que cada variable está unida para formar un anillo heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se toman juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo variable incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas a diferentes átomos y se toman juntas con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones estas dos apariciones de R° se toman juntas con los átomos de oxigeno a los que están unidas para formar un anillo fusionado con oxígeno de 6 miembros: Se apreciará que una variedad de otros anillos se pueda formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se tomen juntas con los átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser limitativos . Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros conformacionales (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas de análisis o sondas en ensayos biológicos. El término "aril-alifático C1-C6-" y similares significa que el grupo arilo está unido con la molécula central por medio de un ligador alifático Cl a C6. Por ejemplo, el término "aril-C2-alquilo" significa que un grupo -CH2CH2Ph o un grupo feniletilo está unido con la molécula central. En una forma de modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I: I en donde: X es S, SO o S02; Z1 es un enlace o NR7, 0, S, CH2, C(0) o NR7C(0)NR7, en donde R7 es hidrógeno, alifático C1-C4 o C (0) alifático Cl- C4; Z2 es un enlace, O, CH20 o C(0); el anillo A es fenilo o un anillo heterociclico o heteroarilo de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo o heterociclico de 10-14 miembros, en donde el anillo heterociclico o heteroarilo tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N o S; en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; en donde : Z2 es un enlace, Z1 es un enlace, NR7, O, S, CH2, C(O) o NR7C(0)NR7; o en donde : Z1, Z2 y R6 están ausentes, el anillo A no es aromático y el anillo A junto con el anillo B forman un sistema de anillos espirociclicos ; R6 es hidrógeno o alifático C1-C4; m es 1-3; n es 1-3; con la condición de que m+n sea = 4; RY es arilo, heteroarilo, cicloalifático, alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, heterociclil-alifático C1-C6- o cicloalifático-alifático Cl-C6-; en donde RY está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2; Rx es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alifático Cl-C6, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, en donde Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3; o dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos arilo, heteroarilo o heterociclico monociclicos de 3-9 miembros, biciclicos de 9-14 miembros o triciclicos de 12-14 miembros, en donde cada anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde el sistema de anillos formado por dos Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R4; Rz está ausente, es hidrógeno, CN, alifático C1-C6, halo-alifático C1-C6, O-alifático C1-C6, 0- (halo-alifático C1-C6) , halo, aril-alifático C1-C6 o heteroaril-alifático C1-C6; =^ es un enlace simple o un enlace doble; con la condición de que, cuando es un enlace doble, entonces Rz y uno de Rw esté ausente; cada Rw está, de modo independiente, ausente, es hidrógeno, halo, oxo, alifático C1-C6, halo-alifático C1-C6, -O-alifático C1-C6, -0- (halo-alifático C1-C6) , arilo, aril-alifático C1-C6-, cicloalifático C3-C7; o dos Rw tomados juntos forman un cicloalifático C3-C7 o anillo heterociclico opcionalmente sustituidos, en donde el anillo heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde el anillo formado por dos Rw está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R5; en donde cada aparición de R1, R2, R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-R ; en donde Q es un enlace o es una cadena de alifático Cl-C6, en donde hasta dos unidades de raetileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2 , S02NR, NRSO2NR , O, S o NR; ' ' en donde cada aparición de RM está seleccionado, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O) N (R' ) 2, NR' C02R' , C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02R' , NR'S02N(R' )2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; en donde cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RK; y cada aparición de RK está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON(Rv)2, -NRvC02RV, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -0C0N(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, NRvS02N (Rv) 2 , -C0C0Rv, -COCH2CORv, -OP(O) (0RV)2, -P(O) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; y en donde cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RM1; y cada aparición de RM1 está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, - CN, -0RT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, -NRTCON (RT) 2, -NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, 0P(0) (0RT)2, -P(0) (0RT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R' es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rü; y cada aparición de Rü está seleccionada, de modo independiente, de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de -RQ1 y que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o Ru es -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -ORQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQC0RQ, -NRQCON ( RQ) 2 , -NRQC02RQ, -C0RQ, -C02RQ, -OCORQ, -CON(RQ)2, -C(=N-CN), -OCON(RQ)2, -SORQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, -NRQS02N ( RQ) 2 , -COCOR0, -COCH2CORQ, -OP(O) (0RQ)2, -P(O) (ORQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -P0(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ y RQ1 son hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -ORs, -SRS, -N(RS)2, -NRsCORs, -NRsC0N ( Rs ) 2 , -NRsC02Rs, -CORs, -C02RS, -OCORs, -CON(Rs)2, -C(=N-CN), 0C0N(Rs)2, ~S0Rs, -S02Rs, -S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N (Rs) 2, -COCORs, -COCH2CORs, -OP(0) (ORs)2, -P(0) (0RS)2, -0P(0)20Rs, P(0)20Rs, -P0(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido. En una forma de modalidad de la fórmula I, Z2 es un enlace, R6 es hidrógeno y Z1 es un enlace. En otra forma de modalidad de la fórmula I, Z2 es un enlace, R6 es hidrógeno y Z1 es NR7, O, S, CH2, C(0) o NR7C(0)NR7. En una forma de modalidad de la fórmula I, Z2-R6 es diferente de hidrógeno y Z1 es un enlace. En una forma de modalidad de la fórmula I, Z2-R6 es diferente de hidrógeno y Z1 es NR7, O, S, CH2, C(0) o NR7C(0)NR7.
En una forma de modalidad de la fórmula I, es un enlace simple. En una forma de modalidad de la fórmula I, =^ es un enlace simple y ambos Rw son hidrógeno. En una forma de modalidad de la fórmula I, Rz, de estar presente, es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo Cl-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I, Rz, de estar presente, es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt. En una forma de modalidad de la fórmula I, al menos un Rw es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I, al menos un R es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt. En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rw es hidrógeno y el otro Rw es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I, uno de Rw es hidrógeno y el otro Rw es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt. En una forma de modalidad de la fórmula I, RY Es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios halo, OH, -alcoxi C1-C4, -alcoxi Cl-C4-carbonilo o di- (alquil C1-C4 ) amino- . En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1- (metoxicarbonil) -3-metil-butilo, 1- (hidroximetil ) -3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2-(dietilamino) etilo, l-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoro-propilo o 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propilo . En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo o 2-metil-propilo. En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es cicloalifático C3-C8 o un alifático C1-C6- sustituido con cicloalifático C3-C8. En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es cicloalquilo C3-C6 o un alquilo C1-C6- sustituido con cicloalquilo C3-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetil-, ciclopropilmetil-o ciclohexiletil- . En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es piridilalquil (C1-C6)-, tetrahidrofuranil (alquil C1-C6)- o N-(alquil C1-C4 ) -pirrolidinil- (alquil C1-C6)-. En una forma de modalidad de la fórmula I, tetrahidrofuran-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-etil-, piridin-2-il-etil-, piridin-4-il-metil- , lH-indazol- -il- o 2- (N-metil) -pirrolidin-2-il-etil- . En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es fenilo o alifático C1-C6- sustituido con (fenilo) , cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S. En una forma de modalidad de la fórmula I, RY es fenilo, 2 , 6-difluorofenilo, bencilo, 4-fluorofenilmetil-, 4-morfolinofenil-, 2-piperidinilfenil- o feniletil-. En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, fenilo, halógeno, cicloalifático C3-C6 o un anillo heterociclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Ru, en donde el anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o piridilo con hasta 2 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes R , en donde el anillo heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, 0 o S. En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo sustituido con un anillo heterociclico de 4-7 miembros en la posición 2 y un halógeno en la posición 3. En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o fenilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4- t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4- t-butoxicarbonil-piperazin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-1-il) piperidina, piridil ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-ilo o 1- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazin-l-ilo. En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es piridilo o piridilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4- t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-1-ilo, 4- t-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin- 1-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-1-il ) piperidina , piridil ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-ilo o 1- (2, 2, 2-trifluoroetil ) piperazin-l-ilo . En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6-, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, aralquiloxi, di (alifático C1-C6) amino-, -O-alifático C1-C6, -S (0) -alifático C1-C6 o -S (0) 2-alifático C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un cicloalifático C3-C7 o un anillo heterocicloalifático opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes R3 y que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de 0, N o S, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con uno o varios anillos fenilo o heteroarilo . En una forma de modalidad de la fórmula I, el Rx está seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2.fi-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo o piperidinilo . En una forma de modalidad de la fórmula I, dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos arilo, heteroarilo o heterociclico monociclicos de 3-9 miembros, biciclicos de 9-14 miembros o triciclicos de 12-14 miembros, en donde cada anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde el sistema de anillos formado por dos Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R4. En una forma de modalidad de la fórmula I, el sistema de anillos está seleccionado de 9H-fluroen-9-ilo, tetrahidro-2H- piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo o l-bencil-piperidin-4-ilo . En otra forma de modalidad de la fórmula I, el compuesto es de la fórmula I-A: en donde : el anillo A es un anillo heterociclico de 4-7 miembros que forma un sistema de anillos espirociclicos con el anillo piperidina a través del átomo de carbono CA, en donde el anillo A está opcionalmente fusionado con un anillo fenilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; en donde el anillo A, además del átomo de nitrógeno del anillo, tiene hasta dos heteroátomos del anillo adicionales seleccionados de 0, o S; en donde el anillo A, además del grupo oxo, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; R1, Rx, RY, Rz, Rw y X son como se definen en la presente.
En una forma de modalidad de la fórmula I-A, es un enlace simple y Rz, de estar presente, es hidrógeno. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, =^=-= es un enlace simple y Rz es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -0-alquilo C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, Rz, de estar presente, es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt . En una forma de modalidad de la fórmula I-A, al menos un Rw es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -0-alquilo C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, al menos un Rw es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, = es un enlace simple, un Rw es hidrógeno y el otro Rw es alquilo Cl-C6, haloalquilo C1-C6 u -0-alquilo C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, un R es hidrógeno y el otro Rw es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, =^ es un enlace simple y cada R es hidrógeno. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi Cl-C4-carbonilo o di- (alquil C1-C4) amino-. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1- (metoxicarbonil) -3-metil-butilo, 1-(hidroximetil ) -3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2- (dietilamino) etilo, l-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 3 , 3 , 3-trifluoro-propilo o 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propilo . En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo o 2-metil-propilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es cicloalifático C3-C8 o un alifático C1-C6- sustituido con cicloalifático C3-C8. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es cicloalquilo C3-C6 o un alquilo C1-C6- sustituido con cicloalquilo C3-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetil-, ciclopropilmetil-o ciclohexiletil- .
En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es piridilalquil (C1-C6)-, tetrahidrofuranil (alquil C1-C6)-, N-(alquil C1-C4) -pirrolidinil- (alquil C1-C6)-. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es tetrahidrofuran-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-etil-, piridin-2-il-etil-, piridin-4-il-metil-, lH-indazol-5-il- o 2- (N-metil ) -pirrolidin-2-il-etil- . En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es fenilo o alifático C1-C6- sustituido con (fenilo) opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
En una forma de modalidad de la fórmula I-A, RY es fenilo, 2 , 6-difluorofenilo, bencilo, 4-fluorofenilmetil-, 4-morfolinofenil-, 2-piperidinilfenil- o feniletil-. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, es un enlace simple, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, fenilo, halógeno, cicloalifático C3-C6 o un anillo heterociclico de 4-7 miembros con hasta 3 sustituyentes Rü, en donde el anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o piridilo con hasta 2 sustituyentes R5 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclico de 4-7 miembros con hasta 2 sustituyentes Rü, en donde el anillo heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, 0 o S. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo sustituido con un anillo heterociclico de 4-7 miembros en la posición 2 y un halógeno en la posición 3. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o fenilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin^l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4- t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4- t-butoxicarbonil-piperazin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-1-il ) piperidina , piridil ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-ilo o 1- (2, 2, 2-trifluoroetil ) piperazin-l-ilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es piridilo o piridilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4- t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4- t-butoxicarbonil-piperazin-1- ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, ' l-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-1-il) piperidina, piridil ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-ilo, 1- (2, 2, 2-trifluoroetil ) piperazin-l-ilo . En una forma de modalidad de la fórmula I-A, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6-, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, aralquiloxi, di (alifático C1-C6) amino-, -O-alifático C1-C6, -S (0) -alifático C1-C6 o -S (0) 2-alifático C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, al menos un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un cicloalifático C3-C7 o un anillo heterocicloalifático opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes R3 y que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de 0, N o S, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con uno o varios anillos fenilo o heteroarilo . En una forma de modalidad de la fórmula I-A, el Rx está seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo o piperidinilo . En una forma de modalidad de la fórmula I-A, es un enlace simple, dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos arilo, heteroarilo o heterociclico monociclicos de 3-9 miembros, biciclicos de 9-14 miembros o triciclicos de 12-14 miembros, en donde cada anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde el sistema de anillos formado por dos Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R4. En una forma de modalidad de la fórmula I-A, el sistema de anillos está seleccionado de 9H-fluroen-9-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo o l-bencil-piperidin-4-ilo . En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A está seleccionado de: A-i A-ii; A-iii o A-iv; en donde : p es 0-2; q es 0-2; con la condición de que p+q = 2; cada uno de WA y WB está seleccionado, de modo independiente, de NR1, O, S, SO, S02, C(R1)2 o ^CR1 (cuando p o q es 2) ; WE es -C(R1)2, =C(R1)-, =N- o -N ( R1 ) - ; WF está ausente o está seleccionado de -C(R1)2^ =C(R1)-, =N- o -NÍR1)-; con la condición de que tanto WE como WF no sean simultáneamente =N- o -NÍR1)-; el anillo Bl es un anillo fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; y R es como se define en la presente. En otra forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A tiene la fórmula A-i . En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A tiene la fórmula A-ii. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A tiene la fórmula A-iii. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A tiene la fórmula A-iv. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, ambos, WE y F son =C (R1) . En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WE es =C (R1) - y WF is =N-. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, p es 0 y q es 0. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, p es 1 y q es 0. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, p es 0 y q es 2. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WA es NR1. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, A es O.
En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WA es C(R1)2. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WA es C(R1)2 y R1 es hidrógeno. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WB es NR1. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WB es O.
En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WB es CÍR1),. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, WB es C(R1)2 y R1 es hidrógeno. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, p es 2 y WA es C (R1) 2-C (R1) 2 o -CR^CR1-. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, q es 2 y wB es C (R1) 2-C (R1) 2 o -CR^CR1-.
En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A está seleccionado de: A-i-a A-i-b A-i-c A-i-d A-i-h A-i-i A-i-j A-i-k o A-i-1; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A está seleccionado de: A-i-e A-i-f o A-i-g; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En una forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el anillo A está seleccionado de: A-ii-a A-ii-b A-ii-c 0 A-ii-d; en donde el sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En una forma de modalidad de la fórmula 1 o I-A, el anillo A está seleccionado de: A-ii-e A-ii-f A-ii-g A-ii-h 11-1 A-ii-j ; donde sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En otra forma de modalidad de la fórmula I o I-A, el compuesto es de la fórmula I-B: en donde el anillo A es un anillo heterociclico de 4-7 miembros opcionalmente fusionado con un anillo fenilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; en donde el anillo A, además del átomo de nitrógeno del anillo, contiene hasta dos heteroátomos del anillo adicionales seleccionados de 0, o S; en donde el anillo A, además del grupo oxo, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustitu entes R1; R1, Rx, RY y X son como se definen en la presente. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi Cl-C4-carbonilo o di- (alquil C1-C4 ) amino- . En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1- (metoxicarbonil) -3-metil-butilo, 1-(hidroximetil ) -3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2- (dietilamino) etilo, l-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoro-propilo o 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo o 2-metil-propilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es cicloalifático C3-C8 o un alifático C1-C6- sustituido con cicloalifático C3-C8. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es cicloalquilo C3-C6 o alquil C1-C6- sustituido con cicloalquilo C3-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetil-, ciclopropilmetil-o ciclohexiletil- . En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es piridilalquil (C1-C6)-, tetrahidrofuranil (alquil C1-C6)-, N- (alquil C1-C4) -pirrolidinil- (alquil C1-C6)-. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es tetrahidrofuran-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-etil-, piridin-2-il-etil-, piridin-4-il-metil-, lH-indazol-5-ilo o 2- (N-metil ) -pirrolidin-2-il-etil- . > En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es fenilo o alifático C1-C6 sustituido con (fenilo) cada uno opcionalmente sustituido con hasta 5 sust ituyentes R2 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, RY es fenilo, 2 , 6-difluorofenilo, bencilo, 4-fluorofenilmetil-, 4-morfolinofenil-, 2-piperidinilfenil- o feniletil-. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Rx es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, fenilo, halógeno, cicloalifático C3-C6 o un anillo heterociclico de 4-7 miembros con hasta 3 sustituyentes Ru, en donde el anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Rx es fenilo o piridilo con hasta 2 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes Rü, en donde el anillo heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Rx es fenilo sustituido con un anillo heterociclico de 4-7 miembros en la posición 2 y un halógeno en la posición 3. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Rx es piridilo, fenilo o fenilo sustituido con piperazina, 4-metil- piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4-t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-tf-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il ) piperidina, piridil (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-l-ilo o l-(2,2,2-trifluoroetil ) piperazin-l-ilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Rx es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6-, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, aralquiloxi, di (alifático C1-C6) amino-, -O-alifático C1-C6, -S (O) -alifático C1-C6 o -S (0)2-alifático C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Rx es un cicloalifático C3-C7 o un anillo heterocicloalifático opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes R3 y que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con uno o varios anillos fenilo o heteroarilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, el anillo fusionado está seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo o piperidinilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, el anillo A está seleccionado de: A-v o A-vi ; en donde: Wc es -CÍR1^, C(0) o =CR1-; r es 0-2; WD es N o =C-; WE es -C(R1) 2, =C(R1)-, =N- o -N ( R1 ) - ; WF está ausente o está seleccionado de -C(R1)2, =C(R1)-, =N- o -NfR1)-; con la condición de que tanto WE como WF no sean simultáneamente =N- o -NÍR1)-; Y es C (O) , S (O) o S (O) 2; el anillo Bl es un anillo fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes r1; y es un enlace simple o un enlace doble; R1 es como se define en la presente. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Wc es -CÍR^z. En otra forma de modalidad de la fórmula I-B, Wc es =CR1- En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Wc es C (0) .
En una forma de modalidad de la fórmula I-B, r es 0. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, r es 1. En una forma de modalidad de la fórmula I- B, r es 2. En una forma de modalidad de la fórmula I- B, WD es N . En una forma de modalidad de la fórmula I- B, WD es =C-. En una forma de modalidad de la fórmula I- B, Y es C (0) . En una forma de modalidad de la fórmula I- B, Y es S (0) . En una forma de modalidad de la fórmula I- B, Y es S(0)2.
En una forma de modalidad de la fórmula I -B, el anillo está seleccionado de: A-v-a A-v-b A-v-c A-v-d A-v-i A-v-j o A-v-k; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1.
En una forma de modalidad de la fórmula I-B, el anillo A está seleccionado de: o A-vi-I; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de alifático C1-C6, alifático Cl-C6-oxi, haloalifático C1-C6, CN, halo, oxo, cicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido o un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, furanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En una forma de modalidad de la fórmula I-B, en R1, Q es un enlace. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, en R1, Q-RM es Q-R' . En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Q está presente y R es hidrógeno. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, Q está presente y R es alifático C1-C6. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, R es metilo, etilo, propilo o butilo. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, R' es hidrógeno . En una forma de modalidad de la fórmula I-B, R' es un grupo alifático C1-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3 u OCHF2, en donde hasta dos unidades de metileno del alifático C1-C8 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH (alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N (alquil C1-C4)C02-, -O-, - (alquil C1-C4) CO (alquil C1-C4)-, -OCON (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, -N (alquil C1-C4)-, -S02N (alquil C1-C4)-, N (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02 (alquil C1-C4)-. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, R' es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -C0-, -CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -0C0-, - N (alquil C1-C4)C02-, -0-, - (alquil C1-C4 ) CO (alquil C1-C4)-, t OCON (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, - (alquil Cl-C4)-, -S02N (alquil C1-C4)-, N (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4) S02N (alquil C1-C4)-. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, R' es un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquil C1-C4)C02-, -0-, -N (alquil C1-C4 ) CON (alquil C1-C4)-, -OCON (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, - (alquil Cl-C4)-, -S02N (alquil C1-C4)-, N (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4) S02N (alquil C1-C4)-. En una forma de modalidad de la fórmula I-B, dos apariciones de R' se toman juntas con los átomos a los que están unidas para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -OCO-, - (alquil C1-C4)C02-, -O-, -N (alquil C1-C4 ) CO ( alquil C1-C4)-, -OCON (alquil C1-C4)-, - (alquil Cl-C4)CO-, -S-, -N (alquil Cl-C4)-, -S02N(alquil C1-C4)-, N (alquil C1-C4)S02- o - (alquil C1-C4) S02N (alquil C1-C4)-. En una forma de modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la Tabla 1 y la Tabla 1A. En otra forma de modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la Tabla 1. En otra forma de modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la Tabla 1A. En otra forma de modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la Tabla 1A y la Tabla 1, excepto por los números de compuestos 85, 97 y 105. En otra forma de modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la Tabla 1 excepto por los números de compuestos 85, 97 y 105. En una forma de modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I' : en donde: X es S, SO o S02; Z está presente o ausente; en donde : cuando Z está presente, entonces el anillo A se une con el anillo B a través de un enlace simple; cuando Z está ausente, entonces el anillo A junto con el anillo B forma un sistema de anillos espirociclicos ; el anillo A es un anillo heterociclico o heteroarilo de 4-7 miembros o un anillo heterociclico biciclico de 10-14 miembros, en donde el anillo A tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N o S; en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; m es 1-3; n es 1-3; con la condición de que m+n sea = 4; RY es arilo, heteroarilo, cicloalifático, alifático C1-C6, aril-alifático o cicloalifático-alifático; en donde RY está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2; Rx es hidrógeno, halo, arilo, heteroarilo, alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, en donde Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3; o dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterociclico de 3-9 miembros, en donde el anillo heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R3; en donde el anillo formado por dos Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R4; Rz está ausente, hidrógeno, CN, alifático C1-C6, halo-alifático C1-C6, O-alifático C1-C6, O- (halo-alifático C1-C6) , halo, aril-alifático C1-C6 o heteroaril-alifático C1-C6; es un enlace simple o un enlace doble; con la condición de que, cuando es un enlace doble, entonces R y uno de Rw está ausente; Rw es, de modo independiente, hidrógeno, halo, oxo, alifático C1-C6, halo-alifático C1-C6, O-alifático C1-C6, 0-(halo-alifático C1-C6) , arilo, aril-alifático C1-C6, cicloalifático C3-C7; o dos R tomados juntos forman un cicloalifático C3-C7 o anillo heterociclico opcionalmente sustituidos, en donde el anillo heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde el anillo formado por dos R está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R5; en donde cada aparición de R1, R2, R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-RM; en donde Q es un enlace o es una cadena de alifático Cl-C6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, 0, S o NR; en donde cada aparición de RM está seleccionado, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R' )2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C (0) R' , C02R' , 0C(0)R', C(0)N(R')2, 0C(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02R' , NR'S02N(R' )2, C(0)C(0)R' o C (0) CH2C (0) R' , en donde cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido; en donde cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Cl-8, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o ¦ en donde R y R' tomados junto con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad, ^= es un enlace doble y Rz y uno de Rw está ausente; En otra forma de modalidad, = es un enlace simple. En otra forma de modalidad, uno o Rw es hidrógeno y el otro no es. En otra forma de modalidad, ambos R son hidrógeno. En una forma de modalidad, m es 1 y n es 1. En otra forma de modalidad, m es 1 y n es 2. O bien, m es 2 y n es 1. O bien, m es 2 y n es 2. En otra forma de modalidad, Rz es alquilo C1-C6 o halo-alquilo C1-C6. O bien, R es -O-alquilo C1-C6. Rz de ejemplo incluye flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, O e, OEt, etc . En otra forma de modalidad, Rw es alquilo C1-C6 o halo-alquilo C1-C6. O bien, Rw es -O-alquilo C1-C6. R de ejemplo incluye flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe, OEt, etc. En otra forma de modalidad, dos Rw, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C9 opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo de 3-9 miembros. Estos anillos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una forma de modalidad, RY es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios halo, OH, alcoxi Cl-C4, alcoxi Cl-C4-carbonilo o di- (alquil Cl-C4)amino. Las formas de modalidad de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3, 3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1- (metoxicarbonil ) -3-metil-butilo, 1- (hidroximetil ) -3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2- (dietilamino) etilo, l-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3 , 3 , 3-trifluoro-propilo o 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo . En otra forma de modalidad, RY es cicloalifático C3-C8 o alifático C1-C6 sustituido con cicloalifático C3-C8. En una forma de modalidad, RY es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C6. Las formas de modalidad de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilmetilo o ciclohexiletilo. En otra forma de modalidad, RY es piridilalquil (C1-C6) , tetrahidrofuranil (alquilo C1-C6) , N- (alquil C1-C4)-pirrolidinil- (alquilo C1-C6) . Las formas de modalidad de ejemplo incluyen tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piridin-3-il-metilo, piridin-4-il-etilo, piridin-2-il-etilo, piridin-4-il-metilo, lH-indazol-5-ilo o 2- (N-metil ) -pirrolidin-2-il-etilo .
En otra forma de modalidad, RY es fenilo opcionalmente sustituido o alifático C1-C6 sustituido (con fenilo opcionalmente sustituido) . Las formas de modalidad de ejemplo incluyen fenilo, 2 , 6-difluorofenilo, bencilo, . 4-fluorofenilmetilo o feniletilo. En una forma de modalidad, ambos Rx son hidrógeno. En una forma de modalidad, Rx es un fenilo o un heteroarilo, tal como piridilo, en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un anillo heterociclico o heteroarilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, S o N. Rx de ejemplo incluye fenilo, piridilo o fenilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo,,; morfolin-4-ilo, l-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo o piridilo. En otra forma de modalidad, Rx es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6, heteroaril-alifático C1-C6, aralquiloxi, di (alifático Cl-C6)amino, O-alifático C1-C6, S (O) -alifático C1-C6 o S(0)2-alifático C1-C6. En otra forma de modalidad, Rx es un cicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido o un anillo heterocicloalifático que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con uno o varios anillos fenilo o heteroarilo. Los anillos de ejemplo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2Jí-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo, piperidinilo, etc. En otra forma de modalidad, dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterociclico, monociclico, biciclico o triciclico de 3-9 miembros opcionalmente sustituido. Las formas de modalidad de ejemplo incluyen 9H-fluroen-9-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2íí-tiopiran-4-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo o l-bencil-piperidin-4-ilo . En otra forma de modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I'-A: I'-A; en donde: el anillo A es un anillo heterociclico de 4-7 miembros que forma un sistema de anillos espirociclicos con el anillo piperidina a través del átomo de carbono CA, en donde el anillo heterociclico está opcionalmente fusionado con un anillo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde el anillo A, además del átomo de nitrógeno del anillo, hasta dos heteroátomos del anillo adicionales seleccionados de 0, N o S; en donde el anillo A, además del grupo oxo, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; R1, Rx, RY, Rz, Rw y X son como se definieron con anterioridad. En una forma de modalidad, = es un enlace doble y Rz y uno de R está ausente; En otra forma de modalidad, es un enlace simple. En otra forma de modalidad, Rz es alquilo C1-C6 o halo-alquilo C1-C6. 0 bien, Rz es -0-alquilo C1-C6. Rz de ejemplo incluye metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe, OEt, etc. En otra forma de modalidad, Rw es alquilo C1-C6 o halo-alquilo C1-C6. 0 bien, R es -0-alquilo C1-C6. R de ejemplo incluye metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe, OEt, etc. En otra forma de modalidad, dos Rw, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C9 opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo de 3-9 miembros. Estos anillos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una forma de modalidad, el anillo A está seleccionado de : A-i A-ii; A-iii o A-iv; en donde: p es 0-2; q es 0-2; con la condición de que p+q = 2; cada uno de WA y B está seleccionado, de modo independiente, de NR1, 0, S, SO, S02, C(R1)2 o =CR1 (cuando p o q es 2) ; WE es -C(R1)2, =C(R1)-, =N- o -N (R1) - ; WF está ausente o está seleccionado de -C(R1)2, =C(R1)-, =N- o -NCR1)-; con la condición de que tanto WE como WF no sean simultáneamente =N- o -NÍR1)-; el anillo Bl es un anillo fenilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo de 5-6 miembros; R1 es como se definió con anterioridad. una forma de modalidad, el anillo A tiene la fórmu A-i. En otra forma de modalidad, el anillo A tiene la fórmula A-ii. 0 bien, el anillo A tiene la fórmula A-iii. 0 bien, el anillo A tiene la fórmula A-iv. En una forma de modalidad, tanto WE como WF son =C(R1). En otra forma de modalidad, WE es =C(R1)- y WF es =N-. En una forma de modalidad, p es 0 y q es 0. En otra forma de modalidad, p es 1 y q es 0. En otra forma de modalidad, p es 0 y q es 1. En otra forma de modalidad más, tanto p como q son 1. O bien, p es 0 y q es 2. O bien, p es 2 y q es 0. En una forma de modalidad, WA es NR1. En otra forma de modalidad, WA es O. O bien, A es C(R1)2. En una forma de modalidad R1 es hidrógeno. En una forma de modalidad, WB es NR1. En otra forma de modalidad, WB es O. O bien, WB es C(R1)2. En una forma de modalidad R1 es hidrógeno. En otra forma de modalidad, p es 2 y WA es C (R1) 2-C (R1) 2 o -CR^CR1-. En otra forma de modalidad, q es 2 y B es C (R1) 2-C (R1) 2 o -CR^CR1-. En una forma de modalidad, el anillo A está seleccionado de: A-i-a A-i-b A-i-c A-i-d A-i-h A-i-i A-i-j A-i-k o A-i-1; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En otra forma de modalidad, el anillo A está seleccionado de : A-i-e A-i-f o A-i-g; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En otra forma de modalidad, el anillo A está seleccionado de: en donde el sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En otra forma de modalidad, el anillo A está seleccionado de : A-ii-e A-ii-f A-ii-g A-ii-h A-ii-i o A-ii-j ; eri donde el sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En otra forma de modalidad, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I'-B: I'-B; en donde el anillo A, además del átomo de nitrógeno del anillo, contiene hasta dos heteroátomos del anillo adicionales seleccionados de 0, o S; en donde el anillo A, además del grupo oxo, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; R1, Rx, RY y X son como se definieron con anterioridad. En una forma de modalidad, el anillo A está seleccionado de: A-v o A-vi ; en donde: Wc es -C(R1)2, C(0) o =CR1-; r es 0-2; WD es N o =C-; WE es -C(R1)2, =C(R1)-, =N- o -N ( R1 ) - ; WF está ausente o está seleccionado de - (R1)2f =C(R1)-, =N- o -NÍR1)-; con la condición de que tanto E como WF no sean simultáneamente =N- o -NÍR1)-; Y es C (O) , S (O) o S (O) 2; el anillo Bl es un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo; es un enlace simple o un enlace doble; R1 es como se definió con anterioridad. En una forma de modalidad, Wc es -C(R1)2. O bien, Wc es ^R1-. O bien, Wc es C(O). En una forma de modalidad, r es 0. O bien, r es 1. O bien, r es 2.
En otra forma de modalidad, WD es N. 0 bien, WD es =C- En una forma de modalidad, Y es C(O) . O bien, Y es S (O) . O bien, Y es S (O) 2- En una forma de modalidad, el anillo A está seleccionado A-v-e A-v-f A-v-g A-v-h A-v-i o A-v-k; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En una forma de modalidad, el anillo A está seleccionado de : A-vi-a A-vi-b A-vi-c A-vi-d A-vi-e A-vi-f A-vi-g A-vi-h o A-vi-I ; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1. En una forma de modalidad, el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de alifático C1-C6, alifático Cl-C6-oxi, haloalifático C1-C6, CN, halo, oxo, cicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido o un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, furanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imadazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En una forma de modalidad Q está ausente. En otra forma de modalidad, Q-RM es R' . En una forma de modalidad, R es hidrógeno. 0 bien, R es alifático C1-C6. R de ejemplo incluye alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo. En una forma de modalidad, R' es hidrógeno.
En una forma de modalidad, R' es un grupo alifático Cl-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3 u OCHF2, en donde hasta dos unidades de metileno del alifático C1-C8 están opcionalmente reemplazadas con -C0-, -CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -0C0-, - (alquil C1-C4)C02-, -0-, - (alquil Cl-C4) CON (alquil C1-C4)-, -0C0N (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)C0-, -S-, -N (alquil C1-C4)-, -S02N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02N (alquil C1-C4)-. En una forma de modalidad, R' es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo Cl-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH (alquil Cl-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquil C1-C4)C02-, -O-, -N (alquil Cl-C4) CON (alquil C1-C4)-, -OCON (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, - (alquil C1-C4)-, -S02N (alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02N (alquil C1-C4)-. En una forma de modalidad, R' es un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -C0-, CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -0C0-, -N (alquil C1-C4)C02-, -0-, -N (alquil C1-C ) CON ( alquil C1-C4)-, -0C0N (alquil C1-C4)-, - (alquil C1-C4)C0-, -S-, -N (alquil C1-C4)-, -S02 (alquil Cl-C4)-, (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02N ( alquil Cl-C4 ) - . En una forma de modalidad, dos apariciones de R' se toman juntas con los átomos a los que están unidas para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -OCO-, - (alquil C1-C4)ܾ-, -O-, -N (alquil C1-C4) CON (alquil C1-C4)-, -OCON (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, -N (alquil C1-C4)-, -S<¾NI(alquil C1-C4)-, N (alquil Cl-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02N (alquil C1-C4)-. Los compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la siguiente Tabla 1 y Tabla 1A. Tabla 1: 70 71 72 ?? 75 ? 77 ?? 80 85 Tabla 1A: ?? ?? 103 104 1 5 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente por medio de métodos conocidos en el arte. Los esquema de reaccións de síntesis para preparar los compuestos de la presente invención se muestran a continuación con fines ilustrativos. Esquema de reacción 1: Preparación de compuestos de la fórmula I: Núcleo de amina núcleo de ácido de tiazolidinona I' a) HATU, tfPEA, CMF, RT, 16 h. Los compuestos de la fórmula I se preparan tal como se indica en el Esquema de reacción 1 anterior, en donde se combinan un núcleo de amina, que contiene el anillo A y el núcleo de ácido de tiazolidinona en condiciones apropiadas para proveer compuestos de la fórmula I. Esquema de reacción 1A: Preparación de compuestos de la fórmula I: Núcleo de amina núcleo de ácido de tiazolidinona I' Esquema de reacción 2: Preparación de ácido de núcleo de tiazolidinona (ácido I) : (ácido I) DMF o tolueno o benceno, tamices moleculares 4Á, 80 °C, 1-2 h Ácido mercaptosuccinico, 80 °C, 16 h Esquema de reacción 3: Preparación de ácido de núcleo de tiazolidinona (ácido II) : (ácido II) EtOH / H2S04, 80 °C, 24 h LiHMDS, THF, 15 min, luego RW-LG, 0 °C a temperatura ambiente, 16 h NaOH (ac), MeOH; en donde LG es un grupo de salida apropiado .
Esquema de reacción 4: Preparación de ácido de núcleo de tiazolidinona (ácido III) : (ácido III) BOP, DiPEA, THF, 6 h, luego NaBH4, temperatura ambiente LiCl, LiHMDS, RZ-LG, -78 C °C a -40 °C; en donde LG es grupo de salida apropiado oxidación de Jones, 0 °C Esquema de reacción 5: Preparación de ácido de núcleo de tiazolidinona (ácido IV) : (ácido IV) THF / trimetoxiortoformiato, ácido tioacético, 80 °C, 16 h o DMF, 2 h, 80 °C, luego ácido tioacético, 80 °C, 16 h. LDA, -78 C °C a temperatura ambiente, luego glioxalato de etilo, temperatura ambiente, 16 h NaOH (ac), MeOH.
Esquema de reacción 6: Preparación de ácido de núcleo de tiazolidinona (ácido V) : (ácido V-a) (ácido V-b) a) mCPBA, CHC13, 0 °C a temperatura ambiente, 16 h Esquema de reacción 7: Preparación del núcleo de amina (C-A-i-d) : (A-i-d) & (A-i-h) ; Cloruro de 4-metoxibencilo, TEA, DMF bis (2-cloroetil) carbamato de ter-butilo, LDA, THF TFA / DCM El núcleo de amina C-A-i-e, en donde el anillo A es A-i-e (ver supra) , se puede preparar usando el método del Esquema reacción 7. Esquema de reacción 8: Preparación del núcleo de amina Ácido polifosfórico, 100 °C, luego, fenilurea, MeOH, HC1, Pd / C, H2 Esquema de reacción 9: Preparación del núcleo de amina (C-A-ii-d) LiHMDS TFA / DCM Esquema de reacción 10: Preparación del núcleo de amina C-A-ii-e : (C-A-ii-e) NaH DS H2, Pd/C HC1 Esquema de reacción 11: Preparación del núcleo de amina C-A-v-e : (C-A-v-e) NaBH4CN CDI o S0C12 o 1, 1 ' -sulfonildiimidazol TFA / DCM Los núcleos de amina C-A-v-a , C-A-v-c y C-A-v-f, que contienen las formas de modalidad del anillo A, A-v-a, A-v-c y A-v-f, respectivamente, se pueden preparar fácilmente usando el método del Esquema de reacción 11. Esquema de reacción 12: Preparación alternativa del núcleo de amina C-A-v-e: (C-A-v-e) C0C12 aminoacetaldehido dimetilacetal TFA / DCM Esquema de reacción 13: Preparación del núcleo de amina C-A-vi-a : (C-A-vi-a) TEA, DCM, temperatura ambiente, 16 h CDI, THF / DCM, 16 h.
TFA / DCM Esquema de reacción 14: Preparación del núcleo de amina C-A-vi-c : TEA, DCM, RT, 16 h 1, 11 -sulfonildiimidazol, THF / DCM. TFA / DCM Esquema de reacción 15: Preparación del núcleo de amina C-A-vi-f : (C-A-vi-f) PPh3, CBr4, DCM, O °C a temperatura ambiente, durante la noche NaN3, H20, CH3CN 1) PPh3, tolueno, temperatura ambiente, 16 horas; 2) ácido acético / 48% HBr en ácido acético, 100 °C 1 h. 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo, NaBH(OAc)3, AcOH, DMF CDI, THF TFA / DCM Esquema de reacción 16: Preparación del núcleo de amina v-e) DCM, DiPEA NaOCN, AcOH, TFA / DCM Esquema de reacción 17: Preparación del núcleo de amina f : (A-v-f) H2, Pd/C, MeOH Esquema de reacción 18: Preparación del núcleo de amina -g) H2NNHBoc, EtOH Pt02, AcOH, H2 TFA DiPEA, THF Et2NH, THF Esquema de reacción 19: Preparación del núcleo de amina A-vi-h : (A-vi-h) NaBH (OAc) 3, COI, CH3CN HC1, Et20 Esquema de reacción 20: Preparación del núcleo de amina A-vi-i : (A-vi-i) 2, -Dimetoxibencilamina, DMA, TEA L1AIH3, THF 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo, NaBH(0Ac)3 AcOH, DCE CDI, DMF TFA / DCM Esquema de reacción 21: Preparación del núcleo de amina A-ii-h: (A-ii-h) NaH, SEM-C1, DMF Bromhidrato de piridina perbromuro, dioxano Zn, AcOH cis-1, -diclorobut-2-eno, Cs2C03, DMF TFA / DCM Os0 , Me3N-0, DCM NaI0 , EtOH, H20 NH4OH, H2, Pd/C NaHMDS , BOC20, THF nBuLi, TMEDA, 4-oxopiperidin-l-carboxilato de bencilo, THF H2, Pd/C EtOH Esquema de reacción 23: Preparación del núcleo de amina A-i-h : A-i-h KHMDS, bromuro de alilo, THF 03, MeOH, DC , luego Me2S cBuSONH2, CuS0 , DCE PhLi, Et20 HC1, MeOH Esquema de reacción 24: Preparación del núcleo de amina A-ii-j Cloruro de (2-metoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio, benceno DBU, DMF 3-Bromo-2-aminopiridina, AlMe3, DCE NaH, SEM-C1, THF Pd(cBu3)2, diciclohexilmetilamina, dioxano TFA H2, Pd/C Esquema de reacción 25: Preparación del núcleo de amina A-i-i : A-i-i EDC, HOBt, NH3, TEA, DMF H2, Pd/C, EtOH 1- (Trimetoximetil ) benceno, tolueno TFA / DCM Esquema de reacción 26: Preparación del núcleo de amina A-i-j A-i-j 2, 4-Dimetoxibencilamina, TMSCN H2, Rh/alúmina CDI TFA / DCM H2, Pd/C Esquema de reacción 27: Preparación del núcleo de A-i-k 2 , -Dimetoxibencilamina, TMSCN H2S04 1) KOH 2) H2S04, KOH LiAlH4 CDI 1) TFA / DCM 2) H2, Pd/C Esquema de reacción 28: Preparación del núcleo de amina TMSCN LiAlH4 COCl2 1) TFA / DCM 2) H2, Pd/C El núcleo de amina A-i-a se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento WO2005097795. El núcleo de amina A-ii-a se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento US2006293281. El núcleo de amina A-ii-a en donde el anillo fusionado de 6 miembros es piridilo se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento WO2007016087. El núcleo de amina A-v-b se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento WO200604450 . El núcleo de amina A-v-i se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento WO200604450 . El núcleo de amina A-vi-b como la sal de HCl se puede preparar de ' acuerdo con el método descrito en el documento WO2005056550. El núcleo de amina A-vi-d se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento Chem. Pharm. Bull., 34(5), pp. 1907-1916 (1986). El núcleo de amina A-vi-e es asequible en comercios. El núcleo de amina A-v-h se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el documento WO2007016087. Otros núcleos de amina no descritos en los esquema de reaccións, experimentos o mencionados como referencia se pueden preparar por medio de métodos conocidos por un especialista en el arte. También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o según corresponda, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable. be acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin limitación, sales, ésteres, sales de los ésteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que después de la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar, en forma directa o indirecta, un compuesto tal como se describe de otro modo en la presente o uno de sus metabolitos o residuos. Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que están dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuado para usar en contacto con los tejidos humanos y de animales superiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y se corresponden con una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, en forma directa o indirecta, un compuesto de esta invención o uno de sus metabolitos activos o residuo de este. Como se usa en la presente, el término "metabolito activo o residuo de este" significa que un metabolito o residuos de este también es un antagonista de CGRP. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. . Berge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de las sales de adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por el uso de otros métodos usados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo Ci-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descriptos en la presente. Se pueden obtener productos hidrolubles o liposolubles o dispersables por la cuaternización . Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención adicionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que como se usa en la presente, incluyen alguno y todos los solventes, diluyentes u otros vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para la forma particular de dosificación deseada. Remington's Pharmaceut ical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de efectos indeseables o la interacción de otro modo en una forma perjudicial con otros componente ( s ) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que sirven como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina sérica bovina, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz- y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y . ceras para supositorio; aceites tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; el propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de buffer fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (como polvos, ungüentos o gotas) , bucal, como un spray oral o nasal o similares, de acuerdo con la gravedad de la infección tratada. En ciertas formas de modalidad, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral con niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con el arte conocido usando agentes de dispersión o humectantes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio en suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono y diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o por la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usar. Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable lentificar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende por lo tanto de su tasa de disolución, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se obtiene por la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas en depósito inyectables se obtienen por la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . De acuerdo con la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoéteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan por la captura del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que se pueden preparar por la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y en consecuencia se funde en el recto o cavidad vaginal y libera el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En las formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y ' acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosis también puede comprender agentes buffer. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles e alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas -en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberan solo el ingrediente activo o con preferencia, en una parte determinada del aparato intestinal, opcionalmente en una forma retrasada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en las cápsulas de gelatina rellena blandas o duras que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche asi como polietilenglicoles e alto peso molecular y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas de dosis sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En las formas de dosis sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosis también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares de la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosis también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberan solo el ingrediente activo o con preferencia, en una parte determinada del aparato intestinal, opcionalmente en una forma retrasada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, spray, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o buffer que se pueda necesitar. La formulación oftálmica, gotas óticas y gotas oculares también están contempladas como incluidas en el alcance de esta invención. En forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja agregada de proporcionar la administración controlada de un compuesto en el cuerpo. Las formas de dosis se preparan por la disolución o dispensa del compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar por la provisión de una tasa de control de membrana o por la dispersión del compuesto en un matriz o gen polimérico. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias combinadas, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administra en forma concurrente, previa o posterior a uno o más procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación de terapias particular (terapéutica o procedimientos) en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de la terapéutica deseada y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado que se quiere obtener. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para e mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar en forma concurrente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o estos pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso) . Como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o condición patológica que se trata". Por ejemplo, los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: analgésicos no opioides (índoles tales como etodolac, indometacina , sulindac, tolmetina; naftilalcanonas tales como nabumetona; oxicam tales como piroxicam; derivados de para-aminofenol , tales como acetaminofeno; ácidos propiónicos tales como fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina; salicilatos tales como aspirina, trisalicilato de magnesio colina, diflunisal; fenoamatos tales como ácido meclofenámico, ácido mefenámico; y pirazoles tales como fenilbutazona) ; o agonistas opioides (narcótico) (tales como codeina, fenanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina) . En forma adicional, los métodos analgésicos no farmacológicos se pueden utilizar en conjunto con la administración de uno o más compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar métodos anestesiológicos (infusión intraspinal, bloqueo neural), neuroquirúgicos (neurólisis de las vías del SNC) , neurostimuladores (estimulación eléctrica transcutánea, estimulación nerviosa, estimulación de la columna dorsal) , fisiátricos (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia) o psicológicos (métodos hipnóticos cognitivos, métodos biorretroalimentación o conductuales ) . Agentes terapéuticos o métodos apropiados adicionales se describe en general en The Merck Manual, Seventheenth Edition, Ed. Mark H. Beers y Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999 y el sitio de red de Food and Drug Administración, www . fda . gov, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente como referencia . La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más de la cantidad se administraría normalmente en una composición que comprende este agente terapéutica como único agente activo. Con preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descriptas en la presente variarán de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende este agente como único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables también se puede incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stent y catéteres. Conforme a ello, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general anteriormente y en clases y subclases de la presente y un vehículo adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general anteriormente y en clases y subclases de la presente y un vehículo adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de los dispositivos implantables se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas con normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona , polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente se pueden recubrir adicionalmente con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada a la composición. Los compuestos de la presente invención son útiles es un método de antagonismo de los receptores de CGRP en un paciente tal como un mamífero que necesita del antagonismo que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto. La presente invención se refiere al uso de los compuestos descriptos en la presente como antagonistas de Los receptores de CGRP. Además de los primates, especialmente los humanos, se puede tratar un variedad de mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención. Otra forma de la modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno en el que el Receptor de CGRP está involucrado en un paciente que comprende administra al paciente cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que es un antagonista de Los receptores de CGRP. La presente invención también se refiere a un método para la fabricación de un medicamento para el antagonismo de la actividad de los receptores de CGRP en seres humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un portador o diluyente farmacéutico. El sujeto tratado en los presentes métodos es generalmente un mamífero, por ejemplo un ser humano, masculino o femenino, en el que se desea el antagonismo de la actividad del receptor de CGRP. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto sujeto que estimulará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que es buscada por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Como se usa en la presente, el término "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento como a la prevención o terapia profiláctica de las mencionadas condiciones patológicas, en particular en un paciente predispuesto a la enfermedad o trastorno. La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas de CGRP los hace agentes farmacológicos útiles para los trastornos que involucran CGRP en seres humanos y animales, pero en particular en seres humanos. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de una o más de las siguientes condiciones patológicas o enfermedades: cefalea; migraña; cefalea en racimo; cefalea de tipo tensional crónica; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor de ojos; dolos de dientes; diabetes; diabetes mellitus no insulinodependiente; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad bronquial, asma; shock; sepsis; síndrome de privación de opiatos; tolerancia a la morfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; trauma cerebral; epilepsia; trastornos neurodegenerativos; enfermedades cutáneas; enrojecimiento cutáneo neurogénico, color rosáceo de la piel y eritema; tinitus; enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del colon irritable, cistitis; y otras patologías que se pueden tratar o prevenir por el antagonismo de los receptores de CGRP. De particular importancia es el tratamiento agudo o profiláctico de la cefalea, que incluye migraña y cefalea en racimo. Los compuestos de la presente invención también son útiles para prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades, trastornos y patologías indicadas en la presente. Los compuestos de la presente invención también son útiles para prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y patologías mencionadas anteriormente en combinación con otros agentes . Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos diferentes en tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o patologías en las que los compuestos de Formula I o los otros fármacos pueden tener utilidad, en donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más efectiva que cada fármaco solo. Los fármaco (s) diferentes se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente usada para ello, en forma contemporánea o secuencial con un compuesto de Formula I. Cuando un compuesto de Formula I se usa en forma contemporánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que contiene los fármacos diferentes y el compuesto de Formula I. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que se administran el compuesto de Formula I y uno o más fármacos diferentes en diferentes esquema de reaccións superpuestos. También está contemplado que cuando se usa en combinación con uno o más ingredientes diferentes, los compuestos de la presente invención y los ingredientes activos diferentes se pueden usar en dosis menores que cuando se usa cada uno solo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más ingredientes diferentes, además de un compuesto de Formula I. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden usar en conjunto con un agente antiinflamatorio o analgésico o un agente antimigrañoso, tales como una ergotamina o agonistas de 5-HT.sub,l, especialmente agonista de 5-HT . sub, IB/ID, por ejemplo sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano, donitriptano y rizatriptano; un inhibidor de ciclooxigenasa , tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo, por ejemplo rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib o paracoxib; un agente antiinflamatorio no esteroide o un agente antiinflamatorio supresor de citoquina, por ejemplo con un compuesto tal como aspirina, ibuprofeno, cetoprofeno, fenooprofeno, naproxeno, indometacina, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, ketorolac, etodolac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, diclofenoac, oxaprozina, apazona, nimesulida, nabumetona, tenidap, etanercept, tolmetina, fenoilbutazona, oxifenobutazona, diflunisal, salsalato, olsalazina o sulfasalazina y similares; o un analgésico esteroide. De modo similar, los presentes compuestos se pueden administrar con un aliviador de dolor tal como acetaminofeno, fenoacetina, codeina, fentanilo, sufentanilo, metadona, acetil metadol, buprenorfina o morfina. Adicionalmente, los presentes compuestos se pueden usar en conjunto con un inhibidor de interleuquinas , tales como un inhibidor de interleuquina 1; un antagonista del receptor NK-1, por ejemplo a precipitante; un antagonista de NMDA; un antagonista de NR2B; un antagonista del receptor de bradiquinina 1; un agonista del receptor de adenosina Al; un bloqueador del canal de sodio, por ejemplo lamotrigina; un agonista de opiatos tal como acetato de levometadilo o acetato de metadilo; un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista del receptor alfa, por ejemplo indoramina; un agonista del receptor alfa; un antagonista del receptor de vainilloide; un agonista, antagonista o potenciador de mGluR5; un modulador del receptor de GABA A, por ejemplo acamprosato de calcio; antagonistas o agonistas nicotinicos que incluyen nicotina; antagonistas o agonistas muscarinicos ; un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, escitalopram o citalopram; un antidepresivo triciclico, por ejemplo amitriptilina, doxepina, protriptilina, desipramina, trimipramina o imipramina; un antagonista de leucotrienos, por ejemplo montelukast o zafirlukast; un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico. También, los presentes compuestos se pueden usar en conjunto con alcaloides de ergot, por ejemplo ergotamina, ergonovina, ergonovina, metilergonovina, metergolina, mesilatos ergoloides, dihidroergotamina, dihidroergocornina, dihidroergocristina, dihidroergocriptina , dihidro-I-ergocriptina, dihidro-teta-ergocriptina, ergotoxina, ergocornina, ergocristina, ergocriptina, I-ergocriptina, teta-ergocriptina, ergosina, ergostano, bromocriptina o metisergida . En forma adicional, los presentes compuestos se pueden usar en conjunto con un antagonista beta-adrenérgico tal como timolol, propanolol, atonolol o nadolol y similares; un inhibidor de MAO, por ejemplo fenelzina; un bloqueante del canal de calcio, por ejemplo flunarizina, nimodipina, lomerizina, verapamilo, nifedipina, proclorperazina o gabapentina; neurolépticos tales como olanzapina y quetiapina; un anticonvulsivante tal como topiramato, zonisamida, tonabersat, carabersat o divalproex de sodio; un antagonista de angiotensina II, por ejemplo losartano y candesartano cilexetilo; un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina tales como lisinoprilo; o toxina botulinica de tipo A. Los presentes compuestos se pueden usar en conjunto con un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o hidróxido de magnesio; un descongestivo tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina , epinafrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina ; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfano ; un diurético; un agente procinético tales como metoclopramida o domperidona y una antihistamina sedante o no sedante. En una forma de modalidad particularmente preferida los presentes compuestos se usan en conjunto con un agente antimigrañoso, tal como: una ergotamina; un agonista de 5-HT.sub,l especialmente un agonista de 5-HT . sub, IB/ID, en particular, sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano, donitriptano y rizatriptano; y un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2, en particular, rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, meloxicam, valdecoxib o paracoxib . Las anteriores combinaciones incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos diferentes. Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o patologías en las que los compuestos de la presente invención son útiles. Los otros fármacos se pueden administra, por una vía en una cantidad comúnmente usada para ello, en forma contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa en forma contemporánea con un o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contiene los fármacos diferentes además del compuesto de la presente invención. Conforme a ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen también las que contienen uno o más ingredientes activos diferentes además de un compuesto de la presente invención. La relación de peso del compuesto de la presente invención a los ingredientes activos diferentes puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis efectiva de cada uno. En consecuencia, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación de peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000 o de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estará dentro del rango anteriormente mencionado, pero en cada caso, se deberá usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. En las combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar en forma separada o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser previa, concurrente o posterior a la administración de los otros agentes y por medio de vías de administración iguales o diferentes. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección o implante subcutáneo) , por inhalación de spray, nasal, vías de administración vaginal, rectal, sublingual o tópicas y se pueden formular, solas o en conjunto, en formulaciones de unidades de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables y apropiados para cada vía de administración Además del tratamiento de los animales de sangre caliente los compuestos de la invención son efectivos para el uso en seres humanos. Con el fin de que la invención descripta en la presente sea comprendida plenamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe considerar que estos ejemplos solo tienen propósitos ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación de esta invención de ninguna manera. EJEMPLOS Métodos generales de LC/MS Los datos de LC/MS se adquirieron usando un PESciex API-150-EX LC/MS, bombas Shimadzu LC-8A, automuestreador Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, velocidad de flujo 3,0 mL/min, gradiente de 10-99% de CH3CN (0,035 % de TFA) / H20 (0 , 05 % de TFA) , columna Phenomenex Luna 5u C18 (50 x 4 , 60 mm) , detector Shimadzu SPD-10A UV/Vis, detector Cedex 75 ELSD.
Método de espec de masa para separar mezclas diasteroméricas : Se usó HPLC semipreparativa Gilson para purificar diversas mezclas diastereoméricas en la presente invención usando bombas Gilson 322, un manipulador de líquidos Gilson 215, un módulo de inyección Gilson 819. La velocidad de flujo era de 15,0 mL/min usando un gradiente de 20-70% de CH3CN (0,1 % de TFA) / H20 (0,1 % de TFA) en una columna Agilent Zorbax, SB-C18 (21,2 x 100 mm, 5um) monitoreando con un detector Gilson 156 UV/Vis. 4- (1 , 2-dihidro-2-oxo-5-fenilimidazol-3-il) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 4- (1, 2-dihidro-2-oxo-5-fenilimidazol-3-il ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo se sintetizó tal como se describió en J. Med. Chem. , 2005, 48, 5921. Se añadió una solución de 2-bromo-l-feniletanona (5 g, 25 mmol) en DCM (10 mi) gota a gota a una solución agitada de 4-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (6 g, 30 mmol) y DiPEA (9,84 mi, 57,5 mi) en DCM (50 mi) durante 1 hora, la mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó cianato de sodio (3,41 g, 52,5 mmol), la mezcla de reacción se enfrió luego hasta 0 °C, el pH se llevó hasta pH 4 con ácido acético y la mezcla de reacción se agitó desde O °C hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DC (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3x) , salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituró con éter, se filtró y el sólido se lavó con éter para dar un sólido de color amarillo pálido (4,04 g, 47%). LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 344; tR = 3,01. 5-Fenil-3- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-2 (3H) -ona A una solución de 4- ( 1 , 2-dihidro-2-oxo-5-fenilimidazol-3-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (4 g) en DCM (20 mi) se añadió TFA (4 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La evaporación dio la sal de TFA del producto deseado (cuant.) . LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 244; tR - 1,06. 4- (2-nitrobencilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo añadió una solución de 1- (bromometil ) -2-nitrobenceno (13,2 g, 61 mmol) en DCM (60 ml ) gota a gota a una solución de 4-aminopiperidin-l-carboxilato de ter- butilo (14,6 g, 73 mmol) y TEA (13,4 ml, 91 mmol) en DCM (100 ml) , seguido de agitación de la mezcla de reacción durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo luego con DCM (2x) Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2x) , salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se extrajo en EtOAc y se filtró a través de un tapón grande de sílice. El sílice se lavó con EtOAc hasta que el análisis de TLC muestra que no se eluía más material. La evaporación dio el producto en forma de un aceite anaranjado (24 g, 74%) . LC/MS (10% a 99%) : M/Z (M+H)+ (obs) = 336; tR = 2,23. 4- (2-aminobencilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se agitó una solución de 4-(2- nitrobenci lamino ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (24 g, 71,6 mmol) en MeOH (150 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar la amina cruda, que se usó sin ulterior purificación. 4- (1 , 2-dihidro-2-oxoquinazolin-3 (4H) -il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (2-nitrobencilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (13,2 g, 43,2 mmol) en THF (400 mi) se añadió una solución de CDI (7,7g, 47,5 mmol) en 1 : 1 DCM : THF (100 mi) gota a gota durante 1 hora seguido de agitación la mezcla de reacción durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó para dar un aceite que, al tratarlo con EtOAc, precipitó el producto deseado. El precipitado se lavó con EtOAc frío y se secó para dar un sólido amarillo (3,5g) . LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 332; tR = 3,01. 3 , 4-Dihidro-3- (piperidin-4-il) quinazolin-2 (1H) -ona A una solución de 4- (1, 2-dihidro-2-oxoquinazolin-3 (4H) -il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3,5 g, 10,6 mmol) en DCM (20 mi) se añadió TFA (15 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó, luego se coevaporó con EtOH (2x) , para dar la sal de TFA del producto deseado (cuant.). LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 232; tR = 0,38. 1- (2-Bromoe il) -2-nitrobenceno A una solución de 1- (2-hidroxietil ) -2-nitrobenceno (21 mi, 150 mmol) y trifenilfosfina (39,2 g, 150 mmol) en DCM (400 mi) a 0 °C se añadió CBr4 (49,5 g, 150 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó de 0 °C hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2CC>3 acuoso saturado, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( gS04) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con EtOAc y el Ph30 precipitado se filtró y el solvente se eliminó. Esto se repitió dos veces más. La purificación por cromatografía en columna (0% a 10% EtOAc en Hx) dio un aceite que solidificó en reposo . 2— (2-Nitrofenil) etanamina A una solución de 1- ( 2-bromoetil ) -2-nitrobenceno (6,96 g 30,5 mmol) en CH3CN se añadió una solución de NaN3 (6 g, 91, mmol) en agua (20 mi) y la mezcla de reacción se calentó reflujo durante 20 horas. La solución se enfrió y se extraj con DCM (3x) . Las sustancias orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se extrajo en tolueno (160 mi) y a ello se añadió PPh3 (8 g, 30,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se trató con ácido acético (30 mi) y HBr al 48% en ácido acético (30 mi) a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se extrajo con DCM. La capa acuosa se llevó hasta pH ~10 con NaOH (ac.) y se extrajo con EtOAc (3x). Las sustancias orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta sequedad (4,2 g) . 4- (2-nitrofenetilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución agitada de 2- ( 2-nitrofenil ) etanamina (4 g, 24 mmol) y 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (4,8 g, 24 mmol) en MeOH (48 mi) se llevó hasta pH 5 por adición de ácido acético. Se agregó NaBH3CN (2,3 g, 36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo en EtOAc y Na2CC>3 saturado acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SC>4) y se evaporó hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (0% a 7% MeOH en DCM) dio el producto deseado. LC/ S (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 350; tR = 2,22. 4- (2-aminofenetilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (2-nitrofenetilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (10,5 g) en EtOH (180 mi) se añadió Pd/C al 10% (1,05 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y la solución resultante se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado (9,6 g) . LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 320; tR = 2,06. 4- (1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-2-oxobenzo [d] [1,3] diazepin-3-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (2-aminofenetilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (6,9 g, 30 mmol) en DMF (110 mi) se añadió CDI (4,86 g, 30 mmol) en porciones seguido de agitación la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las sustancias orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto deseado. LC/MS (10% a 99%): M/Z ( +H)+ (obs) = 346; tR = 3,24. 4 , 5-Dihidro-3- (piperidin-4-il) -??-benzo [d] [1,3] diazepin-2 (3H)-ona A una solución de 4- ( 1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-2-oxobenzo [d] [1, 3] diazepin-3-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (10 g, 2,89 mmol) en DCM (5 mi) se añadió TFA (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó, luego se coevaporó con EtOH (2x) , para dar la sal de TFA del producto deseado (cuant.). LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 246; tR -1, 75. 4- (2-aminopiridin-3-ilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo solución de 2 , 3-diaminopiridina (3,0 g, 27,5 mmol) en DCE (45 mi) se añadió 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (5,75 g, 28,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente antes de la adición en porciones de NaBH(Oac)3 (8,7 g, 41,7 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente hasta que la reacción se consideró completa por medio de LC S . La reacción se neutralizó con 5% de NaOH, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La evaporación dio el producto deseado en forma de un sólido marrón (4,96 g) . LC/MS (10% a 99%): /Z (M+H)+ (obs) = 293; tR = 2,31. 4- (2 , 3-dihidro-2-oxoimidazo [4 , 5-b]piridin-l-il) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo c A una solución de 4- (2-aminopiridin-3-ilamino) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (3,0 g, 10,3 mmol) en CH3CN (206 mi) a temperatura ambiente se añadió CDI (4,2 g, 25,7 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo en DCM y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporaron hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (1-10% de MeOH en DCM) dio el sólido deseado en forma de un sólido beige (3,55 g) . LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 319; tR = 2,31. 1- (Piperidin-4-il) -lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2 (3H) -ona Se agitó una solución de 4- (2, 3-dihidro-2-oxoimidazo [4, 5-b] piridin-l-il ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3,39 g, 10,7 mmol) en HC1 2 N en Et20 (20 mi) de 0 °C hasta temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con Et20, se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar la sal de bis-HCl del producto deseado (2,62 g) . LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 219; tR = 0,36. 2- (2 , 4-Dimetoxibencilamino) piridin-3-carbonitrilo A una solución de 2-cloro-3-cianopiridina (4,0 g, 28,9 mmol) en DMA (58 mi) se añadió 2 , 4-dimetoxibenzaldehído (5,2 mi, 34,6 mmol) y TEA (4,8 mi (34,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con Et20. Las sustancias orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron hasta sequedad. La cromatografía en columna (0,5% a 5% EtOAc (con 0,1% TEA) en DC ) dio el producto deseado. LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 270; tR = 3,05. N- (2 , 4-Dimetoxibencil) -3- (aminometil) piridin-2-amina Se agitó una solución de 2- (2, 4- Dimetoxibencilamino) piridin-3-carbonitrilo (0,55 g, 2,04 mmol) y LiAlH4 (2,2 mi de 1N, 4,4 mmol) a temperatura ambiente hasta que la reacción se consideró completa por medio de LCMS . La reacción se neutralizó con Na2C03 saturado acuoso y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2S04) y los solventes se eliminaron a presión reducida, dando el producto deseado que se usó sin ulterior purificación. LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 274; tR = 0,28. 4- ( (2- (2 , 4-dimetoxibencilamino) piridin-3-il)metilamino)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de N- (2, 4-Dimetoxibencil) -3- (aminometil) piridin-2-amina (2,04 mmol) y 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,41 g, 2,04 mmol) en DCE (8 mi) y AcOH (115 µ??, 2,04 mmol) se añadió NaBH(OAc)3 (0,43 g, 2,04 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta considerarla completa por medio de LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con DCM y Na2C03 saturado acuoso, las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S03) y se evaporó hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (MeOH/DC ) dio el producto deseado (0,64 g, 69%). LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 457; tR = 2,19. 4- (1- (2 , 4-dimetoxibencil) -1 , 2-dihidro-2-oxopirido [2 , 3-d]pirimidin-3 (4H) -il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- ( (2- (2, 4-dimetoxibencilamino) piridin-3-il ) metilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2,89 g, 6,33 mmol) en DMF (42 mi) se añadió CDI (1,23 g, 7,6 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. Se agregó otra porción de CDI (0,82 g) y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 6 horas, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las sustancias orgánicas se combinaron, se secaron (NaS04) y se evaporaron hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (10 a 80% de EtOAc en Hx) dio el producto deseado (1,17 g) . LC/ S (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 483; tR = 3,58. 3 , -Dihidro-3- (piperidin-4-il) pirido [2 , 3-d] pirimidin- 2 (lH)-ona Ácido 2- (4-Oxo-2-fenil-3- ( (piridin-4-il) metil) tiazolidin-5-il) acético una solución de benzaldehído (0,75 mmol, 79,6 mg) y 2-(piridin-4-il) etanamina (97,3 mg, 0,9 mmol) en DMF (0,5 mi) con tamices moleculares 4Á se calentó a 80 °C durante 2 horas. Se añadió una solución de ácido mercaptosuccínico (1,13 mmol, 168 mg) en DMF (0,2 mi) y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HC1 1 N, agua y se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado que se usó sin ulterior purificación. LC/MS (10% a 99%) : M/Z (M+H)+ (obs) = 329; tR = 1,95. 1- (1- (2- (4-Oxo-2-fenil-3- ( (piridin-4-il)metil) tiazolidin-5-il) acetil) piperidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (compuesto # 45) A una solución de ácido 2- ( 4-oxo-2-fenil-3- ( (piridin-4-il) metil) tiazolidin-5-il) acético (0,15 mmol, 49 mg) , 1- (piperidin-4-il ) -??-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -ona (0,15 mmol, 33 mg) y DrPEA (0, 375 mmol, 65,3 µ?) en 4 : 1 CH3CN:DMF (0,5 mi) se añadió HATU (0,18 mmol, 68 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) dio el compuesto del titulo. LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 528, 1; tR = 2,28. H RMN (400 MHz, CDC13) d 9,00 (s, 1H) , 8,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7>40 - 7, 38 (m, 2H) , 7,33 - 7,29 (m, 5H) , 7,06 - 6,92 (m, 4H), 5,55 - 5,53 (m, 1H) , 4,55 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,45 -4,42 (m, 3H), 4,07 (d, m, 2H) , 3,42 - 3,41 (m, 1H) , 3,20 -3,15 (m, 1H), 3,01 - 2,90 (m, 1H) , 2,66 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) ppm. Acido 2- (3-metil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acético Se calentó una solución de benzaldehido (0,75 mmol, 79,6 mg) y clorhidrato de metilamina (60,8 mg, 0,9 mmol) en DMF (0,5 mi) con tamices moleculares 4Á a 80 °C durante 2 horas. Se añadió una solución de ácido mercaptosuccinico (1,13 mmol, 168 mg) en DMF (0,2 mi) y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HC1 1 N, agua y se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado que se usó sin ulterior purificación. 3 , -Dihidro-3- (1- (2- (3-metil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acetil)piperidin-4-il) quinazolin-2 (1H) -ona (compuesto # 273) A una solución de ácido 2- ( 3-metil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acético (0,2 mmol, 50 mg) , sal de TFA de 3, 4-dihidro-3- (piperidin-4-il) quinazolin-2 (1H) -ona (0,15 mmol, 49 mg) y DIPEA (0, 375 mmol, 65,3 µ?) en : 1 CH3CN:DMF (0,5 mi) se añadió HATU (0,18 mmol, 68 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99¾ de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) dio el compuesto del titulo. LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 465, 5; tR = 2,18. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,34 - 7,22 (m, 5H) , 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 6,95 - 6, 89 (m, 2H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 5,46 - 5,41 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H), 4,56 (m, 1H) , 4,26 (m, 3H) , 3,86 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3, 32 (m, 1H) , 3,12 - 3,08 (m, 1H) , 2, 89 - 2, 73 (m, 1H) , 1,69 (m, 3H) ppm. Ácido 2- (3-isopropil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acético Se calentó una solución de benzaldehido (0,75 mmol, 79,6 mg) e isopropilamina (53,1 mg, 0,9 mmol) en DMF (0,5 mi) con tamices moleculares 4Á se calentó a 80 °C durante 2 horas. Se añadió una solución de ácido mercaptosuccinico (1,13 mmol, 168 mg) en DMF (0,2 mi) y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HC1 1 N, agua y se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado que se usó sin ulterior purificación. 3 , 4-Dihidro-3- (1- (2- (3-¿sopropil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acetil) iperidin-4-il) quinazolin-2 (lH)-ona (compuesto #255) A una solución de ácido 2- ( 3-isopropil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il ) acético (0,2 mmol, 56 mg) , 1- (piperidin-4-il) -lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (0,15 mmol, 33 mg) y DJPEA (0,375 mmol, 65,3 µ?) en 4:1 CH3CN:DMF (0,5 mi) se añadió HATU (0,18 mmol, 68 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
La purificación por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99* de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) dio el compuesto del titulo. LC/MS (10% a 99%) : M/Z (M+H)+ (obs) = 493 , 5 ; tR = 3,1. H R N (400 MHz, CDC13) d 7,31 - 7,25 (m, 5H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,56 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 2H), 4 , 02 - 3, 96 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3, 36 - 3, 29 (m, 1H), 3,13 - 3,10 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,70 - 1 , 60 (m, 3H) , 1,20 (dd, J = 2,0, 6,9 Hz, 3H) , 0, 94 (m, 3H) . Ácido 2- (3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acético Se agitó una solución de benzaldehido (5,06 mi, 50 mmol) e isopentilamina (5,82.mi, 50 mmol) a 80 °C durante 2 horas antes de añadir ácido mercaptosuccinico (7,51 g, 50 mmol) y agitar durante 16 horas más a 80 °C . La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las sustancias orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc / Hx) dio el producto deseado en forma de un aceite amarillo g) . 2- (3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acetato de etilo Se calentó una solución de ácido 2- ( 3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acético (2,2 g, 7,2 mmol) en EtOH (20 mi) y H2SO4 (1 mi) a reflujo durante 16 horas. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo en EtOAc y se lavó con Na2CC>3 (3x) saturado acuoso, salmuera y se evaporó para dar el producto deseado en forma de un aceite. 2- (3-isppentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il)propanoato de etilo A una solución agitada de 2- ( 3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) acetato de etilo (84 mg, 0,25 mmol) en THF a 0 °C se añadió LiHMDS (0,28 mi de 1 N, 0,28 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó de 0 °C hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en HC1 1 N y se extrajo con EtOAc (4x) . Las sustancias orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta sequedad. La purificación por TLC preparativa (7 : 1; Hx : EtOAc) dio el producto deseado en forma de un aceite (12 mg) . Ácido 2- (3-¿sopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) propanoico agitó una solución de ácido 2- ( 3-isopentil-4-oxo feniltiazolidin-5-il) propanoico (12 mg, 0,034 mmol) y NaOH ac. (0,068 mi de 1N, 0,068 mmol) en MeOH (0,2 mi) se agitó a 60 °C durante 16 horas. La solución se neutralizó con HC1 1 N (0,068 mi de 1 N) , los solventes se eliminaron y el producto crudo se usó sin posterior purificación. 3- (1- (2- (3-Isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-11) propanoil) iperidin-4-il) -3 , 4-dihidroquinazolin-2 (1H) -ona (compuesto #156) A una solución de ácido 2- (3-iscpentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-il) propanoico (11 mg, 0,034 mmol), 3, -dihidro-3- (piperidin-4-il)quinazolin-2(lH)-ona-TFA (17 mg, 0,051 mmol) y 0*??? (24 ul, 0,14 mmol) en DMF (0,2 mi) se añadió HATU (17 mg, 0,044 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) dio el compuesto del título. 3-Isopentil-2-feniltiazolidin-4-ona Se agitó una solución de isopentilamina (0,58 mi, 5 mmol), benzaldehído (1 mi, 10 mmol) y ácido mercaptoacético (1,05 mi g, 15 mmol) en THF (7 mi) y trimetoxiortoformiato (2 mi) se agitó a 75 °C durante 16 horas. R se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las sustancias orgánicas se combinaron, se lavaron con HC1 1 N (2x) , salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (10 - 25% de EtOAc en Hx) dio el producto deseado en forma de un aceite (1,07 g, 86%) . 2- (3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-iliden) acetato de etilo A una solución agitada de 3-isopentil-2-feniltiazolidin- 4-ona (0,25 g, 1 mmol) en THF se añadió LDA (1,1 ral de - 1 M en THF; recién preparado de nBuLi y diisopropilamina) a -78 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió glioxalato de etilo (0,24 mi de -50% p / v en tolueno, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en HC1 1 N y se extrajo con EtOAc (3x) . Las sustancias orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (5 a 15% de EtOAc en Hx) dio el producto deseado en forma de un aceite. Ácido 2- (3-Isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-iliden) acético A una solución de 2- (3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-iliden) acetato de etilo (0,031 g, 0,1 mmol) y NaOH acuoso (0,3 mi de 1 N) en MeOH se agitó a 40 °C durante 2 horas. Se añadió HC1 (0,5 mi de 1 N) y el MeOH se evaporó. Se agregó agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) , todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto deseado en forma de un aceite anaranjado (11 mg, 36%) . 3 , -Dihidro-3- (1- (2- (3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-iliden) acetil)piperidin-4-il) quinazolin-2 (1H) -ona A una solución de ácido 2- ( 3-isopentil-4-oxo-2-feniltiazolidin-5-iliden) acético (11 mg, 0,036 mmol), 3,4-dihidro-3- (piperidin-4-il ) quinazolin-2 (1H) (18 mg, 0,054 mmol) y DiPEA (22 ul, 0,14 mmol) en D F (0,2 mi) se añadió HATU (16 mg, 0, 043 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) dio el compuesto del título . Preparación A: Síntesis de 1 ?-espiro [piperidin-4 , 41 -quinolin]-2' (3'H)-ona La mezcla de 3-oxo-2, 3-dihidroespiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -1 ' -carboxilato de ter-butilo (20 g, 66,4 mmol) y MeOH/HCl (2,5 mol/L, 100 mL) se agitaron durante la noche. Después de evaporar, el residuo se lavó con éter de petróleo para proveer clorhidrato de espiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -3 (2H) -ona (15, 4 g, 97, 6%) . A una solución de clorhidrato de espiro [ inden-1 , 4 ' - piperidin] -3 (2H) -ona (5,0 g, 24,84 mmol) y Et3N (7,54 g, 74,53 mol) en CH2CI2 (50 mL) se añadió gota a gota Cbz-Cl (4,66 g, 27,33 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para obtener 3-OXO-2, 3-dihidroespiro [inden-1, 41 -piperidin] -11 -carboxilato de bencilo (6,1 g, rendimiento del 99%) . Se calentó a reflujo una solución de 3-oxo-2,3-dihidroespiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -carboxilato de bencilo (3 g, 10,3 mmol) en EtOH (30 mL) con NH2OH.HCl (1,43 g, 20,6 mmol) y NaOAc (1,52 g, 18,53 mmol) durante 1,5 h. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se dividió en CH2CI2 y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proveer 3- (hidroxiimino) -2 , 3-dihidroespiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -carboxilato de bencilo (3,14 g, rendimiento del 99%), que se usó directamente en la siguiente etapa. Se añadió 2, 4, 6-tricloro- [1, 3, 5] -triazina (1,32 g, 7,16 mmol) a DMF (9,6 mL) mantenida a 25 °C. La reacción se controló con TLC hasta que se hubiera consumido el TCT. Luego se añadió 3- (hidroxiimino) -2, 3-dihidroespiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -11 -carboxilato de bencilo (1,6 g, 4,77 mmol) en DMF (17 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 saturado, seguido de HC1 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 2 ' -oxo-21 , 3 ' -dihidro-1 ?-espiro [piperidin-4 , 4 ' -quinolin] -1-carboxilato de bencilo (260 mg, rendimiento del 16%). La mezcla de 2 ' -oxo-21 , 3 ' -dihidro-11 H-espiro [piperidin- , 4 ' -quinolin] -1-carboxilato de bencilo (1,2 g, 3,4 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH (20 mL) se hidrogenó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa dos veces para dar 1 ?-espiro [piperidin-4, 4 ' -quinolin] -21 (3 ?) -ona (110 mg, 11 %) en forma de una sal de TFA. 1H RMN (CDC13) d 7,65 (d, J =7,5 ??,? H), 7,29-7, 45 (m, 3 H) , 3,45 (d, J = 12,3 Hz, 2 H) , 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,96 (s, 2 H) , 2,10-2,21 (m, 2 H) , 1,70 (d, J = 14,1 Hz, 2 H) . MS (ESI) m/z 217,06 [M+H]+. Preparación B: Síntesis de espiro [ 4H-3 , 1-benzoxazin-4,4' -piperidin] -2 (1H) -ona disolvió N-Boc-anilina (16,12 g, 83,4 mmol) tetrahidrofurano anhidro (120 mL) y se enfrió hasta -70 °C. A esta solución se añadió gota a gota, bajo nitrógeno, una solución 1,7 M de ter-butil-litio en pentano (110 mL, 187 mmol) a -70 °C. Después de 30 min a -70 °C, la solución se calentó hasta -20 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. La solución se enfrió otra vez hasta -70 °C y se trató gota a gota con una solución de N-Boc-4-piperidona (15,98 g, 80,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) . La solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, se trató con ter-butóxido de potasio (25 mg) y se agitó a' temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La solución se diluyó con éter dietilico (300 mL) , se enfrió en un baño de hielo-H20 y se ajustó hasta pH 7 con HC1 1,0 N (ac) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con éter dietilico (100 mL) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H20 y salmuera saturada, luego se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 39,09 g de producto crudo en forma de un aceite amarillo pálido viscoso. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía flash de gel de sílice (25-50% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 2-oxo-l,2-dihidroespiro [benzo [d] [1,3] oxazine-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -carboxilato de ter-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (8,687 g, 34% de rendimiento). LC/MS m/z 319,0 [M+H]+, tiempo de retención 2,72 min (RP-Ci8, 10-99% de 17 CH3CN/0,05% de TFA) ; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9,06 (br s, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,12 (br d, J = 9,9 Hz, 2H) , 3,36 (br t, J = 12,4 Hz, 2H) , 2,13 (br d, J = 13,1 Hz, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,51 (s, 9H) . Se disolvió 2-oxo-l , 2-dihidroespiro [benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazine-4 , 4 ' -piperidin] -1 ' -carboxilato de ter-butilo (6,71 g, 21,1 mmol) en diclorometano (50 mL) , se trató con ácido trifluoroacético (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se concentró a presión reducida, se redisolvió en acetonitrilo y se reconcentró a presión reducida. La sal cruda de TFA se enfrió en un baño de hielo-H20, se disolvió en salmuera saturada helada (20 mL) y H20 (50 mL) y se alcalinizó con NaOH helado al 35% (ac) . Se añadió una pequeña cantidad de producto (obtenida por extracción con 50 mL de acetato de etilo) se añadió a la capa acuosa para iniciar la cristalización. La suspensión obtenida se enfrió en un baño de hielo-H20, se filtró, se enjuagó con H20 helada y se secó para obtener 3,071 g de base libre de espiro [benzo [d] [ 1 , 3] oxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 ( 1H) -ona en forma de un sólido cristalino blanco. Se obtuvo una base libre adicional de 800 mg por extracción con el licor madre acetato de etilo (10 x 50 mL) y posterior trituración de la base libre cruda con acetonitrilo (rendimiento general = 84%). LC/MS m/z 219,2 [ +H]+, tiempo de retención 0,58 min (RP-Ci8( 10-99% de CH3CN/0,05% de TFA) ; 1H-R N (400 MHz , D SO-d6) d 10,17 (br s, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 6,87 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 1,84 (m, 4H) . l-Bencil-4- (2-cloroquinolin-3-il) piperidin-4-ol A una solución de LDA (3,4 mi de 2 M en Hept / THF) a -78 °C en THF (5 mi) se añadió una solución de 2-cloroquinolina (1,0 g. 6,11 mmol) en THF (10 mi) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora antes de añadir una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (1,22 g, 6,22 mmol) en THF (2 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó de -78 °C hasta temperatura ambiente durante dos horas, se enfrió hasta -20 °C, se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc. Las sustancias orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna (1 a 15% de MeOH en DCM) dio el producto deseado. LC/MS (10% a 99%): /Z (M+H)+ (obs) = 353; tR = 2,24. 3- (1-Bencil-l ,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) quinolin- 2 (lH)-ona Se calentó una solución de l-Bencil-4- (2-cloroquinolin-3-il) piperidin-4-ol (1 g, 2,84 mmol) en HC1 6 N (9 mi) a 100 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua y el producto precipitado se filtró y se secó (0,27 g) . LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 317; tR = 2,18. 3- (Piperidin-4-il) quinolin-2 (1H) -ona Se agitó una solución de 3- ( 1-Bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) quinolin-2 (1H) -ona (0,25 g, 0,29 mmol) y Pd/C al 10% (130 mg) en eOH (20 mi) a 40 °C durante 6 horas. Se filtró el catalizador y el solvente se evaporó para dar el producto deseado. LC/MS (10% a 99%): M/Z (M+H)+ (obs) = 229; tR = 1,27. Se muestran a continuación datos analíticos para determinados compuestos de la presente invención en la Tabla 95 527, 3 1,96 119 633, 0 1,41 96 505, 3 3,2 120 634, 5 1,74 97 487,5 1,41 121 564, 7 1, 84 98 549, 7 3, 63 122 553, 6 3,16 99 733, 7 2,26 123 563, 7 3,79 100 553, 5 2, 08 124 564, 7 2, 91 101 549, 5 1,89 125 621, 5 3,22 102 619, 5 2, 58 126 565, 5 3, 55 103 579, 5 3, 64 127 569, 5 3,44 104 507, 0 3, 22 128 556, 5 2,39 105 487,5 1, 37 129 651, 5 1,39 106 604, 7 2,21 130 588, 5 2, 13 107 507, 5 3, 27 131 588, 4 3,22 108 528, 1 2,28 132 479, 3 3, 02 109 533, 3 3, 11 133 551, 5 3,22 110 533, 0 3, 28 134 549, 5 1, 98 111 492, 5 3, 43 135 597, 5 3, 65 112 567, 5 3, 53 136 607, 3 1, 96 113 535, 5 2, 95 137 583, 5 3, 58 114 587, 5 1, 32 138 519, 5 3,28 115 601, 5 1,84 139 551, 5 3,44 116 489, 5 3,0 140 626, 5 1, 58 117 551, 5 3, 12 141 493, 1 3,76 118 537, 4 2, 95 142 681, 7 1,47 143 538, 7 3, 52 167 477,3 4, 08 144 620, 7 1, 68 168 574, 5 2, 05 145 601, 5 3, 15 169 605, 5 3, 61 146 469, 5 2,56 170 539, 5 3, 38 147 561, 5 3,7 171 549, 5 3, 62 148 522, 0 1, 52 172 535, 5 3, 45 149 553, 5 3, 57 173 618, 7 1,41 150 648, 7 1,79 174 531, 5 3, 37 151 515, 7 1, 96 175 586, 5 3,47 152 578, 5 1,89 176 522, 0 1, 52 153 612, 5 1,46 177 479,5 3,0 154 541,7 2,06 178 579, 5 3, 39 155 571, 5 3, 6 179 589, 5 3,3 156 535, 0 3, 52 180 563,7 3, 67 157 534, 4 2,77 181 567, 5 3, 95 158 555, 3 3,6 182 522, 5 2, 54 159 537, 5 3, 06 183 ' 601, 7 1, 83 160 620, 5 1,89 184 606, 5 1,83 161 619, 7 1, 38 185 556, 5 2,48 162 619, 7 1,36 186 521, 6 2, 67 163 633, 5 1, 37 187 527, 3 3, 19 164 579, 5 3, 62 188 513, 5 3, 52 165 571, 5 3,75 189 559, 3 3, 13 166 573, 5 1, 91 190 547, 3 3, 15 191 547, 5 1,74 215 618, 7 2,28 192 487, 5 1, 82 216 589, 5 3, 57 193 719,7 2,21 217 585, 3 3,77 194 621, 5 3,79 218 471,3 2,79 195 525, 5 3,41 219 607, 5 1, 99 196 515, 7 3, 07 220 537, 5 3,0 197 577, 7 3,84 221 587, 5 3,7 198 578, 5 1, 64 222 549, 5 1, 98 199 647,7 1,41 223 508, 2 2, 53 200 510, 8 2,76 224 587, 5 1,78 201 529, 5 1, 56 225 593, 5 3, 53 202 557, 5 3,44 226 513, 3 3,29 203 589, 4 3,21 227 546, 5 3,28 204 549, 5 3, 58 228 581, 3 3,27 205 579, 5 3,39 229 647, 7 1,42 206 589, 7 3,15 230 491, 3 2, 97 207 529, 5 3,79 231 569, 5 3,5 208 559, 5 3, 38 232 592,5 3, 38 209 529, 5 1, 61 233 597,3 1,91 210 583, 5 3, 53 234 571, 5 3, 77 211 578, 5 1, 92 235 618,7 2,28 212 557, 5 3,44 236 556, 5 2,2 213 578, 4 2, 95 237 569, 5 3,43 214 565, 5 3, 22 238 551, 5 3, 13 239 543, 5 3,3 263 592, 7 1, 98 240 637,4 3, 61 264 547, 5 3, 57 241 539,5 3, 57 265 572, 7 3,4 242 601, 3 3, 64 266 522, 5 2, 96 243 633, 5 3,8 267 553, 5 1,91 244 567, 5 3,79 268 601, 3 3, 61 245 550, 5 2, 53 269 493, 3 3, 13 246 627, 5 2,06 270 506, 4 2, 77 247 651, 5 3, 69 271 505, 5 3, 14 248 587, 5 3, 02 272 551, 5 3,41 249 518,2 3,49 273 465, 5 2,88 250 523, 5 3, 04 274 620, 7 1, 24 251 507, 5 3,24 275 485,5 3, 31 252 553, 3 3, 72 276 515, 7 1, 98 253 581, 3 3, 6 277 588, 7 2, 05 254 491, 3 3,06 278 542, 5 2, 35 255 493, 5 3,1 279 597, 5 3, 65 256 607, 5 1, 98 280 561, 5 1,78 257 645, 7 1, 38 281 499, 1 3, 98 258 543, 5 3,25 282 575, 5 3, 05 259 519, 0 3, 07 283 569, 5 3,45 260 601, 5 1, 34 284 493, 5 3, 13 261 446, 5 3, 03 285 607, 5 1, 54 262 563,7 3,75 286 563, 5 3, 32 287 567, 5 2,85 311 595, 5 2, 12 288 570, 5 1, 33 312 549, 7 2 289 573, 5 1,27 313 539, 5 1, 32 290 606, 5 1, 62 314 539, 6 1, 31 291 573, 5 1,73 315 575, 7 2, 08 292 590, 7 2,16 316 561, 5 2, 02 293 550, 5 1,79 317 561, 5 2, 04 294 592, 7 1,79 318 575, 5 2,09 295 587, 5 1, 34 319 620, 4 1, 61 296 620, 7 1,71 320 634, 4 1, 68 297 587,5 1,79 321 633, 7 1,47 298 604, 5 2,23 322 633, 7 1,5 299 564, 5 1,88 323 651, 5 1,42 300 606, 5 1,86 324 665, 5 1,48 301 620, 7 1,78 325 663, 7 1, 42 302 619 1,42 326 663, 7 1,45 303 630 1,49 327 620, 5 1, 32 304 606, 5 1,71 328 634, 7 1,41 305 525, 5 1,24 329 620, 5 1,3 306 525, 5 1,25 330 634, 5 1, 35 307 649, 7 1,41 331 605, 5 1,48 308 589, 5 2, 13 332 619, 7 1, 56 309 609, 5 2,18 333 647, 7 1,41 310 623, 7 2, 23 334 647, 7 1,49 383 649, 7 1,48 407 661, 5 1,49 384 715, 7 1, 61 408 710, 7 1, 51 385 663, 7 1, 54 409 737, 7 1, 69 386 622, 7 1,28 410 633, 5 1,4 387 688, 7 1,43 411 680, 7 2,29 388 647, 7 1,43 412 647, 7 1,5 389 691, 7 1, 53 413 620, 5 1,27 390 664,7 1, 32 414 630 1,5 391 651, 7 1,47 415 621, 6 1, 59 392 733, 7 2, 07 416 535, 5 1, 92 393 706, 7 1,82 417 508, 6 1, 62 394 638, 5 0, 95 418 648, 7 1,3 395 693, 6 1, 63 419 675, 7 1, 52 396 693, 6 1,7 420 549, 6 1, 51 397 638, 5 1,24 421 632, 4 1, 88 398 651, 7 1,47 422 634, 6 1,44 399 651, 7 1,47 423 620, 6 1, 83 400 707,7 1, 58 424 520, 4 1, 65 401 707, 7 1, 53 425 605, 4 1, 52 402 710, 9 1,5 426 607, 4 1, 12 403 737, 7 1, 68 427 593, 4 1, 52 404 634, 5 1, 32 428 591, 6 1,7 405 661, 7 1,49 429 707, 4 1,77 406 634, 5 1,3 430 707, 4 1,91 Medición de antagonismo funcional de CGRP usando SK-N-MC-BLA (4C10) : El antagonismo funcional de CGRP se caracterizó en un ensayo de transcripción basado en células usando una linea recombinante SK-N-MC. Para introducir el sistema indicador de la transcripción, se transdujo una linea celular SK-N-MC con un vector retroviral que contiene el gen de a-lactamasa corriente debajo del promotor que responde a AMPc. La expresión de a-lactamasa se desencadena por un aumento del AMPc que es un evento corriente debajo de la activación del receptor de CGRP endógeno. Los clones únicos se separaron usando clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) sobre la base de la actividad de a-lactamasa inducida por CGRP. La actividad de a-lactamasa se midió mediante una matriz de transferencia de energía fluorescente (FRET) , CCF4. CCF4 es un substrato de a-lactamasa (Zlokarnik G, et al., Science, 279 (5347) : 84-88, 1998) y se escinde en un producto con diferentes señal fluorescente de la del original. Se seleccionó el clon 4C10 por la expresión de D-lactamasa dependiente de la dosis a diferentes concentraciones de CGRP y farmacología compatible con los valores previamente publicados. Para evaluar la actividad antagonista funcional de los compuestos en .la línea SK-N-MC (4C10) , se evaluaron los compuestos en cuanto a su inhibición de la expresión de ?-lactamasa en presencia de CGRP. Se cultivó SK-N-MC (4C10) en medio mínimo esencial (MEM) (Invitrogen) suplementado con 1 mM de solución de aminoácidos no esenciales (Invitrogen) , 100 unidades/ml de penicilina-estreptomicina (Invitrogen) , 1 mM de piruvato de sodio (Invitrogen) y 10% de suero bovino fetal. Para el ensayo de D-lactamasa, se usó suero bajo, 1% de FBS en MEM. Se sembraron 30.000 células se cada pocilio de la placa de 384 pocilios recubierta con pol i - D- 1 i s i na (Becton Dickinson) un día antes del ensayo. Se preincubó SK-N-MC (4C10) con los compuestos durante 30 min antes de la adición de 200 pM de CGRP. El ensayo se incubó durante 3 horas a 37 °C para permitir la expresión de D-lactamasa. La matriz de CCF4 se añadió y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Las señales fluorescentes se leyeron usando un lector de placa de fluorescencia, Topology Compensatory Píate Reader (tcPR) en una longitud de onda de excitación, 400 nm y longitudes de onda de emisión, 460 nm para el producto y 535 nm para el original. Se usó la relación de valores de 460 a 535 nm para calcular el porcentaje de activación. El ajuste de la curva y elcálculo de IC50 se llevaron a cabo usando MOD3.
Ensayo de desplazamiento de unión I -CGRP para calcular K± de los compuestos . La membrana de SK-N-MC purificada se adquirió en Perkin Elmer. La membrana se descongeló rápidamente y se colocó en hielo. Los compuestos se diluyeron con solución de unión de CGRP (25 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM de MgC12, 0,1% de BSA y 0,05% de Tween) . La membrana se diluyó 1:20 con la solución de unión y se homogenizó con homogeni zador Tissue Matster-50 (Omni International) durante 30 segundos. La membrana homogenizada se añadió a los compuestos en la solución de unión. Después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente, se añadió la concentración final de de 46 pM, 1125 - yodot i ros i 1 - ca 1 ci t oni na -pépt i do relacionado con el gen (GE healthcare) a la membrana y compuestos. Después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con filtración rápida a través de una palca de filtro GF/C tratada con 0,5% de PEI (Perkin Elmer) y la placa de filtro se lavó con solución de lavado de enfriada en hielo (50 mM de Tris HC1, pH 7,4, 5 mM de MgC12 y 0,1% de BSA) usando un recolector de células (Tomtec) . e leyó la radiactividad de las placas de filtro en Topcount (Packard) . Se determinó la unión inespecifica en la reacción control en donde se preincubó 1 uM de CGRP no marcado con la membrana antes de la adición de I125-CGRP. Se determinó la unión total en la reacción control de la membrana y I125-CGRP en ausencia del compuesto. Se calculó le porcentaje de desplazamiento de I125-CGRP con los compuestos usando controles de unión inespecifica y total. Se llevó a cabo una curva de ajuste usando MOD3. Se calculó. la Ki del compuesto por la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973) usando la Kd de CGRP para la membrana y la cantidad de 1125-CGRP usada para el ensayo. Se halló que los ejemplos de los compuestos de la presente invención de la Tabla 1 son antagonistas de CGRP en el ensayo de unión de I125-CGRP y en el ensayo de antagonismo funcional de CGRP descrito anteriormente . Los datos de IC50 y Ki para los compuestos de la presente invención seleccionados se muestran en la siguiente Tabla 3. En la Tabla 3, para la columna IC50 y la columna de Ki, los símbolos tienen los siguientes significados: "A" significa < 1 µ?; "B" significa entre 1 µ? y 5 µ?; "C" significa >5 µ? y "ND" significa sin datos .
Comp # IC50 Ki 25 A ND 50 ND ND 1 A A 26 A ND 51 A ND 2 A A 27 C ND 52 ND ND 3 A A 28 A A 53 C C 4 A ND 29 C ND 54 A A B ND 30 B A 55 B ND 6 A ND 31 A ND 56 ND ND 7 A ND 32 A ND 57 A ND 8 A A 33 A A 58 A A 9 A A 34 A ND 59 A ND A A 35 B ND 60 A A 11 A ND 36 A ND 61 B C 12 A A 37 A A 62 A A 13 A ND 38 A ND 63 A A 14 A A 39 ND ND 64 B A A A 40 ND ND 65 A ND 16 A A 41 A A 66 A A 17 ND A 42 ND ND 67 A A 18 B ND 43 B A 68 ND ND 19 C C 44 A A 69 A ND A A 45 C ND 70 A A 21 A ND 46 B ND 71 C ND 22 B ND 47 A ND 72 ND ND 23 A ND 48 A A 73 A ND 49 A A 74 B ND 1 3 A A 175 A A 200 C ND A ND 176 B A 201 B ND A ND 177 B ND 202 A A ND ND 178 B ND 203 B A A ND 179 A ND 204 B B A ND 180 B ND 205 B ND A ND 181 A ND 206 A ND C ND 182 A A 207 A ND B ND 183 A A 208 A A A A 184 A A 209 A ND A A 185 A ND 210 A ND A ND 186 C ND 211 B A ND ND 187 B A 212 A A ND ND 188 A A 213 B ND B ND 189 C ND 214 B ND A ND 190 C B 215 A ND A ND 191 A ND 216 ND ND C ND 192 A ND 217 A ND B ND 193 ND ND 218 C ND B A 194 A A 219 B ND A A 195 B C 220 ND ND A A 196 B ND 221 A ND A A 197 C ND 222 A ND ND ND 198 A A 223 C ND A A 199 ND ND 224 A A 225 A A 275 C ND 300 A ND 226 B A 276 B ND 301 A A 227 A A 277 A ND 302 A A 228 B ND 278 A A 303 A A 229 ND ND 279 A A 304 ND A 230 C B 280 A ND 305 B ND 231 A ND 281 C ND 306 C C 232 B ND 282 A A 307 A A 233 A ND 283 B A 308 A ND 234 A ND 284 B ND 309 B ND 235 B ND 285 A ND 310 A ND 236 B A 286 B C 311 B ND 237 A C 287 B B 312 A ND 238 B ND 288 A A 313 A ND 239 A ND 289 A A 314 C ND 240 B A 290 A A 315 A A 241 B ND 291 A ND 316 C ND 242 B ND 292 B ND 317 B A 243 B ND 293 A ND 318 A ND 244 A A 294 A ND 319 A ND 245 C ND 295 A A 320 A ND 246 A ND 296 A A 321 A ND 247 B ND 297 A A 322 B ND 248 A C 298 A ND 323 A ND 249 A ND 299 A A 324 A A 325 A ND 350 A A 375 A A 326 ND ND 351 B A 376 A ND 327 ND ND 352 A ND 377 B ND 328 A A 353 A A 378 A ND 329 ND ND 354 A A 379 A ND 330 B A 355 ND ND 380 A A 331 A A 356 A ND 381 C ND 332 C ND 357 A A 382 A ND 333 B ND 358 C ND 383 B ND 334 A ND 359 ND ND 384 C ND 335 A A 360 A ND 385 B ND 336 A A 361 B ND 386 ND ND 337 ND ND 362 B ND 387 A ND 338 A ND 363 A A 388 C ND 339 ND ND 364 C ND 389 A A 340 C C 365 A A 390 C ND 341 A A 366 A ND 391 C C 342 B ND 367 A A 392 C ND 343 ND ND 368 ND ND 393 A ND 344 A ND 369 B ND 394 A A 345 A A 370 A ND 395 C ND 346 A ND 371 A A 396 B ND 347 A A 372 C ND 397 C C 348 B C 373 B ND 398 C ND 349 A A 374 B B 399 C ND 475 A A 476 C ND 477 C A Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (140)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I:
  2. I caracterizado porque: X es S, SO o S02; Z1 es un enlace o NR7, 0, S, CH2, C(0) o NR7C(0)NR7, en donde R7 es hidrógeno, alifático C1-C4 o C (0) alifático Cl-C4; Z2 es un enlace, 0, CH20 o C(0); el anillo A es fenilo o un anillo heterociclico o heteroarilo de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo o heterociclico de 10-14 miembros, en donde el anillo heterociclico o heteroarilo tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, o S; en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; en donde: Z2 es un enlace, Z1 es un enlace, NR7, 0, S, CH2, C(0) o
  3. NR7C(0)NR7; o en donde : Z1, Z2 y R6 están ausentes, el anillo A no es aromático y el anillo A junto con el anillo B forman un sistema de anillos espirociclicos ; R6 es hidrógeno o alifático C1-C4; m es 1-3; n es 1-3; con la condición de que m+n sea = 4; RY es arilo, heteroarilo, cicloalifático, alifático C1-C6, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, heterociclil-alifático C1-C6- o cicloalifático-alifático Cl-C6-; en donde RY está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2; Rx es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alifático Cl-C6, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, en donde Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3; o dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos arilo, heteroarilo o heterociclico monociclicos de 3-9 miembros, biciclicos de 9-14 miembros o triciclicos de 12-14 miembros, en donde cada anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde el sistema de anillos formado por dos Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R4;
  4. R está ausente, hidrógeno, CN, alifático C1-C6, halo-alifático C1-C6, O-alifático C1-C6, O- (halo-alifático C1-C6) , halo, aril-alifático C1-C6 o heteroaril-alifático C1-C6; = es un enlace simple o un enlace doble; con la condición de que, cuando es un enlace doble, entonces Rz y uno de R esté ausente; cada Rw está, de modo independiente, ausente, hidrógeno, halo, oxo, alifático C1-C6, halo-alifático C1-C6, -O-alifático C1-C6, -O- (halo-alifático C1-C6) , arilo, aril-alifático C1-C6-, cicloalifático C3-C7; o dos Rw tomados juntos forman un cicloalifático C3-C7 o anillo heterociclico opcionalmente sustituidos, en donde el anillo heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N; en donde el anillo formado por dos Rw está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R5; en donde cada aparición de R1, R2, R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-RM; en donde Q es un enlace o es una cadena de alifático Cl-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; en donde cada aparición de RM está seleccionada, de modo independiente, de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R',
  5. C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR' S02'R' , NR'S02N(R' )2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; en donde cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RK; y cada aparición de RK está seleccionado, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, NRvCON(Rv)2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN) , -OCON(Rv)2, -S0Rv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02RV, NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP(O) (0RV)2, -P(0) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)20Rv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; y en donde cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RM1; y cada aparición de RM1 está seleccionado, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, —NRTC0RT, — RTC0N ( RT) 2 , —NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, 0P(0) (ORT)2, -P(O) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)20RT, -PO(RT)2 u -0P0(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R' es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rü; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de -RQ1 y que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o Rü es -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -0RQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQC0RQ, -NRQCON (RQ) 2, -NRQC02RQ, -C0RQ, -C02RQ, -0C0RQ, -C0N(RQ)2, -C(=N-CN), -OCON(RQ)2, -S0RQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, -NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -C0CH2C0RQ, -0P(0) (0RQ)2, -P(0) (0RQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -P0(RQ)2 u -0P0(RQ)2, en donde RQ y RQ1 son hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos séleccionados , de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionado, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0,
  6. =NRS, -NO2, -CN, -ORs, -SRS, -N(RS)2, -NRsCORs, -NRsCON ( Rs ) 2 , -NRsC02Rs, -CORs,' -C02Rs, -OCORs, -CON(Rs)2, -C(=N-CN), OCON ( Rs ) 2 , -SORs , -S02RS , -S02N ( Rs ) 2 , -NRsS02Rs , -NRsS02N ( Rs ) 2 , -COCORs, -COCH2CORs, -OP(O) (ORs)2, -P(O) (ORs)2, -OP(0)2ORs, P(0)2ORs, -PO(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z2 es un enlace, R6 es hidrógeno y Z1 es un enlace. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z2 es un enlace, R6 es hidrógeno y Z1 es NR7, O, S, CH2, C(O) o NR7C(0)NR7. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z2-R6 es diferente de hidrógeno y Z1 es un enlace. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z2-R6 es diferente de hidrógeno y Z1 es NR7, O, S, CH2, C(O) o NR7C(0)NR7. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque =^ es un enlace simple.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un enlace simple y ambos Rw son hidrógeno .
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque Rz, de estar presente, es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo Cl-C6.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Rz, de estar presente, es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt .
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque al menos un R es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo C1-C6.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque al menos un Rw es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt.
  12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque un Rw es hidrógeno y el otro Rw es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo C1-C6.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque un Rw es hidrógeno y el otro Rw es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt.
  14. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque RY es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios halo, OH, -alcoxi C1-C4, -alcoxi Cl-C4-carbonilo o di- (alquil Cl-C4 ) amino- .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3 , 3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1-(metoxicarbonil ) -3-metil-butilo, 1- (hidroximetil ) -3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2- (dietilaraino) etilo, l-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetil-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoro-propilo o 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo .
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3 , 3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo o 2-metil-propilo.
  17. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque RY es cicloalifático C3-C8 o un alifático C1-C6- sustituido con cicloalifático C3-C8.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque RY es cicloalquilo C3-C6 o un alquilo C1-C6- sustituido con cicloalquilo C3-C6.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque RY es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetil-, ciclopropilmetil- o ciclohexiletil- .
  20. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque RY ' es piridilalquil (C1-C6)-, tetrahidrofuranil (alquil C1-C6)- o N- (alquil C1-C4 ) -pirrolidinil- (alquil C1-C6)-.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tetrahidrofuran-2-il-metil-, piridin- 3-il-metil-, piridin-4-il-etil-, piridin-2-il-etil-, piridin- 4-il-metil-, lH-indazol-5-ilo o 2- (N-metil ) -pirrolidin-2-il-etil-.
  22. 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque RY es fenilo o alifático C1-C6- sustituido con (fenilo) opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque RY es fenilo, 2 , 6-difluorofenilo, bencilo, 4-fluorofenilmetil-, 4-morfolinofenil-, 2-piperidinilfenil- o feniletil-.
  24. 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 5 R3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, fenilo, halógeno, cicloalifático C3-C6 o un anillo heterociclico de 4-7 miembros en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Ru, en donde el anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. .
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o piridilo con hasta 2 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclico de 4-7 miembros en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes Ru, en donde el anillo heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo sustituido con un anillo heterociclico de 4-7 miembros en la posición 2 y un halógeno en la posición 3.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o fenilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4-t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-íf-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il ) piperidina, piridil (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-l-ilo o l-(2,2,2-trifluoroetil ) piperazin-l-ilo .
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque un R es hidrógeno y el otro R es piridilo o piridilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4-t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il) piperidina, piridil(l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-ilo o l-(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-l-ilo .
  29. 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6-, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, aralquiloxi, di (alifático C1-C6) amino-, -O-alifático C1-C6, -S (O) -alifático C1-C6 o -S (0) 2-alifático C1-C6.
  30. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un cicloalifático C3-C7 o un anillo heterocicloalifático opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes R3 y que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con uno o varios anillos fenilo o heteroarilo .
  31. 31. El compuesto de conformidad con la' reivindicación 30, caracterizado porque el Rx está seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2#-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren-9-ilo o piperidinilo .
  32. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos arilo, heteroarilo o heterociclico monociclicos de 3-9 miembros, biciclicos de 9-14 miembros o triciclicos de 12-14 miembros, en donde cada anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N; en donde el sistema de anillos formado por dos Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R4.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el sistema de anillos está seleccionado de 9H-fluroen-9-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo o 1-bencil-piperidin-4-ilo .
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula I-A: I-A; en donde: el anillo A es un anillo heterociclico de 4-7 miembros que forma un sistema de anillos espirociclicos con el anillo piperidina a través del átomo de carbono CA, en donde el anillo A está opcionalmente fusionado con un anillo fenilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; en donde el anillo A, además del átomo de nitrógeno del anillo, tiene hasta dos heteroátomos del anillo adicionales seleccionados de O, N o S; y en donde el anillo A, además del grupo oxo, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque es un enlace simple y Rz, de estar presente, es hidrógeno.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque = es un enlace simple y Rz es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo C1-C6.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Rz, de estar presente, es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt .
  38. 38. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-37, caracterizado porque al menos un Rw es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo C1-C6.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque al menos un Rw es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt.
  40. 40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37, caracterizado porque =-=-= es un enlace simple, un Rw es hidrógeno y el otro Rw es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -O-alquilo C1-C6.
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque un Rw es hidrógeno y el otro R es flúor, metilo, etilo, n-propilo, CF3, CHF2, OMe u OEt.
  42. 42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37, caracterizado porque es un enlace simple y cada Rw es hidrógeno.
  43. 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-42, caracterizado porque RY es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi Cl-C4-carbonilo o di- (alquil C1-C4) amino-.
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3, 3-dimetil-butilo, 3-metil- butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1-(metoxicarbonil ) -3-metil-butilo, 1- (hidroximetil ) -3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2- (dietilamino) etilo, l-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoro-propilo o 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo .
  45. 45. El compuesto de conformidad con la , reivindicación 44, caracterizado porque RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3 , 3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo o 2-metil-propilo.
  46. 46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-42, caracterizado porque RY es cicloalifático C3-C8 o un alifático C1-C6- sustituido con cicloalifático C3-C8.
  47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque RY es cicloalquilo C3-C6 o un alquilo C1-C6- sustituido con cicloalquilo C3-C6.
  48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque RY es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetil-, ciclopropilmetil- o ciclohexiletil- .
  49. 49. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-42, caracterizado porque RY es piridilalquil (C1-C6)-, tetrahidrofuranil (alquil C1-C6)- o N- (alquil C1-C4) -pirrolidinil- (alquil C1-C6)-.
  50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque RY es tetrahidrofuran-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-etil-, piridin-2-il-etil-, piridin-4-il-metil-, lH-indazol-5-ilo o 2- (N-metil) -pirrolidin-2-il-etil- .
  51. 51. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-42, caracterizado porque RY es fenilo o alifático C1-C6 sustituido con (fenilo) opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
  52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque RY es fenilo, 2 , 6-difluorofenilo, bencilo, 4-fluorofenilmetil-, 4-morfolinofenilo, 2-piperidinilfenil- o feniletil-.
  53. 53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43-52, caracterizado porque^^ es un enlace simple, un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, fenilo, halógeno, cicloalifático C3-C6 o un anillo heterociclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rü, en donde el anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
  54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación '53, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o piridilo con hasta 2 sustituyentes R5 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclico de 4-7 miembros con hasta 2 sustituyentes Ru, en donde el anillo heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, 0 o S.
  55. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo sustituido con un anillo heterociclico de 4-7 miembros en la posición 2 y un halógeno en la posición.3.
  56. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o fenilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4-t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-tf-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il) piperidina, piridil (1-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-ilo o l-(2,2,2-trifluoroetil ) piperazin-l-ilo .
  57. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es piridilo o piridilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-l-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4-t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, , 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il ) piperidina, piridil(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-ilo, 1- (2,2,2-trifluoroetil) piperazin-l-ilo .
  58. 58. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-52, caracterizado porque un Rx es hidrógeno y el otro Rx es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6-, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, aralquiloxi, di (alifático C1-C6) amino-, -O-alifático C1-C6, -S (O) -alifático C1-C6 o -S (O) 2-alifático C1-C6.
  59. 59. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-52, caracterizado porque al menos un Rx es hidrógeno y el otro Rx es un cicloalifático C3-C7 o un anillo heterocicloalifático opcionalmente sustituido con hasta cinco R3 sustituyentes y que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, o S, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con uno o varios anillos fenilo o heteroarilo .
  60. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el Rx está seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 9H-fluoren- 9-ilo o piperidinilo .
  61. 61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las ^reivindicaciones 34-52, caracterizado porque es un enlace simple, dos Rx, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos arilo, heteroarilo o heterociclico monociclicos de 3-9 miembros, biciclicos de 9- 14 miembros o triciclicos de 12-14 miembros, en donde cada anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N; en donde el sistema de anillos formado por dos Rx está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R .
  62. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el sistema de anillos está seleccionado de 9H-fluroen-9-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2fí-tiopiran-4-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, piperidinilo o 1- bencil-piperidin-4-ilo .
  63. 63. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-62, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: A—iii A—iv; en donde : p es 0-2; . q es 0-2; con la condición de que p+q = 2; cada, uno de WA y WB está seleccionado, de modo independiente, de NR1, O, S, SO, S02, C(R1)2 o =CR1 (cuando p o q es 2 ) ; E es -CÍR^s, =C(R1)-, =N- o -N(RX)-; WF está ausente o está seleccionado de -C(R1)2, =C(R1)-, =N- o -N (R1) - ; con la condición de que tanto E como WF no sean simultáneamente =N- o -NÍR1)-; el anillo Bl es un anillo fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; y R1 es como se definió en la reivindicación 34.
  64. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A tiene la fórmula A-i.
  65. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A tiene la fórmula A-ii.
  66. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A tiene la fórmula A-iii.
  67. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A tiene la fórmula A-iv.
  68. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64 ó 66, caracterizado porque tanto WE como WF son =C(R1) .
  69. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64 ó 66, caracterizado porque WE es =C(R1)- y F es =N-.
  70. 70. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-69, caracterizado porque p es 0 y q es 0.
  71. 71. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-69, caracterizado porque p es 1 y q es 0.
  72. 72. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-69, caracterizado porque p es 0 y q es 2.
  73. 73. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque A es NR1.
  74. 74. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque WA es O.
  75. 75. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque WA es C(R1)2.
  76. 76. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque WA es C(R1) 2 y R1 es hidrógeno.
  77. 77. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque WB es NR1.
  78. 78. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque WB es O.
  79. 79. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque WB es C(R1)2-
  80. 80. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque WB es C(R1)2 y R1 es hidrógeno.
  81. 81. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque p es 2 y W¾ es CÍR^s-CÍR^s o -CR^CR1-.
  82. 82. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-72, caracterizado porque q es 2 y WB es C (R1) 2-C (R1) 2 o -CR^CR1-.
  83. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: A-i-a A-i-b A-i-c A-i-d A-i-h A-i-i A-i-j A-i-k o A-i-1; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1.
  84. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1.
  85. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: A-ii-a A-ii-b A-ii-c A-ii-d; en donde el sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1.
  86. 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: ii-e A-ii-f A-ii-g A-ii ii-i o A-ii en donde el sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1.
  87. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula I-B: en donde el anillo A es un anillo heterociclico de 4-7 miembros opcionalmente fusionado con un anillo fenilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; en donde el anillo A, además del átomo de nitrógeno del anillo, contiene hasta dos heteroátomos del anillo adicionales seleccionados de 0, o S; y en donde el anillo A, además del grupo oxo, está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1.
  88. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque RY es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios halo, OH, alcoxi C1-C4, alcoxi Cl-C4-carbonilo o di- (alquil C1-C ) amino- .
  89. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3, 3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, 2-metoxi-etilo, 3-etoxipropilo, 1-(metoxicarbonil ) -3-metil-butilo, 1- (hidroximetil ) -3-metil-butilo, alilo, acetenilo, 2- (dietilamino) etilo, l-metil-2-metoxi-etilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoro-propilo o 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo .
  90. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque RY es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 3 , 3-dimetil-butilo, 3-metil-butilo o 2-metil-propilo.
  91. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque RY es cicloalifático C3-C8 o un alifático C1-C6- sustituido con cicloalifático C3-C8.
  92. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque RY es cicloalquilo C3-C6 o un alquilo C1-C6- sustituido con cicloalquilo C3-C6.
  93. 93. El compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque RY es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetil-, ciclopropilmetil- o ciclohexiletil- .
  94. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque RY es piridilalquil (C1-C6)-, tetrahidrofuranil (alquil C1-C6)- o N- (alquil C1-C4)-pirrolidinil- (alquil C1-C6)-.
  95. 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque RY es tetrahidrofuran-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-4-il-etil-, piridin-2-il-etil-, piridin-4-il-metil-, lH-indazol-5-ilo o 2-(N-metil)-pirrolidin-2-il-etil-.
  96. 96. El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque RY es fenilo o alifático C1-C6 sustituido con (fenilo) opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R2 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
  97. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque RY es fenilo, 2 , 6-difluorofenilo, bencilo, 4-fluorofenilmetil-, 4-morfolinofenil-, 2-piperidinilfenil- o feniletil-.
  98. 98. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 87-97, caracterizado porque Rx es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, fenilo, halógeno, cicloalifático C3-C6 o un anillo heterociclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Ru, en donde el anillo heteroarilo o heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, 0 o S.
  99. 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque Rx es fenilo o piridilo con hasta 2 sustituyentes R3 seleccionados, de modo independiente, de halógeno o un anillo heterociclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes Ru, en donde el anillo heterociclico tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
  100. 100. El compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque Rx es fenilo sustituido con un anillo heterociclico de 4-7 miembros en la posición 2 y un halógeno en la posición 3.
  101. 101. El compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque Rx es piridilo, fenilo o fenilo sustituido con piperazina, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4-propil-piperazin-l-ilo, 4-butil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4- t-butilpiperazin-l-ilo, 4-ciclopropilpiperazin-l-ilo, 4- t-butoxicarboni1-piperazin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-etoxicarbonil-piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-H-pirazol-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-l-ilo, 4- (piperidin-1-il ) piperidina, piridil ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-l-ilo o l-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-l-ilo.
  102. 102. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 87-97, caracterizado porque Rx es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alifático C1-C6, ciano, halo, halo-alifático C1-C6-, aril-alifático C1-C6-, heteroaril-alifático C1-C6-, aralquiloxi, di (alifático C1-C6) amino-, -O-alifático C1-C6, -S (O) -alifático C1-C6 o -S (O) 2-alifático C1-C6.
  103. 103. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 87-97, caracterizado porque Rx es un cicloalifático C3-C7 o un anillo heterocicloalifático opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes R3 y que tiene hasta tres heteroátomos seleccionados de 0, N o S, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con uno o varios anillos fenilo o heteroarilo.
  104. 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el Rx está seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2fí-tiopiranilo, 9H-fluoren- 9-ilo o piperidinilo.
  105. 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: A-v o A-vi; en donde : Wc es -C(R1)2) C(O) o =CR1-; r es 0-2; WD es N o =C-; WE es -C(R1)2, =C(R1)-, =N- o -N (R1) - ; WF está ausente o está seleccionado de -C(R1)2 =C(R1)-, =N- o -NÍR1)-; con la condición de que tanto WE como WF no sean simultáneamente =N- o -NÍR1)-; Y es c (O) , s (O) o s (O) 2; y el anillo Bl es un anillo fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes R1; y =-=^= es un enlace simple o un enlace doble.
  106. 106. El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque Wc es -C(R1)2.
  107. 107. El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque Wc es =CR1-,97.
  108. 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque Wc es C(O).
  109. 109. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-108, caracterizado porque r es 0.
  110. 110. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-108, caracterizado porque r es 1.
  111. 111. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-108, caracterizado porque r es 2.
  112. 112. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-111, caracterizado porque D es N.
  113. 113. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-111, caracterizado porque WD es =C-.
  114. 114. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-113, caracterizado porque Y es C (O) .
  115. 115. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-113, caracterizado porque Y es S(O).
  116. 116. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-113, caracterizado porque Y es S(0)2.
  117. 117. El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: A-v-e A-v-f A-v-g A-v-h en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1.
  118. 118. El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el anillo A está seleccionado de: o A-vi-I; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes R1.
  119. 119. El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de alifático C1-C6, alifático Cl-C6-oxi, haloalifático C1-C6, CN, halo, oxo, cicloalifático C3-C7 opcionalmente sustituido o un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, furanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imadazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
  120. 120. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-119, caracterizado porque en R1, Q es un enlace .
  121. 121. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-119, caracterizado porque en R1, Q-RM es Q-R' .
  122. 122. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-119, caracterizado porque Q está presente y R es hidrógeno.
  123. 123. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-119, caracterizado porque Q está presente y R es alifático C1-C6.
  124. 124. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo o butilo .
  125. 125. El compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque R' es hidrógeno.
  126. 126. El compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque R' es un grupo alifático C1-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3 u OCHF2, en donde hasta dos unidades de metileno del alifático C1-C8 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquil C1-C4)C02-, -O-, -N (alquil Cl-C4) CON (alquil C1-C4)-, -OCO (alquil C1-C4)-, - (alquil Cl-C4)CO-, -S-, - (alquil C1-C4)-, -S02N (alquil C1-C4)-, N (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02N (alquil C1-C4)-.
  127. 127. El compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque R' es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo Cl-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH (alquil Cl-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquil C1-C4)C02-, -O-, -N (alquil Cl-C4) CON (alquil C1-C4)-, -OCO (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, -N (alquil C1-C4)-, -S02N (alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02N (alquil C1-C4)-.
  128. 128. El compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque R' es un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-G6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, CONH (alquil C1-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquil C1-C4)C02-, -O-, -N(alquil C1-C4 ) CON (alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, - (alquil C1-C4)-, -S02N (alquil Cl-C4)-, (alquil C1-C4)S02- o - (alquil C1-C4 ) S02 (alquil Cl-C4)-.
  129. 129. El compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque dos apariciones de R' se toman juntas con los átomos a los que están unidas para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo Cl-C6, en donde hasta dos unidades de metileno del alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -C0-, -CONH (alquil Cl-C4)-, -CO2-, -0C0-, - (alquil C1-C4)C02-, -O-, -N (alquil Cl-C4) CON (alquil C1-C4)-, -OCON (alquil C1-C4)-, -N (alquil Cl-C4)CO-, -S-, - (alquil C1-C4)-, -S02N(alquil C1-C4)-, (alquil C1-C4)S02- o -N (alquil C1-C4 ) S02 ( alquil C1-C4)-.
  130. 130. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de la Tabla 1 o la Tabla 1A.
  131. 131. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-130 y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  132. 132. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 131, caracterizada porque también comprende un agente terapéutico adicional.
  133. 133. Un método de tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de una o varias de las siguientes condiciones patológicas o enfermedades en un sujeto: cefalea; migraña; cefalea en racimo; cefalea de tipo tensión crónica; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor de ojos; dolos de dientes; diabetes; diabetes mellitus no insulinodependiente; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad bronquial, asma; shock; sepsis; síndrome de privación de opiatos; tolerancia a la morfina; flashes de calor en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; trauma cerebral; epilepsia; trastornos neurodegenerativos; enfermedades cutáneas; enrojecimiento cutáneo neurogénico, color rosáceo de la piel y eritema; tinitus; enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable o cistitis, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto al sujeto que lo necesita.
  134. 134. El método de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado porque el método de usa en el tratamiento agudo o preventivo de cefalea, incluyendo migraña y cefalea en racimo .
  135. 135. El método de conformidad con la reivindicación 133 o la reivindicación 134, caracterizado porque también comprende un agente adicional.
  136. 136. El método de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el agente adicional está seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente analgésico o un agente antimigrañoso .
  137. 137. El método de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque el agente adicional está seleccionado de un inhibidor de interleuquinas , un antagonista del receptor NK-1, un antagonista de NMDA, un antagonista de NR2B; un antagonista del receptor de bradiquinina 1; un agonista del receptor de adenosina Al; un bloqueador del canal de sodio, un agonista de opiatos, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista del receptor alfa, un agonista del receptor alfa, un antagonista del receptor de vainilloide, un agonista, antagonista o potenciator de mGluR5, un modulador del receptor de GABA A, antagonistas o agonistas nicotinicos, antagonistas o agonistas muscarinicos , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un antidepresivo triciclico, un antagonista de leucotrienos , un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico.
  138. 138. El método de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el agente adicional está seleccionado de un alcaloide de ergotamina.
  139. 139. El método de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el agente adicional está seleccionado de un antagonista beta-adrenérgico, un inhibidor de MAO, un bloqueante del canal de calcio, un anticonvulsivante, un antagonista de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o toxina botulinica de tipo A.
  140. 140. El método de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el agente adicional está seleccionado de un potenciador tales como cafeína, un antagonista de H2, un descongestivo, un antitusivo, un diurético; un agente procinético o una antihistamina sedante o no sedante.
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