JP5382799B2 - Cgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、CGRP受容体アンタゴニスト、その医薬組成物、およびCGRP受容体介在疾患および状態の治療のためのそれらを用いる方法に関する。
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、カルシトニンメッセンジャーRNAの組織特異的交互プロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系中に広く分布している天然に存在する37アミノ酸ペプチドである。CGRPは、主として感覚求心性および中枢性ニューロンに局在化しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。CGRPは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ1個および3個のアミノ酸だけが異なるα−およびβ−型で発現する。CGRP−αおよびCGRP−βは、類似の生物学的特性を発揮する。細胞から遊離すると、CGRPは、アデニリルシクラーゼの活性化に主にカップリングする特異的細胞表面受容体に結合することによりその生体応答を開始する。CGRP受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織および細胞において同定されており、薬理学的に評価されている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
[式中、
Xは、S、SO、またはSO 2 であり;
Z 1 は、結合またはNR 7 、O、S、CH 2 、C(O)、もしくはNR 7 C(O)NR 7 であり、ここでR 7 は、水素、C1−C4脂肪族またはC(O)C1−C4脂肪族であり;
Z 2 は、結合、O、CH 2 O、またはC(O)であり;
環Aは、フェニルまたは4員から7員の複素環もしくはヘテロアリール環、または10員から14員の2環式ヘテロアリール環もしくは複素環であり、ここで前記複素環またはヘテロアリール環は、O、N、またはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し;式中、環Aは、5個までのR 1 置換基で場合により置換されており;
式中、Z 2 は結合であり、Z 1 は結合、NR 7 、O、S、CH 2 、C(O)、またはNR 7 C(O)NR 7 であり;または、
式中、Z 1 、Z 2 、およびR 6 は非存在であり、環Aは芳香族ではなく、環Aは環Bと一緒にスピロ環系を形成し;
R 6 は、水素またはC1−C4脂肪族であり;
mは、1から3であり;
nは、1から3であり;但し、m+n≦4であり;
R Y は、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、C1−C6脂肪族、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロシクリル−C1−C6脂肪族−または環状脂肪族−C1−C6脂肪族−であり;ここで、R Y は5個までのR 2 置換基で場合により置換されており;
R X は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1−C6脂肪族、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−であり、ここで、R X は、5個までのR 3 置換基で場合により置換されており;
または2つのR X は、それらが結合している炭素原子と一緒になって3員から9員の単環式、9員から14員の2環式、または12員から14員の3環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環の環系を形成し、ここで各ヘテロアリール環または複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのR X により形成される前記環系は、5個までのR 4 置換基で場合により置換されており;
R Z は、非存在、水素、CN、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、O−C1−C6脂肪族、O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、ハロゲン、アリール−C1−C6脂肪族、またはヘテロアリール−C1−C6脂肪族であり;
は、単結合または2重結合であり;但し、それが2重結合の場合は、R Z およびR W の1つは存在せず;
各R W は、独立して非存在、水素、ハロ、オキソ、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、−O−C1−C6脂肪族、−O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、アリール、アリール−C1−C6脂肪族−、C3−C7環状脂肪族であり;または、
2つのR W は、一緒になって場合により置換されたC3−C7環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのR W で形成される前記の環は、5個までのR 5 置換基で場合により置換されており;
式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、およびR 5 のそれぞれは、独立してQ−R M であり;
式中、Qは結合であるか、またはQの2つまでの非隣接したメチレン単位が、場合により、独立してCO、CO 2 、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、またはNRにより置換されているC1−C6脂肪族鎖であり;
式中、R M のそれぞれは、独立してR’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から独立して選択され;
式中、Rのそれぞれは、水素または場合により0から5個のR K のそれぞれにより置換されたC 1−6 脂肪族基であり;R K のそれぞれは、−R V 、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−OR V 、−SR V 、−N(R V ) 2 、−NR V COR V 、−NR V CON(R V ) 2 、−NR V CO 2 R V 、−COR V 、−CO 2 R V 、−OCOR V 、−CON(R V ) 2 、−C(=N−CN)、−OCON(R V ) 2 、−SOR V 、−SO 2 R V 、−SO 2 N(R V ) 2 、−NR V SO 2 R V 、−NR V SO 2 N(R V ) 2 、−COCOR V 、−COCH 2 COR V 、−OP(O)(OR V ) 2 、−P(O)(OR V ) 2 、−OP(O) 2 OR V 、−P(O) 2 OR V 、−PO(R V ) 2 、または−OPO(R V ) 2 から独立して選択され、ここで、R V は水素または非置換のC 1−6 脂肪族であり;および
式中、R’のそれぞれは、水素、0から5個のR M1 のそれぞれにより場合により置換されたC 1−6 脂肪族基であり;R M1 のそれぞれは、−R T 、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−OR T 、−SR T 、−N(R T ) 2 、−NR T COR T 、−NR T CON(R T ) 2 、−NR T CO 2 R T 、−COR T 、−CO 2 R T 、−OCOR T 、−CON(R T ) 2 、−C(=N−CN)、−OCON(R T ) 2 、−SOR T 、−SO 2 R T 、−SO 2 N(R T ) 2 、−NR T SO 2 R T 、−NR T SO 2 N(R T ) 2 、−COCOR T 、−COCH 2 COR T 、−OP(O)(OR T ) 2 、−P(O)(OR T ) 2 、−OP(O) 2 OR T 、−P(O) 2 OR T 、−PO(R T ) 2 、または−OPO(R T ) 2 から独立して選択され、ここで、R T は水素または非置換のC 1−6 脂肪族であり;またはR’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を有する、3員から8員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0から5個のヘテロ原子を有する、8員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の2環式環系であり、ここで前記の単環式環または2環式環は、0から5個のR U のそれぞれにより場合により置換されており;およびR U のそれぞれは、0から3個の−R Q1 のそれぞれにより場合により置換されている、3員から8員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を有し、またはR U は、−R Q 、ハロゲン、=O、=NR Q 、−NO 2 、−CN、−OR Q 、−SR Q 、−N(R Q ) 2 、−NR Q COR Q 、−NR Q CON(R Q ) 2 、−NR Q CO 2 R Q 、−COR Q 、−CO 2 R Q 、−OCOR Q 、−CON(R Q ) 2 、−C(=N−CN)、−OCON(R Q ) 2 、−SOR Q 、−SO 2 R Q 、−SO 2 N(R Q ) 2 、−NR Q SO 2 R Q 、−NR Q SO 2 N(R Q ) 2 、−COCOR Q 、−COCH 2 COR Q 、−OP(O)(OR Q ) 2 、−P(O)(OR Q ) 2 、−OP(O) 2 OR Q 、−P(O) 2 OR Q 、−PO(R Q ) 2 、または−OPO(R Q ) 2 であり、ここで、R Q とR Q1 は水素または非置換のC 1−6 脂肪族であり;またはRとR’、Rの2つのそれぞれ、またはR’の2つのそれぞれは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒になって3員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または2環式環(これらは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から4個のヘテロ原子を有する)を形成し、ここで前記の単環式環または2環式環は、0から5個のR T1 のそれぞれにより場合により置換されており;およびR T1 のそれぞれは、−R S 、ハロゲン、=O、=NR S 、−NO 2 、−CN、−OR S 、−SR S 、−N(R S ) 2 、−NR S COR S 、−NR S CON(R S ) 2 、−NR S CO 2 R S 、−COR S 、−CO 2 R S 、−OCOR S 、−CON(R S ) 2 、−C(=N−CN)、−OCON(R S ) 2 、−SOR S 、−SO 2 R S 、−SO 2 N(R S ) 2 、−NR S SO 2 R S 、−NR S SO 2 N(R S ) 2 、−COCOR S 、−COCH 2 COR S 、−OP(O)(OR S ) 2 、−P(O)(OR S ) 2 、−OP(O) 2 OR S 、−P(O) 2 OR S 、−PO(R S ) 2 、または−OPO(R S ) 2 であり、ここで、R S は水素または非置換のC 1−6 脂肪族である]の化合物。
(項目2)
Z 2 が結合であり、R 6 が水素であり、Z 1 が結合である項目1に記載の化合物。
(項目3)
Z 2 が結合であり、R 6 が水素であり、Z 1 がNR 7 、O、S、CH 2 、C(O)、またはNR 7 C(O)NR 7 である項目1にに記載の化合物。
(項目4)
Z 2 −R 6 が水素以外であり、Z 1 が結合である項目1に記載の化合物。
(項目5)
Z 2 −R 6 が水素以外であり、Z 1 がNR 7 、O、S、CH 2 、C(O)、またはNR 7 C(O)NR 7 である項目1に記載の化合物。
(項目6)
が、単結合である項目1に記載の化合物。
(項目7)
が、単結合であり、R W の両方ともが水素である項目1に記載の化合物。
(項目8)
R Z が存在する場合、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−または−O−C1−C6アルキルである項目1から7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R Z が存在する場合、フッ素、メチル、エチル、n−プロピル、CF 3 、CHF 2 、OMeまたはOEtである項目8に記載の化合物。
(項目10)
少なくとも1つのR W が、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−または−O−C1−C6アルキルである項目1から6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
少なくとも1つのR W が、フッ素、メチル、エチル、n−プロピル、CF 3 、CHF 2 、OMeまたはOEtである項目10に記載の化合物。
(項目12)
一方のR W が水素であり、他方のR W がC1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−または−O−C1−C6アルキルである項目1から8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
一方のR W が水素であり、他方のR W がフッ素、メチル、エチル、n−プロピル、CF 3 、CHF 2 、OMeまたはOEtである項目12に記載の化合物。
(項目14)
R Y が、1つ以上のハロ、OH、−C1−C4アルコキシ、−C1−C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1−C4アルキル)アミノ−で場合により置換されたC1−C6脂肪族である項目1から13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R Y が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチル、2−メチル−プロピル、2−メトキシ−エチル、3−エトキシプロピル、1−(メトキシカルボニル)−3−メチル−ブチル、1−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−メチル−2−メトキシ−エチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、または2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルである項目14に記載の化合物。
(項目16)
R Y が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチルまたは2−メチル−プロピルである項目15に記載の化合物。
(項目17)
R Y が、C3−C8環状脂肪族またはC3−C8環状脂肪族置換C1−C6脂肪族−である項目1から13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R Y が、C3−C6シクロアルキルまたはC3−C6シクロアルキル置換C1−C6アルキル−である項目17に記載の化合物。
(項目19)
R Y が、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−、またはシクロヘキシルエチル−である項目18に記載の化合物。
(項目20)
R Y が、ピリジル(C1−C6)−アルキル−、テトラヒドロフラニル(C1−C6アルキル)−、またはN−(C1−C4アルキル)−ピロリジニル−(C1−C6アルキル)−である項目1から13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R Y が、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル−、ピリジン−3−イル−メチル−、ピリジン−4−イル−エチル−、ピリジン−2−イル−エチル−、ピリジン−4−イル−メチル−、1H−インダゾール−5−イル、または2−(N−メチル)−ピロリジン−2−イル−エチル−である項目20に記載の化合物。
(項目22)
R Y が、ハロゲンまたはN、O、もしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の複素環から独立して選択される5個までのR 2 置換基で場合により置換された、フェニルまたは(フェニル)置換C1−C6脂肪族−である項目1から13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R Y が、フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、ベンジル、4−フルオロフェニルメチル−、4−モルホリノフェニル−、2−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である項目22に記載の化合物。
(項目24)
一方のR X が水素であり、他方のR X がC1−C6脂肪族、フェニル、ハロゲン、C3−C6環状脂肪族または4員から7員の複素環から独立して選択される5個までのR 3 置換基で場合により置換されている、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで前記の複素環は3個までのR U 置換基で場合により置換されており、ここで前記のヘテロアリールまたは複素環は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する項目1から23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
一方のR X が水素であり、他方のR X がハロゲンまたは4員から7員の複素環から独立して選択される2個までのR 3 置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、2個までのR U 置換基で場合により置換されており、ここで前記の複素環は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する項目24に記載の化合物。
(項目26)
一方のR X が水素であり、他方のR X が2位で4員から7員の複素環および3位でハロゲンにより置換されたフェニルである項目25に記載の化合物。
(項目27)
一方のR X が水素であり、他方のR X がフェニル、またはピペラジン、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1イル、4−プロピル−ピペラジン−1イル、4−ブチル−ピペラジン−1イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1イル、4−t−ブチルピペラジン−1イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、4−エトキシカルボニル−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1−H−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン、ピリジル(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル、または1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イルで置換されたフェニルである項目24に記載の化合物。
(項目28)
一方のR X が水素であり、他方のR X がピリジル、またはピペラジン、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1イル、4−プロピル−ピペラジン−1イル、4−ブチル−ピペラジン−1イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1イル、4−t−ブチルピペラジン−1イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、4−エトキシカルボニル−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1−H−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン、ピリジル(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル、または1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イルで置換されたピリジルである項目24に記載の化合物。
(項目29)
一方のR X が水素であり、他方のR X がC1−C6脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C6脂肪族−、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ(C1−C6脂肪族)アミノ−、−O−C1−C6脂肪族、−S(O)−C1−C6脂肪族、または−S(O) 2 −C1−C6脂肪族から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されている、フェニルまたはヘテロアリールである項目1から23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
一方のR X が水素であり、他方のR X がC3−C7環状脂肪族または5個までのR 3 置換基で場合により置換され、O、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、1つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している項目1から23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
前記R x がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、9H−フルオレン−9−イルまたはピペリジニルから選択される項目30に記載の化合物。
(項目32)
2つのR X が、それらが結合している炭素原子と一緒になって3員から9員の単環式の、9員から14員の2環式の、または12員から14員の3環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは複素環はO、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのR X で形成される前記環系は、場合により5個までのR 4 置換基で置換されている項目1から23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
前記環系が、9H−フルオレン−9−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または1−ベンジル−ピペリジン−4−イルから選択される項目32に記載の化合物。
(項目34)
前記化合物が、式I−A:
(式中、
環Aは、炭素原子C A を介して前記ピペリジン環を有するスピロ環系を形成する4員から7員の複素環であり、式中、環Aは5個までのR 1 置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合しており;
式中、前記環Aは、窒素環原子に加えて、O、N、またはSから選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を有し;および
式中、環Aは、オキソ基に加えて、5個までのR 1 置換基で場合により置換されている)である項目1に記載の化合物。
(項目35)
が単結合であり、R Z が存在する場合は、水素である項目34に記載の化合物。
(項目36)
が単結合であり、R Z がC1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−、または−O−C1−C6アルキルである項目34に記載の化合物。
(項目37)
R Z が存在する場合、フッ素、メチル、エチル、n−プロピル、CF 3 、CHF 2 、OMeまたはOEtである項目36に記載の化合物。
(項目38)
少なくとも1つのR W が、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−または−O−C1−C6アルキルである項目34から37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
少なくとも1つのR W が、フッ素、メチル、エチル、n−プロピル、CF 3 、CHF 2 、OMeまたはOEtである項目38に記載の化合物。
(項目40)
が単結合であり、一方のR W が水素であり、他方のR W がC1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−または−O−C1−C6アルキルである項目37に記載の化合物。
(項目41)
一方のR W が水素であり、他方のR W がフッ素、メチル、エチル、n−プロピル、CF 3 、CHF 2 、OMeまたはOEtである項目40に記載の化合物。
(項目42)
が単結合であり、各R W が水素である項目37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
R Y が、1つ以上のハロ、OH、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1−C4アルキル)アミノ−で場合により置換されたC1−C6脂肪族である項目34から42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
R Y が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチル、2−メチル−プロピル、2−メトキシ−エチル、3−エトキシプロピル、1−(メトキシカルボニル)−3−メチル−ブチル、1−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−メチル−2−メトキシ−エチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、または2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルである項目43記載の化合物。
(項目45)
R Y が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチルまたは2−メチル−プロピルである項目44に記載の化合物。
(項目46)
R Y が、C3−C8環状脂肪族またはC3−C8環状脂肪族置換C1−C6脂肪族−である項目34から42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目47)
R Y が、C3−C6シクロアルキルまたはC3−C6シクロアルキル置換C1−C6アルキル−である項目46に記載の化合物。
(項目48)
R Y が、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−またはシクロヘキシルエチル−である項目47に記載の化合物。
(項目49)
R Y が、ピリジル(C1−C6)アルキル−、テトラヒドロフラニル(C1−C6アルキル)−、またはN−(C1−C4アルキル)−ピロリジニル−(C1−C6アルキル)−である項目34から42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目50)
R Y が、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル−、ピリジン−3−イル−メチル−、ピリジン−4−イル−エチル−、ピリジン−2−イル−エチル−、ピリジン−4−イル−メチル−、1H−インダゾール−5−イル、または2−(N−メチル)−ピロリジン−2−イル−エチル−である項目49に記載の化合物。
(項目51)
R Y が、ハロゲンまたはN、O、もしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員から6員の複素環から独立して選択される5個までのR 2 置換基で場合により置換された、フェニルまたは(フェニル)置換C1−C6脂肪族である項目34から42のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
R Y が、フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、ベンジル、4−フルオロフェニルメチル−、4−モルホリノフェニル、2−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である項目51に記載の化合物。
(項目53)
が単結合であり、一方のR X が水素であり、他方のR X がC1−C6脂肪族、フェニル、ハロゲン、C3−C6環状脂肪族または4員から7員の複素環から独立して選択される5個までのR 3 置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記複素環が3個までのR U 置換基で場合により置換されており、前記ヘテロアリール環または複素環がN、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する項目43から52のいずれか1項に記載の化合物。
(項目54)
一方のR X が水素であり、他方のR X がハロゲンまたは2個までのR U 置換基を有する4員から7員の複素環から独立して選択される2個までのR 5 置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する項目53に記載の化合物。
(項目55)
一方のR X が水素であり、他方のR X が2位で4員から7員の複素環および3位でハロゲンにより置換されたフェニルである項目54に記載の化合物。
(項目56)
一方のR X が水素であり、他方のR X がフェニル、またはピペラジン、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1イル、4−プロピル−ピペラジン−1イル、4−ブチル−ピペラジン−1イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1イル、4−t−ブチルピペラジン−1イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、4−エトキシカルボニル−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1−H−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン、ピリジル(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル、または1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イルで置換されたフェニルである項目54に記載の化合物。
(項目57)
一方のR X が水素であり、他方のR X がピリジル、またはピペラジン、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1イル、4−プロピル−ピペラジン−1イル、4−ブチル−ピペラジン−1イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1イル、4−t−ブチルピペラジン−1イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、4−エトキシカルボニル−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1−H−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン、ピリジル(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イルで置換されたピリジルである項目54に記載の化合物。
(項目58)
一方のR X が水素であり、他方のR X がC1−C6脂肪族、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C6脂肪族−、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ(C1−C6脂肪族)アミノ−、−O−C1−C6脂肪族、−S(O)−C1−C6脂肪族、または−S(O) 2 −C1−C6脂肪族から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されている、フェニルまたはヘテロアリールである項目34から52のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
少なくとも1つのR X が水素であり、他方のR X がC3−C7環状脂肪族または5個までのR 3 置換基で場合により置換され、O、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、1つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している項目34から52のいずれか1項に記載の化合物。
(項目60)
前記R x がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、9H−フルオレン−9−イルまたはピペリジニルから選択される項目59に記載の化合物。
(項目61)
が単結合であり、2つのR X が、それらが結合している炭素原子と一緒になって3員から9員の単環式の、9員から14員の2環式の、または12員から14員の3環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは複素環はO、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;2つのR X で形成される前記環系は、場合により5個までのR 4 置換基で置換されている項目34から52のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
前記環系が、9H−フルオレン−9−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、または1−ベンジル−ピペリジン−4−イルから選択される項目61に記載の化合物。
(項目63)
環Aが、
(式中、
pは、0から2であり;
qは、0から2であり;但し、p+q≦2であり;
W A およびW B の各々は、NR 1 、O、S、SO、SO 2 、C(R 1 ) 2 、または=CR 1 (pまたはqが2であるとき)から独立して選択され;
W E は、−C(R 1 ) 2 、=C(R 1 )−、=N−、または−N(R 1 )−であり;
W F は非存在であるか、または−C(R 1 ) 2 、=C(R 1 )−、=N−、または−N(R 1 )−から選択され;但し、W E およびW F の両方は、同時に=N−または−N(R 1 )−ではなく;
環B1は、5個までのR 1 置換基で場合により置換されているフェニルまたは5員から6員のヘテロアリール環であり;および
R 1 は、項目34で定義した通りである)から選択される項目34から62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
環Aが、式A−iを有する項目63に記載の化合物。
(項目65)
環Aが、式A−iiを有する項目63に記載の化合物。
(項目66)
環Aが、式A−iiiを有する項目63に記載の化合物。
(項目67)
環Aが、式A−ivを有する項目63に記載の化合物。
(項目68)
W E とW F の両方が、=C(R 1 )である項目64または66に記載の化合物。
(項目69)
W E が、=C(R 1 )−であり、W F が、=N−である項目64または66に記載の化合物。
(項目70)
pが0であり、qが0である項目63から69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目71)
pが1であり、qが0である項目63から69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
pが0であり、qが2である項目63から69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目73)
W A がNR 1 である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目74)
W A がOである項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目75)
W A がC(R 1 ) 2 である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目76)
W A がC(R 1 ) 2 であり、R 1 が水素である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目77)
W B がNR 1 である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目78)
W B がOである項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目79)
W B がC(R 1 ) 2 である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目80)
W B がC(R 1 ) 2 であり、R 1 が水素である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目81)
pが2であり、W A がC(R 1 ) 2 −C(R 1 ) 2 または−CR 1 =CR 1 −である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目82)
qが2であり、W B がC(R 1 ) 2 −C(R 1 ) 2 または−CR 1 =CR 1 −である項目63から72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目83)
環Aが、
(式中、前記の環は、4個までのR 1 置換基で場合により置換されている)から選択される項目63に記載の化合物。
(項目84)
環Aが、
(式中、前記の環は、4個までのR 1 置換基で場合により置換されている)から選択される項目63に記載の化合物。
(項目85)
環Aが、
(式中、前記の環は、4個までのR 1 置換基で場合により置換されている)から選択される項目63に記載の化合物。
(項目86)
環Aが、
(式中、前記の環は、4個までのR 1 置換基で場合により置換されている)から選択される項目63に記載の化合物。
(項目87)
前記化合物が、式I−B:
(式中、
環Aは、5個までのR 1 置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合している4員から7員の複素環であり;
式中、前記環Aは、窒素環原子に加えて、O、N、またはSから選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を有し;および
式中、環Aは、オキソ基に加えて、5個までのR 1 置換基で場合により置換されている)である項目1に記載の化合物。
(項目88)
R Y が、1つ以上のハロ、OH、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1−C4アルキル)アミノ−で場合により置換されているC1−C6脂肪族である項目87に記載の化合物。
(項目89)
R Y が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチル、2−メチル−プロピル、2−メトキシ−エチル、3−エトキシプロピル、1−(メトキシカルボニル)−3−メチル−ブチル、1−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−メチル−2−メトキシ−エチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、または2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルである項目88に記載の化合物。
(項目90)
R Y が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチルまたは2−メチル−プロピルである項目89に記載の化合物。
(項目91)
R Y が、C3−C8環状脂肪族またはC3−C8環状脂肪族置換C1−C6脂肪族−である項目87に記載の化合物。
(項目92)
R Y が、C3−C6シクロアルキルまたはC3−C6シクロアルキル置換C1−C6アルキル−である項目87に記載の化合物。
(項目93)
R Y が、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルメチル−、またはシクロヘキシルエチル−である項目92に記載の化合物。
(項目94)
R Y が、ピリジル(C1−C6)アルキル−、テトラヒドロフラニル(C1−C6アルキル)−、またはN−(C1−C4アルキル)−ピロリジニル−(C1−C6アルキル)−である項目87に記載の化合物。
(項目95)
R Y が、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル−、ピリジン−3−イル−メチル−、ピリジン−4−イル−エチル−、ピリジン−2−イル−エチル−、ピリジン−4−イル−メチル−、1H−インダゾール−5−イル、または2−(N−メチル)−ピロリジン−2−イル−エチル−である項目94に記載の化合物。
(項目96)
R Y が、ハロゲンまたはN、O、またはSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の複素環から独立して選択される5個までのR 2 置換基で場合により置換された、フェニルまたは(フェニル)置換C1−C6脂肪族である項目87に記載の化合物。
(項目97)
R Y が、フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、ベンジル、4−フルオロフェニルメチル−、4−モルホリノフェニル−、2−ピペリジニルフェニル−またはフェニルエチル−である項目96に記載の化合物。
(項目98)
R X が、C1−C6脂肪族、フェニル、ハロゲン、C3−C6環状脂肪族または4員から7員の複素環から独立して選択される5個までのR 3 置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで該複素環は、3個までのR U 置換基で場合により置換され、該ヘテロアリール環または複素環は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する項目87から97のいずれか1項に記載の化合物。
(項目99)
R X が、ハロゲンまたは4員から7員の複素環から独立して選択される2個までのR 3 置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、2個までのR U 置換基で場合により置換されており、前記の複素環は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する項目98に記載の化合物。
(項目100)
R X が、2位で4員から7員の複素環および3位でハロゲンにより置換されたフェニルである項目99に記載の化合物。
(項目101)
R X が、ピリジル、フェニル、またはピペラジン、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1イル、4−プロピル−ピペラジン−1イル、4−ブチル−ピペラジン−1イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1イル、4−t−ブチルピペラジン−1イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、4−エトキシカルボニル−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1−H−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン、ピリジル(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル、または1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イルで置換されたフェニルである項目99に記載の化合物。
(項目102)
R X が、C1−C6脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−C1−C6脂肪族−、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−、アラルキルオキシ、ジ(C1−C6脂肪族)アミノ−、−O−C1−C6脂肪族、−S(O)−C1−C6脂肪族、または−S(O) 2 −C1−C6脂肪族から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはヘテロアリールである項目87から97のいずれか1項に記載の化合物。
(項目103)
R X が、C3−C7環状脂肪族環または5個までのR 3 置換基で場合により置換され、O、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状脂肪族環であり、ここで前記の環は、1つ以上のフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合している項目87から97のいずれか1項に記載の化合物。
(項目104)
前記R X が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、9H−フルオレン−9−イルまたはピペリジニルから選択される項目103に記載の化合物。
(項目105)
環Aが、
(式中、
W C は、−C(R 1 ) 2 、C(O)、または=CR 1 −であり;
rは、0から2であり;
W D は、Nまたは=C−であり;
W E は、−C(R 1 ) 2 、=C(R 1 )−、=N−、または−N(R 1 )−であり;
W F は非存在であるか、または−C(R 1 ) 2 、=C(R 1 )−、=N−、または−N(R 1 )−から選択され;但し、W E およびW F の両方は、同時に=N−または−N(R 1 )−であることはなく;
Yは、C(O)、S(O)またはS(O) 2 であり;および
環B1は、5個までのR 1 置換基で場合により置換されているフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;および
は、単結合または2重結合である)から選択される項目87に記載の化合物。
(項目106)
W C が−C(R 1 ) 2 である項目105に記載の化合物。
(項目107)
W C が=CR 1 −である項目105に記載の化合物。
(項目108)
W C がC(O)である項目105に記載の化合物。
(項目109)
rが0である項目105から108のいずれか1項に記載の化合物。
(項目110)
rが1である項目105から108のいずれか1項に記載の化合物。
(項目111)
rが2である項目105から108のいずれか1項に記載の化合物。
(項目112)
W D がNである項目105から111のいずれか1項に記載の化合物。
(項目113)
W D が=C−である項目105から111のいずれか1項に記載の化合物。
(項目114)
YがC(O)である項目105から113のいずれか1項に記載の化合物。
(項目115)
YがS(O)である項目105から113のいずれか1項に記載の化合物。
(項目116)
YがS(O) 2 である項目105から113のいずれか1項に記載の化合物。
(項目117)
環Aが、
(式中、前記の環は、4個までのR 1 置換基で場合により置換されている)から選択される項目105に記載の化合物。
(項目118)
環Aが、
(式中、前記の環は、4個までのR 1 置換基で場合により置換されている)から選択される項目105に記載の化合物。
(項目119)
環Aが、C1−C6脂肪族、C1−C6脂肪族−オキシ、C1−C6ハロ脂肪族、CN、ハロゲン、オキソ、場合により置換されたC3−C7環状脂肪族、またはフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される場合により置換された環から選択される5個までの置換基で場合により置換されている項目105に記載の化合物。
(項目120)
R 1 において、Qが結合である項目105から119のいずれか1項に記載の化合物。
(項目121)
R 1 において、Q−R M がQ−R’である項目105から119のいずれか1項に記載の化合物。
(項目122)
Qが存在し、Rが水素である項目105から119のいずれか1項に記載の化合物。
(項目123)
Qが存在し、RがC1−C6脂肪族である項目105から119のいずれか1項に記載の化合物。
(項目124)
Rがメチル、エチル、プロピル、またはブチルである項目123に記載の化合物。
(項目125)
R’が水素である項目121に記載の化合物。
(項目126)
R’が、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、またはOCHF 2 から選択される3個までの置換基で場合により置換されたC1−C8脂肪族基であり、ここで前記C1−C8脂肪族の2つまでのメチレン単位が、−CO−、−CONH(C1−C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1−C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)−、−OCON(C1−C4アルキル)−、−N(C1−C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1−C4アルキル)−、−SO 2 N(C1−C4アルキル)−、N(C1−C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1−C4アルキル)SO 2 N(C1−C4アルキル)−で場合により置換されている項目121に記載の化合物。
(項目127)
R’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を有する3員から8員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここでR’は、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1−C6アルキルから選択される3個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記C1−C6アルキルの2つまでのメチレン単位は、−CO−、−CONH(C1−C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1−C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)−、−OCON(C1−C4アルキル)−、−N(C1−C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1−C4アルキル)−、−SO 2 N(C1−C4アルキル)−、N(C1−C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1−C4アルキル)SO 2 N(C1−C4アルキル)−で場合により置換されている項目121に記載の化合物。
(項目128)
R’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から5個のヘテロ原子を有する8員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の2環式環系であり、ここでR’は、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1−C6アルキルから選択される3個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記C1−C6アルキルの2つまでのメチレン単位は、−CO−、−CONH(C1−C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1−C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)−、−OCON(C1−C4アルキル)−、−N(C1−C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1−C4アルキル)−、−SO 2 N(C1−C4アルキル)−、N(C1−C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1−C4アルキル)SO 2 N(C1−C4アルキル)−で場合により置換されている項目121に記載の化合物。
(項目129)
R’の2つのそれぞれは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から4個のヘテロ原子を有する、場合により置換された3員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または2環式環を形成し、ここでR’は、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1−C6アルキルから選択される3個までの置換基で場合により置換されており、ここで前記C1−C6アルキルの2つまでのメチレン単位は、−CO−、−CONH(C1−C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1−C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)−、−OCON(C1−C4アルキル)−、−N(C1−C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1−C4アルキル)−、−SO 2 N(C1−C4アルキル)−、N(C1−C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1−C4アルキル)SO 2 N(C1−C4アルキル)−で場合により置換されている項目121に記載の化合物。
(項目130)
表1または表1Aから選択される化合物。
(項目131)
項目1から130のいずれか1項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目132)
さらなる治療剤をさらに含む項目131記載の医薬組成物。
(項目133)
項目1に記載の化合物または前記化合物を含む医薬的に許容される組成物の治療有効量を、それを必要とする被験者に投与することを含む、被験者での以下の1つ以上の状態または疾患のリスクを治療、予防、改善、制御または軽減する方法:頭痛;偏頭痛;群発性頭痛;慢性緊張型頭痛;疼痛;慢性疼痛;神経原性炎症および炎症性疼痛;神経因性疼痛;眼痛;歯痛;糖尿病;インスリン非依存性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏症、喘息;ショック;敗血症;オピエート離脱症候群;モルヒネ耐性;男性および女性の顔面紅潮;アレルギー性皮膚炎;脳炎;脳損傷;癲癇;神経変性疾患;皮膚病;神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑;耳鳴り;炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、または膀胱炎。
(項目134)
前記方法が、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の緊急または予防治療に使用される項目133記載の方法。
(項目135)
さらなる薬剤をさらに含む項目133または項目134記載の方法。
(項目136)
前記さらなる薬剤が、抗炎症剤、鎮痛剤、または抗偏頭痛薬から選択される項目135記載の方法。
(項目137)
前記さらなる薬剤が、インターロイキン阻害剤、NK−1受容体アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、NR2Bアンタゴニスト;ブラジキニン−1受容体アンタゴニス;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、アルファ受容体アンタゴニスト、アルファ受容体アゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、mGluR5アゴニスト、アンタゴニストもしくは増強剤、GABA A受容体モジュレータ、ニコチンアンタゴニストもしくはアゴニスト、ムスカリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、3環系抗うつ剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成阻害剤から選択される項目136記載の方法。
(項目138)
前記さらなる薬剤が、麦角アルカロイドから選択される項目135記載の方法。
(項目139)
前記さらなる薬剤が、β‐アドレナリン作動性アンタゴニスト、MAO阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗痙攣剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはボツリヌス毒素タイプAから選択される項目135記載の方法。
(項目140)
前記さらなる薬剤が、カフェイン、H2−アンタゴニスト、うっ血除去剤、鎮咳薬、利尿剤などの増強剤;消化管運動促進剤、または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤から選択される項目135記載の方法。
2.化合物と定義:
本発明の化合物は、上に一般的に記述されたものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種でさらに例示される。本明細書で使用されるように、以下の定義が、特に明記しない限り適用される。
Xは、S、SO、またはSO2であり;
Z1は、結合またはNR7、O、S、CH2、C(O)もしくはNR7C(O)NR7であり、ここでR7は、水素、C1−C4脂肪族またはC(O)C1−C4脂肪族であり;
Z2は、結合、O、CH2O、またはC(O)であり;
環Aは、フェニルまたは4員から7員の複素環もしくはヘテロアリール環、または10員から14員の2環式ヘテロアリール環もしくは複素環であり、ここで前記複素環またはヘテロアリール環は、O、N、またはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し;式中、環Aは、5個までのR1置換基で場合により置換されており;
式中、Z2は結合であり、Z1は結合、NR7、O、S、CH2、C(O)、またはNR7C(O)NR7であり;または、
式中、Z1、Z2、およびR6は非存在であり、環Aは非芳香族であり、環Aは環Bと一緒にスピロ環系を形成し;
R6は、水素またはC1−C4脂肪族であり;
mは、1から3であり;
nは、1−3であり;但し、m+nは、≦4であり;
RYは、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、C1−C6脂肪族、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロシクリル−C1−C6脂肪族−または環状脂肪族−C1−C6脂肪族−であり;ここで、RYは5個までのR2置換基で場合により置換されており;
RXは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1−C6脂肪族、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−であり、ここで、RXは、5個までのR3置換基で場合により置換されおり;
または2つのRXは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3員から9員の単環式、9員から14員の2環式、または12員から14員の3環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環の環系を形成し、ここで各ヘテロアリール環または複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのRXにより形成される前記環系は、5個までのR4置換基で場合により置換されており;
RZは、非存在であるか、水素、CN、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、O−C1−C6脂肪族、O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、ハロゲン、アリール−C1−C6脂肪族、またはヘテロアリール−C1−C6脂肪族であり;
各RWは、独立して非存在、水素、ハロゲン、オキソ、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、−O−C1−C6脂肪族、−O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、アリール、アリール−C1−C6脂肪族−、C3−C7環状脂肪族であり;または、
2つのRWは、一緒になって場合により置換されたC3−C7環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのRWで形成される前記環は、5個までのR5置換基で場合により置換されており;
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立してQ−RMであり;
式中、Qは結合であるか、またはQの2つまでの非隣接したメチレン単位が、場合により、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより置換されているC1−C6脂肪族鎖であり;
式中、RMのそれぞれは、独立してR’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択され;
式中、Rのそれぞれは、水素または場合により0から5個のRKのそれぞれにより置換されたC1−6脂肪族基であり;RKのそれぞれは、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2、または−OPO(RV)2から独立して選択され、ここで、RVは水素または非置換のC1−6脂肪族であり;および
式中、R’のそれぞれは、水素、0から5個のRM1のそれぞれにより場合により置換されたC1−6脂肪族基であり;およびRM1のそれぞれは、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2、または−OPO(RT)2から独立して選択され、ここで、RTは水素または非置換のC1−6脂肪族であり;またはR’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を有する、3員から8員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、もしくは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から5個のヘテロ原子を有する、8員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の2環式環であり、ここで前記の単環式環または2環式環は、0から5個のRUのそれぞれにより場合により置換されており;およびRUのそれぞれは、0から3個の−RQ1のそれぞれにより場合により置換されている、3員から8員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されろ0から3個のヘテロ原子を有し、またはRUは、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(ORQ)2、または−OPO(RQ)2であり、ここで、RQとRQ1は水素または非置換のC1−6脂肪族であり;またはRとR’、Rの2つのそれぞれ、またはR’の2つのそれぞれは、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって3員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または2環式環(これらは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から4個のヘテロ原子を有する)を形成し、ここで前記の単環式環または2環式環は、0から5個のRT1のそれぞれにより場合により置換されており;およびRT1のそれぞれは、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(ORS)2、または−OPO(RS)2であり、ここで、RSは水素または非置換のC1−6脂肪族である]の化合物を提供する。
環Aは、炭素原子CAを介して前記ピペリジン環を有するスピロ環系を形成する4員から7員の複素環であり、式中、環Aは5個までのR1置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合しており;
式中、前記環Aは、窒素環原子に加えて、O、N、またはSから選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を有し;
式中、環Aは、オキソ基に加えて、5個までのR1置換基で場合により置換されており;
R1、RX、RY、RZ、RW、およびXは、本明細書で定義した通りである)である。
pは、0から2であり;
qは、0から2であり;但し、p+q≦2であり;
WAおよびWBの各々は、NR1、O、S、SO、SO2、C(R1)2、または=CR1(pまたはqが2であるとき)から独立して選択され;
WEは、−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−であり;
WFは非存在であるか、または−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−から選択され;但し、WEおよびWFの両方は、同時に=N−または−N(R1)−ではなく;
環B1は、5個までのR1置換基で場合により置換されている、フェニルまたは5員から6員のヘテロアリール環であり;および
R1は、本明細書で定義した通りである)から選択される。
環Aは、5個までのR1置換基で場合により置換されているフェニル環またはヘテロアリール環と場合により縮合している4員から7員の複素環であり;
式中、前記環Aは、窒素環原子に加えて、O、N、またはSから選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を有し;
式中、環Aは、オキソ基に加えて、5個までのR1置換基で場合により置換されており;
R1、RX、RY、およびXは、本明細書で定義された通りである)である。
式I−Bの1つの実施形態では、RYが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチルまたは2−メチル−プロピルである。
WCは、−C(R1)2、C(O)、または=CR1−であり;
rは、0から2であり;
WDは、Nまたは=C−であり;
WEは、−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−であり;
WFは非存在であるか、または−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−から選択され;但し、WEおよびWFの両方は、同時に=N−または−N(R1)−ではなく;
Yは、C(O)、S(O)、またはS(O)2であり;
環B1は、5個までのR1置換基で場合により置換されているフェニルまたは5員から6員のヘテロアリール環であり;
Xは、S、SOまたはSO2であり;
Zは、存在するか、または非存在であり;
ここで、
Zが存在する場合は、環Aは単結合により環Bに結合しており;
Zが非存在の場合は、環Aは環Bとともにスピロ環系を形成し;
環Aは、4から7員の複素環もしくはヘテロアリール環、または10から14員の2環式複素環であり、ここで環AはO、N、またはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し;
環Aは、5個までのR1置換基で場合により置換されており;
mは、1から3であり;
nは、1から3であり;但し、m+nは、≦4であり;
RYは、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、C1−C6脂肪族、アリール−脂肪族、または環状脂肪族−脂肪族であり;ここで、RYは5個までのR2置換基で場合により置換されており;
RXは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−C6脂肪族、アリール−C1−C6脂肪族、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族であり、ここで、RXは、5個までのR3置換基で場合により置換されており;
または2つのRXは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3員から9員の環状脂肪族環または複素環を形成し、ここで前記の複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで前記の環は、3個までのR3置換基で場合により置換されており;
ここで、2つのRXで形成される前記の環は、5個までのR4置換基で場合により置換されており;
RZは、非存在であるか、水素、CN、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、O−C1−C6脂肪族、O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、ハロゲン、アリール−C1−C6脂肪族、またはヘテロアリール−C1−C6脂肪族であり;
RWは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、O−C1−C6脂肪族、O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、アリール、アリール−C1−C6脂肪族、C3−C7環状脂肪族であり;
または、
2つのRWは、一緒になって場合により置換されたC3−C7環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのRWで形成される前記の環は、5個までのR5置換基で場合により置換されており;
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立してQ−RMであり;
ここで、Qは結合またはC1−C6脂肪族鎖であり、ここでQの2つまでの非隣接メチレン単位が、場合により、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより置換されており;
ここで、RMのそれぞれは、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択され、ここで各Rは、独立して、水素または場合により置換されたC1−C6脂肪族基であり;
ここで各R’は、水素またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5から10の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3から10の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される場合により置換された基から独立して選択され、またはRとR’は、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒になって、またはR’の2つが、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒になって、5から8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する]の化合物を提供する。
環Aは、炭素原子CAを介して前記ピペリジン環とともにスピロ環系を形成する4から7員の複素環であり、ここで前記複素環は、場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール環と場合により縮合しており;
ここで、前記の環Aは、窒素環原子に加えて、O、N、またはSから選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を有し;
ここで、前記の環Aは、オキソ基に加えて、5個までのR1置換基で場合により置換されており;
R1、RX、RY、RZ、RW、およびXは、上に定義した通りである)の化合物を提供する。
pは、0から2であり;
qは、0から2であり;但し、p+q≦2であり;
WAおよびWBの各々は、NR1、O、S、SO、SO2、C(R1)2、または=CR1(pまたはqが2であるとき)から独立して選択され;
WEは、−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−であり;
WFは非存在であるか、または−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−から選択され;但し、WEおよびWFの両方は、同時に=N−または−N(R1)−ではなく;
環B1は、場合により置換されたフェニルまたは5員から6員のヘテロアリール環であり;
R1は、上に定義した通りである)から選択される。
前記の環Aは、窒素環原子に加えて、O、N、またはSから選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を含み;
式中、前記の環Aは、オキソ基に加えて、5個までのR1置換基で場合により置換されており;
R1、RX、RY、およびXは、上に定義した通りである)を有する。
WCは、−C(R1)2、C(O)、または=CR1−であり;
rは、0から2であり;
WDは、Nまたは=C−であり;
WEは、−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−であり;
WFは非存在であるか、または−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−から選択され;但し、WEおよびWFの両方は、同時に=N−または−N(R1)−ではなく;
Yは、C(O)、S(O)、またはS(O)2であり;
環B1は、場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり;
スキーム5:チアゾリジノンコア酸(酸−IV)の製造:
b)LDA、−78℃から室温、その後エチルグリオキサレート、室温、16時間
c)NaOH(水溶液)、MeOH。
b)tert−ブチルビス(2−クロロエチル)カルバマート、LDA、THF
c)TFA/DCM
環AがA−i−e(上記参照)であるアミンコアC−A−i−eは、スキーム7の方法を使用して製造することができる。
b)CDIまたはSOCl2または1,1’−スルホニルジイミダゾール
c)TFA/DCM
A−v−a、A−v−cおよびA−v−fの環Aの実施形態をそれぞれ含むアミンコアC−A−v−a、C−A−v−c、およびC−A−v−fは、スキーム11の方法を使用して容易に製造することができる。
b)NaN3、H2O、CH3CN
c)1)PPh3、トルエン、室温、16時間;
2)酢酸/酢酸中48%HBr、100℃、1時間
d)tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート、NaBH(OAc)3、AcOH、DMF
e)CDI、THF
f)TFA/DCM。
b)LiAlH3、THF
c)tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート、NaBH(OAc)3、AcOH、DCE
d)CDI、DMF
e)TFA/DCM。
b)ピリジン臭化水素酸塩過臭化物、ジオキサン
c)Zn、AcOH
d)シス−1,4−ジクロロブタ−2−エン、Cs2CO3、DMF
e)TFA/DCM
f)OsO4、Me3N−O、DCM
g)NaIO4、EtOH、H2O
h)NH4OH、H2、Pd/C。
b)DBU、DMF
c)3−ブロモ−2−アミノピリジン、AlMe3、DCE
d)NaH、SEM−Cl、THF
e)Pd(tBu3)2、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジオキサン
f)TFA
g)H2、Pd/C。
LC/MSデータは、PESciex API−150−EX LC/MS、Shimadzu LC−8Aポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilson 819注入モジュール、3.0mL/分の流速、10から99%(CH3CN)(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)勾配、Phenomenex Luna 5u C18カラム(50×4.60mm)、Shimadzu SPD−10A UV/Vis検出器、Cedex 75 ELSD検出器を使用して得た。
Semi−Prep Gilson HPLCは、Gilson322ポンプ、Gilson215液体ハンドラー、Gilson819注入モジュールを使用して、本発明での様々なジアステレオマー混合物を精製するために使用された。流速は、20から70%のCH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA)の勾配を使用して、Gilson156 UV/Vis検出器でモニターしながら、Agilent Zorbax、SB−C18カラム(21.2×100mm、5um)上で15.0mL/分であった。
tert−ブチル4−(1,2−ジヒドロ−2−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
3,4−ジヒドロ−3−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−2(1H)−オン
tert−ブチル4−(2−ニトロフェネチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(1,2,4,5−テトラヒドロ−2−オキソベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
4,5−ジヒドロ−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−2(3H)−オン
2−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(アミノメチル)ピリジン−2−アミン
tert−ブチル−4−((2−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
3,4−ジヒドロ−3−(ピペリジン−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
エチル2−(3−イソプロピル−4−オキソ−2−フェニルチアゾリジン−5−イル)アセタート
エチル2−(3−イソプロピル−4−オキソ−2−フェニルチアゾリジン−5−イル)プロパノアート
CGRP機能的拮抗作用は、組み換え型SK−N−MC株を使用する細胞系転写アッセイにおいて特徴づけられた。転写レポーターシステムを導入するために、SK−N−MC細胞株は、cAMP応答性プロモーターの下流にβ−ラクタマーゼ遺伝子を含むレトロウイルスベクターで形質導入された。β−ラクタマーゼの発現は、内因性CGRP受容体の活性化の下流での事象であるcAMP増加によって引き起こされる。単一のクローンは、CGRP誘発β−ラクタマーゼ活性に基づく蛍光活性細胞分離法(FACS)を使って分離された。β−ラクタマーゼ活性は、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)染料(CCF4)を使って測定された。CCF4は、β−ラクタマーゼの基質(Zlokarnik Gら、Science、279(5347):84−88,1998)であり、親とは異なる蛍光シグナルを有する生成物に切断された。4C10クローンは、CGRPの異なる濃度に対する用量依存性のβ−ラクタマーゼ発現および先に発表された値と一貫した薬理に対して選択された。SK−N−MC(4C10)株で、化合物の機能的な拮抗活性を評価するために、化合物はCGRPの存在下でβ−ラクタマーゼ発現の阻害に対して評価された。
精製されたSK−N−MC膜は、Perkin Elmerから購入された。膜は迅速に解凍して、氷上に置いた。化合物は、CGRP結合溶液(25mMのTris−HCl、pH7.4、5mMのMgC12、0.1%BSAおよび0.05%のTween)で希釈された。膜は結合溶液で1:20に希釈され、Tissue Matster−50 Homogenizer(Omni International)で30秒間均質化した。均質化された膜を、結合溶液中の化合物に加えた。室温で10分間のインキュベーションの後、46pMの最終濃度のI125−ヨードチロシル−カルシトニン−遺伝子−関連ペプチド(GE healthcare)を、膜と化合物に加えた。室温で2時間のインキュベーションの後、反応は0.5%のPEI処理GF/Cフィルタプレート(Perkin Elmer)により迅速な濾過によって終了させ、フィルタプレートを細胞収集器(Tomtec)を使って氷冷した洗浄溶液(50mMのTris HCl、pH7.4、5mMのMgCl2と0.1の%BSA)で洗浄した。フィルタプレートの放射能は、Topcount(Pckard)上で読み取った。非特異的結合は、対照反応中で測定され、そこでは1uMの非標識化CGRPが、I125−CGRP添加前に膜でプレインキュベーションされた。全結合は、化合物の存在下、膜とI125−CGRPの対照反応において測定された。化合物によるI125−CGRPの%置換は、非特異的な全結合対照を使って算出された。曲線の当てはめは、MOD3を使って行われた。化合物のKiは、膜に対するCGRPのKdとアッセイのために使用されるI125−CGRPの量を使用してChengとPrusoffの式(Cheng Y.,Prusoff W.H.,Biochem.Pharmacol.22:3099−3108、1973)によって算出された。
Claims (24)
- 式I’の化合物:
Xは、Sであり;
Zは、存在するか、または非存在であり;
ここで、
Zが存在する場合は、環Aは単結合により環Bに結合しており;
Zが非存在の場合は、環Aは環Bとともにスピロ環系を形成し;
環Aは、フェニルまたは4員から7員の複素環もしくはヘテロアリール環、または10員から14員の2環式ヘテロアリール環もしくは複素環であり、ここで前記複素環またはヘテロアリール環は、O、N、またはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し;式中、環Aは、5個までのR1置換基で場合により置換されており;
mは、1から3であり;
nは、1から3であり;但し、m+n≦4であり;
RYは、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、C1−C6脂肪族、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロシクリル−C1−C6脂肪族−または環状脂肪族−C1−C6脂肪族−であり;ここで、RYは5個までのR2置換基で場合により置換されており;
RXは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1−C6脂肪族、アリール−C1−C6脂肪族−、ヘテロアリール−C1−C6脂肪族−であり、ここで、RXは、5個までのR3置換基で場合により置換されており;
または2つのRXは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3員から9員の単環式、9員から14員の2環式、または12員から14員の3環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環の環系を形成し、ここで各ヘテロアリール環または複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのRXにより形成される前記環系は、5個までのR4置換基で場合により置換されており;
RZは、水素、CN、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、O−C1−C6脂肪族、O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、ハロゲン、アリール−C1−C6脂肪族、またはヘテロアリール−C1−C6脂肪族であり;
各RWは、独立して、水素、ハロ、オキソ、C1−C6脂肪族、ハロ−C1−C6脂肪族、−O−C1−C6脂肪族、−O−(ハロ−C1−C6脂肪族)、アリール、アリール−C1−C6脂肪族−、C3−C7環状脂肪族であり;または、
2つのRWは、一緒になって場合により置換されたC3−C7環状脂肪族または複素環を形成し、ここで前記複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのRWで形成される前記の環は、5個までのR5置換基で場合により置換されており;
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立してQ−RMであり;
式中、Qは結合であるか、またはQの2つまでの非隣接したメチレン単位が、場合により、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより置換されているC1−C6脂肪族鎖であり;
式中、RMのそれぞれは、独立してR’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択され;
式中、Rのそれぞれは、水素または場合により0から5個のRKのそれぞれにより置換されたC1−6脂肪族基であり;RKのそれぞれは、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2、または−OPO(RV)2から独立して選択され、ここで、RVは水素または非置換のC1−6脂肪族であり;および
式中、R’のそれぞれは、水素、0から5個のRM1のそれぞれにより場合により置換されたC1−6脂肪族基であり;RM1のそれぞれは、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2、または−OPO(RT)2から独立して選択され、ここで、RTは水素または非置換のC1−6脂肪族であり;またはR’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を有する、3員から8員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0から5個のヘテロ原子を有する、8員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の2環式環系であり、ここで前記の単環式環または2環式環は、0から5個のRUのそれぞれにより場合により置換されており;およびRUのそれぞれは、0から3個の−RQ1のそれぞれにより場合により置換されている、3員から8員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を有し、またはRUは、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2、または−OPO(RQ)2であり、ここで、RQとRQ1は水素または非置換のC1−6脂肪族であり;またはRとR’、Rの2つのそれぞれ、またはR’の2つのそれぞれは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒になって3員から12員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または2環式環(これらは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0から4個のヘテロ原子を有する)を形成し、ここで前記の単環式環または2環式環は、0から5個のRT1のそれぞれにより場合により置換されており;およびRT1のそれぞれは、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2、または−OPO(RS)2であり、ここで、RSは水素または非置換のC1−6脂肪族である]の化合物。 - R Wの両方ともが水素である請求項1に記載の化合物。
- RZが、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−または−O−C1−C6アルキルである請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- RZが、フッ素、メチル、エチル、n−プロピル、CF3、CHF2、OMeまたはOEtである請求項3に記載の化合物。
- 少なくとも1つのRWが、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル−または−O−C1−C6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- RYが、1つ以上のハロ、OH、−C1−C4アルコキシ、−C1−C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1−C4アルキル)アミノ−で場合により置換されたC1−C6脂肪族である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- RYが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、3−メチル−ブチル、2−メチル−プロピル、2−メトキシ−エチル、3−エトキシプロピル、1−(メトキシカルボニル)−3−メチル−ブチル、1−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−ブチル、アリル、アセテニル、2−(ジエチルアミノ)エチル、1−メチル−2−メトキシ−エチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、または2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルである請求項6に記載の化合物。
- RYが、C3−C8環状脂肪族またはC3−C8環状脂肪族置換C1−C6脂肪族−である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- RYが、ハロゲンまたはN、O、もしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の複素環から独立して選択される5個までのR2置換基で場合により置換された、フェニルまたは(フェニル)置換C1−C6脂肪族−である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- 一方のRXが水素であり、他方のRXがC1−C6脂肪族、フェニル、ハロゲン、C3−C6環状脂肪族または4員から7員の複素環から独立して選択される5個までのR3置換基で場合により置換されている、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで前記の複素環は3個までのRU置換基で場合により置換されており、ここで前記のヘテロアリールまたは複素環は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- 一方のRXが水素であり、他方のRXがハロゲンまたは4員から7員の複素環から独立して選択される2個までのR3置換基を有する、フェニルまたはピリジルであり、ここで前記の複素環は、2個までのRU置換基で場合により置換されており、ここで前記の複素環は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する請求項10に記載の化合物。
- 2つのRXが、それらが結合している炭素原子と一緒になって3員から9員の単環式の、9員から14員の2環式の、または12員から14員の3環式のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式の環系を形成し、ここで各ヘテロアリールまたは複素環はO、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで2つのRXで形成される前記環系は、場合により5個までのR4置換基で置換されている請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが、
pは、0から2であり;
qは、0から2であり;但し、p+q≦2であり;
WAおよびWBの各々は、NR1、O、S、SO、SO2、C(R1)2、または=CR1(pまたはqが2であるとき)から独立して選択され;
WEは、−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−であり;
WFは非存在であるか、または−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−から選択され;但し、WEおよびWFの両方は、同時に=N−または−N(R1)−ではなく;
環B1は、5個までのR1置換基で場合により置換されているフェニルまたは5員から6員のヘテロアリール環であり;および
R1は、請求項13で定義した通りである)から選択される請求項13に記載の化合物。 - 環Aが、
WCは、−C(R1)2、C(O)、または=CR1−であり;
rは、0から2であり;
WDは、Nまたは=C−であり;
WEは、−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−であり;
WFは非存在であるか、または−C(R1)2、=C(R1)−、=N−、または−N(R1)−から選択され;但し、WEおよびWFの両方は、同時に=N−または−N(R1)−であることはなく;
Yは、C(O)、S(O)またはS(O)2であり;および
環B1は、5個までのR1置換基で場合により置換されているフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;および
- 請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- さらなる治療剤をさらに含む請求項18記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物または前記化合物を含む医薬的に許容される組成物を含む、被験者での以下の1つ以上の状態または疾患を治療、予防、改善、制御またはそのリスクを軽減するための組成物:頭痛;偏頭痛;群発性頭痛;慢性緊張型頭痛;疼痛;慢性疼痛;神経原性炎症および炎症性疼痛;神経因性疼痛;眼痛;歯痛;糖尿病;インスリン非依存性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏症、喘息;ショック;敗血症;オピエート離脱症候群;モルヒネ耐性;男性および女性の顔面紅潮;アレルギー性皮膚炎;脳炎;脳損傷;癲癇;神経変性疾患;皮膚病;神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑;耳鳴り;炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、または膀胱炎。
- 前記組成物は、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の緊急または予防治療における使用のためのものである、請求項21記載の組成物。
- さらなる薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項21または請求項22記載の組成物。
- 前記さらなる薬剤が、抗炎症剤、鎮痛剤、または抗偏頭痛薬から選択される請求項23記載の組成物。
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