JP4673294B2 - 二環式アニリドスピロヒダントインcgrp受容体拮抗物質 - Google Patents
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Description
Bは、非置換であるか、又はR1、R2、R3a及びR3bから独立に選択される1から5個の置換基で置換されており
R1、R2、R3a及びR3bは、
(1) 非置換であるか、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、
(e) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、
(v) トリフルオロメチル、及び
(vi) −OCF3
から独立に選択される。)、
(f) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C3−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、及び
(v) フェニル
から独立に選択される。)、
(g) −NR10R11(ここで、R10及びR11は、
(i) 水素、
(ii) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、
(v) フェニル、
(vi) −COR9、及び
(vii) −SO2R12
から独立に選択される。)、
(h) −SO2R12(ここで、R12は、
(i) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(ii) −C5−6シクロアルキル、
(iii) ベンジル、及び
(iv) フェニル
から独立に選択される。)、
(i) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、
(ii) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、
(v) フェニル
から独立に選択され、
或いは、R10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができ、前記環は、非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(I) −C1−6アルキル、
(II) −O−C1−6アルキル、
(III) ハロ、
(IV) ヒドロキシ、
(V) フェニル、及び
(VI) ベンジル
から独立に選択される。)、
(j) トリフルオロメチル、
(k) −OCO2R9、
(l) −(NR10a)CO2R9、
(m) −O(CO)NR10aR11a、
(n) −(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(o) −O−C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であるか、又は1から7個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) トリフルオロメチル、
(e) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)
から独立に選択される。)、
(3) フェニル又は複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択される。)非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(b) ハロ、
(c) ヒドロキシ
(d) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(e) −C3−6シクロアルキル、
(f) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(g) −CO2R9、
(h) −(CO)R9、
(i) −NR10R11、
(j) −CONR10R11、
(k) オキソ
(l) −SR12、
(m) −S(O)R12、及び
(n) −SO2R12
から独立に選択される。)、
(4) ハロ、
(5) オキソ、
(6) ヒドロキシ、
(7) 非置換であるか、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(8) −CN、
(9) −CO2R9、
(10) −NR10R11、
(11) −SO2R12、
(12) −CONR10aR11a、
(13) −OCO2R9、
(14) −(NR10a)CO2R9、
(15) −O(CO)NR10aR11a、
(16) −(NR9)(CO)NR10aR11a、
(17) −(CO)−(CO)NR10aR11a、及び
(18) −(CO)−(CO)OR9
から独立に選択され、
或いは、R3a及びR3b及びそれらが結合している炭素原子は、結合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペラジニルから選択される環を形成することができ、前記環は、非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(i) ハロ、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) −O−C1−6アルキル、
(iv) −C3−6シクロアルキル、
(v) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(I) −C1−6アルキル、
(II) −O−C1−6アルキル、
(III) ハロ、
(IV) ヒドロキシ、
(V) トリフルオロメチル、及び
(VI) −OCF3
から独立に選択される。)、
(vi) −CO2R9、
(vii) −NR10R11、
(viii) −SO2R12、
(ix) −CONR10aR11a、及び
(x) −(NR10a)CO2R9
から独立に選択され)、
(b) 非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(i) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(ii) ハロ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、及び
(v) −C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(c) ハロ、
(d) −SO2R12、
(e) ヒドロキシ、
(f) 非置換であるか、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(g) −CN、
(h) −COR12、
(i) −NR10R11、
(j) −CONR10aR11a、
(k) −CO2R9、
(l) −(NR10a)CO2R9、
(m) −O(CO)NR10aR11a、
(n) −(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(o) オキソ
から独立に選択され、
A1及びA2は、
(1) 結合、
(2) −CR13R14−(ここで、R13及びR14は、
(a) 水素、
(b) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、及び
(c) ヒドロキシ
から独立に選択される。)
から独立に選択され、
或いは、A1及びA2の一方は存在せず、
R4は、
(1) 水素、
(2) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、
(3) C5−6シクロアルキル、
(4) ベンジル、及び
(5) フェニル
から選択され、
R5a、R5b及びR5cは、
(1) 水素、
(2) C1−6アルキル、
(3) −O−C1−6アルキル、
(4) −OCF3、
(5) トリフルオロメチル、
(6) ハロ、
(7) ヒドロキシ、及び
(8) −CN
から独立に選択され、
R6は、
(1) 水素、
(2) 非置換であるか、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル若しくは−C3−6シクロアルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、
(e) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(f) −CO2R9、
(g) −NR10R11、
(h) −CONR10R11、
(i) −SO2R12、及び
(j) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(3) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(a) −C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) ヒドロキシ、及び
(e) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)
から選択され、
mは1又は2であり、
nは1又は2である。)
本発明の一実施態様は、式Iaの化合物、その製薬上許容される塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
からなる群から選択される。
(1) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) フルオロ、
(b) フェニル又は複素環(複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−6アルキル
から独立に選択される。)、
(d) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−6アルキル
から独立に選択され、
又はR10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができる。)、及び
(e) −O−C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル又はテトラヒドロチオピラニルから選択される。)前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(b) ハロ、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) −C1−4アルキル、及び
(iii) −C3−6シクロアルキル
から選択される。)、
(d) −(CO)R9、
(e) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−6アルキル
から独立に選択され、
又はR10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができる。)、
(f) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(g) ヒドロキシ、
(h) オキソ、
(i) −S−C1−4アルキル、
(j) −S(O)−C1−4アルキル、及び
(k) −SO2−C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(3) ハロ、
(4) ヒドロキシ、
(5) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(6) −NH2、
(7) −C3−6シクロアルキル、
(8) −(CO)−(CO)NR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(a) 水素、及び
(b) −C1−6アルキル
から独立に選択される。)、及び
(9) −CN
から独立に選択される。
(1) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換された−C1−4アルキル(前記置換基は、
(a) フルオロ、
(b) フェニル、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(d) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から独立に選択され、
又はR10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができる。)、及び
(e) −O−C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はテトラヒドロチエニルから選択される。)前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−C1−4アルキル、
(b) ハロ、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) −C1−4アルキル、及び
(iii) −C3−6シクロアルキル
から選択される。)、
(d) −(CO)R9、
(e) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(f) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−4アルキル、
(g) ヒドロキシ、
(h) オキソ、
(i) −S−C1−4アルキル、
(j) −S(O)−C1−4アルキル、及び
(k) −SO2−C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(3) ハロ、
(4) ヒドロキシ、
(5) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−4アルキル、
(6) −NH2、
(7) −C3−6シクロアルキル、
(8) −(CO)−(CO)NR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(a) 水素、及び
(b) −C1−4アルキル
から独立に選択される。)、及び
(9) −CN
から独立に選択される。
(a) 非置換であるか、又は
(i) ハロ、及び
(ii) フェニル
から独立に選択される1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b) フェニル又は複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される。)、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている。
(a) 非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(i) フルオロ、及び
(ii) フェニル
から独立に選択される。)、
(b) −CO2−C1−4アルキル
から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている。
(1) 水素、
(2) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換された−C1−4アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −C3−6シクロアルキル、及び
(d) フェニル
から独立に選択される。)、及び
(3) フェニル又は複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される。)
から選択される。
(1) 水素、
(2) 非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換された−C1−4アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、及び
(b) フェニル
から独立に選択される。)
から選択される。
6−ブロモ−2−テトラロン(17.6g、78.2mmol)、シアン化ナトリウム(9.58g、195mmol)及び炭酸アンモニウム(97.7g、1.02mol)のH2O(100mL)とEtOH(100mL)の撹拌混合物を70℃に3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、H2O(5x200mL)で洗浄した。減圧乾燥して淡色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=297(M+1)。
−70℃の(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(14.9g、50.5mmol)のTHF(1.2L)撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム(3.0M THF溶液、51mL、152mmol)を滴下した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いでtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、180mL、305mmol)を30分間にわたって滴下した。撹拌を−70℃で20分間続け、次いで追加のtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、60mL、102mmol)を10分間にわたって滴下した。さらに30分後、LCMS分析によって反応が完結したことが示されるまでCO2(g)を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、THFを減圧除去した。残渣をH2Oに懸濁し、濃塩酸を最終体積約500mLまで添加してその溶液をpH=1から2に調節した。この混合物をろ過し、単離された固体をH2O(4x100mL)で洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をEtOHを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=261(M+1)。
(中間体1において記載された)(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’ナフタレン]−2,5−ジオン(1.50g、5.76mmol)とアジ化ナトリウム(749mg、11.53mmol)の濃H2SO4(30mL)撹拌混合物を50℃に2時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。その混合物を、6N NaOH水溶液を添加してpH8に調節し、減圧濃縮して固体を沈殿させた。この沈殿物をろ過によって収集し、H2Oで十分洗浄した。減圧乾燥して淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=232(M+1)。
2−アミノ−4,6−ジメチルフェノール(412mg、3.00mmol)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(730mg、4.50mmol)の混合物のTHF(15mL)溶液を3時間還流加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcにとり、1.0N HCl水溶液(2x)、次いで塩水で洗浄し、次いでそのEtOAcをNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=164(M+1)。
5,7−ジメチル−2−ベンゾキサゾリノン(200mg、1.23mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液59mg、1.47mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでブロモ酢酸tert−ブチル(287mg、1.47mmol)を添加し、撹拌を2時間続けた。この反応混合物を、H2Oでクエンチし、逆相C18カラムを用いたHPLCにかけ、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出させて、直接精製した。凍結乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=222(M−C4H7)。
段階Bで得られたtert−ブチル(5,7−ジメチル−2−オキソ−1,3−ベンゾキサゾル−3(2H)−イル)アセテートのCH2Cl2(0.7mL)とCF3CO2H(0.3mL)の溶液を周囲温度で2時間静置した。トルエン(5mL)を添加し、その混合物を減圧濃縮して、暗色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
2−ヒドロキシベンズイミダゾール(4.00g、29.8mmol)とブロモ酢酸tert−ブチル(5.53g、28.3mmol)の0℃ DMF(50mL)撹拌混合物に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液1.31g、32.8mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)とH2O(300mL)に分配し、有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
段階Aから得られたtert−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテート(1.75g、7.05mmol)、2−ブロモピリジン(3.36mL、35.2mmol)、銅粉(1.57g、24.7mmol)、CuCl(140mg、1.41mmol)及びKOAc(2.08g、21.1mmol)の混合物のピリジン(30mL)溶液を100℃で3時間加熱した。冷却混合物をEtOAc(150mL)と10%クエン酸水溶液(100mL)に分配し、有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=326(M+1)。
段階Bで得られたtert−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテート(2.27g、6.98mmol)の0℃ EtOAc(100mL)溶液をHCl(g)で飽和させた。混合物を0℃で合計3時間静置し、30分ごとにHClで再飽和させた。混合物を減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=270(M+1)。
(中間体4において記載された)tert−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテート(130mg、0.52mmol)のDMF(0.7mL)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液15mg、0.38mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで4,6−ジクロロピリミジン(234mg、1.57mmol)を添加し、アルゴンを5分間バブリングさせた。反応混合物をマイクロ波反応器中140℃で10分間加熱した。冷却混合物をCHCl3(10mL)とNaHCO3飽和水溶液(5mL)に分配した。水相をさらにCHCl3(10mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−95:5から75:25の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=361(M+1)。
段階Aから得られたtert−ブチル[3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル]アセテート(260mg、0.72mmol)、10%Pd−C(23mg)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.08mmol)の混合物のEtOH(5mL)溶液を水素(約1atm)雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOHで洗浄し、ろ液を濃縮して白色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=327(M+1)。
中間体4について記載された手順に基本的に従って、ただしtert−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテートの代わりにtert−ブチル(2−オキソ−3−ピリミジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテートを使用して、標題化合物を調製した。MS:m/z=271(M+1)。
4−アミノ安息香酸エチル(1.00g、6.05mmol)と2−フルオロニトロベンゼン(0.64mL、6.05mmol)の混合物を160℃で18時間加熱した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーかけ、へキサン:EtOAc−70:30で溶出させて精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=287(M+1)。
段階Aから得られた4−[(2−ニトロフェニル)アミノ]安息香酸エチル(755mg、2.64mmol)と10%Pd−C(505mg)の混合物のEtOH(25mL)溶液を水素(約1atm)雰囲気下で4時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOHで洗浄し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=257(M+1)。
段階Bで得られた4−[(2−アミノフェニル)アミノ]安息香酸エチル(442mg、1.72mmol)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(652mg、4.02mmol)の混合物のTHF(10mL)溶液を75℃で3時間加熱した。冷却混合物をEtOAc(100mL)と10%クエン酸水溶液(50mL)に分配した。有機層をH2O(30mL)、次いで塩水(30mol)で洗浄し、次いでNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−95:5から75:25の勾配で溶出させて精製して、次の段階に使用するのに十分な純度の標題化合物を得た。MS:m/z=283(M+1)。
段階Cで得られたエチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)ベンゾアート(590mg、2.09mmol)の0℃ DMF(10mL)撹拌溶液に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液104mg、2.60mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いでブロモ酢酸tert−ブチル(489mg、2.51mmol)を添加し、撹拌を3時間続けた。反応混合物をEtOAc(200mL)とH2O(100mL)に分配した。有機層をH2O(50mL)、次いで塩水(50mL)で洗浄し、次いでNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=397(M+1)。
中間体4について記載された手順に基本的に従って、ただしtert−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテートの代わりにエチル4−[3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル]ベンゾアートを使用して、標題化合物を調製した。MS:m/z=341(M+1)。
スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン、[国際公開第0145707号A1(2001)]トリフルオロ酢酸塩(3.66g、11.6mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(1.63mL、11.6mmol)及びトリエチルアミン(8.06mL、57.9mmol)の混合物のアセトン(30mL)溶液を還流させながら16時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2にとり、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2でさらに2回抽出した。混合有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=285(M+1)。
段階Aから得られた1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン(3.30g、11.6mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液697mg、17.4mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で45分間撹拌し、次いでブロモ酢酸tert−ブチル(1.88mL、12.8mmol)を添加し、室温で72時間撹拌を続けた。反応混合物をH2Oでクエンチした。水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。混合CH2Cl2抽出物をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から80:20の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=399(M+1)。
2−クロロ−3−ニトロピリジン(500mg、3.15mmol)とアニリン(587mg、6.30mmol)のEtOH(1.5mL)撹拌混合物をマイクロ波反応器中で10分間150℃で加熱し、次いで減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から95:5:0.25の勾配で溶出させて精製し、固体の標題化合物を得た。MS:m/z=216(M+1)。
段階Aから得られた3−ニトロ−N−フェニルピリジン−2−アミン(650mg、3.02mmol)と10%Pd/C(100mg)の混合物のEtOH(10mL)溶液を水素(約1atm)雰囲気下で1時間撹拌し、次いでセライトパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をさらに精製せずに次の段階に使用した。MS:m/z=186(M+1)。
段階Bで得られた3−アミノ−N−フェニルピリジン−2−アミン(258mg、1.39mmol)のCH3CN(15mL)撹拌混合物にトリホスゲン(413mg、1.39mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、粗製固体をH2O(10mL)及びNaHCO3飽和水溶液(10mL)でクエンチした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、風乾して、次の段階において使用するのに十分な純度の褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=212(M+1)。
段階Cで得られた3−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(0.229g、1.17mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液70mg、1.75mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いでブロモ酢酸tert−ブチル(416mg、2.13mmol)を添加し、撹拌を1時間続けた。反応混合物をEtOAc(30mL)と塩水(20ml)に分配し、水層をさらにEtOAc(30mL)で抽出した。混合有機抽出物をMgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から70:30の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=326(M+1)。
段階Dで得られたtert−ブチル(2−オキソ−3−フェニル−1,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)アセテート(302mg、0.93mmol)をTFA(3mL)とCH2Cl2(3mL)に溶解し、その混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=270(M+1)。
4,6−ジメチル−2−ニトロアニリン(10.0g、60.2mmol)と10%Pd/C(1.0g)の混合物のEtOH(300mL)溶液を水素(約1atm)雰囲気下で3時間撹拌し、次いでセライトパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。粗製固体をCH3CN(200mL)に溶解し、トリホスゲン(15.0g、50.5mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでH2O(200mL)を徐々に添加し、撹拌を1時間続けた。沈殿物をろ過によって単離し、乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=163(M+1)。
段階Aから得られた4,6−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾル−2−オン(7.15g、44.1mmol)のDMF(200mL)撹拌溶液に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液1.76g、44.1mmol)を2分間にわたって添加した。混合物を20分間撹拌し、次いでブロモ酢酸tert−ブチル(8.17g、41.9mmol)のDMF(40mL)溶液を添加し、撹拌を1時間続けた。反応混合物をH2O(400mL)で慎重に希釈すると固体が沈降した。混合物を5分間置き、次いでろ過して粗製固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:EtOAc−100:0から40:60の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=277(M+1)。
段階Bで得られたtert−ブチル(4,6−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテート(100mg、0.36mmol)のDMF(3mL)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液17mg、0.43mmol)を添加し、続いてブロモ酢酸メチル(0.041mL、0.43mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。この反応物を、逆相C18カラムを用いたHPLCにかけ、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出させて、直接精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して標題化合物を得た。MS:m/z=349(M+1)。
中間体8について記載された手順に基本的に従って、ただしtert−ブチル(2−オキソ−3−フェニル−1,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)アセテートの代わりにtert−ブチル[3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4,6−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル]アセテートを使用して、標題化合物を調製した。MS:m/z=293(M+1)。
中間体3から9について概説された手順と類似した手順に本質的に従って、表2に示した化合物を調製した。各中間体について最も関連する類似の手順をこの表に記載する。必要な出発材料は市販されており、文献に記載されており、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
6−ブロモ−2−テトラロン(1.00g、4.44mmol)とメチルアミン塩酸塩(300mg、4.44mol)の混合物のH2O(1mL)とEtOH(1.5mL)の溶液を周囲温度で20分間撹拌した。シアン化カリウム(289mg、4.44mmol)を添加し、18時間撹拌し続けた。この混合物を1.0N HCl水溶液(4.5mL)の撹拌溶液に0℃で滴下し、次いでシアン酸カリウム(360mg、4.44mmol)を分割添加した。この撹拌混合物を95℃に加熱し、濃塩酸(0.44mL)を滴下した。反応混合物をこの温度で1時間加熱し、冷却し、CH2Cl2(80mL)で抽出した。この有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出させて精製し、標題化合物の粗製試料(純度約70%)を得た。EtOHを用いてすり潰して淡色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=311(M+1)。
−70℃の(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−l’Hスピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(211mg、0.682mmol)のTHF(30mL)撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム(1.0M THF溶液、1.37mL、1.37mmol)を滴下した。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.61mL、2.73mmol)を滴下した。さらに30分後、LCMS分析によって反応が完結したことが示されるまでCO2(g)を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、THFを減圧除去した。その残渣をH2O(20mL)に懸濁し、1.0N塩酸を添加してその溶液をpH=1から2に調節し、次いでNaCl(S)で飽和させた。この混合物をろ過し、単離された固体をH2Oで洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をEtOHを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=275(M+1)。
3−ブロモフェニル酢酸(10.4g、48.4mmol)の塩化オキサリル(50mL、0.57mol)溶液を周囲温度で5分間、次いで還流させながら5時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧除去し、その残渣を無水CH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液を、素早く撹拌したAlCl3(23.2g、174.2mmol)のCH2Cl2(500mL)氷冷溶液に滴下した。添加している間、この撹拌溶液の渦中にエチレンガス流を吹き込み、反応温度を5℃未満に維持した。反応混合物を周囲温度に加温し、次いで氷上に注ぎ、激しく撹拌した。有機部分を除去し、水層をCH2Cl2(2x200mL)で抽出した。混合CH2Cl2画分を2”シリカパッドに通し、濃縮して濃い赤色オイルを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から75:25の勾配で溶出させて精製して淡黄色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=226(M+1)。
中間体1及び中間体2について記載された手順に基本的に従って、ただし6−ブロモ−2−テトラロンの代わりに7−ブロモ−2−テトラロンを使用して、(±)−7’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオンを調製した。MS:m/z=232(M+1)。
2−インダノン(3.0g、22.6mmol)、シアン化ナトリウム(3.3g、67.3mmol)及び炭酸アンモニウム(22g、228mol)のH2O(50mL)とEtOH(50mL)の撹拌混合物を70℃で3時間に加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、H2O(5x100mL)で洗浄した。減圧乾燥して灰褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=202(M+1)。
(中間体44において記載された)(±)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.0g、14.8mmol)の濃硝酸(33mL)溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、砕いた氷の上にその反応物を注ぎ、得られた固体をろ過によって単離した。この粗製材料をエタノールから再結晶化させて、黄色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.77g、7.16mmol)のEtOAc(100mL)とMeOH(100mL)の懸濁液に10%Pd/C(400mg)を添加し、その反応物を水素(約1気圧)下で激しく撹拌した。1時間後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=218(M+1)。
2−インダノン(20.0g、151mmol)のMeOH(20mL)混合物にメチルアミン塩酸塩(10.2g、151mmol)を添加した。この撹拌混合物にH2O(20mL)を添加すると、細かく均一なスラリーが生成した。この反応混合物を0℃に冷却し、KCN(9.84g、151mmol)のH2O(20mL)溶液を、温度が10℃を超えないように30分間にわたって徐々に添加し、次いで周囲温度で18時間撹拌し続けた。反応混合物をEt2O(250mL)で抽出し、その有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4を用いて脱水した。激しく撹拌した溶液を通してHCl(g)を10分間バブリングさせると、白色固体が沈降した。この固体をろ過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=173(M+1)。
段階Aから得られた2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリル塩酸塩(6.0g、28.8mmol)のAcOH(45mL)撹拌混合物に、シアン酸カリウム(4.65g、57mmol)のH2O(6mL)溶液を添加し、その反応混合物を1時間撹拌した。この混合物を冷H2O(150mL)に注ぎ、沈殿物をろ過によって単離し、H2Oで洗浄し、風乾した。この粗製固体を1N HCl(30mL)に懸濁し、50℃に2時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ろ過し、単離された固体をH2Oで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=217(M+1)。
撹拌発煙硝酸(100mL)に(±)−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(4.5g、20.9mmol)を30分間にわたって徐々に分割添加した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、沈殿物をろ過によって収集し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
中間体45について記載された手順に基本的に従って、ただし(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、標題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
(中間体46において記載された)(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを、MeOH、CH3CN及びジエチルアミンの混合物に溶解し、ChiralPak ADカラムを利用したHPLCにかけ、CH3CN:MeOH−90:10で溶出させて鏡像異性体を分離した。第1の主要溶出ピークは(+)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであり、第2の主要溶出ピークは(−)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの標題化合物であった。MS:m/z=262(M+1)。
中間体45について記載された手順に基本的に従って、ただし(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(−)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、標題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
(中間体47において記載された)(−)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(265mg、1.15mmol)をAcOH(7mL)に溶解し、N−クロロコハク酸イミド(145mg、1.09mmol)を一括添加した。混合物を周囲温度で5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を飽和水溶液NaHCO3(20mL)とCH2Cl2(70mL)に分配した。有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出させて精製して、最初に溶出した5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン及びその次に溶出した標題化合物を得た。MS:m/z=266(M+1)。
同じ反応から中間体48として標題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出させて精製して、最初に溶出した標題化合物及びその次に溶出した5’−アミノ−6’クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを得た。MS:m/z=266(M+1)。
(中間体45において記載された)(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.4g、5.66mmol)、4−メトキシベンジルアルコール(0.94g、6.80mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(1.48g、8.49mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.23g、8.49mmol)の混合物のTHF(15mL)溶液を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液(15mL)とCH2Cl2(50mL)に分配した。有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−90:10から60:40の勾配で溶出させて精製して黄色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=368(M+1)。
段階Aから得られた(±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’インダン]−2,5−ジオン(165mg、0.45mmol)の溶液DMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液18mg、0.45mmol)を添加した。混合物を周囲温度で5分間撹拌し、臭化ベンジル(230mg、1.35mmol)を添加した。30分後、混合物をNaHCO3飽和水溶液(3mL)とCHCl3(5mL)に分配した。水相をさらにCHCl3(5mL)で抽出し、混合有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーかけ、へキサン:EtOAc−75:25で溶出させて精製して、淡色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=458(M+1)。
段階Bで得られた(±)−3−ベンジル−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(110mg、0.24mmol)のアセトニトリル(1.5mL)撹拌溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(395mg、0.72mmol)のH2O(1mL)溶液を滴下した。周囲温度で3時間後に、沈殿物をろ過によって単離し、減圧乾燥させて黄色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=338(M+1)。
段階Cで得られた(±)−3−ベンジル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(80mg、0.24mmol)のEtOAc(1.5mL)とMeOH(1.5mL)の溶液に10%Pd/C(5mg)を添加し、反応混合物を水素(約1atm)下で激しく撹拌した。18時間後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=308(M+1)。
中間体50について記載された手順に基本的に従って、ただし臭化ベンジルの代わりに1−ブロモ−2−メチルプロパンを使用して、標題化合物を調製した。MS:m/z=274(M+1)。
2−ヒドロキシベンズイミダゾール(1.20g、8.95mmol)、2,4−ジブロモチアゾール(6.5g、26.8mmol)、銅粉(1.42g、22.37mmol)、CuCl(177mg、1.79mmol)及びKOAc(2.2g、22.37mmol)の混合物のピリジン(10mL)溶液を60℃で2時間加熱した。冷却混合物をEtOAc(40mL)と10%クエン酸水溶液(20mL)に分配し、有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=297(M+1)。
段階Aから得られた1−(4−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾル−2−オン(1.0g、3.38mmol)、ナトリウムメタンチオラート(710mg、10.13mmol)とヨウ化銅(643mg、3.38mmol)の混合物のDMF(6mL)溶液を140℃で加熱した。ナトリウムメタンチオラート(474mg、6.76mmol)を、3時間後及び16時間後に混合物に添加し、撹拌しながら反応を140℃で続けた。20時間後、冷却混合物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)とCHCl3(50mL)に分配した。水相をさらにCHCl3(50mL)で抽出し、混合有機層を脱水し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=264(M+1)。
段階Bで得られた1−[4−(メチルチオ)−1,3−チアゾル−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾル−2−オン(710mg、2.67mmol)とブロモ酢酸tert−ブチル(578mg、2.97mmol)の0℃ DMF(15mL)撹拌混合物に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液194mg、4.85mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、CH2Cl2(2x35mL)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から70:30の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=378(M+1)。
OXONEO(登録商標)の水(0.5mL)溶液を、段階Cで得られたtert−ブチル{3−[4−(メチルチオ)−1,3−チアゾル−2−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル}アセテート(110mg、0.291mmol)のイソプロパノール(1mL)とクロロホルム(1mL)の0℃溶液に添加した。2時間後に、混合物を飽和水溶液NaClでクエンチし、CHCl3(2x10mL)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−90:10から50:50の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=394(M+1)。
段階Dで得られた(±)−tert−ブチル{3−[4−(メチルスルフィニル)−1,3−チアゾル−2−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル}アセテート(100mg、0.254mmol)をTFA(3mL)とCH2Cl2(3mL)に溶解し、その混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=338(M+1)。
中間体4について記載された手順に基本的に従って、ただし2−ブロモピリジンの代わりに2,4−ジブロモチアゾールを使用して、標題化合物を調製した。MS:m/z=412(M+1)。
段階Aから得られたtert−ブチル[3−(4−ブロモ−1,3−チアゾル−2−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル]アセテート(250mg、0.609mmol)及びトリエチルアミン(0.85mL、6.09mmol)のMeOH(5mL)懸濁液に、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(86mg、0.122mmol)を添加した。反応混合物を一酸化炭素(約1atm)雰囲気下で48時間還流させながら加熱し、次いでCHCl3(20mL)とNaHCO3飽和水溶液(5mL)に分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から60:40の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=412(M+23)。
段階Bで得られたメチル2−[3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(195mg、0.501mmol)の0℃ EtOAc(3mL)溶液をHCl(g)で5分間飽和させた。15分後に、反応物をHClでさらに5分間再飽和させた。混合物を減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=334(M+1)。
(中間体4において記載された)tert−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテート(200mg、0.806mmol)とナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、1.69mL、1.69mmol)の混合物のTHF(0.5mL)溶液を5分間撹拌し、次いで2−クロロ−4メトキシピリミジン(583mg、4.03mmol)を添加し、その混合物を通してアルゴンを5分間バブリングさせた。反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で10分間加熱した。冷却混合物をCHCl3(10mL)とNaHCO3飽和水溶液(5mL)に分配した。水相をさらにCHCl3(10mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から80:20の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=357(M+1)。
段階Aから得られたtert−ブチル[3−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル]アセテート(110mg、0.309mmol)をTFA(2mL)とCH2Cl2(2mL)に溶解し、その混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次いで減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=301(M+1)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.2mL、18.4mmol)を、1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(0.484mL、4.6mmol)及び(±)−テトラヒドロフラン−3−アミン(400mg、4.6mmol)のn−ブタノール(10mL)溶液に添加し、その混合物をマイクロ波反応器中で180℃に加熱した。20分後に、反応物を周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=209(M+1)。
中間体6について記載された手順に基本的に従って、ただしエチル4−[(2−ニトロフェニル)アミノ]ベンゾアートの代わりにN−(2−ニトロフェニル)テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して標題化合物を調製した。MS:m/z=263(M+1)。
鉄粉(2.92g、52.32mmol)及び塩化アンモニウム(2.3g、43.6mmol)のエタノール(40mL)と水(20mL)の溶液を、N−(2−ブロモ−6−ニトロフェニル)アセトアミド[Edlin等、New Journal of Chemistry 1999、23、819〜826](2.26g、8.72mmol)のDMF(20mL)溶液に添加し、その混合物を還流させながら加熱した。6時間後に、反応物をセライトパッドを通してろ過し、アセトンで洗浄し、減圧濃縮して標題化合物を得た。
段階Aから得られたN−(2−アミノ−6−ブロモフェニル)アセトアミド(3.5g、15.28mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液にホスゲン(1.9Mトルエン溶液、8mL、15.2mmol)を添加した。10分後に、混合物を濃縮し、水に再溶解し、ろ過によって固体を収集し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=256(M+1)。
水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液353mg、8.84mmol)及びブロモ酢酸エチル(1.15mL、8.84mmol)を段階Bで得られた1−アセチル−7−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾル−2−オン(1.5g、5.89mmol)のDMF(20mL)溶液に0℃で添加した。4時間後に、反応混合物を塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2:EtOAc−100:0から80:20の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=343(M+1)。
エチル(3−アセチル−4−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテート(500mg、1.47mmol)をエタノール(10mL)及び6M HCl水溶液(20mL)に溶解し、還流させながら加熱した。2時間後に、反応物を濃縮し、エタノール(10mL)に再溶解させた。その混合物を濃H2SO4(0.5mL)で処理し、還流させながら加熱した。1時間後、冷却反応混合物をNaHCO3飽和水溶液とCH2Cl2に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=301(M+1)。
エチル(4−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテート(25mg、0.084mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(23mg、0.167mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1mg、0.001mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)及び2M炭酸セシウム水溶液(1mL)に溶解し、マイクロ波反応器中で150℃で6分間加熱した。冷却混合物をEtOAc(5mL)とH2O(1mL)に分配した。有機層を減圧濃縮し、その粗製材料を、逆相C18カラムを用いたHPLCにかけ、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出させて精製した。凍結乾燥してエチルエステルを得た。これを、メタノールに溶解し、水酸化ナトリウムでけん化して標題化合物を得た。MS:m/z=287(M+1)。
鉄粉(4.15g、74.38mmol)及び塩化アンモニウム(3.32g、62.0mmol)を、4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸[J. Am. Chem. Soc. 1952、74、5621](3.05g、12.4mmol)のエタノール(50mL)と水(25mL)の溶液に添加し、この混合物を還流させながら加熱した。6時間後に、反応物をろ過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮した。粗製材料を水(150mL)及び濃HCl(30mL)に溶解し、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出し、有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=216(M+1)。
ホスゲン(1.9Mトルエン溶液、18.4mL、35mmol)を、段階Aから得られた2−アミノ−4−ブロモ安息香酸(2.5g、11.7mmol)のTHF(30mL)と1N HCl(20mL)の溶液に1時間にわたり滴下した。2時間後に、沈殿物をろ過によって収集し、H2O、次いで酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。MS:m/z=242(M+1)。
ブロモ酢酸tert−ブチル(1.34mL、9.1mmol)を、段階Bで得られた7−ブロモ−2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4(1H)−ジオン(2g、8.26mmol)及び炭酸カリウム(1.3mg、9.1mmol)のDMF(20mL)溶液に添加し、周囲温度で4時間撹拌した。次いで、1N NaOH(15mL)を反応物に添加し、1時間後、その混合物を0.5N HClとEtOAcに分配した。有機層をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、次の段階において使用するのに十分な純度の標題化合物を得た。MS:m/z=275(M+1−tert−ブチル)。
段階Cで得られた2−[(1−アミノ−2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−4−ブロモ安息香酸(2.72g、8.24mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.1mL、9.9mmol)及びトリエチルアミン(1.4mL、9.9mmol)をトルエン(80mL)に溶解し、100℃で1時間加熱した。冷却混合物をEtOAc(200mL)と水(100mL)に分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。MS:m/z=327(M+1)。
中間体4について記載された手順に基本的に従って、ただしtert−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテートの代わりにtert−ブチル(6−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル)アセテートを使用して、標題化合物を調製した。MS:m/z=348(M+1)。
中間体3から9及び中間体52から57について概説された手順と類似した手順に本質的に従って、表3に示した化合物を調製した。各中間体について最も関連する類似の手順をこの表に記載する。必要な出発材料は市販されており、文献に記載されており、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、表4に示す化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法(上記参照)に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、表4に示す化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法(上記参照)に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、ただし中間体2の代わりに中間体45を用いて、表6に示した化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法(上記参照)に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
ホルムアルデヒド(37wt%水溶液0.026ml、0.32mmol)、(中間体45において記載された)(±)−5’−アミノ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(50mg、0.23mmol)及びAcOH(0.053mL、0.92mmol)のMeOH(3mL)撹拌混合物に周囲温度でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1M THF溶液0.34ml、0.34mmol)を添加し、反応混合物を4時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機層を除去し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物を、逆相C18カラムを用いたHPLCにかけ、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出させて精製した。凍結乾燥してオフホワイト固体の標題化合物を得た。MS:m/z=232(M+1)。
実施例1で概説した手順に従って、ただし中間体2の代わりに(±)−5’−(メチルアミノ)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを使用し、3−クロロ安息香酸の代わりに中間体3を使用して、白色固体の標題化合物を得た。MS:m/z=435(M+1)。HRMS:m/z=435.1655;C23H23N4O5のm/z計算値=435.1663。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、ただし中間体2の代わりに中間体46を用いて、表7に示した化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法(上記参照)に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
実施例1で概説した手順に基本的に従って、ただし中間体2の代わりに中間体47を用いて、表8に示した化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法(上記参照)に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
Claims (21)
- 式Iの化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
Bは、
Bは、非置換であるか、又はR1、R2、R3a及びR3bから独立に選択される1から5個の置換基で置換されており、
R1、R2、R3a及びR3bは、
(1) 非置換であるか、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、
(e) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、
(v) トリフルオロメチル、及び
(vi) −OCF3
から独立に選択される。)、
(f) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C3−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、及び
(v) フェニル
から独立に選択される。)、
(g) −NR10R11(ここで、R10及びR11は、
(i) 水素、
(ii) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、
(v) フェニル、
(vi) −COR9、及び
(vii) −SO2R12
から独立に選択される。)、
(h) −SO2R12(ここで、R12は、
(i) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(ii) −C5−6シクロアルキル、
(iii) ベンジル、及び
(iv) フェニル
から独立に選択される。)、
(i) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、
(ii) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(iii) −C5−6シクロアルキル、
(iv) ベンジル、
(v) フェニル
から独立に選択され、
或いは、R10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができ、前記環は、非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(I) −C1−6アルキル、
(II) −O−C1−6アルキル、
(III) ハロ、
(IV) ヒドロキシ、
(V) フェニル、及び
(VI) ベンジル
から独立に選択される。)、
(j) トリフルオロメチル、
(k) −OCO2R9、
(l) −(NR10a)CO2R9、
(m) −O(CO)NR10aR11a、
(n) −(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(o) −O−C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であるか、又は1から7個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) トリフルオロメチル、
(e) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)
から独立に選択される。)、
(3) フェニル又は複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択される。)非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(b) ハロ、
(c) ヒドロキシ
(d) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(e) −C3−6シクロアルキル、
(f) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(g) −CO2R9、
(h) −(CO)R9、
(i) −NR10R11、
(j) −CONR10R11、
(k) オキソ
(l) −SR12、
(m) −S(O)R12、及び
(n) −SO2R12
から独立に選択される。)、
(4) ハロ、
(5) オキソ、
(6) ヒドロキシ、
(7) 非置換であるか、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(8) −CN、
(9) −CO2R9、
(10) −NR10R11、
(11) −SO2R12、
(12) −CONR10aR11a、
(13) −OCO2R9、
(14) −(NR10a)CO2R9、
(15) −O(CO)NR10aR11a、
(16) −(NR9)(CO)NR10aR11a、
(17) −(CO)−(CO)NR10aR11a、及び
(18) −(CO)−(CO)OR9
から独立に選択され、
或いは、R3a及びR3b及びそれらが結合している炭素原子は、結合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペラジニルから選択される環を形成することができ、前記環は、非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されており、前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(i) ハロ、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) −O−C1−6アルキル、
(iv) −C3−6シクロアルキル、
(v) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(I) −C1−6アルキル、
(II) −O−C1−6アルキル、
(III) ハロ、
(IV) ヒドロキシ、
(V) トリフルオロメチル、及び
(VI) −OCF3
から独立に選択される。)、
(vi) −CO2R9、
(vii) −NR10R11、
(viii) −SO2R12、
(ix) −CONR10aR11a、及び
(x) −(NR10a)CO2R9
から独立に選択され)、
(b) 非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(i) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(ii) ハロ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、及び
(v) −C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(c) ハロ、
(d) −SO2R12、
(e) ヒドロキシ、
(f) 非置換であるか、又は1から5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(g) −CN、
(h) −COR12、
(i) −NR10R11、
(j) −CONR10aR11a、
(k) −CO2R9、
(l) −(NR10a)CO2R9、
(m) −O(CO)NR10aR11a、
(n) −(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(o) オキソ
から独立に選択され、
A1及びA2は、
(1) 結合、
(2) −CR13R14−(ここで、R13及びR14は、
(a) 水素、
(b) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、及び
(c) ヒドロキシ
から独立に選択される。)
から独立に選択され、
或いは、A1及びA2の一方は存在せず、
R4は、
(1) 水素、
(2) 非置換であるか、又は1から6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、
(3) C5−6シクロアルキル、
(4) ベンジル、及び
(5) フェニル
から選択され、
R5a、R5b及びR5cは、
(1) 水素、
(2) C1−6アルキル、
(3) −O−C1−6アルキル、
(4) −OCF3、
(5) トリフルオロメチル、
(6) ハロ、
(7) ヒドロキシ、及び
(8) −CN
から独立に選択され、
R6は、
(1) 水素、
(2) 非置換であるか、又は1から7個の置換基で置換された−C1−6アルキル若しくは−C3−6シクロアルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −O−C1−6アルキル、
(d) −C3−6シクロアルキル、
(e) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル(ここで、前記置換基は、
(i) −C1−6アルキル、
(ii) −O−C1−6アルキル、
(iii) ハロ、
(iv) ヒドロキシ、及び
(v) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(f) −CO2R9、
(g) −NR10R11、
(h) −CONR10R11、
(i) −SO2R12、及び
(j) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)、
(3) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)前記置換基は、
(a) −C1−6アルキル、
(b) −O−C1−6アルキル、
(c) ハロ、
(d) ヒドロキシ、及び
(e) トリフルオロメチル
から独立に選択される。)
から選択され、
mは1又は2であり、
nは1又は2である。) - Bが、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンゾキサゾリニル、2−オキソベンズイミダゾリニル、インドリル、2−オキソインドリニル、2−オキソベンゾチアゾリニル、1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン、ナフト[2,1−d][1,3]オキサゾリン−2(3H)−オン及びナフト[1,2−d][1,3]オキサゾリン−2(1H)−オンから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3a及びR3bが、
(1) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(a) フルオロ、
(b) フェニル又は複素環(複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。)、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−6アルキル
から独立に選択される。)、
(d) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−6アルキル
から独立に選択され、
又はR10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができる。)、及び
(e) −O−C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル又はテトラヒドロチオピラニルから選択される。)前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(b) ハロ、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) −C1−4アルキル、及び
(iii) −C3−6シクロアルキル
から選択される。)、
(d) −(CO)R9、
(e) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−6アルキル
から独立に選択され、
又はR10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができる。)、
(f) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(g) ヒドロキシ、
(h) オキソ、
(i) −S−C1−4アルキル、
(j) −S(O)−C1−4アルキル、及び
(k) −SO2−C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(3) ハロ、
(4) ヒドロキシ、
(5) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(6) −NH2、
(7) −C3−6シクロアルキル、
(8) −(CO)−(CO)NR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(a) 水素、及び
(b) −C1−6アルキル
から独立に選択される。)、及び
(9) −CN
から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1及びR2が、
(1) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換された−C1−4アルキル(前記置換基は、
(a) フルオロ、
(b) フェニル、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(d) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から独立に選択され、
又はR10aとR11aは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができる。)、及び
(e) −O−C3−6シクロアルキル
から独立に選択される。)、
(2) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環((ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はテトラヒドロチエニルから選択される。)前記置換基は、
(a) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−C1−4アルキル、
(b) ハロ、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、
(ii) −C1−4アルキル、及び
(iii) −C3−6シクロアルキル
から選択される。)、
(d) −(CO)R9、
(e) −CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(f) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−4アルキル、
(g) ヒドロキシ、
(h) オキソ、
(i) −S−C1−4アルキル、
(j) −S(O)−C1−4アルキル、及び
(k) −SO2−C1−4アルキル
から独立に選択される。)、
(3) ハロ、
(4) ヒドロキシ、
(5) 非置換であるか、又は1から3個のフルオロで置換された−O−C1−4アルキル、
(6) −NH2、
(7) −C3−6シクロアルキル、
(8) −(CO)−(CO)NR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは、
(a) 水素、及び
(b) −C1−4アルキル
から独立に選択される。)、及び
(9) −CN
から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3a及びR3b及びそれらが結合している炭素原子が結合して、ピペリジニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル及びピロリジニルから選択される環を形成し、前記環が、非置換であるか、或いは
(a) 非置換であるか、又は
(i) ハロ、及び
(ii) フェニル
から独立に選択される1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b) フェニル又は複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される。)、
(c) −CO2R9(ここで、R9は、
(i) 水素、及び
(ii) −C1−4アルキル
から選択される。)
から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R3a及びR3b及びそれらが結合している炭素原子が結合してピペリジン環を形成し、前記環が、非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換されており、前記置換基が、
(a) 非置換であるか、又は1から3個の置換基で置換された−C1−6アルキル(前記置換基は、
(i) フルオロ、及び
(ii) フェニル
から独立に選択される。)、
(b) −CO2−C1−4アルキル
から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R4が水素及び−C1−6アルキルから選択され、前記−C1−6アルキルが非置換であるか、又はフルオロで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R5a、R5b及びR5cが水素、C1−6アルキル及びハロから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、
(1) 水素、
(2) 非置換であるか、又は1から5個の置換基で置換された−C1−4アルキル(前記置換基は、
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) −C3−6シクロアルキル、及び
(d) フェニル
から独立に選択される。)、及び
(3) フェニル又は複素環(ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される。)
から選択される、請求項1に記載の化合物。
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