CN101516875A

CN101516875A - Cgrp受体拮抗剂

Info

Publication number: CN101516875A
Application number: CNA2007800342187A
Authority: CN
Inventors: C·D·古太雷斯; A·特明; P·乔什; S·哈迪达鲁阿; D·伯格隆; S·尤; 曹景蓉
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2009-08-26
Also published as: US20090186882A1; ATE469895T1; AU2007275577A1; EP2049532B1; ES2343481T3; JP2009544618A; WO2008011190A1; US7842686B2; CA2658573A1; JP5511379B2; DE602007006961D1; EP2049532A1

Abstract

本发明涉及CGRP受体拮抗剂、其药物组合物和将其用于治疗CGRP受体介导的疾病和病况的方法。

Description

CGRP受体拮抗剂

技术领域

[0001]本发明涉及CGRP受体拮抗剂、其药物组合物和将其用于治疗CGRP受体介导的疾病和病况的方法。

背景技术

[0002]CGRP(降钙素基因相关肽)是天然存在的37-氨基酸肽，由降钙素信使RNA的组织特异性抉择加工产生，并且广泛分布在中枢神经系统和外周神经系统中。CGRP大部分位于感觉传入神经元和中枢神经元，并且介导几种生物作用，其中包括血管舒张。CGRP表达为α-型和β-型，其在大鼠和人之中分别有-个和三个氨基酸不同。CGRP-α和CGRP-β具有类似的生物特性。当从细胞释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合引起它的生物反应，所述受体大部分与腺苷酸环化酶的激活相关。已经在几种组织和细胞(其包括脑、心血管、内皮和平滑肌起源的组织和细胞)中对CGRP受体进行了鉴定和药理学评价。

[0003]CGRP是有效的血管舒张药，其涉及脑血管障碍，诸如偏头痛和丛集性头痛的病理学。在临床研究中，在偏头痛发作期间发现在颈静脉之中存在升高水平的CGRP(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活在颅内血管平滑肌上的受体，导致血管舒张增加，这被认为是在偏头痛发作期间头痛的主要原因(Lance，HeadachePathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and NitricOxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。来自包含几个神经肽的三叉神经节的感觉纤维神经支配脑膜中动脉(在硬脑膜之中的主动脉)，所述神经肽包括CGRP。在猫中，三叉神经节的刺激导致CGRP水平增加；在人中，三叉神经系统的激活引起面部潮红和在外颈静脉之中CGRP的水平增加(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。在大鼠中，硬脑膜的电刺激增加脑膜中动脉的直径，通过预先给予CGRP(8-37)(肽CGRP拮抗剂)阻断这种效果(Williamson等人，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节刺激增加大鼠的面部血流，这被CGRP(8-37)抑制(Escott等人，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激狨猴的三叉神经节，产生面部血流增加，这可以被非-肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS阻断(Doods等人，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，所述CGRP的血管效果可以被CGRP拮抗剂减弱、预防或逆转。在最近报道的临床试验中，CGRP受体拮抗剂BIBN 4096BS被报道在治疗偏头痛的急性发作中有效(Olesen等人，N.Engl.J.Med.2004，350：1104-1110)。

[0004]已证实大鼠脑膜中动脉的CGRP介导的血管舒张敏化三叉神经尾状核的神经元(Williamson等人，The CGRP Family：CalcitoninGene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，LandesBioscience，2000，245-247)。类似地，在偏头痛期间的硬脑膜血管扩张可能敏化三叉神经神经元。某些偏头痛的相关症状，其包括外-颅疼痛和面部异常性疼痛，可以是敏化的三叉神经神经元的结果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可以有益于减弱、预防或逆转神经元敏化的效果。

[0005]本发明的化合物能作为CGRP拮抗剂起作用，这使其成为用于人和动物中，特别是人中涉及CGRP的障碍的有用药理学药。这类障碍包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等人，Cephalalgia，1994，14，320-327)、慢性紧张型头痛(Ashina等人，Neurology，2000，14，1335-1340)、疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)、慢性疼痛(Hulsebosch等人，Pain，2000，86，163-175)、神经原性炎症和炎症性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等人，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等人，NatureNeurosci.，2001，4(4)，357-358)、眼疼痛(Ma y等人Cephalalgia，2002，22，195-196)、牙疼痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、非-胰岛素依赖性糖尿病(Molina等人，Diabetes，1990，39，260-265)、血管障碍；炎症(Zhang等人，Pain，2001，89，265)、关节炎、支气管高反应性、哮喘(Foster等人，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等人，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等人，J.Virol.，1993，67，5786-5791)、休克、败血症(Beer等人，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)、阿片制剂戒断综合征(opiate withdrawal syndrome)(Salmon等人，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)、吗啡耐受(Menard等人，J.Neuro sci.，1996，16(7)，2342-2351)、男性和女性的热潮红(Chen等人，Lancet，1993，342，49；Spetz等人，J.Urology，2001，166，1720-1723)、过敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)、银屑病、脑炎、脑创伤、局部缺血、中风、癫痫和神经变性疾病(Rohrenbeck等人，Neurobiol.of Disease1999，6，15-34)、皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.，NeurogenicInflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，Fla.)、神经原性皮肤发红、皮肤发玫瑰色(rosaceousness)和红斑、耳鸣(Herzog等人，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)、炎症性肠病、应激性肠综合征(Hoffman等人Scandinavian Journal ofGastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。非常重要的是头痛的急性或预防性治疗，所述头痛包括偏头痛和丛集性头痛。

[0006]本发明涉及可用作CGRP受体的配体的化合物，特别是CGRP受体的拮抗剂，其药物组合物和其用途。

发明内容

发明概述

[0007]本发明提供式(I)的化合物：

这些化合物可用作CGRP受体的拮抗剂，因此用于治疗CGRP介导的病况。本发明也提供这些化合物的药物组合物和其用途。

发明详述

[0008]本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

所述NR^A基团与苯环的碳原子1或2连接；

X是O、NR^A、S、SO或SO₂；

R^A是氢或任选被至多4个R¹取代基取代的C1-C6脂肪族基团；

环A是具有1-4个选自O、N、S、SO或S(O)₂的杂原子的4-7元杂环，其中所述杂环任选与苯基或具有1-4个选自O、N、S、SO或S(O)₂的杂原子的5-7元杂环或杂芳环稠合；其中环A具有至少一个氧代取代基；

其中环A和所述任选被稠合的环一起任选被至多5个R²取代基取代；

m是1-3；

p是1-3；

n是1-4；

Y是键、C(R^X)₂或-C(R^X)₂-C(R^X)₂-；

或其中-X-Y-是-C(R^X)₂-C(R^X)₂-、-C(R^X)₂-C(R^X)₂-C(R^X)₂-、-C(R^X)₂-NR^A-或-C(R^X)₂-C(R^X)₂-NR^A-；

各R^X独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6脂肪族基团、C1-C6杂脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、芳基-C1-C6杂脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6杂脂肪族基团或Q-R^M，其中R^X任选被至多5个R³取代基取代；或

两个R^X与它们所连接的碳原子一起形成3-9元环脂肪族环或杂环，其中所述杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述环任选被至多3个R³取代基取代；

各R^W独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6脂肪族基团、C1-C6杂脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团，其中R^W任选被至多5个R⁴取代基取代；或

两个R^W与它们所连接的碳原子一起形成3-9元环脂肪族环或杂环，其中所述杂环具有至多3个选自O、S和N的杂原子；其中所述环任选被至多3个R⁴取代基取代；

其中每次出现的R¹、R²、R³、R⁴和R^Y独立地是Q-R^M；

其中Q是键或是C₁-C₆脂肪族链，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被CO、CO₂、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR代替；

其中每次出现的R^M独立地选自R’、卤素、NO₂、CN、OR’、SR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)₂、NR’CO₂R’、C(O)R’、CO₂R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)₂、OC(O)N(R’)₂、SOR’、SO₂R’、SO₂N(R’)₂、NR’SO₂R’、NR’SO₂N(R’)₂、C(O)C(O)R’或C(O)CH₂C(O)R’；

其中每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-C6脂肪族基团或C1-C6杂脂肪族基团；并且

其中每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的基团，该基团选自C_1-8脂肪族基团、C_6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳环或具有3-10个环原子的杂环，或其中R和R’与它们所键合的原子一起或两次出现的R’与它们所键合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。

[0009]本发明的化合物包括上文一般性描述的化合物，并且被本申请公开的类、亚类和种进一步举例说明。除非另有说明，在本申请中使用时应适用下列定义。

[0010]为了本发明的目的，根据元素周期表(CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，75^th Ed)鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原则描述在“有机化学”，Thomas Sorrell，大学科学图书，Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5^th Ed.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，NewYork：2001，通过引用将上述文献完整地并入本申请。

[0011]如本申请所描述，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基是诸如上文一般性说明的或通过具体的本发明的类、亚类和种举例说明的取代基。可以理解，短语“任选被取代的”和短语“取代的或未取代的”是可互换使用的。一般，无论在术语“取代的”之前有术语“任选”或没有，术语“取代的”都意指用指定的取代基的原子团代替指定结构中的氢原子。除非另有说明，任选被取代的基团可能在所述基团的各个可取代的位置具有取代基，当在任何指定的结构中有多于一个位置可以被多于一个选自指定的组的取代基取代时，在每个位置的取代基可以相同或不同。本发明构思的取代基的组合优选是那些能形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。本申请使用的术语“稳定的”意指当经历允许它们生产、检测、优选它们回收、纯化和用于一个或多个本申请公开的目的的条件时，化合物基本上不改变。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学可行的化合物是当温度保持在40℃或更低，没有水份或其它化学反应条件时，基本上至少一周不改变的化合物。

[0012]本申请使用的术语“脂肪族链”或“脂肪族基团”，意指直链(即，非支链的)或支链的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元；或单环烃或双环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的(本申请也将其称为“碳环”、“环脂肪族基团”或“环烷基”)，其具有与分子剩余部分连接的单一点。除非另有说明，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在某些实施方案中，“环脂肪族基团”(或“碳环”或“环烷基”)意指单环C₃-C₈烃或双环或三环C₈-C₁₄烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的，其具有与分子中剩余部分连接的单一点，其中在所述双环系统中，任何单独的环是3-7元环。合适的脂肪族基团包括，但不限于，直链的或支链的、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。合适的环脂肪族基团包括环烷基、双环环烷基(例如，萘烷)，桥连双环烷基诸如降莰烷基或[2.2.2]双环-辛基或桥连三环诸如金刚烷基。

[0013]本申请使用的术语“杂脂肪族基团”意指其中一个或两个碳原子独立被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂肪族基团。杂脂肪族基团可以是取代的或未取代的，支链的或非支链的。

[0014]本申请使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基团”或“杂环”意指非芳香族的单环、双环或三环系统，其中一个或多个环原子是独立选择的杂原子。在某些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基团”或“杂环”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，在系统之中的环各自含有3至7个环成员。

[0015]术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫或氮(包括任何其氧化形式，例如S＝O、SO₂等；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代的氮，例如N(在3，4-二氢-2H-吡咯基之中)、NH(在吡咯烷基之中)或NR⁺(在N-取代吡咯烷基之中))。

[0016]术语“卤代脂肪族基团”和“卤代烷氧基”意指脂肪族基团或烷氧基，根据具体情况，可能被一个或多个卤素原子取代。术语“卤素”或“卤代”意指F、Cl、Br或I。卤代脂肪族基团的实例包括-CHF₂、-CH₂F、-CF₃、-CF₂-或全卤代烷基，诸如-CF₂CF₃。

[0017]术语“芳基”(单独使用或作为更大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)意指单环、双环和三环系统，其共有五至十四个环原子，其中系统中的至少一个环是芳香族的，其中系统中的各个环含有3至7个环原子。术语“芳基”与术语“芳基环”可以互换使用。术语“芳基”也意指如下文定义的杂芳环系统。

[0018]术语“杂芳基”(单独使用或作为更大部分的一部分，如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)意指单环、双环和三环系统，其共有五至十四个环原子，其中系统中的至少一个环是芳香族的，系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，其中系统中的各个环含有3至7个环原子。术语“杂芳基”和术语“杂芳环”或术语“杂芳香族的”可以互换使用。

[0019]芳基(其包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(其包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可能含有一个或多个取代基。在芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适的取代基选自卤素、-R^o、-OR^o、-SR^o、1，2-亚甲基-二氧基、1，2-次乙二氧基、任选被R^o取代的苯基(Ph)、任选被R^o取代的-O(Ph)、任选被R^o取代的-(CH₂)_1-2(Ph)、任选被R^o取代的-CH＝CH(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R^o)₂、-NR^oC(O)R^o、-NR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oCO₂R^o、-NR^oNR^oC(O)R^o、-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oNR^oCO₂R^o、-C(O)C(O)R^o、-C(O)CH₂C(O)R^o、-CO₂R^o、-C(O)R^o、-C(O)N(R^o)₂、-OC(O)N(R^o)₂、-S(O)₂R^o、-SO₂N(R^o)₂、-S(O)R^o、-NR^oSO₂N(R^o)₂、-NR^oSO₂R^o、-C(＝S)N(R^o)₂、-C(＝NH)-N(R^o)₂或-(CH₂)_0-2NHC(O)R^o，其中R^o的每次独立出现选自氢、任选被取代的C_1-6脂肪族基团、未取代的5-6元杂芳环或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH₂(Ph)，或除了上文定义以外，在相同取代基或不同取代基上的两个独立出现的R^o与各R^o基团键合的原子-同形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8-元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。在R^o的脂肪族基团上的任选取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代C_1-4脂肪族基团，其中各个前述R^o的C_1-4脂肪族基团是未取代的。

[0020]脂肪族基团或杂脂肪族基团或非芳香族的杂环可能含有一个或多个取代基。在脂肪族基团或杂脂肪族基团或非芳香族的杂环的饱和碳上的合适的取代基选自那些上文所述芳基或杂芳基的不饱和碳的取代基，另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*，其中各R^*独立地选自氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基团。在R^*的脂肪族基团上的任选取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代(C_1-4脂肪族基团)，其中各个前述R^*的C_1-4脂肪族基团是未取代的。

[0021]在非芳香族杂环的氮上的任选取代基选自-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺SO₂R⁺；其中R⁺是氢、任选被取代的C_1-6脂肪族基团、任选被取代的苯基、任选被取代的-O(Ph)、任选被取代的-CH₂(Ph)、任选被取代的-(CH₂)_1-2(Ph)；任选被取代的-CH＝CH(Ph)或具有一个至四个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳环或杂环，或除了上文定义以外，在相同取代基或不同取代基上的两个独立出现的R⁺与各R⁺基团键合的原子一同形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8-元环烷基、杂环基、芳基或杂芳环。在R⁺的脂肪族基团或苯基环上的任选取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代(C_1-4脂肪族基团)，其中各个前述R⁺的C_1-4脂肪族基团是未取代的。

[0022]术语“螺环环系统”意指含有两个或更多个环的部分，其中至少一个环具有两个通过普通碳环原子与另一个环连接的点。

[0023]如上文详述，在某些实施方案中，两个独立出现的R^o(或R⁺或任何其它本申请类似定义的变量)，与各个变量键合的原子一同形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8-元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。当两个独立出现的R^o(或R⁺或任何其它本申请类似定义的变量)与各个变量键合的原子结合在一起时形成的示例性的环包括，但不限于下列：a)与相同原子键合并与所述原子结合在一起的两个独立出现的R^o(或R⁺或任何其它本申请类似定义的变量)形成环，例如N(R^o)₂，其中两个出现的R^o与氮原子一同形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)与不同原子键合并与那些原子二者结合在一起的两个独立出现的R^o(或R⁺或任何其它本申请定义的类似变量)形成环，例如其中苯基被两次出现的OR^o

取代，这两次出现的R^o与它们键合的氧原子一同形成稠合的含有氧的6-元环：

可以理解，当两个独立出现的R^o(或R⁺或任何其它本申请类似定义的变量)与各个变量键合的原子结合在一起时可以形成多种其它环，并且上文所述的实例不构成限制。

[0024]除非另有说明，本申请描述的结构也意指包括所有的结构异构体(例如对映异构体，非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如各个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，单一的立体化学异构体以及本申请的化合物的对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明的范围之中。除非另有说明，所有的本发明的化合物的互变异构形式在本发明的范围之中。另外，除非另有说明，本申请描述的结构也包括仅仅存在一个或多个富含同位素的原子的差别的化合物。例如除了用氘或氚代替氢或用富含¹³C或¹⁴C的碳代替碳以外，化合物具有本结构的化合物在本发明的范围之中。这类化合物可以用作，例如分析工具或生物测定中的探针。

[0025]在一个实施方案中，m是1，p是1。在另一个实施方案中，m是1，p是2。或者m是2，p是1。或者m是2，p是2。

[0026]在一个实施方案中，X是O、NR^A、S、SO或SO₂，Y是键、C(R^X)₂或-C(R^X)₂-C(R^X)₂-。

[0027]在一个实施方案中，X是O或S。

[0028]在一个实施方案中，Y是键。

[0029]在另一个实施方案中，Y是C(R^X)₂。在另一个实施方案中，Y是-CH₂-。

[0030]在还另一个实施方案中，Y是-C(R^X)₂-C(R^X)₂-。或者Y是-CH₂-CH₂-。

[0031]在一个实施方案中，各R^X是氢。

[0032]在一个实施方案中，至少一个R^X是任选被一个或多个卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基团。说明性的实施方案包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羟甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0033]在另一个实施方案中，至少一个R^X是任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基或杂芳基：C1-C6脂肪族基团、氰基、卤素、卤代-C1-C6脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团，芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基团)氨基、O-C1-C6脂肪族基团、S(O)-C1-C6脂肪族基团或S(O)₂-C1-C6脂肪族基团。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0034]在另一个实施方案中，至少一个R^X是任选被取代的C3-C7环脂肪族基团或具有至多三个选自O、N或S的杂原子的杂环脂肪族环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。说明性的环包括环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-2H-吡喃基，四氢-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0035]在另一个实施方案中，两个R^X与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的3-9元环脂肪族环或杂环、单环、双环或三环。说明性的实施方案包括9H-芴-9-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基。

[0036]在另一个实施方案中，至少一个R^X是-C(O)NH-R^M、-OC(O)-R^M、-NHC(O)-R^M、-NHC(O)O-R^M，其中R^M是任选被取代的苯基、杂芳基或杂环基。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0037]在一个实施方案中，两个R^W都是氢。

[0038]在一个实施方案中，一个R^W是氢，另一个R^W是任选被一个或多个卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基基团取代的C1-C6脂肪族基团。说明性的实施方案包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。

[0039]在另一个实施方案中，一个R^W是氢，另一个R^W是任选被取代的C3-C7环脂肪族基团或具有至多三个选自O、N或S的杂原子的杂环脂肪族环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。说明性的环包括环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。

[0040]在另一个实施方案中，两个R^W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的3-9元环脂肪族环或杂环、单环、双环或三环。说明性的实施方案包括9H-芴-9-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基。

[0041]在-个实施方案中，R^A是氢。或R^A是任选被至多4个R¹取代基取代的C1-C6脂肪族基团。或R^A是任选被至多4个R¹取代基取代的C1-C6杂脂肪族基团。说明性的R^A包括C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、C1-C6杂烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C1-C6杂烷基。

[0042]在一个实施方案中，Q是键。或者Q是C₁-C₆脂肪族链，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被下列基团代替：CO、CO₂、CONR、OCONR、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR，其中R是氢或C1-C6烷基。

[0043]在另一个实施方案中，各R^M独立地是R’。

[0044]或R^M选自卤素、NO₂、CN、OR’、SR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)₂、NR’CO₂R’、C(O)R’、CO₂R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)₂、OC(O)N(R’)₂、SOR’、SO₂R’、SO₂N(R’)₂、NR’SO₂R’、NR’SO₂N(R’)₂、C(O)C(O)R’或C(O)CH₂C(O)R’。

[0045]在一个实施方案中，R’是氢。

[0046]在一个实施方案中，R’是任选被至多3个选自下列基团的取代基取代的C1-C8脂肪族基团：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃或OCHF₂，其中所述C1-C8脂肪族基团的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0047]在一个实施方案中，R’是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R’任选被至多3个选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0048]在一个实施方案中，R’是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系统，其具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中R’任选被至多3个选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0049]在一个实施方案中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起形成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或双环，其具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中R’任选被至多3个选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0050]在一个实施方案中，环A是：

其中：

R^A如上文所定义；

J选自C(O)、C(R⁵)₂、＝N-、-NR^6b或＝CR^6a；

K选自C(O)、SO2、＝N-、-NR^6b、＝CR^6b或C(R⁵)₂；

各R⁵独立地是氢、C1-C6脂肪族基团，其任选被至多5个选自下列基团的取代基取代：氧代、卤素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂；

各R^6a和R^6b独立地选自氢、卤素、CN、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂，任选被至多5个选自下列基团的取代基取代：氧代、卤素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂的C1-C6脂肪族基团、任选被至多5个Q-R^M取代基取代的苯基或具有至多4个选自O、N、S、SO或SO2的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选被至多5个Q-R^M取代基取代；或者

R^6a和R^6b与它们所连接的原子共同形成环，所述环选自环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基或二氢噻喃基，其中所述环任选被至多5个Q-R^M取代基取代。

[0051]在一个实施方案中，环A选自：

[0052]在另一个实施方案中，环A选自：

[0053]在另一个实施方案中，环A选自：

[0054]在另一个实施方案中，环A选自：

[0055]在一个实施方案中，环A是a-i。

[0056]在一个实施方案中，本发明提供式I-A或I-B的化合物：

其中：

n、R^X、R^Y、R^W和X如上文所定义，

基团与苯环的碳原子1或2连接。

[0057]在另一个实施方案中，本发明提供式I’的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

所述NR^A基团与苯环的碳原子1或2连接；

X是O、NR^A、S、SO或SO₂；

R^A是氢或任选被至多4个R¹取代基取代的C1-C6脂肪族基团；

m是1-3；

p是1-3；

n是1-4；

各R^X独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6脂肪族基团、C1-C6杂脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、芳基-C1-C6杂脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6杂脂肪族基团，其中R^X任选被至多5个R³取代基取代；或者

各R^W独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6脂肪族基团、C1-C6杂脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团，其中R^X任选被至多5个R⁴取代基取代；或者

其中每次出现的R¹、R²、R³、R⁴和R^Y独立地是Q-R^M；

其中Q是键或C₁-C₆脂肪族链，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被下列基团代替：CO、CO₂、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR；

其中每次出现的R^M独立地选自R’、卤素、NO₂、CN、OR’、SR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)₂、NR’CO₂R’、C(O)R’、CO₂R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)₂、OC(O)N(R’)₂、SOR’、SO₂R’、SO₂N(R’)₂、NR’SO₂R’、NR’SO₂N(R’)₂、C(O)C(O)R’或C(O)CH₂C(O)R’，其中每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-C6脂肪族基团或C1-C6杂脂肪族基团；

[0058]在一个式I’的实施方案中，m是1，p是1。在另一个实施方案中，m是1，p是2。或者m是2，p是1。或者m是2，p是2。

[0059]在一个式I’的实施方案中，环A是：

其中：

R^A如上文所定义；

J选自C(O)、C(R⁵)₂、＝N-、-NR^6b或＝CR^6a；

K选自C(O)、SO2、＝N-、-NR^6b、＝CR^6b或C(R⁵)₂；

各R⁵独立地是氢、任选被至多5个选自下列基团的取代基取代的C1-C6脂肪族基团：氧代、卤素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂；

各R^6a和R^6b独立地选自氢、卤素、CN、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂、任选被至多5个选自氧代、卤素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂的取代基取代的C1-C6脂肪族基团、任选被至多5个Q-R^M取代基取代的苯基或具有至多4个选自O、N、S、SO或SO2的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选被至多5个Q-R^M取代基取代；或者

[0060]在一个式I’的实施方案中，环A选自：

[0061]在式I’的另一个实施方案中，环A选自：

[0062]在式I’的另一个实施方案中，环A选自：

[0063]在式I’的另一个实施方案中，环A选自：

[0064]在一个式I’的实施方案中，环A是a-i。

[0065]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，X是O、NR^A、S、SO或SO₂，Y是键、C(R^X)₂或-C(R^X)₂-C(R^X)₂-。

[0066]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，X是O或S。

[0067]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，Y是键。

[0068]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，Y是C(R^X)₂。在另一个实施方案中，Y是-CH₂-。

[0069]在式I-A、I-B或I’的任一式的还另一个实施方案中，Y是-C(R^X)₂-C(R^X)₂-。或者Y是-CH₂-CH₂-。

[0070]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，各R^X是氢。

[0071]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，至少一个R^X是任选被一个或多个卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基团。说明性的实施方案包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羟甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0072]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，至少一个R^X是任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基或杂芳基：C1-C6脂肪族基团、氰基、卤素、卤代-C1-C6脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团，芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基团)氨基、O-C1-C6脂肪族基团、S(O)-C1-C6脂肪族基团或S(O)₂-C1-C6脂肪族基团。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0073]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，至少一个R^X是任选被取代的C3-C7环脂肪族基团或具有至多三个选自O、N或S的杂原子的杂环脂肪族环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。说明性的环包括环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0074]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，两个R^X与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的3-9元环脂肪族环或杂环、单环、双环或三环。说明性的实施方案包括9H-芴-9-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基。

[0075]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，至少一个R^X是-C(O)NH-R^M，-OC(O)-R^M、-NHC(O)-R^M、-NHC(O)O-R^M，其中R^M是任选被取代的苯基、杂芳基或杂环基。在另一个实施方案中，一个或多个其它R^X是氢。

[0076]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，两个R^W都是氢。

[0077]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，一个R^W是氢，另一个R^W是任选被一个或多个卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基团。说明性的实施方案包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲氧基-乙基、3-乙氧基丙基、1-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羟甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙基氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。

[0078]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，一个R^W是氢，另一个R^W是任选被取代的C3-C7环脂肪族基团或具有至多三个选自O、N或S的杂原子的杂环脂肪族环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。说明性的环包括环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。

[0079]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，两个R^W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的3-9元环脂肪族环或杂环、单环、双环或三环。说明性的实施方案包括9H-芴-9-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、哌啶基或1-苄基-哌啶-4-基。

[0080]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，R^A是氢。或R^A是任选被至多4个R¹取代基取代的C1-C6脂肪族基团。或R^A是任选被取代至多4个R¹取代基的C1-C6杂脂肪族基团。说明性的R^A包括C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、C1-C6杂烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C1-C6杂烷基。

[0081]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，Q是键。或者Q是C₁-C₆脂肪族链，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被下列基团代替：CO、CO₂、CONR、OCONR、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR，其中R是氢或C1-C6烷基。

[0082]在式I-A、I-B或I’的任一式的另一个实施方案中，各R^M独立地是R’。

[0083]或R^M选自卤素、NO₂、CN、OR’、SR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)₂、NR’CO₂R’、C(O)R’、CO₂R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)₂、OC(O)N(R’)₂、SOR’、SO₂R’、SO₂N(R’)₂、NR’SO₂R’、NR’SO₂N(R’)₂、C(O)C(O)R’或C(O)CH₂C(O)R’。

[0084]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，R’是氢。

[0085]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，R’是任选被至多3个选自下列基团的取代基取代的C1-C8脂肪族基团：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃或OCHF₂，其中所述C1-C8脂肪族基团的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0086]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，R’是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R’任选被至多3个选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0087]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，R’是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系统，其具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中R’任选被至多3个选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0088]在式I-A、I-B或I’的任一式的一个实施方案中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起形成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或双环，其具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中R’任选被至多3个选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

[0089]说明性的本发明的化合物显示在下列表1-4中。

[0090]表1

[0091]表2

[0092]表3

[0093]表4

[0094]可以通过本技术领域中众所周知的方法，容易地制备本发明的化合物。下列显示的用于制备本发明的化合物的合成方案是为了说明目的。

[0095]方案1：制备式I的化合物：

a)HATU，DⁱPEA，DMF

R^Y、n，X，Y、R^X、R^W、R^A、p、m和环A如上文所述。

[0096]在如上方案1中所示的条件下，通过将酸-1加入胺-1，制备式I的化合物。

[0097]方案1’：制备式I’(其中Y是键)和I-A(其中Y是键，R^A是H)的化合物：

[0098]在如上方案1’中所示的条件下，通过将酸-1加入胺-1，制备式I-A或I’的化合物。

[0099]方案2：制备酸-1：

a)i)EDC，HOBt，DⁱPEA，DMF

ii)K₂CO₃，DMF

b)i)NaH，DMF

ii)NaOH，MeOH

[00100]按如上方案2所示，可以从适当的取代苯胺和溴代-酸制备酸-1。

[00101]方案2’：为了式I-A和I’(其中Y是键)的化合物，制备酸-1：

c)i)EDC，HOBt，DⁱPEA，DMF

ii)K₂CO₃，DMF

d)i)NaH，DMF

ii)NaOH，MeOH

[00102]按如上方案2所示，可以从适当的取代苯胺和溴代-酸制备酸-1。

[00103]方案3-A：制备胺-1：

a)(NH₄)₂CO₃、NaCN，EtOH，H₂O

b)HNO₃

c)H₂，Pd/C，MeOH/EtOAc

d)Na(OAc)₃BH/DMF

[00104]方案3-B：制备胺-1：

a)(NH₄)₂CO₃、NaCN，EtOH，H₂O

b)1)EtMgBr

2)^tBuLi

3)CO₂

c)NaN₃，H₂SO₄

d)Na(OAc)₃BH/DMF

[00105]方案3-A和方案3-B说明了胺-1的合成，其中在式I中，环A是乙内酰脲环，与其相连的双环是茚满环或四氢萘环。

[00106]也可以理解，用于治疗时，某些本发明的化合物可以游离形式存在，或适当时，以其药学上可接受的衍生物的形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但不限于，药学上可接受的盐、酯、该酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在给予需要其的患者之后，能直接或间接提供上文其它所描述的化合物或其代谢物或残基。

[00107]本申请使用的术语“药学上可接受的盐”意指那些盐，其可以在合理医学判断范围之中，适用于与人和低级动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激、过敏性反应等，具有相称的合理的利益/风险比率。“药学上可接受的盐”意指本发明的化合物的任何非-毒性盐或酯的盐，其在给予接受者之后，能直接或间接提供本发明的化合物或其活性代谢物或残基。本申请使用的术语“其活性代谢物或残基”意指其代谢物或残基也是CGRP的拮抗剂。

[00108]药学上可接受的盐是本技术领域中众所周知的。例如S.M.Berge，等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用将其并入本申请。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括那些从合适的无机酸、有机酸和碱衍生的盐。药学上可接受的、无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐，或使用本技术领域中使用的其它方法诸如离子交换形成的盐，无机酸是诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸是诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、胶质酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也构思了本申请公开的化合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化。用这种季铵化可以得到水或油-可溶解的或可分散的产物。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括，适当时，使用反荷离子诸如卤离子，氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根，形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子。

[00109]如上文所述，药学上可接受的本发明的组合物还包括药学上可接受的载体、助剂或介质，如本申请使用的，其包括任何和所有的适用于具体期望的剂型的溶剂、稀释剂或其它液体介质、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体黏合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了多种用于配制药学上可接受的组合物的载体和用于其制备的已知技术。除了任何与本发明的化合物不相容的常规载体介质，诸如产生任何不期望的生物效果或其它以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它成分相互作用的载体介质，其它常规载体介质的使用在本发明的范围之中。可以作为药学上可接受的载体的物质的某些实例包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯的混合物、水、盐或电解质、诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍树胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇或聚乙二醇；酯类，诸如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它非-毒性相容的润滑剂诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据配方者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

[00110]药学上可接受的本发明的组合物可以经口、经直肠，经肠胃外、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、经局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊、作为口服或经鼻喷雾或类似物给予人和其它动物，这取决于被治疗的感染的严重性。在某些实施方案中，本发明的化合物可以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平，一天一次或多次经口服或经肠胃外给予，以得到期望的治疗效果。

[00111]用于口服给予的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可能还含有本技术领域中通常使用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙基醋酸酯、苄醇、苄基苯甲酸酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可以包括助剂诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

[00112]可以根据已知技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，配制注射制剂，例如无菌注射含水的或含油的混悬剂。无菌注射制剂也可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂是水、林格溶液，U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。另外，常规使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的固定油，其包括合成单-或二甘油酯。另外，在注射剂的制备之中使用脂肪酸诸如油酸。

[00113]例如通过细菌-保留性过滤器进行过滤或掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以对注射制剂进行灭菌，在使用前，可以将其溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质。

[00114]为了延长本发明的化合物的效果，常常需要延缓化合物从皮下注射或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有不良水溶解性的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，溶解速率依次可能取决于晶体尺寸和晶型。可选地，将化合物溶解或悬浮在油介质中，实现经肠胃外给予的化合物形式的延迟的吸收。通过在生物可降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质，制备注射贮库药形式。根据化合物与聚合物的比率和使用的具体的聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物包埋入与机体组织相容的脂质体或微乳剂，制备贮库药注射制剂。

[00115]用于直肠给予或阴道给予的组合物优选是栓剂，可以通过将本发明的化合物与合适的非-刺激性赋形剂或载体混合，制备栓剂，所述赋形剂或载体是诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在室温是固体但在机体温度是液体，因此融解在直肠或阴道的腔中，释放活性化合物。

[00116]用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体是诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)黏合剂诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，C)湿润剂诸如丙三醇，d)崩解剂诸如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)湿润剂诸如十六烷醇和丙三醇单硬脂酸酯，h)吸收剂诸如高岭土和膨润土和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物。当剂型是胶囊、片剂和丸剂时，剂型也可以包括缓冲剂。

[00117]类似类型的固体组合物也可以用作在软填充的明胶胶囊和硬-填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用的赋形剂是如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。使用包衣和壳诸如肠包衣以及在药物配制技术领域之中众所周知的其它包衣，可以制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选含有遮光剂，也可以是仅仅或优选在肠道的某些部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作在软-填充的明胶胶囊和硬-填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用的赋形剂是诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。

[00118]活性化合物也可以在含有一种或多种上文所述的赋形剂的微包囊形式中。使用包衣和壳诸如肠包衣、控释包衣和在药物配制技术领域之中众所周知的其它包衣，可以制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型也可以含有，作为常规实践，惰性稀释剂以外的附加物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。当剂型是胶囊、片剂和丸剂时，剂型也可以包括缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂，也可以是仅仅或优选在肠道的某些部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

[00119]用于本发明的化合物的局部给予或透皮给予的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性成分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲物质混合。眼用制剂、耳滴剂和眼滴剂也在本发明的范围之中。另外，本发明构思了透皮贴剂的用途，其具有附加的优势是控制地将化合物递送至机体。通过将化合物溶解或分散在适当的介质之中，制备这类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物透过皮肤的通量。通过提供速率控制性薄膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。

[00120]也可以理解，在组合治疗中可以使用本发明的化合物和药学上可接受的组合物，即，所述化合物和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其它期望的治疗或医疗程序同时、在之前或在之后给予。对于在组合方案中使用的具体的治疗(治疗或程序)组合，将考虑期望的治疗和/或程序的相容性和期望的要达到的治疗效果。也可以理解，使用的治疗可以对相同障碍达到期望的效果(例如本发明化合物可以与用于治疗相同障碍的其它药同时给予)或它们可以达到不同效果(例如控制任何不良效果)。如本申请使用的，通常被给予以治疗或预防具体的疾病或病况的附加的治疗药被认为是“适于被治疗的疾病或病况”。例如说明性的附加的治疗药包括，但不限于：非阿片类镇痛药(吲哚类诸如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀；萘基烷酮类诸如萘丁美酮；昔康类(oxicams)诸如吡罗昔康；对-氨基酚衍生物，诸如对乙酰氨基酚；丙酸类诸如非诺洛芬、氟布洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸盐类诸如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酯诸如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑类诸如苯基保泰松)或阿片类(麻醉剂)激动剂(诸如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可能联合给予一个或多个本发明的化合物，共同使用非药物止痛方法。也可以使用例如麻醉学方法(脊柱内的输注、神经阻滞)、神经外科方法(CNS途径的神经松解术)、神经刺激方法(透皮电神经刺激、脊柱刺激)、物理治疗方法(物理疗法、矫形装置、透热疗法)或心理学方法(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)。附加的适当治疗药或方法一般性描述在Merck Manual，第十七版，Ed.Mark H.Beers和RobertBerkow，Merck Research Laboratories，1999和Food and DrugAdministration website，www.fda.gov，通过引用将上述文献完整地并入本申请。

[00121]本发明的组合物中存在的附加治疗药的量将不多于在含有作为唯一活性药的该治疗药的组合物中通常给予的量。优选在本申请公开的组合物之中附加的治疗药的量为含有作为唯一活性药的该药剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％。

[00122]也可以将本发明的化合物或其药学上可接受的组合物掺入用于包衣可植入的医疗器械的组合物，所述医疗器械是诸如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括用于包衣可植入器械的组合物，所述组合物含有如上文一般性描述的本发明的化合物、本申请的类和亚类的化合物和适于包衣所述可植入器械的载体。在还另一方面，本发明包括可植入器械，所述可植入器械被组合物包衣，所述组合物含有如上文一般性描述的本发明的化合物、本申请的类和亚类的化合物和适于包衣所述可植入器械的载体。合适的包衣和被包衣的可植入器械的一般制备描述在美国专利第6,099,562、5,886,026和5,304,121号中。包衣典型地是生物相容的聚合物质诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯和其混合物。可以任选进一步用合适的氟硅酮、多糖类、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层涂层覆盖包衣以将控制释放特征赋予组合物。

[00123]在拮抗需要这种拮抗的患者诸如哺乳动物中CGRP受体的方法中本发明的化合物是有用的，所述方法包括给予有效量的所述化合物。本发明涉及本申请公开的作为CGRP受体的拮抗剂的化合物的用途。可以根据本发明的方法治疗灵长类动物，特别是人，以及多种其它哺乳动物。

[00124]本发明的另一个实施方案涉及用于在患者中治疗、控制、改善疾病或障碍或减少疾病或障碍的风险的方法，在所述疾病或障碍中涉及CGRP受体，所述方法包括给予所述患者治疗上有效量的化合物，所述化合物是CGRP受体的拮抗剂。

[00125]本发明进一步涉及用于制备用于在人和动物中拮抗CGRP受体活性的药物的方法，其包括将本发明的化合物与药物载体或稀释剂结合。

[00126]本发明方法治疗的受试者通常是雄性或雌性哺乳动物，例如人，其中拮抗CGRP受体活性是期望的。术语“治疗上有效量”意指受试化合物引发组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量，其是被研究者、兽医、医学博士或其它临床医师研究的。本申请使用的术语“治疗”意指，特别是在易患这种疾病或障碍的患者中治疗和预防或预防性治疗提及的病况。

[00127]本发明的化合物能作为CGRP拮抗剂起作用，这使它们对在人中和动物中，特别是在人中涉及CGRP的障碍来说是有用的药理学药剂。

[00128]本发明的化合物可用于治疗、预防、改善、控制下列病况或疾病中的一种或多种或减少其风险：头痛、偏头痛、丛集性头痛、慢性紧张型头痛、疼痛、慢性疼痛、神经原性炎症和炎症性疼痛、神经性疼痛、眼疼痛、牙痛、糖尿病、非-胰岛素依赖性糖尿病、血管障碍、炎症、关节炎、支气管高反应性、哮喘、休克、败血症、阿片制剂戒断综合征、吗啡耐受、男性和女性的热潮红、过敏性皮炎、脑炎、脑创伤、癫痫、神经变性疾病、皮肤病、神经原性皮肤发红、皮肤发玫瑰色和红斑、耳鸣、炎症性肠病、应激性肠综合征、膀胱炎、可以通过拮抗CGRP受体治疗或预防的其它病况。特别重要的是头痛的急性或预防性治疗，所述头痛包括偏头痛和丛集性头痛。

[00129]本发明的化合物还可用于预防、治疗、控制、改善本申请所述的疾病、障碍和病况或减少本申请所述的疾病、障碍和病况的风险的方法。

[00130]本发明的化合物还可与其它药剂组合用于预防、治疗、控制、改善上文提及的疾病、障碍和病况或减少上文提及的疾病、障碍和病况的风险的方法中。

[00131]本发明的化合物可以与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善疾病或病况或减少疾病或病况的风险，对于所述的疾病或病况来说式I的化合物或其它药物是有效的，其中药物的组合比任一单独的药物更安全或更有效。这种其它药物可以用通常其使用的途径和量与式I的化合物同时或依次给予。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有该其它药物和式I的化合物的单位剂型的药物组合物。但是，组合疗法也可以包括疗法，其中按不同的重叠方案给予式I的化合物和一种或多种其它药物。也考虑到当本发明的化合物与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以用比当各自单独使用时更低的剂量。因此，本发明的药物组合物包括含有式I的化合物以及一种或多种其它活性成分的药物组合物。

[00132]例如本发明的化合物可以与下列药物组合使用：抗炎药或止痛药或抗偏头痛药，诸如麦角胺或5-HT₁激动剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲普坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲普坦；环氧合酶抑制剂，诸如选择性环氧合酶-2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔(paracoxib)；非甾体抗炎药或细胞因子-抑制性抗炎药，例如与化合物诸如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美汀、苯基保泰松、羟布宗、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等或甾体止痛剂。类似地，本发明的化合物可以与止痛药诸如对乙酰氨基酚、非那西丁、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙诺啡或吗啡一同给予。

[00133]另外，本发明的化合物可以与下列药物组合使用：白细胞介素抑制剂，诸如白细胞介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片剂激动剂诸如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂加氧酶抑制剂，诸如5-脂加氧酶抑制剂；α受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香草素受体拮抗剂；mGluR5激动剂；拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂，其包括烟碱；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰；三环抗抑郁药，例如阿米替林、多塞平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂。

[00134]本发明的化合物也可以与下列药物组合使用：麦角类生物碱类，例如麦角胺、麦角新碱、麦角新碱、甲基麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸双氢麦角碱、二氢麦角胺、二氢麦角柯宁碱、二氢麦角克碱、二氢麦角隐亭碱、二氢-I-麦角隐亭碱、二氢-θ-麦角隐亭碱、麦角毒，麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭碱、I-麦角隐亭碱、θ-麦角隐亭碱、麦角生碱、麦角甾烷、溴隐亭或美西麦角。

[00135]另外，本发明的化合物可以与下列药物组合使用：β-肾上腺素能拮抗剂诸如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔或纳多洛尔等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻断剂，例如氟桂利嗪、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪或加巴喷丁；精神安定药诸如奥氮平和喹硫平；抗惊厥药诸如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙或双丙戊酸钠；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦和坎地沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂诸如赖诺普利或A型肉毒杆菌毒素。

[00136]本发明的化合物可以与下列药物组合使用：增效剂诸如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；解充血药诸如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋-脱氧-麻黄碱；镇咳药诸如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿药；促运动药诸如甲氧氯普胺或多潘立酮和镇静或非-镇静抗组胺药。

[00137]在特别优选的实施方案中，本发明化合物与下列药物组合使用：抗偏头痛药，诸如：麦角胺；5-HT₁激动剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，具体为舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲普坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲普坦和环氧合酶抑制剂，诸如选择性环氧合酶-2抑制剂，具体为罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕瑞考昔。

[00138]上述组合包括本发明的化合物不但与一种其它活性化合物的组合，而且包括本发明的化合物与两种或更多种其它活性化合物的组合。同样地，本发明的化合物可以与在预防、治疗、控制、改善疾病或病况或减少疾病或病况的风险之中使用的其它药物组合使用，本发明的化合物可以用于所述疾病或病况。这类其它药物可以采用通常其使用的途径和量与本发明的化合物同时或依次给予。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用，含有这种其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括那些含有一种或多种其它活性成分以及本发明的化合物的药物组合物。

[00139]本发明的化合物与其它活性成分的重量比率可以变化，这取决于各个成分的有效剂量。通常，将使用各个成分的有效剂量。因此，例如当本发明的化合物与其它药组合时，本发明的化合物与其它药的重量比率通常为约1000∶1至约1∶1000或约200∶1至约1∶200。本发明的化合物和其它活性成分的组合将通常在前述范围之中，但是在各种情况下，应使用各个活性成分的有效剂量。

[00140]在这类组合中，本发明的化合物和其它活性药剂可以单独或组合给予。另外，一种成分的给药可以与其它药剂的给药同时、在之前或在之后，通过相同或不同给药途径进行。

[00141]本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌内的、腹膜内的、静脉内的、ICV、脑池内的注射或输注、皮下的注射或植入)、用吸入喷雾、鼻的、阴道的、直肠的、舌下的或局部给药途径给予，并且可以在合适的剂量单位制剂中单独或共同配制，所述剂量单位制剂含有适于各自给药途径的常规的非-毒性药学上可接受的载体、助剂和赋形剂。除了治疗温血动物，本发明的化合物在人中使用也是有效的。

[00142]为了使本申请描述的本发明可以被更充分地理解，提供下列实施例。应理解这些实施例仅仅是说明性的并不以任何方式对本发明构成限制。

实施例

[00143]1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮

[00144]

[00145]将NaCN(201.9mmol，9.9g)加入2-茚满酮(67.8mmol，9g)和碳酸铵(684mmol，66g)在乙醇(150ml)和水(150ml)中的溶液，将反应混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤沉淀的产物，用水(4x)洗并干燥。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝203，t_R＝1.78。

[00146]5’-硝基-1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮

[00147]

[00148]在0℃，将1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(3g)分批加入浓HNO₃(30ml)溶液。移除冷却浴，将反应混合物搅拌在室温1.5小时。将反应混合物倒入冰，过滤沉淀的产物，用水洗并干燥。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝248，t_R＝1.82。

[00149]5’-氨基-1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮

[00150]

[00151]在H₂(1atm)下，将5’-硝基-1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(10.1mmol，2.5g)和10％Pd/C(0.25g)在1∶1EtOAc∶MeOH(300ml)中搅拌1.5小时。过滤溶液并蒸发，得到标题化合物，为棕色固体，不进-步纯化直接使用。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝218，t_R＝2.4。

[00152]2-乙基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

[00153]

[00154]将EDC(12mmol，2.3g)和HOBt(5mmol，675mg)加入2-溴代丁酸(11mmol，2145mg)在DMF(10ml)中的溶液，然后加入2-氨基酚(10mmol，1091mg)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗有机相，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将K₂CO₃(1.6g)加入在DMF(5ml)中的粗产物，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl、饱和NaHCO₃洗有机层，用Na₂SO₄干燥并蒸发至干燥。用柱色谱法纯化，得到期望的产物，为白色固体。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝178，t_R＝2.36。

[00155]2-(2-乙基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)乙酸

[00156]

[00157]将NaH(1.8mmol，43mg)加入2-乙基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1.5mmol，260mg)在DMF(2ml)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后滴加乙基溴代醋酸酯(1.5mmol，250mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用1NHCl、饱和NaHCO₃洗有机层，用Na₂SO₄干燥并蒸发至干燥。将粗化合物溶解在MeOH(3ml)和1N NaOH(3ml)中并在室温搅拌2小时。在减压下移除MeOH，用EtOAc萃取产生的水溶液。用1N HCl将水层酸化至pH 2并用EtOAc萃取。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂，得到标题化合物。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝236，t_R＝2.4。

[00158]N-(2，5-二氧代-1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-5’-基)-2-(2-乙基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)乙酰胺

[00159]

[00160]将HATU(0.2mmol，76mg)加入2-(2-乙基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)乙酸(0.2mmol，47mg)、5’-氨基-1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(0.2mmol，43mg)和D^IPEA(0.6mmol，104.5μl)在DMF(1ml)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌16小时。采用制备型反相HPLC，使用10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA)进行纯化，得到标题化合物。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝435.2，t_R＝2.71。H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(s，1H)，7.24(q，1H)，7.03(d，1H)，6.87-6.92(m，4H)，4.65(q，2H)，4.41(q，1H)，3.34(q，2H)，3.00(q，2H)，1.78(m，2H)，0.94(t，3H)。

[00161]2-丁基-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮

[00162]将2-氨基苯硫酚(10mmol，1252mg)和K₂CO₃(50mmol，9.9g)加入2-溴代己酸(10mmol，1951mg)在DMF(10ml)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入EDC(10mmol，1917mg)和HOBt(10mmol，1351mg)，将反应混合物在室温再搅拌1.5小时。用1N HCl稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO₃、盐水洗有机相，用Na₂SO₄干燥并通过短硅胶塞过滤。蒸发溶剂，得到产物，为黄色固体，不进-步纯化直接使用。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝222.0，t_R＝3.07。

[00163]2-(2-丁基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4(3H)-基)乙酸

[00164]

[00165]将NaH(6.9mmol，167mg)加入2-丁基-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(6.3mmol，1400mg)在DMF(5ml)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后滴加乙基溴代醋酸酯(6.3mmol，1052mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用1N HCl、饱和NaHCO₃洗有机层，用Na₂SO₄干燥并蒸发至干燥。将粗化合物溶解在MeOH(10ml)和1N NaOH(10ml)中并在室温搅拌2小时。在减压下移除MeOH并用EtOAc萃取产生的水溶液。用1N HCl将水层酸化至pH 2并用EtOAc萃取。将有机相用Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂，得到标题化合物。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝280.2，t_R＝3.01。

[00166]2-(2-丁基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4(3H)-基)-N-(2，5-二氧代-1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-5’-基)乙酰胺

[00167]

[00168]将HATU(0.2mmol，76mg)加入2-(2-丁基-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4(3H)-基)乙酸(0.2mmol，56mg)、5’-氨基-1’，3’-二氢螺[咪唑烷-4，2’-茚]-2，5-二酮(0.2mmol，43mg)和D^IPEA(0.6mmol，104.5μl)在DMF(1ml)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌16小时。采用制备型反相HPLC，使用10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA)进行纯化，得到标题化合物。LC/MS(10％至99％)：M/Z(M+H)⁺(obs)＝479.2，t_R＝3.18。H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(s，1H)，7.55(d，1H)，7.42(q，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.16(d，1H)，7.07-7.15(m，2H)，4.86(d，1H)，4.60(d，1H)，3.59(t，1H)，3.27-3.34(m，2H)，2.97-3.04(m，2H)，1.6(m，1H)，1.24-1.28(m，5H)，0.83(t，3H)。

[00169]某些本发明化合物的分析数据显示在下列表5中。

[00170]使用SK-N-MC-BLA(4C10)测量CGRP功能性拮抗：

[00171]在以细胞为基础的转录测定中表征CGRP功能性拮抗，所述测定使用重组SK-N-MC系。为了引入转录报告系统，用含有cAMP应答启动子的β-内酰胺酶基因下游的反转录病毒载体转导SK-N-MC细胞系cAMP增加引发β-内酰胺酶的表达，所述cAMP增加是内源性CGRP受体的激活的下游事件。使用以CGRP诱导的β-内酰胺酶活性为基础的荧光激活的细胞分选(FACS)分离单克隆。使用荧光能量转移(FRET)染料CCF4测量β-内酰胺酶活性。CCF4是β-内酰胺酶的底物(Zlokarnik G，等人，Science，279(5347)：84-88，1998)并被分裂成产物，该产物的荧光信号不同于母体的荧光信号。根据对不同浓度的CGRP的剂量依赖性β-内酰胺酶表达和与之前发表的数值-致的药理学，选择4C10克隆。为了在SK-N-MC(4C10)系中评价化合物的功能性拮抗剂活性，在CGRP存在下，评价化合物对β-内酰胺酶表达的抑制。

[00172]在基本必需培养基(Minimal Essential Media)(MEM)(Invitrogen)中培养SK-N-MC(4C10)，用1mM非-必需氨基酸溶液(Invitrogen)、100单位/ml青霉素-链霉素(Invitrogen)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen)和10％胎牛血清补充所述培养基。为了β-内酰胺酶测定，使用低血清，1％FBS在MEM中。在测定前一天，将30,000细胞放入聚-D-赖氨酸包被的384-孔板(Becton Dickinson)的各个孔。将SK-N-MC(4C10)与化合物预孵育30分钟，然后加入200pMCGRP。将测定(assay)在37℃孵育3小时，以使β-内酰胺酶表达。加入CCF4染料并在室温孵育2小时。在激发波长400nm和发射波长460nm(产物)和535nm(母体)，使用荧光板阅读器(TopologyCompensatory板阅读器(tcPR))读取荧光信号。在460与535nm处数值的比率用于计算激活百分比。使用MOD3进行曲线拟合和IC50计算。

[00173]用于计算化合物的K_i的I¹²⁵-CGRP结合置换试验。

[00174]从Perkin Elmer购买纯化的SK-N-MC膜。将该膜快速融化并放在冰上。将化合物用CGRP结合溶液(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl₂，0.1％BSA和0.05％吐温)稀释。将该膜用结合溶液稀释(1∶20)并用Tissue Matster-50匀浆机(Omni International)匀浆30秒。将经过匀浆的膜加入在结合溶液之中的化合物。在室温孵育10分钟后，将最终浓度为46pM的I125-碘酪氨酰基-降钙素-基因相关肽(GE healthcare)加入膜和化合物。在室温孵育2小时后，通过0.5％PEI处理的GF/C过滤板(Perkin Elmer)的快速过滤停止反应并使用细胞收集器(Tomtec)，用冰-冷洗涤溶液(50mM Tris HCl，pH 7.4，5mM MgCl2和0.1％BSA)洗过滤板。在Topcount(Packard)上读取过滤板的放射活性。在对照反应之中测定非特异性结合，其中在加入I125-CGRP前，将1uM未标记的CGRP用所述膜预-孵育。在不存在化合物下，在所述膜和I125-CGRP的对照反应之中测定总结合。使用非特异性和总结合对照计算化合物置换I125-CGRP的百分比。使用MOD3进行曲线拟合。用Cheng和Prusoff方程(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22：3099-3108，1973)，使用所述膜的CGRP的Kd和用于测定的I125-CGRP的量，计算化合物的Ki。

在上文所述的I¹²⁵-CGRP结合试验之中和在上文所述的CGRP功能性拮抗试验之中，发现在表1-4中的说明性的本发明的化合物是CGRP的拮抗剂。

Claims

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

所述NR^A基团与苯环的碳原子1或2连接；

X是O、NR^A、S、SO或SO₂；

R^A是氢或任选被至多4个R¹取代基取代的C1-C6脂肪族基团；

环A是具有1-4个选自O、N、S、SO或S(O)₂的杂原子的4-7元杂环，其中所述杂环任选与苯基或具有1-4个选自O、N、S、SO或S(O)₂的杂原子的5-7元杂环或杂芳环稠合，其中环A具有至少一个氧代取代基；

m是1-3；

p是1-3；

n是1-4；

Y是键、C(R^X)₂或-C(R^X)₂-C(R^X)₂-；

各R^X独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6脂肪族基团、C1-C6杂脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、芳基-C1-C6杂脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6杂脂肪族基团或Q-R^M，其中R^X任选被至多5个R³取代基取代；或者

各R^W独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6脂肪族基团、C1-C6杂脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团，其中R^W任选被至多5个R⁴取代基取代；或者

其中每次出现的R¹、R²、R³、R⁴和R^Y独立地是Q-R^M；

其中Q是键或C₁-C₆脂肪族基团，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被下列基团代替：CO、CO₂、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR；

其中每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-C6脂肪族基团或C1-C6杂脂肪族基团，并且

2.根据权利要求1的化合物，其中m是1并且p是1。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中X是O、NR^A、S、SO或SO₂，并且Y是键、C(R^X)₂或-C(R^X)₂-C(R^X)₂-。

4.根据权利要求1-3任何一项的化合物，其中X是O或S。

5.根据权利要求1-4任何一项的化合物，其中Y是键。

6.根据权利要求1-4任何一项的化合物，其中Y是C(R^X)₂。

7.根据权利要求1-4任何一项的化合物，其中Y是-C(R^X)₂-C(R^X)₂-。

8.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其中各R^X是氢。

9.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其中一个R^X是任选被一个或多个卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基团。

10.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其中一个R^X是任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基或杂芳基：C1-C6脂肪族基团、氰基、卤素、卤代-C1-C6脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团，芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基团)氨基、O-C1-C6脂肪族基团、S(O)-C1-C6脂肪族基团或S(O)₂-C1-C6脂肪族基团。

11.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其中一个R^X是任选被取代的C3-C7环脂肪族基团或具有至多三个选自O、N或S的杂原子的杂环脂肪族环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。

12.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其中两个R^X与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的3-9元环脂肪族环或杂环、单环、双环或三环。

13.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其中一个R^X是-C(O)NH-R^M、-NHC(O)-R^M、-NHC(O)O-R^M，其中R^M是任选被取代的苯基、杂芳基或杂环基。

14.根据权利要求1-13任何一项的化合物，其中两个R^W都是氢。

15.根据权利要求1-13任何一项的化合物，其中一个R^W是氢，另一个R^W是任选被一个或多个卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基团。

16.根据权利要求1-15任何一项的化合物，其中R^A是氢。

17.根据权利要求1-16任何一项的化合物，其中各个Q独立地是键或C₁-C₆脂肪族链，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被下列基团代替：CO、CO₂、CONR、OCONR、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR，其中R是氢或C1-C6烷基。

18.根据权利要求17的化合物，其中各R^M独立地是R’。

19.根据权利要求18的化合物，其中各R^M选自卤素、NO₂、CN、OR’、SR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)₂、NR’CO₂R’、C(O)R’、CO₂R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)₂、OC(O)N(R’)₂、SOR’、SO₂R’、SO₂N(R’)₂、NR’SO₂R’、NR’SO₂N(R’)₂、C(O)C(O)R’或C(O)CH₂C(O)R’。

20.根据权利要求18或19的化合物，其中R’是氢。

21.根据权利要求18或19任一项的化合物，其中R’是任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃或OCHF₂取代的C1-C8脂肪族基团，其中所述C1-C8脂肪族基团的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

22.根据权利要求18或19任一项的化合物，其中R’是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R’任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

23.根据权利要求18或19任一项的化合物，其中R’是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环系统，其具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中R’任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

24.根据权利要求18或19任一项的化合物，两次出现的R’与它们所键合的原子一起形成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或双环，其具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中R’任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

25.根据权利要求1-24任何一项的化合物，其中环A是：

其中：

J选自C(O)、C(R⁵)₂、＝N-、-NR^6b或＝CR^6a；

K选自C(O)、SO2、＝N-、-NR^6b、＝CR^6b或C(R⁵)₂；

各R^6a和R^6b独立地选自氢、卤素、CN、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂、任选被至多5个选自下列基团的取代基取代的C1-C6脂肪族基团：氧代、卤素、-OH、-O-C1-C6脂肪族基团、NH₂、NH(C1-C6脂肪族基团)或N(C1-C6脂肪族基团)₂、任选被至多5个Q-R^M取代基取代的苯基或具有至多4个选自O、N、S、SO或SO2的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选被至多5个Q-R^M取代基取代；或者

26.根据权利要求25的化合物，其中环A选自：

27.根据权利要求26的化合物，其中环A是a-i。

28.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I-A或I-B：

其中：

基团与苯环的碳原子1或2连接。

29.式I’的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

所述NR^A基团与苯环的碳原子1或2连接；

X是O、NR^A、S、SO或SO₂；

R^A是氢或任选被至多4个R¹取代基取代的C1-C6脂肪族基团；

m是1-3；

p是1-3；

n是1-4；

其中每次出现的R¹、R²、R³、R⁴和R^Y独立地是Q-R^M；

其中Q是键或是C₁-C₆脂肪族链，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被下列基团代替：CO、CO₂、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR；

30.根据权利要求29的化合物，其中m是1并且p是1。

31.根据权利要求29或30任一项的化合物，其中环A是：

其中：

J选自C(O)、C(R⁵)₂、＝N-、-NR^6b或＝CR^6a；

K选自C(O)、SO2、＝N-、-NR^6b、＝CR^6b或C(R⁵)₂；

32.根据权利要求31的化合物，其中环A选自：

33.根据权利要求32的化合物，其中环A是a-i。

34.根据权利要求29-33任何一项的化合物，其中R^A是氢。

35.根据权利要求28-35任何一项的化合物，其中X是O或S。

36.根据权利要求28-35任何一项的化合物，其中各R^X是氢。

37.根据权利要求28-35任何一项的化合物，其中一个R^X是任选被一个或多个选自下列基团的基团取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基。

38.根据权利要求28-35任何一项的化合物，其中一个R^X是任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基或杂芳基：C1-C6脂肪族基团、氰基、卤素、卤代-C1-C6脂肪族基团、芳基-C1-C6脂肪族基团、杂芳基-C1-C6脂肪族基团、芳烷基氧基、二(C1-C6脂肪族基团)氨基、O-C1-C6脂肪族基团、S(O)-C1-C6脂肪族基团或S(O)₂-C1-C6脂肪族基团。

39.根据权利要求28-35任何一项的化合物，其中一个R^X是任选被取代的C3-C7环脂肪族基团或具有至多三个选自O、N或S的杂原子的杂环脂肪族环，其中所述环任选与一个或多个苯环或杂芳环稠合。

40.根据权利要求28-35任何一项的化合物，其中两个R^X与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的3-9元环脂肪族环或杂环、单环、双环或三环。

41.根据权利要求28-35任何一项的化合物，其中一个R^X是-C(O)NH-R^M、-NHC(O)-R^M、-NHC(O)O-R^M，其中R^M是任选被取代的苯基、杂芳基或杂环基。

42.根据权利要求28-41任何一项的化合物，其中两个R^W都是氢。

43.根据权利要求28-41任何一项的化合物，其中一个R^W是氢，另一个R^W是任选被一个或多个卤素、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或二-(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C6脂肪族基团。

44.根据权利要求28-43任何一项的化合物，其中各个Q独立地是键或C₁-C₆脂肪族链，其中Q的至多两个非相邻的亚甲基单元任选被下列基团代替：CO、CO₂、CONR、OCONR、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR，其中R是氢或C1-C6烷基。

45.根据权利要求44的化合物，其中各R^M独立地是R’。

46.根据权利要求44的化合物，其中各R^M选自卤素、NO₂、CN、OR’、SR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)₂、NR’CO₂R’、C(O)R’、CO₂R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)₂、OC(O)N(R’)₂、SOR’、SO₂R’、SO₂N(R’)₂、NR’SO₂R’、NR’SO₂N(R’)₂、C(O)C(O)R’或C(O)CH₂C(O)R’。

47.根据权利要求45或46任一项的化合物，其中R’是氢。

48.根据权利要求45或46任一项的化合物，其中R’是任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃或OCHF₂的取代基取代的C1-C8脂肪族基团，其中所述C1-C8脂肪族基团的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

49.根据权利要求45或46任一项的化合物，其中R’是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，其中R’任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

50.根据权利要求45或46任一项的化合物，其中R’是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环系统，其具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中R’任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

51.根据权利要求45或46任一项的化合物，两次出现的R’与它们所键合的原子一起形成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或双环，其具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中R’任选被至多3个选自卤素、CN、CF₃、CHF₂、OCF₃、OCHF₂或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元任选被下列基团代替：-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO₂-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO₂N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO₂-或-N(C1-C4烷基)SO₂N(C1-C4烷基)-。

52.选自表1的化合物。

53.选自表2、表3或表4的化合物。

54.药物组合物，其含有根据权利要求1-53任何一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。

55.治疗、控制、改善患者中涉及CGRP受体的疾病或障碍，或减少其风险的方法，该方法包括将治疗上有效量的根据权利要求1-53任何一项的化合物或含有所述化合物的组合物给予所述患者。

56.根据权利要求55的方法，其中所述疾病或障碍选自头痛、偏头痛、丛集性头痛、慢性紧张型头痛、疼痛、慢性疼痛、神经原性炎症和炎症性疼痛、神经性疼痛、眼疼痛、牙痛、糖尿病、非-胰岛素依赖性糖尿病、血管障碍、炎症、关节炎、支气管高反应性、哮喘、休克、败血症、阿片制剂戒断综合征、吗啡耐受、男性和女性的热潮红、过敏性皮炎、脑炎、脑创伤、癫痫、神经变性疾病、皮肤病、神经原性皮肤发红、皮肤发玫瑰色和红斑、耳鸣、炎症性肠病、应激性肠综合征、膀胱炎。

57.根据权利要求56的方法，其中所述疾病或障碍是偏头痛或丛集性头痛。