CN101103020B

CN101103020B - Cgrp受体拮抗剂

Info

Publication number: CN101103020B
Application number: CN2006800024029A
Authority: CN
Inventors: C·S·伯盖; T·M·威廉斯; 邓正武; C·A·斯坦普
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2006-01-13
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2026-01-13
Also published as: DE602006014097D1; WO2006078554A3; EP1856100A2; AU2006206718A1; AU2006206718B2; EP1856100B1; WO2006078554A2; EP1856100A4; JP2008526984A; ATE466853T1; CN101103020A; US7632832B2; CA2594940A1; US20080125413A1

Abstract

本发明涉及式I化合物：

Description

CGRP受体拮抗剂

发明背景

CGRP(降钙素基因相关肽)是天然存在的37氨基酸肽，由降钙素mRNA经过组织特异性抉择加工而产生，广泛分布在中枢和外周神经系统中。CGRP主要位于感觉传入神经元和中枢神经元，调控几种生物学活动，包括血管舒张。CGRP以α型和β型表达，在大鼠和人中分别相差一个氨基酸和三个氨基酸。CGRP-α和CGRP-β的生物学性质相似。当CGRP从细胞中释放出来时，它通过结合主要和腺苷酸环化酶活化相偶联的特异性细胞表面受体而产生其生物学效应。在包括脑、心血管、内皮和平滑肌在内来源的某些组织和细胞中已鉴别出CGRP受体并作了药理学评估。

基于药理学性质，这些受体被分为至少两个亚型，以CGRP1和CGRP2表示。人-CGRP-(8-37)为缺乏七个N末端氨基酸残基的CGRP片段，是CGRP1的选择性拮抗剂，然而，CGRP的线性类似物二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)为CGRP2的选择性激动剂。CGRP是牵涉于脑血管障碍(例如偏头痛和丛集性头痛)病理学中的有效的血管舒张剂。在临床研究中，在偏头痛发作期间发现在颈静脉中出现高水平CGRP(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅骨内血管平滑肌上的受体，导致血管舒张增加，认为这是偏头痛发作期间头痛的主要来源(Lance，HeadachePathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide(一元胺、神经肽、嘌呤和氧化氮)，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉(硬脑膜内的主动脉)受来自含有包括CGRP在内的几种神经肽的三叉神经节的感觉纤维支配。刺激猫的三叉神经节导致升高CGRP水平，而激活人三叉神经系统导致脸红，并升高外颈静脉CGRP水平(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。电刺激大鼠硬脑膜增加脑膜中动脉直径，这一效果可由先给予CGRP(8-37)这种肽CGRP拮抗剂来阻断(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。刺激三叉神经节增加了大鼠面部血流，其可由CGRP(8-37)来抑制(Escott等，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激绒猴三叉神经节引起面部血流增加，其可由非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS来阻断(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP对血管的作用可通过CGRP拮抗剂来减轻、预防或逆转。

CGRP介导的大鼠脑膜中动脉舒张显示致敏三叉神经尾核的神经元(Williamson et al，The CGRP Family：Calcitoningene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。类似的，偏头痛时硬脑膜血管扩张可致敏三叉神经元。偏头痛相关的某些症状，包括颅外的疼痛和面部异常性疼痛，可能是三叉神经元致敏造成的(Burstein et al，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂有利于缓减、预防或逆转神经元性致敏的影响。

本发明的化合物能作为CGRP拮抗剂，使其在人和动物中涉及CGRP的病症方面成为有用的药物，尤其对人。这种病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson et al，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina et al，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu et al，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al，Pain，2000，86，163-175)；神经原性炎症和炎性痛(Holzer，Neurosci，1988，24，739-768；Delay-Goyet et al，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon etal，Nature Neurosci.2001，4(4)，357-358)；眼痛(May et al，Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh et al，Int.Endocrin.J.2002，35，30-36)，非胰岛素依赖型糖尿病(Molina et al，Diabetes，1990，39，260-265)；血管疾病；炎症(Zhang et al，Pain，2001，89，265)，关节炎，支气管高反应性，哮喘(Foster et al，Ann.NY Acad.SCi.，1992，657，397-404；Schini et al，Am.J.Physiol.1994，267，H2483-H2490；Zheng et al，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克，脓毒症(Beer et al，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；鸦片戒断综合症(Salmon et al，NatureNeurosci.，2001，4(4)，357-358)；吗啡耐受(Menard et al，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男性和女性的热潮红(Chen et al，Lancet，1993，342，49；Spetz et al，J.Urology，2001，166，1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎，脑损伤，局部缺血，中风，癫痫和神经退行性疾病(Rohrenbeck et al，Neurobiol.of Disease1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti and Holzer，Eds，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)，神经原性皮肤发红，皮肤rosaceousness和红斑。耳鸣(Herzog等，J.MembraneBiology，2002，189(3)，225)；炎症性肠病、肠易激综合征(Hoffman等，Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。其中特别重要的是头痛的急性或预防性治疗，所述头痛包括偏头痛和丛集性头痛。

本发明涉及能用作CGRP受体配体、特别是CGRP受体拮抗剂的化合物，它们的制备方法，它们的治疗用途，包含它们的药物组合物和使用它们的治疗方法。

发明概述

本发明涉及式I化合物：

(其中变量R1、R2、R3、R7、G、J、Q、T、W、X和Y如本文所定义)，其用作CGRP受体拮抗剂，用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防和治疗涉及CGRP的疾病中的用途。

发明详述

本发明涉及包括式I化合物和其药学上可接受的盐和单一非对映异构体的CGRP拮抗剂：

其中：

R1选自：

1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，其未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

c)未被取代或被1-5个取代基取代的芳基，其中取代基独立选自R4；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；和

2)未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基：

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；且

R2独立选自H和：

1)C1-6烷基；

2)C3-6环烷基；

3)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的芳基；

4)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

5)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

6)(F)pC1-3烷基；

7)卤素；

8)OR4；

9)O(CH2)sOR4；

10)CO2R4；

11)(CO)NR10R11；

12)O(CO)NR10R11；

13)N(R4)(CO)NR10R11；

14)N(R10)(CO)R11；

15)N(R10)(CO)OR11；

16)SO2NR10R11；

17)N(R10)SO2R11；

18)S(O)mR10；

19)CN；

20)NR10R11；

21)N(R10)(CO)NR4R11；和

22)O(CO)R4；

R7选自：

1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，其未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

1)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；

v)O(CO)R4；和

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；

R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，其未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起，形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；

R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，其未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；

W为O、NR4或C(R4)2；

X为C或S；

Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或当X为S时Y为O2；

R5独立选自H和：

1)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，其未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；

3)C1-6烷基；

4)C3-6环烷基；

5)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

6)(F)pC1-3烷基；

7)卤素；

8)OR4；

9)O(CH2)sOR4；

10)CO2R4；

11)(CO)NR10R11；

12)O(CO)NR10R11；

13)N(R4)(CO)NR10R11；

14)N(R10)(CO)R11；

15)N(R10)(CO)OR11；

16)SO2NR10R11；

17)N(R10)SO2R11；

18)S(O)mR10；

19)CN；

20)NR10R11；

21)N(R10)(CO)NR4R11；和

22)O(CO)R4；

或连接到同一个碳上的两个R5形成取代基＝O，以使C(R5)2可为C＝O；

其中，非H的R5取代基的个数可为0到3；

R6独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，其未被取代或被下列取代基取代：

a)(F)pC1-3烷基；

b)卤素；

c)OR4；

d)O(CH2)sOR4；

e)CO2R4；

f)(CO)NR10R11；

g)O(CO)NR10R11；

h)N(R4)(CO)NR10R11；

i)N(R10)(CO)R11；

j)N(R10)(CO)OR11；

k)SO2NR10R11；

l)N(R10)SO2R11；

m)S(O)mR10；

n)CN；

o)NR10R11；

p)N(R10)(CO)NR4R11；和

q)O(CO)R4；

G-J选自：N、C(R5)、C＝C(R5)、N-C(R5)2、C＝N、C(R5)-C(R5)2、C(R5)-N(R6)和N-N(R6)；

Q-T选自：C(R5)2-C(R5)2、C(R5)＝C(R5)、N＝C(R5)、C(R5)＝N、N＝N、N(R6)、C(R5)2-(C＝O)、N(R6)-(C＝O)和C(R5)2-N(R6)；

R3独立选自H、取代的或未被取代的C1-C3烷基、CN、F、OR4和CO2R4；

对于有q个碳的取代基而言，P为0到2q+1；m为0、1或2；s为1、2或3。

另外的本发明实施方案为包括式Ia化合物和其药学上可接受的盐和单一立体异构体的式I的CGRP拮抗剂：

其中：

G-J和Q-T如式I所定义。

本发明更进一步的实施方案为包括式Ib化合物和其药学上可接受的盐和单一立体异构体的式I的CGRP拮抗剂：

其中：

R5和R6如式I所定义。

另外的本发明实施方案为式I的CGRP拮抗剂和其药学上可接受的盐和单一立体异构体，其中：

R1选自：

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

c)未被取代或被1-5个取代基取代的芳基，其中所述取代基独立选自R4；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)s OR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；和

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

c)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的芳基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)s OR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；且

R2独立选自H和：

1)C1-6烷基；

2)C3-6环烷基；

3)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的芳基；

4)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

5)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

6)(F)pC1-3烷基；

7)卤素；

8)OR4；

9)O(CH2)sOR4；

10)CO2R4；

11)(CO)NR10R11；

12)O(CO)NR10R11；

13)N(R4)(CO)NR10R11；

14)N(R10)(CO)R11；

15)N(R10)(CO)OR11；

16)SO2NR10R11；

17)N(R10)SO2R11；

18)S(O)mR10；

19)CN；

20)NR10R11；

21)N(R10)(CO)NR4R11；和

22)O(CO)R4；

R7选自：

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；

v)O(CO)R4；和

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

c)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的芳基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；

R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，其未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起，形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；

W为O、NR4或C(R4)2；

G-J选自：

N，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-C(R5)2时，形成下面的结构：

N，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)＝C(R5)时，形成下面的结构：

N，以便当如此定义G-J并且Q-T为N＝C(R5)时，形成下面的结构：

N，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)＝N时，形成下面的结构：

N，以便当如此定义G-J并且Q-T为N＝N时，形成下面的结构：

C＝C(R5)，以便当如此定义G-J并且Q-T为N(R6)时，形成下面的结构：

N，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-(C＝O)时，形成下面的结构：

N-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-C(R5)2时，形成下面的结构：

C＝C(R5)，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)＝C(R5)时，形成下面的结构：

C＝C(R5)，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)＝N时，形成下面的结构：

C＝C(R5)，以便当如此定义G-J并且Q-T为N＝C(R5)时，形成下面的结构：

C＝N，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)＝C(R5)时，形成下面的结构：

N-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-(C＝O)时，形成下面的结构：

C(R5)-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为N(R6)-(C＝O)时，形成下面的结构：

C(R5)-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-C(R5)2时，形成下面的结构：

C(R5)-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-N(R6)时，形成下面的结构：

C(R5)-N(R6)，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-C(R5)2时，形成下面的结构：

C(R5)-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为N＝C(R5)时，形成下面的结构：

N-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-N(R6)时，形成下面的结构：

N-N(R6)，以便当如此定义G-J并且Q-T为C(R5)2-C(R5)2时，形成下面的结构：

和

N-C(R5)2，以便当如此定义G-J并且Q-T为N＝C(R5)时，形成下面的结构：

和互变异构体；

R5独立选自H和：

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

c)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的芳基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；

a)C1-6烷基；

b)C3-6环烷基；

d)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

e)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

f)(F)pC1-3烷基；

g)卤素；

h)OR4；

i)O(CH2)sOR4；

j)CO2R4；

k)(CO)NR10R11；

l)O(CO)NR10R11；

m)N(R4)(CO)NR10R11；

n)N(R10)(CO)R11；

o)N(R10)(CO)OR11；

p)SO2NR10R11；

q)N(R10)SO2R11；

r)S(O)mR10；

s)CN；

t)NR10R11；

u)N(R10)(CO)NR4R11；和

v)O(CO)R4；

3)C1-6烷基；

4)C3-6环烷基；

5)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的芳基；

6)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂芳基；

7)未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代的杂环；

8)(F)pC1-3烷基；

9)卤素；

10)OR4；

11)O(CH2)sOR4；

12)CO2R4；

13)(CO)NR10R11；

14)O(CO)NR10R11；

15)N(R4)(CO)NR10R11；

16)N(R10)(CO)R11；

17)N(R10)(CO)OR11；

18)SO2NR10R11；

19)N(R10)SO2R11；

20)S(O)mR10；

21)CN；

22)NR10R11；

23)N(R10)(CO)NR4R11；和

24)O(CO)R4；

其中，非H的R5取代基的个数可为0到3；

R3独立选自H、取代的或未被取代的C1-C3烷基、CN和CO2R4；

对于有q个碳的取代基而言，P为0到2q+1；m为0到2；s为1到3。

需要了解的是，一个或多个上述结构或亚结构列举多个具有相同名称的取代基团时，每个这种变量可以相同，也可以和相似命名的变量不同。例如，式I列举R²4次，式I中每个R²可以独立是R²亚结构定义范围内的任何一种。对于给定的结构，本发明不限于其中各个R²必须相同的结构和亚结构。这点对于任何在结构或亚结构中多次出现的变量都适用。

本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，因此存在外消旋体和外消旋混合物、对映异构体单体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。可存在额外的非对称中心，这取决于分子上各个取代基的性质。每个这种不对称中心会单独产生2种光学异构体，所有可能的混合物中的光学异构体和非对映异构体以及纯的和部分纯化的化合物都包含在本发明的范畴之内。本发明包含这些化合物的所有这种异构体形式。

本文描述的某些化合物中含有烯双键，除另有说明外，包括E和Z两种几何异构体。

本领域已知的是，通过合适地修改本文公开的方法可以实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体衍射可鉴定它们的绝对构型，如果需要，结晶产物或结晶中间体可用含有已知绝对构象的不对称中心的试剂衍化。

如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单一的对映异构体。分离可采用本领域已知的方法，例如将化合物的外消旋混合物偶联到对映异构体纯的化合物上以形成非对映异构体混合物，随后用标准方法分离非对映异构体单体，例如使用分级结晶或色谱。偶联反应通常是用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加手性残基可将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以使用手性固定相通过色谱方法直接分离，在本领域内这些方法众所周之。

或者，采用已知构型的光学纯原料或试剂，使用本领域已知方法，通过立体选择性合成获得化合物的任何对映异构体。

正如本领域技术人员所了解的，并非所有R¹⁰和R¹¹取代基都能形成环结构。而且，即使能成环的取代基也可形成或不形成环结构。

如本领域技术人员所了解的，本文使用的卤素包括氯、氟、溴和碘。

本文使用的“烷基”指不含双键和三键的直链、支链和环状结构。因此C_1-6烷基定义为含有直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的基团，因此C_1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”是烷基，其部分或全部形成三元或更多元的环。C₀或C₀烷基定义为直接的共价键。

术语“烯基”指具有所示碳原子数、含有至少一个碳碳双键的直链或支链结构和其组合，其中氢可以被另外的碳碳双键代替。C_2-6烯基包括例如乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。

术语“炔基”指具有所示碳原子数、含有至少一个碳碳三键的直链或支链结构和其组合。因此C_2-6炔基定义为含有直链或支链排列的2、3、4、5、或6个碳原子的基团，因此C_2-6炔基具体包括2-己炔基和2-戊炔基。

本文使用的“芳基”指任何稳定的单环或双环碳环，每个环上最多7个原子，其中至少一个环是芳性。这种芳基成分的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。

除非注明，本文使用的术语“杂环”或“杂环的”表示稳定的5-7元单环或稳定的8-11元双环的杂环系统，其可以是饱和或不饱和的，由碳原子和1-4个杂原子组成，所述杂原子选自N、O和S，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，并且包括其中任何如上定义的杂环稠合至苯环上形成的双环基团。杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接，导致生成稳定结构。这种杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、苯并二氢吡喃、二氢呋喃、二氢吡喃、二噁烷、二氧杂环戊烷、六氢氮杂环庚因、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氢吲哚、异苯并二氢吡喃、异二氢吲哚、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、吗啉酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、2-氧代六氢氮杂环庚因、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉和它们的N-氧化物。

除非注明，本文使用的术语“杂芳基”表示稳定的5-7元单环或稳定的9-10元稠合双环杂环系统，其含有芳环，任何环可以是饱和的(如哌啶基)、部分饱和的或不饱和的(如吡啶基)，由碳原子和1-4个选自N、O、S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，而且包括任何其中任何如上定义的杂环稠合到苯环上而形成的双环基团。杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接，导致生成稳定的结构。这种杂环基团的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和它们的N-氧化物。

术语“烷氧基”，如在C₁-C₆烷氧基中，包括1-6个碳原子的直链、支链和环状构型的烷氧基基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。

本文使用的短语“药物可接受”指在可靠的医学判断范围之内，适合用于接触人和动物组织，没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题和并发症，与合理的收益/风险比相称的化合物、原料、组合物和/或剂型。

本文使用的“药物可接受的盐”指通过制备酸的盐或碱的盐来修饰母体化合物的衍生物。药物可接受的盐的实例包括但并不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药物可接受的盐包括常规的无毒性盐或母体化合物形成的季铵盐，例如由无毒性无机或有机酸形成的盐。例如，这种常规的无毒性盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。

某些情况中某些变量数目根据存在的碳原子数目而定义。例如，变量“p”有时定义为：“p为0至2q+1，对于含有q个碳的取代基而言”。在取代基为“(F)_pC_1-3烷基”时，意味着当有一个碳原子时，就有2(1)+1＝3个氟原子。当有两个碳原子时，就有2(2)+1＝5个氟原子，有三个碳原子时，就有2(3)+1＝7个氟原子。

当本发明化合物为碱性时，可以用药物可接受的非毒性酸来制备盐，酸包括无机酸和有机酸。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在本发明的一方面，盐为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸盐。应了解的是，本文引用的式I化合物也包括药物可接受的盐。

以本文和实施例中公开的化合物为例说明本发明。本发明中的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物、它们的药物可接受的盐和单独的非对映异构体的化合物。

目标化合物用于在需要这种拮抗的患者(例如哺乳动物)中拮抗CGRP受体的方法，包括给予有剂量的化合物。本发明涉及本文公开的化合物用作CGRP受体拮抗剂的用途。除了灵长类、尤其是人之外，可按照本发明的方法来治疗各种其它哺乳动物。

本发明的另一个实施方案涉及治疗、控制、改善或减少患者中涉及CGRP受体的疾病或病症风险的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的为CGRP受体拮抗剂的化合物。

本发明还涉及生产拮抗人和动物中CGRP受体活性的药物的方法，该方法包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂组合。

本发明方法的治疗对象一般是哺乳动物，例如人类，男性或女性，其中需要拮抗CGRP受体活性。术语“治疗有效量”指引起组织、系统、动物或人的生物学或医学效应的目标化合物量，该效应为研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求。本文使用的术语“治疗”指针对上述病症的治疗和预防性的疗法，特别是在对这种疾病或病症易感的患者中。

本文使用的术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产品，也包括由特定量的特定成分组合而直接或间接形成的任何产品。涉及药物组合物的这种术语包括包含活性成分和充当载体的惰性成分的产品，还包括：由任何两种或更多种成分组合、混合或聚集而直接或间接形成的产品；或一种或多种成分分解而直接或间接形成的产品；或通过一种或多种成分的其它类型反应或相互作用而直接或间接形成的产品。相应地，本发明的药物组合物包括任何通过将本发明化合物和药物可接受载体混合而制备的组合物。通过“药物可接受的”其表示载体、稀释剂或赋形剂必须和制剂的其它成分兼容并且对它们的接受者无害。

术语“给予”化合物应该理解为向需要治疗的个体供给本发明化合物或本发明化合物的前药。

通过本领域内已知的方法学可以显示本发明化合物用作CGRP受体拮抗剂的用途。对¹²⁵I-CGRP和受体结合的抑制和对CGRP受体的功能性拮抗用如下方法测定：

天然受体结合分析：¹²⁵I-CGRP和SK-N-MC细胞膜上受体的结合基本按现有描述进行(Edvinsson et al，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简单的说，细胞膜(25g)在1mL含有10pM¹²⁵I-CGRP和抑制剂的结合缓冲液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl₂和0.2％牛血清白蛋白(BSA))中孵育。在室温下孵育3小时后，通过事先用0.5％聚乙烯亚胺封闭过3小时的GFB玻璃纤维过滤板(Millipore)终止测定。用冰冷却的测定缓冲液洗涤过滤板三次，接着风干。加入闪烁液(501)，用Topcount(Packard Instrument)对放射性计数。使用Prism分析数据，用Cheng-Prusoff方程式(Cheng&Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)计算K_i值。

天然受体功能分析：SK-N-MC细胞在补充有10％胎牛血清、2mML-谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/mL青霉素和100g/mL链霉素的最低必须培养基(MEM)中生长，温度37℃，湿度95％，二氧化碳含量为5％。cAMP测定中，将细胞以5×10⁵个细胞/孔的密度铺在聚D-赖氨酸包被的96孔板(Becton-Dickinson)上，在测定前培养大约18小时。细胞用磷酸缓冲液(PBS，Sigma)洗涤然后在37℃下用无血清MEM中的300M异丁基甲基黄嘌呤预孵育30分钟。加入拮抗剂并在加入CGRP前让细胞孵育10分钟。继续孵育15分钟，然后用PBS洗涤细胞并按照制造商的推荐方法进行cAMP测定。用100nM CGRP定义相对于基线的最大刺激。量效曲线用Prism生成。计算剂量比(DR)用于构建完整的Schild图(Arunlakshana&Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。

重组受体：将人类CRLR(Genbank登记号L76380)亚克隆入表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)，为5’NheI和3’PmeI片段。将人类RAMP1(Genbank登记号AJ001014)亚克隆入表达载体pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)，为5’NheI和3’NotI片段。在含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷氨酰胺并补充有10％胎牛血清(FBS)、100单位/ml青霉素和100ug/ml链霉素的DMEM中培养293细胞(人胚肾细胞；ATCC#CRL-1573)，并在37℃和95％湿度中保持。通过用存在于HBSS中的含0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶处理来次培养细胞。通过在75cm²烧瓶中用30ug Lipofectamine2000(Invitrogen)共转染10ug DNA来完成稳定的细胞系传代。共转染等量CRLR表达构建体和RAMP1表达构建体。转染后24小时稀释细胞，在第二天加入选择培养基(生长培养基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)，通过单细胞沉积来生成克隆细胞系。调整生长培养基到150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素，以便细胞繁殖。

重组受体结合测定：将表达重组人类CRLR/RAMP1的细胞用PBS洗涤，在含有50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)收获缓冲液中收获。用实验室匀浆器破碎细胞悬浮液，以48,000g离心，以分离膜。用收获缓冲液加250mM蔗糖重新悬浮沉淀，贮存于-70℃。为进行结合测定，让10ug膜在含有10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗剂的1ml结合缓冲液(10mMHEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)中于室温温育3小时。通过业已用0.05％聚乙烯亚胺封闭的GFB玻璃纤维滤板(Millipore)过滤来终止测定。用冰冷的测定缓冲液(10mM HEPES，pH7.4)洗涤滤器3次。加入闪烁液，在Topcount(Packard)上对板计数。测定非特异性结合，进行数据分析，用非线性最小二乘法，将结合的CPM数据按下面的方程拟合，测定表观解离常数(Ki)：

Yobsd＝(Ymax-Ymin)(％Imax-％Imin/100)+Ymin+(Ymax-Ymin)(100-％Imax/100)

1+([药物]/Ki(1+[放射标记]/Kd)nH

其中Y为所观察到的结合CPM，Ymax为总的结合计数，Ymin为非特异性结合计数，(Y max-Y min)为特异性结合计数，％Imax为最大抑制百分比，％Imin为最小抑制百分比，放射标记为探针，Kd为由Hot饱和实验测定的受体的放射性配体的表观解离常数。

重组受体功能测定：在聚-D-赖氨酸包被的96孔板(Corning)中，将细胞平板接种于完全生长培养基中，每孔85,000个细胞，在测定前培养约～19小时。用PBS洗涤细胞，然后在37℃和95％湿度下，于含L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro完全无血清/低蛋白培养基(Mediatech，Inc.)中与抑制剂温育30分钟。将异丁基甲基黄嘌呤以300M的浓度加入到细胞中，在37℃温育30分钟。将人-CGRP以0.3nM的浓度加入到细胞中，使其在37℃温育5分钟。在-CGRP刺激后用PBS洗涤细胞，按照制造商推荐方案(cAMP SPA直接筛选测定系统；RPA559；Amersham Biosciences)用两步测定法进行cAMP测定。绘制剂量反应曲线，如下面方程所界定，由4参数逻辑斯谛方程拟合测定IC50值：y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中y＝反应，x＝剂量，a＝最大反应，d＝最小反应，c＝拐点，b＝斜率。

具体的说，以下实施例的化合物在上述的测定中具有CGRP受体拮抗活性，一般它们的K_i或IC₅₀值小于约50M。这种结果预示了这些化合物用作CGRP受体拮抗剂的内在活性。

本发明化合物用作CGRP拮抗剂的能力使它们成为有价值的药物，用于治疗人和动物、但尤其是人中涉及CGRP的紊乱。

本发明的化合物用于的治疗、预防、改善、控制以下的一种或多种症状或疾病或减少其风险：头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性炎症和炎性痛；神经性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管紊乱；炎症；关节炎；支气管高反应性、哮喘；休克；脓毒症；鸦片戒断综合症；吗啡耐受；男性和女性的热潮红；过敏性皮炎；牛皮癣；脑炎；脑损伤；癫痫；神经退行性疾病；皮肤病；神经原性皮肤发红；皮肤rosaceousness和红斑；炎症性肠病、肠易激综合征、膀胱炎；以及其它可用CGRP拮抗剂治疗或预防的病症。其中特别重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。

目标化合物还用于本文提到的疾病、紊乱和病症的预防、治疗、控制、改善或减少风险的方法。

目标化合物还与其它药物联合用于上述疾病、紊乱和病症的预防、治疗、控制、改善或减少风险的方法。

本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合用于疾病或病症的治疗、预防、控制、改善或减少风险，对所述病症或疾病式I化合物或其它药物有用，其中药物的组合比单独使用更安全或更有效。这种其它药物可以采用其常用的给药途径和剂量给药，和式I化合物同时或依次给药。当式I化合物和一种或多种其它药物同时给予时，优选含有这种其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药物组合物。不过，联合疗法也包括将式I化合物和一种或多种其它药物按不同重叠时间表给予的疗法。还要注意的是，当本发明的化合物和其它一种或多种活性成分联用时，本发明的化合物和其它一种或多种活性成分的剂量可以比各自单独使用时低。相应的，本发明的药物组合物包括除含有式I化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。

例如，本发明化合物可与抗偏头痛药物联合使用，例如麦角胺和二氢麦角胺或其他5-羟色胺激动剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦；5-HT1D激动剂(例如PNU-142633和5-HT1F激动剂，例如LY334370)；环加氧酶抑制剂，如选择性环加氧酶-2抑制剂，罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；非甾体抗炎药或细胞因子抑制抗炎药，例如布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙丙秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美丁、保泰松、羟基保泰松、双氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或糖皮质激素。类似的，本发明化合物可以和止痛剂一起给予，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西汀、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙诺啡或吗啡。

此外，本发明化合物可以和白介素抑制剂联用，如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片激动剂如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂加氧酶抑制剂，如5-脂加氧酶抑制剂；0受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香草酸受体拮抗剂；肾素抑制剂；粒酶B抑制剂；P物质拮抗剂；内皮素拮抗剂；去甲肾上腺素前体；抗焦虑药物，例如安定、阿普唑仑、利眠宁和氯氮；5-羟色胺5HT2受体拮抗剂；阿片类激动剂，例如可待因、氢可酮、曲马多、右丙氧芬和芬太尼(febtanyl)；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如阿坎酸钙；包括烟碱在内的烟碱拮抗剂或激动剂；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性5-HT再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西丁、舍曲林、度洛西汀、依他普仑、西酞普兰；抗抑郁药物，例如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、丙米嗪、维拉法辛、多塞平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂。

本发明化合物也可下列物质联合使用：缝隙连接抑制剂；神经元钙通道阻滞剂，例如civamide；AMPA/KA拮抗剂，例如LY293558；sigma受体激动剂；和维生素B2。

本发明化合物也可与除麦角胺和二氢麦角胺外的麦角生物碱联合使用，例如麦角新碱、麦角新碱、甲麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角柯尔宁、双氢麦角汀、二氢麦角隐亭、二氢-α-麦角隐亭、二氢-β-麦角隐亭、麦角毒、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭碱、α-麦角隐亭碱、β-麦角隐亭碱、麦角生碱、麦角甾烷、溴隐亭或美西麦角。

另外，本发明化合物可与下列物质联合使用：β肾上腺素能拮抗剂，例如噻吗洛尔、心得安、阿替洛尔、美托洛尔或纳多洛尔等等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻滞剂，例如氟桂利嗪、地尔硫卓、氨氯地平、非洛地平、尼索地平(nisolipine)、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；神经安定药物，例如奥氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗惊厥药物，例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙(tonabersat)、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普加巴林或双丙戊酸钠；抗高血压药物，例如血管紧张素II拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartin)、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯)、血管紧张素I拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(例如赖诺普利、依那普利、卡托普利、苯那普利、喹那普利、培多普利、雷米普利和群多普利)；或肉毒A型或B型毒素。

本发明化合物可与下列物质联合使用：强化因子例如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；解充血药物，例如羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左去氧麻黄碱；止咳药物，例如卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿剂；促动力药物，例如甲氧氯普胺或多潘立酮；镇静性或非镇静性抗组胺药物，例如阿伐斯汀、阿扎他啶、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、美吡拉敏、特非那丁、曲普利啶、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或伪麻黄素。本发明化合物也可用于与止吐药物联合。

在尤其优选实施方案中，本发明化合物和抗偏头痛药物联用，例如：麦角胺或二氢麦角胺；5-HT₁激动剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，尤其是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦和其他5-羟色胺激动剂；和环加氧酶抑制剂，如选择性环加氧酶-2抑制剂，尤其是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔。

以上的组合不仅包括本发明化合物和一种其它活性化合物的组合，还包括本发明化合物和两种或更多种其它活性化合物的组合。同样的，本发明的化合物和其它药物联合用于疾病或病症的预防、治疗、控制、改善或减少风险，其中本发明化合物对所述疾病或病症有用。这种其它药物可以采用其常用给药途径和剂量给予，和本发明化合物同时或依次给予。当本发明的化合物和一种或多种其它药物同时使用时，药物组合物可包含本发明的化合物和其它药物。相应的，本发明的药物组合物包括除含有本发明的化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。

本发明化合物和其它活性成分的重量比是可变的，这取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物和另一种药物组合时，本发明化合物和另外药物的重量比通常在1000:1至1:1000的范围内，或在200:1至1:200的范围内。本发明化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每种情形中，应该使用各种活性成分的有效剂量。

在这种组合中本发明的化合物和其它活性药物可以单独或联合给予。另外，一种成分的给予可以先于、同时或后于其它药物的给予，并且可采用同一给药途径或不同的给药途径。

本发明的化合物可以通过口服、胃肠外(如肌内、腹腔内、静脉内、脑室、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，可以单独或共同的配制成合适剂量的单位制剂，其含有对于每种给药途径常规的无毒药物可接受载体、辅药和赋形剂。本发明的化合物除了治疗温血动物之外，对于人也有效。

用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位的形式存在，可以用药学领域内任何熟知的方法制备。所有方法中包括将活性成分和构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。一般来说，通过将活性成分和液态载体或细小分散的固体载体或两者均匀紧密地混合来制备药物组合物，然后，如果必要，将产品成型为所需制剂。在药物组合物中包含的活性化合物的量足以对疾病进程或情况产生所需效果。本文使用的术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产品，还包括由特定量的特定成分的组合直接或间接形成的任何产品。

含有活性成分的药物组合物可以以适合于口服的形式存在，例如，片剂、含片、锭剂、水混悬剂或油混悬剂、可分散性粉末或颗粒剂、乳剂、溶液剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照药物组合物生产领域任何已知的方法来制备，这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药剂上精致和口感好的制品。片剂含有和无毒药物可接受赋形剂混合的活性成分，该赋形剂适合于生产片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣也可以用已知的技术包衣，以在胃肠道延迟崩解和吸收，因此在更长的时间内提供持久的效力。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以用美国专利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣，形成渗透治疗片剂用于控释。口服片剂也可以制成速释，如速融片或糯米纸囊剂、速溶片或速溶薄膜片。

口服剂型也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分和惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，也可以是软胶囊，其中活性成分和水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。

水混悬剂含有与适合生产水混悬剂的赋形剂混合的活性原料。这种赋形剂为混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或是烯化氧和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸，或是环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或是环氧乙烷和脂肪酸衍生偏酯以及己糖醇的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或是环氧乙烷和脂肪酸衍生偏酯以及己糖醇酐的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。

油性混悬剂可通过在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(例如液体石蜡)中悬浮活性组分来制备。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入甜味剂(例如上面提出的那些)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。

可分散的粉末和颗粒适于通过加入水制备水性混悬剂，提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂可通过上面业已阐述的那些来作为例证。也可存在另外的赋性剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明药物组合物也可呈水包油乳剂形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。合适的乳化剂可为天然存在的胶(例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂)和脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯类或偏酯类(例如山梨聚糖单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物(例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可与甜味剂调配，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。

药物组合物可以为无菌可注射水混悬剂或油混悬剂的形式。该混悬剂可以按照已知技术用上述合适分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制品也可以是无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外脂肪酸如油酸也可用于可注射剂制品。

为了直肠给予药物，本发明化合物也可以栓剂形式给予。这些组合物可通过使药物与合适的无刺激性赋性剂混合来制备，这些赋形剂在常温为固态但在直肠温度下为液态，因此将在直肠融化以释放药物。这样的材料有可可油和聚乙二醇。

为了局部使用，可采用含有本发明化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等等。同样地，透皮贴剂也可用于局部给药。

本发明的药物组合物和方法还包括本文提到的其它治疗活性化合物，它们通常用于治疗上述的病理学症状。

在需要拮抗CGRP受体活性的病症的治疗、预防、控制、改善或减少风险中，适当的剂量水平通常为每天0.01-500mg/kg患者体重，可以单剂量给药或是多剂量给药。适当的剂量水平为每天约0.01-250mg/kg、每天约0.05-100mg/kg或每天约0.1-50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对口服给药，组合物可以以片剂形式提供，其中含有1.0-1000毫克的活性成分，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于针对待治疗患者而作剂量调整。化合物可按每天1-4次的方案给予，或可给予每天1次或2次。

在头痛、偏头痛、丛集性头痛或其它适用本发明化合物的疾病的治疗、预防、控制、改善或降低风险中，当本发明化合物以约0.1-100mg/kg动物体重的日剂量给予，以单日剂量或每日2-6次的分剂量给药或以缓释形式给药时，通常可以得到满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，单日总剂量为约1.0mg-1000mg，或为约1mg-50mg。对于70kg的成年人，单日总剂量通常为约7mg-350mg。为达到最佳治疗效果可以调整剂量方案。

然而，需要了解的是，任何具体患者的具体剂量水平和给药频率可以不同，这取决于各种因素，包括具体采用的化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的模式和时间、排泄率、联合用药、具体病症的严重性和接受治疗的主体。

以下的流程和实施例说明了制备本发明化合物的几种方法。起始原料按照本领域内已知的方法或本文说明的方法制备。

按照以下的流程和具体的实施例或其修改，用容易得到的起始化合物、试剂和常规的合成方法，可以容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，也可使用为本领域的普通技术人员所知但没有详细提到的衍生物。通过查看以下的流程，本领域技术人员容易理解和领会本发明要求保护的化合物的一般制备方法。

内酰胺和4-杂芳基哌啶中间体的合成可如流程1-15所示来进行。

反应流程

最终化合物的制备通过中间体来进行，例如式II和式III中间体，本文阐述每一种中间体的合成。

一般而言，通过脲连接可偶联式II和III中间体，如流程1所示。可将胺中间体II转化为活性氨基甲酸酯，例如对硝基苯基氨基甲酸酯1，随后使其与象中间体2那样的胺反应，以产生脲3。本领域技术人员所知的其他活性中间体可用于制备类似3的化合物。举例而言，可用适当的氨基甲酰氯直接酰化胺II。

流程1

3-氨基-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(例如II)的代表性合成包括Bock等，Tetrahedron Lett，1987，28，939-942；Bock等，J.Org.Chem.，1987，52，3232-3239；Sherrill等，J.Org.Chem.1995，60，730-734；Butcher等，Tetrahedron Lett.1996，37，6685-6688；和Selnick等，J.Med.Chem.1997，40，3865-3868。当式II中的3-氨基受到例如羰基苄氧基或叔丁氧基羰基保护基保护时，可用各种碱和溶剂(包括存在于极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺中的氢化钠或碳酸铯)，使酰胺基(R1＝H)选择性地与烷化剂反应。随后的去保护产生所需的3-氨基-1，4-苯并二氮杂-2-酮中间体II(流程2)。

流程2

可通过多种方法完成胺中间体的手性解离，包括下文中阐述的方法：Rittle等，Tetrahedron Lett.，1987，28，521-522；Reider，Chem.&Indus.1988，12，394-398；Reider等，J.Org.Chem.1987，52，955-957；Sherrill等，J.Org.Chem.1995，60，730-734；Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918。

用3-羟基苯并二氮杂

6代替3-氨基苯并二氮杂

，可制备氨基甲酸酯类似物。类似6的化合物可市购，或通过已知方法制备。3中阐明了一种合成，其中溴化和随后水解提供期需的中间体3-羟基苯并二氮杂酮。通过使活化的对硝基苯碳酸酯与合适的胺反应，可将3-羟基苯并二氮杂酮转化为氨基甲酸酯8。

流程3

通过用与美国专利第6,344,449号和其中引用的参考文献中所述的相似的方法，可完成3代表的化合物的合成。或者，这些化合物可根据流程4来制备。受保护的4-氨基哌啶9与-氨基酯偶联，得到脲11。还原和脱水成环(Synlett，1997，p.521)或还原和氧化/环化得到12，其在标准去保护后得到目标化合物13。

流程4

可氢化13的双键，得到14(流程5)。

流程5

按照流程6可完成21代表的化合物的合成。例如，可用肼基甲酸酯将4-哌啶酮15还原性氨化，在还原腙16后，得到单烷基化产物17。去保护得到肼18，用硫代苯甲酰基氨基甲酸酯例如19缩合/环化后，得到三唑啉酮20。在标准条件下最后去保护，得到产物21。

流程6

在某些情况下，可进一步修饰终产物，例如通过处理取代基。这些处理可包括但不限于还原、氧化、烷化、酰化和水解反应，其通常为本领域技术人员所知。

在某些情况下，可改变前述反应流程的实施次序，以促进反应或避免不想要的反应产物。

实施例

提供下列中间体和实施例以便可更好地理解本发明。这些实施例仅作为例证，不应该以任何方式解释为限制本发明。

中间体1

3-羟基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

Figure S06802402920070718D00047142616QIETU

于室温将N-溴代琥珀酰亚胺(0.335g，1.88mmol)加入到溶于四氯化碳(20ml)的2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂革(H.G.Selnick等，J.Med.Chem.，1997，40，3865-3868)(0.500g，1.57mmol)溶液中。15分钟后，加入三氟乙酸(1.0ml)，将反应物回流5小时。冷却反应物并浓缩。将残留物溶于5％乙酸钠水溶液(15ml)和丙酮(10ml)中，搅拌过夜。浓缩反应物并处理，通过层析(硅胶，0-30％乙酸乙酯/正己烷，梯度洗脱、)纯化粗产物，得到标题化合物。MS335(M+1)1H NMR(500 MHz，CDCl3)7.92-7.30(9H，m)，5.21(dq，J＝15，8Hz，1H)，5.07(d，J＝10Hz，0.5H)，4.51(d，J＝10Hz，0.5H)，4.22(t，dq，J＝15，8Hz，1H)。

中间体2

1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮

步骤A.1-叔丁氧基羰基-4-(2-氯代乙基氨基)哌啶

将溶于四氢呋喃(5ml)的4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(200mg，1.0mmol)溶液用2-氯代乙基异氰酸酯(0.090ml，1.0mmol)处理过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(305mg)。

步骤B.1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮

将氢化钠(59mg，60％，分散于油中，1.5mmol)加入到溶于二甲基甲酰胺(5ml)的1-叔丁氧基羰基-4-(2-氯代乙基氨基)哌啶(305mg，0.98mmol)溶液中，于室温将反应物搅拌过夜。用水猝灭反应，过滤，通过反相HPLC纯化(C-18，5％-95％的0.1％三氟乙酸乙腈溶液/0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱)，得到标题化合物(30mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)4.22(brs，3H)，3.88(tt，J＝4，12Hz，1H)，3.52(m，2H)，3.46(m，2H)，2.79(br t，11Hz，2H)，1.72(d，J＝12Hz，2H)，1.56(m，2H)，1.48(s，9H)。

步骤C.1-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮

将三氟乙酸(0.5ml)加入到存于二氯甲烷(2ml)的1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(30mg，0.11mmol)溶液中，于室温将反应物搅拌5小时。真空浓缩反应物，得到标题化合物(18mg)，为其三氟乙酸盐。

中间体3

4-苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮

在1大气压氢气中经披钯碳(100mg)使溶于甲醇(10ml)中的4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(510mg，1.82mmol)溶液氢化。4小时后，过滤反应物，通过反相HPLC纯化粗产物(C-18，5％-95％的0.1％三氟乙酸乙腈溶液/0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱)。得到标题化合物(304mg)，为三氟乙酸盐。MS246(M+1)

中间体4

1-吡啶基-4-基四氢嘧啶-2[1H]-酮

步骤A.1-叔丁氧基羰基-4-(3-氯代丙基氨基)哌啶

将溶于四氢呋喃(5ml)的4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(200mg，1.0mmol)溶液用3-氯代丙基异氰酸酯(0.080ml，1.0mmol)处理过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(270mg)。

步骤B.1-(1-叔丁氧基羰基哌啶基-4-基)四氢嘧啶-2[1H]-酮

将氢化钠(19mg，60％，分散于油中，0.47mmol)加入到溶于二甲基甲酰胺(5ml)的1-叔丁氧基羰基-4-(2-氯代乙基氨基)哌啶(100mg，0.31mmol)溶液中，于室温将反应物搅拌过夜。用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥。得到标题化合物，为白色固体(20mg)。

步骤C.1-哌啶-4-基四氢嘧啶-2[1H]-酮

将三氟乙酸(0.5ml)加入到溶于二氯甲烷(2ml)的1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(20mg，0.07mmol)溶液中，于室温将反应物搅拌过夜。真空下浓缩反应物，得到标题化合物，为其三氟乙酸盐(12mg)。

中间体5

5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐

步骤A.9H-芴-9-基甲基4-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]哌啶-1-甲酸酯

将溶于乙醇(250ml)的1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-4-哌啶酮(16.0g，50.0mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(7.25g，55.5mmol)溶液回流1小时。冷却和浓缩溶液。加入乙醚(100ml)，得到标题化合物，为白色沉淀(21.0g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.57(d，J＝7Hz，2H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，7.32(t，J＝7Hz，2H)，4.50(brs，2H)，4.24(t，J＝6Hz，1H)，3.4-3.7(br m，4H)，2.47(br s，2H)，2.1-2.2(brm，2H)，1.56(s，9H)。

步骤B.9H-芴-9-基甲基4-[(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-甲酸酯

在45psi氢气中将溶于乙酸(150ml)的9H-芴-9-基甲基4-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]哌啶-1-甲酸酯(10.0g，22.9mmol)溶液与氧化铂(1.0g)用Parr仪器振荡2小时。过滤并浓缩溶液，得到标题化合物。

步骤C.9H-芴-9-基甲基4-肼基哌啶-1-甲酸酯

将9H-芴-9-基甲基4-[(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-甲酸酯(20g，45.7mmol)溶液溶于三氟乙酸(100ml)，并于室温搅拌1.5小时。浓缩反应物，将残留物溶于甲醇，通过反相HPLC纯化。分离纯馏分并合并，得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.01g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.40(t，J＝8Hz，2H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，4.33(d，J＝6Hz，2H)，4.25(t，J＝6Hz，1H)，3.5-4.0(br s，6H)，3.05(br s，1H)，2.80(br2，2H)，1.89(br s，2H)，1.2(br s，2H)。

步骤D.9H-芴-9-基甲基4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯

将9H-芴-9-基甲基4-肼基哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸盐(2.95g，6.54mmol)溶液与N-硫代苯甲酰基氨基甲酸乙酯(1.50g，7.1mmol)(通过E.P.Papadopoulus，J.Org.Chem.，1976，41(6)962-965的方法制备)于含二异丙基乙胺(1.25ml，7.1mmol)的四氢呋喃(30ml)中回流2小时。冷却反应物并浓缩，然后加热溶于乙腈。冷却结晶白色固体，得到标题化合物(2.06g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.80(d，J＝7Hz，2H)，7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.61(d，J＝7Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，7.33(t，J＝7Hz，2H)，4.46(d，J＝6Hz，2H)，4.36(m，2H)，4.27(t，J＝6Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.02(br s，2H)，2.04(br s，2H)，1.94(br m，2H)。

步骤F.5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐

于室温将溶于四氢呋喃(15ml)的9H-芴-9-基甲基4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(2.06g，4.41mmol)和二乙胺(15ml)溶液搅拌2小时。浓缩反应物，通过柱层析纯化粗产物(硅胶，0-10％的{5％氢氧化铵/甲醇}/二氯甲烷，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(0.95g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.84(d，J＝7Hz，2H)，7.47(m，3H)，4.30(m，1H)，3.25(d，J＝13Hz，2H)，2.79(t，J＝13Hz，2H)，2.04(dq，J＝4，12Hz，2H)，1.93(brd，J＝10Hz，2H)。

中间体6

4-(4-甲基苯基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

步骤A.4-[4-(4-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃将乙酸钠(41mg，0.50mmol)加入到溶于乙腈(2ml)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.50mmol)溶液。5分钟后，加入溶于乙腈(1ml)的2-溴-4′-甲基苯乙酮(106.4mg，0.50mmol)，使混合物升温到环境温度。1.5小时后，将氰酸钠(97.4mg，1.5mmol)、乙酸(100ul)和水(80ul)加入到反应混合物中。16小时后，浓缩混合物，得到标题化合物。

步骤B.4-(4-甲基苯基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

将三氟乙酸(0.600ml)加入到溶于二氯甲烷(3ml)的4-[4-(4-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(178.4mg，0.50mmol)溶液中。16小时后，浓缩反应物，通过反相HPLC纯化(C-18柱，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含0.1％三氟乙酸)，得到标题产物。MS258.1(M+1)。

基本上按照用于前述中间体的概述的方法，可制备表1所列化合物。

表1

中间体	R	MS(M+1)
			7L-238634	4-OCH3	274.1
8L-251624	4-OCF3	328.1
			9	4-OCHF2	310.1
10	3-OCH3	274.1
			11	3-F	262.0

中间体7和7A

4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮和4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮

步骤A.氨基(4-氟苯基)乙酸甲酯

于0℃经5分钟将HCl(g)冒泡加入到溶于甲醇(20ml)的4-氟-DL-苯基甘氨酸(810mg，4.79mmol)溶液中。将反应物升温到环境温度，搅拌18小时。浓缩混合物，得到标题化合物(1g)。MS183.9(M+1)

步骤B.({[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)(4-氟苯基)乙酸甲酯

于0℃将存在于四氢呋喃(15ml)中的4-氨基-1-苄基哌啶(460mg，2.42mmol)加入到溶于四氢呋喃(5ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(487mg，2.42mmol)和二异丙基乙胺(430ul，2.42mmol)溶液中。1小时后，再加入二异丙基乙胺(860ul，4.84mmol)连同氨基(4-氟苯基)乙酸甲酯(443mg，2.42mmol)。将反应物升温到室温，搅拌过夜。过滤混合物，浓缩并重溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠(3x)、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。通过柱层析纯化粗产物(硅胶，0-5％的甲醇/二氯甲烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(700mg)。MS400.29(M+1)

步骤C.1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

于-78℃将二异丁基氢铝(1M，1.18ml，118mmol)加入到溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(5ml)的({[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)(4-氟苯基)乙酸甲酯(430mg，1.08mmol)溶液中。搅拌30分钟，然后升温到0℃。在0℃20分钟后，用1N饱和酒石酸钾钠溶液(20ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用4N HCl/二氧杂环己烷(4mL)处理粗物质，搅拌5分钟。浓缩混合物，溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠(2x)萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(硅胶，0-7％{1％氢氧化铵/甲醇}/二氯甲烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(150mg)。MS400.29(M+1)

步骤D.4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮和4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮

将10％披钯碳(50mg)加入到溶于乙醇(7.5ml)和甲醇(7.5ml)的1-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(75mg，0.213mmol)溶液中。抽空反应瓶，回充氮气(3x)，然后回充氢气(1大气压)。5小时后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物，为9:1的混合物(未饱和:饱和)。MS262.27和264.31(M+1)

中间体8

4-苄基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

步骤A.N-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯丙氨酸甲酯

于0℃将存在于二氯甲烷(100ml)中的DL-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.3g，7.2mmol)和三乙胺(2.2ml，15.8mmol)加入到溶于二氯甲烷(100ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(1.45g，7.2mmol)溶液中。1小时后，浓缩反应物，重溶于二氧杂环己烷(50ml)，将4-氨基-1-苄基哌啶(1.64g，8.6mmol)和二异丙基乙胺(2.5ml，14.35mmol)加入到混合物中。2小时后，浓缩混合物，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(1％乙酸乙酯/正己烷→60％乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(800mg)。MS396.3(M+1)。

步骤B.4-苄基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

于-78℃将二异丁基氢铝(1M，2.53ml，2.53mmol)加入到溶于甲苯(7.5ml)和二氯甲烷(7.5ml)的N-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯丙氨酸甲酯(800mg，2.02mmol)溶液中，搅拌30分钟，然后升温到环境温度。室温5分钟后，用饱和酒石酸钾钠溶液(20％溶液)猝灭反应，用二氯甲烷萃取，用4N HCl溶液(50ml)处理。30分钟后，混合物用水萃取，碱化到pH＝7，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(硅胶，二氯甲烷0-8％{1％氢氧化铵/甲醇}/二氯甲烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(250mg)。MS348.3(M+1)

步骤C.4-苄基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

将10％披钯碳(50mg)加入到溶于甲醇(7.5ml)和乙酸(7.5ml)的4-苄基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(100mg，0.287mmol)溶液中。抽空反应瓶，回充氮气(3x)，然后回充氢气(1atm)。16小时后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物。MS258.1(M+1)

中间体9

4-苄基-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮

步骤A.5-苄基-3-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑烷-2，4-二酮

于0℃将乙氧基钠(0.130mL，1.66mmol，21％wt.)加入到溶于乙醇(715ml)的N-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯丙氨酸甲酯(546mg，1.38mmol)溶液中，然后升温到环境温度。浓缩反应物，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(490mg)。MS364.2(M+1)

步骤B.4-苄基-1-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮

于0℃将氢化铝锂(3.96ml，3.96mmol，1M)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的5-苄基-3-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑烷-2，4-二酮(120mg，0.330mmol)溶液中，然后升温到环境温度。16小时后，用水(0.150ml)、15％氢氧化钠溶液(0.150ml)和水(0.450ml)猝灭反应。过滤混合物，用四氢呋喃洗涤并浓缩。通过柱层析纯化(硅胶，1-12％{1％氢氧化铵/甲醇}/二氯甲烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(30mg)。MS350.3(M+1)

步骤C.4-苄基-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮

将10％披钯碳(10mg)加入到溶于乙醇(15ml)和浓盐酸(0.05ml)的4-苄基-1-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(30mg，0.086mmol)溶液中。抽空反应瓶，回充氮气(3x)，然后回充氢气(40psi)。16小时后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(20mg)。MS260.3(M+1)

中间体10

1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

步骤A.N-{[(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基]羰基}甘氨酸甲酯

于0℃将存在于四氢呋喃(15ml)中的4-氨基-1-叔丁氧酰基-哌啶(964mg，4.8mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(970mg，4.8mmol)和三乙胺(0.67ml，4.8mmol)溶液中。1小时后，再加入二异丙基乙胺(1.3ml，9.6mmol)连同甘氨酸甲酯盐酸盐(604mg，4.8mmol)。将反应物升温到室温，搅拌过夜。过滤混合物，浓缩并重溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠(3x)、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→8％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(700mg)。MS400.29(M+1)

步骤B.1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

于-78℃将二异丁基氢铝(1M，0.875ml，0.875mmol)加入到溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(5ml)的N-{[(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基]羰基}甘氨酸甲酯(230mg，0.729mmol)溶液中，搅拌30分钟，然后升温到环境温度。于室温30分钟后，用1N饱和酒石酸钾钠溶液(15ml)猝灭反应，用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷(10ml)，用三氟乙酸(5mL)处理。25分钟后，浓缩反应物，得到标题化合物。MS168.3(M+1)

中间体11

4-异丙基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

步骤A.N-{[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]羰基}缬氨酸甲酯

于0℃将存在于四氢呋喃(5ml)中的4-氨基-1-叔丁氧酰基-哌啶(205mg，1.02mmol)和三乙胺(0.143ml，1.02mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(206mg，1.02mmol)溶液中。1小时后，再加入三乙胺(0.286ml，2.04mmol)连同DL-缬氨酸甲酯盐酸盐(134mg，1.02mmol)。将反应物升温到环境温度，然后加热到50℃。2小时后，过滤混合物，浓缩并重溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠(3x)、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→7％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(300mg)。MS358.28(M+1)

步骤B.4-异丙基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

于-78℃将二异丁基氢铝(1M，0.520ml，0.520mmol)加入到溶于甲苯(3ml)和二氯甲烷(3ml)的N-{[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]羰基}缬氨酸甲酯(155mg，0.434mmol)溶液中，搅拌30分钟，然后升温到环境温度。1小时后，用1N饱和酒石酸钾钠溶液(3ml)猝灭反应，用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷(5ml)，用三氟乙酸(5mL)处理。30分钟后浓缩反应物，得到标题化合物。MS210.1(M+1)

中间体12

4-(羟基甲基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

步骤A.O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]丝氨酸甲酯

将咪唑(2.82g，41.43mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(3.23ml，12.43mmol)加入到溶于二甲基甲酰胺(6ml)的DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(141g，11.84mmol)溶液中。16小时后，浓缩混合物，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物。MS358.22(M+1)

步骤B.N-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]丝氨酸甲酯

于0℃将存在于四氢呋喃(5ml)中的4-氨基-1-叔丁氧酰基-哌啶(770mg，3.85mmol)和三乙胺(0.536ml，3.85mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(775mg，3.85mmol)溶液中。1小时后，再加入三乙胺(1.07ml，7.7mmol)连同O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]丝氨酸甲酯(1.38g，3.85mmol)。将反应物升温到环境温度，然后加热到50℃。16小时后，浓缩混合物并重溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液(3x)、水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→8％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(1.8g)。MS584.62(M+1)

步骤C.4-[({[2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(羟基甲基)乙基]氨基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

于-78℃将氢化铝锂(1M，0.703ml，0.703mmol)加入溶于四氢呋喃(20ml)的N-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]丝氨酸(373mg，0.639mmol)溶液中。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(1％→8％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(100mg)。MS556.3(M+1)

步骤D.4-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(53mg，0.126mmol)加入到溶于二氯甲烷(20ml)的4-[({[2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(羟基甲基)乙基]氨基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.090mmol)溶液中。4小时后，用1:1的饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液混合物猝灭反应。用二氯甲烷(2x)萃取混合物，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→9％醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(25mg)。MS536.3(M+1)

步骤E.4-(羟基甲基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮

将三氟乙酸(5ml)加入到溶于二氯甲烷(15ml)的4-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.03mmol)溶液中。30分钟后，浓缩反应物，得到标题化合物。

中间体13

2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-腈

步骤A.N-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)丝氨酸甲酯

于0℃将存在于四氢呋喃(16ml)中的4-氨基-1-叔丁氧酰基-哌啶(600mg，3.0mmol)和三乙胺(0.417ml，3.0mmol)加入到对硝基苯基氯甲酸酯(604mg，3.0mmol)溶液中。1小时后，再加入三乙胺(1.25ml，9mmol)，连同存在于二甲基甲酰胺(5ml)中的DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(571mg，4.79mmol)。将反应物加热到50℃16小时，浓缩混合物并重溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠溶液(3x)、水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→8％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(700mg)。MS346.22(M+1)

步骤B.4-[4-(甲氧基羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(1.77g，4.16mmol)加入到溶于二氯甲烷(30ml)的N-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)丝氨酸甲酯(1.15g，3.33mmol)溶液中，然后升温到环境温度。4小时后，用1:1的饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液混合物猝灭反应。用二氯甲烷(2x)萃取混合物，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→12％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物。

步骤C.1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸

将氢氧化锂(64mg，1.54mmol)加入到溶于甲醇(10ml)的4-[4-(甲氧基羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.154mmol)溶液中。2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，加入二氯甲烷。过滤混合物，浓缩滤液。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→25％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(17mg)。MS312.2(M+1)

步骤D.4-[4-(氨基羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

于室温将1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸(210mg，0.675mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(388mg，2.02mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇水合物(273mg，2.02mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.352ml，2.02mmol)和氨(0.5M，2.02mmol，4.05ml)溶液在二甲基甲酰胺(10ml)中搅拌。3小时后，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠处理反应物。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→15％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(78mg)。MS255.2(M+1-叔丁基)

步骤E.4-(4-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵内盐(179.7mg，0.754mmol)加入到溶于二氯乙烷(5ml)的4-[4-(氨基羰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(78mg，0.251mmol)溶液中，加热到50℃。1小时后，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠处理反应物。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→5％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(40mg)。MS237.04(M+1-叔丁基)

步骤F.2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-腈

将三氟乙酸(4ml)加入到溶于二氯甲烷(6ml)的4-(4-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.086mmol)溶液中。20分钟后，浓缩反应物，得到标题化合物。MS193.3(M+1)

中间体14

1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基咪唑烷-2-酮

步骤A.4-[烯丙基(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯

将三乙酰氧基氢硼化钠(5.45g，25.72mmol)加入到溶于二氯乙烷(100ml)的N-苄氧基羰基-4-哌啶酮(5.0g，21.43mmol)、烯丙胺(1.77ml，23.58mmol)和乙酸(1.35ml，23.58mmol)的溶液中。1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，用二氯甲烷(2x)萃取。用饱和酒石酸钾钠溶液、盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将二碳酸二叔丁酯(4.91mg，22.51mmol)加入到粗胺，将混合物在55℃加热30分钟。浓缩反应物，得到标题化合物(8.75g)。MS275.3(M+1-叔丁氧酰基)

步骤B.4-[(叔丁氧基羰基)(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯

于-78℃将臭氧(g)经17分钟冒泡加入到溶于二氯甲烷(30ml)和甲醇(15ml)的4-[烯丙基(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(2.75g，7.34mmol)溶液中。然后将氮气(g)经30分钟冒泡加入到混合物中，接着加入二甲硫(2.70ml，36.72mmol)。将反应物升温到环境温度，搅拌3小时，浓缩混合物并重溶于乙酸乙酯。用水(2x)、盐水(2x)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.5g)。MS277.09(M+1-叔丁氧酰基)

步骤C.4-((叔丁氧基羰基){(2E)-2-[(叔丁基亚磺酰)亚氨基]乙基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯

将2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(212mg，1.753mmol)和硫酸铜一水合物(849mg，4.78mmol)加入到溶于二氯乙烷(15ml)的4-[(叔丁氧基羰基)(2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(600mg，1.59mmol)溶液中，在50℃加热。18小时后，过滤反应物，浓缩，通过硅胶层析纯化(75％→95％乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(400mg)。MS380.24(M+1-叔丁氧酰基)

步骤D.4-((叔丁氧基羰基){2-[(叔丁基亚磺酰)氨基]-2-吡啶-4-基乙基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯

于-78℃将存在于乙醚(5mL)中的4-溴代吡啶(360mg，2.28mmol)逐滴加入到溶于乙醚(15ml)的正丁基锂(2.5M，1.0ml，2.5mmol)溶液中，30分钟后，将存在于乙醚(6mL)中的4-((叔丁氧基羰基){(2E)-2-[(叔丁基亚磺酰)亚氨基]乙基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(364mg，0.759mmol)加入到混合物中。1小时后，将反应物升温到环境温度，用饱和氯化铵溶液(2mL)猝灭，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(75％→100％乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(230mg)。MS559.2(M+1)

步骤E.4-[(2-氨基-2-吡啶-4-基乙基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯

将三氟乙酸(5ml)加入到溶于二氯甲烷(10ml)的4-((叔丁氧基羰基){2-[(叔丁基亚磺酰)氨基]-2-吡啶-4-基乙基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(230mg，0.412mmol)溶液中。1小时后，浓缩反应物，溶于甲醇(5ml)，用4N HCl/二氧杂环己烷(4.12mmol)处理。1小时后，浓缩反应物，得到标题化合物。MS355.2(M+1)

步骤F.4-(2-氧代-4-吡啶-4-基咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯

将N，N′-羰基二咪唑(160mg，0.987mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.232ml，1.3mmol)加入到溶于乙腈(5ml)的4-[(2-氨基-2-吡啶-4-基乙基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(140mg，0.95mmol)溶液中。16小时后，浓缩反应物，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氟甲烷→10％甲醇{1％氢氧化铵}/二氟甲烷)，得到标题化合物(82mg)。MS381.1(M+1)

步骤G.1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基咪唑烷-2-酮

使溶于乙醇(15ml)的4-(2-氧代-4-吡啶-4-基咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(55mg，0.145mmol)溶液经披钯碳(50mg)在1大气压氢气中氢化。16小时后，过滤反应物并浓缩，得到标题产物。MS247.2(M+1)

基本上按照用于前述中间体的概述的方法，可制备表2所列化合物。

表2

中间体17

1-苯基-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮

步骤A.N′-苯基-2-吡啶-4-基乙酰肼

将N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.06g，10.76mmol，2.02mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇水合物(1.45g，10.76mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.69ml，26.9mmol)和苯肼(970mg，8.97mmol)加入到溶于二甲基甲酰胺(10ml)的4-吡啶乙酸盐酸盐(1.23g，8.97mmol)溶液中。16小时后，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠处理反应物。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(99％二氯甲烷→12％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(400mg)。MS228.5(M+1)

步骤B.1-苯基-4-吡啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮

将N′-苯基-2-吡啶-4-基乙酰肼(460mg，2.02mmol)和氢化钙(141mg，3.34mmol)溶于二甲基甲酰胺(8mL)，在170℃加热。8小时后，将反应物冷却到环境温度，过滤。浓缩混合物并重溶于二氯甲烷(50ml)。过滤沉淀，高真空下干燥过夜，得到所期需的产物。MS238.04(M+1)

步骤C.1-苯基-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮

将氧化铂(60mg)加入到溶于乙酸(12ml)、浓盐酸(0.100ml)和水(5ml)的1-苯基-4-吡啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(180mg，0.758mmol)溶液中。抽空反应瓶，回充氮气(3x)，然后回充氢气(50psi)。5小时后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物。MS244.3(M+1)。

实施例1

4-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-正[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]哌啶-1-甲酰胺

于0℃将(3R)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(137mg，0.411mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(0.057ml，0.411mmol)加入到溶于四氢呋喃(20ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(83mg，0411mmol)溶液中。1小时后，加入1-苯基-4-哌啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(50mg，0.205mmol)和另外的三乙胺(0.171ml，1.23mmol)，将反应物升温到环境温度，然后在50℃加热。4小时后，浓缩反应物，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。用水、盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(27mg)。MS603.23(M+1)

实施例2

N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]-4-(2-氧代-4-吡啶-4-基咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺于0℃将(3R)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(49mg，0.146mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(0.020ml，0.146mmol)加入到溶于四氢呋喃(5ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(29mg，0.146mmol)溶液中。1小时后，加入1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基咪唑烷-2-酮(36mg，0.146mmol)和另外的三乙胺(0.040ml，0.292mmol)，将反应物升温到环境温度。16小时后，浓缩反应物，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。用水、盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→15％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(36mg)。MS606.2(M+1)

基本上按照用于前述实施例的概述的方法，可制备表3所列化合物。

表3

实施例5

4-(4-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]哌啶-1-甲酰胺

Figure S06802402920070718D00069123143QIETU

-2-酮(38mg，0.114mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(0.017ml，0.120mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(23mg，0.114mmol)溶液中。1小时后，加入2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-腈(23mg，0.120mmol)和另外的三乙胺(0.034ml，0.240mmol)。将反应物升温到环境温度，然后加热到50℃。2小时后，浓缩反应物，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。用水、盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→7％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(40mg)。MS552.195(M+1)

实施例6

4-[4-(羟基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]哌啶-1-甲酰胺

-2-酮(338mg，1.014mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(0.141ml，1.014mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(204mg，1.014mmol)溶液中。1小时后，加入4-(羟基甲基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(200mg，1.014mmol)，将反应物在0℃搅拌10分钟，然后加热到50℃。4小时后，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配反应物，用水、盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥。通过制备性反相层析纯化，得到标题化合物(18mg)。MS557.21(M+1)。

实施例7

4-(4-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]哌啶-1-甲酰胺

-2-酮(127mg，0.382mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(0.053ml，0.382mmol)加入到溶于四氢呋喃(45ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(77mg，0.382mmol)溶液中。1小时后，再加入三乙胺(0.106ml，0.764mmol)连同4-异丙基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(80mg，0.382mmol)。将反应物在0℃搅拌10分钟，然后加热到50℃。2小时后，浓缩反应物并重溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠溶液(3x)、水、盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)，得到100mg标题化合物。MS569.24(M+1)。

实施例8

Figure S06802402920070718D00071123240QIETU

-3-基]-4-(2-氧代-4-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

步骤A.氨基(吡啶-2-基)乙酸乙酯

将10％披钯碳(100mg)加入到溶于乙醇(20ml)的(2Z)-(羟基亚氨基)(吡啶-2-基)乙酸乙酯(522mg，2.67mmol)溶液中。抽空反应瓶，回充氮气(3x)，然后回充氢气(1atm)。3小时后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(500mg)。MS181.17(M+1)

步骤B.4-({[(2-乙氧基-2-氧代-1-吡啶-2-基乙基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃将存在于四氢呋喃(5ml)中的4-氨基-1-叔丁氧酰基-哌啶(302mg，1.51mmol)和三乙胺(0.210ml，1.51mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(970mg，4.8mmol)溶液中。1小时后，再加入二异丙基乙胺(0.420ml，3.02mmol)连同乙基氨基(吡啶-2-基)乙酸乙酯(272mg，1.51mmol)。将反应物升温到室温，搅拌过夜。过滤混合物，浓缩并重溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠(3x)、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(330mg)。MS407.29(M+1)

步骤C.{[(哌啶-4-基氨基)羰基]氨基}(吡啶-2-基)乙酸乙酯

于-78℃将二异丁基氢铝(1M，0.443ml，0.443mmol)加入到溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(5ml)的4-({[(2-乙氧基-2-氧代-1-吡啶-2-基乙基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.369mmol)的溶液中，搅拌30分钟，然后升温到环境温度。4小时后，用1N饱和酒石酸钾钠溶液(20ml)猝灭反应，用二氯甲烷(2x)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷(5ml)，用三氟乙酸(5mL)处理。30分钟后，浓缩反应物，得到标题化合物。MS307.3(M+1)

步骤D.[({[1-({[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)氨基](吡啶-2-基)乙酸乙酯

于0℃将存在于四氢呋喃(3ml)中的(3R)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(90mg，0.270mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(37ul，0.270mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(54mg，0.270mmol)溶液中。1小时后，再加入存在于四氢呋喃(5ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的三乙胺(74ul，0.540mmol)和{[(哌啶-4-基氨基)羰基]氨基}(吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.598mmol)，于0℃搅拌10分钟，然后升温到室温。4小时后，浓缩反应物，将残留物溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠溶液(3x)、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→12％甲醇/二氯甲烷)，得到70mg标题化合物。

步骤E.N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

Figure S06802402920070718D00073123316QIETU

于-78℃将二异丁基氢铝(1M，0.108ml，0.108mmol)加入到溶于甲苯(4ml)和二氯甲烷(4ml)的[({[1-({[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

Figure S06802402920070718D00073123321QIETU

-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)氨基](吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，0.090mmol)溶液中，搅拌30分钟，然后升温到环境温度。4小时后，用1N饱和酒石酸钾钠溶液猝灭反应，用二氯甲烷(2x)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物。MS604.2(M+1)

实施例9

2-氧代-1-[1-({[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

步骤A.4-氨基-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]哌啶-1-甲酰胺

-2-酮(1.71g，5.13mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(715ul，5.13mmol)加入到溶于四氢呋喃(45ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(1.03g，5.13mmol)溶液中。1小时后，再加入三乙胺(1.43ml，10.26mmol)和4-叔丁氧酰基-氨基-哌啶(1.03g，5.13mmol)，于0℃搅拌10分钟，然后升温到室温。16小时后，浓缩反应物，将残留物溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠溶液(3x)、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化粗物质(100％二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)。将存在于二氧杂环己烷(20mL)中的4N HCl加入到叔丁氧酰基保护化合物/甲醇(10ml)中。16小时后，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配反应物。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(2g)。MS460.2(M+1)

步骤B.N-({[1-({[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)丝氨酸甲酯

于0℃将4-氨基-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

Figure S06802402920070718D00074123359QIETU

-3-基]哌啶-1-甲酰胺(323mg，0.703mmol)和三乙胺(0.098ml，0.703mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(142mg，0.703mmol)溶液中。20分钟后，加入二异丙基乙胺(0.404ml，2.32mmol)连同2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯(251mg，2.32mmol)。将反应物升温到室温，搅拌30分钟，然后加热到50℃。2小时后，浓缩混合物并重溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠(3x)、水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。通过硅胶层析纯化(99％二氯甲烷→15％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(350mg)。MS605.2(M+1)

步骤C.2-氧代-1-[1-({[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

于0℃将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(126mg，0.298mmol)加入溶于二氯甲烷(15ml)的N-({[1-({[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)丝氨酸甲酯(75mg，0.124mmol)溶液中。将反应物升温到环境温度，搅拌4小时，用1:1的饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液混合物猝灭。用二氯甲烷(2x)萃取混合物，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→8％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(55mg)。MS585.4(M+1)

实施例10

-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸

将氢氧化锂(43mg，1.03mmol)/水(2mL)加入溶于甲醇(2ml)的2-氧代-1-[1-({[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(30mg，0.051mmol)溶液中，加热到40℃。2小时后，通过制备性反相层析纯化反应物，得到标题化合物(5mg)。MS571.2(M+1)

实施例11

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]哌啶-1-甲酰胺

于0℃将存在于四氢呋喃(5ml)中的(3R)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(199mg，0.598mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(83ul，0.598mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(100mg，0.598mmol)溶液中。1小时后，加入存在于四氢呋喃(9ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(100mg，0.598mmol)，在0℃搅拌10分钟，然后升温到室温。16小时后，浓缩反应物，将残留物溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠溶液(3x)、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)，得到70mg标题化合物。MS527.5(M+1)。

实施例12

4-(4-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]哌啶-1-甲酰胺于0℃将存在于四氢呋喃(10ml)中的(3R)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(84mg，0.253mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(35ul，0.253mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(51.0mg，0.253mmol)溶液中。1小时后，加入存在于四氢呋喃(20ml)中的4-苄基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮氟苯基)-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮(65mg，0.253mmol)，在0℃搅拌10分钟，然后升温到室温。2小时后，浓缩反应物，将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)，得到55mg标题化合物。MS617.25(M+1)。

实施例13

4-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]哌啶-1-甲酰胺

于0℃将(3R)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(23mg，0.069mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(0.009ml，0.069mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(14mg，0.069mmol)溶液中。1小时后，加入4-苄基-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮(18mg，0.069mmol)和另外的三乙胺(0.027ml，0.207mmol)，使反应物升温到环境温度。16小时后，浓缩反应物，在乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液之间分配。用水、盐水洗涤有机物，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→9％甲醇{1％氢氧化铵}/二氯甲烷)，得到标题化合物(30mg)。MS619.6(M+1)

实施例14和14A

4-[4-(4-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]哌啶-1-甲酰胺和4-[4-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]哌啶-1-甲酰胺

于0℃将存在于四氢呋喃(10ml)中的(3R)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(74mg，0.22mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和三乙胺(31ul，0.22mmol)加入到溶于四氢呋喃(15ml)的对硝基苯基氯甲酸酯(44.8mg，0.22mmol)溶液中。1小时后，再加入三乙胺(62ul，0.44mmol)，连同4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮和4-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮(58mg，0.222mmol)的混合物。将反应物升温到室温，搅拌2小时。浓缩反应物，将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥。通过硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)，得到45mg不饱和化合物和38mg饱和化合物。MS分别为621.3和623.3，(M+1)。

实施例15

-3-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

在氩气中将(3R)3-氨基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

(20.0mg，0.06mmol)(Y.-J.Shi等，Tetrahedron，1999，55，909-918)和对硝基苯基氯甲酸酯(12.1mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(0.5ml)，冷却到0℃。加入三乙胺(19ul，0.14mmol)，将反应物搅拌1小时，接着加入更多三乙胺(19ul)和4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(16.8mg，0.06mmol)(其按照美国专利第6,344,449B1号所述方法制备)。将反应物升温到室温，搅拌过夜。通过反相HPLC纯化粗产物(C-18，5％-95％的0.1％三氟乙酸乙腈溶液/0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱)，得到标题化合物(26.1mg)。MS603(M+1)

L-236640

L-251630

基本上按照用于前述实施例的概述的方法，可制备表4所列化合物。

表4

实施例	R	MS(M+1)
			16L-237191	4-CH3	617.2485
17L-238634	4-OCH3	633.2457
			18L-251624	4-OCF3	687.2170
19	4-OCHF2	669.2268
			20	3-OCH3	633.2462

21

3-F

621.2220

实施例22

(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气中将3-羟基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

(1.0g，2.99mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(0.66g，3.29mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，冷却到0℃。加入三乙胺(373ul，2.69mmol)，将反应物搅拌1小时。加入更多对硝基苯基氯甲酸酯(0.090g，0.45mmol)，将反应物搅拌1小时。再加入三乙胺(830ul，5.98mmol)连同4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(837mg，2.99mmol)。将反应物升温到室温，搅拌过夜。浓缩反应物，将残留物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过柱层析纯化粗固体(硅胶，0-10％的{5％氢氧化铵/甲醇}/二氯甲烷，梯度洗脱)。通过反相HPLC完成第二次纯化(C-18，5％-95％的0.1％三氟乙酸乙腈溶液/0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱)，得到标题化合物(820mg)。MS604.2155(M+1)

实施例23

(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基4-[2-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯

除了用4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐代替4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐外，用与制备(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯同样的方法制备标题化合物。MS634.2266(M+1)

实施例24

N-[3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

步骤A.4-硝基苯基[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]氨基甲酸酯

(1.21g，3.63mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(201.5mg，3.63mmol)溶于四氢呋喃(30ml)，冷却到0℃。加入三乙胺(0.48ml，0.3.45mmol)，将反应物搅拌1小时，过滤溶液并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(1.9g)。

步骤B.N-[3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

将4-硝基苯基[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂

-3-基]氨基甲酸酯(52.8mg，0.11mmol)和1-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(17.9mg，0.112mmol)溶于二氯甲烷(1ml)，加入三乙胺(40ul，0.32mmol)。将反应物搅拌过夜，浓缩并通过反相HPLC纯化(C-18，5％-95％的0.1％三氟乙酸乙腈溶液/0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱)。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠处理，得到标题化合物(28mg)。MS529.2162(M+1)

实施例25

-3-基]-4-(2-氧代-4-苯基咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

(20.0mg，0.06mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(12.1mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(0.5ml)，冷却到0℃，加入三乙胺(8.4ul，0.06mmol)，将反应物搅拌1小时，接着加入更多存在于二甲亚砜(0.5ml)中的三乙胺(21ul)和4-苯基-1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮三氟乙酸盐(21.6mg，0.06mmol)。将反应物升温到室温，搅拌过夜。通过反相HPLC纯化粗产物(C-18，5％-95％的0.1％三氟乙酸乙腈溶液/0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱)，得到标题化合物(18.5mg)。MS605.2459(M+1)

实施例26

-3-基]-4-(2-氧代四氢嘧啶-1[2H]-基)哌啶-1-甲酰胺

-3-基]氨基甲酸酯

-3-基]-4-(2-氧代四氢嘧啶-1[2H]-基)哌啶-1-甲酰胺

-3-基]氨基甲酸酯(35.4mg，0.07mmol)和1-吡啶基-4-基四氢嘧啶-2[1H]-酮(13mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，加入三乙胺(30ul，0.21mmol)。将反应物搅拌过夜，浓缩并通过反相HPLC纯化(C-18，5％-95％的0.1％三氟乙酸乙腈溶液/0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱)。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠处理，得到标题化合物(16mg)。MS543.2323(M+1)

实施例27

N’-氰基-N-[(3R)-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲脒

将二异丙基乙胺(107ul，0.615mmol)加入到溶于二氯甲烷(5ml)的(3R)3-氨基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂(205mg，0.615mmol)和N-氰基碳亚氨酸二苯酯(147mg，0.615mmol)的溶液中。于室温将反应物搅拌72小时，然后用0.5N氢氧化钠猝灭。用水和饱和盐水洗涤二氯甲烷，经硫酸钠干燥。将固体产物(139mg，0.291mmol)连同4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(81.4mg，0.291mmol)和二异丙基乙胺(76.1ul，0.437mmol)溶于1-戊醇(2ml)，在氩气中回流过夜。再加入当量的4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐，将反应物回流过夜。浓缩反应物，通过层析纯化(硅胶，0-5％的甲醇/含0.1％氢氧化铵的二氯甲烷，梯度洗脱)，得到标题化合物。MS627.2464(M+1)

实施例28

-3-基]-4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

在氩气中将(3R)3-氨基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂(55.0mg，0.165mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(33.3mg，0.165mmol)溶于四氢呋喃(1.0ml)，冷却到0℃。加入三乙胺(23ul，0.165mmol)，将反应物搅拌1小时。再加入三乙胺(34.5ul，0.247mmol)，连同存在于二甲亚砜(1ml)中的5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐(40.3mg，0.165mmol)。将反应物升温到室温，搅拌过夜。在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配混合物，用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥。通过柱层析纯化粗产物(硅胶，0-10％的{5％氢氧化铵/甲醇}/二氯甲烷，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(86mg)。MS604(M+1)

L-236640

尽管业已阐述本发明，并就其某些具体实施方案作了阐明，本领域技术人员应该了解，不偏离本发明精神范围，可对方法和方案进行各种改编、变化、改进、代替、删减和添加。举例而言，可根据针对任何适应症进行治疗的哺乳动物对上述本发明化合物的反应的差异，来应用不同于上述具体剂量的有效剂量。

Claims

1.一种式I化合物、其药学上可接受的盐或非对映异构体：

其中：

R1为C1-C6烷基，其未被取代或被一个或多个卤素取代；

R2为H；

R3为H；

R7为芳基；

W为O或NR4；

X为C；

Y为O或NCN；

G-J选自：N和C＝C(R5)；

Q-T选自：C(R5)2-C(R5)2、C(R5)＝C(R5)和N＝C(R5)；

其中R5独立选自H和：

1)C1-C6烷基，其未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)芳基，

d)OR4，

2)苯基或吡啶基，其未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C1-6烷基，

c)卤素，

d)OR4，

5)CN，

7)CO2R4，

其中，非H的R5取代基的个数可为0到3；

以上所述R4为H或C1-6烷基，其未被取代或被卤素取代；和

以上所述“芳基”选自苯基和萘基。

2.权利要求1的化合物，该化合物为式Ia的化合物：

其药学上可接受的盐或单一立体异构体。

3.权利要求1的化合物，该化合物为式Ib的化合物：

其药学上可接受的盐或单一立体异构体。

4.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或单一立体异构体，其中：

R1为C1-C6烷基，其未被取代或被一个或多个卤素取代；

R2为H；

R3为H；

R7为芳基；

W为O或NR4；

X为C；

Y为O或NCN；

G-J为N，且Q-T为C(R5)2-C(R5)2，或

G-J为N，且Q-T为C(R5)＝C(R5)，或

G-J为N，且Q-T为N＝C(R5)，或

G-J为C＝C(R5)，且Q-T为C(R5)＝C(R5)，或

G-J为C＝C(R5)，且Q-T为N＝C(R5)，

其中R5独立选自H和：

a)芳基，

d)OR4，

a)C1-6烷基，

c)卤素，

d)OR4，

5)CN，

7)CO2R4，

其中，非H的R5取代基的个数可为0到3；

以上所述R4为H或C1-6烷基，其未被取代或被卤素取代；和

以上所述“芳基”选自苯基和萘基。

5.选自下列的化合物：

其药学上可接受的盐或单一非对映异构体。

6.一种药物组合物，该组合物包含惰性载体和权利要求1的化合物。

7.权利要求1的化合物在制备用于拮抗哺乳动物CGRP受体活性的药物中的用途。

8.权利要求1的化合物在制备用于对需要的哺乳动物患者用于治疗、控制、改善头痛、偏头痛或丛集性头痛或降低其风险的药物中的用途。