CN101124217A

CN101124217A - Cgrp受体拮抗剂

Info

Publication number: CN101124217A
Application number: CNA2005800034933A
Authority: CN
Inventors: C·S·伯盖; D·V·鲍恩; A·W·肖; C·A·斯塔姆普; T·M·威廉斯
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-01-29
Filing date: 2005-01-25
Publication date: 2008-02-13
Also published as: WO2005072308A3; AU2005208834B2; EP1765805A2; EP1765805B1; US7491713B2; JP2007519729A; US20070287696A1; CA2554351A1; EP1765805A4; JP4705922B2; AU2005208834A1; WO2005072308A2; WO2005072308A9

Abstract

式I的化合物和式II的化合物(其中变量R¹、R²、R³、R⁴、A、B、D、G、J、Q、T、W、X和Y如本文所定义)可用作CGRP受体的拮抗剂，并可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，包含这些化合物的药物组合物，这些化合物和组合物用于预防或治疗涉及CGRP的疾病的用途。

Description

CGRP受体拮抗剂

发明背景

CGRP(降钙素基因-相关的肽)是天然存在的37-氨基酸肽，其通过降钙素信使RNA的组织特异性性抉择加工产生，并且广泛分布在中枢和周围神经系统。CGRP主要集中在感觉传入和中枢神经元中，并介导若干生物活动，包括血管舒张。CGRP用α-和β-形式表示，其在大鼠和人类中分别具有一个和三个氨基酸的不同。CGRP-α和CGRP-β显示了类似的生物学特性。当从细胞中释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合而开始其生物学反应，该表面受体主要与腺苷酸环化酶的活化过程相结合。已经在一些组织和细胞中，包括脑、心血管、内皮和平滑肌源的组织和细胞，对CGRP受体进行鉴定和药理学评估。

根据药理学性质，这些受体被分成至少两个亚型，表示为CGRP₁和CGRP₂。人类的α-CGRP-(8-37)，缺少七个N-末端氨基酸残基的CGRP片段，是CGRP₁的选择性拮抗剂，而CGRP的直链类似物，二乙酰酰胺基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)，是CGRP₂的选择性激动剂。CGRP是有效的血管扩张剂，其涉及脑血管障碍的病状，比如偏头痛和集束性头痛。在临床研究中，在偏头痛发病期间，发现颈静脉中的CGRP水平增加(Goadsby等人Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP活化了颅内血管的平滑肌上的受体，引起血管舒张增强，认为这是偏头痛发病期间头痛的主要根源(Lance，HeadachePathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉，硬脑膜中的主要动脉，是由感觉纤维神经支配的，该感觉纤维来自于含有若干神经肽包括CGRP的三叉神经节。在猫中，三叉神经节的刺激作用导致CGRP的水平增加，在人类中，三叉神经系统的活动促使面部发红，并且在外颈静脉中的CGRP水平增加(Goadsby等人Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。在大鼠中进行硬脑膜的电刺激，增加了脑膜中动脉的直径，这个结果可以通过预先给予CGRP(8-37)，即肽CGRP拮抗剂而阻断(Williamson等人Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节的刺激作用增加了大鼠面部的血流量，其通过CGRP(8-37)得到抑制(Escott等人Brain Res.1995，669，93-99)。在狨猴中进行三叉神经节的电刺激，引起面部血流量的增加，可以通过非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS阻断(Doods等人Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP的这种血管效果可以通过CGRP拮抗剂而得到减少、预防或逆转。

CGRP-介导的大鼠脑膜中动脉的血管舒张，显示其可以激活三叉神经核心尾侧的神经元(Williamson等人The CGRP Family：Calcitonin Gene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。类似地，在偏头痛期间硬脑膜血管的舒张可以敏化三叉神经的神经元。偏头痛的一些关联症状，包括外颅疼痛和面部异常性疼痛，可能是敏化三叉神经的神经元的结果(Burstein等人Ann.Neurol.2000，47，614-624)。因此，CGRP拮抗剂可以有益于减少、预防或逆转神经元敏化的效果。

本发明化合物充当CGRP拮抗剂的能力，使它们可以用于涉及人类和动物、特别是人类中的CGRP的病症的药理学药剂。这种病症包括偏头痛和集束性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等人Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性的紧张类型头痛(Ashina等人Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等人Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等人Pain，2000，86，163-175)；神经原炎症和炎症性的疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等人Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等人Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼疼痛(May等人，Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙齿疼痛(Awawdeh等人Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰岛素依赖型糖尿病(Molina等人Diabetes，1990，39，260-265)；血管病症；炎症(Zhang等人Pain，2001，89，265)，关节炎，哮喘(Foster等人Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等人Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等人J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克，脓毒症(Beer等人Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片剂停药综合征(Salmon等人Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)吗啡耐受(Menard等人J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男人和妇女中的热潮红(Chen等人Lancet，1993，342，49；Spetz等人J.Urology，2001，166，1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；脑炎，脑外伤，局部缺血，中风，癫痫，和神经变性的疾病(Rohrenbeck等人Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti and Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)，神经原性的皮肤红色、皮肤玫瑰色和红斑。这些当中特别重要的是头痛包括偏头痛和集束性头痛的急性或预防性治疗。

本发明涉及用作CGRP受体的配体、尤其用作CGRP受体的拮抗剂的化合物，其制备方法，其在治疗学中的用途，包括其的药物组合物和使用它们进行治疗的方法。

发明概述

本发明涉及式I的化合物：

和式II的化合物：

(其中变量R¹、R²、R³、R⁴、A、B、D、G、J、Q、T、W、X和Y如本文所定义)用作CGRP受体的拮抗剂，并用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，比如头痛、偏头痛和集束性头痛。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CGRP的疾病中的用途。

发明的详细说明：

本发明涉及CGRP拮抗剂，其包括式I的化合物：

和式II的化合物：

其中：

A是键，C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

B是(C(R²)₂)_n；

D是O；

R¹选自：

1)H，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C_3-6环烷基，和杂环，其为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

c)芳基，其为未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴，

d)杂芳基，其为未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴，

e)杂环，其为未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

2)芳基或杂芳基，其为未取代的或被一或多个独立选自下面的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

R²独立地选自：

1)H，C₀-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C_3-6环烷基，和杂环，其为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；和

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

或，任何两个在相同碳或在相邻碳原子上的独立的R²可以连接在一起形成选自下列的环：环丁基，环戊烯基，环戊基，环己烯基，环己基，苯基，萘基，噻吩基，噻唑基，噻唑啉基，_唑基，_唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡咯啉基，吗啉基，硫代吗啉，硫代吗啉S-氧化物，硫代吗啉S-二氧化物，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基和哌嗪基，其中所述环是未取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：

(a)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，

(iv)-C_3-6环烷基，

(v)-COR¹⁰

(vi)-CO₂R¹⁰，

(vii)-NR¹⁰R¹¹，

(viii)-SO₂R¹⁰，

(ix)-CONR¹⁰R¹¹，和

(x)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(b)-SO₂NR¹⁰R¹¹

(c)卤素，

(d)-SO₂R¹⁰，

(e)羟基，

(f)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，

(g)-CN，

(h)-COR¹⁰，

(i)-NR¹⁰R¹¹，

(j)-CONR¹⁰R¹¹，

(k)-CO₂R¹⁰，

(l)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(m)-O(CO)NR¹⁰R¹¹，

(n)-(NR⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，和

(o)氧代；

R¹⁰和R¹¹独立地选自：H，C_1-6烷基，(F)_pC_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，杂芳基，和苄基，其为未取代的或被卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，其中R¹⁰和R¹¹可以连接在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自R⁴；

R⁴独立地选自：H，C_1-6烷基，(F)_pC_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，杂芳基和苄基，其为未取代的或被卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；

W是O，NR⁴或C(R⁴)₂；

X是C或S；

Y是O，(R⁴)₂，NCN，NSO₂CH₃或NCONH₂，或当X是S时，Y是O₂；

R⁵独立地选自H和：

1)C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C_3-6环烷基，和杂环，其为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)^mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

3)C_1-6烷基，

4)C_3-6环烷基，

5)杂环，其为未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴，

6)(F)_pC_1-3烷基，

7)卤素，

8)OR⁴，

9)O(CH₂)_sOR⁴，

10)CO₂R⁴，

11)(CO)NR¹⁰R¹¹，

12)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

13)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

14)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

15)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

16)SO₂NR¹⁰R¹¹，

17)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

18)S(O)_mR¹⁰，

19)CN，

20)NR¹⁰R¹¹，

21)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

22)O(CO)R⁴，

或两个与相同的碳连接的R⁵形成取代基＝O，这样C(R⁵)₂就可以是C＝O，

其中不是H的R⁵取代基的数目可以在零至三的范围；

R⁶独立地选自：H，C_1-6烷基，(F)_pC_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，杂芳基和苄基，其为未取代的或被下列取代：

a)(F)_pC_1-3烷基，

b)卤素，

c)OR⁴，

d)O(CH₂)_sOR⁴，

e)CO₂R⁴，

f)(CO)NR¹⁰R¹¹，

g)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

h)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

i)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

j)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

k)SO₂NR¹⁰R¹¹，

l)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

m)S(O)_mR¹⁰，

n)CN，

o)NR¹⁰R¹¹，

p)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

q)O(CO)R⁴；

G-J选自：N，C(R⁵)，C＝C(R⁵)，N-C(R⁵)₂，C＝N，C(R⁵)-C(R⁵)₂，C(R⁵)-N(R⁶)，和N-N(R⁶)；

Q-T选自：C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，C(R⁵)＝C(R⁵)，N＝C(R⁵)，C(R⁵)＝N，N＝N，N(R⁶)，C(R⁵)₂-(C＝O)，N(R⁶)-(C＝O)，和C(R⁵)₂-N(R⁶)；

R³是独立地选自H，取代或未取代的C₁-C₃烷基，CN，F，OR⁴和CO₂R⁴；

p是0至2q+1，对于具有q个碳的取代基；

m是0、1或2；

n是0或1；

s是1、2或3；

及其药学可接受的盐和单一非对映体。

本发明的进一步实施方案是式I的CGRP拮抗剂，其包括式Ia的化合物：

其中：

A是键，C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

B是(C(R²)₂)_n；

D是O；

n是0或1；和

R¹，R²，R⁴，W，R³，G-J，Q-T，和m如式I所定义；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

本发明的更进一步实施方案是式I的CGRP拮抗剂，其包括式Ib的化合物：

其中：

A是键，C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

B是(C(R²)₂)_n；

n是0或1；和

R¹，R²，R⁴，W，R³，G-J，Q-T，和m如式I所定义；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

本发明的其他实施方案是式I的CGRP拮抗剂，其包括式Ic的化合物：

其中：

R¹，R²，R⁴，W，R³，G-J，Q-T，和m如式I所定义；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

本发明的其他实施方案是式I的CGRP拮抗剂，其还包括式Id的化合物：

其中：

A是C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

R¹，R²，R⁴，W，R³，G-J，Q-T，和m如式I所定义；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

本发明的其他实施方案是式I的CGRP拮抗剂，其包括式Ie的化合物：

其中：

A是C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

R¹，R²，R⁴，W，R³，G-J，Q-T，和m如式I所定义；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

本发明的进一步实施方案是式I的CGRP拮抗剂，尤其是式Ia-Ie，其中：

R¹选自：

1)H，C₁-C₆烷基，C_3-6环烷基和杂环，其为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹和

m)O(CO)R⁴；和

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

c)(F)_pC_1-3烷基，

d)卤素，

e)OR⁴，

f)CO₂R⁴，

g)(CO)NR¹⁰R¹¹，

h)SO₂NR¹⁰R¹¹，

i)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

j)S(O)_mR⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和，

m)O(CO)R⁴；

R²选自：

1)H，C₀-C₆烷基，C₂-C₆炔基，C_3-6环烷基和杂环，其为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)S(O)_mR⁴，

l)CN，

m)NR¹⁰R¹¹，和

n)O(CO)R⁴；和

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

c)(F)_pC_1-3烷基，

d)卤素，

e)OR⁴，

f)CO₂R⁴，

g)(CO)NR¹⁰R¹¹，

h)SO₂NR¹⁰R¹¹，

i)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

j)S(O)_mR⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和

m)O(CO)R⁴；

或，任何两个在相同碳或在相邻碳原子上的独立的R²可以连接在一起形成选自下列的环：环丁基，环戊烯基，环戊基，环己烯基，环己基，噻唑啉基，_唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡咯啉基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基S-氧化物，硫代吗啉基S-二氧化物，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡喃基或哌嗪基，

其中所述环是未取代的或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，

(iv)-C_3-6环烷基，

(v)-COR¹⁰，

(vi)-CO₂R¹⁰，

(vii)-NR¹⁰R¹¹，

(viii)-SO₂R¹⁰，

(ix)-CONR¹⁰R¹¹，和

(x)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(b)-SO₂NR¹⁰R¹¹，

(c)卤素，

(d)-SO₂R¹⁰，

(e)羟基，

(f)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，

(g)-CN，

(h)-COR¹⁰，

(j)-NR¹⁰R¹¹，

(j)-CONR¹⁰R¹¹，

(k)-CO₂R¹⁰，

(l)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(m)-O(CO)NR¹⁰R¹¹，

(n)-(NR⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，和

(o)氧代；

R¹⁰和R¹¹独立地选自：H，C_1-6烷基，(F)_pC_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，杂芳基，和苄基，其为未取代的或被卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，其中R¹⁰和R¹¹可以连接在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自R⁴；

W是O，NR⁴或C(R⁴)₂；

G-J选自：

N，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂时，形成下列结构：

N，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)时，形成下列结构：

N，这样当G-J如此定义、且Q-T是N＝C(R⁵)时，形成下列结构：

N，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)＝N时，形成下列结构：

N，这样当G-J如此定义、且Q-T是N＝N时，形成下列结构：

C＝C(R⁵)，这样当G-J如此定义、且Q-T是N(R⁶)时，形成下列结构：

N，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-(C＝O)时，形成下列结构：

N-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂时，形成下列结构：

C＝C(R⁵)，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)时，形成下列结构：

C＝C(R⁵)，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)＝N时，形成下列结构：

C＝C(R⁵)这样当G-J如此定义、且Q-T是N＝C(R⁵)时，形成下列结构：

C＝N，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)时，形成下列结构：

N-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-(C＝O)时，形成下列结构：

C(R⁵)-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是N(R⁶)-(C＝O)时，形成下列结构：

C(R⁵)-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂时，形成下列结构：

C(R⁵)-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-N(R⁶)时，形成下列结构：

C(R⁵)-N(R⁶)，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂时，形成下列结构：

C(R⁵)-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是N＝C(R⁵)时，形成下列结构：

N-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-N(R⁶)时，形成下列结构：

N-N(R⁶)，这样当G-J如此定义、且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂时，形成下列结构：

和

N-C(R⁵)₂，这样当G-J如此定义、且Q-T是N＝C(R⁵)时，形成下列结构：

和互变异构体；

R⁵独立地选自H和：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

3)C_1-6烷基，

4)C_3-6环烷基，

5)芳基，其为未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴，

6)杂芳基，其为未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴，

7)杂环，其为未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴，

8)(F)^pC_1-3烷基，

9)卤素，

10)OR⁴，

11)O(CH₂)_sOR⁴，

12)CO₂R⁴，

13)(CO)NR¹⁰R¹¹，

14)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

15)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

16)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

17)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

18)SO₂NR¹⁰R¹¹，

19)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

20)S(O)_mR¹⁰，

21)CN，

22)NR¹⁰R¹¹，

23)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

24)O(CO)R⁴，

其中不是H的R⁵取代基的数目可以在零至三的范围；

R³独立地选自H，取代或未取代的C₁-C₃烷基，CN和CO₂R⁴；

p是0至2q+1，对于具有q个碳的取代基；

m是0至2；

s是1至3；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

本发明的进一步实施方案包括其中G-J选自N、C＝C(R⁵)、N-C(R⁵)₂和C＝N、和其中Q-T选自C(R⁵)＝C(R⁵)，C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，N＝C(R⁵)，C(R⁵)＝N，N＝N，N(R⁶)和C(R⁵)₂＝(C＝O)的那些：。

应当理解，如果一或多种上述列举的结构或亚结构列举了具有相同名称的多重取代基，每个这种变量可以相同或不同于类似表示的变量。例如，R²在式I中被列举四次，式I中的每个R²可以独立地是R²所定义的任何亚结构。本发明不局限于其中对于所给结构而言每个R²必须相同的结构和亚结构。对于在结构或亚结构中多次出现的任何变量同样如此。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。可以存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且所有可能的光学异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

本文描述的一些化合物含有烯双键，除非另外详细说明，其意味着包括E和Z两种几何异构体。

这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以按照本领域已知的、通过本文公开方法的合适的改进方法来完成。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或衍生化的结晶中间体的X-射线晶体衍射法确定，如果需要的话，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。

如果需要的话，可以对化合物的外消旋混合物进行分离，以分离单一对映体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合，形成非对映体混合物，而后通过标准方法例如分级结晶或色谱来分离单一非对映体。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后可以通过将所加入的手性残基解离，将非对映体的衍生物转变为纯对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法来直接分离，该方法在本领域为大家所熟知。

或者，化合物的任何对映体可以通过本领域众所周知方法、使用已知构型的光学纯的起始原料、通过立体选择性合成来获得。

本领域技术人员可以理解，不是所有的R¹⁰和R¹¹取代基都能够形成环状结构。而且，即使那些能够形成环状结构的取代基，可能形成或可能不形成环状结构。

本领域技术人员还应当理解，本文使用的卤代或卤素意指包括氯、氟、溴和碘。

本文中使用的“烷基”是指没有双或三键的直链、支链和环状结构。因此C_1-6烷基被定义为具有直链或支链排列方式的1、2、3、4、5或6个碳的基团，这样，C_1-6烷基具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。“环烷基”是部分或所有部分形成三或更多原子的环的烷基。C₀或C₀烷基定义为存在直接的共价键。

术语“烯基”是指标明数目碳原子的、具有至少一个碳-至-碳双键的直链或支链结构和其组合，其中氢可以被额外的碳-至-碳双键替代。C_2-6烯基，例如，包括乙烯基，丙烯基，1-甲基乙烯基，丁烯基等等。

术语“炔基”是指标明数目碳原子的、具有至少一个碳-至-碳三键的直链或支链结构和其组合。因此C_2-6炔基被定义为具有直链或支链排列方式的2、3、4、5或6个碳的基团，这样，C_2-6炔基具体包括2-己炔基和2-戊炔基。

本文中使用的“芳基”是指每个环中至多7个成员的、其中至少一个环是芳烃的任何稳定的单环或双环碳环。这种芳基部分的例子包括苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，或联苯。

本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”，除非指明，否则表示稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环系统，其既可以是饱和的也可以是不饱和的，并且其由碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括其中任一上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可以在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上进行连接。这种杂环基团的例子包括，但不局限于：氮杂环丁烷，色满，二氢呋喃，二氢吡喃，二_烷，二氧戊环，六氢氮杂_，咪唑烷，咪唑烷酮，咪唑啉，咪唑啉酮，二氢吲哚，异色满，异二氢吲哚，异噻唑啉，异噻唑烷，异_唑啉，异_唑烷，吗啉，吗啉酮，_唑啉，_唑烷，_唑烷酮，氧杂环丁烷，2-氧代六氢氮杂_，2-氧代哌嗪，2-氧代哌啶，2-氧代吡咯烷，哌嗪，哌啶，吡喃，吡唑烷，二氢吡唑，吡咯烷，吡咯啉，奎宁环，四氢呋喃，四氢吡喃，硫杂吗啉，噻唑啉，四氢噻唑，硫代吗啉和其N-氧化物。

本文中使用的术语“杂芳基”，除非指明，否则表示稳定的5-至7-元单环或稳定的9-至11-元稠合双环杂环系统，其含有芳香环，其任何环可以是饱和的例如哌啶基，部分饱和的或不饱和的，例如吡啶基，并且其由碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括其中任一上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可以在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上进行连接。这种杂芳基的例子包括，但不局限于：苯并咪唑，苯并异噻唑，苯并异_唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并三唑，苯并_唑，咔啉，噌啉，呋喃，呋咱，咪唑，吲唑，吲哚，中氮茚，异喹啉，异噻唑，异_唑，萘啶，_二唑，_唑，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，喹唑啉，喹啉，喹喔啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三嗪，三唑，和其N-氧化物。

如在C₁-C₆烷氧基中的术语“烷氧基”指的是包括1至6个碳原子的直链、支链和环状结构的烷氧基。例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，环己基氧基等等。

本文使用的短语”药学可接受的”涉及在可靠的医学判断范围内的那些化合物、原料、组合物和/或剂型，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。

本文中使用的“药学可接受的盐”涉及衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来改变母体化合物。药学可接受的盐的例子包括但不局限于：碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐；等等。药学可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括那些衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的盐；和由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等等制备的盐。

存在于一定情况下的某些变量的数目是按照碳存在的数目定义的。例如，变量“p”有时被定义如下：“p是0至2q+1，对于具有q个碳的取代基”。对于取代基是“(F)_pC_1-3烷基”，这是指当存在一个碳时，存在2(1)+1＝3个氟。如果存在两个碳，存在2(2)+1＝5个氟，当存在三个碳时，存在2(3)+1＝7个氟。

当变量G和J存在或被描述为“G-J”时，这表明G和J一起表示具体的部分。G-J可以表示单个环原子或多环原子的各种排列方式。例如，本文时常将G-J定义为单环原子N，并且在其他时候定义为多环原子C＝C(R⁵)、C＝N等等。类似地，当变量Q和T存在或被描述为“Q-T”时，这表明这些变量一起表示具体的部分。本文中，Q-T可以表示多环原子的各种排列方式，例如C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、N＝C(R⁵)、C(R⁵)＝N、N＝N、N和C(R⁵)₂＝(C＝O)，还有其它的。

当然，由相邻碳原子上的R²基团形成的稠环必然被相邻碳原子之间的键的性质所限制。因此，如果相邻碳原子是双键，由这些相邻碳原子上的R²基团形成的稠环当然包括碳-碳双键，例如环戊烯基，环己烯基，苯基，萘基，噻吩基，噻唑基，噻唑啉基，_唑基，_唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡咯啉基，四氢吡啶基，呋喃基，二氢呋喃基和二氢吡喃基。

当本发明的化合物是碱性时，可以方便地由药学可接受的无毒酸包括无机和有机酸来制备盐。这种酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等。在本发明的一方面，盐是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸的盐。很清楚，本文中使用的式I化合物还包括药学可接受的盐。

作为本发明的例子是实施例和本文公开的化合物的用途。在本发明内的具体化合物包括选自下面实施例公开的化合物和其药学可接受的盐和其单一非对映体的化合物。

目标化合物可在需要CGRP受体拮抗作用的患者例如哺乳动物中用于CGRP受体的拮抗方法，包括给予有效量的该化合物。本发明涉及本文公开化合物作为CGRP受体拮抗剂的用途。除了灵长类特别是人类之外，可以按照本发明方法治疗各种其它哺乳动物。

本发明的另一个实施方案涉及治疗、控制、改善患者的疾病或病症或降低患者的疾病或病症危险的方法，其中疾病或病症与CGRP受体有关，包括给予患者治疗有效量的化合物，这种化合物是CGRP受体的拮抗剂。

本发明进一步涉及制备用于拮抗人类和动物中的CGRP受体活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药用载体或稀释剂进行混合。

在本方法中治疗的患者一般是哺乳动物，例如人，雄性或雌性，这些患者需要拮抗CGRP受体活性。术语“治疗有效量”是指可以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的目标化合物的量，其由研究人员、兽医、医学医生或其它临床医生探寻。本文中使用的术语“治疗”指的是治疗和预防或预防性治疗所提及病症，特别在易感染这种疾病或病症的患者中。

本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体数量的具体成分的产品，以及由具体数量的具体成分的结合而直接或间接得到的任何产品。涉及药物组合物的这种术语是指包括包含活性组分和组成载体的惰性成份的产品、以及由任何两种或多种组分的组合、复合或聚集、或由一或多种组分的分解、或由一或多种组分的其它类型反应或相互作用而直接或间接地得到的产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相适，并且对其接受者无害。

应该理解，术语化合物的“给予”和/或“给予”化合物是指给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。

按照本发明化合物作为CGRP受体活性拮抗剂的应用性，可以通过本领域已知的方法说明。如下测定抑制¹²⁵I-CGRP与受体的结合与CGRP受体的功能性拮抗作用：

结合试验：在SK-N-MC细胞膜中¹²⁵I-CGRP与受体的结合基本上按照所描述的进行(Edvinsson等人(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简要地说，将膜(25μg)在1毫升含有10pM ¹²⁵I-CGRP和抑制剂的结合缓冲液[10mM HEPES，pH值7.4，5mM MgCl₂和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中培养。在室温下培养3小时后，通过滤过GFB玻璃纤维滤器平皿(Millipore)来终止试验，该平皿已经用0.5％聚乙烯亚胺封闭3小时。将过滤器用冰冷的试验缓冲液洗涤三次，然后将平皿空气干燥。加入闪烁液体(50l)，并在Topcount(Packard Instrument)上计算放射性。数据分析通过使用Prism进行，而Ki值通过使用Cheng-Prusoff方程式测定(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。

功能试验：在37℃、95％湿度和5％CO₂的条件下，使SK-N-MC细胞生长在最低必需培养基(MEM)中，该培养基补充有10％胎儿牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需的氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/毫升的青霉素和100克/毫升的链霉素。对于cAMP试验，将细胞以5x10⁵个细胞/孔涂覆在96-孔聚-D-赖氨酸-涂层的平皿(PBS，Sigma)中，并在试验前培养约18小时。将细胞用磷酸缓冲盐水(PBS，Sigma)洗涤，然后在37℃用300M异丁基甲基黄嘌呤在不含血清的MEM中预培养30分钟。加入-CGRP-(8-37)，并将细胞培养10分钟，而后加入CGRP。另外继续培养15分钟，然后将细胞用PBS洗涤，并且按照制造商推荐的方案进行cAMP测定。使用100nM CGRP来确定超过基础值的最大刺激。通过使用Prism产生剂量反应曲线。计算剂量-比例(DR)，并用于构成完全的Schild曲线(Arunlakshana&Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。

尤其是，在上述试验中，下列实施例的化合物具有作为CGRP受体拮抗剂的活性，一般具有小于约50μM的K_i或IC₅₀值。这种结果表现出化合物用作CGRP受体拮抗剂的固有活性。

本发明化合物充当CGRP拮抗剂的能力，使它们可以用于涉及人类和动物、特别是人类中的CGRP的病症的药理学药剂。

本发明的化合物在治疗、预防、改善、控制一或多种下列病症或疾病或降低一或多种下列病症或疾病的危险中具有应用性：头痛；偏头痛；集束性头痛；慢性的紧张类型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性的炎症和炎症性疼痛；神经性疼痛；眼疼痛；牙齿疼痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；哮喘；休克；脓毒症；阿片剂停药综合征；吗啡耐受；男人和妇女中的热潮红；过敏性皮炎；脑炎；脑外伤；癫痫；神经变性疾病；皮肤病；神经原性的皮肤红色，皮肤玫瑰色和红斑；及其它可以通过CGRP受体拮抗作用治疗或预防的病症。这些当中特别重要的是头痛包括偏头痛和集束性头痛的急性或预防性治疗。

目标化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善本文指明的疾病、障碍和病症或降低本文指明的疾病、障碍和病症危险的方法。

在与其它药剂的组合中，目标化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、障碍和病症或降低上述疾病、障碍和病症危险的方法。

本发明的化合物可以在治疗、预防、控制、改善本发明化合物或其它药剂具有应用性的疾病或病症或降低本发明化合物或其它药剂具有应用性的疾病或病症危险过程中与一或多种其它药剂组合使用，其中药剂一起联用比任何一个单独药剂更安全或更有效。这种其它药剂可以通过一定途径、并以通常使用的数量与本发明化合物同时或顺序给予。当本发明化合物同时与一或多种其它药剂使用时，可以使用含有这种其它药剂和本发明化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合治疗还可以包括这样的治疗，其中本发明化合物和一或多种其它药剂以不同的交迭时间给予。同样预计，当与一或多种其它活性组分组合使用时，本发明的化合物和其它活性组分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。相应地，本发明的药物组合物包括那些除了含有本发明化合物之外还含有一或多种其它活性组分的药物组合物。

例如，本发明化合物可以与抗炎药或镇痛药或抗偏头痛药剂同时使用，例如麦角胺或5-HT₁激动剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，例如舒马曲坦，诺拉替坦，佐米曲普坦，依来曲普坦，阿莫曲坦，夫罗曲坦，donitriptan，和雷射替坦；环加氧酶抑制剂，例如选择性的环加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔，艾托考昔，塞来考昔，伐地考昔或帕瑞考昔；非甾族的消炎剂或细胞因子-抑制消炎剂，例如对于化合物例如阿斯匹林，布洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，萘普生，吲哚美辛，舒林酸，美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，氯诺昔康，酮咯酸，依托度酸，甲芬那酸，甲氯灭酸，氟灭酸，托芬那酸，双氯芬酸，奥沙普秦，阿扎丙宗，尼美舒利，萘丁美酮，替尼达普，依那西普，托美丁，保泰松，羟布宗，二氟尼柳，双水杨酯，奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等等；或甾族的镇痛药。类似地，本发明化合物可以与解痛药例如对乙酰氨基酚、非那西汀、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、乙酰基美沙多、丁丙诺啡或吗啡一起给予。

另外，本发明化合物可以与下列同时使用：白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦(aprepitant)；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片剂激动剂例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂；α受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香兰素受体拮抗剂；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂，包括尼古丁；蕈毒碱激动剂或拮抗剂；选择性的血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，度洛西汀，依他普仑，或西酞普兰；三环抗抑郁药，例如阿米替林，多虑平，普罗替林，地昔帕明，曲米帕明，或丙咪嗪；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特钠或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮的合成抑制剂。

同样，本发明化合物可以与麦角生物碱同时使用，例如麦角胺，麦角新碱，麦角新碱，甲基麦角新碱，麦角苄酯，甲磺酸麦角碱，二氢麦角胺，二氢麦角科尔宁，二氢麦角克，二氢麦隐亭，二氢-I-麦角隐亭，二氢-θ-麦角隐亭，麦角毒碱，麦角柯宁碱，麦角克碱，麦角隐亭，I-麦角隐亭，θ-麦角隐亭，麦角僧，麦角甾烷，溴麦角环肽，或二甲麦角新碱。

另外，本发明化合物可以与下列同时使用：β-肾上腺素能的拮抗剂例如噻吗心安，萘异丙促胺，阿替洛尔，或萘羟心安，等等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻断剂，例如氟桂嗪，尼莫地平，洛美利嗪，维拉帕米，硝苯地平，康帕嗪或加巴喷丁；神经安定药例如奥氮平和喹硫平；抗惊厥剂例如托吡酯，索尼塞马，tonabersat，carabersat或双丙戊酸钠；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦和坎地沙坦西酯；血管紧张肽转化酶抑制剂例如赖诺普利；或肉毒毒素类型A。

本发明化合物可以与下列同时使用：增效剂例如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲基硅油，氢氧化铝或氢氧化镁；解充血药例如苯肾上腺素，苯丙醇胺，假麻黄碱，氧甲唑啉，肾上腺素，萘唑啉，丁苄唑啉，丙己君，或左脱氧麻黄碱；止咳药例如可待因，氢可酮，咳美芬，维静宁，或美沙芬；利尿剂；prokinetic药剂例如甲氧氯普胺或多潘立酮，和镇静或非镇静抗组胺剂。

在一个实施方案中，本发明化合物与下列同时使用：抗偏头痛药剂，例如：麦角胺；5-HT₁激动剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，尤其是，舒马曲坦，诺拉替坦，佐米曲普坦，依来曲普坦，阿莫曲坦，夫罗曲坦，donitriptan和雷射替坦；和环加氧酶抑制剂，例如选择性的环加氧酶-2抑制剂，尤其是，罗非考昔，艾托考昔，塞来考昔，美洛昔康，伐地考昔或帕瑞考昔。

上述组合不但包括本发明化合物与一种其它活性化合物，而且包括本发明化合物与两种或多种其它活性化合物。同样地，本发明的化合物可以与其它用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物所用于的疾病和病症或降低本发明化合物所用于的疾病和病症危险的药剂组合使用。可以通过一定途径并以通常使用的数量与本发明化合物同时或顺序给予这种其它药品。当本发明的化合物与一或多种其它药品同时使用时，含有除本发明化合物之外还含有这种其它药品的药物组合物是合适的。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。

本发明化合物与其它活性组分的重量比可以改变，并且取决于各个组分的有效剂量。通常，可以使用各个有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，本发明化合物与其它药剂的重量比一般在约1000∶1至约1∶1000、或约200∶1至约1∶200的范围。本发明化合物和其它活性组分的联用通常还在上述范围之内，但在所有情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。

在这种组合物中，本发明化合物及其它活性剂可以单独或联合给予。此外，可以在给予其它药剂之前、同时或之后给予一个成份，并且可以通过相同或不同的给药途径。

本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入喷雾剂、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或与常规无毒药学可接受的载体、助剂和赋形剂一起配制成适合于各个给药途径的合适剂量单位制剂。除了治疗恒温动物之外，本发明化合物有效用于人类。

用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地存在于剂量单位形式中，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。所有的方法都包括使活性组分与构成一或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般说来，药物组合物是通过将活性组分与液体载体或细碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地结合来制备的，而后如果需要的话，将产品做成目标制剂的形状。在药物组合物中，依据疾病的过程或状况，以足够产生预期效果的数量包括活性化合物。本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合而直接或间接得到的任何产品。

包含活性组分的药物组合物可以以适合于口服的形式使用，例如，以片剂、锭剂、糖锭，水或油状悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。为口服使用而设计的组合物，可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制品，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。片剂含有在与无毒的、药学可接受的、适合于制备片剂的赋形剂的混合物中的活性组分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；胶结剂，例如，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以按照美国专利Nos.4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成可以控制释放的渗透性治疗片剂。也可以将口服片剂配制为立即释放形式，例如快速融化片剂或糯米纸囊剂，快速溶解片剂或快速溶解薄膜。

用于口服的制剂还可以以硬胶囊的形式提供，其中将活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式，其中将活性组分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水悬浮液含有在与适合于制备水悬浮液的赋形剂的混合物中的活性原料。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七环氧丙烷鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如，乙基、或正丙基、对羟基苯甲酸酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油性的悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油比如液体石蜡中加以配制。油性的悬浮液可以含有增稠剂比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和调味剂以提供适口的口服制品。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。

适合于通过加入水而制备水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂，提供了在具有分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中的活性组分。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。也可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，比如液体石蜡，或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯和偏酯，例如，去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可能含有甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂可以用甜味剂比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。

药物组合物可以是无菌可注射的水或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知的技术、使用如上所述的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的介质和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油包括合成的单-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面得到应用。

本发明的化合物还可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合制备，其中赋形剂在普通的温度下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。

对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳膏剂、油膏、冻胶、溶液或悬浮液等等。类似地，透皮贴片也可以用于局部给予。

本发明的药物组合物和方法可以进一步包括本文指明的其它治疗活性化合物，其通常用于治疗上述的病理学病症。

在治疗、预防、控制、改善需要拮抗CGRP受体活性的病症或降低需要拮抗CGRP受体活性的病症危险过程中，合适的剂量水平一般大约为每天0.01至500mg/kg患者体重，其可以以单一或多剂量形式给予。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg，每天约0.05至100mg/kg，或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5、或5至50mg/kg。对于口服，可以以片剂的形式给所治疗的患者提供组合物，片剂含有1.0至1000毫克的活性组分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克用于依症状调节给药剂量的活性组分。该化合物可以按照每天1至4次的方案给予，或可以每天给予一或两次。

当治疗、预防、控制、改善本发明化合物所指明的头痛、偏头痛、集束性头痛或其它疾病或降低本发明化合物所指明的头痛、偏头痛、集束性头痛或其它疾病时，当每天以单一日剂量、或一天两至六次的分开剂量、或以持续释放形式、以约0.1毫克至约100毫克/千克动物体重的剂量给予本发明化合物时，一般可以得到令人满意的成果。对于大多数的大型哺乳动物，总的日剂量约为1.0毫克至约1000毫克，或约1毫克至约50毫克。在70kg成年人的情况下，总的日剂量一般约为7毫克至约350毫克。可以调节剂量方案以达到最理想的治疗效果。

然而应当理解，对于任何具体患者，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药剂组合、具体病症的严重度和所进行治疗的宿主。

在下面反应路线和实施例中说明了制备本发明化合物的一些方法。按照本领域已知的方法或本文说明的方法制备起始原料。

按照下列反应路线和具体实施例或其改进，使用容易得到的起始原料、试剂和常规的合成方法，可以容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，使用对于那些本领域普通技术人员已知的变型方式也是合适的，但没有更详细地提及。由下列反应路线，本领域技术人员可以容易地了解和理解制备本发明所要求化合物的一般方法。

如反应路线1-15所述，可以进行内酰胺和4-杂芳基哌啶中间体的合成。

反应路线

最终化合物的制备通过中间体例如式III和式IV的化合物进行，且在这里描述了各个中间体的合成。

通常，可通过脲键合将式III和IV的中间体偶联起来，如反应路线1所示。可以将胺中间体1转变为反应性的氨基甲酸酯，例如氨基甲酸对-硝基苯基酯2，使其随后与胺例如中间体3反应，产生脲4。可使用本领域技术人员已知的其它活化中间体来制备如4的化合物。例如，可以将胺1用合适的氨基甲酰氯直接酰化。

反应路线1

由3代表的化合物的合成可通过与US 6,344,449中和其中所引用的参考文献所描述的相似的方法实现。

另外，由11代表的化合物的合成可按照反应路线2完成。例如可以将4-哌啶酮5用肼基甲酸酯还原胺化，在将腙6还原后，得到单烷基化的产物7。脱保护，得到肼8，与硫代苯甲酰基(benzothioyl)氨基甲酸酯例如9缩合/闭环，提供三唑啉酮10。最后在标准条件下脱保护，得到产物11。

反应路线2

可以将可商业购买的内酰胺12用各种亲电试剂例如烷基溴选择性烷基化，得到酰胺13(反应路线3)。在酸性条件下除去保护基，得到通式14的胺。

反应路线3

可以按照已知的方法制备内酰胺15(反应路线4)(J.Med.Chem.，1988，31，422-428).用叠氮化钠溴化和置换后，在标准条件下氢化，得到胺18。保护伯胺，以使酰胺氮可用各种亲电试剂例如烷基溴进行选择性烷基化，然后脱保护，伯胺的脱保护可以在酸性条件下完成，得到通式21的化合物。

反应路线4

可以按照已知的方法制备内酰胺22(J.Med.Chem.，1988，31，422-428)(反应路线5)。使用氢化钠作为碱，可以将酰胺用各种亲电试剂例如烷基溴烷基化。用五氯化磷和液溴溴化，得到相应的溴化物24，将其与叠氮化钠反应，和最后在标准氢化条件还原，得到通式26的胺化合物。

反应路线5

或者，可以按照反应路线6中列出的烯烃置换策略制备己内酰胺。将2，4-二甲氧基苄胺盐酸盐用2，3-二溴丙烯在弱碱性条件下烷基化，得到胺28。由可商业购买的D-烯丙基甘氨酸按照已知的方法(J.Chem.Soc.，1962，3963-3968)一步制备(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸29，可以将其与胺28在多种条件下偶合，得到酰胺30。可以在乙烯基溴上进行各种过渡金属催化的交叉偶合，例如用苯基硼酸和碳酸钠进行钯-介导的芳基化，得到苯乙烯衍生物31。在Grubbs第二代钌催化剂的存在下、在二氯甲烷中、在轻微加热下进行闭环置换，得到内酰胺32。除去二甲氧基苄基基团，并用原位保护的伯胺氢化，得到相应的饱和内酰胺34。用各种亲电试剂例如烷基溴将酰胺氮选择性烷基化后，在酸性条件脱保护，得到通式36的化合物。

反应路线6

可以通过采用类似的策略引入在己内酰胺的6-位的变量(反应路线7)。可以直接在乙烯基溴30上使用Grubbs第二代钌催化剂直接进行关环置换，得到环状乙烯基溴37。除去二甲氧基苄基基团，在用硼酸情况下进行钯-介导的交叉偶合，提供通式39的化合物。38到39的转化不局限于硼酸衍生物。标准氢化后，可以将酰胺氮用各种亲电试剂例如烷基溴选择性烷基化，使用氢化钠作为碱。脱保护得到通式42的内酰胺。

反应路线7

按照反应路线8制备5-苯基-3-氨基己内酰胺衍生物。可以按照已知的一般方法(J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7226-7232)、在钛(IV)氯化物的存在下使4-苯基环己酮(或取代的衍生物)与烷基和芳基叠氮化物反应，得到相应的内酰胺44。用五氯化磷和元素溴溴化，得到烷基溴45，将其与叠氮化钠反应，而后在标准氢化条件还原，得到通式47的内酰胺。

反应路线8

可以按照反应路线9制备氧杂氮杂环庚烷酮。可通过在异丙醇溶剂中与各种伯胺反应将(S)-(-)-环氧乙基苯(或取代衍生物)开环，得到相应的氨基醇49。选择性N-保护，而后进行三氟化硼乙醚络合物催化的氮杂环丙烷51的开环(按照已知方法制备：J.Chem.Soc.，PerkinsTrans.1，1994，7，807-816)提供醚52。甲酯水解，选择性胺脱保护，并与二苯基膦酰基叠氮化物形成酰胺键，得到54，将其在标准氢化条件下氢化后，得到胺55。

反应路线9

母体己内酰胺的二氮杂环庚烷酮类似物可以按照下面反应路线10的方法来制备。3-氨基丙酸乙酯盐酸盐对反式-β-硝基苯乙烯(或取代的衍生物)迈克尔加成，并立即用酸性锌悬浮液还原硝基，得到二胺57。可以用各种醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行伯胺的选择性还原性烷基化。酯水解和闭环，得到二氮杂环庚烷酮59。胺保护后，通过用二异丙基氨化锂产生烯醇化物，并随后用液体溴在低温下猝灭，从而实现溴化。用叠氮化钠置换溴化物后，在标准条件下氢化，得到通式63的胺。

反应路线10

可以按照反应路线11中列出的策略得到硫杂氮杂环庚烷酮类似物。N-Boc-D-半胱氨酸甲酯(按照已知方法制备：TetrahedronAsymmetry，1997，8，1453-1466)对反式-β-硝基苯乙烯(或取代衍生物)迈克尔加成，得到硫醚65。用氢气和钯/碳在高压下实现硝基的还原。可以用各种醛和氰基硼氢化钠还原烷基化相应的胺66，得到合适的仲胺67。酯水解，用二苯基膦酰基叠氮化物闭环，并在酸性条件下脱保护，得到通式69的内酰胺。

反应路线11

可以在硫酸镁的存在下、将烷基取代的己内酰胺42与苯甲醛缩合，形成亚胺(反应路线12)。用二(三甲基甲硅烷基)氨化锂脱质子化，而后用亲电试剂，例如烷基溴猝灭，并进行酸催化的亚胺水解，得到通式71的取代的己内酰胺。

反应路线12

可以按照反应路线13所列出的方法制备3-乙酰基己内酰胺衍生物。可以使用氢化钠作为碱将内酰胺22(按照已知方法制备：J.Med.Chem.，1988，31，422-428)用各种亲电试剂例如烷基溴在酰胺氮上选择性烷基化。通过用二异丙基氨化锂产生烯醇化物实现C-烷基化，而后用溴乙酸叔丁基酯猝灭，得到酯72。用三氟乙酸实现羧基的脱保护。将得到的羧酸用胺3在标准条件下偶合，得到通式74的3-乙酰基内酰胺。

反应路线13

可以如反应路线14所示制备氨基吡咯烷酮例如80。用酸酐75将苯衍生物Friedel-crafts酰化，产生酸例如76，可将其与胺偶合，得到氨化物例如77。环化脱水并将双-键还原，得到吡咯烷酮79。最后用碱脱保护，提供氨基吡咯烷酮8。

反应路线14

可以按照反应路线15中的策略组装哌啶酮。氢化3-硝基吡啶酮，而后以其氨基甲酸苄酯的形式保护氨基，得到83。区域选择性碘化，而后用亲电试剂例如烷基溴进行氮烷基化，得到85。可以在芳基碘上进行各种过渡金属催化的交叉偶合，例如用苯基硼酸和碳酸钠进行钯-介导的芳基化，得到联芳基衍生物86。将氨基甲酸苄酯脱保护，并还原吡啶酮环，得到通式87的哌啶酮。

反应路线15

在某些情况下最终产物可以例如通过取代基的控制加以进一步改变。这些操作可能包括，但不局限于还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，其是本领域技术人员通常已知的。

在某些情况下可以改变进行上述反应路线的顺序，以便于反应或以避免不需要的反应产物。提供了下列实施例以使本发明可以更彻底地理解。这些实施例仅仅的为了举例性的，不应该被看作是以任何方式限制本发明。

实施例

在某些情况下可以改变进行上述反应路线的顺序，以便于反应或避免不需要的反应产物。提供了下列实施例以使本发明可以更彻底地理解。这些实施例仅仅的为了举例性的，不应该被看作是以任何方式限制本发明。

中间体1

(3R，7R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮

步骤A：3-溴-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮

在0℃，将五氯化磷(4.95克，23.8mmol)加入到7-苯基氮杂环庚烷-2-酮(4.50克，23.8mmol)的二氯甲烷(75毫升)溶液中。1小时后，顺序加入碘(0.060g，0.24mmol)和溴(1.22mL，23.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，并使该混合物升温至室温。1.5小时后，将反应用亚硫酸钠水溶液猝灭。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(4.91g)。MS 268(M+1)。

步骤B：(3R，7R)-3-叠氮基-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮和(3S，7S)-3-叠氮基-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮

将叠氮化钠(8.73克，134mmol)加入到3-溴-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液中，并将混合物加热至60℃。2小时后，使反应冷却至室温，浓缩并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机层用水(3x)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到外消旋的顺式和反式化合物。将顺式对映体在Chiralpak AD柱上分离，用100％甲醇洗脱，得到标题化合物对映体A(1.09g)和对映体B(1.06g)。MS 231(M+1)。

步骤C：(3R，7R)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

将10％钯/碳(0.90克)加入到(3R，7R)-3-叠氮基-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮(0.89克，3.87mmol)的乙醇(10毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。18小时后，将混合物过滤并浓缩。将三乙胺(0.61毫升，4.41mmol)加入到粗品胺和二碳酸二-叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.96克，4.41mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。1小时后，将混合物浓缩。通过硅胶色谱(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(0.79g)。

步骤D：(3R，7R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，将氢化钠(60％分散体，在矿物油中；14.4毫克，0.36mmol)加入到(3R，7R)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(100毫克，0.33mmol)和环丙基甲基溴(0.08毫升，0.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液中，并使混合物升温至室温。6小时后，将反应用水猝灭，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水(3x)、饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(82mg)。MS 359(M+1)。

步骤E：(3R，7R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮

将三氟乙酸(2.5毫升)加入到(3R，7R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(82毫克，0.23mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。1小时后，将混合物浓缩，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(2x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(53mg)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.40-7.37(m，2H)，7.34-7.31(m，3H)，4.97(dd，J＝9.3，3.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.8，4.2Hz，1H)，3.24(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，2.16-2.10(m，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，0.69-0.63(m，1H)，0.34-0.23(m，2H)，0.09-0.04(m，1H)，-0.10--0.15(m，1H)。

中间体2

(3S，7S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮

步骤A：(3S，7S)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

将10％钯/碳(95毫克)加入到(3S，7S)-3-叠氮基-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮(954毫克，4.14mmol)的乙醇(10毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。18小时后，将混合物过滤并浓缩。将三乙胺(0.64毫升，4.6mmol)加入到粗品胺和二碳酸二-叔丁基酯(1.0克，4.6mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。1小时后，浓缩混合物。通过硅胶色谱(99％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(983mg)。

步骤B：(3S，7S)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，将氢化钠(60％分散体，在矿物油中；20.6毫克，0.52mmol)加入到(3S，7S)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(143毫克，0.47mmol)和环丙基甲基溴(0.11毫升，1.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液中，并使混合物升温至室温。14小时后，将反应用水猝灭，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水(3x)、饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(144mg)。MS 359(M+1)。

步骤C：(3S，7S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮

将三氟乙酸(2.5毫升)加入到(3S，7S)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(144.1mg，0.40mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。1小时后，将混合物浓缩，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(2x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(110mg)。

基本上按照中间体2的制备中列出的方法，制备表1中的中间体。

表1

中间体4

(3R，6S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮

步骤A：1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮

在0℃，将氢化钠(60％分散体，在矿物油中；0.793克，19.8mmol)加入到6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(2.50g，13.2mmol)和环丙基甲基溴(1.92毫升，19.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中，而后升温至室温。18小时后，将混合物用水猝灭，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用水(3x)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到该标题化合物(2.33g)。MS 244(M+1)。

步骤B：3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮

在0℃，将五氯化磷(1.99克，9.57mmol)加入到1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(2.33克，9.57mmol)的二氯甲烷(55毫升)溶液中。1小时后，顺序加入碘(0.024g，0.096mmol)和溴(0.49mL，9.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并使该混合物升温至室温。18小时后，将反应用亚硫酸钠水溶液猝灭。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将叠氮化钠(5.60克，86.2mmol)加入到粗品溴化物的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中，并将混合物加热至50℃。4小时后，使反应冷却至室温，浓缩，并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯提取，用水(3x)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将10％钯/碳(0.50克)加入到粗品叠氮化物的乙醇(50毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。18小时后，将混合物过滤并浓缩。通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到外消旋的胺。MS259(M+1)。

步骤C：(3R，6S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮

使用Chiralcel OD柱分离顺式和反式对映体二者，用5％异丙醇/90％(含有0.1％二乙基胺的己烷)/5％甲醇洗脱，得到标题化合物(247mg)。MS 259(M+1)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.62(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.1Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.77-1.67(m，1H)，1.03-0.99(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.28-0.25(m，2H)。

中间体5

(2S，6R和2R，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯

步骤A：3-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯

将反式-β-硝基苯乙烯(4.04克，27.1mmol)加入到3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(4.16克，27.1mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(9.43毫升，54.2mmol)的乙腈(70毫升)溶液中。15分钟后，将无水氯化氢气体鼓入该溶液中，直至酸性。将混合物浓缩，重新溶解在乙醇(60mL)和盐酸水溶液(12M；30mL)中，并冷却至0℃。用5分钟将锌粉(8.80克，134mmol)以几部分加入。0.5小时后，将混合物浓缩，除去乙醇，并加入碳酸钠水溶液。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(9.5g)。MS 237(M+1)。

步骤B：N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-β-丙氨酸乙酯

用乙酸将3-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯(6.38克，27.0mmol)、硫酸镁(10克，83.1mmol)和环丙烷甲醛(2.02毫升，27.2mmol)在二氯乙烷(200毫升)中的混合物调节至pH值6。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.72g，27.0mmol)。额外的30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷提取该混合物(3x)。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(3.14g)。MS 291(M+1)。

步骤C：4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮

将氢氧化钠(1M；6.53毫升，6.53mmol)加入到N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-β-丙氨酸乙酯(1.81克，6.22mmol)的甲醇(10毫升)溶液中。1小时后，浓缩混合物，并与甲苯共沸(3x)，得到粗品酸。将二苯基膦酰基叠氮化物(2.68毫升，12.43mmol)加入到该粗品酸(1.77克，6.22mmol)和4-甲基吗啉(1.37毫升，12.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(124毫升)溶液中。18小时后，将反应浓缩并用水稀释。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/10％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(1.38g)。MS 245(M+1)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.47-7.30(m，5H)，3.89-3.88(m，2H)，3.65(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，3.3 1-3.26(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，3.02-2.93(m，3H)，2.70-2.65(m，1H)，1.02-0.97(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.28-0.21(m，2H)。

步骤D：4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯

将三乙胺(0.53毫升，3.79mmol)加入到4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(0.925克，3.79mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(0.826克，3.79mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。18小时后，将混合物用水稀释。将混合物用二氯甲烷提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(1.38g)。MS 345(M+1)。

步骤E：6-溴-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 羧酸叔丁基酯

在-78℃，将二异丙基氨化锂(1M，在THF中；2.13毫升，2.13mmol)加入到在四氢呋喃(5毫升)中的4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(0.489克，1.42mmol)中。30分钟后，在-78℃，在5分钟内将该烯醇化物溶液通过小管逐滴转移至溴(0.36mL，7.10mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。15分钟后，将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液猝灭，并使其升温至室温。将混合物用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS 423(M+1)。

步骤F：顺式和反式-6-叠氮基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯

将叠氮化钠(0.841克，12.9mmol)加入到6-溴-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(0.609克，1.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中，并加热到70℃。1小时后，使混合物冷却至室温，并加入水。将混合物用乙酸乙酯提取，用水(3x)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/己烷→ 50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到170mg的反式异构体和24mg的顺式异构体。MS 386(M+1)。

步骤G：(2R，6S和2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基- 1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯

将10％钯/碳(45.5毫克)加入到反式-6-叠氮基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(165毫克，0.428mmol)的乙醇(15毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。3小时后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(154毫克)。MS 360(M+1)。

中间体5a

外消旋

(2S，6S和2R，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯

将10％钯/碳(24毫克)加入到顺式-6-叠氮基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸丁基酯(24毫克，0.062mmol)的乙醇(5毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。4小时后，将该混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(22mg)。MS 360(M+1)。

中间体6

(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮

步骤A：环丙基甲基[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将(S)-环氧乙基苯(4.83克，40.3mmol)和环丙烷甲胺(4.00克，56.4mmol)溶于异丙醇(100毫升)中，并加热到回流。8小时后，使反应冷却至室温并浓缩。将三乙胺(5.61毫升，40.3mmol)加入到该粗品胺和二碳酸二-叔丁基酯(8.78克，40.3mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液中。18小时后，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷→20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(5.48g)。

步骤B：N-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基) 氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸甲酯

将三氟化硼二乙基醚合物(0.10毫升，0.84mmol)加入到环丙基甲基[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.45克，8.39mmol)和(2R)-氮杂环丙烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯(1.97克，8.39mmol)的氯仿(20毫升)溶液中。3小时后，浓缩反应物。通过硅胶色谱(100％己烷→30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.21g)。

步骤C：N-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基) 氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸

将氢氧化钠水溶液(1M；3.81毫升，3.81mmol)加入到N-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸甲酯(1.30克，2.46mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。18小时后，加入盐酸水溶液(1M；3.81mL，3.81mmol)。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.27g)。MS 535(M+Na)。

步骤D：(2S，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-6-基氨基甲酸苄基酯

将三氟乙酸(5.0毫升)加入到N-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸(1.27克，2.47mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液中。2小时后，浓缩混合物，并与甲苯共沸(3x)，得到粗品胺。将二苯基膦酰基叠氮化物(1.07毫升，4.95mmol)加入到该粗品胺和4-甲基吗啉(0.82毫升，7.41mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中。18小时后，将混合物浓缩并加入水。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机层用水(2x)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(0.426 g)。MS 395(M+1)。

步骤E：(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮

将10％钯/碳(20毫克)加入到(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(179毫克，0.454mmol)的乙醇(15毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。18小时后，过滤反应混合物并浓缩，得到标题化合物(113毫克)。MS 261(M+1)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.40-7.31(m，5H)，4.53(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.90(dd，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.36(d，J＝15.9Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，1.06-1.01(m，1H)，0.64-0.53(m，2H)，0.33-0.25(m，2H)。

基本上按照中间体6的制备中列出的方法，制备表2中的中间体。

表2

中间体9

(3R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-2-酮

步骤A：(3R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，将氢化钠(60％分散体，在矿物油中；30毫克，1.24mmol)加入到(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(258毫克，1.13mmol)和环丙基甲基溴(0.27毫升，2.83mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中，并使该混合物升温至室温。6小时后，将反应用水猝灭，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水(3x)、饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(100％二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(257mg)。MS 283(M+1)。

步骤B：(3R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-2-酮

将三氟乙酸(5毫升)加入到(3R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(257毫克，0.91mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。1小时后，浓缩混合物，并与二氯甲烷共沸(3x)，得到粗品胺。

基本上按照中间体9的制备中列出的方法，制备表3中的中间体。

表3

中间体13

顺式-3-氨基-1-异丁基-5-苯基吡咯烷-2-酮

步骤A：4-氧代-4-苯基-2-[(三氟乙酰基)氨基]丁酸

将3-[(三氟乙酰基)氨基]琥珀酸酐(4.00克，19.0mmol)和氯化铝(5.56克，41.7mmol)的苯(80毫升)溶液回流5小时，然后在冰浴中冷却，并通过缓慢加入水来猝灭。将该反应混合物用乙酸乙酯和10％盐酸进行后处理。将残余物通过色谱(硅胶，100％二氯甲烷至90/10/1/1二氯甲烷/甲醇/乙酸/水进行梯度洗脱)纯化。将得到的油用二氯甲烷/己烷进行重结晶，产生标题化合物白色固体(3.00g)。¹H NMR(500MHz，(d₆-丙酮)δ11.56(bs，1H)，8.63(bs，1H)，8.06(dd，J＝8.3，1.2Hz，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，2H)，5.14-5.10(m，1H)，3.84(dd，J＝18.3，6.8 Hz，1H)，3.77(dd，J＝18.1，4.6Hz，1H)。

步骤B：N-异丁基-4-氧代-4-苯基-2-[(三氟乙酰基)氨基]丁酰胺

将4-氧代-4-苯基-2-[(三氟乙酰基)氨基]丁酸(3.9克，13.5mmol)、异丁胺(2.68毫升，27.0mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.17克，27.0mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇水合物(3.64克，27.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(11.7毫升，67.4mmol)的溶液在室温下、在二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌过夜。将该反应物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠进行后处理。将有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。利用色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物黄色固体(1.41g)。MS 345(M+1)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.95(d，J＝7.3Hz，2H)，7.92(bs，1H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，2H)，6.86(bs，1H)，5.02-4.99(m，1H)，3.78(dd，J＝18.3，2.4Hz，1H)，3.33(dd，J＝18.3，9.0Hz，1H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，1.81-1.73(m，1H)，0.88(d，6H)。

步骤C：2，2，2-三氟-N-(1-异丁基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 3-基)乙酰胺

将N-异丁基-4-氧代-4-苯基-2-[(三氟乙酰基)氨基]丁酰胺(0.500克，1.45mmol)和乙酸(0.831毫升，14.5mmol)的甲苯(15毫升)溶液加热至回流。48小时后，冷却反应并浓缩。将粗产品用色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物固体(0.412g)。MS 327(M+1)¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.40-7.36(m，3H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12-7.11(m，2H)，5.12(d，J＝2.0Hz，1H)，3.53(dd，J＝13.9，9.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.9，5.9Hz，1H)，1.89-1.80(m，1H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)。

步骤D：顺式和反式-2，2，2-三氟-N-(1-异丁基-2-氧代-5-苯基吡咯烷 -3-基)乙酰胺

在氢气球的条件下，将2，2，2-三氟-N-(1-异丁基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)乙酰胺(300毫克，0.919mmol)和10％钯/碳(50.0毫克)的甲醇(6毫升)溶液搅拌。2小时后，通过硅藻土填料过滤反应物，并浓缩。将粗产品用色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，其为1.4/1的顺式/反式异构体的混合物(300mg)。小心的利用色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱，然后20至50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)，使每个顺式异构体(第二洗脱，150mg)和反式异构体(第一洗脱，85mg)的一部分随同一些混合物级分一起分离。每个异构体单独地继续进行。顺式¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.42-7.35(m，3H)，7.26-7.24(m，3H)，4.60(dd，J＝9.3，6.2Hz，1H)，4.53-4.48(m，1H)，3.48(dd，J＝13.7，9.8Hz，1H)，3.21-3.16(m，1H)，2.46(dd，J＝13.7，5.6Hz，1H)，1.88-1.72(m，2H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H)；反式¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.55(bs，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，4.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.54(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.58(dd，J＝13.7，5.9Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，0.90(d，J＝2.2Hz，3H)，0.89(d，J＝2.4Hz，3H)。

步骤E：顺式-3-氨基-1-异丁基-5-苯基吡咯烷-2-酮

向顺式-2，2，2-三氟-N-(1-异丁基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺(50.0毫克，0.152mmol)的甲醇(3毫升)和水(1ml)的溶液中加入碳酸钾(63.1毫克，0.447mmol)。27小时后，浓缩反应溶液，用二氯甲烷和水进行后处理。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤并浓缩，产生标题化合物(32.7mg)。MS 233(M+1)。

中间体13a

反式-3-氨基-1-异丁基-5-苯基吡咯烷-2-酮

向反式-2，2，2-三氟-N-(1-异丁基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺(63.2毫克，0.192mmol)的甲醇(3毫升)和水(1ml)的溶液中加入碳酸钾(79.8毫克，0.578mmol)。27小时后，浓缩反应溶液，用二氯甲烷和水进行后处理。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤并浓缩，产生标题化合物(44.7mg)。MS 233(M+1)。

中间体14

(2S，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-5-酮

步骤A：N-(叔丁氧羰基)-S-(2-硝基-1-苯基乙基)-D-半胱氨酸甲酯

将二异丙基乙基胺(3.38毫升，19.4mmol)加入到N-(叔丁氧羰基)-D-半胱氨酸甲酯(3.04克，12.9mmol)和β-反式-硝基苯乙烯(1.93克，12.92mmol)的乙腈(80毫升)溶液中。15分钟后，浓缩反应物。通过硅胶色谱(100％己烷→30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.52g)。

步骤B：S-(2-氨基-1-苯基乙基)-N-(叔丁氧羰基)-D-半胱氨酸甲酯

将10％钯/碳(3.04克)加入到N-(叔丁氧羰基)-S-(2-硝基-1-苯基乙基)-D-半胱氨酸甲酯(1.00克，2.60mmol)的乙酸(50毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(50 psi)反填充。18小时后，将混合物过滤，浓缩，并加入饱和碳酸钠水溶液。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.73g)。MS 355(M+1)。

步骤C：N-(叔丁氧羰基)-S-{2-[(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D- 半胱氨酸甲酯

将环丙烷甲醛(104毫克，1.48mmol)加入到S-(2-氨基-1-苯基乙基)-N-(叔丁氧羰基)-D-半胱氨酸甲酯(583毫克，1.65mmol)的甲醇(25毫升)溶液中调节，用乙酸调节至pH值6。15分钟后，加入氰基硼氢化钠(155毫克，2.47mmol)。额外的1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷提取该混合物(2x)。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶[100％-二氯甲烷→97％二氯甲烷/3％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(305mg)。MS 409(M+1)。

步骤D：(2S，6S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-6-基氨基甲酸叔丁基酯

将氢氧化锂(63毫克，1.49mmol)加入到N-(叔丁氧羰基)-S-{2-[(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基)-D-半胱氨酸甲酯(507毫克，1.24mmol)的四氢呋喃(10毫升)和水(2毫升)的溶液中。1小时后，然后浓缩混合物，并与甲苯共沸(3x)，得到粗品酸。将二苯基膦酰基叠氮化物(0.53毫升，2.48mmol)加入到该粗品酸和4-甲基吗啉(0.20毫升，1.86mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)溶液中。4小时后，浓缩混合物并加入水。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机层用水(2x)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷→20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(149mg)。MS 377(M+1)。

步骤E：(2S，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-5-酮

将三氟乙酸(2.0毫升)加入到(2S，6S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-6-基氨基甲酸叔丁基酯(90毫克，0.239mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。1小时后，将混合物浓缩，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(2x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产品(57mg)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.38-7.30(m，5H，)，4.36-4.28(m，2H)，4.06(d，J＝9.3Hz，1H)，3.74(dd，J＝14.4，1.5Hz，1H)，3.67(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.4，9.8Hz，1H)，2.66(dd，J＝14.4，1.9Hz，1H)，1.02-0.99(m，1H)，0.57-0.53(m，2H)，0.27-0.23(m，2H)。

中间体15

(2S，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-5-酮 1，1-二氧化物

步骤A：(2S，6S)-4-(环丙基甲基)-1，1-二氧化-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-6-基氨基甲酸叔丁基酯

将过硫酸氢钾制剂(oxone)(488毫克，0.80mmol)加入到(2S，6S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-6-基氨基甲酸叔丁基酯(60毫克，0.16mmol)的甲醇(7.5毫升)和水(7.5毫升)的溶液中。18小时后，加入水。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(63mg)。

步骤B：(2S，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-5-酮1，1-二氧化物

将三氟乙酸(2.0毫升)加入到(2S，6S)-4-(环丙基甲基)-1，1-二氧化-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂氮杂环庚烷-6-基氨基甲酸叔丁基酯(63毫克，0.167mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。1小时后，将混合物浓缩，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(2x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产品(50mg)。

中间体16

3-氨基-1-(环丙基甲基)-5-苯基哌啶-2-酮

步骤A：3-氨基吡啶-2(1H)-酮

在氢气氛围下(50psi)，将3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.195克，8.53mmol)和10％钯/碳(0.156克)在乙醇(30毫升)中搅拌过夜。从溶液中过滤出催化剂，并真空除去溶剂，产生标题化合物(0.930mg)。

步骤B：2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯

将碳酸氢钠(1.70克，16.89mmol)和氯甲酸苄基酯(1.58克，9.29mmol)加入到3-氨基吡啶-2(1H)-酮(0.930克，8.45mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。7小时后，将混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠提取。将有机提取物用水(3x)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过色谱[硅胶，1％至5％甲醇(10％氢氧化铵)/二氯甲烷，梯度洗脱]，得到标题化合物(1.304g)。MS 245(M+1)

步骤C：5-碘代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯

将N-碘代琥珀酰亚胺(0.292克，1.30mmol)加入到2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯(0.317克，1.3mmol)的无水二氯甲烷(10毫升)溶液中，并搅拌过夜。将混合物浓缩并用色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱]纯化，得到标题化合物(0.245g)。MS 371(M+1)

步骤D：1-(环丙基甲基)-5-碘代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯

将环丙基甲基溴(0.100毫升，0.99mmol)和碳酸铯(0.323毫克，0.99mmol)加入到5-碘代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯(0.245克，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中，并搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，10％至50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.190g)。MS 425(M+1)

步骤E：1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯

在室温下，将四(三苯基膦)钯(0)(0.132毫克，0.11mmol)和1-(环丙基甲基)-5-碘代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯(0.097毫克，0.229mmol)在四氢呋喃(1毫升)中搅拌30分钟。然后将苯基硼酸的乙醇(1mL)溶液加入到反应混合物中。1小时后，加入2M碳酸钠溶液(1mL)，并将反应加热至回流。3小时后，使混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水提取。将合并的有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，5％至30％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.061g)。MS 375(M+1)

步骤F：3-氨基-1-(环丙基甲基)-5-苯基哌啶-2-酮

在氢气氛围下(50psi)，将1-(环丙基甲基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯(0.061克，0.163mmol)和10％钯/碳(0.060克)在乙醇(15毫升)中搅拌6小时。从溶液中过滤出催化剂，并真空除去溶剂，产生标题化合物(0.031mg)。MS 245(M+1)

中间体17

3-氨基-1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮

步骤A：(叠氮基甲基)环丙烷

在密封管中，将叠氮化钠(7.22克，111.1mmol)加入到环丙基甲基溴(5.0克，37.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中，并将该混合物加热至110℃。5小时后，使混合物冷却至室温。加入水，用二氯甲烷(3x)提取该混合物。将合并的有机提取物用水(3x)、饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶液倾析，得到在二氯甲烷中的标题化合物。

步骤B：1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮

将4-苯基环己酮(1.0克，5.74mmol)加入到(叠氮基甲基)环丙烷的二氯甲烷(0.238M)溶液中。将混合物冷却至0℃，加入氯化钛(IV)(1M，在二氯甲烷中；14.35mL，14.35mmol)。5分钟后，使反应混合物升温至室温。18小时后，将反应用饱和碳酸氢钠(30mL)猝灭。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用水(3x)、饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产品通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→97％二氯甲烷/3％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化。将产物通过反相HPLC(C-18柱，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)重新纯化，得到标题产物(0.322g)。MS 244(M+1)。

步骤C：3-溴-1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮

在0℃，将五氯化磷(0.3克，1.44mmol)慢慢地加入到1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮(0.35克，1.44mmol)的二氯甲烷(8毫升)溶液中。1小时后，加入碘(3.6mg，0.01mmol)和溴(0.07mL，1.44mmol)，并使该混合物升温至室温。1小时后，另外加入0.3克五氯化磷。额外的18小时后，用饱和碳酸氢钠猝灭反应。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用水(3x)、饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。

步骤D：3-叠氮基-1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮

将叠氮化钠(0.24克，3.72mmol)加入到3-溴-1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮(0.3克，0.93mmol)的乙腈(4毫升)和水(1毫升)的溶液中，并将该混合物加热至100℃。18小时后，使混合物冷却至室温并浓缩。加入水，用二氯甲烷(3x)提取该混合物。用水(3x)、饱和盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。

步骤E：3-氨基-1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮

将10％钯/碳(30毫克)加入到3-叠氮基-1-(环丙基甲基)-5-苯基氮杂环庚烷-2-酮(0.3克，1.05mmol)的甲醇(4毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。18小时后，将反应物过滤并浓缩。通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→93％二氯甲烷/7％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(60mg)。使用20％丙醇/己烷→50％丙醇/己烷(0.1％二乙胺/己烷)、在chiralpak AS(250x20mm)柱上拆分外消旋产物，得到四个对映体纯的异构体。MS 259(M+1)。

中间体18

4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐

按照US 6,344,449 B1中描述的方法来制备4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐。

中间体19

4-苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮

在1atm氢气下，使用钯/碳(100毫克)，将4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(510毫克，1.82mmol)的甲醇(10毫升)溶液氢化。4小时后，过滤反应并将粗产品通过反相HPLC(C-18，5％至95％0.1％三氟乙酸/乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中，梯度洗脱)纯化。得到标题化合物的三氟乙酸盐(304mg)形式。MS 246(M+1)

中间体20

5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐

步骤A：4-[(叔丁氧羰基)亚联氨基]哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯

将1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-4-哌啶酮(16.0克，50.0mmol)和肼基甲酸叔丁基酯(7.25克，55.5mmol)的乙醇(250毫升)溶液回流1小时。冷却溶液并浓缩。加入醚(100mL)，产生标题化合物白色沉淀(21.0g)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.77(d，J＝7 Hz，2H)，7.57(d，J＝7Hz，2H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，7.32(t，J＝7Hz，2H)，4.50(br s，2H)，4.24(t，J＝6Hz，1H)，3.4-3.7(br m，4H)，2.47(br s，2H)，2.1-2.2(br m，2H)，1.56(s，9H)。

步骤B：4-[(叔丁氧羰基)肼基]哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯

在45psi氢气下，在Parr仪器上，将4-[(叔丁氧羰基)亚联氨基]哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(10.0克，22.9mmol)的乙酸(150毫升)溶液与氧化铂(1.0克)一起摇动2小时。将溶液过滤并浓缩，得到标题化合物。

步骤C：4-肼基哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯

将4-[(叔丁氧羰基)肼基]哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(20克，45.7mmol)溶液溶于三氟乙酸(100毫升)中，并在室温下搅拌1.5小时。将反应浓缩，并将残余物溶于甲醇中，通过反相HPLC纯化。将纯级分分离并合并，得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.01g)。¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆)δ 7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.40(t，J＝8Hz，2H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，4.33(d，J＝6Hz，2H)，4.25(t，J＝6Hz，1H)，3.5-4.0(br s，6H)，3.05(br s，1H)，2.80(br s，2H)，1.89(br s，2H)，1.2(br s，2H)。

步骤D：4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯

将4-肼基哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯三氟乙酸盐(2.95克，6.54mmol)的溶液与N-硫代苯甲酰基氨基甲酸乙酯(1.50g，7.1mmol)(通过E.P.Papadopoulus，J.Org.Chem.，1976，41(6)962-965的方法制备)在含有二异丙基乙基胺(1.25mL，7.1mmol)的四氢呋喃(30mL)中回流2小时。将反应冷却并浓缩，然后在乙腈中加热溶解。冷却后形成白色固体结晶，得到标题化合物(2.06克)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.80(d，J＝7Hz，2H)，7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.61(d，J＝7Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，7.33(t，J＝7Hz，2H)，4.46(d，J＝6Hz，2H)，4.36(m，2H)，4.27(t，J＝6Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.02(br s，2H)，2.04(br s，2H)，1.94(br m，2H)。

步骤E：5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐

将4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(2.06克，4.41mmol)和二乙胺(15毫升)的四氢呋喃(15毫升)溶液在室温下搅拌2小时。将反应浓缩，并用柱色谱(硅胶，0至10％{5％氢氧化铵/甲醇}在二氯甲烷中，梯度洗脱)纯化粗产品，得到标题化合物白色固体(0.95g)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.84(d，J＝7Hz，2H)，7.47(m，3H)，4.30(m，1H)，3.25(d，J＝13Hz，2H)，2.79(t，J＝13Hz，2H)，2.04(d，J＝4，12Hz，2H)，1.93(br d，J＝10Hz，2H)。

中间体21

1-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮

步骤A：4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯

将氰基硼氢化钠(189毫克，3.01mmol)加入到1-Boc-4-哌啶酮(500毫克，2.51mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(350毫克，2.51mmol)的甲醇(12.5毫升)溶液中。16小时后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，浓缩，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(600mg)。

步骤B：4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

将氰酸钾(31毫克，0.384mmol)加入到4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(100毫克，0.384mmol)的水(2毫升)溶液中。然后加入乙酸，调节反应的pH值至4-5，并在40℃加热该混合物。16小时后，冷却反应至室温，并通过反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物(33mg)。

步骤C：1-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮

将三氟乙酸(0.300毫升)加入到4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(32毫克，0.113mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。4小时后，将反应浓缩，得到标题化合物。MS 184.04(M+1)。

中间体21A

4-哌啶-4-基哒嗪-3(2H)-酮

步骤A.4-[1-(乙氧羰基)丁-3-烯-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯

向-78℃的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸苄基酯(5.02克，16.4mmol)的THF(90毫升)溶液中加入六甲基二硅氨化锂(1.0M，在THF中，18.1毫升，18.1mmol)。1小时后，加入烯丙基溴(2.19g，18.1mmol)，在此温度下搅拌反应0.5小时，然后升温至25℃。3小时后，通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯提取(2×)。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用0至60％EtOAc：己烷的梯度洗脱，得到标题化合物(4.08g)。MS：m/z＝346.1(M+1)。

步骤B.4-[1-(乙氧羰基)-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸苄基酯

将4-[1-(乙氧羰基)丁-3-烯-1-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(4.08克，11.8mmol)溶于THF(45毫升)中，并加入四氧化锇(0.45毫升，2.5％溶液，在叔丁醇中)，而后加入高碘酸钠(7.57克，35.4mmol)的水(37毫升)溶液。24小时后，用饱和Na₂SO₃和NaHCO₃水溶液稀释反应，并用乙酸乙酯提取(4x)。将合并的有机洗涤物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用50至100％EtOAc：己烷的梯度洗脱，得到标题化合物(2.39g)。MS：m/z＝348.1(M+1)。

步骤C.4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)哌啶-1-羧酸苄基酯

将4-[1-(乙氧羰基)-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸苄基酯(2.39克，6.89mmol)溶于乙酸(100毫升)中，并加入肼(4.42克，137mmol)。在50℃加热该混合物24小时，而后浓缩至干。用饱和NaHCO₃水溶液稀释残余物，并用二氯甲烷提取(3x)，将合并的有机物干燥，浓缩，得到白色固体(1.90g)。将该物质溶于乙腈(20mL)中，加入氯化铜(II)(1.62g，12.0mmol)，并将反应加热至50℃。2小时后，通过硅藻土用二氯甲烷过滤反应物。将漂洗物(rinsate)用水(75mL)洗涤，并用二氯甲烷反洗水相(3x)。将合并的有机洗涤物用1N HCl洗涤，干燥并浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用0至12％MeOH:DCM的梯度洗脱，得到标题化合物(0.90g)。MS：m/z＝314.1(M+1)。

步骤D.4-哌啶-4-基哒嗪-3(2H)-酮

在气囊下，将4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.90毫克，2.88mmol)和10％钯/C(500毫克)的EtOH(25毫升)溶液氢化4小时。将反应通过硅藻土用更多的EtOH过滤，浓缩，得到标题化合物(465毫克)。MS 180.1(M+1)。

中间体22

(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮杂环庚烷-2- 酮

步骤A：2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺

将三乙胺(16.0毫升，114mmol)加入到2，4-二甲氧基苄胺盐酸盐(11.1克，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9克，54.5mmol)的二氯甲烷(200毫升)溶液中。18小时后，加入水，并用二氯甲烷提取该混合物(3x)。将合并的有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(7.85g)。

步骤B：(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁 -3-烯基氨基甲酸苄基酯

将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55毫克，0.285mmol)加入到2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(73毫克，0.256mmol)和(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71毫克，0.285mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。18小时后，将混合物浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(77mg)。MS 517(M+1)。

步骤C：(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基苄基) 氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄基酯

将二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(0.726克，0.889mmol)加入到(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄基酯(9.2克，17.8mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(2.95克，18.7mmol)和碳酸钠(2M水溶液；19.6毫升，39.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中，并加热到75℃。2小时后，使混合物冷却至室温，并用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(6.8g)。MS 551.2(M+1)。

步骤D：(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代- 2，3，4，7-四氢-1H-氮杂_-3-基氨基甲酸苄基酯

将[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亚基(imidazolidinylidene))二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌](Grubbs第二代催化剂)(2.62克，3.09mmol)加入到(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄基酯(6.8克，12.35mmol)的二氯甲烷(1800毫升)溶液中，并加热到40℃。48小时后，加入额外的催化剂(0.52g，0.613mmol)，并在40℃额外加热反应48小时。将混合物冷却到室温，浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(3.71g)。MS 523.1(M+1)。

步骤E：(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂_-3- 基氨基甲酸苄基酯

将三氟乙酸(60毫升)加入到(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂_-3-基氨基甲酸苄基酯(3.70克，7.08mmol)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。18小时后，将该混合物在25℃浓缩，加入甲醇(150mL)，过滤沉淀。将滤液浓缩，并用二氯甲烷(100mL)稀释。将混合物用水(2x)、饱和碳酸氢钠溶液(2x)和饱和盐水提取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷→65％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(1.75g)。MS 373.1(M+1)。

步骤F：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

将10％钯/碳(700毫克)加入到(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂_-3-基氨基甲酸苄基酯(2.6克，6.98mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(5.03克，23.0mmol)的甲苯(200毫升)溶液中。将反应容器排气，并用氮气反填充(3x)，然后用氢气(1atm)反填充。24小时后，将混合物过滤，并浓缩。通过制备反相色谱(DeltaPak C18，15μ，47mmx300mm，70mL/min：80％H₂O/NH₄OAc：20％CH₃CN至100％CH₃CN，60分钟)纯化，得到纯的反式标题化合物(1.2g)。MS 341.2(M+1)。

步骤G：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，将氢化钠(60％分散体，在矿物油中；40毫克，0.600mmol)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(170毫克，0.500mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中。5分钟后，冷却该混合物至-30℃，并且加入1-碘代-2-(甲硫基)乙烷[按照已知的方法制备的：J.Org.Chem.，1987，52，2299-2301(158mg，0.782mmol)]。加入额外的氢化钠(33毫克，0.495mmol)，4小时后，加入过量氢化钠(33毫克，0.495mmol)和1-碘代-2-(甲硫基)乙烷(75.6毫克，0.374mmol)。3小时后，加入最后部分氢化钠(33毫克，0.495mmol)和1-碘代-2-(甲硫基)乙烷(75.6毫克，0.374mmol)，并在-20℃搅拌混合物过夜。将反应用水猝灭，并将混合物用乙酸乙酯提取。用水(3x)、饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到该标题化合物(77mg)。MS415(M+1)。

步骤H：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮

将三氟乙酸(2毫升)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(77毫克，0.186mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。30分钟后，将溶液浓缩并与甲苯共沸(2x)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取该混合物(3x)。将合并的有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS 315.2(M+1)。

基本上按照中间体20的制备中列出的方法，制备表4中的中间体。

表4

实施例1

N-[(3S，6R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2- 氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

在0℃，将三乙胺(0.070毫升，0.51mmol)加入到3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(131毫克，0.51mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(102毫克，0.51mmol)的四氢呋喃(5毫升)溶液中。0.5小时后，加入三乙胺(0.18毫升，1.28mmol)和4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)氯化哌啶_(142毫克，0.51mmol)，并使该混合物升温至室温。2小时后，将该混合物浓缩。通过制备反相色谱(DeltaPak C18，15μ，47mm×300mm，65毫升/分钟：5％CH₃CN至95％CH₃CN，60分钟)纯化，得到外消旋化合物。使用Chiralcel AD柱分离顺式和反式对映体二者，用30％异丙醇/己烷→70％丙醇/己烷(0.1％二乙胺，在己烷中)洗脱，得到标题化合物(50mg)。MS 528.3(M+1)

基本上按照实施例1的制备中列出的方法，制备表5中的实施例。

表5

实施例20

(2S，6R和2R，6S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-6-({[4-(2-氧代-4-苯基-2，3- 二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 羧酸叔丁基酯

在0℃，将三乙胺(0.060毫升，0.42mmol)加入到(2R，6S和2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(152毫克，0.423mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(85毫克，0.42mmol)的四氢呋喃(5毫升)溶液中。1小时后，加入三乙胺(0.18毫升，1.26mmol)、4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)氯化哌啶_(118毫克，0.42mmol)和二氯甲烷(5毫升)，并使该混合物升温至室温。4小时后，将混合物用饱和碳酸钠水溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(215mg)。MS 629.3(M+1)。

实施例21

N-[(3S，6R)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]- 4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺和N-[(3R，6S))- 1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

步骤A：N-[(3S，6R和3R，6S)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

将三氟乙酸(3毫升)加入到(2S，6R和2R，6S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-6-({[4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(201毫克，0.32mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。30分钟后，将混合物浓缩，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/[10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到外消旋的反式化合物(183mg)。MS 529.2(M+1)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.57(br s，1H)，7.42-7.35(m，7H)，7.3 1(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.51(s，1H)，6.24(d，J＝4.4Hz，1H)，4.82-4.80(m，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.25-4.18(m，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.69(dd，J＝13.9，6.7Hz，1H)，3.40(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，3.32(d，J＝13.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.97(t，J＝12.9Hz，2H)，2.85(dd，J＝12.2，10.3Hz，1H)，2.02(d，J＝10.8Hz，2H)，1.78-1.63(m，3H)，1.06-1.01(m，2H)，0.31-0.25(m，2H)。

步骤B：N-[(3S，6R)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺和N- [(3R，6S))-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2- 氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

使用Chirlpak AD柱分离反式对映体，用60％(含有0.1％三氟乙酸的己烷)和40％异丙醇洗脱，得到最终产品。二者的MS都为529.3(M+1)。

实施例22

N-[(3S，6S和3R，6R)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

步骤A：(3S，6S和3R，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-6-({[4-(2-氧代-4- 苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯

在0℃，将三乙胺(0.010毫升，0.060mmol)加入到(2R，6R和2S，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(22毫克，0.061mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(12.3毫克，0.061mmol)的四氢呋喃(2.5毫升)溶液中。1小时后，加入三乙胺(0.030毫升，0.180mmol)、4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)氯化哌啶_(17.1毫克，0.061mmol)和二氯甲烷(2.5毫升)，并使该混合物升温至室温。4小时后，浓缩混合物，得到粗品化合物。MS 629(M+1)。

步骤B：N-[(3S，6S和6R，3R)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

将三氟乙酸(3毫升)加入到(3S，6S和3R，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-6-({[4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(38.4毫克，0.060mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。30分钟后，将混合物浓缩，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(3x)提取混合物，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱[99％二氯甲烷→95％二氯甲烷/[10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(18mg)。MS 529.3(M+1)。

实施例23

N-[(2S，6R)-4-(环丙基甲基)-1-甲基-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

将碳酸钾(5.8毫克，0.040mmol)加入到N-[(3R，6S)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(11.0毫克，0.021mmol)和碘代甲烷(3μL，0.040mmol)的丙酮(0.5毫升)溶液中。18小时后，将混合物浓缩。通过硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(4mg)。MS 543.3(M+1)。

实施例24

N-[(2S，6R)-1-苄基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

将碳酸钾(6.4毫克，0.05mmol)加入到N-[(3R，6S)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(12.2.0毫克，0.023mmol)和苄基溴(14μL，0.12mmol)的丙酮(0.5毫升)溶液中。18小时后，将混合物浓缩。通过硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(11mg)。MS 619.3(M+1)。

实施例25

N-[(2S，6R)-1-乙酰基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

将乙酰氯(2.1μL，0.03mmol)加入到N-[(3R，6S)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(16.9毫克，0.03mmol)和三乙胺(9μL，0.06mmol)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液中。30分钟后，将混合物浓缩。通过硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(17mg)。MS 571.3(M+1)。

实施例26

N-[(3R，7R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2- 氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

在0℃，将二异丙基乙基胺(0.020毫升，0.11mmol)和光气(0.06毫升，0.56mmol)加入到4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)氯化哌啶_(27毫克，0.111mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。30分钟后，真空浓缩混合物，并与二氯甲烷共沸(2x)，得到粗品胺。将二异丙基乙基胺(0.04毫升，0.22mmol)加入到该粗品胺和(3R，7R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮(28.7毫克，0.11mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，并将该混合物加热至回流。15分钟后，浓缩混合物，并通过硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(38mg)。MS 528.3(M+1)。

基本上按照实施例26的制备中列出的方法，制备表6中的实施例。

表6

实施例29

N-[(3R，6S)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(5- 氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺

在0℃，将三乙胺(0.006毫升，0.035mmol)加入到(3R，6S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(9毫克，0.035mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(7毫克，0.035mmol)的四氢呋喃(0.500毫升)溶液中。0.5小时后，加入二异丙基乙基胺(0.027毫升，0.14mmol)、5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐(9毫克，0.035mmol)和二氯甲烷(0.500毫升)，并将该混合物加热至回流。2小时后，浓缩混合物。通过反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物。MS 529.3(M+1)。

基本上按照实施例29的制备中列出的方法，制备表7中的实施例。

表7

实施例33

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮杂环庚烷- 3-基]-4-(2-氧代-4-苯基咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

在0℃，将三乙胺(0.012毫升，0.084mmol)加入到(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环庚烷-2-酮(25毫克，0.084mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(25毫克，0.126mmol)的四氢呋喃(1毫升)溶液中。0.5小时后，加入三乙胺(0.036毫升，0.252mmol)和4-苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(31毫克，0.126mmol)，并使该混合物升温至室温。1小时后，将混合物用水猝灭，用二氯甲烷提取，用1N NaOH溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0.5％甲醇/二氯甲烷→6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(11mg)。MS 570.3(M+1)。

实施例34

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮杂环庚烷- 3-基]-4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺

在0℃，将三乙胺(0.012毫升，0.084mmol)加入到(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环庚烷-2-酮(25毫克，0.084mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(25毫克，0.126mmol)的四氢呋喃(1毫升)溶液中。0.5小时后，加入三乙胺(0.036毫升，0.252mmol)和1-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮(23毫克，0.126mmol)，并使该混合物升温至室温。1小时后，将混合物用水猝灭，用乙酸乙酯提取，用1N NaOH溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0.5％甲醇/二氯甲烷→7％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(9mg)。MS508.2(M+1)。

实施例35

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷 -3-基]-4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)哌啶-1-甲酰胺

在0℃，将三乙胺(11.5毫克，0.104mmol)加入到(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮(32毫克，0.104mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(20毫克，0.104mmol)的四氢呋喃(1毫升)溶液中。0.5小时后，加入三乙胺(42毫克，0.416mmol)和4-哌啶-4-基哒嗪-3(2H)-酮(19毫克，0.104mmol)，并使该混合物升温至室温。1小时后，将混合物用水猝灭，用乙酸乙酯提取，用1N NaOH溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(1％甲醇/二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(30mg)。MS528.1999(M+1)。

尽管已经描述并参考其某些实施方案来说明了本发明，本领域技术人员将会理解，可以进行不背离本发明的精神和范围的各种修改、改变、改进、替代、删除或增加。例如，由于用如上所述本发明化合物对任一适应症进行治疗的哺乳动物的响应性的差异，除本文上面列出的具体剂量以外的有效剂量可能是适用的。

Claims

1.式I的化合物：

其中：

A是键，C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

B是(C(R²)₂)_n；

D是O；

R¹选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t) NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

u)NR¹⁰R¹¹，

v)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

w)O(CO)R⁴；

R²独立地选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；和，

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，

(iv)-C_3-6环烷基，

(v)-COR¹⁰

(vi)-CO₂R¹⁰，

(vii)-NR¹⁰R¹¹，

(viii)-SO₂R¹⁰，

(ix)-CONR¹⁰R¹¹，和

(x)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(b)-SO₂NR¹⁰R¹¹

(c)卤素，

(d)-SO₂R¹⁰，

(e)羟基，

(f)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，

(g)-CN，

(h)-COR¹⁰，

(i)-NR¹⁰R¹¹，

(j)-CONR¹⁰R¹¹，

(k)-CO₂R¹⁰，

(l)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(m)-O(CO)NR¹⁰R¹¹，

(n)-(NR⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，和

(o)氧代；

R¹⁰和R¹¹独立地选自：H，C_1-6烷基，(F)_pC_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，杂芳基和苄基，其为未取代的或被卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，其中R¹⁰和R¹¹可以连接在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴；

W是O，NR⁴或C(R⁴)₂；

X是C或S；

Y是O，(R⁴)₂，NCN，NSO₂CH₃，或NCONH₂，或当X是S时，Y是O₂；

R⁵独立地选自H和：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

3)C_1-6烷基，

4)C_3-6环烷基，

8)(F)_pC_1-3烷基，

9)卤素，

10)OR⁴，

11)O(CH₂)_sOR⁴，

12)CO₂R⁴，

13)(CO)NR¹⁰R¹¹，

14)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

15)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

16)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

17)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

18)SO₂NR¹⁰R¹¹，

19)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

20)S(O)_mR¹⁰，

21)CN，

22)NR¹⁰R¹¹，

23)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

24)O(CO)R⁴，

其中不是H的R⁵取代基的数目可以在零至三的范围；

G-J选自：N，C，C＝C(R⁵)，N-C(R⁵)₂，C＝N，C(R⁵)-C(R⁵)₂，C(R⁵)-N(R⁶)，N(R⁶)-N(R⁶)；

Q-T选自：C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，C(R⁵)＝C(R⁵)，N＝C(R⁵)，C(R⁵)＝N，N＝N，N和C(R⁵)₂-(C＝O)，N(R⁶)-(C＝O)，C(R⁵)₂-N(R⁶)；

R³独立地选自H，取代或未取代的C₁-C₃烷基，CN和CO₂R⁴；

p是0至2q+1，对于具有q个碳的取代基；

m是0、1或2；

n是0或1；

s是1、2或3；

及其药学可接受的盐和单一非对映体。

2.按照权利要求1的具有式Ia的化合物：

其中：

A是键，C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

B是(C(R²)₂)_n；

D是O；

n是0或1；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

3.按照权利要求1的具有式Ib的化合物：

其中：

A是键，C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

B是(C(R²)₂)_n；

n是0或1；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

4.按照权利要求1的具有式Ic的化合物：

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

5.按照权利要求1的具有式Id的化合物：

其中：

A是C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

6.按照权利要求1的具有式Ie的化合物：

其中：

A是C(R²)₂，O，S(O)_m或NR²；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

7.按照权利要求1的具有式Ia-Ie的化合物，其中：

R¹选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和

m)O(CO)R⁴；和

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

c)(F)_pC_1-3烷基，

d)卤素，

e)OR⁴，

f)CO₂R⁴，

g)(CO)NR¹⁰R¹¹，

h)SO₂NR¹⁰R¹¹，

i)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

j)S(O)_mR⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和，

m)O(CO)R⁴；

R²选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)S(O)_mR⁴，

l)CN，

m)NR¹⁰R¹¹，和

n)O(CO)R⁴；和

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

c)(F)_pC_1-3烷基，

d)卤素，

e)OR⁴，

f)CO₂R⁴，

g)(CO)NR¹⁰R¹¹，

h)SO₂NR¹⁰R¹¹，

i)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

j)S(O)_mR⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和

m)O(CO)R⁴；

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，

(iv)-C_3-6环烷基，

(v)-COR¹⁰，

(vi)-CO₂R¹⁰，

(vii)-NR¹⁰R¹¹，

(viii)-SO₂R¹⁰，

(ix)-CONR¹⁰R¹¹，和

(x)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(b)-SO₂NR¹⁰R¹¹，

(c)卤素，

(d)-SO₂R¹⁰，

(e)羟基，

(f)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，

(g)-CN，

(h)-COR¹⁰，

(i)-NR¹⁰R¹¹，

(j)-CONR¹⁰R¹¹，

(k)-CO₂R¹⁰，

(l)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(m)-O(CO)NR¹⁰R¹¹，

(n)-(NR⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，和

(o)氧代；

R¹⁰和R¹¹独立地选自：H，C_1-6烷基，(F)_pC_1-6烷基，C_3-6环烷基，芳基，杂芳基和苄基，其为未取代的或被卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，其中R¹⁰和R¹¹可以连接在一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自R⁴；

W是O，NR⁴或C(R⁴)₂；

G-J和Q-T选自下列组合：

G-J是N且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是N，且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)，

G-J是N，且Q-T是N＝C(R⁵)，

G-J是N，且Q-T是C(R⁵)＝N，

G-J是N，且Q-T是N＝N，

G-J是C＝C(R⁵)，且Q-T是N(R⁶)，

G-J是N，且Q-T是C(R⁵)₂-(C＝O)-，

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是C＝C(R⁵)且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)，

G-J是C＝C(R⁵)，且Q-T是C(R⁵)＝N，

G-J是C＝C(R⁵)，且Q-T是N＝C(R⁵)，

G-J是C＝N，且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)，

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-(C＝O)-，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是N(R⁶)-(C＝O)-，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-N(R⁶)，

G-J是C(R⁵)-N(R⁶)，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是N＝C(R⁵)，

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-N(R⁶)，

G-J是N-N(R⁶)，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，和

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是N＝C(R⁵)；

R⁵独立地选自H和：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

3)C_1-6烷基，

4)C_3-6环烷基，

8)(F)_pC_1-3烷基，

9)卤素，

10)OR⁴，

11)O(CH₂)_sOR⁴，

12)CO₂R⁴，

13)(CO)NR¹⁰R¹¹，

14)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

15)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

16)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

17)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

18)SO₂NR¹⁰R¹¹，

19)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

20)S(O)_mR¹⁰，

21)CN，

22)NR¹⁰R¹¹，

23)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

24)O(CO)R⁴，

其中不是H的R⁵取代基的数目可以在零至三的范围；

R³独立地选自H，取代或未取代的C₁-C₃烷基，CN和CO₂R⁴；

p是0至2q+1，对于具有q个碳的取代基；

m是0至2；

s是1至3；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

8.式II的化合物：

其中：

B独立地是(C(R²)₂)_n；

D是O；

R¹选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

R²独立地选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

或，在相邻碳原子上的独立的R²可以连接在一起形成选自下列的环：环戊烯基，环己烯基，苯基，萘基，噻吩基，噻唑基，噻唑啉基，_唑基，_唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡咯啉基，四氢吡啶基，呋喃基，二氢呋喃基和二氢吡喃基，

(a)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-3个取代基取代，其中取代基独立地选自：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，

(iv)-C_3-6环烷基，

(v)-COR¹⁰

(vi)-CO₂R¹⁰，

(vii)-NR¹⁰R¹¹

(viii)-SO₂R¹⁰，

(ix)-CONR¹⁰R¹¹，和

(x)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(b)-SO₂NR¹⁰R¹¹，

(c)卤素，

(d)-SO₂R¹⁰，

(e)羟基，

(f)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，

(g)-CN，

(h)-COR¹⁰，

(i)-NR¹⁰R¹¹，

(j)-CONR¹⁰R¹¹，

(k)-CO₂R¹⁰，

(l)-(NR¹⁰)CO₂R¹¹，

(m)-O(CO)NR¹⁰R¹¹，

(n)-(NR⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，和

(o)氧代；

W是O，NR⁴或C(R⁴)₂；

X是C或S；

Y是O，(R⁴)₂，NCN，NSO₂CH₃或NCONH₂，或当X是S时，Y是O₂；

R⁵独立地选自H和：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

3)C_1-6烷基，

4)C_3-6环烷基，

8)(F)_pC_1-3烷基，

9)卤素，

10)OR⁴，

11)O(CH₂)_sOR⁴，

12)CO₂R⁴，

13)(CO)NR¹⁰R¹¹，

14)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

15)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

16)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

17)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

18)SO₂NR¹⁰R¹¹，

19)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

20)S(O)_mR¹⁰，

21)CN，

22)NR¹⁰R¹¹，

23)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

24)O(CO)R⁴，

其中不是H的R⁵取代基的数目可以在零至三的范围；

R³独立地选自H，取代或未取代的C₁-C₃烷基，CN和CO₂R⁴；

p是0至2q+1，对于具有q个碳的取代基；

m是0，1或2；

n是0或1；

s是1、2或3；

及其药学可接受的盐和单一非对映体。

9.按照权利要求8的化合物，其中：

R¹选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和

m)O(CO)R⁴；和

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

c)(F)_pC_1-3烷基，

d)卤素，

e)OR⁴，

f)CO₂R⁴，

g)(CO)NR¹⁰R¹¹，

h)SO₂NR¹⁰R¹¹，

i)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

j)S(O)_mR⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和，

m)O(CO)R⁴；

R²选自：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)S(O)_mR⁴，

l)CN，

m)NR¹⁰R¹¹，和

n)O(CO)R⁴；和

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

c)(F)_pC_1-3烷基，

d)卤素，

e)OR⁴，

f)CO₂R⁴，

g)(CO)NR¹⁰R¹¹，

h)SO₂NR¹⁰R¹¹，

i)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

j)S(O)_mR⁴，

k)CN，

l)NR¹⁰R¹¹，和

m)O(CO)R⁴；

W是O，NR⁴或C(R⁴)₂；

G-J和Q-T选自下列组合：

G-J是N，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是N，且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)，

G-J是N，且Q-T是N＝C(R⁵)，

G-J是N，且Q-T是C(R⁵)＝N，

G-J是N，且Q-T是N＝N，

G-J是C＝C(R⁵)，且Q-T是N(R⁶)，

G-J是N，且Q-T是C(R⁵)₂-(C＝O)-，

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是C＝C(R⁵)且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)，

G-J是C＝C(R⁵)，且Q-T是C(R⁵)＝N，

G-J是C＝C(R⁵)，且Q-T是N＝C(R⁵)，

G-J是C＝N，且Q-T是C(R⁵)＝C(R⁵)，

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-(C＝O)-，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是N(R⁶)-(C＝O)-，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-N(R⁶)，

G-J是C(R⁵)-N(R⁶)，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，

G-J是C(R⁵)-C(R⁵)₂，且Q-T是N＝C(R⁵)，

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是C(R⁵)₂-N(R⁶)，

G-J是N-N(R⁶)，且Q-T是C(R⁵)₂-C(R⁵)₂，和

G-J是N-C(R⁵)₂，且Q-T是N＝C(R⁵)；

R⁵独立地选自H和：

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

v)O(CO)R⁴；

a)C_1-6烷基，

b)C_3-6环烷基，

f)(F)_pC_1-3烷基，

g)卤素，

h)OR⁴，

i)O(CH₂)_sOR⁴，

j)CO₂R⁴，

k)(CO)NR¹⁰R¹¹，

l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

p)SO₂NR¹⁰R¹¹，

q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

r)S(O)_mR¹⁰，

s)CN，

t)NR¹⁰R¹¹，

u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和

v)O(CO)R⁴；

3)C_1-6烷基，

4)C_3-6环烷基，

8)(F)_pC_1-3烷基，

9)卤素，

10)OR⁴，

11)O(CH₂)_sOR⁴，

12)CO₂R⁴，

13)(CO)NR¹⁰R¹¹，

14)O(CO)NR¹⁰R¹¹，

15)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，

16)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，

17)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，

18)SO₂NR¹⁰R¹¹，

19)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，

20)S(O)_mR¹⁰，

21)CN，

22)NR¹⁰R¹¹，

23)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和，

24)O(CO)R⁴，

其中不是H的R⁵取代基的数目可以在零至三的范围；

R³独立地选自H，取代或未取代的C₁-C₃烷基，CN和CO₂R⁴；

p是0至2q+1，对于具有q个碳的取代基；

m是0至2；

s是1至3；

及其药学可接受的盐和单一立体异构体。

10.选自下列的化合物：

及其药学可接受的盐和单一非对映体。

11.一种药物组合物，其包括惰性载体和权利要求1的化合物。

12.一种在哺乳动物中拮抗CGRP受体活性的方法，其包括给予有效量的权利要求1的化合物。

13.一种在需要的哺乳动物患者中治疗、控制、改善头痛、偏头痛或集束性头痛或降低头痛、偏头痛或集束性头痛危险的方法，包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。