CN101443323A - 取代的螺环cgrp受体拮抗剂 - Google Patents

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CN101443323A CNA2007800167648A CN200780016764A CN101443323A CN 101443323 A CN101443323 A CN 101443323A CN A2007800167648 A CNA2007800167648 A CN A2007800167648A CN 200780016764 A CN200780016764 A CN 200780016764A CN 101443323 A CN101443323 A CN 101443323A
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Abstract

式I化合物：I(其中变量A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、Re、Rf、RPG和Y如本文所定义)，所述式I化合物是CGRP受体拮抗剂，并且用于治疗或预防与CGRP有关的疾病，例如偏头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗与CGRP有关的疾病中的用途。

Description

取代的螺环CGRP受体拮抗剂
发明背景
CGRP(降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37个氨基酸的肽，其通过降钙素信使RNA的组织特异性交替加工而产生，并且广泛分布于中枢和外周神经系统。CGRP主要位于感觉传入神经元和中枢神经元，并介导包括血管舒张等的几种生物作用。CGRP以α-形式和β-形式表达，其中在大鼠和人中分别有一个和三个氨基酸改变。CGRP-α和CGRP-β显示类似的生物学特性。当从细胞中释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合而启动其生物反应，而这些受体主要与胸苷酸环化酶的激活相关。已经在一些组织和细胞包括脑、心血管、内皮和平滑肌组织中对CGRP受体进行了鉴定和药理学评价。
基于药理学性质，这些受体被分为至少两个表示为CGRP1和CGRP2的两个亚型。人α-CGRP-(8-37)，其为缺少七个N-末端氨基酸残基的CGRP片断，为CGRP1的选择性拮抗剂；然而CGRP的直链类似物二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)为CGRP2的选择性激动剂。CGRP是一种有效神经调节剂，其与脑血管疾病例如偏头痛和丛集性头痛的病理学有关。临床研究中发现，偏头痛发作期间颈静脉的CGRP水平升高(Goadsby et al.，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)，唾液中CGRP的水平在偏头痛患者发作时升高(Bellamy et al.，Headache，2006，46，24-33)，并且CGRP本身显示出激发偏头痛(Lassen et al.，Cephalalgia，2002，22，54-61)。在临床试验中，CGRP拮抗剂BIBN4096BS显示在治疗偏头痛的急性发作中有效(Olesen et al.，New Engl.J.Med.，2004，350，1104-1110)，并且其在对照组中能够预防由CGRP注入所诱导的头痛(Petersen et al.，Clin.Pharmacol.Ther.，2005，77，202-213)。
CGRP-介导的三叉神经血管系统的激活在偏头痛发病机理中可发挥关键作用。此外，CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，引起血管舒张加大，其被认为是在偏头痛发作期间头痛的主要原因(Lance，HeadachePathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉是硬脑膜的主要动脉，其受三叉神经结感觉纤维(其含有若干神经肽，包括CGRP)的神经支配。在猫中刺激三叉神经节能够引起CGRP水平升高，在人中刺激三叉神经系统能引起面部潮红和颈外动脉的CGRP水平升高(Goadsby etal.，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。在大鼠体内电刺激硬脑膜增加了硬脑膜中动脉的直径，该影响通过事先给予GCRP(8-37)(一种肽CGRP拮抗剂)而被阻碍(Williamson et al.，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节刺激引起的大鼠面部血流增加，可以被CGRP(8-37)抑制(Escort et al.，Brain Res.1995，669，93-99)。在狨猴体内电刺激三叉神经节导致面部血流的增加可被非肽类CGRP拮抗剂BIBN4096BS所阻碍(Doods et al.，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此可通过CGRP拮抗剂而减弱、预防或反转CGRP对血管的作用。
已证明CGRP-介导的大鼠硬脑膜中动脉血管舒张使得三叉神经核尾的神经元敏化(Williamson et al.，The CGRP Family：CalcitoninGene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，LandesBioscience，2000，245-247)。类似地，偏头痛期间硬脑膜血管的膨胀可以敏化三叉神经的神经元。某些偏头痛相关的症状包括颅外疼痛和面部异常性头痛可能为敏化三叉神经神经元的结果(Burstein et al.，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂对减轻、预防或反转神经元敏化的作用是有益的。
本发明化合物作为CGRP拮抗剂的能力使得其适合用于人和动物特别是人体内涉及CGRP的疾病的药物。这些病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，CurrOpin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson et al.，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina et al.，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu et al.，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al.，Pain，2000，86，163-175)；神经性炎症和炎症性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet et al.，ActaPhysiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon et al.，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May et al.Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh et al.，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰岛素依赖型糖尿病(Molina et al.，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病；炎症(Zhang et al.，Pain，2001，89，265)，关节炎，支气管超敏反应，哮喘(Foster et al.，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini et al.，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng et al.，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克，脓毒症(Beer et al.，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒断综合症(Salmon et al.，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；吗啡耐受(Menardet al.，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男女热潮红(Chen et al.，Lancet，1993，342，49；Spetz et al.，J.Urology，2001，166，1720-1723)；变应性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎，脑外伤，局部缺血，中风，癫痫和神经变性疾病(Rohrenbeck et al.，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti and Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)，神经性表皮发红、皮肤玫瑰红(skin rosaceousness)和红斑；耳鸣(Herzog et al.，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性肠病，肠应激综合征(Hoffmanet al.Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。特别重要的是头痛包括偏头痛和丛集性头痛的急性或预防性治疗。
本发明涉及可用作CGRP受体配体的化合物，特别是用作CGRP受体拮抗剂的化合物，它们的制备方法、它们的治疗用途、包含它们的药用组合物以及使用它们进行治疗的方法。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
Figure A200780016764D00581
(其中变量A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、Rc、Rf、RPG和Y如本文所定义)，所述式I化合物是CGRP受体拮抗剂，并且用于治疗或预防与CGRP有关的疾病，例如偏头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗与CGRP有关的疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及式I化合物：
Figure A200780016764D00591
其中：
A1选自：
(1)-O-，
(2)-S(O)v-，
(3)-Si(ORa)-C1-4烷基，其中烷基是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(4)-Si(C1-4烷基)2，其中各烷基独立地是未取代的或者被1-5个卤素-取代，
(5)-CR6R7-，
(6)-N(R8)-，
(7)-(C＝O)-，
(8)-C(R8)(Ra)-，
(9)-C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-，
(10)-C(N(Rb)(C＝O)Ra)(Ra)-，
(11)-C(N(Rb)(C＝O)ORa)(Ra)-，
(12)-CR10R11-，和
(13)-N(R11)-；
A2选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，和
(3)-(C＝O)-；
A3选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-N(R8)-，
(3)-CR10R11-，和
(4)-N(R11)-；
A4选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-(C＝O)-，
(3)-N(R8)-，
(4)-CR10R11-，
(5)-N(R11)-，和
(6)A2和A3之间的键；
Ea选自：
(1)-C(R5a)＝，
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝；
Eb选自：
(1)-C(R5b)＝，
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝；
Ec选自：
(1)-C(R5c)＝
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝；
Q选自：
O)-(C＝O)-，
(2)-SO2-，
(3)-SO-，和
(4)-C(Ra)2-；
R4选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-C3-6环烷基，
(c)-CF3，和
(d)-O-Ra，
(3)-C3-6环烷基，
(4)苄基，和
(5)苯基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)卤素，
(4)-ORa，和
(5)-CN；
R6和R7各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(iii)-ORa，
(iv)-NRbRc，
(v)-CN，和
(vi)氧代；
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-CF3，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(0)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(p)-C(＝O)Ra，
(3)-C3-8环烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个卤素取代，和
(d)-ORa，
(4)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(C＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-O-CO2Rd，
(m)-O-(C＝O)-NRbRc，
(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(o)-C(＝O)Ra，
(p)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(q)氧代；
(5)卤素，
(6)-ORa，
(7)-CN，
(8)-CO2Ra，
(9)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(10)-NRbRc，
(H)-C(＝O)NRbRc，和
(12)-O(C＝O)Ra；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子或原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、氮丙定基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷基和四氢噻吩基，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)-CO2Ra，
(v)-NRbRc，
(vi)-S(O)vRd，
(vii)-C(＝O)NRbRc，和
(viii)苯基，
(b)-C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基基团任选地与该环稠合，并且该C3-6环烷基基团是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)-CO2Ra，
(v)-NRbRc，
(vi)-S(O)vRd，
(vii)-C(＝O)NRbRc，和
(viii)苯基，
(c)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、咪唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻唑基和噁唑基，其中所述的苯基或杂环任选地与该环稠合，并且所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(iii)-ORa，
(iv)-CO2Ra，
(v)-O(C＝O)Ra，
(vi)-CN，
(vii)-NRbRc，
(viii)氧代，
(ix)-C(＝O)NRbRc，
(x)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(xi)-N(Rb)CO2Ra，
(xii)-O(Q＝O)NRbRc，和
(xiii)-S(O)vRd，
(d)-ORa，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)卤素，
(j)-NRbRc，
(k)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(1)-N(Rb)SO2Rd，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(p)-C(＝O)Ra，和
(q)氧代；
R8独立地选自：
(1)氢，
(2)-C(＝O)Ra，
(3)-CO2Ra，
(4)-S(＝O)Rd，
(5)-SO2Rd，
(6)-C(＝O)NRbRc，
(7)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(iv)-NRbRc，
(v)-C(＝O)Ra，
(vi)-CO2Ra，和
(vii)氧代，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-CF3，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(p)-C(＝O)Ra，
(8)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-ORa，和
(d)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
或者R7和R8与它们所连接的原子结合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或杂烷基-环，其任选含有选自N、O、和S的另外的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)苯基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa、CN、和-C(＝O)ORa，
(c)-ORa，和
(d)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
R10独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CN，
(d)苯基，和
(e)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
R11独立地选自：
苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基、氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、色满基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、异噁唑基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、环氧丙烷基、四氢噻喃基、和硫杂环丁烷基，其中R11是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：R12、R13、R14、R15a和R15b；
R12、R13、R14、R15a和R15b各自独立地选自：
(1)其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(e)-CO2Ra-，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-CF3，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(p)-C(＝O)Ra，
(2)-C1-6环烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(d)-ORa，和
(e)苯基，其是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述取代基各自独立地选自：
(i)-ORa，
(ii)卤素，
(iii)-CN，和
(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(3)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-O-CO2Rd，
(m)-O-(C＝O)-NRbRc，
(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(o)-C(＝O)Ra，和
(p)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(4)卤素，
(5)氧代，
(6)-ORa，
(7)-CN，
(8)-CO2Ra，
(9)-C(＝O)Ra，
(10)-NRbRc，
(11)-S(O)vRd，
(12)-C(＝O)NRbRc，
(13)-O-CO2Rd，
(14)-N(Rb)CO2Rd，
(15)-O-(C＝O)-NRbRc，
(16)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(17)-SO2NRbRc，
(18)-N(Rb)SO2Rd，
或者R15a和R15b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙定基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂环丁烷基和四氢噻吩基，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)-CO2Ra，
(v)-NRbRc，
(vi)-S(O)vRd，
(vii)-C(＝O)NRbRc，和
(viii)苯基，
(b)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(c)-ORa，
(d)卤素，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-O-CO2Rd，
(m)-O-(C＝O)-NRbRc，
(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(o)-C(＝O)Ra；
RPG独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(3)-CH2ORa，
(4)-CH2-O-CH2CH2Si(CH3)3，
(5)-CH2OP(＝O)(ORc)2，
(6)-(CH2)k-苯基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CN，和
(d)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
J独立地选自：
(1)＝C(R16a)-，
(2)-CR17R18-，
(3)-C(＝O)-，和
(4)-N(Rb)-；
Y独立地选自：
(1)＝C(R16b)-，
(2)-CR17R18-，
(3)-C(＝O)-，
(4)＝N-，和
(5)-N(R16b)-；
R17和R18各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-ORa，
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(C)-CN，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)-ORa，
(ii)卤素，
(iii)-CN，
(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(5)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(C)-ORa，
(d)硝基，
(e)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
或者R17和R18与它们所连接的原子结合形成4-、5-、或6-元的环，其任选地含有选自N、O、和S的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(d)苯基；
R16a和R16b各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噁唑基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-CN，和
(iv)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)苯基或杂环，其中杂环选自：咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噁唑基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(e)苯基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(4)卤素，
(5)-ORa，
(6)-CN，
(7)-CO2Ra，
(8)-NRbRc，和
(9)-C(＝O)NRbRc；
或者R16a和R16b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基和二氢噻喃基，该环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(I)-ORa，
(II)卤素，
(III)-CN，和
(IV)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素，
(v)-CO2Ra，
(vi)-NRbRc，
(vii)-S(O)vRd，
(viii)-C(＝O)NRbRc，
(ix)-N(Rb)CO2Ra，和
(x)-N(Rb)SO2Rd，
(b)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-CN，和
(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(c)卤素，
(d)-S(O)vRd，
(e)-ORa，
(f)-CN，
(g)-C(＝O)Ra，
(h)-NRbRc，
(i)-C(＝O)NRbRc，
(j)-CO2Ra，
(k)-(NRb)CO2Ra，
(1)-O-(C＝O)-NRbRc，
(m)-(NRb)-(C＝O)-NRbRc，
(n)氧化，
(o)氧代，和
(p)-(NRb)SO2Rd；
Ra独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-7个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(c)羟基，
(d)-CN，和
(e)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(iii)-CN，
(iv)硝基，
(v)羟基，和
(vi)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基，哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(d)硝基，
(e)羟基，和
(f)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(4)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
Rb和Rc独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-7个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CN，
(d)-CO2Ra，
(e)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iv)硝基，
(3)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(d)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(e)-CN，和
(f)-CO2Ra，
(4)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
或者Rb和Rc与它们所连接的氮结合形成4-、5-、或6-元环，其任选含有选自N、O、和S的另外的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，和
(c)-Ci＾烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(d)苯基；
Rd独立地选自：
(1)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CO2Ra，
(d)-CN，和
(e)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iv)硝基，
(2)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(d)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(e)-CN，和
(f)-CO2Ra，和
(3)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
Re和Rf独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)苯基，和
(4)苄基；
或者其中Re和Rf与它们所连接的原子结合形成3-、4-、5-、或6-元的环，其任选地含有选自N、O、和S的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(d)苯基；
m是1、2、或3；
n是1、2、或3；
v是0、1、或2；
k是0、1、或2；
和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明实施方案包括式Ia化合物：
Figure A200780016764D00791
其中A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、RPG和Y定义于本文；和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明另一实施方案包括式Ib化合物：
Figure A200780016764D00792
其中A1、A2、A3、J、Y、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、RPG、m和n定义于本文；和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明另一实施方案包括式Ic化合物：
Figure A200780016764D00793
其中A1、A2、A3、J、Y、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、m和n定义于本文；和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明另一实施方案包括式Id化合物：
Figure A200780016764D00801
其中A1、A2、A3、J、Y、Ea、Eb、Ec、R6、和R7定义于本文；和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明另一实施方案包括式Ie化合物：
Figure A200780016764D00802
其中A1、A2、A3、Ea、Eb、Ec、Rb、R6、和R7定义于本文；
和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明另一实施方案包括式If化合物：
Figure A200780016764D00803
其中A1、A2、A3、Ea、Eb、Ec、R6、R7、R17和R18定义于本文；和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明另一实施方案包括式Ig化合物：
Figure A200780016764D00811
其中A1、A2、A3、Ea、Eb、Ec、R6和R7定义于本文；和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
本发明另一实施方案包括式Ih化合物：
Figure A200780016764D00812
其中A1、Ea、Eb、Ec、R6、R7、R10和R11定义于本文；和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
在本发明的实施方案中，A1独立地选自：
(1)-O-，
(2)-S(O)v，
(3)-Si(ORa)(-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素)-取代，
(4)-Si(-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素)2-取代，
(5)-CR6R7-，
(6)-N(R8)-，
(7)-(C＝O)-，
(8)-C(R8)(Ra)-，
(9)-C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-，
(10)-C(N(Rb)(C＝O)Ra)(Ra)-，
(11)-C(N(Rb)(C＝O)ORa)(Ra)-，
(12)-CR10R11-，和
(13)-N(R11)-，其中v、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、R10和R11定义于本文。
在本发明的实施方案中，A1独立地选自：
(1)-O-，
(2)-S(O)v-，
(3)-CR6R7-，
(4)-N(R8)-，
(5)-C(N(Rb)(C＝O)ORa)(Ra)-，
(6)-(C＝O)-，和
(7)-N(R11)-，其中v、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc和R11定义于本文。
在本发明的实施方案中，A1是-O-。
在本发明的实施方案中，A1是-S(O)v-，其中v定义于本文。
在本发明的实施方案中，A1是-CR6R7-，其中R6和R7定义于本文。
在本发明的实施方案中，A1是CH2。
在本发明的实施方案中，A1是-N(R8)-，其中R8定义于本文。
在本发明的实施方案中，A1是-NH-。
在本发明的实施方案中，A1是-C(ORa)H-，其中Ra定义于本文。
在本发明的实施方案中，A1是-C(＝O)-。
在本发明的实施方案中，A1是-C(NRbRc)H-，其中Rb和Rc定义于本文。
在本发明的实施方案中，A1是-C(N(Rb)(C＝O)ORa)H-，其中Ra和Rb定义于本文。
在本发明的实施方案中，A2独立地选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，和
(3)-(C＝O)-，其中R6、R7、R10和R11定义于本文。
在本发明的实施方案中，A2是-CR6R7-，其中R6和R7定义于本文。
在本发明的实施方案中，A2是-CH2-。
在本发明的实施方案中，A2是-(C＝O)-。
在本发明的实施方案中，A3独立地选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，和
(3)-N(R11)-，其中R6、R7、R10和R11定义于本文。
在本发明的实施方案中，A3是-CR6R7-，其中R6和R7定义于本文。
在本发明的实施方案中，A3是-CR10R11-，其中R10和R11定义于本文。
在本发明的实施方案中，A4独立地选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，
(3)-N(R11)-，
(4)-N(R8)-，和
(4)A2和A3之间的键，其中R6、R7、R8、R10和R11定义于本文。
在本发明的实施方案中，A4是CH2。
在本发明的实施方案中，A4是A2和A3之间的键。
在本发明的实施方案中，Ea独立地选自：
(1)-C(R5a)＝
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝，其中R5a定义于本文。
在本发明的实施方案中，Ea是-C(R5a)＝，其中R5a定义于本文。
在本发明的实施方案中，Ea是-C(H)＝。
在本发明的实施方案中，Ea是-N＝。
在本发明的实施方案中，Eb独立地选自：
(1)-C(R5b)＝，
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝，其中R5b定义于本文。
在本发明的实施方案中，Eb是-C(R5b)＝，其中R5b定义于本文。
在本发明的实施方案中，Eb是-C(H)＝。
在本发明的实施方案中，Eb是-N＝。
在本发明的实施方案中，Ec独立地选自：
(1)-C(R5c)＝
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝，其中R5c定义于本文。
在本发明的实施方案中，Ec是-C(R5c)＝，其中R5c定义于本文。
在本发明的实施方案中，Ec是-C(H)＝。
在本发明的实施方案中，Ec是-N＝。
在本发明的实施方案中，Q是-(C＝O)-。
在本发明的实施方案中，R4选自：氢和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
在本发明的实施方案中，R4是氢。
在本发明的实施方案中，R5a、R5b和R5c独立地选自：氢、卤素、和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
在本发明的实施方案中，R5a、R5b和R5c独立地选自：氢和卤素。
在本发明的实施方案中，R5a、R5b和R5c是氢。
在本发明的实施方案中，R6和R7独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、苯基、和-ORa，
(3)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代，
(4)苯基或杂环，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，其中杂环定义于本文，
(5)卤素，
(6)-ORa，
(7)-NRbRc，和
(8)-O(C＝O)Ra，其中Ra、Rb和Rc定义于本文。
在本发明的实施方案中，R6和R7独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代，
(3)苯基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，和
(4)卤素，
(5)-ORa，和
(6)-NRbRc，其中Ra、Rb和Rc定义于本文。
在本发明的实施方案中，R6和R7独立地选自：氢、OH和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
在本发明的实施方案中，R6和R7独立地选自：氢、-NRbRc和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代，其中Rb和Rc定义于本文。
在本发明的实施方案中，R6和R7独立地选自：氢、-NH2和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
在本发明的实施方案中，R6和R7独立地选自：氢和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
在本发明的实施方案中，R6和R7是乙基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
在本发明的实施方案中，R6和R7是甲基，其是未取代的或者被1-3个氟取代。
在本发明的实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子或原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，该环是未取代的或者被1-6个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、-ORa、和苯基，
(2)-C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基基团任选地与该环稠合，并且该C3-6环烷基基团是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa、和苯基，
(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，其中所述的苯基或杂环任选地与该环稠合，并且该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa，并且其是未取代的或者被1-5个氟取代，
(4)卤素，
(5)氧代，
(6)-CO2Ra，和
(7)-C(＝O)Ra，
其中Ra定义于本文。
在本发明的实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子或原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、二氧戊环基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、四氢吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，该环是未取代的或者被1-6个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、和-ORa，
(2)苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基任选地与所述的环稠合，并且该苯基或吡啶基是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa、和-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代，
(3)卤素，和
(4)-CO2Ra，
其中Ra定义于本文。
在本发明的实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子或原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，该环是未取代的或者被1-6个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个卤素取代，
(2)苯基，其中该苯基任选地与所述的环稠合，并且该苯基是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa、和-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个氟取代，和
(3)卤素，
其中Ra定义于本文。
在本发明的实施方案中，R8选自：氢、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Rd、和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代，其中Ra和Rd定义于本文。
在本发明的实施方案中，R8选自：氢、和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
在本发明的实施方案中，R8是氢。
在本发明的实施方案中，R8是甲基。
在本发明的实施方案中，R8和R7与它们所连接的原子结合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或杂烷基-环，其任选含有选自N、O、和S的另外的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)卤素，
(2)苯基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa、CN、和-C(＝O)ORa，
(3)-ORa，和
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，其中Ra定义于本文。
在本发明的实施方案中，R10选自：氢、和-C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代。
在本发明的实施方案中，R10是氢。
在本发明的实施方案中，R11独立地选自：
苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基、氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、色满基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、异噁唑基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、环氧丙烷基、四氢噻喃基、和硫杂环丁烷基，其中R11是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：R12、R13、R14、R15a和R15b，其中R12、R13、R14、R15a和R15b定义于本文。
在本发明的实施方案中，R11独立地选自：
苯基、呋喃基、吡嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、三唑基、和异噁唑基，其中R11是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：R12、R13、R14、R15a和R15b，其中R12、R13、R14、R15a和R15b定义于本文。
在本发明的实施方案中，R11独立地选自：
苯基、吡啶基、和噻吩基，其中R11是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：R12、R13、R14、R15a和R15b，其中R12、R13、R14、R15a和R15b定义于本文。
在本发明的实施方案中，R11是苯基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：R12、R13、R14、R15a和R15b，其中R12、R13、R14、R15a和R15b定义于本文。
在本发明的实施方案中，RPG选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个卤素取代，
(3)-CH2ORa，和
(4)-CH2-O-CH2CH2Si(CH3)3，
(5)-CH2OP(＝O)(ORc)2，
其中Ra和Rc定义于本文。
在本发明的实施方案中，RPG选自：氢和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个卤素取代。
在本发明的实施方案中，RPG是甲基。
在本发明的实施方案中，KPG是氢。
在本发明的实施方案中，J是＝C(R16a)-、-CR17R18-或-N(Rb)，其中R16a、R17、R18和Rb定义于本文。
在本发明的实施方案中，J是＝C(R16a)-，其中R16a定义于本文。
在本发明的实施方案中，J是-CR17R18-，其中R17和R18定义于本文。
在本发明的实施方案中，J是-CH2-。
在本发明的实施方案中，J是-N(Rb)-，其中Rb定义于本文。
在本发明的实施方案中，J是-N(CH3)-。
在本发明的实施方案中，Y是＝C(R16b)-、-CR17R18-或-C(＝O)-，其中R16b、R17和R18定义于本文。
在本发明的实施方案中，Y是＝C(R16b)-，其中R16b定义于本文。
在本发明的实施方案中，Y是-C(＝O)-。
在本发明的实施方案中，R16a和R16b独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa、-C3-6环烷基、和苯基，
(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噁唑基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：-C1-4烷基其是未取代的或者被1-3个卤素取代、-ORa、和卤素，
(4)卤素，
(5)ORa，和
(6)-NRbRc，其中Ra、Rb和Rc定义于本文。
在本发明的实施方案中，R16a和R16b独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个氟取代，和
(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噁唑基和吗啉基。
在本发明的实施方案中，R16a和R16b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、和噻吩基，该环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa、-CO2Ra、-NRbRc、和CONRbRc，
(2)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa和-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个氟取代，
(3)卤素，
(4)ORa，
(5)-CN，
(6)-NRbRc，
(7)CONRbRc，和
(8)氧代，其中Ra、Rb和Rc定义于本文。
在本发明的实施方案中，R16a和R16b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：苯基、吡啶基、和嘧啶基，该环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa和-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个氟取代，其中Ra定义于本文。
在本发明的实施方案中，R16a和R16b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：吡啶基、和嘧啶基。
在本发明的实施方案中，m是1。
在本发明的实施方案中，n是1。
在本发明的实施方案中，n是2。
应当理解，在一个或多个上述结构或子结构列举了具有相同名称的多个取代基的情况下，各变量与各相似命名的变量可相同也可不同。例如，如果R8在式I的实施方案中被引用了数次，式I中R8的每种情况可独立地为R8定义下的任何子结构。本发明并不限于这样的结构和子结构，即对于给定结果时各个R8必需相同。对于任何在结构或者亚结构中出现多次的变量同样如此。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，因此本发明化合物可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式存在。根据该分子上各种取代基的性质，可存在其它的不对称中心。各不对称中心将独立地形成两个光学异构体且意图在本发明范围内包括所有可能的光学异构体和非对映体，其为混合物或是纯的或部分纯的化合物。该本发明意在包括这些化合物的所有异构体形式。
本文所述一些化合物包含烯属双键，且除非特别说明，意在包括E和Z几何异构体。
本发明包括式I化合物，该式I化合物中一个或多个氢原子被氘代替。
式I中定义的化合物的互变异构体也包括在本发明的范围内。例如包括羰基—CH2C(＝O)-基团(酮式)的化合物可经互变异构化形成羟基—CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。酮式和烯醇式均包括在本发明范围内。
本领域人员已知通过适当修改本文公开的方法可完成这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可以通过晶状产物或晶状中间体的X-射线晶体衍射法测定，如果必要的话，使用包含一个已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。
如果需要，可分离该化合物的外消旋混合物从而分离出各个对映体。可通过本领域已知的方法进行该分离，比如与将化合物的外消旋混合物与对映纯化合物偶合从而形成非对映体混合物，接着通过标准方法比如分级结晶或色谱分离法分离各非对映体。偶合反应通常使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解附加的手性残基将非对映衍生物转变成纯的对映体。通过利用手性固定相的色谱法还可分离该化合物的外消旋混合物，其方法为本领域所熟知。
或者，通过使用已知构型的光学纯起始物或试剂经本领域公知的方法进行立体选择性合成可以获得化合物的任一对映体。
正如本领域熟练技术人员应当理解的是，并非全部所述R6和R7取代基均能够形成环结构。并且，即便是那些能够形成环的取代基也可能形成或不形成环结构。
本领域熟练技术人员还应当理解的是，此处使用的术语卤代(halo)或卤素将包括氟、氯、溴和碘。
此处使用的“烷基”是指没有碳-碳双键或三键的直链、支链和环状结构。因此C1-6烷基的定义为具有1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链排列的基团，因此C1-6烷基特别包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”为部分或全部形成三个或三个以上原子的环的烷基。C0或C0烷基的定义为相同存在直接的共价键。
术语“烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的指定数目碳原子的直链或支链结构，以及所述直链和支链结构的组合，其中氢可以被另外的碳-碳双键替代。C2-6烯基，例如，包括乙烯基、丙酰基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的指定数目碳原子的直链或支链结构，以及所述直链和支链结构的组合。因此，C2-6炔基定义为在直链或支链排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的基团，这样C2-6炔基具体包括2-己炔基和2-戊炔基。
在此使用的“芳基”意指任何稳定的单环或者双环碳环，其在各环中有最高达7个原子，其中至少一个环是芳香环。此类芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或者联苯基。
在此使用的术语“杂环”或“杂环的”，除非另有指明，表示饱和或者不饱和的稳定的4-至8-元单环或者稳定的8-至12-元双环杂环系统，并且其由碳原子和1-6个选自N、O、S、P和Si的杂原子组成，并且其中氮、硫和磷杂原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括任何上述杂环与苯环稠合的任何二环基团。所述杂环可以连接在任何导致形成稳定结构的杂原子或者碳原子上。此类杂环基团的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、苯并二氢吡喃、二氢呋喃、二氢吡喃、二氧六环、二氧戊环、六氢氮杂
Figure A200780016764D00921
咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氢吲哚、异苯并二氢吡喃、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、吗啉酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、2-氧代六氢氮杂
Figure A200780016764D00922
2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、二氢化吡唑、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、硫代吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉及其N-氧化物。
在此使用的术语“杂芳基”，除非另有指明，表示含有芳环的稳定的5-至7-元单环或者稳定的9-至10-元稠合二环杂环系统，其中任何环可以是饱和环(比如哌啶基)、部分饱和或者不饱和环(比如吡啶基)，并且其由碳原子和1至今个选自N、O、S、P和Si的杂原子组成，并且其中氮、硫和磷杂原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括任何上述杂环与苯环稠合的任何二环基团。所述杂环可以连接在任何导致形成稳定结构的杂原子或者碳原子上。此类杂芳基的实例包括，但不限于，苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。
术语“烷氧基”，如在C1-C6烷氧基中，意指包括1至6个碳原子的直链、支链和环状的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己基氧基等。
此处使用的术语“药学上可接受的”用于本文是指在合理的医学诊断范围内适用于接触人体组织和动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题和并发症且具有合理的利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
此处使用的“药学上可接受的盐”是指母体化合物通过产生酸式盐或碱式盐而改性的衍生物。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物与例如无毒的无机酸或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括例如下列无机酸衍生的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由例如下列有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
当本发明化合物为碱性时，那么盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在本发明的一个方面，盐为下列酸的盐：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解的是，此处使用的式I化合物还包括药学上可接受的盐。
使用实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。本发明范围内的特定化合物包括选自下面实施例中公开的化合物及其药学上可接受的盐以及其各非对映体。
本发明化合物可用于在需要这种拮抗的患者例如哺乳动物中拮抗CGRP受体的方法，所述方法包括给予有效量的化合物。本发明涉及此处公开的化合物用作CGRP受体拮抗剂的应用。除了灵长目动物尤其是人类外，其它各种哺乳动物也可根据本发明方法进行治疗。
本发明另一实施方案涉及治疗、控制、缓解患者涉及CGRP受体的疾病或病症或降低其风险的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的作为CGRP受体拮抗剂的化合物。
本发明还涉及用于制备拮抗人和动物体内CGRP受体活性的药物的方法，所述方法包括将本发明化合物与药用载体或稀释剂进行混合。
用本发明方法进行治疗的对象通常是需要拮抗CGRP受体活性的哺乳动物，例如人(男性或女性)。术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的上述化合物在组织、系统、动物或人中引发生物反应或药物反应的量。此处使用的术语“治疗”是指治疗和预防或预防性治疗上述病症，对于易患上述疾病或病症的患者尤其如此。
此处使用的术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。此术语用于药物组合物时，是指包括含活性成分和形成载体的惰性成分的产品；以及直接或间接地这样产生的任何产品：任意两种或两种以上成分组合、复合或聚集，或者一种或多种组分解离形，或者一种或多种组分的反应或相互作用的其它类型。因此，本发明药物组合物包括将本发明化合物和药物可接受的载体混合形成的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与该制剂的其它成分相容，且不能对其接受者有害。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，此类前药会是本发明化合物的官能化衍生物，其容易在体内转变成需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”或“给予”化合物将包括用特别公开的化合物治疗描述的各种病况，或者用未特别公开的化合物但此化合物在给予所述患者之后在体内转化成该特别的化合物治疗描述的各种病况。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法例如描述在＂Design ofProdrugs，＂ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。这些化合物的代谢物包括本发明化合物导入生物环境中后产生的活性种类。
可通过本领域已知的方法证明本发明化合物作为CGRP受体活性拮抗剂的作用。对125I-CGRP与受体结合的抑制作用和CGRP受体的功能性拮抗作用测定如下：
天然受体结合测定：在SK-N-MC细胞膜中进行125I-CGRP与受体的结合，试验方法基本上参见(Edvinsson et al.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简而言之，将细胞膜(25微克)在含有10pM 125I-CGRP和拮抗剂的1毫升结合缓冲液[10mM HEPES，pH 7.4、5mM MgCl2和0.2％牛血清蛋白(BSA)]中培养。在室温下培养3小时后，经GFB玻璃纤维滤板(PerkinElmer)过滤终止测定，该板已经用0.5％聚乙烯亚胺封闭3小时。过滤物用冰冷的测定缓冲液(10mM HEPES、pH 7.4和5mM MgCl2)洗涤3次，然后将板风干。加入闪烁液(50微升)，用Topcount(PackardInstrument)对放射性进行计数。用Prism进行数据分析，用Cheng-Prusoff公式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)求出Ki。
重组受体：将人CL受体(Genbank登记号L76380)作为5′NheI和3′Pmel片断亚克隆到表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)中。将人RAMP1(Genbank登记号AJ001014)作为5′NheI和3′NotI片断亚克隆到表达载体pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)中。将HEK293细胞(人胚肾细胞；ATCC#CRL-1573)在含有4.5克/升葡萄糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷胺酰胺并补充10％胎牛血清(FBS)、100单位/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的DMEM中于37℃和湿度95％下进行培养。细胞用含有0.25％胰蛋白酶和0.1％ EDTA的HBSS处理进行传代培养。在75cm2烧瓶中，用10微克DNA和30微克Lipofectamine 2000(Invitrogen)共转染产生稳定的细胞系子代。将CL受体和RAMP1表达构建体以等量共转染。转染后24小时，稀释细胞，第二天加入选性培养基(生长培养基+300微克/毫升潮霉素和1微克/毫升嘌呤霉素)。利用FACS vantageSE(Becton Dickinson)，通过单细胞沉淀产生克隆细胞系。将生长培养基调节至150微克/毫升潮霉素和0.5微克/毫升嘌呤霉素以供细胞增殖用。
重组受体结合测定：将表达重组人CL受体/RAMP1的细胞用PBS洗涤，在含有50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)的收获缓冲液中收获。将细胞悬液用实验室匀浆器破碎，以48000克离心分离细胞膜。将颗粒再悬浮于加有250mM蔗糖的收获缓冲液中，在-70℃储存。
对于结合测定，将20微克细胞膜在含有10pM 125I-hCGRP(GEHealthcare)和拮抗剂的1毫升结合缓冲液(10mM HEPES、pH 7.4、5mMMgCl2和0.2％ BSA)中于室温培养3小时。经96孔GFB玻璃纤维滤板(PerkinElmer)过滤终止测定，该板已经用0.05％聚乙烯亚胺封闭。过滤物用冰冷的测定缓冲液(10mM HEPES，pH 7.4和5mM MgCl2)洗涤3次。加入闪烁液，用Topcount(Packard)对放射性进行计数。测定非特异性结合，运用非线性最小二乘法拟合结合的CPM数据求出的表观解离常数(Ki)，并运用下面的方程进行数据分析：
Figure A200780016764D00951
其中Y为结合CPM的观测值，Ymax为总结合计数，Ymin为非特异性结合计数，(Ymax—Ymin)为特异性结合计数，％Imax为最大抑制百分率，％Imin为最小抑制百分率，放射标记为探针，Kd为热饱和试验测定的放射配体与受体的表观解离常数。
重组受体功能测定：将细胞以85000细胞/孔接种于完全生长培养基的96孔聚-D-赖氨酸包被的板(Corning)中，大约培养19小时后进行测定。细胞用PBS洗涤，然后与抑制剂一起在含有L-谷胺酰胺和1克/升BSA的Cellgro完全无血清-无/低-蛋白培养基(Mediatech，Inc.)中于37℃和湿度95％下培养30分钟。将异丁基甲基黄嘌呤以300μM的浓度加入到细胞中，于37℃培养30分针。将人α-CGRP以0.3nM的浓度加入到细胞中，于37℃培养5分钟。α-CGRP刺激后，细胞用PBS洗涤，根据生产商推荐的方案，用两步测定法进行cAMP测定(cAMP SPA直接筛选测定系统；RPA 559；GE Healthcare)。绘制剂量反应曲线，通过方程y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定义的四参数逻辑拟合求出IC50值，其中y＝反应，x＝剂量，a＝最大反应，d＝最小反应，c＝拐点，b＝斜率.
尤其是，在上述测定中，下列实施例化合物具有作为CGRP受体拮抗剂的活性，总的来讲，其Ki或IC50值小于约50μM。结果表明，所述化合物的内在活性可用作CGRP受体的拮抗剂。
本发明化合物作为CGRP拮抗剂的能力使得它们适用作用于人和动物特别是人体内涉及CGRP的病症的药物。
本发明化合物在治疗、预防、改善、控制一种或多种下列病情或疾病或者减轻其危险中有效：头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经源性炎症和炎症性疼痛；神经性疼痛；眼睛疼痛；牙齿疼痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；支气管高反应性，哮喘；休克；脓毒症；阿片戒断综合症；吗啡耐受；男性和女性的热潮红；过敏性皮炎；牛皮癣；脑炎；脑外伤；癫痫症；神经变性疾病；皮肤病；神经源性表皮发红，皮肤玫瑰红和红斑；炎症性肠病，过敏性肠综合征，膀胱炎；以及可通过拮抗CGRP受体得以治疗或预防的其它病情。特别重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
目标化合物还适用于预防、治疗、控制、改善本文所述疾病、失调和病症或减轻其危险的方法。
目标化合物还适用于与其它药物联合以治疗、控制、改善上述疾病、失调和病症或者减轻其危险的方法。
本发明化合物可以与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、缓解对式I化合物或其它药物的治疗有效的疾病或病症或降低其危险，所述联合给药比任一药物单独使用更加安全有效。这样的其它药物可以与式I化合物通过某一途径以其常用量同时或顺序给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选在单位剂型中含有这种其它药物和式I化合物的药物组合物。然而，联合治疗还可包括式I化合物和一种或多种其它药物以不同重叠方案用药的疗法。当与一种或多种其它活性成分联合使用时，还应当考虑以低于各自单独使用的剂量使用本发明化合物和其它活性成分。因此，本发明药物组合物除包括式I化合物外，还包括一种或多种其它活性成分。
例如，本发明化合物可以与以下药物联用：抗偏头痛药，例如麦角胺和二氢麦角胺，或其它5-羟色胺激动剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦，5-HT1D激动剂例如PNU-142633以及5-HT1F激动剂例如LY334370；环加氧酶抑制剂，例如选择性环加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕雷考昔；非甾体抗炎药或细胞因子-抑制性抗炎药，例如与下列化合物联用，例如布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟灭酸、托芬那酸、双氯芬酸、噁丙嗪、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁关酮、替尼达普、依那西普、托美丁、保泰松、羟布宗、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等等；或促糖皮质激素类。同样，本发明化合物可以与以下药物联合用药：镇痛药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵(acetylmethadol)、丁丙诺啡或吗啡。
此外，本发明化合物可以与以下药物联用：白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦(aprepitant)；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片激动剂，例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧化酶抑制剂，例如5-脂氧化酶抑制剂；α-受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香草素受体拮抗剂；肾素抑制剂；粒酶B抑制剂；P物质拮抗剂；内皮素拮抗剂；去甲肾上腺素前体；抗焦虑药，例如安定、阿普唑仑、甲氨二氮
Figure A200780016764D0097101109QIETU
和氯氮
Figure A200780016764D0097101109QIETU
盐；5-羟色胺5HT2受体拮抗剂；阿片样物质激动剂，例如可待因、氢可酮、曲马多、右旋丙氧芬和febtanyl；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂，包括烟碱；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰；抗抑郁药，例如阿米替林、去甲替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、文拉法辛、多塞平、普罗替林、地昔帕明、三甲丙咪嗪或丙咪嗪；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂。
另外，本发明化合物还可与以下药物联用：间歇连接抑制剂；神经元钙通道阻断剂，例如civamide；AMPA/KA拮抗剂，例如LY293558；σ受体激动剂；和维生素B2。
另外，本发明化合物可以与以下药物联用：不是麦角胺和二氢麦角胺的麦角类生物碱，例如麦角新碱、麦角新碱、甲基麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角科尔宁、双氢麦角汀、二氢麦角隐亭、二氢-α-麦角隐亭碱、二氢-β-麦角隐亭碱、麦角毒碱、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭碱、α-麦角隐亭碱、β-麦角隐亭碱、麦角生碱、麦角甾烷(ergostane)、溴隐亭或甲基麦角新碱。
此外，本发明化合物可与以下药物联用：β-肾上腺素能拮抗剂，例如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或纳多洛尔等等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻断剂，例如氟桂利嗪、地尔硫
Figure A200780016764D0097101109QIETU
、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神安定药，例如奥氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗惊厥药，例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普加巴林或双丙戊酸钠；抗高血压药，例如血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan，medoxomil)、坎地沙坦和坎地沙坦西酯，血管紧张素I拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂，例如赖诺普利、依那普利、卡托普利、贝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或肉毒毒素A型或B型。
本化合物可与下列药物联合：增效剂比如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲基硅油，氢氧化铝或镁；减充血药，例如羟甲唑啉、肾上腺素，萘甲唑啉、赛洛唑啉、环己丙甲胺或左脱氧麻黄碱；止咳药，例如卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿剂；胃肠蠕动促进剂，例如甲氧氯普胺或多潘立酮；以及镇静或非镇静性抗组胺剂，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或伪麻黄碱。本发明化合物也可与止吐药联用。
在特别优选的实施方案中，本化合物与下列药物相联合：抗偏头痛药，比如麦角胺或二氢麦角胺；5-HT1激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，特别是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦、阿维曲普坦和利扎曲坦，以及其它5-羟色胺激动剂；以及环加氧酶抑制剂，比如选择性环加氧酶-2抑制剂，特别是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或paracoxib。
上述联合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联合，还包括与两种或多种其它活性化合物的联合。同样地，本发明化合物可用于与其它药物相联合，这些药物用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物所适用的疾病或病情或者减轻其危险。这类其它药物可与本发明化合物通过某一途径以其常用量同时或顺序给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还包含此类其它药物的药物组合物。因此，本发明药物组合物除包括本发明化合物外，还包含一种或多种其它活性组分。
本发明化合物与其它活性成分的重量比可以变化，并且将会取决于每种成分的有效剂量。通常，应当使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药物联用时，本发明化合物与另一种药物的重量比通常为约1000:1至约1:1000，或约200:1至约1:200。本发明化合物与其它活性成分的联合药物通常也在上述范围之内，但每种情况下，均应当使用每种活性成分的有效剂量。
在这样的联合药物中，本发明化合物和其它活性剂可以分别或者一起给药。另外，可以通过相同或不同给药途径在给药其它药物之前给药一种药物，或同时给药，或顺序给药。
本发明化合物可通过以下给药途径给药：口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径，并且可以单独或一起配制成适于各种给药途径的合适剂量单位制剂，其包含常规无毒的药物可接受的载体、辅料或赋形剂。本发明化合物除治疗温血动物外，还有效用于治疗人。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地存在于剂量单位形式中并可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括使得活性成分与包含一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，使得活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且密切地结合从而制备药物组合物，然后，如果必要的话，使该产品成形为该所需的制剂。在该药物组合物中包括的活性化合物的量足以对于疾病过程或病情产生预期效果。如本文所用，术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。
包含该活性成分的药物组合物可以是适合口服的形式，例如，作为片剂、锭剂、糖锭剂、水或油悬浮液、可分散性粉末或颗粒剂、乳剂、溶液、硬或软胶囊，或者糖浆或酏剂。设计用于口服的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，且该组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上精美可口的制剂。片剂包含活性成分与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性的稀释剂比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂例如淀粉，明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。该片剂可以不包衣或他们可以通过已知工艺包衣从而延迟崩解并在胃肠道吸收，由此提供在较长时间内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如硬脂酸单甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的方法包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。口服片剂还可配制成速释片，比如速融片剂或干胶片，快速溶解片或快速溶解薄膜。
口服制剂还可以是硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者是软胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液包含活性物质与适合制备水悬浮液的赋形剂的混合物。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与脂肪酸和已糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和已糖醇酸酐衍生的偏酯缩合产物，例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯。水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂比如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者矿物油比如液体石蜡中，从而配制油悬浮液。该油悬浮液可以包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上述的甜味剂和调味剂从而提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂比如抗坏血酸保存这些组合物。
可分散性粉末和颗粒剂通过添加水适于制备水悬浮液，提供了活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。上面已举例说明了合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂。还可存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油或者矿物油例如液体石蜡或者其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂例如黄豆、卵磷脂，来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯例如单油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。该乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂还可包含湿润剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
该药物组合物可以形成无菌的可注射水或油(oleagenous)悬浮液形式。可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂以及上述悬浮剂配制该悬浮液。该无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如是1，3-丁二醇溶液。可采用的可接受赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发性油类通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可应用任何温和的非挥发性油包括合成的单-或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中可应用脂肪酸例如油酸。
本发明化合物还以以栓剂的形式经直肠给予药物。可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂制备这些组合物，其中赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下是液体并由此将在直肠中熔化从而释放药物。这些材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，使用包含本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等等。类似地，透皮贴片也可用于局部给药。
本发明的药物组合物及方法还可包含本文提到的其它治疗活性化合物，这些化合物通常适用于治疗上述的病理学症状。
治疗、预防、控制、改善需要拮抗CGRP受体活性的病症或减少其危险时，适当的剂量水平通常为大约0.01至500mg每公斤患者体重每天，其可以以单剂量或多剂量给药。合适的剂量水平可为约0.01至250mg/kg/天，约0.05至100mg/kg/天，或约0.1至50mg/kg/天。在此范围内，剂量可为0.05至0.5、0.5至5或者5至50mg/kg/天。对于口服给药，组合物可以以含有1.0至1000毫克活性组分的片剂的形式提供，根据待治疗患者的症状调节剂量，具体为1.0、5.0、10.0、15.0.20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0克活性组分。可以按照每天1至4次的方案给药化合物，或者每天给药1或2次。
当使用本发明化合物治疗、预防、控制、缓解头痛、偏头痛、丛集性头痛或其它疾病或者降低其危险时，本发明化合物以每千克动物体重约0.1至约100毫克的日剂量，以单次日剂量或2-6次/天用药的分次剂量，或者以持续释放形式用药，通常可以得到令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克至约100毫克，或约1毫克至约50毫克。对于体重70千克的成年人，总日剂量通常为约7毫克至约350毫克。该剂量方案可作调整以达到最佳治疗效果。
但是，应理解，对于任一具体患者的特定剂量水平和给药频率是可以改变的，并将取决于各种因素，包括：所应用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用的长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联合、具体病情的严重程度以及接受治疗的宿主。
下面的反应方案和实施例举例说明了制备本发明化合物的一些方法。根据本领域已知方法或本文的说明制备起始原料。
本发明化合物可以根据下列方案和特定的实施例或其改进使用易得的起始原料、试剂和常规的合成方法容易地制备。在这些反应中，还可利用本身为本领域技术人员已知但并未较详细提及的改变。本领域技术人员根据下列方案可以容易地理解领会制备本发明要求保护的化合物的一般方法。
方案1
Figure A200780016764D01031
在THF中用强碱氢化钠可以将内酰胺1脱质子化，得到酰胺阴离子，其与平稳地与亲电子的溴乙酸甲酯反应。接头仍然在THF中用氢氧化钠水溶液处理该酯产物，得到酸2。酸2可以与已知的苯胺3(Bell，I.M.，etal，PCT Int.Appl.，WO 2004082605 A2 20040930)偶合，该偶合在DMF中使用标准肽偶合试剂EDCI、HOAt和三乙胺的组合，得到所要求的化合物。对于中间体1的制备，如果不是商业可得的，则内酰胺1的类似物可以通过多种常规方法制备，其中之一描述于方案2中。
方案2
Figure A200780016764D01032
在HCl(由TMSCl与MeOH反应产生)的存在下，通过在甲醇中加热，可以将酸酐5转化成二酯6。少许后面的酯6可以在THF、水和MeOH的混合物中经达少数几天的过程用碳酸钾选择性地水解。在DCM中，在环境温度下，使用草酰氯和催化量的DMF，可以将此酸原位转化成相应的酰基氯。在该相同的反应容器中，可以导入过量的胺(或者盐酸胺-三乙胺混合物)，得到酰胺8。在THF中在低温下，用格氏试剂或另选的有机金属试剂处理之后，该酰胺8得到酮9。或者，可以类似地应用8的吡咯烷基酰胺类似物。然后，根据Ellman和合作者，TetrahedronLett.，1999，40，6709-6712中的一锅法，可以将芳基酮9转化成亚磺酰胺10。用无水HCl/MeOH处理10，除去叔丁基亚磺酰基，添加足量的三乙胺，产生中间体1(化合物11)，此时根据需要使用加热。
方案3
Figure A200780016764D01041
在环境温度下，在NaHCO3存在下、在THF和水的混合物中，溴化物12可以与硫醇羧酸反应，得到芳基酮13。通过用TMS重氮甲烷处理，可以将羧酸13转化成甲酯14。然后根据Ellman和合作者，TetrahedronLett.，1999，40，6709-6712中的一锅法，可以将化合物14转化成硫酰胺15。在回流条件下，用无水HCl/MeOH处理15，除去叔丁基亚磺酰基，添加足量的三乙胺，产生中间体2(化合物16)。
方案4
Figure A200780016764D01051
在氯仿中在0℃下，用m-CPBA可以将根据方案1从16制备的化合物17氧化，产生18为亚砜的混合物。
方案5
Figure A200780016764D01052
在高温下使用Ti(OEt)4/THF，可以将芳基酮9(来自方案2)转化成亚磺酰亚胺19。然后在THF中在低温下，可以将亚磺酰亚胺用格氏试剂或者另选的有机金属试剂处理，产生硫酰胺20。在回流条件下在甲苯中，用无水HCl/MeOH处理20，除去叔丁基亚磺酰基，添加足量的三乙胺，产生内酰胺21。在THF中用强碱氢化钾可以将内酰胺21脱质子化，得到酰胺阴离子，其与溴乙酸甲酯平稳地反应。在THF中用三甲基硅醇钾处理该酯产物22，得到羧酸钾23。化合物23可以与苯胺3(方案1)偶合，该偶合在DMF中使用标准肽偶合试剂EDCI、HOAt和三乙胺的组合，得到所要的化合物24。
方案6
Figure A200780016764D01061
如方案6所示可以得到单个的亚砜化合物和砜化合物，这些羧酸(28、31和32)可以以类似于方案1化合物2的方式被使用。在THF中可以用溴乙酸苄酯将化合物25(根据方案3制备)烷基化，接着用氢化钠脱质子化，得到苄酯26。在DCM中在环境温度下，使用mCPBA可以将26的硫氧化成砜27。然后在氢气氛下使用钯披碳，可以除去27的苄基酯，得到羧酸28。在水和甲醇的酸性混合物中在40℃下，使用过氧化氢可以将26的硫氧化成主要的和次要的亚砜的混合物(29和30)。此亚砜的混合物可以被分离成单一的差向异构体，再在氢气氛下使用钯披碳除去苄基酯，各自产生羧酸31和32。
一些杂环的胺中间体的合成可以如方案7-9所述进行。显示于这些方案中的方法不限于已知的氮杂氧化吲哚化合物(azaoxindoles)，但是可以用于多种杂环系统，得到相应的螺化合物。通过使用适当取代的起始物质或者通过任何中间体和/或终产物的衍生化，如本领域已知的方法所述的，可以制备具有不同取代基的相关中间体。
方案7说明了达到3-氨基吡啶41的路线。7-氮杂吲哚(33)可以用不同的保护基团例如方案7中所示的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基基团来保护。根据Marfat and Carter[(1987)Tetrahedron Lett.28，4027]的方法，用全溴代吡啶氢溴化物处理34，得到二溴氮杂氧化吲哚35，其可以通过与锌反应而被还原成相应的氮杂氧化吲哚36。氮杂氧化吲哚36与1，4-二溴丁-2-酮的二烷基化[de Meijere et al.(2001)Eur.J.Org.Chem.3789]，得到环戊酮37。在回流的甲醇中，酮37与氨和1-甲基-3，5-二硝基吡啶-2(1H)-酮缩合[Tohda et al.(1990)Bull.Chem.Soc.Japan 63，2820]，导致3-硝基吡啶衍生物39。可以使用催化氢化，得到相应的胺40。连续使用酸和碱处理，40标准脱保护区，得到3-氨基吡啶中间体41。
方案7
Figure A200780016764D01071
化合物41的异构体2-氨基吡啶47的典型合成显示于方案8。已知的吡啶二酯42[Hashimoto et al.(1997)Heterocycles 46，581]可以用硼氢化锂还原成相应的二醇43。通过在THF中与三溴化磷反应，此二醇可以转化成二溴化物44。在含水THF中使用氢氧化锂，可以使前述的氮杂氧化吲哚[Marfat & Carter(1987)Tetrahedron Lett.28，4027]与二溴化物44反应，得到螺氮杂氧化吲哚45。多种其它碱和溶剂可用于此烷基化反应，并且除了此外所示的二溴化物之外，不同烷基化试剂的应用可导致其它产物。在回流下用NaOH水溶液处理化合物45导致腈的水解，得到羧酸盐46。此羧酸盐可以经历已知的Curtius重排条件，脱保护之后得到氨基吡啶47。
方案8
Figure A200780016764D01081
到化合物41的另一异构体2-氨基吡啶54的合成路线显示于方案9。在DME中，使已知的吡啶N-氧化物48[Niiyami et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12，3041]与三甲基甲硅烷基氰化物和二甲基氨基甲酰基氯化物反应，得到腈49。该二酯可以用硼氢化锂而被还原成相应的二醇50，并且用方案8所述化学法类似地可以将该二醇转化成二溴化物51。在DMF中使用碳酸铯作为碱，该受保护的氮杂氧化吲哚36可以与二溴化物51反应，螺氮杂氧化吲哚52。多种其它碱和溶剂可用于此烷基化反应，并且除此处所示二溴化物之外，不同的烷基化试剂可导致其它产物。在回流下用HCl水溶液处理化合物52会同时导致腈的水解和氮杂氧化吲哚的脱保护，得到关键的酸中间体53。此羧酸盐可以经历类似的Curtius重排条件，接着脱保护成方案8所示，需要的得到氨基吡啶54。
方案9
Figure A200780016764D01091
使用本领域技术人员熟悉的技术，可以将螺氮杂氧化吲哚中间体例如这些方案中描述的那些(见上文)拆分，得到纯净的对映体。例如，适宜的中间体在手性柱上的色谱层析可用于提供单一的立体异构体。还可以通过其它方法进行拆分，例如非对映体的盐的分级结晶，并且其可在其它合成中间体或最终产物上实现。另选地，关键中间体的不对称合成可以用于提供对映体富集的终产物。
一些哌啶酮中间体的合成可以如方案10-12所述方案执行。
方案10
方案10说明了到达6-取代的哌啶-2-酮化合物的路线，其基于类似地用由Ellman和合作者(Ellman et al，Ace.Chem.Res.，2002，35，984-995)开发的方法，将格氏试剂(R′MgBr)添加至叔丁基亚磺酰基亚胺100中。添加格氏试剂之后(其通常以高度的非对映立体选择性开始)，可以将该混合物加热至回流，实现所得硫酰胺的脱保护以及环化，得到主要为一种对映体的哌啶酮101。这些方法操作的一种修改包括使用另选的有机金属试剂，例如有机锂(R′Li)，其在类似条件下还可用于提供内酰胺产物101。使用氢化钠作为碱，可以用例如溴乙酸甲酯(R＂＝Me)将内酰胺101烷基化，并且该中间体酯可以使用氢氧化钠原位皂化，得到需要的羧酸衍生物102。在某些情况下，使用手性柱将中间体例如102作色谱层析是需要的，以便改善它们的对映体纯度。
方案11
Figure A200780016764D01102
到达通式结构102的哌啶酮化合物的另选路线显示于方案11。在此情况下，使有机金属试剂例如有机锂(R′Li)与Weinreb酰胺103反应，得到相应的酮104。在标准条件下用甘氨酸使104还原性胺化104，接着添加二甲苯类化合物，再在回流下加热，实现中间体胺的环化，得到内酰胺102为外消旋体。
方案12
Figure A200780016764D01111
方案12显示了到达在4-位具有羟基-或氧代-取代基的哌啶-2-酮类似物102的路线。从3，3-二取代的吡啶-2，4-二酮(105)开始，通过添加格氏试剂(R’MgBr)，使用公开的方法(U.S.专利2,525,231)，可以引入6-位的取代基。将所得的酮内酰胺106经历硼氢化物还原，得到相应的醇107为四种立体异构体的混合物。然后可以应用标准烷基化方法用例如溴乙酸乙酯来衍生107，所得混合物可以被分离，得到顺式-异构体108和反式-异构体109。通过手性色谱法，还可以将这些非对映体拆分，得到108和109的单一对映体。酯108的皂化导致关键的酸中间体110，并且类似条件可用于皂化109。另选地，用Jones试剂可以使醇108经历氧化，得到酮111，其可以被脱保护，成酸中间体112。
方案13
Figure A200780016764D01121
方案13显示了到达吗啉酮中间体的路线。在THF中将格氏试剂(R′MgBr)添加至亚磺酰亚胺113中，开始适当的非对映立体选择性，得到亚磺酰胺114，其如文献所述(Barrow et al.，Tetrahedron Lett，2001，42，2051-2054)。纯化和脱保护之后，可以获得(R)-甘氨酸醇衍生物115。对于115的合成，有许多其它的合成路线，如文献所述，并且它们可用作本文所述路线的备选方案。类似地用公开的方法(Anthony et al.，Tetrahedron Lett.，1995，36，3821-3824)，可以进行处理115以得到受保护的吗啉酮119。基本上，用氯乙酰氯处理115，接着用氯化钠处理，得到吗啉酮116，其可以受保护，得到117。用二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠处理117，接着用碘甲烷处理，得到反式-取代的吗啉酮118，再用碱重新处理，接着用碘甲烷处理，得到二甲基类似物119。使用三氟乙酸进行Boc基团的标准除去，得到120，其可以用类似于前述的方案被转化成乙酸衍生物121。有机合成领域人员理解，此路线的简单修改可以得到其它感兴趣的化合物。例如，使用如处理119中所用的类似条件，单甲基衍生物118可以被脱保护和烷基化，得到相应的(2S，5R)-2-甲基吗啉酮类似物。另选地，其它烷基化试剂可用于替代碘甲烷，例如碘乙烷或苄基溴，得到不同的吗啉酮衍生物。
方案14
Figure A200780016764D01131
在方案14中，描述了顺式-取代的吗啉酮中间体123的合成。在此情况下，甘氨酸醇115与2-氯丙酰氯反应，接着用氢化钠处理，选择性地导致(2R，5S)-2-甲基吗啉酮122，使用标准方法可以将其处理成酸中间体123。两个前述方案中所述的方法的组合还可用于提供感兴趣的中间体，如方案15所示。
方案15
根据方案14中的初始操作方法，但是使用2-氯丁酰氯用于该酰化反应，得到3-乙基吗啉酮衍生物124。此吗啉酮中间体可以类似于方案13用吗啉酮116处理。不是用碘甲烷进行后续二烷基化反应，使用磺乙烷作为亲电体进行单烷基化操作，得到二乙基吗啉酮126，如所示意的，其可转化成关键的酸中间体128。
方案16
Figure A200780016764D01151
方案16说明了合成哌嗪酮中间体例如133和135的方法。α-氨基酯与溴化物129的烷基化可以用于提供氨基酮130。多种碱(包括NaHCO3、K2CO3、和Na3PO4)可用于此烷基化反应。该氨基酮产物可用乙酸铵进行还原性氨化，得到相应的二胺，其通常进行原位环化，得到哌嗪酮131。131以氨基甲酸叔丁酯保护，接着用溴乙酸乙酯烷基化，得到所示的酯132，再皂化，得到相应的酸133。一个另选的策略是用例如甘氨酸乙酯如方案16所示使氨基酮130还原氨化。在反应的酸性条件下，初始的二酯中间体环化，得到哌嗪酮134，其可以被皂化，得到酸135。方案16所述路线的简单修改可以用于提供感兴趣的其它哌嗪酮中间体。例如，一旦产生哌嗪酮134，将甲醛添加至还原性氨化反应中可以得到快速甲基化反应，得到化合物134的N-Me类似物。哌嗪酮环的其它标准衍生化，包括烷基化、酰化、或磺酰化，可以用于中间体如134或者用于最终酰胺产物，以产生感兴趣的类似物。在某些情况下，通常可以使用已知保护基团策略。例如，用氨基甲酸叔丁酯基团保护哌嗪酮134将得到化合物132，并且其可有助于后续的纯化和合成。在方案16中，中间体131-135是以立体异构体的混合物获得的，但是简易的技术例如手性色谱法，可以用于此类中间体，以实现这些异构体的分离。简单修改这些路线，包括不同的保护基团策略、应用良好的惯例的方法、和应用与前述方案所述那些不同的起始物质和试剂，可以用于得到其它感兴趣的酸。
中间体，例如上文所述那些，可以被转化成多种其它关键中间体，它们可用于合成本发明的化合物。虽然方案1所示方法示例性地使用内酰胺1，应理解，其可用于多种内酰胺底物，例如本文描述的那些，以便提供多种本发明化合物。例如，方案17描述了所要求的化合物的合成，所述化合物除了更多的通用结构外与方案1中的那些类似。在用适宜的碱例如氢化钠、在适宜的溶剂例如THF中脱质子化之后，可以用通式BrReRfCCO2Me的亲电体将通用结构136的内酰胺烷基化。然后可以将该酯(尽管不限于甲酯)通过适宜的碱例如NaOH水解，得到酸137。然后，在适宜的碱例如三乙胺存在下、在适宜的溶剂例如DMF中，使用多种肽偶合试剂组合例如EDCI和HOAt，可以使酸137与苯胺138偶合，得到化合物139。
方案17
Figure A200780016764D01161
本领域技术人员理解，在某些情况下，另选的试剂或条件可用于实现方案17中的转化。试剂、溶剂、温度、和其它反应条件的准确选择取决于预期产物的性质。在某些情况下，可能要求另外的化学步骤以获得感兴趣的化合物，或者可以使用多种不同的保护基团策略。
内酰胺中间体例如1可以从商业来源获得，或者根据方案2制备，例如11。虽然方案2中所示的方法示例性地使用酸酐5，应理解，其可用于多种底物，例如本文描述的那些，以便得到多种内酰胺中间体。例如，方案18描述的关键中间体的合成，所述中间体除了更通用的结构外与方案2中的那些类似。
方案18
Figure A200780016764D01171
使用适宜的醇例如MeOH和酸催化剂例如HCl，通用结构140的酸酐可以被转化成多种类似于141的二酯。可以在适宜的溶剂混合物中使用温和的碱例如K2CO3实现一个酯的选择性脱保护，得到酸142。然后，使用适宜的酰胺形成试剂组合例如草酰氯和催化性DMF，将酸142与适宜的胺例如甲基甲氧基胺或吡咯烷偶合，得到酰胺，例如143，预备用于酮的形成。然后可以使多种有机金属试剂例如BrMgR11与143反应，得到酮144。使用多种已知的方法[参见，例如Ellman et al.(1987)Tetrahedron Lett.40，6709-6712]可以实现酮144到硫酰胺145的转化。在适宜的溶剂例如MeOH中、在0-150℃的温度下，使用适宜的酸例如HCl，接着使用适宜的碱例如三乙胺使得自行内酰胺化，可以完成化合物145到关键的内酰胺中间体146的转化。应理解，另选的方法也可用于这些关键的中间体的合成。例如，可以使用外消旋反应顺序，接着在适宜的步骤使用手性分离，得到本发明的化合物。试剂、溶剂、温度、和其它反应条件的准确选择取决于预期产物的性质。在某些情况下，可以使用适宜的保护基团策略。
方案19
Figure A200780016764D01181
在适宜的碱例如NaHCO3存在下、在溶剂的混合物例如THF/水中，α-卤代酮化合物147可以与多种α-硫代羧酸(HS(R6)(R7)CCO2H)反应，得到羧酸148。在不同的条件下例如TMS重氮甲烷、在适宜的溶剂例如甲醇中，此羧酸可以被转化成酯149。另选的，α-卤代酮化合物147可以与多种α-硫代羧酸酯(HS(R6)(R7)CCO2Me)反应，直接得到149。使用多种已知的方法例如Ellman et al.(1987)Tetrahedron Lett.40，6709-6712，可以完成酮149到亚磺酰胺150的转化。在适宜的溶剂例如甲苯中、在0-150℃的温度下，使用适宜的酸例如HCl，接着使用适宜的碱例如三乙胺使得自行内酰胺化，可以完成化合物150到关键的内酰胺中间体151的转化。可以以如化合物1类似的方式处理化合物151，得到所要求的化合物。
方案20
用适宜的氧化剂例如mCPBA或过氧化氢、在适宜的溶剂例如DCM或醇和水的混合物中、在0-150℃的温度下，可以将通式152的硫醚氧化，得到硫氧化的化合物153。
方案21
Figure A200780016764D01191
另选地，在适宜的溶剂例如THF中，在用适宜的碱例如氢化钾脱质子化之后，通用结构154的酰可以用通式BrReRfCCO2Me的亲电体烷基化，得到155。在适宜的溶剂例如DCM中，用氧化剂例如mCPBA氧化155，得到砜156。然后，使用金属催化剂例如钯披碳、在氢气氛或者其它还原条件下，可以将156的苄酯裂解，得到羧酸157。在适宜的共溶剂例如MeOH中、在酸性条件下并在0-150℃的温度范围内，通过使用另选的氧化条件，例如过氧化氢水溶液，可以从化合物155获得亚砜158。然后，使用金属催化剂例如钯披碳、在氢气氛或者其它还原条件下，可以将158的苄酯裂解，得到羧酸159。可以以如化合物2类似的方式处理化合物157和159，得到所要求的化合物。
方案22
Figure A200780016764D01201
在溶剂例如THF中、在20-150℃的温度下，使用适宜的脱水试剂例如四乙醇钛(四乙醇钛)，可以将酮144(方案18)转化成亚磺酰亚胺160。在非质子溶剂例如DCM中、在-78至25℃的温度下，用适宜的有机金属试剂例如R10MgBr处理160，得到化合物161。在适宜的溶剂例如MeOH或甲苯中、在0-150℃的温度下，使用适宜的酸例如HCl，接着使用适宜的碱例如三乙胺得到内酰胺化，可以完成化合物161到关键的内酰胺中间体162的转化。在适宜的溶剂例如THF中，在用适宜的碱例如氢化钾脱质子化之后，可以用通式BrH2CCO2Me的亲电体将通用结构162的内酰胺烷基化，得到163。在适宜的溶剂例如THF中、在0至40℃的温度下，使用KOTMS可以完成163中甲基酯的脱烷基化，得到羧酸钾164。另选地，在多种碱性或酸性条件下可以实现水解。可以以如化合物2类似的方式处理化合物164，得到所要求的化合物。
方案23
Figure A200780016764D01211
在适宜的溶剂例如DCM中、使用标准条件例如Boc-酸酐、碱例如三乙胺，可以将通式165的β-氨基酸酯的胺(尽管不限于甲酯)保护成其N-Boc衍生物，得到酯166。在适宜的溶剂例如DCM中、在-78℃至室温的温度下使用还原剂例如二异丁基氢化铝，可以将该酯还原成相应的醛167。然后，在溶剂例如氯仿中、在-30至100℃的温度下，使用还原剂例如NaHB(OAc)3，需要时使用碱例如Hunig′s碱，通式168的酯保护的氨基酸(尽管不限于甲酯)可以与醛167还原性烷基化，得到169。然后，在适宜的溶剂例如MeOH中，在标准条件下使用强酸例如盐酸可以将169的胺保护基团除去，得到170。通过首先在过量的碱例如三乙胺存在下、在非质子溶剂中、在0℃至室温的温度下、用适当长度的时间，使芳基胺171与适宜的酰化试剂例如溴乙酰溴反应；此后加入170和另外的碱，然后增加反应温度到30-70℃的范围，可以实现片断170和171的偶合，最终得到172。然后，在溶剂例如THF中、在-20至60℃的温度下，使用适宜的试剂例如KOTMS，可以将172的酯(尽管不限于甲酯)处理(deported)成酸或羧酸盐173。然后，在适宜的碱(如果需要)例如三乙胺存在下、在适宜的溶剂例如DMF中，使用多种肽偶合试剂组合例如EDCI和HOAt可以将羧酸钾盐173或相应的羧酸环化，得到化合物174。
方案24
Figure A200780016764D01221
另选地，如方案24所示，通过首先在适宜的溶剂例如THF中用适宜的试剂例如KOTMS，可以将来自方案23的化合物170环化成175。接着通过添加酸水溶液例如1M HCl接着添加适宜的肽偶合试剂组合例如EDCI和HOAt，溶液的pH可以调节至约pH＝8，裂解该酯，得到175。然后，在适宜的溶剂例如THF中通过添加强碱例如NaH，接着添加适宜的烷基化试剂176例如溴乙酸苄酯，可以将175的酰胺氮烷基化，得到177。在氢存在下在还原条件例如Pd/C下，或者另选的水溶液水解条件下，可以将酯177转化成酸，得到酸178。然后，在适宜的碱例如三乙胺存在下、在适宜的溶剂例如THF中，使用多种肽偶合试剂组合例如EDCI和HOAt，可以将酸178与芳基胺171偶合，得到化合物179。
方案25
Figure A200780016764D01231
在方案25中，描述了合成哌嗪酮中间体的另选策略。该方法可用于R10不是氢的实例的合成。此路线开始于受保护的氨基酯180，其可通过多种化学文献中已知的路线合成。在此描述的案例中，氨基甲酸叔丁酯保护的基团显示于180，但是其它保护基团策略同等有效。使用LiAlH4或另选的还原剂，180中的酯基团的还原可以直接得到相应的醛181，这取决于R、R10、和R11的性质。在某些情况下，通过两步操作法得到醛181是有利的或者是必要的，在所述两步操作法中，所述的酯被还原成相应的醇，再使用例如Swern条件将该醇氧化，得到醛181。在标准条件下用适宜的氨基酯，181的还原性胺化可以用于得到胺182，并且它可以在酸性条件下脱保护和环化，得到哌嗪酮183。可以类似用方案16进一步处理哌嗪酮183，得到关键的酸中间体如186。在方案25中，中间体183-186是以立体异构体的混合物获得的，但是简单技术例如手性色谱法可以用于此类中间体，以实现这些异构体的分离。
方案26
Figure A200780016764D01241
这些方案(参见上文)中描述的多种羧酸中间体可以与多种胺偶合，得到本发明的化合物。一般反应描述于方案26中，其中羧酸A与胺B偶合，得到需要的产物酰胺C。有许多已知的策略用于实现此类偶合化学，包括使用偶合试剂例如EDC与HOBT、PyBOP、HATU、CDI等。另选地，羧酸A可以被活化成酰基氯或酸酐，例如以促进与感兴趣的胺反应。胺B的活化例如成相应的铝酰胺(其可以与羧酸A的酯衍生物反应)，也可用于这样的情况下的策略，即酰胺相对地无反应性。在某些情况下，有机合成领域技术人员熟悉的多种保护基团策略可以用于制备特定的本发明的化合物。
应理解，另选的方法也可用于这些关键的中间体的合成。例如，可以使用外消旋反应顺序，接着在适宜的步骤使用手性分离，得到本发明的化合物。试剂、溶剂、温度、和其它反应条件的准确选择取决于预期产物的性质。在某些情况下，可以使用适宜的保护基团策略。
在某些情况下，可以将终产物进一步修饰，例如通过取代基的处理。这些处理包括但不限于通常为本领域技术人员已知的还原、氧化、烷基化、酰化、和水解反应。
在某些情况下，可以对进行前述反应方案的次序加以变更，以促进反应或者避免不需要的反应产物。另外，多种保护基团策略可以用于促进反应或者避免不需要的反应产物。提供下面的实施例以更充分地理解本发明。这些实例只是例证说明性的，而不应当以任何方式理解为限制本发明。
中间体1
(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮
步骤A、2，2-二甲基戊二酸二甲酯
在环境温度下和在恒定的氮气流下，向3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮(20.0g，141mmol)在MeOH(140mL)中的溶液中加入TMSCl(7.64g，70.3mmol)。然后将反应混合物加热至60℃达3.25h，然后冷却至环境温度。然后将反应混合物在真空下浓缩，再用乙醚(200mL)和水(100mL)稀释。.然后将该有机物分别用100mL的以下各水溶液洗涤1MNaOH、1M HCl、水、半饱和盐水和饱和盐水。然后将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即被使用。MS：m/z＝189(M+1)。
步骤B、5-甲氧基-4.4-二甲基-5-氧代戊酸
向来自步骤A的2，2-二甲基戊二酸二甲酯(25.4g，135mol)在MeOH(150mL)、THF(100mL)和水(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(36.2g，262mmol)。在环境温度下，使此双相溶液搅拌68h，此后反应约50％完成。在真空下小心除去溶剂，以使起始物质不蒸发。将水层用水(266mL)稀释，然后用乙醚萃取，直至在水层中未检测到另外的SM。通过添加6M HCl(95mL)使水层酸化，然后用NaCl饱和。将此水层一次性用乙醚(250mL)萃取。将此醚层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝175(M+1)。
步骤C、5-[甲氧基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯
向来自步骤B的5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊酸(7.00g，40.2mmol)在DCM中的溶液中加入DMF(0.1mL)，接着经33分钟缓缓添加草酰氯(5.00g，39.4mmol)，在此期间使反应烧瓶维持在恒定氮气流下。在干燥氮气的轻微流下连续搅拌另一小时，在此期间二氧化碳放出的速率减小。然后将此新形成的酰基氯通过套管转移到冷却至0℃的500mL圆底烧瓶中，该烧瓶中已含有N-甲氧基甲烷胺盐酸盐(5.76g，59.1mmol)和三乙胺(15.9g，158mmol)。完全添加酰基氯之后15分钟，移去冰浴，再使反应温热至环境温度。在环境温度下1小时之后，加入乙醚(100mL)以沉淀一些三乙胺盐酸盐，将其过滤，再用更多的乙醚洗涤。然后将合并的有机物用1M HCl(100mL x 2)、1M NaOH(100mL)、水(100mL)、半饱和盐水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。然后将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即被使用。MS：m/z＝218(M+1)。
步骤D、5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯
向来自步骤C的5-[甲氧基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(4.68g，21.6mmol)在THF(46.8mL)中的冷却至0℃的溶液中历经30分钟加入3，5-二氟苯基溴化镁(65mL，0.5M，在THF中，32.3mmol)。使反应在环境温度下搅拌2h，此后，观察到无另外的反应进行。历经30分钟添加另外的3，5-二氟苯基溴化镁(50mL，0.5M，在THF中，25.0mmol)。在0℃下3h之后，将反应通过快速添加冷(0℃)的EtOH(71mL)和浓HCl(5.0mL)的溶液来猝灭。然后将反应用水(200mL)和乙醚(400mL)稀释。将有机物用水(200mL x 3)和盐水(100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物。将此残余物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:己烷—50:50至100:0，得到标题化合物。MS：m/z＝239(M-31(MeO-))。
步骤E、(5S)-5-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲 基戊酸甲酯
向来自步骤D的5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(500.mg，1.85mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(336mg，2.78mmol)在THF(6.5mL)中的溶液中加入四乙醇钛(616mg，2.52mmol)。将反应容器快速密封，再置于60℃水浴中达3小时。冷却至环境温度之后，连接隔板和氮气入品，再冷却至0℃。然后加入硼氢化钠(191mg，5.05mmol)，15分钟之后观察到完全的反应。然后缓缓添加甲基醇，直至气体放出停止。然后将反应混合物用饱和盐水(6.5mL)稀释，同时进行快速搅拌。将所得浆料通过硅硅土过滤，需要时用EtOAc洗涤。然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩得到油状物。将此油状物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度EtOAc:己烷—10:90至70:30，得到标题化合物，其含有约12％的相应的乙酯。MS：m/z＝376(M+1)。
步骤F、(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮
将来自步骤E的(5S)-5-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(300.mg，0.800mmol)在MeOH(16mL)中的溶液冷却至0℃。将氯化氢气体(无水)鼓泡通过此冷溶液达约30秒，此后，将反应容器密封，再使之置于冰浴中达15分钟。然后将干燥氮气鼓泡通过此溶液达30分钟，再在真空下除去溶剂。加入更多的MeOH(～50mL)，然后在真空下除去。溶解在第三体积的MeOH(16mL)中之后，导入三乙胺(323mg，3.2mmol)，再将该混合物加热至65℃达16小时。冷却至环境温度之后，在真空下除去溶剂，，再将残余物在乙醚(50mL)和1M HCl(50mL)之间分配。将该有机物用另外的1M HCl(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将该醚溶液用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即可使用，MS：m/z＝240(M+1)。
中间体2
Figure A200780016764D01271
(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基硫吗啉-3-酮
步骤A、2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]硫代}-2-甲基丙酸
向3，5-二氟苯甲酰甲基溴化物(845mg，3.60mmol)在THF(12mL)和水(12mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(317mg，3.78mmol)和2-巯基异丁酸(432mg，3.60mmol)。在氮气流下将反应混合物在环境温度下搅拌1.0h。将反应混合物用乙醚(50mL)和1M HCl(15mL)洗涤。然后将有机层用20mL饱和盐水洗涤。然后将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即被使用。MS：m/z＝229(M-CO2H)。
步骤B、2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]硫代}-2-甲基丙酸甲酯
向来自步骤A的2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]硫代}-2-甲基丙酸(400.mg，1.46mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷中)，直至持续黄色。将反应混合物搅拌另外的20分钟。将反应混合物用醚(30mL)和水(10mL)洗涤。将该有机物用5％碳酸氢钠洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物。将此残余物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2-己烷—40:60至90:10，得到标题化合物。MS：m/z＝229(M-CO2Me)。
步骤C、2-{[(2R)-2-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-2-(3，5-二氟苯基)乙基]硫 代}-2-甲基丙酸乙酯
在恒定的氮气流下向来自步骤B的2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]硫代}-2-甲基丙酸甲酯(500.mg，1.74mmol)中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(254mg，2.09mmol)。将该反应物溶解于THF(17mL)中，再向上述混合物中加入乙醇钛(796mg，3.49mmol)。将反应密封，再在60℃下搅拌15小时。通过LCMS分析测定反应完全，并观察到酯交换。在氮气下使反应逐渐冷却至0℃。向反应混合物中加入硼氢化钠(132mg，3.49mmol)。通过LCMS分析显示15分钟之后反应完全。搅拌另外20分钟之后用甲醇将反应猝灭，直到气体发生停止。重搅拌下加入饱和盐水(30mL)，再将所得浆料经硅藻土过滤，再用分份的乙酸乙酯洗涤。然后将有机层用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。将该溶液过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度EtOAcr己烷—20:80至75:25，得到标题化合物(含10％的不需要的非对映体)。MS：m/z＝408(M+1)。
步骤D、(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基硫码啉-3-酮
向冷却至0℃的来自步骤C的2-{[(2R)-2-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-2-(3，5-二氟苯基)乙基]硫代}-2-甲基丙酸甲酯(428mg，1.09mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入无水HCl气体达1分钟。将反应密封，再在0℃下搅拌15分钟，此后，氮气鼓泡通过反应达20分钟。.将反应在真空下浓缩。加入另外的MeOH(30mL)，将其在真空下再次浓缩。用另外添加的MeOH和三乙胺(440.mg，4.35mmol)重复。向所得残余物中添加甲苯(10mL)和三乙胺(440.mg，4.35mmol)。连接回流冷凝器，再将该混合物在115℃下搅拌。搅拌1周后，通过LCMS判断反应有90％完成。将该混合物冷却至物环境温度，再在真空下浓缩。将残余物用乙醚(50mL)稀释，再分别用20mL的以下各水溶液洗涤：1M HCl(两次)、水、和饱和盐水。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度MeOH:CH2Cl2—1:99至5:95，得到标题化合物。MS：m/z＝258(M+1)。
中间体3
Figure A200780016764D01291
5-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚胺基}-2，2-二甲基戊酸苄酯
步骤A、2，2-二甲基戊-4-烯酸苄酯
向K2CO3(1.58g，11.5mmol)、2，2-二甲基戊-4-烯酸(1.30g，10.1mmol)和DMF(8.1mJL)的混合物中历经15分钟缓缓加入苄基溴(1.40g，8.19mmol)。4小时之后，将该混合物用水(80mL)和二乙醚(80mL)稀释。分离有机层，再连续用80mL的5％碳酸氢钠水溶液、饱和硫酸铜、微酸性水、半饱和盐水、然后为饱和盐水洗涤。然后将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即被使用。MS：m/z＝219(M+1)。
步骤B、5-羟基-2，2-二甲基戊酸苄酯
在氮气下，向2，2-二甲基戊-4-烯酸苄酯(5.74g，26.3mmol，根据步骤A制备)在THF(100mL)中的溶液中历经20分钟加入9-BBN的溶液(63.1mL，31.6mmol，0.5M，在THF中)。使反应在环境温度下搅拌17小时。然后加入乙酸钠水溶液(7.3g，89mmol，在18mL水中)，接着缓缓添加过氧化氢水溶液(18mL，30％，以溶液重量计)，并不时地在0℃水浴中放冷。将此混合物却bath.将此混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和盐水洗涤。然后将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度MeOH:DCM—1:99至10:90，得到标题化合物。MS：m/z＝237(M+1)。
步骤C、2，2-二甲基-5-氧代戊酸苄酯
向-78℃的草酰氯(4.80g，37.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中历经10分钟滴加DMSO(5.91g，75.6mmol)。搅拌另外的25分钟之后，通过插管历经75分钟加入-78℃的5-羟基-2，2-二甲基戊酸苄酯(4.06g，17.2mmol，步骤B)在DCM(200mL)中的溶液。搅拌另外的30分钟之后，历经25分钟缓缓加入三乙胺(13.9g，137mmol)。将冷却浴温热，同时将反应搅拌另外18小时。然后在真空下除去反应溶剂，再将残余物溶解在乙醚和水的混合物(含有足够的HCl以保持酸性)中。然后将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物(3.67g)，其未进一步纯化即被使用。
步骤D、5-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚胺基}-2，2-二甲基戊酸苄酯
向2，2-二甲基-5-氧代戊酸苄酯(1.06g，4.54mmol，步骤C)和无水CuSO4(1.59g，9.98mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入(5)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.550g，4.54mmol)。将该混合物搅拌22小时，然后通过硅藻土垫过滤。使用另外的DCM洗涤该硅藻土。将合并的有机物在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度MeOH:DCM—0.5:99.5至1.5:98.5，得到标题化合物。MS：m/z＝338(M+1)。
中间体4
Figure A200780016764D01311
(主要的亚砜异构体)
[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧化-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸(主要的亚砜异构 体)
步骤A、[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代硫码啉-4-基]乙酸苄酯
向0℃的(5R)-5-(3，5-二氟苯基)硫吗啉-3-酮(247mg，1.08mmol，类似于中间体2制备)在THF(8.0mL)中的溶液中加入氢化钠(38mg，1.5mmol，95％，以重量计)。5分钟之后，除去冰浴，再使反应温热至环境温度。在导入乙酸苄酯(272mg，1.19mmol)之前，通过油泡判断，一旦氢气放出停止，即将该反应混合物冷却至0℃。5分钟之后，除去冰浴，再将反应搅拌15小时。减压下除去大量的THF。然后将该残余物用水和醚稀释。将水层用醚萃取一次，再将合并的有机物用饱和盐水洗涤。然后将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度MeOH:DCM—0.5:99.5至5:95，得到标题化合物。MS：m/z＝378(M+1)。
步骤B、[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧化-5-氧代硫码啉-4-基]乙酸苄酯
向[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸苄酯(151mg，0.399mmol，来自步骤A.)在MeOH(10mL)中的溶液中加入过氧化氢水溶液(30滴，～0.8mL，30％，以重量计)和HCl水溶液(5滴，3M HCl)。然后将该混合物加热至40℃达2.5小时。冷却至环境温度之后，在真空下除去大量的MeOH，再将残余物在50mL水和100mL二乙醚之间分配。将该有机物用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—1:1至100％ EtOAc，得到24.5mg次要的亚砜异构体和93.6mg主要的亚砜异构体。MS：m/z＝394(M+1)。
步骤C、[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧化-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸(主要的 亚砜异构体)
将[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧化-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸苄酯(93.6mg，0.238mmol，主要的异构体，来自步骤B)在MeOH(5mL)中的溶液中用氮气吹扫。短暂地除去隔膜密封的反应容器，以导入Pd/C(～18mg，10％ Pd/C)。然后将该容器用来自气瓶的氢气吹扫，然后连接新的氢气瓶。LCMS分析显示反应实现60％转化之后，用氮气代替氢气氛。然后将该混合物通过硅藻土过滤，需要时用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其用碳酸氢钠水溶液(2％)和醚稀释。将水层用醚(4次)萃取，以除去未反应的起始物质。然后通过添加3M HCl将水层酸化，然后用NaCl饱和。然后将此酸性水层用DCM萃取3次，再用EtOAc萃取3次。两有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝304(M+1)。
中间体5
Figure A200780016764D01321
(次要的亚砜异构体)
[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧化-5-氧代硫码啉-4-基]乙酸(次要的亚砜异构 体)
将[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧化-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸苄酯(24.5mg，0.062mmol，次要的异构体，来自中间体4步骤B的制品)在MeOH(2mL)中的溶液用氮气吹扫。短暂地除去隔膜密封的反应容器，，以导入Pd/C(～6mg，10％ Pd/C)。然后将该容器用来自气瓶的氢气吹扫，然后连接新的氢气瓶。LCMS分析显示反应进展缓慢之后，通过注射器导入10％ Pd/C的混悬液。2.25小时之后，用氮气代替氢气氛。然后将该混合物通过硅藻土过滤，需要时用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即被使用。MS：m/z＝304(M+1)。
中间体6
Figure A200780016764D01331
[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1，1-二氧化-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸
步骤A、[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1，1-二氧化-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸苄酯
向[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸苄酯(65.9mg，0.175mmol，来自中间体4步骤A的制品)在DCM(3mL)中的溶液中加入m-CPBA(86.0mg，0.350mmol，70％，以重量计)。在环境温度下搅拌17小时之后，将此反应混合物用硅胶柱纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—95:5至50:50，得到标题化合物，其为83％的纯度(其余为m-CPBA)，并且未进一步纯化即被使用。
步骤B、[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1，1-二氧化-5-氧代硫码啉-4-基]乙酸
将[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1，1-二氧化-5-氧代硫吗啉-4-基]乙酸苄酯(71.7mg，0.145mmol，83％，来自步骤A)在MeOH(3mL)中的溶液用氮气吹扫。短暂地除去隔膜密封的反应容器，以导入Pd/C(～14mg，10％Pd/C)。然后将该容器用来自气瓶的氢气吹扫，然后连接新的氢气瓶。30分钟之后，用氮气代替氢气氛。然后将该混合物通过硅藻土过滤，需要时用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝320(M+1)。
中间体7
Figure A200780016764D01332
1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2- 酮
步骤A、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0℃下将氢化钠(60％，混悬于矿物油中；16.2g，0.404mol)历经25min分批加至7-氮杂吲哚(39.8g，0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液中，再将该混合物搅拌1h。然后历经15分钟缓缓加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(71.8mL，0.404mol)，维持反应温度低于10℃。1h之后，将反应用水(500mL)猝灭水，再将该混合物用CH2Cl2(5 x 300mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，再在高真空下干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝249(M+1)。
步骤B、3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将来自步骤A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.1735mol)在二氧杂环己烷(300mL)中的溶液历经30min分批添加到全溴代吡啶氢溴化物(277g，0.8677mol)在二氧杂环己烷(300mL)中的混悬液中。将反应在环境温度下使用高架机械搅拌器搅拌，以产生两层。60min之后，将反应用水(300mL)猝灭，再用EtOAc(500mL)萃取。将水层进一步用EtOAc(2×300mL)萃取，再将合并的有机层用H2O(4 x 300mL，最终洗液为pH 5-6)洗涤，然后用盐水(300mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物立即溶解于CH2Cl2中，再将该溶液用硅胶柱过滤，用CH2Cl2洗脱，直到暗红色完全从该柱中被洗脱。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(400mL)洗涤，然后用盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝423(M+1)。
步骤C、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-2-酮
将锌(100g，1.54mol)加至3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)在THF(880mL)和饱和NH4Cl水溶液(220mL)中的溶液中。3h以后，将反应混合物过滤，再在真空下浓缩。将该残余物在EtOAc和H2O之间分配，，其导致形成白色沉淀物。将两层均通过硅藻土垫过滤，再分离各层。将水层用EtOAc(2 x 500mL)洗涤，再将合并的有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤，再在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用CH2Cl2:EtOAc—90:10，得到标题化合物。MS：m/z＝265(M+1)。
中间体8
Figure A200780016764D01351
1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯
步骤A、(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇
将4-硝基酞酸(40g，189.5mmol)在THF(500mL)中的溶液历经1.5h滴加至硼-THF络合物的溶液(1M，490mL，490mmol)中，保持反应温度为0℃和5℃。加样之后，使反应混合物缓缓温热至环境温度，再搅拌18h。小心加入MeOH(100mL)，再将沉淀的固体溶解。将该混合物在真空下浓缩至约500mL，冷却至0℃，再加入10N NaOH调pH至10-11。将该混合物用EtOAc(3×600mL)萃取，再将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝207(M-OH+CH3CN)。
步骤B、1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯
将在Et2O(250mL)中的三溴化磷(20.1mL，212mmol)历经1.5h滴加至来自步骤A的(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇(35.3g，193mmol)在Et2O(750mL)中的溶液中。18h之后，将反应混合物冷却至0℃，再用H2O(100mL)猝灭。层分离，有机层用H2O(2×200mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝309(M+1)。
中间体9
(R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
步骤A、(±)-5-硝基-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚 -2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
向1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(40.9g，132mmol，描述于中间体8)和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(31.5g，119mmol，描述于中间体7)在DMF(2L)中的溶液中历经5min分批加入碳酸铯(129g，397mmol)。18h之后，加入乙酸(7.6mL)，再将该混合物浓缩至约500mL的体积，然后在EtOAc(1.5L)和H2O(1L)之间分配。将有机层用H2O(1L)洗涤，然后用盐水(500mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝412(M+1)。
步骤B、(±)-5-氨基-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚 -2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
将10％ Pd/C(3g)和来自步骤A的(±)-5-硝基-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(19.1g，46.4mmol)的混合物在EtOH(400mL)中在氢气氛(约1atm)下剧烈搅拌。18h之后，将该混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH充分洗涤，再将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝382(M+1)。
步骤C、(R)-(2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢 螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将来自步骤B的(±)-5-氨基-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(104g，273mmol)和二碳酸二叔丁酯(71.5g，328mmol)在CHCl3(1L)中的溶液加热至回流达17h。将该冷却的混合物在真空下浓缩，再将该残余通过硅胶色谱法纯化，再将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到外消旋产物。将对映体通过HPLC拆分，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用EtOH。洗脱第一个主要的峰为(S)-(2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，洗脱第二个主要的峰为(R)-(2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，即标题化合物。MS：m/z＝482(M+1)。
步骤D、(R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
将来自步骤C的(R)-(2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(13.4g，27.8mmol)在MeOH(300mL)中的溶液用HCl(g)饱和。将该混合物用HCl(g)每隔30min重复饱和，直到起始物质被消耗，然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于MeOH(150mL)，再用乙二胺(1.9mL，27.8mmol)和10N氢氧化钠(6mL，60mmol)处理以调节该混合物至pH 10。30min之后，将该混合物用H2O(400mL)稀释，再用CHCl3(1L)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将该粗物质用MeOH(35mL)研磨，得到标题化合物。MS：m/z＝252(M+1)。
中间体10
Figure A200780016764D01371
[(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代吗啉-4-基]乙酸
步骤A、N-[(S S ，1R)-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3，5-二氟苯基) 乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(SS)-N-((1E)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.00g，17.9mmol)[Tang et al.(2001)J.Org.Chem.，66，8772-8778]在THF(75mL)中的溶液中在-78℃下滴加3，5-二氟苯基溴化镁(71.6mL的0.5M的在THF中的溶液，35.8mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5h，然后使之缓缓温热至环境温度，再连续搅拌18h。将该混合物用饱和NH4Cl溶液(25mL)猝灭，再用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:EtOAc-100:0至80:20，得到标题化合物。MS：m/z＝392(M+1)。
步骤B、(2R)-2-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙醇
在0℃下向来自步骤A的N-[(SS，1R)-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.50g，3.81mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入HCl(9.5mL的2M的在Et2O中的溶液，19mmol)。20min之后，在真空下将该反应混合物浓缩至干燥。将该残余物溶解于H2O(25mL)，再将该混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，再丢弃这些有机萃取物。通过添加1N NaOH将水相调节至pH 10，再用EtOAc(2×50mL)萃取。将这些有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝174(M+1)。
步骤C、2-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟乙基]乙酰胺
向来自步骤B的(2R)-2-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙醇(630mg，3.64mmol)和三乙胺(0.51mL，3.64mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中在0℃下加入氯乙酰氯(0.29mL，3.64mmol)。20min之后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭，再用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将合并的有机物用10％柠檬酸洗涤，然后用盐水洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝250(M+1)。
步骤D、(5R)-5-(3，5-二氟苯基)吗啉-3-酮
向来自步骤C的2-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟乙基]乙酰胺(840mg，3.37mmol)在THF(75mL)中的溶液中在0℃下加入NaH(291mg的60％油混悬液，7.28mmol)，再将该混合物在环境温度下搅拌1h。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，再将该混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—75:25至25:75，得到标题化合物。MS：m/z＝214(M+1)。
步骤E、(3R)-3-(3、5-二氟苯基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯
将来自步骤D的(5R)-5-(3，5-二氟苯基)吗啉-3-酮(570mg，2.67mmol)、二碳酸二叔丁酯(584mg，2.67mmol)和4-二甲基氨基吡啶(327mg，2.67mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在环境温度下搅拌1h。减压除去溶剂，再将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—90:10至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝377(M+Na+CH3CN)。
步骤F、(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯
向-78℃的二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(1.60mL，1.60mmol)中的溶液中滴加-78℃的来自步骤E的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.60mmol)在DME(15mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，然后加入碘甲烷(0.099mL，1.60mmol)。在-78℃下搅拌另外1h之后，将反应混合物缓缓通过通过插管转移到-78℃的1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(1.60mL，1.60mmol)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，然后加入第二份等量的碘甲烷(0.099mL，1.60mmol)。在-78℃下搅拌另外1h之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，再用EtOAc(2 x 25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40，得到标题化合物。MS：m/z＝286(M-C4H7)。
步骤G、(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基吗啉-3-酮
向来自步骤F的(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(225mg，0.66mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中在环境温度下加入TFA(0.49mL，6.6mmol)。搅拌1h之后，将反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z—242(M+1)。
步骤H、[(5R)-5-(3、5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代码啉-4-基]乙酸乙酯
向0℃的(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基吗啉-3-酮XXXXX来自步骤G的(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基吗啉-3-酮(150mg，0.62mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(27mg的60％的油混悬液，0.68mmol)。10min之后，加入溴乙酸乙酯(104mg，0.62mmol)，再将该混合物在0℃下搅拌30min。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，再将该混合物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—95:5至70:30，得到标题化合物。MS：m/z＝328(M+1)。
步骤I、[(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代吗啉-4-基]乙酸
向来自步骤H的[(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代吗啉-4-基]乙酸乙酯(150mg，0.46mmol)在THF(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.55mL，0.55mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物。MS：m/z＝300(M+1)。
中间体11
Figure A200780016764D01401
[(2S，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸锂
步骤A、2-氯-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]乙酰胺
向0℃的(R)-2-苯基甘氨酸醇(10g，73mmol)和三乙胺(10.2mL，73mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中缓缓加入氯乙酰氯(5.8mL，73mmol)。20min之后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(150mL)猝灭，再用CH2Cl2(2 x 250mL)萃取。将合并的有机物用10％柠檬酸洗涤，然后用盐水洗涤，然后再用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝214(M+1)。
步骤B、(5R)-5-苯基吗啉-3-酮
向0℃的来自步骤A的2-氯-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]乙酰胺(12.0g，56mmol)在THF(750mL)中的溶液中历经1h分批加入NaH(448g的60％的油混悬液，112mmol)，再将该混合物在环境温度下搅拌1h。加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，再将该混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝178(M+1)。
步骤C、(5R)-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯
将来自步骤B的(5R)-5-苯基吗啉-3-酮(9.00g，50.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(11.1g，50.8mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(6.21mg，50.8mmol)在CH2Cl2(750mL)中的溶液在环境温度下搅拌18h。减压除去溶剂，再将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-50:50至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝222(M-C4H7)。
步骤D、(2S，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯
向-78℃的1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(0.79mL，0.79mmol)中的溶液中在下分批加入加入-78℃的来自步骤C的(5R)-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)在DME(5mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，然后加入碘甲烷(0.049mL，0.79mmol)。在-78℃下搅拌另外1h之后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(5mL)猝灭，再用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法部分纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40。通过HPLC实现进一步纯化，其使用ChiralPak AS柱，并且洗脱使用己烷:i-PrOH—90:10，得到标题化合物。MS：m/z＝236(M-C4H7)。
步骤E、(2S，5R)-2-甲基-5-苯基吗啉-3-酮
向来自步骤D的(2S，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯(160mg，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中在环境温度下加入TFA(0.41mL，5.5mmol)。搅拌1h之后，将反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝192(M+1)。
步骤F、[(2S，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸乙酯
向搅拌的来自步骤E的(2S，5R)-2-甲基-5-苯基吗啉-3-酮(90mg，0.47mmol)在DMF(2mL)中的溶液在0℃下加入NaH(20mg的60％的油混悬液，0.50mmol)。10min之后，加入溴乙酸乙酯(79mg，0.47mmol)，再将该混合物在0℃下搅拌2h。加入饱和的NaHCO3水溶液(3mL)，再将该混合物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40，得到标题化合物。MS：m/z＝278(M+1)。
步骤G、[(2S，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸锂
向来自步骤F的[(2S，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸乙酯(125mg，0.45mmol)在THF(4mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.54mL，0.54mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌18h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 6，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝250(M+1)。
中间体12
Figure A200780016764D01421
[(2R，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸锂
步骤A、2-氯-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺
向(R)-2-苯基甘氨酸醇(1.00g，7.3mmol)和三乙胺(1.02mL，7.3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在0℃下缓缓加入2-氯丙酰氯(0.72mL，7.3mmol)。20min之后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭，再用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。将合并的有机物用10％柠檬酸洗涤，然后用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z—228(M+1)。
步骤B、(2R，5R)-2-甲基-5-苯基吗啉-3-酮
向来自步骤A的2-氯-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺(1.30g，5.71mmol)在THF(100mL)中的溶液中在0℃下加入NaH(493mg的60％的油混悬液，12.3mmol)，再将该混合物在环境温度下搅拌18h。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，再将该混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-75:25至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝192(M+1)。
步骤C、[(2R，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸乙酯
向来自步骤B的(2R，5R)-2-甲基-5-苯基吗啉-3-酮(500mg，2.62mmol)在DMF(15mL)中的溶液中在0℃下加入NaH(113mg的60％的油混悬液，2.83mmol)。10min之后，加入溴乙酸乙酯(437mg，2.62mmol)，再将该混合物在0℃下搅拌2h。加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，再将该混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40，得到标题化合物。MS：m/z＝278(M+1)。
步骤D、[(2R，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸锂
向来自步骤C的[(2R，5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸乙酯(590mg，2.13mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(2.55mL，2.55mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌18h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 6，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝250(M+1)。
中间体13
Figure A200780016764D01441
[(6R)-4-(叔丁氧基羰基)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基] 乙酸锂
步骤A、2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯
将α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(10.3g，67.0mmol)、3，5-二氟苯甲酰甲基溴化物(15.0g，63.8mmol)、和K2CO3(17.6g，128mmol)在DMF(100mL)中的混合物在环境温度下搅拌3h。加入饱和NaHCO3水溶液(400mL)，再将该混合物用EtOAc(1L)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-100:0至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝272(M+1)。
步骤B、(±)-[6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸乙酯
将来自步骤A的2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(8.60g，31.7mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(44.3g，317mmol)、和AcOH(5.71mL，95mmol)在MeOH(300mL)中的混合物在环境温度下搅拌10min。加入NaCNBH3(2.39g，38.0mmol)，再检查该混合物的pH，需要时调节至pH～5。将反应混合物加热至50℃达18h。加入另外的AcOH(4mL)，再将反应混合物加热至60℃达6h，然后冷却，再在真空下浓缩至约150mL的体积。将所得混合物小心用饱和NaHCO3水溶液(300mL)猝灭，然后用CH2Cl2(1L)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用己烷:EtOAc-100:0至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝327(M+1)。
步骤C、(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-3-氧 代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤B的[8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯(2.27g，6.96mmol)、N-N-二异丙基乙胺(0.607mL，3.48mmol)、和二碳酸二叔丁酯(15.2g，69.6mmol)在乙腈(30mL)中的溶液在60℃搅拌18h，然后冷却，再在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到外消旋产物。对映体通过SFC分离，其使用Chiralcel OD柱，并且洗脱使用CO2:MeOH-80:20。洗脱第一个主要的峰为(5S)-5-(3，5-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，洗脱第二个主要的峰为(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，即标题化合物。MS：m/z—371(M-C4H7)。
步骤D、[(6R)-4-(叔丁氧基羰基)-6-(3、5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌 嗪-1-基]乙酸锂
向来自步骤C的(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.18g，2.77mmol)在THF(18mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(3.04mL，3.04mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌5h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 6，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝343(M—C4H7)。
中间体14
Figure A200780016764D01451
(S)-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
步骤A、(S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮
向搅拌的(Ss)-5-[(叔丁基亚磺酰基)亚胺基]-2，2-二甲基戊酸苄酯(1.00g，2.96mmol，描述于中间体3)在甲苯(28mL)中的溶液中在-78℃下加入3-氟-4-甲基苯基溴化镁(11.9mL，0.5M的在THF中的溶液，5.93mmol)。将反应混合物温热至环境温度达2h，然后在回流下加热2h。在真空下除去溶剂，再将该粗制固体溶解于DMSO(5mL)。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H-90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物。MS：m/z＝236(M+1)。
步骤B、(S)-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
向搅拌的来自步骤A的(S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮(80mg，0.340mmol)在DMF(3mL)中的溶液中在环境温度下加入NaH(19mg的60％的油混悬液，0.476mmol)。15min之后，加入溴乙酸甲酯(0.051mL，0.544mmol)，再将该混合物搅拌16h。加入氢氧化钠(0.061mL的10M溶液，0.612mmol)加入，再将该混合物搅拌2h。将粗产物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H-90:10:0.1至5:95:0.1。将该化合物通过SFC进一步纯化，使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用CO2:MeOH—91:9，得到标题化合物。MS：m/z＝294(M+I)。
中间体15
Figure A200780016764D01461
{(±)-3，3-二甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙酸
步骤A、2，2-二甲基-5-氧代-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯
向搅拌的3-溴苯三氟化物(337mg，1.50mmol)在THF(3mL)中的溶液中在-78℃下滴加叔丁基锂(1.76mL的1.7M的在戊烷中的溶液，2.99mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后加入5-[甲氧基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(325mg，1.50mmol，描述于中间体1)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在真空下除去溶剂，再将该粗制固体溶解于DMSO(5mL)。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H-90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物。MS：m/z＝303(M+1)。
步骤B、{(±)-3，3-二甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙酸
向搅拌的来自步骤A的2，2-二甲基-5-氧代-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯(45.0mg，0.149mmol)和甘氨酸(99.0mg，1.32mmol)在MeOH(2mL)和乙酸(0.045mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(50.0mg，0.794mmol)。将反应混合物加热至回流达18h。向所得混合物中加入二甲苯(3mL)，再加热至140℃达4h。在真空下除去溶剂，再将该粗制固体溶解于DMSO(1mL)。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物。MS：m/z＝330(M+1)。
中间体16
3，3-二甲基-2-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙酸
步骤A、3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-2-酮
向搅拌的4-溴苯三氟化物(333mg，1.48mmnol)在THF(3mL)中的溶液中在-78℃下滴加叔丁基锂(1.74mL的1.7M的在戊烷中的溶液，2.96mmol).将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后然后加入(Ss)-5-[(叔丁基亚磺酰基)亚胺基]-2，2-二甲基戊酸苄酯(250mg，0.741mmol，描述于中间体3)在甲苯(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌20min，在环境温度下搅拌1h，再在回流下搅拌1h。在真空下除去溶剂，再将该粗制固体溶解于DMSO(5mL)。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物。MS：m/z＝272(M+1)。
3，3-二甲基-2-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙酸
基本上根据中间体14所述操作，不同的是使用3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-2-酮代替(5)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮制备标题化合物。MS：m/z-330(M+1)。
中间体17
Figure A200780016764D01481
[6-(6-溴-2，3，4-三氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
步骤A、6-(6-溴-2，3，4-三氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮
向搅拌的1-溴-3，4，5-三氟苯(313mg，1.48mmol)在THF(3mL)中的溶液中在-78℃下滴加叔丁基锂(1.74mL的1.7M的在戊烷中的溶液，2.96mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，在0℃下搅拌3h，然后冷却回复到-78℃。加入(Ss)-5-[(叔丁基亚磺酰基)亚胺基]-2，2-二甲基戊酸苄酯(250mg，0.741mmol，描述于中间体3)在甲苯(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌20min，在环境温度下搅拌16h，以及在回流下搅拌1h。在真空下除去溶剂，再将该粗制固体溶解于DMSO(5mL)。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H-90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物。MS：m/z＝337(M+1)。
[6-(6-溴-2，3，4-三氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
基本上根据中间体14所述操作，不同的是使用6-(6-溴-2，3，4-三氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮代替(S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮，制得标题化合物。MS：m/z＝395(M+1)。
中间体18
Figure A200780016764D01491
[3，3-二甲基-2-氧代-6-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-1-基]乙酸
步骤A、3，3-二甲基-6-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-2-酮
将6-(6-溴-2，3，4-三氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮(27.0mg，0.080mmol，描述于中间体17)和10％钯披碳在脱气的EtOH(2mL)中的溶液在氢气瓶下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝258(M+1)。
[3，3-二甲基-2-氧代-6-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-1-基]乙酸
基本上根据中间体14所述操作，不同的是使用3，3-二甲基-6-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-2-酮代替(S)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮，制得标题化合物。MS：m/z＝316(M+1)。
中间体19
Figure A200780016764D01492
[(3R)-3，4-二甲基-2-氧代-6-苯基哌嗪-1-基]乙酸锂
步骤A、(2R)-2-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]丙酸甲酯，TFA盐
将(R)-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.00g，7.16mmol)、2-溴苯乙酮(2.85g，14.3mmol)、和NaHCO3(1.20g，14.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌6h。将反应混合物用1N HCl水溶液(25mL)猝灭，再将该混合物用EtOAc(2 x 35mL)萃取，丢弃有机相。用饱和Na2CO3水溶液将水相调节至pH 10，然后再用EtOAc(3 x 75mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H-90:10:0.1至5:95:0.1.在真空下浓缩含有产物的级分，得到标题化合物。MS：m/z＝222(M+1)。
步骤B、[(3R)-3，4-二甲基-2-氧代-6-苯基哌嗪-1-基]乙酸甲酯
向搅拌的来自步骤A的(2R)-2-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]丙酸甲酯TFA盐(152mg，0.452mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(85mg，0.678mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.197mL，1.13mmol)，接着加入AcOH(0.155mL，2.71mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌10min，然后加入NaCNBH3(34mg，0.54mmol)。将反应混合物加热至50℃达18h，然后冷却。加入甲醛(0.067mL的37％的水溶液，0.90mmol)，再将该混合物在环境温度下搅拌30min。将反应混合物用1N HCl水溶液(5mL)猝灭，再将该混合物用EtOAc(2 x 10mL)萃取，丢弃有机相。用饱和Na2CO3水溶液将水相调节至pH 10，然后再用EtOAc(3 x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H-90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液碱化，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝111(M+1)。
步骤C、[(3R)-3，4-二甲基-2-氧代-6-苯基哌嗪-1-基]乙酸锂
将来自步骤B的[(3R)-3，4-二甲基-2-氧代-6-苯基哌嗪-1-基]乙酸甲酯(50mg，0.18mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.20mL，0.20mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌4h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 6，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝263(M+1)。
中间体20
Figure A200780016764D01511
[(5R)-2，2-二乙基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸
步骤A、2-氯-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丁酰胺
向(R)-2-苯基甘氨酸醇(2.00g，14.6mmol)和三乙胺(2.03mL，14.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中在0℃下缓缓加入2-氯丁酰氯(1.66mL，14.6mmol)。30min之后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭，再用CH2Cl2(2 x 75mL)萃取。将合并的有机物用10％柠檬酸洗涤，然后用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-70:30至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝242(M+1)。
步骤B、(2R，5R)-2-乙基-5-苯基吗啉-3-酮
向来自步骤A的2-氯-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丁酰胺(2.75g，11.4mmol)在THF(200mL)在的溶液在0℃下加入NaH(983mg的60％的油混悬液，24.6mmol)，再将该混合物在环境温度下搅拌18h。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，再将该混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—75:25至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝206(M+1)。
步骤C、(2R，5R)-乙基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯
将来自步骤B的(2R，5R)-2-乙基-5-苯基吗啉-3-酮(900mg，4.41mmol)、二碳酸二叔丁酯(962mg，4.41mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(538mg，4.41mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在环境温度下搅拌4h。将该混合物用10％柠檬酸(35mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-95:5至60:40，得到标题化合物。MS：m/z＝250(M-C4H7)。
步骤D、(5R)-2，2-二乙基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯
在-78℃下向1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(1.64mL，1.64mmol)中的溶液中滴加来自步骤C的(2R，5R)-乙基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.64mmol)在DME(25mL)中的-78℃的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，然后加入碘乙烷(0.131mL，1.64mmol)。在-78℃下搅拌30min、然后在-30℃下搅拌30min之后，将反应混合物冷却至-78℃，再用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，然后用EtOAc(2 x 40mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-95:5至70:30，得到标题化合物。MS：m/z＝278(M-C4H7)。
步骤E、[(5R)-2，2-二乙基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-基]乙酸
基本上根据中间体10所述操作，不同的是使用(5R)-2，2-二乙基-3-氧代-5-苯基吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。MS：m/z＝292(M+1)。
中间体21
Figure A200780016764D01521
[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
步骤A、6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2，4-二酮
向3，3-二甲基吡啶-2，4(1H，3H)-二酮(978mg，7.03mmol)[U.S.专利2,525,231]在苯(10mL)中的溶液中加入3，5-二氟苯基溴化镁(50mL的0.5M的THF溶液，25mmol)，再将所得混合物加热至回流达1.5h。将该混合物冷却，用1N的HCl水溶液(10mL)猝灭，用饱和NaHCO3溶液(100mL)酸化，再用EtOAc(2 x 150mL)萃取。将合并的有机层用H2O(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-100:0至60:40，得到标题化合物。MS：m/z＝254(M+1)。
步骤B、顺式-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基哌啶-2-酮
向来自步骤A的6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2，4-二酮(20.18g，80mmol)在THF(600mL)和CH3OH(25mL)中的溶液中在0℃下加入NaBH4(4.57g，121mmol)。2.5h之后，将反应混合物用H2O(200mL)猝灭，再在真空下浓缩。将残余物在H2O(600mL)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)和EtOAc(1L)之间分配。分离有机层，再将水层用EtOAc(600mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:CH3OH-100:0至88:12，得到标题化合物，其含有约20％的相应的反式异构体。MS：m/z＝256(M+1)。
步骤C、[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基] 乙酸乙酯
向来自步骤B的顺式-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基哌啶-2-酮(17.1g，67.0mmol)在THF(400mL)中的溶液中在0℃下加入NaH(60％，分散在油中，4.91g，73.7mmol)。30min之后，加入溴乙酸乙酯(8.20mL，73.7mmol)。30min之后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭，用H2O(700mL)和盐水(100mL)稀释，再用EtOAc(700mL)萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到醇为四种异构体的混合物。通过HPLC进行额外的纯化，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用己烷:EtOH:Et2NH—90:10:0.1。洗脱第一个主要的峰为[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯和[(4S，6R)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯的混合物(约5:1)。洗脱第二个主要的峰为[(4R，6R)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯和[(4R，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯的混合物(约3:1)。通过SFC进行第二个主要的峰的进一步纯化，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用CO2:MeOH:Et2NH—90:10:0.1，得到[(4R，6R)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯，其首先洗脱；以及[(4R，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯，其第二个洗脱。通过SFC进行第一个主要的峰的进一步纯化，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用CO2:MeOH:Et2NH—90:10:0.1，得到[(4S，6R)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯，其首先洗脱；以及[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯，其第二个洗脱，即标题化合物。MS：m/z＝342(M+1)。
步骤D、[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基] 乙酸
向来自步骤C的[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯(64mg，187mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(14mg，334mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物用1N HCl(0.40mL，400mmol)猝灭，在真空下浓缩，干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝314(M+1)。
中间体22
Figure A200780016764D01541
[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-1-基]乙酸
步骤A、[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-1-基]乙酸乙 酯
向[(45，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯(470mg，1.377mmol，描述于中间体21)在丙酮(24mL)中的溶液中在0℃下历经5min分三批加入三氧化铬(VI)(174mg，1.740mmol)在H2O(0.5mL)和H2SO4(0.147mL，2.75mmol)中的溶液，再将该混合物在0℃下搅拌30min。在真空下通过浓缩除去大部分的丙酮，再将所得残余物用饱和NaHCO3水溶液(75mL)碱化，再用EtOAc(2 x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至92:8，得到标题化合物。MS：m/z＝340(M+1)。
步骤B、[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-1-基]乙酸
向来自步骤A的[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯(170rag，0.501mmol)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(36mg，0.858mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物用1N HCl(1mL，1mmol)猝灭，在真空下浓缩，干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝312(M+1)。
中间体23
Figure A200780016764D01551
[2-(3，4-二氟苯基)-5，5-二甲基哌啶-1-基]乙酸
步骤A、2-(3，4-二氟苯基)-5，5-二甲基哌啶
向搅拌的6-(3，4-二氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮(50.0mg，0.209mmol，根据中间体14步骤A制备)在THF(1mL)中的溶液中在0℃下加入二异丁基氢化铝(1.05mL的1M的在甲苯中的溶液，1.05mmol)。将反应混合物搅拌4天，在第二天和第三天加入另外的二异丁基氢化铝(1.05mL的1M的在甲苯中的溶液，1.05mmol)。将反应用饱和酒石酸钾钠(5mL)猝灭，再用EtOAc(3 x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度MeOH:CH2Cl2—0:100至5:95，得到标题化合物。MS：m/z＝226(M+1)。
步骤B、[6-(3，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
向搅拌的来自步骤A的2-(3，4-二氟苯基)-5，5-二甲基哌啶(47.0mg，0.209mmol)在THF(2mL)中的溶液在0℃下加入NaH(12.0mg的60％的油混悬液，0.292mmol)。15min之后，加入溴乙酸甲酯(0.022mL，0.229mmol)，再将该混合物在环境温度下搅拌4d，在第二天和第三天加入另外的溴乙酸甲酯(0.022mL，0.229mmol)。加入NaOH(0.627mL的1M溶液)，再将该混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物用1M HCl(5mL)酸化，再用EtOAc(3 x 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝284(M+1)。
中间体24
Figure A200780016764D01561
[(5R)-2，2-二乙基-5-(3，5-二氟苯基)-3-氧代吗啉-4-基]乙酸
步骤A、2-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙基]丁酰胺
向(2R)-2-氨基-2-(3，5-二氟苯基)乙醇(2.60g，15.0mmol，描述于中间体10)和三乙胺(4.19mL，30.0mmol)和CH2Cl2(150mL)的溶液中在0℃下缓缓加入2-氯丁酰氯(1.71mL，15.0mmol)。60min之后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)猝灭，再用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—70:30至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝278(M+1)。
[(5R)-2，2-二乙基-5-(3，5-二氟苯基)-3-氧代吗啉-4-基]乙酸
基本上根据中间体20所述操作，不同的是使用2-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙基]丁酰胺代替2-氯-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丁酰胺，制得标题化合物。MS：m/z＝328(M+1)。
中间体25
Figure A200780016764D01571
[(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸锂
步骤A、1-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐
将1-氨基环戊烷甲酸(2.00g，15.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液用HCl(g)饱和。将所得混合物在环境温度下老化2h，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝144(M+1)。
步骤B、1-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}环戊烷甲酸甲酯
将来自步骤A的1-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(1.50g，10.5mmol)、3，5-二氟苯甲酰甲基溴化物(3.20g，13.6mmol)、和NaHCO3(1.32g，15.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物在环境温度下搅拌6h。加入1N HCl水溶液(50mL)，再将该混合物用EtOAc(75mL)萃取，再丢弃该有机萃取物。通过添加饱和Na2CO3水溶液(150mL)将水层调节至pH10，再将该混合物用EtOAc(3 x 75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，浓缩，得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝298(M+1)。
步骤C、[(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸 乙酯
向来自步骤B的1-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}环戊烷甲酸甲酯TFA盐(1.10g，2.67mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(560mg，4.01mmol)在MeOH(7.5mL)中的搅拌的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(1.17mL，6.69mmol)，接着加入AcOH(0.77mL，13.4mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌10min，然后加入NaCNBH3(252mg，4.01mmol)。将反应混合物加热至60℃达72h，然后使之冷却。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，然后再用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液碱化，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到外消旋产物。通过SFC将对映体分离，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用CO2:MeOH—90:10。洗脱第一个主要的峰为[(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯，洗脱第二个主要的峰为[(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯，即标题化合物。MS：m/z＝353(M+1)。
步骤D、[(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸 锂
向来自步骤C的[(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯(90mg，0.26mmol)在THF(3mL)和H2O(1mL)的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.31mL，0.31mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌1h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 6，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝325(M+1)。
中间体26
Figure A200780016764D01591
[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
步骤A、(5S)-5-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-5-(3，5-二氟苯基)戊酸乙酯
向5-(3，5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(5.00g，19.5mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.88g，23.8mmol)在THF(123mL)中的溶液中加入四乙醇钛(8.18mL，39.0mmol)。迅速将反应容器密封，并置于60℃水浴上达16h。冷却至环境温度之后，在冷却至0℃之前连接隔膜和氮气入口。然后加入硼氢化钠(1.48g，39.0mmol)，1h之后观察到完全反应。然后缓缓加入甲基醇，直到停止放出气体。然后将反应混合物用盐水(60mL)稀释，同时经受快速搅拌。将所得浆料通过硅硅土过滤，需要时用EtOAc洗涤。然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩得到油状物。将此油状物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度EtOAc:己烷—10:90至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝362(M+1)。
步骤B、(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-哌啶-2-酮
向来自步骤A的(5S)-5-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-5-(3，5-二氟苯基)戊酸乙酯(4.42g，12.2mmol)在MeOH(200mL)中的溶液冷却至0℃。氯化氢气体(无水)鼓泡通过此冷溶液达约1分钟，此后，将反应容器密封，再使之置于冰浴中达15分钟。然后将干燥氮气鼓泡通过此溶液达30分钟，再在真空下除去溶剂。加入更多的MeOH(～50mL)，然后在真空下除去。溶解在第三体积的MeOH(100mL)中之后，导入三乙胺(6.78mL，48.9mmol)，再将该混合物加热至65℃达3小时。冷却至环境温度之后，在真空下除去溶剂，再将残余物在乙醚(100mL)和1M HCl(50mL)之间分配。将该有机物用另外的1M HCl(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将该醚溶液用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即可使用。MS：m/z＝212(M+1)。
步骤C、(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-6-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤B的(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-哌啶-2-酮(2.08g，9.85mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.30g，19.7mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(1.20g，9.85mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在环境温度下搅拌20h。加入另外部分的二碳酸二叔丁酯(1.25g，5.73mmol)，再将溶液搅拌另外的16h。减压除去溶剂，再将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝256(M-C4H7)。
步骤D、(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基哌啶-2-酮-1-甲酸叔丁酯
向来自步骤C的(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-6-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.53g，4.91mmol)和碘乙烷(0.993mL，12.3mmol)在THF(15mL)中的溶液中在-78℃下历经15min滴加至1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(10.8mL，10.8mmol)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，再在0℃下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl溶液(50mL)猝灭，再用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝312(M-C4H7)。
步骤E、(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基哌啶-2-酮
向来自步骤D的(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基哌啶-2-酮-1-甲酸叔丁酯(1.22g，3.32mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液中在环境温度下加入TFA(3mL)。搅拌1.5h之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物在CH2Cl2(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)之间分配。层分离，水层进一步用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即可使用。MS：m/z＝268(M+1)。
步骤F、[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌啶-1-基乙酸
向来自步骤E的(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基哌啶-2-酮(850mg，3.18mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中在环境温度下加入NaH(178mg的60％的油混悬液，4.45mmol)。15min之后，加入溴乙酸甲酯(0.469mL，5.09mmol)，再将该混合物搅拌1h。加入氢氧化钠(9.54mL的1M溶液，9.54mmol)，再将该混合物在50℃下搅拌另外的16h。将反应混合物倾入到1M HCl(30mL)中，再用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物，其未进一步纯化即可使用。MS：m/z＝326(M+1)。
中间体27
Figure A200780016764D01611
[(3R，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
步骤A、(3R，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基哌啶-2-酮-1-甲酸叔丁酯
向1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(0.642mL，0.642mmol)中的溶液中在-78℃下滴加(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-6-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.642mmol，描述于中间体26)在DME(10mL)中的在-78℃下的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，然后加入碘甲烷(0.040mL，0.642mmol)。在-78℃下搅拌30min并在-30℃下搅拌30min之后，将反应混合物冷却至-78℃，再用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，再用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc-100:0至90:10.MS：m/z＝270(M—C4H7)。
(3R，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸
基本上根据中间体26所述操作，不同的是使用(3R，65)-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基哌啶-2-酮-1-甲酸叔丁酯代替(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基哌啶-2-酮-1-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。MS：m/z＝284(M+1)。
中间体28
[(8R)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]盐酸盐
步骤A、1-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]环戊基甲酸甲基
将1-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(2.00g，11.1mmol，描述于中间体25)、2-溴苯乙酮(2.44g，12.2mmol)、和NaHCO3(2.34g，27.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌5h。加入H2O(25mL)，再将该混合物用EtOAc(2 x 75mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，通过添加饱和Na2CO3水溶液调节至pH 10，再用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝262(M+1)。
步骤B、[(8R)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-基]乙酸乙酯
向来自步骤A的1-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]环戊烷甲酸甲酯(1.10g，2.67mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(881mg，6.31mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的混合物中加入AcOH(0.72mL，12.6mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌5min，然后加入NaCNBH3(397mg，6.31mmol)。将反应混合物加热至70℃达3h，然后冷却。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，然后再用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液碱化，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到外消旋产物。将对映体通过HPLC分离，其使用Chiralcel OD柱，并且洗脱使用己烷:EtOH—60:40。洗脱第一个主要的峰为[(8S)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯，洗脱第二个主要的峰为[(8R)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯，即标题化合物。MS：m/z＝317(M+1)。
步骤C、[(8R)-1-氧代-8-苯基-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸盐酸盐
向来自步骤B的[(8R)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯(407mg，1.29mmol)在THF(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(1.54mL，1.54mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌4h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 4，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝289(M+1)。
中间体29
Figure A200780016764D01631
[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐
步骤A、2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐
将2-氨基-2-乙基丁酸(3.00g，22.9mmol)在MeOH(200mL)中的溶液用HCl(g)饱和。将所得混合物在回流下加热24h，在此期间使其冷却至环境温度，再次用HCl(g)饱和两次。回流24h之后，将冷却的混合物在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝146(M+1)。
步骤B、2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}-2-乙基丁酸甲酯
将来自步骤A的2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐(2.10g，11.6mmol)、3，5-二氟苯甲酰甲基溴化物(2.99g，12.7mmol)、和NaHCO3(2.43g，28.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在45℃搅拌1h，再在环境温度下搅拌2h。加入1N HCl水溶液(50mL)，再将该混合物用EtOAc(75mL)萃取，再丢弃该有机萃取物。通过添加饱和Na2CO3水溶液(150mL)将水层调节至pH10，再将该混合物用EtOAc(3 x 75mL)萃取。将合并的有机层用CF3CO2H(1.5mL)处理，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液碱化，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝300(M+1)。
步骤C、[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯
向来自步骤B的2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}-2-乙基丁酸甲酯(475mg，1.59mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(332mg，2.38mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的混合物中加入异丙醇钛(IV)(1.16mL，3.97mmol)和AcOH(0.273mL，4.76mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15min，然后加入NaCNBH3(150mg，2.38mmol)。将该搅拌的反应混合物在50℃下加热18h，然后在70℃下加热24h，使之冷却。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，然后再用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液碱化，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到外消旋产物。将对映体通过HPLC分离，其使用Chiralcel OD柱，并且洗脱使用己烷:EtOH-60:40。洗脱第一个主要的峰为[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯，并且洗脱第二个主要的峰为[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯，即标题化合物。MS：m/z＝341(M+1)。
步骤D、[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐
向来自步骤C的[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯(43mg，0.126mmol)在THF(0.75mL)和H2O(0.25mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.139mL，0.139mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌1h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 4，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝327(M+1)。
中间体30
Figure A200780016764D01651
[(8R)-8-(2-溴-3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸
步骤A、[(8R)-8-(2-溴-3，5-二氟苯基)-10-氧代-6.9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基] 乙酸
向[(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯(197mg，0.56mmol，描述于中间体25)在三氟化硼二水合物(1.3mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰胺(119mg，0.67mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌19h，然后在60℃搅拌5h。将该混合物用H2O(2mL)稀释，再通过HPLC纯化，共使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝403(M+1)。
中间体31
Figure A200780016764D01652
[(8R)-8-(4-溴-3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸
此化合物是在用于制备中间体30的反应中作为副产物产生的。将该混合物用H2O(2mL)稀释，再通过HPLC纯化，共使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1.将含有产物的级分合并，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝403(M+1)。
中间体32
Figure A200780016764D01661
[(8R)-6-(叔丁氧基羰基)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸 -9-基]乙酸锂
步骤A、1-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}环戊烷甲酸甲酯
将1-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(10.0g，55.7mmol，描述于中间体25)、3，5-二氟苯甲酰甲基溴化物(14.4g，61.2mmol)、和Na3PO4(22.8g，139mmol)在DMF(100mL)中的混合物在环境温度下搅拌3.5h。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化，再将该混合物用EtOAc(200mL)萃取，再丢弃该有机萃取物。通过添加饱和NaHCO3水溶液将水层调节至pH8-9，再将该混合物用EtOAc(3 x 250mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—90:10至50:50，得到标题化合物。MS：m/z—298(M+1)。
步骤B、[8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯
将来自步骤A的1-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}环戊烷甲酸甲酯(10.0g，33.6mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(46.9g，336mmol)、和AcOH(5.78mL，101mmol)在MeOH(300mL)中的混合物在环境温度下搅拌10min。加入NaCNBH3(2.54g，40.4mmol)，再检查该混合物的pH，必要时通过添加AcOH调节至pH～5。将反应混合物加热至50℃达18h，然后冷却。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(250mL)猝灭，然后再用CH2Cl2(3 x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝353(M+1)。
步骤C、(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-10-氧代-6，9-二 氮杂螺[4，5]癸烷-6-甲酸叔丁酯
将来自步骤B的[8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯(3.00g，8.51mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.743mL，4.26mmol)、和二碳酸二叔丁酯(9.29g，42.6mmol)在乙腈(25mL)中的溶液在60℃下搅拌6h，然后冷却，再在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—95:5至50:50，得到外消旋产物。将对映体通过HPLC分离，其使用Chiralcel OD柱，并且洗脱使用己烷:i-PrOH:Et2NH—60:40:0.1。洗脱第一个主要的峰为(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-6-甲酸叔丁酯，洗脱第二个主要的峰为(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-6-甲酸叔丁酯，即标题化合物。MS：m/z＝397(M-C4H7)。
步骤D、[(8R)-6-(叔丁氧基羰基)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺 [4，5]癸-9-基]乙酸锂
向来自步骤C的(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸烷-6-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)在THF(0.75mL)和H2O(0.25mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.12mL，0.12mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌6h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 7，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝369(M-C4H7)。
中间体33
[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，4-二氮杂螺 [5，5]十一烷-4-基]乙酸锂
步骤A、[1-(3，5-二氟苯基)乙基]亚胺基二碳酸二叔丁酯
向[1-(3，5-二氟苯基)乙基]胺(10.0g，63.6mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(13.9g，63.6mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌18h。减压除去溶剂。向该残余物中加入二碳酸二叔丁酯(20.8g，95.4mmol)和DMAP(7.78g，63.6mmol)，再将反应混合物在80℃下加热2h。使该混合物冷却，再加入另外的二碳酸二叔丁酯(69.4g，318mmol)。将反应混合物在80℃下加热2h，使之冷却，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—98:2至90:10，得到标题化合物。MS：m/z＝421(M+Na+CH3CN)。
步骤B、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3，5-二氟苯基)丙酸叔丁酯
向叔丁醇钾在THF(300mL)中的搅拌的混悬液中在-78℃下历经45min滴加来自步骤A的[1-(3，5-二氟苯基)乙基]亚胺基二碳酸二叔丁酯(22.0g，61.6mmol)在THF(200mL)中的溶液。使反应混合物温热至环境温度，连续搅拌3h。将反应混合物冷却至-78℃，再用1N HCl水溶液(300mL)猝灭，温热至0℃，再倾入到Et2O(300mL)中。萃取有机层，再将水层用Et2O(300mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用己烷:EtOAc—95:5至80:20，得到标题化合物。MS：m/z＝421(M+Na+CH3CN)。
步骤C、1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
向来自步骤B的2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3，5-二氟苯基)丙酸叔丁酯(2.00g，5.60mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中在-78℃下滴加LiAlH4(5.60mL的1M的在THF中的溶液，5.60mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌6h，然后用EtOAc(5.6mL)、再用H2O(15.6mL)、再用1N NaOH水溶液(5.6mL)、再用EtOAc(17mL)猝灭。将反应混合物温热至环境温度，搅拌1h，过滤，再用EtOAc(2 x 40mL)萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到充分纯的标题化合物，以用于下一步骤。MS：m/z＝186(M—CO2C4H7)。
步骤D、1-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐
对于1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐，基本上根据中间体25所述操作，不同的是使用1-氨基环己烷甲酸代替1-氨基环戊烷甲酸，即获得标题化合物。MS：m/z＝158(M+1)。
步骤E、1-{[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基}环己烷 甲酸甲酯
将来自步骤C的1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.75mmol)、来自步骤D的1-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(1.38g，8.76mmol)、和AcOH(0.301mL，5.26mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌30min。加入NaCNBH3(165mg，2.63mmol)，检查该混合物的pH，必要时通过添加AcOH调节至pH～5。将反应混合物在环境温度下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，再用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用己烷:EtOAc—100:0至80:20，得到标题化合物。MS：m/z＝427(M+1)。
步骤F、1-{[2-氨基-2-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基}环己烷甲酸甲酯
将来自步骤E的1-{[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基}环己烷甲酸甲酯(280mg，0.657mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液在0℃下用HCl(g)饱和。将反应混合物在0℃下老化30min，然后小心倾入到饱和NaHCO3水溶液(10mL)中。将所得混合物用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝327(M+1)。
步骤G、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，4-二氨杂螺[5，5]十一烷-5-酮
将来自步骤F的1-{[2-氨基-2-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基}环己烷甲酸甲酯(205mg，0.628mmol)、和AcOH(0.36mL，6.28mmol)在二甲苯(5mL)中的溶液在80℃下加热3h，使之冷却，然后倾入到饱和NaHCO3(5mL)中。将所得混合物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度EtOAc:MeOH—100:0至92:8，得到外消旋产物。将对映体通过HPLC分离，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用己烷:EtOH:Et2NH—40:60:0.1。洗脱第一个主要的峰为(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮，即标题化合物，洗脱第二个主要的峰为(3S)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，4-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮。MS：m/z＝295(M+1)。
步骤H、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，4-二氮杂螺[5，5]十一烷-1- 甲酸叔丁酯
将来自步骤G的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-1，4-二氨杂螺[5，5]十一烷-5-酮(90mg，0.306mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.153mmol)、和二碳酸二叔丁酯(667mg，3.06mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在60℃下搅拌8h，然后冷却，再在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—95:5至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝339(M-C4H7)。
步骤I、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-4-(乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，4- 二氮杂螺[5，5]十一烷-1-甲酸叔丁酯
向来自步骤H的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，4-二氮杂螺[5，5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.152mmol)在THF(0.5mL)中的搅拌的溶液中在0℃下加入NaH(12mg的60％的油混悬液，0.30mmol)。5min之后，加入溴乙酸乙酯(437mg，2.62mmol)，再使该混合物温热至环境温度，再连续搅拌1h。加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)，再将该混合物用EtOAc(2 x 5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—95:5至60:40，得到标题化合物。MS：m/z＝425(M-C4H7)。
步骤J、[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，4-二氮 杂螺[5，5]十一烷-4-基]乙酸锂
向来自步骤I的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-4-(乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，4-二氮杂螺[5，5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.135mmol)在THF(1.5mL)和H2O(0.5mL)的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.14mL，0.14mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌1h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 7，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝397(M-C4H7)。
中间体34
Figure A200780016764D01711
[(5＂R)-1′-(叔丁氧基羰基)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2＂，3＂-二氢-4′H-二螺[环戊烷 -1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-4′-基]乙酸
步骤A、4′，6′-二氟-2′，3′-二氢-2H，5H-螺[咪唑烷-4，1′-茚]-2，5-二酮
将4，6-二氟茚满-1-酮[Musso et al.(2003)J.Med.Chem.，46，399-408](14.5g，86mmol)、NaCN(12.9g，262mmol)、和(NH4)2CO3(16.8g，175mmol)在H2O(150mL)和EtOH(150mL)中的混合物在70℃加热3h。加入另外的(NH4)2CO3(16.8g，175mmol)，再在70℃连续加热4h。将该混合物在减压下浓缩至干燥。向该残余物中加入H2O(200mL)，再通过过滤分离沉淀物，用H2O洗涤，干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝280(M+1+CH3CN)。
步骤B、1-氨基-4，6-二氟茚满-1-甲酸盐酸盐
将来自步骤A的4′，6′-二氟-2′，3′-二氢-2H，5H-螺[咪唑烷-4，1′-茚]-2，5-二酮(16.7g，70.1mmol)和浓HCl(90mL)在高压反应器中的混合物在180℃下加热5h。将该混合物冷却至0℃，小心排气，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝214(M+1)。
步骤C、1-氨基-4.6-二氟茚满-1-甲酸甲酯盐酸盐
将1-氨基-4，6-二氟茚满-1-甲酸盐酸盐(2.00g，15.5mmol)在MeOH(100mL)中的溶液用HCI(g)饱和。将得得混合物在回流下加热20h，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝228(M+1)。
步骤D、1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4，6-二氟茚满-1-甲酸甲酯
将来自步骤C的1-氨基-4.6-二氟茚满-1-甲酸甲酯盐酸盐(3.82g，14.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(5.62g，43.5mmol)、和二碳酸二叔丁酯(15.8g，72.5mmol)在乙腈(40mL)中的溶液在60℃下搅拌3h，然后冷却，再在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至40:60，得到标题化合物。MS：m/z＝228(M-CO2C4H7)。
步骤E、[4，6-二氟-1-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向来自步骤D的1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4，6-二氟茚满-1-甲酸甲酯(2.80g，8.55mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液中在-78℃下历经30min滴加LiAlH4(18.0mL的1M的在THF中的溶液，18.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后用H2O(1mL)、再用1N NaOH水溶液(2mL)、再用H2O(2mL)、再用EtOAc(2mL)猝灭。将反应混合物温热至环境温度，加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)，再将该混合物用EtOAc(200mL)萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝244(M-C4H7)。
步骤F、(4，6-二氟-1-甲酰基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向草酰氯(0.91mL，10.4mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌的溶液中在-78℃下历经5min滴加DMSO(1.48mL，20.9mmol)。将反应混合物搅拌30min，在此期间使其温热至-60℃，然后历经30min滴加来自步骤E的[4，6-二氟-1-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(2.08g，6.95mmol)在CH2Cl2(22mL)中的溶液。添加期间，使反应温度升至-45℃，再使其在此温度下搅拌另外的15min。向所得混合物中历经2min滴加N，N-二异丙基乙胺(7.28mL，41.7mmol)。使该混合物温热至0℃，搅拌15min，然后倾入到冰(60mL)和1N HCl水溶液(30mL)中。将所得混合物用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。将合并的有机物用H2O(30mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝224(M-OC4H9)。
步骤G、1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲基) 氨基]环戊烷甲酸甲酸
将来自步骤F的(4，6-二氟-1-甲酰基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(890mg，2.99mmol)、1-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(4.25g，29.7mmol，描述于中间体25)、和AcOH(2.10mL，36.7mmol)在MeOH(32mL)中的混合物在环境温度下搅拌20min。加入NaCNBH3(405mg，6.44mmol)，再检查该混合物的pH，必要时通过添加AcOH调节至pH～5。将反应混合物在环境温度下搅拌23h，然后用饱和NaHCO3水溶液(80mL)猝灭，再用EtOAc(200mL)萃取。将有机萃取物用H2O(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用己烷:EtOAc—100:0至30:70，得到标题化合物。MS：m/z＝425(M+1)。
步骤H、1-{[(1-氨基-4，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]氨基}环戊烷甲 酸甲酯盐酸盐
将来自步骤G的1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲基)氨基]环戊烷甲酸甲酸(753mg，1.77mmol)在EtOAc(40mL)在的溶液在0℃下用HCl(g)饱和。将反应混合物在0℃下老化45min，然后在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝325(M+1)。
步骤I、4＂，6＂-二氟-2＂，3＂-二氢-3′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-3′-酮
将来自步骤H的1-{[(1-氨基-4，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]氨基}环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(741mg，2.05mmol)、和AcOH(5.0mL，6.28mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液在150℃下加热24h，使之冷却，，在减压下浓缩至干燥。将残余物在饱和NaHCO3水溶液(80mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机萃取物用H2O(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝293(M+1)。
步骤J、(5＂R)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2”，3”-二氢-1′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪 -5′，1＂-茚]-1′-甲酸叔丁酯
将来自步骤I的4＂，6＂-二氟-2＂，3＂-二氢-3′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-3′-酮(453mg，1.55mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.135mL，0.78mmol)、和二碳酸二叔丁酯(3.45g，15.8mmol)在乙腈(6mL)中的溶液在50℃下搅拌18h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和EtOAc(60mL)之间分配。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到外消旋产物。将对映体通过HPLC分离，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用己烷:EtOH:Et2NH—40:60:0.1。洗脱第一个主要的峰为(5＂R)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2”，3”-二氢-1′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-1′-甲酸叔丁酯，即标题化合物，洗脱第二个主要的峰为(5＂S)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2”，3”-二氢-1′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-1′-甲酸叔丁酯。MS：m/z＝337(M-C4H7)。
步骤K、(5＂R)-4′-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2”，3”-二氢 -1′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-1′-甲酸叔丁酯
向来自步骤J的(5＂R)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2”，3”-二氢-1′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-1′-甲酸叔丁酯(217mg，0.553mmol)在THF(4mL)中的搅拌的溶液中在环境温度下加入NaH(44mg的60％的油混悬液，1.11mmol)。15min之后，加入溴乙酸乙酯(185mg，1.11mmol)，使该混合物温热至环境温度，再连续搅拌3h。加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)，再将该混合物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝479(M+1)。
步骤L、[(5＂R)-1′-(叔丁氧基羰基)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2＂，3＂-二氢-4′H-二螺 [环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-4′-基]乙酸
向来自步骤K的(5＂R)-4′-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4＂，6＂-二氟-3′-氧代-2”，3”-二氢-1′H-二螺[环戊烷-1，2′-哌嗪-5′，1＂-茚]-1′-甲酸叔丁酯(258mg，0.539mmol)在THF(3mL)加入1N LiOH水溶液(0.65mL，0.65mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌20h。向反应混合物中加入THF(3mL)、EtOH(0.2mL)、和1N LiOH水溶液(0.20mL，0.20mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌16h。通过添加1N HCl水溶液(0.9mL，0.9mmol)将该混合物酸化，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝451(M+1)。
中间体35
Figure A200780016764D01751
(±)-[4′-(叔丁氧基羰基)-4，6-二氟-5′，5′-二甲基-6′-氧代-2，3-二氢-1′H-螺[茚 -1，2′-哌嗪]-1′-基]乙酸
基本上根据中间体34所述操作，不同的是使用α-氨基异丁酸甲酯代替1-氨基环戊烷甲酸甲酯，即获得标题化合物。MS：m/z＝425(M+1)。
中间体36
Figure A200780016764D01761
[4-(叔丁氧基羰基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，4-二氮杂螺[5，6]十二烷-1-基]乙 酸
基本上根据中间体34所述操作，不同的是使用α-氨基异丁酸甲酯代替1-氨基环戊烷甲酸甲酯，并且使用1-氨基环庚烷甲酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-4，6-二氟茚满-1-甲酸甲酯盐酸盐，即获得标题化合物。MS：m/z＝369(M+1)。
中间体37
Figure A200780016764D01762
[(3，S)-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧代-9-氧杂-2-氮杂螺[5，6]十一烷-2-基]乙酸
基本上根据中间体26所述操作，不同的是使用2-碘代乙基醚代替碘乙烷，即获得标题化合物。MS：m/z＝340(M+1)。
中间体38
Figure A200780016764D01763
1-{[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]氨基}环戊烷甲酸甲酸二盐酸盐
步骤A、(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙酯
向(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐(2.50g，10.9mmol)和Boc-酸酐(2.38g，10.9mmol)在CH2Cl2(16.3mL)中的溶液中缓缓加入三乙胺(3.03mL，21.8mmol)。4.5小时之后，将反应混合物装入硅胶柱的顶部，接着用EtOAc:己烷—5:95至40:60的梯度洗脱，获得标题化合物。MS：m/z＝294(M+1)。
步骤B、[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯
向来自步骤A的(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙酯(1.00g，3.41mmol)的干燥的、冷却(-78℃)的溶液中历经30min缓缓加入DiBAl-H(6.82mL，6.82mmol，1M在CH2Cl2中)的溶液。在-78℃下搅拌另外的30min之后，通过迅速添加饱和Rochelle′s盐水溶液(32mL)将反应猝灭。然后移去冷却浴，再将反应迅速搅拌，直到观察到乳浊物的量明显减少。层分离，再将水层用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩得到油状物。将此油状物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度EtOAc:己烷5:95至40:60，得到标题化合物。MS：m/z＝150(M-CO2C4H7)。
步骤C、1-({(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙基}氨基)环戊烷甲酸 甲酸
向来自步骤B的[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.820g，3.29mmol)和1-氨基环戊烷甲酸甲酯(0.591g，3.29mmol)在氯仿(33mL)中的溶液中加入Hunig′s碱(0.574mL，3.29mmol)。在环境温度下搅拌20min之后，加入固体NaHB(OAc)3(1.74g，8.22mmol)。反应完全后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，再将该混合物搅拌至少2h。然后加入水(5mL)和另外的饱和NaHCO3(3mL)，以形成两相。用氯仿(50mL)一次性萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩得到油状物。将此油状物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度MeOH.DCM 1:99至6:94，得到标题化合物。MS：m/z＝377(M+1)。
步骤D、1-{[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]氨基}环戊烷甲酸甲酸二盐酸盐
向来自步骤C的1-({(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙基}氨基)环戊烷甲酸甲酸(0.920g，2.44mmol)在MeOH(49mL)中的冷却(0℃)的溶液中加入过量的无水氯化氢气体。30min之后，用干燥氮气吹扫溶液达约40min。然后在真空下除去溶剂，得到固体/油混合物。然后加入另外的MeOH(50mL)，再接着在真空下除去MeOH，得到标题化合物。MS：m/z＝277(M+1)。
中间体39
[(4aR，9aS)-3-氧代-2，3，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基]乙酸
步骤A、2-氯-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酰胺
向(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇(500mg，3.35mmol)和三乙胺(0.51mL，3.69mmol)在无水CH2Cl2中的混合物中在0℃下滴加氯乙酰氯(0.295mL，3.69mmol)。将所得混合物搅拌30min，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭菌，然后再用EtOAc(2 x 75mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—70:30至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝226(M+1)。
步骤B、(4aR，9aS)-4，4a，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-3(2H)-酮
向来自步骤A的2-氯-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酰胺(780mg，3.46mmol)在无水THF(75mL)中的搅拌的混合在0℃下加入NaH(498mg的60％的油混悬液，12.4mmol)。将所得混合物搅拌3h，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝来，然后再用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝190(M+1)。
步骤C、[(4aR，9aS)-3-氧代-2，3，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基] 乙酸乙酯
向来自步骤B的(4aR，9aS)-4，4a，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-3(2H)-酮(600mg，3.17mmol)在DMF(15mL)中的溶液中在0℃下加入NaH(228mg的60％的油混悬液，5.71mmol)，再将所得混合物搅拌10min。加入溴乙酸乙酯(0.288mL，3.5mmol)，再将反应混合物搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，然后再用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—80:20至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝276(M+1)。
步骤D、[(4aR，9aS)-3-氧代-2，3，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基] 乙酸
向来自步骤C的[(4aR，9aS)-3-氧代-2，3，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基]乙酸乙酯(480mg，1.74mmol)在THF(7.5mL)和H2O(2.5mL)中的溶液加入1N LiOH水溶液(2.1mL，2.09mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌4h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 4，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z—248(M+1)。
中间体40
Figure A200780016764D01791
1-(2-氧代-5-苯基哌嗪-1-基)环再烷甲酸
步骤A、1-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]环丙烷甲酸乙酯
将1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1.0g，7.74mmol)、2-溴苯乙酮(3.08g，15.5mmol)、和NaHCO3(1.30g，15.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。加入H2O(20mL)，再将该混合物用EtOAc(2 x 75mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，通过添加饱和Na2CO3水溶液调节至pH 10，再用EtOAc(2 x 75mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝248(M+1)。
步骤B、1-(2-氧代-5-苯基环己基)环丙烷基甲酸乙酯
向来自步骤A的1-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]环丙烷甲酸乙酯(500mg，2.02mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(339mg，2.43mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的混合物中加入AcOH(0.58mL，10.1mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌10min，然后加入NaCNBH3(152mg，2.43mmol)。将反应混合物加热至50℃达6h，然后冷却。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，然后再用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有产物的级分合并，再在真空下浓缩，得到标题化合物为无色油状物。MS：m/z＝289(M+1)。
步骤C、1-(2-氧代-5-苯基哌嗪-1-基)环再烷甲酸
向来自步骤B的1-(2-氧代-5-苯基环己基)环丙烷基甲酸乙酯(35mg，0.121mmol)在THF(0.75mL)和H2O(0.25mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.146mL，0.146mmol)，再将所得混合物搅拌18h。通过添加1N HCl将该混合物调节至pH 4，再在真空下浓缩至干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝261(M+1)。
中间体41
Figure A200780016764D01801
3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮，异构 体A
步骤A、(±)-1′-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}-3H-螺[环戊烷-1，3′-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2′，3(1′H)-二酮
向1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(2.50g，9.46mmol，描述于中间体7)和碳酸铯(6.78g，20.8mmol)在DMF(45mL)中的溶液中滴加1，4-二溴丁烷-2-酮[Meijere et al.(2001)Eur.J.Org.Chem.20，3789-3795](1.59g，12.3mmol)在DMF(45mL)中的溶液。68h之后，将该混合物在Et2O(200mL)和H2O(200mL)之间分配。分离有机层，水层进一步用Et2O(2 x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至75:25，得到标题化合物。MS：m/z＝333(M+1)。
步骤B、(±)-3-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，7-二氢螺[环 戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
将来自步骤A的(±)-1′-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}-3H-螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′，3(1′H)-二酮(230mg，0.692mmol)和1-甲基-3，5-二硝基吡啶-2(1H)-酮[Tohda et al.(1990)Bull.Chem Soc.Japan 63，2820-2827](173mg，0.869mmol)在2M氨/MeOH(3.5mL)中的混合物加热至回流达18h。将该混合物在真空下浓缩，再通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝413(M+1)。
步骤C、(±)-3-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，7-二氢螺[环 戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2、3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
将10％ Pd/C(20mg)和来自步骤B的(±)-3-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(117mg，0.284mmol)的混合物在MeOH(5mL)中在氢气氛(约latm)下剧烈搅拌。4.5h之后，将该混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH充分洗涤，再将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝383(M+1)。
步骤D、3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)- 酮，异构体A
将来自步骤C的(±)-3-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(117mg，0.306mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用HCl(g)饱和。将该混合物搅拌30min，然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于MeOH(3mL)，再用乙二胺(0.020mL，0.306mmol)和10N氢氧化钠处理以调节该混合物至pH 10。1h之后，将反应混合物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥，得到外消旋的标题化合物为TFA盐。将对映体通过HPLC拆分，其使用ChiralPak AD柱，并且洗脱使用EtOH。洗脱第一个主要的峰为3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮，异构体A，即为标题化合物，洗脱第二个主要的峰为3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮，异构体B。MS：m/z＝253(M+1)。
中间体42
Figure A200780016764D01821
3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，异构 体A
步骤A、4，5-二(羟甲基)吡啶-2-甲腈
向6-氰基吡啶-3，4-二甲酸二甲酯[Hashimoto et al.(1997)Heterocycles 46，581](2.00g，9.08mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中滴加硼氢化锂(4.54mL的2M的在THF中的溶液，9.08mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3h，然后冷却至0℃。缓缓加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，再将该猝灭的混合物用EtOAc(9 x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH—100:0至85:15，得到标题化合物。MS：m/z＝165(M+1)。
步骤B、4，5-二(溴甲基)吡啶-2-甲腈
向来自步骤A的4，5-二(羟甲基)吡啶-2-甲腈(750mg，4.57mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加在THF(5mL)中的三溴化磷(1.61g，5.94mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后冷却至0℃。缓缓加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，再将该猝灭的混合物用CHCl3(2 x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至25:75，得到标题化合物。MS：m/z＝291(M+1)。
步骤C、(±)-2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]- 3-甲腈
向来自步骤B的4，5-二(溴甲基)吡啶-2-甲腈(2.56g，8.83mmol)和1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮[Marfat & Carta(1987)Tetrahedron Lett.28，4027](1.18g，8.83mmol)在THF(120mL)和H2O(60mL)中的溶液中加入氢氧化锂—水合物(1.11g，26.5mmol)。20min之后，将反应混合物倾入到水(100mL)中，再用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—100:0:0至95:5:1，得到标题化合物。MS：m/z＝263(M+1)。
步骤D、(±)-2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡 啶]-3-甲酸钠
向来自步骤C的(±)-2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-3-甲腈(1.53g，5.83mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入5MNaOH水溶液(3.50mL)。将该混合物在回流下加热72h，6h时加入另外的5M NaOH水溶液(2.00mL)。使反应混合物冷却，再在真空下浓缩至干燥，以足够的纯度得到标题化合物以用于下面的步骤。MS：m/z＝282(M+1)。
步骤E、(±)-(2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶) -3-基)氨基甲酸叔丁酯
向来自步骤D的(±)-2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-3-甲酸钠(1.64g，5.83mmol)和三乙胺(1.62mL，11.7mmol)在叔丁醇(50mL)中的混合物中加入苯基磷酰基叠氮化物(1.89mL，8.75mmol)，再将该混合物在回流下加热72h。在24h和56h之后加入另外的苯基磷酰基叠氮化物(1.89mL，8.75mmol)。将反应混合物在真空下浓缩，然后在CH2Cl2(75mL)和饱和NaHCO3(100mL)之间分配。分离有机层，水层进一步用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2-MeOH:NH4OH—100:0:0至95:5:1，得到标题化合物。MS：m/z＝353(M+1)。
步骤F、3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(′H)-酮， 异构体A
将来自步骤E的(±)-(2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶)-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.39g，3.94mmol)的溶液在CH2Cl2(10mL)和TFA(3mL)中搅拌18h，然后在真空下浓缩，得到外消旋的标题化合物为TFA盐。将对映体通过HPLC拆分，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脱使用MeOH。洗脱第一个主要的峰为3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，异构体A，即标题化合物，洗脱第二个主要的峰为3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，异构体B。MS：m/z＝253(M+1)。
中间体43
Figure A200780016764D01841
(±)-2-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
步骤A、6-氰基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯
向吡啶-2，3-二甲酸二甲酯1-氧化物[Niiyami et al.(2002)Bioorg.Med Chem.Lett.12，3041](15.3g，72.5mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(15.7mL，117mmol)在DME(161mL)中的溶液中加入二甲基氨基甲酰基氯化物(10.5mL，114mmol)。将反应混合物在回流下加热72h，然后冷却至0℃。缓缓加入饱和NaHCO3水溶液(800mL)加入，再将该猝灭的混合物用EtOAc(2×1L)萃取。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到标题化合物。MS：m/z＝221(M+1)。
步骤B、5，6-二(羟甲基)吡啶-2-甲腈
向来自步骤A的6-氰基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯(13.0g，59.0mmol)在EtOH(295mL)中的溶液中滴加硼氢化锂(29.5mL的2M的在THF中的溶液，59.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4h，然后冷却至0℃。缓缓加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)，再将该猝灭的混合物用EtOAc(9 x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH—100:0至85:15，得到标题化合物。MS：m/z＝165(M+1)。
步骤C、5，6-二(溴甲基)吡啶-2-甲腈
向来自步骤B的5，6-二(羟甲基)吡啶-2-甲腈(2.50g，15.2mmol)在THF(76mL)中的溶液中滴加在THF(20mL)中的三溴化磷(5.36g，19.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后冷却至0℃。缓缓加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，再将该猝灭的混合物用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至30:70，得到标题化合物。MS：m/z＝291(M+1)。
步骤D、(±)-2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1′，2′，5，7-四氢 螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2-甲腈
向来自步骤C的5，6-二(溴甲基)吡啶-2-甲腈(1.80g，6.21mmol)和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-6]吡啶-2-酮(1.64g，6.21mmol，描述于中间体7)在DMF(207mL)中的溶液中历经5min滴加碳酸铯(6.07g，18.6mmol)。18h之后，将该混合物在CH2Cl2(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(200mL)之间分配。除去有机层，并将水层进一步用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至10:90，得到标题化合物。MS：m/z＝393(M+1)。
步骤E、(±)-2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡 啶]-2-甲酸
向来自步骤D的(±)-2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2-甲腈(690mg，1.76mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入3N HCl水溶液(36mL)。将该混合物在回流下加热18h，使之冷却，再在真空下浓缩至干燥。将反应混合物溶解于水(12mL)中，再直接通过HPLC纯化，其使用反相HPLC，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—95:5:0.1至5:95:0.1。冷冻含有产物的级分，得到标题化合物。MS：m/z＝282(M+1)。
步骤F、(±)-(2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡 啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向来自步骤E的(±)-2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2-甲酸(224mg，0.796mmol)和三乙胺(0.333mL，2.39mmol)在叔丁醇(5mL)中的混悬物中加入苯基磷酰基叠氮化物(0.258mL，1.20mmol)，再将该混合物在回流下加热1h。将反应混合物在真空下浓缩，然后在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。分离有机层，水层进一步用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—100:0:0至95:5:1，得到标题化合物。MS：m/z＝353(M+1)。
步骤G、(±)-2-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡 啶]-2′(1′H)-酮
将来自步骤F的(±)-(2′-氧代-1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(147mg，0.417mmol)的溶液在CH2Cl2(6mL)和TFA(1mL)中搅拌3h，然后在真空下浓缩，得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝253(M+1)。
中间体44
Figure A200780016764D01871
[(5R，8S)-1-[(苄氧基)羰基]-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-1.7-二氮杂螺[4.5]癸 -7-基]乙酸
步骤A、(2R)-2-(3-氧代丙基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
向DMSO(5.11mL，72.1mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中在-78℃下滴加草酰氯(3.15mL，36.0mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。搅拌另外的10min之后，在-78℃下滴加(2R)-2-(3-羟丙基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯[Cox and Lectka(1998)J.Am.Chem.Soc.120，10660-10668](7.72g，24.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。搅拌另外的1h之后，缓缓加入三乙胺(16.7mL，120mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，再在环境温度下搅拌2.5h，缓缓加入水(100mL)，再将该猝灭的混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。将合并的有机物用10％ HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—90:10至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝320(M+1)。
步骤B、(2R)-2-((3E)-3-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚胺}丙基)吡咯烷-1，2-二 甲酸1-苄酯2-甲酯
向来自步骤A的(2R)-2-(3-氧代丙基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(1.69g，5.29mmol)和无水CuSO4(2.36g，10.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入(5)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.641g，5.29mmol)。将该混合物搅拌25h，然后通过硅藻土垫过滤。使用另外的CH2Cl2洗涤该硅藻土。将合并的有机物在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—95:5至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝423(M+1)。
步骤C、(2R)-2-[(3S)-3-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙 基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
向来自步骤B的(2R)-2-((3E)-3-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚胺}丙基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(1.56g，3.70mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌的溶液中在-78℃下滴加3，5-二氟苯基溴化镁(14.8mL的0.5M的在THF中的溶液，7.41mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，在-10℃下搅拌3.5h，然后在环境温度下搅拌1.5h。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭，再用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—95:5至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝537(M+1)。
步骤D、(5R，8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸 苄酯
在0℃下将HCI(g)鼓泡通入来自步骤C的(2R)-2-[(3S)-3-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(1.02g，1.90mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中达1min。搅拌1h之后，在真空下将该反应混合物浓缩至干燥。向混悬在甲苯(25mL)中的粗产物中加入三乙胺(2.12mL，15.2mmol)，再将反应混合物加热至回流达66h。将反应混合物在真空下浓缩，再将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—100:0:0至95:5:1，得到标题化合物。MS：m/z＝401(M+1)。
步骤E、[(5R，8S)-1-[(苄氧基)羰基]-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-1.7-二氮杂 螺[4.5]癸-7-基]乙酸
向来自步骤D的(5R，8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苄酯(541mg，1.35mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液中在环境温度下加入NaH(81mg的60％的油混悬液，2.03mmol)。30min之后，加入溴乙酸乙酯(0.196mL，1.76mmol)，再将该混合物搅拌30min。加入氢氧化钠(8.11mL的1M溶液，8.11mmol)，再将该混合物搅拌16h。将反应混合物倾入到1M HCl(20mL)中，再用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1，得到标题化合物。MS：m/z＝459(M+1)。
中间体45
Figure A200780016764D01891
[(3S)-9-[(苄氧基)羰基]-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-2-基]乙酸
步骤A、4-烯丙基哌啶-4-甲酸甲酯
将HCl(g)鼓泡通入4-烯丙基-1-(叔丁氧基)哌啶-4-甲酸[Jiang et al.(2004)Bioorg.Med.Chem.Lett.14，3675-3678](6.50g，24.1mmol)在MeOH(200mL)中的溶液。将该溶液在回流下加热16h，然后在真空下浓缩，得到标题化合物为盐酸盐。MS：m/z＝184(M+1)。
步骤B、4-烯丙基哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯4-甲酯
将来自步骤A的4-烯丙基哌啶-4-甲酸甲酯(5.30g，24.2mmol)、N，N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(7.25g，29.1mmol)、和N，N-二异丙基乙胺(12.7mL，72.7mmol)在CH3CN(61mL)中的混合物搅拌16h。在真空下除去溶剂，再将残余物在EtOAc(100mL)和饱和NaHCθ3(100mL)之间分配。分离有机层，水层进一步用EtOAc(2 x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度己烷:EtOAc—100:0至40:60，得到标题化合物。MS：m/z＝318(M+1)。
步骤C、4-(2-氧代乙基)哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯4-甲酯
向来自步骤B的4-烯丙基哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯4-甲酯(4.45g，14.0mmol)在THF(70mL)中的溶液中在0℃下加入硼烷-甲基硫化物络合物(28.0mL的2M的在THF中的溶液，56.1mmol)。将反应混合物缓缓温热至环境温度，再搅拌16h，然后用水猝灭，再在真空下浓缩。将该残余物溶解于CH2Cl2(140mL)，再在0℃下逐滴加至PCC(6.65g.30.8mmol)和4
Figure A200780016764D0190090636QIETU
分子筛(6.65g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。将反应混合物温热至环境温度，再搅拌16h，然后用醚(200mL)稀释，再通过硅藻土垫过滤。使用另外的醚洗涤硅藻土。将合并的有机物在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH—100:0至95:5，得到标题化合物。MS：m/z＝356(M+Na)。
[(3S)-9-[(苄氧基)羰基]-3-(3，5-二氟苯基)-1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一 烷-2-基]乙酸
基本上根据中间体44所述操作，不同的是使用4-(2-氧代乙基)哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯4-甲酯代替(2R)-2-(3-氧代丙基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯，制得标题化合物。MS：m/z＝473(M+1)。
中间体46
Figure A200780016764D01901
(4-乙基-3，6-二氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸
步骤A、(5-氯-3-乙基-氧代-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯
将(3，5-二氯-2-氧代-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯[Parlow et al.(2003)J.Med.Chem.46，4050-4062](1.05g，2.70mmol)、四乙基锡(0.641mL，3.24mmol)、和四(三苯膦)钯(31.0mg，0.027mmol)在甲苯(15mL)中的溶液在回流下加热5.5h。将溶液在真空下浓缩，再将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:EtOAc—100:0至90:10，得到标题化合物。MS：m/z＝383(M+1)。
步骤B、(4-乙基-3，6-二氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸 苄酯
将来自步骤A的(5-氯-3-乙基-氧代-6-苯基吡嗪-1(2H)-基)乙酸苄酯(975mg，2.55mmol)在甲苯(75mL)中的混合物置于钢罐中。将乙烯装入该罐中至500psi，密封，再在145℃下加热66h。将反应混合物在真空下浓缩，再通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:EtOAc—100:0至0:100，得到标题化合物。MS：m/z＝393(M+1)。
步骤C、(4-乙基-3，6-二氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸
向来自步骤B的(4-乙基-3，6-二氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸苄酯(30mg，0.076mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中在环境温度下加入NaOH(0.229mL的1M的溶液，0.229mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，再在50℃下搅拌2h。在真空下除去溶剂，将粗产物溶解于DMSO，再通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1，得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝303(M+1)。
中间体47
Figure A200780016764D01911
(4-乙基-3-氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸
步骤A、(4-乙基-3-氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸苄酯
向(4-乙基-3，6-二氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸苄酯(200mg，0.510mmol，描述于中间体46)在THF(5mL)中的溶液中在环境温度下加入硼烷-甲基硫化物络合物(0.535mL的2M的在THF中的溶液，1.07mmol)。将反应混合物在65℃下加热2h，然后冷却，再用1M HCl(5mL)猝灭。将反应混合物倾入到饱和NaHCO3(10mL)中，再用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物溶解于DMSO，再通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1，得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝379(M+1)。
步骤B、(4-乙基-3-氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸
将来自步骤A的(4-乙基-3-氧代-1-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酸苄酯(127mg，0.336mmol)和10％ Pd/C(20mg)在MeOH(5mL)中的混合物在氢气室下搅拌搅拌。将反应混合物过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝289(M+1)。
下表中出现的中间体是类似于以上描述或制备的中间体以用本领域技术人员已知的修饰类似地转化的效果制备的。必需的起始物质描述于本文(参见上文)，它们是商业可得的、文献已知的或者通过本领域技术人员容易合成的。简易的保护基团策略用于某些路线。在某些情况下，相关试验操作指示于表中。
表1
Figure A200780016764D01931
 
中间体 R6 R7 R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
48 Me Me H 3，4-二氟苯基 ± 298
49 Me Me H 3，5-二氟苯基 S 298 Int.1
50 Me Me H 3-氯-4-氟苯基 S 314 Int.14
51 Me Me H 5-氟-2-甲基苯基 S 294 Int.14
52 Me Me H 4-氟-2-甲基苯基 S 294 Int.14
53 Me Me H 4-氟-3-甲基苯基 S 294 Int.14
54 Me Me H 5-氟-2-甲氧基苯基 S 310 Int.14
55 Me Me H 3-氟苯基 S 280 Int.14
56 Me Me H 4-氟-3-氟苯基 S 314 Int.14
57 Me Me H 3-氟-2-甲基苯基 S 294 Int.14
58 Me Me H 2-甲氧基苯基 S 292 Int.14
59 Me Me H 4-甲氧基苯基 S 292 Int.14
60 Me Me H 3-甲氧基苯基 S 292 Int.14
61 Me Me Me 3，5-二氟苯基 S 312 Ex.4
62 Me Me H 3，5-二氟苯基 S 330 Int.14
63 Me Me H 3-噻吩基 S 268 Int.14
64 Me Me H 2-噻吩基 S 268 Int.14
65 Me Me H 3-氯-2-噻吩基 S 302 Int.14
66 Me Me H 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基 S 306 Int.14
67 Me Me H 3-氟-4-甲氧基苯基 S 310 Int.14
68 Me Me H 3-氯-5-氟苯基 S 314 Int.14
69 Me Me H 苯基 S 262 Int.14
70 Me Me H 2-三氟甲基苯基 S 330 Int.14
71 Me Me H 4-氟苯基 S 280 Int.14
72 Me Me H 2-(甲基硫代)苯基 S 30B Int.14
73 Me Me H 环己基 S 268 Int.14
74 Me Me H 环丙基 S 226 Int.14
75 Me Me H 3-氯苯基 S 296 Int.14
76 Me Me H 3，4-二氯苯基 S 330 Int.14
77 Me Me H 3-甲基苯基 S 276 Int.14
78 Me Me H 4-甲基苯基 S 276 Int.14
79 Me Me H 4-(甲基硫代)苯基 S 308 Int.14
80 Me Me H 4-氯-2-甲基苯基 S 310 Int.14
81 Me Me H 苄基 S 276 Int.14
 
82 Me Me H 4-氟苯基 S 296 Int.14
83 Me Me H 异丙基 S 228 Int.14
84 Me Me H 2-甲基苯基 S 276 Int.14
85 Me Me H 3-氯-2，4-二氟苯基 332 Int.18
表2
Figure A200780016764D01941
 
中间体 n R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作    
86 3 H 3，5-二氟苯基 S 324 Int.26
87 4 H 3，5-二氟苯基 S 338 Int.26
88 1 H 苯基 ± 260 Int.26
表3
Figure A200780016764D01942
 
中间体 R6 R7 A1 R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作    
89 Me Me O H 苯基 R 264 Int.10
90 Me Me O H 3，5-二氟苯基 S 300 Int.10
91 H Et O H 苯基 R 264 Int.12
92 Me Me CF2 H 3，5-二氟苯基 S 334 Int.22
93 Me Me 1，3-二氧戊环-2-基 H 3，5-二氟苯基 S 356 Int.22
表4
Figure A200780016764D01951
 
中间体 R6 R7 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作    
94 Me Me 3，5-二氟苯基 R 312 Int.22
95 Et Et 3，5-二氟苯基 S 340 Int.22
96 Et Et 3，5-二氟苯基 R 340 Int.22
表5
Figure A200780016764D01952
 
中间体 R6 R7 R ＊ R11 ％ LCMS(M+1) 相关试验操作    
97 Me Me H R 3，5-二氟苯基 R 314 Int.21
98 Me Me H R 3，5-二氟苯基 S 314 Int.21
99 Me Me H S 3，5-二氟苯基 R 314 Int.21
100 Me Me Me S 3，5-二氟苯基 S 328 Int.21
101 Et Et H S 3，5-二氟苯基 S 342 Int.21
102 Et Et H R 3，5-二氟苯基 R 342 Int.21
103 Me Me Me R 3，5-二氟苯基 R 328 Int.21
表6
Figure A200780016764D01961
 
中间体 R6 R7 R1 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作    
104 Me Me 叔丁氧基羰基 苯基 ± 307(M-C4H7)  Int.13
105 Me Me 叔丁氧基羰基 苯基 S 307(M-C4H7)  Int.13
106 Me Me 叔丁氧基羰基 苯基 R 307(M-C4H7)  Int.13
107 Me Me 叔丁氧基羰基 3，5-二氟苯基 S 343(M-C4H7)  Int.13
108 Me H Me 苯基 ± 263 Int.19
109 H Bn Me 苯基 S 339 Int.19
110 H Bn Me 苯基 R 339 Int.19
111 Et Et Me 苯基 ± 305 Int.19
112 Et Et H 苯基 ± 291 Int.25
113 Et Et H 3，5-二氟苯基 S 327 Int.29
114 H Ph Me 苯基 S 325 Int.19
115 H Ph Me 苯基 R 325 Int.19
116 H i-Pr Me 苯基 S 291 Int.19
117 H i-Pr Me 苯基 R 291 Int.19
118 H i-Bu Me 苯基 S 305 Int.19
119 H i-Bu Me 苯基 R 305 Int.19
120 i-Bu H Me 苯基 S 305 Int.19
121 i-Bu H Me 苯基 R 305 Int.19
122 CH2CF3 H 叔丁氧基羰基 3，5-二氟苯基 R 397(M-C4H7)  Int.25
123 CH2CF3 H H 3，5-二氟苯基 S 353 Int.25
124 H CH2CF3 H 3，5-二氟苯基 R 353 Int.25
125 Me Me PhCH2 3，5-二氟苯基 R 389 Int.13
126 Me Me CF3CH2 3，5-二氟苯基 R 381 Int.13
表7
Figure A200780016764D01971
 
中间体 R1 n R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
127 H 3 H 苯基 S 289 Int.28
128 Me 1 H 苯基 ± 275 Int.19
129 Me 2 H 苯基 ± 289 Int.19
130 H 3 H 3，5-二氟苯基 S 325 Int.25
131 H 4 H 3，5-二氟苯基 R 339 Int.29
132 H 4 H 3，5-二氟苯基 S 339 Int.29
133 叔丁氧基羰基 4 Me 3，5-二氟苯基 S 397(M-C4H7)  Int.33
134 叔丁氧基羰基 5 Me 3，5-二氟苯基 R 411(M-C4H7)  Int.33
135 叔丁氧基羰基 5 Me 3，5-二氟苯基 S 411(M-C4H7)  Int.33
136 叔丁氧基羰基 3 Me 3，5-二氟苯基 R 383(M-C4H7)  Int.33
137 叔丁氧基羰基 3 Me 3，5-二氟苯基 S 383(M-C4H7)  Int.33
表8
Figure A200780016764D01972
 
中间体 R8 # R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
138 H S 苯基 R 275 Int.28
139 H S 苯基 S 275 Int.28
140 H R 苯基 R 275 Int.28
141 H R 苯基 S 275 Int.28
142 Me S 苯基 ± 289 Int.28
143 Me S 3，5-二氟苯基 ± 325 Int.28
表9
 
中间体 R6 R7 R1 R2 # R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
144 Me Me H Me R 苯基 R 277 Int.25
145 Me Me H Me S 苯基 S 277 Int.25
146 Me Me H Me R 3，5-二氟苯基 R 313 Int.25
147 Me Me H Me S 3，5-二氟苯基 S 313 Int.25
表10
Figure A200780016764D01982
 
中间体 R1 X R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
148 H O H 3，5-二氟苯基 R 341 Int.25
149 H O H 3，5-二氟苯基 S 341 Int.25
表11
Figure A200780016764D01983
 
中间体 R1 n X ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
150 叔丁氧基羰基 3 F S 451 Int.34
151 叔丁氧基羰基 3 H ± 437(M+Na) Int.34
实施例1
Figure A200780016764D01991
N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5′-基]-2-((6±)-2- 氧代-6-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
步骤A、(±)-(2-氧代-6-苯基哌啶-1-基)乙酸
向冷却至0℃的(±)-6-苯基哌啶-2-酮(155mg，0.885mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中加入NaH(30.0mg，1.24mmol)。移去水浴，再使反应温热至环境温度。在环境温度下1h之后，使反应冷却至0℃，再导入溴乙酸甲酯(149mg，0.973mmol)。40分钟之后，除去冰浴，再将反应在氮气下搅拌12h。然后以数部分加入另外量的NaH和溴乙酸甲酯，以差不多消耗所述的内酰胺，其通过LCMS分析。消耗足够的内酰胺之后，加入1M氢氧化钠水溶液(1mL，1mmol)。大部分的甲酯被皂化(～3h)之后，将反应用1M盐酸(5mL)和EtOAc(50mL)猝灭。将该有机物用饱和盐水(两次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，其未进一步纯化即被使用。MS：m/z＝234(M+1)。
步骤B、N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5′- 基]-2-((6±)-2-氧代-6-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
向来自步骤A的(±)-(2-氧代-6-苯基哌啶-1-基)乙酸(100.mg，0.429mmol)、HOAt(29.0mg，0.214mmol)和(4S)-5′-氨基-3-甲基-1′，3′-二氢-2H，5H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2，5-二酮(109mg，0.472mmol，根据Bell，I.M.，et al.，PCT Int.Appl.，WO 2004082605 A2制备)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入EDCI(115mg，0.600mmol)。将此溶液在环境温度下搅拌15h。然后将反应通过添加1M HCl(10mL)和EtOAc(50mL)猝灭。将该有机物用另外等分量的1M HCl(10mL)洗涤，然后用饱和盐水(20mL x2)洗涤，接着用硫酸钠干燥。然后将该有机物过滤，在真空下浓缩，再上硅胶柱上纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH—99.5:0.5至95:5。将含有洁净产物的级分混合，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝447(M+1)。HRMS：m/z＝447.2013；C25H27N4O4的计算值m/z＝447.2027。
实施例2
Figure A200780016764D02001
2-[(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-4-硫吗啉基]-N-[(4S)-3-甲 基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5′-基]乙酰胺
开始于(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基硫吗啉-3-酮(中间体2)，实施例2的化合物根据实施例1的制备类似的操作制备，得到标题化合物。MS：m/z＝551(M+Na)。HRMS：m/z＝529.1734；C26H26F2N4O4S的计算值m/z＝529.1716。
实施例3
2-[(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-1-氧化-3-氧代-4-硫吗啉 基]-N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5’-基]乙酰胺
步骤A、(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-硫吗啉基-3-酮
向2-[(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-4-硫吗啉基]-N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5′-基]乙酰胺(实施例2)在1.5mL氯仿中的溶液中在0℃下加入3-氯过氧苯甲酸(21mg，纯度77％，0.121mmol)。2小时之后反应混合物的LCMS显示，所有起始物质被消耗。将氢氧化钙(14mg，0.185mmol)加至反应中，再搅拌40分钟。然后将该混合物通过滤纸真空过滤，再将该固体用氯仿(3 x 10mL)洗涤。将洗液在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度MeOH:CH2Cl2—1:99至5:95，得到标题化合物。MS：m/z＝545(M+H)。HRMS：m/z＝545.1653；C26H26F2N4O5S的计算值m/z＝545.1665。
实施例4
2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2，5，5-三甲基-6-氧代-1-哌啶基]-N-[(4S)-3-甲基 -2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5’-基]乙酰胺
步骤A、(5E)-5-[(叔丁基亚磺酰基)亚胺基]-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基 戊酸甲酯
向来自中间体1步骤D中的5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(500mg，85％纯度，1.85mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(336mg，2.78mmol)在THF(9.5mL)中的溶液中加入四乙醇钛(904mg，3.70mmol)。迅速将反应容器密封，再置于60℃浴槽中达2小时。冷却至环境温度之后，然后将反应混合物用饱和盐水(9.5mL)稀释，同时经受快速搅拌。将所得浆料通过硅硅土过滤，需要时用EtOAc洗涤。然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩得到油状物。将此油状物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度MeOH:CH2Cl2—0.5:99.5至3:97，得到标题化合物。MS：m/z＝374(M+1)。
步骤B、(5S)-5-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基己 酸甲酯
向(5E)-5-[(叔丁基亚磺酰基)亚胺基]-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(342mg，0.920mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液在0℃下历经5分钟滴加在乙醚中的3M的甲基溴化镁溶液(0.61mL，1.83mmol)。15分钟之后，通过LCMS分析测定反应完全。通过滴加1M HCl(5mL)、接着滴加5mL水将反应猝灭。将水层一次性用CH2Cl2(10mL)萃取，再将有机物合并，再一次性用盐水(15mL)洗涤。将该有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度EtOAc:己烷—10:90至55:45，得到标题化合物。MS：m/z＝390(M+1)。
步骤C、(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3，6-三甲基哌啶-2-酮
向冷却至0℃的(5S)-5-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基己酸甲酯(1.14g，2.93mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入无水HCl气体达1分钟。将反应密封，再在0℃下放置达15分钟，此时经LCMS分析反应完全。氮气鼓泡通过反应达20分钟。将反应在真空下浓缩。加入另外的MeOH(50mL)，将其在真空下再次浓缩。用另一添加的MeOH和三乙胺(1.18g，11.7mmol)重复。向所得残余物中加入甲苯(50mL)和三乙胺(1.18g，11.7mmol)。连接回流冷凝器，再将该混合物在110℃下搅拌。在回流下搅拌5天之后，经LCMS判断反应完全。将该混合物冷却至物环境温度，再在真空下浓缩。将残余物用乙醚(75mL)稀释，再各用30mL的以下各水溶液洗涤：1M HCl(两次)、水、饱和盐水。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度MeOH:CH2Cl2—1:99至5.5:94.5，得到标题化合物。MS：m/z＝254(M+1)。
步骤D、[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2，5，5-三甲基-6-氧代哌啶-1-基]乙酸甲酯
在恒定的氮气流下向冷至0℃的(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3，6-三甲基哌啶-2-酮(540.mg，2.13mmol)在THF(20mL)中的确良溶液中加入氢化钾(约86mg，2.13mmol，为30％的油混悬液)。将反应搅拌30分钟，此时在0℃下加入溴乙酸甲酯(391mg，2.56mmol)。1小时之后显示反应不完全，为此在0℃下加入更多的氢化钾(约43mg，1.06mmol，为30％的油混悬液)。将反应密封良好，再搅拌另外16小时，在此期间将浴槽温度温热至环境温度。通过LCMS分析判断反应46％完成。将反应冷至0℃，再加入饱和氯化铵(5mL)，以猝灭氢化钾。向反应中加入1M HCl水溶液(5mL)，再将反应用乙酸乙酯稀释。将有机层一次性用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化，洗脱使用梯度EtOAc:己烷—10:90至75:25，得到标题化合物。MS：m/z＝326(M+1)。
步骤E、[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2，5，5-三甲基-6-氧代哌啶-1-基]乙酸钾
向来自步骤D的[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2，5，5-三甲基-6-氧代哌啶-1-基]乙酸甲酯(298mg，0.916mmol)在THF(9mL)中的溶液中在环境温度下加入三甲基硅醇钾(147mg，1.14mmol)。将反应搅拌24小时，LCMS分析发现反应未完全。需要时加入另外量的三甲基硅醇钾。将反应在真空下浓缩，得到残余物，其不需要进一步纯化。MS：m/z＝312(M+1，对于母体酸)。
步骤F、2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2，5，5-三甲基-6-氧代-1-哌啶 基]-N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5’-基]乙酰胺
开始于[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2，5，5-三甲基-6-氧代哌啶-1-基]乙酸钾(182mg，0.522mmol)，实施例4根据实施例1步骤B的制备类似的操作制备，得到标题化合物。MS：m/z＝525(M+1)。HRMS：m/z＝525.2326；C28H30F2N4O4的计算值m/z＝525.2308。
实施例5
Figure A200780016764D02031
N-(3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5′-基)-2-(6-氧代-2-苯 基四氢哒嗪-1(2H)-基)乙酰胺
开始于1-苯基四氢哒嗪-3(2H)-酮(根据Hwang，K.-J.；Park K.-H.，Heterocycles，1993，36，219-222制备)，实施例5的化合物根据实施例1的制备类似的操作制备，得到标题化合物。MS：m/z＝448(M+1)。HRMS：m/z＝448.1965；C24H26N5O4的计算值m/z＝448.1980。
实施例6
Figure A200780016764D02041
2-[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1- 基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙 酰胺
将[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸(130mg，0.415mmol，描述于中间体21)、(R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(140mg，0.557mmol，描述于中间体9)、HOBT(82mg，0.535mmol)、和EDC(95mg，0.498mmol)在DMF(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌6h。将反应混合物在H2O(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和EtOAc(100mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至90:10，得到标题化合物。MS：m/z＝547(M+1)。HRMS：m/z＝547.2169；C30H29F2N4O4的计算值m/z＝547.2151。
实施例7
2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-2′-氧 代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
将[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-1-基]乙酸(156mg，0.501mmol，描述于中间体22)、(R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(145mg，0.577mmol，描述于中间体9)、HOBT(95mg，0.620mmol)、和EDC(123mg，0.642mmol)在DMF(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌16h。将反应混合物在H2O(60mL)和EtOAc(100mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至90:10，得到标题化合物。MS：m/z＝545(M+1)。HRMS：m/z＝545.2025；C30H27F2N4O4的计算值m/z＝545.1995。
实施例8
Figure A200780016764D02051
2-[(4S，6S)-4-氨基-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1- 基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙 酰胺
将2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1’，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(380mg，0.698mmol，描述于实施例7)和NH4OAc(571mg，7.41mmol)在CH3OH(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌20min。加入NaCNBH3(498mg，7.92mmol)，再在环境温度下连续搅拌12h。将反应混合物用H2O(40mL)和NaHCO3水溶液(70mL)洗涤，再用EtOAc(2 x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至80:20，得到2-[(4R，6S)-4-氨基-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1’，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-6]吡啶]-5-基]乙酰胺，其首先被洗脱；以及2-[(4S，6S)-4-氨基-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1’，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-6]吡啶]-5-基]乙酰胺，其其次被洗脱，即标题化合物。MS：m/z＝546(M+1)。HRMS：m/z＝546.2287；C30H30F2N5O3的计算值m/z＝546.2311。
实施例9
Figure A200780016764D02061
2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-甲基 -N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
步骤A、2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1- 基]-N-((2R)-2′-氧代-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢 螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
将[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸(21mg，0.07mmol，描述于中间体49)、(R)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(26mg，0.07mmol，描述于中间体9步骤B)、HOBT(15mg，0.10mmol)、和EDC(19mg，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝661(M+1)。
步骤B、2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-甲基 -N-((2R)-2′-氧代-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1’，2′，3-四氢螺 [茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
向来自步骤A的2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-((2R)-2′-氧代-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(47mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中在0℃下加入NaH(11mg的60％的油混悬液，0.28mmol)。15min分钟之后，加入碘甲烷(30mg，0.21mmol)，再使该混合物温热至环境温度，并搅拌1h。将反应混合物用H2O(5mL)猝灭，再通过过滤分离沉淀物，用H2O洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物。MS：m/z＝675(M+1)。
步骤C、2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-甲基 -N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
向来自步骤B的2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-甲基-N-((2R)-2′-氧代-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1’，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(38mg，0.057mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，再将所得混合物在环境温度下搅拌1h，然后在真空下浓缩至干燥。将该残余物溶解于MeOH(1mL)，再通过添加1N NaOH水溶液和乙二胺(5.7mg，0.095mmol)调节溶液至pH 10。30min之后，将该混合物在H2O(30mL)和EtOAc(40mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至95:5，得到标题化合物。MS：m/z＝545(M+1)。HRMS：m/z＝545.2388；C31H3IF2N4O3的计算值m/z＝545.2359。
实施例10
Figure A200780016764D02071
2-[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]-N-[(2R)-2′-氧代 -1，1’，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
将[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基乙酸盐酸盐(43mg，0.119mmol，描述于中间体29)、(R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1’H)-酮(30mg，0.119mmol，描述于中间体9)、HOBT(27mg，0.179mmol)、和EDC(34mg，0.179mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。将含有纯产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液碱化，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝560(M+1)。HRMS：m/z＝560.2469；C3IH32F2N5O3的计算值m/z＝560.2468。
实施例11
Figure A200780016764D02081
2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-7′-氧化 -2′-氧代-1，1’，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
将2-[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2’，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(20.0mg，0.038mmol，描述于实施例49)和
Figure A200780016764D02082
(70.0mg，0.113mmol)在MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌3h。将反应混合物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H-90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物。MS：m/z＝547(M+1)。HRMS：m/z＝547.2155；C30H29F2N4O4的计算值m/z＝547.2152。
实施例12
2-[(8R)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]-N-[(2R)-2′- 氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺盐酸盐
将[(8R)-6-(叔丁氧基羰基)-8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮杂螺[4，5]癸-9-基]乙酸锂(30mg，0.070mmol，描述于中间体32)、(R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1’H)-酮(20mg，0.079mmol，描述于中间体9)、HOBT(14mg，0.092mmol)、和EDC(18mg，0.092mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(5mL)洗涤，再连续用10％柠檬酸(2mL)、H2O(2mL)、饱和NaHCO3水溶液(2mL)和盐水(2mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用CH2Cl2:EtOAc—100:0至0:100，得到Boc-保护的产物。将该Boc-保护的产物溶解于EtOAc(3mL)，将该溶液冷却至0℃，HCl(g)鼓泡1min。将该混合物在0℃下老化15min，再通过过滤分离标题化合物。MS：m/z＝558(M+1)。HRMS：m/z＝558.2300；C3IH30F2N5O3的计算值m/z＝558.2311。
实施例13
Figure A200780016764D02092
2-[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基]-N-[(2R)-2′-氧代 -1，1′，2’，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺盐酸盐
向[(6R)-4-(叔丁氧基羰基)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸锂(1.12g，2.77mmol，描述于中间体13)、(R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1’H)-酮(835mg，3.32mmol，描述于中间体9)、和HATU(1.26g，3.32mmol)在DMF(12mL)中的混合物中加入N-甲基吗啉(0.61mL，5.54mmol)，再将所得混合物在环境温度下搅拌90min。将反应混合物用EtOAc(500mL)洗涤，再连续用10％柠檬酸(100mL)、H2O(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)、和盐水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用CH2Cl2:MeOH—100:0至90:10，得到Boc-保护的产物。将该Boc-保护的产物溶解于EtOAc(75mL)，将该溶液冷却至0℃，HCl(g)鼓泡2min。15min之后，另外的HCl(g)鼓泡1min。将该混合物在0℃下老化30min，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝532(M+1)。HRMS：m/z—532.2172；C29H28F2N5O3的计算值m/z＝532.2155。
实施例14
Figure A200780016764D02101
2-[2-[3，4-二氟苯基)-5，5-二甲基哌啶-1-基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢 螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
基本上根据实施例6所述操作，不同的是使用[2-(3，4-二氟苯基)-5，5-二甲基哌啶-1-基]乙酸(描述于中间体23)代替[(4S，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸，即获得标题化合物。MS：m/z＝517(M+1)。HRMS：m/z＝517.2432；C30H31F2N4O2的计算值m/z＝517.2410。
实施例15
Figure A200780016764D02111
2-[(9S)-11-氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-基]-N-[(2R)-2′-氧代 -1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
步骤A、1-({(3S)-3-[(2-氧代-2-{[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯 并[2，3-b]吡啶]-5-基]氨基}乙基)氨基]-3-苯基丙基}氨基)环戊烷甲酸甲酯
向(2R)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1’H)-酮(0.100g，0.398mmol，中间体9)和三乙胺(100.μL，0.716mmol)在THF(8mL)中的冷却(0℃)的溶液中加入溴乙酰溴(46.0μL，0.523mmol)。使反应温热至室温之后，加入三乙胺(0.230mL，1.67mmol)和1-{[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]氨基}环戊烷甲酸甲酯二盐酸盐(0.139g，0.398mmol，中间体38)，然后将反应加热至50℃达17h。冷却至环境温度之后，将反应混合物用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用另外的氯仿萃取两次。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩得到油状物。将此油状物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—99:1:0.1至92:8:0.8，得到标题化合物。MS：m/z＝568(M+1)。
步骤B、1-({(3S)-3-[(2-氧代-2-{[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯 并[2，3-b]吡啶]-5-基]氨基}乙基)氨基]-3-苯基丙基}氨基)环戊烷甲酸钾
向来自步骤A的1-({(3S)-3-[(2-氧代-2-{[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]氨基}乙基)氨基]-3-苯基丙基}氨基)环戊烷甲酸甲酯(0.141g，0.249mmol)在干燥的THF(5mL)中的搅拌的溶液中加入KOTMS(64.0mg，0.498mmol)，再将反应混合物加热至40℃，此时需要的产物开始沉淀。历经接下来的2h加入两个另外量的KOTMS(～60mg x 2)，导致起始物质完全消耗。然后使该混合物冷却至环境温度。然后从沉淀的产物中倾析掉THF，此THF仅含有产物的痕量。然后将此固体用另外量的无水THF洗涤两次(5mL x 2)，得到标题化合物。MS：m/z＝554(M+1)。
步骤C、2-[(9S)-11-氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10- 基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙 酰胺
向来自步骤B的1-({(3S)-3-[(2-氧代-2-{[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]氨基}乙基)氨基]-3-苯基丙基}氨基)环戊烷甲酸钾(0.147g，0.249mmol)在DMF(8.3mL)中的搅拌的溶液中加入EDCI(0.0720g，0.374mmol)和HOAt(0.0340g，0.249mmol)。然后将反应混合物加热至40℃。1h之后，加入另外的EDCI(0.0350mg)，再将反应温度增加到50℃达15h。使反应冷却至环境温度，再用5％碳酸氢钠水溶液(100mL)和氯仿(100mL)稀释。将此有机物连续用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下浓缩得到油状物。将此油状物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度CH2Cl2:MeOH—99:1至91:9，得到标题化合物。MS：m/z＝536(M+1)。HRMS：m/z＝536.2694；C32H34N5O3的计算值m/z＝536.2656。
实施例16
Figure A200780016764D02121
N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5′-基]-2-[(9S)-11- 氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-基]乙酰胺
步骤A、(9S)-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-11-酮
在环境温度下，将三甲基甲硅烷酸钾(1.21g，9.45mmol)加至1-{[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]氨基}环戊烷甲酸甲酯二盐酸盐(1.00g，2.86mmol，中间体38)在THF(5.0mL)中的搅拌的混悬液中。4h之后，用1M HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝8。向此混合物中加入HOAt(0.195g，1.43mmol)和EDCl(0.549g，2.87mmol)。1h之后，将反应在真空下浓缩。将残余物在CH2Cl2和水之间分配。水相用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机物用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用CH2Cl2:MeOH:NH4OH—89.9:10:0.1，得到标题化合物。MS：m/z＝245(M+1)。
步骤B、[(9S)-11-氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-基]乙酸苄酯
在环境温度下，向氢化钠(0.147g，6.14mmol)在THF(10mL)中的混悬液中加入(9S)-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-1 1-酮(0.300g，1.23mmol)。将反应温热至60℃达2h，然后冷却至环境温度。将溴乙酸苄酯(0.309g，1.35mmol)滴加至反应中。1h之后，将该混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭。将该混合物在真空下浓缩，然后在H2O和CH2Cl2之间分配。然后将水相用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机物用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度EtOAc:己烷—0:100至100:0，得到标题化合物。MS：m/z＝393(M+1)。
步骤C、[(9S)-11-氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-基]乙酸
在环境温度下，以50Bar的H2使用Pd/C催化剂，使来自步骤B的[(9S)-11-氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-基]乙酸苄酯(0.190g，0.484mmol)在甲醇(10mL)中的溶液通过H-CubeTM连续流氢化反应器。将该溶液在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝303(M+1)。
步骤D、N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-1′，3′-二氢螺[咪唑烷-4，2′-茚]-5′- 基]-2-[(9S)-11-氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-基]乙酰胺
在环境温度下，向来自步骤C的[(9S)-11-氧代-9-苯基-6，10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-基]乙酸(0.0516g，0.171mmol)、(4S)-5′-氨基-3-甲基-1’，3′-二氢-2H，5H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2，5-二酮(0.0370g，0.162mmol，根据Bell，I.M.，et al，PCT国际申请WO 2004082605 A2制备)、和HOAt(0.0120g，0.085mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0460g，0.239mmol)。反应完全后，其通过LCMS判断，将反应混合物在真空下浓缩。将该残余通过硅胶色谱法纯化，洗脱使用梯度EtOAc:己烷—5:95至100:0，接着HPLC，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—95:5:0.1至65:35:0.1。将含有纯产物的级分在真空下浓缩，用NaHCO3中和，再用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机物用饱和盐水洗涤用MgSO4干燥，过滤，再在真空下浓缩，得到标题化合物。MS：m/z＝516(M+1)。HRMS：m/z＝516.2601；C29H34N5O4的计算值m/z＝516.2606。
实施例17
Figure A200780016764D02141
2-[(4aR，9aS)-3-氧代-2，3，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(4aH)- 基]-N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙 酰胺
基本上根据实施例10所述操作，不同的是使用[(4aR，9aS)-3-氧代-2，3，9，9a-四氢茚并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(4aH)-基]乙酸(描述于中间体39)代替[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐，即获得标题化合物。MS：m/z＝481(M+1)。HRMS：m/z＝481.1865；C28H25N4O4的计算值m/z＝481.1871。
实施例18
Figure A200780016764D02142
1-(2-氧代-5-苯基哌嗪-1-基)-N-[(2R)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯 并[2，3-b]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺
基本上根据实施例10所述操作，不同的是使用1-(2-氧代-5-苯基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸(描述于中间体40)代替[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐，即获得标题化合物。MS：m/z＝494(M+1)。HRMS：m/z＝494.2184；C29H28N5O3的计算值m/z＝494.2187。
实施例19
Figure A200780016764D02151
2-[(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-(2’-氧代 -1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2-基)乙酰胺
将[(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮杂螺[4，5]癸-7-基]乙酸(21mg，0.067mmol，描述于中间体86)、(±)-2-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1’H)-酮(17mg，0.067mmol，描述于中间体43)、PyClu(28mg，0.080mmol)、和N，N N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.33mmol)在THF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌16h。将反应混合物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝558(M+1)。HRMS：m/z＝558.2313；C31H30F2N5O3的计算值m/z＝558.2311。
实施例20
Figure A200780016764D02161
2-[(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-(2’-氧代 -1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-3-基)乙酰胺，异构 体A
将[(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮杂螺[4，5]癸-7-基]乙酸(50mg，0.16mmol，描述于中间体86)、3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-6]吡啶]-2′(1′H)-酮，异构体A(39mg，0.16mmol，描述于中间体41)、HATU(88mg，0.23mmol)、和N，N N-二异丙基乙胺(0.135mL，0.77mmol)在DMF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌16h。加入NH4OH(10滴)，再将反应混合物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝558(M+1)。HRMS：m/z＝558.2301；C31H30F2N5O3的计算值m/z＝558.2311。
实施例21
Figure A200780016764D02162
2-[(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基]-N-(2’-氧代 -1′，2′，5，7-四氢螺[环戊[c]吡啶-6，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-3-基)乙酰胺，异构 体A
将[(8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮杂螺[4，5]癸-7-基]乙酸(128mg，0.395mmol，描述于中间体86)、3-氨基-5，7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6，3’-吡咯并[2，3-6]吡啶]-2′(1’H)-酮，异构体A(66.5mg，0.264mmol，描述于中间体42)、HATU(160mg，0.422mmol)、和N-甲基吗啉(0.087mL，0.791mmol)在DMF(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物直接通过HPLC纯化，其使用反相C18柱，并且洗脱使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷冻干燥得到标题化合物为TFA盐。MS：m/z＝558(M+1)。HRMS：m/z＝558.2334；C31H30F2N5O3的计算值m/z＝558.2311。
下表中出现的实施例是类似于以上描述或制备的实施例和中间体以用本领域技术人员已知的修饰类似地转化的效果制备的。必需的起始物质描述于本文(参见上文)，它们是商业可得的、文献已知的或者通过本领域技术人员容易合成的。在某些情况下，本领域技术人员已知的其它的合成转化是在关键的酰胺偶合之后使用的，以得到其它感兴趣的产物。简易的保护基团策略用于某些路线。表中描述的一些实施例是以立体异构体的混合物合成的，并且继续纯化，得到单一异构体。在某些情况下，相关试验操作指示于表中。
表12
 
实施例 R6 R7 R10 R11 ＊ ％ LCMS(M+1)
22 H H H 苯基 ± S 447
23 Me Me H 3，4-二氟苯基 ± S 511
24 Me Me H 3，4-二氟苯基 S S 511
25 Me Me H 3，4-二氟苯基 R S 511
26 Me Me H 3，5-二氟苯基 S S 511
27 Me Me H 3-甲基-2-噻吩基 R S 495
28 Me Me H 3-甲基-2-噻吩基 S S 495
29 Me Me Me 3，5-二氟苯基 S S 525
30 H Ph H H ± S 447
31 H Ph H H ± R 447
32 Et Et H 3，5-二氟苯基 S S 539
表13
Figure A200780016764D02182
 
实施例 R6 R7 R8 R9 A1 R11 ＊ LCMS(M+1)
33 Me Me H H O 苯基 477
34 H H H H S 3，5-二氟苯基 501
 
35 H H H H SO2 3，5-二氟苯基 533
36 H H Me Me S 苯基 493
37 H H H H SO 3，5-二氟苯基 次要的 517
38 H H H H SO 3，5-二氟苯基 主要的 517
39 Me Me H H SO 3，5-二氟苯基 次要的 545
40 Et Et H H O 3，5-二氟苯基 541
表14
Figure A200780016764D02191
 
实施例 R6 R7 R11 ＊ ％ LCMS(M+1)
41 H H 苯基 ± S 447
42 H H 苯基 ± R 447
43 Cl Cl 苯基 ± S 515
44 Cl Cl 苯基 ± R 515
表15
Figure A200780016764D02192
 
实施例 R6 R7 R R11 ＊ ％ LCMS(M+1) 相关试验操作
45 Me Me OH 3，5-二氟苯基 S S 527 Ex.6
表16
Figure A200780016764D02193
 
实施例 R6 R7 R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
46 Me Me H 3，4-二氟苯基 ± 531 Ex.10
47 Me Me H 3，4-二氟苯基 R 531 Ex.46
48 Me Me H 3，4-二氟苯基 S 531 Ex.46
49 Me Me H 3，5-二氟苯基 S 531 Ex.10
50 Me Me H 3-氯-4-氟苯基 S 547 Ex.10
51 Me Me H 3-氟-4-甲基苯基 S 527 Ex.10
52 Me Me H 5-氟-2-甲基苯基 S 527 Ex.10
53 Me Me H 4-氟-2-甲基苯基 S 527 Ex.10
54 Me Me H 4-氟-3-甲基苯基 S 527 Ex.10
55 Me Me H 5-氟-2-甲氧基苯基 S 543 Ex.10
56 Me Me H 3-氟苯基 S 513 Ex.10
57 Me Me H 4-氯-3-氟苯基 S 547 Ex.10
58 Me Me H 3-氟-2-甲基苯基 S 527 Ex.10
59 Me Me H 2-甲氧基苯基 S 525 Ex.10
60 Me Me H 4-甲氧基苯基 S 525 Ex.10
61 Me Me H 3-甲氧基苯基 S 525 Ex.10
62 Me Me Me 3，5-二氟苯基 S 545 Ex.10
63 Me Me H 3，5-二氟苯基 S 563 Ex.10
64 Me Me H 3-噻吩基 S 501 Ex.10
65 Me Me H 2-噻吩基 S 501 Ex.10
66 Me Me H 5-氯-2-噻吩基 S 535 Ex.10
67 Me Me H 1，3-苯并问二氧杂环戊烯-5-基 S 539 Ex.10
68 Me Me H 3-氟-4-甲氧基苯基 S 543 Ex.10
69 Me Me H 3-氯-5-氟苯基 S 547 Ex.10
70 Me Me H 苯基 S 495 Ex.10
71 Me Me H 2三氟甲基苯基 S 563 Ex.10
72 Me Me H 4-氟苯基 S 513 Ex.10
73 Me Me H 2-(甲基硫代)苯基 S 541 Ex.10
74 Me Me H 环己基 S 501 Ex.10
75 Me Me H 环丙基 S 459 Ex.10
76 Me Me H 3-氯苯基 S 529 Ex.10
77 Me Me H 3，4-二氯苯基 S 563 Ex.10
78 Me Me H 3-甲基苯基 S 509 Ex.10
79 Me Me H 4-甲基苯基 S 509 Ex.10
80 Me Me H 4-(甲基硫代)苯基 S 541 Ex.10
81 Me Me H 4-氯-2-甲基苯基 S 543 Ex.10
82 Me Me H 苄基 S 509 Ex.10
83 Me Me H 4-氯苯基 S 529 Ex.10
84 Me Me H 异丙基 S 461 Ex.10
85 Me Me H 4-三氟甲基苯基 563 Ex.10
86 Me Me H 2-(甲基磺酰基)苯基 S 573 Ex.73
87 Me Me H 4-(甲基磺酰基)苯基 S 573 Ex.80
88 Me Me H 3-三氟甲基苯基 ± 563 Ex.10
89 Me Me H 6-溴-2，3，4-三氟苯基 627 Ex.10
 
90 Me Me H 2-甲基苯基 S 509 Ex.10
91 Me Me H 2，3，4-三氟苯基 549 Ex.10
92 Me Me H 3-氯-2，4-二氟苯基 565 Ex.10
93 Me H H 3，5-二氟苯基 S 517 Ex.10
94 Et Et H 3，5-二氟苯基 S 559 Ex.10
表17
Figure A200780016764D02211
 
实施例 R6 R7 A1 R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
95 Me Me O H 苯基 R 497 Ex.6
96 Me H O H 苯基 R 483 Ex.6
97 H H O H 苯基 R 469 Ex.6
98 Me Me O H 3，5-二氟苯基 R 533 Ex.6
99 Et Et O H 苯基 R 525 Ex.6
100 H Me O H 苯基 R 483 Ex.6
101 Me Me O H 3，5-二氟苯基 S 533 Ex.6
102 Me Me S H 3，5-二氟苯基 R 549 Ex.2
103 H Et O H 苯基 R 497 Ex.6
104 Et Et O H 3，5-二氟苯基 R 561 Ex.6
105 Me Me CF2 H 3，5-二氟苯基 S 567 Ex.7
106 Me Me 1，3－二氧戊环基-2-基 H 3，5-二氟苯基 S 589 Ex.7
表18
Figure A200780016764D02212
 
实施例   R6   R7     R11      ＊   LCMS(M+1)  相关试验操作
 
107   Me       Me    3，5-二氟苯基   R     545      Ex.7       
108   Et       Et     3，5-二氟苯基   S     573     Ex.7       
109   Et       Et    3，5-二氟苯基   R     573     Ex.7      
表19
 
实施例     R6     R7     R    ＊       R11                     ％       LCMS(M+1)    相关试验操作
110        Me    Me    H   R      3，5-二氟苯基           R        547      Ex.6         
111        Me    Me    H   R      3，5-二氟苯基         S        547      Ex.6         
112        Me    Me    H   S      3，5-二氟苯基            R        547      Ex.6         
113         Me    Me    Me S     3，5-二氟苯基        S        561      Ex.6         
114         Et     Et     H   S      3，5-二氟苯基           S        575      Ex.6        
115       Et     Et     H   R      3，5-二氟苯基           R        575      Ex.6        
116        Et     Et     H   R      3，5-二氟苯基            S        575     Ex.8         
117        Me   Me    Me R      3，5-二氟苯基            R        561      Ex.6         
表20
Figure A200780016764D02222
 
实施例     R6     R7     R                ＊         R11                      ％     LCMS(M+1)    相关试验操作
118        Me    Me    叔丁氧基羰基     士        3，5-二氟苯基           S      646     Ex.8         
119        Me    Me    H                士       3，5-二氟苯基               S     546      Ex.8         
120       Me    Me   Me               S        3，5-二氟苯基           S     560     Ex.8         
121        Me    Me    H                S        3，5-二氟苯基       S     546     Ex.8         
122        Me    Me   H                R        3，5-二氟苯基         S     546     Ex.8         
123        Et     Et     H                S        3，5-二氟苯基           S     574     Ex.8         
124        Et     Et   H                R        3，5-二氟苯基           S      574     Ex.8          
表21
 
实施例 R6 R7 R1 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
125 Me Me 叔丁氧基羰基 苯基 ± 596 Ex.12
126 Me Me H 苯基 ± 496 Ex.12
127 Me Me 叔丁氧基羰基 苯基 S 596 Ex.12
128 Me Me 叔丁氧基羰基 苯基 R 596 Ex.12
129 Me Me H 苯基 R 496 Ex.12
130 Me Me 叔丁氧基羰基 3，5-二氧苯基 S 632 Ex.13
131 Me Me 叔丁氧基羰基 3，5-二氧苯基 R 632 Ex.13
132 Me Me Me 3，5-二氧苯基 R 546 Ex.13
133 Me Me 乙酰基 3，5-二氧苯基 R 574 Ex.13
134 Me Me 甲基磺酰基 3，5-二氧苯基 R 610 Ex.13
135 H Me Me 苯基 ± 496 Ex.10
136 Me H Me 苯基 ± 496 Ex.10
137 H Bn Me 苯基 S 572 Ex.10
138 H Bn Me 苯基 R 572 Ex.10
139 Et Et Me 苯基 ± 524 Ex.10
140 Et Et H 苯基 ± 538 Ex.10
141 Et Et H 3，5-二氧苯基 S 560 Ex.10
142 H Ph Me 苯基 S 558 Ex.10
143 H Ph Me 苯基 R 558 Ex.10
144 H i-Pr Me 苯基 S 524 Ex.10
145 H i-Pr Me 苯基 R 524 Ex.10
146 H i-Bu Me 苯基 S 538 Ex.10
147 H i-Bu Me 苯基 R 538 Ex.10
148 i-Bu H Me 苯基 S 538 Ex.10
149 i-Bu H Me 苯基 R 538 Ex.10
150 CH2CF3 H H 3，5-二氧苯基 R 586 Ex.10
151 CH2CF3 H H 3，5-二氧苯基 S 586 Ex.10
152 H CH2CF3 H 3，5-二氧苯基 R 586 Ex.10
153 Me Me PhCH2 3，5-二氧苯基 R 622 Ex.13
154 Me Me CF3CH2 3，5-二氧苯基 R 614 Ex.13
155 Me Me H 3，5-二氧苯基 S 532 Ex.13
表22
Figure A200780016764D02241
 
实施例 R1 n R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
156 H 3 H 苯基 R 522 Ex.10
157 H 3 H 苯基 S 522 Ex.10
158 Me 1 H 苯基 ± 508 Ex.10
159 Me 2 H 苯基 ± 522 Ex.10
160 叔丁氧基羰基 3 H 3，5-二氟苯基 R 658 Ex.12
161 H 3 H 3，5-二氟苯基 S 558 Ex.12
162 H 4 H 3，5-二氟苯基 R 572 Ex.12
163 H 4 H 3，5-二氟苯基 S 572 Ex.12
164 H 3 H 2-溴-3，5-二氟苯基 R 636 Ex.10
165 H 3 H 4-溴-3，5-二氟苯基 R 636 Ex.10
166 H 4 Me 3，5-二氟苯基 R 586 Ex.13
167 H 4 Me 3，5-二氟苯基 S 586 Ex.13
168 H 5 Me 3，5-二氟苯基 R 600 Ex.13
169 H 5 Me 3，5-二氟苯基 S 600 Ex.13
170 叔丁氧基羰基 3 Me 3，5-二氟苯基 R 672 Ex.12
171 叔丁氧基羰基 3 Me 3，5-二氟苯基 S 672 Ex.12
172 H 3 Me 3，5-二氟苯基 R 572 Ex.12
173 H 3 Me 3，5-二氟苯基 S 572 Ex.12
174 叔丁氧基羰基 3 H 3，5-二氟苯基 S 658 Ex.12
表23
Figure A200780016764D02242
 
实施例 R6 # R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
175 H S 苯基 R 508 Ex.10
176 H S 苯基 S 508 Ex.10
 
177 H R 苯基 R 508 Ex.10
178 H R 苯基 S 508 Ex.10
179 Me S 苯基 R 522 Ex.10
180 Me S 苯基 S 522 Ex.10
181 Me S 3，5-二氟苯基 R 558 Ex.10
182 Me S 3，5-二氟苯基 S 558 Ex.10
表24
Figure A200780016764D02251
 
实施例 R6 R7 R1 R2 # R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
183 Me Me H Me R 苯基 R 510 Ex.10
184 Me Me H Me S 苯基 S 510 Ex.10
185 Me Me H Me R 3，5-二氟苯基 R 546 Ex.10
186 Me Me H Me S 3，5-二氟苯基 S 546 Ex.10
表25
Figure A200780016764D02252
 
实施例 R1 X R10 R11 ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
187 H O H 3，5-二氟苯基 R 574 Ex.10
188 H O H 3，5-二氟苯基 S 574 Ex.10
表26
 
实施例 R1 n X ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
189 叔丁氧基羰基 3 F R 684 Ex.13
190 叔丁氧基羰基 3 F S 684 Ex.13
191 H 3 F R 584 Ex.13
192 H 3 F S 584 Ex.13
193 叔丁氧基羰基 3 H ± 648 Ex.13
194 H 3 H ± 548 Ex.13
表27
 
实施例 R1 n X ＊ LCMS(M+1) 相关试验操作
195 叔丁氧基羰基 3 F ± 658 Ex.13
196 H 3 F ± 558 Ex.13
表28
Figure A200780016764D02271
 
实施例 R1 LCMS(M+1) 相关试验操作
197 叔丁氧基羰基 602 Ex.13
198 H 502 Ex.13
表29
Figure A200780016764D02272
 
实施例 X Y Z n R11 ＊ ％ LCMS(M+1) 相关试验操作
199 CH2 CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S 537 Ex.10
200 CH2 CH2 O 2 3，5-二氟苯基 S 553 Ex.10
201 CH2 CH2 CH2 2 3，5-二氟苯基 S 551 Ex.10
202 NEt CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S R 566 Ex.10
203 NH CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S R 538 Ex.10
表30
Figure A200780016764D02273
 
实施例 X Y Z n R11 ＊ ％ LCMS(M+1) 相关试验操作
204 CH2 CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S 557 Ex.10
205 CH2 CH2 NH 2 3，5-二氟苯基 S 572 Ex.10
206 CH2 CH2 NMe 2 3，5-二氟苯基 S 586 Ex.10
207 CH2 bond bond 1 苯基 ± 493 Ex.10
208 CH2 CH2 O 2 3，5-二氟苯基 S 573 Ex.10
209 NH CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S R 558 Ex.10
210 NCO2CH2Ph CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S R 692 Ex.10
211 NMe CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S R 572 Ex.10
212 NCH2CF3 CH2 CH2 1 3，5-二氟苯基 S R 640 Ex.10
213 CH2 CH2 NCO2CH2Ph 2 3，5-二氟苯基 S 706 Ex.10
表31
Figure A200780016764D02281
Figure A200780016764D02282
表32
Figure A200780016764D02283
10
Figure A200780016764D02284
Figure A200780016764D02291
表33
 
实施例 R6 X R11 LCMS(M+1) 相关试验操作
225 Et O 苯基 536 Ex.10
226 Et H，H 苯基 522 Ex.10
尽管特别的对映体和非对映体显示于上文实施例和中间体中，本领域技术人员理解，修改反应条件和试剂(例如，但不限于：使用反手性起始物质；不同的催化剂；使用反手性试剂；选择使用不同的对映体和非对映体，接着手性拆分)将会提供另选的对映体和非对映体，所有这些均被包括在本发明的精神和范围内。呈混合物的以及为纯净的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映体均被包括在本发明范围内。本发明意味着包括这些化合物的全部此类异构形式。
虽然已经参考某些具体实施方案描述并说明了本发明，但本领域技术人员将理解可以进行各种修改、改变、修饰、取代、删除和添加一些步骤与方案而不脱离本发明的精神和范围。例如，经本发明上述化合物治疗任一症状时哺乳动物的应答有变化，由此可应用不同于本文上述具体剂量的有效剂量。同样地，所观察到的特定药理学应答可根据并取决于所选的具体活性化合物和是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药方式等而改变，并且结果中的这些预期变化和差异被认为与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明限定于随后的权利要求，并且这些权利要求在合理的条件下应尽可能宽泛的解释。

Claims (35)

1.式I化合物：
Figure A200780016764C00021
其中：
A1选自：
(1)-O-，
(2)-S(O)v-，
(3)-Si(ORa)-C1-4烷基，其中烷基是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(4)-Si(C1-4烷基)2，其中各烷基独立地是未取代的或者被1-5个卤素-取代，
(5)-CR6R7-，
(6)-N(R8)-，
(7)-(C＝O)-，
(8)-C(R8)(Ra)-，
(9)-C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-，
(10)-C(N(Rb)(C＝O)Ra)(Ra)-，
(11)-C(N(Rb)(C＝O)ORa)(Ra)-，
(12)-CR10R11-，和
(13)-N(R11)-；
A2选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，和
(3)-(C＝O)-；
A3选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-N(R8)-，
(3)-CR10R11-，和
(4)-N(R11)-；
A4选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-(C＝O)-，
(3)-N(R8)-，
(4)-CR10R11-，
(5)-N(R11)-，和
(6)A2和A3之间的键；
Ea选自：
(1)-C(R5a)＝，
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝；
Eb选自：
(1)-C(R5b)＝，
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝；
Ec选自：
(1)-C(R5c)＝
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝；
Q选自：
O)-(C＝O)-，
(2)-SO2-，
(3)-SO-，和
(4)-C(Ra)2-；
R4选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-C3-6环烷基，
(c)-CF3，和
(d)-O-Ra，
(3)-C3-6环烷基，
(4)苄基，和
(5)苯基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)卤素，
(4)-ORa，和
(5)-CN；
R6和R7各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(iii)-ORa，
(iv)-NRbRc，
(v)-CN，和
(vi)氧代；
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-CF3，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(0)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(p)-C(＝O)Ra，
(3)-C3-8环烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个卤素取代，和
(d)-ORa，
(4)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(C＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-O-CO2Rd，
(m)-O-(C＝O)-NRbRc，
(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(o)-C(＝O)Ra，
(p)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(q)氧代；
(5)卤素，
(6)-ORa，
(7)-CN，
(8)-CO2Ra，
(9)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(10)-NRbRc，
(H)-C(＝O)NRbRc，和
(12)-O(C＝O)Ra；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子或原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、氮丙定基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷基和四氢噻吩基，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)-CO2Ra，
(v)-NRbRc，
(vi)-S(O)vRd，
(vii)-C(＝O)NRbRc，和
(viii)苯基，
(b)-C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基基团任选地与该环稠合，并且该C3-6环烷基基团是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)-CO2Ra，
(v)-NRbRc，
(vi)-S(O)vRd，
(vii)-C(＝O)NRbRc，和
(viii)苯基，
(c)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、咪唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻唑基和噁唑基，其中所述的苯基或杂环任选地与该环稠合，并且所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(iii)-ORa，
(iv)-CO2Ra，
(v)-O(C＝O)Ra，
(vi)-CN，
(vii)-NRbRc，
(viii)氧代，
(ix)-C(＝O)NRbRc，
(x)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(xi)-N(Rb)CO2Ra，
(xii)-O(Q＝O)NRbRc，和
(xiii)-S(O)vRd，
(d)-ORa，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)卤素，
(j)-NRbRc，
(k)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(1)-N(Rb)SO2Rd，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(p)-C(＝O)Ra，和
(q)氧代；
R8独立地选自：
(1)氢，
(2)-C(＝O)Ra，
(3)-CO2Ra，
(4)-S(＝O)Rd，
(5)-SO2Rd，
(6)-C(＝O)NRbRc，
(7)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(iv)-NRbRc，
(v)-C(＝O)Ra，
(vi)-CO2Ra，和
(vii)氧代，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-CF3，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(p)-C(＝O)Ra，
(8)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-ORa，和
(d)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
或者R7和R8与它们所连接的原子结合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或杂烷基-环，其任选含有选自N、O、和S的另外的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)苯基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa、CN、和-C(＝O)ORa，
(c)-ORa，和
(d)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
R10独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CN，
(d)苯基，和
(e)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
R11独立地选自：
苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基、氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、色满基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、异噁唑基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、环氧丙烷基、四氢噻喃基、和硫杂环丁烷基，其中R11是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：R12、R13、R14、R15a和R15b；
R12、R13、R14、R15a和R15b各自独立地选自：
(1)其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(e)-CO2Ra-，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-CF3，
(m)-O-CO2Rd，
(n)-O-(C＝O)-NRbRc，
(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(p)-C(＝O)Ra，
(2)-C1-6环烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(d)-ORa，和
(e)苯基，其是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述取代基各自独立地选自：
(i)-ORa，
(ii)卤素，
(iii)-CN，和
(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(3)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-O-CO2Rd，
(m)-O-(C＝O)-NRbRc，
(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(o)-C(＝O)Ra，和
(p)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(4)卤素，
(5)氧代，
(6)-ORa，
(7)-CN，
(8)-CO2Ra，
(9)-C(＝O)Ra，
(10)-NRbRc，
(11)-S(O)vRd，
(12)-C(＝O)NRbRc，
(13)-O-CO2Rd，
(14)-N(Rb)CO2Rd，
(15)-O-(C＝O)-NRbRc，
(16)-NRb-(C＝O)-NRbRc，
(17)-SO2NRbRc，
(18)-N(Rb)SO2Rd，
或者R15a和R15b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙定基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂环丁烷基和四氢噻吩基，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)-CO2Ra，
(v)-NRbRc，
(vi)-S(O)vRd，
(vii)-C(＝O)NRbRc，和
(viii)苯基，
(b)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(c)-ORa，
(d)卤素，
(e)-CO2Ra，
(f)-C(＝O)NRbRc，
(g)-S(O)vRd，
(h)-CN，
(i)-NRbRc，
(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，
(k)-N(Rb)SO2Rd，
(1)-O-CO2Rd，
(m)-O-(C＝O)-NRbRc，
(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和
(O)-C(＝O)Ra；
RPG独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(3)-CH2ORa，
(4)-CH2-O-CH2CH2Si(CH3)3，
(5)-CH2OP(＝O)(ORc)2，
(6)-(CH2)k-苯基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CN，和
(d)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
J独立地选自：
(1)＝C(R16a)-，
(2)-CR17R18-，
(3)-C(＝O)-，和
(4)-N(Rb)-；
Y独立地选自：
(1)＝C(R16b)-，
(2)-CR17R18-，
(3)-C(＝O)-，
(4)＝N-，和
(5)-N(R16b)-；
R17和R18各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-ORa，
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(C)-CN，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)-ORa，
(ii)卤素，
(iii)-CN，
(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(5)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(C)-ORa，
(d)硝基，
(e)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
或者R17和R18与它们所连接的原子结合形成4-、5-、或6-元的环，其任选地含有选自N、O、和S的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(d)苯基；
R16a和R16b各自独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噁唑基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-CN，和
(iv)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)苯基或杂环，其中杂环选自：咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噁唑基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C3-6环烷基，
(d)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(e)苯基，其是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iii)-ORa，
(4)卤素，
(5)-ORa，
(6)-CN，
(7)-CO2Ra，
(8)-NRbRc，和
(9)-C(＝O)NRbRc；
或者R16a和R16b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基和二氢噻喃基，该环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C3-6环烷基，
(iv)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(I)-ORa，
(II)卤素，
(III)-CN，和
(IV)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素，
(v)-CO2Ra，
(vi)-NRbRc，
(vii)-S(O)vRd，
(viii)-C(＝O)NRbRc，
(ix)-N(Rb)CO2Ra，和
(x)-N(Rb)SO2Rd，
(b)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-CN，和
(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(c)卤素，
(d)-S(O)vRd，
(e)-ORa，
(f)-CN，
(g)-C(＝O)Ra，
(h)-NRbRc，
(i)-C(＝O)NRbRc，
(j)-CO2Ra，
(k)-(NRb)CO2Ra，
(1)-O-(C＝O)-NRbRc，
(m)-(NRb)-(C＝O)-NRbRc，
(n)氧化，
(o)氧代，和
(p)-(NRb)SO2Rd；
Ra独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-7个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(c)羟基，
(d)-CN，和
(e)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(iii)-CN，
(iv)硝基，
(v)羟基，和
(vi)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基，哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CN，
(c)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(d)硝基，
(e)羟基，和
(f)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(4)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
Rb和Rc独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-7个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CN，
(d)-CO2Ra，
(e)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iv)硝基，
(3)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(d)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(e)-CN，和
(f)-CO2Ra，
(4)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
或者Rb和Rc与它们所连接的氮结合形成4-、5-、或6-元环，其任选含有选自N、O、和S的另外的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，和
(c)-Ci^烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(d)苯基；
Rd独立地选自：
(1)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-CO2Ra，
(d)-CN，和
(e)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)-ORa，
(iii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(iv)硝基，
(2)苯基或杂环，其中所述的杂环选自：吡啶基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡嗪基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(d)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(e)-CN，和
(f)-CO2Ra，和
(3)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代；
Re和Rf独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，
(3)苯基，和
(4)苄基；
或者其中Re和Rf与它们所连接的原子结合形成3-、4-、5-、或6-元的环，其任选地含有选自N、O、和S的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-ORa，
(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代，和
(d)苯基；
m是1、2、或3；
n是1、2、或3；
v是0、1、或2；
k是0、1、或2；
和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
2.权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体，其具有下式Ia：
Figure A200780016764C00221
3.权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体，其具有下式Ib：
Figure A200780016764C00222
4.权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体，其具有下式Ic：
Figure A200780016764C00223
5.权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体，其具有下式Id：
Figure A200780016764C00224
6.权利要求1所述的化合物，其具有下式Ie：
Figure A200780016764C00231
和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
7.权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体，其具有下式If：
Figure A200780016764C00232
8.权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体，其具有下式Ig：
Figure A200780016764C00233
9.权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体，其具有下式Ih：
10.权利要求1所述的化合物，其中A1独立地选自：
(1)-O-，
(2)-S(O)v，
(3)-Si(ORa)(C1-4烷基)，该烷基是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(4)-Si(C1-4烷基)2、-Si(C1-4烷基)2，其中各烷基独立地是未取代的或者被1-5个卤素-取代，
(5)-CR6R7-，
(6)-N(R8)-，
(7)-(C＝O)-，
(8)-C(R8)(Ra)-，
(9)-C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-，
(10)-C(N(Rb)(C＝O)Ra)(Ra)-，
(11)-C(N(Rb)(C＝O)ORa)(Ra)-，
(12)-CR10R11-，和
(13)-N(R11)-。
11.权利要求1所述的化合物，其中A2独立地选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，和
(3)-(C＝O)-。
12.权利要求1所述的化合物，其中A3独立地选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，和
(3)-N(R11)-。
13.权利要求1所述的化合物，其中A4独立地选自：
(1)-CR6R7-，
(2)-CR10R11-，
(3)-N(R11)-，
(4)-N(R8)-，和
(4)A2和A3之间的键。
14.权利要求1所述的化合物，其中Ea独立地选自：
(1)-C(R5a)＝
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝。
15.权利要求1所述的化合物，其中Eb独立地选自：
(1)-C(R5b)＝，
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝。
16.权利要求1所述的化合物，其中Ec独立地选自：
(1)-C(R5c)＝
(2)-N＝，和
(3)-(N+-O-)＝。
17权利要求1所述的化合物，其中Q是-(C＝O)-。
18.权利要求1所述的化合物，其中R4选自：氢和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
19.权利要求1所述的化合物，其中R5a、R5b和R5c独立地选自：氢、卤素、和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
20.权利要求1所述的化合物，其中R6和R7独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、苯基、和-ORa，
(3)-C3-6环烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代，
(4)苯基或杂环，其是未取代的或者被1-5个卤素取代，
(5)卤素，
(6)-ORa，
(7)-NRbRc，和
(8)-O(C＝O)Ra。
21.权利要求1所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子或原子结合形成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，该环是未取代的或者被1-6个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述的取代基各自独立地选自：卤素、-ORa、和苯基，
(2)-C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基基团任选地与该环稠合，并且该C3-6环烷基基团是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa、和苯基，
(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基、噻唑基和噁唑基，其中所述的苯基或杂环任选地与该环稠合，并且该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa，并且其是未取代的或者被1-5个氟取代，
(4)卤素，
(5)氧代，
(6)-CO2Ra，和
(7)-C(＝O)Ra。
22.权利要求1所述的化合物，其中R8选自：氢、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Rd、和-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5个氟取代。
23.权利要求1所述的化合物，其中R8和R7与它们所连接的原子结合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或杂烷基-环，其任选含有选自N、O、和S的另外的杂原子，其中所述的硫任选被氧化成砜或亚砜，该环是未取代的或者被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)卤素，
(2)苯基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa、CN、和-C(＝O)ORa，
(3)-ORa，和
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6个卤素取代。
24.权利要求1所述的化合物，其中R10选自：氢、和-C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代。
25.权利要求1所述的化合物，其中R11独立地选自：
苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基、氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、色满基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、异噁唑基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、环氧丙烷基、四氢噻喃基、和硫杂环丁烷基，其中R11是未取代的或者被1-5个各自独立地选自以下的取代基取代：R12、R13、R14、R15a和R15b。
26.权利要求1所述的化合物，其中RPG选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个卤素取代，
(3)-CH2ORa，
(4)-CH2-O-CH2CH2Si(CH3)3，和
(5)CH2OP(＝O)(ORc)2
其中Ra定义于本文。
27.权利要求1所述的化合物，其中J是＝C(R16a)-、-CR17R18-或-N(Rb)。
28.权利要求1所述的化合物，其中Y是＝C(R16b)-、-CR17R18-或-C(＝O)-。
29.权利要求1所述的化合物，其中R16a和R16b独立地选自：
(1)氢，
(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-ORa、-C3-6环烷基、和苯基，
(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噁唑基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：-C1-4烷基其是未取代的或者被1-3个卤素取代、-ORa、和卤素，
(4)卤素，
(5)ORa，和
(6)-NRbRc。
30.权利要求1所述的化合物，其中R16a和R16b与它们所连接的原子结合形成选自以下的环：环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、和噻吩基，该环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：
(1)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa、-CO2Ra、-NRbRc、和CONRbRc，
(2)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，该苯基或杂环是未取代的或者被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、ORa和-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3个氟取代，
(3)卤素，
(4)ORa，
(5)-CN，
(6)-NRbRc，
(7)CONRbRc，和
(8)氧代。
31.一种化合物，其选自：
Figure A200780016764C00301
Figure A200780016764C00311
Figure A200780016764C00321
Figure A200780016764C00341
Figure A200780016764C00351
Figure A200780016764C00361
Figure A200780016764C00371
Figure A200780016764C00381
Figure A200780016764C00401
Figure A200780016764C00411
和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
32.一种化合物，其选自：
Figure A200780016764C00421
Figure A200780016764C00431
Figure A200780016764C00441
Figure A200780016764C00451
Figure A200780016764C00461
Figure A200780016764C00471
Figure A200780016764C00481
Figure A200780016764C00491
Figure A200780016764C00501
Figure A200780016764C00511
Figure A200780016764C00521
Figure A200780016764C00531
Figure A200780016764C00541
和其药学可接受的盐以及其单一对映体和非对映体。
33.一种药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物。
34.在哺乳动物中拮抗CGRP受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。
35.在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解头痛、偏头痛或丛集性头痛或降低其风险的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
36.治疗或预防偏头痛、丛集性头痛和头痛的方法，所述方法包括向需要此治疗的个体共同给予：
治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐；和
治疗有效量的选自以下的第二种药物：5-羟色胺激动剂、镇痛药、抗炎药、抗高血压药和抗惊厥药。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104168768A (zh) * 2012-03-14 2014-11-26 默沙东公司 制备cgrp受体拮抗剂的方法
CN110183461A (zh) * 2013-12-24 2019-08-30 哈佛学院院长等 皮质抑素类似物及其合成和用途
WO2023208124A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 熙源安健医药（上海）有限公司 哌啶甲酰胺氮杂茚满类衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE537153T1 (de) * 2004-09-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Arylspirolactamverbindungen als antagonisten des cgrp-rezeptors
ATE464305T1 (de) * 2004-09-13 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Bicyclische anilidspirolactame als antagonisten des cgrp-rezeptors
AU2007284994B2 (en) * 2006-05-09 2010-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted spirocyclic CGRP receptor antagonists
EP2091533B1 (en) 2006-12-08 2012-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
US8148390B2 (en) 2007-03-12 2012-04-03 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
GB0706914D0 (en) 2007-04-10 2007-05-16 Isis Innovation Novel adenovirus vectors
EP2146715A4 (en) 2007-04-11 2011-08-31 Merck Sharp & Dohme CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS COMPRISING TERTIARY AMIDE, SULFAMIDE, CARBAMATE AND UREA TERMINAL GROUPS
WO2008130512A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
AU2008241500A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl heterocyclic CGRP receptor antagonists
AU2008262403B2 (en) * 2007-06-05 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Llc Carboxamide heterocyclic CGRP receptor antagonists
EP2166842A4 (en) 2007-06-07 2012-01-25 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC ANILIDHETEROCYCLES AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
WO2009050234A1 (de) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten
CA2705405A1 (en) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2009105348A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Merck & Co., Inc. Imidazobenzazepine cgrp receptor antagonists
CA2715151A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic cgrp receptor antagonists
CA2734334A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-amidic linkers with branched termini as cgrp receptor antagonists
WO2010027927A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic amide cgrp receptor antagonists
WO2010033421A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic dihydroimidazolone cgrp receptor antagonists
WO2010039673A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
AU2009302712A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
US20110306626A1 (en) 2008-12-17 2011-12-15 Selnick Harold G Imidazolinone derivatives as cgrp receptor antagonists
EP2438067B1 (de) 2009-06-05 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirolactame als cgrp-antagonisten
WO2011005731A2 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making cgrp receptor antagonist
WO2011014383A1 (en) * 2009-07-27 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Radiolabeled cgrp antagonists
CA2798831A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
TWI522355B (zh) 2010-11-12 2016-02-21 默沙東藥廠 六氫吡啶酮甲醯胺氮雜茚滿ｃｇｒｐ受體拮抗劑
US8895572B2 (en) 2010-12-22 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heterocyclic indane carboxamide CGRP receptor antagonists
EP2685826B1 (en) * 2011-03-18 2016-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinone carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
AU2012231293A1 (en) * 2011-03-18 2013-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine carboxamide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
EP2846799B1 (en) 2012-05-09 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam cgrp receptor antagonists
US9174989B2 (en) 2012-05-09 2015-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
EP2846798B1 (en) 2012-05-09 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Aliphatic spirolactam cgrp receptor antagonists
RU2696578C1 (ru) 2014-02-05 2019-08-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Технология приготовления таблеток для cgrp-активных соединений
US11717515B2 (en) 2020-12-22 2023-08-08 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
US20180185360A1 (en) * 2015-06-29 2018-07-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
EP3490990B1 (en) 2016-08-01 2023-12-06 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
CN111566126A (zh) 2018-01-12 2020-08-21 美国安进公司 Pac1抗体及其用途
EP4188375A4 (en) 2020-07-29 2024-07-24 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd TREATMENT OF MIGRAINE
CA3212151A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Cgrp Diagnostics Gmbh Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
WO2024134683A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-27 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel process for the preparation of intermediate compounds used in the treatment of migraine
CN115947697A (zh) * 2022-12-28 2023-04-11 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JP2001294574A (ja) * 2000-04-11 2001-10-23 Suntory Ltd カルシトニン受容体作動物質
DE602004013563D1 (de) 2003-03-14 2008-06-19 Merck & Co Inc Rantagonisten
AU2004222328B2 (en) 2003-03-14 2009-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl spirohydantoin CGRP receptor antagonists
AU2004221891B2 (en) 2003-03-14 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
WO2004087649A2 (en) * 2003-03-14 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Benodiazepine spirohydantoin cgrp receptor antagonists
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
CA2522024A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
CA2529227A1 (en) * 2003-06-26 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
DE602004026053D1 (zh) * 2003-06-26 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme
CN100418948C (zh) * 2003-07-15 2008-09-17 麦克公司 羟基吡啶cgrp受体抗拮抗剂
AU2005208834B2 (en) * 2004-01-29 2009-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
AU2005282466B2 (en) 2004-09-08 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
ATE537153T1 (de) * 2004-09-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Arylspirolactamverbindungen als antagonisten des cgrp-rezeptors
DE602005020472D1 (de) * 2004-09-09 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Tricyclische anilid-spirohydantoin-cgrp-rezeptorantagonisten
WO2006031676A2 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
US7390798B2 (en) * 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
ATE464305T1 (de) * 2004-09-13 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Bicyclische anilidspirolactame als antagonisten des cgrp-rezeptors
CA2582593A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
EP1802637B1 (en) * 2004-10-13 2008-10-15 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
CA2583534A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
DE602005027230D1 (de) * 2004-10-22 2011-05-12 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
AU2006206718B2 (en) * 2005-01-18 2011-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
AU2006223236A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
US7947678B2 (en) * 2005-07-29 2011-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic benzodiazepine CGRP receptor antagonists
US7851464B2 (en) 2005-11-18 2010-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
AU2006316644B2 (en) 2005-11-18 2011-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirohydantoin tricyclic CGRP receptor antagonists
AU2006316642A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam tricyclic CGRP receptor antagonists
CA2629457A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists
EP1963532A4 (en) 2005-12-07 2010-07-21 Univ Utah Res Found DNA METHYLATION AS A TARGET FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTE LEUKEMIA (CLL)
AU2007284994B2 (en) * 2006-05-09 2010-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted spirocyclic CGRP receptor antagonists
ATE469895T1 (de) 2006-07-21 2010-06-15 Vertex Pharma Cgrp-rezeptorantagonisten
US8148390B2 (en) 2007-03-12 2012-04-03 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
EP2146715A4 (en) 2007-04-11 2011-08-31 Merck Sharp & Dohme CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS COMPRISING TERTIARY AMIDE, SULFAMIDE, CARBAMATE AND UREA TERMINAL GROUPS
WO2008130512A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104168768A (zh) * 2012-03-14 2014-11-26 默沙东公司 制备cgrp受体拮抗剂的方法
CN104168768B (zh) * 2012-03-14 2017-03-01 默沙东公司 制备cgrp受体拮抗剂的方法
CN110183461A (zh) * 2013-12-24 2019-08-30 哈佛学院院长等 皮质抑素类似物及其合成和用途
WO2023208124A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 熙源安健医药（上海）有限公司 哌啶甲酰胺氮杂茚满类衍生物及其制备方法和用途

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