CN114502158A - Irak降解剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物、其组合物及其使用方法。所述化合物包含能够与IRAK4结合的IRAK结合部分和降解诱导部分(DIM)。所述DIM可为DTM连接酶结合部分(LBM)或赖氨酸模拟物。所述化合物可用作IRAK蛋白激酶抑制剂且适用于IRAK介导的病症。

Description

IRAK降解剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求以下的权益：2019年6月28日提交的美国临时申请第62/868,609号、2019年7月17日提交的美国临时申请第62/875,407号、2019年9月30日提交的美国临时申请第62/908,153号、2019年12月6日提交的美国临时申请第62/944,834号、2019年12月17日提交的美国临时申请第62/948,968号、2020年1月9日提交的美国临时申请第62/958,980号、2020年1月23日提交的美国临时申请第62/964,955号、2020年6月18日提交的美国临时申请第63/040,891号，其中的每一个的内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及化合物和方法，其适用于通过由根据本发明的化合物泛素化和/或降解调节一或多种白介素-1受体相关激酶(“IRAK”)。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗与各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(Ubiquitin-Proteasome Pathway；UPP)是调节关键调节蛋白且降解错误折叠或异常蛋白质的关键路径。UPP在多个细胞过程的占有中心地位，且如果有缺陷或不平衡，那么其引起多种疾病的发病机理。泛素与特定蛋白质底物的共价连接通过E3泛素连接酶的作用实现。
存在超过600种促进活体内不同蛋白质的泛素化的E3泛素连接酶，其可以分成四个家族：HECT-结构域E3、U-盒E3(U-box E3)、单体RING E3和多亚基E3。一般参见李(Li)等人(公共科学图书馆·综合(PLOS One)，2008，3，1487)标题“人类E3泛素连接酶鉴别MULAN(一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3)的全基因组和功能性注解(Genome-wideand functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，amitochondrial E3 that regulates the organelle′s dynamics and signaling)”；伯德森(Berndsen)等人(自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)，2014，21，301-307)标题“泛素E3连接酶机制的新发现(New insights into ubiquitin E3 ligasemechanism)”；德沙(Deshaies)等人(生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)，2009，78，399-434)标题“RING结构域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases)”；斯帕特(Spratt)等人(生物化学(Biochem.)2014，458，421-437)标题“RBR E3泛素连接酶：新结构、新发现、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases：new structures，new insights，newquestions.)”；和王(Wang)等人(自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer.)，2014，14，233-347)标题“F-盒蛋白质在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)”。
UPP在多种基础细胞过程中重要的短时间存活和调节蛋白的降解中起关键作用，包含调节细胞周期、调节细胞表面受体和离子通道以及抗原呈递。路径已涉及若干种形式的恶性疾病、若干遗传性疾病(包含囊性纤维化、天使综合征(Angelman′s syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机理、免疫监视/病毒发病机理和肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关且不利地影响细胞周期和分裂、对应激和胞外调节剂的细胞反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌路径、DNA修复和细胞器的生物发生。
过程中的畸变最近已涉及若干疾病(先天性和后天性的)的发病机理。这些疾病属于两个主要群组：(a)由伴随某些蛋白质的所得稳定的功能缺失引起的那些疾病，和(b)由功能增加，即蛋白质靶标的异常或加速降解引起的那些疾病。
UPP用于诱导选择性蛋白质降解，包含使用融合蛋白以人工地使靶蛋白和合成小分子探针泛素化来诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物，通过其募集到E3泛素连接酶和后续泛素化诱导所选择蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些药物样分子提供对蛋白质表达的暂时控制的可能性。这类化合物能够在添加到细胞或向动物或人类投予时诱导所关注蛋白质的失活，且可以适用作生物化学试剂且产生通过去除病原性或致癌蛋白质来治疗疾病的新颖范例(克鲁斯(Crews)C，化学与生物学(Chemistry&Biology)，2010，17(6)：551-555；申可洛斯JS二世(Schnnekloth JSJr.)，化学生物化学(Chembiochem)，2005，6(1)：40-46)。
在所属领域中仍存在对疾病，尤其增生和癌症，如多发性骨髓瘤的有效治疗的需求。然而，非特异性作用以及完全没有能力靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是研发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解以靶向癌症相关蛋白质(如白介素-1受体相关激酶(“IRAK”))的小分子治疗剂具有作为治疗剂的前景。因此，仍需要发现呈适用作治疗剂的IRAK降解剂的化合物。
发明内容
本申请涉及新颖双官能化合物，其用于将IRAK激酶募集到E3泛素连接酶以进行降解，和其制备方法和用途。确切地说，本公开提供双官能化合物，其可用作IRAK激酶的靶向泛素化的调节剂的效用，所述IRAK激酶随后被如本文所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其可用作IRAK激酶的靶向泛素化的诱导剂，其随后被如本文所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文提供的化合物的优点在于广泛范围的药理学活性是可能的，符合IRAK激酶的降解/抑制。此外，本说明书提供使用有效量的如本文所描述的化合物来治疗或改善疾病病状(如癌症，例如多发性骨髓瘤)的方法。
本申请进一步涉及通过使用双官能分子来靶向降解IRAK激酶，其包含具有以下通式I的将降解诱导部分与结合IRAK激酶的配体连接的双官能分子：
Figure BDA0003515750840000031
或其药学上可接受的盐，其中每一个变量如本文所定义和描述。
现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物对于靶向泛素化的调节有效。这类化合物具有式I-a或I-b：
Figure BDA0003515750840000032
或其药学上可接受的盐，其中每一个变量如本文所定义和描述。
本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种与涉及IRAK激酶的信号传导路径的调节有关的疾病、病症或病状。这类疾病、病症或病状包含本文所描述的那些疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的IRAK酶；研究身体组织中存在的胞内信号转导路径；和比较性评估新颖IRAK抑制剂或IRAK降解剂或其它激酶、信号传导路径和活体外或活体内细胞因子水平的调节因子。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物适用作一或多种IRAK蛋白激酶的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供的化合物降解和/或抑制IRAK-1/2/3/4。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BDA0003515750840000041
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够与IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3或IRAK-4中的一或多个结合的IRAK结合部分；
L为将IRAK与DIM连接的二价部分；和
DIM为降解诱导部分。
2.化合物和定义：
本发明化合物包含在本文中一般描述的化合物，且通过本文所公开的类别、亚类和物种进一步说明。如本文所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版识别化学元素。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”托马斯索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999，和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编辑：史密斯(Smith)，M.B.和马奇，J.，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约：2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或分支链的被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也被称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子剩余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在又其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，且在另外其它实施例中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单个连接点。适合的脂族基包含但不限于直链或分支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥的饱和或部分不饱和的任何双环系统，即碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥”为原子的未分支或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”为与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键合的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥接双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。这类桥接双环基团为所属领域中熟知的且包含下文阐述的那些基团，其中每一个基团在任何可取代碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另外说明，否则桥接双环基团任选地被一或多个如对于脂族基阐述的取代基取代。另外或替代地，桥接双环基团的任何可取代氮任选地被取代。示范性桥接双环包含：
Figure BDA0003515750840000051
术语“低级烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示范性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。被取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包含下文关于被取代的脂族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。被取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包含下文关于被取代的脂族基所描述的取代基。
如本文所用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
Figure BDA0003515750840000061
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如单独使用或在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五到十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族且其中系统中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统，其包含但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基等，其可带有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。
单独或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子，优选5个、6个或9个环原子；在环阵列中共用6个、10个或14个π电子；且除碳原子以外，具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族(heteroaromatic)”互换使用，这些术语中的任一个都包含任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且是指稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一到四个如上文所定义的杂原子。当参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包含被取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以为N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，从而产生稳定结构，且任何环原子可以任选地被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包含但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊环基、二氮呼基、噁氮呼基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包括杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指环部分包含至少一个双键或三键。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包含如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明化合物可含有“任选地被取代”的部分。一般来说，术语“被取代”，无论前面是否有术语“任选地”，都意指指定部分的一或多个氢被合适的取代基置换。除非另外指明，否则“任选地被取代”的基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，且当任何既定结构中超过一个位置可以被超过一个选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可以是相同或不同的。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施例中，其回收、纯化以及用于本文所公开的一或多个目的时，大体上不发生改变。
“任选地被取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为：卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro，-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；可被Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被Ro取代的-CH＝CHPh；可被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0- 4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0- 4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每一个Ro可以如下文所定义被取代且独立地为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义如何，两个独立出现的Ro与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下文所定义被取代。
Ro(或与其中间原子一起的两个独立出现的Ro形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未被取代或当前面有“卤基”时，仅被一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地被取代”的基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下文所定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选地被取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下文所定义被取代的C1-6脂族基、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂族基的合适的取代基包含卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或当前面有“卤基”时，仅被一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选地被取代”的基团的可取代氮上的合适的取代基包含
Figure BDA0003515750840000091
Figure BDA0003515750840000092
Figure BDA0003515750840000093
或
Figure BDA0003515750840000094
其中每个
Figure BDA0003515750840000095
独立地为氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基、未被取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管上述定义，两个独立出现的
Figure BDA0003515750840000096
与其一或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
R*的脂族基的合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或当前面有“卤基”时，仅被一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
如本文所用，术语“所提供的化合物”是指本文所阐述的任何属、亚属和/或物种。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为所属领域中熟知的。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包含(适当时)使用平衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另外说明，否则本文中所描绘的结构还意图包含所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每个不对称中心的R与S构形、Z与E双键异构体，以及Z与E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意欲包含不同之处仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，具有包括由氘或氚置换氢或由13C或14C富集的碳置换碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。这类化合物适用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合和/或抑制IRAK激酶的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文所用，术语“降解剂”定义为以可测量亲和力结合和/或抑制IRAK激酶和E3连接酶两者，引起IRAK激酶的泛素化和后续降解的异双官能或单价化合物。在某些实施例中，降解剂的DC50小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。如本文所用，术语“单价”是指不具有附加E3连接酶结合部分的降解剂化合物。
本发明化合物可以系栓到可检测部分。应了解，这类化合物适用作成像剂。所属领域的一般技术人员将认识到，可检测部分可以通过合适的取代基与所提供的化合物连接。如本文所用，术语“合适的取代基”是指能够与可检测部分共价连接的部分。这类部分为所属领域的一般技术人员熟知的且包含含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇基部分或羟基部分等等的基团。应了解，这类部分可直接与所提供化合物连接或通过系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链与其连接。在一些实施例中，这类部分可通过点击化学连接。在一些实施例中，这类部分可以通过叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包含罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002，41，2596-99和孙(Sun)等人，生物结合物化学(Bioconjugate Chem.)，2006，17，52-57描述的方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分(例如，一级标记和二级标记)。如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记的一级标记为可在不进行进一步修饰的情况下检测的信号产生报道基团。可检测部分也包含发光和磷光基团。
如本文所用，术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的如生物素和各种蛋白抗原的部分。对于生物素，二级中间物可包含链霉亲和素-酶结合物。对于抗原标记，二级中间物可包含抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为它们在非辐射性荧光共振能量转移(fluorescent resonance energy transfer；FRET)过程中向另一个基团转移能量，而第二个基团产生检测信号。
如本文所用，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指在限定激发波长下吸收光能且在不同波长下发射光能的部分。荧光标记的实例包含但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝(Cascade Blue)、级联黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)若丹明B、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗德尔绿(Rhodol Green)、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(TexasRed)、德克萨斯红-X。
如本文所用，术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术凭借其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包含但不限于具有变化长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸，具有变化长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可以用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指在包括本发明化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的样品，与包括IRAK蛋白激酶、不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量变化。
3.示范性实施例的描述：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BDA0003515750840000121
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够与IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3或IRAK-4中的一或多个结合的IRAK结合部分；
L为将IRAK与DIM连接的二价部分；和
DIM为降解诱导部分。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BDA0003515750840000122
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为IRAK-4结合部分；
L为将IRAK与DIM连接的二价部分；和
DIM为LBM、赖氨酸模拟物或氢原子。
IRAK结合部分(IRAK)
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK-4结合部分，从而形成式I-a或I-b的化合物：
Figure BDA0003515750840000131
或其药学上可接受的盐，其中DIM和L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840000132
或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3或
Figure BDA0003515750840000141
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环P和环Q任选地为独立地选自以下的稠合环：苯基或苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环P和环Q独立地且任选地被1-2个氧代基取代；
环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代；
X为共价键或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
Figure BDA0003515750840000142
为单键或双键；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK-4结合部分，从而形成式I′-a或I′-b的化合物：
Figure BDA0003515750840000151
或其药学上可接受的盐，其中DIM和L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840000152
或
两个Rx基团任选地一起形成任选地被取代的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环，
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环、螺或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure BDA0003515750840000161
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环P和环Q任选地为独立地选自以下的稠合环：苯基或苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环P和环Q独立地且任选地被1-2个氧代基取代；
环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代；
X为共价键或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
Figure BDA0003515750840000162
为单键或双键；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK-4结合部分，从而形成式I″-a或I″-b的化合物：
Figure BDA0003515750840000171
或其药学上可接受的盐，其中DIM和L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840000172
或
两个Rx基团任选地一起形成任选地被取代的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环，
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环、螺或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure BDA0003515750840000181
或
单一Ry和单一Rx任选地与其中间原子一起形成具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-20元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环或双环；
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-9元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环或螺环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环P和环Q任选地为独立地选自以下的稠合环：苯基或苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环P和环Q独立地且任选地被1-2个氧代基取代；
环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代；
X为共价键或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
Figure BDA0003515750840000182
为单键或双键；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
如本文所描述，描绘为
Figure BDA0003515750840000183
的核心结构包含例如结构
Figure BDA0003515750840000191
如在上文中一般定义，每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840000192
或两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环。
在一些实施例中，每一个Rx独立地为氢。在一些实施例中，Rx为氘。在一些实施例中，每一个Rx独立地为Rz。在一些实施例中，每一个Rx独立地为卤素。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-CN。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-NO2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-OR。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-SR。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-NR2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-S(O)2R。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-S(O)2NR2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-S(O)R。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-CFR2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-CF2R。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-CF3。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-CR2(OR)。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-CR2(NR2)。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-C(O)R。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-C(O)OR。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-C(O)NR2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-N+(O-)R2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-OP(O)R2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-P(O)R2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-SiR3。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-Si(OR)R2。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-SF5。在一些实施例中，每一个Rx独立地为
Figure BDA0003515750840000193
在一些实施例中，两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环。在一些实施例中，两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环。
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000201
在一些实施例中，Rx为氟。在一些实施例中，Rx为-CF2H。在一些实施例中，Rx为-OMe。在一些实施例中，Rx为-SMe。在一些实施例中，Rx为-Me。在一些实施例中，Rx为-OCF2H。在一些实施例中，Rx为-OCF3。在一些实施例中，Rx为-S(O)2Me。在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000202
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000203
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000204
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000205
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000206
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000207
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000208
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA0003515750840000209
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002010
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002011
在一些实施例中，Rx为-OEt。在一些实施例中，Rx为-OiPr。在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002012
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002013
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002014
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002015
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002016
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002017
在一些实施例中，Rx为
Figure BDA00035157508400002018
在一些实施例中，每一个Rx选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；或同一原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环、螺或杂芳环。
在一些实施例中，每一个R独立地为氢。在一些实施例中，每一个R为选自C1-6脂族基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，每一个R为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，每一个R为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，每一个R为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。在一些实施例中，同一原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环、螺或杂芳环。
在一些实施例中，每一个R选自下表1中所描绘的那些。
如在上文中一般定义，每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2、-SF5或
Figure BDA0003515750840000211
或两个Ry基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环；或单一Ry和单一Rx任选地与其中间原子一起形成具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-20元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环或双环。
在一些实施例中，每一个Ry独立地为氢。在一些实施例中，Ry为氘。在一些实施例中，每一个Ry独立地为Rz。在一些实施例中，每一个Ry独立地为卤素。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-CN。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-NO2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-OR。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-SR。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-NR2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-S(O)2R。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-S(O)2NR2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-S(O)R。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-CFR2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-CF2R。在一些实施例中，每一个Rx独立地为-CF3。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-CR2(OR)。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-CR2(NR2)。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-C(O)R。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-C(O)OR。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-C(O)NR2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-N+(O-)R2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-OP(O)R2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-P(O)R2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-SiR3。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-Si(OR)R2。在一些实施例中，每一个Ry独立地为-SF5。在一些实施例中，每一个Ry独立地为
Figure BDA0003515750840000221
在一些实施例中，两个Ry基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环。在一些实施例中，单一Ry和单一Rx任选地与其中间原子一起形成具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-20元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环或双环。
在一些实施例中，Ry为氟。在一些实施例中，Ry为氯。在一些实施例中，Ry为-CN。在一些实施例中，Ry为-CF2Me。在一些实施例中，Ry为-CFMe2。在一些实施例中，Ry为-Me。在一些实施例中，Ry为-OCF3。在一些实施例中，Ry为氟。在一些实施例中，Ry为环丙基。在一些实施例中，Ry为
Figure BDA0003515750840000222
在一些实施例中，Ry为
Figure BDA0003515750840000223
在一些实施例中，Ry和Rx结合在一起为
Figure BDA0003515750840000224
在一些实施例中，Ry和Rx结合在一起为
Figure BDA0003515750840000225
在一些实施例中，Ry和Rx结合在一起为
Figure BDA0003515750840000226
在一些实施例中，Ry和Rx结合在一起为
Figure BDA0003515750840000227
在一些实施例中，Ry和Rx结合在一起为
Figure BDA0003515750840000228
在一些实施例中，每一个Ry选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-9元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环或螺环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，每一个Rz独立地为选自C1-6脂族基的任选地被取代的基团。在一些实施例中，每一个Rz独立地为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，每一个Rz独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-9元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环或螺环。在一些实施例中，每一个Rz为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，每一个Rz选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，环P和环Q任选地为独立地选自以下的稠合环：苯基或苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环P和环Q独立地且任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环P和环Q独立地为苯基或苯并基。在一些实施例中，环P和环Q独立地为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，环P和环Q独立地为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，环P和环Q独立地且任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000231
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000232
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000233
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000234
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000235
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000236
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000237
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000238
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000239
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA00035157508400002310
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000241
在一些实施例中，环P和环Q为
Figure BDA0003515750840000242
在一些实施例中，环P和环Q选自下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环T来自苯基。在一些实施例中，环T为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，环T为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环。在一些实施例中，环T进一步任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000243
在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000244
在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000245
在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000246
在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000247
在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000248
在一些实施例中，环T为苯基。在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000249
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002410
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002411
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002412
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002413
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002414
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002415
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002416
在一些实施例中，环T为
Figure BDA00035157508400002417
在一些实施例中，环T为
Figure BDA0003515750840000251
在一些实施例中，环T选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，Lx为共价键。在一些实施例中，Lx为C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，环Lx为-C(O)N(H)-。在一些实施例中，环Lx为-CH2C(O)N(H)-。在一些实施例中，Lx与Ry组合以形成
Figure BDA0003515750840000252
在一些实施例中，Lx与Ry组合以形成
Figure BDA0003515750840000253
在一些实施例中，环Lx选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，-Cyx-为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环。在一些实施例中，-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环-Cyx-选自下表1中所描绘的那些。
如上文所描述，X为共价键或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，X为共价键。在一些实施例中，X为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，X为
Figure BDA0003515750840000261
在一些实施例中，X为
Figure BDA0003515750840000262
在一些实施例中，X选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，
Figure BDA0003515750840000263
为单键或双键。
在一些实施例中，
Figure BDA0003515750840000264
为单。在一些实施例中，
Figure BDA0003515750840000265
为双键。
在一些实施例中，环
Figure BDA0003515750840000266
选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，每一个x和y独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，每一个x和y独立地为0。在一些实施例中，每一个x和y独立地为1。在一些实施例中，每一个x和y独立地为2。在一些实施例中，每一个x和y独立地为3。在一些实施例中，每一个x和y独立地为4。
在一些实施例中，每一个x和y选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，Lx为酰胺，以提供式I-c-1化合物：
Figure BDA0003515750840000267
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、X、R、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840000268
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，Lx为硫代酰胺，以提供式I-c-2化合物：
Figure BDA0003515750840000269
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、X、R、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA00035157508400002610
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，Lx为1，2，4-三唑，以提供式I-c-3化合物：
Figure BDA0003515750840000271
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840000272
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，Lx为1，3，4-噁二唑，以提供式I-c-4化合物：
Figure BDA0003515750840000273
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840000274
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，Lx为噁唑，以提供式I-c-5化合物：
Figure BDA0003515750840000275
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840000276
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，Lx为噻唑，以提供式I-c-6化合物：
Figure BDA0003515750840000277
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840000278
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，Lx为咪唑，以提供式I-c-7化合物：
Figure BDA0003515750840000281
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840000282
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成苯并噁唑环，以提供式I-d-1化合物：
Figure BDA0003515750840000283
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成苯并噻唑环，以提供式I-d-2化合物：
Figure BDA0003515750840000284
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成吲唑环，以提供式I-d-3化合物：
Figure BDA0003515750840000285
Figure BDA0003515750840000291
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成吡唑并吡啶环，以提供式I-d-4化合物：
Figure BDA0003515750840000292
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成5-氮杂吲唑环，以提供式I-d-5化合物：
Figure BDA0003515750840000293
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成咪唑并[1，2-a]吡啶环，以提供式I-d-6化合物：
Figure BDA0003515750840000294
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成吲唑环，且Rx为
Figure BDA0003515750840000301
以提供式I-e-1化合物：
Figure BDA0003515750840000302
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Ry、环T和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文中实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环Q为苯并基，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-2化合物：
Figure BDA0003515750840000303
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、Rx、Ry、环P、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-3化合物：
Figure BDA0003515750840000304
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成吲唑环且环T为环己基，以提供式I-f-1化合物：
Figure BDA0003515750840000305
Figure BDA0003515750840000311
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成4，5，6，7-四氢-2H-吲唑环，以提供式I-f-2化合物：
Figure BDA0003515750840000312
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成异吲哚啉-1-酮，以提供式I-f-3化合物：
Figure BDA0003515750840000313
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成喹啉环，以提供式I-g-1化合物：
Figure BDA0003515750840000314
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P和环Q形成2H-噻吩并[2，3-c]吡唑环，以提供式I-g-2化合物：
Figure BDA0003515750840000321
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P为吡啶且环Q为苯基，以提供式I-h-1化合物：
Figure BDA0003515750840000322
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所示出，环P为吡唑且环Q为苯基，以提供式I-h-2化合物：
Figure BDA0003515750840000323
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK-4结合部分，从而形成式I-i化合物：
Figure BDA0003515750840000324
或其药学上可接受的盐，其中L和DIM如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2和R3中的每一个如WO 2017/148902和US 2019/071432中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK-4结合部分，从而形成式I-j化合物：
Figure BDA0003515750840000331
或其药学上可接受的盐，其中L和DIM如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2和R3中的每一个如WO 2017/108744中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000332
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000333
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000334
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000335
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000341
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000342
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000343
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000344
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000345
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000346
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000347
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000348
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000351
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000352
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000353
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000354
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000355
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000356
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000361
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000362
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000363
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000364
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000365
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000366
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000371
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000372
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000373
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000374
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000375
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000376
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000377
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000381
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000382
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000383
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000384
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000385
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000386
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000387
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000388
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000391
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000392
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000393
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000394
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000395
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000396
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000397
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000401
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000402
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000403
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000404
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000405
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000406
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000407
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000411
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000412
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000413
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000414
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000415
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000416
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000421
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000422
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000423
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000424
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000425
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000426
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000427
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000428
在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
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在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000565
在一些实施例中，IRAK为
Figure BDA0003515750840000566
在一些实施例中，IRAK选自下表1中所描绘的那些。
连接酶结合部分(LBM)
如本文所定义且如下文所描述，其中式使用方括号描绘，例如
Figure BDA0003515750840000567
或
Figure BDA0003515750840000571
L与DIM或LBM内的可修饰碳、氧或氮原子连接，包含取代或置换DIM或LBM中的限定基团。
在一些实施例中，DIM为LBM。在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆(cereblon))结合部分，从而形成式I-aa化合物：
Figure BDA0003515750840000572
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如本文中所定义和描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000573
X2是碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003515750840000574
Figure BDA0003515750840000581
Figure BDA0003515750840000591
Figure BDA0003515750840000592
其中
环B为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在环B上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用的碳或氮原子处，所述环A包含与环B稠合的环。当-R2与结合R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2代替R4或R5基团。当-R2与结合R3的碳原子连接时，R3不存在并且-R2代替R3基团。
在一些实施例中，上文式I-aa化合物提供为式I-aa′或式I-aa″的化合物：
Figure BDA0003515750840000601
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-bb化合物：
Figure BDA0003515750840000602
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000611
X2是碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003515750840000612
其中环B不是咪唑并基或苯并基；
Figure BDA0003515750840000613
其中环B不是苯并基；
Figure BDA0003515750840000614
其中环B不是苯并基；
Figure BDA0003515750840000615
Figure BDA0003515750840000616
Figure BDA0003515750840000617
其中环B不是苯并基；
Figure BDA0003515750840000621
Figure BDA0003515750840000622
Figure BDA0003515750840000631
其中
环B为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在环B上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用的碳或氮原子处，所述环A包含与环B稠合的环。当-R2与结合R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2代替R4或R5基团。当-R2与结合R3的碳原子连接时，R3不存在并且-R2代替R3基团。
在一些实施例中，上文式I-bb化合物提供为式I-bb′或式I-bb″的化合物：
Figure BDA0003515750840000632
Figure BDA0003515750840000641
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-cc化合物：
Figure BDA0003515750840000642
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000643
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003515750840000644
Figure BDA0003515750840000645
Figure BDA0003515750840000651
Figure BDA0003515750840000661
Figure BDA0003515750840000662
其中
环B为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在环B上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用的碳或氮原子处，所述环A包含与环B稠合的环。当-R2与结合R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2代替R4或R5基团。当-R2与结合R3的碳原子连接时，R3不存在并且-R2代替R3基团。
在一些实施例中，上文式I-cc化合物提供为式I-cc′或式I-cc″的化合物：
Figure BDA0003515750840000671
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-dd化合物：
Figure BDA0003515750840000672
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000673
X2是碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
环C为选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003515750840000681
Figure BDA0003515750840000682
R2和R3a中的每一个独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接到
Figure BDA0003515750840000691
和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-dd化合物提供为式I-dd′或式I-dd″的化合物：
Figure BDA0003515750840000701
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、n、m和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-ee化合物：
Figure BDA0003515750840000702
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000703
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地被取代的C1-4脂族基；
环C为选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003515750840000704
Figure BDA0003515750840000711
R2和R3a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接到
Figure BDA0003515750840000721
和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-ee化合物提供为式I-ee′或式I-ee″的化合物：
Figure BDA0003515750840000722
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、n、m和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-ff化合物：
Figure BDA0003515750840000731
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000732
X2是碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
环C为选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003515750840000733
Figure BDA0003515750840000734
Figure BDA0003515750840000741
Figure BDA0003515750840000751
Figure BDA0003515750840000761
每一个或R2和R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-ff化合物提供为式I-ff′或式I-ff″的化合物：
Figure BDA0003515750840000781
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、m、n和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-gg化合物：
Figure BDA0003515750840000782
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000783
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地被取代的C1-4脂族基；
环C为选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003515750840000791
Figure BDA0003515750840000792
Figure BDA0003515750840000801
Figure BDA0003515750840000811
Figure BDA0003515750840000821
R2、R3a和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-gg化合物提供为式I-gg′或式I-gg″的化合物：
Figure BDA0003515750840000831
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、m、n和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-hh化合物：
Figure BDA0003515750840000832
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000841
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为不存在、氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地且任选地被1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；以及
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在环E、环F或环G上描绘
Figure BDA0003515750840000851
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000852
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子上，所述环包含环E或环G与环F稠合的环。
在环E、环F或环G上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子处，包含环E或环G与环F稠合的碳原子。
在环E、环F或环G上描绘
Figure BDA0003515750840000853
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000854
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子上，包含环E或环G与环F稠合的碳原子。
在一些实施例中，上文式I-hh化合物提供为式I-hh′或式I-hh″的化合物：
Figure BDA0003515750840000855
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环E、环F、环G、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-hh-1或I-hh-2的化合物：
Figure BDA0003515750840000861
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地且任选地被1-2个氧代基取代；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；以及
R4、R10、R11、R15、W1、W2和X如WO 2019/099868中所定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在环E、环F或环G上描绘
Figure BDA0003515750840000871
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000872
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子上，所述环包含环E或环G与环F稠合的环。
在环E、环F或环G上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子处，包含环E或环G与环F稠合的碳原子。
在环E、环F或环G上描绘
Figure BDA0003515750840000873
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000874
Figure BDA0003515750840000875
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子上，包含环E或环G与环F稠合的碳原子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-ii化合物：
Figure BDA0003515750840000876
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000881
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地且任选地被1-2个氧代基取代；和
m为0、1、2、3或4。
在环E、环F或环G上描绘
Figure BDA0003515750840000882
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000883
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子上，所述环包含环E或环G与环F稠合的环。
在环E、环F或环G上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用的碳或氮原子处，包含环E或环G与环F稠合的碳原子。
在一些实施例中，上文式I-ii化合物提供为式I-ii′或式I-ii″的化合物：
Figure BDA0003515750840000891
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、L、环E、环F、环G、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-jj化合物：
Figure BDA0003515750840000892
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000893
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为不存在、氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的稠环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步被1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4。
在环E或环H上描绘
Figure BDA0003515750840000901
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000902
的连接点可在环E或环H上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环E和环H稠合的碳原子。
在环E和环H上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环E和环H稠合的碳原子。
在环E和环H上描绘
Figure BDA0003515750840000911
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000912
的连接点可在环E或环H上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环E和环H稠合的碳原子。
在一些实施例中，上文式I-jj化合物提供为式I-jj′或式I-jj″的化合物：
Figure BDA0003515750840000913
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环E、环H、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-kk化合物：
Figure BDA0003515750840000914
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000915
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步被1-2个氧代基取代；和
m为0、1、2、3或4。
在环E或环H上描绘
Figure BDA0003515750840000921
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000922
的连接点可在环E或环H上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环E和环H稠合的碳原子。
在环E和环H上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环E和环H稠合的碳原子。
在环E和环H上描绘
Figure BDA0003515750840000923
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000924
的连接点可在环E或环H上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环E和环H稠合的碳原子。
在一些实施例中，上文式I-kk化合物提供为式I-kk′或式I-kk″的化合物：
Figure BDA0003515750840000931
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环E、环H、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在一些实施例中，本发明提供式I-kk化合物，其中环H为1，3-二氢-2H-1，4-二氮呯-2-酮，从而形成式I-kk-1化合物：
Figure BDA0003515750840000932
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、L、环E、X1、R1、R2和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-ll化合物：
Figure BDA0003515750840000933
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000941
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为不存在、氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环I和J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步被1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；以及
m为0、1、2、3或4。
在环I、环J和环K上描绘
Figure BDA0003515750840000951
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000952
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环I、环J和环K稠合的碳原子。
在环I、环J和环K上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环I、环J和环K稠合的碳原子。
在环I、环J和环K上描绘
Figure BDA0003515750840000953
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000954
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环I、环J和环K稠合的碳原子。
在一些实施例中，上文式I-ll化合物提供为式I-ll′或式I-ll″化合物：
Figure BDA0003515750840000955
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环I、环J、环K、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-mm化合物：
Figure BDA0003515750840000961
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000962
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环I和J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步被1-2个氧代基取代；和
m为0、1、2、3或4。
在环I、环J和环K上描绘
Figure BDA0003515750840000971
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000972
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环I、环J和环K稠合的碳原子。
在环I、环J和环K上描绘-(R2)m的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环I、环J和环K稠合的碳原子。
在环I、环J和环K上描绘
Figure BDA0003515750840000973
的连接点的情况下，意欲且所属领域的一般技术人员将理解，
Figure BDA0003515750840000974
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用的碳或氮原子上，包含与环I、环J和环K稠合的碳原子。
在一些实施例中，上文式I-mm化合物提供为式I-mm′或式I-mm″的化合物：
Figure BDA0003515750840000975
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环I、环J、环K、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在一些实施例中，本发明提供式I-mm化合物，其中环J为吡咯，从而形成式I-mm-1化合物：
Figure BDA0003515750840000976
Figure BDA0003515750840000981
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、L、环I、环K、X1、R1、R2和m中的每一个如上文所定义。
如上文所描述，在另一方面中，本发明提供一种式I-nn化合物：
Figure BDA0003515750840000982
或其药学上可接受的盐，其中：
环M选自：
Figure BDA0003515750840000983
Figure BDA0003515750840000984
X1、X6和X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840000985
X3和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
Figure BDA0003515750840000986
Figure BDA0003515750840000987
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
每一个R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族基；或
R7和X1或X3与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环；或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和的桥接杂环或螺杂环；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
n为0、1、2、3或4；以及
q为0、1、2、3或4。
如上文所定义且如本文所描述，X1、X6和X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-或
Figure BDA0003515750840001001
在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为共价键。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CH2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-C(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-C(S)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CH(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CH(CF3)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-P(O)(OR)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-P(O)(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-P(O)NR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-S(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-S(O)2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001002
在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，X2为碳原子、氮原子或硅原子。
在一些实施例中，X2为碳原子。在一些实施例中，X2为氮原子。在一些实施例中，X2为硅原子。
在一些实施例中，X2选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，X3为选自以下的二价部分：-CH2-、-CR2-、-NR-、-CF2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR2-或-O-。
在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CH2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CR2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-NR-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CF2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CHF-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-S-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CH(R)-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-SiR2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-O-。
在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，X4为选自以下的三价部分：
Figure BDA0003515750840001003
Figure BDA0003515750840001011
在一些实施例中，X4为
Figure BDA0003515750840001012
在一些实施例中，X4为
Figure BDA0003515750840001013
在一些实施例中，X4为
Figure BDA0003515750840001014
在一些实施例中，X4为
Figure BDA0003515750840001015
在一些实施例中，X4为
Figure BDA0003515750840001016
在一些实施例中，X4为
Figure BDA0003515750840001017
在一些实施例中，X4为
Figure BDA0003515750840001018
在一些实施例中，X4选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3、任选地被取代的C1-4脂族基，或R1和X1或X4与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R1为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R1为-SiR3。在一些实施例中，R1为任选地被取代的C1-4脂族基。在一些实施例中，R1和X1或X4与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，R1选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R独立地为氢、氘或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为氘。在一些实施例中，R为任选地被取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，R2和R3a中的每一个独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和R3a独立地为氢。在一些实施例中，R2和R3a独立地为氘。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-R6。在一些实施例中，R2和R3a独立地为卤素。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CN。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NO2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiR3。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-S(O)2R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-S(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(R)2N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OC(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)R2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)(NR2)2-。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NP(O)R2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OH。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NH2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2NH2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2NHCOMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2NHCONHMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCOMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCONHEt。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiMe3。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiMe2OH。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiMe(OH)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为
Figure BDA0003515750840001031
在一些实施例中，R2和R3a独立地为Br。在一些实施例中，R2和R3a独立地为Cl。在一些实施例中，R2和R3a独立地为F。在一些实施例中，R2和R3a独立地为Me。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NMe2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCO2Et。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CN。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2Ph。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCO2tBu。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CO2tBu。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CF3。
在一些实施例中，R2或R3a选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，R3为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2或-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为氘。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-NO2。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-SR。在一些实施例中，R3为-S(O)2R。在一些实施例中，R3为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)OR。在一些实施例中，R3为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-C(O)NR(OR)。在一些实施例中，R3为-OC(O)R。在一些实施例中，R3为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R3为-Si(OH)(R)2。在一些实施例中，R3为-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为-OCH3。在一些实施例中，R3为氯。
在一些实施例中，R3选自表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R4独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR或-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为-R6。在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为-CN。在一些实施例中，R4为-NO2。在一些实施例中，R4为-OR。在一些实施例中，R4为-SR。在一些实施例中，R4为-NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)2R。在一些实施例中，R4为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)OR。在一些实施例中，R4为-C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R4为-OC(O)R。在一些实施例中，R4为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R4为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为乙基。在一些实施例中，R4为环丙基。
在一些实施例中，R4选自表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，R5为氢、氘、任选地被取代的C1-4脂族基或-CN。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为氘。在一些实施例中，R5为任选地被取代的C1-4脂族基。在一些实施例中，R5为-CN。
在一些实施例中，R5选自表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R6为任选地被取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R6为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R6为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R6选自表1中描绘的那些。
如上文中一般定义，每一个R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族基，或R1和X1或X3与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或同一碳上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-6元螺稠环或4-7元杂环，或相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥接杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为氘。在一些实施例中，R7为卤素。在一些实施例中，R7为-CN。在一些实施例中，R7为-OR。在一些实施例中，R7为-SR。在一些实施例中，R7为-S(O)R。在一些实施例中，R7为-S(O)2R。在一些实施例中，R7为-NR2。在一些实施例中，R7为-Si(R)3。在一些实施例中，R7为-P(O)(R)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R7为任选地被取代的C1-4脂族基。在一些实施例中，R7和X1或X3与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥接杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN、-OR、-NR2或C1-4烷基。在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN或C1-4烷基。在一些实施例中，R7为氟。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成3或4元螺稠环。
在一些实施例中，R7选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环A为选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003515750840001061
Figure BDA0003515750840001062
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001063
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001064
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001065
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001066
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001071
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001072
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001073
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001074
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001075
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001076
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001077
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001078
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001079
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010710
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010711
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010712
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010713
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010714
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010715
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010716
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001081
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001082
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001083
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001084
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001085
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001086
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001087
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001088
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001089
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010810
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010811
在一些实施例中，环A为
Figure BDA00035157508400010812
在一些实施例中，环A选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环B为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环B为稠合的6元芳基。在一些实施例中，环B为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的6元杂芳基。在一些实施例中，环B为稠合的5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合的5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合的5元杂芳基。
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001091
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001092
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001093
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001094
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001095
在一些实施例中，每一个环B为
Figure BDA0003515750840001096
在一些实施例中，每一个环B为
Figure BDA0003515750840001097
在一些实施例中，每一个环B为
Figure BDA0003515750840001098
在一些实施例中，每一个环B为
Figure BDA0003515750840001099
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400010910
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400010911
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400010912
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400010913
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400010914
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400010915
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400010916
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001101
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001102
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001103
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001104
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001105
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001106
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001107
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001108
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001109
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400011010
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400011011
在一些实施例中，环B为
Figure BDA00035157508400011012
在一些实施例中，环B选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环C为选自以下的单环或双环：
Figure BDA00035157508400011013
Figure BDA00035157508400011014
Figure BDA0003515750840001111
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001112
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001113
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001114
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001115
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001116
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001117
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001118
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001119
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011110
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011111
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001121
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001122
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001123
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001124
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001125
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001126
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001127
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001128
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001129
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011210
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011211
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011212
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011213
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011214
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011215
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011216
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011217
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011218
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011219
在一些实施例中，环C为
Figure BDA00035157508400011220
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001131
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001132
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001133
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001134
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001135
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001136
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001137
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001138
在一些实施例中，环C为
Figure BDA0003515750840001139
在一些实施例中，环C为选自以下的单环或双环：
Figure BDA00035157508400011310
Figure BDA00035157508400011311
Figure BDA0003515750840001141
Figure BDA0003515750840001151
Figure BDA0003515750840001161
在一些实施例中，环C选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环D为选自以下的环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D为6元芳基。在一些实施例中，环D为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环D为5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环D为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环D为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地且任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自6元芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自5到7元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G独立地且任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001171
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001172
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001173
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001174
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001175
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001181
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001182
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001183
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001184
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001185
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001186
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001187
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001188
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001189
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011810
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011811
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011812
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011813
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011814
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011815
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001191
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001192
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001193
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001194
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001195
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001196
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001197
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001198
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001199
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011910
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011911
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011912
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011913
在一些实施例中，环F为
Figure BDA00035157508400011914
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001201
在一些实施例中，环F为
Figure BDA0003515750840001202
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001203
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001204
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001205
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001206
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001207
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001208
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001209
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA00035157508400012010
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA00035157508400012011
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA00035157508400012012
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA00035157508400012013
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA00035157508400012014
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001211
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001212
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001213
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001214
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001215
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001216
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001217
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001218
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001219
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA00035157508400012110
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA00035157508400012111
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA00035157508400012112
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001221
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001222
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001223
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001224
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001225
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001226
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001227
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001228
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001229
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA00035157508400012210
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001231
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001232
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001233
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001234
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001235
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001236
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001237
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001238
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001239
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001241
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001242
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001243
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001244
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001245
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001246
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001247
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001248
在一些实施例中，环E、环F和环G为
Figure BDA0003515750840001249
在一些实施例中，环E、环F和环G选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环H为选自以下的环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H为选自以下的环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001251
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001252
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001253
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001254
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001255
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001256
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001257
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001258
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001259
在一些实施例中，环H为
Figure BDA00035157508400012510
在一些实施例中，环H为
Figure BDA00035157508400012511
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001261
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001262
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001263
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001264
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001265
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001266
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001267
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001268
在一些实施例中，环H为
Figure BDA0003515750840001269
在一些实施例中，环H为
Figure BDA00035157508400012610
在一些实施例中，环H选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，环E和环H为
Figure BDA00035157508400012611
如上文所定义且如本文所描述，环I和J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为6元芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001271
在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001272
在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001273
在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001274
在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为
Figure BDA0003515750840001275
在一些实施例中，环I和环J独立地为
Figure BDA0003515750840001276
在一些实施例中，环I和环J独立地为
Figure BDA0003515750840001277
在一些实施例中，环I和环J独立地为
Figure BDA0003515750840001278
在一些实施例中，环I和环J选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环K为选自以下的稠环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基，其中环H任选地进一步被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K为选自7-12元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环K为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环K任选地进一步被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001281
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001282
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001283
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001284
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001285
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001286
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001287
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001288
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001289
在一些实施例中，环K为
Figure BDA00035157508400012810
在一些实施例中，环K为
Figure BDA00035157508400012811
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001291
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001292
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001293
在一些实施例中，环K为
Figure BDA0003515750840001294
在一些实施例中，环K选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，环I、环J和环K为
Figure BDA0003515750840001295
如上文所定义且如本文所描述，环M选自
Figure BDA0003515750840001296
Figure BDA0003515750840001297
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001298
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001299
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001301
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001302
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001303
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001304
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001305
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001306
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001307
在一些实施例中，环M为
Figure BDA0003515750840001308
在一些实施例中，环M选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换。
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-3脂族基。在一些实施例中，L1为-CH2-。在一些实施例中，L1为-C(D)(H)-。在一些实施例中，L1为-C(D)2-。在一些实施例中，L1为-CH2CH2-。在一些实施例中，L1为-NR-。在一些实施例中，L1为-CH2NR-。在一些实施例中，L1为-O-。在一些实施例中，L1为-CH2O-。在一些实施例中，L1为-S-。在一些实施例中，L1为-OC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)O-。在一些实施例中，L1为-C(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-NRS(O)2-。在一些实施例中，L1为-S(O)2NR-。在一些实施例中，L1为-NRC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)NR-。
在一些实施例中，环L1选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，
Figure BDA0003515750840001309
为单键或双键。
在一些实施例中，
Figure BDA00035157508400013010
为单键。在一些实施例中，
Figure BDA00035157508400013011
为双键。
在一些实施例中，
Figure BDA00035157508400013012
选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。
在一些实施例中，m选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，n选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，p为0或1。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。
在一些实施例中，p选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001311
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001312
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001313
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001314
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001315
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001321
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001322
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001323
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001324
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001325
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001326
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001327
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001328
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001329
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA00035157508400013210
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001331
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001332
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001333
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001334
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001335
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001336
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001337
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001338
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001339
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA00035157508400013310
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA00035157508400013311
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA00035157508400013312
环Q为苯并基，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-4化合物：
Figure BDA0003515750840001341
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m；L；和IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001342
环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-5化合物：
Figure BDA0003515750840001343
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m；L；和IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001344
环Q为苯并基，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-6化合物：
Figure BDA0003515750840001345
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的X1、R1、R2、环A和m；L；和IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001351
环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-7化合物：
Figure BDA0003515750840001352
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的X1、R1、R2、环A和m；L；和IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001353
L为
Figure BDA0003515750840001354
环Q为苯并基，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-8化合物：
Figure BDA0003515750840001355
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的X1、R1、R2、环A和m；和IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001356
L为
Figure BDA0003515750840001357
环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-9化合物：
Figure BDA0003515750840001361
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的X1、R1、R2、环A和m；和IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001362
环Q为苯并基，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-10化合物：
Figure BDA0003515750840001363
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的R2和m；L；和IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，本发明提供式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001364
环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-e-11化合物：
Figure BDA0003515750840001371
或其药学上可接受的盐，其中以下中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述：LBM的R2和m；L；和IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y。
在一些实施例中，LBM为所属领域的一般技术人员熟知的E3连接酶配体，包含以下中所描述的那些：M.杜尔(M.Toure)、C.M.克鲁斯(C.M.Crews)，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2016，55，1966，T.乌哈拉(T.Uehara)等人.自然化学生物学(NatureChemical Biology)2017，73，675、WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO2017/197046、US 2019/0076542、WO 2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US2019/0076541和WO 2017/197056，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-oo-1、I-oo-2、I-oo-3、I-oo-4、I-oo-5、I-oo-6、I-oo-7、I-oo-8、I-oo-9或I-oo-10的化合物：
Figure BDA0003515750840001372
Figure BDA0003515750840001381
或分别形成式I-oo′-1、I-oo′-2、I-oo′-3、I-oo′-4、I-oo′-5、I-oo′-6、I-oo′-7、I-oo′-8、I-oo′-9或I-oo′-10的化合物：
Figure BDA0003515750840001382
Figure BDA0003515750840001391
或分别形成式I-oo″-1、I-oo″-2、I-oo″-3、I-oo″-4、I-oo″-5、I-oo″-6、I-oo″-7、I-oo″-8、I-oo″-9或I-oo″-10的化合物：
Figure BDA0003515750840001392
Figure BDA0003515750840001401
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量
Figure BDA0003515750840001402
X、X1、X2、Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m和n中的每一个如WO 2017/007612和US2018/0134684中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-pp-1、I-pp-2、I-pp-3、I-pp-4、I-pp-5或I-pp-6的化合物：
Figure BDA0003515750840001403
Figure BDA0003515750840001411
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量A、G、G′、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R′、W、X、Y、Z、
Figure BDA0003515750840001412
和n中的每一个如WO 2016/197114和US2018/0147202中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001413
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001414
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001415
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001416
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001417
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001418
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001421
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001422
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001423
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺(thalidomide)且Lx为酰胺，以提供式I-i-1化合物：
Figure BDA0003515750840001424
或其药学上可接受的盐，其中L、X、R、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840001427
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且Lx为硫代酰胺，以提供式I-i-2化合物：
Figure BDA0003515750840001425
或其药学上可接受的盐，其中L、X、R、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840001426
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且Lx为1，2，4-三唑，以提供式I-i-3化合物：
Figure BDA0003515750840001431
或其药学上可接受的盐，其中L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840001432
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且Lx为1，3，4-噁二唑，以提供式I-i-4化合物：
Figure BDA0003515750840001433
或其药学上可接受的盐，其中L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840001434
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且Lx为噁唑，以提供式I-i-5化合物：
Figure BDA0003515750840001435
或其药学上可接受的盐，其中L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840001436
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且Lx为噻唑，以提供式I-i-6化合物：
Figure BDA0003515750840001437
或其药学上可接受的盐，其中L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840001438
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且Lx为咪唑，以提供式I-i-7化合物：
Figure BDA0003515750840001441
或其药学上可接受的盐，其中L、X、Rx、Ry、环P、环Q、环T、
Figure BDA0003515750840001442
x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且环P和环Q形成苯并噁唑环，以提供式I-j-1化合物：
Figure BDA0003515750840001443
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且环P和环Q形成苯并噻唑环，以提供式I-j-2化合物：
Figure BDA0003515750840001444
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且环P和环Q形成吲唑环，以提供式I-j-3化合物：
Figure BDA0003515750840001451
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且环P和环Q形成吡唑并吡啶环，以提供式I-j-4化合物：
Figure BDA0003515750840001452
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺，环P和环Q形成吲唑环，且Rx为
Figure BDA0003515750840001453
以提供式I-k-1化合物：
Figure BDA0003515750840001454
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、R、Ry、环T和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺或
Figure BDA0003515750840001455
环Q为
Figure BDA0003515750840001456
单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-2或I-k-3的化合物：
Figure BDA0003515750840001461
或其药学上可接受的盐，其中L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840001462
或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure BDA0003515750840001463
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环P选自苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环P任选地被1-2个氧代基取代；
环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上文式I-k-2或I-k-3的化合物，其中Lx酰胺，环P为吡唑基，环T为吡啶基，R为Me，且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺或
Figure BDA0003515750840001471
环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-4或I-k-5的化合物：
Figure BDA0003515750840001472
Figure BDA0003515750840001481
或其药学上可接受的盐，其中L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840001482
或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure BDA0003515750840001483
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上文式I-k-6或I-k-7的化合物，其中Lx为酰胺，环T为吡啶基，R为Me，且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺或
Figure BDA0003515750840001491
环Q为
Figure BDA0003515750840001492
a，Lx为酰胺，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-6或I-k-7的化合物：
Figure BDA0003515750840001493
或其药学上可接受的盐，其中L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840001501
或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure BDA0003515750840001502
每-个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环P选自苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环P任选地被1-2个氧代基取代；
环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上文式I-k-6或I-k-7的化合物，其中环P为吡唑基，环T为吡啶基，R为Me，且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺或
Figure BDA0003515750840001511
环P和环Q形成吲唑环，Lx为酰胺，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-8或I-k-9的化合物：
Figure BDA0003515750840001512
或其药学上可接受的盐，其中L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840001513
或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure BDA0003515750840001521
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环T选自苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上文式I-k-8或I-k-9的化合物，其中环T为吡啶基，R为Me，且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺或
Figure BDA0003515750840001522
环P和环Q形成吲唑环，环T为吡啶基，Lx为酰胺，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-10或I-k-11的化合物：
Figure BDA0003515750840001523
Figure BDA0003515750840001531
或其药学上可接受的盐，其中L如本文中所定义和描述，且其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure BDA0003515750840001532
或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure BDA0003515750840001533
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
每一个x为0、1、2、3或4；以及
每一个y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上文式I-k-10或I-k-11的化合物，其中R为Me且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001541
环Q为
Figure BDA0003515750840001542
单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-12化合物：
Figure BDA0003515750840001543
或其药学上可接受的盐，其中变量
Figure BDA0003515750840001544
Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m、n、环P、环T、L、Lx、Rx、Ry、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001545
环Q为
Figure BDA0003515750840001546
单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-13化合物：
Figure BDA0003515750840001547
或其药学上可接受的盐，其中变量X1、X2、X3、R1、R2、环A、m、环P、环T、L、Lx、Rx、Ry、x中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001548
环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-14化合物：
Figure BDA0003515750840001551
或其药学上可接受的盐，其中变量
Figure BDA0003515750840001552
Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m、n、环T、L、Lx、Rx、Ry、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a的化合物，其中如所示出，LBM为
Figure BDA0003515750840001553
环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，且X为环己基，以提供式I-k-15化合物：
Figure BDA0003515750840001554
或其药学上可接受的盐，其中变量X1、X2、X3、R1、R2、环A、m、环T、L、Lx、Rx、Ry、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺，环P和环Q形成吲唑环，且环T为环己基，以提供式I-l-1化合物：
Figure BDA0003515750840001555
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺，环P和环Q形成4，5，6，7-四氢-2H-吲唑环，以提供式I-l-2化合物：
Figure BDA0003515750840001561
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺，环P和环Q形成异吲哚啉-1-酮，以提供式I-l-3化合物：
Figure BDA0003515750840001562
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且环P和环Q形成喹啉环，以提供式I-m-1化合物：
Figure BDA0003515750840001563
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a或I′-a化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺且环P和环Q形成2H-噻吩并[2，3-c]吡唑环，以提供式I-m-2化合物：
Figure BDA0003515750840001571
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b或I′-b的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺，环P为吡啶，且环Q为苯基，以提供式I-n-1化合物：
Figure BDA0003515750840001572
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b或I′-b的化合物，其中如所示出，LBM为沙立度胺，环P为吡唑，且环Q为苯基，以提供式I-n-2化合物：
Figure BDA0003515750840001573
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-qq-1、I-qq-2或I-qq-3的化合物：
Figure BDA0003515750840001581
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文所描述，且其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、
Figure BDA0003515750840001582
和n中的每一个如WO 2017/197051中所定义，所述文献以全文引用的方式并入本文中，且其中
Figure BDA0003515750840001583
在如WO 2017/197051中所定义的R12的连接位点处与R1、通过组合R1和R2而形成的环或R17连接，使得
Figure BDA0003515750840001584
代替R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-rr-1、I-rr-2、I-rr-3或I-rr-4的化合物：
Figure BDA0003515750840001585
Figure BDA0003515750840001591
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文所描述，且其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、
Figure BDA0003515750840001592
和n中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，且其中
Figure BDA0003515750840001593
在如WO 2018/237026中所定义的R12的连接位点处与R1或R16连接，使得
Figure BDA0003515750840001594
代替R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-ss-1或I-ss-3的化合物：
Figure BDA0003515750840001595
Figure BDA0003515750840001601
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文所描述，且其中变量R1、R14和R16中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，且其中
Figure BDA0003515750840001602
在如WO 2018/237026中所定义的R12的连接位点处与R1或R16连接，使得
Figure BDA0003515750840001603
代替R12取代基。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-tt-1、I-tt-2、I-tt-3、I-tt-4、I-tt-5、I-tt-6、I-tt-7或I-tt-8的化合物：
Figure BDA0003515750840001604
Figure BDA0003515750840001611
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、L、x、y和
Figure BDA0003515750840001612
中的每一个如WO 2017/161119中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-uu化合物：
Figure BDA0003515750840001613
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量A、B、C、W、X、Y和Z中的每一个如US 5,721,246中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-vv化合物：
Figure BDA0003515750840001614
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2和n中的每一个如WO 2019/043214中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM为瓦佛洛米，E(Varfolomeev，E.)等人，IAP拮抗剂诱导c-IAP的自泛素化，NF-κB活化和TNF α-依赖性细胞凋亡(IAP Antagonists InduceAutoubiquitination of c-IAPs，NF-κB activation，and TNF α-Dependent Apoptosis)，细胞(Cell)，2007，131(4)：669-81中所叙述的IAP E3泛素连接酶结合部分，例如：
Figure BDA0003515750840001621
其中
Figure BDA0003515750840001622
与可修饰的碳、氧、氮或硫原子连接。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，从而分别形成式I-ww-1、I-ww-2、I-ww-3、I-ww-4或I-ww-5的化合物：
Figure BDA0003515750840001623
Figure BDA0003515750840001631
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1′、R2′、R3′、X和X′中的每一个如WO WO 2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，从而分别形成式I-xx-1、I-xx-2、I-xx-3、I-xx-4、I-xx-5或I-xx-6的化合物：
Figure BDA0003515750840001632
Figure BDA0003515750840001641
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1′、R2′、R3′、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X′、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一个如WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，任何LBM周围的方括号的描述
Figure BDA0003515750840001642
意指
Figure BDA0003515750840001643
部分在任何可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子处与所述LBM共价连接。为了清楚起见且借助于实例，下文描绘以下LBM化合物结构中的这类可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子，其中每一个波浪键定义与所述
Figure BDA0003515750840001644
的连接点：
Figure BDA0003515750840001645
Figure BDA0003515750840001646
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，从而分别形成式I-yy-1、I-yy-2或I-yy-3的化合物：
Figure BDA0003515750840001651
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和o中的每一个如WO 2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN或VHL E3泛素连接酶结合部分，从而分别形成式I-zz-1、I-zz-2、I-zz-3、I-zz-4、I-zz-5、I-zz-6或I-zz-7的化合物：
Figure BDA0003515750840001661
Figure BDA0003515750840001671
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，从而分别形成式I-zz′-1、I-zz″-1、I-zz′-2、I-zz′-2、I-zz′-3、I-zz″-3、I-zz′-4、I-zz″-4、I-zz′-7或I-zz″-7的化合物：
Figure BDA0003515750840001672
Figure BDA0003515750840001681
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2(即，人类双微体2(human double minute 2)或HDM2)E3连接酶结合部分，从而分别形成式I-aaa-1、I-aaa-2、I-aaa-3、I-aaa-4、I-aaa-5、I-aaa-6、I-aaa-7、I-aaa-8、I-aaa-9、I-aaa-10、I-aaa-11、I-aaa-12、I-aaa-13、I-aaa-14、I-aaa-15、I-aaa-16、I-aaa-17或I-aaa-18的化合物：
Figure BDA0003515750840001682
Figure BDA0003515750840001691
Figure BDA0003515750840001701
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′、R8′、R9′、R10′、R11′、R12′、R1″、A、A′、A″、X、Y和Z中的每一个如WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分，从而分别形成式I-bbb-1、I-bbb-2、I-bbb-3或I-bbb-4的化合物：
Figure BDA0003515750840001711
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一个如WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分、DCAF15 E3泛素连接酶结合部分或VHL E3泛素连接酶结合部分；从而形成式I-ccc-1、I-ccc-2或I-ccc-3的化合物：
Figure BDA0003515750840001721
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中：
X1、X2a和X3a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001722
X4a和X5a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001723
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地被取代的C1-4脂族基；
R2、R3b和R4a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5a为氢或C1-6脂族基；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环Aa为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5到7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环Ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；
环Ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
o为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-ccc-1化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-ccc′-1或I-ccc″-1的化合物：
Figure BDA0003515750840001731
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、环Aa、X1、X2a、X3a、R1、R2和m如上文所描述。
如上文所定义且如本文所描述，X1、X2a和X3a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001741
在一些实施例中，X1为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001742
在一些实施例中，X1选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，X2a为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001743
在一些实施例中，X2a选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，X3a为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001744
在一些实施例中，X3a选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，X4和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001745
在一些实施例中，X4a为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001746
在一些实施例中，X4a选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，X5a为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001747
在一些实施例中，X5a选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地被取代的C1-4脂族基。
在一些实施例中，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地被取代的C1-4脂族基。
在一些实施例中，R1选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，R2、R3b和R4a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，R3b为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3b为甲基。
在一些实施例中，R3b选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，R4a为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R4a为甲基。
在一些实施例中，R4a选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，R5a为氢或C1-6脂族基。
在一些实施例中，R5a为叔丁基。
在一些实施例中，R5a选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R6为任选地被取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R6为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R6为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R6选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环Aa为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5到7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa为含有0-2个氮原子的稠合的6元芳基。在一些实施例中，环Aa为稠合的5到7元部分饱和碳环基。在一些实施例中，环Aa为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5到7元部分饱和杂环基。在一些实施例中，环Aa为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa为稠合的苯基。
在一些实施例中，Ring Aa选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环Ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ba为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba为
Figure BDA0003515750840001761
在一些实施例中，环Ba选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环Ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ca为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca为
Figure BDA0003515750840001762
在一些实施例中，环Ca选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，m选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，o选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，o为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，o为0。在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。在一些实施例中，o为3。在一些实施例中，o为4。
在一些实施例中，o选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R选自下表1中描绘的那些。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，从而形成式I-ddd化合物：
Figure BDA0003515750840001771
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R9、R10、R11、R14a和R15中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，从而形成式I-eee-1或I-eee-2的化合物：
Figure BDA0003515750840001781
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量X、W、R9、R10、R11、R14a、和R14b、R15、R16和o中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP结合部分，从而形成式I-fff化合物：
Figure BDA0003515750840001782
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5中的每一个如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO2015/071393和US 2016/0272596中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2结合部分，从而形成式I-ggg化合物：
Figure BDA0003515750840001791
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，如海因斯，J.(Hines，J.)等人，癌症研究(Cancer Res).(数字对象标识符：10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为DCAF16结合部分，从而形成式I-hhh化合物：
Figure BDA0003515750840001792
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，如张，X.(Zhang，X.)等人，生物学预印本资料库(bioRxiv)(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/443804)中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF114结合部分，从而形成式I-iii化合物：
Figure BDA0003515750840001801
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，如斯普拉丁，J.N.(Spradin，J.N.)等人，生物学预印本资料库(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/436998)中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF4结合部分，从而形成式I-jjj化合物：
Figure BDA0003515750840001802
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，如沃德，C.C.(Ward，C.C.)等人，生物学预印本资料库(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/439125)中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，从而形成式I-nnn-1或I-nnn-2的化合物：
Figure BDA0003515750840001803
Figure BDA0003515750840001811
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2、R3、X和Y中的每一个如WO 2019/084026中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，从而形成式I-ooo-1或I-ooo-2的化合物：
Figure BDA0003515750840001812
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R3和Y中的每一个如WO 2019/084030中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-ppp-1、I-ppp-2、I-PPP-3或I-ppp-4的化合物：
Figure BDA0003515750840001821
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文所描述，且其中变量R4、R10、R11、R15、R16、R17、W1、W2和X中的每一个如WO 2019/099868中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，且其中
Figure BDA0003515750840001822
在如WO 2018/237026中所定义的R12的连接位点处与R17或R16连接，使得
Figure BDA0003515750840001823
代替R12取代基。
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001824
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001831
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001832
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001833
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001834
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001835
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001836
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001837
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001838
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001841
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001842
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001843
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001844
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001845
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001846
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001847
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001848
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001849
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001851
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001852
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001853
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001854
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001855
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001856
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001857
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001858
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001859
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001861
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001862
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001863
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，从而形成式I-qqq化合物：
Figure BDA0003515750840001864
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，其中：
每一个X1独立地为-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、
Figure BDA0003515750840001865
-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001866
X2和X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001867
Z1和Z2独立地为碳原子或氮原子；
环A为选自以下的稠环：苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-置换；
每一个R1独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CR2F、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3；或
两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和稠环或芳基稠环；
每一个R独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
R2选自
Figure BDA0003515750840001871
或氢；
环B为苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环B进一步任选地被1-2个氧代基取代；
每一个R3独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3；
每一个R4独立地选自为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
Figure BDA0003515750840001872
为单键或双键；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；和
o为0、1或2。
如上文所定义且如本文所描述，每一个X1独立地为共价键、-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、
Figure BDA0003515750840001881
-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001882
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CH2-。在一些实施例中，X1为-O-。在一些实施例中，X1为-NR-。在一些实施例中，X1为-CF2-。在一些实施例中，X1为
Figure BDA0003515750840001883
在一些实施例中，X1为-C(O)-。在一些实施例中，X1为-C(S)-。在一些实施例中，X1为
Figure BDA0003515750840001884
在某些实施例中，X1选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，X2和X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001885
在一些实施例中，X2和X3独立地为-CH2-。在一些实施例中，X2和X3独立地为-C(O)-。在一些实施例中，X2和X3独立地为-C(S)-。在一些实施例中，X2和X3独立地为
Figure BDA0003515750840001886
在某些实施例中，X2和X3独立地选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，X4为共价键、-CH2-、-CR2-、-O-、-NR-、-CF2-、
Figure BDA0003515750840001887
-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003515750840001888
如上文所定义且如本文所描述，Z1和Z2独立地为碳原子或氮原子。
在一些实施例中，Z1和Z2独立地为碳原子。在一些实施例中，Z1和Z2独立地为碳原子。
在某些实施例中，Z1和Z2独立地选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环A为选自以下的稠环：苯并基；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，环A为苯并基。在一些实施例中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001891
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001892
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001893
在一些实施例中，环A为
Figure BDA0003515750840001894
在某些实施例中，环A选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-置换。
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-3二价直链或支链、饱和或不饱和烃链，其中链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-置换。
在一些实施例中，L1为-C(O)-。
在某些实施例中，L1选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R1独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3，或两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和稠环或芳基稠环。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，R1为R4。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-NO2。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-CF2R。在一些实施例中，R1为-CF3。在一些实施例中，R1为-CR2(OR)。在一些实施例中，R1为-CR2(NR2)。在一些实施例中，R1为-C(O)R。在一些实施例中，R1为-C(O)OR。在一些实施例中，R1为-C(O)NR2。在一些实施例中，R1为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1为-OC(O)R。在一些实施例中，R1为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1为-C(S)NR2。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1为-OP(O)R2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OR)R2。在一些实施例中，R1为-SiR3。在一些实施例中，两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和稠环或芳基稠环。
在一些实施例中，R1为氟。在一些实施例中，R1为溴。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为-OH。在一些实施例中，R1为-NH2。在一些实施例中，R1为-NHCH3。在一些实施例中，R1为-N(CH3)2。在一些实施例中，R1为-NHCH(CH3)2。在一些实施例中，R1为-NHSO2CH3。在一些实施例中，R1为-CH2OH。在一些实施例中，R1为-CH2NH2。在一些实施例中，R1为-C(O)NH2。在一些实施例中，R1为-C(O)NHCH3。在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001901
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001902
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001903
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001904
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001905
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001906
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001907
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001908
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003515750840001909
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00035157508400019010
在某些实施例中，每一个R1独立地选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地被取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
如上文所定义且如本文所描述，R2选自
Figure BDA0003515750840001911
或氢。
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003515750840001912
在一些实施例中，R2为氢。
在某些实施例中，R2选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，环B为苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环B进一步任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环B为苯基。在一些实施例中，环B为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，环B进一步任选地被1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001913
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001914
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001915
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001916
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001917
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001918
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001919
In在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001921
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001922
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001923
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001924
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001925
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001926
在一些实施例中，环B为
Figure BDA0003515750840001927
在某些实施例中，环B选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R3独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为氘。在一些实施例中，R3为R4。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-NO2。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-SR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)2R。在一些实施例中，R3为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)R。在一些实施例中，R3为-CF2R。在一些实施例中，R3为-CF3。在一些实施例中，R3为-CR2(OR)。在一些实施例中，R3为-CR2(NR2)。在一些实施例中，R3为-C(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)OR。在一些实施例中，R3为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R3为-OC(O)R。在一些实施例中，R3为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3为-OP(O)R2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-SiR3。
在某些实施例中，R3选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，每一个R4独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R4为任选地被取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R4为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R4为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R4为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001931
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001932
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001933
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001934
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001935
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001936
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001937
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001938
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001939
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019310
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019311
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019312
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019313
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019314
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019315
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019316
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019317
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019318
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019319
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019320
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019321
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019322
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019323
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001941
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001942
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001943
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001944
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001945
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001946
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001947
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001948
在一些实施例中，R4为
Figure BDA0003515750840001949
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019410
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019411
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019412
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019413
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019414
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019415
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00035157508400019416
在某些实施例中，R4选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，
Figure BDA00035157508400019417
为单键或双键。
在一些实施例中，
Figure BDA00035157508400019418
为单键。在一些实施例中，
Figure BDA00035157508400019419
为双键。
在某些实施例中，
Figure BDA00035157508400019420
选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在某些实施例中，m选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在某些实施例中，n选自表1化合物中所显示的那些。
如上文所定义且如本文所描述，o为0、1或2。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为2。
在某些实施例中，o选自表1化合物中所显示的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为苯并基，o为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-1化合物：
Figure BDA0003515750840001951
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为咪唑基，o为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-2化合物：
Figure BDA0003515750840001952
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1和R2中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为咪唑基，o为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-3化合物：
Figure BDA0003515750840001953
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1和R2中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为噁唑基，o为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-4化合物：
Figure BDA0003515750840001954
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为苯并基，o为0，X1为共价键，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-5化合物：
Figure BDA0003515750840001961
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为苯并基，o为1，X1为-O-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-6化合物：
Figure BDA0003515750840001962
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为苯并基，o为1，X1为-NR-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-7化合物：
Figure BDA0003515750840001963
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为苯并基，o为1，X1为-CF2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-8化合物：
Figure BDA0003515750840001964
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为苯并基，o为1，X1为
Figure BDA0003515750840001971
X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-9化合物：
Figure BDA0003515750840001972
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为吡啶基，o为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-10化合物：
Figure BDA0003515750840001973
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为吡啶基，o为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-11化合物：
Figure BDA0003515750840001974
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中如所示出，环A为苯并基，o为1，X1、X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2为碳原子，以提供式I-qqq-12化合物：
Figure BDA0003515750840001981
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001982
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001983
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001984
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001985
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001986
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001987
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001988
在一些实施例中，LBM为
Figure BDA0003515750840001989
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RPN13结合部分，从而形成式I-rrr化合物：
Figure BDA00035157508400019810
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量A、Y和Z中的每一个如WO 2019/165229中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为如尚穆加桑达拉姆，K.(Shanmugasundaram，K.)等人，生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2019，数字对象标识符：10.1074/jbc.AC119.010790中所描述的Ubr1结合部分，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，从而形成式I-sss-1或I-sss-2的化合物：
Figure BDA0003515750840001991
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，从而形成式I-uuu-1、I-uuu-2、I-uuu-3或I-uuu-4的化合物：
Figure BDA0003515750840001992
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量Y、A1和A3中的每一个如WO 2019/236483中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为人类kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)，从而形成式I-vvv化合物：
Figure BDA0003515750840001993
Figure BDA0003515750840002001
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为如陆(Lu)等人，欧洲药物化学杂志(Euro.J.Med.Chem.)，2018，146：251-9中所叙述的KEAP1结合部分，从而形成式I-www化合物：
Figure BDA0003515750840002002
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为KEAP1-NRF2结合部分，从而形成式I-xxx或I-xxx-2的化合物：
Figure BDA0003515750840002003
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R、R1、R5和R8中的每一个如WO 2020/018788中所描述和定义，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为如东(Tong)等人，“通过基于巴多索隆的共价可逆的降解剂进行靶向蛋白质降解(Targeted Protein Degradationvia a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone)”，化学预印本资料库(ChemRxiv)2020中所叙述的KEAP1-NRF2结合部分，从而形成式I-yyy-1或I-yyy-2的化合物：
Figure BDA0003515750840002011
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
赖氨酸模拟物
在一些实施例中，DIM为如上文和本文中所描述的LBM。在一些实施例中，DIM为赖氨酸模拟物。在一些实施例中，泛素与IRAK激酶家族的成员(即，IRAK-1、2、3或4)的共价连接通过赖氨酸模拟物的作用实现。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-1结合后，模拟赖氨酸的部分进行泛素化，从而标记IRAK-1以用于通过泛素-蛋白酶体路径(Ubiquitin-Proteasome Pathway；UPP)来降解。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-2结合后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而标记IRAK-2以用于经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)来降解。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-3结合后，模拟赖氨酸的部分进行泛素化，从而标记IRAK-3以用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)来降解。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-4结合后，模拟赖氨酸的部分进行泛素化，从而标记IRAK-4以用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)来降解。
在一些实施例中，DIM为
Figure BDA0003515750840002012
在一些实施例中，DIM为
Figure BDA0003515750840002013
在一些实施例中，DIM为
Figure BDA0003515750840002021
在一些实施例中，DIM选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为
Figure BDA0003515750840002022
从而形成式I-kkk-1化合物：
Figure BDA0003515750840002023
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为
Figure BDA0003515750840002024
从而形成式I-kkk-2化合物：
Figure BDA0003515750840002025
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为
Figure BDA0003515750840002026
从而形成式I-kkk-3化合物：
Figure BDA0003515750840002027
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中DIM为赖氨酸模拟物
Figure BDA0003515750840002031
从而分别形成式I-lll-1、I-lll-2或I-lll-3化合物：
Figure BDA0003515750840002032
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文实施例中所描述，且其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y′、Z、Z′和k中的每一个如美国专利第7,622,496号中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
氢原子
在一些实施例中，DIM为氢原子。在一些实施例中，泛素与IRAK激酶家族的一或多个成员(即，IRAK-1、2、3或4)的共价连接通过所提供的化合物(其中DIM为氢原子)实现。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-1结合后，为氢的DIM部分实现泛素化，从而标记IRAK-1以用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)来降解。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-2结合后，为氢的DIM部分实现泛素化，从而标记IRAK-2以用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)来降解。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-3结合后，为氢的DIM部分实现泛素化，从而标记IRAK-3以用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)来降解。在一些实施例中，在式I化合物与IRAK-4结合后，为氢的DIM部分实现泛素化，从而标记IRAK-4以用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)来降解。
在一些实施例中，DIM选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为氢原子，从而形成式I-mmm化合物：
Figure BDA0003515750840002041
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个单独和组合地如上文所定义且如本文实施例中所描述。
连接子(L)
如上文所定义且如本文所描述，L为将IRAK与LBM或将IRAK与DIM连接的二价部分。
在一些实施例中，L为将IRAK与LBM连接的二价部分。在一些实施例中，L为将IRAK与DIM连接的二价部分。在一些实施例中，L为将IRAK与赖氨酸模拟物连接的二价部分。
在一些实施例中，L为共价键或二价、饱和或不饱和、直链或分支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地被以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-CRF-、-CF2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure BDA0003515750840002042
Figure BDA0003515750840002043
其中：每一个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，且其中r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为任选地被取代的二价亚苯基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为任选地被取代的8-10元双环亚芳基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元亚杂芳基。在一些实施例中，每一个-Cy-独立地为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的8-10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002051
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002052
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002053
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002054
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002055
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002056
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002057
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002058
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002059
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020510
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020511
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002061
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002062
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002063
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002064
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002065
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002066
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002067
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002068
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003515750840002069
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020610
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020611
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020612
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020613
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020614
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020615
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020616
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020617
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020618
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020619
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020620
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020621
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020622
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020623
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020624
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020625
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020626
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA00035157508400020627
在一些实施例中，-Cy-选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，L选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。在一些实施例中，r为6。在一些实施例中，r为7。在一些实施例中，r为8。在一些实施例中，r为9。在一些实施例中，r为10。
在一些实施例中，r选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002071
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002072
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002073
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002074
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002075
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002076
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002077
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002078
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002079
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020710
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020711
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002081
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002082
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002083
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002084
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002085
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002086
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002087
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002088
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002089
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020810
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020811
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020812
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002091
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002092
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002093
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002094
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002095
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002096
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002097
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002098
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002099
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020910
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020911
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020912
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400020913
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002101
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002102
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002103
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002104
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002105
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002106
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002107
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002108
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002109
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021010
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021011
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021012
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021013
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002111
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002112
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002113
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002114
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002115
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002116
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002117
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002118
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002119
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021110
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021111
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021112
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021113
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021114
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021115
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002121
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002122
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002123
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002124
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002125
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002126
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002127
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002128
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002129
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021210
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021211
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021212
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021213
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021214
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021215
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021216
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021217
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021218
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021219
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002131
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002132
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002133
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002134
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002135
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002136
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002137
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002138
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002139
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021310
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021311
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021312
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021313
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400021314
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002141
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002142
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002143
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002144
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002145
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002146
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002147
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002148
在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002398
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002399
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023910
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023911
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023912
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023913
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023914
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023915
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023916
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023917
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023918
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023919
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023920
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023921
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400023922
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002401
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002402
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002403
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002404
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002405
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002406
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002407
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002408
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002409
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024010
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024011
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024012
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024013
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024014
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024015
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024016
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024017
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024018
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024019
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024020
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024021
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024022
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024023
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024024
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024025
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002411
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002412
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002413
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002414
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002415
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002416
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002417
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002418
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002419
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024110
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024111
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024112
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024113
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024114
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024115
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024116
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024117
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024118
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024119
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024120
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024121
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024122
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024123
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024124
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024125
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024126
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002421
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002422
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002423
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002424
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002425
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002426
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002427
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002428
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002429
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024210
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024211
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024212
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024213
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024214
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024215
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024216
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024217
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024218
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024219
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002431
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002432
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002433
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002434
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002435
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002436
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002437
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002438
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002439
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024310
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024311
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024312
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024313
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024314
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024315
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024316
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024317
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024318
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024319
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024320
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024321
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024322
在一些实施例中，L为
Figure BDA00035157508400024323
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002441
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002442
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002443
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002444
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002445
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002446
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002447
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002448
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003515750840002449
在一些实施例中，L选自下表1中描绘的那些。
在不限制的情况下，例如当L为
Figure BDA00035157508400024410
时，L与IRAK和DIM的连接点可为
Figure BDA00035157508400024411
抑或
Figure BDA00035157508400024412
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA00035157508400024413
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA00035157508400024414
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002451
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002452
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002453
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002454
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002461
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002462
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002463
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002464
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002471
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002472
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002473
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002474
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002475
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002481
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002482
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002483
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002484
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002485
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002491
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002492
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002493
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002494
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002501
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002502
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002503
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002504
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002505
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002511
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002512
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002513
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002514
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002515
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002521
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002522
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002523
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002524
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002531
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002532
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002533
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002534
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002535
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002541
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002542
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002543
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002544
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002551
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002552
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002553
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002554
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002555
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002561
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002562
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002563
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002564
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002565
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002571
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002572
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002573
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002574
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002581
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002582
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002583
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002584
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002585
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002591
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002592
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002593
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002594
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002601
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002602
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002603
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002604
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002611
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002612
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002613
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002614
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002621
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002622
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002623
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002624
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002625
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002631
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002632
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002633
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002634
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002635
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002641
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002642
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002643
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002644
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002645
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002651
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002652
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002653
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002654
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002655
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002661
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002662
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002663
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002664
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002665
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002671
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002672
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002673
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002674
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002675
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002681
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002682
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002683
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002684
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002685
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002691
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002692
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002693
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002694
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002701
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002702
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002703
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002704
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002705
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002711
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002712
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002713
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002714
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002715
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002721
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002722
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002723
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002724
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002725
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002731
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002732
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002733
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002734
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002735
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002741
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002742
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002743
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002744
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002751
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002752
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002753
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002754
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002755
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002761
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002762
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002763
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002764
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002765
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002771
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002772
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002773
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002774
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002775
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002781
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002782
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002783
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002784
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002785
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002791
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002792
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002793
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002794
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002795
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002801
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002802
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002803
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002804
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002805
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002811
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002812
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002813
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002814
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002815
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002821
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002822
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002823
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002824
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002825
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002831
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002832
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自以下那些：其中IRAK为
Figure BDA0003515750840002833
LBM选自下表A中的那些中的任一个，且L选自下表B中的那些中的任一个。
表A.示范性E3连接酶(LBM)
Figure BDA0003515750840002834
Figure BDA0003515750840002841
Figure BDA0003515750840002851
Figure BDA0003515750840002861
Figure BDA0003515750840002871
表B.示范性连接子(L)
Figure BDA0003515750840002872
Figure BDA0003515750840002881
Figure BDA0003515750840002891
Figure BDA0003515750840002901
Figure BDA0003515750840002911
Figure BDA0003515750840002921
Figure BDA0003515750840002931
Figure BDA0003515750840002941
Figure BDA0003515750840002951
Figure BDA0003515750840002961
Figure BDA0003515750840002971
Figure BDA0003515750840002981
Figure BDA0003515750840002991
Figure BDA0003515750840003001
Figure BDA0003515750840003011
Figure BDA0003515750840003021
Figure BDA0003515750840003031
Figure BDA0003515750840003041
Figure BDA0003515750840003051
Figure BDA0003515750840003061
Figure BDA0003515750840003071
Figure BDA0003515750840003081
Figure BDA0003515750840003091
Figure BDA0003515750840003101
Figure BDA0003515750840003111
Figure BDA0003515750840003121
Figure BDA0003515750840003131
在一些实施例中，本发明提供一种具有本文所描述和公开的IRAK结合部分、上文表A中所阐述的LBM和上文表B中所阐述的连接子的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的示范性化合物阐述于下表1中。
表1.示范性化合物
Figure BDA0003515750840003132
Figure BDA0003515750840003141
Figure BDA0003515750840003151
Figure BDA0003515750840003161
Figure BDA0003515750840003171
Figure BDA0003515750840003181
Figure BDA0003515750840003191
Figure BDA0003515750840003201
Figure BDA0003515750840003211
Figure BDA0003515750840003221
Figure BDA0003515750840003231
Figure BDA0003515750840003241
Figure BDA0003515750840003251
Figure BDA0003515750840003261
Figure BDA0003515750840003271
Figure BDA0003515750840003281
Figure BDA0003515750840003291
Figure BDA0003515750840003301
Figure BDA0003515750840003311
Figure BDA0003515750840003321
Figure BDA0003515750840003331
Figure BDA0003515750840003341
Figure BDA0003515750840003351
Figure BDA0003515750840003361
Figure BDA0003515750840003371
Figure BDA0003515750840003381
Figure BDA0003515750840003391
Figure BDA0003515750840003401
Figure BDA0003515750840003411
Figure BDA0003515750840003421
Figure BDA0003515750840003431
Figure BDA0003515750840003441
Figure BDA0003515750840003451
Figure BDA0003515750840003461
Figure BDA0003515750840003471
Figure BDA0003515750840003481
Figure BDA0003515750840003491
Figure BDA0003515750840003501
Figure BDA0003515750840003511
Figure BDA0003515750840003521
Figure BDA0003515750840003531
Figure BDA0003515750840003541
Figure BDA0003515750840003551
Figure BDA0003515750840003561
Figure BDA0003515750840003571
Figure BDA0003515750840003581
Figure BDA0003515750840003591
Figure BDA0003515750840003601
Figure BDA0003515750840003611
Figure BDA0003515750840003621
Figure BDA0003515750840003631
Figure BDA0003515750840003641
Figure BDA0003515750840003651
Figure BDA0003515750840003661
Figure BDA0003515750840003671
Figure BDA0003515750840003681
Figure BDA0003515750840003691
Figure BDA0003515750840003701
Figure BDA0003515750840003711
Figure BDA0003515750840003721
Figure BDA0003515750840003731
Figure BDA0003515750840003741
Figure BDA0003515750840003751
Figure BDA0003515750840003761
Figure BDA0003515750840003771
Figure BDA0003515750840003781
Figure BDA0003515750840003791
Figure BDA0003515750840003801
Figure BDA0003515750840003811
Figure BDA0003515750840003821
Figure BDA0003515750840003831
Figure BDA0003515750840003841
Figure BDA0003515750840003851
Figure BDA0003515750840003861
在一些实施例中，本发明提供一种上表1中阐述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的通用方法
本发明化合物一般可以通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在以下方案中，在描绘特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域的一般技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是合适的且涵盖在内。这类基团和转化详细描述于以下中：马奇高等有机化学：反应、机制和结构(March′s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，M.B.史密斯(M.B.Smith)和J.马奇(J.March)，第5版，约翰·威利父子公司，2001；综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)，R.C.拉罗克(R.C.Larock)，第2版，约翰·威利父子公司，1999；和有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰·威利父子公司，1999中，其中每一个的全部内容特此以引用的方式并入本文中。
如本文所用，短语“氧保护基”包含例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基在所属领域中是熟知的且包含详细描述于有机合成中的保护基(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰·威利父子公司，1999中的羟基保护基，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。合适的羟基保护基的实例包含但不限于酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。这类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包含甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯。这类硅烷基醚的实例包含三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包含甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3，4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包含苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲基醚、邻硝基苯甲基醚、对硝基苯甲基醚、对卤基苯甲基醚、2，6-二氯苯甲基醚、对氰基苯甲基醚以及2-吡啶甲基醚和4-吡啶甲基醚。
氨基保护基在所属领域中是熟知的且包含详细描述于有机合成中的保护基，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰·威利父子公司，1999中的氨基保护基，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。合适的氨基保护基包含但不限于：芳烷基胺、氨基甲酸酯、环酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。这类基团的实例包含叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧基羰基(benzyloxocarbonyl，CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基(dichloroacetyl)、三氯乙酰基、苯乙基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在以下方案中，在所提供的化合物形成为具有反应性DIM部分(例如，胺、醇等)的情况下，并未示出，但所属领域的一般技术人员通常了解且熟知的是，所述反应性DIM部分的反应性可通过采用可以随后原位或在单独合成步骤期间去除的合适的保护基来遮蔽。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案1制备：
方案1：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003881
如以上方案1中所描绘，胺A-1使用偶合剂HATU在碱含DIPEA的DMF的存在下与酸A-2偶合，形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003882
分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案2制备：
方案2：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003883
如以上方案2中所描绘，胺A-1使用偶合剂PyBOP在碱含DIPEA的DMF的存在下与酸A-2偶合，形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003884
分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案3制备：
方案3：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003885
如以上方案3中所描绘，酸A-3使用偶合剂HATU在碱含DIPEA的DMF的存在下与胺A-4偶合，形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003886
分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案4制备：
方案4：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003891
如以上方案4中所描绘，酸A-3使用偶合剂PyBOP在碱含DIPEA的DMF的存在下与胺A-4偶合，形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003892
分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案5制备：
方案5：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003893
如以上方案5中所描绘，氟化物A-6由胺A-5的SNAr置换(SNAr displacement)在碱含DIPEA的DMF中的存在下实现，形成具有包括仲胺的连接子的本发明化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003894
表示IRAK与A-5的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案6制备：
方案6：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003895
如以上方案6中所描绘，氟化物A-7由胺A-8的SNAr置换在碱含DIPEA的DMF中的存在下实现，形成具有包括仲胺的连接子的本发明化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003896
表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案7制备：
方案7：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003901
如以上方案7中所描绘，醛A-9由胺A-10的还原烷基化在轻度氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下实现，形成具有包括仲胺的连接子的所提供化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003902
表示DIM与A-10的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案8制备：
方案8：合成本发明化合物
Figure BDA0003515750840003903
如以上方案8中所描绘，醛A-12由胺A-11的还原烷基化在轻度氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下实现，形成具有包括仲胺的连接子的所提供化合物。曲线键
Figure BDA0003515750840003904
表示IRAK与A-11的末端氨基之间的连接子的部分。
所属领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(如脂族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可以通过包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的所属领域中熟知的技术互相转化。参见例如，“马奇高等有机化学”，第5版，编者：史密斯M.B.和马奇J.，约翰·威利父子公司，纽约：2001，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。这类相互转化可能需要前述技术中的一或多个，且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.用途、调配和投予
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量使得可有效地在生物样品或患者中可测量地降解和/或抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量使得可有效地在生物样品或患者中可测量地降解和/或抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物被调配成用于向需要这类组合物的患者投予。在一些实施例中，本发明组合物被调配成用于向患者经口投予。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地哺乳动物，且最优选地人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理活性的无毒的载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投予时能够直接或间接提供本发明化合物或其具有抑制性或降解性(degratorily)活性的代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂。
如本文所用，术语“其降解性活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是IRAK蛋白激酶或其突变体的降解剂。
可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾方式、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过或通过植入式贮器投予本发明组合物。如本文所用，术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，经口、腹膜内或静脉内投予组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据在所属领域中已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油类(如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可使用其它常用的表面活性剂，如吐温类(Tweens)、斯潘类(Spans)和常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投予，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投予，适用的稀释剂包含乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。视需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投予的栓剂形式投予。这些栓剂可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中融化以释放药物。这类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部投予，尤其在治疗目标包含通过局部施用容易达到的区域或器官(包含眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合用于这些区域或器官中的每一个的局部调配物。
对下部肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以合的适灌肠调配物实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的合适软膏形式调配。用于本发明化合物的局部投予的载剂包含但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分合适的洗剂或乳膏形式调配。合适的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在具有或不具有如苯扎氯铵的防腐剂情况下，调配为于pH被调整的等渗盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于pH被调整的等渗无菌盐水中的溶液。替代地，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可以如矿脂的软膏形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过经鼻雾剂或吸入投予。这类组合物是根据药物调配领域熟知的技术制备的，且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它增溶剂或分散剂制备为于盐水中的溶液。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被调配成用于经口投予。这类调配物可以与或不与食物一起投予。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起投予。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起投予。
可以与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的宿主、特定投予模式而变化。优选地，应该调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的化合物。
还应理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投予时间、排泄率、药物组合、和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。
化合物和药学上可接受的组合物的使用
本文所描述的化合物和组合物一般适用于降解和/或抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文所描述的化合物和组合物降解和/或抑制且本文描述的方法适用的激酶的实例包含激酶的白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族，其成员包含IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4，或其突变体。李(Li)等人，“IRAK-4：具有IRAK-激酶特性的IRAK家族的新成员(IRAK-4：Anovel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase)”，美国国家科学院院刊(PNAS)2002，99(8)，5567-5572；弗兰纳里(Flannery)等人，“白介素-1受体相关激酶：先天性免疫信号传导的关键调节因子(The interleukin-1 receptor-associated kinases：Critical regulators of innate immune signaling)”生化药理学(Biochem Pharm)2010，80(12)，1981-1991，其以全文引用的方式并入本文中。
本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性可以在活体外、活体内或在细胞系中进行分析。活体外分析包含测定活化IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性和/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制的分析。替代性活体外分析定量抑制剂与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4结合的能力。抑制剂结合可以通过放射性标记抑制剂，随后结合，分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4复合物，且测定结合的放射性标记的量来测量。替代地，抑制剂结合可以通过运行竞争实验来测定，其中将新抑制剂与结合已知放射性配体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起培育。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性活体外和活体内分析包含例如以下中所描述和公开的分析：金(Kim)等人，“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天性免疫中的关键作用(Acritical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innateimmunity)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007 204(5)，1025-1036；列巴肯(Lebakken)等人，“用以表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(A Fluorescence Lifetime BasedBinding Assay to Characterize Kinase Inhibitors)”，生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)2007，12(6)，828-841；马斯凯拉(Maschera)等人，“酶非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymaticallyinactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB)”，生物化学杂志(Biochem.J.)1999，339，227-231；宋(Song)等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的发炎性细胞因子表达的控制中多余(Thekinase activities of interleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1and 4areredundant in the control of inflammatory cytokine expression in humancells)”，分子免疫学(Mol.Immunol.)2009，46，1458-1466，中的每一个，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。用于分析本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
IRAK家族的最佳特征成员为丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4涉及信号传导来自Toll样受体(TLR)和Toll/IL-1受体(TIR)的先天性免疫反应。
当随后与适应性免疫反应连接时，先天性免疫通过TLR识别病原体相关分子模式检测病原体。TLR识别微生物和内源性分子的保守结构。识别细菌和真菌组分的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR位于胞内膜，如内体和吞噬体。细胞表面TLR可以通过小分子和抗体靶向，而胞内TLR需要通过寡核苷酸靶向。
TLR通过上调多个靶细胞中的发炎性基因的表达介导先天性免疫反应。参见例如森(Sen)等人，“双链RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptional signaling bydouble-stranded RNA：role of TLR3)”，细胞因子和生长因子综述(Cytokine&GrowthFactor Rev.)2005，16，1-14，其以全文引用的方式并入本文中。虽然TLR介导的发炎性反应对于针对感染的先天免疫性和宿主防御至关重要，但不受控发炎对宿主有害，导致败血症和慢性发炎性疾病，如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、癌症、自身免疫病症(如类风湿性关节炎)、狼疮、哮喘、牛皮癣和发炎性肠病。
在结合配体后，大部分TLR通过TIR结构域募集衔接分子MyD88，从而介导MyD88依赖性路径。MyD88随后募集与核因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素调节因子级联接合且导致诱导促炎性细胞因子的IRAK-4。NF-κB的活化引起发炎性细胞因子和趋化因子的诱导，如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8。IRAK-4的激酶活性已经显示在TLR介导的免疫和发炎性反应中起重要作用。IRAK4为由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和Toll样受体(TLR)产生的先天性免疫反应的关键介体。已显示IRAK-1和/或IRAK-4活性的失活导致响应于IL-1和TLR配体的刺激的细胞因子和趋化因子的产生减少。参见例如皮卡德(Picard)等人“缺乏IRAK-4和MyD88的患者的临床特征和结果(Clinical features and outcome of patients with IRAK-4and MyD88 deficiency)”，医学(巴尔的摩)(Medicine(Baltimore))，2010，89(6)，043-25；李(Li)，“TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能临床应用(IRAK4 in TLR/IL-1R signaling：Possible clinicalapplications)”，欧洲免疫学杂志(EurJ.Immunology)2008，38：614-618；柯亨(Cohen)等人“靶向蛋白激酶以用于开发消炎药物(Targeting protein kinases for the developmentof anti-inflammatory drugs)”，细胞生物学新观点(Curr.Opin.CellBio.)2009，21：317-324；弗兰纳里(Flannery)等人“白介素-1受体相关激酶：先天性免疫信号传导的关键调节因子(The interleukin-1 receptor-associated kinases：Critical regulators ofinnate immune signalling)”，生化药理学(Biochem.Pharm.)2010，80(12)，1981-1991；哥替帕替(Gottipati)等人“IRAK1：先天性免疫的关键信号传导介体(IRAK1：A criticalsignaling mediator of innate immunity)”，细胞信号传导(Cellular Signaling)2008，20，269-276；金等人“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天性免疫中的关键作用(Acritical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innateimmunity)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007204(5)，1025-1036；科兹扎克-霍布罗(Koziczak-Holbro)等人“白介素-1(IL-1)受体和Toll样受体7介导的信号传导和基因表达需要IRAK-4激酶活性(IRAK-4 Kinase Activity Is Required for Interleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression)”，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007，282(18)，13552-13560；库博-穆雷(Kubo-Murai)等人“IRAK-1的IRAK-4依赖性降解为TLR介导的NF-κB活化的负反馈信号(IRAK-4-dependentDegradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κBActivation)”，生物化学杂志2008，143，295-302；马斯凯拉等人“酶非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymatically inactiveinterleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB)”，生物化学杂志1999，339，227-231；林(Lin)等人“TLR/IL-1R信号传导中的MyD88-IRAK4-IRAK2复合物中的立体螺旋组装体(Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2complex in TLR/IL-1R signalling)”，自然(Nature)2010，465(17)，885-891；铃木(Suzuki)等人“IRAK-4作为先天性免疫中的中心TIR信号传导介体(IRAK-4as the central TIR signalingmediator in innate immunity)”，免疫学趋势(TRENDS in Immunol.)2002，23(10)，503-506；铃木等人“缺乏IRAK-4的小鼠中的白介素-l和Toll样受体信号传导的严重损害(Severe impairment of interleukin-1 and Toll-like receptor signalling in micelacking IRAK-4)”，自然2002，416，750-754；斯旺特克(Swantek)等人“IL-1受体相关激酶调节宿主对内毒素的反应性(IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates HostResponsiveness to Endotoxin)”，免疫学杂志(J.Immunol.)2000，164，4301-4306；轩尼诗，E.(Hennessy，E.)等人“靶向Toll样受体：新兴的疗法？(Targeting Toll-likereceptors：emerging therapeutics？)”，自然综述(Nature Reviews)，第9卷，第293-307页(2010)；迪那雷罗，C(Dinarello，C.)“白介素-18和发炎性疾病的发病机理(Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases)”，肾病学研讨会(Seminars inNephrology)，第27卷，第1期，第98-114页(2007)，中的每一个，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。实际上，表达催化非活性突变体IRAK-4蛋白的敲低小鼠完全对败血性休克具有抗性且显示减弱的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎和骨炎/破坏具有抗性，表明IRAK-4可以受到靶向以治疗慢性发炎。另外，尽管IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫性至关重要，但如通过缺乏IRAK-4活性的大于14岁的患者不展现侵袭性感染的一个研究所显示，已显示其在成人中对大部分感染的保护性免疫中起冗余作用。柯亨等人“靶向蛋白激酶以用于开发消炎药物”，细胞生物学新观点(Curr.Opin.CellBio.)2009，21：317-324；顾(Ku)等人，“IRAK-4缺乏儿童中的细菌感染的选择性倾向：IRAK-4依赖性TLR在其它方面在保护性免疫中冗余(Selectivepredisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children：IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity)”，实验医学杂志2007，204(10)，2407-2422；皮卡德等人，“遗传性人类IRAK-4缺乏：最新发现(Inheritedhuman IRAK-4 deficiency：an update)”，免疫学研究(Immunol.Res.)2007，38，347-352；宋等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的发炎性细胞因子表达的控制中冗余”，分子免疫学2009，46，1458-1466；罗科兹，L.(Rokosz，L.)等人，“作为用于慢性发炎性和免疫疾病的药物的激酶抑制剂：进展和挑战(Kinase inhibitors asdrugs for chronic inflammatory and immunological diseases：progress andchallenges)”，治疗标靶的专家意见(Expert Opinions on Therapeutic Targets)，12(7)，第883-903页(2008)；吉尔林，A.(Gearing，A.)“用于药物开发的靶向toll样受体：商业方法的概述(Targeting toll-like receptors for drug development：a summary ofcommercial approaches)”，免疫学和细胞生物学(Immunology and Cell Biology)，85，第490-494页(2007)；迪那雷罗，C.(Dinarello，C.)“IL-1：发现、争议和未来方向(IL-1：Discoveries，controversies and future directions)”，欧洲免疫学杂志(EuropeanJournal of Immunology)，40，第595-653页(2010)，中的每一个，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。由于TLR活化触发IRAK-4激酶活性，IRAK-4抑制为治疗无数疾病中的发炎的潜在病因提供有吸引力的靶标。
代表性IRAK-4抑制剂包含例如以下中所描述和公开的抑制剂：巴克利(Buckley)等人，生物有机化学与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008，18，3211-3214；巴克利等人，生物有机化学与药物化学快报2008，18，3291-3295；巴克利等人，生物有机化学与药物化学快报2008，18，3656-3660；鲍尔斯(Powers)等人，“白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1receptor-associated kinase-4)，生物有机化学与药物化学快报2006，16，2842-2845；王(Wang)等人，“用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4 Inhibitors for Inflammation)”，当前医化论题(Curr.Topics in Med.Chem.)2009，9，724-737，中的每一个，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一或多种症状后投予。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下投予治疗。举例来说，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体投予治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。
所提供的化合物为IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个的降解剂和/或抑制剂，且因此适用于治疗与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包括以下步骤：向有需要的患者投予本发明化合物或其药学上可接受的组合物。
如本文所用，如本文所用的术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”和/或“IRAK-4介导的”病症、疾病和/或病状意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个在其中起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状是癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病和病状包含但不限于：患者的癌症(参见例如恩戈，V.(Ngo，V.)等人，“人类淋巴瘤中的致癌活性MYD88突变(Oncogenically active MYD88mutations in human lymphoma)”，自然，第000卷，第1-7页(2010)；拉斯特，J.(Lust，J.)等人，“通过靶向白介素1β诱导的白介素6产生和骨髓瘤增生性成分诱导患有和缓性或惰性多发性骨髓瘤的患者的慢性疾病病况(Induction of a Chronic Disease State inpatients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by TargetingInterleukin 1β-Induced Interleukin 6Production and the Myeloma ProliferativeComponent)”，梅奥临床会刊(Mayo Clinic Proceedings)，84(2)，第114-122页(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒疾病、自身免疫疾病(如狼疮)(参见例如迪那雷罗，C.“白介素-18和发炎性疾病的发病机理(Interleukin-18 and the Pathogenesis of InflammatoryDiseases)”，肾病学研讨会，第27卷，第1期，第98-114页(2007)；柯亨等人，“靶向蛋白激酶以用于研发消炎药物(Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs)”，细胞生物学新观点2009，21：317-324)和类风湿性关节炎(参见例如盖伊尔，M.(Geyer，M.)等人，“风湿病抗白介素-1疗法的实际状况(Actual status ofantiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases)”，风湿病学新观点(CurrentOpinion in Rheumatology)，22，第246-251页(2010))、自身发炎性综合征(参见例如霍夫曼，H.(Hoffman，H.)等人，“利纳西普(白介素-1捕获剂)在患有隐热蛋白相关周期综合征的患者中的功效和安全性(Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1T rap)inPatients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes)”，关节炎与风湿(Arthritis&Rheumatism)，第58卷，第8期，第2443-2452页(2008))、动脉粥样硬化、牛皮癣、过敏病症、发炎性肠病(参见例如卡里奥，E.(Cario，E.)“Toll样受体对于发炎性肠病的治疗影响：一把多刃剑(Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on InflammatoryBowel Diseases：A Multiple-edged Sword)”，炎症性肠病(Inflamm.Bowel Dis.)，14，第411-421页(2008))；发炎(参见例如迪那雷罗，C.“白介素1和白介素18作为发炎和老化过程的介体(Interleukin 1and interleukin 18as mediators of inflammation and theaging process)”，美国临床营养杂志(The American Journal of Clinical Nutrition)，83，第447S-455S页(2006))、急性和慢性痛风和痛风性关节炎(参见例如特克尔陶布，R.(Terkeltaub，R.)“痛风：新颖治疗策略和选择的更新(Update on gout：new therapeuticstrategies and options)”，自然，第6卷，第30-38页(2010)；韦弗，A.(Weaver，A.)“痛风的流行病学(Epidemiology ofgout)”，克利夫兰药物临床杂志(Cleveland Clinic Journalof Medicine)，第75卷，增刊5，第S9-S12页(2008)；达尔贝思，N.(Dalbeth，N.)等人，“高尿酸血症和痛风：目前先进技术和未来观点(Hyperuricaemia and gout：state of the artand future perspectives)”，风湿病年鉴(Annals of Rheumatic Diseases)，69，第1738-1743页(2010)；马蒂农，F.(Martinon，F.)等人，“痛风相关尿酸结晶活化NALP3炎性体(Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome)”，自然，第440卷，第237-241页(2006)；索，A.(So，A.)等人，“阿那白滞素在急性痛风中抑制IL-1的试点研究(A pilot study of IL-1inhibition by anakinra in acute gout)”，关节炎研究与治疗(Arthritis Research&Therapy)，第9卷，第2期，第1-6页(2007)；特克尔陶布，R.(Terkeltaub，R.)等人，“白介素1抑制剂利纳西普治疗慢性痛风性关节炎：安慰剂对照、单序交叉、非随机、单盲试点研究的结果(The interleukin 1inhibitor rilonacept intreatment of chronic gouty arthritis：results of a placebo-controlled，monosequence crossover，non-randomized，single-blind pilot study)”，风湿病年鉴，68，第1613-1617页(2009)；托列斯，R.(Torres，R.)等人，“在新的痛风性关节炎动物模型中，白介素1抑制遏制痛觉过敏、滑膜炎和发炎的多种生物标记(Hyperalgesia，synovitisand multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin1inhibition in a novel animal model of gouty arthritis)”，风湿病年鉴，68，第1602-1608页(2009))、神经病症、代谢综合征(参见例如特罗赛德，M.(Troseid，M.)“白介素-18在代谢综合征中的作用(The role of interleukin-18 in the metabolicsyndrome)”，心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology)，9：11，第1-8页(2010))、免疫缺陷病症(如AIDS和HIV)(参见例如扬内洛，A.(Iannello，A.)等人，“白介素-18在AIDS的出现和发病机理中的作用(Role of Interleukin-18 in the Development andPathogenesis of AIDS)”，AIDS综述(AIDS Reviews)，11，第115-125页(2009))、破坏性骨病(参见例如轩尼诗，E.等人，“靶向Toll样受体：新兴疗法？(Targeting Toil-likereceptors：emerging therapeutics？)”自然综述，第9卷，第293-307页(2010))、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(
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Macroglobulinemia)(参见例如特仑(Treon)等人，“全基因组测序揭露在瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中具有致癌活性的广泛表达的突变(MYD88 L265P)(Whole genome sequencing reveals a widelyexpressed mutation(MYD88 L265P)with oncogenic activity in
Figure BDA0003515750840003992
Macroglobulinemia)”第53次ASH年度会议(53rd ASH Annual Meeting)；许(Xu)等人，“通过全基因组测序揭露的MYD88(L256P)的体细胞变体将淋巴浆细胞淋巴瘤与边缘区淋巴瘤区分开(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed by whole genome sequencingdifferentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas)”第53次ASH年度会议；杨(Yang)等人，“破坏MYD88路径信号传导引起瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中的组成性IRAK1、NK-kB和JAK/STAT信号传导损失，且诱导表达MYD88L265P突变的细胞的细胞凋亡(Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss ofconstitutive IRAK1，NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis ofcells expressing the MYD88L265P mutation in
Figure BDA0003515750840004001
Macroglobulinemia)”第53次ASH年度会议；入山(Iriyama)等人，“弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的基因突变的临床意义(Clinical significance of geneticmutations of CD79B，CARD11，MYD88，and EZH2 genes in diffuse large B-celllymphoma patients)”第53次ASH年度会议；感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、涉及T细胞活化的病理性免疫病状和CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地降解和/或抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin′s)或非霍奇金氏淋巴瘤、乳房癌瘤、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、和缓性惰性多发性骨髓瘤和恶性血液病(包含白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病是MyD88驱动病症。在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的MyD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病是IL-1驱动病症。在一些实施例中，IL-1驱动病症是和缓性惰性多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气道疾病，引起例如组织损伤、气道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的发炎性或阻塞性气管疾病包含任何类型或起源的哮喘，其包含内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括治疗例如年龄小于4或5岁的个体，所述个体展现出喘鸣症状且诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，其为一个已确立的主要医学问题的患者类别且现在通常鉴定为初期或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。这类异种免疫疾病的实例包含但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度降低、肺功能改善或气管高反应性改善来证明哮喘治疗的预防性功效。其可进一步由对于其它症状疗法，如用于或意图在发生症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。哮喘的预防性益处在易于“早晨急压触诊(morning dipping)”的个体中尤为明显。“早晨急压触诊”是公认的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘患者中，且特征为例如上午约4点到6点之间，即通常在大体上远离任何先前投予的症状性哮喘疗法的时间的哮喘发作。
本发明化合物可以用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病和病状且所述疾病和病状包含急性肺损伤(acute lung injury；ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome；ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法、尤其其它吸入药物疗法所致的气管高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包含但不限于急性、花生吸入性(arachidic)、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病包含任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性、通常职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入粉尘引起)，其包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
考虑到其尤其关于嗜酸性粒细胞活化的抑制的消炎活性，本发明化合物还适用于治疗嗜酸性粒细胞相关病症，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其气管的嗜酸性粒细胞相关病症(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包含高嗜酸性粒细胞增多，由于其影响气管和/或肺；以及例如由以下引起或伴随以下的气管的嗜酸性粒细胞相关病症：吕弗勒综合征(Loffler′s syndrome)、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含丘-施二氏综合征(Churg-Strausssyndrome))、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜酸性粒细胞相关病症。
本发明化合物也适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病状。
还可使用本发明化合物来治疗其它疾病或病状，如具有发炎成分的疾病或病状，例如治疗眼部疾病和病状，如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包含过敏性鼻炎；和涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病源学的发炎性疾病，包含自身免疫血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、自身免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease))、肠易激综合征、乳糜泻、齿根骨膜炎、透明膜疾病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病变、格雷夫斯氏病(Grave′s disease)、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(伴随或不伴随肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复合性区域疼痛综合征、心肌肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝塞特氏病(Behcet′s disease)、色素失调症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱导疾病、COPD(损伤、气管发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少)、肺病、囊性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎连同全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison′sdisease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部急性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的发炎性疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它发炎性或过敏性病状。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症和发炎性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自：舍格伦综合征；过敏性病症；骨关节炎；眼部病状，如眼过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；和影响鼻的疾病，如过敏性鼻炎。
可以根据本发明的方法治疗的心血管病包含但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、局部缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞和深度静脉血塞。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的化脓性汗腺炎的方法，其包括投予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的异位性皮肤炎的方法，其包括投予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，且包括投予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的实体肿瘤和液体肿瘤的方法，其包括投予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的神经退行性疾病包含但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、大脑局部缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退行性疾病。
IRAK4功能的缺失引起阿尔茨海默氏病的活体内鼠类模型中的Aβ含量降低且与衰老小鼠中小胶质细胞增生和星形胶质化减少相关。自成年小鼠脑部分离的小神经胶质细胞的分析揭露与小神经胶质细胞表型的变化相关的基因表达的改变的模式，小神经胶质细胞表型的变化与控管小神经胶质细胞表型的IRF转录因子的表达相关。此外，IRAK4功能的缺失还促进淀粉状蛋白清除机制，包含胰岛素降解酶的较高表达。最后，阻断IRAK功能使嗅觉行为恢复(卡梅伦(Cameron)等人“白介素受体相关激酶4信号传导的缺失在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中抑制淀粉状蛋白病变且改变小神经胶质细胞表型(Loss of InterleukinReceptor-Associated Kinase 4Signaling Suppresses Amyloid Pathology and AltersMicroglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer′s Disease)”神经科学杂志(Journal of Neuroscience)(2012)32(43)，15112-15123)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗通常与移植有关而发生的疾病病状的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病状选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染是HIV感染。
此外，本发明提供一种根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的用途，其用于制备治疗增生性疾病、发炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退行性疾病、病毒性疾病或通常与移植有关而发生的病症的药物。
多重降解
在一些实施例中，本发明提供调节一或多种IRAK激酶的靶向泛素化和降解的化合物。在一些实施例中，所提供的化合物调节一或多种IRAK激酶和一或多种额外蛋白质的靶向泛素化和降解。在一些情况下，所提供的化合物调节IRAK4和一种、两种、三种、四种或五种额外蛋白质的靶向泛素化和降解。
在某些实施例中，本发明提供为三重降解剂的化合物。在某些实施例中，本发明提供组合IRAK激酶降解与IKZF1和IKZF3降解的化合物。最常采用的E3连接酶配体中的一些为沙利度胺和其衍生物、来那度胺(1enalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)，通常称为IMiD(免疫调控酰亚胺药物)。这些药剂是塞勒布隆(CRBN)的小分子配体(伊藤(Ito)等人，“沙利度胺致畸性的主要靶标的鉴定(Identification of a primary target ofthalidomide teratogenicity)”科学(Science)2010，327(5971)：1345-1350)，用于普遍存在表达的科林环连接酶4(CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN(CUL4CRBN)E3连接酶的底物衔接子。已显示，沙利度胺与CRBN相互作用以形成新颖表面，产生与新底物(如Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3))的相互作用，以及其泛素化和后续蛋白酶体降解(克鲁克
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等人，“来那度胺引起多发性骨髓瘤细胞中IKZF1和IKZF3的选择性降解(Lenalidomide causesselective degradation of IKZF 1and IKZF3 in multiple myeloma cells)”科学2014，343(6168)：301-305；以及陆(Lu)等人，“骨髓瘤药物来那度胺促进Ikaros蛋白的羟脑苷脂依赖性破坏(The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependentdestruction ofIkaros proteins)”科学，2014；343(6168)：305-309)。这种活性单独在一些液体恶性肿瘤中具有有效抗肿瘤作用，且来那度胺
Figure BDA0003515750840004053
是美国食品和药物管理局(US Food and DrugAdministration)批准的用于治疗MCL、多发性骨髓瘤和伴有染色体5q的缺失的骨髓发育不良综合征。来那度胺还进行多个淋巴瘤(包含MCL和弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)的活化的B细胞亚型)的晚期临床试验。
在一些情况下，单独IRAK4的降解不足以活体外或以活体内侧腹异种移植形式杀死MYD88L265P突变型DLBCL细胞系OCI-LY10。表2显示与非IMiD CRBN结合剂偶合的几种IRAK4结合部分介导IRAK4的有效敲低，但对MYD88突变型ABC-DLBCL细胞系OCI-LY10和SU-DHL-2活体外的存活力几乎没有影响。
表2.单独IRAK4降解不足以活体外杀死MYD88突变型DLBCL细胞系
Figure BDA0003515750840004051
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在一些实施例中，非基于IMiD的降解剂影响MYD88突变型ABC DLBCL细胞系肿瘤异种移植中的IRAK降解但不引起消退。这与文献一致，表明当编码IRAK4的基因在DNA水平下使用CRISPR/Cas9编辑去除时，对OCI-LY10或其它MYD88突变系的生长无影响(皮尔兰(Phelan)等人，“控制淋巴瘤致癌信号传导的多蛋白超复合物(A multiproteinsupercomplex controlling oncogenic signaling in lymphoma)”自然，2018，7718：387-391)。
已显示，活化MYD88突变增加ABC-DLBCL细胞中的促细胞凋亡细胞因子β-IFN的产生(杨(Yang)等人，“ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤的综合致死研究(Exploiting syntheticlethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma)”癌细胞(CancerCell)2012，21(6)：723-737)。通过经由IRF4和SPIB转录活化CARD11的NFkB信号传导的伴随MYD88驱动的活化使细胞对这种作用具有抗性(杨，癌细胞2012)。还已知IMiD将MYD88突变型ABC-DLBCL中的IFN反应增加到足以增加细胞凋亡的水平(杨，癌细胞2012；和哈格纳(Hagner)等人，“多效路径调节剂CC-122模拟干扰素反应且在DLBCL中具有抗肿瘤活性(CC-122，a pleiotropic pathway modifier，mimics an interferon response and hasantitumor activity in DLBCL)”血液2015，126：779-789)。此作用已显示出与抑制NFkB信号传导协同作用以进一步驱动DLBCL细胞死亡(杨，癌细胞2012)。
在一些情况下，IMiD与小分子IRAK4激酶抑制剂的组合对MYD88突变型ABC DLBCL细胞系(如OCI-LY10)的存活力显示几乎没有附加作用。在一些实施例中，IRAK4抑制剂与IMiD的组合的活性比一体化的基于IMiD的IRAK4降解剂低。
在某些实施例中，相对于活体外MYD88突变型ABC DLBCL细胞系和活体内OCI-LY10异种移植物，IRAK激酶降解与一体化的基于IMiD的IRAK4降解剂的IKZF1和IKZF3降解的组合显示强效、单一药剂活性。在一些实施例中，基于IMiD的CRBN结合剂和IRAK4结合部分的一体化组合产生IRAK4降解剂，其保持Ikaros(IKZF1)和其它已知IMiD新底物的降解，同时相较于单独的泊马度胺更强烈地诱导干扰素反应。在一些实施例中，基于IMiD的IRAK4降解剂在活体外杀死MYD88突变型ABD-DLBCL细胞系上强效，表明与从将IRAK4抑制剂与IMiD组合为单一药剂获得的活性相比，活性增加。
在某些实施例中，包括基于IMiD的E3连接酶的所提供的化合物在活体内MYD88突变型ABC DLBCL细胞系异种移植物中降解IRAK4、Ikaros和Aiolos，且强烈诱导干扰素驱动的蛋白质标志，例如干扰素-诱导性转录物1(IFIT1)和干扰素诱导性转录物3(IFIT3)。在一些实施例中，包括基于IMiD的E3连接酶的所提供化合物作为单一药剂驱动肿瘤异种移植物的消退。
在一些实施例中，本发明的所提供的化合物突出显示通过将IRAK4降解与对在MYD88突变型DLBCL中和可能在其它血红素恶性肿瘤中驱动单一药剂抗肿瘤活性的干扰素反应的IMiD诱导组合而获得的协同作用。在某些实施例中，包括基于IMiD的E3连接酶的所提供的化合物协同作用地降解IRAK4、Ikaros和Aiolos。在一些实施例中，相较于包括相同IRAK4结合剂和非基于IMiD的E3连接酶和相同的基于IMiD的E3连接酶作为单一药剂的所提供的化合物，所提供的包括IRAK4结合剂和基于IMiD的E3连接酶的化合物降解IRAK4、Ikaros和Aiolos的活性增加。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的MYD88突变型瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括投予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的AML或其子集的方法，其包括投予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的NSCLC的方法，其包括投予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
组合疗法
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投予以治疗所述病状的额外治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合投予。如本文所用，通常投予以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投予所提供的组合或其组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所公开的疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者投予有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，且同时或依序共投予有效量的一或多种额外治疗剂，如本文所描述的那些额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投予一种额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投予两种额外治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物与一或多种额外治疗剂的组合协同地起作用。
也可以与本发明的组合组合的药剂的实例包含但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗，如
Figure BDA0003515750840004081
和
Figure BDA0003515750840004082
用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如，
Figure BDA0003515750840004083
和
Figure BDA0003515750840004084
)、
Figure BDA0003515750840004085
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和
Figure BDA0003515750840004086
用于治疗精神分裂症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如克多可那挫(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投予本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
那些额外药剂可以与所提供的组合疗法分开投予，以作为多次给药方案的一部分。替代地，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多次给药方案的一部分投予，那么两种活性剂可以同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序投予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可以与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投予。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投予的量。优选地，本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包括那种药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
一或多种其它治疗剂可以与本发明的化合物或组合物分开投予，以作为多次给药方案的一部分。替代地，一或多种其它治疗剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多次给药方案投予，那么一或多种其它治疗剂和本发明化合物或组合物可以同时、依序或彼此间隔一定时间段，例如彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内投予。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物在间隔大于24小时内以多次给药方案投予。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包括所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种额外治疗剂。治疗剂可与所提供的化合物或其药学上可接受的盐一起投予，或可在投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐之前或之后投予。合适的治疗剂进一步详细地描述于下文中。在某些实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投予。在其它实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投予。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗发炎性疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种额外治疗剂来进行。这类额外治疗剂可以是小分子或重组生物药剂，且包含例如：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)
Figure BDA0003515750840004091
和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱
Figure BDA0003515750840004092
皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氢化可的松(hydrocortisone)等；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)
Figure BDA0003515750840004093
柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)
Figure BDA0003515750840004094
抗疟疾药，如羟化氯喹(hydroxychloroquine)
Figure BDA0003515750840004095
和氯奎(chloroquine)
Figure BDA0003515750840004096
甲氨蝶呤
Figure BDA0003515750840004097
金盐，如金硫代葡萄糖
Figure BDA0003515750840004098
硫代苹果酸金
Figure BDA0003515750840004099
和金诺芬(auranofin)
Figure BDA00035157508400040910
D-青霉胺(
Figure BDA00035157508400040911
或
Figure BDA00035157508400040912
)；硫唑嘌呤
Figure BDA00035157508400040913
环磷酰胺
Figure BDA00035157508400040914
苯丁酸氮芥
Figure BDA00035157508400040915
环孢灵
Figure BDA00035157508400040916
来氟米特
Figure BDA00035157508400040917
和“抗TNF”药剂，如依那西普(etanercept)
Figure BDA00035157508400040918
英利昔单抗(infliximab)
Figure BDA00035157508400040919
戈利木单抗(golimumab)
Figure BDA00035157508400040920
聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BDA00035157508400040921
和阿达木单抗(adalimumab)
Figure BDA00035157508400040922
“抗IL-1”药剂，如阿那白滞素
Figure BDA00035157508400040923
和利纳西普(rilonacept)
Figure BDA0003515750840004101
加拿金单抗(canakinumab)
Figure BDA0003515750840004102
抗Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)
Figure BDA0003515750840004103
“抗T细胞”药剂，如阿巴西普(abatacept)
Figure BDA0003515750840004104
“抗IL-6”药剂，如托西利单抗(tocilizumab)
Figure BDA0003515750840004105
双氯芬酸(diclofenac)；可的松(cortisone)；玻尿酸(
Figure BDA0003515750840004106
或
Figure BDA0003515750840004107
)；单克隆抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，如肝素(
Figure BDA0003515750840004108
或
Figure BDA0003515750840004109
)和华法林(warfarin)
Figure BDA00035157508400041010
止泻药，如苯乙呱啶(diphenoxylate)
Figure BDA00035157508400041011
和洛哌丁胺(loperamide)
Figure BDA00035157508400041012
胆酸结合剂，如消胆胺、阿洛司琼(alosetron)
Figure BDA00035157508400041013
鲁比前列酮(lubiprostone)
Figure BDA00035157508400041014
轻泻剂，如镁乳、聚乙二醇
Figure BDA00035157508400041015
Figure BDA00035157508400041016
和
Figure BDA00035157508400041017
抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺
Figure BDA00035157508400041018
β-2激动剂，如沙丁胺醇(
Figure BDA00035157508400041019
HFA、
Figure BDA00035157508400041020
HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)
Figure BDA00035157508400041021
间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)
Figure BDA00035157508400041022
乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)
Figure BDA00035157508400041023
硫酸特布他林(terbutaline sulfate)
Figure BDA00035157508400041024
羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)
Figure BDA00035157508400041025
和福莫特罗(formoterol)
Figure BDA00035157508400041026
抗胆碱剂，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)
Figure BDA00035157508400041027
和噻托铵(tiotropium)
Figure BDA00035157508400041028
吸入性皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(
Figure BDA00035157508400041029
和
Figure BDA00035157508400041030
)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)
Figure BDA00035157508400041031
莫米松(mometasone)
Figure BDA00035157508400041032
布地奈德(budesonide)
Figure BDA00035157508400041033
和氟尼缩松(flunisolide)
Figure BDA00035157508400041034
Figure BDA00035157508400041035
色甘酸钠(cromolyn sodium)
Figure BDA00035157508400041036
甲基黄嘌呤，如茶碱(theophylline)
Figure BDA00035157508400041037
和氨茶碱(aminophylline)；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)
Figure BDA00035157508400041038
核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)
Figure BDA00035157508400041039
阿巴卡韦(abacavir)
Figure BDA00035157508400041040
阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)
Figure BDA00035157508400041041
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(zidovudine)
Figure BDA00035157508400041042
地达诺新(didanosine)
Figure BDA00035157508400041043
恩曲他滨(emtricitabine)
Figure BDA00035157508400041044
拉米夫定
Figure BDA00035157508400041045
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00035157508400041046
司他夫定(stavudine)
Figure BDA00035157508400041047
和扎西他滨(zalcitabine)
Figure BDA00035157508400041048
非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶(delavirdine)
Figure BDA00035157508400041049
依法韦仑(efavirenz)
Figure BDA00035157508400041050
奈韦拉平(nevairapine)
Figure BDA00035157508400041051
和依曲韦林(etravirine)
Figure BDA00035157508400041052
核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦(tenofovir)
Figure BDA00035157508400041053
蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)
Figure BDA00035157508400041054
阿扎那韦(atazanavir)
Figure BDA00035157508400041055
地瑞那韦(darunavir)
Figure BDA00035157508400041056
夫沙那韦(fosamprenavir)
Figure BDA00035157508400041057
茚地那韦(indinavir)
Figure BDA00035157508400041058
咯匹那韦(lopinavir)和利托那韦
Figure BDA00035157508400041059
奈非那韦
Figure BDA00035157508400041060
利托那韦
Figure BDA00035157508400041061
沙奎那韦(saquinavir)(
Figure BDA00035157508400041062
或
Figure BDA00035157508400041063
)和替拉那韦(tipranavir)
Figure BDA0003515750840004111
进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)
Figure BDA0003515750840004112
和马拉维若(maraviroc)
Figure BDA0003515750840004113
整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)
Figure BDA0003515750840004114
小红莓(doxorubicin)
Figure BDA0003515750840004115
长春新碱(vincristine)
Figure BDA0003515750840004116
硼替佐米(bortezomib)
Figure BDA0003515750840004117
和地塞米松(dexamethasone)
Figure BDA0003515750840004118
与来那度胺
Figure BDA0003515750840004119
组合，或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00035157508400041110
和塞内昔布；秋水仙碱
Figure BDA00035157508400041111
皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；丙磺舒；别嘌醇；和非布司他
Figure BDA00035157508400041112
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00035157508400041113
和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；柳氮磺胺吡啶
Figure BDA00035157508400041114
抗疟疾药，如羟化氯喹
Figure BDA00035157508400041115
和氯奎
Figure BDA00035157508400041116
甲氨蝶呤
Figure BDA00035157508400041117
金盐，如金硫代葡萄糖
Figure BDA00035157508400041118
硫代苹果酸金
Figure BDA00035157508400041119
和金诺芬
Figure BDA00035157508400041120
D-青霉胺
Figure BDA00035157508400041121
或
Figure BDA00035157508400041122
)；硫唑嘌呤
Figure BDA00035157508400041123
环磷酰胺
Figure BDA00035157508400041124
苯丁酸氮芥
Figure BDA00035157508400041125
环孢灵
Figure BDA00035157508400041126
来氟米特
Figure BDA00035157508400041127
和“抗TNF”药剂，如依那西普
Figure BDA00035157508400041128
英利昔单抗
Figure BDA00035157508400041129
戈利木单抗
Figure BDA00035157508400041130
聚乙二醇化赛妥珠单抗
Figure BDA00035157508400041131
和阿达木单抗
Figure BDA00035157508400041132
“抗IL-1”药剂，如阿那白滞素
Figure BDA00035157508400041133
和利纳西普
Figure BDA00035157508400041134
抗体，如利妥昔单抗
Figure BDA00035157508400041135
“抗T细胞”药剂，如阿巴西普
Figure BDA00035157508400041136
和“抗IL-6”药剂，如托西利单抗
Figure BDA00035157508400041137
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00035157508400041138
和塞内昔布；双氯芬酸、可的松、玻尿酸(
Figure BDA00035157508400041139
或
Figure BDA00035157508400041140
)；和单克隆抗体，如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚、非类固醇消炎药(NSAID)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00035157508400041141
和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；抗疟疾药，如羟化氯喹
Figure BDA0003515750840004121
和氯喹
Figure BDA0003515750840004122
环磷酰胺
Figure BDA0003515750840004123
甲氨蝶呤
Figure BDA0003515750840004124
硫唑嘌呤
Figure BDA0003515750840004125
和抗凝剂，如肝素(
Figure BDA0003515750840004126
或
Figure BDA0003515750840004127
)和华法林
Figure BDA0003515750840004128
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉明(mesalamine)
Figure BDA0003515750840004129
柳氮磺胺吡啶
Figure BDA00035157508400041210
止泻药，如苯乙呱啶
Figure BDA00035157508400041211
和洛哌丁胺
Figure BDA00035157508400041212
胆酸结合剂，如消胆胺、阿洛司琼
Figure BDA00035157508400041213
鲁比前列酮
Figure BDA00035157508400041214
轻泻剂，如镁乳、聚乙二醇
Figure BDA00035157508400041215
和
Figure BDA00035157508400041216
和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺
Figure BDA00035157508400041217
抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：
Figure BDA00035157508400041218
β-2激动剂，如沙丁胺醇(
Figure BDA00035157508400041219
HFA、
Figure BDA00035157508400041220
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00035157508400041221
间羟异丙肾上腺素
Figure BDA00035157508400041222
乙酸吡布特罗
Figure BDA00035157508400041223
硫酸特布他林
Figure BDA00035157508400041224
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BDA00035157508400041225
和福莫特罗
Figure BDA00035157508400041226
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
Figure BDA00035157508400041227
和噻托铵
Figure BDA00035157508400041228
吸入性皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00035157508400041229
和
Figure BDA00035157508400041230
)、曲安奈德
Figure BDA00035157508400041231
莫米松
Figure BDA00035157508400041232
布地奈德
Figure BDA00035157508400041233
氟尼缩松
Figure BDA00035157508400041234
和
Figure BDA00035157508400041235
色甘酸钠
Figure BDA00035157508400041236
甲基黄嘌呤，如茶碱
Figure BDA00035157508400041237
和氨茶碱；和IgE抗体，如奥马珠单抗
Figure BDA00035157508400041238
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇(
Figure BDA00035157508400041239
HFA、
Figure BDA00035157508400041240
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00035157508400041241
间羟异丙肾上腺素
Figure BDA00035157508400041242
乙酸吡布特罗
Figure BDA00035157508400041243
硫酸特布他林
Figure BDA00035157508400041244
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BDA00035157508400041245
和福莫特罗
Figure BDA00035157508400041246
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
Figure BDA00035157508400041247
和噻托铵
Figure BDA00035157508400041248
甲基黄嘌呤，如茶碱
Figure BDA00035157508400041249
和氨茶碱；吸入性皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00035157508400041250
和
Figure BDA00035157508400041251
)、曲安奈德
Figure BDA00035157508400041252
莫米松
Figure BDA00035157508400041253
布地奈德
Figure BDA00035157508400041254
氟尼缩松
Figure BDA00035157508400041255
和
Figure BDA00035157508400041256
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定
Figure BDA0003515750840004131
阿巴卡韦
Figure BDA0003515750840004132
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA0003515750840004133
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA0003515750840004134
地达诺新
Figure BDA0003515750840004135
恩曲他滨
Figure BDA0003515750840004136
拉米夫定
Figure BDA0003515750840004137
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA0003515750840004138
司他夫定
Figure BDA0003515750840004139
和扎西他滨
Figure BDA00035157508400041310
非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶
Figure BDA00035157508400041311
依法韦仑
Figure BDA00035157508400041312
奈韦拉平
Figure BDA00035157508400041313
和依曲韦林
Figure BDA00035157508400041314
核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦
Figure BDA00035157508400041315
蛋白酶抑制剂，如安普那韦
Figure BDA00035157508400041316
阿扎那韦
Figure BDA00035157508400041317
地瑞那韦
Figure BDA00035157508400041318
夫沙那韦
Figure BDA00035157508400041319
茚地那韦
Figure BDA00035157508400041320
咯匹那韦和利托那韦
Figure BDA00035157508400041321
奈非那韦
Figure BDA00035157508400041322
利托那韦
Figure BDA00035157508400041323
沙奎那韦(
Figure BDA00035157508400041324
或
Figure BDA00035157508400041325
)，和替拉那韦
Figure BDA00035157508400041326
进入抑制剂，如恩夫韦地
Figure BDA00035157508400041327
和马拉维若
Figure BDA00035157508400041328
整合酶抑制剂，如雷特格韦
Figure BDA00035157508400041329
和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00035157508400041330
环磷酰胺
Figure BDA00035157508400041331
小红莓
Figure BDA00035157508400041332
长春新碱
Figure BDA00035157508400041333
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00035157508400041334
环磷酰胺
Figure BDA00035157508400041335
小红莓
Figure BDA00035157508400041336
长春新碱
Figure BDA00035157508400041337
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗恶性血液肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，恶性血液肿瘤是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义弥漫性大B细胞淋巴瘤刺猬信号传导活化的病因(Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00035157508400041338
环磷酰胺
Figure BDA00035157508400041339
小红莓
Figure BDA00035157508400041340
长春新碱
Figure BDA00035157508400041341
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和CHOP(环磷酰胺、
Figure BDA0003515750840004141
Figure BDA0003515750840004142
和泼尼松或泼尼松龙)或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、
Figure BDA0003515750840004143
和泼尼松或泼尼松龙)化学疗法方案。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和利妥昔单抗/苯达莫司汀化学疗法方案。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂(例如依鲁替尼)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和抗CD79B ADC(例如波妥珠单抗(polatuzumab))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和BCL2抑制剂(例如维奈妥拉(venetoclax))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和来那度胺。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂(例如厄布利塞(umbralisib))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗本文中所描述的T细胞疾病或不足的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂(例如厄布利塞)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗本文中所描述的T细胞疾病或不足的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米
Figure BDA0003515750840004144
和地塞米松
Figure BDA0003515750840004145
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺
Figure BDA0003515750840004146
组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥
Figure BDA0003515750840004151
环磷酰胺
Figure BDA0003515750840004152
氟达拉宾
Figure BDA0003515750840004153
克拉屈滨
Figure BDA0003515750840004154
利妥昔单抗
Figure BDA0003515750840004155
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为刺猬路径的拮抗剂。可以用于本发明中的经过批准的刺猬路径抑制剂包含索尼得吉(sonidegib)(
Figure BDA0003515750840004156
太阳制药(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(
Figure BDA0003515750840004157
基因泰克(Genentech))，两者均用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(
Figure BDA0003515750840004158
阿斯利康公司(AstraZeneca))；卢卡帕尼(rucaparib)(
Figure BDA0003515750840004159
克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology))；尼拉帕尼(niraparib)(
Figure BDA00035157508400041510
泰沙诺(Tesaro))；他拉柔帕瑞(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麦迪维申(Medivation)/辉瑞(Pfizer)/拜玛林(Biomarin))；维利帕瑞(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290(百济神州公司(BeiGene，Inc.))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自：伏立诺他(vorinostat)(
Figure BDA00035157508400041511
默克(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(
Figure BDA00035157508400041519
塞尔基因(Celgene))；帕比司他(panobinostat)
Figure BDA00035157508400041512
诺华(Novartis))；贝利司他(belinostat)(
Figure BDA00035157508400041513
光谱制药(SpectrumPharmaceuticals))；恩替诺特(entinostat)(SNDX-275，辛达制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；和西达本胺(chidamide)(
Figure BDA00035157508400041514
HBI-8000，中国奇普生物科技(Chipscreen Biosciences，China))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西里(palbociclib)(
Figure BDA00035157508400041515
辉瑞)；瑞博西林(ribociclib)(
Figure BDA00035157508400041516
诺华)；玻玛西林(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(EliLilly))；和特拉西林(trilaciclib)(G1T28，G1医疗(G1Therapeutics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明的经过批准的叶酸抑制剂包含培美曲塞(pemetrexed)(
Figure BDA00035157508400041517
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂。研究中的可用于本发明的CCR4抑制剂包含莫拉珠单抗(mogamulizumab)(
Figure BDA00035157508400041518
日本协和发酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin，Japan))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。研究中的可用于本发明的IDH抑制剂包括AG120(塞尔基因；NCT02677922)；AG221(塞尔基因，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华，NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。研究中的可以用于本发明的精氨酸酶抑制剂包含AEB1102(聚乙二醇化的重组精氨酸酶，阿吉利亚生物制药(Aeglea Biotherapeutics))，其正在1期临床试验中针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)进行研究；以及CB-1158(加利西亚生物科学(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为谷氨酰胺酶抑制剂。研究中的可以用于本发明中的谷氨酰胺酶抑制剂包含CB-839(加利西亚生物科学)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为与肿瘤抗原，即肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质结合的抗体。可以用于本发明中的与肿瘤抗原结合的经过批准的抗体包含利妥昔单抗(
Figure BDA0003515750840004161
基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗CD20，
Figure BDA0003515750840004162
葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，
Figure BDA0003515750840004163
基因泰克)、异贝莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，
Figure BDA0003515750840004164
光谱制药)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，
Figure BDA0003515750840004165
杨森生物技术(Janssen Biotech))、迪努妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，
Figure BDA0003515750840004166
联合医疗(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0003515750840004167
基因泰克)；阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)(与恩他新融合的抗HER2，
Figure BDA0003515750840004168
基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0003515750840004169
基因泰克)；和本妥昔单抗维多汀(本妥昔单抗vedotin)(抗CD30-药物结合物，
Figure BDA00035157508400041610
西雅图遗传学公司(Seattle Genetics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为拓扑异构酶抑制剂。适用于本发明的经过批准的拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康(irinotecan)(
Figure BDA00035157508400041611
梅里马克制药(Merrimack Pharmaceuticals))；拓扑替康(topotecan)(
Figure BDA00035157508400041612
葛兰素史克)。研究中的可以用于本发明中的拓扑异构酶抑制剂包含派蒽醌(pixantrone)(
Figure BDA00035157508400041613
CTI生物制药(CTI Biopharma))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗细胞凋亡蛋白质，如BCL-2的抑制剂。可以用于本发明中的已批准的抗细胞凋亡剂包含维奈妥拉(venetoclax)(
Figure BDA00035157508400041614
艾伯维/基因泰克(AbbVie/Genentech))；和布林莫单抗(blinatumomab)(
Figure BDA00035157508400041615
安进(Amgen))。已经进行临床测试且可用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白质的其它治疗剂包含那维克拉(navitoclax)(ABT-263，阿博特(Abbott))、BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经过批准的雄激素受体抑制剂包含恩杂鲁胺(enzalutamide)(
Figure BDA0003515750840004171
安斯泰来(Astellas)/麦迪维申(Medivation))；经过批准的雄激素合成抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(
Figure BDA0003515750840004172
森托科(Centocor)/奥拓(Ortho))；经过批准的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH)受体(德甲里斯(degaralix)，
Figure BDA0003515750840004173
辉凌制药(FerringPharmaceuticals))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经过批准的SERM包含雷诺昔酚(raloxifene)(
Figure BDA0003515750840004174
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为骨再吸收的抑制剂。经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂为地诺单抗(Denosumab)(
Figure BDA0003515750840004175
安进)，一种与RANKL结合的抗体，其阻止与在破骨细胞、其前体和破骨细胞样巨细胞的表面上存在的其受体RANK的结合，所述结合介导伴随骨转移的实体肿瘤中的骨病变。其它经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂包含双膦酸盐，如唑来膦酸(zoledronic acid)(
Figure BDA0003515750840004176
诺华)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为两种主要p53抑制蛋白质MDMX与MDM2之间的相互作用的抑制剂。研究中的可以用于本发明中的p53抑制蛋白质的抑制剂包含ALRN-6924(可利隆(Aileron))，一种均等地结合且干扰MDMX和MDM2与p53的相互作用的订书肽(stapled peptide)。目前针对治疗AML、晚期骨髓发育不良综合征(MDS)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)在临床试验中对ALRN-6924进行评价。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为转化生长因子-β(TGF-β或TGFββ)的抑制剂。研究中的可以用于本发明中的TGF-β蛋白的抑制剂包含NIS793(诺华)，一种在临床中针对治疗各种癌症，包含乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌(NCT02947165)进行测试的抗TGF-β抗体。在一些实施例中，TGF-β蛋白抑制剂为夫苏木单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞(Sanofi-Genzyme))，其针对黑色素瘤(NCT00923169)；肾细胞癌(NCT00356460)；以及非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，额外治疗剂为TGF-β捕获剂，如在康诺力(Connolly)等人(2012)国际生物科学学报(Int′l J.Biological Sciences)8：964-978中所描述。目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤测试的一种治疗化合物为M7824(默克集团，以前的MSB0011459X)，其为双特异性抗PD-L1/TGFββ捕获剂化合物(NCT02699515)；和(NCT02517398)。M7824由针对与人类TGF-β受体II的胞外结构域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体构成，其充当TGFββ“捕获剂”。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂选自格雷巴土木单抗维多汀-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(塞德斯(Celldex))，一种与细胞毒性MMAE连接的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌细胞转移能力相关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗增生性化合物。这类抗增生性化合物包含但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马制药的17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG，NSC330507)、17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BDA0003515750840004181
纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZd6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：多奈哌齐(donepezil)
Figure BDA0003515750840004182
雷斯替明(rivastigmine)
Figure BDA0003515750840004183
加兰他敏(galantamine)
Figure BDA0003515750840004184
他可林(tacrine)
Figure BDA0003515750840004185
和美金刚(memantine)
Figure BDA0003515750840004186
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，其为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自紫杉醇(
Figure BDA0003515750840004187
百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、多西他赛(docetaxel)(
Figure BDA0003515750840004188
赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)；
Figure BDA00035157508400041811
太阳制药)、白蛋白结合的紫杉醇(
Figure BDA0003515750840004189
阿博利斯(Abraxis)/塞尔基因)、卡巴他赛(cabazitaxel)(
Figure BDA00035157508400041810
赛诺菲-安万特)和SID530(SK化工公司(SK Chemicals，Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其它方式抑制快速增殖细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷基化剂，
Figure BDA0003515750840004191
杨森肿瘤(Janssen Oncology))，氮芥(烷基化剂，
Figure BDA0003515750840004192
阿克里昂制药(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(vincristine)(
Figure BDA0003515750840004193
礼来公司；
Figure BDA0003515750840004194
梯瓦制药(Teva Pharmaceuticals)；
Figure BDA0003515750840004195
塔龙制药(TalonTherapeutics))；替莫唑胺(temozolomide)(烷基化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药，
Figure BDA0003515750840004196
默克)；阿糖胞苷注射剂(cytarabine injection)(ara-C，抗代谢胞嘧啶核苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化剂，
Figure BDA0003515750840004197
百时美施贵宝公司；
Figure BDA0003515750840004198
纳克索斯生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(azacitidine)(胞嘧啶核苷的嘧啶核苷类似物，
Figure BDA0003515750840004199
塞尔基因)；梅普丁二酸奥马他辛(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯(cephalotaxine ester))(蛋白质合成抑制剂，
Figure BDA00035157508400041910
梯瓦制药)；菊欧氏杆菌天冬酰胺酶(asparaginase Erwiniachrysanthemi)(天冬酰胺耗乏酶，
Figure BDA00035157508400041911
伦德贝克(Lundbeck)；
Figure BDA00035157508400041912
EUSA制药)；甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00035157508400041913
以赛伊(Eisai))；卡巴他赛(cabazitaxel)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00035157508400041914
赛诺菲-安万特)；卡培斯特林(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，
Figure BDA00035157508400041915
基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能氮芥衍生物，认为其形成股间DNA交联，
Figure BDA00035157508400041916
赛法隆(Cephalon)/梯瓦)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00035157508400041917
百时美施贵宝公司)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
Figure BDA00035157508400041918
诺华)；氯法拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
Figure BDA00035157508400041919
赛诺菲-安万特)；和曲氟尿苷(trifluridine)和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
Figure BDA00035157508400041920
大鹏肿瘤(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的已批准VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(
Figure BDA00035157508400041921
基因泰克/罗氏(Genentech/Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
Figure BDA00035157508400041922
礼来公司(Eli Lilly))，一种抗VEGFR-2抗体；和兹弗-阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(
Figure BDA00035157508400041923
再生元/赛诺菲(Regeneron/Sanofi))。VEGFR抑制剂，如瑞格非尼(regorafenib)(
Figure BDA00035157508400041924
拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(
Figure BDA00035157508400041925
阿斯利康公司)；阿西替尼(axitinib)(
Figure BDA00035157508400041926
辉瑞)；和乐伐替尼(lenvatinib)(
Figure BDA00035157508400041927
卫材(Eisai))；Raf抑制剂，如索拉非尼(sorafenib)(
Figure BDA00035157508400041928
拜耳AG和Onyx)；达拉非尼(dabrafenib)(
Figure BDA00035157508400041929
诺华)；和维罗非尼(vemurafenib)(
Figure BDA00035157508400041930
基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，如科比塔尼(cobimetanib)(
Figure BDA0003515750840004201
艾乐西斯(Exelexis)/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(
Figure BDA0003515750840004202
诺华)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imatinib)(
Figure BDA0003515750840004203
诺华)；尼罗替尼(nilotinib)(
Figure BDA0003515750840004204
诺华)；达沙替尼(dasatinib)(
Figure BDA0003515750840004205
百时美施贵宝公司)；伯舒替尼(bosutinib)(
Figure BDA0003515750840004206
辉瑞)；和普纳替尼(普纳替尼)(
Figure BDA0003515750840004207
阿瑞雅德制药(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA0003515750840004208
阿斯利康公司)；埃罗替尼(erlotinib)(
Figure BDA0003515750840004209
基因泰克/罗氏/安斯泰来)；拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BDA00035157508400042010
诺华)；阿法替尼(afatinib)(
Figure BDA00035157508400042011
勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化EGFR，
Figure BDA00035157508400042012
阿斯利康公司)；和布加替尼(brigatinib)(
Figure BDA00035157508400042013
阿瑞雅德制药)；c-Met和VEGFR2抑制剂，如卡博替尼(cabozanitib)(
Figure BDA00035157508400042014
艾乐西斯)；和多激酶抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)(
Figure BDA00035157508400042015
辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(
Figure BDA00035157508400042016
诺华)；ALK抑制剂，如克卓替尼(crizotinib)(
Figure BDA00035157508400042017
辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(
Figure BDA00035157508400042018
诺华)；和阿来替尼(alectinib)(
Figure BDA00035157508400042019
基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton′styrosine kinase inhibitor)，如依鲁替尼(ibrutinib)(
Figure BDA00035157508400042020
法莫斯利(Pharmacyclics)/杨森)；和Flt3受体抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)(
Figure BDA00035157508400042021
诺华)。
正在开发中且可以用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包含替沃扎尼(tivozanib)(爱唯欧制药(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；鲁西坦布(lucitanib)(克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology))；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华)；恰瓦尼布(Chiauanib)(奇普生物科学(ChipscreenBiosciences))；CEP-11981(赛法隆(Cephalon))；立尼法尼(linifanib)(阿博特实验室(Abbott Laboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272，布玛生物技术(PumaBiotechnology))；拉多替尼(radotinib)(
Figure BDA00035157508400042023
IY5511，韩国Il-阳制药(Il-YangPharmaceuticals，S.Korea))；芦可替尼(ruxolitinib)(
Figure BDA00035157508400042022
因塞特公司(IncyteCorporation))；PTC299(PTC制药(PTC Therapeutics))；CP-547，632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾乐西斯(Exelexis)，葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奎扎替尼(quizartinib)(第一三共(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田(Amgen/Takeda))。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still′s disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)、格雷氏病(Graves′disease)、自体免疫性甲状腺炎、休格连氏综合征(sjogren′s syndrome)、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经螺旋体病(Lymeneuroborreliosis)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病(Addison′s disease)、视阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱病、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、脂泻病、古德帕斯彻综合征(Goodpasture′s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征(Reiter′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′sarteritis)、颞动脉炎、温性自体免疫性溶血性贫血，、韦格纳肉芽肿(Wegener′sgranulomatosis)、牛皮癣、普秃、白塞病(Behcet′s disease)、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食品、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂花萼过敏)、I型超敏、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮肤炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺癌、前列腺癌或肥大细胞癌症(例如，肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨骼和关节疾病(包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包含强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏疾病(Reiter′s disease))、白塞病、休格连氏综合征、全身性硬化症、骨质疏松、骨癌、骨骼癌转移、血栓栓塞病症、(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉搭桥后再闭塞、主动脉冠状动脉搭桥后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、发炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、休格连氏疾病、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺疾病(也称为自体免疫性多腺综合征)、自体免疫性秃发、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血性和血小板减少性病况、古德帕斯彻综合征、动脉粥样硬化症、爱迪生氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎、异位性皮肤炎、退行性关节病、白斑病、自体免疫性垂体功能减退、吉兰-巴雷综合征、白塞病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血性/再灌注性损伤)和格雷氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退行性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫性疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或减轻疾病严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自脑部、肾脏(例如，肾细胞癌(RCC))、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨骼或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤或实体肿瘤；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈部和头部肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；前列腺增生；瘤形成；上皮性瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌瘤；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤(包含例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(又称为霍奇金氏或霍奇金氏疾病))、乳房癌瘤；卵泡癌瘤；未分化性癌瘤；乳头状癌瘤；精原细胞瘤；黑素瘤；或白血病；包含考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudosdisease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；或其中PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或起源的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的气喘、气肿，以及跟着其它药物治疗，特别是其它吸入药物治疗发生的呼吸道高反应性的恶化；任何类型或起源的支气管炎，包含但不限于急性、花生、卡他性(catarrhal)、格鲁布(croupus)、慢性或结核性支气管炎；任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性，通常职业性肺疾，经常伴有呼吸道梗阻(无论是慢性还是急性)，且由引起反复吸入粉尘)，包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、肺铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉尘病；吕弗勒综合征(Loffler′s syndrome)；嗜酸性、肺炎、寄生(特别是多细胞动物)感染(包含热带嗜酸性细胞增多)；支气管肺的曲霉病；结节性多动脉炎(包含丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrome))；由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸性肉芽肿和嗜酸性粒细胞相关病症；牛皮癣；接触性皮炎；异位性皮肤炎；斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；超敏性血管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松懈；结膜炎；干眼症；和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包含过敏性鼻炎；和其中牵涉自体性免疫反应或具有自体性免疫组分或病因的发炎性疾病，包含自体免疫性血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑性狼疮症；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫性发炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷氏病；结节病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干眼症和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和丝球体肾炎(具有或不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化症、心肌梗塞、局部缺血性中风和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；肌肉萎缩性侧索硬化症；亨廷顿氏病(Huntington′s disease)；和大脑局部缺血；和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性或低氧引起的神经退行性疾病。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(
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吉利德(Gilead))；阿普昔布(alpelisib)(BYL719，诺华)；塔瑟昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)；皮克立西(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)；考帕昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)；德弗昔布(duvelisib)(以前的IPI-145，无限制药(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(瑞士匹克制药(Piqur Therapeutics，Switzerland))；和TGR1202(以前的RP5230，TG制药(TGTherapeutics))。
根据本发明的方法的化合物和组合物可以使用对于治疗癌症、自体免疫性病症、增生性病症、发炎性病症、神经退行性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心肌病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投予途径来投予。所需的确切量将因个体而异，这取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投予模式等。优选地按单位剂型调配本发明化合物以易于实现投予和剂量均一性。如本文中所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解的是，本发明的化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。针对任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投予时间、投予途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可以取决于所治疗感染的严重程度，经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物投予。在某些实施例中，本发明化合物可经口或肠胃外以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选约1mg/kg到约25mg/kg个体体重的剂量水平一天一或多次投予，以获得所需治疗效果。
用于经口投予的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(确切地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，经口组合物还可包含佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸(如油酸)。
可注射调配物可以例如通过经由细菌保留过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，通常需要使皮下或肌肉内注射的化合物缓慢吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶形。可替代地，肠胃外投予的化合物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。可注射积存形式是通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质而制成的。取决于化合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将化合物夹带在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射制剂。
用于经直肠或经阴道投予的组合物优选是可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口投予的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)黏合剂，如例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中众所周知的其它包衣。所述固体剂型可以任选地含有乳浊剂并且也可以是这样的组合物：所述固体剂型可以仅或者优先在肠道的某个部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可与如上文所指出的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣、控释包衣和药物调配领域中众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照一般的惯例，这种剂型除了惰性稀释剂以外还可包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。所述固体剂型可以任选地含有乳浊剂并且也可以是这样的组合物：所述固体剂型可以仅或者优先在肠道的某个部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投予本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求掺合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖了使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制递送的额外优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性或降解蛋白激酶的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性或将其降解的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文中所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的蛋白激酶或其突变体活性和/或将其降解可用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包含但不限于输血、器官移植、生物样本储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种降解患者的蛋白激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种降解患者中IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体和/或抑制其活性的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个介导的病症的方法，其包括向所述患者投予根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述在本文中。
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投予以治疗所述病状的额外治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，通常投予以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明的化合物也可以有利地与其它抗增生性化合物组合使用。这类抗增生性化合物包含但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马制药的17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG，NSC330507)、17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
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纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZD6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸。
如本文所用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睾酮(testosterone)分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其为非类固醇，尤其氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM出售。福美司坦以商品名LentaronTM出售。法屈唑以商品名AfemaTM出售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM出售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM出售。氨鲁米特以商品名OrimetenTM出售。包括为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抑制细胞增生、血管生成和葡萄糖吸收的mTOR抑制剂。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(
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诺华)；坦罗莫司(temsirolimus)(
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辉瑞)；和西罗莫司(sirolimus)(
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辉瑞)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(
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辉瑞)；阿那塔唑(anastazole)(
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阿斯利康公司)和来曲唑(
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诺华)。
如本文中所用，术语“抗雌激素”涉及一种在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包含但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬以商品名NolvadexTM出售。雷洛昔芬盐酸盐以商品名EvistaTM出售。氟维司群可以商品名FaslodexTM投予。包括为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物效应的任何物质且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用，术语“性腺释素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZoladexTM投予。
如本文中所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可以例如其出售形式(例如，以商标CamptosarTM)投予。拓扑替康以商品名HycamptinTM出售。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素，如小红莓(包含脂质配制物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名EtopophosTM出售。替尼泊甙以商品名VM 26-Bristol出售。小红莓以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM出售。表柔比星以商品名FarmorubicinTM出售。艾达霉素以商品名ZavedosTM出售。米托蒽醌以商品名Novantron出售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，其包含但不限于紫杉烷，如紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素和其衍生物。紫杉醇以商品名TaxolTM出售。多烯紫杉醇以商品名TaxotereTM出售。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.PTM出售。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM出售。
如本文所用的术语“烷基化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CyclostinTM出售。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM出售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增生活性的化合物。此包含但不限于辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲塞)。卡培他滨以商品名XelodaTM出售。吉西他滨以商品名GemzarTM出售。
如本文所用，术语“铂化合物”包含但不限于卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以例如其出售形式(例如，以商标CarboplatTM)投予。奥赛力铂可以例如其出售形式(例如，以商标EloxatinTM)投予。
如本文所使用，术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤-2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(curcumin)(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药公司/诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO 2008/118802、US 2010/0197686)、那维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见US 7,390,799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥巴克拉(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004/106328、US 2005/0014802)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))以及维奈妥拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包含但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如，BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包含星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；其它化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)对映异构体；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，阿达弗斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均聚或杂二聚体形式)和其突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员，如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、C1-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，以及7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体；n)靶向、降低或抑制一个或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和鲁索利替尼；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布；和；和q)靶向、降低或抑制豪猪蛋白质(Hh)或平滑受体(SMO)路径的信号传导作用的化合物，包含但不限于环杷明、维莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可以用于本发明的已批准PDGF拮抗剂包含奥拉单抗(olaratumab)(
Figure BDA0003515750840004311
礼来公司)。可以用于本发明的已批准EGFR拮抗剂包含西妥昔单抗(
Figure BDA0003515750840004312
礼来公司)；莱西单抗(necitumumab)(
Figure BDA0003515750840004313
礼来公司)；帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BDA0003515750840004314
安进)；和奥希替尼(靶向活化的EGFR，EGFR，阿斯利康公司)。
如本文所用、术语“PI3K抑制剂”包含但不限于具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物、包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所使用，术语“BTK抑制剂”包含但不限于具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用，术语“SYK抑制剂”包含但不限于具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、伊赛利尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)
BTK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病状的其它实例可见于WO 2008/039218、US 2008/0108636和WO 2011/090760、US 2010/0249092中，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病状的其它实例可以见于WO 2003/063794、US 2004/0029902、WO 2005/007623、US 2005/0075306和WO2006/078846、US 2006/0211657中，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病状的其它实例可以见于WO 2004/019973、US 2004/0106569、WO 2004/089925、US 2004/0242631、US 8,138,347、WO 2002/088112、US 2004/0116421、WO 2007/084786、US 2010/0249126、WO2007/129161、US 2008/0076768、WO 2006/122806、US 2008/0194579、WO 2005/113554、US2008/0275067和WO 2007/044729、US 2010/0087440中，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病状的其它实例可以见于WO 2009/114512、US 2009/0233903、WO 2008/109943、US 2010/0197671、WO2007/053452、US 2007/0191405、WO 2001/0142246、US 2001/0053782和WO 2007/070514、US 2007/0135461中，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含具有另一种活性机制，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的化合物，例如沙立度胺(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文中所用，术语环加氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，例如塞来昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文所使用，术语“双膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸。依替膦酸以商品名DidronelTM出售。氯膦酸以商品名BonefosTM出售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM出售。帕米膦酸以商品名ArediaTM出售。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM出售。伊班膦酸以商品名BondranatTM出售。利塞膦酸以商品名ActonelTM出售。唑来膦酸商品名ZometaTM出售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司
Figure BDA0003515750840004331
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文中所用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。术语包含但不限于PI-88。如本文所使用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文中所用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒酶素(telomestatin)。
如本文中所用，术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物包含但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文中所用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)，)；卡非唑米(
Figure BDA0003515750840004341
安进)；和埃沙佐米(ixazomib)(
Figure BDA0003515750840004343
武田)和MLN 341。
如本文中所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有口服生物利用率的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所用，术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林(midostaurin)、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物通过泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-二甲氧基格尔德霉素(17AAG)，一种格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增殖抗体”包含但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0003515750840004344
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体来说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂(Carboplatinum)和PKC412组合投予。
其它抗白血病化合物包含例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。也包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古抑菌素A(TrichostatinA)和US 6,552,065中所揭示的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所使用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体，如奥曲肽(octreotide)和SOM230的化合物。肿瘤细胞破坏方法是指例如电离辐射的方法。上下文中提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离辐射。电离辐射于但不限于放射疗法中提供且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman)，癌症放疗的原理(Principles of RadiationTherapy，Cancer)，肿瘤学的原理和实践(Principles and Practice of Oncology)，德维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
也包含EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文中所用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯嘌呤(尤其与ara-C组合抗所有)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还尤其包含那些VEGF的化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体(如rhuMAb和RHUFab)、VEGF适体(如吗库贡(Macugon))；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用，光动力疗法是指使用某些称作光敏化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用例如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物进行的治疗。
如本文中所用的血管生成抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗性化合物包含但不限于植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物也适用作辅助治疗化合物用于与如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物组合，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可以与其它原料药以固定药物组合物形式混合或其可以单独、在其它原料药之前、同时或之后投予。因此，本发明包含如上文描述的本发明化合物与消炎、支气管扩张、抗组胺药或止咳原料药的组合，所述本发明化合物和所述原料药的药物组成相同或不同。
合适的消炎药包含类固醇，确切地说糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(
Figure BDA0003515750840004361
葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(BykGulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿洛茶碱(Arofylline)(阿米拉尔公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药(Asta Medica))、CDC-801(塞尔基因)、SeICID(TM)CC-10004(塞尔基因)、VM554/UM565(瑞纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；β-2肾上腺素能受体激动剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素(salbutamol))、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗(salmeterol)非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)且尤其福莫特罗和其药学上可接受的盐。合适的支气管扩张剂药物包含抗胆碱剂或抗毒蕈碱化合物，确切地说异丙托溴铵、氧托溴铵(oxitropium bromide)、噻托铵盐和CHF 4226(凯西(Chiesi))，以及甘罗溴铵(glycopyrrolate)。
合适的抗组胺原料药包含盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙酰胺苯酚、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药的其它适用组合是与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂，如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)的那些组合。
以代码号、通用或商标名鉴别的活性化合物的结构可以从标准概要“摩克索引(The Merck Index)”的现行版本或从数据库，例如专利国际(Patents International)(例如，IMS世界公开(IMS World Publications))获得。
本发明化合物还可以与已知治疗方法(例如，投予激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明化合物可以单独或与一或多种其它治疗化合物组合投予，可能的组合疗法采用固定组合形式或本发明化合物和一或多种其它治疗化合物交错投予或彼此独立给予，或将固定组合和一或多种其它治疗化合物组合投予。可以此外或另外投予本发明化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。在其它治疗策略的情形下，长期疗法和辅助疗法同样是可能的，如上文所描述。其它可能治疗是在肿瘤消退后维持患者的状态的疗法或甚至化学预防疗法(例如，对处于风险中的患者)。
那些额外药剂可以与含有本发明化合物的组合物分开投予，作为多次给药方案的部分。替代地，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多次给药方案的一部分投予，那么两种活性剂可以同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序投予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依序或一起以单一单位剂型形式投予。因此，本发明提供一种包括本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
本发明化合物和可以与载剂材料组合产生单一剂型的额外治疗剂(在包括如上所描述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投予模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可以投予剂量介于每天0.01-100mg/kg体重之间的本发明组合物。
在包括额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可协同地起作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将低于仅使用那种治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投予剂量在每天每公斤体重0.01-1,000μg之间的额外治疗剂。
存在于本发明的组合物中的一或多种其它治疗剂的量可不超过通常将投予的在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的量。优选地，本发明所揭示的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在通常存在于包括所述试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂以通常针对所述试剂投予的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量投予。如本文所用，短语“通常投予的”意指根据FDA说明书插页，所批准的FDA批准治疗剂的给药量。
本发明化合物或其药物组合物可以并入到用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架或导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有形成凝块或血小板活化的风险。可以通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。涂布有本发明化合物的可植入装置为本发明的另一实施例。
示范性免疫肿瘤学药剂
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调个体的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明化合物一起投予在治疗癌症中具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可以是例如小分子药物、抗体或生物或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包含但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人类化的或人类的。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为T细胞上(i)刺激(包含协同刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包含协同抑制)信号的拮抗剂，这两者均引起抗原特异性T细胞反应的扩增。
刺激和抑制分子中的某些为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合于协同刺激或协同抑制受体的一个重要的膜结合配体家族为B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合于协同刺激或协同抑制受体的另一膜结合配体家族为结合于同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包含CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如，I-L6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，本发明化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可以刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，如利瑞鲁单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包含但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗剂抗体，包含RG7155(WO 2011/070024、US 2011/0165156、WO 2011/0107553、US 2012/0329997、WO 2011/131407、US 2013/0005949、WO2013/087699、US 2014/0336363、WO 2013/119716、WO 2013/132044、US 2014/0079706)或FPA-008(WO 2011/140249、US 2011/0274683；WO 2013/169264；WO 2014/036357、US 2014/0079699)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自连接阳性共刺激受体的激动剂、减弱通过抑制受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和全身增加抗肿瘤T细胞频率的一或多种药剂、克服微环境中不同免疫抑制路径的药剂(例如，阻断抑制受体接合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗(daclizumab))或通过体外抗CD25珠粒耗竭)，抑制代谢酶(如IDO)或逆转/阻止T细胞能量或耗竭)和在肿瘤部位引发先天免疫活化和/或发炎的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体为益伏(YERVOY)(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，通过输注投予PD-1拮抗剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体并且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体为欧狄沃(OPDIVO)(纳武单抗(nivolumab))、克珠达(KEYTRUDA)(派立珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可以是匹立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由与称作AMP-224的IgG1的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO 2010/077634、US 2010/0203056)、度伐单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO 2007/005874、US2009/0055944)和MSB0010718C(WO 2013/079174、US 2014/0341917)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO 2010/019570、US 2010/0150892、WO 2014/008218、US 2014/0093511)或IMP-731或IMP-321(WO 2008/132601、US2010/0233183、WO 2009/044273、US 2011/0008331)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂为激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂为激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO2006/105021、US 2007/0098719、WO 2009/009116、US 2009/0136494)或MK-4166(WO 2011/028683、US 2012/0189639)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2，3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，1DO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，因塞特)；吲哚莫德(indoximod)(NLG-8189，纽琳基因公司(NewLink Genetics Corporation))；卡帕替尼(capmanitib)(INC280，诺华)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS：F001287(百时美施贵宝)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(犬尿氨酸酶，Kyn制药(Kyn Therapeutics))；和NLG-919(WO 2009/073620、US 2011/053941、WO 2009/132238、US 2011/136796、WO 2011/056652、US 2012/277217、WO 2012/142237、US 2014/066625)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂为激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO 2006/029879、US 7,501,496)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂为激动性CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂为激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦力单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(到B7H3)(WO 2011/109400、US 2013/0149236)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿夫珠单抗(afutuzumab)、阿伦珠单抗(alemtuzumab)、马安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特左单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、博纳吐单抗、BMS-936559、卡莫西单抗(catumaxomab)、度伐单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、吲哚莫德、伊珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、英特木单抗(intelumumab)、伊匹单抗、艾沙昔单抗(isatuximab)、拉立珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥必珠单抗、奥卡珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗、奥拉图单抗(olatatumab)、派立珠单抗、匹立珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗(ticilimumab)、萨马珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴线的抗体可以释放活化的肿瘤反应性T细胞，并且已经在临床试验中展示出在数目越来越多的肿瘤组织中诱导持久的抗肿瘤反应，包含一些常规上不被视为对免疫疗法敏感的肿瘤类型。参见例如冈崎，T.(Okazaki，T.)等人(2013年)自然免疫学(Nat.Immunol.)14，1212-1218；邹(Zou)等人(2016年)科学转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体纳武单抗(
Figure BDA0003515750840004421
百时美施贵宝公司，也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已展示改善患有RCC的患者的整体存活期的潜力，所述患者在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。经过批准的可以用于本发明的免疫调节疗法包含泊马度胺(
Figure BDA0003515750840004422
塞尔基因)；来那度胺(
Figure BDA0003515750840004423
塞尔基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(
Figure BDA0003515750840004424
LEO制药)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普亮塞-T(sipuleucel-T)(
Figure BDA0003515750840004425
丹德里昂(Dendreon)/凡利亚制药(ValeantPharmaceuticals))，其已批准用于治疗无症状，或症状轻微的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌；和塔力莫拉赫帕普(talimogene laherparepvec)(
Figure BDA0003515750840004426
比奥维克斯(BioVex)/安进，此前被称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑素瘤中的不可切除性皮肤、皮下和淋巴结病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，如培沙得瓦(pexastimogene devacirepvec)(培沙瓦克(PexaVec)/JX-594，西拉詹(SillaJen)/以前的詹尼克斯生物制药(Jennerex Biotherapeutics))，一种经工程化以表达GM-CSF的缺乏胸苷激酶(TK)的牛痘病毒，针对肝细胞癌(NCT02562755)和黑素瘤(NCT00429312)；佩拉里普(pelareorep)(
Figure BDA0003515750840004427
溶瘤生物科技(OncolyticsBiotech))，一种不在非RAS活化的细胞中复制的呼吸道肠道孤儿病毒(里奥病毒(reovirus))的变异体，针对许多癌症，包含结肠直肠癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)；胰腺癌(NCT00998322)；和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)；艾纳德诺(enadenotucirev)(NG-348，皮索克斯(PsiOxus)，原名为ColoAd1)，一种经工程化以表达全长CD80和对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的抗体片段的腺病毒，针对卵巢癌(NCT02028117)；转移性或晚期上皮肿瘤，如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)；ONCOS-102(塔戈瓦(Targovax)/以前的奥可斯(Oncos))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，针对黑素瘤(NCT03003676)；和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，吉纳卢公司(Genelux GmbH))，一种经工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡糖苷酸酶或β-gal/人类碘化钠同向转运蛋白(hNIS)的牛痘病毒，针对腹膜癌病(NCT01443260)；输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)进行研究；或CG0070(可珍西斯(Cold Genesys))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，针对膀胱癌(NCT02365818)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(西拉詹/以前的詹尼克斯生物制药)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱氨酶的缺乏TK和牛痘生长因子的牛痘病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔戈瓦/以前的奥可斯)，一种靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物制药)，一种命名如下的经工程化的腺病毒：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；和VSV-GP(维拉制药(ViraTherapeutics))，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以进一步经工程化以表达经设计以引发抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程改造以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程改造以表达此类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构造由可以来源于天然配体的结合结构域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)，与作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内结构域融合，如来自TCR的CD3-ζ信号传导结果域(其能够在T淋巴细胞中产生活化信号)组成的CAR。在抗原结合后，此类CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导路径并且产生与TCR复合物引发的活化信号类似的活化信号。
例如，在一些实施例中，CAR-T细胞为美国专利8,906,682(其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中)中描述的那些细胞中的一个，所述专利揭示经工程化以包含具有抗原结合结构域(如结合到CD19的结构域)的细胞外结构域，其与T细胞抗原受体复合物ζ链(如CD3ζ)的细胞内信号传导结构域融合的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性再导向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。当前在进行超过200项临床试验，其中在广泛范围的适应症中采用CAR-T。[https：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子集的分化和维持，以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(如NK细胞)的分化中具有关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(莱卡(Lycera))，其目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤而进行评价(NCT02929862)。
在一些实施例中，免疫刺激剂为toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂。TLR的适合活化剂包含TLR9的激动剂或活化剂，如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101为针对B细胞、滤泡和其它淋巴瘤进行研究的免疫刺激性CpG(NCT02254772)。可以用于本发明的TLR8的激动剂或活化剂包含针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)进行研究的莫里莫德(motolimod)(VTX-2337，凡蒂尔克斯制药(VentiRx Pharmaceuticals))。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包含乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦力单抗(CDX-1127，塞德斯制药(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药(Innate Pharma)，百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫那力单抗(monalizumab)(IPH2201，因内制药，阿斯利康公司)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安地西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学(GileadSciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或活化剂以及RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人类白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华/阿德木(Admune))，一种由与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合的内源性IL-15的合成形式(IL15：sIL-15RA)构成的融合复合物，其已在1期临床试验中针对黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌进行测试(NCT02452268)。在一些实施例中，重组人类白介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(纽药公司(Neumedicines，Inc.))、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞L.亚当斯(JerryL.Adams)等人，免疫肿瘤学中小分子的巨大机遇(Big opportunities for small molecules in immuno-oncology)，癌症疗法(Cancer Therapy)2015，第14卷，第603-622页中所描述的药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞L.亚当斯等人的表1中所描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向选自杰瑞L.亚当斯等人的表2中列出的那些的免疫肿瘤学目标的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞L.亚当斯等人的表2中列出的那些的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自彼得L.图古德(PeterL.Toogood)，小分子免疫肿瘤学治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)，生物有机化学与医药化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2018，第28卷，第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学药剂，其内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向如彼得L.图古德中所描述的路径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉L.罗斯(SandraL.Ross)等人，双特异性T细胞接合体
Figure BDA0003515750840004458
抗体构建体可介导旁观者肿瘤细胞杀灭(Bispecific T cellengager
Figure BDA0003515750840004451
antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing)，科学公共图书馆综合卷(PLoS ONE)12(8)：e0183390中所描述的那些药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合体
Figure BDA0003515750840004452
抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
Figure BDA0003515750840004453
抗体构建体为CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
Figure BDA0003515750840004454
抗体构建体为EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
Figure BDA0003515750840004459
抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
Figure BDA0003515750840004455
抗体构建体活化T细胞，其释放诱导旁观者细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
Figure BDA0003515750840004456
抗体构建体活化T细胞，其引起诱导的旁观者细胞溶解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，所溶解的旁观者细胞靠近
Figure BDA0003515750840004457
活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴线和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩张的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合受体(CAR)。
示范性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为如本文所描述的免疫检查点抑制剂。
如本文所使用，术语“检查点抑制剂”涉及适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫瓦解的主要机制中的一个被称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于已经引起抑制性受体上调的抗原引起。这些抑制性受体充当免疫检查点以便预防不受控的免疫反应。
PD-1和协同抑制受体，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称作检查点调节剂。其充当分子“门卫”，其允许细胞外信息指示是否应进行细胞周期进程和其它细胞内信号传导过程。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为PD-1抗体。PD-1结合于程序性细胞死亡1受体(PD-1)以防止受体结合于抑制性配体PDL-1，因此覆盖肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一个方面，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在另一方面，检查点抑制剂为单克隆抗体、人类化抗体、全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白质：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个额外方面，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白质的配体相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个方面，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，白介素为IL-7或IL-15。在一个特定方面中，白介素为糖基化IL-7。在一个额外方面中，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包含以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。此类抑制剂可包含小分子抑制剂或可包含与免疫检查点受体结合并阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段或与免疫检查点受体配体结合并阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可受到靶向以阻断或抑制的说明性检查点分子包含但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族并且在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包含但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包含结合于并阻断或抑制以下中的一或多种的活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包含曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-H1；MED)4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗
Figure BDA0003515750840004461
伊匹单抗
Figure BDA0003515750840004462
和派立珠单抗
Figure BDA0003515750840004463
在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0003515750840004471
百时美施贵宝公司)；派立珠单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0003515750840004472
默克)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，
Figure BDA0003515750840004473
百时美施贵宝公司)；度伐单抗(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0003515750840004474
阿斯利康公司)；和阿特珠单抗(atezolizumab)(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0003515750840004475
基因泰克)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：拉立珠单抗(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、匹立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MED)4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利丽单抗(lirlumab)、IPH2101、派立珠单抗
Figure BDA0003515750840004476
和曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(再生元)，一种抗PD-1抗体，其在患有基底细胞癌(NCT03132636)；NSCLC(NCT03088540)；皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；和黑素瘤(NCT03002376)的患者中进行测试；匹立珠单抗(曲泰克(CureTech))，也称为CT-011，为一种结合于PD-1的抗体，其针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤进行临床试验；阿维鲁单抗(
Figure BDA0003515750840004477
辉瑞/默克集团)，也称为MSB0010718C)，为一种完全人类IgG1抗PD-L1抗体，其针对非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌进行临床试验；或PDR001(诺华)，一种结合于PD-1的抑制性抗体，其针对非小细胞肺癌、黑素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体肿瘤进行临床试验。曲美单抗(CP-675,206；阿斯利康公司)为针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，其已在临床试验中针对多种适应症进行研究，所述适应症包含：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。AGEN-1884(安吉纳斯(Agenus))为针对晚期实体肿瘤在1期临床试验中进行研究的抗CTLA4抗体(NCT02694822)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有T细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质-3(TIM-3)的抑制剂。可用于本发明的TIM-3抑制剂包含TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(泰沙诺)为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02817633)。LY3321367(礼来公司)为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT03099109)。MBG453(诺华)为正在针对晚期恶性疾病进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02608268)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可以用于本发明中的TIGIT抑制剂包含BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(昂科麦德(Oncomed))；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可以用于本发明中的LAG-3抑制剂包含BMS-986016和REGN3767以及IMP321。BMS-986016(百时美施贵宝公司)，一种抗LAG-3抗体，正在针对神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤进行研究(NCT02658981)。REGN3767(再生元)也是一种抗LAG-3抗体，并且正在针对恶性疾病进行研究(NCT03005782)。IMP321(伊姆替普股份公司(Immutep S.A.))为正在针对黑色素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；和转移性乳腺癌(NCT00349934)进行研究的LAG-3-Ig融合蛋白。
可用于本发明的检查点抑制剂包含OX40激动剂。正在临床试验中研究的OX40激动剂包含PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种激动性抗OX40抗体，针对转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和赘瘤(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998(默克)，一种激动性抗OX40抗体，处于1期癌症试验中(NCT02528357)；MED)0562(医学免疫公司(Medimmune)/阿斯利康公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MED)6469，一种激动性抗OX40抗体(医学免疫公司/阿斯利康公司)，针对患有结肠直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者；和BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期癌症(NCT02737475)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CD137(也称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中进行研究的CD137激动剂包含乌托米单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞)，一种激动性抗CD137抗体，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)且针对晚期癌症和赘瘤(NCT02554812和NCT05082566)；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种激动性抗CD137抗体，针对黑素瘤和皮肤癌(NCT02652455)和神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CD27激动剂。正在临床试验中进行研究的CD27激动剂包含瓦力单抗(CDX-1127，塞德斯制药)，一种激动性抗CD27抗体，针对鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和神经胶母细胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；和神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正在临床试验中进行研究的GITR激动剂包含TRX518(立普制药(LeapTherapeutics))，一种激动性抗GITR抗体，针对恶性黑素瘤和其它恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(诺华)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)；INCAGN01876(因塞特/安格纳斯)，一种激动性抗GITR抗体，针对晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(默克)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤(NCT02132754)和MEDI1873(医学免疫公司/阿斯利康公司)，一种具有人类IgG1Fc结构域的激动性六聚GITR配体分子，针对晚期实体肿瘤(NCT02583165)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包含诱导性T细胞协同刺激分子(ICOS，也称为CD278)激动剂。正在临床试验中研究的ICOS激动剂包含MEDI-570(医学免疫公司)，一种激动性抗ICOS抗体，针对淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(默克)，一种激动性抗ICOS抗体，处于1期中(NCT02723955)；JTX-2011(琼斯制药(Jounce Therapeutics))，一种激动性抗ICOS抗体，处于1期中(NCT02904226)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。正在临床试验中研究的KIR抑制剂包含利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药/百时美施贵宝公司)，一种抗KIR抗体，针对白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9，因内制药)，针对骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；和IPH4102(因内制药)，一种结合于长细胞质尾区的三个结构域的抗KIR抗体(KIR3DL2)，针对淋巴瘤(NCT02593045)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。正在临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包含ALX-148(阿雷克所制药(Alexo Therapeutics))，一种结合于CD47并阻止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)拮抗性变异体，处于1期中(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc，延龄草制药(TrilliumTherapeutics))，一种通过使SIRPa的N端CD47结合结构域与人类IgG1的Fc结构域连接而产生的可溶性重组融合蛋白，其通过结合人类CD47而起作用，并且阻止其将其“不要吃(donot eat)”信号递送到巨噬细胞，处于1期临床试验中(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(塞尔基因)，一种抗CD47抗体，针对白血病(NCT02641002)；和Hu5F9-G4(四十七公司(Forty Seven，Inc.))，针对结肠直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CD73抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD73抑制剂包含MED)9447(医学免疫公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02503774)；和BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02754141)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包含干扰素基因蛋白质的刺激因子(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正在临床试验中研究的STING激动剂包含MK-1454(默克)，一种激动性合成环状二核苷酸，针对淋巴瘤(NCT03010176)；和ADU-S100(MIW815，阿杜罗生物技术(Aduro Biotech)/诺华)，一种激动性合成环状二核苷酸，处于1期中(NCT02675439和NCT03172936)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含CSF1R抑制剂。正在临床试验中研究的CSF1R抑制剂包含培西达替尼(pexidartinib)(PLX3397，普莱克西康公司(Plexxikon))，一种CSF1R小分子抑制剂，针对结肠直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)和黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道基质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；和IMC-CS4(LY3022855，礼来公司)，一种抗CSF-1R抗体，针对胰腺癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)；和BLZ945(4-[2((1R，2R)-2-羟环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华)，一种经口可用的CSF1R抑制剂，针对晚期实体肿瘤(NCT02829723)。
可用于本发明的检查点抑制剂包含NKG2A受体抑制剂。正在临床试验中进行研究的NKG2A受体抑制剂包含莫那力单抗(IPH2201，因内制药)，一种抗NKG2A抗体，针对头颈部赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派立珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗、阿特珠单抗或匹立珠单抗。
范例
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2，2′-偶氮二异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水溶液
B2Pin2：双(频哪醇)二硼-4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)
BINAP：2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘
BH3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧基羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天
DABCO：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙氨基硫
dba：二亚苄基丙酮
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N，N-二异丙基乙胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO-二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
dppf：1，1′-双(二苯膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映异构体过量
ESI：电喷雾电离
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hrs：小时
HATU：六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-碘酰基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅氮烷钾盐
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙基氨基锂
m-CPBA：间氯过苯甲酸
M：摩尔浓度
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔浓度
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NCS：N-氯代丁二酰亚胺
NFSI：N-氟代苯磺酰亚胺
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：钯/碳
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲盐水
PE：石油醚
POCl3：三氯氧化磷
PPh3：三苯膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鳞
Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：溴化四丁基铵
TBAI：碘化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸盐
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃
通用合成方法
以下实例意图说明本发明，且不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果未另外提到，那么所有蒸发都是在减压下，优选在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。最终产物、中间物和起始材料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征，例如，MS、IR、NMR。所使用的缩写为所属领域中的那些常规缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、建构嵌段(building block)、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的，或可通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法制造(胡本-韦尔(Houben-Weyl)第4版1952，有机合成方法(Methods of OrganicSynthesis)，蒂梅(Thieme)，第21卷)。此外，本发明化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法制造，如以下实例中所示。
除非另外说明，否则所有反应都在氮气或氩气下进行。
质子NMR(1H NMR)在氘化溶剂中进行。在本文所公开的某些化合物中，一或多个1H位移与残余蛋白溶剂信号重叠；这些信号尚未报告于下文所提供的实验中。
表5：分析仪器
Figure BDA0003515750840004541
对于酸性LCMS数据：在配备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有Chromolith Flash RP-18e 25*2.0mm的安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020上记录LCMS，用0.0375vol％TFA/水(溶剂A)和0.01875vol％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱。在连接有安捷伦6120质量检测器的安捷伦1290Infinity RRLC上记录其它LCMS。所使用的柱为BEH C1850*2.1mm，1.7微米。柱流速为0.55ml/min，且使用流动相(A)2mM乙酸铵/0.1％甲酸+水和(B)0.1％甲酸/乙腈。
对于碱性LCMS数据：在配备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有Xbridge C18的捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020、填充有5mm C18涂布的二氧化硅的2.1X50mm柱或填充有5mm C18涂布的二氧化硅的Kinetex EVO C18 2.1X30mm柱上记录LCMS，用0.05vol％NH3·H2O/水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱。
HPLC分析方法：HPLC在X Bridge C18 150*4.6mm，5微米上进行。柱流速为1.0ml/min，且使用流动相(A)0.1％氨水/水和(B)0.1％氨水/乙腈。
制备型HPLC分析方法：化合物在岛津LC-20AP和UV检测器上纯化。所使用的柱为X-BRIDGE C18(250*19)mm，5μ。柱流速为16.0ml/min。所使用的流动相为(A)0.1％甲酸/水和(B)乙腈。碱性方法使用(A)5mM碳酸氢铵和0.1％NH3/水和(B)乙腈；或(A)0.1％氢氧化铵/水和(B)乙腈。在202nm和254nm下记录UV光谱。
NMR方法：在布鲁克Ultra Shield Advance 400MHz/5mm探针(BBFO)上记录1H NMR光谱。化学位移以百万分率报告。
如以下实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，虽然通用方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下通用方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可以适用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一个的子类和物种。
中间物
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(中间物R)
Figure BDA0003515750840004551
步骤1-5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸
在室温，向4-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(25g，150mmol，CAS号652-39-1)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加L-(22g，150mmol)。将所得反应混合物加热到90℃且搅拌2h。随后减压蒸发反应混合物，将其转移到4N HCl水溶液中，且在室温搅拌所得混合物36h。随后，过滤出固体沉淀，用冷水洗涤且减压干燥，得到呈白色固体状的5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，63％)。LC-MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮
在室温，向5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，95mmol)于乙腈(200mL)中的搅拌溶液中添加CDI(19g，110mmol)和DMAP(0.14g，1.1mmol)。随后将所得反应混合物加热到90℃且搅拌5h。随后减压蒸发反应混合物。使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(12g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 11.16(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.80-7.76(m，2H)，5.19-5.14(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)。
4-(3-氨基丙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物AJG)
Figure BDA0003515750840004561
步骤1-4-(2-氰基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，46.4mmol，CAS号123855-51-6)和丙-2-烯腈(4.93g，92.9mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加NaOMe(250mg，4.64mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(8.20g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19-4.04(m，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.33(d，J＝6.0Hz，2H)，2.78-2.63(m，2H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，1.81-1.73(m，1H)，1.73-1.68(m，2H)，1.45(s，9H)，1.21-1.09(m，2H)。
步骤2-4-(3-氨基丙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-氰基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.20g，30.5mmol)于MeOH(80mL)中的混合物中添加雷尼镍(Raney-Ni)(4.10g，47.8mmol)。在H2(50Psi)下在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物。真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(8.00g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(s，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.25(d，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74-2.60(m，2H)，1.77-1.65(m，5H)，1.45(s，9H)，1.42-1.27(m，2H)，1.20-1.05(m，2H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(4-哌啶基甲氧基)丙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AJH)
Figure BDA0003515750840004571
步骤1-4-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙 氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在130℃，搅拌2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，1.09mmol，中间物R)、4-(3-氨基丙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(355mg，1.30mmol，中间物AJG)和DIPEA(421mg，3.26mmol)于DMSO(3mL)中的混合物2小时。在完成后，在冷却到15℃之后，反应物用水(0.2mL)淬灭。真空浓缩混合物，且通过反相快速(TFA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(200mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.63-7.54(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.66(t，J＝5.2Hz，1H)，5.07-5.02(m，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41-3.35(m，3H)，3.22(d，J＝6.4Hz，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.62-2.53(m，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.82-1.81(m，2H)，1.74-1.60(m，3H)，1.38(s，9H)，1.06-0.94(m，2H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(4-哌啶基甲氧基)丙氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮
在15℃，向4-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，113μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在15℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(60.0mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 429.1(M+H)+。
4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(中间物AGK)
Figure BDA0003515750840004581
在15℃，向4-羟基环己烷甲酸乙酯(10.0g，58.06mmol，CAS号75877-66-6)、DMAP(710mg，5.81mmol)和TEA(17.6g，174mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加p-TsCl(22.1g，116mmol)。在15℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应物用水(20mL)淬灭，且分配混合物。真空浓缩有机层。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(16.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，4.79-4.64(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，1.93-1.82(m，4H)，1.76-1.66(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物TJ)
Figure BDA0003515750840004582
步骤1-5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在-10-0℃，在30分钟期间，向1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.0g，56.7mmol)于H2SO4(100mL)中的溶液中添加HNO3(12.1g，125mmol，65％纯度)于H2SO4(20mL)中的溶液。在-10-0℃搅拌混合物1小时。在完成后，将混合物缓慢倒入冰/水(1.0L)中。过滤混合物且用水(2×200mL)洗涤滤饼。随后，收集滤饼且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.9g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，3.86(s，3H)。
步骤2-5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在25℃，向5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.9g，49.2mmol)于MeOH(100mL)和THF(60mL)中的溶液中添加NH4Cl(26.3g，492mmol)于H2O(100mL)中的溶液。随后，在70℃，将Fe(13.7g，245mmol)逐份添加到混合物中，且在70℃搅拌混合物1小时。在完成后，过滤混合物且用EA(200mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。残余物用水(100mL)洗涤，且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.30g，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(s，1H)，6.99(s，1H)，6.00(s，2H)，3.85(s，3H)。
步骤3-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃，向5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(7.20g，37.6mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(6.48g，33.9mmol，CAS号131747-42-7)和DIPEA(7.35g，56.8mmol)于THF(70mL)中的溶液中缓慢添加T3P(47.9g，44.8mL，50wt％)。随后在0-5℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应物用冷水(0.1mL)淬灭。混合物用水(280mL)稀释，且在25℃搅拌0.5小时。过滤混合物且用水(30mL)洗涤滤饼。收集滤饼且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(12.3g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(t，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，3H)。
步骤4-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
在0℃，向5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.00g，10.9mmol)于THF(40mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr-Et2O溶液(3.0M，29.3mL)。在0-25℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应物在0-10℃用饱和NH4C1(40mL)缓慢淬灭。混合物用EA(3×40mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。通过反相色谱(FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.50g，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.23(s，1H)，8.96(s，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(t，J＝7.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，1.80(s，6H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物AGL)
Figure BDA0003515750840004601
步骤1-4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲 唑-2-基]环己烷甲酸乙酯
在80℃，搅拌N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.30g，3.57mmol，中间物TJ)、4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol，中间物AGK)和Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)于DMF(20mL)中的混合物16小时。在15℃，向混合物中添加4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol)和Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)。在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，在冷却到15℃之后，将两批混合物合并，用水(100mL)稀释，且用EA(3×60mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相快速和制备型HPLC(柱：菲罗门(Phenomenex)Synergi Max-RP 150*50mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：52％-82％，11min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(530mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(s，1H)，8.87(s，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.36-2.34(m，2H)，2.28-2.19(m，3H)，2.10-1.97(m，2H)，1.81(s，6H)，1.76-1.64(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(200mg，385μmol)于THF(3mL)和MeOH(0.4mL)中的溶液中添加LiBH4(21.0mg，964μmol)。在50℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用NH4Cl饱和水溶液(5mL)淬灭。混合物用水(40mL)稀释，随后用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(180mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.71(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.39-8.34(m，2H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.51(s，1H)，5.93(s，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.29(s，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.92-1.89(m，4H)，1.62(s，6H)，1.25-1.11(m，3H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，104μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(89.0mg，209μmol)。在0-10℃搅拌混合物6小时。在完成后，反应物用Na2S2O3饱和水溶液(5mL)淬灭，且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(49.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(中间物WW)
Figure BDA0003515750840004611
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)于DMF(20mL)中的溶液中添加TEA(448mg，4.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg，221μmol)和Et3SiH(515mg，4.44mmol)。在CO(50Psi)下在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物且其通过反相(0.1％FA)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+H)+。
1-甲基-3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮(中间物AAM)
Figure BDA0003515750840004621
步骤1-3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(150mg，522μmol，中间物WW)、K2CO3(108mg，783μmol)、4A MS(50mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加MeI(111mg，783μmol，48.7μL)。在15℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，7.61(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，5.53(dd，J＝5.4，13.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.04(s，3H)，3.01-2.93(m，1H)，2.84-2.72(m，2H)，2.11-2.03(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z302.2(M+H)+。
步骤2-N-甲基-N-[1-[[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并 咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(120mg，398μmol)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(85.3mg，398μmol，CAS号108612-54-0)于THF(3mL)中的溶液中添加HOAc(23.9mg，398μmol，22.7μL)。在20℃搅拌混合物30分钟，随后将NaBH(OAc)3(168mg，796μmol)添加到混合物中。在20℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，混合物通过添加H2O(0.2mL)淬灭，随后真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z500.2(M+H)+。
步骤3-1-甲基-3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-甲基-N-[1-[[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，300μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)+。
N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]丙基]氨基甲酸苯甲酯(中间物AEU)
Figure BDA0003515750840004631
步骤1-N-[3-(2-氰基乙氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向NaOMe(5.71mg，106μmol)和N-(3-羟基丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.6mmol，CAS号98642-44-5)于THF(20mL)中的混合物中添加丙-2-烯腈(1.12g，21.1mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用水(40mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(2.00g，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.61(t，J＝6.4Hz，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2-N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-(2-氰基乙氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.25mmol)于MeOH(60mL)中的混合物中添加雷尼镍(1.00g，11.6mmol)和NH3·H2O(6.00mL，25％溶液)。在H2(50psi)下在30℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，用硅藻土过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.80g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.30(s，2H)，2.87(s，3H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.73(t，J＝6.4Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.21-1.01(m，2H)。
步骤3-N-[3-[3-(苯甲氧基羰基氨基)丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.06mmol)于THF(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.12g，8.12mmol)。随后在0℃添加CbzCl(762mg，4.47mmol)。在0-15℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用水(50ml)稀释，随后用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，5H)，5.10(s，2H)，3.52-3.24(m，8H)，2.82(s，3H)，1.89-1.68(m，4H)，1.51-1.39(m，9H)。
步骤4-N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(苯甲氧基羰基氨基)丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，78.8μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3.00mL)。在15℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(25.0mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 281.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]丙氨基]异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物AMC)
Figure BDA0003515750840004641
步骤1-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(130mg，527μmol，通过中间物AEU的步骤1到2合成)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(132mg，479μmol，中间物R)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIPEA(18.7mg，144μmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.0Hz，1H)，7.17-6.95(m，2H)，6.66(t，J＝6.0Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.41-3.33(m，4H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.75(s，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 503.4(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]丙氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮
在25℃，向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg，278μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)+。
N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物ANJ)
Figure BDA0003515750840004651
步骤1-N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-10℃，将n-BuLi(2.5M，66.0mL)的溶液添加到溴化甲基三苯基鳞(58.9g，165mmol)于四氢呋喃(200mL)中的混合物中。在-10℃搅拌30min之后，将黄色悬浮液冷却到-78℃，且添加N-甲基-N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(25.0g，110mmol，CAS号400899-84-5)于四氢呋喃(100mL)中的溶液。在-78℃搅拌10min之后，将反应混合物缓慢升温到25℃且搅拌3小时。在完成后，反应混合物用饱和氯化铵(20mL)淬灭，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(23.7g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.66(s，2H)，4.33-3.94(m，1H)，2.72(s，3H)，2.47-2.32(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)，1.48(m，9H)。
步骤2-N-甲基-4-亚甲基-环己胺
向N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，22.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加四氟乙酸(7.70g，67.5mmol，5.00mL)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(5.31g，100％产率，TFA盐)。产物不稳定且不经纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(s，2H)，3.27-3.06(m，1H)，2.76-2.73(m，3H)，2.50-2.42(m，2H)，2.22-2.05(m，4H)，1.58-1.50(m，2H)。
步骤3-N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸苯甲酯
向N-甲基-4-亚甲基-环己胺(5.31g，22.2mmol，TFA盐)和NaHCO3(6.53g，77.7mmol，3.02mL)于ACN(50mL)和H2O(50mL)的混合溶剂中的溶液中添加CbzCl(5.68g，33.3mmol，4.73mL)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除ACN，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.00g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.15(s，2H)，4.66(t，J＝1.6Hz，2H)，4.33-4.01(m，1H)，2.79(s，3H)，2.37-2.34(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 260.2(M+H)+。
步骤4-N-(3，3-二氯-2-氧代-螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸苯甲酯(3.50g，13.5mmol)于乙醚(70mL)中的溶液中添加Zn/Cu络合物(7g)。随后，逐滴添加2，2，2-三氯乙酰氯(7.36g，40.5mmol，4.52mL)于乙醚(140mL)中的混合物。在30℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中且通过硅藻土垫过滤，且收集滤液。有机层用无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.80g，76％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，5.08(s，2H)，4.19-4.02(m，1H)，2.93(s，2H)，2.76(s，3H)，2.37-2.26(m，2H)，1.86-1.62(m，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 370.0(M+H)+。
步骤5-N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯
在15℃，向N-(3，3-二氯-2-氧代-螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(3.30g，8.91mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中添加Zn(2.33g，35.6mmol)。在80℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤液用水(50mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈胶油状的标题化合物(2.40g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.28(m，5H)，5.15(s，2H)，4.20-3.84(m，1H)，2.90-2.68(m，7H)，1.86-1.68(m，6H)，1.55-1.42(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 302.2(M+H)+。
步骤6-N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
在0℃，向N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.32mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(151mg，3.98mmol)，且在25℃搅拌混合物1h。在完成后，反应混合物用水(5mL)淬灭。真空浓缩混合物以去除甲醇，随后溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，1H)，4.05-3.75(m，1H)，2.79(s，3H)，2.40-2.27(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.71-1.64(m，3H)，1.62-1.51(m，4H)，1.48-1.46(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
步骤7-甲烷磺酸[7-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯]
在0℃，向N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.30mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.00g，9.89mmol，1.38mL)和MsCl(566mg，4.94mmol，383μL)。在20℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭。分离有机层且用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.26g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，5.01-4.97(m，1H)，4.05-3.74(m，1H)，2.98(s，3H)，2.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.34-2.21(m，1H)，2.11-2.06(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.74-1.67(m，2H)，1.59-1.36(m，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 382.1(M+H)+。
步骤8-N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向甲烷磺酸[7-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯](1.26g，3.30mmol)于DMF(10mL)中的溶液中，添加KCN(430mg，6.61mmol，283μL)和TBAI(122mg，330μmol)。将反应混合物加热到120℃持续16小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(570mg，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，4.07-3.73(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.78(s，3H)，2.32-2.22(m，1H)，2.20-2.06(m，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.82-1.78(m，1H)，1.62-1.59(m，2H)，1.54-1.36(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z313.1(M+H)+。
步骤9-N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
在N2下，向N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(370mg，1.18mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加雷尼镍(101mg，1.18mmol)、NH3·H2O(3.37g，31.7mmol，3.70mL，33％溶液)。将悬浮液在真空下脱气，且用H2吹扫若干次。在H2(50psi)下在25℃搅拌混合物4小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.29(m，5H)，5.15(s，2H)，4.89-4.50(m，2H)，4.04-3.78(m，1H)，2.79(s，3H)，2.69(d，J＝7.2Hz，2H)，2.28-2.20(m，1H)，2.02-1.73(m，6H)，1.48-1.31(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 317.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物ANK)
Figure BDA0003515750840004681
步骤1-N-[2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基] 甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(300mg，948μmol，中间物ANJ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(262mg，948μmol，中间物R)于DMSO(5mL)中的溶液中添加DIPEA(367mg，2.84mmol)。在90℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用甲酸(0.1mL)酸化到pH＝6。过滤混合物且通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.31-7.24(m，5H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.11(t，J＝5.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.84(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.99-3.66(m，1H)，3.32-3.11(m，2H)，2.85-2.65(m，6H)，2.53-2.41(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.46-1.33(m，8H)。LC-MS(ESI+)m/z 573.1(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
将N-[2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(50mg，87.3μmol)于HBr/HOAc(1mL)中的混合物脱气，且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(45mg，99％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z439.2(M+H)+。
N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物ALU)
Figure BDA0003515750840004701
Figure BDA0003515750840004711
步骤1-4-(6-溴-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯
向6-溴-5-硝基-2H-吲唑(8.30g，34.3mmol，CAS号1351813-02-9)和4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(22.4g，68.6mmol，中间物AGK)于DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(22.4g，68.6mmol)。在80℃搅拌混合物24小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除溶剂。随后向混合物中添加100mL水且用EA 150mL(3×50mL)萃取。合并的有机层用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(PE∶EA 2∶1)来纯化残余物，且随后通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi Max-RP 250*50mm*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：45％ACN-75％ACN，29min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，4.91-4.71(m，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.40(m，1H)，2.10-1.89(m，6H)，1.74-1.55(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲氨基]异吲哚啉-1，3- 二酮
向4-(6-溴-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯(1.60g，4.04mmol)和钾；三氟(乙烯基)硼化物(1.62g，12.1mmol)以及钾；三氟(乙烯基)硼化物(1.62g，12.1mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(329mg，403μmol)和NaHCO3(2M，4.04mL)。在90℃搅拌混合物6小时。在完成后，用硅藻土过滤混合物且真空浓缩。通过快速硅胶色谱(PE∶EA 1∶1)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.39g，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z344.1(M+1)+。
步骤3-4-(6-甲酰基-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯
在0℃，搅拌4-(5-硝基-6-乙烯基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯(1.39g，4.20mmol)、NaIO4(3.74g，17.4mmol)、OsO4(33.3mg，131μmol)和2，6-二甲基吡啶(936mg，8.74mmol，1.02mL)于二噁烷(20mL)和H2O(20mL)的混合溶剂中的混合物1小时。在完成后，向混合物中添加10mL Na2S2O4，且用DCM 150mL(3×50mL)萃取。合并的有机层用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 346.0(M+1)+。
步骤4-4-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯
向4-(6-甲酰基-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯(1.50g，4.34mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加DAST(1.75g，10.8mmol)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，在0℃向混合物中缓慢添加2mL H2O，随后真空浓缩溶液。通过反相HPLC(0.1％TFA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝5.2Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.73-7.37(m，1H)，4.71-4.66(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，2.24-2.15(m，2H)，2.13-1.92(m，4H)，1.61(dq，J＝3.1，12.8Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 368.1(M+1)+。
步骤5-4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯
向4-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(900mg，2.45mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，10wt％)。在H2(15psi)下在15℃搅拌混合物2小时。在完成后，通过硅藻土过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.65(s，1H)，7.23-6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，4.78(s，2H)，4.48-4.32(m，1H)，3.62(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，2.17-2.02(m，4H)，1.99-1.86(m，2H)，1.64-1.50(m，2H)。
步骤6-4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己 烷甲酸乙酯
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(679mg，3.56mmol)和4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(800mg，2.37mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(1.35g，3.56mmol)和DIPEA(919mg，7.11mmol)。在70℃搅拌混合物2小时。在完成后，向混合物中添加0.5mL水，通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：68％-98％，9min)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(750mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.48-8.38(m，2H)，8.23(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.43-7.09(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)，1.69-1.56(m，2H)，1.2l(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 511.1(M+1)+。
步骤7-乙基4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基] 环己烷甲酸
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(300mg，587μmol)于THF(1mL)和MeOH(0.1mL)以及H2O(1mL)中的溶液中添加LiOHH2O(123mg，2.94mmol)。在15℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物且将M HCl添加到混合物直到pH＝5-6，随后过滤混合物。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 483.2(M+1)+。
步骤8-4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己 烷甲酸异丙氧基羰基酯
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(100mg，207μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加Et3N(83.9mg，829μmol)和氯甲酸异丙酯(63.5mg，518μmol)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤混合物，且滤饼用THF(3×5mL)洗涤。真空浓缩有机相，以得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 569.0(M+1)+。
步骤9-N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸异丙氧基羰基酯(100mg，175μmol)于THF(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiBH4(23.0mg，1.06mmol)。在0℃搅拌混合物2小时。向混合物中添加10mLNH4Cl且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用50mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.0(M+1)+。
步骤10-N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，170μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(108mg，256μmol)。在15℃搅拌混合物2小时。在完成后，向混合物中添加10mL饱和Na2S2O3和10mL饱和NaHCO3，且用DCM150mL(3×50mL)萃取。合并的有机层用100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩有机相，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 467.1(M+1)+。
2-(氨基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物AJZ)
Figure BDA0003515750840004741
步骤1-2-甲基磺酰基氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.00g，8.29mmol，CAS号240401-28-9)和TEA(2.10g，20.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(1.14g，9.95mmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(50mL)淬灭，随后用DCM(2×50mL)萃取。有机层用柠檬酸(100ml)、盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈微黄色油状的标题化合物(2.60g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(t，J＝7.2Hz，1H)，3.38-3.28(m，4H)，2.99(s，3H)，2.48-2.36(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.58-1.51(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤2-2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-甲基磺酰基氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.60g，8.14mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaCN(598mg，12.2mmol)。在120℃搅拌反应混合物3天。在完成后，将反应混合物冷却到25℃，用水(100mL)稀释，随后用EA(2×100mL)萃取。有机层用盐水(2×100mL)洗涤且真空浓缩。通过硅胶色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.32g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36-3.29(m，4H)，3.13-3.02(m，1H)，2.30-2.14(m，4H)，1.66-1.62(m，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤3-2-(氨基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(200mg，799μmol)和NH3·H2O(0.2mL)于MeOH(5mL)中的溶液中添加雷尼镍(30mg)。在H2(15Psi)气氛下在20℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.37-3.32(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.70(d，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.24(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.59-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.44-1.37(m，4H)。
4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物AJF)
Figure BDA0003515750840004751
步骤1-2-[[[2-(2.6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲 基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(氨基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(200mg，786μmol，中间物AJZ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(228mg，825μmol，中间物R)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(254mg，1.97mmol)。在125℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，随后用EA(50mL)萃取。真空浓缩有机层。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(260mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 511.3(M+H)+。
步骤2-4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉- 1，3-二酮
向2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(80.0mg，157μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加DCM(2mL)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+
3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物WX)
Figure BDA0003515750840004761
步骤1-N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(160mg，556μmol，中间物WW)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，556μmol)于THF(3mL)和DMF(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加AcOH，直到pH＝5-7。之后，在20℃搅拌反应混合物3小时。将NaBH(OAc)3(177mg，835μmol)添加到反应混合物中。在20℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物通过水(3滴)淬灭且过滤。真空浓缩滤液。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，235μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，100％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.2(M+H)+。
N-[1-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物ALT)
Figure BDA0003515750840004771
步骤1-4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲 唑-1-基]环己烷甲酸乙酯
平行进行两批反应：在80℃搅拌N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.30g，3.57mmol，中间物TJ)、4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol，中间物AGK)和Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)于DMF(20mL)中的混合物16小时。随后，在15℃将4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol)和Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)添加到混合物中，在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物冷却到15℃，将两批混合物合并，用水(100mL)稀释，且用EA(3×60mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相快速和制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi Max-RP 150*50mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：52％-82％，11min)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.80g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.36-2.34(m，2H)，2.28-1.97(m，5H)，1.81(s，6H)，1.76-1.64(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-N-[1-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-1-基]环己烷甲酸乙酯(200mg，385μmol)于THF(8mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiBH4(25mg，1.16mmol)。在0-10℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物通过在0℃添加H2O(1mL)、15％NaOH水溶液(1mL)和H2O(3mL)淬灭。混合物用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(230mg，93％产率，75％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.74(s，1H)，8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(t，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.65(s，1H)，5.98(s，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，3.32-3.26(m，2H)，1.97-1.84(m，7H)，1.65(s，6H)，1.54-1.43(m，2H)。
步骤3-N-[1-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[1-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，167μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(85.4mg，201μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物通过添加饱和Na2S2O3水溶液(10mL)和NaHCO3(10mL)淬灭，且用DCM(3×10mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈白色固体状的标题化合物(60.0mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.4(M+H)+。
4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AML)
Figure BDA0003515750840004781
步骤1-2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-7-氮 杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(0.50g，1.81mmol，中间物R)和2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(478mg，1.99mmol，CAS号1239319-82-4)于DMSO(10mL)中的混合物中添加DIPEA(468mg，3.62mmol)。在130℃搅拌混合物2小时。在完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.80g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.33-3.26(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，2.48-2.35(m，2H)，2.17-2.09(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2-4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮
向2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.80g，1.61mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，1.21mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(690mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 397.2(M+H)+。
3-[4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物AOE)
Figure BDA0003515750840004791
步骤1-6-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]- 2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(600mg，3.03mmol，CAS号1041026-70-3)于THF(10mL)/DMF(2mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(769mg，3.63mmol)，且在25℃搅拌15min，随后添加1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(869mg，3.03mmol，中间物WW)，且在25℃搅拌10min。随后添加HOAc(545mg，9.08mmol)，且在25℃搅拌2小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，35％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 470.1(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向6-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80.0mg，170μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27mmol)，且在25℃搅拌15min。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70.0mg，84％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
3-(4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二 酮(中间物ANG)
Figure BDA0003515750840004801
步骤1-3-(4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶- 2，6-二酮
在60℃向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(7.00g，24.3mmol，中间物WW)和HOAc(4.39g，73.1mmol)于DMF(50mL)和THF(50mL)中的溶液中逐份添加NaBH3CN(6.13g，97.4mmol)，随后在60℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应物用5mL水淬灭且过滤，且浓缩滤液。通过反相(FA)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.00g，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.13-6.89(m，3H)，5.38(d，J＝5.4，12.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.62(s，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.78-2.60(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)。
步骤2-3-(4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶- 2，6-二酮
向3-[4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(5.00g，17.2mmol)和吡啶(273mg，3.46mmol)于THF(30mL)和DCM(30mL)中的溶液中添加SOCl2(6.17g，51.8mmol)，随后在20℃搅拌混合物12小时。在完成后，浓缩反应物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.19-6.99(m，3H)，5.32(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.65(s，3H)，2.92-2.80(m，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)。
3-(4-(1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一碳-4-基甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二 氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AMZ)
Figure BDA0003515750840004811
步骤1-4-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
向3-[4-(氯甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，259μmol，中间物ANG)和1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(66.6mg，259μmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加DIPEA(67.2mg，520μmol)。在搅拌下将所得混合物加热到80℃持续2小时。在完成后，将反应混合物倒入10mL水中，其中出现沉淀。收集固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，粗物质)。LC-MS(ESI+)m/z 528.3(M+H)+。
步骤2-3-(4-(1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一碳-4-基甲基)-3-甲基-2-氧代-2， 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(50.0mg，94.7μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，90％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 428.2(M+H)+。
乙基4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷 甲酸(中间物ARO)
Figure BDA0003515750840004821
通过中间物ALU的步骤1到7合成乙基4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸。LC-MS(ESI+)m/z 483.2(M+1)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[4-(甲氨基甲基)-1-哌啶基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AGW)
Figure BDA0003515750840004822
步骤1-N-[[1-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶 基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(302mg，1.09mmol，中间物R)和N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.09mmol，CAS号138022-04-5)于DMSO(12mL)中的溶液中添加DIPEA(18.7mg，144μmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(530mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.68(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，5.09(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.70(d，J＝11.6Hz，2H)，3.12(d，J＝6.8Hz，2H)，2.92-2.78(m，6H)，2.63-2.52(m，2H)，2.07-1.97(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.67(d，J＝11.2Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.39-1.30(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 485.4(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[4-(甲氨基甲基)-1-哌啶基]异吲哚啉-1， 3-二酮
向N-[[1-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，144μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 385.1(M+H)+。
N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物AOY)
Figure BDA0003515750840004831
步骤1-3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酸甲酯
向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，13.3mmol，CAS号389890-42-0)和丙-2-烯酸甲酯(2.30g，26.7mmol，CAS号96-33-3)于THF(25mL)中的溶液中添加KOH(74.9mg，1.34mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(80mL)稀释且用EA(3×80mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝8∶1)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.80g，49％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.81-4.59(m，1H)，4.26-4.03(m，2H)，3.70(s，3H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2-N-[3-(3-羟基丙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酸甲酯(1.80g，6.59mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LAH(274mg，7.24mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物通过水(0.25mL)淬灭，添加15％NaOH(0.3mL)、水(0.8mL)，用EA(50mL)稀释，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，92.％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.70(s，1H)，4.54-4.41(m，1H)，4.27-4.14(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.37-2.30(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤3-甲烷磺酸3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酯
在0℃，向N-[3-(3-羟基丙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，6.11mmol)和TEA(928mg，9.17mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(840mg，7.34mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用DCM(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.90g，粗物质)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23-5.11(m，1H)，4.79-4.66(m，1H)，4.34(t，J＝6.0Hz，2H)，4.09-4.04(m，1H)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.51-2.26(m，4H)，2.00(q，J＝6.0Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤4-N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在密封试管(15psi)中，在70℃，搅拌甲烷磺酸3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酯(1.90g，5.87mmol)和MeNH2/EtOH(5.87mmol，10mL，30％溶液)的混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.80g，粗物质)，且直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 259.0(M+H)+。
步骤5-N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.80g，6.97mmol)和K2CO3(1.93g，13.9mmol)于THF(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加CbzCl(1.78g，10.4mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，41％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.29(m，5H)，5.13(s，2H)，4.79-4.58(m，1H)，4.32-4.14(m，1H)，4.07-3.92(m，1H)，3.42-3.21(m，4H)，2.94(s，3H)，2.39-2.23(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤6-N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.60g，4.08mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，15mL)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色半固体状的标题化合物(1.30g，96％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 293.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物AOQ)
Figure BDA0003515750840004851
步骤1-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.30g，3.95mmol，HCl盐，中间物AOY)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(928mg，3.36mmol，中间物R)于DMSO(15mL)中的溶液中添加DIPEA(2.55g，19.7mmol)。在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×70mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(810mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80-6.64(m，1H)，6.36-6.22(m，1H)，5.14(s，2H)，4.99-4.87(m，1H)，4.24-4.05(m，2H)，3.47-3.28(m，4H)，2.95(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.84-2.70(m，2H)，2.57-2.35(m，2H)，2.28-2.09(m，3H)，1.90-1.74(m，2H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(0.80g，1.46mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(1.46mmol，10mL，30％溶液)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物通过氮气干燥。残余物用ACN/H2O＝1/1(100mL)稀释且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物(722mg，99％产率，HBr盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.32(s，2H)，7.60(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.25(m，1H)，5.06(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.22-4.11(m，2H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04-2.80(m，3H)，2.63-2.55(m，4H)，2.54-2.52(m，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)，2.12-1.97(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AFJ)
Figure BDA0003515750840004861
步骤1-4-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙 氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃，向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(230mg，832μmol，中间物R)和4-(3-氨基丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(322mg，1.25mmol，CAS号771572-33-9)于DMSO(15mL)中的溶液中添加DIPEA(18.7mg，144μmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用EA(30mL)稀释，用H2O(3×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，3.64-3.58(m，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.46-3.36(m，4H)，3.04-2.98(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.53-2.51(m，2H)，1.83-1.74(m，4H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M-100)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙氨基]异吲哚啉-1，3- 二酮
向4-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，97.1μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2.50mL)。在15℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40.0mg，91％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基] 环己烷甲酸(中间物AMY)
Figure BDA0003515750840004871
在0℃，向N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(200mg，421μmol，中间物AGL)和NaH2PO4(252mg，2.11mmol)于ACN(6mL)中的溶液中逐滴添加H2O2(95.5mg，843μmol，81μL，30％溶液)。随后在0℃将含亚氯酸钠(266mg，2.95mmol)的H2O(3mL)添加到混合物中。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用ACN(20mL)稀释，且反应物在0℃用饱和Na2SO3(20mL)淬灭。反应混合物用ACN(3×10mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 491.1(M+1)+。
3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物AGI)
Figure BDA0003515750840004872
步骤1-2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]- 2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(330mg，1.46mmol，CAS号896464-16-7)于THF(1mL)和DMF(3mL)中的混合物中添加1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(300mg，1.04mmol，中间物WW)和HOAc(62.7mg，1.04mmol，59.7μL)。在80℃搅拌混合物1小时。随后将NaBH(OAc)3(442mg，2.09mmol)添加到混合物中，且在40℃搅拌48小时。在完成后，反应混合物用水(0.1mL)淬灭且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：16％-36％，12min)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(25.0mg，4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，5.47-5.38(m，1H)，4.77(d，J＝5.6Hz，2H)，4.09-3.91(m，4H)，3.60(s，3H)，3.31-3.26(m，2H)，3.23(s，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.74-2.61(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 498.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(25.0mg，50.2μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(25.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 398.3(M+H)+。
N-(4-氨基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物AOZ)
Figure BDA0003515750840004881
步骤1-N4-甲基环己烷-1，4-二胺
在0℃，向N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g，70.0mmol，CAS号177906-48-8)于THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH4(13.3g，350mmol)。在70℃搅拌混合物3小时。在完成后，将反应物冷却到20℃，随后其用H2O(80mL)淬灭，过滤，且滤饼用EA(3×150mL)洗涤。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.90g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.41(m，1H)，2.27-2.21(m，3H)，2.13-2.10(m，1H)，1.85-1.65(m，4H)，1.06-0.87(m，4H)。
步骤2-4-(亚苄基氨基)-N-甲基-环己胺
在120℃搅拌N4-甲基环己烷-1，4-二胺(3.20g，20.0mmol)和苯甲醛(2.20g，21.0mmol)于甲苯(50mL)中的溶液16小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.00g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.45-7.41(m，3H)，3.17(br s，1H)，2.30(s，4H)，1.98-1.91(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)，1.16-1.05(m，2H)。
步骤3-N-[4-[(E)-亚苄基氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向4-[(E)-亚苄基氨基]-N-甲基-环己胺(4.00g，18.5mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中添加(Boc)2O(4.80g，22.2mmol，5.1mL)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，在真空下去除有机溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(5.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，4.02-3.71(m，1H)，3.24(d，J＝4.2Hz，1H)，2.74(s，3H)，1.83-1.74(m，2H)，1.73-1.62(m，6H)，1.46(s，9H)。
步骤4-N-(4-氨基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将KHS04(7.5g，55.3mmol)于H2O(56mL)中的溶液添加到N-[4-[(E)-亚苄基氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5g，15.8mmol)中，且在25℃搅拌反应物3h。在完成后，反应物用MTBE(3×50mL)萃取，且水相用NaOH(6N)碱化到pH＝11，随后其用DCM(5×50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(3.00g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 229.7(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[4-(甲氨基)环己基]氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AOV)
Figure BDA0003515750840004891
步骤1-N-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环 己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-氨基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.00g，13.1mmol，中间物AOZ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(3.60g，13.1mmol，中间物R)于DMSO(30mL)中的溶液中添加DIPEA(3.40g，26.3mmol，4.6mL)。在130℃搅拌混合物2小时。在完成后，通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.40g，48％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 485.5(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[4-(甲氨基)环己基]氨基]异吲哚啉-1，3- 二酮
向N-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.2mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(6.20g，54.0mmol，4mL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，100％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 384.9(M+H)+。
N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶- 2-甲酰胺(中间物AOX)
Figure BDA0003515750840004901
步骤1-(1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-溴-2-硝基-苯甲醛(10.0g，43.5mmol，CAS号62456-15-9)于IPA(100mL)中的溶液中添加4-氨基环己烷甲酸甲酯(6.83g，43.5mmol，CAS号5551-12-2)。在N2下在80℃加热混合物持续4小时。将其冷却到25℃。添加三丁基膦(26.4g，130mmol)，且将反应混合物加热到80℃持续16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(13.0g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.41(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.47(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.41-2.32(m，2H)，2.30-2.21(m，2H)，2.01(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.60-1.56(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 339.0(M+H)+。
步骤2-((1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
在25℃，向4-(6-溴吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(9.00g，26.7mmol)于四氢呋喃(90.0mL)和甲醇(11.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiBH4(1.74g，80.0mmol)。在60℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，随后移到四氢呋喃和甲醇中。残余物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(7.80g，95％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.39(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，3.58(d，J＝6.4Hz，2H)，2.47-2.26(m，2H)，2.14-1.91(m，4H)，1.68-1.63(m，1H)，1.27(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 311.2(M+H)+。
步骤3-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸乙酯
向在惰性气氛下在钢制高压釜中的[4-(6-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇(7.30g，23.6mmol)于EtOH(70.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.73g，2.36mmol)、TEA(11.9g，118mmol，16.4mL)，且在CO气氛(50psi)下将混合物加热到80℃且搅拌12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.70g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 301.1(M+H)+。
步骤4-5-硝基-2-((1r，4r)-4-((2，2，2-三氟乙酰氧基)甲基)环己基)-2H-吲唑- 6-甲酸乙酯
向2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸乙酯(6.5g，21.5mmol)于TFAA(22.6g，107mmol，15mL)中的溶液中。在20℃搅拌反应混合物2小时。之后，在-5℃逐滴添加含KNO3(4.35g，43.0mmol)的H2SO4(60mL)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物倒入冷水(10mL)中且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)、饱和NaHCO3(5×200mL)洗涤直到pH＝7，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.30g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.22(d，J＝0.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，4.56-4.45(m，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.11-2.03(m，4H)，2.00-1.91(m，1H)，1.44-1.31(m，5H)。LC-MS(ESI+)m/z 444.1(M+H)+。
步骤5-5-氨基-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧基甲基]环己基]吲唑-6-甲酸乙酯
向5-硝基-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧基甲基]环己基]吲唑-6-甲酸乙酯(9.20g，20.7mmol)于THF(150.0mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，10wt％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.30g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
步骤6-2，2，2-三氟乙酸[4-[5-氨基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]环己 基]甲酯
在0℃，向5-氨基-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧基甲基]环己基]吲唑-6-甲酸乙酯(8.30g，20.1mmol)于THF(80.0mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M，53.5mL)。随后在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(400mL)淬灭，且用EA(2×300mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，且真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2，PE∶EA＝3∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.00g，62％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
步骤7-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲 基-吡啶-2-甲酰胺
向2，2，2-三氟乙酸[4-[5-氨基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]环己基]甲酯(2.60g，6.51mmol)于THF(15.0mL)和H2O(5.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(1.37g，32.5mmol)。在60℃搅拌反应混合物20小时。在完成后，将残余物倒入水(5mL)中且搅拌5分钟，随后水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(柱高度：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，DCM/MeOH＝25/1，Rf＝0.41)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物(840mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.31(s，1H)，6.63(s，1H)，5.35-5.15(m，3H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.32-4.22(m，1H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.92-1.80(m，4H)，1.59(s，6H)，1.50-1.40(m，1H)，1.18-1.05(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2- 甲酰胺(中间物APG)
Figure BDA0003515750840004931
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲 基-吡啶-2-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(300mg，988μmol，中间物AOX)和6-甲基吡啶-2-甲酸(162mg，1.19mmol，CAS号934-60-1)于EA(10.0mL)和THF(10.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加DIPEA(1.28g，9.89mmol，1.72mL)和T3P(943mg，1.48mmol，50％溶液)。在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％NH3·H2O条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.01(s，1H)，8.73(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.39-4.19(m，1H)，3.56(s，1H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.40(s，1H)，2.30-2.18(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.72(s，6H)，1.60-1.49(m，3H)，1.22-1.07(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基- 吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(150mg，355μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(226mg，532μmol)。在20℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(3mL)和NaHCO3饱和溶液(1mL)淬灭，且用DCM(3×3mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(149mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 422.3(M+H)+。
5-氨基-2-[4-(羟甲基)苯基]吲唑-6-甲酸甲酯(中间物APK)
Figure BDA0003515750840004941
步骤1-2-[4-(羟甲基)苯基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯
向5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(20.0g，90.4mmol，通过中间物TJ的步骤1合成)和[4-(羟甲基)苯基]硼酸(16.4g，108mmol，CAS号59016-53-2)于DCM(500mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(19.7g，108mmol)和吡啶(42.9g，542mmol，43.7mL)。在O2(15psi)下在40℃搅拌反应混合物2天。在完成后，过滤反应混合物。用DCM(2×20mL)和水(3×100mL)洗涤滤饼。随后收集固体且真空干燥。粗产物用水(2×100mL)湿磨，得到呈灰白色固体状的标题化合物(7.00g，23.6％产率)，其通过NOE确认。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.72(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，5.39(t，J＝4.0Hz，1H)，4.60(d，J＝4.0Hz，2H)，3.86(s，3H)。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)苯基]吲唑-6-甲酸甲酯
向2-[4-(羟甲基)苯基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(2.00g，6.11mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加Zn(2.00g，30.5mmol)和NH4C1(3.27g，61.1mmol)。在N2下在60℃搅拌反应混合物24小时。在完成后，过滤反应混合物。滤饼用THF(300mL)稀释且在60℃搅拌0.5小时。随后过滤混合物。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.40g，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 298.1(M+1)+。
N-[2-(4-甲酰基苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物APL)
Figure BDA0003515750840004951
步骤1-2-[4-(羟甲基)苯基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸 甲酯
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)苯基]吲唑-6-甲酸甲酯(1.00g，3.36mmol，中间物APK)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(642mg，3.36mmol，CAS号131747-42-7)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(1.28g，3.36mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。随后添加DIPEA(217mg，1.68mmol，0.3mL)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)淬灭且过滤。滤饼用水(2×10mL)洗涤且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.30g，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 471.1(M+1)+。
步骤2-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羟甲基)苯基]吲唑-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
向2-[4-(羟甲基)苯基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸甲酯(800mg，1.70mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，3.4mL)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物倒入冰-水(200mL)中且用EA(2×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过反相(0.1％，FA)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(800mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z471.1(M+1)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羟甲基)苯基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(800mg，1.70mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加DMP(721mg，1.70mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用EA(500mL)稀释，且用饱和NaHCO3(2×100mL)和饱和Na2S2O3(2×100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，32.6％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 468.9(M+1)+。
叔丁基N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物APP)
Figure BDA0003515750840004961
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(120mg，329μmol，中间物AOX)和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(53.8mg，329μmol，CAS号25940-35-6)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(426mg，3.29mmol)和HATU(163mg，428μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过反相快速(0.1％NH3·H2O)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，9.31(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.80(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.32(d，J＝5.2Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.28(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，2.96(s，1H)，2.18-2.10(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.60(s，6H)，1.18-1.14(m，2H)，1.08-0.96(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 471.3(M+Na)+。
步骤2-叔丁基N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80.0mg，166μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(141mg，332μmol，103μL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)淬灭，且搅拌10分钟。混合物用DCM(2×20mL)萃取。有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(40.0mg，39％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.3(M+H)+。
2-(2-溴乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物AQG)
Figure BDA0003515750840004971
步骤1-2-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在搅拌下，在0℃，向2-二乙氧基磷酰基乙酸甲酯(2.64g，12.5mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(501mg，12.5mmol，于矿物油中的60％分散液)持续0.5小时。接着添加2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.00g，8.36mmol，CAS号203661-69-2)于DMF(10mL)中的溶液。在搅拌下，将混合物升温到25℃持续2小时。在完成后，将混合物倒入150mL饱和氯化铵水溶液中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱[石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到3∶1]来纯化残余物。得到呈无色油状的标题化合物(2.00g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.65-5.64(m，1H)，3.62(s，3H)，3.35-3.21(m，4H)，2.80(s，2H)，2.50(s，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.38(m，9H)。
步骤2-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在N2下，向2-(2-甲氧基-2-氧代-亚乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.8g，6.09mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg，10％wt)和Pd/C(100mg，10％wt)。将悬浮液在真空下脱气，且用H2吹扫若干次。在25℃在H2(15psi)下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且浓缩滤液。得到呈无色油状的标题化合物(1.7g，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(s，3H)，3.32-3.24(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.57(td，J＝8.0，16.0Hz，1H)，2.36(d，J＝7.8Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.43-1.34(m，14H)。
步骤3-2-(2-羟乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.70g，5.72mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LiBH4(373mg，17.1mmol)，且在75℃搅拌混合物4小时。在完成后，将混合物冷却到室温且倒入30mL水中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57-3.45(m，2H)，3.31-3.23(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.27(d，J＝8.0，16.0Hz，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.41-1.30(m，13H)。
步骤4-2-(2-溴乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-(2-羟乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.50g，5.57mmol)和PPh3(4.38g，16.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加CBr4(5.54g，16.7mmol)，且在25℃搅拌混合物14小时。在完成后，过滤混合物且浓缩。通过硅胶柱色谱[石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1到3∶1]来纯化残余物，且得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，81％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38-3.30(m，4H)，3.29-3.23(m，2H)，2.40(J＝8.0Hz，1H)，2.05-1.94(m，4H)，1.59-1.55(m，2H)，1.47-1.39(m，13H)。
3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间 物HP)
Figure BDA0003515750840004981
步骤1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS号58534-94-4)于THF(40mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，400mL)。在60℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(40.0g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 230.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)于EA(300mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加AcOH(100mL)。将混合物升温到50℃。随后将Fe(22.2g，398mmol)添加到反应混合物中，且将混合物加热到80℃约4小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。残余物用水(100mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(20.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.73-6.70(m，1H)，6.68-6.60(m，2H)，5.02(s，2H)，3.67(s，1H)，2.58(s，3H)。
步骤3-4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺(20.0g，99.4mmol)于ACN(300mL)中的混合物中添加CDI(32.2g，198mmol)。在N2气氛下在85℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。反应混合物用水(200mL)稀释，其中形成固体沉淀，过滤出所述固体沉淀。固体用水(1L)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，3.55(s，3H)。
步骤4-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌 啶-2，6-二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时。随后，逐滴添加含三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基酯](20.1g，52.8mmol，中间物IQ)的THF溶液(100mL)。在N2下在20℃搅拌所得反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，且用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.3g，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48-6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.04-4.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.62(dq，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.20-2.17(m，1H)。
步骤5-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二 酮
将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(13.3g，29.0mmol)于甲苯(80mL)和甲磺酸(40mL)的混合溶剂中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在120℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除甲苯。向残余物中添加200mL冰水，且随后形成白色固体沉淀。过滤混合物，且收集滤饼且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(7.30g，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.93(m，1H)，5.41(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.78-2.59(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)。
3-[4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物APZ)
Figure BDA0003515750840005001
步骤1-2-(2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HP)、2-(2-溴乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.08g，3.25mmol，中间物AQG)、双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(33.1mg，29.5μmol)、NiCl2.dtbbpy(5.88mg，14.7μmol)、TTMSS(735mg，2.96mmol)和Na2CO3(626mg，5.91mmol)的DME(24mL)。将小瓶密封且放置在氮气下添加。搅拌反应物，且在冷却风扇将反应温度保持在25℃的情况下，用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射4小时。在完成后，过滤混合物且浓缩。通过制备型HPLC：反相(条件：0.1％FA)来纯化残余物。得到呈红色固体状的标题化合物(400mg，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+H-56)+。
步骤2-3-(4-(2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(140mg，274μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.08mL)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，浓缩混合物。得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，89％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 411.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺 (中间物AOF)
Figure BDA0003515750840005011
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2- 甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(160mg，369μmol，中间物AOX)、吡啶-2-甲酸(45.4mg，369μmol，CAS号98-98-6)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(143mg，1.11mmol，193μL)、2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(469mg，738μmol，439μL，50％溶液)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％NH3·H2O)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，8.72-8.69(m，1H)，8.67(s，1H)，8.46-8.33(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.51(m，1H)，6.02(s，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.23(d，J＝6.4Hz，1H)，3.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.16-2.11(m，2H)，1.90(d，J＝10.8Hz，2H)，1.61(s，6H)，1.53-1.44(m，1H)，1.21-1.10(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 409.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(70.0mg，171μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(87.2mg，206μmol，63.6μL)。在25℃搅拌混合物5小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)淬灭，搅拌10分钟，随后用DCM(2×20mL)萃取。有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 407.1(M+H)+。
2-(溴甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物AMR)
Figure BDA0003515750840005021
向2-(羟甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1g，3.92mmol)(CAS号1356476-27-1)于ACN(20mL)中的溶液中添加NBS(1.39g，7.83mmol)和PPh3(2.05g，7.83mmol)。在N2下在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.43(d，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.32(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.66(td，J＝8.0，16.0Hz，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.61-1.46(m，6H)，1.45(s，9H)。
3-(4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AMS)
Figure BDA0003515750840005031
步骤1-2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]- 7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，591μmol，中间物HP)、2-(溴甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(245mg，769μmol，中间物AMR)、双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(6.64mg，5.91μmol)、二氯化镍；1，2-二甲氧基乙烷(649μg，2.96μmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(952μg，3.55μmol)、双(三甲基硅烷基)硅烷基三甲基-硅烷(147.0mg，591μmol，182.47μL)和Na2CO3(125mg，1.18mmol)的DME(6mL)。将小瓶密封且放置在氮气下添加。搅拌反应物，且在冷却风扇将反应温度保持在25℃的情况下，用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射14小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.02-6.94(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.26-5.16(m，1H)，3.66(s，3H)，3.39-3.24(m，4H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.00-2.68(m，3H)，2.57(td，J＝8.0，16.0Hz，1H)，2.26-2.18(m，1H)，2.04-1.96(m，2H)，1.60-1.47(m，6H)，1.45(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 497.2(M+H)+。
步骤2-3-(4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(80mg，161μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(69.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 397.1(M+H)+。
6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(中间物ARA)
Figure BDA0003515750840005041
步骤1-2-(6-溴-2-吡啶基)丙-2-醇
在N2下，在0℃，向6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，9.26mmo，CAS号26218-75-7)于THF(40mL)中的溶液中添加MeMgBr(1M，21.3mL)。在25℃搅拌混合物1h。在完成后，反应物用HCl(1N，40mL)淬灭，随后其用EA(3×20mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(3×15mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(2.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.65(m，2H)，7.46(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，5.34(s，1H)，1.41(s，6H)。
步骤2-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯
向2-(6-溴-2-吡啶基)丙-2-醇(1.80g，8.33mmol)于MeOH(20mL)和DMSO(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(131mg，583μmol)、DPPP(240mg，583μmol)和TEA(1.96g，19.4mmol，2.7mL)。将混合物脱气且用CO吹扫3次，且在25℃搅拌30min。随后将温度升高到80℃，且在CO下在40psi下搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应物，且滤液用EA(150mL)稀释，用水(3×50mL)和盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过硅胶柱色谱来纯化粗物质，得到呈无色油状的标题化合物(1.40g，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 196.0(M+H)+。
步骤3-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃，向甲基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸酯(1.30g，6.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DAST(1.20g，6.6mmol，90％溶液)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应物用水(100mL)稀释，用DCM(3×30mL)萃取，用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后，通过硅胶柱色谱来纯化粗物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.04(m，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，1.71(s，3H)，1.66(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 198.1(M+H)+。
步骤4-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸
在0℃，向6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，5.07mmol)于THF(20mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(426mg，10.2mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，真空去除有机溶剂，且通过反相HPLC(0.1％TFA)来纯化粗产物，得到呈无色固体状标题化合物(0.60g，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 184.0(M+H)+。
4-甲基苯磺酸2-[4-(羟甲基)环己酯](中间物ARD)
Figure BDA0003515750840005051
在20-30℃，向4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(50.0g，153mmol，中间物AGK)于THF(500mL)和MeOH(60mL)的混合溶剂中的溶液中逐份添加LiBH4(10.0g，460mmol)。随后在40℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用水(500mL)淬灭，且用EA(2×300mL)萃取。有机层用盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(40g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.76(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，4.80-4.75(m，1H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.62-1.52(m，3H)，1.50-1.41(m，3H)，1.40-1.30(m，2H)。
5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(中间物ARE)
Figure BDA0003515750840005052
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯
向5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(15.0g，67.8mmol，通过中间物TJ的步骤1合成)和4-甲基苯磺酸[4-(羟甲基)环己酯](48.2g，169mmol，中间物ARD)于DMF(300mL)中的溶液中添加K2CO3(23.4g，169mmol)、18-冠-6(1.79g，6.78mmol)和
Figure BDA0003515750840005061
分子筛(2g)。在80℃搅拌反应混合物2天。在完成后，真空浓缩混合物，随后用水(1L)稀释，且用EA(2×300mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，且真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.00g，22％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.23(d，J＝0.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，4.55-4.40(m，H)，3.93(s，3H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，2.44-2.31(m，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.68-1.62(m，1H)，1.55(t，J＝4.8Hz，1H)，1.35-1.24(m，2H)。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯
向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(4.94g，14.8mmol)于EtOH(70mL)和H2O(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加Fe(8.28g，148mmol)和NH4Cl(7.93g，148mmol)。在70℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用水(200mL)稀释且用EA(2×200mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.60g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲 唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物AQO)
Figure BDA0003515750840005071
步骤1-5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-[4-(羟基甲基)环己 基]吲唑-6-甲酸甲酯
向6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(0.50g，2.73mmol，中间物ARA)和5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(828mg，2.73mmol，中间物ARE)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(706mg，5.46mmol)和HATU(1.25g，3.28mmol)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应物用EA(100mL)稀释，用水(3×30mL)和盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.70g，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+。
步骤2-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基- 乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(0.60g，1.28mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，4.27mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，将反应物添加到饱和NaH4Cl(100mL)中，随后其用EA(3×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.60g，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+。
步骤3-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙 基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(0.50g，1.07mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(905mg，2.13mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用饱和Na2S2O3(100mL)淬灭，且用EA(3×30mL)萃取。随后，有机溶剂用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.48g，77％产率)。
(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间物AQX)
Figure BDA0003515750840005081
在25℃，向(2S)-2-(氰基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，2.21mmol，通过中间物ANS的步骤1到2合成)于NH3·H2O(1.0mL)和MeOH(10mL)的混合物中的溶液中添加雷尼镍(94.6mg，1.10mmol)。在H2(50Psi)下在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，用硅藻土过滤反应混合物以去除雷尼镍，且真空浓缩滤液，得到呈黑色油状的标题化合物(510mg，90％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84-3.64(m，3H)，3.41-3.31(m，4H)，2.88-2.73(m，2H)，2.59(s，2H)，1.55-1.43(m，2H)，1.40(s，9H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[(2S)-吗啉-2-基]乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AQY)
Figure BDA0003515750840005082
步骤1-(2S)-2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃，向(2S)-2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(450mg，1.76mmol，中间物AQX)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(485mg，1.76mmol，中间物R)于DMSO(15mL)中的溶液中添加DIPEA(454mg，3.52mmol)。在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(610mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.79-6.70(m，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.90-3.65(m，3H)，3.46-3.35(m，4H)，2.94-2.81(m，2H)，2.64-2.52(m，3H)，2.06-1.97(m，1H)，1.83-1.61(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 386.9(M+H-100)+.
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[(2S)-吗啉-2-基]乙氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮
在25℃，向(2S)-2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(110mg，226μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2.75mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物ABA)
Figure BDA0003515750840005091
步骤1-4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(200mg，696μmol，中间物WW)、4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(218mg，766μmol，CAS号845305-83-1)于DMF(2.00mL)和THF(2.00mL)中的溶液中添加HOAc(83.6mg，1.39mmol)。在80℃搅拌混合物0.5小时。随后添加NaBH(OAc)3(295mg，1.39mmol)，随后在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应物通过添加水(0.5mL)淬灭且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 556.3(M+H)+
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，270μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3.00mL)，随后在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，75％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.36-9.07(m，1H)，7.51-7.33(m，1H)，7.24(s，1H)，7.09(s，1H)，5.45(dd，J＝4.6，12.0Hz，1H)，4.70-4.47(m，1H)，4.02-3.68(m，2H)，3.66(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)，3.27-3.22(m，2H)，3.15-3.04(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.88(d，J＝5.8Hz，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.14-1.91(m，5H)，1.91-1.75(m，2H)，1.75-1.58(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-[6-(三氟甲 基)-2-吡啶基]乙酰胺(中间物AMI)
Figure BDA0003515750840005101
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基]氨基] 吲唑-6-甲酸甲酯
在25℃，向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(200mg，659μmol，中间物ARE)和2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸(122mg，599μmol，CAS号1000565-32-1)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(232mg，1.80mmol)和T3P(495mg，779μmol)。在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.48(d，J＝0.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.23(s，1H)，8.14-8.06(m，1H)，7.87-7.74(m，2H)，4.54-4.45(m，2H)，4.02(s，2H)，3.78(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.53-1.43(m，1H)，1.22-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 491.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-[6- (三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺
在25℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基]氨基]吲唑-6-甲酸甲酯(200mg，407μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，2.72mL)。在0-25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，且用EA30mL(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱((SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1到1∶2)纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(80.0mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ10.20(s，1H)，8.49(s，1H)，7.85(s，2H)，7.66(d，J＝7.6Hz，2H)，7.61-7.57(m，2H)，4.36-4.29(m，1H)，4.03(s，2H)，3.54(d，J＝6.4Hz，2H)，2.27(d，J＝12.4Hz，4H)，2.02-1.90(m，6H)，1.61(s，6H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-[6-(三 氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺(80.0mg，114μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(58.1mg，137μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应物用饱和Na2S2O3水溶液(2mL)和NaHCO3(2mL)淬灭。混合物用DCM(3×10mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC(柱：UniSil 3-100C18 UItra(150*25mm*3μm)；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25.0mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 489.4(M+H)+。
甲基(2-亚甲基螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(中间物ARV)
Figure BDA0003515750840005121
在0℃，向甲基(三苯基)鏻；溴化物(1.69g，4.74mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(532mg，4.74mmol)，随后将混合物升温到40℃且搅拌3小时。随后，在0℃添加含N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(650mg，2.16mmol，通过中间物ANJ的步骤1到5合成)的THF(5mL)，且将混合物升温到40℃持续1小时。在完成后，反应物用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。水溶液用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩。通过柱色谱(PE∶EA＝100∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(400mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.89-4.76(m，2H)，4.09-3.76(m，1H)，2.79(s，3H)，2.41-2.37(m，4H)，1.79-1.76(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.53-1.38(m，4H)。
3-(3-甲基-4-((7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物ARW)
Figure BDA0003515750840005122
步骤1-(2-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)甲基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在25℃，搅拌N-甲基-N-(2-亚甲基螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(1.30g，4.34mmol，中间物ARV)和9-BBN(0.5M，8.68mL，CAS号280-64-8)于THF(10mL)中的混合物3小时。将上文混合物添加到3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.20g，6.51mmol，中间物HP)、二叔丁基(环戊基)膦；二氯钯；铁(282mg，434μmol)和K3PO4(2.30g，10.8mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)的混合物中的混合物中。随后，在N2气氛下在80℃搅拌混合物4小时。在完成后，过滤反应物。通过反相(FA)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，1H)，7.49-7.28(m，5H)，7.04-6.91(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.73-3.46(m，3H)，3.20-2.74(m，7H)，2.60-2.35(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.92-1.74(m，3H)，1.68-1.38(m，9H)。
步骤2-3-(3-甲基-4-((7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在N2气氛下，向N-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，1.79mmol)于EA(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10wt％)。将悬浮液脱气且用H2气体吹扫3次。在H2(15psi)气氛下在25℃搅拌混合物4小时。在完成后，过滤反应物。浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，92％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.92(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30-5.15(m，1H)，3.66(s，3H)，3.02(d，J＝7.2Hz，1H)，2.97-2.90(m，2H)，2.83-2.74(m，2H)，2.58-2.45(m，1H)，2.41(s，3H)，2.32-2.18(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.93-1.67(m，4H)，1.63-1.42(m，4H)，1.40-1.28(m，2H)，1.20-1.02(m，2H)。
3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物AQK)
Figure BDA0003515750840005131
步骤1-N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌 啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)、N甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(633mg，2.96mmol，CAS号108612-54-0)和
Figure BDA0003515750840005141
分子筛(500mg)于甲苯(10mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(229mg，295μmol)、RuPhos(138mg，295μmol)和LiHMDS(1.00M，8.87mL)。在N2气氛下在80℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用DMF(6mL)稀释，过滤，且滤液用FA酸化直到pH＝5。真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA)和硅胶柱(PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.01-6.84(m，3H)，5.42-5.27(m，1H)，3.64(s，3H)，3.36-3.33(m，1H)，3.22-3.09(m，2H)，2.94-2.77(m，3H)，2.75(s，3H)，2.70-2.57(m，2H)，2.04-1.98(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)，1.42(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，148μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4.00M，2.00mL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 372.3(M+H)+。
(3-((1r，3r)-3-(溴甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物ART)
Figure BDA0003515750840005151
步骤1-(1s，3s)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁醇
向在-70℃搅拌的3-(苯甲氧基甲基)环丁酮(50.0g，263mmol，CAS号172324-67-3)于四氢呋喃(400mL)中的溶液中逐滴添加三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)溶液(1M，526mL)，将反应温度保持在低于-65℃。使反应混合物升温到25℃持续18小时。在完成后，反应物用饱和碳酸氢钠(150mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用2N HCl水溶液(150mL)酸化，且在25℃搅拌3小时。随后，分离有机层且用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(46.0g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，4.52(s，2H)，4.39-4.27(m，1H)，3.45(d，J＝6.0Hz，2H)，2.54-2.41(m，2H)，2.16-2.05(m，1H)，1.56-1.47(m，3H)。
步骤2-4-硝基苯甲酸(1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁酯
在0℃，向(1s，3s)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁醇(30.0g，156mmol)、4-硝基苯甲酸(52.1g，312mmol)和三苯膦(85.9g，327mmol)于四氢呋喃(300mL)中的溶液中。将偶氮二甲酸二异丙酯(66.2g，327mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液逐滴添加到以上混合物中。在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，反应物通过添加水(5mL)淬灭，且随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(28.4g，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-8.19(m，2H)，8.18-8.11(m，2H)，7.37-7.20(m，5H)，5.30-5.26(m，1H)，4.50(s，2H)，3.47(d，J＝6.8Hz，2H)，2.69-2.52(m，1H)，2.43-2.26(m，4H)。
步骤3-(1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁醇
在25℃，向4-硝基苯甲酸(1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁酯(28.4g，83.2mmol)于二噁烷(100mL)和水(50mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(6.98g，166mmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应物且用乙酸乙酯(400mL)稀释，过滤，且滤液用盐水(2×60mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(15.0g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.27(m，5H)，4.53(s，2H)，4.41(s，1H)，3.47(d，J＝6.8Hz，2H)，2.60-2.40(m，1H)，2.27-2.16(m，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.75-1.71(m，1H)。
步骤4-3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙酸叔丁酯
向(1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁醇(3.00g，15.6mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加氢氧化钾(101mg，1.56mmol，87％)和丙-2-烯酸叔丁酯(6.00g，46.8mmol，6.79mL)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应物用水(2mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.70g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.28(m，5H)，4.53(s，2H)，4.05(t，J＝6.8Hz，1H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46(d，J＝6.8Hz，2H)，2.58-2.42(m，3H)，2.10(t，J＝6.8Hz，4H)，1.46(s，9H)。
步骤5-3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙-1-醇
在0℃，向LAH(639mg，16.8mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙酸叔丁酯(4.50g，14.0mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(1mL)淬灭，且随后添加无水硫酸钠到混合物中且过滤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(3.52g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.27(m，5H)，4.53(s，2H)，4.06-4.02(m，1H)，3.83-3.71(m，3H)，3.50(t，J＝5.6Hz，2H)，2.58-2.47(m，1H)，2.44(t，J＝5.6Hz，1H)，2.18-2.02(m，4H)，1.90-1.78(m，3H)。
步骤6-甲烷磺酸3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙酯
在0℃，向3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙-1-醇(3.60g，14.4mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(4.37g，43.1mmol，6.00mL)和甲磺酰氯(2.47g，21.5mmol，1.67mL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应物用水(5mL)淬灭，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(4.70g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，5H)，4.53(s，2H)，4.34(t，J＝6.4Hz，2H)，4.03(t，J＝6.8Hz，1H)，3.47(d，J＝6.8Hz，2H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.60-2.42(m，1H)，2.14-2.04(m，4H)，2.02-1.98(m，2H)。
步骤7-(3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯
在0℃，向N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.82g，21.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加NaH(1.14g，28.6mmol，于矿物油中的60％分散液)持续0.5小时。随后，将甲烷磺酸3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙酯(4.70g，14.3mmol)和碘化钾(237mg，1.43mmol)添加到以上混合物中。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(2mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10/1)来纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(4.20g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.27(m，5H)，4.53(s，2H)，4.02(t，J＝6.8Hz，1H)，3.47(d，J＝6.8Hz，2H)，3.40-3.17(m，4H)，2.85(s，3H)，2.56-2.41(m，1H)，2.09(t，J＝6.8Hz，4H)，1.77(t，J＝6.8Hz，2H)，1.46(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+23)+。
步骤8-(3-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向(3-((1r，3r)-3-((苯甲氧基)甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.40g，12.1mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，10％wt)。将悬浮液脱气且用H2气体吹扫6次。在H2(50Psi)下在50℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应物，且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(3.30g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04-4.00(m，1H)，3.64(d，J＝6.8Hz，2H)，3.41-3.21(m，4H)，2.86(s，3H)，2.50-2.35(m，1H)，2.19-2.04(m，4H)，1.80-1.76(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44-1.35(m，1H)。
步骤9-(3-((1r，3r)-3-(溴甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g，8.41mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加NBS(2.99g，16.8mmol)和三苯膦(4.41g，16.8mmol)。在N2下在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(10mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(650mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-3.91(m，1H)，3.41-3.39(m，2H)，3.29-3.17(m，4H)，2.78(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，2.09-1.98(m，4H)，1.72-1.68(m，2H)，1.38(s，9H)。
3-(3-甲基-4-(((1r，3s)-3-(3-(甲氨基)丙氧基)环丁基)甲基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物ARU)
Figure BDA0003515750840005181
步骤1-(3-((1s，3r)-3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(50.0mg，148μmol，中间物HP)、(3-((1r，3r)-3-(溴甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59.6mg，177μmol，中间物ART)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(1.66mg，1.48μmol)、NiCl2·dtbbpy(294μg，0.007μmol)、TTMSS(36.7mg，148μmol)、碳酸钠(31.3mg，295μmol)的二甲醚(1.5mL)。搅拌反应混合物，且在氮气下在用冷却风扇保持反应温度在25℃的情况下，用34W蓝色LED灯照射14小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相色谱(酸条件：0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(66.0mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 537.2(M+Na)+。
步骤2-3-(3-甲基-4-(((1r，3s)-3-(3-(甲氨基)丙氧基)环丁基)甲基)-2-氧代- 2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向(3-((1s，3r)-3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，116μmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(52.0mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 415.1(M+H)+。
3-[3-甲基-6-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物ASK)
Figure BDA0003515750840005191
N-[1-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]- N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，在80℃搅拌3-(6-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物ATL)、N甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(475mg，2.22mmol)、
Figure BDA0003515750840005192
分子筛(100mg)、LiHMDS(1M，8.87mL)、Ruphos(138mg，295μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(229mg，296μmol)于甲苯(5mL)中的混合物1小时。在完成后，反应混合物用FA调整到pH 5，过滤，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，43％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.73-6.67(m，1H)，5.38-5.29(m，1H)，4.01-3.87(m，1H)，3.67-3.55(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)，3.27(s，3H)，2.87-2.76(m，1H)，2.68-2.60(m，5H)，2.04-1.92(m，1H)，1.84-1.74(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-6-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向N-[1-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，212μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，10.0mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(86.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺 (中间物ASM)
Figure BDA0003515750840005201
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(吡啶-2-羰基氨基)吲唑-6-甲酸甲酯
在20℃，搅拌吡啶-2-甲酸(2.03g，16.4mmol，CAS号636-80-6)、5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(5.00g，16.4mmol，中间物ARE)、HATU(8.15g，21.4mmol)和DIPEA(6.39g，49.4mmol)于DMF(30mL)中的混合物1小时。在完成后，混合物用水(300mL)稀释，且用EA(3×100mL)萃取。有机层用盐水(3×100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物。通过反相HPLC(FA)来纯化粗产物，得到呈红色固体状的标题化合物(4.86g，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，9.09(s，1H)，8.78(d，J＝4.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.47(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，4.58-4.44(m，2H)，3.97(s，3H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.22-2.13(m，2H)，1.98-1.86(m，4H)，1.58-1.42(m，1H)，1.26-1.07(m，2H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2- 甲酰胺
在0℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(吡啶-2-羰基氨基)吲唑-6-甲酸甲酯(4.76g，11.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，38.85mL)。在0℃搅拌反应混合物1小时。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(500mL)稀释，且用EA(3×200mL)萃取。有机层用盐水(3×200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液，且通过硅胶色谱(PE∶EA＝0∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.82g，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，8.70(d，J＝4.0Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.56(s，1H)，6.02(s，1H)，4.55-4.47(m，2H)，4.45-4.36(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.62(s，6H)，1.57-1.41(m，2H)，1.27-1.07(m，4H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲 酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(2.72g，6.66mmol)和NaHCO3(2.80g，33.2mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加DMP(4.24g，9.99mmol)。在20℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。在20℃搅拌混合物0.5小时。混合物用水(300mL)稀释且用DCM(3×100mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×100mL)和盐水(3×100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物。残余物在20℃用EA(50mL)湿磨1小时，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，9.64(s，1H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.35(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.56(s，1H)，6.03(s，1H)，4.48-4.42(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.62(s，6H)，1.51-1.38(m，2H)。
(2R)-2-(3-氨基丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间物ASX)
Figure BDA0003515750840005211
步骤1-(2R)-2-[(E)-2-氰基乙烯基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在-70℃，向2-二乙氧基磷酰基乙腈(987mg，5.58mmol，897μl，CAS号2537-48-6)于THF(20mL)中的混合物中添加LiHMDS(1M，6.69mL)持续0.5小时。随后，在-70℃，将(2S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.20g，5.58mmol，通过中间物ARZ的步骤1合成)添加到混合物中。在-70℃搅拌反应混合物3小时。反应混合物用NH4Cl(10mL)淬灭且用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.50g，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66-6.59(m，1H)，5.79-5.66(m，1H)，4.08-3.83(m，4H)，3.61-3.52(m，1H)，2.95(s，1H)，2.75-2.52(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2-(2R)-2-(3-氨基丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2R)-2-[(E)-2-氰基乙烯基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(450mg，1.89mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加NH3·H2O(455mg，3.25mmol，0.5mL，25％溶液)和雷尼镍(300mg，3.50mmol)。在25℃在H2(50psi)气氛下搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(406mg，76％产率)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[(2R)-吗啉-2-基]丙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物ASY)
Figure BDA0003515750840005221
步骤1-(2R)-2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]丙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2R)-2-(3-氨基丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(406mg，1.45mmol，中间物ASX)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，1.45mmol，中间物R)于DMSO(8mL)中的混合物中添加DIPEA(561mg，4.34mmol，756μL)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(440mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.58(t，J＝5.6Hz，1H)，5.08-5.01(m，1H)，3.81-3.66(m，3H)，3.38(d，J＝2.4Hz，1H)，3.32-3.25(m，4H)，2.94-2.74(m，2H)，2.63-2.53(m，2H)，2.08-1.97(m，1H)，1.73-1.53(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 523.4(M+Na)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[(2R)-吗啉-2-基]丙氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮
向(2R)-2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，299μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(2.31g，20.2mmol，1.50mL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(154mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 401.2(M+H)+。
2-(2-氨基乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物ATB)
Figure BDA0003515750840005231
步骤1-2-(甲基磺酰基氧基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-(羟甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.00g，3.92mmol，CAS号1356476-27-1)和TEA(594mg，5.87mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加MsCl(538mg，4.70mmol)。在0～20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用DCM(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.20g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，3.41-3.32(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，3.02(s，3H)，2.75-2.62(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)，1.66-1.61(m，2H)，1.61-1.59(m，1H)，1.58-1.56(m，1H)，1.50-1.47(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2-2-(氰基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在25℃，向2-(甲基磺酰基氧基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.20g，3.60mmol)和KI(896mg，5.40mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加KCN(257mg，3.96mmol)。在100℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EA(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(510mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.43-3.33(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.70-2.52(m，1H)，2.45(d，J＝6.4Hz，2H)，2.14-1.99(m，2H)，1.68-1.58(m，4H)，1.54-1.48(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤3-2-(2-氨基乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(氰基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.50g，1.89mmol)和NH3·H2O(910mg，7.27mmol，28％溶液)于MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(32.4mg，378μmol)。在氢气(50psi)下，在20℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤饼用甲醇(50mL)洗涤。真空浓缩合并的有机相，得到呈无色油状的标题化合物(400mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25-3.23(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30-2.17(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.49-1.41(m，4H)，1.37(s，9H)，1.36-1.28(m，4H)。
4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物ATC)
Figure BDA0003515750840005241
步骤1-2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(160mg，596μmol，中间物ATB)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(181mg，655μmol，中间物R)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(154mg，1.19mmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.47(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)，3.24-3.20(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.51-1.38(m，6H)，1.37(s，9H)。
步骤2-4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50.0mg，95.3μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(43.0mg，97％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.3(M+H)+。
(4-氨基环己基)甲醇(中间物ATD)
Figure BDA0003515750840005251
在0℃，向LAH(26.5g，698mmol)于THF(900mL)中的溶液中逐滴添加4-氨基环己烷甲酸(50.0g，349mmol，CAS号3685-25-4)。在70℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(28mL)，随后10％NaOH水溶液(80mL)淬灭，且过滤。滤饼用DCM/THF＝1/2(5×800mL)洗涤。真空浓缩合并的有机层，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(40.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.33(br s，1H)，3.18(d，J＝6.4Hz，2H)，2.41(tt，J＝4.0，10.4Hz，1H)，1.80-1.59(m，4H)，1.29-1.18(m，1H)，1.02-0.76(m，4H)。
[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物ATE)
Figure BDA0003515750840005252
步骤1-5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛
在0℃，向3-溴-4-氟-苯甲醛(10.0g，49.2mmol，CAS号77771-02-9)于H2SO4(80mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(9.55g，98.5mmol，65％溶液)。在0～20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物倒入冷水(600mL)中且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝200∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.60g，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)。
步骤2-5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛
在0℃，向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(4.00g，16.1mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加NaOMe(1.31g，24.1mmol)。在0～20℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭，用水(60mL)稀释且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.16(s，1H)，7.79(s，1H)，4.06(s，3H)。
步骤3-[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
在80℃搅拌5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.90g，7.31mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(1.04g，8.04mmol，中间物ATD)于IPA(20mL)中的混合物3小时。随后，将溶液冷却到25℃，且添加三丁基膦(4.43g，21.9mmol)，且在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到不纯产物。不纯产物用PE(30mL)湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.10(s，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17-2.04(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.54-1.39(m，1H)，1.21-1.05(m，2H)。
步骤4-[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己基]甲醇
平行进行两批反应：在氮气下在80℃搅拌[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.47mmol)、二苯基甲亚胺(534mg，2.95mmol)、Pd2(dba)3(134mg，147μmol)、Xantphos(170mg，294μmol)和t-BuOK(496mg，4.42mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物1小时。在完成后，合并的反应混合物用甲醇(1mL)淬灭，过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 440.2(M+H)+。
步骤5-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己基]甲醇(650mg，1.48mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2M于水中，18.7mL)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％NH3·H2O)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，33％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 276.1(M+H)+。
6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰 胺(中间物ATF)
Figure BDA0003515750840005271
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸(80.8mg，432μmol，CAS号1211529-86-0)、HATU(305mg，802μmol)和DIPEA(239mg，1.85mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(170mg，617μmol，中间物ATE)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(0.1mL)淬灭且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.67(s，1H)，8.40-8.26(m，3H)，8.01(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.29(m，1H)，3.99(s，3H)，3.31-3.27(m，2H)，2.23-2.10(m，3H)，1.97-1.80(m，4H)，1.56-1.39(m，1H)，1.31-1.03(m，4H)。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶- 2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(100mg，224μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(114mg，269μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2SO3(1mL)淬灭，用饱和NaHCO3碱化直到pH＝7～8，且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，8.35-8.25(m，3H)，8.01(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.47-4.32(m，1H)，3.99(s，3H)，2.46-2.37(m，1H)，2.23-2.13(m，3H)，2.12-2.06(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)，1.29-1.21(m，2H)。
6-(2-氨基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物ATG)
Figure BDA0003515750840005281
步骤1-6-(氰基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃，向t-BuOK(3.98g，35.5mmol)于THF(35mL)中的溶液中逐滴添加2-二乙氧基磷酰基乙腈(6.29g，35.5mmol)于THF(70mL)中的溶液，且在25℃搅拌反应物0.5h。之后，将混合物冷却到0℃，且添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.00g，23.7mmol，CAS号1147557-97-8)于THF(35mL)中的溶液，且在25℃搅拌反应物16小时。在完成后，反应物用水(10mL)淬灭，且真空去除溶剂，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA，从5∶1到1∶1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.10g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.55(t，J＝2.4Hz，1H)，3.91(d，J＝2.0Hz，4H)，3.17-3.01(m，4H)，1.37(s，9H)。
步骤2-6-(2-氨基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(氰基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.10g，17.5mmol)于MeOH(80mL)和NH3·H2O(8mL)中的溶液中添加雷尼镍(1.50g，17.5mmol)。将混合物脱气且用H2气体吹扫3次，且随后在H2下在50psi下在25℃搅拌3小时。在完成后，通过硅藻土过滤反应物，且滤饼用MeOH(3×5mL)洗涤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.10g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(d，J＝7.6Hz，4H)，2.47-2.00(m，5H)，1.79-1.67(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.36(s，9H)。
4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物ATH)
Figure BDA0003515750840005291
步骤1-6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(2-氨基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.00g，12.5mmol，中间物ATG)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(3.79g，13.7mmol，中间物R)于DMSO(30mL)中的溶液中添加DIPEA(4.84g，37.5mmol)。在130℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用EA(150mL)稀释，用水(3×50mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物，通过反相(0.1％FA条件)来纯化所述粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.20g，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.59(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.49(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.73(s，2H)，3.22(q，J＝6.4Hz，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)，2.16(t，J＝7.6Hz，1H)，2.04(d，J＝2.4Hz，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.65(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z497.3(M+H)+。
步骤2-4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮
向6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.30g，604μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2.31g，20.3mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.18g，TFA，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 397.2(M+H)+。
6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物ATI)
Figure BDA0003515750840005301
步骤1-6-(三氟甲基)吡啶-2-羰酰氯
在0℃，向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(21.0g，109mmol，CAS号131747-42-7)和DMF(401mg，5.49mmol)于DCM(300mL)中的混合物中添加(COCl)2(27.9g，219mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(22g，95％产率)。
步骤2-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向6-(三氟甲基)吡啶-2-羰酰氯(21.5g，102mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加NH3·H2O(143g，1.03mol，158mL，25％溶液)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除THF且随后过滤，得到呈浅黄色固体状的作为标题产物的滤饼(19g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.24(m，2H)，8.08(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，8.05-7.78(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 191.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物ATJ)
Figure BDA0003515750840005302
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(6.50g，19.1mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.75g，1.92mmol)、Xantphos(2.22g，3.83mmol)、Cs2CO3(12.4g，38.3mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4.01g，21.0mmol，中间物ATI)。在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应物且真空浓缩，得到残余物。残余物用DCM(150mL)稀释，且用水(2×30mL)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(6.50g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50-8.41(m，1H)，8.41-8.33(m，1H)，8.31(s，1H)，8.19(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.77-4.26(m，2H)，4.04-3.92(m，1H)，3.97(s，2H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.22-2.06(m，2H)，1.96-1.79(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，1.25-1.03(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 449.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(6.70g，14.9mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加DMP(7.60g，17.9mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，且在0℃用饱和Na2S2O3(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)淬灭。随后在25℃搅拌混合物30分钟。之后，分离有机层，随后用饱和NaHCO3(100mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物用(EA/DCM＝10/1)湿磨，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.6g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.64(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(t，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.97(s，3H)，2.46-2.36(m，1H)，2.20(dd，J＝2.8，12.4Hz，2H)，2.10(d，J＝11.6Hz，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AAV)
Figure BDA0003515750840005311
在氮气下，在90℃搅拌3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(10.0g，29.5mmol，中间物HP)、钾；三氟(乙烯基)硼化物(11.8g，88.7mmol，CAS号13682-77-4)、Cs2CO3(2M于水中，29.5mL)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.69g，2.07mmol)于二噁烷(300mL)中的混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.70g，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.40(dd，J＝10.8，17.2Hz，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10-6.98(m，2H)，5.72(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47-5.31(m，2H)，3.54(s，3H)，2.96-2.82(m，1H)，2.79-2.57(m，2H)，2.06-1.94(m，1H)。
[3-甲基-4-[2-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物AAP)
Figure BDA0003515750840005321
步骤1-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛
在N2下，在25℃，向3-(3-甲基-2-氧代-4-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，3.51mmol，中间物AAV)于DMF(20mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加PdCl2(1.24g，7.01mmol，CAS号7647-10-1)。在25℃搅拌混合物18小时。在完成后，减压浓缩反应混合物以去除溶剂。残余物用水(20mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黑棕色油状的标题化合物(260mg，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 301.9(M+H)+。
步骤2-N-[1-[2-[1-(2.6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙 基]氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(200mg，663μmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(123mg，663μmol，CAS号577777-20-9)于THF(5mL)中的混合物中添加HOAc(39.8mg，663μmol，37.9μL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。随后，添加NaBH(OAc)3(281mg，1.33mmol)，且在25℃再搅拌混合物3.5小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(0.5mL)淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(260mg，83％产率，51％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 472.1(M+H)+。
步骤3-[3-甲基-4-[2-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃，向N-[1-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(110mg，233μmol)于DCM(5.5mL)中的溶液中添加TFA(74.3mmol，5.50mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(80.0mg，70％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
3-[4-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮(中间物ACV)
Figure BDA0003515750840005331
步骤1-2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙 基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在25℃，向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(200mg，663μmol，通过中间物AAP的步骤1合成)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(187mg，663μmol，CAS号896464-16-7)于THF(5mL)中的混合物中一次性添加HOAc(39.8mg，663μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。随后，将NaBH(OAc)3(281mg，1.33mmol)添加到混合物中。在25℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(0.5mL)淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：6％-36％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(35.0mg，10％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃，向2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(15.0mg，29.3μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(3.00mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0mg，97％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 412.3(M+H)+。
3-[4-(5-氨基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物AQJ)
Figure BDA0003515750840005341
步骤1-N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基] 戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温，向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(10.00g，29.572mmol，中间物HP)和N-(戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(8.13g，44.358mmol，CAS号151978-50-6)于DMSO(100.00mL)中的搅拌混合物添加TEA(50.00mL)和CuI(0.56g，2.957mmol)。在室温，向以上混合物中添加Pd(PPh3)4(3.42g，2.957mmol)，且在氮气气氛下在80℃搅拌所得混合物3h。在冷却到室温之后，混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(4×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱在以下条件(流动相：EtOAc)下来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(11g，84％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.15(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，5.34(dd，J＝12.2，5.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，3.01-2.75(m，3H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，2.19(dp，J＝10.3，5.8，5.2Hz，1H)，1.82(p，J＝7.0Hz，2H)，1.45(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+18)]+＝458.20.
步骤2-3-[4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮；三氟乙酸
在25℃，向N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基]戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，6.810mmol)于DCM(40.00mL)中的溶液中添加TFA(10.00mL)。在25℃搅拌混合物1h。减压浓缩所得溶液，得到呈棕色固体状的标题化合物(2g，86％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.13(ddd，J＝16.2，7.9，1.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35(dd，J＝12.2，5.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.13(t，J＝7.7Hz，2H)，2.99-2.75(m，3H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.02(dd，J＝14.7，7.0Hz，2H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝341.10.
三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](中间物IQ)
Figure BDA0003515750840005351
步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸
在-5℃，向2-氨基戊二酸(210g，1.43mol，CAS号617-65-2)于H2O(800mL)和HCl(12M，210mL)中的溶液中添加NaNO2(147g，2.13mol)于H2O(400mL)中的溶液。在15℃搅拌混合物12小时。在完成后，浓缩混合物，且随后溶解于EA(500mL)中，且过滤并用EA(3×100mL)洗涤。滤液和洗涤的溶液用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200g，粗物质)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.02-4.95(m，1H)，2.67-2.38(m，4H)
步骤2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺
在0℃，向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)中缓慢添加SOCl2(246g，2.07mol)。在85℃搅拌混合物3小时，且随后在15℃搅拌混合物6小时。真空浓缩混合物。在N2下在0℃将残余物溶解于无水DCM(1L)中。之后，添加Et3N(187g，1.84mol)和4-甲氧基苯甲基胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)中的溶液，随后在15℃搅拌混合物3小时。在完成后，添加水(600mL)，且混合物用DCM(3×300mL)萃取。合并的有机相用0.5M HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液，且通过快速硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(138g，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.20(d，J＝8.0，1H)，6.89-6.87(d，J＝8.0，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.4.36(m，2H)3.81(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.40-2.38(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z272.0(M+Na)+.
步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)中的溶液冷却到-78℃。随后，在氮气气氛下，在-78℃，缓慢逐滴添加含t-BuOK(62.7g，559mmol)的无水THF(1000mL)的溶液。在-40℃搅拌所得反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(128g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，2H)，6.89-6.81(m，2H)，4.91(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.80(s，3H)，3.54(s，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)，1.80(dq，J＝4.8，13.1Hz，1H)。
步骤4-三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯]
在0℃，向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(43.0g，173mmol)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺酰酯(73.0g，258mmol)。在N2下在-10℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶上柱色谱(PE∶EA＝20∶1/8∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.82(m，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物HN)
Figure BDA0003515750840005361
步骤1-三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯]
在0℃，向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(43.0g，173mmol，中间物IQ)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺酰酯(73.0g，258.74mmol)。在N2下在0-10℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.82(m，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)。
步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌 啶-2，6-二酮
在0℃，向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物IP)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。在N2下在0-10℃搅拌混合物1小时。随后，在0-10℃，在30分钟期间，将三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](9.87g，25.9mmol)于THF(100mL)中的溶液添加到反应混合物中。在N2下在0-10℃搅拌混合物30分钟。在0-10℃，将额外三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中溶液逐滴添加到反应混合物中。随后在N2下在0-10℃再搅拌混合物30分钟。在完成后，反应物用水(400mL)淬灭且用EA(3×200mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。残余物用EA(80mL)湿磨且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.70g，67％产率)。同样真空浓缩滤液且通过柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的另一批标题化合物(1.80g，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.55-5.51(m，1H)，4.84-4.73(m，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)，3.04-3.00(m，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.07-2.05(m，1H)。
步骤3-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在室温(15℃)下，向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中添加甲磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。在120℃搅拌混合物2小时。在完成后，将反应混合物冷却到室温且真空浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)中，且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物用EA(80mL)湿磨且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.20g，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.40-5.35(m，1H)，2.34(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)。
3-[5-(5-氨基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物ATV)
Figure BDA0003515750840005381
步骤1-N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-5-基] 戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在室温，向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.80g，11.2mmol，中间物HN)和N-(戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.09g，16.8mmol，CAS号151978-50-6)于DMSO(20.00mL)和TEA(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(1.30g，1.12mmol)和CuI(0.21g，1.1mmol)。在氮气气氛下在85℃搅拌所得混合物过夜。随后，将所得混合物冷却到室温且减压浓缩，以去除TEA。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，且用无水Na2SO4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱来纯化，用石油醚/EtOAc(1∶1)洗脱，得到呈棕色固体状的标题化合物(4g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.10(s，2H)，6.88(s，1H)，5.38(dd，J＝12.7，5.3Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.06(q，J＝6.7Hz，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(dd，J＝10.7，5.7Hz，1H)，1.66(p，J＝7.1Hz，2H)，1.39(s，9H)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝441.2.
步骤2-3-[5-(5-氨基戊-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮；三氟乙醛
在室温，向N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-5-基]戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(4.90g，11.1mmol)于DCM(50.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(5.00mL)，且在室温搅拌所得混合物16h。随后减压浓缩混合物，且残余物用乙醚(25mL)湿磨。在过滤后，滤饼用乙醚(2×5mL)洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(4g，粗物质)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.21(d，J＝1.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，5.34(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.14(t，J＝7.7Hz，2H)，2.93(ddd，J＝18.0，14.2，5.1Hz，1H)，2.87-2.71(m，2H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，2.23-2.11(m，1H)，1.97(dq，J＝9.7，7.0Hz，2H)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝341.2.
N-[4-(溴甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物AVT)
Figure BDA0003515750840005391
步骤1-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-氨基环己烷甲酸甲酯(1.70g，10.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(2.41g，23.8mmol)和Boc2O(2.60g，11.9mmol)，且随后在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，向残余物中添加柠檬酸(8g酸于64ml水中)，且用EA(3×40m1)萃取。合并的有机层用NaCl水溶液(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(3.0g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.22-3.09(m，1H)，2.18(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，1.91-1.77(m，4H)，1.37(s，9H)，1.35-1.28(m，2H)，1.17-1.10(m，2H)。
步骤2-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯
向4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(3.00g，11.7mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(1.87g，46.6mmol，于矿物油中的60％分散液)，将混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在25℃搅拌1小时。添加MeI(16.6g，117mmol，7.26mL)，且在N2气氛下在25℃搅拌混合物17小时。在完成后，混合物用HCl(2N)调整pH到7。随后，将混合物添加到60ml水中且用EA(3×40m1)萃取。合并的有机层用NaCl水溶液(3×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.4g，粗物质)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82-3.63(m，1H)，3.58(s，3H)，2.65(s，3H)，2.25(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.60-1.54(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.45-1.41(m，1H)，1.39(s，9H)，1.33(d，J＝3.6Hz，1H)。
步骤3-N-[4-(羟甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，在0℃，向4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯(3.4g，12.5mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiBH4(1.09g，50.1mmol)。在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物用H2O(60mL)淬灭且用EA(3×60mL)萃取。合并的有机层用NaCl水溶液(3×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.00g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.38(s，1H)，3.82-3.54(m，1H)，3.21-3.16(m，2H)，2.65(s，3H)，1.82-1.73(m，2H)，1.60-1.42(m，4H)，1.38(s，9H)，1.28-1.23(m，1H)，0.93(dq，J＝3.2，12.4Hz，2H)。
步骤4-N-[4-(溴甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将N-[4-(羟甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.00g，12.3mmol)和PPh3(9.70g，40.0mmol)于DCM(40mL)中的混合物脱气，且用N2吹扫3次。随后，在0℃搅拌混合物，且添加CBr4(12.3g，37.0mmol)，且在N2气氛下在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE∶EA＝20∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84-3.59(m，1H)，3.42(d，J＝6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.87(d，J＝12.8Hz，2H)，1.61-1.45(m，5H)，1.38(s，9H)，1.14-1.04(m，2H)。
3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)环己基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物AVU)
Figure BDA0003515750840005401
步骤1-N-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(993mg，2.94mmol，中间物HP)、N-[4-(溴甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.94mmol，中间物AVT)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(33.0mg，29.4μmol)、NiCl2·dtbbpy(5.85mg，14.7μmol)、Na2CO3(623mg，5.88mmol)和TTMSS(731mg，2.94mmol，907μL)的DME(20mL)。将小瓶密封且放置在氮气下添加。搅拌反应物，且在冷却风扇将反应温度保持在25℃的情况下，用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射14小时。在完成后，过滤反应混合物且减压浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件，65-70％CH3CN，5min)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，10％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 429.2(M+H-56)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)环己基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮
向N-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，103μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，90％产率，HCl盐)。
4-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-1-哌 啶基]苯甲醛(中间物ATS)和[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物AVW)
Figure BDA0003515750840005411
步骤1-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(750mg，2.22mmol，中间物HP)、4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(734mg，2.64mmol，CAS号158407-06-6)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(24.9mg，22.2μmol)、NiCl2.乙二醇二甲醚(2.44mg，11.1μmol)、dtbbpy(3.57mg，13.3μmol)、TTMSS(552mg，2.22mmol)和Na2CO3(470mg，4.44mmol)的DME(20mL)。将小瓶密封且放置在氮气下添加。搅拌反应物且在25℃用34W蓝色LED灯照射14小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％TFA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.01(s，1H)，6.98-6.68(m，3H)，5.28(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.47(s，3H)，2.85-2.68(m，3H)，2.67-2.50(m，4H)，1.98-1.86(m，1H)，1.69-1.44(m，3H)，1.31(s，9H)，1.06-1.02(m，2H)。
步骤2-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在N2下，在25℃，向4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，219μmol)于DCM(2.0mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在25℃搅拌反应混合物30min。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(76.5mg，97％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 357.1(M+H)+。
步骤3-4-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]-1-哌啶基]苯甲醛
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(150mg，382μmol，HCl盐)于DMF(40mL)中的混合物中添加K2CO3(106mg，764μmol)和
Figure BDA0003515750840005422
分子筛(150mg)。在80℃搅拌反应混合物30min。随后添加4-氟苯甲醛(71.1mg，573μmol)且搅拌12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.10(s，1H)，9.69(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-6.94(m，4H)，6.85(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.02(d，J＝13.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.97-2.81(m，5H)，2.78-2.59(m，2H)，2.07-1.95(m，1H)，1.84(m，1H)，1.71(d，J＝12.0Hz，2H)，1.40-1.23(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 461.2(M+H)+。
3-[3-甲基-5-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物AVX)
Figure BDA0003515750840005421
步骤1-N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌 啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HN)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(951mg，4.44mmol，CAS号108612-54-0)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(459mg，591μmol)、RuPhos(276mg，591μmol)、LiHMDS(1M，17.7mL)和
Figure BDA0003515750840005432
分子筛(200mg)于甲苯(10mL)中的混合物脱气，且在N2气氛下在80℃加热持续1小时。在完成后，过滤混合物，且滤液用FA酸化直到pH＝5，随后真空浓缩混合物。通过反相(FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(610mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，5.29(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.01-3.83(m，1H)，3.66(d，J＝12.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.91-2.83(m，1H)，2.74-2.63(m，7H)，2.02-1.95(m，1H)，1.87-1.74(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-5-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，212μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
((1r，4r)-4-(氨基甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物AVY)
Figure BDA0003515750840005431
步骤1-(1R，4r)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(2.00g，7.77mmol，CAS号146307-51-9)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(373mg，9.33mmol，于矿物油中的60％分散液)持续0.5小时。随后，将CH3I(1.32g，9.33mmol，581μL)添加到反应混合物中，且在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用100mL H2O稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用NaCl(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.80g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61-3.54(m，3H)，3.17(d，J＝5.3Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.31-2.15(m，1H)，2.01-1.88(m，2H)，1.62-1.31(m，13H)。
步骤2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，将4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯(800mg，2.95mmol)于THF(12mL)和MeOH(3mL)中的溶液冷却到0℃，且向其中缓慢添加LiBH4(193mg，8.84mmol)。之后，将反应混合物升温到50℃且搅拌2小时。在完成后，反应混合物用100mLH2O稀释且用EA 150mL(50mL×3)萃取。合并的有机层用NaCl 100mL(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，70％纯度，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(t，J＝5.2Hz，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.20(t，J＝5.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.77(d，J＝11.2Hz，2H)，1.65-1.40(m，4H)，1.38(s，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-甲烷磺酸((1R，4r)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)甲酯
向N-[4-(羟甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.90g，3.70mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(847mg，7.40mmol，572μL)和TEA(1.12g，11.10mmol，1.54mL)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物通过在0℃添加H2O 50mL淬灭，且随后用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用NaCl(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，84％产率)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4-((1r，4r)-4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸 叔丁酯
向甲烷磺[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己基]甲酯(1.00g，3.11mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.15g，6.22mmol)。在40℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物用100mL H2O稀释且用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层用NaCl(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，84％纯度，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.81(m，4H)，3.85-3.64(m，1H)，3.43(d，J＝7.2Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.71(d，J＝13.2Hz，2H)，1.63(dd，J＝3.6，7.6Hz，1H)，1.58-1.42(m，3H)，1.38(s，9H)，1.26-1.15(m，1H)，1.12-0.99(m，2H)。
步骤5-((1r，4r)-4-(氨基甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.26mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(266mg，4.51mmol，258μL，85％溶液)。在60℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，80％纯度，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.16(s，2H)，3.44(q，J＝7.2Hz，1H)，2.66-2.62(m，3H)，2.42(d，J＝6.4Hz，2H)，1.92-1.68(m，2H)，1.54(s，2H)，1.46-1.39(m，2H)，1.38(s，9H)，1.27-1.16(m，1H)，0.98-0.84(m，2H)。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((((1r，4r)-4-(甲氨基)环己基)甲基)氨基)异吲 哚啉-1，3-二酮(中间物AVZ)
Figure BDA0003515750840005451
步骤1-((1r，4r)-4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基) 氨基)甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-(氨基甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(750mg，3.09mmol，中间物AVY)于DMSO(10mL)中的溶液中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(1.71g，6.19mmol，中间物R)和DIPEA(1.20g，9.28mmol，1.62mL)。在130℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg，18％产率，95％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z499.4(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((((1r，4r)-4-(甲氨基)环己基)甲基)氨 基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，286μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，TFA，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 399.4(M+H)+。
4-(((1r，4r)-4-(氨基甲基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物AWA)
Figure BDA0003515750840005461
步骤1-(1R，4r)-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-羟基环己烷甲酸甲酯(3.00g，19.0mmol，CAS号3618-03-9)、吡啶-4-醇(1.80g，19.0mmol，CAS号626-64-2)和PPh3(7.46g，28.5mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加DIAD(5.75g，28.5mmol)。在50℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％NH3·H2O)来纯化残余物，得到粗产物。随后，通过制备型HPLC(柱：沃特世Xbridge C18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：22％-52％，11.5min)来进一步纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝4.0Hz，2H)，6.96(d，J＝4.4Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，3.61(s，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.13-2.04(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)。
步骤2-(1R，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐
向4-(4-吡啶氧基)环己烷甲酸甲酯(350mg，1.49mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.49mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。随后将PtO2(405mg，1.79mmol)添加到反应混合物中，且将混合物脱气且用H2吹扫3次。在H2(50Psi)下在40℃搅拌混合物15.5小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(350mg，95％产率，HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10-8.80(m，2H)，3.74-3.65(m，1H)，3.61-3.55(m，3H)，3.17-3.04(m，2H)，3.02-2.85(m，3H)，1.95-1.82(m，5H)，1.75-1.50(m，4H)，1.43-1.30(m，2H)，1.20-1.10(m，2H)。
步骤3-4-(((1r，4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-哌啶基氧基)环己烷甲酸甲酯(350mg，1.26mmol，HCl盐)于EtOH(20mL)中的溶液中添加TEA(637mg，6.30mmol)、DMAP(308mg，2.52mmol)和Boc2O(550mg，2.52mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，所述残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，99％产率)。粗产物直接用于下一步骤。
步骤4-4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(4-甲氧基羰基环己氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(430mg，1.26mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(57.4mg，1.51mmol)，且在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物在20℃用水(0.4mL)淬灭，且随后过滤并真空浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003515750840005471
；12g
Figure BDA0003515750840005472
硅胶快速柱，洗脱剂为10-80％乙酸乙酯/石油醚梯度，在30mL/min下)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(245mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73-4.63(m，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H)，3.28-3.18(m，1H)，3.01-2.91(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.45-1.35(m，12H)，1.25-1.13(m，2H)，0.98-0.85(m，2H)。
步骤5-4-(((1r，4r)-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
在0℃，向4-[4-(羟甲基)环己氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，734μmol)和TEA(149mg，1.47mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加MsCl(101mg，881μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题产物(245mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.04(d，J＝6.4Hz，2H)，3.87-3.74(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.08-2.98(m，5H)，2.05-1.98(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.81-1.68(m，3H)，1.52-1.42(m，11H)，1.32-1.22(m，2H)，1.13-1.03(m，2H)。
步骤6-4-(((1r，4r)-4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基)氧基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯
在100℃搅拌4-[4-(甲基磺酰基氧基甲基)环己氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，587μmol)和(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(218mg，1.17mmol，CAS号1074-82-4)于DMF(6.0mL)中的混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)淬灭，且随后过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题产物(210mg，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.81(m，4H)，3.65-3.52(m，3H)，3.42(d，J＝6.8Hz，2H)，3.31-3.25(m，1H)，3.04-2.92(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.75-1.60(m，5H)，1.38(s，9H)，1.30-1.19(m，2H)，1.13-0.95(m，4H)。
步骤7-4-(((1r，4r)-4-(氨基甲基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在80℃搅拌4-[4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]环己氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，452μmol)、NH2NH2.H2O(226mg，4.52mmol)于EtOH(20mL)中的混合溶液1小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。残余物用DCM(20mL)稀释，且随后过滤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题产物(110，mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.86(s，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.53-3.45(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.78-1.68(m，7H)，1.45-1.40(m，1H)，1.38(s，9H)，1.22-1.18(m，1H)，0.87-0.80(m，1H)。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基)甲基)氨 基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(中间物AWB)
Figure BDA0003515750840005481
步骤1-4-(((1r，4r)-4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4- 基)氨基)甲基)环己基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(90.0mg，326μmol，中间物R)和4-[4-(氨基甲基)环己氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg，326μmol，中间物AWA)于DMSO(1.0mL)中的溶液中添加DIPEA(211mg，1.63mmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.2mL)淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件：柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：51％-81％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(78.0mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.58(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.61-6.53(m，1H)，5.05(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，3.67-3.54(m，3H)，3.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05-2.83(m，3H)，2.63-2.55(m，2H)，2.07-1.99(m，3H)，1.97-1.90(m，2H)，1.82-1.68(m，4H)，1.59-1.49(m，1H)，1.39(s，9H)，1.33-1.23(m，2H)，1.15-1.10(m，4H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基)甲 基)氨基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐
向4-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]环己氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，132μmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在20℃搅拌反应混合物0.2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈绿色固体状的标题产物(66.0mg，95％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 468.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间 物AWC)
Figure BDA0003515750840005491
步骤1-N-[1-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(3.00g，10.8mmol，中间物R)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.12g，9.87mmol，CAS号108612-54-0)于DMSO(30.0mL)中的溶液中添加DIPEA(6.38g，49.3mmol，8.60mL)。在130℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物用H2O(200mL)稀释，且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过从H2O(20mL)中再结晶来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.40g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.26(m，2H)，5.10(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.12-3.86(m，1H)，3.76(d，J＝11.2Hz，2H)，2.98-2.81(m，3H)，2.71(s，3H)，2.64-2.53(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)，1.97-1.82(m，2H)，1.66(s，2H)，1.41(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 471.4(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]异吲哚啉-1，3-二 酮
向N-[1-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，148μmol)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 371.4(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物AWD)
Figure BDA0003515750840005501
步骤1-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨 基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(350mg，1.06mmol，HCl，中间物AOY)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(294mg，1.06mmol，CAS号1160247-15-3)于DMSO(5mL)中的溶液中添加DIPEA(550mg，4.26mmol，741μL)，且在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90mg，15.4％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.19(m，6H)，6.81(s，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，5.13-4.96(m，3H)，4.14-3.89(m，2H)，3.33-3.27(m，4H)，2.92-2.81(m，4H)，2.63-2.53(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.77-1.66(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 549.2(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(90.0mg，164μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HBr/HOAc(71.3μmol，0.5mL，33％溶液)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，98.4％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+H)+。
6-(2-氟丙-2-基)吡啶酰胺(中间物AWE)
Figure BDA0003515750840005511
步骤1-6-(2-氟丙-2-基)甲基吡啶酰氯
在0℃，向6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(300mg，1.64mmol，中间物ARA)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMF(11.9mg，163μmol)和(COCl)2(415mg，3.28mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(330mg，100％产率)。粗产物直接用于下一步骤。
步骤2-6-(2-氟丙-2-基)吡啶酰胺
将6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-羰酰氯(330mg，1.64mmol)于THF(3mL)中的溶液逐滴添加到NH3 -H2O(14.0M，1.17mL)中。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(237mg，62％纯度，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 183.2(M+H)+。
6-(2-氟丙-2-基)-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基) 吡啶酰胺(中间物AWF)
Figure BDA0003515750840005521
步骤1-6-(2-氟丙-2-基)-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲 唑-5-基)吡啶酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，884mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(80.9mg，88.4mmol)、6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(193mg，1.06μmol，中间物AWE)、Cs2CO3(576mg，1.77mmol)和Xantphos(102mg，176mmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，将反应混合物分配在H2O(20mL)与EA(60mL)之间。分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝20∶1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(390mg，80％产率，80％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 441.4(M+H)+。
步骤2-6-(2-氟丙-2-基)-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑- 5-基)吡啶酰胺
向6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(390mg，885μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(450mg，1.06mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物通过在0℃添加Na2S2O3(10mL)和NaHCO3(10mL)淬灭，且随后用H2O(20mL)稀释且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(390mg，80％产率，80％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 439.2(M+H)+。
N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-氧代丙基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰 胺(中间物AWG)
Figure BDA0003515750840005531
步骤1-2-(3-羟基丙基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
在80℃搅拌4-甲酰基-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.00g，23.9mmol，CAS号153813-69-5)和3-氨基丙-1-醇(1.98g，26.3mmol，CAS号153-87-6)于IPA(50.0mL)中的混合物3小时。在完成后，将混合物冷却到25℃，添加三丁基膦(14.5g，71.7mmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到1/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(7.80g，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 235.1(M+H)+。
步骤2-5-硝基-2-(3-(2，2，2-三氟乙酰氧基)丙基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
搅拌在25℃的2-(3-羟基丙基)吲唑-6-甲酸甲酯(6.80g，29.0mmol)于TFAA(30.4g，145mmol)中溶液2小时。随后，在-5℃，将KNO3(6.21g，61.4mmol)于H2SO4(14.2g，145mmol)中的溶液逐滴添加到以上混合物中。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物倒入冰-水(100mL)中且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.30g，27％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，4.64(m，2H)，4.40(m，2H)，3.94(s，3H)，2.55(m，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 376.2(M+H)+。
步骤3-5-氨基-2-(3-羟基丙基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
向5-硝基-2-[3-(2，2，2-三氟乙酰基)氧基丙基]吲唑-6-甲酸甲酯(5.30g，14.1mmol)于EtOH(60mL)和H2O(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加NH4Cl(3.78g，70.6mmol)和Fe(3.94g，70.6mmol)。在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黑棕色油状的标题化合物(3.30g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 250.2(M+H)+。
步骤4-2-(3-羟基丙基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
向5-氨基-2-(3-羟基丙基)吲唑-6-甲酸甲酯(1.20g，4.81mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(920mg，4.81mmol，CAS号131747-42-7)于DMF(5mL)中的溶液中添加CMPI(1.60g，6.26mmol)和DIPEA(1.87g，14.4mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝100∶1到20∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.70g，61％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 423.3(M+H)+。
步骤5-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-羟基丙基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶酰胺
向2-(3-羟基丙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基)吲唑-6-甲酸甲酯(1.60g，3.79mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3.00M，12.6mL)。在0℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，且随后用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝100∶1到10∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.22(s，1H)，8.77(s，1H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.76(m，1H)，7.61(s，1H)，4.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，2H)，2.50-2.28(m，1H)，2.12(m，2H)，1.72(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 423.1(M+H)+。
步骤6-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-氧代丙基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶酰胺
向N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-(3-羟基丙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(200mg，473μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(240mg，568μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭，且随后用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(170mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 421.4(M+H)+。
(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物AWH)
Figure BDA0003515750840005551
步骤1-7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-酮
在N2气氛下，向N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(0.40g，1.33mmol，通过中间物ANJ的步骤1到5合成)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.10g，10wt％)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在H2(15Psi)下在20℃搅拌混合物6小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(0.22g，100％产率)。
步骤2-甲基(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
向7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-酮(0.22g，1.32mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加(Boc)2O(574mg，2.63mmol)、TEA(399mg，3.95mmol)。在40℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(5mL)稀释，且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.23g，65％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.01-3.74(m，1H)，2.72-2.68(m，4H)，2.67-2.63(m，3H)，1.70-1.60(m，6H)，1.41-1.37(m，11H)。
步骤3-(2-(羟基亚氨基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃搅拌N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，748μmol)、NH2OH.HCl(260mg，3.74mmol)和KOAc(367mg，3.74mmol)于EtOH(5mL)中的混合溶液12小时。在完成后，反应混合物用水(15mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.20g，94％产率)。
步骤4-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向N-(2-羟基亚氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，708μmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(6.07mg，70.8μmol)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在H2(50Psi)下在50℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题产物(0.14g，73％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.90-4.50(m，4H)，3.95-3.65(m，1H)，2.75-2.48(m，4H)，2.20-1.50(m，10H)，1.45-1.25(m，12H)。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基)氨基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物AWI)
Figure BDA0003515750840005561
步骤1-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)螺 [3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(50.0mg，181μmol，中间物R)和N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(58.3mg，217μmol，中间物AWH)于DMSO(1mL)中的溶液中添加DIPEA(117mg，905μmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物通过添加0.5N HCl到pH＝5淬灭，且随后过滤，得到溶液，通过制备型HPLC(FA条件：柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：56％-86％，10min)来纯化所述溶液，得到呈黄色固体状的标题产物(38.0mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝5.6Hz，1H)，4.97-4.91(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，2.95-2.67(m，6H)，2.54-2.44(m，1H)，2.36-2.37(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.80-1.60(m，5H)，1.55-1.35(m，13H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基)氨基)异吲 哚啉-1，3-二酮盐酸盐
向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，66.7μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题产物(30.0mg，HCl盐，100％产率)。
4-甲基苯磺酸2-羟乙酯(中间物AWJ)
Figure BDA0003515750840005571
在0℃，向乙二醇(10.0g，161mmol，CAS号107-21-1)于DCM(200mL)中的溶液中添加DMAP(1.97g，16.1mmol)、Ag2O(44.8g，193mmol)和TosCl(30.7g，161mmol)。在0-25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤液用H2O(150mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水60mL(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(16.0g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，4.15-4.12(m，2H)，3.85-3.78(m，2H)，2.45(s，3H)，2.31(t，J＝6.4Hz，1H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(2-氧代乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺(中间物AWK)
Figure BDA0003515750840005572
步骤1-N-[1-(2-羟乙基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，274μmol，中间物TJ)和4-甲基苯磺酸2-羟乙酯(118mg，548μmol，中间物AWJ)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(268mg，823μmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-52％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.75(s，1H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(t，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.63(s，1H)，6.01(s，1H)，4.86(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86-3.73(m，2H)，1.64(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 408.9(M+H)+。
步骤2-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(2-氧代乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[1-(2-羟乙基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(45.0mg，110μmol)于DCM(3mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加DMP(70.1mg，165μmol)，且在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭。混合物用DCM(3×6mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈棕色油状的标题化合物(40.0mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 407.1(M+H)+。
9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(中间物AWL)
Figure BDA0003515750840005581
步骤1-9-羟基亚氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在25℃，向9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.00g，3.74mmol，CAS号873924-08-4)于EtOH(15mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(389mg，5.61mmol)和KOAc(550mg，5.61mmol)。在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(540mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44-3.37(m，4H)，2.59-2.46(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，1.65-1.48(m，8H)，1.47(s，9H)。
步骤2-9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在25℃，向9-羟基亚氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(540mg，1.91mmol)于NH3·H2O(1mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(300mg，3.50mmol)。在H2(50Psi)下在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，用硅藻土过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(460mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.29-3.20(m，4H)，1.63-1.47(m，4H)，1.38(s，9H)，1.36-1.00(m，9H)。
4-(3-氮杂螺[5.5]十一碳-9-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3- 二酮(中间物AWM)
Figure BDA0003515750840005591
步骤1-9-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-3-氮 杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在25℃，向9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(260mg，968μmol，中间物AWL)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(294mg，1.07mmol，中间物R)于DMSO(12mL)中的溶液中添加DIPEA(250mg，1.94mmol)。在130℃搅拌反应混合物3小时。随后真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.57(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.33-3.25(m，4H)，2.96-2.80(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.64(d，J＝13.2Hz，2H)，1.52-1.42(m，4H)，1.39(s，9H)，1.31-1.22(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 525.4(M+H)+。
步骤2-4-(3-氮杂螺[5.5]十一碳-9-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚 啉-1，3-二酮
在25℃，向9-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，285μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.3(M+H)+。
5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(中间物AWN)
Figure BDA0003515750840005601
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(7.20g，27.6mmol，通过中间物ATE的步骤1到2合成)于DCM(100mL)中的混合物中添加BBr3(20.8g，83.0mmol)。在-70℃到25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用MeOH(10mL)淬灭且真空浓缩。残余物用DCM/PE＝1/2湿磨，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.70g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63-12.10(m，1H)，10.02(s，1H)，8.08(s，1H)，7.52(s，1H)。
N-(6-(二氟甲氧基)-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲 基)吡啶酰胺(中间物AWO)
Figure BDA0003515750840005602
步骤1-5-溴-4-(二氟甲氧基)-2-硝基苯甲醛
向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(1.00g，4.06mmol，中间物AWN)和2-氯-2，2-二氟-乙酸甲酯(1.17g，8.13mmol，CAS号1514-87-0)于DMF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(682mg，16.2mmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物在0℃用H2O(50mL)淬灭。随后混合物用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到5/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(430mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(s，1H)，6.75(t，J＝142Hz，1H)。
步骤2-((1R，4R)-4-(5-溴-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
在80℃搅拌5-溴-4-(二氟甲氧基)-2-硝基-苯甲醛(430mg，1.45mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(206mg，1.60mmol，中间物ATD)于IPA(5mL)中的溶液3小时。随后添加三丁基膦(881mg，4.36mmol)，且在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到10/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(800mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 375.0(M+H)+。
步骤3-N-(6-(二氟甲氧基)-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶酰胺
向[4-[5-溴-6-(二氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(700mg，1.87mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(354mg，1.87mmol，中间物ATI)于二噁烷(7mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(170mg，186μmol)、Cs2CO3(1.22g，3.73mmol)和Xantphos(215mg，373μmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1到10/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(0.90g，81％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 485.3(M+H)+。
步骤4-N-(6-(二氟甲氧基)-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶酰胺
向N-[6-(二氟甲氧基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.90g，1.86mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(788mg，1.86mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和NaS2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭。随后，混合物用H2O(20mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1到10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.50g，45％产率)。LC-MS(ESI+)m/z483.3(M+H)+。
2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(中间物 AWP)
Figure BDA0003515750840005621
步骤1-3-[4-(1，3-二氧杂环戊-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HP)、2-(溴甲基)-1，3-二氧杂环戊烷(741mg，4.44mmol，454μL)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(33.2mg，29.6μmol)、NiCl2.乙二醇二甲醚(3.25mg，14.8μmol)、dtbbpy(4.76mg，17.7μmol)、TTMSS(882mg，3.55mmol，1.09mL)和2，6-二甲基吡啶(634mg，5.91mmol，689μL)的DME(24mL)。将小瓶密封且放置在氮气下添加。搅拌反应物，且在冷却风扇将反应温度保持在25℃的情况下，用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射14小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过硅胶色谱(柱高度：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(340mg，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 346.5(M+H)+。
步骤2-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛
向3-[4-(1，3-二氧杂环戊-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(170mg，393μmol)于HCOOH(10mL)中的溶液中。在25℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物AWQ)
Figure BDA0003515750840005631
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(73.9mg，331μmol，HCl，CAS号143238-38-4)于DMF(1mL)和THF(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(33.6mg，332μmol，46.2μL。在0℃搅拌混合物10min。随后，添加HOAc(39.9mg，664μmol，37.9μL)。将反应混合物调整到pH 5-6，随后添加2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(100mg，332μmol，中间物AWP)。三十分钟后，添加NaBH(OAc)3(91.5mg，431μmol)。在0℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(0.1m1)淬灭且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，185μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，53.0μL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(75.0mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
3-[4-[2-[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物AWR)
Figure BDA0003515750840005641
步骤1-(1R，5S)-3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]乙基]-3，8-二氮杂二环[3.2.10辛烷-8-甲酸叔丁酯
向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(100mg，331μmol，中间物AWP)于DMF(1mL)和THF(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(33.6mg，332μmol，46.2μL)、HOAc(39.8mg，664μmol，37.9μL)。将反应混合物调整到pH 5-6，随后添加(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(70.5mg，332μmol，CAS号149771-44-8)。三十分钟后，添加NaBH(OAc)3(91.5mg，431μmol)。在0℃搅拌反应混合物20小时。在完成后，反应混合物用水(0.1m1)淬灭且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 498.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1R，5S)-3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，177μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，45.2μL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(75.0mg，97％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 398.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AWS)
Figure BDA0003515750840005651
步骤1-5-氨基-4-[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]-5-氧代-戊酸
将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HN)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(826mg，4.44mmol，CAS号143238-38-4)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(459mg，591μmol，CAS号1375325-68-0)、RuPhos(276mg，591μmol)、LiHMDS(1M，17.7mL)和
Figure BDA0003515750840005652
分子筛(200mg)于甲苯(15mL)中的混合物脱气，且在N2气氛下在80℃加热持续2小时。在完成后，混合物用FA酸化到pH＝3-5，过滤，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，28％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 462.2(M+H)+。
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
向5-氨基-4-[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-5-氧代-戊酸(360mg，780μmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加CDI(253mg，1.56mmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，43％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 444.4(M+H)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，158μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(59.0mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 344.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲酰胺(中间物AWT)
Figure BDA0003515750840005661
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(200mg，659μmol，中间物AOX)和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯(370mg，1.32mmol，中间物AWU)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(255mg，1.98mmol，344μL)。在25℃搅拌混合反应物24小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过反相HPLC(柱：菲罗门Synergi C18150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：16％-46％，10min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.31(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.81(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.33(d，J＝3.2Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.28(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.36(m，1H)，3.30-3.27(m，2H)，2.20-2.09(m，2H)，1.91(d，J＝10.4Hz，4H)，1.60(s，6H)，1.54-1.43(m，1H)，1.23-1.10(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(170mg，270μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加NaHCO3(114mg，1.35mmol，52.5μL)、DMP(149mg，351μmol，109μL)。在25℃搅拌反应混合物24小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)淬灭，搅拌10分钟，随后用DCM(2×20mL)萃取。有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34-9.27(m，1H)，8.88-8.75(m，1H)，8.65(s，1H)，8.40-8.24(m，2H)，8.03-7.93(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.55(s，1H)，7.28(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，4.45-4.34(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.78-1.67(m，4H)，1.60(s，6H)，1.35-1.27(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+。
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯(中间物AWU)
Figure BDA0003515750840005671
向吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2g，12.2mmol，CAS号25940-35-6)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(5.13g，13.4mmol)和DIPEA(1.58g，12.2mmol，2.14mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)淬灭且过滤。滤饼用水(2×40mL)洗涤且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.70g，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，9.14(s，1H)，9.02(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.84(dd，J＝1.2，4.5Hz，1H)，8.76(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝4.2，7.2Hz，1H)。
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物AWV)
Figure BDA0003515750840005672
步骤1-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰酰氯
在100℃加热吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，6.13mmol，CAS号25940-35-6)于SOCl2(32.8g，276mmol，20mL)中的混合物2h。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，8.85(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.31(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，3.83(s，3H)。
步骤2-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在25℃搅拌吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰酰氯(500mg，2.75mmol)于NH3/THF(8.0mL)中的混合物5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.81(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.57-7.28(m，2H)，7.27(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)。
[4-(5-溴-6-吗啉代基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物AWW)
Figure BDA0003515750840005681
步骤1-5-溴-4-吗啉代基-2-硝基-苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2.00g，8.06mmol，通过中间物ATE的步骤1合成)于DMSO(25mL)中的溶液中添加吗啉(2.81g，32.3mmol)。在80℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，随后将反应混合物稀释于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE∶EA＝4∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.21(s，1H)，7.63(s，1H)，4.07-3.82(m，4H)，3.32-3.24(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z314.9，316.9(M+H)+。
步骤2-[4-(5-溴-6-吗啉代基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向5-溴-4-吗啉代基-2-硝基-苯甲醛(1.50g，4.76mmol)于IPA(50mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(738mg，5.71mmol，中间物ATD)。在N2下在80℃加热混合物持续4小时。随后，将反应物冷却到25℃，且添加三丁基膦(2.89g，14.3mmol)。将反应混合物加热到80℃持续16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除一些IPA，且沉淀出固体。过滤混合物，且滤饼用石油醚洗涤，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.32(s，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.02-3.86(m，4H)，3.58(d，J＝6.4Hz，2H)，3.10-3.09(m，4H)，2.51-2.22(m，2H)，2.15-1.89(m，4H)，1.78-1.64(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吗啉代基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺 (中间物AWX)
Figure BDA0003515750840005691
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
向[4-(5-溴-6-吗啉代基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(400mg，1.01mmol，中间物AWW)于二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加Pd(dba)2(58.3mg，101μmol)、Xantphos(117mg，203μmol)、Cs2CO3(661mg，2.03mmol)和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(329mg，2.03mmol，中间物AWV)。在110℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，9.39(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.98(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.74(d，J＝11.2Hz，2H)，8.33(s，1H)，7.55-7.32(m，2H)，4.60-4.30(m，2H)，3.94-3.82(m，4H)，3.31-3.28(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.19-2.09(m，2H)，1.97-1.84(m，4H)，1.55-1.42(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吗啉代基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
在N2下，在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60.0mg，126μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加DMP(80.3mg，189μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(5.0mL)淬灭且用DCM(2×3.0mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3和盐水(2×3.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 474.3(M+H)+。
5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(中间物AWY)
Figure BDA0003515750840005701
步骤1-5-氟-6-甲基-吡啶-2-羰酰氯
在0℃，向5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1.00g，6.12mmol，CAS号1005474-88-3)于DCM(12mL)中的溶液中添加(COCl)2(1.55g，12.2mmol)和DMF(44.7mg，612μmol)。在0-25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈红色固体状的标题化合物(1.05g，98％产率)。
步骤2-5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺
在0℃，将5-氟-6-甲基-吡啶-2-羰酰氯(1.05g，6.05mmol)于THF(12mL)中的溶液添加到NH3·H2O(7.07g，60.4mmol，30％溶液)中。在0-25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用H2O(15mL)稀释且用EA(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(950mg，91％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.92(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，7.76(t，J＝9.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，2.51(s，3H)。
5-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺 (中间物AWZ)
Figure BDA0003515750840005711
步骤1-5-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2- 甲酰胺
在25℃，向5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(300mg，1.75mmol，中间物AWY)和[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(594mg，1.75mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(160mg，175μmol)、Xantphos(202mg，350μmol)和Cs2CO3(1.14g，3.50mmol)。在N2下在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EA(3×6mL)萃取。合并的有机层用盐水20mL(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，13％产率，60％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
步骤2-5-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲 酰胺
在25℃，向5-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(110mg，160μmol)于DCM(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加DMP(88.2mg，208μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应物用饱和Na2S2O3水溶液(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭。混合物用DCM(3×10mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状的标题化合物(65.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 411.3(M+H)+。
N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物AXA)
Figure BDA0003515750840005721
步骤1-N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
在0℃，向N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.32mmol，通过中间物ANJ的步骤1到5合成)于THF(15mL)中的溶液中添加LiAlH4(151mg，3.98mmol)。在0℃搅拌混合物0.1小时。在完成后，反应混合物在0℃用水(0.5mL)和NaOH(0.5mL，15％)淬灭，随后在0℃搅拌混合物0.5小时。随后过滤混合物，且滤液用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.00g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.29(m，5H)，5.13(s，2H)，4.34-4.23(m，1H)，3.95(s，1H)，3.75(t，J＝6.4Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.77-1.69(m，2H)，1.61-1.42(m，7H)。
步骤2-甲烷磺酸[7-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯]
在0℃，向N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.30mmol)和TEA(1.00g，9.89mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(566mg，4.94mmol)。在30℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(20mL)淬灭，随后用水(3×20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.20g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，5.04-4.92(m，1H)，4.04-3.75(m，1H)，3.01-2.96(s，3H)，2.78(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，2.00(dd，J＝7.2，12.0Hz，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.61-1.52(m，3H)，1.52-1.41(m，3H)。
步骤3-N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯 甲酯
向甲烷磺酸[7-[苯甲氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯](1.10g，2.88mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(801mg，4.33mmol)。在100℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。在完成后，通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])来纯化反应混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.35g，28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.76(m，2H)，7.75-7.66(m，2H)，7.44-7.28(m，5H)，5.15(s，2H)，4.78-4.69(m，1H)，4.11-3.72(m，1H)，2.79(s，3H)，2.73-2.65(m，1H)，2.59(t，J＝10.0Hz，1H)，2.31-2.17(m，1H)，2.12-1.99(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.64-1.35(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 433.4(M+H)+。
步骤4-((2S，4s，7S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨 基甲酸苯甲酯和((2R，4r，7R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨 基甲酸苯甲酯
通过SFC(柱：大赛璐(DAICEL)CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3.H2O EtOH]；B％：60％-60％，4.4min)来纯化N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(0.30g，693μmol)，得到两种异构体。第一级分为以黄色固体分离的((2S，4s，7S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(120mg，38％产率，tR＝1.50)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，2H)，7.67-7.58(m，2H)，7.35-7.19(m，5H)，5.07(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.04-3.71(m，1H)，2.72(s，3H)，2.62(dd，J＝9.6，10.8Hz，1H)，2.51(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24-2.11(m，1H)，2.03-1.92(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.72-1.31(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 433.0(M+H)+。第二级分为以黄色固体分离的((2R，4r，7R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(120mg，38％产率，tR＝1.89)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.70(m，2H)，7.68-7.59(m，2H)，7.36-7.20(m，5H)，5.07(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.02-3.73(m，1H)，2.72(s，3H)，2.62(dd，J＝9.6，10.8Hz，1H)，2.51(t，J＝10.0Hz，1H)，2.22-2.11(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.67-1.32(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 433.0(M+H)+。
步骤5-N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(0.11g，254μmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(129mg，2.54mmol，98％纯度)。在80℃搅拌混合物6小时。在完成后，过滤反应混合物，得到滤液且真空浓缩，得到残余物。残余物用DCM(10mL)稀释，过滤，得到滤液且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(75.0mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，4.06-3.74(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.78(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.63-1.36(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物AXB)
Figure BDA0003515750840005741
步骤1-N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]螺 [3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(70.0mg，231μmol，中间物AXA)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(83.1mg，300μmol，中间物R)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIPEA(89.7mg，694μmol)。在130℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(8mL)稀释且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(65.0mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.48(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.43-7.28(m，5H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝5.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.98-4.88(m，1H)，4.11-3.78(m，2H)，2.95-2.68(m，6H)，2.46(t，J＝7.6Hz，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.79-1.65(m，4H)，1.59-1.39(m，5H)；LC-MS(ESI+)m/z 559.2(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲 哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(60.0mg，107μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HBr/HOAc(107μmol，1mL，33％溶液)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，在N2流下浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，90％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺(中间物 AXC)
Figure BDA0003515750840005751
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
在N2下，在100℃，搅拌[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.00g，2.95mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、吡啶-2-甲酰胺(432mg，3.54mmol，CAS号1452-77-3)、Pd2(dba)3(270mg，295μmol)、Xantphos(341mg，590μmol，CAS号161265-03-8)和Cs2CO3(1.92g，5.90mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物48小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，8.87(s，1H)，8.72-8.62(m，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.87(s，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.08(s，1H)，4.33(tt，J＝3.7，11.9Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，2.40-2.29(m，2H)，2.09-1.93(m，4H)，1.74-1.64(m，1H)，1.43(s，1H)，1.31-1.21(m，2H)。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(150mg，394μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(201mg，473μmol)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)淬灭，用DCM(3×20mL)萃取，且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(145mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，9.72(d，J＝0.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.70-8.65(m，1H)，8.32-8.30m，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.08(s，1H)，4.37-4.30(m，1H)，4.04(s，3H)，2.46-2.36(m，3H)，2.30-2.22(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.56-1.53(m，2H)。
3-[4-[2-[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物AXD)
Figure BDA0003515750840005761
步骤1-(1R，5S)-3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]乙基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(28.2mg，133μmol，CAS号149771-44-8)于DMF(1mL)和THF(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(33.6mg，332μmol，46.2μL)、HOAc(15.9mg，265μmol，15.2μL)。将反应混合物调整到pH 5-6，随后添加2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(40.0mg，133μmol，中间物AWP)。三十分钟后，添加NaBH(OAc)3(36.6mg，173μmol)。在0℃搅拌反应混合物20小时。在完成后，反应混合物用水(0.1m1)淬灭且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，42％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 498.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1R，5S)-3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(40.0mg，55.3μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，45.2μL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(23.0mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z398.2(M+H)+。
[4-(5-溴-6-异丙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物AXE)
Figure BDA0003515750840005771
步骤1-5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛
向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(1.00g，4.06mmol，中间物AWN)于DMF(15mL)中的混合物中添加K2CO3(1.12g，8.13mmol)和2-碘丙烷(1.04g，6.10mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且用水(20mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg，59％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80(s，1H)，5.04-4.94(m，1H)，1.36(d，J＝6.0Hz，6H)。
步骤2-[4-(5-溴-6-异丙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛(700mg，2.43mmol)于IPA(10mL)中的混合物中添加(4-氨基环己基)甲醇(345mg，2.67mmol，中间物ATD)。在80℃搅拌混合物12小时。当混合物冷却到25℃时，添加三丁基膦(1.47g，7.29mmol)。在80℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，通过柱色谱纯化残余物。随后，残余物用PE(20mL)湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(740mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.95(s，1H)，7.12(s，1H)，4.73-4.64(m，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.16-2.06(m，2H)，1.94-1.79(m，4H)，1.53-1.40(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.20-1.06(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物AXF)
Figure BDA0003515750840005781
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向[4-(5-溴-6-异丙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(640mg，1.74mmol，中间物AXE)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(159mg，174μmol)、Xantphos(201mg，348μmol)、Cs2CO3(1.14g，3.49mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(364mg，1.92mmol，CAS号22245-84-7)。在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。残余物用水(30mL)稀释且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.71(s，1H)，8.47-8.43(m，1H)，8.42-8.37(m，1H)，8.32(s，1H)，8.23-8.18(m，1H)，7.19(s，1H)，4.90-4.76(m，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.26(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.94-1.82(m，4H)，1.55-1.42(m，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)，1.21-1.07(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(150mg，314μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DMP(160mg，377μmol)。在25℃搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，反应混合物在25℃用饱和Na2S2O3水溶液(8mL)和饱和NaHCO3水溶液(8mL)淬灭。混合物用DCM(2×50mL)萃取。真空浓缩合并的有机相，得到呈白色固体状的标题化合物(149mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.3(M+H)+。
4-[3-(溴甲基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物AXG)
Figure BDA0003515750840005791
步骤1-4-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]吡啶
在0℃，向3-(苯甲氧基甲基)环丁醇(5.50g，28.6mmol，通过中间物ART的步骤1合成)和吡啶-4-醇(2.72g，28.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加PPh3(11.3g，42.9mmol)和DIAD(8.68g，42.9mmol)。在N2下在50℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.00g，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.31(m，2H)，7.56-7.19(m，5H)，6.90-6.76(m，2H)，4.88(t，J＝6.4Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.53(d，J＝6.8Hz，2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.35-2.31(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)。
步骤2-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]甲醇
在25℃，向4-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]吡啶(4.00g，14.9mmol)于EtOH(8.0mL)中的溶液中添加PtO2(1.69g，7.43mmol)和HCl/二噁烷(4M，3.7mL)。在H2(50Psi)下在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(5.00g，90％产率，HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31-8.52(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，3.41(s，1H)，3.40-3.27(m，2H)，3.20-2.79(m，4H)，2.23-2.07(m，1H)，2.06-1.76(m，4H)，1.72-1.60(m，3H)，1.59-1.53(m，1H)。
步骤3-4-[3-(羟甲基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]甲醇(1.50g，8.10mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Na2CO3水溶液(1.03g，9.72mmol，4.00mL)。随后添加CbzCl(1.38g，8.10mmol)，且在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(250mg，8.31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，5H)，4.17(q，J＝7.2Hz，1H)，3.89-3.86(m，2H)，3.66(d，J＝7.2Hz，2H)，3.56-3.39(m，1H)，3.19-3.13(m，2H)，2.46-2.30(m，1H)，2.20-2.03(m，4H)，1.82-1.76(m，2H)，1.53-1.49(m，4H)，1.30-1.20(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 320.1(M+H)+。
步骤4-4-[3-(溴甲基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
在0℃，向4-[3-(羟甲基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(250mg，783μmol)和PPh3(616mg，2.35mmol)于DCM(6.0mL)中的混合物中添加CBr4(779mg，2.35mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，5H)，5.05(s，2H)，4.13-4.09(m，1H)，3.87-3.68(m，2H)，3.47-3.31(m，3H)，3.10-3.05(m，2H)，2.69-2.51(m，1H)，2.20-1.96(m，4H)，1.73-1.68(m，2H)，1.46-1.33(m，2H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物AXH)
Figure BDA0003515750840005801
步骤1-4-[3-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含4-[3-(溴甲基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(150mg，392μmol，中间物AXG)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(133mg，392μmol，中间物HP)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(4.40mg，3.92μmol)、二氯化镍；1，2-二甲氧基乙烷(431μg，1.96μmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(631μg，2.35μmol)、TTMSS(97.6mg，392μmol)和Na2CO3(83.2mg，785μmol)的DME(6.0mL)。搅拌反应混合物且在25℃用34W蓝色LED灯照射14小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(100mg，45.46％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.39-7.32(m，5H)，7.08-6.96(m，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，5.32-5.19(m，2H)，5.14(s，1H)，4.29-4.25(m，1H)，3.98-3.79(m，2H)，3.68(s，3H)，3.54-3.39(m，1H)，3.24-3.05(m，4H)，3.01-2.70(m，3H)，2.53-2.51(m，1H)，2.33-2.00(m，5H)，1.93-1.77(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]甲基]苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
在N2气氛下，在25℃搅拌4-[3-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(70.0mg，125μmol)于HBr/AcOH(3.0mL)中的混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，56％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)+。
6-(二氟甲氧基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基] 吡啶-2-甲酰胺(中间物AXI)
Figure BDA0003515750840005811
步骤1-6-(二氟甲氧基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲 唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(360mg，1.07mmol，中间物AOX)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加6-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(200mg，1.06mmol，CAS号1522367-81-2)、CMPI(324mg，1.27mmol)和DIPEA(410mg，3.17mmol，552μL)于DMF(1.00mL)中的混合物。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，随后用水(20mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，8.76(s，1H)，8.36(s，1H)，8.29-7.85(m，3H)，7.59(s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.50(s，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.14(d，J＝8.4Hz，2H)，1.98-1.84(m，4H)，1.65(s，6H)，1.55-1.44(m，1H)，1.23-1.08(m，2H)。
步骤2-6-(二氟甲氧基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲 唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向6-(二氟甲氧基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(100mg，210μmol)于DCM(8.00mL)中的溶液中添加DMP(134mg，316μmol，97.8μL)和NaHCO3(88.5mg，1.05mmol，40.9μL)。在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(4mL)和NaHCO3饱和溶液(4mL)淬灭，随后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3溶液(3×20mL)洗涤，随后用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.0mg，95％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，9.64(s，1H)，8.77(s，1H)，8.39-8.33(m，1H)，8.26-7.89(m，3H)，7.60(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.49-4.41(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.26-2.17(m，2H)，2.11(d，J＝11.2Hz，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.65(s，6H)，1.50-1.39(m，2H)。
3-(3-甲基-4-(((1r，3s)-3-(3-(甲氨基)丙氧基)环丁基)甲基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AXJ)
Figure BDA0003515750840005831
步骤1-(3-((1s，3r)-3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-23-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含(3-((1r，3r)-3-(溴甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.19mmol，中间物ART)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(335mg，991μmol，中间物HP)、双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(11.1mg，9.91μmol，CAS号2173009-61-3)、NiCl2.dtbbpy(1.97mg，4.96μmol)、TTMSS(246mg，991μmol，305μL)和2，6-二甲基吡啶(212mg，1.98mmol，230μL)的DME(8.00mL)。将小瓶密封且放置在氮气下添加。搅拌反应物，且在冷却风扇将反应温度保持在25℃的情况下，用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射14小时。在完成后，过滤反应混合物。真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，11％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15-10.99(m，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.83(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.4，12.4Hz，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.54(s，3H)，3.24(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，3.07(d，J＝7.6Hz，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.75(s，3H)，2.72-2.67(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.56-2.53(m，1H)，2.07-1.95(m，5H)，1.71-1.61(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2-3-(3-甲基-4-(((1r，3s)-3-(3-(甲氨基)丙氧基)环丁基)甲基)-2-氧代- 2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向(3-((1s，3r)-3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，116μmol)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，95％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6- 甲基吡啶酰胺(中间物AXK)
Figure BDA0003515750840005841
步骤1-2-(5-氨基-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-基)丙-2-醇
在N2下，在0℃，向5-氨基-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸甲基甲酯(7.00g，23.0mmol，中间物ARE)于THF(50mL)中的混合物中添加MeMgBr(3.00M，76.9mL)。在25℃搅拌混合物4小时。在完成后，混合物在0℃用NH4Cl饱和水溶液(30mL)淬灭，且用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过反相：(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.00g，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.32(s，1H)，6.64(s，1H)，4.30-4.23(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，2.08-2.05(m，2H)，1.92-1.77(m，4H)，1.59(s，6H)，1.50-1.42(m，2H)，1.18-1.02(m，2H)。
步骤2-5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑- 5-基)-6-甲基吡啶酰胺
向2-(5-氨基-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-基)丙-2-醇(300mg，988μmol)、5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酸(153mg，988μmol，CAS号1005474-88-3)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加CMPI(303mg，1.19mmol)和DIPEA(383mg，2.97mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(0.5mL)淬灭且真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，8.69(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.57(s，1H)，5.98(s，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.59(d，J＝2.8Hz，3H)，2.19-2.10(m，2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.64(s，6H)，1.54-1.40(m，1H)，1.24-1.06(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 441.3(M+H)+。
步骤3-5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)-6-甲基吡啶酰胺
向5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(80.0mg，181μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(92.4mg，217μmol)和NaHCO3(76.2mg，908μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)稀释，随后用饱和Na2S2O3(15mL)淬灭，且用饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(75mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，9.65(s，1H)，8.70(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.57(s，1H)，5.97(s，1H)，4.49-4.42(m，1H)，3.63-3.58(m，1H)，2.58(d，J＝2.8Hz，3H)，2.24-2.17(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.64(s，6H)，1.49-1.42(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 439.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶- 2-甲酰胺(中间物AXL)
Figure BDA0003515750840005851
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲氧 基-吡啶-2-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(300mg，988μmol，中间物AOX)、6-甲氧基吡啶-2-甲酸(151mg，988μmol，CAS号26893-73-2)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加CMPI(303mg，1.19mmol)和DIPEA(383mg，2.97mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(0.5mL)淬灭且真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02-7.86(m，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.51(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46-4.36(m，1H)，4.04(s，3H)，3.32-3.28(m，2H)，2.21-2.08(m，2H)，1.99-1.82(m，4H)，1.65(s，6H)，1.56-1.41(m，1H)，1.25-1.08(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 439.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲氧 基-吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，182μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(92.8mg，218μmol)和NaHCO3(76.6mg，912μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)稀释，随后用饱和Na2S2O3(15mL)淬灭，且用饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，9.66(s，1H)，8.78(s，1H)，8.36(s，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.54-4.43(m，1H)，4.05(s，3H)，3.66-3.56(m，1H)，2.26-2.18(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.65(s，6H)，1.53-1.42(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)+。
4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酰胺(中间物AXM)
Figure BDA0003515750840005861
步骤1-4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸
向4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(2.00g，8.88mmol，CAS号79247-86-2)于EtOH(50.0mL)中的溶液中添加NaOH(1.20g，30.0mmol)于H2O(30.0mL)中的溶液。在50℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应物用HCl(1N，30mL)淬灭，用水(100mL)稀释，且用DCM(3×60mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.3g，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 198.0(M+H)+。
步骤2-4-(三氟甲基)噻唑-2-羰酰氯
在0℃，向4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸(1.30g，6.59mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加(COCl)2(1.26g，9.89mmol)和DMF(48.2mg，660μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.2g，72％产率)。
步骤3-4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酰胺
在0℃，向4-(三氟甲基)噻唑-2-羰酰氯(1.20g，5.57mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NH3·H2O(2.96g，27.8mmol，33％溶液)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA，从10∶1到1∶1)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，82％产率)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酰胺 (中间物AXN)
Figure BDA0003515750840005871
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-4-(三氟甲基)噻唑-2- 甲酰胺
向4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酰胺(400mg，2.04mmol，中间物AXM)和[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(761mg，2.24mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(187mg，203.9μmol)、Cs2CO3(1.33g，4.08mmol)和Xantphos(118mg，204μmol)。将混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2下在100℃搅拌其16小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过硅胶柱色谱：(PE∶EA，从5∶1到0∶1.)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-4-(三氟甲基)噻唑-2-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酰胺(400mg，880μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加DMP(747mg，1.76mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭，用EA(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱：(PE∶EA，从5∶1到1∶2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(320mg，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+。
6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物AXO)
Figure BDA0003515750840005881
步骤1-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
在25℃，向2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(2.00g，9.62mmol，CAS号872365-91-8)于MeOH(20mL)和DMSO(20mL)中的溶液中添加TEA(2.92g，28.8mmol)、Pd(OAc)2(215mg，961μmol)和DPPP(396mg，961μmol)在CO(50Psi)下在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，在冷却到25℃之后，混合物用H2O(60mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.60g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(t，J＝54.8Hz，1H)，4.01(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z188.1(M+H)+。
步骤2-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸
在25℃，向6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.40g，7.48mmol)于THF(24mL)和H2O(12mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(627mg，14.9mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％TFA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，98％产率，85％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 174.2(M+H)+。
步骤3-6-(二氟甲基)吡啶-2-羰酰氯
在0℃，向6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸(330mg，1.81mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加(COCl)2(459mg，3.62mmol)和DMF(13.2mg，181μmol)。在0-25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(340mg，98％产率)。
步骤4-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，将6-(二氟甲基)吡啶-2-羰酰氯(340mg，1.77mmol)于THF(5mL)中的溶液添加到NH3·H2O(4.15g，35.5mmol，30％溶液)中。在0-25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(15mL)稀释且用EA(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23-8.15(m，2H)，8.05(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.80(s，1H)，6.99(t，J＝54.8Hz，1H)。
6-(二氟甲基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺 (中间物AXP)
Figure BDA0003515750840005891
步骤1-6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2- 甲酰胺
在25℃，向6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(180mg，1.05mmol，中间物AXO)和[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(461mg，1.36mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(95.7mg，104μmol)、Xantphos(121mg，209μmol)和Cs2CO3(681mg，2.09mmol)，且在N2下在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.68(s，1H)，8.39-8.25(m，3H)，7.99(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32-6.96(m，2H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.43-4.28(m，1H)，3.99(s，3H)，3.31-3.27(m，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.98-1.82(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 431.1(M+H)+。
步骤2-6-(二氟甲基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲 酰胺
在25℃，向6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(140mg，325μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(179mg，422μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应物用饱和Na2S2O3水溶液(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭。混合物用DCM(3×10mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈无色油状的标题化合物(130mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 429.2(M+H)+。
4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(中 间物AXQ)
Figure BDA0003515750840005901
在0℃，向N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.00g，2.24mmo，中间物ATJ)和NaH2PO4(1.34g，11.2mmol)于ACN(20mL)中的溶液中逐滴添加H2O2(507mg，4.48mmol，30％溶液)。随后添加亚氯酸钠(1.42g，15.6mmol)于H2O(10mL)中的溶液，且在0-25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用ACN(20mL)稀释，用Na2SO3水溶液(10mL)淬灭且过滤。真空干燥固体，得到呈棕色固体状的标题化合物(800mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
6-甲基吡啶-2-甲酰胺(中间物AXR)
Figure BDA0003515750840005902
步骤1-6-甲基吡啶-2-羰酰氯
在0℃，向6-甲基吡啶-2-甲酸(1.00g，7.29mmol，CAS号934-60-1)和(COCl)2(1.11g，8.75mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMF(53.3mg，729μmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.10g，97％产率)。
步骤2-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
在0℃，将6-甲基吡啶-2-羰酰氯(1.10g，7.07mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加到NH3·H2O(9.73mL，70.7mmol，28％溶液)中。在25℃搅拌反应物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)稀释，且用EA(2×40mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，且随后真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(560mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.74(m，2H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.23(s，1H)，2.49(s，3H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(中间物 AXS)
Figure BDA0003515750840005911
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰 胺
向6-甲基吡啶-2-甲酰胺(200mg，1.47mmol，中间物AXR)和[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(453mg，1.34mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(122mg，133μmol)、Xantphos(154mg，267μmol)和Cs2CO3(870mg，2.67mmol)。在N2下在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：34％-64％，9min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.83(s，1H)，8.85(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.37-4.27(m，1H)，4.03(s，3H)，3.56(d，J＝6.4Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.38-2.28(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)，1.32-1.17(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 395.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(100mg，253μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(161mg，380μmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(15mL)淬灭且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液(10mL)和盐水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.64(s，1H)，8.70(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.55(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.45-4.33(m，1H)，4.00(s，3H)，2.62(s，3H)，2.47-2.36(m，1H)，2.29-2.15(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)。
[4-(5-溴-6-乙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物AXT)
Figure BDA0003515750840005921
步骤1-5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(5.00g，20.1mmol，通过中间物ATE的步骤1合成)于EtOH(40mL)中的混合物中添加NaOEt(2.06g，30.2mmol)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。随后将水(30mL)添加到混合物中。水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝50∶1到10∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.7g，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.17(s，1H)，7.77(s，1H)，4.35(d，J＝7.2Hz，2H)，1.41(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-[4-(5-溴-6-乙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
在80℃搅拌5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛(500mg，1.82mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(259mg，2.01mmol)于IPA(3mL)中的溶液12小时。将混合物冷却到20℃。随后，将三丁基膦(1.11g，5.47mmol)添加到混合物中，且在80℃搅拌12小时。在完成后，将反应混合物冷却到25℃且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(365mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 353.0(M+H)+。
N-[6-乙氧基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物AXU)
Figure BDA0003515750840005931
步骤1-N-[6-乙氧基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向[4-(5-溴-6-乙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(350mg，990μmol，中间物AXT)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(90.7mg，99.0μmol)、Xantphos(114mg，198μmol)、Cs2CO3(645mg，1.98mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(207mg，1.09mmol，中间物ATI)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1到0∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(165mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.93(s，1H)，8.84(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(t，J＝15.6Hz，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.07(s，1H)，4.35(m，1H)，4.21(q，，2H)，3.59(d，J＝4.4Hz，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.12-1.94(m，4H)，1.75-1.62(m，4H)，1.46-1.39(m，1H)，1.36-1.19(m，3H)。
步骤2-N-[6-乙氧基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[6-乙氧基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(114mg，246μmol)于DCM(10.0mL)中的混合物中添加DMP(115mg，271μmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物倒入水(80mL)中，且用DCM(2×60mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(108mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H)，9.65(s，1H)，8.75(s，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.97(s，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.12(d，J＝6.8Hz，2H)，2.32(d，J＝11.6Hz，2H)，2.22-2.15(m，2H)，1.98(d，J＝16.0Hz，2H)，1.59(s，2H)，1.54(t，J＝6.8Hz，3H)，1.48-1.44(m，2H)。
N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物AYJ)
Figure BDA0003515750840005941
步骤1-3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酸甲酯
向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g，13.8mmol，CAS号389890-43-1)和丙-2-烯酸甲酯(2.39g，27.7mmol，CAS号96-33-3)于THF(30mL)中的混合物中添加KOH(77.9mg，1.39mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.89g，49％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.80-4.54(m，1H)，3.82-3.71(m，1H)，3.69(s，3H)，3.68-3.63(m，1H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(d，J＝6.8Hz，2H)，2.55(t，J＝6.4Hz，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤2-N-[3-(3-羟基丙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酸甲酯(1.89g，6.91mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加LAH(288mg，7.61mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应物在0℃用水(0.05mL)和15％NaOH水溶液(0.05mL)淬灭，且用Na2SO4干燥。随后过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(1.69g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(s，1H)，3.76-3.73(m，2H)，3.69-3.62(m，1H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77-2.68(m，2H)，2.57-2.18(m，1H)，1.84-1.73(m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤3-甲烷磺酸3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酯
向N-[3-(3-羟基丙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.69g，6.89mmol)和TEA(1.39g，13.7mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加MsCl(946mg，8.27mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(2.20g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.79-4.70(m，1H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84-3.68(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.92-2.82(m，1H)，2.72-2.63(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤4-N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙酯(2.20g，6.80mmol)于EtOH(10mL)中的混合物中添加MeNH2(10mL，20.4mmol，30％溶液)。在70℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.70g，96％产率)。
步骤5-N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.70g，6.58mmol)和K2CO3(2.73g，19.7mmol)于THF(20mL)和H2O(7mL)中的混合物中添加CbzCl(1.68g，9.87mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.40g，54％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.12(s，2H)，3.90-3.49(m，2H)，3.43-3.25(m，4H)，2.92(s，3H)，2.65(s，2H)，2.25-2.14(m，1H)，1.81-1.65(m，4H)，1.43(s，9H)。
步骤6-N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.20g，3.06mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，6mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，99％产率，HCl盐)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物AYK)
Figure BDA0003515750840005961
步骤1-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.04mmol，HCl盐，中间物AYJ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(840mg，3.04mmol，中间物R)于DMSO(8mL)中的混合物中添加DIPEA(786mg，6.08mmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(730mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.39-7.27(m，5H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝6.0Hz，1H)，5.09-5.03(m，3H)，3.70(s，2H)，3.31-3.25(m，4H)，2.95-2.81(m，4H)，2.75(s，2H)，2.63-2.52(m，2H)，2.07-1.94(m，1H)，1.80(s，2H)，1.74-1.60(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 549.3(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(150mg，273μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HBr/HOAc(273μmol，1mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(135mg，99％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吗啉代基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物AYL)
Figure BDA0003515750840005971
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向[4-(5-溴-6-吗啉代基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(250mg，634μmol，中间物AWW)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加Pd(dba)2(36.5mg，63.4μmol)、Xantphos(73.4mg，127μmol)、Cs2CO3(413mg，1.27mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(133mg，697μmol，中间物ATI)。在100℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00-7.85(m，2H)，7.54(s，1H)，4.38(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，4.10-3.95(m，4H)，3.59(d，J＝6.4Hz，2H)，3.18-2.97(m，4H)，2.44-2.27(m，2H)，2.14-1.90(m，5H)，1.53-1.39(m，1H)，1.35-1.19(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 504.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吗啉代基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
在N2下，在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，200μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加DMP(126mg，298μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(6.0mL)淬灭且用DCM(2×5.0mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3水溶液和盐水(2×5.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z502.2(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-(哌嗪-1-基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 ARK)
Figure BDA0003515750840005981
步骤1-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-[4-(氯甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(400mg，1.30mmol，中间物ANG)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol，CAS号143238-38-4)于ACN(5.00mL)中的溶液中添加K2CO3(297mg，2.15mmol)。在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，5.27(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.67(m，2H)，3.47-3.35(m，4H)，2.99-2.90(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.55-2.35(m，4H)，2.29-2.17(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-(哌嗪-1-基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，131μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，96％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-((1r，4r)-4-(2-氧代乙基)环己基)-2H-吲唑-5-基)- 6-(三氟甲基)吡啶酰胺(中间物AYM)
Figure BDA0003515750840005991
步骤1-2-((1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己基)乙酸乙酯
向2-((1r，4r)-4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐(20.0g，90.2mmol，CAS号76308-26-4)于IPA(240mL)中的溶液中添加TEA(18.3g，180mmol，25.1mL)，在25℃搅拌混合物0.1小时。随后添加4-溴-2-硝基-苯甲醛(20.7g，90.2mmol，CAS号5551-12-2)，且在N2下在80℃搅拌混合物4小时。将混合物冷却到25℃，随后添加三丁基膦(54.7g，270mmol)。在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用水100mL稀释且用EA(4×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(26.0g，78％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.14(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.44-4.29(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.37-2.24(m，4H)，2.04-1.88(m，5H)，1.29-1.26(m，5H)。LC-MS(ESI+)m/z 365.1(M+H)+。
步骤2-2-((1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己基)乙醇
在0℃，向2-((1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己基)乙酸乙酯(12.0g，32.8mmol)于THF(240mL)中的溶液中添加LiAlH4(1.50g，39.4mmol)，且在0℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用水(1.5mL)和NaOH(4.5mL，15％)淬灭，在0℃搅拌混合物0.5小时。之后，过滤混合物，且滤液用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(10.5g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝0.8Hz，1H)，7.90-7.81(m，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.52-4.34(m，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.10(d，J＝9.5Hz，2H)，1.95-1.78(m，4H)，1.58-1.42(m，1H)，1.41-1.33(m，2H)，1.22-1.05(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+。
步骤3-2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
向2-((1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己基)乙醇(10.4g，32.2mmol)于MeOH(150mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(19.5g，193mmol，26.8mL)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.63g，3.22mmol)。将悬浮液在真空下脱气且用CO吹扫三次。在CO(50psi)下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用水(100mL)稀释且用EA(3×150mL)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(9.00g，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝0.8Hz，1H)，8.29(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝0.8，8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.37(t，J＝5.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.52-3.42(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.98-1.82(m，4H)，1.58-1.45(m，1H)，1.42-1.39(m，2H)，1.25-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 303.2(M+H)+。
步骤4-5-硝基-2-((1r，4r)-4-(2-(2，2，2-三氟乙酰氧基)乙基)环己基)-2H-吲 唑-6-甲酸甲酯
在25℃搅拌2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(8.00g，26.5mmol)于TFAA(80.0mL)中的混合物16小时。添加H2SO4(12.9g，132mmol，7.05mL)，随后在0℃添加KNO3(5.35g，52.9mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机相用NaHCO3溶液(2×80mL)洗涤，随后用盐水(2×200mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.90g，7.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.68(s，1H)，8.06(s，1H)，4.68-4.55(m，1H)，4.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，1.97-1.85(m，4H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60-1.45(m，1H)，1.29-1.16(m，2H)。
步骤5-5-氨基-2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
向5-硝基-2-((1r，4r)-4-(2-(2，2，2-三氟乙酰氧基)乙基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(700mg，1.58mmol)于EtOH(10.0mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中添加Fe(440mg，7.89mmol)和NH4Cl(422mg，7.89mmol)。在60℃搅拌混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。残余物用H2O(10mL)稀释且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，6.80(s，1H)，5.78(s，2H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.83(s，3H)，3.48-3.44(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.90-1.79(m，4H)，1.53-1.44(m，1H)，1.40-1.35(m，2H)，1.16-1.08(m，2H)。
步骤6-2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H- 吲唑-6-甲酸甲酯
向5-氨基-2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(350mg，1.10mmol)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(200mg，1.05mmol，CAS号131747-42-7)、CMPI(295mg，1.16mmol)和DIPEA(407mg，3.15mmol，548μL)于DMF(2mL)中的混合物。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加H2O(0.5mL)淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，9.05(s，1H)，8.56(s，1H)，8.48-8.42(m，2H)，8.41-8.35(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.57-4.44(m，1H)，4.39(t，J＝4.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.55-3.43(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)，1.99-1.83(m，4H)，1.59-1.45(m，1H)，1.44-1.36(m，2H)，1.26-1.06(m，2H)。
步骤7-N-(2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
在N2气氛下，在0℃，向2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(150mg，305μmol)于THF(5.00mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M，2.04mL)。在添加之后，在这-温度搅拌混合物0.5小时，且随后在N2气氛下在20℃搅拌所得混合物3小时。在完成后，将反应混合物倒入冰水(30mL)中。混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，通过柱色谱(DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，8.71(s，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.42-8.33(m，2H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，5.94(s，1H)，4.46-4.35(m，2H)，3.53-3.43(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，1.94-1.85(m，4H)，1.62(s，6H)，1.54-1.47(m，1H)，1.43-1.37(m，2H)，1.24-1.19(m，1H)，1.15-1.10(m，1H)。
步骤8-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-((1r，4r)-4-(2-氧代乙基)环己基)-2H-吲唑- 5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
在0℃，向N-(2-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(80.0mg，163μmol)于DCM(6.00mL)中的溶液中添加DMP(89.9mg，212μmol)和NaHCO3(41.1mg，489μmol)。在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(4mL)和NaHCO3饱和溶液(4mL)淬灭，随后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3溶液(2×20mL)洗涤，随后用盐水(2×20mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(77.0mg，96％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(s，1H)，9.81(t，J＝2.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.83(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.37(tt，J＝3.6，11.8Hz，1H)，2.43(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，2.34-2.29(m，2H)，2.14-2.08(m，1H)，2.07-1.96(m，5H)，1.80(s，6H)，1.36-1.28(m，2H)。
3-[4-[[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物ARN)
Figure BDA0003515750840006031
步骤1-(1R，5S)-3-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]甲基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向3-[4-(氯甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(370mg，1.20mmol，中间物ANG)和(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，942μmol，CAS号149771-44-8)于ACN(4.00mL)中的溶液中添加K2CO3(260mg，1.88mmol)。在80℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.68(s，3H)，3.63(s，2H)，2.99-2.80(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.60-2.55(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-1.96(m，1H)，1.80-1.55(m，4H)，1.41(s，9H)。
步骤2-3-[4-[[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1R，5S)-3-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(60.0mg，124μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，6.00mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，95％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 384.2(M+H)+。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺(中间物AYN)
Figure BDA0003515750840006041
步骤1-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
向6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(3.00g，13.8mmol，CAS号26218-75-7)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑(3.47g，16.6mmol，CAS号761446-44-0)于DME(30mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.02g，1.39mmol)和Na2CO3(4.42g，41.6mmol)。在90℃搅拌混合物12小时。在完成后，将反应混合物分配在H2O(100mL)与EA(100mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到1/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.00g，51％纯度，33％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 218.1(M+H)+。
步骤2-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸
向6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，4.60mmol)于THF(8mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH H2O(579mg，13.8mmol)于H2O(2mL)中的溶液。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，浓缩反应混合物，且随后在0℃用2M HCl水溶液酸化到pH＝3。随后，混合物用DCM(3×50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.90g，63％纯度，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 204.2(M+H)+。
步骤3-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基吡啶酰氯
向6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(0.90g，4.43mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMF(32.3mg，442μmol)且逐滴添加(COCl)2(1.12g，8.86mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.90g，43％纯度，91％产率)。
步骤4-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
将6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-羰酰氯(0.90g，4.06mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加到NH3.H2O(5.08g，40.6mmol，28％溶液)中。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物分配在盐水(50mL)与EA(100mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(246mg，41％纯度，30％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 203.1(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶酰胺(中间物AYO)
Figure BDA0003515750840006051
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(220mg，648μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)和6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(196mg，972μmol，中间物AYN)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(59.3mg，64.8μmol)、Cs2CO3(422mg，1.30mmol)和Xantphos(75.0mg，129μmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝100∶1到10∶1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(400mg，86％产率，64％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 461.4(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(400mg，868μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(442mg，1.04mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃通过添加饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭，且随后用H2O(50mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(260mg，65％纯度，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.4(M+H)+。
4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3- 二酮(中间物AYP)
Figure BDA0003515750840006061
步骤1-9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-3，9-二氮杂 螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(900mg，3.54mmol，CAS号173405-78-2)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(782mg，2.83mmol，中间物R)于DMSO(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.37g，10.6mmol，1.85mL)。在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(25mL)稀释，且过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.6g，88.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.72-7.59(m，1H)，7.41-7.23(m，2H)，5.16-5.01(m，1H)，3.37-3.34(m，2H)，3.27(s，4H)，2.92-2.81(m，1H)，2.63-2.53(m，4H)，2.06-1.98(m，1H)，1.63(s，4H)，1.42(d，J＝5.6Hz，4H)，1.41-1.38(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 511.3(M+H)+。
步骤2-4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚 啉-1，3-二酮
向9-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(100.0mg，196μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，97.1％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+。
2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸(中间物OM)
Figure BDA0003515750840006071
通过中间物DF的步骤1到4合成2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸。
4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-羰基]氨 基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸(中间物DF)
Figure BDA0003515750840006072
步骤1-N-(4-溴-2-吡啶基)-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向N-(4-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，18.3mmol，通过中间物CM的步骤1合成)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.10g，27.5mmol)持续30分钟。随后将溴甲基环丙烷(2.97g，22.0mmol)添加到混合物中。在室温搅拌反应混合物17h。在完成后，混合物用水(40mL)淬灭且用EA(2×50mL)萃取。有机相用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过硅胶色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.7g，45％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，1.55(s，9H)，1.22-1.15(m，1H)，0.47-0.40(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)。
步骤2-2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸乙酯
向噁唑-4-甲酸乙酯(1.16g，8.25mmol)和N-(4-溴-2-吡啶基)-N-(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g，8.25mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦(502mg，1.65mmol)Pd(OAc)2(185mg，825μmol)和Cs2CO3(5.38g，16.5mmol)。在氮气下在80℃搅拌反应混合物17h。在完成后，混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。有机层用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过硅胶色谱来纯化残余物，得到呈白色油状的标题化合物(1.8g，56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，7.71(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(d，J＝7.2Hz，2H)，1.57(s，9H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24-1.16(m，1H)，0.46-0.40(m，2H)，0.28-0.24(m，2H)。
步骤3-2-[2-叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸
向2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸乙酯(0.5g，1.29mmol)于THF(5mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(92.7mg，3.87mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝3-5，随后用EA(2×30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(460mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.0(M-56)+。
步骤4-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-羰 基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸(360mg，1.00mmol)和4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(443mg，1.70mmol，中间物CL)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(647mg，5.01mmol)和HATU(457mg，1.20mmol)。在室温搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(40mL)稀释且用EA(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤且真空浓缩。通过硅胶色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 602.3(M+H)+。
步骤5-4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-羰 基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸
向4-[4-[[2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-羰基]氨基]-3-氨基甲酰基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(190mg，316μmol)于THF(3mL)、MeOH(2mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(37.8mg，1.58mmol)。在室温搅拌反应混合物17h。在完成后，混合物用1N HCl溶液酸化直到pH＝5-7，真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 588.3(M+H)+。
2-[2-(环丙基甲氨基)-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸(中间物AYQ)
Figure BDA0003515750840006091
向2-[2-[叔丁氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸(500mg，1.39mmol，中间物OM)于DCM(16mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，10mL)，在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，97.2％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 260.1(M+H)+。
2-[2-(环丙基甲氨基)-4-吡啶基]-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基- 乙基)吲唑-5-基]噁唑-4-甲酰胺(中间物AYR)
Figure BDA0003515750840006092
步骤1-2-[2-(环丙基甲氨基)-4-吡啶基]-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟 基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噁唑-4-甲酰胺
向2-[2-(环丙基甲氨基)-4-吡啶基]噁唑-4-甲酸(195mg，659μmol，HCl盐，中间物AYQ)和CMPI(219mg，857μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(426mg，3.30mmol，574μL)，在25℃搅拌混合物0.5小时。随后添加2-[(2S)-5-氨基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(200mg，659μmol，中间物AOX)，在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，当从溶液中沉淀出固体时，反应混合物用水(40mL)稀释。过滤混合物，且收集滤饼并真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(255mg，71.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，8.88(s，1H)，8.61(s，1H)，8.35(s，1H)，8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.09(s，1H)，6.14(s，1H)，4.57-4.37(m，3H)，3.31-3.29(m，7H)，2.07(s，3H)，1.65(s，6H)，1.46-1.33(m，1H)，1.27-1.06(m，4H)，0.46(d，J＝6.8Hz，2H)，0.23d，J＝4.0Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 545.5(M+H)+。
步骤2-2-[2-(环丙基甲氨基)-4-吡啶基]-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基- 1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噁唑-4-甲酰胺
向2-[2-(环丙基甲氨基)-4-吡啶基]-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噁唑-4-甲酰胺(200mg，367μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DMP(187mg，441μmol)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，50.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.88(s，1H)，8.62-8.60(m，1H)，8.37-8.33(m，1H)，8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.10-7.05(m，3H)，6.15(s，1H)，4.50-4.39(m，1H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.23-1.86(m，7H)，1.65(s，6H)，1.52-1.39(m，2H)，1.26-1.13(m，1H)，1.11-1.05(m，1H)，0.50-0.39(m，2H)，0.25-0.21(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 543.2(M+H)+。
5-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物AQZ)
Figure BDA0003515750840006111
步骤1-2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]甲 基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(氨基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(506mg，1.99mmol，中间物AJZ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.81mmol，CAS号1160247-15-3)于DMSO(6mL)中的溶液中添加DIPEA(935mg，7.24mmol，1.26mL)，且在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，46.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.03(m，1H)，6.94(s，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.37-3.30(m，2H)，3.28-3.24(m，2H)，3.22-3.17(m，3H)，2.95-2.80(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.03-1.96(m，1H)，1.92(t，J＝10.2Hz，2H)，1.54-1.46(m，4H)，1.43-1.40(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 411.3(M+H-100)+。
步骤2-5-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉- 1，3-二酮
向2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(430mg，842μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)，且在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(370mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+。
2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(甲氨基)吲唑-6-甲酸甲酯(中间物AYS)
Figure BDA0003515750840006121
步骤1-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g，3.30mmol，中间物ARE)于DCM(4mL)中的混合物中添加Boc2O(1.08g，4.94mmol，1.14mL)、DMAP(40.2mg，329μmol)和DIPEA(852mg，6.59mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(15mL)淬灭。混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1到10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，30％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 404.2(M+H)+。
步骤2-5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯
在25℃，向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(400mg，991μmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加NaH(51.5mg，1.29mmol，于矿物油中的60％分散液)和MeI(168mg，1.19mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(20mL)淬灭，且混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 418.2(M+H)+。
步骤3-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(甲氨基)吲唑-6-甲酸甲酯
在25℃，向5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(400mg，958μmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，10mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 318.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-N-甲基-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物AYT)
Figure BDA0003515750840006131
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[甲基-[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲 唑-6-甲酸甲酯
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(156mg，819μmol，CAS号131747-42-7)于DMF(10mL)中的混合物中添加CMPI(272mg，1.07mmol)和DIPEA(529mg，4.10mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。随后，添加2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(甲氨基)吲唑-6-甲酸甲酯(290mg，819μmol，HCl盐，中间物AYS)，且在25℃搅拌混合物4小时。在完成后，反应混合物在25℃用H2O(0.2mL)淬灭，且随后真空浓缩。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(390mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.53-4.40(m，2H)，3.81(s，3H)，3.35(s，3H)，3.29-3.25(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)，1.92-1.82(m，4H)，1.54-1.40(m，1H)，1.20-1.09(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-N-甲 基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在N2下，在0℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[甲基-[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸甲酯(140mg，285μmol)于THF(20mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M，2.38mL)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物在0℃通过用NH4Cl饱和水溶液(30mL)淬灭。混合物用DCM(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(25.0mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.31(s，1H)，8.19-8.11(m，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，4.56-4.46(m，1H)，3.29(d，J＝6.4Hz，3H)，2.65(s，3H)，2.13(d，J＝9.2Hz，2H)，1.98-1.84(m，5H)，1.55(s，6H)，1.23-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-N-甲基- 6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(25.0mg，50.9μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加DMP(25.9mg，61.2μmol)和NaHCO3(21.4mg，254μmol)。在25℃搅拌混合物5小时。在完成后，反应混合物在25℃用Na2S2O3饱和水溶液(10mL)淬灭。混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.0mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 489.2(M+H)+。
(2S)-2-(3-氨基丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间物AYU)
Figure BDA0003515750840006141
步骤1-(2S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃，向(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.00g，13.8mmol，CAS号135065-76-8)于DCM(25mL)中的混合物中添加DMP(7.03g，16.6mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用Na2S2O3饱和水溶液(10mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，随后用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(1.80g，45％产率)。
步骤2-(2S)-2-[(E)-2-氰基乙烯基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向2-二乙氧基磷酰基乙腈(1.65g，9.29mmol，1.50mL，CAS号2537-48-6)于THF(16mL)中的溶液中添加LiHMDS(1.0M，11.2mL)。在N2气氛下在-70℃搅拌混合物30min。随后，添加(2R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.0g，9.29mmol)，且在-70℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，反应混合物在-70℃用NH4Cl(20ml)淬灭，且用EA(2×40ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.4g，63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.65-6.59(m，1H)，5.75-5.71(m，1H)，4.07-4.02(m，2H)，3.94(d，J＝11.6Hz，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，2.95(s，1H)，2.61(s，1H)，1.48(s，9H)。
步骤3-(2S)-2-(3-氨基丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2S)-2-[(E)-2-氰基乙烯基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.4g，5.88mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NH3·H2O(1.65g，11.8mmol，1.81mL，25％溶液)和雷尼镍(10.1g，11.8mmol，10w％)。混合物用H2吹扫三次，且在H2(50Psi)下在25℃搅拌12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈绿色油状的标题化合物(1.01g，70％产率，)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[(2S)-吗啉-2-基]丙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AYV)
Figure BDA0003515750840006151
步骤1-(2S)-2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]丙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2S)-2-(3-氨基丙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(530mg，2.17mmol，中间物AYU)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(599mg，2.17mmol，中间物R)于DMSO(8mL)中的溶液中添加DIPEA(280mg，2.17mmol，378μL)，且在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.5mL)淬灭，随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.09(d，J＝6.8Hz，1H)，7.13-6.84(m，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.94-4.90(m，1H)，3.88(d，J＝10.0Hz，3H)，3.58-3.47(m，1H)，3.40-3.30(m，3H)，2.91-2.69(m，3H)，2.94(s，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.92-1.68(m，1H)，1.92-1.67(m，1H)，1.61-1.54(m，2H)，1.47(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 401.1(M-100+H)+.
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-[(2S)-吗啉-2-基]丙氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮
在25℃，向(2S)-2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，200μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，45.0μL)，且在25℃搅拌反应物3小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈绿色固体状的标题化合物(87mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)+。
4-(3-氨基环丁氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物ARB)
Figure BDA0003515750840006161
步骤1-N-[3-(4-吡啶氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.67mmol，CAS号154748-63-7)和吡啶-4-醇(253mg，2.67mmol，CAS号626-64-2)于THF(2.0mL)中的混合物中添加PPh3(1.05g，4.01mmol)。随后，在0℃，将DIAD(810mg，4.01mmol)添加到混合物中。在50℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(365mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(br s，2H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，6.83(d，J＝4.8Hz，2H)，4.92-4.84(m，1H)，4.09(d，J＝6.8Hz，1H)，2.46-2.28(m，4H)，1.38(s，9H)。
步骤2-N-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在H2(50psi)下，向N-[3-(4-吡啶氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.70mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加PtO2(386mg，1.70mmol)和HCl/二噁烷(4M，851μL)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(425mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30-8.86(m，2H)，7.22-7.05(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.00-3.89(m，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.10(s，1H)，3.02-2.88(m，3H)，2.16-2.07(m，3H)，1.91(d，J＝13.6Hz，1H)，1.72-1.59(m，3H)，1.37(d，J＝1.1Hz，9H)。
步骤3-4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向N-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(345mg，1.28mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加TEA(387mg，3.83mmol)和CbzCl(326mg，1.91mmol)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(430mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，5H)，5.13(s，2H)，4.79-4.53(m，1H)，4.27-4.07(m，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.53-3.35(m，1H)，3.17(d，J＝26.4Hz，2H)，2.43-2.26(m，2H)，2.23-2.09(m，2H)，1.77(s，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤4-4-(3-氨基环丁氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(420mg，1.04mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，778μL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(353mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 305.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]氨基]异吲哚啉-1，3- 二酮(中间物AQS)
Figure BDA0003515750840006181
步骤1-4-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环 丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(259mg，938μmol，中间物R)和4-(3-氨基环丁氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(320mg，938μmol，HCl盐，中间物ARB)于DMSO(10mL)中的混合物中添加DIPEA(243mg，1.88mmol)。在130℃搅拌混合物2小时。在完成后，将混合物倒入水(30mL)中，且水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.67-7.53(m，1H)，7.43-7.27(m，5H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，5.13-5.01(m，3H)，4.33(d，J＝6.0Hz，1H)，4.12(d，J＝4.4Hz，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，3.20-3.03(m，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.70-2.54(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.31-2.21(m，2H)，2.08-1.99(m，1H)，1.86-1.73(m，2H)，1.42-1.29(m，2H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]氨基]异吲哚 啉-1，3-二酮
向4-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(40mg，71.3μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HBr/HOAc(19.2mg，71.3μmol，12.9μL)。在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(32.0mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 427.3(M+H)+。
6-叔丁基吡啶-2-甲酸(中间物AYW)
Figure BDA0003515750840006191
步骤1-2-溴-6-叔丁基-吡啶
在0℃，向2，6-二溴吡啶(3.00g，12.6mmol，CAS号626-05-1)于THF(30mL)中的溶液中添加CuI(120mg，633μmol)，随后添加叔丁基(氯)镁(1.7M，35.7mL，CAS号677-22-5)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，随后用EA(3×100mL)萃取。分离有机相且用水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.1g，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.64(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，1.29(s，9H)。
步骤2-6-叔丁基吡啶-2-甲酸
在-78℃，向2-溴-6-叔丁基-吡啶(2g，9.34mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，3.74mL)，随后在-78℃搅拌混合物30min。在-78℃对反应混合物鼓泡通入CO2(15Psi)30min，且随后升温到20℃持续1小时。在完成后，反应物用100ml水稀释，且用20mlEA洗涤。随后，将水溶液调整pH到2且用EA(3×30mL)萃取。真空浓缩萃取的有机相，得到呈棕色油状的标题化合物(530mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09-8.01(m，1H)，7.90(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.61(m，1H)，1.41(s，9H)。
6-叔丁基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶- 2-甲酰胺(中间物AYX)
Figure BDA0003515750840006201
步骤1-6-叔丁基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5- 基]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(610mg，2.01mmol，中间物AOX)、6-叔丁基吡啶-2-甲酸(360mg，2.01mmol，中间物AYW)和DIPEA(2.60g，20.1mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加T3P(1.54g，2.41mmol，于EA中的50％溶液)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(1mL)淬灭，且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10-7.89(m，2H)，7.74-7.44(m，2H)，5.92(s，1H)，4.59-4.24(m，2H)，3.30(s，2H)，2.13-2.09(m，2H)，2.01-1.81(m，4H)，1.65(s，6H)，1.55-1.46(m，1H)，1.43(s，9H)，1.23-1.09(m，2H)。
步骤2-6-叔丁基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基] 吡啶-2-甲酰胺
向6-叔丁基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(230mg，495μmol)于DCM(7mL)中的混合物中添加DMP(314mg，742μmol)，且在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(5mL)淬灭，且添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)。混合物用DCM(2×10mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥。真空浓缩有机相，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(92mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，9.65(s，1H)，8.76(s，1H)，8.34(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.57(s，1H)，5.91(s，1H)，4.55-4.35(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)，2.26-2.17(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.64(s，6H)，1.53-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)，1.27-1.10(m，1H)。
5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6- 甲基吡啶酰胺(中间物AYY)
Figure BDA0003515750840006211
步骤1-5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑- 5-基)-6-甲基吡啶酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(200mg，659μmol，中间物AOX)、5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酸(102mg，659μmol，CAS号1005474-88-3)于DMF(4.0mL)中的溶液中添加T3P(839mg，1.32mmol)和DIPEA(1.28g，9.89mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件：柱：沃特世Xbridge C18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，11.5min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(128mg，44％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，8.69(s，1H)，8.34(s，1H)，8.07(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，5.97(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46-4.36(m，1H)，3.31-3.26(m，2H)，2.59(d，J＝2.8Hz，3H)，2.19-2.10(m，2H)，1.98-1.85(m，4H)，1.64(s，6H)，1.54-1.47(m，1H)，1.27-1.13(m，3H)。
步骤2-5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)-6-甲基吡啶酰胺
向5-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(115mg，261μmol)于DCM(10mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加DMP(554mg，1.31mmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭，且随后用DCM(3×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.11g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 439.2(M+1)+。
((1s，4s)-4-(氨基甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物AYZ)
Figure BDA0003515750840006221
步骤1-(1s，4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-氨基环己烷甲酸甲酯(3.00g，15.4mmol，HCl盐，CAS号75143-07-6)于DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(1.73g，17.0mmol)和(Boc)2O(3.72g，17.0mmol)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱来纯化粗物质，得到呈无色油状的标题化合物(2.30g，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.74(d，J＝6.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.48(m，1H)，1.87-1.84(m，2H)，1.54-1.51(m，5H)，1.47-1.41(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2-(1s，4s)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(2.00g，7.77mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(466mg，11.6mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0℃搅拌混合物0.5小时。随后添加CH3I(3.31g，23.3mmol)，且在50℃搅拌混合物13.5小时。在完成后，混合物用水(120mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取，收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.10g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 171.9(M-Boc+H)+。
步骤3-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯(1.50g，4.75mmol)于THF(16mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加LiBH4(310mg，14.2mmol)。在60℃搅拌混合物14小时。在完成后，反应物用水(50mL)淬灭且用EA(3×30mL)萃取。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.25g，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 144.0(M+H-100)+。
步骤4-甲烷磺酸((1s，4s)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)甲酯
在0℃，向N-[4-(羟甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.25g，3.70mmol)和TEA(1.12g，11.10mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加MsCl(847mg，7.40mmol)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用盐水(50mL)稀释且用DCM(2×30mL)萃取。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.70g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 221.9(M+H-100)+.
步骤5-((1s，4s)-4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸 叔丁酯
向甲烷磺酸[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己基]甲酯(1.70g，5.29mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.96g，10.5mmol，CAS号1074-82-4)。在100℃搅拌混合物14小时。在完成后，其用EA(3×50mL)萃取，且收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(Neu：柱：沃特世Xbridge C18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：38％-68％，11.5min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(1.00g，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.83(m，4H)，3.60-3.55(m，2H)，2.73-2.61(m，3H)，2.08(s，1H)，1.81-1.75(m，2H)，1.72-1.68(m，4H)，1.40-1.15(m，12H)；LC-MS(ESI+)m/z 273.2(M+H-100)+。
步骤6-((1s，4s)-4-(氨基甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.68mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(474mg，8.05mmol)。在60℃搅拌混合物2小时。在完成后，将其过滤，且真空浓缩滤液。残余物用PE(30mL)稀释，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(600mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 243.3(M+H)+。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((((1s，4s)-4-(甲氨基)环己基)甲基)氨基)异吲 哚啉-1，3-二酮(中间物AZA)
Figure BDA0003515750840006241
步骤1-((1s，4s)-4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基) 氨基)甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-(氨基甲基)环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.46mmol，中间物AYZ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(605mg，2.19mmol，中间物R)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIPEA(377mg，2.92mmol)。在130℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(450mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.60(m，1H)，7.15(m，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(m，1H)，5.05(m，1H)，3.70(s，1H)，3.45(m，3H)，2.85(m，1H)，2.70-2.50(m，6H)，2.00(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，1.39-1.34(m，10H)。LC-MS(ESI+)m/z399.2(M+H-100)+.
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((((1s，4s)-4-(甲氨基)环己基)甲基)氨 基)异吲哚啉-1，3-二酮
在20℃搅拌N-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(450mg，902μmol)于TFA(1mL)和DCM(4mL)中的溶液2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(450mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 399.2(M+H)+。
丁-3-炔-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物AZB)
Figure BDA0003515750840006251
在0℃，向N-丁-3-炔基氨基甲酸叔丁酯(7g，41.4mmol，CAS号149990-27-2)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.99g，49.6mmol，于矿物油中的60％分散液)在0℃搅拌混合物0.5小时，随后添加MeI(11.7g，82.7mmol)，且在40℃搅拌混合物15.5小时。在完成后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.5g，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38(m，2H)，2.92(s，3H)，2.45-2.37(m，2H)，1.97(t，J＝2.8Hz，1H)，1.46(s，9H)。
3-(3-甲基-4-(4-(甲氨基)丁-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑- 1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AZC)
Figure BDA0003515750840006252
步骤1-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)丁-3-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.54g，4.55mmol，中间物HP)、Cs2CO3(4.45g，13.7mmol)、CuI(86.6mg，455μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(319mg，455μmol)和
Figure BDA0003515750840006253
分子筛(500mg)于DMF(10mL)中的溶液脱气且用氮气吹扫3次，随后添加N-丁-3-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1g，5.46mmol，中间物AZB)于DMF(5mL)中的溶液。在氮气气氛下，在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(FA条件)来纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(1.40g，61％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，5.21(dd，J＝12.8，5.6Hz，1H)，3.53-3.49(m，2H)，3.77(s，3H)，2.97(s，3H)，2.94-2.63(m，6H)，2.27-2.18(m，1H)，1.47(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 341.1(M+H-Boc)+。
步骤2-3-(3-甲基-4-(4-(甲氨基)丁-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，227μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 341.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-3-(五氟-硫烷 基)苯甲酰胺(中间物AZD)
Figure BDA0003515750840006261
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[3-(五氟-硫烷基)苯甲酰基]氨基]吲唑-6-甲 酸甲酯
向3-(五氟-硫烷基)苯甲酸(930mg，3.75mmol，CAS号833-96-5)于DMF(20.0mL)中的混合物中添加DIPEA(1.45g，11.2mmol)和CMPI(1.15g，4.50mmol)在25℃搅拌混合物10min。随后，将5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(1.14g，3.75mmol，中间物ARE)添加到混合物中。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应物倒入水(60mL)中。水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物在25℃用PE∶EA＝5∶1(30mL)湿磨，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.40g，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.56(s，1H)，8.47(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝1.6，1.6Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，4.52(t，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.30(t，J＝5.6Hz，2H)，2.19(d，J＝9.2Hz，2H)，1.93(d，J＝10.4Hz，4H)，1.52-1.48(m，1H)，1.24-1.12(m，2H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-3-(五 氟-硫烷基)苯甲酰胺
在0℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[3-(五氟-硫烷基)苯甲酰基]氨基]吲唑-6-甲酸甲酯(500mg，937μmol)于THF(5.0mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M，3.12mL)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，将残余物倒入水(60mL)中。水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。粗产物在25℃用PE∶EA＝5∶1(30mL)湿磨，，得到呈棕色固体状的标题化合物(380mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.69-8.62(m，1H)，8.37s，2H)，8.22-8.13(m，2H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.62(s，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41(t，J＝11.6Hz，1H)，2.22-2.10(m，2H)，1.90(d，J＝10.8Hz，4H)，1.65(s，6H)，1.55-1.43(m，2H)，1.22-1.12(m，3H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-3-(五氟- 硫烷基)苯甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-3-(五氟-硫烷基)苯甲酰胺(380mg，712μmol)于DMF(5.0mL)中的混合物中添加NaHCO3(299mg，3.56mmol)和DMP(332mg，783μmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物倒入水(80mL)中，且用DCM(2×60mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(350mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，9.66(s，1H)，8.67(s，1H)，8.38(d，J＝5.2Hz，2H)，8.19(d，J＝5.1Hz，2H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，6.63(s，1H)，4.52-4.40(m，1H)，2.25-2.09(m，5H)，2.00-1.94(m，2H)，1.66(s，6H)，1.50-1.43(m，2H)。
4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物AKO)
Figure BDA0003515750840006281
在0℃，向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.20mmol，CAS号142374-19-4)、K2CO3(912mg，6.60mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(507mg，2.64mmol，CAS号90965-06-3)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩混合物。混合物用H2O(30mL)稀释，随后用EA(3×20mL)萃取。有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(490mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25-4.03(m，2H)，2.78-2.65(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.00(t，J＝2.8Hz，1H)，1.85-1.72(m，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.48(s，9H)，1.30-1.15(m，2H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物AKP)
Figure BDA0003515750840006282
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，向4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，1.75mmol，中间物AKO)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(393mg，1.16mmol，中间物HP)于DMSO(4mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(163mg，232μmol)、CuI(44.3mg，232μmol)和DIPEA(752mg，5.82mmol)。在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.17-6.95(m，3H)，5.45-5.33(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，3.63(s，3H)，2.98-2.82(m，1H)，2.78-2.69(m，2H)，2.66-2.59(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.49-2.45(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.82-1.71(m，3H)，1.39(s，9H)，1.25-1.10(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 503.3(M+Na)+。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.04mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(250mg)和Pd(OH)2/C(250mg)。在H2(15psi)下在15℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物，且真空干燥滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.00(s，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.72-6.65(m，1H)，5.27-5.19(m，1H)，4.77(s，2H)，4.18-3.98(m，2H)，3.67(s，3H)，2.95-2.89(m，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，1.78-1.74(m，2H)，1.69-1.66(m，2H)，1.47(s，9H)，1.41-1.37(m，2H)，1.17-1.04(m，2H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，206μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4.0M，2.0mL)。在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(85.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 385.3(M+H)+。
6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5- 基]吡啶-2-甲酰胺(中间物AZE)
Figure BDA0003515750840006301
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基) 吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(120mg，395μmol，中间物AOX)和6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸(81.4mg，435μmol，CAS号1211529-86-0)于DMF(6.0mL)中的混合物中添加T3P(1.26g，1.98mmol，50％溶液)和DIPEA(511mg，3.96mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(0.5mL)淬灭，且真空浓缩。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 473.3(M+H)+。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲 唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，169μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DMP(86.2mg，203μmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用Na2S2O3饱和水溶液(2mL)和NaHCO3饱和水溶液(2mL)淬灭，且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到标题化合物(70.0mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 471.0(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基)丙-1-炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物AZF)
Figure BDA0003515750840006311
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，166.47μmol，通过中间物AKP的步骤1合成)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.50mL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z381.1(M+H)+。
((1R，4R)-4-(5-氨基-6-(二氟甲基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(中间物AZG)
Figure BDA0003515750840006312
步骤1-(1R，4R)-4-(6-乙烯基-2H-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(6.00g，17.8mmol，通过中间物AOX的步骤1合成)、氢化钾；三氟(乙烯基)硼(7.15g，53.4mmol)和NaHCO3(2.99g，35.6mmol)于二噁烷(120mL)和H2O(12mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(651mg，890μmol)。将混合物脱气且用氮气吹扫3次，且随后在氮气气氛下在90℃搅拌16小时。在完成后，反应混合物用水(150mL)稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1到3∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.60g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.28(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.83(d，J＝17.6Hz，1H)，5.24(d，J＝11.2Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.63(s，3H)，2.48-2.41(m，1H)，2.21-2.11(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.59(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 285.4(M+H)+。
步骤2-(1R，4R)-4-(6-甲酰基-2H-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-(6-乙烯基吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(4.60g，16.2mmol)、2，6-二甲基吡啶(3.47g，32.4mmol)和NaIO4(13.8g，64.7mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加OsO4(41.1mg，162μmol)于H2O(50mL)中的溶液。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(150mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.50g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.55(s，1H)，8.33(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，4.69-4.55(m，1H)，3.64(s，3H)，2.49-2.43(m，1H)，2.26-2.15(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)，1.62(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 287.4(M+H)+。
步骤3-(1R，4R)-4-(6-(二氟甲基)-2H-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-(6-甲酰基吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(2.00g，6.99mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加DAST(3.75g，21.0mmol，90％溶液)，随后将混合物升温到40℃且搅拌16小时。在完成后，反应混合物用甲醇(50mL)淬灭，且减压浓缩，得到残余物。残余物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.89-7.78(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.11-6.90(m，1H)，4.55(m，1H)，3.63(s，3H)，2.49-2.40(m，1H)，2.22-2.13(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.60(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 309.3(M+H)+。
步骤4-(1R，4R)-4-(6-(二氟甲基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在-10℃，向4-[6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(1.20g，3.89mmol)于H2SO4(5mL)中的溶液中添加KNO3(787mg，7.78mmol)。随后在-10℃搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物添加到冰水中且过滤。滤液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(250mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.30g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝6.0Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.69-7.37(m，1H)，4.69(m，1H)，3.63(s，3H)，2.49-2.43(m，1H)，2.19(m，2H)，2.13-1.98(m，4H)，1.61(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 354.3(M+H)+。
步骤5-(1R，4R)-4-(5-氨基-6-(二氟甲基)-2H-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在80℃搅拌4-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(1.30g，3.68mmol)、NH4Cl(1.97g，36.8mmol)和Fe(2.05g，36.8mmol)于EtOH(20mL)和H2O(1mL)中的溶液16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。残余物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，1H)，7.66(m，1H)，7.23-6.91(m，1H)，6.84(m，1H)，4.79(m，2H)，4.42(m，1H)，3.62(m，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.16-2.03(m，4H)，1.98-1.87(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)+。
步骤6-((1R，4R)-4-(5-氨基-6-(二氟甲基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
在0℃，向4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(600mg，1.86mmol)于THF(4mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中添加LiBH4(121mg，5.57mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时，随后加热到50℃且搅拌4小时。在完成后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，且真空浓缩混合物。将残余物稀释于水(10mL)中，且用EA(3×10mL)萃取。真空浓缩有机相，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.65(s，1H)，7.22-6.92(m，1H)，6.84(s，1H)，4.79(m，2H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.13-2.07(m，2H)，1.87(m，4H)，1.50-1.41(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 296.1(M+H)+。
N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰 胺(中间物AZH)
Figure BDA0003515750840006341
步骤1-N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
向[4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(150mg，507μmol，中间物AZG)和于DMF(1mL)中的溶液中添加吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯(214mg，761μmol，中间物AWU)。在25℃搅拌反应混合物2小时。随后添加DIPEA(196mg，1.52mmol，265μL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应物用水(1mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(SiO2，DCM/MeOH＝40∶1到10∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(128mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H)+。
步骤2-N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(125mg，283μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加DMP(144mg，340μmol，105μL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用Na2S2O3(5mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(119mg，61％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 439.4(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物APY)
Figure BDA0003515750840006351
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(868mg，2.57mmol，中间物HP)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，3.08mmol，CAS号169457-73-2)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(28.8mg，25.7μmol)、NiCl2·乙二醇二甲醚(2.82mg，12.8μmol)、dtbbpy(4.13mg，15.4μmol)、TTMSS(638mg，2.57mmol，792μL)和Na2CO3(544mg，5.13mmol)的DME(20mL)。搅拌反应混合物，且在25℃用34W蓝色LED灯照射14小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩残余物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(470mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(br s，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.90-6.83(m，1H)，5.35(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.96-3.92(m，2H)，3.55(s，3H)，2.95-2.83(m，3H)，2.75-2.57(m，4H)，2.03-1.95(m，1H)，1.74(d，J＝12.4Hz，2H)，1.53(t，J＝6.0Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.13-0.99(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H-56)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，425μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈橙色固体状的标题化合物(170mg，90％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 371.2(M+H)+。
3-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物AZI)
Figure BDA0003515750840006361
步骤1-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(.00g，2.96mmol，中间物HN)、3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(908mg，3.84mmol，CAS号1064194-10-0)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(33.2mg，29.57μmol)、NiCl2.dtbbpy(5.88mg，14.8μmol)、TTMSS(735mg，2.96mmol)、2，6-二甲基吡啶(634mg，5.91mmol)的DME(24mL)。搅拌反应物，且在氮气下在25℃用34W蓝色LED灯照射14小时。在完成后，过滤反应混合物。真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(460mg，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.90(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.85-3.73(m，3H)，3.25(s，3H)，2.87-2.76(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.32(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，241μmol)于DCM(3mL)和TFA(1.0mL)中的溶液中。在25℃搅拌混合物30min。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70mg，100％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)+。
N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物AZJ)
Figure BDA0003515750840006371
步骤1-N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(1-氟-1-甲基- 乙基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(600mg，3.28mmol，中间物ARA)、DIPEA(1.06g，8.20mmol，1.43mL)于DMF(15mL)中的混合物中添加CMPI(1.09g，4.26mmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。随后，将反应混合物添加到[4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(1.02g，3.44mmol，中间物AZG)于DMF(15mL)中的溶液中。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(15ml)淬灭，随后混合物用EA(3×50ml)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤三次。有机相用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.41g，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.69(s，1H)，8.66(s，1H)，8.57(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.01(s，1H)，7.85(td，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.45-7.15(m，1H)，4.63-4.49(m，2H)，4.48(br d，J＝5.2Hz，1H)，3.30(t，J＝5.6Hz，2H)，2.18(d，J＝9.2Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.74(s，3H)，1.60-1.36(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，1.18-1.04(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 461.4(M+1)+。
步骤2-N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(1-氟-1-甲基-乙 基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，217μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DMP(110mg，260μmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用Na2S2O3(1mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取且用饱和NaHCO3(25mL)洗涤。合并的有机相用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.1(M+1)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6- 二酮(中间物AZK)
Figure BDA0003515750840006381
步骤1-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(9.00g，26.6mmol，中间物HP)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g，39.9mmol)和XPhos-Pd-G2(2.09g，2.66mmol)于二噁烷(150mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加K3PO4(11.3g，53.2mmol)。在N2下在80℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，过滤反应混合物。滤液用无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。残余物用饱和NH4Cl(2×50mL)、水(2×50mL)和EA(2×50mL)湿磨且过滤。真空干燥固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(8.00g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+
步骤2-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g，18.2mmol)于DMF(20mL)和THF(60mL)中的溶液中添加H2，Pd/C(1.00g，10wt％)和Pd(OH)2(1.00g，3.56mmol，50wt％)。将混合物脱气且用氮气吹扫3次，随后脱气且用氢气吹扫3次。在氢气(15psi)气氛下在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩合并的滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(5.60g，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.06-6.92(m，3H)，5.38(m，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.39(m，1H)，2.97-2.81(m，3H)，2.76-2.61(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.81(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.47-1.40(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 287.4(387.3)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d1咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，226μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 343.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物AZL)
Figure BDA0003515750840006391
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二 氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在80℃搅拌3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(5.00g，14.8mmol，中间物HN)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.49g，17.7mmol，CAS号286961-14-6)、K3PO4(6.28g，29.6mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[3-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(1.16g，1.48mmol)于二噁烷(100mL)和H2O(5.0mL)中的溶液4小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.27(s，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.11(s，1H)，5.36(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.46-1.39(m，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H)+。
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1- 甲酸叔丁酯
在25℃，向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.30g，5.22mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加Pd/C(800mg，10wt％)和Pd(OH)2(800mg，5.70mmol)。在H2(15psi)下在60℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，用硅藻土过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.02-6.87(m，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)，4.30-4.25(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99-2.68(m，6H)，2.30-2.21(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.51(s，9H)，1.48-1.44(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z465.2(M+23)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在N2下，在25℃，向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，678μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，170μL)。在25℃搅拌混合物30min。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，91％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮(中间物AZM)
Figure BDA0003515750840006401
步骤1-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.(3)-笔记本页：EW18544-104
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.0g，2.96mmol，中间物HP)、3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.09g，3.84mmol，CAS号254454-54-1)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(33.1mg，29.5μmol)、TTMSS(735mg，2.96mmol)、2，6-二甲基吡啶(633mg，5.91mmol)和NiCl2·dtbbpy(5.88mg，14.7μmol)的DME(24mL)。搅拌反应物，且在25℃用34W蓝色LED灯照射14小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.24(d，J＝4.4Hz，1H)，7.14-7.00(m，2H)，5.42-5.34(m，1H)，4.56-4.46(m，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.96-2.81(m，1H)，2.78-2.59(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤2-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)哌啶-2，6-二酮
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，361μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。在25℃搅拌混合物30min。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(120mg，80％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 315.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物ALB)
Figure BDA0003515750840006411
步骤1-(2S)-2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(210mg，762μmol，中间物R)和(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，693μmol，CAS号879403-42-6)于DMSO(2.00mL)中的溶液中添加DIPEA(448mg，3.47mmol)。在90℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.5mL)淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.52(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(t，J＝5.6Hz，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.12-3.81(m，3H)，3.68-3.60(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.47-3.27(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.89-2.68(m，4H)，2.22-2.05(m，1H)，1.48(s，9H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲氨基]异吲哚啉-1，3- 二酮
向(2S)-2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，211μmol)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1.00mL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 373.5(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[(2S)-4-[3-(甲氨基)丙基]吗啉-2-基]甲氨基] 异吲哚啉-1，3-二酮(中间物ALC)
Figure BDA0003515750840006421
步骤1-N-[3-[(2S)-2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4- 基]氨基]甲基]吗啉-4-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，205μmol，TFA盐，中间物ALB)于DMF(1.00mL)和THF(1.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(20.8mg，205μmol)，在20℃搅拌混合物10分钟。随后，添加HOAc(24.7mg，411μmol)和N-甲基-N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，213μmol，中间物ZG)。在20℃搅拌混合物0.5小时。之后，添加NaBH(OAc)3(52.3mg，246μmol)，在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.5mL)淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(t，J＝5.6Hz，1H)，4.99-4.88(m，1H)，4.03-3.90(m，2H)，3.89-3.79(m，1H)，3.48-3.41(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，2.94-2.87(m，1H)，2.84(s，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.68-2.52(m，2H)，2.49-2.19(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.95-1.74(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[(2S)-4-[3-(甲氨基)丙基]吗啉-2-基]甲 氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[(2S)-2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]吗啉-4-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，165μmol)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL)。在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(79.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z444.2(M+H)+。
4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物ARH)
Figure BDA0003515750840006431
步骤1-2-苯甲氧基-6-硝基-苯胺
在-10℃，向2-氨基-3-硝基-苯酚(60.0g，389mmol，CAS号2835-97-4)和K2CO3(107g，778mmol)于DMF(1000mL)中的溶液中添加BnBr(79.9g，467mmol)。随后，将反应物升温到25℃且搅拌18小时。在完成后，反应混合物通过添加H2O(1000mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×5000mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤，且用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝3∶1)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(95.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.49-7.36(m，5H)，7.04-6.95(m，1H)，6.61(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，6.48(br s，2H)，5.15(s，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 245.6(M+H)+。
步骤2-2-苯甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺
在0℃，向2-苯甲氧基-6-硝基-苯胺(85.0g，348mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(13.9g，348mmol，于矿物油中的60％分散液)，且在0℃搅拌0.5小时。随后添加MeI(49.4g，348mmol，21.6mL)，且在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物通过添加H2O(200mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×600mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(100g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.01-6.97(m，1H)，6.60(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(s，3H)。
步骤3-3-苯甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向2-苯甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(75.0g，290mmol)于EtOH(1500mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(327g，1.45mol)。随后，将反应混合物在25℃暴露于超声辐射大致30分钟。随后，反应混合物用1M KOH溶液(5000mL)碱化且用DCM(3×5000mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤，用NaSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝3∶1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(20.0g，30％产率)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.32(m，5H)，6.84(t，J＝8.0Hz，1H)，6.49-6.38(m，2H)，5.07(s，2H)，3.91(br s，2H)，2.70(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 229.7(M+H)+。
步骤4-4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-苯甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺(20.0g，87.6mmol)于ACN(600mL)中的溶液中添加CDI(14.2g，87.6mmol)，且在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(17.0g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，6.95-6.87(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.47(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 255.0(M+H)+。
3-(4-羟基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物ARI)
Figure BDA0003515750840006441
步骤1-3-(4-苯甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲 基]哌啶-2，6-二酮
在N2下，在-10℃，向4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.00g，7.87mmol，中间物ARH)于THF(60mL)中的混合物中添加KOtBu(1.77g，15.7mmol)持续0.5小时。随后逐滴添加三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](7.50g，19.6mmol，中间物IQ)于THF(20mL)中的溶液，且在N2下在-10℃搅拌混合物1小时。在完成后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(EA)来纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(2.20g，57％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.50(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.83(m，4H)，6.66(dd，J＝7.8，13.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.87-4.73(m，2H)，3.73(s，3H)，3.54(s，3H)，3.10-2.98(m，1H)，2.89-2.64(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)。
步骤2-3-(4-羟基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-苯甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(2.00g，4.12mmol)于TFA(10.0mL)中的混合物中添加TfOH(17.0g，113mmol)。将反应混合物加热到60℃且搅拌1小时。在完成后，真空浓缩混合物以去除TFA。将残余物倒入水(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和直到pH＝5，且真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(500mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.81(s，1H)，6.87-6.79(m，1H)，6.60-6.54(m，2H)，5.30(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.97-2.83(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基甲氧基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 AZN)
Figure BDA0003515750840006451
步骤1-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氧基甲 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-羟基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.82mmol，中间物ARI)，4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(404mg，1.45mmol，CAS号158407-04-6)于DMF(6.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(888mg，2.72mmol)和
Figure BDA0003515750840006462
分子筛(500mg)。在40℃搅拌混合物13小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件；柱：菲罗门luna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：28％-58％，9min)来纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(60.0mg，6.0％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.89(d，J＝6.4Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.96-2.52(m，6H)，2.20-2.12(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.26(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 417.1(M+H-56)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基甲氧基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，114μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.08mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈红色固体状的标题化合物(40.0mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 373.2(M+H)+。
甲基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(中间物AZO)
Figure BDA0003515750840006461
在0℃，向N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，76.2mmol，CAS号16066-84-5)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(3.66g，91.5mmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5h。随后添加3-溴丙-1-炔(13.6g，114mmol，CAS号106-96-7)。在25℃搅拌混合物2.5小时。在完成后，反应混合物通过添加H2O(50mL)淬灭且用二氯甲烷(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤且用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.80g，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.98(d，J＝2.0Hz，2H)，3.19(s，1H)，2.80(s，3H)，1.40(s，9H)。
3-(3-甲基-4-(3-(甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑- 1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AZP)
Figure BDA0003515750840006471
步骤1-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.8mmol，中间物AZO)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.66g，7.88mmol，中间物HP)、CuI(150mg，787μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(553mg，787μmol)、
Figure BDA0003515750840006473
分子筛(1.00g，7.88mmol)和Cs2CO3(10.2g，31.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。在N2下在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.23-6.90(m，3H)，5.44-5.35(m，1H)，4.29(s，2H)，3.61(s，3H)，3.54(s，1H)，2.89(s，2H)，2.95-2.80(m，1H)，2.77-2.59(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤2-3-(3-甲基-4-(3-(甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，234μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。在25℃搅拌混合物20min。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(750mg，95％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 349.2(M+23)+。
4-氯羰基环己烷甲酸甲酯(中间物AZQ)
Figure BDA0003515750840006472
在0℃，向4-甲氧基羰基环己烷甲酸(5.0g，26.8mmol，CAS号1005474-88-3)于DCM(50.0mL)中的溶液中添加(COCl)2(6.82g，53.7mmol，4.70mL)和DMF(98.1mg，1.34mmol，103μL)。在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到呈无色油状的标题化合物(5.0g，90％产率)。
[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(中间物AZR)
Figure BDA0003515750840006481
步骤1-4-[(2，5-二甲氧基-4-硝基-苯基)氨基甲酰基]环己烷甲酸甲酯
在0℃，向2，5-二甲氧基-4-硝基-苯胺(4.84g，24.4mmol，CAS号6313-37-7)和TEA(7.42g，73.3mmol，10.2mL)于DCM(50.0mL)中的溶液中添加4-氯羰基环己烷甲酸甲酯(5.0g，24.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在25℃搅拌反应混合物12h。在完成后，反应混合物用H2O(40mL)稀释，且随后用DCM(2×60mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且随后真空浓缩，得到残余物，所述残余物用DCM(40mL)湿磨且过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.0g，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.04(s，1H)，7.54(s，1H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.68(s，3H)，2.40-2.27(m，2H)，2.17-2.02(m，4H)，1.67-1.45(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 367.1(M+1)+。
步骤2-4-[(2，5-二羟基-4-硝基-苯基)氨基甲酰基]环己烷甲酸甲酯
向4-[(2，5-二甲氧基-4-硝基-苯基)氨基甲酰基]环己烷甲酸甲酯(3.0g，8.19mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加BBr3(6.15g，24.5mmol，2.37mL)，且在-70℃搅拌反应物4小时。在完成后，反应物用MeOH(15mL)淬灭，随后用H2O(40mL)稀释，且用DCM(3×80mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物用DCM(50mL)湿磨且过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.4g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60-10.23(m，2H)，9.33(s，1H)，8.03(s，1H)，7.42(s，1H)，3.60(s，3H)，2.72-2.60(m，1H)，2.38-2.26(m，1H)，2.01-1.80(m，4H)，1.51-1.29(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 339.1(M+1)+。
步骤3-4-(5-羟基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-[(2，5-二羟基-4-硝基-苯基)氨基甲酰基]环己烷甲酸甲酯(1.9g，5.62mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加p-TsOH(386mg，2.25mmol)，且在125℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，通过反相(0.1％FA条件)来纯化所述残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.3g，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 321.0(M+1)+。
步骤4-4-(5-甲氧基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-(5-羟基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(1.2g，3.75mmol)和K2CO3(1.04g，7.49mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加MeI(1.06g，7.49mmol，466μL)，且在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.66(s，1H)，3.94(s，3H)，3.62(s，3H)，3.11-2.98(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.25-2.13(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.70-1.45(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 335.1(M+1)+。
步骤5-4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(5-甲氧基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(550mg，1.65mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，1.65mmol，10wt％)，且在H2(15psi)下在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(s，1H)，6.88(s，1H)，4.96(s，2H)，3.85(s，3H)，3.66(s，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.22-2.13(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.68-1.48(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 305.1(M+1)+。
步骤6-[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇
在25℃，向4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(500mg，1.64mmol)于THF(10.0mL)和MeOH(1.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiBH4(107mg，4.93mmol)，且在50℃搅拌反应混合物3小时。随后添加另一批LiBH4(71mg，3.29mmol)，且在50℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)淬灭，随后用DCM(2×40mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.06(s，1H)，6.82(s，1H)，4.89(s，2H)，4.43(t，J＝5.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.82-2.72(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)，1.43-1.36(m，1H)，1.10-0.97(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺(中间物AZS)
Figure BDA0003515750840006501
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(193mg，1.01mmol，CAS号131747-42-7)于DMF(8.0mL)中的溶液中添加CMPI(310mg，1.22mmol)和DIPEA(392mg，3.04mmol，529μL)，且在25℃搅拌混合物30min。随后添加[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(280mg，1.01mmol，中间物AZR)，在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 450.2(M+1)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，267μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(147mg，347μmol，107μL)，且在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(10mL)淬灭且用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.62(s，1H)，8.67(s，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，3.98(s，3H)，3.02-2.90(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.27-2.17(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.73-1.59(m，2H)，1.46-1.32(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 448.2(M+1)+。
1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基-2-甲基-丙-2-醇(中间物AZT)
Figure BDA0003515750840006511
步骤1-2-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)乙酸甲酯
向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(1.00g，4.06mmol，中间物AWN)和K2CO3(841mg，6.09mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(745mg，4.87mmol，CAS号96-32-2)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(820mg，50％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.25-8.24(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，4.92-4.90(m，2H)，3.87(s，3H)。
步骤2-2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基乙酸甲酯
在N2下，在80℃，搅拌2-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)乙酸甲酯(820mg，2.58mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(366mg，2.84mmol，中间物ATD)于IPA(15mL)中的混合物3小时。随后在25℃将三丁基膦(1.04g，5.16mmol，1.27mL)添加到反应混合物中，且在N2下在80℃搅拌混合物13小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(520mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.99(s，1H)，7.04(s，1H)，4.93(s，2H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.72(s，3H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.93-1.82(m，4H)，1.52-1.40(m，1H)，1.20-1.06(m，2H)。
步骤3-1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基-2-甲基-丙-2-醇
在0℃，向2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基乙酸甲酯(350mg，881μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加MeMgBr(525mg，4.41mmoL)。在N2下，在0～10℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(0.1mL)淬灭，用水(10mL)稀释且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶2)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.03(s，1H)，4.66(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.77(s，2H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.92-1.81(m，4H)，1.53-1.39(m，1H)，1.27(s，6H)，1.13(m，2H)。
6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吲 唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物AZU)
Figure BDA0003515750840006521
步骤1-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(2-羟基-2-甲基- 丙氧基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在N2下，在80℃搅拌1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基-2-甲基-丙-2-醇(300mg，755μmol，中间物AZT)、6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(151mg，830μmol，中间物AWE)、Pd2(dba)3(69.1mg，75.5μmol)、Xantphos(87.3mg，151μmol)和Cs2CO3(492mg，1.51mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.77(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18-8.12(m，2H)，7.81(m，1H)，7.10(s，1H)，4.73(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.39-4.30(m，1H)，3.91(s，2H)，3.29(s，1H)，3.29-3.27(m，1H)，2.19-2.10(m，2H)，1.93-1.85(m，4H)，1.81-1.78(m，3H)，1.76-1.72(m，3H)，1.52-1.44(m，1H)，1.34-1.30(m，6H)，1.19-1.10(m，2H)。
步骤2-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙 氧基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(100mg，200μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(110mg，260μmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(0.1mL)淬灭，随后用NaHCO3饱和水溶液酸化直到pH＝7～8。反应混合物用水(10mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(90.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 497.3(M+H)+。
6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吲唑- 5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物AZV)
Figure BDA0003515750840006541
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧 基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(206mg，1.11mmol，中间物BAD)和1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基-2-甲基-丙-2-醇(400mg，1.01mmol，中间物AZT)于二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(92.2mg，100μmol)、Xantphos(116mg，201μmol)和Cs2CO3(656mg，2.01mmol)，在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.77(s，1H)，8.36-8.32(m，1H)，8.32(s，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.74(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.28(m，1H)，3.90(s，2H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.19-2.04(m，5H)，1.95-1.80(m，4H)，1.56-1.40(m，1H)，1.33(s，6H)，1.20-1.06(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 503.3(M+1)+。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基) 吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(140mg，278μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DMP(153mg，362μmol)，在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(10mL)淬灭且用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.64(s，1H)，8.78(s，1H)，8.36-8.31(m，2H)，8.30-8.25(m，1H)，7.97(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.74(s，1H)，4.47-4.34(m，1H)，3.90(s，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.25-2.18(m，2H)，2.17-2.05(m，5H)，2.02-1.89(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，1.33(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 501.3(M+1)+。
3-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物ATL)
Figure BDA0003515750840006551
步骤1-2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]戊二酸1，5-二叔丁酯
在50℃搅拌4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.00g，45.45mmol)、NaHCO3(7.64g，90.9mmol)、Na2CO3(14.45g，136.3mmol)和(2S)-2-氨基戊二酸1，5-二叔丁酯盐酸盐(16.13g，54.54mmol)于H2O(200.00mL)/THF(200.00mL)中的混合物过夜。随后将混合物冷却到室温且用石油醚(2×200mL)萃取。合并的有机相用HCl(1M，100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。减压浓缩滤液。这产生呈橙色油状物的标题化合物(12g，57％)。在碱性条件下将出现差向异构。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，4.55(q，J＝6.5Hz，1H)，2.32(td，J＝7.3，3.0Hz，2H)，2.08(ddt，J＝18.2，14.2，7.1Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.36(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝459.0，461.0
步骤2-2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]戊二酸1，5-二叔丁酯
在氮气气氛下，在室温，向2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]戊二酸1，5-二叔丁酯(69.00g，150.6mmol)于THF(400.00mL)中的溶液中添加雷尼镍(5.00g)将混合物在30psi氢气压力下在室温氢化4h。随后其通过硅藻土垫进行过滤且减压浓缩。这产生呈浅黄色固体状的标题化合物(64.48g，99％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.58(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，6.37(d，J＝2.2Hz，1H)，4.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.79(td，J＝8.4，6.0Hz，1H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，1.93(qt，J＝13.6，7.3Hz，2H)，1.41(s，18H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝429.1，431.1。
步骤3-2-(6-溴-2-氧代-3H-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二叔丁酯
在氮气气氛下，在100℃，搅拌2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]戊二酸1，5-二叔丁酯(64.48g，150.1mmol)和CDI(42.93g，300.3mmol)于二噁烷(1200.00mL)中的溶液4h。随后将混合物冷却到室温，且减压浓缩所得混合物。残余物用水(200mL)稀释，且用石油醚(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，且用无水Na2SO4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。这产生呈白色粉末状的标题化合物(48g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，4.97(dd，J＝9.8，5.5Hz，1H)，2.34-2.07(m，4H)，1.36(s，9H)，1.31(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝455.1，457.1。
步骤4-2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二叔丁酯
在空气气氛下，在室温向2-(6-溴-2-氧代-3H-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二叔丁酯(48.00g，105.4mmol)和K2CO3(43.71g，316.2mmol)于DMF(200.00mL)中的搅拌混合物逐滴添加碘甲烷(22.44g，158.1mmol)，且在室温搅拌所得混合物2h。混合物用H2O(1200mL)和石油醚(500mL)稀释，其中形成大量沉淀。将固体过滤且减压干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(40g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，5.03(dd，J＝8.6，6.5Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.41-2.24(m，2H)，2.24-2.07(m，2H)，1.36(s，9H)，1.31(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝469.1，471.1。
步骤5-2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸
在空气气氛下，在室温，向2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二叔丁酯(32.00g，68.38mmol)于DCM(150.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(200.00mL)，且在室温搅拌所得混合物3h。随后减压浓缩溶液，得到呈白色固体状的标题化合物(23g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07(dd，J＝10.0，5.3Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.45-2.28(m，2H)，2.28-2.05(m，2H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝356.9，358.9。
步骤6-3-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)噁烷-2，6-二酮
在氮气气氛下，在135℃搅拌2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸(23.00g，64.61mmol)于乙酸酐(150.00mL)中的溶液4h。随后将溶液冷却到室温。通过过滤收集沉淀固体，用Et2O(3×100mL)洗涤且减压干燥。这产生呈灰白色粉末状的标题化合物(21g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(dd，J＝13.2，5.8Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.15(ddd，J＝18.6，13.0，6.0Hz，1H)，2.95(ddd，J＝17.8，4.9，2.2Hz，1H)，2.85(qd，J＝12.9，4.7Hz，1H)，2.03(ddt，J＝12.2，6.0，2.9Hz，1H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝339.1，341.1。
步骤7-2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)-4-氨基甲酰基丁酸
在0℃将NH3(气体)鼓泡通入3-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)噁烷-2，6-二酮(21.00g，62.13mmol)于THF(200.00mL)中的搅拌溶液中持续30min。随后在室温搅拌混合物2h。随后减压浓缩混合物，得到呈灰白色固体状的2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)-4-氨基甲酰基丁酸(20g，91％)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝355.9，357.9。
步骤8-3-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在100℃搅拌2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸(20.00g，55.99mmol)和CDI(18.16g，112.0mmol)于1，4-二恶烷(400mL)中的搅拌混合物6h。随后将溶液冷却到室温且减压浓缩。残余物用H2O(300mL)湿磨16h。过滤所得混合物。滤饼用水(3×300mL)洗涤且减压干燥。这产生呈白色固体状的标题化合物(16g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.43(dd，J＝26.3，1.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝12.7，5.3Hz，1H)，3.33(s，3H)，2.97-2.70(m，2H)，2.63(dd，J＝16.4，3.6Hz，1H)，2.05-1.90(m，1H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝338.0，340.0。
6-(1，1-二氟乙基)吡啶酰胺(中间物BAD)
Figure BDA0003515750840006581
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)吡啶甲酸
向6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(27.0g，134mmol，CAS号1211529-86-0)于甲醇(40mL)和THF(80mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(11.2g，268mmol)于H2O(20mL)中的溶液。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。残余物用4N HCl水溶液酸化直到pH＝3。过滤沉淀固体，收集且干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(22.0g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.26-12.46(m，1H)，8.22-8.10(m，2H)，7.96-7.86(m，1H)，2.03(t，J＝19.2Hz，3H)。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)甲基吡啶酰氯
在0℃，向6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸(22.0g，117mmol)于DCM(220mL)和DMF(859mg，11.76mmol)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(29.8g，235.11mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(24.0g，100％产率)。
步骤3-6-(1，1-二氟乙基)吡啶酰胺
在0℃，将6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-羰酰氯(24.0g，116mmol)于THF(100mL)中的溶液逐滴添加到NH3·H2O(146g，1.17mol，28％溶液)中。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，残余物用H2O(100mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(18.0g，81％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.10(m，3H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，2.12(t，J＝19.2Hz，3H)。
叔丁基2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(中间物BAE)
Figure BDA0003515750840006582
步骤1-叔丁基2-甲基嘧啶-4-羰酰氯
向2-甲基嘧啶-4-甲酸(3.0g，21.7mmol，CAS号13627-49-1)于SOCl2(5.0mL)中的溶液中添加DMF(1滴)。在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.3g，99％产率)。
步骤2-叔丁基2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
向2-甲基嘧啶-4-羰酰氯(3.3g，19.2mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加NH3.H2O(24.0g，192mmol，26.4mL，28％溶液)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.5g，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 138.1(M+H)+。
叔丁基2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-嘧啶-4-甲酰 胺(中间物BAF)
Figure BDA0003515750840006591
步骤1-叔丁基2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-嘧 啶-4-甲酰胺
在N2下，在25℃，向2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(550mg，4.01mmol，中间物BAE)和[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.36g，4.01mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(8.0mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(367mg，401μmol)、Cs2CO3(2.61g，8.02mmol)和Xantphos(232mg，401μmol)。在N2下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(10mL)淬灭，且随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，12％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
步骤2-叔丁基2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-嘧啶- 4-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-嘧啶-4-甲酰胺(160mg，405μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加DMP(206mg，486μmol)。在25℃搅拌混合物2小时。随后反应混合物在25℃用Na2SO3饱和水溶液(10mL)和NaHCO3水溶液淬灭，且随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 394.3(M+H)+。
4-[(3-氨基环丁氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物BAG)
Figure BDA0003515750840006601
步骤1-N-[3-(4-吡啶基甲氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(溴甲基)吡啶；氢溴酸盐(2.00g，7.91mmol，CAS号73870-24-3)于TFH(40mL)中的混合物中添加NaH(474mg，11.8mmol，于矿物油中的60％分散液)，且搅拌0.5小时。随后将N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.78g，9.49mmol，CAS号389890-42-0)添加到混合物中。在20℃搅拌混合物3.5小时。在完成后，反应物用水(0.5mL)淬灭且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.51(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.22-7.09(m，1H)，4.91(d，J＝5.2Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.16-4.09(m，1H)，2.27-2.19(m，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤2-N-[3-(4-哌啶基甲氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在H2(50psi)下，向N-[3-(4-吡啶基甲氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，5.39mmol)于EA(20mL)和HOAc(20mL)中的混合物中添加Pt/C(1.13g，5wt％)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝10∶1到3∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(490mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝6.8Hz，1H)，3.98-3.93(m，4H)，3.18(s，1H)，3.07(d，J＝5.6Hz，2H)，3.00(d，J＝12.0Hz，2H)，2.14-2.02(m，4H)，1.67-1.59(m，3H)，1.37(s，9H)，1.19-1.07(m，2H)。
步骤3-4-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向N-[3-(4-哌啶基甲氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.55mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加CbzCl(396mg，2.32mmol)和TEA(313mg，3.09mmol)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(490mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.27(m，5H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.06-3.94(m，4H)，3.10(d，J＝6.0Hz，2H)，2.79(d，J＝2.4Hz，2H)，2.16-2.02(m，4H)，1.76-1.59(m，3H)，1.37(s，9H)，1.04-1.01(m，2H)。
步骤4-4-[(3-氨基环丁氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁氧基]甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(340mg，812μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，609μL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(288mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 319.4(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-(4-哌啶基甲氧基)环丁基]氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物BAH)
Figure BDA0003515750840006611
步骤1-4-[[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基] 环丁氧基]甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(224mg，811μmol，中间物R)和4-[(3-氨基环丁氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(288mg，811μmol，HCl盐，中间物BAG)于DMSO(10mL)中的混合物中添加DIPEA(209mg，1.62mmol)。在130℃搅拌混合物2小时。在完成后，将混合物倒入水(30mL)中。水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(286mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.60(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.40-7.32(m，5H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝6.0Hz，1H)，5.10-5.03(m，3H)，4.21-4.09(m，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，2H)，3.17(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96-2.74(m，3H)，2.67-2.54(m，2H)，2.37(d，J＝12.8Hz，2H)，2.28-2.19(m，2H)，2.08-1.99(m，1H)，1.78-1.64(m，3H)，1.16-1.02(m，2H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-(4-哌啶基甲氧基)环丁基]氨基]异吲 哚啉-1，3-二酮
向4-[[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(103mg，179μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HBr(48.3mg，179μmol，30％溶液)。在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(78.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 441.3(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BAI)
Figure BDA0003515750840006621
步骤1-4-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(10.0g，50.2mmol，CAS号1214353-57-7)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.2g，60.3mmol，CAS号143238-38-4)于ACN(100mL)中的溶液中添加DIPEA(19.5g，151mmol)。在50℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。将残余物溶解于水(200mL)中，随后用EA(2×200mL)萃取。有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(18.3g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，3.83(s，3H)，3.40-3.35(m，4H)，2.88-2.84(m，4H)，1.41(s，9H)。
步骤2-4-(2-氨基-3-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.0g，46.5mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(2.00g，10wt％)。在H2(15Psi)气氛下在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.2g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.61(t，J＝7.6Hz，1H)，6.24(br s，2H)，4.28-3.95(m，2H)，3.87(s，3H)，3.16-2.84(m，4H)，2.80-2.55(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤3-4-[3-甲氧基羰基-2-(甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(2-氨基-3-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.0g，44.7mmol)于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(40mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸甲酯(9.54g，58.1mmol)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(200mL)稀释，随后用EA(2×200mL)萃取。有机层用盐水(2×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-7.90(m，1H)，7.46(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(t，J＝7.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.55-3.45(m，4H)，2.87(s，3H)，2.80-2.74(m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤4-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(甲氨基)苯甲酸
向4-[3-甲氧基羰基-2-(甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.0g，40.1mmol)于H2O(20mL)和MeOH(140mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaOH(4.81g，120mmol)。在70℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用水(200mL)稀释，且用EA(100mL)萃取。丢弃有机层。水相用HCl(1N)酸化到pH＝3-5，且用EA(2×100mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。残余物用MeOH/H2O(1∶10，100mL)湿磨且过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(9.60g，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 336.1(M+H)+。
步骤5-4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(甲氨基)苯甲酸(9.60g，28.6mmol)和DIPEA(11.1g，85.9mmol)于t-BuOH(200mL)中的溶液中添加DPPA(7.88g，28.6mmol)。在85℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用水(200mL)稀释，且用EA(2×200mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.35g，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，6.94-6.87(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.75(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，4.06-3.80(m，2H)，3.55(s，3H)，3.20-2.87(m，4H)，2.76-2.56(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤6-4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.30g，9.93mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.67g，14.9mmol)。1小时后，且添加三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](4.54g，11.9mmol，中间物IQ)于THF(20mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，混合物用FA酸化到pH＝3-5，用水(300mL)稀释，随后用EA(2×300mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤且真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.90g，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 564.3(M+H)+。
步骤7-3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯(3.90g，6.92mmol)于TFA(40mL)中的溶液中添加TfOH(5mL)。在65℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.70g，63％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.96-6.92(m，2H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.35-3.25(m，4H)，3.16-2.97(m，4H)，2.91-2.82(m，1H)，2.76-2.57(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)。
(2S)-四氢吡喃-2-甲酰胺(中间物BAJ)
Figure BDA0003515750840006641
步骤1-(2S)-四氢吡喃-2-羰酰氯
在0℃，向(2S)-四氢吡喃-2-甲酸(500mg，3.84mmol，CAS号105499-32-9)于DCM(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(975mg，7.68mmol)和DMF(28.0mg，384μmol)。在0-25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈无色油状的标题化合物(570mg，99％产率)。
步骤2-(2S)-四氢吡喃-2-甲酰胺
在25℃，将(2S)-四氢吡喃-2-羰酰氯(570mg，3.84mmol)于THF(10mL)中的溶液添加到NH3·H2O(38.3mmol，4.93mL，30％溶液)中。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(15mL)稀释且用EA(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(370mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-6.79(m，2H)，3.97-3.87(m，1H)，3.63(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，3.45-3.37(m，1H)，1.90-1.74(m，2H)，1.52-1.41(m，3H)，1.35-1.22(m，1H)。
2S)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺(中间物 BAK)
Figure BDA0003515750840006651
步骤1-(2S)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰 胺
在25℃，向(2S)-四氢吡喃-2-甲酰胺(178mg，1.39mmol，中间物BAJ)和[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(470mg，1.39mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(12mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(126mg，138μmol)、Xantphos(160mg，277μmol)和Cs2CO3(902mg，2.77mmol)，在氮气下在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(125mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.47(s，1H)，8.25(s，1H)，7.07(s，1H)，4.49(t，J＝5.6Hz，1H)，4.39-4.27(m，1H)，4.08(d，J＝11.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.59-3.50(m，1H)，3.31-3.26(m，2H)，2.11(d，J＝10.0Hz，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.92-1.80(m，5H)，1.57-1.36(m，5H)，1.21-1.05(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 388.2(M+H)+。
步骤2-(2S)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺
在25℃，向(2S)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺(110mg，283μmol)于DCM(2mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加DMP(156mg，369μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(3mL)和NaHCO3饱和水溶液(3mL)淬灭，且用DCM(3×15mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状的标题化合物(109mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 386.4(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物BAL)
Figure BDA0003515750840006661
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29.6mg，133μmol，HCl，CAS号143238-38-4)于DMF(1mL)和THF(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(13.4mg，133μmol，18.5μL)和HOAc(15.9mg，265μmol，15.2μL)。将反应混合物调整到pH 5-6，随后添加2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(40.0mg，133μmol，中间物AWP)。三十分钟后，添加NaBH(OAc)3(36.6mg，172μmol)，且在0℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(0.1m1)淬灭且真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(60.0mg，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 472.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，127μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，53.0μL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，66.4％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物BAM)和3-[3-甲基-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲基]-2-氧代- 苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BAN)
Figure BDA0003515750840006671
步骤1-((2R，4s，7R)-2-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯和((2S，4r，7S)-2- ((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)螺 [3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
通过SFC(柱：REGIS(s，s)WHELK-O1(250mm*50mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：50％-50％，4.15min；651minmin)和制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：53％-83％，9min)来纯化(2-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.90g，3.40mmol，中间物ARW)，得到两种异构体。第一级分为以白色固体分离的((2R，4s，7R)-2-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(350mg，18％产率，tR＝2.44)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.46-7.27(m，5H)，7.01-6.93(m，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25-5.17(m，1H)，5.13(s，2H)，4.02-3.74(m，1H)，3.66(s，3H)，3.11-2.72(m，8H)，2.61-2.45(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.93-1.80(m，2H)，1.68-1.41(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 559.5(M+H)+。第二级分为呈白色固体状的((2S，4r，7S)-2-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(360mg，18％产率，tR＝3.02)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.41-7.28(m，5H)，7.01-6.93(m，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.24-5.17(m，1H)，5.16-5.09(m，2H)，4.05-3.74(m，1H)，3.66(s，3H)，3.12-2.90(m，3H)，2.90-2.69(m，5H)，2.63-2.46(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.60-1.30(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 559.5(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
在25℃，搅拌N-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(200mg，358μmol)于HBr/HOAc(15mL，33％溶液)中的溶液1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色固体状的标题化合物(200mg，80％纯度，88％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(100mg，179μmol)的溶液中添加HBr/HOAc(2.5mL，46.0mmol，30％溶液)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70.0mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 425.5(M+H)+。
2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物BAO)
Figure BDA0003515750840006691
步骤1-2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向甲氧基甲基(三苯基)鏻；氯化物(9.31g，27.1mmol，CAS号4009-98-7)于甲苯(100mL)中的悬浮液中添加tBuOK(3.05g，27.1mmol)，且在室温搅拌混合物20min。向这一混合物中添加2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5.00g，20.8mmol，CAS号1346556-73-7)于甲苯(20mL)中的溶液，且在70℃搅拌混合物4h。在完成后，混合物用水(1000mL)洗涤且用EA(500mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(5.59g，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.99-5.82(m，1H)，3.46(s，3H)，3.27-3.16(m，4H)，2.31(d，J＝18.0Hz，4H)，1.49-1.41(m，4H)，1.38(s，9H)。
步骤2-2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(10.5g，39.2mmol)于ACN(100mL)和H2O(25mL)的混合溶液中的溶液中添加TFA(4.48g，39.2mmol)于ACN(20mL)和H2O(5mL)中的溶液。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用EA(3×100mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，随后真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝100∶1到10∶1)来纯化残余物，得到呈白色液体状的标题化合物(8.2g，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(d，J＝1.6Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.17-3.03(m，1H)，1.96-1.94(m，2H)，1.92(d，J＝3.2Hz，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.39(s，9H)，1.36-1.32(m，2H)。
3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BAP]
Figure BDA0003515750840006701
步骤1-2-(甲氨基)-3-硝基-苯甲酸
在0℃，向MeNH2/EtOH(54.0mmol，200mL，30％溶液)于中的溶液中逐份添加2-氟-3-硝基-苯甲酸(10.0g，54.0mmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用水(100mL)稀释，用柠檬酸酸化到pH＝3-5，搅拌且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.60g，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，8.62(s，1H)，8.04(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，2.70(s，3H)。
步骤2-3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮
在0℃，向2-(甲氨基)-3-硝基-苯甲酸(8.60g，43.8mmol)和DIPEA(17.0g，132mmol)于t-BuOH(200mL)中的溶液中逐滴添加DPPA(12.1g，43.8mmol)。随后在85℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用MeOH(100mL)稀释，冷却到10-20℃，过滤，且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.80g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，7.58(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.18-7.07(m，1H)，3.34(s，3H)。
步骤3-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮
在-10-0℃，向3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮(7.20g，37.3mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加t-BuOK(8.37g，74.6mmol)。一小时后，将三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](21.3g，55.9mmol，中间物IQ)于THF(50mL)中的溶液添加到以上混合物中，且在0-20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用FA酸化到pH＝3-5，用水(300mL)稀释，且用EA(2×300mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，随后真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.80g，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.17(m，3H)，6.93-6.78(m，2H)，5.67(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.94-4.62(m，2H)，3.72(s，3H)，3.41(s，3H)，3.11-2.98(m，1H)，2.89-2.70(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)。
步骤4-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.00g，4.71mmol)于TFA(20mL)中的溶液中添加TfOH(2mL)。在60℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，7.68(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，5.51(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，2.13-2.06(m，1H)。
步骤5-3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(850mg，2.79mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10％wt)。在H2(15Psi)气氛下在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈粉色固体状的标题化合物(0.70g，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 275.1(M+H)+。
3-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物BAQ)
Figure BDA0003515750840006711
步骤1-2-[[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氨基] 甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，729μmol，中间物BAP)和2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(184mg，729μmol，中间物BAO)于二噁烷(2mL)中的混合物中添加四乙氧基钛(499mg，2.19mmol)。在80℃搅拌反应混合物17小时，随后冷却到25℃。随后将NaBH3CN(137mg，2.19mmol)添加到反应混合物中，且在25℃搅拌3小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，6.92-6.77(m，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.44-5.16(m，1H)，5.01-4.79(m，1H)，3.60(s，3H)，3.29-3.26(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.66-2.57(m，2H)，2.06-1.82(m，4H)，1.56-1.48(m，4H)，1.44-1.41(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤2-3-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向2-[[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(70mg，136μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(65mg，90％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 412.4(M+H)+。
[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]环己基] 甲醇(中间物BAR)
Figure BDA0003515750840006721
步骤1-[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基] 环己基]甲醇
向(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(4.00g，40.3mmol，CAS号279-33-4)、K2CO3(5.57g，40.3mmol)于DMSO(60mL)中的溶液中添加5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(5.00g，20.2mmol，通过中间物ATE的步骤1合成)。在80℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.60g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.18(s，1H)，7.22(s，1H)，4.87-4.70(m，2H)，4.11-4.09(m，1H)，4.00(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，3.49(d，J＝10.0Hz，1H)，2.08(s，2H)，1.65(s，1H)。
步骤2-[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基] 环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛(2.00g，6.11mmol)于IPA(50mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(948mg，7.34mmol，中间物ATD)。在N2下在80℃加热混合物持续4小时。随后将混合物冷却到25℃，且添加三丁基膦(3.71g，18.3mmol)。将反应混合物加热到80℃持续16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.00g，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.14(s，1H)，4.57(s，1H)，4.41-4.29(m，2H)，3.97(d，J＝7.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.53(dd，J＝1.6，9.6Hz，2H)，3.30-3.23(m，4H)，2.18-2.05(m，2H)，1.96-1.76(m，6H)，1.20-1.09(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲 唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BAS)
Figure BDA0003515750840006731
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]环己基]甲醇(2.00g，4.92mmol，中间物BAR)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(283mg，492μmol)、Xantphos(570mg，984μmol)、Cs2CO3(3.21g，9.84mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.40g，7.38mmol，中间物ATI)。在110℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到残余物。将残余物溶解于溶剂EtOAc中，且在25℃搅拌所得悬浮液30min，随后过滤悬浮液，且真空干燥滤饼，得到标题化合物(1.40g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.68(s，1H)，8.54-8.38(m，2H)，8.34(s，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，4.62(s，1H)，4.54-4.27(m，2H)，4.12-3.94(m，2H)，3.67(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.43(d，J＝10.0Hz，1H)，3.32-3.23(m，4H)，2.17-2.07(m，3H)，1.92-1.80(m，4H)，1.47(m，1H)，1.26-1.06(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在N2下，在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(201mg，390μmol)于DCM(5.0mL)中的混合物中添加DMP(198mg，467μmol)。在0℃搅拌混合物30min。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭且用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z514.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺 (中间物BAT)
Figure BDA0003515750840006741
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
在N2气氛下，在110℃，搅拌[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(2.00g，5.90mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.91g，11.8mmol，中间物AWV)、Pd(dba)2(339mg，590μmol)、Xantphos(682mg，1.18mmol)和Cs2CO3(3.84g，11.8mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物20小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA)来纯化粗产物。通过制备型TLC(EA∶MeOH＝10∶1)来纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(200mg，5％产率)。LC-MS(ESI+)m/z421.0(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg，476μmol)于DCM(4.0mL)中的溶液中添加DMP(202mg，476μmol)。在0℃搅拌混合物30min。随后在25℃搅拌反应混合物1.5h。在完成后，反应混合物用Na2S2O3淬灭且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(140mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+。
[4-[5-溴-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(中间物BAZ)
Figure BDA0003515750840006751
步骤1-3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
在25℃，历时1小时，向4-(三氟甲氧基)苯甲醛(20.4g，107mmol，CAS号659-28-9)于TFA(20mL)、DCM(20mL)和H2SO4(10mL)的混合物中的溶液中逐份添加NBS(38.2g，214mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时。随后，将NBS(19.1g，107mmol)添加到反应混合物中。在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，将混合物倒入冰水(500mL)中且用DCM(2×200mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、饱和Na2S2O3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物。真空蒸馏(60℃，1mm/Hg)粗产物，得到呈黄色液体状的标题化合物(18.8g，65％产率，剩余62％起始材料)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)。
步骤2-5-溴-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
在0℃，向[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(18.8g，69.8mmol，38％溶液)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛]于H2SO4(150mL)中的混合物中添加HNO3(13.1g，139mmol，67％溶液)。在氮气气氛下，在20℃搅拌反应混合物17小时。在完成后，将混合物倒入冰水(500mL)中且用EA(2×200mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×200mL)和盐水(2×200mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝100∶1)来纯化残余物，得到呈黄色液体状的标题化合物(4.34g，19％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤3-[4-[5-溴-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
在氮气气氛下，在80℃，搅拌5-溴-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(4.34g，13.8mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(1.79g，13.8mmol，中间物ATD)于IPA(40mL)中的混合物2小时。随后将反应混合物冷却到20℃，且添加三丁基膦(8.39g，41.4mmol)。在氮气气氛下在80℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.1g，92％产率，50％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(s，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.30-3.14(m，1H)，2.37-2.28(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.51-1.49(m，1H)，1.31-1.20(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺(中间物BBA)
Figure BDA0003515750840006761
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在氮气气氛下，在80℃，搅拌[4-[5-溴-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(5.00g，6.36mmol，50％纯度，中间物BAZ)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.45g，7.63mmol，中间物ATI)、Pd2(dba)3(582mg，635μmol)、Xantphos(735mg，1.27mmol)和Cs2CO3(4.14g，12.7mmol)于二噁烷(50mL)中的混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤饼用EA(50mL)洗涤。真空浓缩滤液。混合物用水(200mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液，且通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到不纯产物。不纯产物在25℃用EA(6mL)湿磨30min，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.44g，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.68(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50-8.39(m，2H)，8.24(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，4.51(t，J＝5.2Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.21-2.10(m，2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.56-1.41(m，1H)，1.26-1.03(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.34g，2.67mmol)和NaHCO3(1.12g，13.3mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加DMP(1.70g，4.00mmol)。在20℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释。在20℃搅拌混合物0.5小时。混合物用水(100mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤，且真空浓缩滤液，得到不纯产物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化不纯产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(960mg，71％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，9.65(s，1H)，8.71-8.66(m，1H)，8.58(s，1H)，8.49-8.38(m，2H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，4.56-4.48(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.22-2.20(m，2H)，2.13-2.10(m，2H)，2.00-19.7(m，2H)，1.52-1.39(m，2H)。
3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(中间物HS)
Figure BDA0003515750840006771
步骤1-1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛
向1H-吡唑-3-甲醛(5.00g，52.0mmol，CAS号：3920-50-1)和BnBr(9.34g，54.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(42.4g，130mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)来纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(8.00g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.29-7.24(m，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，5.42(s，2H)。
步骤2-1-苯甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑
在0℃，向1-苯甲基吡唑-3-甲醛(5.00g，26.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DAST(17.3g，107mmol)。在25℃搅拌反应混合物5小时。在完成后，反应混合物在0℃用甲醇(30mL)淬灭。之后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.30g，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.36(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，6.91-6.57(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)，5.35(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 209.1(M+H)+。
步骤3-3-(二氟甲基)-1H-吡唑
在N2气氛下，向1-苯甲基-3-(二氟甲基)吡唑(1.00g，4.80mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.1g，10％纯度)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在H2(50Psi)下在40℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(470mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，7.85(s，1H)，7.14-6.82(m，1H)，6.52(s，1H)。
步骤4-3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
在0℃，向3-(二氟甲基)-1H-吡唑(470mg，3.98mmol)于H2SO4(5mL)中的溶液中小心地逐滴添加65％HNO3溶液(965mg，9.95mmol)。在搅拌10分钟后，将反应混合物加热到115℃，且搅拌12小时。在完成后，将反应混合物冷却到25℃。随后，将反应混合物倒在(100mL)冰上，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(530mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.41(s，1H)，9.04(s，1H)，7.50-7.17(m，1H)，7.50-7.17(m，1H)。
4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(中间物QS)
Figure BDA0003515750840006791
步骤1-4-甲基磺酰基氧基环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-羟基环己烷甲酸甲酯(1.00g，6.32mmol，CAS号3618-03-9)于DCM(10mL)中的混合物中添加TEA(831mg，8.22mmol)和MsCl(1.09g，9.48mmol)，在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，将混合物倒入冰-水(50mL)中且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.20g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91(t，J＝2.8，5.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.02(s，3H)，2.41-2.39(m，1H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.80(t，J＝4.4，9.2Hz，2H)，1.75-1.66(m，2H)。
步骤2-4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯
向3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(555mg，3.40mmol，中间物HS)和4-甲基磺酰基氧基环己烷甲酸甲酯(1.20g，5.08mmol)于DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(2.11g，15.2mmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，将混合物倒入水(50mL)中。水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(480mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.25-6.96(m，1H)，4.26-4.14(m，1H)，3.76-3.65(m，3H)，2.40(t，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.36-2.17(m，4H)，1.83(d，J＝3.6，12.8Hz，2H)，1.69-1.59(m，2H)。
步骤3-4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯
在N2下，向4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(430mg，1.42mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10wt％)。将悬浮液在真空下脱气且用H2气体吹扫三次。在25℃在H2(15psi)下搅拌混合物12小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到棕色固体标题化合物(350mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 274.1(M+H)+。
[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己基]甲醇(中间物TD)
Figure BDA0003515750840006801
在0℃，向4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(1.20g，4.39mmol，中间物QS)于THF(80mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加LiBH4(191mg，8.78mmol)，随后在60℃搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物倒入水(120mL)中，且水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(860mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.02(s，1H)，6.82-6.53(m，1H)，3.94(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.50(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21-2.12(m，3H)，2.01-1.92(m，3H)，1.69(d，J＝3.6，12.4Hz，2H)，1.56(tt，J＝3.0，6.4，12.0Hz，2H)，1.20-1.08(m，2H)。绝对立体化学随机指定，化合物为反式异构体。
(R)-4-((4-氨基丁-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物BBB)
Figure BDA0003515750840006802
步骤1-(R)-2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)丙酸
在0℃，向NaH(26.2g，654mmol)于二噁烷(250mL)中的溶液中添加4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28.9g，144mmol，CAS号109384-19-2)，且在0℃搅拌混合物0.5小时。随后添加(2S)-2-溴丙酸(20g，131mmol，CAS号32644-15-8)，且在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用水(1.5L)淬灭且随后用EA(800mL)萃取。将水层酸化到pH＝2，且随后用EA(2×500mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。使残余物静置过夜，其中从溶液中沉淀出固体。固体通过过滤收集且用PE/MeOH(5/1，20mL)洗涤，得到呈黄色固体状的标题化合物(21g，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，4.07(m，1H)，3.65(m，2H)，3.50(s，1H)，3.33(s，2H)，2.99(s，2H)，1.85(m，2H)，1.38(s，9H)，1.24(m，3H)。
步骤2-(R)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2R)-2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基]丙酸(21.0g，76.8mmol)于DMF(25.0mL)中的溶液中添加K2CO3(21.2g，154mmol)和MeI(54.5g，384mmol)，且在20℃搅拌混合物14小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。随后，残余物用水(1.0L)稀释，用EA(3×200mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题产物(21g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(m，1H)，3.74-3.52(m，5H)，3.50(m，1H)，3.10-3.03(m，2H)，1.82-1.80(m，2H)，1.58(m，2H)，1.49-1.45(m，9H)，1.44-1.38(m，3H)。
步骤3-(R)-4-((1-羟基丙-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向LiAlH4(4.16g，110mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加4-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(21g，73.1mmol)于THF(110mL)中的溶液，且在0℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用NaOH(1N，4.20mL)和Na2SO4饱和水溶液(50mL)淬灭。之后，添加200mL EA，且在25℃搅拌混合物0.15小时。随后，分离混合物，且收集有机相，用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题产物(15.5g，82％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.81-3.42(m，7H)，3.05-3.02(m，2H)，2.11(m，1H)，1.75(s，1H)，1.65(m，2H)，1.45(s，9H)，1.12-1.09(m，3H)。
步骤4-(R)-4-((1-((甲基磺酰基)氧基)丙-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，10.4mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(2.63g，26.0mmol)和MsCl(1.79g，15.6mmol)，且在0℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用盐水(100mL)稀释且用DCM(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题产物(3.51g，100％产率)。
步骤5-(R)-4-((1-氰基丙-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃，向4-[(1R)-1-甲基-2-甲基磺酰基氧基-乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.51g，10.4mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加KI(3.45g，20.8mmol)和KCN(1.02g，15.6mmol)。在60℃搅拌混合物14小时。在完成后，混合物用盐水(100mL)淬灭，且用EA(2×50mL)萃取。收集合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题产物(1.0g，32％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(m，1H)，3.74-3.72(m，2H)，3.60(m，1H)，3.18-3.12(m，2H)，2.49-2.47(m，2H)，1.79-1.78(m，2H)，1.56-1.53(m，2H)，1.45(s，9H)，1.30-1.28(m，3H)。
步骤6-(R)-4-((4-氨基丁-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[(1R)-2-氰基-1-甲基-乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.68mmol)于MeOH(10mL)和NH3·H2O(1.0mL)中的溶液中添加雷尼镍(143mg，1.68mmol)。在H2(40psi)下在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题产物(400mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78-3.77(m，4H)，3.53-3.50(m，2H)，3.03-3.02(m，4H)，1.81-1.60(m，6H)，1.45(s，9H)，1.18(s，3H)。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(((R)-3-(哌啶-4-基氧基)丁基)氨基)异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物BBC)
Figure BDA0003515750840006821
步骤1-4-(((2R)-4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨 基)丁-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，1.45mmol，中间物R)于DMSO(5.0mL)中的溶液中添加DIPEA(374mg，2.90mmol)和4-[(1R)-3-氨基-1-甲基-丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(394mg，1.45mmol，中间物BBB)，且在130℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(380mg，49％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 429.2(M-100+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(((R)-3-(哌啶-4-基氧基)丁基)氨基)异吲 哚啉-1，3-二酮
在25℃，向4-[(1R)-3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-1-甲基-丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，718μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1.0mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题产物(340mg，71％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 429.2(M+H)+。
3-(4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BBD)
Figure BDA0003515750840006831
步骤1-2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氨基]- 7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，729μmol，中间物BAP)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(174mg，729μmol，CAS号203661-69-2)于二噁烷(2mL)中的混合物中添加四乙氧基钛(499mg，2.19mmol)。在80℃搅拌反应混合物17小时。随后将混合物冷却到25℃。随后，将NaBH3CN(137mg，2.19mmol)添加到反应混合物中，且在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，6.85(dd，J＝7.6，8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝7.6Hz，1H)，6.30(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.21(d，J＝6.8Hz，1H)，3.91-3.75(m，1H)，3.62(s，3H)，3.31-3.26(m，2H)，3.22(s，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.32-2.28(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.73-1.66(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 498.3(M+H)+。
步骤2-3-(4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃搅拌2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(40.0mg，80.4μmol)和HCl/二噁烷(4M，1mL)于DCM(1mL)中的溶液1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色胶状的标题化合物(32.0mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 398.2(M+H)+。
6-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(中间物BBE)
Figure BDA0003515750840006841
步骤1-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
向在惰性气氛下在钢制高压釜中的2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶(4.90g，24.8mmol，CAS号1221171-70-5)于MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.81g，2.48mmol)和TEA(25.1g，248.05mmol)，且在CO气氛(50psi)下将混合物加热到80℃且搅拌12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.50g，82％产率)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤2-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸
向6-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.50g，6.78mmol)于MeOH(20mL)和H2O(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(487mg，20.4mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用1N HCl酸化到pH＝3-4，随后用EA(2×50mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(1.06g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.12(m，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲氧基) 吡啶-2-甲酰胺(中间物BBF)
Figure BDA0003515750840006851
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三 氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向6-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(400mg，1.93mmol，中间物BBE)、2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(557mg，1.83mmol，中间物AOX)于DMF(15mL)中的溶液中添加CMPI(543mg，2.12mmol)和DIPEA(749mg，5.79mmol)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加H2O(70mL)淬灭，随后用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(345mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，8.68(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，7.57-7.54(m，2H)，5.85(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.37(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.14(d，J＝8.8Hz，2H)，1.90(d，J＝10.8Hz，4H)，1.60(s，6H)，1.52-1.45(m，1H)，1.22-1.14(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 493.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟 甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(150mg，305μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(220mg，518μmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用Na2S2O3(15mL)和NaHCO3(15mL)淬灭，随后用DCM(3×5mL)萃取。有机层用盐水(3×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 491.4(M+H)+。
((1R，4R)-4-(5-溴-6-环丙氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(中间物BBG)
Figure BDA0003515750840006861
步骤1-2-溴-4-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-5-硝基苯酚
向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(2.50g，10.2mmol，中间物AWN)和乙二醇(9.46g，152mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加TsOH(262mg，1.52mmol)。在130℃搅拌混合物5小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，且用EA(2×50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1到4/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.80g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.59(s，1H)，8.69(s，1H)，6.39(s，1H)，5.90(s，1H)，4.05(m，4H)。
步骤2-2-(5-溴-2-硝基-4-(乙烯氧基)苯基)-1，3-二氧杂环戊烷
向2-溴-4-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-5-硝基-苯酚(2.50g，7.76mmol)和乙酸乙烯酯(10.0g，116mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.64g，15.5mmol)和氯铱；(1Z，5Z)-环辛-1，5-二烯(1.04g，1.55mmol)。在100℃，在密封试管中搅拌混合物2小时。在完成后，过滤混合物。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE/EA＝30/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.04(s，1H)，7.59(s，1H)，6.64(m，1H)，6.44(s，1H)，5.01(m，1H)，4.76(m，1H)，4.07(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 316.0，317.9(M+H)+。
步骤3-2-(5-溴-4-环丙氧基-2-硝基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷
在-50℃，将2，2，2-三氯乙酸(1.03g，6.33mmol)于1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液添加到ZnEt2(1M，6.33mL)于1，2-二氯乙烷(2mL)中的冷却溶液中。将溶液升温到-5℃且搅拌20分钟。将二碘甲烷(2.54g，9.49mmol)逐滴添加到反应混合物中。在-5℃再搅拌混合物10分钟。向混合物中添加2-(5-溴-2-硝基-4-乙烯氧基-苯基)-1，3-二氧杂环戊烷(200mg，632μmol)于1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液。随后，在25℃搅拌其13.5小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭，随后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且真空浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.81(s，1H)，6.41(s，1H)，4.05(m，4H)，3.91(m，1H)，0.94(m，4H)。
步骤4-5-溴-4-环丙氧基-2-硝基苯甲醛
向2-[5-溴-4-(环丙氧基)-2-硝基-苯基]-1，3-二氧杂环戊烷(150mg，409μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。在30℃搅拌混合物14小时。在完成后，混合物用EA(2×2mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，61％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 286.0，288.0(M+H)+。
步骤5-((1R，4R)-4-(5-溴-6-环丙氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
在80℃搅拌5-溴-4-(环丙氧基)-2-硝基-苯甲醛(70.0mg，245μmol)和(4-氨基环己基)甲醇(35.0mg，269μmol，中间物ATD)于IPA(1.5mL)中的混合物2小时。在将混合物冷却到25℃之后，添加三丁基膦(149mg，734μmol)。在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(EA)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(160mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.44(s，1H)，4.34(m，1H)，3.83(m，1H)，3.55(m，2H)，2.33(m，2H)，2.02(m，2H)，1.69(m，4H)，1.57(m，4H)，0.88(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z365.2(M+H)+。
N-(6-环丙氧基-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡 啶酰胺(中间物BBH)
Figure BDA0003515750840006881
步骤1-N-(6-环丙氧基-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三 氟甲基)吡啶酰胺
向[4-[5-溴-6-(环丙氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(150mg，411μmol，中间物BBG)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(117mg，616μmol，中间物ATI)、Xantphos(47.5mg，82.1μmol)和Cs2CO3(268mg，821μmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(37.6mg，41.0μmol)。在N2下在100℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过制备型TLC(EA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ10.72(s，1H)，8.97(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，4.63(m，1H)，4.21(m，1H)，3.47(d，J＝6.4Hz，2H)，2.36(m，2H)，2.10-1.99(m，4H)，1.78(m，2H)，1.55(m，2H)，1.02(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z475.3(M+H)+。
步骤2-N-(6-环丙氧基-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟 甲基)吡啶酰胺
在25℃，搅拌N-[6-(环丙氧基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，164μmol)、DMP(90.2mg，213μmol)和NaHCO3(68.7mg，818μmol)于DCM(5mL)中的溶液1小时。在完成后，混合物用Na2S2O3饱和水溶液(20mL)淬灭，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)洗涤，且用EA(2×20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝1/2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(55.0mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 473.2(M+H)+。
3-[4-(4-氨基环己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BBO)
Figure BDA0003515750840006891
步骤1-N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己- 3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下，在搅拌下，将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(5.00g，14.8mmol，中间物HP)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(5.26g，16.3mmol，CAS号1251732-64-5)、XPhos-Pd-G3(626mg，739μmol)和K3PO4(6.28g，29.6mmol)于二噁烷(100mL)和H2O(0.5mL)中的混合物加热到80℃持续16小时。在完成后，过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC：反相[ACN/(含0.1％FA的水)，0％到50％]来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.00g，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)+。
步骤2-N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己 基]氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，6.60mmol)于THF(500mL)和DMF(40mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，6.60mmol，10wt％)、Pd(OH)2(1.50g，1.07mmol，10wt％)。将悬浮液脱气且用H2吹扫三次。在H2(15Psi)下在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(2.20g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.22-7.07(m，1H)，7.06-6.78(m，3H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.27-3.12(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.73-2.55(m，2H)，2.05-1.82(m，4H)，1.80-1.54(m，5H)，1.44-1.38(m，9H)。
步骤3-3-[4-(4-氨基环己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃搅拌N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.19mmol)于TFA(10mL)中的溶液1小时。真空浓缩反应混合物，得到呈蓝色油状的标题化合物(780mg，100％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
(R)-N-(2-(iodo甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物BBP)
Figure BDA0003515750840006901
在0℃，向PPh3(320mg，1.22mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加咪唑(83.1mg，1.22mmol)和I2(310mg，1.22mmol)。在0℃搅拌混合物30min，且随后在0℃，将其添加到N-[(2R)-2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(250mg，610μmol，中间物BCH)于甲苯(15mL)中的溶液中。在0℃搅拌混合物2小时。随后添加KI(507mg，3.05mmol)，且在90℃搅拌混合物16小时。在完成后，浓缩反应物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：45％-75％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，8.86(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.78(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.08(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.46(s，2H)，3.35(d，J＝16.0Hz，1H)，3.11(d，J＝16.0Hz，1H)，2.98-2.88(m，4H)，1.68(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 520.0(M+H)+。
3-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-1-醇(中间物BBQ)
Figure BDA0003515750840006902
步骤1-2-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁 酯
在0℃，向2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(3.19g，14.2mmol，2.82mL，CAS号30492-56-9)于DMF(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加NaH(568mg，14.2mmol，于矿物油中的60％分散液)，在0℃搅拌混合物30min。随后，将2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3g，11.8mmol，中间物BAO)于DMF(20mL)和THF(20mL)的混合溶剂中的溶液添加到混合物中，且在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应物用H2O(50mL)淬灭，随后用EA/PE＝2/1(2×100mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝50/1到10/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(3.2g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(dd，J＝6.8，15.6Hz，1H)，5.73(dd，J＝1.2，15.6Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.39-3.32(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，3.12-2.99(m，1H)，2.11-2.04(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59(t，J＝5.6Hz，2H)，1.45-1.49(m，，2H)，1.44(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3.2g，9.89mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(500mg，10wt％)，且在H2(15psi)下在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(3.0g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.37-3.30(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.28-2.13(m，3H)，2.00-1.89(m，2H)，1.80-1.63(m，3H)，1.57-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.43-1.33(m，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-2-(3-羟基丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.0g，3.07mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M，7.68mL)，且在0℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭，且随后用EA(2×40mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，随后过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1到4/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(520mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.59(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.27-2.14(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.76-1.65(m，1H)，1.58-1.52(m，2H)，1.51-1.45(m，4H)，1.44(s，9H)，1.44-1.40(m，2H)，1.39-1.33(m，2H)。
步骤4-3-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-1-醇
向2-(3-羟基丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(520mg，1.83mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL)，且在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，94％产率，HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90-3.63(m，2H)，3.34(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99-2.79(m，4H)，2.22-2.08(m，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.42-1.25(m，6H)。
甲烷磺酸3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2- 基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙酯(中间物BBR)
Figure BDA0003515750840006921
步骤1-N-[2-[4-[[2-(3-羟基丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲 氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向3-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-1-醇(360mg，1.64mmol，HCl盐，中间物BBQ)于DMF(1.0mL)和THF(1.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(165mg，1.64mmol，228μL)，在0℃搅拌反应混合物10min。随后添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(731mg，1.64mmol，中间物ATJ)和HOAc(196mg，3.28mmol，187μL)，且在0℃搅拌混合物20min。接下来，将NaBH(OAc)3(416mg，1.97mmol)添加到混合物中，且在0℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(0.5mL)淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，89％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.68(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.42-8.35(m，1H)，8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，7.14(s，1H)，4.36-4.29(m，1H)，3.97(s，3H)，3.91-3.81(m，1H)，3.34(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45-1.98(m，9H)，1.96-1.70(m，6H)，1.69-1.50(m，3H)，1.45(t，J＝4.8Hz，2H)，1.40-1.18(m，6H)，1.13-0.97(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 614.3(M+1)+。
步骤2-甲烷磺酸3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲 唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙酯
在0℃，向N-[2-[4-[[2-(3-羟基丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(200mg，325μmol)和MsCl(56.0mg，488μmol，37.8μL)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加TEA(98.9mg，977μmol，136μL)，且在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)淬灭，随后用DCM(2×40mL)萃取。真空浓缩有机相，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 692.1(M+1)+。
((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1- 基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(中间物QD)
Figure BDA0003515750840006941
步骤1-(S)-2-氨基甲硫酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在室温的Boc-D-脯氨酰胺(50.0g，234.0mmol)于CH2CI2(25mL)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(Lawesson′s reagent)(62.2g，140.0mmol)。搅拌混合物过夜，随后用NaHCO3(饱和的，500mL)洗涤。有机层用盐水洗涤，且用无水Na2SO4干燥。油性残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2CI2梯度洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(42g，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，9.08(m，1H)，4.41(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，3.47-3.46(m，1H)，3.27(s，1H)，2.27-2.09(m，1H)，1.92-1.65(m，3H)，1.37(m，9H)。
步骤2-(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
在23℃，通过注射器将溴丙酮酸乙酯(4.15g，21.3mmol)逐滴添加到(S)-2-氨基甲硫酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，15.2mmol)和碳酸氢钾(50.5g，504mmol)于35mL二甲氧基乙烷中的混合物中。剧烈搅拌所得混合物25分钟，且随后将混合物冷却到0℃。随后，在0℃，通过导管将三氟乙酸酐(TFAA)(3.19g，15.2mmol，1当量)和2，4，6-三甲基吡啶(2.94g，24.3mmol，1.6当量)的混合物逐滴添加到以上制备的黄色混合物中。在此添加之后，准备额外三份纯TFAA(3.19g，15.2mmol，1当量)和2，4，6-三甲基吡啶(2.94g，24.3mmol，1.6当量)，且在0℃通过导管依序将其逐滴添加到黄色反应混合物中。在0℃剧烈搅拌所得黄色混合物3h。随后添加水(1，000mL)，且溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机相，用0.5N HCl水溶液(100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，且用无水硫酸钠干燥。过滤溶液且浓缩，得到浅黄色固体。通过硅胶快速柱色谱(1∶9到2∶3乙酸乙酯∶己烷)来纯化此固体，得到浅黄色固体。此固体用醚(20mL)湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(2.2g，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝9.8Hz，1H)，5.08(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33-4.25(m，2H)，3.53-3.34(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.93-1.79(m，2H)，1.43(s，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24(s，3H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝327.3。
步骤3-(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸
在23℃，将(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯(14.5g，44.5mmol，1当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液添加到氢氧化钠(5.33g，134.5mmol，3当量)于水(40mL)中的溶液中。在23℃剧烈搅拌所得混合物3h。随后浓缩混合物到20mL。将浓缩的混合物冷却到0℃，且通过逐滴添加浓HCl溶液将pH调整到3。形成大量白色固体，且通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(10.4g，74％产率)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝299.4。
步骤4-(S)-2-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温搅拌含(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸(22.6g，75.8mmol)、O，N-二甲基羟基胺盐酸盐(11.9g，122.7mmol)、二异丙基乙胺(45.0mL，243mmol)和HATU(46.2g，122.0mmol)的DMF(200mL)12小时。反应混合物用水淬灭，且分离各层。水层用EtOAc(100mL×3)萃取，且将合并的有机层干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到呈油状的标题化合物(23.0g，89％产率)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝342.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，5.08(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52-3.35(m，2H)，3.29(s，3H)，2.32(m，1H)，2.06(m，1H)，1.96-1.77(m，2H)，1.50-1.20(d，9H)。
步骤5-(S)-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
在N2下，在-10℃，向叔丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷(6.9g，20.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁溶液(9.27mL，2.0M于THF中)。在0℃搅拌反应混合物30min。随后，在0℃，通过注射器将形成碘化(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)镁的此所得混合物逐滴添加到韦瑞伯(weinreb)酰胺(S)-2-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.9g，11.4mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在0℃搅拌混合物30min，随后升温到室温且搅拌4h。随后，将混合物冷却到-5℃，且用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭。将混合物分配在水(30mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。分离有机相，且水相进一步用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤且用无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液且浓缩，得到浅黄色油。通过硅胶快速柱色谱(1∶30到1∶10乙酸乙酯∶己烷)来纯化此油，得到呈无色油状的标题化合物(5.13g，92.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.0Hz，1H)，5.30-5.19(m，1H)，3.66-3.41(m，2H)，2.42-2.19(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.50(s，3H)，1.35(s，6H)，1.02-0.98(m，9H)，0.28-0.14(m，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝489.5。
步骤6-(S)-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4- 基)甲酮
向(S)-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g，20.5mmol)于1，4-二恶烷(60mL)中的溶液中逐滴添加HCl-二噁烷(40mL)(4M于二噁烷中)。在室温搅拌反应混合物3h。真空浓缩反应混合物且不经进一步纯化即直接使用，得到(S)-(3-羟基苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮HCl盐(8.0g)。在0℃，向(S)-(3-羟基苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮HCl盐(8.00g，25.7mmol)于DCM(80mL)中的溶液中缓慢添加咪唑(5.2g，57.2mmol)。随后，在0℃，缓慢添加TBSCl(3.89g，34.3mmol，于20mL DCM中)。在室温搅拌所得混合物130min。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤且用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩，且通过硅胶快速柱色谱(1∶100到1∶40甲醇/DCM)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(8.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(ddd，J＝8.0，2.4，1.1Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.00-2.89(m，2H)，2.27-2.10(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.77-1.65(m，2H)，0.97(s，9H)，0.22(s，6H)。
步骤7-((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基) 噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸 苯甲酯
在0℃，在250mL圆底烧瓶中，放置含(S)-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮(7.5g，19.3mmol)、(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸(9.5g，25.1mmol，中间物UU)和4-甲基吗啉(3.90g，38.60mmol)的EtOAc(100mL)。随后添加DMT-MM(6.94g，25.1mmol)，且在0℃将所得溶液搅拌3h。随后添加H2O(40mL)，且所得溶液用EtOAC(3×50mL)萃取。合并的有机层用50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物施加到用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.3g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.95(d，J＝39.4Hz，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.31(m，5H)，7.16(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.37(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.66(d，J＝6.6Hz，1H)，4.37(t，J＝7.5Hz，1H)，3.83-3.75(m，2H)，2.83(s，3H)，2.33-2.14(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.67-1.48(m，6H)，1.25(s，3H)，1.07-0.89(m，14H)，0.22(s，6H)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝747.6。
步骤8-((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡 咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在室温，向((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(5.0g，6.68mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(8.0mL，8.0mmol)。在室温搅拌反应混合物4h。随后添加H2O(20mL)，且混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩。通过柱色谱(DCM/EtOAc＝5％-80％)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.2g，76％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.26(s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.51(dd，J＝2.3，1.7Hz，1H)，7.37-7.28(m，6H)，7.05(ddd，J＝8.1，2.6，0.9Hz，1H)，5.50-5.39(m，1H)，5.13(s，2H)，4.69(s，1H)，4.54-4.38(m，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，2.94(s，3H)，2.23-2.10(m，4H)，1.72-1.56(m，6H)，1.37(d，J＝5.2Hz，3H)，1.16-0.88(m，5H)；LC-MS(ESI+)：m/z 633.5(M+H)+。
(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷羰酰氯(中间物BAU)
Figure BDA0003515750840006971
步骤1-(1R，4r)-4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-甲氧基羰基环己烷甲酸(20.0g，107mmol，CAS号15177-67-0)于THF(200mL)中的溶液中添加Et3N(21.7g，215mmol，29.9mL)和氯甲酸异丙酯(19.7g，161mmol，22.4mL)。在25℃搅拌混合物1小时。随后，过滤混合物，且在0℃逐份添加LiBH4(11.7g，537mmol)。在25℃搅拌混合物4小时。在完成后，混合物用水(500mL)淬灭且用EA(3×1000mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(9.70g，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.26(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.88(dd，J＝3.2，13.6Hz，2H)，1.56-1.39(m，3H)，1.07-0.93(m，2H)。
步骤2-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯
向4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(9.70g，56.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加KOH(4.74g，84.5mmol)、TBAI(4.16g，11.3mmol)、KI(1.87g，11.3mmol)和BnBr(14.5g，84.5mmol，10.0mL)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(11.0g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，5H)，4.50(s，2H)，3.67(s，3H)，3.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.25(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.91(br dd，J＝3.6，13.6Hz，2H)，1.71-1.61(m，1H)，1.45-1.42(m，2H)，1.08-0.94(m，2H)。
步骤3-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酸
向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸甲酯(11.0g，41.9mmol)于THF(100mL)、MeOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加LiOH(5.02g，210mmol)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。残余物用水(100mL)稀释且用PE(200mL)洗涤。水相用HCl(水溶液，1M)酸化到pH＝4。随后，混合物用DCM(3×200mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(10.1g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，5H)，4.50(s，2H)，3.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28(tt，J＝3.6，12.4Hz，lH)，2.05(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.92(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.65-1.62(m，1H)，1.46(dq，J＝3.6，12.8Hz，2H)，1.11-0.95(m，2H)。
步骤4-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷羰酰氯
在0℃，向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(10.0g，40.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐份添加DMF(294mg，4.03mmol)和(COCl)2(7.67g，60.4mmol，5.29mL)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.7g，99％产率)。
6-溴-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(中间物BBS)
Figure BDA0003515750840006991
步骤1-3-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酰氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯
在0℃，向3-氨基-4-羟基-苯甲酸甲酯(7.38g，44.1mmol，CAS号536-25-4)和Et3N(12.2g，120mmol)于DCM(100mL)中的溶液中缓慢添加4-(苯甲氧基甲基)环己烷羰酰氯(10.7g，40.1mmol，中间物BAU)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用DCM(200mL)稀释且用水(3×200mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过研磨(PE∶EA＝5∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(13.0g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39-7.28(m，5H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.88(s，3H)，3.33(d，J＝6.4Hz，2H)，2.36(tt，J＝3.2，12.0Hz，1H)，2.11-1.95(m，4H)，1.77-1.67(m，1H)，1.61(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.10(dq，J＝3.6，12.8Hz，2H)。
步骤2-2-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯
使3-[[4-(苯甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基]-4-羟基-苯甲酸甲酯(13.0g，32.7mmol)和TsOH(2.25g，13.1mmol)于甲苯(150mL)中的混合物在130℃回流12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，且通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1到5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.0g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，4.54(s，2H)，3.96(s，3H)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93(tt，J＝3.2，12.0Hz，1H)，2.34-2.23(m，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.95-1.84(m，1H)，1.78-1.66(m，2H)，1.25-1.12(m，2H)。
步骤3-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(5.30g，14.0mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10wt％)。在H2(15Psi)下在25℃搅拌混合物4小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.50g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94(tt，J＝3.6，12.2Hz，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.01(dd，J＝3.2，13.2Hz，2H)，1.74(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.35(t，J＝5.6Hz，1H)，1.25-1.12(m，2H)。
步骤4-6-溴-2-((1r，4r)-4-((2，2，2-三氟乙酰氧基)甲基)环己基)苯并[d]噁唑- 5-甲酸甲酯
向2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(1.00g，3.46mmol)于DCM(6mL)、TFA(6mL)和H2SO4(3mL)中的溶液中添加NBS(738mg，4.15mmol)。在45℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.5g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 463.9(M+H)+。
步骤5-6-溴-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯
向6-溴-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧基甲基]环己基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(1.20g，2.58mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加K2CO3(1.07g，7.75mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，且通过反相(TFA，0.1％)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.80(s，1H)，3.97(s，3H)，3.55(d，J＝6.2Hz，2H)，2.92(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.29(dd，J＝3.2，13.2Hz，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.65-1.62(m，1H)，1.23-1.12(m，2H)。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噁唑-6-基)-6- (三氟甲基)吡啶酰胺(中间物BBT)
Figure BDA0003515750840007011
步骤1-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)苯并 [d]噁唑-5-甲酸甲酯
在N2下，在100℃，搅拌6-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(200mg，543μmol，中间物BBS)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(124mg，652μmol)、Xantphos(31.4mg，54.3μmol)、Pd2(dba)3(49.7mg，54.3μmol)和Cs2CO3(354mg，1.09mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物4小时。在完成后，真空浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到2/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.21(s，1H)，9.18(s，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.56(br d，J＝6.0Hz，2H)，2.94(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.35-2.28(m，2H)，2.02(dd，J＝2.8，13.2Hz，2H)，1.74(J＝3.6，13.0Hz，2H)，1.38-1.31(m，1H)，1.24-1.13(m，2H)。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噁唑-6- 基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
在0℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(100mg，210μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，698μL)。在0℃搅拌混合物5小时。在完成后，将混合物倒入饱和NH4Cl(10mL)中且用EA(2×30mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.44(s，1H)，8.84(s，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，2.92(tt，J＝3.6，12.2Hz，1H)，2.31(d，J＝10.8Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.04-1.96(m，2H)，1.79(s，6H)，1.72(dd，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.66-1.62(m，1H)，1.36(t，J＝5.6Hz，1H)，1.18(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)。
步骤3-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噁唑-6- 基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，168μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(92.4mg，218μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物倒入饱和Na2SO3(水溶液，2)和NaHCO3(水溶液，2mL)中。搅拌混合物10分钟，随后混合物用DCM(20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+。
(S)-7-羟基-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((R)-1，2， 3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(中间物MH)
Figure BDA0003515750840007021
步骤1-(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐
向浓HCl(780mL)中添加(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯基)丙酸(65g，150mmol，CAS号18835-59-1)、CH2O(37％于H2O中)和DME(65mL)。将混合物缓慢加热到72℃，且随后搅拌过夜。向混合物中添加另外20mL CH2O(37％于H2O中)，且在72℃再搅拌反应物4h。将混合物冷却到0℃且过滤。滤饼用DME(50mL)洗涤，得到呈黄色固体状的(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐HCl盐(32g，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.69(s，1H)，7.73(s，1H)，4.34-4.30(dd，J＝4.8Hz，J＝11.2Hz，1H)，4.14-4.00(dd，J＝16.4Hz，J＝40Hz，2H)，3.24-3.18(m，1H)，3.09-3.02(m，1H)。LC-MS(ESI+)：m/z 482.5(M+H)+。
步骤2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸
在室温搅拌(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(20g，41.6mmol、(Boc)2O(13.6g，62.4mmol)、TEA(16.8g，166mmol)，H2O(40mL)和DMF(300mL)的混合物过夜。向混合物中添加H2O(200mL)，且溶液用EA(200mL)洗涤。水层用1N HCl调整到pH＜7，随后用EA(300mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过柱来纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(15.5g，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，9.46(s，1H)，7.64(s，1H)，4.83-4.67(m，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.21-4.17(d，J＝16.8Hz，1H)，3.05-3.04(d，J＝4Hz，2H)，1.47-1.40(d，J＝24.4Hz，9H)。
步骤3：(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸
在N2下，在室温，搅拌(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(7g，12.8mmol)、Pd/C(10wt％，1.4g)、TEA(2.9g，28.3mmol)和MeOH(100mL)的混合物过夜。过滤混合物以去除Pd/C，浓缩到干燥，随后添加H2O(100mL)，且混合物用EA(100mL)洗涤。水层用1N HCl调整到pH＜7，随后用EA(300mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(3g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，9.26(s，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.58-6.52(m，2H)，4.83-4.25(m，3H)，3.01-2.96(m，2H)，1.45-1.39(d，J＝26.4Hz，9H)。LC-MS(ESI+)：m/z 294.4(M+H)+。
步骤4-(S)-7-羟基-3-(((R)-1，23，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹 啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(32g，109mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(19.3g，131mmol，CAS号23357-46-2)于DMF(150mL)中的混合物中添加HATU(54g，142mmol)和DIPEA(42g，328mmol)，且在室温搅拌混合物15min。随后将溶液倒入水(1500mL)中且用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩且通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(40.2g，86.9％产率)。LC-MS(ESI+)：m/z 423.1(M+H)+
步骤5-(S)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲 酰胺盐酸盐
向(S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(44g，104mmol)于THF(300mL)中的混合物中添加含4N HCl的二噁烷(300mL)，且在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩溶液，得到粗产物，所述粗产物用EA再结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(33.3g，82.0％产率)。LC-MS(ESI+)：m/z 323.1(M+H)+。
步骤6-((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(33.3g，92.8mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(22.5，97.4mmol，CAS号62963-35-9)于DMF(400mL)中的混合物中添加HATU(42.3g，111.3mmol)和DIPEA(48g，371mmol)，且在室温搅拌混合物1.5h。随后将溶液倒入水(2500mL)中，且混合物用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩且通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(21.5g，43.9％产率)。LC-MS(ESI+)：m/z 536.2(M+H)+。
步骤7-(S)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐
向((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21.5g，40mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加含4N HCl的二噁烷(200mL)，且在室温搅拌混合物过夜。随后将溶液倒入NaHCO3水溶液(1000mL)中，且混合物用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的呈HCl盐的标题化合物(17g，97％产率)。LC-MS(ESI+)：m/z 436.1(M+H)+。
步骤8-(S)-7-羟基-2-((S)-2-(2-甲氧基乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N- ((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
向(S)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(14.4g，33mmol)和2-甲氧基乙酸(2.97g，131mmol)于DMF(120mL)中的混合物中添加HATU(15g，39.6mmol)和DIPEA(6.4g，49.5mmol)，且在室温搅拌混合物1h。随后将溶液倒入水(1500mL)中，且混合物用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩且通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(14g，83.8％产率)。LC-MS(ESI+)：m/z 508.2(M+H)+。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3， 4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨 基甲酸苯甲酯(中间物PE)
Figure BDA0003515750840007051
在室温，向(S)-2-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(13.45g，30.92mmol，通过中间物MH的步骤1到7合成)、(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酸(7.70g，32.47mmol，CAS号21691-41-8)于DMF(150mL)中的溶液中添加HOBT(4.59g，34.01mmoL)、EDCI(6.53g，34.01mmoL)和DIPEA(9.97g，77.30mmoL)。在室温搅拌反应混合物4h。随后减压浓缩混合物。随后将混合物倒入H2O(200mL)中，用EA(3×100mL)萃取，且合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤固体，且减压浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱纯化，用DCM/MEOH＝10∶1洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(13.7g，63％产率)。LC/MS(ESI，m/z)：[M+1]+＝655.4。
5-氟-6-甲基吡啶酰胺(中间物BBU)
Figure BDA0003515750840007052
步骤1-5-氟-6-甲基甲基吡啶酰氯
在0℃，向5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1.00g，6.45mmol，CAS号1005474-88-3)于DCM(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(1.64g，12.9mmol)和DMF(47.1mg，644μmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，浓缩反应混合物，得到呈红色固体状的标题化合物(1.00g，89％产率)。
步骤2-5-氟-6-甲基吡啶酰胺
在0℃，向5-氟-6-甲基-吡啶-2-羰酰氯(1.00g，5.76mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NH3·H2O(33.3mL，30％溶液)。在25℃搅拌反应混合物10min。在完成后，反应混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(850mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(m，1H)，7.86(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，7.70(t，J＝8.8Hz，1H)，7.57(m，1H)，2.45(s，3H)。
5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶 酰胺(中间物BBV)
Figure BDA0003515750840007061
步骤1-5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6- 甲基吡啶酰胺
在氮气气氛下，在80℃，搅拌((1r，4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(1.72g，5.06mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、5-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(650mg，4.22mmol，中间物BBU)、Cs2CO3(2.75g，8.43mmol)、Pd2(dba)3(386mg，421μmol)和Xantphos(488mg，843μmol)于二噁烷(50mL)中的溶液16小时。在完成后，混合物用水(250mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×350mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物在30℃用EA(30mL)湿磨5min，得到呈棕色固体状的标题化合物(940mg，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(t，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.51(t，J＝5.2Hz，1H)，4.34(t，J＝11.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.32-3.27(m，2H)，2.59(d，J＝2.8Hz，3H)，2.14(d，J＝10.0Hz，2H)，1.95-1.81(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.22-1.07(m，2H)。
步骤2-5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲 基吡啶酰胺
在-5℃搅拌5-氟-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(400mg，969μmol)和DMP(493mg，1.16mmol)于DCM(10mL)中的溶液1小时。在完成后，反应混合物用硫代硫酸钠饱和溶液(10mL)淬灭，随后混合物用水(100mL)稀释且用DCM(3×300mL)萃取。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物在30℃用EA(50mL)湿磨5min，得到呈棕色固体状的标题化合物(350mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 411.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，8.31(s，1H)，8.09(d，J＝3.6，8.4Hz，1H)，7.89(t，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.39(t，J＝11.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.59(d，J＝2.8Hz，3H)，2.47-2.37(m，1H)，2.25-2.07(m，4H)，2.00-1.92(m，2H)，1.45(d，J＝13.2Hz，2H)。
3-[4-[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物BBW)
Figure BDA0003515750840007081
步骤1-(1R，5S)-3-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷- 8-甲酸叔丁酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.14g，10.7mmol)于ACN(50mL)中的溶液中添加(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.50g，11.7mmol)。随后添加DIPEA(2.77g，21.4mmol)，且在70℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，将混合物倒入水(100mL)中。过滤混合物，且收集滤饼，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.50g，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 392.2(M+H)+。
步骤2-(1R，5S)-3-(2-氨基-3-甲氧基羰基-苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷- 8-甲酸叔丁酯
向(1R，5S)-3-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.50g，6.39mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加Pd/C(10.0g，5wt％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.00g，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 362.2(M+H)+。
步骤3-(1R，5S)-3-[3-甲氧基羰基-2-(甲氨基)苯基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛 烷-8-甲酸叔丁酯
向(1R，5S)-3-(2-氨基-3-甲氧基羰基-苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.00g，5.53mmol)于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(20mL)中的溶液中添加MeOTf(998mg，6.09mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用NaHCO3(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.80g，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07-8.02(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.78-7.68(m，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.84-3.79(m，3H)，2.89-2.73(m，7H)，1.99-1.85(m，4H)，1.45-1.43(m，8H)。LC-MS(ESI+)m/z 376.4(M+1)+。
步骤4-3-[(1R，5S)-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(甲氨 基)苯甲酸
向(1R，5S)-3-[3-甲氧基羰基-2-(甲氨基)苯基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.80g，4.79mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加H2O(3mL)和NaOH(575mg，14.3mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，浓缩溶剂以去除MeOH，残余物用水(20m1)稀释，随后用HCl(2N)将pH调整到约5。随后，混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.80g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.49(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，4.21-4.14(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.89(s，3H)，2.78-2.73(m，2H)，2.03-1.82(m，5H)，1.51-1.36(m，10H)，LC-MS(ESI+)m/z 362.1(M+1)+。
步骤5-(1R，5S)-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，8-二氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向3-[(1R，5S)-8-叔丁氧基羰基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(甲氨基)苯甲酸(1.80g，4.98mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加DPPA(1.37g，4.98mmol)和DIPEA(1.93g，14.9mmol)。在85℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，混合物用水(2mL)淬灭且浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％NH3·H2O条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.10g，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，6.97-6.89(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，4.25-4.18(m，2H)，3.68-3.64(m，3H)，2.98-2.92(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.47-1.43(m，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 359.2(M+1)+。
步骤6-(1R，5S)-3-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向(1R，5S)-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，2.79mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(469mg，4.18mmol)。在0℃搅拌反应混合物30min。随后添加三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](1.60g，4.18mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(2mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.00g，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03-6.92(m，2H)，6.88-6.81(m，3H)，5.51(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.90-4.65(m，2H)，4.19(s，2H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.09-2.66(m，7H)，2.06-1.95(m，3H)，1.88(d，J＝3.2Hz，2H)，1.50-1.40(m，9H)。
步骤7-3-[4-[(1R，5S)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1R，5S)-3-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，1.70mmol)于TFA(10mL)中的溶液中添加TfOH(1mL)。在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，混合物用水(2mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(500mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(d，J＝1.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.99(dd，J＝3.2，5.6Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.70(s，3H)，3.25(s，1H)，3.01(d，J＝10.0Hz，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.14(d，J＝8.0Hz，2H)，2.08(s，2H)，2.00-1.94(m，3H)。
N-[2-[3-(溴甲基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物BBX)
Figure BDA0003515750840007111
步骤1-2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙酸乙酯
在20℃，向3-(苯甲氧基甲基)环丁醇(4.00g，20.8mmol，通过中间物ART的步骤1合成)和Rh(OAc)2(184mg，832μmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(4.75g，41.6mmol，CAS号623-74-4)于DCM(40mL)中的溶液。随后在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(100mL)淬灭，随后用DCM(2×50mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈微黄色油状的标题化合物(5.79g，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，5H)，4.53(s，2H)，4.25-4.17(m，2H)，3.97(s，2H)，3.46(d，J＝6.8Hz，2H)，2.52-2.48(m，1H)，2.22-2.13(m，3H)，1.36-1.29(m，3H)。
步骤2-2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]-N-甲基-乙酰胺
将2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙酸乙酯(5.00g，18.0mmol)于MeNH2/EtOH(40mL)中的溶液添加到试管中。随后在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈微黄色油状的标题化合物(4.73g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，5H)，6.57(s，1H)，4.53(s，2H)，4.17-4.03(m，1H)，3.83(s，2H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.86(d，J＝5.2Hz，3H)，2.61-2.43(m，1H)，2.17-2.09(m，4H)。
步骤3-2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]-N-甲基-乙胺
在0℃，向2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]-N-甲基-乙酰胺(4.00g，15.2mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加LiAlH4(865mg，22.8mmol)。随后在60℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(870mL)和15％NaOH水溶液(2.50mL)淬灭，用Na2SO4干燥，搅拌且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.79g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.27(m，5H)，4.53(s，2H)，4.05(t，J＝6.8Hz，1H)，3.50-3.39(m，4H)，2.73(t，J＝5.2Hz，2H)，2.56-2.47(m，1H)，2.45(s，3H)，2.10(t，J＝6.8Hz，4H)。
步骤4-N-[2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]-N-甲基-乙胺(3.50g，14.0mmol)和Boc2O(3.37g，15.4mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(2.13g，21.1mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.40g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(m，5H)，4.46(s，2H)，3.96(m，1H)，3.39(d，J＝6.8Hz，2H)，3.37-3.23(m，4H)，2.84(s，3H)，2.50-2.33(m，1H)，2.06-1.95(m，4H)，1.38(s，9H)。
步骤5-N-[2-[3-(羟甲基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.80g，10.9mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.50g，20wt％)和Pd/C(0.50g，10wt％)。在H2(50psi)气氛下在50℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈微黄色油状的标题化合物(2.71g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.54(t，J＝4.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.40-3.33(m，4H)，3.29-3.23(m，2H)，2.79(s，3H)，2.20(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤6-N-[2-[3-(溴甲基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向N-[2-[3-(羟甲基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.70g，10.4mmol)、PPh3(5.46g，20.8mmol)于DCM(40mL)中的混合物中添加CBr4(6.91g，20.8mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.17g，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.11-4.02(m，1H)，3.61(d，J＝8.0Hz，2H)，3.38-3.33(m，2H)，3.30-3.25(m，2H)，2.92-2.76(m，4H)，2.00(t，J＝6.4Hz，4H)，1.38(s，9H)。
3-[3-甲基-4-[[3-[2-(甲氨基)乙氧基]环丁基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮(中间物BBY)
Figure BDA0003515750840007131
步骤1-N-[2-[3-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 甲基]环丁氧基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含光催化剂、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物HP)、N-[2-[3-(溴甲基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(496mg，1.54mmol中间物BBX)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(13.3mg，11.83μmol)、NiCl2.dtbbpy(2.35mg，5.91μmol)、TTMSS(294mg，1.18mmol，)、2，6-二甲基吡啶(253mg，2.37mmol)的DME(10mL)。将小瓶密封且放置在氮气下添加。搅拌反应物，且在冷却风扇将反应温度保持在25℃的情况下，用34w蓝色LED灯(距离7cm)照射14小时。在完成后，减压浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(170mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24-10.91(m，1H)，7.04-6.91(m，2H)，6.88-6.79(m，1H)，5.41-5.32(m，1H)，4.22-4.10(m，1H)，3.54(s，3H)，3.35(s，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.06(d，J＝7.6Hz，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.84-2.75(m，3H)，2.74-2.52(m，3H)，2.09-1.90(m，5H)，1.38(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[3-[2-(甲氨基)乙氧基]环丁基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[3-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]环丁氧基]乙基]-N甲基-氨基甲酸叔丁酯(170mg，340μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(3mL)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，94％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 401.4(M+H)+
6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]吡 啶-2-甲酰胺(中间物BBZ)
Figure BDA0003515750840007141
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑- 6-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸(237mg，1.27mmol，CAS号1211529-86-0)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(491mg，3.80mmol，661μL)和2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓；碘化物(388.31mg，1.52mmol)。在25℃搅拌混合物30分钟，随后添加[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(350mg，1.27mmol，中间物AZR)，在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(185mg，32.8％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 446.2(M+1)+。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6- 基]吡啶-2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]吡啶-2-甲酰胺(180mg，404μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(222mg，525μmol，162μL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(10mL)淬灭且用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3和盐水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(175mg，97.6％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 444.1(M+1)+。
[4-(6-氨基-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(中间物BCA)
Figure BDA0003515750840007151
步骤1-4-[(5-氟-2-羟基-苯基)氨基甲酰基]环己烷甲酸酯
在0℃，向2-氨基-4-氟-苯酚(1.24g，9.77mmol，CAS号388-95-3)和TEA(2.97g，29.3mmol，4.08mL)于DCM(20mL)中的混合物中添加4-氯羰基环己烷甲酸甲酯(2.00g，9.77mmol，中间物AZQ)。在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物甲基(1.90g，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.81-7.72(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.76-6.68(m，1H)，3.59(s，3H)，2.59-2.51(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)，1.49-1.33(m，5H)。
步骤2-4-(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-[(5-氟-2-羟基-苯基)氨基甲酰基]环己烷甲酸甲酯(1.90g，6.43mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中添加TsOH.H2O(489mg，2.57mmol)。在125℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.70g，95％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.67(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，3.61(s，3H)，3.05-2.93(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.21-2.14(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.65-1.47(m，4H)。
步骤3-4-(5-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(1.40g，5.05mmol)于H2SO4(10mL)中的混合物中添加KNO3(1.53g，15.1mmol)。在0℃搅拌反应混合物5小时。反应混合物用冰水(50mL)淬灭，其中形成白色固体且过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(1.40g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.62(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.57-1.44(m，2H)。
步骤4-4-(5-吗啉代基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(5-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(1.10g，3.41mmol)和吗啉(594mg，6.83mmol，600μL，CAS号110-91-8)于ACN(10mL)中的混合物中添加K2CO3(943mg，6.83mmol)。在60℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EA(2×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(500mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.78(s，1H)，3.70-3.67(m，4H)，3.62(s，3H)，3.09-3.00(m，1H)，2.95(d，J＝4.4Hz，4H)，2.46-2.37(m，1H)，2.23-2.13(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.69-1.47(m，4H)。
步骤5-4-(6-氨基-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(5-吗啉代基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(400mg，1.03mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(300mg，10wt％)。在H2(15Psi)气氛下在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(350mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(s，1H)，6.86(s，1H)，3.79-3.72(m，4H)，3.61(s，3H)，2.89-2.81(m，1H)，2.80-2.75(m，4H)，2.43-2.34(m，1H)，2.15-2.08(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.62-1.43(m，4H)。
步骤6-[4-(6-氨基-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇
在25℃，向4-(6-氨基-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(440mg，1.22mmol)于THF(10mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加LiBH4(79.9mg，3.67mmol)。在50℃搅拌反应混合物7小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl(10mL)淬灭。反应混合物用水(10mL)稀释且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(390mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 332.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺(中间物BCB)
Figure BDA0003515750840007171
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(196mg，1.03mmol，CAS号131747-42-7)、CMPI(314mg，1.23mmol)和DIPEA(265mg，2.05mmol，357μL)于DMF(1mL)中的混合物中添加[4-(6-氨基-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(340mg，1.03mmol，中间物BCA)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(0.05m1)淬灭且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(190mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31-11.23(m，1H)，8.75-8.73(m，1H)，8.50-8.47(m，1H)，8.41(t，J＝7.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.74(m，1H)，3.85(s，4H)，3.32-3.27(m，2H)，3.25-3.22(m，1H)，2.90(d，J＝3.2Hz，5H)，2.19-2.14(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.14-1.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 505.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-吗啉代基-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(140mg，277μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DMP(141mg，333μmol，103μL)。在25℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，反应混合物在25℃用饱和Na2S2O3(3mL)和饱和NaHCO3(3mL)淬灭，且随后搅拌30分钟。混合物用DCM(2×20mL)萃取。随后，分离有机层且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(131mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 503.3(M+H)+。
N-(6-环丙氧基-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(1，1-二氟乙 基)吡啶酰胺(中间物BCC)
Figure BDA0003515750840007181
步骤1-N-(6-环丙氧基-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(1， 1-二氟乙基)吡啶酰胺
向[4-[5-溴-6-(环丙氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(200mg，548μmol，中间物BBG)、和6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(151mg，821μmol，中间物BAD)、Xantphos(63.4mg，110μmol)和Cs2CO3(357mg，1.10mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(50.1mg，54.8μmol)，在N2下在100℃搅拌其2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝0/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(240mg，89.4％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.71(s，1H)，8.74(s，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.21(m，2H)，8.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，4.39(m，1H)，4.06(m，1H)，3.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.25-1.97(m，11H)，1.28(m，1H)，0.98(m，1H)，0.88-0.87(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 471.3(M+H)+。
步骤2-N-(6-环丙氧基-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(1，1- 二氟乙基)吡啶酰胺
向N-[6-(环丙氧基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(240mg，506μmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMP(279mg，658μmol)和NaHCO3(212mg，2.53mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，其用Na2S2O3(水溶液，20mL)淬灭，用NaHCO3(水溶液，20mL)洗涤，随后用EA(2×20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物用(PE/EA＝10/1，30mL)的溶液洗涤，得到呈黄色固体状的标题产物(200mg，80％产率，96％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+。
1-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物BCD)
Figure BDA0003515750840007191
步骤1-4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，677μmol，通过中间物AZK的步骤1到2合成)于DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(93.7mg，677μmol)。在0℃搅拌反应混合物15min。随后添加MeI(192mg，1.36mmol)，且在25℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，混合物用水(1mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物在25℃用NH4Cl(20mL)湿磨15min，得到呈灰白色固体状的标题化合物(250mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(s，2H)，6.99(s，1H)，4.22-3.96(m，2H)，3.63-3.59(m，3H)，3.48-3.38(m，1H)，3.03(s，3H)，2.99-2.91(m，2H)，2.89(s，1H)，2.83-2.64(m，3H)，2.06-1.94(m，1H)，1.82(d，J＝12.4Hz，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.43(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 401.3(M+1)+。
步骤2-1-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，547μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(100mg，38％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 357.1(M+1)+。
6-(2-羟基丙-2-基)吡啶酰胺(中间物BCE)
Figure BDA0003515750840007201
步骤1-2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
在0℃，向1-(6-溴-2-吡啶基)乙酮(2.00g，10.00mmol，CAS号49669-13-8)于THF(40mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M，4.00mL)。在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，将混合物倒入水(20mL)中且用EA(3×15mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.00g，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.70(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，5.32(s，1H)，1.41(s，6H)。
步骤2-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酸甲酯
在CO(50psi)气氛下，在80℃，搅拌2-(6-溴-2-吡啶基)丙-2-醇(2.00g，9.26mmol)、TEA(2.81g，27.7mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(267mg，647μmol)和Pd(OAc)2(145mg，647μmol)于MeOH(15mL)和DMSO(15mL)中的溶液16小时。在完成后，固体通过过滤去除，减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：C18 180g；流动相：[水(0.1％FA)-ACN]；B％：0％-30％，15min)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.10g，5.63mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.99-7.94(m，1H)，7.92-7.88(m，2H)，3.88(s，3H)，1.46(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 196.2(M+H)+。
步骤3-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酸
在60℃搅拌6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(800mg，4.10mmol)和LiOH·H2O(343mg，8.20mmol)于THF(6mL)和H2O(2mL)中的溶液12小时。在完成后，固体通过过滤去除，且减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：C18 180g；流动相：[水(0.1％FA)-ACN]；B％：0％-20％，15min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.92(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，5.90-5.18(m，1H)，1.48(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 182.1(M+H)+。
步骤4-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶酰胺
在25℃搅拌6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(900mg，4.97mmol)、HATU(1.89g，4.97mmol)、NH4Cl(5.31g，99.3mmol)和DIPEA(1.93g，14.90mmol)于DMF(20mL)中的溶液16小时。在完成后，固体通过过滤去除，减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：C18 180g；流动相：[水(0.1％FA)-ACN]；B％：0％-20％，15min)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(600mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，5.39(s，1H)，1.47(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 181.1(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(2-羟基丙-2- 基)吡啶酰胺(中间物BCF)
Figure BDA0003515750840007211
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(2-羟 基丙-2-基)吡啶酰胺
在N2气氛下，在80℃，搅拌6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，1.66mmol，中间物BCE)、((1r，4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(564mg，1.66mmol，通过中间物ATF的步骤1到3合成)、Pd2(dba)3(76.2mg，83.2μmol)、Xantphos(96.3mg，166μmol)和Cs2CO3(1.08g，3.33mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液16小时。在完成后，过滤反应混合物，且减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物浆化于DCM中，过滤沉淀，且真空浓缩滤液，得到固体。将固体浆化于EA中，通过过滤收集沉淀，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.67(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11-8.04(m，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.51(t，J＝5.2Hz，1H)，4.35(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.57(s，1H)，3.30(t，J＝5.6Hz，2H)，2.17-2.11(m，2H)，1.93-1.86(m，4H)，1.57(s，6H)，1.51-1.44(m，1H)，1.19-1.11(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 439.4(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(2-羟基 丙-2-基)吡啶酰胺
向N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶酰胺(400mg，912μmol)和NaHCO3(383mg，4.56mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(386mg，912μmol)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物，且减压浓缩滤液，得到残余物。残余物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。残余物用DCM湿磨，得到呈棕色固体状的标题化合物(240mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.65(s，1H)，8.68(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.47(s，1H)，4.40(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.21(d，J＝10.0Hz，2H)，2.11(d，J＝11.2Hz，2H)，1.96(d，J＝12.4Hz，2H)，1.58(s，6H)，1.52-1.39(m，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)+。
(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(中间物BCG)
Figure BDA0003515750840007221
步骤1-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯
向在40℃的Mg(13.60g，559mmol)和I2(1.00g，3.94mmol)于乙醚(500mL)中的溶液中逐滴添加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯(50.0g，223mmol，CAS号71916-82-0)。在25℃搅拌反应混合物30min。随后，在-78℃，将溶液添加到2-氧代丙酸甲酯(23.0g，225mmol，20.3mL，CAS号600-22-6)于乙醚(500mL)中的溶液中，且搅拌30min，随后加热到25℃持续2小时。在完成后，添加饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯(1000mL)。分离有机相且用硫酸钠干燥。在浓缩之后，通过硅胶色谱来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(20.0g，28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.18(m，1H)，7.12-7.01(m，2H)，3.78(s，3H)，3.16-3.06(m，2H)，2.94(d，J＝13.6Hz，1H)，1.49(s，3H)。
步骤2-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸
向3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(10.0g，40.5mmol)于THF(80mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加NaOH(4.86g，121mmol)，随后在20℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除有机溶剂。水层用1N HCl调整pH到5，随后用EA(3×30m1)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.50g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.20(m，1H)，7.13-7.05(m，2H)，3.20-2.97(m，2H)，1.53(s，3H)。
步骤3-6-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸
在20℃，向3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸(9.50g，40.8mmol)于甲苯(120mL)和dmf(30mL)中的溶液中添加NaH(3.59g，89.8mmol，于矿物油中的60％分散液)，随后将混合物升温到110℃且搅拌2小时。在完成后，反应混合物用150ml水稀释且用2M HCl调整pH到5，且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.00g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.03(m，1H)，6.89-6.84(m，2H)，3.60(d，J＝16.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝0.8，16.0Hz，1H)，1.74(s，3H)。
步骤4-6-氯-2-甲基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸
向6-氯-2-甲基-3H-苯并呋喃-2-甲酸(7.00g，32.9mmol)于DCM(70mL)中的溶液中添加HNO3(21.0g，333mmol)，随后在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用100mL水稀释，且有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.00g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，6.99(s，1H)，3.69(dd，J＝0.8，16.4Hz，1H)，3.23(dd，J＝1.2，16.4Hz，1H)，1.80(s，3H)。
步骤5-2-甲基-6-吗啉代基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸
在120℃搅拌6-氯-2-甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-甲酸(1.00g，3.88mmol)于吗啉(4.95g，56.8mmol，5mL)中的混合物12小时。在完成后，添加水和乙酸乙酯(50mL)。分离有机相且用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用3mL EA湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，75％产率)。
步骤6-2-甲基-6-吗啉代基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸甲酯
向2-甲基-6-吗啉代基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-甲酸(900mg，2.92mmol)和K2CO3(806mg，5.84mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加MeI(828mg，5.84mmol)，随后在20℃搅拌混合物12小时。在完成后，混合物用100mL水淬灭且用EtOAc(3×30mL)萃取。分离有机相，用硫酸钠干燥且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，6.59(s，1H)，3.89-3.84(m，4H)，3.81(s，3H)，3.60(dd，J＝0.8，16.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝1.2，16.0Hz，1H)，3.06-3.01(m，4H)，1.74(s，3H)。
步骤7-(2-甲基-6-吗啉代基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇
在0℃，向2-甲基-6-吗啉代基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(700mg，2.17mmol)于THF(4mL)和EtOH(1mL)中的混合物中添加NaBH4(246mg，6.52mmol)，随后添加LiCl(276mg，6.52mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，混合物用饱和氯化铵淬灭且用DCM萃取。有机相用硫酸钠干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(600mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，6.48(s，1H)，3.90-3.83(m，4H)，3.79-3.60(m，2H)，3.27(dd，J＝1.2，15.6Hz，1H)，3.06-3.00(m，4H)，2.90(dd，J＝1.2，15.6Hz，1H)，1.84(t，J＝6.0Hz，1H)，1.48(s，3H)。
步骤8-(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇
向(2-甲基-6-吗啉代基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-基)甲醇(600mg，2.04mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)。在H2(15psi)下在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用THF(50mL)稀释且过滤。真空浓缩有机层，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(538mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 265.1(M+1)+。
(R)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1，5- a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物BCH)和(S)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并 呋喃-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物BCI)
Figure BDA0003515750840007251
步骤1-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-2-基)甲醇(530mg，2.01mmol，中间物BCG)于DMF(1mL)中的溶液中添加吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯(507mg，1.80mmol，中间物AWU)。在25℃搅拌反应混合物1小时。随后添加DIPEA(3.89g，30.1mmol)，且在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)淬灭且过滤。滤饼用水(2×10mL)洗涤且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(670mg，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 410.1(M+1)+。
步骤2-(R)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃- 5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
用SFC(柱：大赛璐CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OMEOH]；B％：35％-35％，3.4min；110min)分离化合物N-[2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(670mg，1.64mmol)，得到(R)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(339mg，50％产率，ee值＝100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，9.37(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.94(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(dd，J＝4.2，7.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.04(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87-3.80(m，4H)，3.47-3.37(m，2H)，3.24-3.15(m，1H)，2.86-2.77(m，5H)，1.34(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 410.2(M+1)+和呈浅黄色固体状的(S)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(325mg，48％产率，100％纯度，ee值＝100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，9.36(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.94(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(dd，J＝4.2，7.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.04(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87-3.79(m，4H)，3.48-3.38(m，2H)，3.23-3.16(m，1H)，2.86-2.77(m，5H)，1.34(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 410.2(M+1)+。立体化学任意指定。
N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物BCX)
Figure BDA0003515750840007261
向N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(130mg，300μmol，通过中间物AXA的步骤1到4合成)于EtOH(2mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(45.1mg，901μmol)。在80℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(30mL)中且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.05-3.78(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，2.79(s，3H)，2.33-2.21(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.62-1.55(m，2H)，1.54-1.42(m，5H)，1.37-1.21(m，4H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物BCY)
Figure BDA0003515750840007271
步骤1-N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]螺 [3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(60.0mg，198μmol，中间物BCX)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(54.8mg，198μmol，中间物R)于DMSO(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(51.2mg，396μmol)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(6mL)稀释且用EA(3×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(55.0mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.48(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.40-7.29(m，5H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝5.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.00-4.85(m，1H)，4.09-3.73(m，2H)，2.96-2.68(m，6H)，2.53-2.41(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.79-1.62(m，4H)，1.56-1.39(m，5H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲 哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(55.0mg，98.4μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(1mL，33％溶液)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，90％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2。
[4-(5-溴-6-甲氧基-3-甲基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物BCZ)
Figure BDA0003515750840007281
步骤1-1-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基)乙醇
在0℃，向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.00g，3.85mmol，通过中间物ATE的步骤1到2合成)于DCM(40mL)中的溶液中添加2.0M Al(CH3)3甲苯溶液(2.31mL，4.62mmol)。在0℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物在0℃用1.0M HCl水溶液(5mL)缓慢淬灭。将混合物分配。有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝20∶1-5∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.00g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.45(s，1H)，5.41(q，J＝6.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.30(s，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2-1-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基)乙酮
在0℃，向1-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基)乙醇(950mg，3.44mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martin)(2.19g，5.16mmol)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应物用Na2S2O3饱和水溶液(10mL)淬灭。将混合物分配，且水相用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝20∶1-5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(940mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.50(s，1H)，4.03(s，3H)，2.52(s，3H)。
步骤3-[4-(5-溴-6-甲氧基-3-甲基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
在N2下，在80℃，搅拌1-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基)乙酮(840mg，3.06mmol)、(4-氨基环己基)甲醇(402mg，3.11mmol，中间物ATD)和Ti(OEt)4(1.40g，6.14mmol)于甲苯(10mL)中的混合物16小时。真空浓缩混合物。随后，在25℃，将三丁基膦(1.87g，9.26mmol)和DMA(3mL)添加到反应混合物中。在N2下在130℃搅拌混合物16小时。在冷却到25℃之后，混合物用水(50mL)洗涤，用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)和硅胶柱色谱(PE∶EA∶DCM＝10∶1∶1-2∶1∶1)来纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(550mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.02(s，1H)，4.25-4.19(m，1H)，3.92(s，3H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，1.58-1.52(m，5H)，1.26-1.18(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-3-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺(中间物BDA)
Figure BDA0003515750840007291
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-3-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
在N2下，在80℃，搅拌[4-(5-溴-6-甲氧基-3-甲基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.42mmol，中间物BCZ)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(270mg，1.42mmol，中间物ATI)、Pd2(dba)3(130mg，141μmol)、Xantphos(164mg，283μmol)和Cs2CO3(930mg，2.85mmol，)于二噁烷(10mL)中的混合物16小时。在完成后，在冷却到25℃之后，过滤混合物，且滤饼用THF(10mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(220mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.71(s，1H)，8.74(s，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91-7.82(m，1H)，7.05(s，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.02(s，3H)，3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，2.09-2.03(m，4H)，1.31-1.16(m，3H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-3-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-3-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(190mg，410μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(266mg，627μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用DCM(10mL)稀释，用Na2S2O3饱和水溶液(5mL)淬灭。将混合物分配，且水相用DCM(2×5mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(189mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 461.1(M+H)+。
(2R)-四氢吡喃-2-甲酰胺(中间物BDB)
Figure BDA0003515750840007301
步骤1-(2R)-四氢吡喃-2-羰酰氯
在0℃，向(2R)-四氢吡喃-2-甲酸(500mg，3.84mmol，CAS号105499-34-1)和DMF(28.0mg，384μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(975mg，7.68mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到呈无色油状的标题化合物(560mg，98％产率)。
步骤2-(2R)-四氢吡喃-2-甲酰胺
在0℃，向NH3.H2O(10.0mL，77.8mmol，30％溶液)溶液中逐滴添加(2R)-四氢吡喃-2-羰酰氯(560mg，3.77mmol)于THF(5mL)中的溶液。在25℃搅拌反应物30分钟。在完成后，反应混合物用H2O(20mL)稀释，且用EA(2×40mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.66(s，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.79(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，3.53-3.44(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.62-1.51(m，3H)，1.49-1.37(m，1H)。
(2R)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺(中间 物BDC)
Figure BDA0003515750840007311
步骤1-(2R)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰 胺
向(2R)-四氢吡喃-2-甲酰胺(290mg，2.25mmol，中间物BDB)和[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(692mg，2.04mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.33g，4.08mmol)、Xantphos(236mg，408μmol)和Pd2(dba)3(186mg，204μmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.47(s，1H)，8.24(s，1H)，7.07(s，1H)，4.48(s，1H)，4.38-4.27(m，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.95(dd，J＝2.4，11.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.30-3.26(m，2H)，2.14-1.99(m，3H)，1.95-1.79(m，5H)，1.59-1.50(m，3H)，1.49-1.31(m，2H)，1.21-1.05(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 388.3(M+H)+。
步骤2-(2R)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺
向(2R)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]四氢吡喃--2-甲酰胺(90.0mg，232μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(128mg，301μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3水溶液(15mL)淬灭且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3和盐水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，8.97(s，1H)，8.48(s，1H)，8.25(s，1H)，7.07(s，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.95(dd，J＝2.4，11.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.30(s，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.23-1.78(m，9H)，1.56-1.52(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)。
2-(((((2S，4s，7S)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12- 氮烷基)羰基)苯甲酸(中间物BDD)和2-(((((2R，4r，7R)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基) 螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸(中间物BDE)
Figure BDA0003515750840007321
步骤1-N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(12.0g，44.8mmol，通过中间物AWH的步骤1到2合成)于THF(100mL)和MeOH(30mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaBH4(1.87g，49.3mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(30mL)淬灭，用水(100mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(11.5g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38-4.20(m，1H)，4.03-3.52(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39-2.25(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.74-1.62(m，4H)，1.61-1.49(m，4H)，1.49-1.38(m，12H)。
步骤2-甲烷磺酸[7-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯]
在0℃，向N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(15.5g，57.5mmol)和TEA(8.73g，86.3mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加MsCl(7.91g，69.0mmol)。在0-20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(19.0g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.03-4.96(m，1H)，4.00-3.59(m，1H)，2.98(s，3H)，2.70(s，3H)，2.53-2.40(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.17-1.93(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.61-1.47(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44-1.34(m，2H)。
步骤3-N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向甲烷磺酸[7-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯](19.0g，54.6mmol)和KI(13.6g，82.0mmol)于DMSO(200mL)中的溶液中添加NaCN(4.02g，82.0mmol)。在100℃搅拌反应混合物48小时。在完成后，将反应混合物倒入水(400mL)中，且用EA(3×180mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(9.90g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05-3.51(m，1H)，3.04-2.97(m，1H)，2.69(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，2.17-2.07(m，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.50-1.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.44-1.34(m，3H)。
步骤4-N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10.5g，37.7mmol)和NH3·H2O(36.4g，259mmol，40mL)于MeOH(100mL)中的溶液中添加雷尼镍(969mg，11.3mmol)。在H2(50psi)下在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(10.1g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88-3.56(m，1H)，2.62(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，2.26-2.04(m，1H)，1.95-1.74(m，2H)，1.72-1.63(m，1H)，1.62-1.40(m，4H)，1.38(s，9H)，1.37-1.22(m，5H)。
步骤5-N-[2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
在110℃搅拌N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9.80g，34.7mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(6.17g，41.6mmol，CAS号85-44-9)于甲苯(100mL)中的混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.6g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，3.98-3.53(m，3H)，2.73-2.57(m，4H)，2.00-1.89(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.73-1.64(m，1H)，1.64-1.59(m，1H)，1.59-1.46(m，4H)，1.45(s，9H)，1.43-1.34(m，3H)。
步骤6-2-(((((2S，4s，7S)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲 基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸和2-(((((2R，4r，7R)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺 [3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸
通过SFC((柱：大赛璐CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2OETOH])分离外消旋体N-[2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，得到两种标题化合物。得到呈无色胶状的第一峰-(((((2S，4s，7S)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸(4.80g，96％产率，99.1％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，3.97-3.62(m，3H)，2.75-2.57(m，4H)，2.00-1.90(m，1H)，1.86-1.74(m，2H)，1.72-1.64(m，1H)，1.63-1.54(m，2H)，1.54-1.46(m，3H)，1.45(s，9H)，1.43-1.33(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M+H-56)+。得到呈无色胶状的第二峰2-(((((2R，4r，7R)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸(4.90g，97％产率，96.4％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，3.94-3.62(m，3H)，2.76-2.55(m，4H)，2.01-1.90(m，1H)，1.86-1.74(m，2H)，1.72-1.65(m，1H)，1.64-1.59(m，1H)，1.55-1.47(m，3H)，1.45(s，9H)，1.44-1.32(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M+H-56)+。任意指定立体异构体。
N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物BDF)
Figure BDA0003515750840007341
向N-[2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(383mg，929μmol，中间物BDE)于EtOH(6mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(232mg，4.65mmol)。在80℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。残余物用DCM(40mL)稀释且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(230mg，87％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.83-3.47(m，1H)，2.62(s，3H)，2.52-2.50(m，2H)，2.14(td，J＝7.6，15.6Hz，1H)，1.93-1.73(m，2H)，1.72-1.62(m，1H)，1.61-1.53(m，1H)，1.52-1.45(m，1H)，1.43-1.39(m，2H)，1.38(s，9H)，1.36-1.32(m，2H)，1.32-1.22(m，3H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物BDG)
Figure BDA0003515750840007351
步骤1-N-[2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基] 甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(230mg，814μmol，中间物BDF)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(224mg，814μmol，中间物R)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(210mg，1.63mmol)。在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用水(15mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.49(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(t，J＝5.2Hz，1H)，4.92(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，4.03-3.58(m，1H)，3.37-3.13(m，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.84-2.72(m，2H)，2.70(s，3H)，2.61-2.49(m，1H)，2.18-2.03(m，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.57-1.52(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.46(s，9H)，1.45-1.36(m，4H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(280mg，519μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，97％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 439.4(M+H)+。
6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酸(中间物BDH)
Figure BDA0003515750840007361
步骤1-6-((4-甲氧基苯甲基)硫基)吡啶甲酸甲酯
向(4-甲氧基苯基)甲硫醇(7.14g，46.2mmol，CAS号6258-60-2)和6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(10.0g，46.2mmol，CAS号26218-75-7)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(2.12g，2.31mmol)、Xantphos(2.68g，4.63mmol)和DIPEA(11.9g，92.5mmol)。在110℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到10/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(13.0g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.27(m，1H)，6.86-6.79(m，2H)，4.45(s，2H)，4.01(s，3H)，3.78(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)+。
步骤2-6-巯基吡啶甲酸甲酯
在85℃搅拌6-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶-2-甲酸甲酯(13.0g，44.9mmol)于TFA(65mL)中的溶液12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。残余物用EA(30mL)稀释且在25℃搅拌30分钟。随后过滤混合物。收集滤饼且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.10g，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 170.2(M+H)+。
步骤3-6，6′-二硫烷二基二吡啶甲酸二甲酯
向6-硫烷基吡啶-2-甲酸甲酯(6.00g，35.4mmol)于MeCN(80mL)和H2O(16mL)中的溶液中添加I2(4.50g，17.7mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物在25℃用1％Na2S2O3水溶液(200mL)淬灭且过滤。滤饼用H2O(3×50mL)洗涤。将滤饼溶解于EA(200mL)中，用1％Na2S2O3水溶液(50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。真空浓缩有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.00g，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-7.98(m，2H)，7.95-7.89(m，4H)，3.88(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 337.0(M+H)+。
步骤4-6-[氯(四氟)-硫烷基]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2下，在手套箱中，向6-[(6-甲氧基羰基-2-吡啶基)二硫烷基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，5.95mmol)于MeCN(40.0mL)中的混合物中添加无水KF(11.0g，190mmol)、1，3，5-三氯-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮(24.8g，107mmol)。随后，添加TFA(13.6mg，118μmol)于MeCN(1.0mL)中的溶液。在N2下在25℃搅拌混合物18小时。在完成后，快速过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(1.30g，80％产率)。粗产物对湿气极其灵敏且直接用于下一步骤。19F NMR(376MHz，CDCN)δ123.63。
步骤5-6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯
在N2下，在85℃，搅拌6-[氯(四氟)-硫烷基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.50g，8.94mmol)和AgF(3.40g，26.8mmol)的混合物48小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)淬灭且随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1到10/1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相(FA条件)来再纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，4％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.04(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ77.97-76.19(m，1F)，52.65(s，2F)，52.25(s，2F)；LC-MS(ESI+)m/z 264.0(M+H)+。
步骤6-6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酸
在25℃，向6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯(90.0mg，341μmol)于THF(3mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的混合物中添加LiOH H2O(43.0mg，1.03mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用1.0M HCl水溶液制成酸性到pH＝3，随后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 250.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷 基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BDI)
Figure BDA0003515750840007381
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(五 氟-硫烷基)吡啶-2-甲酰胺
向6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酸(50.0mg，200μmol，中间物BDH)于DMF(4mL)中的混合物中添加CMPI(66.6mg，260μmol)和DIPEA(77.8mg，602μmol)。在25℃搅拌混合物5分钟。随后添加2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(60.8mg，200μmol，中间物AOX)，且在25℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，反应混合物在25℃用H2O(0.2mL)淬灭。真空浓缩混合物，且通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，8.74(s，1H)，8.49-8.41(m，2H)，8.37(s，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.58(s，1H)，5.91(s，1H)，4.49(t，J＝4.8Hz，1H)，4.46-4.36(m，1H)，3.30(s，2H)，2.19-2.09(m，2H)，1.96-1.83(m，4H)，1.62(s，6H)，1.55-1.42(m，1H)，1.23-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 535.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(五氟- 硫烷基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酰胺(45mg，84.2μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加DMP(49.9mg，117μmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物在25℃用饱和Na2SO3(10.0mL)和NaHCO3(10.0mL)淬灭，且随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 533.1(M+H)+。
((1R，4R)-4-(5-溴-6-甲氧基-7-甲基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(中间物BDJ)
Figure BDA0003515750840007391
步骤1-乙酸((1R，4R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲酯
在0℃，向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(2.00g，5.90mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.79g，17.6mmol)和Ac2O(1.20g，11.7mmol)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物在25℃用H2O(100mL)淬灭，且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到1/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.00g，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.82(s，1H)，7.05(s，1H)，4.32(m，1H)，3.98(d，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.37-2.28(m，2H)，2.09(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.82(m，1H)，1.35-1.19(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 381.0(M+H)+。
步骤2-乙酸((1R，4R)-4-(5-溴-7-碘-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲酯
向乙酸[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲酯(1.00g，2.62mmol)于DCM(5mL)和TFA(5mL)以及H2SO4(2.5mL)中的溶液中添加NIS(590mg，2.62mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用NaHCO3饱和水溶液(50mL)淬灭，且随后用H2O(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到1/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.00g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，4.56-4.44(m，1H)，3.98(d，J＝6.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.42-2.34(m，2H)，2.09(s，3H)，2.06-1.97(m，2H)，1.94-1.78(m，3H)，1.35-1.21(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 508.9(M+H)+。
步骤3-乙酸((1R，4R)-4-(5-溴-6-甲氧基-7-甲基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲酯
向乙酸[4-(5-溴-7-碘-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲酯(800mg，1.58mmol)于二噁烷(8mL)和H2O(0.8mL)中的溶液中添加MeB(OH)2(94.4mg，1.58mmol)、Na2CO3(501mg，4.73mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(128mg，157μmol)。在100℃搅拌混合物6小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1到3/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，15％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 397.0(M+H)+。
步骤4-((1R，4R)-4-(5-溴-6-甲氧基-7-甲基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
向乙酸[4-(5-溴-6-甲氧基-7-甲基-吲唑-2-基)环己基]甲酯(120mg，239μmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)以及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(50.3mg，1.20mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物分配在H2O(50mL)与EA(50mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(120mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 355.2(M+H)+。
6-(1，1-二氟乙基)-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-7-甲基-2H-吲 唑-5-基)吡啶酰胺(中间物BDK)
Figure BDA0003515750840007411
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)-N-(2-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-7-甲 基-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-7-甲基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(120mg，339μmol，中间物BDJ)和6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(69.5mg，373μmol，中间物BAD)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(31.1mg，33.9μmol)、Cs2CO3(221mg，679μmol)和Xantphos(39.3mg，67.9μmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过制备型TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.3(M+H)+。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-7-甲基- 2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
在0℃，向6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-7-甲基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(70.0mg，152μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(84.1mg，198μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应物在0℃用Na2SO3饱和水溶液(20mL)和NaHCO3饱和水溶液(20mL)淬灭。混合物用H2O(20mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(69.0mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 457.3(M+H)+。
2-甲基硫烷基-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(中间物BDL)
Figure BDA0003515750840007421
步骤1-2-硫烷基-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
在110℃搅拌3-氨基-4-羟基-苯甲酸甲酯(5.00g，29.9mmol)和乙氧基硫代羰基硫烷基钾(7.19g，44.8mmol，CAS号140-89-6)于吡啶(50mL)中的混合物18小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用水(100mL)稀释，且用1.0M HCl水溶液制成酸性到pH＝7。过滤混合物，且滤饼用EA(50mL)稀释，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(4.20g，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)。
步骤2-2-甲基硫烷基-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
向2-硫烷基-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(2.00g，9.56mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中K2CO3(1.98g，14.3mmol)和MeI(4.07g，28.6mmol)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，混合物用EA(100mL)稀释且用水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(2.10g，98％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.79(s，3H)。
6-溴-2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(中间物BDM)
Figure BDA0003515750840007422
步骤1-2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
向2-甲基硫烷基-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(2.10g，9.41mmol，中间物BDL)于甲苯(30mL)中的溶液中添加4-哌啶基甲醇(5.42g，47.0mmol，CAS号6457-49-4)。在120℃搅拌混合物6小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用EA(100mL)稀释且用水(2×100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.30g，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.36(d，J＝13.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.56(d，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.08(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.80-1.74(m，1H)，1.42-1.32(m，2H)。
步骤2-6-溴-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧基甲基]-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑- 5-甲酸甲酯
在0℃，向2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(2.15g，7.41mmol)于DCM(8mL)、TFA(8mL)和H2SO4(4mL)中的溶液中添加NBS(1.71g，9.63mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，将混合物在0-5℃缓慢倒入K2CO3饱和水溶液(100mL)中，用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(3.20g，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 465.0，467.0(M+H)+。
步骤3-6-溴-2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
在25℃搅拌6-溴-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧基甲基]-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(3.20g，6.88mmol)和K2CO3(2.88g，20.8mmol)于MeOH(30mL)中的混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用EA(100mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(2.00g，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.51(s，1H)，4.40-4.28(m，2H)，3.93(s，3H)，3.57(d，J＝4.4Hz，2H)，3.16-3.08(m，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.51(m，1H)，1.40-1.32(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基-1-哌啶基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噁唑-6-基]-6- (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BDN)
Figure BDA0003515750840007441
步骤1-2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3- 苯并噁唑-5-甲酸甲酯
在N2下，在80℃，搅拌6-溴-2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(1.90g，5.15mmol，中间物BDM)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.14g，6.00mmol，中间物ATI)、Pd2(dba)3(472mg，515μmol)、Xantphos(596mg，1.03mmol)和Cs2CO3(3.36g，10.3mmol)于二噁烷(40mL)中的混合物16小时。在完成后，过滤混合物，且滤饼用DCM(50mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.70g，45％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+
步骤2-N-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑- 6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(1.70g，2.33mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加含3.0M MeMgBr的THF溶液(7.8mL，23.4mmol)。在25℃搅拌混合物4小时。在完成后，反应物用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭。混合物用水(80mL)稀释，且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(550mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，8.46(s，1H)，8.44(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39-8.33(m，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.93(s，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，4.14(d，J＝13.2Hz，2H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，3.14-3.02(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.56(s，6H)，1.24-1.11(m，3H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基-1-哌啶基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噁唑-6- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，250μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(139mg，327μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用Na2S2O3饱和水溶液(10mL)淬灭。将混合物分配，且水相用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(119mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 477.2(M+H)+。
(R)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟甲 基)吡啶酰胺(中间物BDO)和(S)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃- 5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(中间物BDP)
Figure BDA0003515750840007451
步骤1-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟 甲基)吡啶酰胺
在N2下，在25℃，搅拌6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(350mg，1.83mmol，CAS号131747-42-7)、4-甲基吗啉(556mg，5.49mmol)、HOBt(247mg，1.83mmol)、EDCI(702mg，3.66mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液0.5小时。随后添加(5-氨基-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-2-基)甲醇(460mg，1.74mmol，中间物BCG)于DMF(5.0mL)中的溶液，且在25℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，混合物用水(100mL)稀释且随后用EA(2×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝2/1到1/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(500mg，5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.97(s，1H)，8.51-8.464(m，2H)，8.14(m，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，3.96-3.94(m，4H)，3.69-3.66(m，2H)，3.29(m，1H)，2.97(m，1H)，2.93-2.88(m，4H)，1.92(m，1H)，1.47(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+。
步骤2-(R)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶酰胺和(S)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5- 基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
通过SFC(碱性：柱：大赛璐CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)分离N-[2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.0g，2.29mmol)，得到峰1(100％ee)和峰2。随后，通过制备型HPLC(流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：25％-25％，6.6min；90min)来再纯化峰1，得到呈黄色固体状的标题化合物(R)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(450mg，35％产率，100％ee)。通过制备型HPLC(流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：25％-25％，6.6min；90min)来再纯化峰2，得到呈黄色固体状的标题化合物(S)-N-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(450mg，35％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+。任意指定立体化学。
(S)-N-(2-(iodo甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟 甲基)吡啶酰胺(中间物BDQ)
Figure BDA0003515750840007461
在0℃搅拌PPh3(353mg，1.34mmol)、I2(341mg，1.34mmol)和咪唑(91.5mg，1.34mmol)于ACN(1.0mL)中的溶液0.5小时。随后添加KI(335mg，2.02mmol)和N-[(2S)-2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，672μmol，中间物BDP)于甲苯(4.0mL)和ACN(1.0mL)中的溶液，且在90℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题产物(320mg，87％产率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(s，1H)，8.52-8.45(m，2H)，8.15(m，1H)，7.88(m，1H)，6.71(s，1H)，3.96(m，4H)，3.46(m，2H)，3.38(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90(m，4H)，1.68(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 548.1(M+H)+。
4-(2-溴乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物BDR)
Figure BDA0003515750840007471
步骤1-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，24.8mmol，CAS号109384-19-2)于DCM(50mL)中的溶液中添加Rh(OAc)2(54.9mg，248μmol)。随后添加2-重氮乙酸乙酯8.50g，74.5mmol，7.8mL)，且在25℃搅拌12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。残余物用水(70mL)稀释且用EA(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.00g，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.14-4.10(m，4H)，3.66-3.59(m，2H)，3.55-3.51(m，1H)，3.00(t，J＝9.6Hz，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.39(s，9H)，1.36-1.29(m，2H)，1.21-1.18(m，3H)。
步骤2-4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.00g，13.9mmol)于THF(40mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在0℃搅拌混合物，并在0℃添加LiBH4(909mg，41.8mmol)。随后，在N2气氛下在80℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(60mL)淬灭且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色油状的标题化合物(2.20g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，3.66-3.60(m，2H)，3.50-3.42(m，5H)，3.00(t，J＝9.6Hz，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.39(s，9H)，1.37-1.30(m，2H)。
步骤3-4-(2-溴乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.20g，8.97mmol)、PPh3(7.06g，26.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加CBr4(8.92g，26.9mmol)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.40g，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.77-3.72(m，2H)，3.64-3.52(m，5H)，3.04(s，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.40(s，9H)，1.37-1.30(m，2H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物BDS)
Figure BDA0003515750840007481
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙氧 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.28g，3.79mmol，中间物HP)、4-(2-溴乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.40g，4.54mmol，中间物BDR)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(42.4mg，37.8μmol)、NiCl2.乙二醇二甲醚(4.16mg，18.9μmol)、TTMSS(941mg，3.79mmol，1.17mL)、2，6-二甲基吡啶(811mg，7.57mmol，882μL)的DME(20mL)。搅拌反应物，且用34W蓝色LED灯照射，且在N2下在25℃搅拌反应混合物14小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，34％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.02-6.91(m，3H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.48-3.44(m，2H)，3.36(s，2H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.06-1.91(m，1H)，1.74(d，J＝10.8Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.33-1.27(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，1H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，164μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在25℃搅拌混合物40min。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 387.3(M+H)+。
叔丁基N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物 BDT)
Figure BDA0003515750840007491
步骤1-4-[[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N2下，在25℃，向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.47mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)和吡啶-2-甲酰胺(360mg，2.95mmol，CAS号1452-77-3)于二噁烷(8.0mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(135mg，147μmol)、Cs2CO3(960mg，2.95mmol)和Xantphos(171mg，295μmol)。在N2下在110℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(10.0mL)淬灭，且随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(68mg，12％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 381.1(M+H)+。
步骤2-叔丁基N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(68.0mg，179μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加DMP(91.0mg，215μmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物在25℃用水(10mL)淬灭，且随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(56mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 379.3(M+H)+。
6-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物APA)
Figure BDA0003515750840007501
步骤1-6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃，向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.5g，11.7mmol，CAS号1147557-97-8)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(2.01g，17.6mmol)和TEA(3.56g，35.2mmol，4.89mL)。在25℃搅拌所得混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(20mL)淬灭且用EA(100mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.2g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.89(q，J＝7.2Hz，1H)，3.92(d，J＝1.8Hz，4H)，2.98(s，3H)，2.72-2.65(m，2H)，2.51-2.42(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤2-6-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-甲基磺酰基氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.2g，11.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaCN(2.15g，43.9mmol)。在100℃搅拌混合物18小时。在完成后，将反应混合物倒入水(200mL)中且用EA(2×200mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1到5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(d，J＝4.4Hz，4H)，3.00(q，J＝8.3Hz，1H)，2.67-2.52(m，4H)，1.43(s，9H)。
步骤3-6-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-氰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.8g，3.60mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加雷尼镍(200mg)和NH3·H2O(1.01g，7.20mmol)。在H2(50Psi)下在25℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，2H)，3.81(s，2H)，2.65(d，J＝7.0Hz，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.22-2.11(m，1H)，1.85-1.77(m，2H)，1.43(s，9H)。
4-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物APB)
Figure BDA0003515750840007511
步骤1-6-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲 基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，442μmol，中间物APA)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(147mg，530μmol，中间物R)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIPEA(171mg，1.33mmol，231μL)。在130℃搅拌混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，66％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(br s，1H)，7.43(dd，J＝7.3，8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.11(t，J＝5.4Hz，1H)，4.89-4.80(m，1H)，3.88(s，2H)，3.78(s，2H)，3.22-3.13(m，2H)，2.89-2.60(m，3H)，2.47-2.36(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.13-2.01(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.36(s，9H)，0.84-0.75(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 483.3(M+H)+。
步骤2-4-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲 哚啉-1，3-二酮
向6-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，145μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(55mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 383.2(M+H)+。
N-(6-(二氟甲基)-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶酰 胺(中间物BDU)
Figure BDA0003515750840007521
步骤1-N-(6-(二氟甲基)-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲 基吡啶酰胺
在25℃下搅拌[4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(100mg，339μmol，中间物AZG)、DIPEA(131mg，1.02mmol)和CMPI(104mg，40μmol)于DMF(1mL)中的溶液0.5小时。随后将混合物添加到6-甲基吡啶-2-甲酸(55.7mg，406μmol，CAS号937-60-1)于DMF(1mL)中的溶液中。在25℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，反应混合物用水(15mL)稀释且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.52(d，J＝16.4Hz，2H)，8.02-7.92(m，3H)，7.58-7.53(m，1H)，7.39-7.06(m，1H)，4.54-4.44(m，2H)，3.32-3.27(m，3H)，2.60(s，3H)，2.17(m，2H)，1.96-1.87(m，4H)，1.23-1.11(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+H)+。
步骤2-N-(6-(二氟甲基)-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲基 吡啶酰胺
在0℃，向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(100mg，241μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(143mg，338μmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭，随后用饱和溶液调整pH到7～8，且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物用乙酸乙酯湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.3(M+H)+。
N-(6-(二氟甲基)-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺(中间 物BDV)
Figure BDA0003515750840007531
步骤1-N-(6-(二氟甲基)-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)吡啶 酰胺
在25℃搅拌吡啶-2-甲酸(62.5mg，507μmol，CAS号636-80-6)、CMPI(155mg，609μmol)和DIPEA(197mg，1.52mmol)于DMF(3mL)中的溶液0.5小时，随后将反应混合物添加到[4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(150mg，507μmol，中间物AZG)于DMF(2mL)中的溶液中，且在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.24-8.16(m，1H)，8.13-8.09(m，1H)，7.97(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.40-7.08(m，1H)，4.56-4.45(m，2H)，3.32-3.29(m，2H)，2.18(d，J＝9.2Hz，2H)，1.96-1.86(m，4H)，1.53-1.48(m，1H)，1.22-1.13(m，2H)。
步骤2-N-(6-(二氟甲基)-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)吡啶酰 胺
在0℃，向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(200mg，499μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(211mg，499μmol)，随后在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。残余物在25℃用EA(10mL)湿磨5min，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，9.66(s，1H)，8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.41-7.10(m，1H)，4.57-4.53(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.27-2.22(m，2H)，2.13(d，J＝11.6Hz，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)。
1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(中间物SK)
Figure BDA0003515750840007541
步骤1-3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物HN)、氢化钾、三氟(乙烯基)硼(3.57g，26.6mmol)、Cs2CO3(2M溶液，8.87mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(724mg，887μmol)和于二噁烷(30mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(TFA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 286.0(M+H)+。
步骤2-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛
向3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(0.30g，1.05mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaIO4(449mg，2.10mmol)、OsO4(267mg，1.00mmol)和NMO(61.0mg，525μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，残余物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件)来纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(0.1g，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+H)+。
3-(3-甲基-5-((4-(甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BDW)
Figure BDA0003515750840007551
步骤1-(1-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(100mg，348μmol，中间物SK)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(74.6mg，348μmol)于DMF(2mL)和THF(8mL)中的溶液中添加AcOH(20.9mg，348μmol)，且随后逐份添加NaBH(OAc)3(148mg，696μmol)。在25℃搅拌混合物48小时。在完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：6％-26％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.0mg，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.83(m，1H)，3.71-3.61(m，3H)，3.48(m，3H)，2.93-2.83(m，3H)，2.77-2.62(m，5H)，2.08-1.92(m，3H)，1.71-1.42(m，4H)。
步骤2-3-(3-甲基-5-((4-(甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，41.2μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(30.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.2(M+H)+。
N-[(2R)-2-(iodo甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺(中间物BDX)
Figure BDA0003515750840007561
在0℃，向PPh3(539mg，2.06mmol)于ACN(2mL)中的溶液中添加咪唑(140mg，2.06mmol)和I2(522mg，2.06mmol)。在0℃搅拌混合物30min，且随后在0℃添加N-[(2R)-2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(450mg，1.03mmol，中间物BDO)和甲苯(8mL)。在0℃搅拌混合物2小时。添加KI(853mg，5.14mmol)，且在90℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物。真空浓缩滤液，且通过柱色谱(硅胶，PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.99-3.92(m，4H)，3.46(s，2H)，3.36(d，J＝16.4Hz，1H)，3.11(d，J＝16.4Hz，1H)，2.95-2.85(m，4H)，1.69(s，3H)。
3-(4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BDY)
Figure BDA0003515750840007571
步骤1-(1R，4R)-5-(3-甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(3.00g，8.40mmol，中间物BED)、(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.66g，8.40mmol，CAS号134003-84-2)和t-BuOK(1.88g，16.8mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加RuPhos(196mg，420μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(326mg，420μmol)。将反应混合物脱气且用氮气吹扫3次，且随后在氮气气氛下在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩合并的滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.86g，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05-6.90(m，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.37(m，1H)，3.90(m，1H)，3.58(s，3H)，3.53(t，J＝8.0Hz，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.31-3.16(m，2H)，3.15-3.06(m，1H)，2.04(m，1H)，1.88(m，1H)，1.43(m，9H)，0.88-0.76(m，2H)，-0.03--0.13(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 475.3(M+H)+。
步骤2-(1R，4R)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮 杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在80℃搅拌(1R，4R)-5-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.76g，5.81mmol)于TBAF(40mL，1M)中的溶液16小时。在完成后，反应混合物用水(80mL)稀释且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(m，1H)，7.03-6.94(m，1H)，6.88(m，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.66-4.41(m，1H)，3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，3.66-3.53(m，1H)，3.48(m，1H)，3.30-3.12(m，2H)，2.17-2.07(m，1H)，1.95(m，1H)，1.51(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 345.4(M+H)+。
步骤3-(1R，4R)-5-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2- 氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃，向(1R，4R)-5-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.30g，3.77mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加tBuOK(635mg，5.66mmol)，且搅拌0.5小时。随后在0℃向混合物中分批添加三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](2.16g，5.66mmol，中间物IQ)，且在25℃搅拌2小时。在完成后，在0℃将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和反相HPLC(FA条件)来纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.50g，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(dd，J＝8.8，2.0Hz，2H)，6.90-6.77(m，4H)，6.27(m，1H)，5.34-5.08(m，1H)，5.03-4.87(m，2H)，4.61-4.43(m，1H)，3.86-3.76(m，4H)，3.72(s，3H)，3.63-3.40(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.89-2.76(m，1H)，2.68-2.51(m，1H)，2.21-2.07(m，3H)，1.96(m，1H)，1.51(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+。
步骤4-3-(4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在60℃搅拌(1R，4R)-5-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(800mg，1.39mmol)于TfOH(1mL)和TFA(10mL)中的溶液16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈绿色油状的标题化合物(652mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。
步骤5-(1R，4R)-5-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯 并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向3-[4-[(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(610mg，1.30mmol，TFA)于ACN(5mL)中的溶液中添加TEA(394mg，3.90mmol)和(Boc)2O(340mg，1.56mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用饱和氯化铵水溶液(25mL)稀释且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5)来纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(580mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.05-6.94(m，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29-5.15(m，1H)，4.63-4.43(m，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.58(m，1H)，3.47(m，1H)，3.31-3.13(m，2H)，2.98-2.65(m，3H)，2.29-2.16(m，1H)，2.11(m，1H)，1.97(m，1H)，1.51(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 456.3(M+H)+。
步骤6-3-(4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃搅拌(1R，4R)-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，220μmol)于HCl/二噁烷(1mL)和DCM中的溶液0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(86mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 356.4(M+H)+。
3-[4-[(1S，5R)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物BDZ)
Figure BDA0003515750840007591
步骤1-(1S，5R)-8-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑- 4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(3g，8.40mmol，中间物BED)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加(1S，5R)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.78g，8.40mmol)、t-BuOK(1.88g，16.7mmol)、RuPhos(195mg，419μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(326mg，419μmol)。将反应混合物脱气且用氮气吹扫3次，且随后在氮气气氛下在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用水淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.5g，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03-6.96(m，2H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.90-3.71(m，7H)，3.65-3.58(m，2H)，3.38-3.31(m，2H)，3.21(d，J＝11.2Hz，1H)，2.02-1.87(m，2H)，1.68(d，J＝8.0Hz，2H)，1.49(s，8H)，0.96-0.84(m，2H)，0.00(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 489.3(M+H)+。
步骤2-(1S，5R)-8-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，8-二氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在80℃搅拌(1S，5R)-8-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(2.5g，5.12mmol)于TBAF(1M，50mL)中的溶液12小时。在完成后，混合物用水淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，6.88-6.80(m，1H)，6.67(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，3.84-3.67(m，4H)，3.61(s，3H)，3.31-3.23(m，1H)，3.13(d，J＝11.6Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)，1.47-1.37(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 359.1(M+H)+。
步骤3-(1S，5R)-8-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
向(1S，5R)-8-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.57g，4.38mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(737mg，6.57mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。随后添加三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](2.51g，6.57mmol，中间物IQ)。在0℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，混合物用水淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.4g，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88-6.84(m，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，2H)，5.50(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.90-4.69(m，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.79(d，J＝10.8Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.69(s，3H)，3.21-2.98(m，2H)，2.87-2.64(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.90(dd，J＝2.4，7.6Hz，2H)，1.69-1.54(m，2H)，1.43(s，9H)，1.18(t，J＝7.2Hz，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 590.1(M+H)+。
步骤4-3-[4-[(1S，5R)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1S，5R)-8-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(750mg，1.27mmol)于TFA(10mL)中的溶液中添加TfOH(1mL)，在60℃搅拌12小时。在完成后，浓缩混合物，得到呈黑棕色油状的标题化合物(450mg，73％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 370.4(M+H)+。
步骤5-(1S，5R)-8-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
向3-[4-[(1S，5R)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(400mg，827μmol，TFA)于ACN(5mL)中的溶液中添加TEA(83.7mg，827μmol)。在25℃搅拌反应混合物15min。随后添加碳酸叔丁氧基羰基酯叔丁酯(216mg，992μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用EA(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(308mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.88-3.78(m，4H)，3.74(s，3H)，3.37-3.30(m，1H)，3.20(d，J＝11.2Hz，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.81-2.64(m，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.68(d，J＝8.4Hz，2H)，1.48(s，10H)。LC-MS(ESI+)m/z 470.1(M+H)+。
步骤6-3-[4-[(1S，5R)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1S，5R)-8-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，212μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(75mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 370.1(M+H)+。
6-溴-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(中 间物BEA)
Figure BDA0003515750840007621
步骤1-2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸
在-5℃，向2-溴-4-氟-苯甲酸(25.0g，114mmol)于H2SO4(100mL)中的混合物中缓慢添加HNO3(8.63g，137mmol，CAS号1006-41-3)。在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，将反应混合物缓慢倒入冰-水(1L)中，且过滤混合物。真空干燥滤饼，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(27.0g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72-8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66-7.64(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2-2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
在0℃，向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸(27.0g，102mmol)于MeOH(120mL)中的混合物中添加SOCl2(60.8g，511mmol)。将反应混合物升温到25℃且搅拌24小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。将残余物稀释于水(300mL，0℃)中。混合物用EA(3×300m1)萃取，且真空浓缩有机相。残余物在25℃用PE(50m1)和EA(1m1)湿磨2小时，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(25.5g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝10.0Hz，1H)，3.92(s，3H)。
步骤3-2-溴-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯
向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(25.0g，90.0mmol)于MeNH2(2M，250mL)中的溶液中添加MeOH(10mL)，且在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(25.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.54(m，1H)，7.26(s，1H)，3.81(s，3H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 291.2(M+H)+。
步骤4-5-氨基-2-溴-4-(甲氨基)苯甲酸甲酯
在60℃，向2-溴-4-(甲氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(25.0g，86.5mmol)于AcOH(300mL)中的溶液中逐份添加Fe(24.2g，432mmol)。在60℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.6g，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(s，1H)，6.52(s，1H)，5.60(m，1H)，4.84(s，2H)，3.78-3.68(m，3H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 259.3(M+H)+。
步骤5-5-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2-溴-4-(甲氨基)苯 甲酸甲酯
向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(2.00g，8.05mmol，通过中间物BAU的步骤1到3合成)和5-氨基-2-溴-4-(甲氨基)苯甲酸甲酯(2.30g，8.86mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(4.59g，12.1mmol)和DIPEA(3.12g，24.2mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)来纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(3.40g，85％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.45-7.21(m，5H)，6.78(s，1H)，5.99(m，1H)，4.45(s，2H)，3.85-3.66(m，3H)，3.27(d，J＝6.4Hz，2H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，2.37-2.25(m，1H)，1.94-1.75(m，4H)，1.65-1.51(m，1H)，1.49-1.32(m，2H)，0.99(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 491.2(M+H)+。
步骤6-2-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)-6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酸甲酯
在80℃搅拌5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基]-2-溴-4-(甲氨基)苯甲酸甲酯(3.40g，6.95mmol)于AcOH(50mL)中的溶液16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(3.20mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.59(s，1H)，7.38-7.29(m，4H)，4.54(s，2H)，3.94(s，3H)，3.74(s，3H)，3.37(d，J＝6.0Hz，2H)，2.84-2.76(m，2H)，2.05(m，4H)，1.91-1.79(m，3H)，1.22(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 473.2(M+H)+。
步骤7-6-溴-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸 甲酯
在0℃，向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.20g，6.79mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加BCl3(27.0g，231mmol)，且在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)来纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.60mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.58(s，1H)，3.93(s，3H)，3.73(s，3H)，3.54(d，J＝6.0Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.04(m，4H)，1.93-1.80(m，3H)，1.66(m，1H)，1.18(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 383.2(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(中间物BEB)
Figure BDA0003515750840007641
步骤1-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-1-甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
向6-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.60g，4.20mmol，中间物BEA)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(878mg，4.62mmol，中间物ATI)和Cs2CO3(2.73g，8.39mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(192mg，210μmol)和Xantphos(243mg，420μmol)。将反应混合物脱气且用氮气吹扫3次，且随后在氮气气氛下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤饼在25℃用EA(50mL)湿磨10min，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.27(s，1H)，9.01(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.92-7.84(m，1H)，4.03(s，3H)，3.80(s，3H)，3.71(s，1H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.11(m，2H)，2.02(m，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.76-1.57(m，2H)，1.26-1.13(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 491.3(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
在0℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-1-甲基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200mg，408μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，1.36mL)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，在0℃将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机层用氯化钠溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物在25℃用EA(5mL)湿磨10min，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，8.59-8.48(m，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.41-8.33(m，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，5.87(s，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.98-2.85(m，1H)，1.99-1.93(m，2H)，1.86(m，2H)，1.66-1.56(m，8H)，1.49-1.40(m，1H)，1.16-1.04(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 491.3(M+H)+。
步骤3-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(70.0mg，143μmol)和NaHCO3(60.0mg，714μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(72.6mg，171μmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物在25℃用EA(5mL)湿磨10min，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.49(s，1H)，9.72(s，1H)，8.73(s，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，3.87-3.70(m，3H)，2.93-2.77(m，1H)，2.75-2.52(m，1H)，2.43(m，1H)，2.30-2.09(m，4H)，2.01-1.87(m，2H)，1.80(s，5H)，1.55-1.38(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 489.3(M+H)+。
N-[2-[4-(溴甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物BEC)
Figure BDA0003515750840007651
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.15g，2.56mmol，通过中间物ATJ的步骤1合成)于THF(10mL)中的混合物中添加PPh3(807mg，3.08mmol)、CBr4(1.02g，3.08mmol)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时，随后将反应混合物升温到25℃且搅拌12小时。在完成后，混合物用水(1mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(470mg，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.69(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.42-4.32(m，1H)，3.98(s，3H)，3.51-3.48(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，2.01-1.83(m，4H)，1.70-1.63(m，1H)，1.39-1.22(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 512.9(M+H)+。
7-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(中间物AUJ)
Figure BDA0003515750840007661
步骤1-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2，7-二甲酸2-叔丁酯7-异丙氧基羰基酯
向2-叔丁氧基羰基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(840mg，3.12mmol，CAS号1363381-18-3)于THF(10.0mL)中的溶液中添加Et3N(1.26g，12.5mmol)和氯甲酸异丙酯(573mg，4.68mmol)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤混合物，且滤饼用THF(30mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.10g，99％产率)。
步骤2-7-(羟甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2-氮杂螺[3.5]壬烷-2，7-二甲酸叔丁基-异丙氧基羰基酯(1.10g，3.09mmol)于THF(20mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiBH4(404mg，18.5mmol)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物在0℃用水(5.0mL)淬灭，且随后用(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(s，2H)，3.54(s，2H)，3.42(d，J＝6.4Hz，2H)，1.89(d，J＝13.4Hz，2H)，1.76-1.67(m，3H)，1.45-1.39(m，12H)，1.01-0.89(m，2H)。
步骤3-7-(甲基磺酰基氧基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(羟甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(800mg，3.13mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(951mg，9.40mmol)。随后将MsCl(43.0mg，3.76mmol)添加到混合物中。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。残余物用水(50mL)稀释且用EA(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(d，J＝6.0Hz，2H)，3.60(d，J＝11.6Hz，4H)，3.02(s，3H)，1.95(d，J＝13.6Hz，2H)，1.82-1.72(m，3H)，1.46(s，10H)，1.11-1.02(m，2H)。
步骤4-7-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁 酯
向7-(甲基磺酰基氧基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，3.00mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(833mg，4.50mmol，CAS号1074-82-4)。在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物用PE/EA(3∶1)湿磨，且收集滤饼并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.76(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，3.53(s，2H)，3.48-3.44(m，3H)，1.82(d，J＝13.2Hz，2H)，1.72-1.68(m，1H)，1.62-1.55(m，3H)，1.36(s，9H)，1.33-1.26(m，2H)，1.04-0.90(m，2H)。
步骤5-7-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，520μmol)于EtOH(5.0mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(130mg，2.60mmol)。在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。残余物用DCM(3×50mL)洗涤，随后过滤，且真空浓缩有机相，得到呈无色油状的标题化合物(100mg，75％产率)。
4-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物AUK)
Figure BDA0003515750840007681
步骤1-7-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲 基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，393μmol，中间物AUJ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(108mg，393μmol，中间物R)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIPEA(50.8mg，393μmol)。在130℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用H2O(0.2mL)淬灭，且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19-10.96(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.55(t，J＝6.2Hz，1H)，5.05-5.00(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，3.13(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.61-2.51(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.84-1.76(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.40-1.33(m，12H)，1.04-0.92(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 511.1(M+1)+.
步骤2-4-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉- 1，3-二酮
向7-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(80.0mg，156μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。在15℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(64.0mg，99.51％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 411.3(M+1)+。
4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(中间物BED)
Figure BDA0003515750840007691
在0℃，向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(50.0g，220mmol，通过中间物HP的步骤1到3合成)于DMF(500mL)中的混合物中添加NaH(13.2g，330mmol，于矿物油中的60％分散液)。搅拌反应混合物30分钟。随后在0℃逐滴添加SEMCl(44.0g，264mmol)，且搅拌反应混合物16小时。在完成后，将混合物倒入水(500mL)中。混合物用DCM(3×200mL)萃取，且合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.21(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，5.24(s，2H)，3.61(s，3H)，3.55-3.51(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)，0.07(s，9H)。
5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物BEE)
Figure BDA0003515750840007692
步骤1-6-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]甲 基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在25℃，向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(219mg，795μmol，CAS号1160247-15-3)和6-(氨基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，662μmol，中间物APA)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(171mg，1.33mmol)。在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.88-3.72(m，4H)，3.30(s，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.30-2.21(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.94-1.85(m，2H)，1.35(s，9H)。
步骤2-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉- 1，3-二酮
在25℃，向6-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70.0mg，145μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.67mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70.0mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 383.3(M+H)+。
[4-[5-氨基-6-(1-哌啶基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(中间物BEF)
Figure BDA0003515750840007701
步骤1-5-溴-2-硝基-4-(1-哌啶基)苯甲醛
在25℃，向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1.50g，6.05mmol，通过中间物ATE的步骤1合成)和哌啶(1.54g，18.1mmol，CAS号110-89-4)于DMSO(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.91g，18.1mmol)。在80℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.40g，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)+。
步骤2-[4-[5-溴-6-(1-哌啶基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
在80℃搅拌5-溴-2-硝基-4-(1-哌啶基)苯甲醛(1.30g，4.15mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(590mg，4.57mmol，中间物ATD)于IPA(20mL)中的溶液3小时。随后在25℃将三丁基膦(12.4mmol，3.07mL)添加到以上混合物中，随后在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.96(s，1H)，7.20(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.15-2.03(m，2H)，1.93-1.81(m，4H)，1.74-1.65(m，4H)，1.60-1.56(m，4H)，1.40-1.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 391.9(M+H)+。
步骤3-[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-(1-哌啶基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
在25℃，向二苯基甲亚胺(346mg，1.91mmol，CAS号1013-88-3)和[4-[5-溴-6-(1-哌啶基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(500mg，955μmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(87.5mg，95.5μmol)、BINAP(119mg，191μmol)和t-BuONa(275mg，2.87mmol)。在N2下在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％NH3.H2O条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，19％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 493.4(M+H)+。
步骤4-[4-[5-氨基-6-(1-哌啶基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
在25℃，向[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-(1-哌啶基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(200mg，405μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，3mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(80.0mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.05(s，1H)，6.94-6.75(m，1H)，6.09-5.32(m，1H)，4.47(s，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.27(d，J＝6.0Hz，2H)，2.81(s，4H)，2.11-2.02(m，2H)，1.90-1.77(m，4H)，1.74-1.65(m，4H)，1.59-1.41(m，3H)，1.18-1.05(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 329.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲 酰胺(中间物BEG)
Figure BDA0003515750840007721
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基) 吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酸(50.0mg，200μmol，中间物BDH)于DMF(3mL)中的溶液中添加CMPI(66.6mg，260μmol)和DIPEA(77.8mg，602μmol)。搅拌混合物30分钟。随后，在25℃将[4-[5-氨基-6-(1-哌啶基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(65.9mg，200μmol，中间物BEF)添加到以上混合物中。在25℃搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.78(s，1H)，8.55-8.51(m，1H)，8.50-8.45(m，1H)，8.37(s，1H)，8.34(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，4.49(t，J＝4.8Hz，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.30(s，2H)，2.84(s，4H)，2.18-2.07(m，2H)，1.95-1.84(m，4H)，1.80-1.73(m，4H)，1.65-1.53(m，2H)，1.52-1.43(m，1H)，1.23-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡 啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酰胺(70.0mg，125μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加DMP(79.5mg，187μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(3mL)和NaHCO3饱和水溶液(3mL)淬灭，随后用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×2mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(65.0mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 558.3(M+H)+。
[4-[6-氨基-5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-1，3-苯并噁 唑-2-基]环己基]甲醇(中间物BEH)
Figure BDA0003515750840007731
步骤1-叔丁基-二甲基-(4-哌啶基甲氧基)硅烷
在0℃，向4-哌啶基甲醇(4g，34.7mmol，CAS号6457-49-4)、叔丁基-氯-二甲基-硅烷(5.76g，38.2mmol)和DMAP(424mg，3.47mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(4.25g，41.9mmol，5.84mL)。在0℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4-干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(6.40g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.54-3.45(m，4H)，2.85(m，2H)，1.93(d，J＝12.8Hz，2H)，1.79-1.54(m，3H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤2-4-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-6-硝基-1，3- 苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲酯
在25℃搅拌4-(5-氟-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(1.00g，3.10mmol，通过中间物BCA的步骤1到3合成)、叔丁基-二甲基-(4-哌啶基甲氧基)硅烷(854mg，3.72mmol)和Cs2CO3(2.02g，6.21mmol)于DMF(10mL)中的混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，随后用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。在完成后，通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.90g，49％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.46(s，1H)，3.70(s，3H)，3.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.24(d，J＝12.0Hz，2H)，2.95(m，1H)，2.80-2.74(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，2.18(dd，J＝3.2，13.2Hz，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.72-1.60(m，4H)，1.47-1.37(m，2H)，0.90(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤3-4-[6-氨基-5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-1，3- 苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲酯
在80℃搅拌4-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(1.10g，2.07mmol)、NH4Cl(1.11g，20.6mmol)于EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的混合物，随后添加Fe(577mg，10.3mmol)。在80℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，过滤反应混合物。滤液用水(50m1)稀释，随后用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.95g，82％产率)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.26(m，1H)，7.23(s，1H)，6.79(s，1H)，4.32-4.01(m，2H)，3.66(s，3H)，3.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.06(d，J＝11.2Hz，2H)，2.81(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，2.57(t，J＝11.2Hz，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.23(dd，J＝2.0，13.6Hz，2H)，2.13-2.08(m，2H)，1.80(d，J＝11.6Hz，2H)，1.60(d，J＝10.4Hz，4H)，1.39-1.28(m，2H)，0.88(s，9H)，0.03(s，6H)。
步骤4-[4-[6-氨基-5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-1，3- 苯并噁唑-2-基]环己基]甲醇
在0℃，向4-[6-氨基-5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(900mg，1.61mmol)于MeOH(1mL)和THF(8mL)的混合溶液中的溶液中添加LiBH4(105mg，4.84mmol，)。在25℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(1m1)淬灭。反应混合物用水(50mL)稀释，且用EA(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)来纯化残余物，得到呈如红色固体获得的标题化合物(350mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)，6.84(s，1H)，3.53(dd，J＝3.6，6.4Hz，4H)，3.11(d，J＝11.6Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.62(t，J＝10.8Hz，2H)，2.31-2.19(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.85(d，J＝10.8Hz，2H)，1.74-1.52(m，6H)，1.43-1.32(m，2H)，1.20-1.08(m，2H)，0.93-0.91(m，9H)，0.09-0.06(m，6H)。
N-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-2-(4-甲酰基环己 基)-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BEI)
Figure BDA0003515750840007751
步骤1-N-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(羟甲 基)环己基]-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[4-[6-氨基-5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-2-基]环己基]甲醇(330mg，696μmol，中间物BEH)和DIPEA(180mg，1.39mmol，242μL)于DMF(1mL)中的溶液中添加含6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(133mg，696μmol，CAS号131747-42-7)和CMPI(213mg，835μmol)的DMF(1mL)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)稀释，随后用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)来纯化残余物，得到以棕色固体得到的标题化合物(320mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.75(s，1H)，8.52-8.48(m，1H)，8.41(t，J＝7.6Hz，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.68(s，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，1H)，3.53(d，J＝6.8Hz，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)，2.98-2.84(m，3H)，2.78(t，J＝10.8Hz，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.86(d，J＝12.8Hz，3H)，1.81-1.79(m，1H)，1.68-1.49(m，3H)，1.47-1.35(m，3H)，1.07(m，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
步骤2-N-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-2-(4-甲酰基 环己基)-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg，92.7μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(51.1mg，120μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(1mL)淬灭，随后用NaHCO3饱和水溶液酸化直到pH＝7～8。反应混合物用水(10mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(48.0mg，80％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.30(s，1H)，9.61(d，J＝0.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，3.48(d，J＝6.8Hz，2H)，2.96(d，J＝11.2Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.66(t，J＝10.8Hz，2H)，2.32-2.21(m，3H)，2.15-2.06(m，2H)，1.81(m，2H)，1.73-1.55(m，3H)，1.45-1.32(m，4H)，1.16(m，1H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
6-(2-氟丙-2-基)-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-7-甲基-2H-吲 唑-5-基)吡啶酰胺(中间物BEJ)
Figure BDA0003515750840007761
步骤1-6-(2-氟丙-2-基)-N-(2-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-7-甲 基-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-7-甲基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(150mg，424μmol，中间物BDJ)和6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(85.1mg，467μmol，中间物AWE)于二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(38.8mg，42.4μmol)、Cs2CO3(276mg，849μmol)和Xantphos(49.1mg，84.9μmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(180mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.3(M+H)+。
步骤2-6-(2-氟丙-2-基)-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-7-甲基- 2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
在0℃，向6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-7-甲基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(180mg，396μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DMP(218mg，514μmol)。随后在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和Na2SO3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭，且随后用H2O(20mL)稀释，且混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(170mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 453.4(M+H)+。
2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-甲酸(中间物MO)
Figure BDA0003515750840007771
步骤1-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯
向4-溴-2-甲基-吡啶(1.50g，8.72mmol，来自CAS号22282-99-1)和噁唑-4-甲酸乙酯(1.23g，8.72mmol，from CAS号170487-38-4)于DMF(40mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦(531mg，1.74mmol)、Pd(OAc)2(196mg，872μmol)和Cs2CO3(5.68g，17.4mmol)。在氮气下在70℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且浓缩。通过硅胶柱色谱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31-8.36(m，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 233.1(M+H)+。
步骤2-2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-甲酸
向2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-甲酸乙酯(1.10g，4.74mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加含LiOH·H2O(795mg，19.0mmol)的H2O(4mL)。在室温搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且将滤饼溶解于水(20mL)中。将溶液酸化到pH＝4且过滤。滤饼用水(2×5mL)洗涤且真空干燥。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，52％产率)。
2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-甲酰胺(中间物BEK)
Figure BDA0003515750840007781
向2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-甲酸(500mg，2.45mmol，中间物MO)、NH4Cl(785mg，14.6mmol)和HATU(1.21g，3.18mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(3.16g，24.4mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.33g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80-8.77(m，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.63(s，1H)，2.57(s，3H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4- 甲酰胺(中间物BEL)
Figure BDA0003515750840007782
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基) 噁唑-4-甲酰胺
在N2下，在80℃，搅拌[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，884μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-甲酰胺(233mg，1.15mmol，中间物BEK)、Pd2(dba)3(80.9mg，88.4μmol)、Xantphos(102mg，176μmol)和Cs2CO3(576mg，1.77mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(30.0mg，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.06-9.01(m，1H)，8.71-8.67(m，1H)，8.57-8.51(m，1H)，8.32(s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，4.52-4.46(m，1H)，4.03-3.99(m，3H)，3.26(s，2H)，2.61(s，3H)，2.13(d，J＝12.0Hz，2H)，1.94-1.83(m，4H)，1.53-1.41(m，1H)，1.54-1.40(m，1H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)噁 唑-4-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-甲酰胺(40.0mg，86.6μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DMP(47.7mg，112μmol)。在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(0.1mL)淬灭，随后用NaHCO3饱和水溶液酸化直到pH＝7～8。反应混合物用水(10mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(38.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65-9.63(m，1H)，9.54-9.51(m，1H)，9.05(s，1H)，8.70(d，J＝5.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.33(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.44-4.35(m，1H)，4.02(s，3H)，2.61(s，3H)，2.25-2.04(m，5H)，1.99-1.91(m，2H)，1.45(m，2H)。
2-(((((2S，4s，7S)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12- 氮烷基)羰基)苯甲酸(中间物BCO)和2-(((((2R，4r，7R)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基) 螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸(中间物BCP)
Figure BDA0003515750840007801
步骤1-N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(12.0g，44.8mmol，通过中间物ANJ的步骤1到5合成)于THF(100mL)和MeOH(30mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaBH4(1.87g，49.3mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(30mL)淬灭，用水(100mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(11.5g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38-4.20(m，1H)，4.03-3.52(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39-2.25(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.74-1.62(m，4H)，1.61-1.49(m，4H)，1.49-1.38(m，12H)。
步骤2-甲烷磺酸[7-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯]
在0℃，向N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(15.5g，57.5mmol)和TEA(8.73g，86.3mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加MsCl(7.91g，69.0mmol)。在0-20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(19.0g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.03-4.96(m，1H)，4.00-3.59(m，1H)，2.98(s，3H)，2.70(s，3H)，2.53-2.40(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.17-1.93(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.61-1.47(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44-1.34(m，2H)。
步骤3-N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向甲烷磺酸[7-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基酯](19.0g，54.6mmol)和KI(13.6g，82.0mmol)于DMSO(200mL)中的溶液中添加NaCN(4.02g，82.0mmol)。在100℃搅拌反应混合物48小时。在完成后，将反应混合物倒入水(400mL)中，且用EA(3×180mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(9.90g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05-3.51(m，1H)，3.04-2.97(m，1H)，2.69(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，2.17-2.07(m，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.50-1.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.44-1.34(m，3H)。
步骤4-N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10.5g，37.7mmol)和NH3·H2O(36.4g，259mmol，40mL)于MeOH(100mL)中的溶液中添加雷尼镍(969mg，11.3mmol)。在H2(50psi)下在25℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(10.1g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88-3.56(m，1H)，2.62(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，2.26-2.04(m，1H)，1.95-1.74(m，2H)，1.72-1.63(m，1H)，1.62-1.40(m，4H)，1.38(s，9H)，1.37-1.22(m，5H)。
步骤5-N-[2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
在110℃搅拌N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9.80g，34.7mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(6.17g，41.6mmol，CAS号85-44-9)于甲苯(100mL)中的混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.6g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，3.98-3.53(m，3H)，2.73-2.57(m，4H)，2.00-1.89(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.73-1.64(m，1H)，1.64-1.59(m，1H)，1.59-1.46(m，4H)，1.45(s，9H)，1.43-1.34(m，3H)。
步骤6-2-(((((2S，4s，7S)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲 基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸(中间物BCO)和2-(((((2R，4r，7R)-7-((叔丁氧基羰基)(甲 基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸
通过SFC((柱：大赛璐CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2OETOH])分离外消旋N-[2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，得到两种标题化合物。得到呈无色胶状的第一峰2-(((((2S，4s，7S)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸(4.80g，96％产率，99％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，3.97-3.62(m，3H)，2.75-2.57(m，4H)，2.00-1.90(m，1H)，1.86-1.74(m，2H)，1.72-1.64(m，1H)，1.63-1.54(m，2H)，1.54-1.46(m，3H)，1.45(s，9H)，1.43-1.33(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M+H-56)+。得到呈无色胶状的第二峰2-(((((2R，4r，7R)-7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-12-氮烷基)羰基)苯甲酸(4.90g，97％产率，96.4％ee)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，3.94-3.62(m，3H)，2.76-2.55(m，4H)，2.01-1.90(m，1H)，1.86-1.74(m，2H)，1.72-1.65(m，1H)，1.64-1.59(m，1H)，1.55-1.47(m，3H)，1.45(s，9H)，1.44-1.32(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z357.2(M+H-56)+。任意指定立体化学。
N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物BCQ)
Figure BDA0003515750840007821
向N-[2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.09mmol，中间物BCO)于EtOH(4mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(222mg，4.36mmol)。在80℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。残余物用DCM(100mL)稀释且真空过滤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(290mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(s，3H)，2.67(s，1H)，2.23(m，1H)，1.95(m，1H)，1.88-1.74(m，2H)，1.64-1.46(m，4H)，1.45(s，9H)，1.44-1.23(m，8H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物BCR)
Figure BDA0003515750840007831
步骤1-N-[2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基] 甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(283mg，1.03mmol，中间物R)和N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(290mg，1.03mmol，中间物BCQ)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(663mg，5.13mmol)。在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且通过反相(0.1％FA)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.97(m，1H)，7.50(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(t，J＝5.2Hz，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.02-3.59(m，1H)，3.35-3.20(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.70(s，3H)，2.55(m，1H)，2.18-2.04(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.66-1.62(m，1H)，1.58(d，m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.46(s，9H)，1.45-1.35(m，3H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]甲氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N甲基-氨基甲酸叔丁酯(290mg，538μmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2.5mL)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，78％产率，HCl)。LCMS(ESI+)m/z 439.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BEM)
Figure BDA0003515750840007841
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡 啶-2-甲酰胺
向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(50.0mg，181μmol，中间物ATE)和6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酸(45.2mg，181μmol，中间物BDH)于DMF(1mL)中的溶液中添加CMPI(60.3mg，236μmol)和DIPEA(70.4mg，544μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用H2O(50mL)和DCM(50mL)稀释，且分配。有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(90.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 507.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡啶- 2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(五氟-硫烷基)吡啶-2-甲酰胺(90.0mg，177μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(97.9mg，231μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃通过添加饱和NaS2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭。随后混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶1)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(68.0mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡嗪-2- 甲酰胺(中间物BEN)
Figure BDA0003515750840007851
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基) 吡嗪-2-甲酰胺
在20℃，搅拌2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(0.40g，1.32mmol，中间物AOX)、吡嗪-2-甲酸(245mg，1.98mmol，CAS号98-97-5)、HOAt(269mg，1.98mmol)、EDCI(379mg，1.98mmol)和DIPEA(852mg，6.59mmol)于DMSO(5mL)中的混合物1h。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.28g，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 410.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝1.2Hz，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.83-8.76(m，1H)，8.70(s，1H)，8.37(s，1H)，7.58(s，1H)，6.15(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.36(m，1H)，3.89(s，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.14(d，J＝9.2Hz，2H)，1.92-1.89(m，4H)，1.62(s，6H)，1.56-1.41(m，1H)，1.24-1.09(m，2H)。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡 嗪-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺(0.27g，659μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DMP(447mg，1.05mmol)。在0-20℃搅拌反应混合物12h。在完成后，反应混合物通过添加饱和Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭，且添加饱和NaHCO3(52mL)。反应混合物用DCM(3×13mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.26g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 408.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，9.65(s，1H)，9.35(s，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.71(s，1H)，8.38(s，1H)，7.58(s，1H)，6.15(s，1H)，4.49-4.44(m，1H)，2.44-2.41(m，1H)，2.28-2.06(m，4H)，2.01-1.97(m，2H)，1.60(s，6H)，1.47-1.43(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(中间物BEO)
Figure BDA0003515750840007861
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]吡唑并[1，5- a]嘧啶-3-甲酰胺
向吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(180mg，1.10mmol，CAS号25940-35-6)、1-甲基咪唑(317mg，3.86mmol)和[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(371mg，1.32mmol)于ACN(15mL)中的溶液中添加[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(304mg，1.10mmol，中间物AZR)。在15℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，反应混合物用水(0.3mL)淬灭且过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，9.38(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，8.95(dd，J＝1.2，4.0Hz，1H)，8.74-8.68(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.35(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.26(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，2.22-2.11(m，2H)，1.86(d，J＝10.8Hz，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.44-1.39(m，1H)，1.11-1.01(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]吡唑并[1，5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(160mg，379μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(193mg，455μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用DCM(30mL)稀释，随后在0℃用饱和Na2S2O3(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭。在25℃搅拌混合物30分钟。之后，分离有机层，且用饱和NaHCO3(10mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。随后，有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.62(s，1H)，9.38(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.95(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.73(d，J＝4.8Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.35(dd，J＝4.2，7.2Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.94(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.27-2.16(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.65(dq，J＝3.2，12.4Hz，2H)，1.39(dq，J＝3.2，12.4Hz，2H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物BEP)
Figure BDA0003515750840007871
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2- 炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物HN)、4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(990mg，4.44mmol，中间物AKO)、Pd(PPh3)2Cl2(415mg，591μmol)、CuI(112mg，591μmol)、DIPEA(1.91g，14.7mmol，2.58mL)和
Figure BDA0003515750840007872
分子筛(200mg，2.96mmol)于DMSO(10.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.14(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.27-4.00(m，2H)，3.43(s，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.89-2.78(m，1H)，2.78-2.66(m，3H)，2.38(d，J＝6.8Hz，2H)，2.29-2.20(m，1H)，1.82(d，J＝13.2Hz，2H)，1.77-1.71(m，1H)，1.47(s，9H)，1.34-1.23(m，2H)。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，312μmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg，20％wt)和Pd/C(100mg，10％wt)。将悬浮液脱气且用H2气体吹扫3次。在H2(15psi)下在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，6.88(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.43(s，3H)，2.97-2.89(m，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.77-2.67(m，2H)，2.66-2.62(m，3H)，2.27-2.19(m，1H)，1.69-1.65(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.45(s，9H)，1.42-1.34(m，1H)，1.32-1.26(m，2H)，1.13-1.02(m，2H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，309μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+。
3-(3-甲基-5-(3-(甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑- 1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BEO)
Figure BDA0003515750840007881
步骤1-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.91mmol，中间物AZO)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.54g，4.55mmol，中间物HN)、Pd(PPh3)2Cl2(638mg，909μmol)、CuI(173mg，909μmol)、DIPEA(2.94g，22.7mmol，3.96mL)和
Figure BDA0003515750840007892
分子筛(500mg，4.55mmol)于DMSO(15.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，20％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62-8.16(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.09(s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.42(s，3H)，2.98(s，3H)，2.96-2.90(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.77-2.65(m，1H)，2.26-2.02(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤2-3-(3-甲基-5-(3-(甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，351μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，58％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 345.0(M+H2O+H)+.
6-环丙基吡啶-2-甲酸(中间物BER)
Figure BDA0003515750840007891
步骤1-6-环丙基吡啶-2-甲酸
向6-溴吡啶-2-甲酸乙酯(CAS号21190-88-5，4.00g，17.3mmol)于甲苯(35mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(3.73g，43.4mmol)、K3PO4(7.38g，34.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(636mg，869μmol)。随后在100℃搅拌混合物8小时。在完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，且用DCM(20mL)洗涤。真空浓缩滤液，且通过快速硅胶色谱(PE/EA＝3/1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.60g，48％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 192.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.72(m，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.24-2.09(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.87(m，4H)。
步骤2-6-环丙基吡啶-2-甲酸
在25℃，搅拌6-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯(1.6g，8.37mmol)和LiOH(601mg，25.1mmol)于H2O(10mL)和THF(20mL)中的溶液16小时。在完成后，混合物用EA(20mL)萃取，且丢弃有机层。水相用HCl水溶液(5N)酸化直到pH＝6，且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 164.1(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-7.98(m，1H)，7.90(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，2.45-2.34(m，1H)，1.20-0.95(m，4H)。
6-环丙基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶- 2-甲酰胺(中间物BES)
Figure BDA0003515750840007901
步骤1-6-环丙基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基] 吡啶-2-甲酰胺
向6-环丙基吡啶-2-甲酸(161mg，988μmol，中间物BER)于DMF(6mL)中的溶液中添加DIEA(1.28g，9.89mmol)和5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(299mg，988μmol，中间物ARE)。在25℃搅拌反应混合物10min。随后添加T3P(755mg，1.19mmol，于EA中的50％溶液)，且在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用水(1mL)淬灭且通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(260mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，9.06(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.60(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，4.59-4.40(m，2H)，3.96(s，3H)，3.29(t，J＝5.2Hz，2H)，2.27-2.12(m，3H)，1.97-1.84(m，4H)，1.52-1.47(m，1H)，1.35-1.30(m，2H)，1.21-1.11(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
步骤2-6-环丙基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5- 基]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向5-[(6-环丙基吡啶-2-羰基)氨基]-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(140mg，312μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M，1.04mL)，随后在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用NH4Cl水溶液淬灭且用EA(3×20mL)萃取，随后合并的有机层用Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(103mg，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 471.2(M+23)+。
步骤3-6-环丙基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基] 吡啶-2-甲酰胺
向6-环丙基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(90.0mg，200μmol)和NaHCO3(168mg，2.01mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(85.1mg，200μmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。随后添加DMP(42.5mg，100μmol)，且在25℃搅拌4小时。在完成后，混合物用Na2S2O3水溶液(5mL)淬灭且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且过滤，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(55mg，61％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 429.2(M-17)+.
4-[6-氨基-5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，3-苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲 酯(中间物BET)
Figure BDA0003515750840007911
步骤1-4-(6-氨基-5-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在H2(15psi)下，在25℃，搅拌4-(5-羟基-6-硝基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(890mg，2.78mmol，通过中间物AZR的步骤1到3合成)和Pd/C(400mg，10wt％)于THF(20mL)中的混合物1小时。在完成后，过滤混合物，且滤饼用THF(20mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝20∶1-1∶2)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(680mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，6.85(s，1H)，6.77(s，1H)，4.73(s，2H)，3.61(s，3H)，2.83-2.81(m，1H)，2.39-2.37(m，1H)，2.16-2.08(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.62-1.45(m，4H)。
步骤2-4-[6-氨基-5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，3-苯并噁唑-2-基]环己烷 甲酸甲酯
在0℃，向4-(6-氨基-5-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(630mg，2.17mmol)和咪唑(296mg，4.35mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加TBSCl(491mg，3.26mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用水(100mL)稀释，随后用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝100∶1-5∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(740mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.91(s，1H)，6.87(s，1H)，4.72(s，2H)，3.61(s，3H)，2.85-2.83(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.18-2.07(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.63-1.41(m，4H)，0.98(s，9H)，0.21(s，6H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1，3-苯并噁唑-6-基]-6- (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BEU)
Figure BDA0003515750840007931
步骤1-4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨 基]-1，3-苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲酯
在25℃，向4-[6-氨基-5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，3-苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(690mg，1.71mmol，中间物BET)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(326mg，1.71mmol，CAS号131747-42-7)和DIPEA(662mg，5.12mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加HATU(973mg，2.56mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应物用水(0.2mL)淬灭，且真空浓缩混合物。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(660mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.76-8.67(m，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(t，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，3.66-3.58(m，3H)，3.04-2.91(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.21-2.17(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.79-1.45(m，4H)，0.97(s，9H)，0.40-0.29(m，6H)。
步骤2-N-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噁 唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噁唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(640mg，1.11mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LAH(85.0mg，2.24mmol)，且在0℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应物在0-20℃用水(0.1mL)缓慢淬灭。随后，向混合物中添加15％NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)。过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(608mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 550.3(M+H)+。
步骤3-N-[5-羟基-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(608mg，1.11mmol)于二噁烷(10.0mL)和水(5.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4.0M，10mL)。在65℃搅拌混合物3小时。在完成后，在冷却到25℃之后，且混合物用NaHCO3饱和水溶液碱化到pH＝8，且随后用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(480mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 436.2(M+H)+。
步骤4-2-[[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3- 苯并噁唑-5-基]氧基]乙酸甲酯
在25℃，搅拌N-[5-羟基-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(480mg，1.10mmol)、2-溴乙酸甲酯(192mg，1.26mmol)和K2CO3(320mg，2.32mmol)于DMF(5.0mL)中的混合物1小时。在完成后，过滤混合物，且滤饼用THF(5.0mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(300mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.80(s，1H)，8.86(s，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.21-7.17(m，1H)，4.82(s，2H)，3.84(s，3H)，3.54(s，2H)，2.95-2.87(m，1H)，2.37-2.23(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)，1.24-1.11(m，2H)。
步骤5-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1，3-苯并噁唑- 6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向2-[[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噁唑-5-基]氧基]乙酸甲酯(250mg，492μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(3.0M，0.85mL)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应物用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭。混合物用水(20mL)稀释，随后用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(250mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 508.2(M+H)+.
步骤6-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1，3-苯并噁唑-6- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1，3-苯并噁唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(250mg，492μmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加DMP(272mg，641μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用Na2S2O3饱和水溶液(5mL)淬灭。将混合物分配，且水相用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(160mg，64％产率)。LC-MS(ESI+)m/z506.2(M+H)+。
嘧啶-4-甲酰胺(中间物BEV)
Figure BDA0003515750840007951
步骤1-嘧啶-4-羰酰氯
在0℃，向嘧啶-4-甲酸(800mg，6.45mmol，CAS号31462-59-6)于DCM(8.00mL)中的溶液中添加(COCl)2(1.64g，12.8mmol)和DMF(47.1mg，644μmol)，且在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑色固体状的标题化合物(918mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 139.1(M+1)+(用MeOH淬灭)。
步骤2-嘧啶-4-甲酰胺
在0℃，向NH3·H2O混合物(8.06g，64.4mmol，28％溶液)中逐滴添加嘧啶-4-羰酰氯(918mg，6.44mmol)于THF(10mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物。随后用H2O(30mL)稀释，且用EA(8×40mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(460mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝1.2Hz，1H)，9.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.07(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 124.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-4-甲酰胺(中间物BEW)
Figure BDA0003515750840007961
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-4-甲酰胺
向嘧啶-4-甲酰胺(217mg，1.77mmol，中间物BEV)，[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.47mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(8.00mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(134mg，147μmol)、Xantphos(170mg，294μmol)和Cs2CO3(960mg，2.95mmol)。在N2下在80℃搅拌混合物160小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％TFA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，17％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.44(d，J＝1.2Hz，1H)，9.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.45-4.30(m，1H)，4.00(s，3H)，3.32-3.26(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.98-1.72(m，5H)，1.55-1.41(m，1H)，1.19-1.08(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-4-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-4-甲酰胺(90.0mg，235μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(120mg，283μmol)和NaHCO3(99.1mg，1.18mmol)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)稀释且用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭，并用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.65(s，1H)，9.44(d，J＝1.2Hz，1H)，9.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.50-4.32(m，1H)，4.01(s，3H)，2.47-2.40(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)。
2-甲基噁唑-4-甲酰胺(中间物BEX)
Figure BDA0003515750840007971
步骤1-2-甲基噁唑-4-羰酰氯
在0℃，向2-甲基噁唑-4-甲酸(2.00g，15.7mmol，CAS号23062-17-1)和DMF(11.5mg，157μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(COCl)2(4.99g，39.3mmol，3.44mL)。在20℃搅拌混合物4小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，2.54(s，3H)。
步骤2-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
在0℃，向NH3.H2O(9.63g，68.7mmol，10.5mL，25％溶液)溶液中添加2-甲基噁唑-4-羰酰氯(2.00g，13.7mmol)于THF(5mL)中的溶液。在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除THF。随后过滤混合物，滤饼用水洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.30g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，7.63-7.34(m，2H)，2.44(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 128.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺(中间物 BEY)
Figure BDA0003515750840007972
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰 胺
在氮气气氛下，在100℃，搅拌2-甲基噁唑-4-甲酰胺(70.0mg，555μmol，中间物BEX)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(226mg，666μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、BrettPhos(Pd，G4)(51.1mg，55.5μmol)、BrettPhos(29.8mg，55.5μmol)和Cs2CO3(362mg，1.11mmol)于DMA(6.00mL)中的混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％TFA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.74(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，7.06(s，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.01(s，3H)，3.56(d，J＝6.4Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，2.09-2.02(m，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺(100mg，260μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加DMP(132mg，312μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(5mL)和NaHCO3饱和溶液(4mL)淬灭，随后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(89.0mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，9.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，7.05(s，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.02(s，3H)，2.54(s，3H)，2.45-2.35(m，3H)，2.30-2.22(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)。
吡嗪-2-甲酰胺(中间物BEZ)
Figure BDA0003515750840007981
在0℃，向吡嗪-2-甲酸(CAS号98-97-5，2.00g，16.1mmol)和DMF(11.7mg，161μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(COCl)2(6.14g，48.3mmol)，且在25℃搅拌1.5小时。真空浓缩混合物，将残余物溶解于THF(20mL)中，且在0℃将其添加到NH3·H2O(1.88g，16.1mmol，30％溶液)中。在25℃搅拌混合物10min。在完成后，将混合物倒入水中且用EA(8×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，8.25(br s，1H)，7.86(br s，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺(中间物BFA)
Figure BDA0003515750840007991
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺
在110℃，搅拌吡嗪-2-甲酰胺(139mg，1.13mmol，中间物BEZ)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(350mg，1.03mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、Pd2(dba)3(94.4mg，103μmol)、Xantphos(119mg，206μmol)和Cs2CO3(672mg，2.06mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物16小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.35(d，J＝1.2Hz，1H)，8.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.69(s，1H)，8.33(s，1H)，7.16(s，1H)，4.39-4.31(m，1H)，3.98(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，2.15-2.13(m，2H)，1.89-1.82(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.20-1.10(m，2H)，0.10-0.19(m，1H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺(90.0mg，235μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(120mg，283μmol)，且在25℃搅拌1.5小时。在完成后，混合物用Na2S2O3淬灭且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过制备型TLC(EA)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(50.0mg，42％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 380.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物BFB)
Figure BDA0003515750840008001
步骤1-5-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯
在115℃，搅拌2-溴-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.00g，20.4mmol，CAS号35450-36-3)、甲基硼酸(24.4g，408mmol，CAS号13061-96-6)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(1.58g，2.04mmol)和Cs2CO3(19.9g，61.2mmol)于甲苯(100mL)中的混合物16小时。在完成后，在冷却到25℃之后，混合物用水(100mL)稀释，且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝100∶1-50∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.50g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，2.53(s，3H)。
步骤2-2-(溴甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
在80℃，搅拌5-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.10g，17.2mmol)、NBS(3.07g，17.2mmol)和AIBN(283mg，1.72mmol)于CCl4(30mL)中的混合物16小时。在完成后，在冷却到25℃之后，通过硅胶垫过滤混合物，且滤饼用混合溶液(PE∶EA＝10∶1)(100mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(4.40g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.96(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤3-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-异吲哚啉-1-酮
在25℃，向(4-氨基环己基)甲醇(4.19g，32.4mmol，中间物ATD)和NaHCO3(2.73g，32.5mmol)于DMF(60mL)中的混合物中添加2-(溴甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.20g，16.2mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，混合物用水(300mL)稀释，且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝20∶1-3∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(2.90g，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.30(m，2H)，7.08(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.27-4.19(m，1H)，3.86(s，3H)，3.51(d，J＝6.4Hz，2H)，1.95(d，J＝10.8Hz，4H)，1.62-1.46(m，3H)，1.28-1.12(m，2H)。
步骤4-2，2，2-三氟乙酸[4-(5，7-二溴-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)环己 基]甲酯
在0℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-异吲哚啉-1-酮(2.30g，8.35mmol)于TFA(8.0mL)、DCM(8.0mL)和H2SO4(4.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加NBS(2.97g，16.7mmol)。在25℃搅拌混合物5小时。在完成后，混合物用冰/水(100mL)稀释，且用K2CO3饱和水溶液碱化到pH＝8，随后用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(4.00g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 530.0(M+H)+。
步骤5-N-[7-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6- (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在N2下，在80℃，搅拌2，2，2-三氟乙酸[4-(5，7-二溴-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)环己基]甲酯(700mg，1.32mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(277mg，1.46mmol，中间物ATI)、Pd2(dba)3(121mg，132μmol)、Xantphos(154mg，266μmol)和Cs2CO3(863mg，2.65mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物16小时。在完成后，在冷却到25℃之后，过滤混合物，且滤饼用DCM(50mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)和硅胶柱色谱(DCM∶EA＝10∶1-3∶1)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(180mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.82(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.29-4.19(m，1H)，4.04(s，3H)，3.53(d，J＝6.4Hz，2H)，1.96(d，J＝11.6Hz，4H)，1.54(s，3H)，1.41-1.31(m，1H)，1.27-1.17(m，2H)。
步骤6-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
在N2下，在100℃，搅拌N-[7-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(165mg，304μmol)、Pd(OAc)2(9.30mg，41.4μmol)、PPh3(16.5mg，62.9μmol)和K2CO3(84.0mg，608μmol)于2-丁醇(6.0mL)中的混合物3小时。在完成后，在冷却到25℃之后，过滤混合物，且滤饼用THF(30mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(130mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.76(s，1H)，8.74(s，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.41(s，1H)，4.35(s，2H)，4.30-4.20(m，1H)，4.05(s，3H)，3.53(d，J＝5.2Hz，2H)，3.50(s，1H)，1.97(d，J＝11.6Hz，4H)，1.64-1.58(m，2H)，1.35(s，1H)，1.28-1.18(m，2H)。
步骤7-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，258μmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加DMP(165mg，389μmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应物用Na2S2O3饱和水溶液(3mL)淬灭。将混合物分配，且水相用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(3.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(118mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 462.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]嘧啶-4-甲酰胺 (中间物BFC)
Figure BDA0003515750840008031
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]嘧啶-4- 甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(500mg，1.65mmol，中间物AOX)和嘧啶-4-甲酸(CAS号31462-59-6，204mg，1.65mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.06g，8.24mmol)、HOAt(291mg，2.14mmol)和EDCI(410mg，2.14mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(390mg，39％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 410.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]嘧啶-4-甲 酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]嘧啶-4-甲酰胺(370mg，617μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(392mg，926μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加饱和NaHCO3(5mL)和Na2S2O3(5mL)淬灭，且随后用H2O(10mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z408.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺(中间物BFD)
Figure BDA0003515750840008041
步骤1-4-溴-5-甲氧基-2-硝基-苯胺
在25℃，向5-甲氧基-2-硝基-苯胺(11.0g，65.4mmol，CAS号16133-49-6)于ACN(150mL)中的溶液中添加NBS(12.8g，71.9mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，混合物在25℃用Na2SO3饱和水溶液(300mL)和H2O(500mL)淬灭。从溶液中沉淀出固体，且固体用H2O(200mL)洗涤且过滤。将滤饼溶解于EA(500mL)中，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(16.0g，89％产率)。
步骤2-4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺
在25℃，向4-溴-5-甲氧基-2-硝基-苯胺(16.0g，58.2mmol)于EtOH(160mL)、THF(80mL)和H2O(80mL)的混合溶剂中的溶液中添加NH4Cl(31.1g，582mmol)。随后在70℃将Fe(16.2g，291mmol)添加到以上混合物中。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。残余物用H2O(600mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黑色固体状的标题化合物(10.5g，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.67(s，1H)，6.35(s，1H)，4.56(s，4H)，3.64(s，3H)。
步骤3-N-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯基)-4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酰胺
在25℃，向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(6.29g，25.3mmol，通过中间物BAU的步骤1到3合成)和4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺(5.50g，25.3mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加DIPEA(6.55g，50.6mmol，8.83mL)和HATU(11.5g，30.4mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用H2O(300mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.40g，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 449.1(M+1)+。
步骤4-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
在80℃搅拌N-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯基)-4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酰胺(1.00g，2.24mmol)于HOAc(15mL)中的溶液15小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(60mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到2/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 431.1(M+H)+。
步骤5-2-[[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧 基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃，向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(3.00g，5.59mmol)于DMF(35mL)中的溶液中添加NaH(290mg，7.27mmol，于矿物油中的60％分散液)，且在0-25℃搅拌混合物0.5小时。随后将SEM-Cl(1.40g，8.38mmol，1.48mL)添加到以上混合物中，且在25℃搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(5mL)淬灭，且随后用H2O(60mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.40g，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 559.3(M+H)+。
步骤6-N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-甲氧基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基 甲基)苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向2-[[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.00g，1.79mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(373mg，1.97mmol，中间物ATI)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Xantphos(206mg，357μmol)、Cs2CO3(1.16g，3.57mmol)和Pd2(dba)3(163mg，178μmol)，随后在N2下在100℃搅拌反应混合物36小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(900mg，75％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.67(s，1H)，8.49-8.39(m，2H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.29(m，6H)，5.56(s，2H)，4.48(s，2H)，3.96(s，3H)，3.57(t，J＝8.0Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.02-2.92(m，1H)，1.94(s，2H)，1.87(d，J＝10.8Hz，2H)，1.74-1.62(m，3H)，1.25-1.12(m，4H)，-0.08(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 669.3(M+H)+。
步骤7-N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-甲氧基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(600mg，897μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(40.5mmol，3.0mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(350mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.62(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.43-8.36(m，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.21(m，6H)，4.48(s，2H)，3.97(s，3H)，3.31(d，J＝6.0Hz，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.14-2.03(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.72-1.54(m，3H)，1.21-1.05(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 539.1(M+H)+。
步骤8-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(250mg，464μmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，464μmol，10wt％)和HCl(1.0M，464μL)。在H2(15Psi)下在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(170mg，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，10.58-10.33(m，1H)，8.56(s，1H)，8.50-8.45(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.04(m，1H)，4.43(t，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78-2.71(m，1H)，2.07(d，J＝11.2Hz，2H)，1.87(d，J＝10.8Hz，2H)，1.77-1.75(m，1H)，1.63-1.53(m，2H)，1.11-1.02(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 449.2(M+H)+。
步骤9-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在25℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(140mg，312μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DMP(172mg，405μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(3mL)和NaHCO3(3mL)淬灭，且随后用H2O(15mL)稀释并随后用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+。
6-[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2- 甲酸叔丁酯(中间物BFE)和6-[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮 杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物BFF)
Figure BDA0003515750840008071
步骤1-2-二乙氧基磷酰基丙腈
在0℃，向2-二乙氧基磷酰基乙腈(10.0g，56.45mmol，CAS号2537-48-6)于DMF(100mL)中的混合物中添加NaH(2.71g，67.7mmol，于矿物油中的60％分散液)，且搅拌混合物1小时。随后将CH3I(9.62g，67.7mmol)逐滴添加到混合物中。在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，将混合物倒入水(300mL)中。水相用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1到0∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.20g，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29-4.19(m，4H)，3.05-2.82(m，1H)，1.57-1.51(m，3H)，1.41-1.34(m，6H)。
步骤2-6-(1-氰基亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-二乙氧基磷酰基丙腈(7.20g，37.7mmol)于THF(80mL)中的混合物中添加NaH(1.81g，45.2mmol，于矿物油中的60％分散液)，且搅拌混合物1小时。随后，将6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(9.55g，45.2mmol，CAS号1147557-97-8)添加到混合物中，且在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，将残余物倒入水(150mL)中，且水相用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1到0∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.50g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94-3.87(m，4H)，3.00(d，J＝1.6Hz，2H)，2.87(s，2H)，1.72-1.66(m，3H)，1.37(s，9H)。
步骤3-6-(2-氨基-1-甲基-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在H2(50psi)下，向6-(1-氰基亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.20g，12.9mmol)于MeOH(50mL)和NH3·H2O(5mL)中的混合物中添加雷尼镍(1.10g，12.89mmol)，且在30℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.70g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，2H)，3.69(s，2H)，2.81-2.20(m，2H)，2.14(d，J＝8.0Hz，2H)，1.87-1.69(m，3H)，1.36(s，9H)，1.30-1.18(m，2H)，1.08(d，J＝15.2Hz，1H)，0.74(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤4-6-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷- 2-甲酸叔丁酯
在110℃，搅拌异苯并呋喃-1，3-二酮(1.89g，12.7mmol)和6-(2-氨基-1-甲基-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.70g，10.6mmol)于甲苯(50mL)中的溶液12小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1到3∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.60g，77％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，J＝2.8，5.2Hz，2H)，7.74(dd，J＝3.2，5.2Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.75(s，2H)，3.59-3.42(m，2H)，2.30-2.14(m，2H)，2.00-1.83(m，4H)，1.43(s，9H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤5-6-[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3] 庚烷-2-甲酸叔丁酯和6-[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺 [3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
通过SFC分离6-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.50g，9.10mmol)。通过SFC(柱：大赛璐chiralcel od(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O.MEOH]；B％：％-％，0min；0min min)和(柱：大赛璐chiralcel ad(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：25％-25％，5.4min；130minmin)来纯化残余物，得到呈白色固体状的6-[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.20g，34％产率)和6-[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.20g，34％产率)。任意指定对映异构体的绝对立体化学。
6-[(1R)-2-氨基-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物BFG)
Figure BDA0003515750840008091
向6-[(1R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(600mg，1.56mmol，中间物BFE)于EtOH(20mL)中的混合物中添加N2H4·H2O(208mg，3.12mmol，75％溶液)。在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，将混合物冷却到20℃且过滤。真空浓缩母液。随后向DCM中添加残余物，且在搅拌混合物10分钟。过滤混合物，且真空浓缩母液，得到呈白色固体状的标题化合物(305mg，76％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(s，2H)，3.78(s，2H)，2.65(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)，2.36(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，2.25-2.19(m，2H)，1.94-1.78(m，3H)，1.44(s，9H)，1.39-1.30(m，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)。
6-[(1S)-2-氨基-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物BFH)
Figure BDA0003515750840008092
向6-[(1S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.30mmol，中间物BFF)于EtOH(10mL)中的混合物中添加N2H4·H2O(132mg，26μL，98％溶液)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。随后残余物用DCM(20mL)稀释且过滤。真空浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的标题化合物(300mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，2H)，3.76(s，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，1.93-1.75(m，3H)，1.43(s，9H)，1.40-1.26(m，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)。
4-[[(2R)-2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异 吲哚啉-1，3-二酮(中间物BFI)
Figure BDA0003515750840008101
步骤1-6-[(1R)-2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(326mg，1.18mmol，中间物R)和6-[(1R)-2-氨基-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.18mmol，中间物BFG)于DMSO(10mL)中的混合物中添加DIPEA(304.85mg，2.36mmol，410.85μL)。在130℃搅拌混合物2小时。在完成后，将残余物倒入水(30mL)中，且水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(425mg，70％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.50(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(t，J＝5.2Hz，1H)，4.92(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.79(s，2H)，3.23-3.12(m，1H)，3.00(dd，J＝6.4，13.2Hz，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.85-2.69(m，2H)，2.37-2.22(m，2H)，2.19-2.11(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.68(dd，J＝7.2，14.8Hz，2H)，1.43(s，9H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2-4-[[(2R)-2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌 啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向6-[(1R)-2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，294μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(67.0mg，587μmol)，且在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(134mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+。
4-[[(2S)-2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异 吲哚啉-1，3-二酮(中间物BFJ)
Figure BDA0003515750840008111
步骤1-6-[(1S)-2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-[(1S)-2-氨基-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.18mmol，中间物BFH)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(325mg，1.18mmol，中间物R)于DMSO(3.0mL)中的混合物中添加DIPEA(457mg，3.54mmol，616μL)。在130℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(480mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.65-7.38(m，1H)，7.13-6.94(m，2H)，6.47(t，J＝6.0Hz，1H)，5.09-5.02(m，1H)，3.84(s，2H)，3.68(s，2H)，3.23-3.13(m，1H)，3.09-2.98(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.63-2.52(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.86-1.76(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.35(s，9H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2-4-[[(2S)-2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌 啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向6-[(1S)-2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-1-甲基-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg，235μmol)于DCM(2.0mL)中的混合物中添加TFA(1.85g，16.2mmol，1.20mL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(120mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺(中间物BFK)
Figure BDA0003515750840008121
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吲唑-5-基]-6- (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基-2-甲基-丙-2-醇(150mg，378μmol，中间物AZT)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(71.8mg，378μmol，中间物ATI)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(34.6mg，37.8μmol)、Cs2CO3(246mg，755μmol)和Xantphos(43.7mg，75.5μmol)。将混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在100℃搅拌4小时。在完成后，反应物用EA(100mL)稀释，用水(3×30mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％TFA条件)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(80.0mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 507.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吲唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，158μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DMP(134mg，316μmol)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用EA(40mL)稀释，用饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(80.0mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物BFL)
Figure BDA0003515750840008131
步骤1-N-甲基-N-[1-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并 咪唑-4-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(353mg，742μmol，通过中间物AQK的步骤1合成)于DMF(5mL)中的溶液中添加4A分子筛(30.0mg)、K2CO3(113mg，816μmol)。搅拌反应混合物10分钟。随后在0℃添加MeI(158mg，1.11mmol，69.3μL)，且在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且用FA将滤液调整到pH 4-5。将残余物倒入冰-水(10mL)中且搅拌2min。随后水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
步骤2-1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-甲基-N-[1-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，206μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)，且在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(86.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
4-[6-甲氧基-5-(1-氧代-2-异喹啉基)吲唑-2-基]环己烷甲醛(中间物BFM)
Figure BDA0003515750840008141
步骤1-2-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]异喹啉-1-酮
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(800mg，2.36mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)和2H-异喹啉-1-酮(410mg，2.83mmol，CAS号491-30-5)于DMF(10mL)中的溶液中添加CuI(224mg，1.18mmol)和K2CO3(651mg，4.72mmol)。在130℃搅拌混合物72小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。残余物用DCM(60mL)稀释且用水(2×10mL)洗涤，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.35g，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.27-8.16(m，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.60-7.47(m，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.65(d，J＝7.2Hz，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.82-3.69(m，3H)，3.31-3.21(m，2H)，2.20-2.07(m，2H)，1.99-1.78(m，4H)，1.54-1.45(m 1H)，1.25-1.07(m，2H)。
步骤2-4-[6-甲氧基-5-(1-氧代-2-异喹啉基)吲唑-2-基]环己烷甲醛
向2-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]异喹啉-1-酮(120mg，297μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(151mg，356μmol)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用DCM(30mL)稀释，随后在0℃用饱和Na2S2O3(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭，随后搅拌30分钟。之后，分离有机层且用饱和NaHCO3(10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(115mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.66(m，3H)，7.58-7.46(m，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.69-6.58(m，1H)，6.50-6.42(m，1H)，3.83-3.65(m，3H)，2.47-2.37(m，1H)，2.22-2.18(m，2H)，2.13-2.10(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.53-1.39(m，2H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HX)
Figure BDA0003515750840008151
向3-氨基哌啶-2，6-二酮(10.8g，65.8mmol，HCl)和KOAc(18.2g，185mmol)于HOAc(160mL)中的混合物中添加5-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(9.95g，59.9mmol，CAS号319-03-9)。随后在90℃搅拌混合物16小时。在完成后，将反应混合物冷却到25℃且用水(600mL)稀释，且随后在0℃搅拌0.5小时，随后过滤。真空干燥滤饼，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(14.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.01(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，7.76-7.67(m，1H)，5.17(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.65-2.51(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物BFU)
Figure BDA0003515750840008161
步骤1-N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]螺 [3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.79mmol，中间物AWH)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(694mg，2.51mmol，中间物HX)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.11g，8.61mmol)。在130℃搅拌混合物16小时。真空浓缩混合物。在完成后，通过反相(FA条件)来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.68g，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.78(br d，J＝9.2Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.2，13.0Hz，1H)，4.01-3.94(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.64(s，3H)，2.59(br d，J＝2.4Hz，1H)，2.43(br d，J＝2.0Hz，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)，1.90(brdd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，1.69-1.63(m，2H)，1.58-1.51(m，2H)，1.39(s，14H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲 哚啉-1，3-二酮
在25℃，向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，152μmol)于DCM(4.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.91mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈浅白色固体状的标题化合物(63mg，89％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物BFV)
Figure BDA0003515750840008171
步骤1-2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-2，7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在25℃，向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.8mmol，中间物R)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(409mg，1.8mmol，CAS号896464-16-7)于DMSO(8.0mL)中的溶液中添加DIPEA(701mg，5.4mmol)。在130℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(FA条件)来纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(677mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，7.56(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.6，12.7Hz，1H)，3.94(s，4H)，2.93-2.80(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，2.48-2.42(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.73-1.65(m，4H)，1.46-1.33(m，11H)，1.25-1.03(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)+。
步骤2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3- 二酮
在25℃，向2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(80.0mg，165μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL，27.0mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈浅黄色固体状的化合物(80.0mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)+。
哒嗪-3-甲酰胺(中间物BFW)
Figure BDA0003515750840008172
步骤1-哒嗪-3-羰酰氯
在0℃，向哒嗪-3-甲酸(2.0g，16.1mmol，from CAS号2164-61-6)和DMF(58.9mg，805μmol，)于DCM(30.0mL)中的混合物中添加(COCl)2(4.1g，32.2mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈绿色固体状的标题化合物(2.2g，96％产率)。
步骤2-哒嗪-3-甲酰胺
将NH3·H2O(21.6g，154mmol，25％溶液)添加到哒嗪-3-羰酰氯(2.2g，15.4mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中，在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。将残余物稀释于H2O(100mL)中且用DCM/MeOH＝20∶1(6×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(PE∶EA∶DCM＝5∶1∶0.1-1∶1∶0.2)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(dd，J＝1.6，5.0Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.20(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.99-7.86(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]哒嗪-3-甲酰胺(中间物BFX)
Figure BDA0003515750840008181
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]哒嗪-3-甲酰胺
在N2下，在80℃，搅拌哒嗪-3-甲酰胺(400mg，3.3mmol，中间物BFW)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.10g，3.25mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、Xantphos(1.1g，2.0mmol)、Cs2CO3(2.1g，6.5mmol)和Pd2(dba)3(892mg，974μmol)于二噁烷(15.0mL)中的混合物50小时。在完成后，过滤混合物，且滤饼用DCM(100mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩，得到粗产物。通过反相(FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(657mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 382.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]哒嗪-3-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]哒嗪-3-甲酰胺(550mg，1.4mmol)于DCM(9.0mL)中的溶液中添加DMP(917mg，2.2mmol)，随后在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(1.0mL)和NaHCO3(3.0mL)淬灭。随后混合物用水(30mL)稀释，随后用DCM(3×80mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(546mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.64(s，1H)，9.48(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.38(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.01(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.40(tt，J＝3.6，11.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.25-2.17(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.45(dq，J＝3.2，13.0Hz，2H)。
7-(2-氨基乙基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(中间物BFY)
Figure BDA0003515750840008191
步骤1-7-(氰基亚甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-二乙氧基磷酰基乙腈(166mg，940μmol，CAS号2537-48-6)于THF(2mL)中的溶液中添加t-BuOK(105mg，940μmol)。随后，将7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，626μmol，CAS号1363381-22-9)添加到以上混合物中，且在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用H2O(5mL)稀释，且用EA(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到5/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.44(s，1H)，3.57(s，4H)，2.39(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81-1.66(m，4H)，1.38(s，9H)。
步骤2-7-(2-氨基乙基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在25℃，向7-(氰基亚甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，571μmol)于NH3.H2O(0.4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加雷尼镍(97.9mg，1.14mmol)。在H2(50psi)下在25℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，用硅藻土过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(110mg，71％产率)。
4-[2-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物BFZ)
Figure BDA0003515750840008201
步骤1-7-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在25℃，向7-(2-氨基乙基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(110mg，409μmol，中间物BFY)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(135mg，491μmol，中间物R)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIPEA(105mg，819μmol)。在130℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.58(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.49(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.53-3.40(m，4H)，3.29(s，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.61-2.56(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.79(d，J＝12.4Hz，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.52-1.43(m，3H)，1.40(s，1H)，1.37(s，9H)，1.35-1.32(m，1H)，1.03-0.88(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z525.1(M+H)+。
步骤2-4-[2-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮
在25℃，向7-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(110mg，209μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(110mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
3-[4-[(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮(中间物BGA)
Figure BDA0003515750840008211
步骤1-(1R，5S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯
在80℃，搅拌3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(800mg，2.37mmol，中间物HP)、(1R，5S)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(CAS号900503-08-4，952mg，2.84mmol)、Xphos-Pd-G3(200mg，236μmol)和K3PO4(1.00g，4.73mmol)于二噁烷(12mL)和H2O(1.2mL)的混合溶剂中的溶液4小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩残余物。残余物用水(10mL)淬灭，且水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(740mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.09-6.94(m，2H)，6.76(d，J＝5.6Hz，1H)，6.03(d，J＝4.8Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.32-4.20(m，1H)，3.31(s，3H)，2.97-2.83(m，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.99(s，3H)，1.88-1.78(m，1H)，1.42(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)+。
步骤2-(1R，5S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向(1R，5S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(740mg，1.58mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(80.0mg，1.59mmol，10％wt)、Pd(OH)2/C(80.0mg，1.59mmol，10％wt)。在H2(15psi)下在25℃搅拌悬浮液20小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(680mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+。
步骤3-3-[4-[(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1R，5S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(110mg，231μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(92.0mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 369.1(M+H)+。
3-[3-甲基-4-(甲氨基甲基)-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BGB)
Figure BDA0003515750840008221
步骤1-N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]- N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(0.2g，696μmol，中间物WW)、TEA(176mg，1.74mmol)和甲胺；盐酸盐(117mg，1.74mmol)于IPA(20mL)和DMF(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加AcOH(41.8mg，696μmol)。三十分钟后，将NaBH(OAc)3(295mg，1.39mmol)添加到以上混合物中，且在20℃搅拌反应混合物12小时。随后添加Boc2O(760mg，3.48mmol)和TEA(211mg，2.09mmol)，且在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(50mL)淬灭，随后用EA(2×50mL)萃取。真空浓缩有机层，且通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.76(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.55(s，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.79(s，3H)，2.77-2.62(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-4-(甲氨基甲基)-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，149μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 272.1(M-30)+。
(1R，4R)-4-(2-溴乙酰基)环己烷甲酸甲酯(中间物BGC)
Figure BDA0003515750840008231
步骤1-(1R，4R)-4-(氯羰基)环己烷甲酸甲酯
在25℃，向4-甲氧基羰基环己烷甲酸(1.00g，5.37mmol，CAS号15177-67-0)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMF(39.2mg，537μmol)且逐滴添加(COCl)2(1.50g，11.8mmol)。在45℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.10g，100％产率)。在添加甲醇之后，LC-MS(ESI+)m/z 201.2(M+H)+。
步骤2-(1R，4R)-4-(2-重氮乙酰基)环己烷甲酸甲酯
在0℃，向4-氯羰基环己烷甲酸甲酯(1.10g，5.38mmol)于THF(5.0mL)和ACN(5.0mL)的混合溶剂中的溶液中逐滴添加TMSCHN2(2.0M，3.23mL，6.45mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，且随后在25℃再搅拌1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.10g，100％产率)。在添加甲醇之后，LC-MS(ESI+)m/z 201.2(M+H)+。
步骤3-(1R，4R)-4-(2-溴乙酰基)环己烷甲酸甲酯
向2-(4-甲氧基羰基环己基)-2-氧代-乙烷重氮盐(1.10g，5.21mmol)于THF(3.0mL)和MeCN(3.0mL)的混合溶剂中的溶液中逐滴添加HBr 1.14g，6.77mmol，48％溶液)。在0℃搅拌混合物15min。在完成后，将反应混合物分配在饱和NaHCO3(50mL)与EA(50mL)之间。分离出有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到10/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.60g，23％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(s，1H)，3.97(s，1H)，3.68(s，3H)，2.82-2.60(m，1H)，2.37-2.23(m，1H)，2.18-1.92(m，4H)，1.56-1.38(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 263.2(M+H)+。
(1R，4R)-4-(6-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯(中间物 BGD)
Figure BDA0003515750840008241
步骤1-(1R，4R)-4-(6-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(2-溴乙酰基)环己烷甲酸甲酯(500mg，1.90mmol，中间物BGC)和5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-胺(385mg，1.90mmol，CAS号1232431-11-6)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NaHCO3(319mg，3.80mmol)。在90℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1到20/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(500mg，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 369.2(M+H)+。化合物的结构通过HMBP和HSQC谱确认。
6-(1，1-二氟乙基)-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-7-甲氧基咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-基)吡啶酰胺(中间物BGE)
Figure BDA0003515750840008242
步骤1-(1R，4R)-4-(6-(6-(1，1-二氟乙基)吡啶甲酰胺基)-7-甲氧基咪唑并[1，2- a]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯(500mg，1.36mmol，中间物BGD)和6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(253mg，1.36mmol，中间物BAD)于二噁烷(7.0mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(124mg，136μmol)、Cs2CO3(887mg，2.72mmol)和Xantphos(157mg，272μmol)。在氮气气氛下在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1到20/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(250mg，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 473.4(M+H)+。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-7-甲氧基咪唑并 [1，2-a]吡啶-6-基)吡啶酰胺
在0℃，向4-[6-[[6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-羰基]氨基]-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]环己烷甲酸甲酯(200mg，423μmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加LiAlH4(32.1mg，846μmol)，且在0℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用H2O(0.1mL)淬灭且随后用THF(10mL)稀释并用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，DCM∶MeOH＝20∶1)来纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(180mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.4(M+H)+。
步骤3-6-(1，1-二氟乙基)-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-7-甲氧基咪唑并 [1，2-a]吡啶-6-基)吡啶酰胺
在0℃，向6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺(180mg，404μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DMP(223mg，526μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和Na2SO3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭。且随后，混合物用H2O(10mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，DCM∶MeOH＝20∶1)来纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(115mg，51％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.3(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-甲基 噁唑-4-甲酰胺(中间物BGF)
Figure BDA0003515750840008261
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(200mg，659μmol，中间物AOX)、2-甲基噁唑-4-甲酸(CAS号23062-17-1，83.7mg，659μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(1.28g，9.89mmol)和T3P(838mg，1.32mmol，50％溶液)，且在20℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.5mL)淬灭。通过反相快速(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)- 2-甲基噁唑-4-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺(180mg，436μmol)于DCM(9mL)和THF(9mL)中的溶液中添加DMP(222mg，523μmol)。在0-25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物在25℃用H2O(10mL)淬灭且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(175mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 411.4(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰 胺(中间物BGG)
Figure BDA0003515750840008271
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-2-甲基-噁 唑-4-甲酰胺
在20℃，搅拌2-甲基噁唑-4-甲酸(96.5mg，759μmol，CAS号23062-17-1)、CMPI(240mg，940μmol)和DIPEA(294mg，2.28mmol)于DMF(2mL)中的混合物0.5小时。随后，在20℃添加[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，724μmol，中间物AZR)于DMF(2mL)中的混合物。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(1mL)淬灭。混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取。有机层用盐水(3×40mL)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液，且通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶5)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.71(s，1H)，8.56(s，1H)，7.45(s，1H)，3.97(s，3H)，3.41(br s，1H)，3.26(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.52(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.62-1.49(m，2H)，1.48-1.36(m，1H)，1.13-1.00(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-2-甲基-噁唑- 4-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺(150mg，389μmol)和NaHCO3(163mg，1.95mmol，75.6μL)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMP(247mg，584μmol，181μL)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释。混合物用水(50mL)稀释且用DCM(3×30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。随后有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液且通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，9.38(s，1H)，8.71(s，1H)，8.60-8.53(m，1H)，7.46(s，1H)，3.97(s，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.52(s，3H)，2.43-2.34(m，1H)，2.27-2.17(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)。
6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺(中间物 BGH)
Figure BDA0003515750840008281
步骤1-2-(6-溴-2-吡啶基)乙酸乙酯
LDA(2.00M，21.8mL)于THF(50.0mL)中的溶液且冷却到-78℃。随后在-78℃将2-溴-6-甲基-吡啶(5.00g，29.0mmol，CAS号5315-25-3)添加到以上溶液中，且在-78℃搅拌混合物30min。随后逐滴添加碳酸二乙酯(4.46g，37.7mmol，CAS号105-58-8)，且在-78℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，随后用EA(3×50mL)萃取。有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。用硅胶柱(PE∶EA＝15∶1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.50g，35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.48(m，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 246.0(M+H)+。
步骤2-2-(6-溴-2-吡啶基)-2-甲基-丙酸乙酯
在0℃，向2-(6-溴-2-吡啶基)乙酸乙酯(5.00g，20.4mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(2.05g，51.2mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0℃搅拌混合物0.5小时。随后添加CH3I(14.5g，102mmol)，在20℃搅拌混合物4小时。在完成后，混合物用H2O(250mL)淬灭且用EA(3×50mL)萃取。有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.60g，82％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.46(m，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.59(s，6H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 274.0(M+H)+。
步骤3-2-(6-溴-2-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇
在-78℃，向2-(6-溴-2-吡啶基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.50g，5.51mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加二异丁基铝烷(1.00M，13.7mL)，且在-78℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用甲苯(50mL)稀释且用饱和NH4Cl(30mL)淬灭。有机层用饱和NaHCO3(2×30mL)、盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.12g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.63(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，4.68(t，J＝5.6Hz，1H)，3.51(d，J＝5.6Hz，2H)，1.22(s，6H)。
步骤4-6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯
向2-(6-溴-2-吡啶基)-2-甲基-丙-1-醇(900mg，3.91mmol)于MeOH(5.00mL)和DMSO(5.00mL)中的溶液中添加TEA(791mg，7.82mmol)、Pd(OAc)2(61.4mg，273umo)和1，3-双(二苯膦基)丙烷(112mg，273μmol)。在CO(50psi)下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相：(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(780mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.00(s，3H)，3.81(d，J＝6.4Hz，2H)，1.37(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 210.2(M+H)+。
步骤5-6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酸
向6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(760mg，3.63mmol)于MeOH(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH H2O(762mg，18.1mmol)，且在60℃搅拌混合物3小时。在完成后，混合物用1N HCl调整到pH＝6且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.89(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.70-7.62(m，1H)，5.21(s，1H)，4.13(s，1H)，3.59(s，2H)，1.28(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 196.1(M+H)+。
步骤6-6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺
向6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(550mg，2.82mmol)、NH4Cl(3.01g，56.3mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加TEA(855mg，8.45mmol)和HATU(1.61g，4.23mmol)，且在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(5mL)淬灭且真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(420mg，76％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.48(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.76(s，2H)，2.45(s，1H)，1.31(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 195.2(M+H)+。
步骤7-6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺
向6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(370mg，1.90mmol)于DCM(8.00mL)中的溶液中添加TBSCl(344mg，2.29mmol)和咪唑(259mg，3.81mmol)，且在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用DCM(30mL)稀释且用H2O(2×15mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝5∶1)来纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，5.56(s，1H)，3.69(s，2H)，1.37(s，6H)，0.78(s，9H)，-0.10(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 309.2(M+H)+。
6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]-N-[2-(4-甲酰基环己 基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物BGI)
Figure BDA0003515750840008301
步骤1-6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]-N-[2-[4-(羟甲 基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺(300mg，972μmol，中间物BGH)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，884μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(6.00mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(80.9mg，88.4μmol)、Xantphos(102mg，176μmol)和Cs2CO3(576mg，1.77mmol)。在N2下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩。通过硅胶柱(EA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.68(s，1H)，8.31(s，1H)，8.04-7.96(m，2H)，7.69(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.50-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.78(s，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.17-2.07(m，2H)，1.95-1.84(m，4H)，1.55-1.44(m，1H)，1.40(s，6H)，1.23-1.09(m，2H)，0.71(s，9H)，-0.14(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 567.2(M+H)+。
步骤2-6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]-N-[2-(4-甲酰基 环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(270mg，476μmol)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加DMP(303mg，714μmol)和NaHCO3(200mg，2.38mmol)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用DCM(30mL)稀释，且用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭，并用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(255mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.65(s，1H)，8.69(s，1H)，8.32(s，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.15(s，1H)，4.49-4.32(m，1H)，4.00(s，3H)，3.79(s，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.25-2.15(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.41(s，6H)，0.72(s，9H)，-0.13(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 565.4(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺 (中间物BGJ)
Figure BDA0003515750840008311
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪- 2-甲酰胺
搅拌吡嗪-2-甲酸(67.4mg，543μmol，CAS号98-97-5，)和CMPI(166mg，651μmol)、DIPEA(210mg，1.63mmol)于DMF(1mL)中的溶液10min，且随后将其添加到[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(150mg，543μmol，中间物AZR)于DMF(1mL)中的溶液中。随后在25℃搅拌混合物20min。在完成后，通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，95％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 383.3(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪-2- 甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(200mg，523μmol)于DCM(2mL)和THF(1mL)中的溶液中添加DMP(333mg，784μmol)。随后在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，将饱和Na2S2O3水溶液(3mL)添加到溶液中，且混合物用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 381.3(M+H)+。
嘧啶-5-甲酰胺(中间物BGK)
Figure BDA0003515750840008321
步骤1-嘧啶-5-羰酰氯
在110℃搅拌嘧啶-5-甲酸(500mg，4.03mmol，CAS号4595-61-3)于SOCl2(10mL)中的溶液1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(500mg，87％产率)，其直接用于下-步骤。
步骤2-嘧啶-5-甲酰胺
在0℃，向嘧啶-5-羰酰氯(500mg，3.51mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加饱和NH3/THF。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(383mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，9.21(s，2H)，8.50(brs，1H)，7.70(br s，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(中间物BGL)
Figure BDA0003515750840008331
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
在N2气氛下，在80℃，搅拌嘧啶-5-甲酰胺(152mg，1.24mmol)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，884μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、Pd2(dba)3(81.0mg，88.4μmol)、Xantphos(102mg，176μmol)和Cs2CO3(576mg，1.77mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空干燥滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，21％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 382.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(100mg，262μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(144mg，340μmol)。在0-25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加饱和NaHCO3(1mL)和Na2S2O3(1mL)水溶液淬灭。混合物用H2O(5mL)稀释且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 380.1(M+H)+。
哒嗪-3-甲酰胺(中间物BGM)
Figure BDA0003515750840008332
在50℃，搅拌哒嗪-3-甲酸甲酯(2.00g，14.4mmol，CAS号34253-02-6)于饱和NH3/THF(50mL)中的溶液12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，80％产率)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40-9.39(m，1H)，8.58(br s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.91-7.88(m，2H)。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3-甲酰胺(中 间物BGN)
Figure BDA0003515750840008341
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3-甲 酰胺
在N2气氛下，在120℃，搅拌[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.47mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、哒嗪-3-甲酰胺(199mg，1.62mmol，中间物BGM)、Cs2CO3(960mg，2.95mmol)、BrettPhos(Pd，G4)(67.8mg，73.7μmol)于DMA(5mL)中的混合物12小时。在完成后，反应混合物在25℃通过添加H2O(0.5mL)淬灭，且随后通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，8％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 382.3(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3-甲酰 胺在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]哒嗪-3-甲酰胺(60.0mg，157μmol)于DCM(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加DMP(80.0mg，188μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物在25℃通过添加Na2S2O3(5mL)淬灭，且用NaHCO3水溶液调整到pH＝8。混合物用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 380.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡 嗪-2-甲酰胺(中间物BGO)
Figure BDA0003515750840008351
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-5-(三 氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(50.0mg，165μmol，中间物AOX)和5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(28.5mg，148μmol，CAS号1060814-50-7)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(63.9mg，494μmol)和CMPI(50.5mg，198μmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(0.1mL)淬灭，真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，9.51(s，1H)，9.30(s，1H)，8.73(s，1H)，8.40(s，1H)，7.59(s，1H)，6.21(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.29-3.25(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.62(s，6H)，1.53-1.43(m，1H)，1.26-1.06(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-5-(三氟 甲基)吡嗪-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(70.0mg，147μmol)和NaHCO3(61.6mg，733μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(93.3mg，220μmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，搅拌10min，随后用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 476.3(M+H)+
3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲 酰胺(中间物BGP)
Figure BDA0003515750840008361
步骤1-3-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
向3-氟吡啶-2-甲酸(69.7mg，494μmol，CAS号152126-31-3)于DMF(4.00mL)中的溶液中添加CMPI(151mg，593μmol)和DIPEA(191mg，1.48mmol)。在15℃搅拌混合物10min。随后添加2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(150mg，494μmol，中间物AOX)，在15℃搅拌混合物50min。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释，且用EA(3×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58-8.51(m，1H)，8.34(s，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.56(s，1H)，6.03(s，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.97-1.82(m，4H)，1.62(s，6H)，1.53-1.39(m，1H)，1.21-1.13(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z427.3(M+H)+。
步骤2-3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
向3-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(100mg，234μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(149mg，351μmol)和NaHCO3(98.4mg，1.17mmol)。在15℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)淬灭，且用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭，并用饱和NaHCO3(3×20mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，9.65(s，1H)，8.64(s，1H)，8.57-8.52(m，1H)，8.35(s，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.56(s，1H)，6.04(s，1H)，4.58-4.39(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.62(s，6H)，1.53-1.38(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 425.1(M+H)+。
3，5-二氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺(中间物BGQ)
Figure BDA0003515750840008371
步骤1-3，5-二氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺
将[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，884μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、3，5-二氟苯甲酰胺(208mg，1.33mmol，CAS号132980-99-5)、Pd2(dba)3(80.9mg，88.4μmol)、Cs2CO3(576mg，1.77mmol)和Xantphos(102mg，177μmol)于二噁烷(4mL)中的混合物脱气且在100℃加热持续12小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，41％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.30(s，1H)，7.98(s，1H)，7.68(d，J＝6.4Hz，2H)，7.55-7.47(m，1H)，7.08(s，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.86(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.96-1.85(m，4H)，1.54-1.41(m，1H)，1.22-1.07(m，2H)。
步骤2-3，5-二氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺
向3，5-二氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺(75.0mg，181μmol)和NaHCO3(75.8mg，903μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(115mg，271μmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，搅拌10min，随后用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(中间物BGR)
Figure BDA0003515750840008381
步骤1-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
在CO(50Psi)气氛下，在70℃，搅拌2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(1.90g，10.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(762mg，1.04mmol)和TEA(10.5g，104mmol)于MeOH(50mL)中的溶液12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.90g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，9.15(s，1H)，4.08(s，3H)。
步骤2-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸
向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.46mmol)于H2O(1mL)和MeOH(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH·H2O(183mg，4.37mmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用1N HCl酸化到pH＝3-4，随后真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，9.24(s，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 嗪-2-甲酰胺(中间物BGS)
Figure BDA0003515750840008382
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(85.5mg，445μmol，中间物BGR)和2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(150mg，494μmol，中间物AOX)于DMF(2mL)中的溶液中添加CMPI(151mg，593μmol)和DIPEA(192mg，1.48mmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(0.1mL)淬灭，真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.41(s，1H)，9.62(s，1H)，9.45(s，1H)，8.73(s，1H)，8.39(s，1H)，7.59(s，1H)，6.09(s，1H)，4.50(t，J＝5.6Hz，1H)，4.47-4.36(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.97-1.84(m，4H)，1.62(s，6H)，1.54-1.41(m，1H)，1.22-1.09(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟 甲基)吡嗪-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(140mg，293μmol)和NaHCO3(98.5mg，1.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(187mg，440μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，搅拌10min，随后用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BGT)
Figure BDA0003515750840008391
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
将[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(8.00g，23.6mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、氨基甲酸叔丁酯(4.14g，35.4mmol)、Pd2(dba)3(2.16g，2.36mmol)、t-Bu Xphos(2.00g，4.72mmol)和Cs2CO3(15.4g，47.2mmol)于二噁烷(150mL)中的混合物脱气且在90℃加热持续12小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物通过硅胶色谱(SiO2)来纯化且随后通过反相(0.1％FA条件)来再纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5.00mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 376.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.13mmol)和NaHCO3(716mg，8.52mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加DMP(1.36g，3.20mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(50mL)和NaHCO3(50mL)淬灭，搅拌10min，随后用DCM(2×50mL)萃取。有机层用盐水(80mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 374.2(M+H)+。
3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]-1-哌啶 基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BGU)
Figure BDA0003515750840008401
步骤1-N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(873mg，2.14mmol，HCl盐，中间物AQK)于DMF(10mL)和THF(50mL)的混合溶剂中的溶液中添加KOAc(315mg，3.21mmol)。随后，将混合物冷却到0℃，且添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.14mmol，中间物BGT)。三十分钟后，将NaBH(OAc)3(907mg，4.28mmol)添加到以上混合物中，且在0℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，混合物用水(5mL)淬灭，真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.17(s，1H)，7.89(s，1H)，7.75(s，1H)，7.08-6.77(m，4H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.40-4.24(m，1H)，3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，3.16-3.12(m，2H)，2.96-2.81(m，1H)，2.76-2.57(m，4H)，2.47-2.39(m，1H)，2.28-2.26(m，2H)，2.24(s，3H)，2.15-2.06(s，2H)，1.99-1.74(m，7H)，1.72-1.51(m，3H)，1.45(s，9H)，1.14-1.01(m，2H)。
步骤2-3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]- 1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，82.3μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加DCM(2mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，98％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)+
2-[1-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯(中 间物BIN)
Figure BDA0003515750840008421
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲 酸叔丁酯
在25℃，搅拌2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(5.00g，16.5mmol，中间物AOX)、(Boc)2O(7.19g，33.0mmol)和TEA(3.34g，33.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液12小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。残余物用水(200mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗产物用EA(20mL)湿磨，搅拌且过滤。真空干燥滤饼，得到呈灰色固体状的标题化合物(6.20mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.49(s，1H)，6.04(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.60(s，6H)，1.48(s，9H)，1.34-0.97(m，3H)。
步骤2-N-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲 基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，7.43mmol)和咪唑(1.01g，14.9mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TBSCl(1.23g，8.18mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(100mL)淬灭，分离，且真空浓缩有机层。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.20g，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 518.4(M+H)+。
步骤3-2-[1-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲 基]环己基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯
向N-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(3.20g，6.18mmol)和Rh2(OAc)4(273mg，618μmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(14.1g，124mmol)于DCM(50mL)中的溶液。随后，在20℃搅拌反应混合物3天。在完成后，混合物用水(200mL)和盐水(2×200mL)洗涤。真空浓缩有机层，且通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈绿色油状的标题化合物(700mg，19％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.17(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(s，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.49(d，J＝6.0Hz，2H)，2.34-2.21(m，2H)，2.03-1.88(m，4H)，1.73(s，6H)，1.54(s，9H)，1.35-1.28(m，5H)，0.92(s，9H)，0.08-0.05(m，6H)。
步骤4-2-[1-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸 乙酯
向2-[1-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯(360mg，596μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加DCM(5mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。随后真空浓缩混合物。随后，将残余物溶解于THF(5mL)中，且随后添加K2CO3(247mg，1.79mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用水(30mL)稀释且用EA(2×50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z390.3(M+H)+。
2-[1-[2-(4-甲酰基环己基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-基]- 1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯(中间物BIO)
Figure BDA0003515750840008441
步骤1-2-[1-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲 唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(92.7mg，485μmol，CAS号131747-42-7)、CMPI(165mg，647μmol)和DIEA(209mg，1.62mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加2-[1-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯(210mg，539μmol，中间物BIN)。随后，在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(0.1mL)淬灭，随后真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，8.77(s，1H)，8.47-8.33(m，3H)，8.15(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.45-4.38(m，1H)，4.23-4.04(m，2H)，3.94(s，2H)，3.90(q，J＝7.2Hz，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.70(s，6H)，1.53-1.40(m，1H)，1.22-1.18(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-[1-[2-(4-甲酰基环己基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑- 6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯
向2-[1-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯(40.0mg，71.1μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(36.2mg，85.3μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，搅拌10min，随后用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(35.0mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 561.3(M+H)+。
3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物BIL)
Figure BDA0003515750840008451
步骤1-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在N2下，向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(501mg，2.22mmol，CAS号896464-16-7)和
Figure BDA0003515750840008452
分子筛(500mg)于甲苯(10.0mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(229mg，295μmol)、RuPhos(138mg，295μmol)和LiHMDS(1.00M，7.39mL)。在N2下在80℃搅拌混合物6小时。在完成后，混合物用FA调整到pH＝6。随后将混合物过滤，且真空浓缩。混合物用H2O(30mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取。有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25-5.10(m，1H)，3.72(s，3H)，3.66-3.60(m，4H)，3.45-3.38(m，4H)，2.98-2.89(m，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.85-1.79(m，4H)，1.48(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(100mg，206μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。在15℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 384.2(M+H)+
N-[6-[1-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BIP)
Figure BDA0003515750840008461
步骤1-2-[1-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲 唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸
向2-[1-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸乙酯(100mg，178μmol，通过中间物BIO的步骤1合成)于THF(1mL)、MeOH(0.2mL)和H2O(0.2mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH H2O(29.8mg，711μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用1N HCl酸化到pH＝3-4，随后真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 535.2(M+H)+。
步骤2-N-[6-[1-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-[4-(羟甲基)环己 基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向2-[1-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸(40.0mg，74.8μmol)、DIEA(29.0mg，224μmol)和NH4Cl(80.1mg，1.50mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加CMPI(22.9mg，89.8μmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用水(0.05mL)淬灭，且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.0mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，8.87(s，1H)，8.49-8.45(m，1H)，8.43(s，1H)，8.42-8.36(m，1H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.35(s，1H)，6.82(s，1H)，4.53-4.37(m，2H)，3.61(s，2H)，3.28(s，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.97-1.85(m，4H)，1.75(s，6H)，1.55-1.41(m，1H)，1.22-1.08(m，2H)。
步骤3-N-[6-[1-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-(4-甲酰基环己基) 吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[6-[1-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(30.0mg，56.2μmol)和NaHCO3(9.45mg，112μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(35.8mg，84.3μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物6小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，随后搅拌10min，且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(29.0mg，97％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 554.3(M+Na)+。
2-[1-[2-(4-甲酰基环己基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-基]- 1-甲基-乙氧基]乙酸(中间物BIQ)
Figure BDA0003515750840008471
向2-[1-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-基]-1-甲基-乙氧基]乙酸(60.0mg，112μmol，通过中间物BIP的步骤1合成)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(71.4mg，168μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，随后搅拌10min，且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 533.2(M+H)+。
2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(中间物BIR)
Figure BDA0003515750840008481
步骤1-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在N2气氛下，向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(100mg，547μmol，CAS号1514-96-1)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(40.1mg，54.8μmol)和TEA(166mg，1.64mmol，228μL)。将悬浮液脱气且用CO吹扫3次。在CO(50Psi.)下在80℃搅拌混合物16小时.在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1到10/1，PE∶EA＝5∶1，Rf＝0.24)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(d，J＝4.8Hz，1H)，4.08(s，3H)。
步骤2-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸
向2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯(70.0mg，339μmol)于MeOH(4.00mL)和H2O(0.40mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(42.7mg，1.02mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除MeOH，随后通过添加1N HCl酸化直到pH＝3-4，随后用EA(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(45.0mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝4.8Hz，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧 啶-4-甲酰胺(中间物BIS)
Figure BDA0003515750840008491
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三 氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(45.0mg，234μmol，中间物BIR)和2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(71.07mg，234μmol，中间物AOX)于DMF(1.00mL)中的溶液中添加CMPI(71.8mg，281μmol)和DIEA(90.8mg，702μmol，122μL)。在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(650mg，58.11％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ12.47-12.36(m，1H)，9.17(d，J＝4.8Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.76(s，1H)，4.47-4.31(m，1H)，3.61-3.54(m，2H)，2.40-2.29(m，2H)，2.22(s，1H)，2.09-1.99(m，4H)，1.81(s，6H)，1.72-1.66(m，1H)，1.33-1.27(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z478.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三氟 甲基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺(65.0mg，136μmol)于DCM(6.00mL)中的溶液中添加DMP(69.3mg，163μmol)和NaHCO3(34.3mg，408μmol)。在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(1mL)和NaHCO3饱和溶液(2mL)淬灭，随后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61-12.53(m，1H)，9.65(s，1H)，9.36(d，J＝5.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.59(s，1H)，6.11-6.05(m，1H)，4.46(tt，J＝4.0，11.6Hz，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.21(dd，J＝2.8，12.4Hz，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.98(dq，J＝3.6，12.4Hz，2H)，1.63(s，6H)，1.52-1.40(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+。
3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺(中间物BIT)
Figure BDA0003515750840008501
步骤1-3-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺
将3-氟苯甲酰胺(148mg，1.06mmol，CAS号455-37-8)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，884μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、Pd2(dba)3(80.9mg，88.4μmol)、Cs2CO3(576mg，1.77mmol)和Xantphos(102mg，177μmol)于二噁烷(4mL)中的混合物脱气且在90℃加热持续12小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87-7.72(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.07(s，1H)，4.60-4.41(m，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.87(s，3H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.20-2.06(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，1.22-1.08(m，2H)。
步骤2-3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺
向3-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺(70.0mg，176μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(112mg，264μmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭，且搅拌10min，随后用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(40.0mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 396.2(M+H)+。
3，5-二氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶- 2-甲酰胺(中间物BIU)
Figure BDA0003515750840008511
步骤1-3，5-二氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5- 基]吡啶-2-甲酰胺
向3，5-二氟吡啶-2-甲酸(78.6mg，494μmol，CAS号745784-04-7)于DMF(4.00mL)中的溶液中添加CMPI(151mg，593μmol)和DIEA(191mg，1.48mmol)。在15℃搅拌混合物10min。随后添加2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(150mg，494μmol，中间物AOX)，且在15℃搅拌混合物50min。在完成后，混合物用H2O(30mL)稀释，且用EA(3×15mL)萃取。有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(215mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，8.65-8.56(m，2H)，8.35(s，1H)，8.20-8.10(m，1H)，7.56(s，1H)，6.06(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.31-3.25(m，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.95-1.81(m，4H)，1.61(s，6H)，1.54-1.41(m，1H)，1.18-1.13(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 445.3(M+H)+。
步骤2-3，5-二氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基] 吡啶-2-甲酰胺
向3，5-二氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(100mg，224μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(143mg，337μmol)和NaHCO3(94.5mg，1.12mmol)。在15℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)淬灭，用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭，并用饱和NaHCO3(3×20mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(s，1H)，9.65(s，1H)，8.66-8.57(m，2H)，8.35(s，1H)，8.20-8.10(m，1H)，7.56(s，1H)，6.07(s，1H)，4.64-4.36(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.25-2.15(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.61(s，6H)，1.50-1.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 443.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噻唑-5-甲酰胺 (中间物BIV)
Figure BDA0003515750840008521
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噻唑-5- 甲酰胺
将2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(100mg，330μmol，中间物AOX)、噻唑-5-甲酸(42.6mg，330μmol，CAS号14527-41-4)、CMPI(101mg，396μmol)、DIEA(128mg，989μmol)于DMF(1mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(5mL)和EA(30mL)稀释。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(95.0mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 415.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噻唑-5-甲 酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噻唑-5-甲酰胺(130mg，314μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加NaHCO3(132mg，1.57mmol)和DMP(200mg，470μmol)。在0-25℃搅拌混合物2小时。反应混合物在25℃通过添加Na2S2O3(1mL)和NaHCO3(1mL)直到pH＝8淬灭。混合物用H2O(5mL)稀释且用DCM 20mL(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(81.0mg，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(中 间物BIW)
Figure BDA0003515750840008531
步骤1-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，799μmol，通过中间物BGT的步骤1合成)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2.00mL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物在20℃用EA(3mL)湿磨20分钟，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，96％产率，HCl)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48-9.93(m，2H)，8.45(s，1H)，7.89(s，1H)，7.19(s，1H)，4.45-4.34(m，1H)，3.91(s，3H)，3.27(d，J＝6.0Hz，2H)，2.19-2.05(m，2H)，1.96-1.80(m，4H)，1.53-1.38(m，1H)，1.21-1.07(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 276.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5- 甲酰胺
向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(214mg，687μmol，HCl)和2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(120mg，625μmol，CAS号306960-74-7)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加HATU(285mg，749μmol)和DIEA(323mg，2.50mmol，435μL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加H2O(10mL)淬灭，且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，9.47(s，2H)，8.33(s，1H)，8.15(s，1H)，7.10(s，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.88(s，3H)，3.29(t，J＝5.2Hz，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.95-1.82(m，4H)，1.54-1.41(m，1H)，1.21-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 450.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(100mg，222μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(120mg，282μmol)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(8mL)和NaHCO3饱和溶液(20mL)淬灭，随后用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(99.0mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.64(s，1H)，9.47(s，2H)，8.33(s，1H)，8.16(s，1H)，7.10(s，1H)，4.47-4.34(m，1H)，3.88(s，3H)，2.47-2.37(m，1H)，2.26-2.05(m，4H)，2.03-1.90(m，2H)，1.52-1.38(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
((1r，4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己基)甲醇(中间 物BIX)
Figure BDA0003515750840008541
步骤1-2-4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸甲酯
在20℃，向4-羟基环己烷甲酸甲酯(6.00g，37.9mmol)、DMAP(463mg，3.79mmol)和TEA(11.5g，113mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加TosCl(14.4g，75.8mmol)。在20℃搅拌反应混合物2天。在完成后，混合物用水(100mL)淬灭。有机层用盐水(400mL)洗涤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝8∶1)来纯化残余物，得到以黄色固体获得的标题化合物(10.2g，86％产率)。
步骤2-(1r，4r)-4-(6-氯-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
将4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸甲酯(10.2g，32.6mmol)、6-氯-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4.18g，27.2mmol，CAS号63725-51-9)、Cs2CO3(26.6g，81.6mmol)于DMF(150mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。在N2下在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用EA(500mL)稀释且过滤。滤液用水(2×150mL)和盐水(2×100mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1到3/1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，10％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.94(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43-4.35(m，1H)，2.35-2.31(m，1H)，2.28-2.24(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)。
步骤3-(1r，4r)-4-(6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸
在25℃，向MeOH(17mL)溶液中添加钠(332mg，14.4mmol)。在0℃，缓慢添加含4-(6-氯吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯(850mg，2.89mmol)的MeOH(34mL)。在70℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除MeOH，用HCl水溶液(4M)酸化到pH＝7且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58-6.54(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，3.87(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.15-2.03(m，4H)，1.94-1.84(m，2H)，1.54-1.51(m，2H)。
步骤4-(1r，4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸
在0℃，向4-(6-甲氧基吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸(700mg，1.27mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NBS(158mg，889μmol)。在0℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物在0℃用水(2mL)淬灭，用EA(10mL)稀释且用EA(2×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(130mg，28％产率)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.96(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.11-2.03(m，4H)，1.94-1.90(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
步骤5-(1r，4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲 酯
向4-(5-溴-6-甲氧基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸(100mg，282μmol)于MeOH(1mL)中的溶液中逐滴添加重氮甲基(三甲基)硅烷(2M，2.12mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应物用AcOH(2mL)淬灭且真空浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(100mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 368.0(M+H)+。
步骤6-((1r，4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己基)甲醇
在0℃，向4-(5-溴-6-甲氧基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯(90.0mg，244μmol)于MeOH(0.2mL)和THF(1.6mL)中的溶液中逐份添加LiBH4(26.6mg，1.22mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应物用水(20mL)淬灭且用EA(2×40mL)萃取。有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(80.0mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 340.0(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶酰胺(中间物BIY)
Figure BDA0003515750840008561
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)环己基]甲醇(55.0mg，161μmol，中间物BIX)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(36.8mg，194μmol，中间物ATI)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(14.8mg，16.1μmol)、Xantphos(18.7mg，32.3μmol)和Cs2CO3(105mg，323μmol)。在N2下在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用THF(20mL)稀释且过滤。真空浓缩滤液，且通过硅胶柱(EA)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60.0mg，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 450.2(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(55.0mg，122μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加DMP(62.2mg，146μmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用THF(20mL)和EA(30mL)稀释，且用饱和Na2S2O3(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。真空浓缩有机层，得到呈灰白色固体状的标题化合物(50.0mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基硫烷基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BIZ)
Figure BDA0003515750840008571
步骤1-N，N-二甲基硫代氨基甲酸O-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基酯)
在0℃，向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(5.00g，20.3mmol，中间物AWN)于THF(250mL)中的溶液中添加NaH(894mg，22.3mmol，于矿物油中的60％分散液)持续0.5小时。随后在25℃搅拌混合物1小时。随后在0℃添加含N，N-二甲基氨基甲硫酰氯(3.01g，24.4mmol，CAS号16420-13-6)的THF(100mL)。随后在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，将反应混合物稀释于H2O(100mL)和EA(300mL)中。分离有机相，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.0g，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.21(s，1H)，7.98(s，1H)，3.50(s，3H)，3.46(s，3H)。
步骤2-N，N-二甲基硫代氨基甲酸S-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基酯)
将N，N-二甲基硫代氨基甲酸O-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基酯)(13g，39.0mmol)、Pd(t-Bu3P)2(399mg，780μmol)于甲苯(200mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在120℃搅拌混合物24小时。在完成后，减压浓缩反应混合物以去除甲苯。残余物用H2O(200mL)稀释且用DCM(400mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。残余物用EA(20mL)湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.00g，53％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.47(s，1H)，8.18(s，1H)，3.17(s，3H)，3.09(s，3H)。
步骤3-5-溴-2-硝基-4-硫烷基-苯甲醛
将N，N-二甲基硫代氨基甲酸S-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基酯)(2.00g，6.00mmol)、NaOH(480mg，12.0mmol)于MeOH(80mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物通过添加HCl(1M)淬灭且在25℃调整到pH＝5-6，且随后过滤。真空干燥滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.50g，90％产率)。
步骤4-5-溴-4-甲基硫烷基-2-硝基-苯甲醛
搅拌5-溴-2-硝基-4-硫烷基-苯甲醛(1.5g，5.72mmol)、NaOH(458mg，11.5mmol)于MeOH(80mL)中的溶液0.5小时。随后在25℃添加碘甲烷(4.06g，28.6mmol)，且在25℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物在0℃通过添加HCl(1M)以调整pH＝7-8淬灭，且随后减压浓缩反应混合物以去除MeOH。残余物用H2O(20mL)稀释且用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，94％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74(s，1H)，2.62(s，3H)。
步骤5-[4-(5-溴-6-甲基硫烷基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
在N2下，在80℃，搅拌5-溴-4-甲基硫烷基-2-硝基-苯甲醛(1.30g，4.71mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(608mg，4.71mmol，CAS号1467-84-1)于IPA(45mL)中的混合物16小时。将混合物冷却到25℃，且添加三丁基膦(2.86g，14.1mmol)。在80℃搅拌反应混合物6小时。在完成后，将反应混合物分配在H2O(100mL)与EA(400mL)之间。分离有机相，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，4.36-430(m，1H)，3.54(s，2H)，2.50(s，3H)，2.30(d，J＝10.8Hz，2H)，2.05-1.94(m，4H)，1.67-1.65(m，1H)，1.44-1.43(m，1H)，1.28-1.19(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 357.0(M+H)+。
步骤6-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基硫烷基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
将[4-(5-溴-6-甲基硫烷基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.00g，2.81mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(535mg，2.81mmol，中间物ATI)、Cs2CO3(1.83g，5.63mmol)、Xantphos(326mg，563μmol)和Pd2(dba)3(258mg，281μmol)于二噁烷(15mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在95℃搅拌混合物24小时。过滤反应混合物且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(700mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.04(s，1H)，8.76(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，4.35-4.27(m，1H)，3.49(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.25(m，2H)，2.00-1.90(m，4H)，1.65-1.56(m，2H)，1.24-1.14(m，2H)。
步骤7-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基硫烷基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基硫烷基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，258μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(142mg，336μmol)。在0-25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3(1mL)淬灭。随后，在25℃添加NaHCO3(1mL)直到pH＝8。接着，混合物用H2O(5mL)稀释且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 463.2(M+H)+。
3-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲 酰胺(中间物BJA)
Figure BDA0003515750840008601
步骤1-3-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
将2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(100mg，330μmol，中间物AOX)、3-氯吡啶-2-甲酸(CAS号57266-69-0，51.9mg，330μmol)、CMPI(101mg，396μmol)、DIEA(127mg，988μmol)于DMF(1mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(5mL)和EA(20mL)稀释。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.2(M+H)+。
步骤2-3-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
向3-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(130mg，294μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(162mg，382μmol)和NaHCO3(123mg，1.47mmol)。在0-25℃搅拌混合物2小时。反应混合物通过添加Na2S2O3(1mL)淬灭，随后在25℃添加NaHCO3(1mL)直到pH＝8。随后，混合物用H2O(5mL)稀释且用DCM 20mL(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BJB)
Figure BDA0003515750840008611
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基硫烷基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(400mg，861μmol，通过中间物BIZ的步骤1-6合成)于DCM(15mL)中的溶液中添加m-CPBA(928mg，4.31mmol，80％溶液)。随后在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 497.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(70.0mg，140μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(77.7mg，183μmol)。在0-25℃搅拌混合物1小时。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(1mL)和Na2S2O3(1mL)淬灭，且随后用H2O(5mL)稀释并用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+。
[4-[5-溴-6-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]吲唑-2-基]环己基]甲 醇(中间物BJC)
Figure BDA0003515750840008621
步骤1-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(10.0g，42.5mmol，CAS号95798-23-5)于DCM(100mL)中的溶液中添加TBSCl(7.69g，51.0mmol)和咪唑(8.68g，127mmol)。在15℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(3×150mL)和盐水(3×100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(14.8g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.27(m，5H)，5.13(s，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，1.80-1.63(m，2H)，1.57-1.42(m，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤2-叔丁基-二甲基-(4-哌啶基氧基)硅烷
向4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(12.8g，36.6mmol)于THF(130mL)中的溶液中添加Pd/C(1.28g，10wt％)。在H2(15psi)下在15℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩过滤混合物，得到呈黑色油状的标题化合物(7.8g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80-3.66(m，1H)，3.11-3.01(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。
步骤3-5-溴-4-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]-2-硝基-苯甲醛
向叔丁基-二甲基-(4-哌啶基氧基)硅烷(3.82g，17.7mmol)、5-溴-4-氟-2-硝基苯甲醛(4.00g，16.1mmol，CAS号213382-45-7)于DMF(70.0mL)中的溶液中添加K2CO3(6.69g，48.3mmol)。在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(400mL)淬灭且用EA(3×100mL)萃取。有机层用盐水(3×80mL)洗涤且用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝100∶1)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，34％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(s，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.19-3.09(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+。
步骤4-[4-[5-溴-6-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]吲唑-2-基]环 己基]甲醇
向5-溴-4-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]-2-硝基-苯甲醛(1.40g，3.16mmol)于IPA(14mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(407mg，3.16mmol，CAS号1467-84-1)。在80℃搅拌混合物16小时。随后添加三丁基膦(1.92g，9.47mmol)，且在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(920mg，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.96(s，1H)，7.21(s，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.43-4.32(m，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.95-1.82(m，6H)，1.70-1.57(m，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.20-1.04(m，2H)，0.89(s，9H)，0.08(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z522.2(M+H)+。
N-[6-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]-2-(4-甲酰基环己基)吲唑- 5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BJD)
Figure BDA0003515750840008631
步骤1-N-[6-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]-2-[4-(羟甲基)环己 基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[4-[5-溴-6-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]吲唑-2-基]环己基]甲醇(50mg，95.6μmol，中间物BJC)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(21.8mg，114μmol，CAS号22245-84-7)于DMA(1.00mL)中的溶液中添加Cs2CO3(62.3mg，191μmol)、BrettPhos(Pd，G4)(8.81mg，9.57μmol)。在N2下在100℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩。通过制备型HPLC(反相：0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.77(s，1H)，8.51-8.48(m，1H)，8.44-8.38(m，1H)，8.37(s，1H)，8.23-8.17(m，1H)，7.43(s，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.32(m，1H)，3.99-3.83(m，1H)，3.31-3.28(m，2H)，3.07-2.99(m，2H)，2.86-2.75(m，2H)，2.20-2.09(m，2H)，2.01-1.87(m，6H)，1.85-1.75(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.22-1.12(m，2H)，0.92(s，9H)，0.09(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 632.5(M+H)+。
步骤2-N-[6-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]-2-(4-甲酰基环己基) 吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[6-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-哌啶基]-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(35.0mg，55.4μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加DMP(35.2mg，83.1μmol)和NaHCO3(23.2mg，276μmol)。在15℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)稀释且用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭，并用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(33mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 630.3(M+H)+。
6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸(中间物BJE)
Figure BDA0003515750840008641
步骤1-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，925μmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(91.7mg，925μmol)、Cs2CO3(603mg，1.85mmol)和RuPhos Pd G3(77.4mg，92.2μmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(160mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.67(s，1H)，3.83(s，3H)，3.80-3.78(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.47-3.44(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，1.91-1.84(m，2H)。
步骤2-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸
向6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯(150mg，640μmol)于THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(53.7mg，1.28mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用1N HCl水溶液调整到pH＝6.0且真空浓缩，得到以呈黄色油获得的标题化合物(100mg，454.08μmol，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(t，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.67(s，1H)，3.79-3.77(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.47-3.44(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，1.91-1.84(m，2H)。
2-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)-6-溴苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(中间 物BJK)
Figure BDA0003515750840008651
步骤1-2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸
在0℃，向2-溴-4-氟-苯甲酸(15.0g，68.4mmol，CAS号1006-41-3)于H2SO4(120g，1.23mol)中的溶液中逐滴添加HNO3(8.63g，136mmol)。在0℃搅拌混合物1小时。在完成后，在0℃将反应混合物缓慢倒入冰水中，且随后用H2O(300mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(17.4g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝10.8Hz，1H)。
步骤2-2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
在0℃，向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸(17.0g，64.3mmol)于MeOH(170mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(11.4g，96.6mmol)，且搅拌0.5小时。在60℃搅拌混合物11.5小时。在完成后，减压浓缩反应混合物以去除溶剂。残余物用饱和NaHCO3(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(16.0g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝10.0Hz，1H)，4.01-3.96(s，3H)。
步骤3-5-氨基-2-溴-4-氟苯甲酸甲酯
向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(16.0g，57.5mmol)于EtOH(90mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加Fe(16.0g，287mmol)和NH4Cl(15.3g，287mmol)，且在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用EA(200mL)和H2O(100mL)稀释，过滤且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残余物，得到以灰白色固体获得的标题化合物(8.60g，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 250.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.16(m，2H)，3.83(s，3H)，3.81-3.71(m，2H)。
步骤4-5-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2-溴-4-氟苯甲酸甲 酯
在0℃，向5-氨基-2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(1.60g，6.45mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(1.31g，12.9mmol)且逐滴添加4-(苯甲氧基甲基)环己烷羰酰氯(2.24g，8.39mmol，中间物BAU)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物分配在H2O(50mL)与DCM(100mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.40g，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 478.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝10.4Hz，1H)，7.30-7.16(m，5H)，4.43(s，2H)，3.83(s，3H)，3.24(d，J＝6.0Hz，2H)，2.25-2.11(m，1H)，2.03-1.81(m，4H)，1.70-1.45(m，3H)，1.09-0.91(m，2H)。
步骤5-2-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)-6-溴苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯
向5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基]-2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(1.60g，3.34mmol)于DMSO(8mL)中的溶液中添加K2CO3(924mg，6.69mmol)。在130℃搅拌混合物1小时。在完成后，将反应混合物分配在DCM(100mL)与H2O(100mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到5/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(510mg，1.09mmol，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 460.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.80(s，1H)，7.40-7.28(m，5H)，4.53(s，2H)，3.96(s，3H)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H)，2.91(tt，J＝3.6，12.2Hz，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.03(br dd，J＝3.6，13.6Hz，2H)，1.82-1.63(m，3H)，1.23-1.11(m，2H)。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲 基噁唑-4-甲酰胺(中间物BJL)
Figure BDA0003515750840008671
步骤1-2-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)-6-(2-甲基噁唑-4-甲酰氨基) 苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(180mg，392μmol，中间物BJK)和2-甲基噁唑-4-甲酰胺(54.4mg，431μmol，CAS号100959-91-9)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(35.9mg，39.2μmol)、Cs2CO3(255mg，785μmol)和Xantphos(45.4mg，78.5μmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1到3/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(180mg，328μmol，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 504.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.43(s，1H)，9.12(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42-7.28(m，5H)，4.54(s，2H)，4.03(s，3H)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H)，2.91(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.34-2.23(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.82-1.64(m，3H)，1.24-1.08(m，2H)。
步骤2-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-甲基噁唑-4-甲酰氨基)苯并[d]噁 唑-5-甲酸甲酯
在25℃，向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-[(2-甲基噁唑-4-羰基)氨基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(140mg，278μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，10％wt)。在氢气(50Psi)下在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(86.0mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 414.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.43(s，1H)，9.12(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(s，1H)，4.03(s，3H)，3.55(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93(tt，J＝3.6，12.8Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.36-2.26(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.73(dq，J＝3.6，12.8Hz，2H)，1.66-1.47(m，1H)，1.24-1.10(m，2H)。
步骤3-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噁唑-6- 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
在0℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(2-甲基噁唑-4-羰基)氨基]-1，3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(80.0mg，193μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，645μL)。在0℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物在0℃通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭，且随后用H2O(50mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，10min)来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(80.0mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
步骤4-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]噁唑-6- 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噁唑-6-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺(80.0mg，193μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(123mg，290μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和NaHSO3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭，且随后用H2O(50mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到以灰白色固体获得的标题化合物(45.0mg，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 412.3(M+H)+。
1-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物BKO)
Figure BDA0003515750840008691
步骤1-4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-5-基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃，向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，678μmol，通过中间物AZL的步骤1到2合成)、K2CO3(187mg，1.36mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加MeI(289mg，2.03mmol)，且在25℃搅拌反应混合物2.5小时。在完成后，反应物用水(0.1mL)淬灭，且过滤混合物，且滤饼用DCM(15mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到标题化合物(240mg，77％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.6，13.1Hz，1H)，4.09(d，J＝12.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.03(s，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.79(d，J＝2.4Hz，1H)，2.74(s，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.53-2.51(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.75(d，J＝12.0Hz，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤2-1-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃，向4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，328μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，92％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
((1R，4r)-4-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(中间物BKP)
Figure BDA0003515750840008692
在N2下，在80℃，搅拌5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(500mg，2.02mmol，通过中间物ATE的步骤1合成)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(286mg，2.22mmol，中间物ATD)于IPA(6.00mL)中的混合物4小时。将其冷却到25℃，随后添加三丁基膦(1.22g，6.05mmol，1.49mL)。随后在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(10mL)稀释且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，随后过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，4.40-432(m，1H)，3.55(d，J＝6.4Hz，2H)，2.37-2.28(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.46-1.20(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 327.0(M+H)+。
N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺 (中间物BKQ)
Figure BDA0003515750840008701
步骤1-N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶酰胺
将((1r，4r)-4-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(400mg，1.22mmol，中间物BKP)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(255mg，1.34mmol，中间物ATI)、BrettPhos Pd G3(55.4mg，61.1μmol)和Cs2CO3(1.19g，3.67mmol)于DMA(6mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次。在N2气氛下在100℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。残余物用H2O(50mL)稀释且用EA(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到粗产物。粗产物在25℃用PE(5mL)湿磨0.5小时，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(d，J＝2.8Hz，1H)，8.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.12-1.93(m，4H)，1.72-1.65(m，1H)，1.33-1.21(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)+。
步骤2-N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡 啶酰胺
在0℃，向N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(160mg，366μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(202mg，476μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(5mL)和NaHCO3饱和溶液(4mL)淬灭，随后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤。有机物用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(d，J＝3.2Hz，1H)，9.73(s，1H)，8.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.44(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42-4.34(m，1H)，2.47-2.37(m，3H)，2.32-2.26(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 435.1(M+H)+。
[4-[5-溴-6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]吲唑-2-基]环己基]甲醇 (中间物BKR)
Figure BDA0003515750840008711
步骤1-5-溴-4-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-2-硝基-苯甲醛
在0℃，向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(2.00g，8.13mmol，中间物AWN)、2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙醇(2.15g，12.2mmol，CAS号102229-10-7)和PPh3(3.20g，12.1mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加DIAD(3.29g，16.2mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭，且真空浓缩混合物以去除THF。残余物用水(100mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，且通过硅胶色谱(PE∶EA＝0∶1到100∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.11g，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65(s，1H)，4.36-4.29(m，2H)，4.11-4.04(m，2H)，0.89(s，9H)，0.11(s，6H)。
步骤2-[4-[5-溴-6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]吲唑-2-基]环己 基]甲醇
在氮气气氛下，在80℃，搅拌5-溴-4-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-2-硝基-苯甲醛(2.11g，4.17mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(539mg，4.17mmol，中间物ATD)于IPA(20mL)中的混合物16小时。在反应物完全耗尽之后，随后将三丁基膦(2.53g，12.5mmol)添加到反应混合物中。在氮气气氛下在80℃搅拌反应混合物5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝10∶1到1∶1)来纯化残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(730mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.82(d，J＝0.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.32(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，4.16-4.11(m，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.56(d，J＝6.4Hz，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.09-2.01(m，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.30-1.21(m，2H)，0.93(s，9H)，0.14(s，6H)。
N-[6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BKS)
Figure BDA0003515750840008721
步骤1-N-[6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-2-[4-(羟甲基)环己基] 吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在氮气气氛下，在80℃，搅拌[4-[5-溴-6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]吲唑-2-基]环己基]甲醇(630mg，1.30mmol，中间物BKR)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(297mg，1.56mmol，中间物ATI)、Pd2(dba)3(119mg，130μmol)、Xantphos(150mg，260μmol)和Cs2CO3(849mg，2.61mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩过滤物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(520mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.68(s，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.33(s，1H)，8.24-8.17(m，1H)，7.19(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.26(t，J＝5.2Hz，2H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.29-3.26(m，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.95-1.80(m，4H)，1.55-1.37(m，1H)，1.24-1.06(m，2H)，0.78(s，9H)，0.04-0.04(m，6H)。
步骤2-N-[6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-2-(4-甲酰基环己基)吲 唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[6-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(500mg，843.56μmol)和NaHCO3(354mg，4.22mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMP(536mg，1.27mmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释。在20℃搅拌混合物0.5小时。混合物用水(50mL)稀释且用DCM(3×30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(490mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，9.64(s，1H)，8.69(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.34(s，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.47-4.34(m，1H)，4.26(t，J＝5.2Hz，2H)，4.11-4.00(m，2H)，2.43-2.38(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)，0.79(s，9H)，0.00(s，6H)。
3-(3-甲基-2-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-g]喹啉-1-基)哌啶-2，6-二酮(中 间物BKT)
Figure BDA0003515750840008741
步骤1-7-溴-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在25℃，向7-溴-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5.00g，22.1mmol，CAS号14548-51-7)于H2SO4(140mL)中的混合物中分数份添加KNO3(2.68g，26.5mmol)，且随后在0℃到25℃搅拌混合物2小时。在完成后，将混合物倒入500mL冰-水中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.00g，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 272.9(M+H)+。
步骤2-7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉
在0℃，向7-溴-6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3.00g，11.1mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加BH3-Me2S(10M，3.32mL)，且在N2下在搅拌下将反应混合物加热到70℃持续16小时。在完成后，混合物小心地用MeOH(5.0mL)淬灭，且随后真空浓缩。将残余物溶解于EA(100mL)中，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.50g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.46(s，1H)，6.79(s，1H)，3.28-3.26(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)。
步骤3-7-溴-6-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯
向7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.50g，9.72mmol)、(Boc)2O(4.24g，19.5mmol，4.47mL)于DCM(100mL)中的混合物中添加DMAP(237mg，1.94mmol)和DIEA(3.77g，29.2mmol，5.08mL)，且在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，1.89-1.82(m，2H)，1.51(m，9H)。
步骤4-7-(甲氨基)-6-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯
在高压釜中在100℃搅拌7-溴-6-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.60mmol)于MeNH2(8.0mL，于EtOH中的30％溶液)中的混合物12h。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用DCM(30mL)稀释，且添加饱和NaHCO3溶液直到pH＝9。混合物用DCM(3×30mL)萃取，且有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)]来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 308.1(M+H)+。
步骤5-6-氨基-7-(甲氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯
在25℃，向7-(甲氨基)-6-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(300mg，976μmol)于EtOH(3.00mL)和H2O(3.00mL)中的溶液中添加Fe(164mg，2.93mmol)和NH4Cl(522mg，9.76mmol)，随后在60℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(350mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z278.2(M+H)+。
步骤6-3-甲基-2-氧代-1，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-g]喹啉-5-甲酸叔丁酯
向6-氨基-7-(甲氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.08mmol)于ACN(5.00mL)中的溶液中添加CDI(210mg，1.30mmol)，且在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(150mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，7.20(s，1H)，6.70(s，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.22(s，3H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤7-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-7， 8-二氢-6H-咪唑并[4，5-g]喹啉-5-甲酸叔丁酯
在N2下，在-10℃，向3-甲基-2-氧代-1，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-g]喹啉-5-甲酸叔丁酯(130mg，428μmol)于THF(2.00mL)中的混合物中添加t-BuOK(144mg，1.29mmol)。搅拌反应混合物0.5小时。随后逐滴添加三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](490mg，1.29mmol，中间物IQ)于THF(2.00mL)中的溶液，且在N2下在-10℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色胶固体状的标题化合物(200mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.36(m，3H)，6.89-6.79(m，3H)，5.22(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，5.04-4.94(m，2H)，3.81(s，3H)，3.73-3.59(m，2H)，3.42(s，3H)，3.11-2.97(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.63-2.50(m，3H)，2.25-2.16(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.56(s，9H)。
步骤8-3-(3-甲基-2-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-g]喹啉-1-基)哌啶-2，6-二 酮
在N2气氛下，在60℃，搅拌1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-7，8-二氢-6H-咪唑并[4，5-g]喹啉-5-甲酸叔丁酯(150mg，281μmol)于TfOH(0.2mL)和TFA(1.0mL)中的混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过逐滴添加NaHCO3调整pH＝5-6，且随后过滤混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-20％，10min)来纯化残余物，得到标题化合物(29.4mg，32％产率，FA盐)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，6.60(s，1H)，6.23(s，1H)，5.53-5.30(m，1H)，5.21(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.18-3.12(m，2H)，2.98-2.80(m，1H)，2.76-2.57(m，4H)，2.00-1.88(m，1H)，1.78-1.75(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 315.4(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]噁唑-2-甲酰胺(中间物BKW)
Figure BDA0003515750840008761
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]噁唑-2-甲酰胺
在100℃，搅拌[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，884μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、噁唑-2-甲酰胺(99.1mg，884μmol，CAS号884539-45-1)、Cs2CO3(576mg，1.77mmol)和BrettPhos(Pd，G4)(40.7mg，44.2μmol)于DMA(10.0mL)中的混合物64小时。在完成后，过滤反应混合物。真空浓缩过滤物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，8.75(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.32(s，1H)，7.08(s，1H)，4.42-4.28(m，1H)，4.02(s，3H)，3.57(d，J＝6.4Hz，2H)，2.40-2.27(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.74-1.61(m，1H)，1.33-1.18(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]噁唑-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]噁唑-2-甲酰胺(250mg，674μmol)和NaHCO3(283mg，3.37mmol)于DCM(10.0mL)中的混合物中添加DMP(429mg，1.01mmol)，随后在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。在20℃搅拌混合物0.5小时。混合物用水(50mL)稀释且用DCM(3×30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，2H)，8.44(d，J＝8.8Hz，2H)，8.33(s，1H)，7.55(s，1H)，7.14(s，1H)，4.40(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.23-2.16(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)。
(2R)-2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间物BKX)
Figure BDA0003515750840008771
在0℃，向(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.00g，23.0mmol，CAS号135065-71-3)于DCM(50mL)中的溶液中添加Et3N(5.82g，57.5mmol，8.01mL)、MsCl(3.95g，34.5mmol，2.67mL)。随后在0℃搅拌混合物3小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。将混合物冷却到25℃且在25℃减压浓缩。将残余物倒入冰-水(20mL)中且搅拌3min。水相用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机相用柠檬酸(2×20mL)洗涤，用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(6.79g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.29-4.23(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.70(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.19(s，3H)，2.95-2.80(m，1H)，2.78-2.57(m，1H)，1.41(s，9H)。
3-((1-甲基-7-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)哌啶-2，6- 二酮(中间物BKY)
Figure BDA0003515750840008781
步骤1-4-羟基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
在N2下，向4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(7.00g，27.5mmol，中间物ARH)于THF(500mL)和DMF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g，10wt％)和Pd(OH)2/C(0.5g，10wt％)。将悬浮液在真空下脱气，且用H2吹扫若干次。在25℃在H2(15psi)下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物且浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.50g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.61(s，1H)，6.77-6.73(m，1H)，6.50-6.44(m，2H)，3.46(s，1H)。
步骤2-(2R)-2-[(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔 丁酯
向4-羟基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(800mg，4.87mmol)和
Figure BDA0003515750840008782
分子筛(100mg)于DMF(8mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1.75g，5.36mmol)和(2R)-2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.51g，5.12mmol，中间物BKX)。在60℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(620mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.97(d，J＝12.8Hz，1H)，3.87(d，J＝11.6Hz，1H)，3.78-3.70(m，2H)，3.47(d，J＝2.4Hz，3H)，3.30(s，1H)，2.94-2.82(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤3-(2R)-2-(((2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)氧基)-1-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(2R)-2-[(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(620mg，1.63mmol)、三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](744mg，1.95mmol，中间物IQ)于ACN(10mL)中的溶液中。随后添加NaHCO3(342mg，4.07mmol，158μL)。在80℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(690mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03-6.97(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78-6.71(m，1H)，6.06-5.94(m，1H)，4.74(s，2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.99(d，J＝13.2Hz，1H)，3.88(d，J＝10.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.71(s，3H)，3.51-3.44(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，3.10-2.78(m，5H)，2.41-2.35(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 595.1(M+H)+。
步骤4-3-((1-甲基-7-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)哌 啶-2，6-二酮
向(2R)-2-(((2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(690mg，1.16mmol)于TFA(8mL)中的溶液中添加TfOH(1mL)。在65℃搅拌混合物20小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(430mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 375.1(M+H)+。
步骤5-(2R)-2-(((2-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑- 7-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向3-((1-甲基-7-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.07mmol)于ACN(4mL)中的溶液中添加TEA(1.38g，13.6mmol，1.90mL)、Boc2O(349mg，1.60mmol，368μL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。将残余物倒入冰-水(10mL)中且搅拌3min，随后水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化，随后通过制备型HPLC(柱：韦尔奇Ultimate XB-CN 250*70*10μm；流动相：[正庚烷-IPA(0.1％TEA)]；B％：25％-65％，10min)来进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.77-6.71(m，1H)，5.86(dd，J＝6.8，10.8Hz，1H)，4.19-1.14(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.77(s，5H)，3.62-3.57(m，2H)，3.47(dt，J＝2.4，11.6Hz，2H)，2.37-2.31(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 475.1(M+H)+。
步骤6-3-((1-甲基-7-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)哌 啶-2，6-二酮
向(2R)-2-(((2-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(110mg，228μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，89％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 375.1(M+H)+。
(2S)-2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间物BKZ)
Figure BDA0003515750840008801
在0℃，向(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.00g，23.0mmol，CAS号135065-76-8)和TEA(6.99g，69.0mmol)于DCM(40mL)中的混合物中添加MsCl(3.95g，34.5mmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用水(200mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。有机层用柠檬酸水溶液(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色油状的混合化合物(6.70g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24(d，J＝4.8Hz，2H)，4.05-3.79(m，3H)，3.76-3.65(m，1H)，3.55(dt，J＝2.8，11.6Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.03-2.89(m，1H)，2.86-2.68(m，1H)，1.47(s，9H)。
3-[1-甲基-7-[[(2S)-吗啉-2-基]甲氧基]苯并咪唑-2-基]氧基哌啶-2，6-二酮 (中间物BLA)
Figure BDA0003515750840008811
步骤1-(2S)-2-[(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔 丁酯
向4-羟基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(830mg，5.06mmol，通过中间物BKY的步骤1合成)、(2S)-2-(甲基磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.57g，5.31mmol，中间物BKZ)和
Figure BDA0003515750840008812
分子筛(80mg)于DMF(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1.73g，5.31mmol)。随后在60℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(970mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.21-4.08(m，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.99-3.88(m，2H)，3.88-3.80(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65-3.57(m，1H)，3.05-2.81(m，2H)，1.49-1.47(m，9H)。
步骤2-(2S)-2-[[2-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]氧基]- 3-甲基-苯并咪唑-4-基]氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在80℃搅拌(2S)-2-[(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(870mg，2.39mmol)、三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶酯](1.10g，2.87mmol，中间物IQ)和NaHCO3(402mg，4.79mmol)于ACN(15mL)中的混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩过滤物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(1.10g，77％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.30(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，7.09-7.01(m，1H)，6.86-6.77(m，2H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.94-4.84(m，2H)，4.22-4.16(m，1H)，4.16-4.03(m，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.87(s，3H)，3.86-3.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.66-3.57(m，1H)，3.08-2.93(m，2H)，2.92-2.76(m，2H)，2.57-2.45(m，1H)，2.37-2.23(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤3-3-[1-甲基-7-[[(2S)-吗啉-2-基]甲氧基]苯并咪唑-2-基]氧基哌啶-2，6- 二酮
向(2S)-2-[[2-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]氧基]-3-甲基-苯并咪唑-4-基]氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，840μmol)于TFA(8mL)中的混合物中添加TfOH(1.70g，11.3mmol，1.00mL)。在60℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(410mg，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 375.2(M+H)+。
步骤4-(2S)-2-[[2-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-3-甲基-苯并咪唑-4-基]氧 基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向3-[1-甲基-7-[[(2S)-吗啉-2-基]甲氧基]苯并咪唑-2-基]氧基哌啶-2，6-二酮(410mg，839μmol，TFA)于ACN(10mL)中的混合物中添加TEA(84.9mg，839μmol)直到pH＝8。随后将Boc2O(219mg，1.01mmol)添加到混合物中。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物.通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1到1∶1)来纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(210mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，4.13-4.02(m，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.88(s，3H)，3.87-3.81(m，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.66-2.54(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，1.48(s，9H)。
步骤5-3-[1-甲基-7-[[(2S)-吗啉-2-基]甲氧基]苯并咪唑-2-基]氧基哌啶-2，6- 二酮
向(2S)-2-[[2-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-3-甲基-苯并咪唑-4-基]氧基甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(80.0mg，168μmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加TFA(3.08g，27.0mmol，2.00mL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(82.3mg，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 375.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]嘧啶-4-甲酰胺(中间物 BLB)
Figure BDA0003515750840008831
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]嘧啶-4-甲酰 胺
在20℃，搅拌嘧啶-4-甲酸(70.7mg，569μmol，CAS号31462-59-6)、CMPI(180mg，706μmol)和DIPEA(140mg，1.09mmol)于DMF(2mL)中的混合物0.5小时。在20℃，将所得混合物添加到[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)环己基]甲醇(150mg，543μmol，中间物AZR)于DMF(2mL)中的混合物中，且在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(1mL)淬灭。混合物用水(50mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取。有机层用盐水(3×40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，且通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1到1∶5)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.45(d，J＝1.6Hz，1H)，9.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.19(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.00(s，3H)，3.41(s，1H)，3.27(d，J＝6.4Hz，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.23-2.12(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.48-1.37(m，1H)，1.14-1.02(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]嘧啶-4-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-6-基]嘧啶-4-甲酰胺(130mg，339μmol)和NaHCO3(143mg，1.70mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMP(216mg，509μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，随后在20℃搅拌混合物0.5小时。接着，混合物用水(50mL)稀释且用DCM(3×30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，且通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.62(s，1H)，9.44(d，J＝1.6Hz，1H)，9.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.19(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.01(s，3H)，3.02-2.91(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.28-2.18(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)。
嘧啶-2-甲酰胺(中间物BLC)
Figure BDA0003515750840008841
向嘧啶-2-甲腈(1.00g，9.52mmol，CAS号14080-23-0)于DMSO(20mL)中的溶液中添加K2CO3(3.95g，28.5mmol)。随后逐滴添加H2O2(5.39g，47.6mmol，4.57mL，30％纯度)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2SO3饱和溶液(5mL)淬灭，随后用H2O(50mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.40g，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝4.8Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(t，J＝4.8Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 124.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-2-甲酰胺(中间物BLD)
Figure BDA0003515750840008842
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-2-甲酰胺
将嘧啶-2-甲酰胺(200mg，1.62mmol，中间物BLC)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(367mg，1.08mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)、Cs2CO3(705mg，2.17mmol)和BrettPhos(Pd，G4)(49.8mg，54.2μmol)于DMA(5.00mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在100℃搅拌混合物48小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型TLC(SiO2)来再纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(30.0mg，7.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.07(d，J＝4.8Hz，2H)，8.73(s，1H)，8.34(s，1H)，7.77(t，J＝4.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.29(m，1H)，3.98(s，3H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.91(s，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.54-1.40(m，1H)，1.19-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 382.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]嘧啶-2-甲酰胺(30.0mg，78.65μmol)于DCM(6.00mL)中的溶液中添加DMP(40.0mg，94.4μmol)，且随后在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(1mL)和NaHCO3饱和溶液(2mL)淬灭，随后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(25.0mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 380.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺(中间物BLE)
Figure BDA0003515750840008851
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺
在N2下，向苯甲酰胺(53.6mg，442μmol，CAS号27208-38-4)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(150mg，442μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(288mg，884μmol)、BrettPhos(Pd，G4)(36.6mg，39.8μmol)。在85℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62-7.50(m，3H)，7.08(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.89(s，3H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.19-2.09(m，2H)，1.96-1.81(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.21-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 380.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺
在N2下，在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酰胺(120mg，296μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(163mg，385μmol，119μL)。在25℃搅拌反应混合物6小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(10mL)淬灭，且随后用H2O(2×10mL)稀释且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3(2×10mL)洗涤，随后有机层用NaCl(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，9.36(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.08(s，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.89(s，3H)，2.47-2.38(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.11(d，J＝11.2Hz，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 378.2(M+H)+。
4-甲基苯磺酸(S)-(5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-2-基) 甲酯(中间物BLF)
Figure BDA0003515750840008861
步骤1-4-甲基苯磺酸(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯
在0℃，向(5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(CAS号17342-08-4，19.4g，168mmol)、4-甲基苯磺酰氯(35.4g，185mmol)、DMAP(4.13g，33.7mmol)于DCM(360mL)中的溶液中添加TEA(17.0g，168mmol)。在0-25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物在25℃通过添加H2O(100mL)淬灭，且随后用DCM(100mL)稀释且用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(21.0g，45％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 270.1(M+H)+。
步骤2-4-甲基苯磺酸(S)-(5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷- 2-基)甲酯
在0℃，向4-甲基苯磺酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯(10.0g，37.1mmol)、2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(6.19g，37.1mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加NaH(1.49g，37.1mmol，于矿物油中的60％分散液)。随后在0℃搅拌混合物3小时。在完成后，反应混合物在0℃通过添加H2O(100mL)淬灭，且随后用EA(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4g，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 422.3(M+Na)+。
(S)-5-(((5-溴-2-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-基)氧基)甲基)-1- ((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(中间物BLG)
Figure BDA0003515750840008871
步骤1-(S)-5-溴-2-硝基-4-((5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯 烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
向4-甲基苯磺酸[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲酯(4.00g，10.0mmol，中间物BLF)、5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(2.46g，10.0mmol，中间物AWN)于DMF(90mL)中的溶液中添加KI(1.66g，10.0mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)。在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物在25℃通过添加H2O(40mL)淬灭，且随后用EA(40mL)稀释且用EA(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，且通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，28％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 497.0(M+23)+.
步骤2-(S)-5-(((5-溴-2-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-基)氧基)甲 基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
将5-溴-2-硝基-4-[[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛(1.50g，3.17mmol)、(4-氨基环己基)甲醇(CAS号1467-84-1，409mg，3.17mmol)于IPA(15mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物16小时。接着，在25℃，将三丁基膦(1.92g，9.51mmol)添加到混合物中。随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物6小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.10g，62％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 574.4(M+23)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡 咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物BLH)
Figure BDA0003515750840008881
步骤1-N-(2-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-6-(((S)-5-氧代-1-((2-(三甲基硅 烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
将(5S)-5-[[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(0.50g，904μmol，中间物BLG)、吡啶-2-甲酰胺(110mg，904μmol)、Cs2CO3(589mg，1.81mmol)、BrettPhos(Pd，G4)(41.6mg，45.2μmol)于DMA(10mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在100℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物在25℃通过添加H2O(1mL)淬灭。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(105mg，17％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 594.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(350mg，589μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(375mg，884μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。反应混合物在25℃通过添加Na2S2O3(5mL)和NaHCO3(5mL)调整到pH＝8淬灭。随后混合物用DCM(5mL)稀释且用DCM 15mL(3×5mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(50.0mg，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 592.4(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡 咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BLI)
Figure BDA0003515750840008891
步骤1-N-(2-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-6-(((S)-5-氧代-1-((2-(三甲基硅 烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
将(5S)-5-[[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(0.50g，904μmol，中间物BLG)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(172mg，904μmol，中间物ATI)、Cs2CO3(589mg，1.81mmol)、BrettPhos(Pd，G4)(41.6mg，45.2μmol)于DMA(1mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在100℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物在25℃通过添加H2O(0.5mL)淬灭，且随后真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(300mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 662.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[(2S)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，453μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加DMP(231mg，544μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。反应混合物在25℃通过添加Na2S2O3(5mL)和NaHCO3(5mL)调整pH＝8淬灭，且随后用DCM(5mL)稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 660.4(M+H)+。
4-甲基苯磺酸(S)-[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基] 甲酯(中间物BLJ)
Figure BDA0003515750840008901
在0℃，向4-甲基苯磺酸[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯(5.80g，21.5mmol，CAS号128899-31-0)和2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(4.67g，28.0mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加NaH(1.12g，28.0mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0-25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物在0℃通过添加H2O(100mL)淬灭，且随后用EA(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物，通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化所述残余物，得到以黄色油获得的标题化合物(3.00g，34％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.71(d，J＝10.8Hz，1H)，4.50(d，J＝10.8Hz，1H)，4.14(d，J＝4.0Hz，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.46-3.42(m，2H)，2.51-2.46(m，4H)，2.28-2.16(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，-0.01(s，9H)。
(5R)-5-[[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基硅烷 基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(中间物BLK)
Figure BDA0003515750840008902
步骤1-5-溴-2-硝基-4-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷- 2-基]甲氧基]苯甲醛
将4-甲基苯磺酸[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲酯(2.90g，7.26mmol，中间物BLK)、5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(1.79g，7.26mmol，中间物AWN)、K2CO3(3.01g，21.8mmol)和KI(1.20g，7.26mmol)于DMF(50mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，将反应混合物分配在H2O(50mL)与EA(300mL)之间。分离有机相，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.19(s，1H)，7.81(s，1H)，4.81(d，J＝10.8Hz，1H)，4.65(d，J＝10.8Hz，1H)，4.55(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.14-4.12(m，1H)，3.37-3.33(m，2H)，2.73(s，2H)，2.26-2.22(m，1H)，2.02-1.99(m，1H)，0.70-0.62(m，1H)，0.54-0.46(m，1H)，-0.12(s，9H)。
步骤2-(5R)-5-[[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基甲基]-1-(2-三甲 基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮
在N2下，在80℃，搅拌5-溴-2-硝基-4-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛(500mg，1.06mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(136mg，1.06mmol)于IPA(10mL)中的混合物16小时。将反应物冷却到25℃，且添加三丁基膦(CAS号1467-84-1，641mg，3.17mmol)。随后在80℃搅拌反应混合物6小时。在完成后，过滤反应混合物且浓缩且通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，30％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 554.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡 咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物BLL)
Figure BDA0003515750840008921
步骤1-(R)-5-(((5-溴-2-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-基)氧基)甲 基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
将(5R)-5-[[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(150mg，271μmol，中间物BLK)、吡啶-2-甲酰胺(CAS号1452-77-3，39.8mg，326μmol)、BrettPhos(Pd，G4)(12.5mg，13.6μmol)、Cs2CO3(177mg，543μmol)于DMA(3mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在100℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且减压浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，28％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 594.5(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(100mg，84.2μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(53.6mg，126μmol)。随后在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物通过添加饱和NaHCO3(1mL)和Na2S2O3(1mL)淬灭，且随后用H2O(2mL)稀释且用DCM 50mL(2×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物，且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)来纯化所述残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.0mg，34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 592.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡 咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BLM)
Figure BDA0003515750840008931
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基 甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将(5R)-5-[[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(160mg，289.55μmol，中间物BLK)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(55.1mg，289μmol，中间物ATI)、Cs2CO3(189mg，579μmol)、BrettPhos(Pd，G4)(13.3mg，14.5μmol)于DMA(3mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在100℃搅拌混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物，且减压浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(95.0mg，45％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 662.5(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[(2R)-5-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(95.0mg，134μmol，FA)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(85.4mg，201μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。随后，反应混合物通过添加饱和NaHCO3(3mL)和Na2S2O3(3mL)淬灭，且随后用H2O(5mL)稀释且用DCM 100mL(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 660.2(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺(中间物BLN)
Figure BDA0003515750840008941
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(50mg，165μmol，中间物AOX)和5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(31.5mg，165μmol，CAS号80194-69-0)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加CMPI(54.7mg，214μmol)和DIEA(63.9mg，494μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用EA(20mL)稀释且用水(3×20mL)洗涤。混合物用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(75mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.11(s，1H)，8.99-8.96(m，1H)，8.84(s，1H)，8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，4.38(tt，J＝3.6，11.8Hz，1H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，2.34-2.31(m，2H)，2.05-2.03(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.80(s，6H)，1.73-1.62(m，1H)，1.40(t，J＝5.4Hz，1H)，1.29-1.25(m，2H)。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)- 5-(三氟甲基)吡啶酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(75mg，157μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DMP(80.1mg，189μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3(水溶液，5mL)和NaHCO3(水溶液，5mL)淬灭，随后混合物用DCM(2×20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(74mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15(s，1H)，9.71(d，J＝0.8Hz，1H)，8.97-8.92(m，1H)，8.83(s，1H)，8.43(d，J＝8.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，4.36(tt，J＝3.8，11.8Hz，1H)，2.45-2.34(m，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.79(s，6H)，1.52(dq，J＝3.6，13.1Hz，2H)。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-4-(三氟 甲基)嘧啶-5-甲酰胺(中间物BLO)
Figure BDA0003515750840008951
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(50mg，164μmol，中间物AOX)和4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(31.6mg，164μmol，CAS号220880-12-6)于DMF(1mL)中的溶液中添加CMPI(54.7mg，214μmol)和DIEA(63.9mg，494μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用EA(30mL)稀释且用水(3×30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(75.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.66(s，1H)，9.46(s，1H)，9.12(s，1H)，8.70(s，1H)，7.95(s，1H)，7.70(s，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.56(d，J＝6.4Hz，2H)，2.31(d，J＝11.6Hz，2H)，2.05-1.92(m，4H)，1.75(s，6H)，1.68-1.60(m，1H)，1.26-1.19(m，2H)。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)- 4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(75.0mg，157μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(80.0mg，188μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3(水溶液，5mL)和NaHCO3(水溶液，5mL)淬灭。随后混合物用DCM(2×20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(72mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 476.1(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲基)嘧 啶-5-甲酰胺(中间物BLP)
Figure BDA0003515750840008961
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-(三氟 甲基)嘧啶-5-甲酰胺
向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(120mg，385μmol，HCl盐，中间物ATE)和4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(73.9mg，385μmol，CAS号220880-12-6)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加CMPI(118mg，462μmol)和DIEA(149mg，1.15mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用EA(30mL)稀释且用水(3×30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，9.19(s，1H)，8.74(s，1H)，8.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.08(s，1H)，4.39-4.30(m，1H)，3.94(s，3H)，3.57(d，J＝6.2Hz，2H)，2.34(d，J＝12.2Hz，2H)，2.10-1.92(m，5H)，1.72-1.58(m，1H)，1.33-1.20(m，3H)。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-4-(三氟甲 基)嘧啶-5-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(80mg，178μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DMP(90.6mg，214μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3(水溶液，5.0mL)和NaHCO3(水溶液，5.0mL)淬灭，随后混合物用DCM(2×20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(79mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 448.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧 啶-5-甲酰胺(中间物BLQ)
Figure BDA0003515750840008971
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三 氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(78.9mg，260μmol，中间物AOX)和2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(50.0mg，260μmol，CAS号306960-74-7)于DMF(1mL)中的溶液中添加CMPI(79.8mg，312μmol)和DIEA(101mg，780μmol，136μL)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物(65.0mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26-11.63(m，1H)，9.43(s，2H)，8.64(s，1H)，8.40(s，1H)，7.62(s，1H)，6.64(d，J＝0.8Hz，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.47-4.36(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.14(d，J＝9.6Hz，2H)，1.97-1.84(m，4H)，1.66(s，6H)，1.50-1.46(m，1H)，1.22-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三氟 甲基)嘧啶-5-甲酰胺
在0℃，向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(65.0mg，136μmol)于DCM(6.00mL)中的溶液中添加DMP(69.3mg，163.4μmol)和NaHCO3(34.3mg，408μmol)。在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(1mL)和NaHCO3饱和溶液(2mL)淬灭，随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，9.64(s，1H)，9.43(s，2H)，8.64(s，1H)，8.40(s，1H)，7.62(s，1H)，6.64(s，1H)，4.49-4.42(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.66(s，6H)，1.52-1.40(m，2H)。
5-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物 BLR)
Figure BDA0003515750840008981
步骤1-5-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在N2下，向5-氟吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，570μmol，CAS号499796-71-3)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(203mg，599μmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加BrettPhos(Pd，G4)(52.5mg，57.1μmol)和Cs2CO3(372mg，1.14mmol)。在85℃搅拌反应混合物26小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤饼用DCM(3×20mL)洗涤，随后真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(140mg，61％产率)。LCMS(ESI+)m/z399.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.78(s，1H)，8.69(s，1H)，8.32(s，1H)，8.28(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，8.06-7.96(m，1H)，7.16(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42-4.30(m，1H)，3.99(s，3H)，3.31-3.27(m，2H)，2.14-2.13(m，2H)，1.98-1.81(m，4H)，1.56-1.42(m，1H)，1.24-1.07(m，2H)。
步骤2-5-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向5-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(130mg，326μmol)于DCM(15mL)中的混合物中添加DMP(179mg，424μmol)。在N2气氛下在25℃搅拌反应混合物5小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)淬灭，且添加NaHCO3水溶液直到pH＝7。随后，混合物用DCM(3×10mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(110mg，85％产率)。LCMS(ESI+)m/z 397.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.65(s，1H)，8.78(d，J＝2.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.16(s，1H)，4.45-4.33(m，1H)，3.99(s，3H)，2.47-2.38(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)。
2，3-二氯-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)苯甲酰胺(中间物BLS)
Figure BDA0003515750840008991
步骤1-2，3-二氯-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H- 吲唑-5-基)苯甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(150mg，494μmol，中间物AOX)和2，3-二氯苯甲酸(94.4mg，494μmol，CAS号50-45-3)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(191mg，1.48mmol)和CMPI(126mg，494μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物分配在DCM(100mL)与H2O(50mL)之间。分离出有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1到10/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(s，1H)，7.78(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.55(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，6.19(s，1H)，4.48(t，J＝5.4Hz，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.28(t，J＝5.8Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.95-1.82(m，4H)，1.58(s，6H)，1.47(m，1H)，1.15(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 476.1(M+H)+。
步骤2-2，3-二氯-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲 唑-5-基)苯甲酰胺
向2，3-二氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲酰胺(50.0mg，104μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DMP(66.7mg，157μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和NaHSO3(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)淬灭，且随后用H2O(50mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到3/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(49.0mg，99％产率)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，9.73(s，1H)，8.78(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，4.38(tt，J＝3.8，11.9Hz，1H)，2.47-2.34(m，3H)，2.30-2.19(m，2H)，2.14-2.01(m，2H)，1.76(s，6H)，1.63-1.46(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)+。
5-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲 酰胺(中间物BLT)
Figure BDA0003515750840009001
步骤1-5-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
向5-氟吡啶-2-甲酸(100mg，708μmol，CAS号107504-08-5)和CMPI(235mg，921μmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIEA(274mg，2.13mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。随后，将2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(215mg，708μmol，中间物AOX)于DMF(1mL)中的溶液添加到混合物中。在25℃搅拌反应混合物15.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.25(s，1H)，8.68(d，J＝2.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.35(s，1H)，8.27(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，7.97(dt，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.07(s，1H)，4.52(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.96-1.83(m，4H)，1.61(s，6H)，1.53-1.42(m，1H)，1.20-1.13(m，2H)。
步骤2-5-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
在0℃，向5-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(280mg，656μmol)和NaHCO3(275mg，3.28mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMP(417mg，984μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。在20℃搅拌混合物0.5小时，随后混合物用水(100mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤，随后真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶0到1∶1)和制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.65(s，1H)，8.69(d，J＝2.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.35(s，1H)，8.27(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，7.97(dt，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.06(s，1H)，4.45(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.25-2.17(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.61(s，6H)，1.51-1.39(m，2H)。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)噻唑-2- 甲酰胺(中间物BLU)
Figure BDA0003515750840009011
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基) 噻唑-2-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(150mg，494μmol，中间物AOX)和噻唑-2-甲酸(63.8mg，494μmol，CAS号14190-59-1)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加CMPI(126mg，494μmol)和DIEA(191mg，1.48mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，将反应混合物分配在DCM(100mL)与H2O(100mL)之间。分离出有机相，用盐水(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，DCM∶MeOH＝20∶1)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(190mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.67(s，1H)，8.73(s，1H)，7.96(d，J＝3.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝3.2Hz，1H)，4.34(tt，J＝3.6，11.8Hz，1H)，3.54(d，J＝6.2Hz，2H)，2.34-2.25(m，2H)，2.06-1.88(m，4H)，1.80(s，6H)，1.68-1.57(m，2H)，1.27-1.14(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)噻 唑-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]噻唑-2-甲酰胺(116mg，279μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DMP(178mg，419μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用饱和NaHSO3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭，且随后用H2O(20mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(115mg，99％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，9.73(d，J＝0.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝3.2Hz，1H)，4.37(tt，J＝3.8，11.9Hz，1H)，2.52-2.35(m，3H)，2.30-2.21(m，2H)，2.14-2.00(m，2H)，1.81(s，6H)，1.68-1.44(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
3，4-二氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲酰 胺(中间物BLV)
Figure BDA0003515750840009031
步骤1-3，4-二氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5- 基]苯甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(180mg，593μmol，中间物AOX)于DMF(3mL)中的溶液中添加3，4-二氯苯甲酸(113mg，593μmol，CAS号51-44-5)和CMPI(181mg，711μmol)。在25℃搅拌反应混合物15min。随后，添加DIEA(1.78mmol，310.02μL)，且在25℃搅拌反应混合物4小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。粗产物在25℃用H2O(10mL)湿磨15min，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，42％产率)。LCMS(ESI+)m/z 476.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，8.11-8.04(m，1H)，7.87(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，6.76-6.48(m，1H)，4.45-4.36(m，1H)，2.89(s，1H)，2.73(s，1H)，2.19-2.08(m，2H)，2.00-1.83(m，5H)，1.65(s，6H)，1.47(d，J＝9.2Hz，1H)，1.24-1.06(m，3H)。
步骤2-3，4-二氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基] 苯甲酰胺
向3，4-二氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲酰胺(120mg，251μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(128mg，302μmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用Na2S2O3(2mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。随后，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(115mg，96％产率)。LCMS(ESI+)m/z 474.1(M+H)+。
咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(中间物BLW)
Figure BDA0003515750840009041
步骤1-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸甲酯
向5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(500mg，3.54mmol)(CAS号：4919-00-0)、1，1，3，3-四甲氧基丙烷(697mg，4.25mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加TsOH(61.0mg，354μmol)。将混合物加热到110℃，且通过迪安-斯塔克分离器(Dean-Stark trap)去除乙醇持续4天。之后，将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(581mg，3.54mmol)馈入反应混合物中且搅拌2天。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝40∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.04(dd，J＝3.6，7.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 200.1(M+Na)+。
步骤2-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸
向咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸甲酯(186mg，1.05mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M，2.50mL)。在50℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用HCl(1N)2.5mL酸化且真空浓缩以去除甲醇，且随后进一步真空浓缩残余物，得到标题化合物(170mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.50(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，6.98(dd，J＝3.6，7.2Hz，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 146.1(M-OH)+
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]咪唑并[1，5-a]嘧 啶-8-甲酰胺(中间物BLX)
Figure BDA0003515750840009051
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]咪唑并 [1，5-a]嘧啶-8-甲酰胺
向咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(80mg，490μmol，中间物BLW)和2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(148mg，490μmol，中间物AOX)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(127mg，980μmol)和CMPI(150mg，588μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(0.5mL)淬灭，随后真空浓缩残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-38％，10min)来再纯化不纯产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.0mg，4.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.87(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.53(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.33(s，1H)，7.54(s，1H)，7.02-6.98(m，1H)，5.93(s，1H)，4.40-4.39(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，2.15-2.11(m，2H)，1.93-1.89(m，4H)，1.63(s，6H)，1.56-1.43(m，2H)，1.19-1.14(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z431.2(M-OH)+.
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]咪唑并[1， 5-a]嘧啶-8-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酰胺(10mg，22.3μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加NaHCO3(6.74mg，80.2μmol)和DMP(11.3mg，26.7μmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3(2mL)淬灭，且用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.9mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 429.2(M-OH)+.
4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸(中间物BLY)
Figure BDA0003515750840009061
在40℃，向4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，1.06mmol，CAS号942853-19-2)于THF(10mL)中的混合物中添加KOH(118mg，2.12mmol)于H2O(5mL)中的溶液，且在40℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。混合物用水(100mL)稀释且用EA(3×30mL)萃取。丢弃有机层。水相用1N HCl酸化直到pH＝3。混合物用EA(3×50mL)萃取，随后有机层用盐水(3×50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.47-12.40(m，1H)，8.06(s，1H)，3.87(s，3H)
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯 (中间物BLZ)
Figure BDA0003515750840009062
步骤1-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸 叔丁酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.96mmol，通过中间物BIN的步骤1合成)于THF(100mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.67g，19.8mmol)和DMP(2.73g，6.44mmol，1.99mL)。在25℃搅拌反应混合物1.5小时。在完成后，反应混合物用EA(500mL)稀释，且用饱和Na2SO3(50mL)和盐水(2×40mL)洗涤。真空浓缩有机层，且通过反相快速(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.95(s，1H)，8.22(s，1H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)，4.38-4.30(m，1H)，2.43-2.37(m，3H)，2.34-2.23(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.75(s，6H)，1.54-1.50(m，11H)。
步骤2-N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸 叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(406mg，996μmol，中间物AQK)于THF(25mL)中的溶液中添加TEA(201mg，1.99mmol)。在25℃搅拌反应混合物15分钟。随后添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，996μmol)和AcOH(59.8mg，996μmol)。在-10℃搅拌反应混合物15分钟。随后在-10℃分四份添加NaBH(OAc)3(422mg，1.99mmol)持续1小时。随后在-10℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，反应物用EA(300mL)稀释且用水(2×50mL)洗涤。真空浓缩有机层。通过反相快速(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，33％产率)。LCMS(ESI+)m/z 757.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.63(s，1H)，8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.47(s，1H)，6.99-6.86(m，3H)，6.04-6.03(m，1H)，5.37-5.32(m，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.64(s，3H)，3.14-3.18(m，2H)，2.89-2.87(m，1H)，2.70-2.66(m，4H)，2.36-2.34(m，3H)，2.33(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)，1.95-1.80(m，8H)，1.70-1.57(m，2H)，1.57(s，6H)，1.47(s，9H)，1.20-1.10(m，2H)。
步骤3-3-[4-[4-[[4-[5-氨基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]环己基]甲 基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，79.2μmol)于DCM(8.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。在-10℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(50mg，90％产率，HCl)。LCMS(ESI+)m/z 639.5(M-18)+。
2-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲酰胺 (中间物BMA)
Figure BDA0003515750840009081
步骤1-2-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯 甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(180mg，593μmol，中间物AOX)于DMF(3mL)中的溶液中添加2-氯苯甲酸(92.8mg，593μmol，CAS号118-91-2)和CMPI(181mg，711μmol)。在25℃搅拌反应混合物15min。接着，添加DIEA(1.78mmol，310μL)，且在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(120mg，45％产率)。LCMS(ESI+)m/z 442.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.61(s，1H)，8.37(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.56(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，6.20(s，1H)，4.54-4.37(m，2H)，3.32-3.27(m，3H)，2.14(d，J＝8.8Hz，2H)，1.97-1.87(m，4H)，1.60(s，6H)，1.24-1.09(m，2H)。
步骤2-2-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲 酰胺
向2-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲酰胺(120mg，271μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(352μmol，109μL)和NaHCO3(91.2mg，1.09mmol)。在25℃搅拌反应混合物48小时。在完成后，混合物用Na2S2O3(0.5mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(100mg，83％产率)。LCMS(ESI+)m/z 440.2(M+H)+。
2-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(中间物BMB)
Figure BDA0003515750840009091
步骤1-2-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸甲酯
向5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1g，7.09mmol)、4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮(1.19g，7.09mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaOMe(383mg，7.09mmol)，随后在25℃搅拌混合物1小时。接着，将混合物加热到60℃持续12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝50∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.67(s，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 246.0(M+H)+。
步骤2-2-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸
向2-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸甲酯(300mg，1.22mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M，1.84mL)。在50℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用HCl(1N)2.5mL酸化，随后真空浓缩以去除甲醇。通过反相HPLC(0.1％HCl条件)来纯化粗产物，得到标题化合物(200mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 214.0(M-OH)+。
6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸(中间物BMC)
Figure BDA0003515750840009092
步骤1-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯
在25℃，向6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，925μmol，CAS号26218-75-7)和(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(91.8mg，925μmol，CAS号661470-56-0)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(603mg，1.85mmol)和RuPhos Pd G3(77.43mg，92.6μmol)。在N2(15psi)下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物，且滤饼用EA(30mL)洗涤且真空浓缩，得到粗产物。通过反相快速(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到标题化合物(158mg，60％产率，FA盐)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.66(s，1H)，3.82(s，3H)，3.79(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，3.62(d，J＝7.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝1.2，10.1Hz，1H)，3.27(d，J＝10.0Hz，1H)，1.93-1.79(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 235.2(M+H)+。
步骤2-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸
在25℃，向6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-2-甲酸甲酯(120mg，512μmol)于THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(43mg，1.02mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，将混合物倒入水(25mL)中且真空浓缩以去除THF。水相用EA(30mL×3)洗涤，且丢弃有机层。水相用1N HCl酸化到pH＝4，且用DCM(5×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(110mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.59(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，6.81-6.66(m，1H)，5.04(s，1H)，4.93(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.54-4.30(m，1H)，3.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.47-3.37(m，2H)，3.27(d，J＝10.0Hz，1H)，1.95-1.75(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 221.2(M+H)+。
3，5-二氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲酰 胺(中间物BMD)
Figure BDA0003515750840009101
步骤1-3，5-二氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5- 基]苯甲酰胺
在25℃，向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(73.0mg，240μmol，TFA盐，中间物AOX)和3，5-二氯苯甲酸(46.0mg，240μmol，CAS号51-36-5)于DMF(2.5mL)中的溶液中添加DIEA(93.3mg，722μmol)、CMPI(73.8mg，289μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。真空浓缩混合物。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，86％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.62(s，1H)，8.36(s，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，2H)，7.59(s，1H)，6.64(s，1H)，4.55-4.32(m，2H)，3.30(d，J＝4.8Hz，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.89(d，J＝10.8Hz，4H)，1.64(s，6H)，1.48-1.46(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 476.1(M+H)+。
步骤2-3，5-二氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基] 苯甲酰胺
在25℃，向3，5-二氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]苯甲酰胺(100mg，191μmol，FA盐)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(106mg，249μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用Na2S2O3(4mL)淬灭。混合物用水(10mL)稀释，随后用DCM(3×40mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的产物(90.0mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，9.64(s，1H)，8.62(s，1H)，8.37(s，1H)，7.91(t，J＝1.6Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，2H)，7.59(s，1H)，6.64(s，1H)，4.53-4.38(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，2.11(d，J＝12.0Hz，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.64(s，6H)，1.45(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)+。
1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(中间物BME)
Figure BDA0003515750840009111
步骤1-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在N2下，在0℃，向4，4，4-三氟丁-2-炔酸乙酯(2g，12.0mmol，CAS号79424-03-6)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加TMSCHN2(2M，7.20mL)，随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12(s，1H)，8.49(s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 209.0(M+1)+。
步骤2-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.44mmol)和K2CO3(298mg，2.16mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加MeI(409mg，2.88mmol，179μL)，随后搅拌反应混合物12小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸
向1-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(60mg，270μmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(12.9mg，540μmol)，随后在15℃搅拌反应混合物3小时。在完成后，真空浓缩混合物且随后用H2O(10mL)稀释。随后混合物用1N HCl调整直到pH 5。随后混合物用EA(3×20mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥，随后真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(45.0mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 195.0(M+H)+。
4-氯-1-异丙基-吡唑-3-甲酸(中间物BMF)
Figure BDA0003515750840009121
向1-异丙基吡唑-3-甲酸(400mg，2.59mmol，CAS号942631-65-4)于AcOH(10mL)中的混合物中添加NCS(363mg，2.72mmol)。在氮气气氛下在70℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％HCl条件)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，8.17(s，1H)，4.59-4.46(m，1H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H)。
(1S，4r)-4-((13S)-4-氧代-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6，5)-吲唑杂-1(1，3)-吡 咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-22-基)环己烷-1-甲醛(中间物BMG)
Figure BDA0003515750840009131
步骤1-(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.7mmol，CAS号101469-92-5)于DCM(100mL)中的溶液中添加Rh2(OAc)4(236mg，1.07mmol，CAS号15956-28-2)，且逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(6.09g，53.4mmol，CAS号623-73-4)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用H2O(100mL)稀释，且分配。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50∶1到3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5.20g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25-4.20(m，2H)，4.17-4.13(m，1H)，4.11-3.99(m，2H)，3.57-3.34(m，4H)，2.13-1.87(m，2H)，1.45(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-(S)-3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向LAH(717mg，18.9mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中逐滴添加(3S)-3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.70g，17.2mmol)于THF(50mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.8mL)缓慢淬灭，随后添加在0℃的15％NaOH水溶液(1.6mL)和更多H2O(0.8mL)。随后，混合物用另外H2O(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1到1∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(2.10g，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12-4.04(m，1H)，3.74-3.72(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.49-3.35(m，4H)，2.06-1.88(m，3H)，1.46(s，9H)。
步骤3-(S)-3-(2-(3-氰基苯氧基)乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(3S)-3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.30g，31.5mmol)于DMF(70mL)中的溶液中添加NaH(1.89g，47.3mmol，于矿物油中的60％分散液)，且在25℃搅拌混合物0.5小时。随后添加3-氟苯甲腈(3.82g，31.5mmol，CAS号403-54-3)，且在25℃搅拌混合物11.5小时。在完成后，反应混合物在0℃用H2O(100mL)淬灭，用H2O(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(7.40g，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.35(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.15-4.13(m，3H)，3.88-3.77(m，2H)，3.56-3.35(m，4H)，2.10-1.91(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤4-(S)-3-(2-(吡咯烷-3-基氧基)乙氧基)苯甲腈
向(3S)-3-[2-(3-氰基苯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.40g，22.2mmol)于DCM(70mL)中的溶液中添加TFA(20mL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(7.70g，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z233.1(M+H)+。
步骤5-(S)-3-(2-((1-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)乙氧基) 苯甲腈
向3-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲腈(7.70g，22.2mmol，TFA盐)于DMF(80mL)中的溶液中添加DIEA(8.62g，66.7mmol)和5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(4.96g，20.0mmol，CAS号213382-45-7，通过中间物ATE的步骤1合成)。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用H2O(500mL)稀释，且用EA(3×200mL)萃取。有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50∶1到1∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(8.00g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.21(s，1H)，7.17-7.10(m，2H)，4.34-4.28(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，4.07-4.05(m，1H)，3.93-3.77(m，3H)，3.74-3.72(m，1H)，3.64-3.62(m，1H)，2.33-2.22(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)。
步骤6-3-(2-(((S)-1-(5-溴-2-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-基吡 咯烷-3-基)氧基)乙氧基)苯甲腈
在80℃搅拌3-[2-[(3S)-1-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲腈(4.00g，8.69mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(1.12g，8.69mmol，中间物ATD)于IPA(40mL)中的溶液3小时。随后添加三丁基膦(5.27g，26.0mmol)，且在80℃搅拌所得混合物9小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1到1∶2)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(4.80g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，4.40-4.25(m，2H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，3.94-3.77(m，2H)，3.63-3.61(m，1H)，3.55-3.54(m，2H)，3.44-3.26(m，3H)，2.37-2.20(m，3H)，2.10-2.00(m，3H)，1.99-1.89(m，2H)，1.31-1.17(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 539.3(M+H)+。
步骤7-3-(2-(((S)-1-(5-溴-2-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-6-基)吡 咯烷-3-基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺
在0℃，向3-[2-[(3S)-1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲腈(1.00g，1.85mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加H2O2(840mg，7.41mmol，30％溶液)和K2CO3(128mg，926μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物在0℃用NaHSO3饱和水溶液(50mL)淬灭，且随后用H2O(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100∶1到10∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(900mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.22(s，1H)，7.10(td，J＝2.4，6.8Hz，1H)，6.25-6.06(m，1H)，5.75-5.55(m，1H)，4.37-4.27(m，2H)，4.20(m，2H)，3.86(m，2H)，3.63(m，1H)，3.56(m，2H)，3.44-3.26(m，3H)，2.35-2.20(m，3H)，2.02(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.27(m，5H)；LC-MS(ESI+)m/z 559.1(M+H)+。
步骤8-(13S)-22-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6， 5)-吲唑杂-1(1，3)-吡咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-4-酮
在N2下，在90℃，搅拌3-[2-[(3S)-1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲酰胺(560mg，1.00mmol)、Cs2CO3(672mg，2.06mmol)和BrettPhosPd G3(137mg，151μmol)于DMA(10mL)中的混合物16小时。在完成后，在冷却到25℃之后，过滤混合物，且滤饼用EA(10mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并且真空浓缩。通过反相快速(FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的所期望化合物(160mg，33％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.60(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，4.53-4.32(m，4H)，4.21-4.18(m，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.14-2.02(m，3H)，1.93-1.84(m，4H)，1.61-1.55(m，1H)，1.48-1.33(m，3H)，1.20-1.08(m，2H)。
步骤9-(1S，4r)-4-((13S)-4-氧代-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6，5)-吲唑杂-1 (1，3)-吡咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-22-基)环己烷-1-甲醛
在0℃，向(13S)-22-((1r，4S)-4-(羟甲基)环己基)-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6，5)-吲唑杂-1(1，3)-吡咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-4-酮(70.0mg，146μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(93.6mg，220μmol)。在15℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应物用饱和Na2S2O3水溶液(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭。水相用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(69.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.3(M+H)+。
4(1R，4r)-4-((13R)-4-氧代-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6，5)-吲唑杂-1(1，3)- 吡咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-22-基)环己烷-1-甲醛(中间物BMH)
Figure BDA0003515750840009171
步骤1-(3R)-3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，53.4mmol，CAS号109431-87-0)和Rh2(OAc)4(472mg，1.07mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(12.2g，107mmol)于DCM(100mL)中的溶液。随后在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(200mL)稀释，且用DCM(2×100mL)萃取。有机层用盐水(2×100mL)洗涤，随后真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈微黄色油状的标题化合物(12.1g，83％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.28-4.08(m，5H)，3.54-3.46(m，4H)，2.12-2.04(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.45(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-(3R)-3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(3R)-3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g，43.9mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH4(2.00g，52.7mmol)。随后在0℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用水(2mL)、NaOH溶液(15％wt，6mL)和更多的水(2mL)淬灭。随后，搅拌混合物且用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈微黄色固体状的标题化合物(8.70g，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.08(d，J＝3.6Hz，1H)，3.73(t，J＝4.4Hz，2H)，3.60-3.35(m，6H)，2.14-1.89(m，3H)，1.46(s，9H)。
步骤3-(3R)-3-[2-(3-氰基苯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(3R)-3-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.60g，37.2mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加NaH(2.23g，55.8mmol，于矿物油中的60％分散液)。三十分钟后，添加3-氟苯甲腈(4.95g，40.9mmol，CAS号403-54-3)，且在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(700mL)淬灭，且用EA(2×300mL)萃取。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(7.7g，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，3H)，3.85-3.77(m，2H)，3.56-3.33(m，4H)，2.08-1.89(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤4-3-[2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲腈
向(3R)-3-[2-(3-氰基苯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.70g，23.2mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(8.00g，100％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z233.1(M+H)+。
步骤5-3-[2-[(3R)-1-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]氧基乙氧基] 苯甲腈
向3-[2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲腈(8.00g，23.1mmol，TFA盐)和5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(6.30g，25.4mmol，通过中间物ATE的步骤1合成)于DMF(80mL)中的溶液中添加DIEA(11.9g，92.4mmol)。随后在60℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(600mL)稀释，且用EA(2×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，随后真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)来纯化残余物，得到呈红色胶状的标题化合物(10.0g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，4.35-4.28(m，1H)，4.16-4.11(m，2H)，4.06(dd，J＝4.8，11.2Hz，1H)，3.92-3.70(m，4H)，3.67-3.58(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)。
步骤6-3-[2-[(3R)-1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]吡咯烷-3-基]氧 基乙氧基]苯甲腈
在80℃，搅拌3-[2-[(3R)-1-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲腈(5.00g，10.9mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(2.11g，16.3mmol，CAS号1467-84-1，中间物ATD)于IPA(60mL)中的溶液12小时。随后添加三丁基膦(6.59g，32.6mmol)，且在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物用EA(300mL)稀释且用盐水(2×200mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(5.00g，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 539.2(M+H)+。
步骤7-3-[2-[(3R)-1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]吡咯烷-3-基]氧 基乙氧基]苯甲酰胺
向3-[2-[(3R)-1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲腈(0.8g，1.48mmol)和K2CO3(102mg，741μmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加H2O2(673mg，5.93mmol，30％溶液)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭，用水(50mL)稀释，且用EA(100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.8g，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 557.2(M+H)+。
步骤8-(13R)-22-((1r，4R)-4-(羟甲基)环己基)-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6， 5)-吲唑杂-1(1，3)-吡咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-4-酮
将3-[2-[(3R)-1-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]吡咯烷-3-基]氧基乙氧基]苯甲酰胺(0.3g，538μmol)、Brettphos(28.9mg，53.8μmol)、Cs2CO3(351mg，1.08mmol)和BrettPhos-Pd-G4(49.5mg，53.8μmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气，且在N2下在60℃加热16小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：菲罗门SynergiC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.60(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.43-4.33(m，3H)，4.25-4.15(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.29-3.09(m，4H)，2.65-2.50(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.18-2.00(m，3H)，1.96-1.85(m，4H)，1.28-1.08(m，2H)。
步骤9-(1R，4r)-4-((13R)-4-氧代-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6，5)-吲唑杂-1 (1，3)-吡咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-22-基)环己烷-1-甲醛
向(13R)-22-((1r，4R)-4-(羟甲基)环己基)-22H-6，9-二氧杂-3-氮杂-2(6，5)-吲唑杂-1(1，3)-吡咯烷杂-5(1，3)-苯杂环九蕃-4-酮(60.0mg，126μmol)和NaHCO3(31.7mg，378μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(64.1mg，151μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，混合物用饱和Na2S2O3(20mL)淬灭且随后用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，搅拌10min，且用DCM(2×30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(59mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-(三氟甲 基)吡啶酰胺(中间物BMI)
Figure BDA0003515750840009201
步骤1-2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(3.1g，13.5mmol，中间物BMM)于ACN(60mL)中的溶液中添加NBS(2.88g，16.2mmol)和AIBN(111mg，675μmol)。在N2下在70℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，且残余物用EA(100mL)稀释且用盐水(2×100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，4.92(s，2H)，4.01(s，3H)。
步骤2-6-氯-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮
向2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基-苯甲酸甲酯(4.0g，13.0mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(2.01g，15.6mmol，中间物ATD)于MeOH(40mL)中的溶液中添加TEA(2.62g，25.9mmol，3.61mL)，且在N2下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1到1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.86g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，4.44(s，2H)，4.25(tt，J＝3.6，12.1Hz，1H)，3.53(d，J＝6.2Hz，2H)，2.01-1.93(m，4H)，1.62-1.55(m，2H)，1.55-1.49(m，1H)，1.46(s，1H)，1.28-1.17(m，2H)。
步骤3-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-5-硝基异吲哚啉-1-酮
向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(1.0g，3.08mmol)于MeOH(1.97g，61.6mmol，2.49mL)和甲苯(10mL)中的溶液中添加K3PO4(1.31g，6.16mmol)、Pd(OAc)2(69.1mg，308μmol)和二叔丁基-[1-(1-萘基)-2-萘基]膦(245mg，616μmol)，且在N2下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1到1/10)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.55(s，1H)，4.37(s，2H)，4.31-4.21(m，1H)，4.02(s，3H)，3.53(d，J＝1.8Hz，2H)，1.97(d，J＝11.0Hz，4H)，1.61-1.49(m，3H)，1.44(s，1H)，1.29-1.17(m，2H)。
步骤4-5-氨基-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基异吲哚啉-1-酮
向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(500mg，1.56mmol)于EtOH(6.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中添加Fe(436mg，7.80mmol)和NH4Cl(417mg，7.80mmol)。在80℃搅拌混合物4小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。残余物用DCM(100mL)和MeOH(1.0mL)稀释，随后混合物用水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98(s，1H)，6.72(s，1H)，5.36(s，2H)，4.43(s，1H)，4.19(s，2H)，3.90(t，J＝11.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.24(t，J＝5.2Hz，2H)，1.82(d，J＝12.4Hz，2H)，1.71(d，J＝11.2Hz，2H)，1.50(q，J＝11.8Hz，2H)，1.38-1.29(m，1H)，1.03(q，J＝12.0Hz，2H)。
步骤5-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-5-基)- 6-(三氟甲基)吡啶酰胺
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-异吲哚啉-1-酮(100mg，344μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(65.8mg，344μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加CMPI(106mg，413μmol)和DIEA(133mg，1.03mmol，180μL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用EA(20mL)稀释且用水(3×20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(155mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.76(s，1H)，8.74(s，1H)，8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.34(s，2H)，4.25(t，J＝11.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.53(d，J＝6.4Hz，2H)，1.97(d，J＝11.0Hz，4H)，1.62-1.54(m，3H)，1.29-1.24(m，2H)。
步骤6-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(155mg，334μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(170mg，401μmol)，且在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3(水溶液，5mL)和NaHCO3(水溶液，5mL)淬灭，随后混合物用DCM(2×20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩且通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1到1/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 462.2(M+H)+。
(1R，4R)-4-(3-氧代-12H-5，8，11-三氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)-吡啶 环十一烷-12-基)环己烷-1-甲醛(中间物BMJ)
Figure BDA0003515750840009231
步骤1-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲酸
在0℃，向2-(2-羟基乙氧基)乙醇(11.2g，106mmol，CAS号111-46-6)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(1.36g，34.0mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0℃搅拌混合物0.5小时。随后添加6-氟吡啶-2-甲酸(3.00g，21.2mmol，CAS号402-69-7)，且在60℃搅拌混合物3小时。在完成后，混合物用H2O(10mL)淬灭且真空浓缩。通过制备型HPLC(反相：0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.70g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11-12.08(m，1H)，7.92-7.80(m，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51-4.39(m，2H)，3.81-3.70(m，2H)，3.55-3.41(m，4H)。
步骤2-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲酸(2.20g，9.68mmol)于MeOH(22mL)中的溶液中添加TMSCHN2(2M，7.26mL)。在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用HOAc(3mL)淬灭且真空浓缩。混合物用H2O(50mL)稀释且用EA(3×40mL)萃取。随后有机层用盐水(2×50mL)洗涤且用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(反相：0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.00g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.86(m，1H)，7.69(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.49-4.37(m，2H)，3.87(s，3H)，3.81-3.73(m，2H)，3.55-3.46(m，4H)。
步骤3-6-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，4.15mmol)、PPh3(1.30g，4.97mmol)和咪唑(338mg，4.97mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加I2(1.26g，4.97mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(150mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，且通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶0到25∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.16g，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.41(m，2H)，3.86(s，3H)，3.83-3.78(m，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.36-3.32(m，2H)。
步骤4-6-[2-[2-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]吡啶-2-甲酸 甲酯
向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(812mg，3.30mmol，中间物AWN)和K2CO3(913mg，6.61mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加6-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.16g，3.30mmol)。在60℃搅拌反应混合物24小时。随后添加K2CO3(456mg，3.30mmol)。在60℃搅拌反应混合物32小时。在完成后，过滤反应混合物，随后真空浓缩过滤物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(860mg，55％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.13(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.48-4.42(m，4H)，3.91-3.86(m，4H)，3.85(s，3H)。
步骤5-6-[2-[2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基乙氧基]乙氧基] 吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气气氛下，在80℃，搅拌6-[2-[2-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(860mg，1.83mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(236mg，1.83mmol，中间物ATD，CAS号1467-84-1)于IPA(20mL)中的混合物3小时。在反应物完全耗尽之后，将三丁基膦(1.11g，5.50mmol)添加到反应混合物中。在氮气气氛下在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 550.2(M+H)+。
步骤6-6-[2-[2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基乙氧基]乙氧基] 吡啶-2-甲酸
向6-[2-[2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，1.82mmol)于MeOH(20mL)和H2O(2mL)的混合溶液中的混合物中添加NaOH(145mg，3.65mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，且混合物用水(100mL)稀释且用DCM(3×30mL)萃取。水相用1N HCl酸化直到pH＝3。混合物用EA(3×50mL)萃取，且有机层用盐水(3×50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.12(s，1H)，7.07-7.02(m，1H)，4.57-4.43(m，3H)，4.42-4.32(m，1H)，4.23-4.15(m，2H)，3.94-3.86(m，4H)，3.29-3.26(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.94-1.80(m，4H)，1.33-1.28(m，1H)，1.17-1.07(m，2H)。
步骤7-6-[2-[2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基乙氧基]乙氧基] 吡啶-2-甲酰胺
向6-[2-[2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]吡啶-2-甲酸(590mg，1.10mmol)、NH4Cl(1.18g，22.0mmol)和TEA(335mg，3.31mmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加HATU(629mg，1.66mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，混合物用水(100mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。有机层用盐水(3×100mL)洗涤，随后有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(580mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.12(s，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.58-4.54(m，2H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.22-4.16(m，2H)，3.92-3.88(m，4H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.15-2.06(m，2H)，1.91-1.79(m，4H)，1.34-1.30(m，1H)，1.18-1.08(m，2H)。
步骤8-12-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-12H-5，8，11-三氧杂-2-氮杂-1(5，6)- 吲唑杂-4(2，6)-吡啶环十一碳-3-酮
在80℃，搅拌6-[2-[2-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑杂-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(340mg，637μmol)、Cs2CO3(415mg，1.27mmol)和BrettPhos(Pd，G4)(58.6mg，63.7μmol)于DMA(30mL)中的混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(150mL)稀释且用EA(3×80mL)萃取。有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，且通过反相HPLC(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(170mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(t，J＝6.8Hz，2H)，4.49(s，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.27-4.19(m，2H)，4.07(t，J＝6.8Hz，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.52-1.41(m，1H)，1.20-1.07(m，2H)。
步骤9-(1R，4R)-4-(3-氧代-12H-5，8，11-三氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2， 6)-吡啶环十一烷-12-基)环己烷-1-甲醛
在0℃，向12-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-12H-5，8，11-三氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)-吡啶环十一碳-3-酮(160mg，353μmol)和NaHCO3(148mg，1.77mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMP(224mg，530μmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，且在20℃搅拌混合物0.5小时。随后，混合物用水(150mL)稀释且用DCM(3×60mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(3×100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩过滤物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(t，J＝6.8Hz，2H)，4.39(tt，J＝4.0，11.6Hz，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.07(t，J＝6.8Hz，2H)，3.97-3.84(m，2H)，2.46-2.37(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)。
(1R，4R)-4-(3-氧代-12H-5，10-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)-吡啶环 十烷-12-基)环己烷-1-甲醛(中间物BMK)
Figure BDA0003515750840009271
步骤1-6-(4-羟基丁氧基)吡啶-2-甲酸
在0℃，向丁-1，4-二醇(4.15g，46.0mmol，CAS号110-63-4)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(589mg，14.7mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0℃搅拌混合物0.5小时。随后，将6-氟吡啶-2-甲酸(1.30g，9.21mmol，CAS号402-69-7)添加到以上溶液中，且在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用H2O(200mL)淬灭且用1N HCl调整到pH＝3。随后，混合物用EA(5×40mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(740mg，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.07-6.99(m，1H)，4.45(s，1H)，4.36-4.29(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，1.82-1.71(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z234.1(M+Na)+。
步骤2-6-(4-羟基丁氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
向6-(4-羟基丁氧基)吡啶-2-甲酸(720mg，3.41mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加TMSCHN2(2.00M，2.56mL)。在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用HOAc(1mL)淬灭且真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝5∶1)来纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(640mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.63(m，2H)，6.99-6.88(m，1H)，4.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-1.88(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 226.2(M+H)+。
步骤3-6-[4-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃，向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(364mg，1.48mmol，中间物AWN)、6-(4-羟基丁氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，2.22mmol)和PPh3(582mg，2.22mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(598mg，2.96mmol)。在N2下在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，混合物用H2O(40mL)淬灭，且用EA(2×30mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.17(s，1H)，7.93-7.83(m，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，4.55-4.18(m，4H)，3.86(s，3H)，2.00-1.90(m，4H)，LC-MS(ESI+)m/z 453.0(M+H)+。
步骤4-6-[4-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基丁氧基]吡啶-2-甲酸 甲酯
向6-[4-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(400mg，882μmol)于IPA(4.00mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(114mg，882μmol，中间物ATD)，且在80℃搅拌混合物16小时。随后添加三丁基膦(535mg，2.65mmol)，且在80℃搅拌混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物，且通过反相(0.1％FA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.14-7.06(m，2H)，4.50(s，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.39-4.32(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.86(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，2.01-1.95(m，3H)，1.91-1.79(m，4H)，1.51-1.29(m，2H)，1.24-1.10(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 534.2(M+H)+。
步骤5-6-[4-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基丁氧基]吡啶-2-甲酸
向6-[4-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基丁氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(450mg，845μmol)于MeOH(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(177mg，4.23mmol)，且在60℃搅拌混合物2小时。在完成后，混合物用H2O(20mL)稀释且真空浓缩。混合物用EA(2×15mL)萃取，且水相用1N HCl调整到pH＝4。随后，混合物用EA(3×15mL)萃取，且有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.11(s，1H)，7.08-7.03(m，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.46-4.40(m，2H)，4.40-4.31(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.19-2.07(m，2H)，1.98-1.84(m，8H)，1.56-1.39(m，1H)，1.17-1.06(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z520.2(M+H)+。
步骤6-6-[4-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基丁氧基]吡啶-2-甲酰 胺
向6-[4-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基丁氧基]吡啶-2-甲酸(350mg，675μmol)、NH4Cl(722mg，13.5mmol)于DMF(7.00mL)中的溶液中添加TEA(204mg，2.03mmol)和HATU(385mg，1.01mmol)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，混合物用H2O(50mL)稀释，且用EA(3×30mL)萃取。有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(340mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.90-7.80(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.11(s，1H)，7.03-6.95(m，1H)，4.53-4.44(m，3H)，4.43-4.31(m，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.19-2.04(m，2H)，1.99-1.78(m，8H)，1.57-1.38(m，1H)，1.21-1.03(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 519.2(M+H)+。
步骤7-12-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-12H-5，10-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲 唑杂-4(2，6)-吡啶环十碳-3-酮
向6-[4-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基丁氧基]吡啶-2-甲酰胺(150mg，289μmol)于二噁烷(16.0mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(26.5mg，28.9μmol)、Xantphos(33.5mg，57.9μmol)和Cs2CO3(188mg，579μmol)。在N2下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩。通过制备型TLC(EA)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)+。
步骤8-(1R，4R)-4-(3-氧代-12H-5，10-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)- 吡啶环十烷-12-基)环己烷-1-甲醛
向12-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-12H-5，10-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)-吡啶环十碳-3-酮(60.0mg，137μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加DMP(87.4mg，206μmol)和NaHCO3(57.7mg，687μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和Na2S2O3(15mL)淬灭且用饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(59.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 435.4(M+H)+。
(1R，4R)-4-(3-氧代-12H-5，11-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)-吡啶环 十一烷-12-基)环己烷-1-甲醛(中间物BML)
Figure BDA0003515750840009301
步骤1-6-(5-羟基戊氧基)吡啶-2-甲酸
在0℃，向戊-1，5-二醇(18.5g，177mmol，18.6mL，CAS号111-29-5)于DMF(30.0mL)中的溶液中添加NaH(2.83g，70.9mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0℃搅拌混合物三十分钟。接着，添加6-氟吡啶-2-甲酸(5.00g，35.4mmol，CAS号402-69-7)，且在60℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物通过添加H2O(5mL)淬灭，且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物(5.00g，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.85-7.78(m，2H)，7.03(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.62-1.51(m，2H)。
步骤2-6-(5-羟基戊氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃，向6-(5-羟基戊氧基)吡啶-2-甲酸(5.00g，22.2mmol)于MeOH(50.0mL)中的溶液中添加TMSCHN2(2M，16.6mL)。在20℃搅拌混合物16小时。在完成后，反应混合物通过缓慢滴落来添加HOAc(7mL)而淬灭，且随后真空浓缩以去除MeOH。混合物用H2O(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到5/1，PE∶EA＝2∶1，Rf＝0.26)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.20g，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.72-7.65(m，2H)，6.95-6.88(m，1H)，4.41(t，J＝6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.61-1.54(m，3H)。
步骤3-6-(5-碘戊氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
向6-(5-羟基戊氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(4.20g，17.6mmol)于DCM(50.0mL)中的溶液中添加PPh3(5.52g，21.1mmol)、咪唑(1.43g，21.1mmol)和I2(5.35g，21.1mmol，4.24mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(3mL)稀释且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1到10/1，PE∶EA＝10∶1，Rf＝0.32)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(5.90g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.73-7.66(m，2H)，6.92(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.23(t，J＝7.2Hz，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)。
步骤4-6-[5-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)戊氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-(5-碘戊氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.40g，4.01mmol)和5-溴-4-羟基-2-硝基苯甲醛(986mg，4.01mmol，中间物AWN)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.66g，12.03mmol)。在60℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤液用FA(2mL)酸化，随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.30g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.32(q，J＝6.4Hz，4H)，3.85(s，3H)，1.91-1.78(m，4H)，1.66-1.55(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z467.0(M+H)+。
步骤5-6-[5-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基戊氧基]吡啶-2-甲酸 甲酯
在N2下，在80℃，搅拌6-[5-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯氧基)戊氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.30g，2.78mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(395mg，3.06mmol，中间物ATD)于IPA(30.0mL)中的混合物16小时。将其冷却到25℃，随后添加三丁基膦(1.69g，8.35mmol，2.06mL)。在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1到0/1，PE∶EA＝0∶1，Rf＝0.35)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物甲基(1.50g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 548.1(M+H)+。
步骤6-6-[5-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基戊氧基]吡啶-2-甲酸
向6-[5-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基戊氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.50g，2.74mmol)于MeOH(15.0mL)和H2O(3.00mL)中的溶液中添加LiOH H2O(576mg，13.7mmol)。在60℃搅拌混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物以去除MeOH，且随后用H2O(50mL)稀释且用EA(2×50mL)萃取。丢弃合并的有机层。合并的水层用1N HCl酸化直到pH＝3且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.02g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.51-12.42(m，1H)，8.25(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，4.58-4.42(m，1H)，4.41-4.31(m，3H)，4.07(t，J＝6.2Hz，2H)，3.28(br d，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.92-1.78(m，8H)，1.68-1.58(m，2H)，1.52-1.40(m，1H)，1.17-1.07(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 534.2(M+H)+。
步骤7-6-[5-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基戊氧基]吡啶-2-甲酰 胺
向6-[5-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基戊氧基]吡啶-2-甲酸(1.02g，1.92mmol)和NH4Cl(2.05g，38.3mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加TEA(581mg，5.75mmol，800μL)和HATU(1.09g，2.87mmol)。在20℃搅拌混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(60mL)稀释且用EA(4×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物在80℃用EA(5mL)湿磨30min，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.00g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(dd，J＝7.6，8.0Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.52(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，4.38-4.31(m，1H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28(d，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.92-1.78(m，8H)，1.69-1.60(m，2H)，1.51-1.39(m，1H)，1.19-1.07(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 531.2(M+H)+。
步骤8-12-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-12H-5，11-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲 唑杂-4(2，6)-吡啶环十一碳-3-酮
将6-[5-[5-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]氧基戊氧基]吡啶-2-甲酰胺(300mg，564μmol)、Cs2CO3(367mg，1.13mmol)和BrettPhos(Pd，G4)(51.9mg，56.5μmol)于DMA(60.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.11.15(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，7.94(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13-6.98(m，2H)，4.49-4.40(m，2H)，4.33(t，J＝11.2Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.27-2.08(m，4H)，1.95-1.81(m，6H)，1.76-1.70(m，2H)，1.46(d，J＝6.0Hz，1H)，1.19-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 451.2(M+H)+。
步骤9-(1R，4R)-4-(3-氧代-12H-5，11-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)- 吡啶环十一烷-12-基)环己烷-1-甲醛
向12-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-12H-5，11-二氧杂-2-氮杂-1(5，6)-吲唑杂-4(2，6)-吡啶环十一碳-3-酮(80.0mg，177μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加DMP(97.9mg，231μmol，71.5μL)，且在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物通过添加Na2S2O3饱和溶液(3mL)和NaHCO3饱和溶液(5mL)淬灭，随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(79.0mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.29(s，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14-7.02(m，2H)，4.56-4.43(m，2H)，4.41-4.32(m，1H)，4.26-4.15(m，2H)，2.44-2.37(m，1H)，2.26-2.16(m Hz，4H)，2.10(d，J＝12.4Hz，2H)，1.98-1.88(m，4H)，1.79-1.70(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(中间物BMM)
Figure BDA0003515750840009341
步骤1-1-氯-5-碘-4-甲基-2-硝基苯
在0℃，历经1小时，向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯胺(10g，53.6mmol，CAS号13852-51-2)于H2SO4(3M，100mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(3.70g，53.6mmol)于H2O(10mL)中的溶液。随后添加KI(10.7g，64.3mmol)于H2O(10mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时，且使其升温到25℃持续1小时。在完成后，反应混合物用水(500mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(水溶液，2×500mL)和盐水(3×300mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶0到100∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(12.2g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，2.43(s，3H)。
步骤2-5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲腈
向1-氯-5-碘-4-甲基-2-硝基-苯(11.6g，39.2mmol)、Pd(PPh3)4(4.53g，3.92mmol)和Na2CO3(8.31g，78.4mmol)于DMF(80mL)中的混合物中添加Zn(CN)2(2.76g，23.5mmol，1.49mL)。在N2下在50℃搅拌反应混合物24小时。在完成后，反应混合物用水(500mL)稀释且用EA(3×300mL)萃取。有机层用盐水(3×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶0到80∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.30g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.79(m，2H)，2.64(s，3H)。
步骤3-5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸
在120℃搅拌5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲腈(2.20g，11.2mmol)于AcOH(20mL)、H2O(20mL)和H2SO4(20mL)的混合物中的混合物16小时。在完成后，反应混合物用水(40mL)稀释且过滤。真空干燥滤饼，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.20g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.76(s，1H)，2.71(s，3H)。
步骤4-5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
在0℃，向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲酸(2.20g，10.2mmol)于MeOH(40mL)中的混合物中逐滴SOCl2(1.82g，15.3mmol，1.11mL)。在N2下在70℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，且残余物用EA(100mL)稀释且用盐水(3×100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.30g，98％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.74(s，1H)，3.96(s，3H)，2.64(s，3H)。
N-[7-氟-2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺(中间物BNX)
Figure BDA0003515750840009351
步骤1-[4-(5-溴-7-氟-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(5.00g，14.7mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于ACN(50mL)中的溶液中添加Select F(6.27g，17.7mmol)，且在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.70g，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z357.0(M+H)+。
步骤2-N-[7-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
将[4-(5-溴-7-氟-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，839μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(239.50mg，1.26mmol，中间物ATI)、Xantphos(97.2mg，168μmol)、Pd2(dba)3(76.9mg，84.0μmol)和Cs2CO3(547mg，1.68mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物脱气，且在90℃加热持续12小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，51％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 467.1(M+H)+。
步骤3-N-[7-氟-2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[7-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，214μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加DMP(100mg，236μmol)。随后在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，将混合物倒入水(30mL)中，且水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(95.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.74(s，1H)，9.75(s，1H)，8.63(d，J＝0.8Hz，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.93-7.88(m，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.26-4.18(m，3H)，2.48-2.37(m，3H)，2.34-2.24(m，2H)，2.10-2.07(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)。
N-[3，7-二氟-2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺(中间物BNY)
Figure BDA0003515750840009361
步骤1-[4-(5-溴-3，7-二氟-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(5.00g，14.7mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于ACN(50mL)中的溶液中添加Select F(6.27g，17.6mmol，CAS号140681-55-6)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，10％产率)。LCMS(ESI+)m/z 375.0(M+H)+。
步骤2-N-[3，7-二氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃，向[4-(5-溴-3，7-二氟-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，533μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(101mg，533μmol，中间物ATI)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(347mg，1.07mmol)、BrettPhos Pd G3(48.3mg，53.3μmol)。随后在N2下在80℃下搅拌混合物16小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝2∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.61(s，1H)，8.46-8.37(m，2H)，8.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.77(m，1H)，4.39-4.28(m，1H)，4.12(d，J＝2.4Hz，3H)，3.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.03(m，4H)，2.01-1.94(m，2H)，1.61(m，1H)，1.21-1.12(m，2H)。
步骤3-N-[3，7-二氟-2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
在25℃搅拌N-[3，7-二氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，247μmol)和DMP(136mg，322μmol)于DCM(3mL)中的混合物3小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(1mL)淬灭，随后添加NaHCO3饱和水溶液直到pH＝7～8，随后混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤其真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，92％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，9.65(s，1H)，8.45-8.37(m，2H)，8.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，4.41-4.27(m，1H)，4.13(d，J＝2.4Hz，3H)，2.41-2.28(m，1H)，2.22-2.12(m，6H)，1.48-1.40(m，2H)。
N-[3-氟-2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺(中间物BNZ)
Figure BDA0003515750840009371
步骤1-[4-(5-溴-3-氟-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
在-78℃，向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(3.00g，8.84mmol，通过中间物ATE的步骤1到3合成)于THF(30mL)中的混合物中添加LDA(2M，13.3mL)。随后，将混合物升温到20℃且搅拌1.0小时。随后添加NFSI(5.58g，17.7mmol)，且在20℃搅拌混合物2小时。在完成后，将混合物倒入水(30mL)中且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(520mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，4.39-4.29(m，1H)，3.91(s，3H)，3.55(d，J＝6.0Hz，2H)，2.16-2.08(m，4H)，2.06-1.99(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.32-1.16(m，2H)。
步骤2-N-[3-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
将[4-(5-溴-3-氟-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(100mg，279μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(58.5mg，307μmol，中间物ATI)、Xantphos(32.4mg，55.9μmol)、Pd2(dba)3(25.6mg，828μmol)和Cs2CO3(182mg，560μmol))于二噁烷(3.0mL)中的混合物脱气，且在N2下在100℃加热持续12小时。在完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(105mg，80％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.68(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.01(s，3H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.18-2.10(m，4H)，2.08-2.02(m，2H)，1.75-1.61(m，2H)，1.30-1.22(m，2H)。
步骤3-N-[3-氟-2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃，向N-[3-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，182μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加DMP(92.7mg，219μmol)。随后在20℃搅拌混合物0.5小时。在完成后，将混合物倒入水(30mL)中，且水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(95.0mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.69(s，1H)，9.72(d，J＝0.7Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.02(s，3H)，2.46-2.36(m，1H)，2.31-2.11(m，6H)，1.52(dd，J＝4.2，12.8Hz，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吗啉代基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物BOA)
Figure BDA0003515750840009391
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-5-硝基-异吲哚啉-1-酮
在25℃，向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(300mg，923μmol，通过中间物BMI的步骤1到2合成)和吗啉(104mg，1.20mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加DIEA(238mg，1.85mmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 375.9(M+H)+。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-异吲哚啉-1-酮
在25℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(140mg，372μmol)于H2O(2.5mL)、EtOH(2.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加NH4Cl(199mg，3.73mmol)。随后在70℃将Fe(104mg，1.86mmol)添加到以上混合物中，且在80℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，用硅藻土过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。残余物用H2O(30mL)稀释且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(30.0mg，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 346.2(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-异吲哚啉-1-酮(30.0mg，86.8μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(19.9mg，104μmol，中间物ATI)于吡啶(0.6mL)中的溶液中添加EDCI(24.9mg，130μmol)，且在25℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吗啉代基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吗啉代基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(15.0mg，28.9μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(15.9mg，37.6μmol)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液(1mL)和NaHCO3饱和水溶液(1mL)淬灭，且用H2O(15mL)稀释，并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水10mL(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(14.0mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1- 氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BOB)
Figure BDA0003515750840009401
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在25℃，向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(220mg，677μmol，通过中间物BMI的步骤1到2合成)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(137.78mg，1.02mmol，HCl盐，CAS号31560-06-2)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIEA(175mg，1.35mmol)。随后在80℃搅拌反应混合物36小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]B％：22％-52％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.30(s，1H)，4.39(s，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.45(d，J＝10.0Hz，2H)，3.24(d，J＝5.6Hz，2H)，2.40(d，J＝10.0Hz，1H)，1.99-1.88(m，3H)，1.87-1.72(m，5H)，1.61-1.49(m，2H)，1.42-1.31(m，1H)，1.12-1.00(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 388.1(M+H)+。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在70℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(45.0mg，116μmol)于THF(0.1mL)、EtOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加NH4Cl(62.1mg，1.16mmol)和Fe(32.4mg，580μmol)。随后在80℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，用硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。残余物用30mL H2O稀释且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.0mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(35.0mg，97.9μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(18.71mg，97.9μmol，中间物ATI)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(25.3mg，195μmol)和CMPI(40.0mg，156μmol)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(17.0mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 531.4(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(17.0mg，32.0μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(21.7mg，51.2μmol)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用1mL Na2S2O3饱和水溶液和1mL NaHCO3淬灭，且随后溶液用15mL H2O稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水10mL(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(8.00mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1- 氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BOC)
Figure BDA0003515750840009421
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在25℃，向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(220mg，677μmol，通过中间物BMI的步骤1到2合成)和(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(183mg，1.35mmol，HCl盐，CAS号279-33-4)于DMSO(4mL)中的溶液中添加DIEA(262mg，2.03mmol)。随后在80℃搅拌反应混合物36小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(55.0mg，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z388.4(M+H)+。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在70℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(55.0mg，141μmol)于EtOH(1mL)、THF(0.2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NH4Cl(75.9mg，1.42mmol)和Fe(39.6mg，709μmol)。随后在80℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。残余物用30mL H2O稀释且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.0mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z357.9(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(35.0mg，97.9μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(18.7mg，97.9μmol，中间物ATI)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(25.3mg，195μmol)和CMPI(40.0mg，156μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(26.0mg，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 531.4(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(26.0mg，49.0μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(33.2mg，78.4μmol)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用1mL Na2S2O3饱和水溶液和1mL NaHCO3淬灭，且随后溶液用15mL H2O稀释且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水10mL(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 529.2(M+H)+。
2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-6-甲氧基-1，1-二甲基-异吲 哚啉-5-胺(中间物BOD)
Figure BDA0003515750840009441
步骤1-2-甲基-4，5-dinitro-苯甲酸
在0℃，向H2SO4(50mL)中逐滴添加HNO3(70.0g，722mmol，50mL，65％溶液)，且在0℃搅拌混合物10min。随后在0℃逐滴添加2-甲基-4-硝基-苯甲酸(10.0g，55.2mmol，CAS号1975-51-5)，且在0-20℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，将反应混合物倒入冰水(500mL)中且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.60g，46.14％产率，60％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.60-12.71(m，1H)，8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，2.67(s，3H)。
步骤2-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸
向KOH(7.15g，127mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加2-甲基-4，5-二硝基-苯甲酸(9.60g，25.4mmol，60％纯度)，且在70℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。残余物用水(30mL)稀释，随后用HCl(2N于水中)酸化直到pH＝4。混合物用EA(3×100mL)萃取，且合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.50g，79％产率，50％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.31(s，1H)，3.98(s，3H)，2.63(s，3H)。
步骤3-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯
向4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸(8.50g，40.2mmol，粗物质)和K2CO3(11.1g，80.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加MeI(11.4g，80.5mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物，且滤液用水(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.20g，35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，6.92(s，1H)，4.02(s，3H)，3.91(s，3H)，2.72(s，3H)。
步骤4-2-(溴甲基)-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯
向4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.60g，11.5mmol)和NBS(2.47g，13.8mmol)于ACN(30mL)中的溶液中添加AIBN(379mg，2.31mmol)。在80℃搅拌反应混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。残余物用水(30mL)稀释且用EA(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.60g，51％产率，50％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.19(s，1H)，5.00(s，2H)，4.05(s，3H)，3.94(s，3H)。
步骤5-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-6-硝基-异吲哚啉-1-酮
向2-(溴甲基)-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.50g，5.75mmol，50％纯度)和TEA(698mg，6.91mmol)于MeOH(35mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(892mg，6.91mmol，中间物ATD)。在70℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.30g，70％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.59(s，1H)，4.51(s，2H)，4.47-4.40(m，1H)，3.99(s，3H)，3.97-3.89(m，1H)，3.24(t，J＝5.2Hz，2H)，1.86-1.74(m，4H)，1.65-1.50(m，2H)，1.46-1.33(m，1H)，1.15-0.96(m，2H)。
步骤6-2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-5-甲氧基-6-硝基-异 吲哚啉-1-酮
在20℃，向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-6-硝基-异吲哚啉-1-酮(1.20g，3.75mmol)和咪唑(382mg，5.62mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TBSCl(677mg，4.50mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，将反应混合物倒入水(20mL)中且用DCM(3×35mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.30g，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.14(s，1H)，4.39(s，2H)，4.21-4.20(m，1H)，4.02(s，3H)，3.45(d，J＝6.4Hz，2H)，2.00-1.84(m，4H)，1.59-1.42(m，3H)，1.29-1.11(m，2H)，0.91(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤7-2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-5-甲氧基-3，3-二甲 基-6-硝基-异吲哚啉-1-酮
向在0℃的2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-5-甲氧基-6-硝基-异吲哚啉-1-酮(1.10g，2.53mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(253mg，6.33mmol，于矿物油中的60％分散液)。在15min之后，添加MeI(1.44g，10.1mmol)，且在0℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中且用EA(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝15∶1)来纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(560mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，6.97(s，1H)，4.03(s，3H)，3.45(d，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.06(m，1H)，2.58(dd，J＝3.6，12.4Hz，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.73-1.61(m，3H)，1.51(s，6H)，1.11-0.97(m，2H)，0.92-0.90(m，9H)，0.06(s，6H)。
步骤8-2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-6-甲氧基-1，1-二甲 基-异吲哚啉-5-胺
在20℃，向2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-5-甲氧基-3，3-二甲基-6-硝基-异吲哚啉-1-酮(300mg，648μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(10M，324μL)。随后在70℃搅拌反应混合物24小时。在完成后，反应混合物用MeOH(3mL)淬灭且真空浓缩。通过反相(0.1％FA)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，36％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 419.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1，1-二甲基-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺(中间物BOE)
Figure BDA0003515750840009471
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1，1-二甲基-异吲哚啉-5-基]-6- (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]环己基]-6-甲氧基-1，1-二甲基-异吲哚啉-5-胺(100mg，215μmol，FA盐，中间物BOD)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(41.1mg，215μmol)和DIEA(55.6mg，430μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加CMPI(65.9mg，258μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(0.2mL)淬灭。通过反相(0.1％FA)来纯化溶液，且真空浓缩级分，得到呈黄色固体状的标题化合物(65.0mg，57％产率，FA盐)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(s，1H)，8.52(s，1H)，8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.60(s，2H)，4.00(s，3H)，3.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.42-3.30(m，1H)，2.31-2.10(m，2H)，2.07-1.92(m，4H)，1.85(s，6H)，1.67-1.53(m，1H)，1.21-1.03(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1，1-二甲基-异吲哚啉-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1，1-二甲基-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(65.0mg，124μmol，FA盐)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加DMP(63.1mg，148μmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用饱和Na2S2SO3(2mL)淬灭，用饱和NaHCO3碱化直到pH＝8，且用DCM(3×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 476.0(M+H)+。
实例1(方法1).合成N-[2-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-羰基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-295)
Figure BDA0003515750840009481
向4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(150mg，227μmol，中间物AXQ)、3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(86.0mg，227μmol，HCl，中间物AZK)于DMF(3.0mL)中的溶液中添加DIPEA(88.0mg，681μmol)和HATU(130mg，341μmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.2mL)淬灭且过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门SynergiC18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(109mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.51(s，1H)，8.70(s，1H)，8.51-8.38(m，2H)，8.33(s，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.15(s，1H)，7.05-6.95(m，3H)，5.39(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.62(d，J＝12.4Hz，1H)，4.51-4.39(m，1H)，4.18(d，J＝10.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.64(s，3H)，3.55(t，J＝11.6Hz，1H)，3.26(t，J＝12.0Hz，1H)，2.96-2.78(m，2H)，2.77-2.59(m，3H)，2.17(s，2H)，2.02(t，J＝12.0Hz，3H)，1.97-1.84(m，4H)，1.77-1.62(m，3H)，1.61-1.50(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 787.3(M+H)+。
表6：利用不同中间胺和酸的偶合，通过方法1合成的化合物.
Figure BDA0003515750840009482
Figure BDA0003515750840009491
方法1的反应时间的变化如下：反应在0.5-12h的任何范围进行。反应温度在-15℃到60℃的任何温度进行。如果步骤1的产物不是沉淀，那么将标准用水处理和用乙酸乙酯萃取用于分离产物。最终产物在标准纯化技术下分离，所述技术包含在适当溶剂条件下的反相HPLC、硅胶色谱和制备型TLC。
实例2(方法2).合成6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(I-63)
Figure BDA0003515750840009501
向4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(43.0mg，93.2μmol，HCl盐，中间物ATC)于THF(1mL)和DMF(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA直到pH＝7～8，随后混合物用AcOH酸化直到pH＝6～7。接着，在0℃，添加6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(41.2mg，93.2μmol，中间物ATF)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时之后，添加NaBH(OAc)3(39.5mg，186μmol)。在0～25℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(0.1mL)淬灭，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(37.8mg，45％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 851.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.67(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33-8.26(m，3H)，8.04-7.98(m，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.09-7.04(m，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(t，J＝5.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39-4.28(m，1H)，3.99(s，3H)，3.23-3.19(m，2H)，2.93-2.82(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.32-2.23(m，3H)，2.23-2.05(m，9H)，2.05-1.98(m，1H)，1.96-1.80(m，6H)，1.74-1.64(m，2H)，1.62-1.52(br s，3H)，1.50-1.44(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.16-0.99(m，2H)。
表7：利用不同中间胺和醛的还原胺化，通过方法2合成的化合物.
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Figure BDA0003515750840010181
对于方法2，当胺为HCl盐时，添加TEA以使盐游离碱，随后添加HOAc以调整pH到3-4或5-7。KOAc也可代替TEA/HOAc组合使用。方法2在0.5-48小时的任何范围进行，且反应温度在-15℃到室温进行。最终产物在标准纯化技术下分离，所述技术包含在适当溶剂条件下的反相HPLC、硅胶色谱和制备型TLC。a偶合在室温用四乙氧基钛一起12小时来实现。随后添加NaBH3CN，且在室温搅拌反应混合物1.5小时。b将AJF的前体溶解于H2O和ACN中，随后使用1MHCl去保护15min，且随后使溶液冻干，得到最终化合物。c在偶合之后，产物在0℃用含HCl(1N)水溶液的ACN处理30min，形成产物的HCl盐。d偶合产物用2M HCl溶液在室温去保护2小时，且通过制备型HPLC来纯化。be偶合产物用含TFA的ACN在室温去保护30min。最终产物通过制备型HPLC来纯化。cf偶合产物用含吡啶；氢氟化物的THF在80℃去保护1小时。随后最终产物通过制备型HPLC来纯化。dg LCMS测量为(M+Na)+。ehLCMS测量为(M-18)+。
实例3(方法4).合成N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酰胺(I-430)
Figure BDA0003515750840010191
向3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(70.0mg，105μmol，HCl，中间物BGU)和2-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(40.0mg，138μmol，80％纯度，中间物BMB)于吡啶(0.5mL)中的溶液中添加EDCI(30.2mg，158μmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时。在完成后，反应混合物用水(0.5mL)淬灭，随后真空浓缩残余物。粗产物通过反相(0.1％FA条件)来纯化且随后通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-44％，9min)来再纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(12.7mg，13％产率，97％纯度，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.10(s，1H)，9.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.75(d，J＝8.4Hz，2H)，8.31(s，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39-5.32(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，3.99(s，3H)，3.65(s，3H)，3.19-3.15(m，2H)，2.92-2.86(m，1H)，2.77-2.72(m，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，2.33-2.31(m，2H)，2.27(s，3H)，2.19-2.14(m，2H)，2.04-1.95(m，4H)，1.93-1.87(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.58-1.53(m，1H)，1.16-1.08(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 842.6(M+H)+。
表8.利用不同胺和酸的偶合，通过方法4合成的化合物.
Figure BDA0003515750840010192
Figure BDA0003515750840010201
a反应在室温在1-2小时的任何范围进行。最终产物在标准纯化技术下分离，所述技术包含在适当溶剂条件下的反相HPLC和制备型TLC。
实例4(方法5).合成3-氯-N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(I-432)
Figure BDA0003515750840010202
向3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50.0mg，67.3μmol，中间物BGU)和3-氯吡啶-2-甲酸(CAS号57266-69-0，10.6mg，67.3μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加CMPI(20.6mg，80.8μmol)和DIEA(26.1mg，202μmol)。在25℃搅拌混合物2小时。在完成后，反应混合物在25℃通过添加H2O(0.5mL)淬灭，且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-42％，10min)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(28.1mg，51％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.30(s，1H)，8.67-8.66(m，1H)，8.61-8.60(m，1H)，8.31(s，1H)，8.14-8.11(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.11(s，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.93-6.87(m，2H)，5.38-5.33(m，1H)，4.38(t，J＝11.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.65(s，3H)，3.29(s，3H)，3.18(d，J＝10.4Hz，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.78-2.70(m，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.39(s，2H)，2.16(d，J＝12.0Hz，2H)，2.01-1.94(m，4H)，1.88(d，J＝13.6Hz，3H)，1.75-1.64(m，3H)，1.16-1.10(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 768.4(M+H)+。
表9.利用不同胺和酸的偶合，通过方法5合成的化合物.
Figure BDA0003515750840010211
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反应在室温在0.5-2小时的任何范围进行。最终产物在标准纯化技术下分离，所述技术包含在适当溶剂条件下的反相HPLC和制备型TLC。a代替CMPI，对于在室温持续1小时的偶合来说，使用含HATU和DIEA的DMF。产物通过制备型HPLC来纯化。b LCMS测量为(M-18)+。
实例5.在OCI-LY10中的IRAK4 MSD降解
使用中尺度发现(Meso Scale Discovery)技术定量地测量OCI-LY10中IRAK4的降解。将OCI-LY10细胞以每孔300,000个细胞的密度接种于96孔板(康宁(Corning)3799)中的100μL培养基中。随后将化合物以1至10μM的最终最大浓度和总共8个剂量的1∶3稀释系列添加到分析板中。随后在37℃在5％CO2下培育分析板4到24小时。随后将分析板离心5分钟，且用100μL/孔RIPA溶解缓冲液(波士顿生物产品公司(Boston BioProducts)BP-115D)用蛋白酶抑制剂处理细胞集结粒(cell pellet)。为了制备MSD分析板(中尺度发现，目录号L15XA-3)，将板在PBS中以40μL/孔涂布有2μg/mL捕获抗体(小鼠抗IRAK4抗体[2H9]，ab119942)。随后将板在4℃下培育过夜，用150μL/孔TBST缓冲液(细胞信号传导技术公司(CellSignaling Technology)，目录号9997S)洗涤3次，且用150μL/孔阻断缓冲液(中尺度发现，目录号R93BA4)阻断。随后将细胞溶解物添加到MSD分析板中且在室温培育板1小时。随后，板以150μL/孔TBST缓冲液和25μL/孔一级检测抗体(兔抗IRAK4抗体[Y279]，来自艾博抗(Abcam)目录号ab32511，1μg/mL)洗涤3次。随后，分析板在室温培育1小时，用150μL/孔TBST缓冲液和25μL/孔二级检测抗体洗涤3次，添加SULFO-TAG抗兔抗体(来自中尺度发现的抗兔抗体，目录号R32AB-1，1μg/mL)。随后，分析板在室温培育1小时，用150μL/孔TBST缓冲液洗涤3次，且添加150μL/孔MSD读取缓冲液(中尺度发现，目录号R92TC-2)。随后，通过MSD读取器(中尺度发现，型号Quick Plex SQ 120)分析板。随后，通过来自格拉夫帕德(GraphPad)的软件Prism 7.0分析数据，且使用三参数逻辑方程拟合剂量依赖性IRAK4降解来计算DC50。
本发明化合物在OCI-LY10细胞中的IRAK4 MSD降解结果呈现于表10中。IRAK4 DC50的字母代码包含：A(＜0.05μM)；B(0.05-0.1μM)；C(0.1-0.5μM)；D(0.5-1.0μM)；和E(＞1.0μM)。
表10.OCI-LY10结果中的IRAK4 MSD降解
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实例6.在OCI-LY10和SUDHL-2情况下的细胞存活力分析
使用来自普洛麦格(Promega)的CellTiter-
Figure BDA0003515750840010381
发光细胞存活力分析试剂盒(目录号G7570)，根据制造商建议程序定量测定在OCI-LY10或SUDHL-2上的化合物介导的存活力效果。简单来说，以每孔10,000个细胞的密度，将OCI-LY10或SUDHL-2细胞接种到384孔板(格雷尼尔生物一号(Grenier Bio-One)，目录号781080)中。随后，将化合物以10μM的最终最大浓度和总共9个剂量的1∶3稀释系列添加到分析板中。将最终DMSO浓度标准化为0.2％。在37℃在5％CO2下培育分析板4天。随后将分析板在室温下平衡10分钟。为了测定细胞存活力，将30μL CellTiter Glo试剂添加到每一孔中，且在1000rpm下离心分析板30秒，在室温培育10min，且通过使用多模式板读取器(EnVision 2105，珀金埃尔默(PerkinElmer))检测发光来分析。随后通过来自格拉夫帕德的软件Prism 7.0分析数据，且使用三参数逻辑方程拟合剂量反应曲线来计算IC50。
本发明化合物的CTG细胞存活力分析——OCI-LY10和SUDHL-2结果呈现于表11中。IRAK4 IC50的字母代码包含：A(＜0.05μM)；B(0.05-0.1μM)；C(0.1-0.5μM)；D(0.5-1.0μM)；和E(＞1.0μM)。
表11.CTG细胞存活力分析结果
Figure BDA0003515750840010382
实例7：Ikaros和Aiolos降解的定量.
通过如下定量免疫印迹测定Ikaros(基因IKZF1的蛋白质产物)和Aiolos(基因IKZF3的蛋白质产物)的降解。OCI-LY10细胞(2×106个细胞/孔)在6个孔板中用所列浓度的IRAK4降解剂或对照化合物处理6h。收集细胞，用冷PBS洗涤，在RIPA缓冲液(波士顿生物产品公司BP-115D)中用蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物(罗氏(Roche)05892791001/罗氏04906837001)溶解，且在13000RPM下离心20min以使不溶的材料沉淀。将上清液级分稀释于SDS-PAGE负载缓冲液(碧云天生物技术(Beyotime Bio)P0015)中，且20μL每一样品在4-12％Bis-Tris SDS-PAGE凝胶(诺维克斯(Novex)，WG1402BOX)上解析。通过在250mV下的湿式电转移方法，将解析的样品转移到硝化纤维膜持续1.5h。膜用利科(LICOR)阻断缓冲液(利科(LI-COR)，927-50000)阻断1小时，用TBST(CST号9997S)洗涤三次，每次5分钟，且与在具有0.1％吐温-20(索莱宝(Solarbio)，P8220)的阻断缓冲液中制备的一级抗体一起在4℃培育过夜。Ikaros抗体为兔单克隆D6N9Y(CST号14859)，以1∶1000稀释。Aiolos抗体为兔单克隆D1C1E(CST号15103)，以1∶1000稀释。将信号标准化为1∶10,000稀释时使用的小鼠抗β肌动蛋白单克隆8H10D10(CST号3700)。在一级抗体中培育之后，膜用TBST洗涤三次，每次5分钟，与以1∶5000稀释的荧光标记的二级抗体抗兔IgG(利科，926-32211)；以1∶5000稀释的抗小鼠IgG(利科，926-68070)在室温一起培育1小时。在二级培育之后，膜用TBST洗涤三次，每次5分钟，且在利科奥德赛成像器(LICOR Odyssey imager)上读取。数据报告为相对于肌动蛋白的信号的Ikaros或Aiolos的信号，且标准化为DMSO处理的对照。
本发明化合物的OCI-LY10细胞中的Ikaros和Aiolos降解分析结果呈现于表12中。Ikaros和Aiolos DCs0的字母代码包含：A(＜0.05μM)；B(0.05-0.1μM)；C(0.1-0.5μM)；D(0.5-1.0μM)；和E(＞1.0μM)。
表12.Ikaros和Aiolos降解分析结果
Figure BDA0003515750840010391
实例8.合成6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[2-[2-[[2-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺13.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(I-128)和6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[2-[2-[[2-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(I-129)
Figure BDA0003515750840010401
6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(1.90g，2.12mmol，FA盐，I-63)反应物通过SFC(柱：大赛璐CHIRALPAKAS(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O IPA]；B％：60％-60％，7.0min；180min)来分离，且通过反相(0.1％FA)来纯化，得到两种标题化合物。得到呈黄色固体状的第一峰6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[2-[2-[[2-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(560mg，58％产率，100％ee，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.67(s，1H)，8.67(s，1H)，8.40-8.22(m，3H)，8.01(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.47(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.48-4.25(m，1H)，3.99(s，3H)，3.24-3.18(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.49-2.45(m，1H)，2.36-2.22(m，4H)，2.22-2.09(m，7H)，2.07-1.98(m，1H)，1.98-1.79(m，6H)，1.74-1.65(m，2H)，1.64-1.53(m，3H)，1.52-1.44(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.16-0.97(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 851.4(M+H)+。得到呈黄色固体状的第二峰6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[2-[2-[[2-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(646mg，67％产率，98.6％ee，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.67(s，1H)，8.67(s，1H)，8.37-8.24(m，3H)，8.01(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.20-6.96(m，3H)，6.47(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.99(s，3H)，3.23-3.19(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.49-2.45(m，1H)，2.41-2.31(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)，2.22-2.09(m，7H)，2.07-1.99(m，1H)，1.98-1.79(m，6H)，1.74-1.54(m，5H)，1.53-1.46(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 851.4(M+H)+。
实例9.合成N-[2-[4-[[2-[[[2-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-130)和N-[2-[4-[[2-[[[2-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-131)
Figure BDA0003515750840010411
N-[2-[4-[[2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.60g，1.90mmol，I-201)通过SFC(柱：大赛璐CHIRALPAKAS(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3.H2O IPA])来分离，得到两种异构体。得到呈黄色固体状的第一级分N-[2-[4-[[2-[[[2-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.8g，50.00％产率)。随后通过反相来纯化固体，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[[2-[[[2-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(151mg，20％产率，tR＝0.974)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.31(s，1H)，8.23-8.19(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46(t，J＝5.6Hz，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.40-4.28(m，1H)，3.97(s，3H)，3.32-3.25(m，，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.64-2.51(m，3H)，2.40-2.21(m，4H)，2.19-2.09(m，4H)，2.07-2.00(m，1H)，1.95-1.80(m，6H)，1.62-1.56(m，3H)，1.54-1.44(m，4H)，1.16-1.00(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 841.5(M+H)+。得到呈黄色固体状的第二级分N-[2-[4-[[2-[[[2-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.8g，50％产率)(458mg，53％产率，tR＝1.81)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.49(s，1H)，8.67(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.42-8.35(m，1H)，8.30(s，1H)，8.22-8.19(m，1H)，7.57(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.44(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，4.40-4.27(m，1H)，3.97(s，3H)，3.31(t，J＝6.4Hz，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.64-2.51(m，3H)，2.49-2.26(m，4H)，2.22(d，J＝6.8Hz，2H)，2.10(d，J＝10.0Hz，2H)，2.06-1.97(m，1H)，1.97-1.78(m，6H)，1.70-1.55(m，3H)，1.56-1.42(m，4H)，1.16-1.02(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 841.5(M+H)+。
实例10.合成6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(I-254)和6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(I-255)
Figure BDA0003515750840010431
通过SFC(柱：大赛璐CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OIPA])来分离6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(500mg，581μmol，HCl盐，I-93)，得到两种异构体。两种级分分别流到1％甲酸溶液中。得到呈黄色固体状的第一级分：6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(0.25g，50％产率)。随后通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])来纯化固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(152mg，60％产率，FA盐，tR＝1.09)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.66(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34-8.26(m，3H)，8.01(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10-6.98(m，2H)，6.47(t，J＝5.9Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.38-4.26(m，1H)，3.99(s，3H)，3.27-3.17(m，4H)，3.13(s，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.25-2.14(m，5H)，2.13-2.06(m，3H)，2.05-1.98(m，1H)，1.94-1.79(m，4H)，1.79-1.72(m，2H)，1.64(q，J＝6.8Hz，2H)，1.41-1.29(m，1H)，1.17-1.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 823.4(M+H)+。得到呈黄色固体状的第二级分：6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(0.25g，50％产率)。随后通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])来纯化固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(162mg，64％产率，FA盐，tR＝1.77)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.66(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34-8.27(m，3H)，8.01(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.04(dd，J＝7.8，16.0Hz，2H)，6.47(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39-4.25(m，1H)，3.99(s，3H)，3.26-3.17(m，4H)，3.10(s，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.27(d，J＝6.8Hz，2H)，2.24-2.14(m，5H)，2.13-2.06(m，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.92-1.79(m，4H)，1.78-1.70(m，2H)，1.64(q，J＝6.8Hz，2H)，1.41-1.27(m，1H)，1.16-1.00(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 823.4(M+H)+。
实例11.合成N-(2-((1r，4r)-4-(((5-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊-4-炔-1-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(I-67)
Figure BDA0003515750840010441
向N-[2-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.150g，187μmol，I-61)、甲醛(28.1mg，938μmol)于DMF(3.0mL)和THF(9.0mL)中的溶液中添加TEA(19.0mg，187μmol)。之后，添加HOAc(22.5mg，375μmol)，且在40℃搅拌混合物0.5小时。之后，添加NaBH(OAc)3(198mg，938μmol)，且在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(0.1mL)淬灭且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：沃特世Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：44％-74％，10min)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(21.0mg，13％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(s，1H)，11.16-11.07(m，1H)，8.69(s，1H)，8.47-8.43(m，1H)，8.36(t，J＝7.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.16(d，J＝8.0，1H)，7.55(s，1H)，7.24(s，1H)，7.10(s，2H)，5.94(s，1H)，5.40-5.33(m，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.40(s，3H)，2.45-2.38(m，6H)，2.18(s，3H)，2.17-2.09(m，4H)，2.04-1.94(m，4H)，1.89(dd，J＝3.2，11.6Hz，2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.61(s，6H)，1.61-1.58(m，4H)，1.15-1.06(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 813.4(M+H)+。
实例12.合成4-[[7-[[4-[8，8-二甲基-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-g][3，1]苯并噁嗪-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(I-127)
Figure BDA0003515750840010451
向N-[2-[4-[[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，116μmol，I-35)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，584μL)。在25℃搅拌混合物16小时。在完成后，真空浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(57.1mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.25(t，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝6.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝6.4Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.50-4.38(m，1H)，4.17-4.08(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.43-2.31(m，4H)，2.30-2.18(m，2H)，2.13(d，J＝7.2Hz，4H)，2.07-2.00(m，1H)，1.99-1.85(m，4H)，1.75(s，6H)，1.71-1.60(m，5H)，1.57(t，J＝5.2Hz，2H)，1.18-1.04(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 837.4(M+H)+。
实例13.合成N-(2-((1r，4r)-4-(((5-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)戊-4-炔-1-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(I-228)
Figure BDA0003515750840010461
在N2气氛下，向N-[2-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]戊-4-炔基氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.15g，186μmol，I-60)于DMF(2mL)和THF(8mL)中的溶液中添加HOAc(11.2mg，186umol)和(CH2O)n(112mg，3.72mmol)。在0℃搅拌混合物0.5小时，随后添加NaBH(OAc)3(985mg，4.65mmol)。在0℃搅拌混合物1.5小时。在完成后，向反应物中添加0.2mLH2O，随后减压浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：沃特世Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：46％-76％，10min)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(85.3mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，11.29-10.97(m，1H)，8.70(s，1H)，8.51-8.10(m，4H)，7.57(s，1H)，7.15-6.94(m，3H)，5.94(d，J＝1.6Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.44-4.39(m，1H)，3.66(s，3H)，2.91-2.82(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.44(t，J＝6.8Hz，3H)，2.22-2.07(m，7H)，2.03-1.51(m，16H)，1.19-1.02(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 813.5(M+H)+。
实例14.合成N-[6-(二氟甲基)-2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-164)和N-[6-(二氟甲基)-2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-165)
Figure BDA0003515750840010471
步骤1-N-(6-(二氟甲基)-2-((1R，4r)-4-((((1r，4R)-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3- 基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)环己基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲 唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺和N-(6-(二氟甲基)-2-((1R，4r)-4-((((1s，4S)-4-(1- (2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)环己基)氨基) 甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
向3-[4-(4-氨基环己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(348mg，740μmol，TFA，中间物BBO)于THF(2.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液中添加TEA(99.8mg，986.27μmol)直到pH＝8-9。随后添加HOAc(296μg，4.93μmol)，直到pH＝5-7，且添加N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(230mg，493μmol，中间物ALU)。在-10℃搅拌混合物0.5小时。随后添加NaBH(OAc)3(209mg，987μmol)，且在-10℃搅拌1小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.2mL)淬灭，且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件；柱：优尼斯(Unisil)3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，50％产率)。通过制备型HPLC(碱性条件；柱：沃特世Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来分离外消旋N-[6-(二氟甲基)-2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]氨基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(150mg，186μmol)，得到两种标题化合物。分离出呈白色固体状的N-(6-(二氟甲基)-2-((1R，4r)-4-((((1r，4R)-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)环己基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(70mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(br s，1H)，10.51(s，1H)，8.59(s，1H)，8.51-8.39(m，3H)，8.23(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.41-7.10(m，1H)，7.08-6.94(m，3H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.59-4.50(m，1H)，3.60(s，3H)，3.31-3.21(m，2H)，2.94-2.82(m，2H)，2.77-2.67(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21(d，J＝9.6Hz，2H)，2.09-1.87(m，9H)，1.67-1.52(m，5H)，1.27-1.14(m，2H)。分离出呈白色固体状的N-(6-(二氟甲基)-2-((1R，4r)-4-((((1s，4S)-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)环己基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(60mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(br s，1H)，10.56(s，1H)，8.64(s，1H)，8.57-8.47(m，3H)，8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.46-7.30(m，1H)，7.09-7.01(m，3H)，5.44(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.64-4.54(m，1H)，3.65(s，3H)，3.34-3.23(m，2H)，3.00-2.91(m，1H)，2.79-2.68(m，3H)，2.28-2.22(m，2H)，2.14-1.92(m，10H)，1.80-1.49(m，4H)，1.40-1.25(m，4H)。任意指定绝对立体化学。
步骤2-N-[6-(二氟甲基)-2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]氨基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg，74.3μmol)于THF(2.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液中添加TEA(7.53mg，74.4μmol，10.4μL)直到pH＝8-9。随后添加HOAc(4.47mg，74.4μmol，4.25μL)直到pH＝5-7，随后添加(CH2O)n(22.3mg，744μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。随后添加NaBH(OAc)3(31.5mg，149μmol)，且在25℃搅拌1小时。在25℃搅拌反应物18小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.2mL)淬灭，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：沃特世Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.49(s，1H)，8.56(s，1H)，8.51-8.36(m，3H)，8.22(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.40-7.09(m，1H)，7.05-6.92(m，3H)，5.37(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.58-4.48(m，1H)，3.59(s，3H)，3.37-3.34(m，1H)，3.30(s，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.28-2.21(m，4H)，2.21(s，3H)，2.05-2.00(m，4H)，1.99-1.88(m，4H)，1.70-1.67(m，1H)，1.64-1.52(m，4H)，1.25-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 821.3(M+H)+。
步骤3-N-[6-(二氟甲基)-2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]氨基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg，74.4μmol)于THF(2.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液中添加TEA(7.53mg，74.37μmol，10.4μL)直到pH＝8-9。随后添加HOAc(4.47mg，74.4μmol，4.25μL)直到pH＝5-7，随后添加(CH2O)n(22.3mg，744μmol)。在25℃搅拌混合物3小时。随后添加NaBH(OAc)3(31.5mg，149μmol)，且在25℃搅拌12小时。在25℃搅拌混合物12小时。在完成后，反应混合物用水(0.2mL)淬灭，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：沃特世Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(15.0mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19-10.97(m，1H)，10.50(s，1H)，8.57(s，1H)，8.52-8.45(m，2H)，8.44-8.38(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.00(s，1H)，7.42-7.09(m，1H)，7.04-6.93(m，3H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.60-4.44(m，1H)，3.60(s，3H)，3.31(s，2H)，3.21(t，J＝11.2Hz，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.34-2.28(m，2H)，2.26(s，3H)，2.19-2.16(m，2H)，2.00-1.97(m，4H)，1.94-1.84(m，4H)，1.64-1.44(m，5H)，1.20-1.02(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 821.3(M+H)+。
实例15.合成N-((2R)-2-((2-(2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-173)
Figure BDA0003515750840010501
向N-[(2R)-2-(碘甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50.0mg，96.2μmol，中间物BBP)和3-[4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(79.0mg，192μmol，中间物APZ)于NMP(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(39.9mg，288μmol)和KI(47.9mg，288μmol)，且在微波条件下在110℃搅拌混合物4小时。在完成后，过滤反应物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，7min)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.4mg，3％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 802.7(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.47(s，1H)，8.84(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.77(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.07(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.67-6.64(m，1H)，6.63(s，1H)，5.24-5.16(m，1H)，3.98-3.92(m，4H)，3.66(s，3H)，3.25(d，J＝15.6Hz，1H)，2.94-2.91(m，4H)，2.56-2.38(m，6H)，2.27-2.18(m，3H)，2.00-1.92(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)，1.44(s，3H)，1.39-1.33(m，3H)，1.28-1.23(m，1H)。
实例16.合成N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-174)和N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-175)
Figure BDA0003515750840010511
步骤1-N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]环己基]氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向3-[4-(4-氨基环己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(744mg，1.58mmol，TFA盐，中间物BBO)于THF(2.0mL)和DMF(1.0mL)中的溶液中添加TEA(213mg，2.11mmol，293μL)直到pH＝8-9，且随后添加HOAc(633μg，10.5μmol)直到pH＝5-7。随后添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(500mg，1.05mmol，中间物AGL)，且在-10℃搅拌混合物0.5小时。随后添加NaBH(OAc)3(447mg，2.11mmol)，且在-10℃搅拌1小时。在完成后，反应混合物用H2O(0.5mL)淬灭，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]B％：22％-52％，9min)来纯化残余物，得到不纯产物，通过制备型HPLC(中性条件；柱：沃特世Xbridge C18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：38％-58％，11.5min)来再纯化所述不纯产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 815.9(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺和N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(400mg，491μmol)于THF(6.0mL)和DMF(3.0mL)中的溶液中添加TEA(99.3mg，982μmol，137μL)直到pH＝8-9。随后添加HOAc(29.4mg，490μmol，28.0μL)直到pH＝5-7，随后添加(CH2O)n(148mg，4.91mmol，135μL)。在25℃搅拌混合物1小时。随后添加NaBH(OAc)3(104mg，491μmol，3批)三次，且在25℃搅拌17小时。在完成后，反应混合物用水(0.2mL)淬灭，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：沃特世Xbridge C18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，11.5min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(36.6mg，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，11.07(br s，1H)，8.72(s，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.41-8.34(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.06-6.92(m，3H)，5.96(s，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.49-4.38(m，1H)，3.60(s，3H)，3.32-3.16(m，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.15(d，J＝10.8Hz，2H)，2.04-1.89(m，7H)，1.86(d，J＝11.2Hz，2H)，1.63(s，6H)，1.61-1.43(m，5H)，1.18-1.03(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 829.4(M+H)+；和呈灰白色固体状的N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(132mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，11.08(brs，1H)，8.72(s，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.42-8.34(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.07-6.92(m，3H)，5.95(s，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.52-4.40(m，1H)，3.61(s，3H)，3.32(s，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.26(d，J＝8.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.17(s，2H)，2.11-2.00(m，5H)，1.99-1.89(m，4H)，1.74-1.67(m，1H)，1.63(s，6H)，1.61-1.54(m，4H)，1.24-1.11(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 829.3(M+H)+。任意指定异构体的立体化学。
实例17.合成N-[2-[4-[[2-[3-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]丙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-181)
Figure BDA0003515750840010531
步骤1-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-[3-[3-[7-[[4-[6-甲氧基- 5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基] 丙氧基]苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]- N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向甲烷磺酸3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙酯(200mg，289μmol，中间物BBR)和N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(190mg，318μmol，中间物QD)于MeCN(8.0mL)中的溶液中添加K2CO3(79.9mg，578μmol)，且在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(300mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 1194.7(M+1)+。
步骤2-N-[2-[4-[[2-[3-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲氨基) 丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]丙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基] 甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-[3-[3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙氧基]苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，251μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(174mg，62.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.52-8.43(m，2H)，8.43-8.37(m，1H)，8.31(s，1H)，8.25-8.15(m，3H)，7.68-7.58(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.14(s，1H)，5.43-5.34(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.02-3.98(m，2H)，3.98(s，3H)，3.84-3.75(m，2H)，3.75-3.60(m，1H)，3.30(q，J＝6.4Hz，1H)，2.41-2.31(m，2H)，2.29(s，3H)，2.27-2.20(m，3H)，2.20-2.15(m，3H)，2.14-1.99(m，4H)，1.94-1.81(m，6H)，1.76-1.57(m，9H)，1.56-1.43(m，6H)，1.36-1.27(m，2H)，1.24-1.12(m，4H)，1.11-0.87(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 1094.6(M+1)+。
实例18.合成(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]-7-[3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙氧基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酰胺(I-186)
Figure BDA0003515750840010551
步骤1-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基) 吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙氧基]-3- [[(1R)-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨 基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向甲烷磺酸3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙酯(50.0mg，72.2μmol，中间物BBR)和N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-羟基-3-[[(1R)-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(49.3mg，79.5μmol，中间物PE)于ACN(2mL)中的溶液中添加K2CO3(49.9mg，361μmol)。在80℃搅拌反应混合物24小时。在完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：3_菲罗门Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：47％-67％，8min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(23.0mg，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z1216.5(M+H)+。
步骤2-(3S)-2-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]丁酰基]- 7-[3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲 基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙氧基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲 酰胺
在25℃，向N-[(1S)-2-[[(1S)-1-[(3S)-7-[3-[7-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]丙氧基]-3-[[(1R)-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(23.0mg，18.9μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。在25℃搅拌混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：3_菲罗门Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-50％，8min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.9mg，54％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.43-8.38(m，1H)，8.32(s，1H)，8.22(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.94-7.85(m，1H)，7.15(s，1H)，7.12-7.00(m，5H)，6.89-6.78(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，4.97-4.84(m，2H)，4.78-4.61(m，2H)，4.42-4.31(m，1H)，3.98(s，3H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.91(m，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.27-2.19(m，3H)，2.17(s，2H)，2.12(s，3H)，2.11-2.06(m，4H)，1.95-1.79(m，9H)，1.65-1.42(m，12H)，1.35-1.28(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.01(m，9H)，0.94(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 1116.4(M+H)+。
实例19.合成N-((2R)-2-(((3-((1r，3R)-3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环丁氧基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(I-256)
Figure BDA0003515750840010571
在MW下，在110℃，搅拌2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(((1r，3r)-3-(3-(甲氨基)丙氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(45.4mg，109μmol，中间物AOQ)、(R)-N-(2-(碘甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(30.0mg，54.8μmol，中间物BDX)、K2CO3(22.7mg，164μmol)和KI(18.2mg，109μmol)于NMP(1mL)中的混合物8小时。在完成后，向反应混合物中逐滴添加水。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-53％，9min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.35mg，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21-11.03(m，1H)，10.83(s，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.40-8.34(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.45(d，J＝4.8Hz，1H)，5.06(d，J＝12.8Hz，1H)，4.15-4.04(m，2H)，3.85-3.76(m，4H)，3.29-3.23(m，3H)，2.93-2.89(m，1H)，2.87(s，1H)，2.82(s，4H)，2.68(s，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.57(d，J＝4.8Hz，4H)，2.36-2.31(m，3H)，2.27(s，3H)，2.23-2.16(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.67-1.56(m，2H)，1.36(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 834.6(M+H)+。
实例20.合成N-[2-[4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-288)
Figure BDA0003515750840010581
向N-[2-[4-(溴甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(340mg，664μmol，中间物BEC)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(172mg，511μmol，中间物HP)于DME(1.5mL)中的溶液中添加Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(3.36mg，5.11μmol，)、NiCl2·dtbbpy(1.02mg，2.56μmol)、TTMSS(127mg，511μmol)和2，6-二甲基吡啶(109mg，1.02mmol)。将小瓶密封且放置在氮气下，且在冷却风扇将反应温度保持在25℃的情况下，搅拌反应物并用34W蓝色LED灯(距7cm)照射14小时。在完成后，混合物用水(0.5mL)淬灭，过滤且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：52％-82％，11min)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.14mg，0.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22-11.01(m，1H)，10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.49-8.45(m，1H)，8.50-8.45(m，1H)，8.44-8.39(m，1H)，8.31(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.15(s，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.88(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，5.43-5.34(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，3.98(s，3H)，3.60(s，3H)，3.18(s，1H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，2.78-2.67(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.88(d，J＝11.2Hz，4H)，1.70-1.61(m，1H)，1.42-1.32(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 690.3(M+1)+。
实例21.合成N-[2-[4-[[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-310)
Figure BDA0003515750840010591
在0℃，向N-[2-[4-[[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，136μmol，I-147)于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.50mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸甲酯(22.4mg，136μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：46％-76％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(33.1mg，33％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，11.10(d，J＝3.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.47-8.41(m，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.41-5.32(m，1H)，4.49-4.37(m，1H)，3.66(s，3H)，2.89(d，J＝6.4Hz，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.65(s，3H)，2.54-2.52(m，2H)，2.18-2.10(m，2H)，2.05-1.97(m，3H)，1.94-1.82(m，2H)，1.76-1.65(m，1H)，1.61(s，6H)，1.31-1.19(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 747.3(M+H)+。
实例22.合成N-((2S)-2-((2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(I-319)
Figure BDA0003515750840010601
在N2下，向N-[(2S)-2-(碘甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，146μmol，中间物BDQ)和4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(135mg，292μmol，HCl盐，中间物ATC)于NMP(3.0mL)中的溶液中添加K2CO3(80.8mg，585μmol)和KI(73mg，438μmol)。在微波条件下在120℃搅拌混合物2小时。在完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(HCl：柱：3_菲罗门Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：42％-62％，6.5min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.6mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.72(s，2H)，8.45-8.31(m，3H)，8.20(m，1H)，7.59(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.74(m，1H)，6.48(m，1H)，5.15(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.79(s，4H)，3.24-3.20(m，3H)，2.94-2.78(m，11H)，2.50(m，1H)，1.97(m，4H)，1.72-1.63(m，6H)，1.47-1.34(m，5H)。LC-MS(ESI+)m/z 844.1(M+H)+。
实例23.合成N-[(2R)-2-[[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]丙基-甲基-氨基]甲基]-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-161)
Figure BDA0003515750840010611
在微波条件下，在110℃，搅拌N-[(2R)-2-(碘甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20.0mg，38.5μmol，中间物BBP)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(31.9mg，77.0μmol，中间物AOQ)、K2CO3(15.9mg，115μmol)和KI(19.1mg，115μmol)于NMP(1mL)中的混合物4小时。在完成后，在冷却到25℃之后，随后过滤混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：7％-37％，7min)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.50mg，14％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.40(s，1H)，9.32(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.89(m，1H)，8.64(s，1H)，8.31(s，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.42(d，J＝4.0Hz，1H)，5.07-5.01(m，1H)，4.07(dd，J＝5.6，12.0Hz，2H)，3.81(t，J＝4.0Hz，4H)，3.60(m，1H)，3.31(s，3H)，2.96-2.74(m，7H)，2.36-2.27(m，1H)，2.26(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.76(m 1H)，1.65-1.53(m，2H)，1.34(s，2H)，1.38-1.29(m，1H)；LCMS(ESI+)m/z 806.3(M+H)+。
实例24.合成N-[(2R)-2-[[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-326)
Figure BDA0003515750840010621
在110℃，搅拌N-[(2R)-2-(碘甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，182μmol，中间物BDX)、4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(155mg，365μmol，中间物ATC)、K2CO3(75.7mg，548μmol)和KI(90.9mg，548μmol)于NMP(1mL)中的混合物4小时。过滤反应混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.9mg，6％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.83(s，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.39(t，J＝8.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.24-8.18(m，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.79(s，1H)，6.46(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.80(m，4H)，3.30(m，2H)，3.25-3.16(m，4H)，2.97-2.86(m，2H)，2.84-2.78(m，4H)，2.62-2.55(m，2H)，2.52(m，4H)，2.28-2.18(m，2H)，2.05-2.00(m，1H)，1.96-1.86(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)，1.59-1.42(m，4H)，1.38(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 844.4(M+H)+。
实例25.合成N-[(2S)-2-[[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]丙基-甲基-氨基]甲基]-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-330)
Figure BDA0003515750840010622
在微波下，在120℃，搅拌N-[(2S)-2-(碘甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(26.4mg，48.2μmol，中间物BDQ)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(40.0mg，96.5μmol，游离碱的(free based)，中间物AOQ)、K2CO3(20.0mg，144μmol，)和KI(24.0mg，144μmol)于NMP(2mL)中的混合物8小时。在完成后，过滤反应混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％-54％，10min)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.80mg，17％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.81(s，1H)，8.45-8.39(m，1H)，8.38-8.33(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.08(m，2H)，3.81-3.75(m，4H)，3.26(m，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.83-2.77(m，4H)，2.63-2.53(m，4H)，2.46(m，1H)，2.35-2.28(m，4H)，2.26(s，3H)，2.17(m，3H)，2.06-1.99(m，1H)，1.59(m，2H)，1.35(s，3H)；LCMS(ESI+)m/z834.3(M+H)+。
实例26.合成N-[(2R)-2-[[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-196)
Figure BDA0003515750840010631
在微波下，在110℃，搅拌N-[(2R)-2-(碘甲基)-2-甲基-6-吗啉代基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(24.4mg，47.1μmol，中间物BBP)、4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(20.0mg，47.1μmol，中间物ATC)和K2CO3(13.0mg，94.2μmol)于NMP(1mL)中的混合溶液3小时。过滤反应混合物。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，10min)来纯化滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.59mg，3％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.46(s，1H)，8.84(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.77(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝10.4Hz，1H)，6.17(m，1H)，4.94-4.88(m，1H)，3.97-3.93(m，4H)，3.30-3.17(m，3H)，2.92(m，5H)，2.90-2.73(m，4H)，2.71-2.50(m，6H)，2.32-2.26(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.75(m，2H)，1.67(m，2H)，1.56(m，2H)，1.47(d，J＝1.6Hz，3H)，1.43-1.38(m，2H)；LCMS(ESI+)m/z 816.2(M+H)+。
实例27.合成N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(I-280)
Figure BDA0003515750840010641
向((1r，4r)-4-(6-氨基-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)环己基)甲醇(30.0mg，108μmol，中间物AZR)、DIPEA(14.0mg，108μmol，18.9μL)于DMF(1mL)中的混合物中添加CMPI(33.2mg，130μmol)和6-(三氟甲基)吡啶甲酸(20.7mg，108μmol，CAS号131747-42-7)。在25℃搅拌反应混合物1小时。在完成后，反应混合物用水(0.05ml)淬灭且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：48％-78％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(28.2mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.66(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.43-8.38(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.48(s，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.27(t，J＝5.2Hz，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.22-2.11(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.64-1.50(m，2H)，1.49-1.36(m，1H)，1.17-1.00(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 450.2(M+H)+。
实例28.合成N-[2-[4-[6-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-45)
Figure BDA0003515750840010651
向4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(10.1mg，20.6μmol，中间物AMY)于ACN(1mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(4.25mg，51.7μmol)和[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(6.96mg，24.8μmol)，且在25℃搅拌反应混合物10min。随后添加3-[4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(10.0mg，20.6μmol，TFA盐，中间物AOE)，且在25℃搅拌5小时。在完成后，反应混合物用水(10mL)洗涤且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.39mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，11.11(s，1H)，8.70(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.40-8.31(m，2H)，8.17-8.12(m，1H)，7.56(s，1H)，7.20-6.85(m，3H)，5.94(s，1H)，5.44-5.32(m，1H)，4.54-4.41(m，1H)，4.29(s，2H)，3.92(s，2H)，3.85-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.65(d，J＝4.0Hz，1H)，2.62-2.52(m，3H)，2.31-2.23(m，1H)，2.13(d，J＝9.2Hz，2H)，2.05-1.78(m，6H)，1.61(s，6H)，1.60-1.48(m，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 842.5(M+H)+。
实例29.合成N-[2-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-354)
Figure BDA0003515750840010661
步骤1-3-[4-[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[4-(4-氨基环己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，842μmol，中间物BBO)于IPA(10mL)中的溶液中添加5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(100mg，385μmol，通过中间物ATE的步骤1到2合成)。在80℃搅拌反应混合物4小时，随后将混合物冷却到20℃，且将三丁基膦(233mg，1.15mmol)添加到以上混合物中。在80℃搅拌反应混合物12小时。在完成后，混合物用水(50mL)稀释，随后用EA(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，且真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 566.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环 己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将3-[4-[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，141μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(29.5mg，155μmol，中间物ATI)、Cs2CO3(92.0mg，282μmol)、Pd2(dba)3(12.9mg，14.1μmol)和Xantphos(16.3mg，28.3μmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气，且随后在80℃加热持续24小时。在完成后，真空浓缩混合物。残余物通过反相(0.1％FA条件)来纯化且随后通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini NX-C18(75*30mm*3μm)；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：36％-66％，8min)来再纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.00mg，4.2％产率，)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.53(s，1H)，8.74(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50-8.45(m，1H)，8.44-8.39(m，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.94(d，J＝3.2Hz，2H)，6.86-6.80(m，1H)，5.42-5.29(m，1H)，4.82-4.75(m，1H)，4.01(s，3H)，3.64(s，3H)，2.90-2.85(m，1H)，2.69-2.64(m，4H)，2.20-2.12(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.86-1.74(m，4H)，1.28-1.18(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 676.3(M+H)+。
实例30.合成N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺(I-366)
Figure BDA0003515750840010671
向3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(60.0mg，80.8μmol，TFA盐，中间物BGU)和2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(15.5mg，80.8μmol，中间物BIR)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(52.2mg，404μmol)和CMPI(24.8mg，96.9μmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用FA酸化到pH＝6-7，真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：21％-51％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(36.2mg，53％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.46(s，1H)，9.39(d，J＝5.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.18(s，1H)，7.01-6.84(m，3H)，5.35(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.47-4.31(m，1H)，3.99(s，3H)，3.64(s，3H)，3.17-3.14(m，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.75-2.57(m，4H)，2.38-2.31(m，2H)，2.29(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.05-1.50(m，11H)，1.21-1.02(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 803.5(M+H)+。
实例31.合成N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(I-367)
Figure BDA0003515750840010681
向3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50.0mg，67.3μmol，TFA盐，中间物BGU)和6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(12.9mg，67.3μmol，中间物BGR)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(43.5mg，337μmol)和CMPI(20.6mg，80.8μmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。在完成后，混合物用FA酸化到pH＝6-7，随后真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％-44％，10min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(47.6mg，83％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.23(s，1H)，9.62(s，1H)，9.50(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36(s，1H)，7.17(s，1H)，7.02-6.84(m，3H)，5.35(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.44-4.32(m，1H)，3.98(s，3H)，3.64(s，3H)，3.16(d，J＝10.8Hz，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.77-2.61(m，4H)，2.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，2.04-1.75(m，8H)，1.71-1.50(m，3H)，1.17-1.03(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 803.5(M+H)+。
实例32.合成N-[2-[4-[[[1-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-466)和N-[2-[4-[[[1-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-467)
Figure BDA0003515750840010691
通过SFC(柱：大赛璐Chiralpack AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OIPA]；B％：50％-50％，6.7min；260minmin)来分离N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.50g，1.87mmol，I-247)，得到两种异构体。分离出呈黄色固体状的第一级分N-[2-[4-[[[1-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.700g，47％产率)。随后通过反相来纯化固体，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[[[1-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(541mg，77％产率，97.1％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.50(s，1H)，8.69(s，1H)，8.50-8.29(m，3H)，8.20(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.92-6.83(m，2H)，5.35(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.98(s，3H)，3.64(s，3H)，3.15(d，J＝11.2Hz，2H)，2.96-2.82(m，1H)，2.78-2.58(m，4H)，2.58-2.47(m，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.28(s，3H)，2.14(d，J＝11.6Hz，2H)，2.05-1.74(m，7H)，1.72-1.48(m，3H)，1.22-0.97(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 802.4(M+H)+。分离出呈黄色固体状的第二级分N-[2-[4-[[[1-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.700g，47％产率)。随后通过反相来纯化固体，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[[[1-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(531mg，76％产率，96.3％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.47-8.43(m，1H)，8.43-8.35(m，1H)，8.32(s，1H)，8.20(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.93-6.82(m，2H)，5.35(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.43-4.29(m，1H)，3.97(s，3H)，3.64(s，3H)，3.14(d，J＝11.2Hz，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.78-2.57(m，4H)，2.53-2.50(m，1H)，2.31(d，J＝6.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.18-2.07(m，2H)，2.04-1.48(m，10H)，1.21-0.95(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 802.4(M+H)+。任意指定立体异构体的绝对构型。
*****
尽管我们已经描述多个本发明实施例，但显而易见，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来限定。

Claims (26)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0003515750830000011
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够与IRAK4结合的IRAK结合部分，所述式I化合物为式I″-a化合物：
Figure FDA0003515750830000012
或其药学上可接受的盐，其中：
每一个Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或
Figure FDA0003515750830000013
或
两个Rx基团任选地一起形成任选地被取代的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元部分不饱和稠环或芳基稠环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环，
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一原子上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环、螺或杂芳环；
每一个Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
Figure FDA0003515750830000021
或
单Ry和单Rx任选地与其中间原子一起形成具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-20元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环或双环；
每一个Rz独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-9元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥接双环或螺环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环P和环Q任选地为独立地选自以下的稠合环：苯基或苯并基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环P和环Q独立地且任选地被1-2个氧代基取代；
环T选自：苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳环，其中环T进一步任选地被1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-置换，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地被取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中-Cyx-任选地被1-2个氧代基取代；
X为共价键或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和碳环或杂环；
Figure FDA0003515750830000022
为单键或双键；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或不饱和的直链或分支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地被以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure FDA0003515750830000031
Figure FDA0003515750830000032
其中
每一个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，和
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
DIM为降解诱导部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为以下中的任一个：式I-c-1、I-c-2、I-c-3、I-c-4、I-c-5、I-c-6、I-c-7、I-d-1、I-d-2、I-d-3、I-d-4、I-e-1、I-f-1、I-f-2、I-f-3、I-g-1、I-h-1或I-h-2：
Figure FDA0003515750830000033
Figure FDA0003515750830000041
Figure FDA0003515750830000051
Figure FDA0003515750830000061
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆cereblonE3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I-aa：
Figure FDA0003515750830000062
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FDA0003515750830000063
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
Figure FDA0003515750830000071
Figure FDA0003515750830000072
Figure FDA0003515750830000081
环B为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和的杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I-dd：
Figure FDA0003515750830000091
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FDA0003515750830000092
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
环C为选自以下的单环或双环：
Figure FDA0003515750830000101
Figure FDA0003515750830000102
Figure FDA0003515750830000111
R2和R3a中的每一个独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接到
Figure FDA0003515750830000112
和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I-ff：
Figure FDA0003515750830000121
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FDA0003515750830000122
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
环C为选自以下的单环或双环：
Figure FDA0003515750830000123
Figure FDA0003515750830000131
Figure FDA0003515750830000141
Figure FDA0003515750830000151
Figure FDA0003515750830000161
每一个或R2和R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一个R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族基或-CN；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；和
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I-hh：
Figure FDA0003515750830000171
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FDA0003515750830000172
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地被取代的C1-4脂族基；
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；以及
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式I-nn：
Figure FDA0003515750830000181
或其药学上可接受的盐，其中：
环E选自
Figure FDA0003515750830000182
Figure FDA0003515750830000183
X1、X6和X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FDA0003515750830000191
X3和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
Figure FDA0003515750830000192
Figure FDA0003515750830000193
每一个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
每一个R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一个R6独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；
每一个R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族基；或
R7和X1或X3与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环；或7-13元饱和、部分不饱和的桥接杂环；或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环；
环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
n为0、1、2、3或4；以及
q为0、1、2、3或4。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一个：
(i)
Figure FDA0003515750830000201
Figure FDA0003515750830000211
或其药学上可接受的盐，且其中变量
Figure FDA0003515750830000212
X、X1、X2、Y、R1、R3、R3'、R4、R5、t、m和n中的每一个如WO 2017/007612和US 2018/0134684中所定义和描述；
(ii)
Figure FDA0003515750830000213
或其药学上可接受的盐，且其中变量A、G、G'、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R'、W、X、Y、Z、
Figure FDA0003515750830000223
和n中的每一个如WO 2016/197114和US 2018/0147202中所定义和描述；
(iii)
Figure FDA0003515750830000221
或其药学上可接受的盐，且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述；
(iv)
Figure FDA0003515750830000222
Figure FDA0003515750830000231
或其药学上可接受的盐，且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、L、x、y和
Figure FDA0003515750830000232
中的每一个如WO 2017/161119中所描述和定义；
(v)
Figure FDA0003515750830000233
Figure FDA0003515750830000241
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文所描述，且其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、
Figure FDA0003515750830000245
和n中的每一个如WO 2017/197051中所定义，所述文献以全文引用的方式并入本文中，且其中
Figure FDA0003515750830000242
在如WO 2017/197051中所定义的R12的连接位点处与R1、通过组合R1和R2而形成的环或R17连接，使得
Figure FDA0003515750830000243
代替所述R12取代基；或
(vi)
Figure FDA0003515750830000244
Figure FDA0003515750830000251
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义且如本文所描述，且其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、
Figure FDA0003515750830000252
和n中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，且其中
Figure FDA0003515750830000253
在如WO 2018/237026中所定义的R12的连接位点处与R1或R16连接，使得
Figure FDA0003515750830000254
代替R12取代基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物为以下式中的任一个：I-i-1、I-i-2、I-i-3、I-i-4、I-i-5、I-i-6、I-i-7、I-j-1、I-j-2、I-j-3、I-j-4、I-k-1、I-l-1、I-l-2、I-l-3、I-m-1、I-n-1或I-n-2：
Figure FDA0003515750830000255
Figure FDA0003515750830000261
Figure FDA0003515750830000271
Figure FDA0003515750830000281
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一个：
(i)
Figure FDA0003515750830000282
或其药学上可接受的盐，且其中变量R1'、R2'、R3'、X和X'中的每一个如WO2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述；
(ii)
Figure FDA0003515750830000291
或其药学上可接受的盐，其中变量R1'、R2'、R3'、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X'、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一个如WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述；或
(iii)
Figure FDA0003515750830000301
或其药学上可接受的盐，且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和o中的每一个如WO 2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述。
12.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为MDM2 E3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一个：
Figure FDA0003515750830000311
Figure FDA0003515750830000321
Figure FDA0003515750830000331
或其药学上可接受的盐，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'、R1”、A、A'、A”、X、Y和Z中的每一个如WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述。
13.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一个：
Figure FDA0003515750830000332
Figure FDA0003515750830000341
或其药学上可接受的盐，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一个如WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中DIM为赖氨酸模拟物且所述化合物选自下式中的任一个：
(i)
Figure FDA0003515750830000342
或其药学上可接受的盐；和
(ii)
Figure FDA0003515750830000351
或其药学上可接受的盐，其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y′、Z、Z′和k中的每一个如美国专利第7,622,496号中所定义和描述。
15.根据权利要求3所述的化合物，其中DIM为氢原子且所述化合物为式I-mmm：
Figure FDA0003515750830000352
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中L为二价、饱和或不饱和的直链或分支链C1-30烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地被-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-置换，其中：
每一个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的任一化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至17中的任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
19.一种降解和/或抑制患者或生物样品中的IRAK蛋白激酶的方法，其包括向所述患者投予根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物或使其与所述生物样品接触。
20.一种治疗患者的IRAK介导的病症、疾病或病状的方法，其包括向所述患者投予根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述IRAK介导的病症、疾病或病状选自由以下组成的群组：癌症、神经退行性疾病、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、包含T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症或增生性病症选自由以下组成的群组：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠癌、结肠直肠腺瘤、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、乳房癌瘤、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、和缓性型或惰性多发性骨髓瘤和恶性血液病，所述恶性血液病选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述MyD88驱动病症选自由以下组成的群组：ABCDLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述IL-1驱动病症为和缓性型或惰性多发性骨髓瘤。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下组成的群组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、大脑局部缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退行性疾病。
26.根据权利要求21所述的方法，其中所述发炎性病症选自由以下组成的群组：眼过敏、结膜炎、干眼症、春季结膜炎；过敏性鼻炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血、特发性血小板减少症或其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫分量或病源学的另一发炎性疾病、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征、特发性脂肪泻、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或另一自身免疫发炎性肠病、肠易激综合征、乳糜泻、齿根骨膜炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、内分泌性眼病变、格雷夫氏病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、舍格伦氏综合征、春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、肾炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(伴随或不伴随肾病综合征，任选地包含特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复合性区域疼痛综合征、心肌肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝塞特氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性、非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性或运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤、呼吸道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少)、肺病、囊性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎连同全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病、扁平苔癣、1型糖尿病、2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、叶状天疱疮、副肿瘤天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)和骨关节炎。
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