JP2022538192A - Ｉｒａｋ分解剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。化合物は、ＩＲＡＫ４に結合することができるＩＲＡＫ結合部分および分解誘導部分（ＤＩＭ）を含む。ＤＩＭは、ＤＴＭ、リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）またはリジン模倣物とすることができる。化合物は、ＩＲＡＫタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であり得、ＩＲＡＫにより媒介される障害に適用することができる。本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１／２／３／４を分解および／または阻害する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６２／８６８，６０９号（２０１９年６月２８日出願）、米国仮出願第６２／８７５，４０７号（２０１９年７月１７日出願）、米国仮出願第６２／９０８，１５３号（２０１９年９月３０日出願）、米国仮出願第６２／９４４，８３４号（２０１９年１２月６日出願）、米国仮出願第６２／９４８，９６８号（２０１９年１２月１７日出願）、米国仮出願第６２／９５８，９８０号（２０２０年１月９日出願）、米国仮出願第６２／９６４，９５５号（２０２０年１月２３日出願）、米国仮出願第６３／０４０，８９１号（２０２０年６月１８日出願）の利益を主張し、これらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。
インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＩＲＡＫ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６
発明の要旨
本願は、ＩＲＡＫキナーゼをＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＩＲＡＫキナーゼ（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。ＩＲＡＫキナーゼの標的化されたユビキチン化（これは次いで、本明細書中に記載される一価化合物により分解され、そして／または他の方法で阻害される）の誘発因子としての有用性を見出す一価化合物もまた提供される。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＩＲＡＫキナーゼの分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本出願はさらに、以下の一般式Ｉ：
Figure 2022538192000001
 またはその薬学的に受容可能な塩を有するＩＲＡＫキナーゼに結合するリガンドに分解誘導部分を連結させる二官能性分子を含めた二官能性分子の使用による、ＩＲＡＫキナーゼの標的化された分解に関し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、標的化されたユビキチン化の調節に有効であることがここで見出された。このような化合物は、式Ｉ－ａまたはＩ－ｂ：
Figure 2022538192000002
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでのキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの新規ＩＲＡＫ阻害剤もしくはＩＲＡＫ分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１／２／３／４を分解および／または阻害する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022538192000003
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは分解誘導部分である。
２． 化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2022538192000004
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
Figure 2022538192000005
 の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「提供される化合物」とは、本明細書中に記載される任意の属、亜属、および／または種をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫキナーゼを測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０＾Ｍ未満、約１＾Ｍ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＩＲＡＫキナーゼとＥ３リガーゼとの両方を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害して、ＩＲＡＫキナーゼのユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性または一価化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０＾Ｍ未満、約１＾Ｍ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ、または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。本明細書中で使用される場合、用語「一価」とは、Ｅ３リガーゼ結合部分が付属していない分解剤化合物をいう。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022538192000006
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは分解誘導部分である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022538192000007
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ＩＲＡＫはＩＲＡＫ－４結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは、ＬＢＭ、リジン模倣物、または水素原子である。
ＩＲＡＫ結合部分（ＩＲＡＫ）
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａまたはＩ－ｂ：
Figure 2022538192000008
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭおよびＬは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000009
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、炭素または窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、または
Figure 2022538192000010
 である；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐおよび環Ｑは、フェニルまたはベンゾ、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができ；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｘは、共有結合、または４員～６員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環であり；
Figure 2022538192000011
 は、単結合または二重結合であり；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって、式Ｉ’－ａまたはＩ’－ｂ：
Figure 2022538192000012
Figure 2022538192000013
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭおよびＬは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000014
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式または複素環式スピロ縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、４員～１１員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環、あるいは結合している原子に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する複素環式単環式、二環式、架橋二環式、スピロまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000015
 である；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐおよび環Ｑは、フェニルまたはベンゾ、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができ；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｘは、共有結合、または４員～６員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環であり；
Figure 2022538192000016
 は、単結合または二重結合であり；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって、式Ｉ’’－ａまたはＩ’’－ｂ：
Figure 2022538192000017
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭおよびＬは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000018
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式または複素環式スピロ縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、４員～１１員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環、あるいは結合している原子に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する複素環式単環式、二環式、架橋二環式、スピロまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000019
 であるか；あるいは
単一のＲｙおよび単一のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、８員～２０員の、飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する複素環式の単環式環または二環式環を形成し；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、４員～９員の、飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式の単環式、二環式、架橋二環式またはスピロ環式の環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐおよび環Ｑは、フェニルまたはベンゾ、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができ；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｘは、共有結合、または４員～６員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環であり；
Figure 2022538192000020
 は、単結合または二重結合であり；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
本明細書中に記載されるように、
Figure 2022538192000021
 として図示されるコア構造は、例えば、構造
Figure 2022538192000022
 を含む。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000023
 であるか；あるいは２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式スピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、Ｒｚである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＣＦＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＳＦ５である。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、
Figure 2022538192000024
 である。いくつかの実施形態において、２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環またはアリール縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～５員の飽和または部分不飽和の炭素環式または複素環式スピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000025
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＳＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000026
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000027
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000028
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000029
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000030
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000031
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000032
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000033
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000034
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000035
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯｉＰｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000036
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000037
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000038
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000039
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000040
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000041
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2022538192000042
 である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、Ｃ１～６脂肪族から選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000043
 であるか；あるいは２個のＲｙ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環またはアリール縮合環を形成するか；あるいは単一のＲｙおよび単一のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、８員～２０員の飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する複素環式の単環式環または二環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、Ｒｚである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＣＦＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、各はＲｙ独立して、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、－ＳＦ５である。いくつかの実施形態において、各Ｒｙは独立して、
Figure 2022538192000044
 である。いくつかの実施形態において、２個のＲｙ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環またはアリール縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、単一のＲｙおよび単一のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、８員～２０員の飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する複素環式の単環式環または二環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｙは、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、クロロである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、－ＣＦ２Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、－ＣＦＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、－Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、
Figure 2022538192000045
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、
Figure 2022538192000046
 である。
いくつかの実施形態において、ＲｙおよびＲｘは、一緒になって、
Figure 2022538192000047
 である。いくつかの実施形態において、ＲｙおよびＲｘは、一緒になって、
Figure 2022538192000048
 である。いくつかの実施形態において、ＲｙおよびＲｘは、一緒になって、
Figure 2022538192000049
 である。いくつかの実施形態において、ＲｙおよびＲｘは、一緒になって、
Figure 2022538192000050
 である。いくつかの実施形態において、ＲｙおよびＲｘは、一緒になって、
Figure 2022538192000051
 である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、４員～９員の飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式の単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、各Ｒｚは独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒｚは独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～９員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式、単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の環である。いくつかの実施形態において、各Ｒｚは独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｚは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、環Ｐおよび環Ｑは、フェニルまたはベンゾ、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から、独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは独立して、フェニルまたはベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは独立して、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000052
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000053
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000054
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000055
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000056
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000057
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000058
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000059
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000060
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000061
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000062
 である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
Figure 2022538192000063
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｔは、フェニルからのものである。いくつかの実施形態において、環Ｔは、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、５員～９員の単環式または二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000064
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000065
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000066
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000067
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000068
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000069
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、フェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000070
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000071
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000072
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000073
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000074
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000075
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000076
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000077
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000078
 である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
Figure 2022538192000079
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｔは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができる。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｃ１～３の二価の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができる。
［０００１］
いくつかの実施形態において、環Ｌｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、環Ｌｘは、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｒｙと組み合わさって、
Figure 2022538192000080
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｒｙと組み合わさって、
Figure 2022538192000081
 を形成する。
［０００２］
いくつかの実施形態において、環Ｌｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
［０００３］
上で一般的に定義されたとおり、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
［０００４］
いくつかの実施形態において、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、３員～５員の飽和または部分不飽和の炭素環式環または複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
［０００５］
いくつかの実施形態において、環－Ｃｙｘ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。
［０００６］
上記のように、Ｘは、共有結合、または４員～６員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環である。
［０００７］
いくつかの実施形態において、Ｘは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは、４員～６員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環である。
［０００８］
いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022538192000082
 である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022538192000083
 である。
［０００９］
いくつかの実施形態において、Ｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
［００１０］
上で一般的に定義されたとおり、
Figure 2022538192000084
 は、単結合または二重結合である。
［００１１］
いくつかの実施形態において、
Figure 2022538192000085
 は、単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2022538192000086
 は、二重結合である。
［００１２］
いくつかの実施形態において、環
Figure 2022538192000087
 は、下記の表１に図示されるものから選択される。
［００１３］
上で一般的に定義されたとおり、ｘおよびｙの各々は独立して、０、１、２、３または４である。
［００１４］
いくつかの実施形態において、ｘおよびｙの各々は独立して、０である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙの各々は独立して、１である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙの各々は独立して、２である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙの各々は独立して、３である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙの各々は独立して、４である。
［００１５］
いくつかの実施形態において、ｘおよびｙの各々は、下記の表１に図示されるものから選択される。
［００１６］
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｘが示されるとおりアミドであって、式Ｉ－ｃ－１：
Figure 2022538192000088
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000089
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００１７］
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｘが示されるとおりチオアミドであって、式Ｉ－ｃ－２：
Figure 2022538192000090
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000091
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００１８］
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｘが示されるとおり１，２，４－トリアゾールであって、式Ｉ－ｃ－３：
Figure 2022538192000092
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000093
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００１９］
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｘが示されるとおり１，３，４－オキサジアゾールであって、式Ｉ－ｃ－４：
Figure 2022538192000094
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000095
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２０］
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｘが示されるとおりオキサゾールであって、式Ｉ－ｃ－５：
Figure 2022538192000096
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000097
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２１］
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｘが示されるとおりチアゾールであって、式Ｉ－ｃ－６：
Figure 2022538192000098
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000099
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２２］
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌｘが示されるとおりイミダゾールであって、式Ｉ－ｃ－７：
Figure 2022538192000100
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000101
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２３］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりベンゾオキサゾール環を形成して、式Ｉ－ｄ－１：
Figure 2022538192000102
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２４］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりベンゾチアゾール環を形成して、式Ｉ－ｄ－２：
Figure 2022538192000103
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２５］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりインダゾール環を形成して、式Ｉ－ｄ－３：
Figure 2022538192000104
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２６］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりピラゾロピリジン環を形成して、式Ｉ－ｄ－４：
Figure 2022538192000105
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２７］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおり５－アザインダゾール環を形成して、式Ｉ－ｄ－５：
Figure 2022538192000106
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２８］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環を形成して、式Ｉ－ｄ－６：
Figure 2022538192000107
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００２９］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、Ｒｘが示されるとおり
Figure 2022538192000108
 であって、式Ｉ－ｅ－１：
Figure 2022538192000109
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｙ、環Ｔ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３０］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｑがベンゾであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、およびＸが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－２：
Figure 2022538192000110
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３１］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、およびＸが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－３：
Figure 2022538192000111
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３２］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑがインダゾール環を形成し、環Ｔが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１：
Figure 2022538192000112
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３３］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおり４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール環を形成して、式Ｉ－ｆ－２：
Figure 2022538192000113
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３４］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりイソインドリン－１－オン環を形成して、式Ｉ－ｆ－３：
Figure 2022538192000114
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３５］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりキノリン環を形成して、式Ｉ－ｇ－１：
Figure 2022538192000115
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３６］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおり２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール環を形成して、式Ｉ－ｇ－２：
Figure 2022538192000116
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３７］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐがピリジンであり、環Ｑが示されるとおりフェニルであって、式Ｉ－ｈ－１：
Figure 2022538192000117
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３８］
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｐがピラゾールであり、環Ｑが示されるとおりフェニルであって、式Ｉ－ｈ－２：
Figure 2022538192000118
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
［００３９］
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｉ：
Figure 2022538192000119
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＤＩＭは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、ＷＯ２０１７／１４８９０２およびＵＳ２０１９／０７１４３２に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
［００４０］
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｊ：
Figure 2022538192000120
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＤＩＭは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、ＷＯ２０１７／１０８７４４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
［００４１］
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000121
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000122
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000123
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000124
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000125
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000126
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000127
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000128
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000129
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000130
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000131
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000132
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000133
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000134
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000135
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000136
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000137
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000138
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000139
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000140
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000141
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000142
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000143
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000144
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000145
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000146
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000147
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000148
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000149
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000150
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000151
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000152
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000153
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000154
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000155
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000156
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000157
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000158
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000159
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000160
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000161
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000162
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000163
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000164
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000165
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000166
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000167
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000168
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000169
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000170
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000171
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000172
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000173
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000174
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000175
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000176
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000177
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000178
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000179
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000180
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000181
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000182
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000183
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000184
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000185
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000186
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000187
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000188
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000189
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000190
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000191
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000192
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000193
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000194
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000195
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000196
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000197
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000198
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000199
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000200
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000201
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000202
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000203
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000204
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000205
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000206
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000207
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000208
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000209
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000210
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000211
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000212
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000213
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000214
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000215
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000216
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000217
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000218
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000219
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000220
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000221
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000222
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000223
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000224
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000225
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000226
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000227
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000228
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000229
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000230
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000231
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000232
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000233
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000234
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000235
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000236
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000237
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000238
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000239
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000240
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000241
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000242
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000243
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000244
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000245
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000246
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000247
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000248
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000249
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000250
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000251
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000252
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000253
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000254
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000255
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000256
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000257
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000258
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000259
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000260
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000261
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000262
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000263
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000264
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000265
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000266
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000267
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000268
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000269
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000270
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000271
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000272
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000273
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000274
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000275
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000276
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000277
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000278
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000279
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000280
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000281
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000282
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000283
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000284
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000285
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2022538192000286
 である。
［００４２］
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、下記の表１に図示されるものから選択される。
リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）
［００４３］
本明細書で定義され、以下に記載されているとおり、式が、角括弧を使用して図示されており、例えば、
Figure 2022538192000287
 、Ｌは、ＤＩＭまたはＬＢＭ中の定義された基の置換または置き換えを含めた、ＤＩＭまたはＬＢＭ内の修飾可能な炭素、酸素または窒素原子に結合している。
［００４４］
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、ＬＢＭである。特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａ：
Figure 2022538192000288
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000289
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2022538192000290
Figure 2022538192000291
Figure 2022538192000292
 から選択される、二環式または三環式環であり、
環Ｂは、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
［００４５］
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ａ上にあってもよく、また、環Ｂが縮合している環を含めた環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあってもよいことが意図され、そして当業者が理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、－Ｒ２が、このＲ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、－Ｒ２が、このＲ３基の位置を占める。
［００４６］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ａａの化合物は、式Ｉ－ａａ’または式Ｉ－ａａ”：
Figure 2022538192000293
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
［００４７］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｂｂ：
Figure 2022538192000294
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000295
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2022538192000296
 から選択される、二環式または三環式環であり、ここで、環Ｂは、イミダゾまたはベンゾ、
Figure 2022538192000297
 以外であり、環Ｂは、ベンゾ、
Figure 2022538192000298
 以外であり、
環Ｂは、ベンゾ、
Figure 2022538192000299
 以外であり、
環Ｂは、ベンゾ、
Figure 2022538192000300
Figure 2022538192000301
 以外であり、
環Ｂは、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される融合環；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
［００４８］
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ａ上にあってもよく、また、環Ｂが縮合している環を含めた環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあってもよいことが意図され、そして当業者が理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、－Ｒ２が、このＲ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、－Ｒ２が、このＲ３基の位置を占める。
［００４９］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｂｂの化合物は、式Ｉ－ｂｂ’または式Ｉ－ｂｂ”：
Figure 2022538192000302
Figure 2022538192000303
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
［００５０］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃｃ：
Figure 2022538192000304
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000305
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2022538192000306
Figure 2022538192000307
Figure 2022538192000308
 から選択される、二環式または三環式環であり、
環Ｂは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
［００５１］
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ａ上にあってもよく、また、環Ｂが縮合している環を含めた環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあってもよいことが意図され、そして当業者が理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、－Ｒ２が、このＲ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、－Ｒ２が、このＲ３基の位置を占める。
［００５２］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃｃの化合物は、式Ｉ－ｃｃ’または式Ｉ－ｃｃ”：
Figure 2022538192000309
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
［００５３］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄ：
Figure 2022538192000310
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000311
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022538192000312
Figure 2022538192000313
 から選択される、単環式または二環式環であり、
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０または１であり、ｐが０である場合、環Ｃおよび環Ｄを連結している結合は、
Figure 2022538192000314
 に連結されており、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
［００５４］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄｄの化合物は、式Ｉ－ｄｄ’または式Ｉ－ｄｄ”：
Figure 2022538192000315
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍおよびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
［００５５］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅｅ：
Figure 2022538192000316
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000317
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022538192000318
Figure 2022538192000319
 から選択される、単環式または二環式環であり、
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０または１であり、ｐが０である場合、環Ｃおよび環Ｄを連結している結合は、
Figure 2022538192000320
 に連結されており、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
［００５６］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅｅの化合物は、式Ｉ－ｅｅ’または式Ｉ－ｅｅ”：
Figure 2022538192000321
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｎ、ｍおよびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
［００５７］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆｆ：
Figure 2022538192000322
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000323
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022538192000324
Figure 2022538192000325
Figure 2022538192000326
Figure 2022538192000327
 から選択される、単環式または二環式環であり、
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０または１であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
［００５８］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｆｆの化合物は、式Ｉ－ｆｆ’または式Ｉ－ｆｆ”：
Figure 2022538192000328
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎおよびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
［００５９］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｇｇ：
Figure 2022538192000329
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000330
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2022538192000331
Figure 2022538192000332
Figure 2022538192000333
Figure 2022538192000334
 から選択される、単環式または二環式環であり、
Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０または１であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
［００６０］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｇｇの化合物は、式Ｉ－ｇｇ’または式Ｉ－ｇｇ”：
Figure 2022538192000335
Figure 2022538192000336
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｍ、ｎおよびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
［００６１］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｈｈ：
Figure 2022538192000337
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000338
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子、窒素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、存在しないか、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
［００６２］
Figure 2022538192000339
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2022538192000340
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００６３］
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００６４］
Figure 2022538192000341
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2022538192000342
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００６５］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｈｈの化合物は、式Ｉ－ｈｈ’または式Ｉ－ｈｈ”：
Figure 2022538192000343
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
［００６６］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｈｈ―１またはＩ－ｈｈ―２：
Figure 2022538192000344
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり、
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｗ１、Ｗ２、およびＸは、ＷＯ ２０１９／０９９８６８において定義されるとおりであり、その各々の全体が本明細書に参考として援用される。
［００６７］
Figure 2022538192000345
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2022538192000346
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００６８］
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００６９］
Figure 2022538192000347
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2022538192000348
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００７０］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｉｉ：
Figure 2022538192000349
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000350
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員のアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４である。
［００７１］
Figure 2022538192000351
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、
Figure 2022538192000352
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００７２］
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めた、環Ｅ、環Ｆまたは環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００７３］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｉｉの化合物は、式Ｉ－ｉｉ’または式Ｉ－ｉｉ”：
Figure 2022538192000353
Figure 2022538192000354
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、Ｌ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
［００７４］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｊｊ：
Figure 2022538192000355
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000356
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子、窒素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、存在しないか、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで、環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４である。
［００７５］
Figure 2022538192000357
 の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2022538192000358
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含めた、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００７６］
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含めた、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００７７］
Figure 2022538192000359
 の結合点が、環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2022538192000360
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含めた、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００７８］
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｊｊの化合物は、式Ｉ－ｊｊ’または式Ｉ－ｊｊ”：
Figure 2022538192000361
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
［００７９］
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｋｋ：
Figure 2022538192000362
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000363
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで、環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４である。
［００８０］
Figure 2022538192000364
 の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2022538192000365
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含めた、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００８１］
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含めた、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
［００８２］
Figure 2022538192000366
 の結合点が、環Ｅおよび環Ｈ上に示されている場合、
Figure 2022538192000367
 の結合点は、環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含めた、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｋｋの化合物は、式Ｉ－ｋｋ’または式Ｉ－ｋｋ”：
Figure 2022538192000368
Figure 2022538192000369
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｈが１，３－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ジアゼピン－２－オンであり、これによって、式Ｉ－ｋｋ－１：
Figure 2022538192000370
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ｋｋの化合物を提供し、ここで、
ＩＲＡＫ、Ｌ、環Ｅ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｌｌ：
Figure 2022538192000371
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000372
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子、窒素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、存在しないか、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、７員～１２員の、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで、環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４である。
Figure 2022538192000373
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2022538192000374
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋが縮合している炭素原子を含めた、環Ｉ、環Ｊまたは環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋが縮合している炭素原子を含めた、環Ｉ、環Ｊまたは環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
Figure 2022538192000375
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2022538192000376
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋが縮合している炭素原子を含めた、環Ｉ、環Ｊまたは環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｌｌの化合物は、式Ｉ－ｌｌ’または式Ｉ－ｌｌ”：
Figure 2022538192000377
Figure 2022538192000378
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｍｍ：
Figure 2022538192000379
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000380
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、７員～１２員の、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで、環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４である。
Figure 2022538192000381
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2022538192000382
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋが縮合している炭素原子を含めた、環Ｉ、環Ｊまたは環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋ上に示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋが縮合している炭素原子を含めた、環Ｉ、環Ｊまたは環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
Figure 2022538192000383
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋ上に示されている場合、
Figure 2022538192000384
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋが縮合している炭素原子を含めた、環Ｉ、環Ｊまたは環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子であり得ることが意図され、そして当業者が理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍｍの化合物は、式Ｉ－ｍｍ’または式Ｉ－ｍｍ”：
Figure 2022538192000385
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで、
ＩＲＡＫ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｊがピロールであり、これによって、式Ｉ－ｍｍ－１：
Figure 2022538192000386
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ｍｍの化合物を提供し、ここで、
ＩＲＡＫ、Ｌ、環Ｉ、環Ｋ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
上記のように、別の態様において、本発明は、式Ｉ－ｎｎ：
Figure 2022538192000387
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
環Ｍは、
Figure 2022538192000388
 から選択され、
Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000389
 から選択される二価部分であり；
Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｘ４は、
Figure 2022538192000390
 から選択される三価部分であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ３ａは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか；あるいは
Ｒ７と、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和の、部分不飽和の、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成し；
隣接炭素原子上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和の、部分不飽和の、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７～１３員の飽和の、部分不飽和の架橋複素環式環またはスピロ複素環式環を形成し；
環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、０、１、２、３または４である。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022538192000391
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－ＣＨ（ＣＦ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、
Figure 2022538192000392
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は、下記の表１に図示されるものから独立して選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ２は、炭素原子、窒素原子またはケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、窒素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ３は、－ＣＨ２－、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－、－Ｓ－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、または－Ｏ－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨＦ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＳｉＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は、下記の表１に図示されるものから独立して、選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ４は、
Figure 2022538192000393
 から選択される三価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2022538192000394
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2022538192000395
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2022538192000396
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2022538192000397
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2022538192000398
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2022538192000399
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2022538192000400
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか、あるいはＲ１とＸ１とまたはＸ４とはこれらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和の、部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＸ１とまたはＸ４とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和の、部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素に加え、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素に加え、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯＮＨＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＭｅ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＭｅ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＳｉＭｅ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、
Figure 2022538192000401
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯ２Ｅｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒ４は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族、または－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒ７は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３もしくは必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか、またはＲ１とＸ１ともしくはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和の、部分不飽和の炭素環式環もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成するか、または同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成するか、または隣接炭素原子上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和の、部分不飽和の炭素環式環もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７～１３員の飽和の、部分不飽和の架橋複素環式環もしくはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７、－Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ７とＸ１とまたはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和の、部分不飽和の炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接炭素原子上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和の、部分不飽和の炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接炭素原子上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７～１３員の飽和の、部分不飽和の架橋複素環式環またはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、またはＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員または４員のスピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ａは、
Figure 2022538192000402
Figure 2022538192000403
 から選択される、二環式または三環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000404
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000405
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000406
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000407
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000408
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000409
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000410
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000411
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000412
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000413
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000414
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000415
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000416
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000417
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000418
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000419
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000420
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000421
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000422
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000423
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000424
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000425
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000426
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000427
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000428
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000429
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000430
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000431
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000432
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000433
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000434
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000435
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｂは、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した６員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む縮合した６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した５員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する縮合した５員～７員の飽和または部分飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する縮合した５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000436
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000437
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000438
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000439
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000440
 である。
いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022538192000441
 である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022538192000442
 である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022538192000443
 である。いくつかの実施形態において、各環Ｂは、
Figure 2022538192000444
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000445
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000446
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000447
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000448
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000449
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000450
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000451
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000452
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000453
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000454
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000455
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000456
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000457
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000458
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000459
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000460
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000461
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000462
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000463
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｃは、
Figure 2022538192000464
 から選択される単環式または二環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000465
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000466
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000467
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000468
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000469
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000470
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000471
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000472
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000473
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000474
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000475
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000476
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000477
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000478
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000479
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000480
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000481
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000482
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000483
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000484
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000485
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000486
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000487
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000488
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000489
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000490
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000491
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000492
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000493
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000494
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000495
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000496
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000497
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000498
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000499
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000500
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000501
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000502
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000503
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2022538192000504
Figure 2022538192000505
Figure 2022538192000506
Figure 2022538192000507
 から選択される単環式または二環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される環である。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、６員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、５員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、６員のアリールから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリールから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、５員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000508
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000509
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000510
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000511
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000512
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000513
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000514
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000515
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000516
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000517
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000518
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000519
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000520
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000521
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000522
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000523
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000524
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000525
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000526
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000527
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000528
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000529
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000530
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000531
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000532
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000533
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000534
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000535
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000536
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000537
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000538
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000539
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000540
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000541
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000542
 である。いくつかの実施形態において、環Ｆは、
Figure 2022538192000543
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000544
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000545
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000546
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000547
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000548
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000549
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000550
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000551
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000552
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000553
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000554
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000555
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000556
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000557
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000558
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000559
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は、独立して、
Figure 2022538192000560
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000561
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000562
 である。いくつかの実施形態において、、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000563
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000564
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000565
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000566
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000567
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000568
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000569
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000570
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000571
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000572
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000573
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000574
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000575
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000576
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000577
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000578
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000579
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000580
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000581
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000582
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000583
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000584
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000585
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000586
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000587
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000588
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000589
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000590
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000591
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000592
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000593
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000594
 である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、
Figure 2022538192000595
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000596
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000597
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000598
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000599
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000600
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000601
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000602
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000603
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000604
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000605
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000606
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000607
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000608
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000609
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000610
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000611
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000612
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000613
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000614
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000615
 である。いくつかの実施形態において、環Ｈは、
Figure 2022538192000616
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｈは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｈは、
Figure 2022538192000617
 である。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、５員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022538192000618
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022538192000619
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022538192000620
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022538192000621
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、
Figure 2022538192000622
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2022538192000623
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2022538192000624
 である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは独立して、
Figure 2022538192000625
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｋは、７員～１２員の、飽和もしく部分不飽和のカルボシクリルまたはホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、７員～１２員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000626
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000627
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000628
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000629
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000630
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000631
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000632
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000633
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000634
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000635
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000636
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000637
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000638
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000639
 である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、
Figure 2022538192000640
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｉ、環Ｊおよび環Ｋは、
Figure 2022538192000641
 である。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｍは、
Figure 2022538192000642
Figure 2022538192000643
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000644
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000645
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000646
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000647
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000648
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000649
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000650
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000651
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000652
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2022538192000653
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そしてここで記載されるように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｄ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＮＲＳ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。
いくつかの実施形態において、環Ｌ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、
Figure 2022538192000654
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022538192000655
 は、単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2022538192000656
 は、二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022538192000657
 は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｎは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｐは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000658
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000659
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000660
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000661
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000662
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000663
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000664
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000665
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000666
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000667
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000668
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000669
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000670
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000671
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000672
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000673
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000674
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000675
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000676
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000677
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000678
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000679
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000680
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000681
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000682
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000683
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１のものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000684
 であり、環Ｑがベンゾであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－４：
Figure 2022538192000685
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、ＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａおよびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000686
 であり、環Ｑおよび環Ｐがインダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－５：
Figure 2022538192000687
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物
を提供し、ここで、ＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａおよびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000688
 であり、環Ｑがベンゾであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－６：
Figure 2022538192000689
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、ＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａおよびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000690
 であり、環Ｑおよび環Ｐがインダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－７：
Figure 2022538192000691
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、ＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａおよびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000692
 であり、Ｌが
Figure 2022538192000693
 であり、環Ｑがベンゾであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－８：
Figure 2022538192000694
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩としての式の化合物を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、ＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａおよびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000695
 であり、Ｌが
Figure 2022538192000696
 であり、環Ｑおよび環Ｐがインダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－９：
Figure 2022538192000697
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩としての式の化合物を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、ＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａおよびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000698
 であり、環Ｑがベンゾであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－１０：
Figure 2022538192000699
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩としての式の化合物を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、ＬＢＭのＲ２およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000700
 であり、環Ｑおよび環Ｐがインダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－１１：
Figure 2022538192000701
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩としての式の化合物を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、ＬＢＭのＲ２およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｍ． Ｔｏｕｒｅ， Ｃ． Ｍ． Ｃｒｅｗｓ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１６， ５５， １９６６、Ｔ． Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７， １３， ６７５、ＷＯ２０１７／１７６７０８、ＵＳ２０１７／０２８１７８４、ＷＯ２０１７／１６１１１９、ＷＯ２０１７／１７６９５７、ＷＯ２０１７／１７６９５８、ＷＯ２０１５／１６０８４５、ＵＳ２０１５／０２９１５６２、ＷＯ２０１６／１９７０３２、ＷＯ２０１６／１０５５１８、ＵＳ２０１８／０００９７７９、ＷＯ２０１７／００７６１２、２０１８／０１３４６８４、ＷＯ２０１３／１０６６４３、ＵＳ２０１４／０３５６３２２、ＷＯ２００２／０２０７４０、ＵＳ２００２／００６８０６３、ＷＯ２０１２／０７８５５９、ＵＳ２０１４／０３０２５２３、ＷＯ２０１２／００３２８１、ＵＳ２０１３／０１９０３４０、ＵＳ２０１６／００２２６４２、ＷＯ２０１４／０６３０６１、ＵＳ２０１５／０２７４７３８、ＷＯ２０１６／１１８６６６、ＵＳ２０１６／０２１４９７２、ＷＯ２０１６／１４９６６８、ＵＳ２０１６／０２７２６３９、ＷＯ２０１６／１６９９８９、ＵＳ２０１８／０１１８７３３、ＷＯ２０１６／１９７１１４、ＵＳ２０１８／０１４７２０２、ＷＯ２０１７／０１１３７１、ＵＳ２０１７／０００８９０４、ＷＯ２０１７／０１１５９０、ＵＳ２０１７／００３７００４、ＷＯ２０１７／０７９２６７、ＵＳ２０１７／０１２１３２１、ＷＯ２０１７／１１７４７３、ＷＯ２０１７／１１７４７４、ＷＯ２０１３／１０６６４６、ＷＯ２０１４／１０８４５２、ＷＯ２０１７／１９７０３６、ＵＳ２０１９／００７６５４０、ＷＯ２０１７／１９７０４６、ＵＳ２０１９／００７６５４２、ＷＯ２０１７／１９７０５１、ＵＳ２０１９／００７６５３９、ＷＯ２０１７／１９７０５５、ＵＳ２０１９／００７６５４１およびＷＯ２０１７／１９７０５６に記載されているものを含めた、当業者に周知のＥ３リガーゼリガンドであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｏｏ－１、Ｉ－ｏｏ－２、Ｉ－ｏｏ－３、Ｉ－ｏｏ－４、Ｉ－ｏｏ－５、Ｉ－ｏｏ－６、Ｉ－ｏｏ－７、Ｉ－ｏｏ－８、Ｉ－ｏｏ－９もしくはＩ－ｏｏ－１０：
Figure 2022538192000702
 の化合物、または、それぞれ、式Ｉ－ｏｏ’－１、Ｉ－ｏｏ’－２、Ｉ－ｏｏ’－３、Ｉ－ｏｏ’－４、Ｉ－ｏｏ’－５、Ｉ－ｏｏ’－６、Ｉ－ｏｏ’－７、Ｉ－ｏｏ’－８、Ｉ－ｏｏ’－９もしくはＩ－ｏｏ’－１０：
Figure 2022538192000703
 の化合物、または、それぞれ、式Ｉ－ｏｏ”－１、Ｉ－ｏｏ”－２、Ｉ－ｏｏ”－３、Ｉ－ｏｏ”－４、Ｉ－ｏｏ”－５、Ｉ－ｏｏ”－６、Ｉ－ｏｏ”－７、Ｉ－ｏｏ”－８、Ｉ－ｏｏ”－９もしくはＩ－ｏｏ”－１０：
Figure 2022538192000704
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、ここで可変物
Figure 2022538192000705
 、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、ＷＯ２０１７／００７６１２およびＵＳ２０１８／０１３４６８４に定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｐｐ－１、Ｉ－ｐｐ－２、Ｉ－ｐｐ－３、Ｉ－ｐｐ－４、Ｉ－ｐｐ－５またはＩ－ｐｐ－６：
Figure 2022538192000706
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
Figure 2022538192000707
 およびｎの各々は、ＷＯ２０１６／１９７１１４およびＵＳ２０１８／０１４７２０２に定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000708
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000709
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000710
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000711
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000712
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000713
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000714
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000715
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000716
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１のものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、Ｌｘが示されるようにアミドであって、式Ｉ－ｉ－１：
Figure 2022538192000717
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000718
 、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、Ｌｘが示されるとおりチオアミドであって、式Ｉ－ｉ－２：
Figure 2022538192000719
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000720
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方での両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、Ｌｘが示されるとおり１，２，４－トリアゾールであって、式Ｉ－ｉ－３：
Figure 2022538192000721
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000722
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、Ｌｘが示されるとおり１，３，４－オキサジアゾールであって、式Ｉ－ｉ－４：
Figure 2022538192000723
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000724
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、Ｌｘが示されるとおりオキサゾールであって、式Ｉ－ｉ－５：
Figure 2022538192000725
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000726
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、Ｌｘが示されるとおりチアゾールであって、式Ｉ－ｉ－６：
Figure 2022538192000727
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000728
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、Ｌｘが示されるとおりイミダゾールであって、式Ｉ－ｉ－７：
Figure 2022538192000729
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、
Figure 2022538192000730
 、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりベンゾオキサゾール環を形成して、式Ｉ－ｊ－１：
Figure 2022538192000731
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりベンゾチアゾール環を形成して、式Ｉ－ｊ－２：
Figure 2022538192000732
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりインダゾール環を形成して、式Ｉ－ｊ－３：
Figure 2022538192000733
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりピラゾロピリジン環を形成して、式Ｉ－ｊ－４：
Figure 2022538192000734
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、Ｒｘが示されるとおり
Figure 2022538192000735
 であって、式Ｉ－ｋ－１：
Figure 2022538192000736
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒ、Ｒｙ、環Ｔ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドまたは
Figure 2022538192000737
 であり、環Ｑが
Figure 2022538192000738
 であり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－２またはＩ－ｋ－３：
Figure 2022538192000739
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000740
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、炭素または窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和のまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000741
 である；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐは、ベンゾ、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐは、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができ；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、Ｌｘがアミドであり、環Ｐがピラゾリルであり、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、Ｒｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－２またはＩ－ｋ－３の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドまたは
Figure 2022538192000742
 であり、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－４またはＩ－ｋ－５：
Figure 2022538192000743
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000744
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、炭素または窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和のまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000745
 である；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができ；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、Ｌｘがアミドであり、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、Ｒｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－６またはＩ－ｋ－７の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドまたは
Figure 2022538192000746
 であり、環Ｑが
Figure 2022538192000747
 であり、ａ、Ｌｘがアミドであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－６またはＩ－ｋ－７：
Figure 2022538192000748
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000749
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、炭素または窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和のまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000750
 である；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐは、ベンゾ、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐは、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｐがピラゾリルであり、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、Ｒｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－６またはＩ－ｋ－７の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドまたは
Figure 2022538192000751
 であり、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、Ｌｘがアミドであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－８またはＩ－ｋ－９：
Figure 2022538192000752
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000753
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ酸素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、酸素または窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和のまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000754
 である；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、Ｒｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－８またはＩ－ｋ－９の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドまたは
Figure 2022538192000755
 であり、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、環Ｔがピリジルであり、Ｌｘがアミドであり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１０またはＩ－ｋ－１１：
Figure 2022538192000756
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
Figure 2022538192000757
 であるか；あるいは
２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、炭素または窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和のまたはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
Figure 2022538192000758
 である；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、ＲがＭｅであり、Ｒｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－１０またはＩ－ｋ－１１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000759
 であり、環Ｑが
Figure 2022538192000760
 であり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるようにシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１２：
Figure 2022538192000761
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、可変物
Figure 2022538192000762
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｐ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000763
 であり、環Ｑが
Figure 2022538192000764
 であり、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１３：
Figure 2022538192000765
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、可変物Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｐ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000766
 であり、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１４：
Figure 2022538192000767
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、可変物
Figure 2022538192000768
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが
Figure 2022538192000769
 であり、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、単一のＲｘが－ＯＲであり、Ｘが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１５：
Figure 2022538192000770
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、可変物Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑがイミダゾール環を形成し、環Ｔが示されるとおりシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｌ－１：
Figure 2022538192000771
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおり４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール環を形成して、式Ｉ－ｌ－２：
Figure 2022538192000772
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりイソインドリン－１－オン環を形成して、式Ｉ－ｌ－３：
Figure 2022538192000773
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおりキノリン環を形成して、式Ｉ－ｍ－１：
Figure 2022538192000774
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐおよび環Ｑが示されるとおり２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール環を形成して、式Ｉ－ｍ－２：
Figure 2022538192000775
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａまたはＩ’－ａの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐがピリジンであり、環Ｑが示されるとおりフェニルであって、式Ｉ－ｎ－１：
Figure 2022538192000776
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂまたはＩ’－ｂの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがサリドマイドであり、環Ｐがピラゾールであり、環Ｑが示されるとおりフェニルであって、式Ｉ－ｎ－２：
Figure 2022538192000777
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂまたはＩ’－ｂの化合物を提供し、ここで、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｑｑ－１、Ｉ－ｑｑ－２またはＩ－ｑｑ－３：
Figure 2022538192000778
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2022538192000779
 およびｎの各々は、ＷＯ２０１７／１９７０５１に定義されるとおりであり、この全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022538192000780
 はＲ１に結合しており、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１２の結合部位のＲ１７は、ＷＯ２０１７／１９７０５１に定義されるとおりであり、その結果、
Figure 2022538192000781
 が、このＲ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｒｒ－１、Ｉ－ｒｒ－２、Ｉ－ｒｒ－３、またはＩ－ｒｒ－４：
Figure 2022538192000782
Figure 2022538192000783
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2022538192000784
 およびｎの各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022538192000785
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2022538192000786
 が、このＲ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｓｓ－１またはＩ－ｓｓ－３：
Figure 2022538192000787
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ１４、およびＲ１６の各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022538192000788
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2022538192000789
 が、このＲ１２置換基の位置を占める。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｔｔ－１、Ｉ－ｔｔ－２、Ｉ－ｔｔ－３、Ｉ－ｔｔ－４、Ｉ－ｔｔ－５、Ｉ－ｔｔ－６、Ｉ－ｔｔ－７またはＩ－ｔｔ－８：
Figure 2022538192000790
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙおよび
Figure 2022538192000791
 の各々は、ＷＯ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｕｕ：
Figure 2022538192000792
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、ＵＳ５，７２１，２４６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｖｖ：
Figure 2022538192000793
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ１、Ｒ２およびｎの各々は、ＷＯ２０１９／０４３２１４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， ＩＡＰ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ， ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ａｎｄ ＴＮＦα－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ， Ｃｅｌｌ， ２００７， １３１（４）： ６６９－８１に記載されているＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、例えば：
Figure 2022538192000794
 などであり、ここで
Figure 2022538192000795
 は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｗｗ－１、Ｉ－ｗｗ－２、Ｉ－ｗｗ－３、Ｉ－ｗｗ－４またはＩ－ｗｗ－５：
Figure 2022538192000796
Figure 2022538192000797
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’の各々は、ＷＯ２０１３／１０６６４３およびＵＳ２０１４／０３５６３２２に定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｘｘ－１、Ｉ－ｘｘ－２、Ｉ－ｘｘ－３、Ｉ－ｘｘ－４、Ｉ－ｘｘ－５またはＩ－ｘｘ－６：
Figure 2022538192000798
Figure 2022538192000799
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびｏの各々は、ＷＯ２０１６／１４９６６８およびＵＳ２０１６／０２７２６３９に定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、任意のＬＢＭを囲む角括弧の図示
Figure 2022538192000800
 は、
Figure 2022538192000801
 部分が前記ＬＢＭに、任意の利用可能な修飾可能な炭素、窒素、酸素または硫黄原子で共有結合していることを意味する。明瞭にする目的で、および例として、以下のＬＢＭ化合物構造におけるこのような利用可能な修飾可能な炭素、窒素、酸素または硫黄原子が以下に図示されており、ここで各波線の結合は、前記
Figure 2022538192000802
 への結合点を定義する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｙｙ－１、Ｉ－ｙｙ－２またはＩ－ｙｙ－３：
Figure 2022538192000803
Figure 2022538192000804
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２およびｏの各々は、ＷＯ２０１６／１１８６６６およびＵＳ２０１６／０２１４９７２に定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｚｚ－１、Ｉ－ｚｚ－２、Ｉ－ｚｚ－３、Ｉ－ｚｚ－４、Ｉ－ｚｚ－５、Ｉ－ｚｚ－６またはＩ－ｚｚ－７：
Figure 2022538192000805
Figure 2022538192000806
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ２０１７／１７６９５８に定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｚｚ’－１、Ｉ－ｚｚ”－１、Ｉ－ｚｚ’－２、Ｉ－ｚｚ’－２、Ｉ－ｚｚ’－３、Ｉ－ｚｚ”－３、Ｉ－ｚｚ’－４、Ｉ－ｚｚ”－４、Ｉ－ｚｚ’－７またはＩ－ｚｚ”－７：
Figure 2022538192000807
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ２０１７／１７６９５８に定義および記載されるとおりであり、この全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ａａａ－１、Ｉ－ａａａ－２、Ｉ－ａａａ－３、Ｉ－ａａａ－４、Ｉ－ａａａ－５、Ｉ－ａａａ－６、Ｉ－ａａａ－７、Ｉ－ａａａ－８、Ｉ－ａａａ－９、Ｉ－ａａａ－１０、Ｉ－ａａａ－１１、Ｉ－ａａａ－１２、Ｉ－ａａａ－１３、Ｉ－ａａａ－１４、Ｉ－ａａａ－１５、Ｉ－ａａａ－１６、Ｉ－ａａａ－１７またはＩ－ａａａ－１８：
Figure 2022538192000808
Figure 2022538192000809
Figure 2022538192000810
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１”、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、ＷＯ２０１７／０１１３７１およびＵＳ２０１７／０００８９０４に定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ、式Ｉ－ｂｂｂ－１、Ｉ－ｂｂｂ－２、Ｉ－ｂｂｂ－３またはＩ－ｂｂｂ－４：
Figure 2022538192000811
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、ＷＯ２０１７／０１１５９０およびＵＳ２０１７／００３７００４に定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃｃｃ－１、Ｉ－ｃｃｃ－２またはＩ－ｃｃｃ－３：
Figure 2022538192000812
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、
Ｘ１、Ｘ２ａおよびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000813
 から選択される二価部分であり；
Ｘ４ａおよびＸ５ａの各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000814
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ３ｂおよびＲ４ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族であり、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリール、５員～７員の部分飽和のカルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃｃｃ’－１またはＩ－ｃｃｃ”－１：
Figure 2022538192000815
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ｃｃｃ－１の化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、環Ａａ、Ｘ１、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上記のとおりである。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ１、Ｘ２ａおよびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000816
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000817
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000818
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000819
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000820
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000821
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000822
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ２、Ｒ３ｂおよびＲ４ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリール、５員～７員の部分飽和のカルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む縮合した６員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、縮合した５員～７員の部分飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する縮合した５員～７員の部分飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する縮合した５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、縮合したフェニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、
Figure 2022538192000823
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｃａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、
Figure 2022538192000824
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｏは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、ｏは１である。いくつかの実施形態において、ｏは２である。いくつかの実施形態において、ｏは３である。いくつかの実施形態において、ｏは４である。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄｄ：
Figure 2022538192000825
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａおよびＲ１５の各々は、ＷＯ２０１７／０３０８１４、ＷＯ２０１６／１１８６６６およびＵＳ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅｅｅ－１またはＩ－ｅｅｅ－２：
Figure 2022538192000826
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｘ、Ｗ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６およびｏの各々は、ＷＯ２０１７／０３０８１４、ＷＯ２０１６／１１８６６６およびＵＳ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆｆｆ：
Figure 2022538192000827
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、ＷＯ２０１４／０４４６２２、ＵＳ２０１５／０２２５４４９、ＷＯ２０１５／０７１３９３およびＵＳ２０１６／０２７２５９６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｇｇｇ：
Figure 2022538192000828
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｈｉｎｅｓ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （ＤＯＩ： １０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－２９１８）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１６結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｈｈｈ：
Figure 2022538192000829
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｚｈａｎｇ， Ｘ． ｅｔ ａｌ．， ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４４３８０４）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｉｉｉ：
Figure 2022538192000830
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｓｐｒａｄｉｎ， Ｊ．Ｎ． ｅｔ ａｌ．， ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３６９９８）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｊｊｊ：
Figure 2022538192000831
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｗａｒｄ， Ｃ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３９１２５）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｎｎｎ－１またはＩ－ｎｎｎ－２：
Figure 2022538192000832
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０２６で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｏｏｏ－１またはＩ－ｏｏｏ－２：
Figure 2022538192000833
Figure 2022538192000834
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ３、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０３０で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｐｐｐ－１、Ｉ－ｐｐｐ－２、Ｉ－ｐｐｐ－３、またはＩ－ｐｐｐ－４：
Figure 2022538192000835
Figure 2022538192000836
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、これはその全体が本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2022538192000837
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ１７またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2022538192000838
 が、このＲ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000839
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000840
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000841
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000842
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000843
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000844
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000845
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000846
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000847
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000848
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000849
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000850
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000851
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000852
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000853
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000854
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000855
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000856
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000857
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000858
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000859
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000860
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000861
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000862
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000863
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000864
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000865
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000866
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000867
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000868
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｑｑｑ：
Figure 2022538192000869
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、ここで：
各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2022538192000870
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000871
 であり；
Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000872
 であり；
Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａは、ベンゾ、４員～６員の飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＲ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２および－ＳｉＲ３から独立して選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和環またはアリール縮合環を形成し；
各Ｒは、水素または必要に応じて置換された基から独立して選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、炭素または窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、
Figure 2022538192000873
 または水素から選択され；
環Ｂは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式炭素環式もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２および－ＳｉＲ３から独立して選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され；
Figure 2022538192000874
 は、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１または２である。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｘ１は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2022538192000875
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000876
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2022538192000877
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2022538192000878
 である。
特定の実施形態において、Ｘ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000879
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、
Figure 2022538192000880
 である。
特定の実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｘ４は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2022538192000881
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2022538192000882
 である。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。
特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ａは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、ベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000883
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000884
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000885
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022538192000886
 である。
特定の実施形態において、環Ａは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖でありここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。
特定の実施形態において、Ｌ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒ１は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか、または２個のＲ１は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、２個のＲ１は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000887
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000888
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000889
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000890
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000891
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000892
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000893
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000894
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000895
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022538192000896
 である。
特定の実施形態において、各Ｒ１は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、または同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｒ２は、
Figure 2022538192000897
 または水素から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022538192000898
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、環Ｂは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000899
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000900
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000901
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000902
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000903
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000904
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000905
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000906
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000907
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000908
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000909
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000910
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000911
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2022538192000912
 である。
特定の実施形態において、環Ｂは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒ３は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＲ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＳｉＲ３である。
特定の実施形態において、Ｒ３は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、各Ｒ４は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000913
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000914
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000915
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000916
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000917
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000918
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000919
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000920
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000921
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000922
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000923
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000924
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000925
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000926
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000927
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000928
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000929
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000930
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000931
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000932
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000933
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000934
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000935
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000936
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000937
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000938
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000939
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000940
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000941
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000942
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000943
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000944
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000945
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000946
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000947
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000948
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000949
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000950
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022538192000951
 である。
特定の実施形態において、Ｒ４は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、
Figure 2022538192000952
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022538192000953
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2022538192000954
 は二重結合である。
特定の実施形態において、
Figure 2022538192000955
 は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
特定の実施形態において、ｍは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｎは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
特定の実施形態において、ｎは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、ｏは、０、１または２である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。
特定の実施形態において、ｏは、表１の化合物に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－１：
Figure 2022538192000956
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがイミダゾリルであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－２：
Figure 2022538192000957
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、およびＲ２の各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがイミダゾリルであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－３：
Figure 2022538192000958
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、およびＲ２の各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがオキサゾリルであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－４：
Figure 2022538192000959
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｏが０であり、Ｘ１が共有結合であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－５：
Figure 2022538192000960
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１が－Ｏ－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－６：
Figure 2022538192000961
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＮＲ－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－７：
Figure 2022538192000962
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＦ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－８：
Figure 2022538192000963
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１が
Figure 2022538192000964
 であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－９：
Figure 2022538192000965
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがピリジルであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－１０：
Figure 2022538192000966
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがピリジルであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－１１：
Figure 2022538192000967
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｚ１およびＺ２が示されるとおり炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－１２：
Figure 2022538192000968
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000969
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000970
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000971
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000972
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000973
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000974
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000975
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2022538192000976
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１のものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＰＮ１３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｒｒｒ：
Figure 2022538192000977
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１９／１６５２２９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｓｈａｎｍｕｇａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２０１９，ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．ＡＣ１１９．０１０７９０（その各々の全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるようなＵｂｒ１結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｓｓｓ－１またはＩ－ｓｓｓ－２：
Figure 2022538192000978
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｕｕｕ－１、Ｉ－ｕｕｕ－２、Ｉ－ｕｕｕ－３、またはＩ－ｕｕｕ－４：
Figure 2022538192000979
Figure 2022538192000980
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｙ、Ａ１およびＡ３の各々は、ＷＯ ２０１９／２３６４８３に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがヒトｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１（ＫＥＡＰ１）であり、これによって、式Ｉ－ｖｖｖ：
Figure 2022538192000981
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１８， １４６：２５１－９に記載されているＫＥＡＰ１結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｗｗｗ：
Figure 2022538192000982
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｘｘｘまたはＩ－ｘｘｘ－２：
Figure 2022538192000983
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ８の各々は、ＷＯ２０２０／０１８７８８に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， ”Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｖｉａ ａ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｄｅｇｒａｄｅｒ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｂａｒｄｏｘｏｌｏｎｅ”， ＣｈｅｍＲｘｉｖ ２０２０に記載されている、ＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｙｙｙ－１またはＩ－ｙｙｙ－２：
Figure 2022538192000984
Figure 2022538192000985
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
リジン模倣物
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、上記および本明細書中に記載されるようなＬＢＭである。いくつかの実施形態において、ＤＩＭはリジン模倣物である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＩＲＡＫキナーゼファミリー（すなわち、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４）のメンバーへの共有結合は、リジン模倣物の作用により達成される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－１に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－１を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－２に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－２を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－３に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－４に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－４を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
Figure 2022538192000986
 である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
Figure 2022538192000987
 である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
Figure 2022538192000988
 である。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが
Figure 2022538192000989
 であり、これによって、式Ｉ－ｋｋｋ－１：
Figure 2022538192000990
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが
Figure 2022538192000991
 であり、これによって、式Ｉ－ｋｋｋ－２：
Figure 2022538192000992
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが
Figure 2022538192000993
 であり、これによって、式Ｉ－ｋｋｋ－３：
Figure 2022538192000994
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＤＩＭがリジン模倣物
Figure 2022538192000995
Figure 2022538192000996
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｌｌｌ－１、Ｉ－ｌｌｌ－２、またはＩ－ｌｌｌ－３：
Figure 2022538192000997
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
水素原子
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは水素原子である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＩＲＡＫファミリー（すなわち、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４）のうちの１つまたはそれより多くのメンバーへの共有結合は、ＤＩＭが水素原子である提供される化合物により達成される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－１に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－１を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－２に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－２を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－３に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－４に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－４を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが水素原子であり、これによって、式Ｉ－ｍｍｍ：
Figure 2022538192000998
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でおよび組み合わせにおいての両方で、上記で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
リンカー（Ｌ）
上記で定義され、本明細書中に記載されるように、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに、またはＩＲＡＫをＤＩＭに結合する、二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをリジン模倣物に結合する二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 2022538192000999
 により置き換えられており、ここで：各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環でありそしてｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された二価フェニレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001000
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001001
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001002
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001003
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001004
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001005
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001006
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001007
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001008
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001009
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001010
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001011
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001012
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001013
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001014
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001015
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001016
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001017
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001018
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001019
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001020
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001021
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001022
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001023
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001024
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001025
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001026
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001027
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001028
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001029
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001030
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001031
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001032
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001033
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001034
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001035
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001036
 である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538192001037
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。いくつかの実施形態において、ｒは５である。いくつかの実施形態において、ｒは６である。いくつかの実施形態において、ｒは７である。いくつかの実施形態において、ｒは８である。いくつかの実施形態において、ｒは９である。いくつかの実施形態において、ｒは１０である。
いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001038
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001039
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001040
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001041
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001042
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001043
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001044
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001045
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001046
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001047
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001048
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001049
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001050
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001051
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001052
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001053
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001054
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001055
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001056
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001057
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001058
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001059
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001060
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001061
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001062
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001063
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001064
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001065
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001066
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001067
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001068
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001069
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001070
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001071
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001072
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001073
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001074
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001075
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001076
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001077
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001078
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001079
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001080
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001081
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001082
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001083
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001084
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001085
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001086
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001087
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001088
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001089
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001090
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001091
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001092
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001093
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001094
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001095
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001096
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001097
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001098
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001099
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001100
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001101
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001102
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001103
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001104
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001105
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001106
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001107
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001108
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001109
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001110
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001111
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001112
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001113
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001114
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001115
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001116
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001117
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001118
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001119
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001120
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001121
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001122
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001123
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001124
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001125
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001126
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001127
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001128
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001129
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001130
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001131
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001132
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001133
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001134
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001135
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001136
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001137
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001138
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001139
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001140
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001141
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001142
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001143
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001144
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001145
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001146
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001147
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001148
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001149
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001150
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001151
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001152
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001153
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001154
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001155
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001156
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001157
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001158
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001159
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001160
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001161
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001162
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001163
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001164
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001165
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001166
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001167
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001168
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001169
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001170
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001171
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001172
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001173
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001174
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001175
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001176
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001177
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001178
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001179
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001180
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001181
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001182
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001183
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001184
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001185
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001186
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001187
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001188
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001189
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001190
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001191
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001192
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001193
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001194
 である。いくつかの実施形態において、、Ｌは、
Figure 2022538192001195
 である。いくつかの実施形態において、、Ｌは、
Figure 2022538192001196
 である。いくつかの実施形態において、、Ｌは、
Figure 2022538192001197
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001198
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001199
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001200
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001201
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001202
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001203
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001204
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001205
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001206
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001207
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001208
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001209
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001210
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001211
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001212
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001213
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001214
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001215
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001216
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001217
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001218
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001219
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001220
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001221
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001222
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001223
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001224
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001225
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001226
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001227
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001228
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001229
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001230
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001231
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001232
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001233
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001234
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001235
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001236
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001237
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001238
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001239
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001240
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001241
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001242
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001243
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001244
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001245
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001246
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001247
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001248
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001249
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001250
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001251
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001252
 である。いくつかの実施形態において、、Ｌは、
Figure 2022538192001253
 である。いくつかの実施形態において、、Ｌは、
Figure 2022538192001254
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001255
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001256
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001257
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001258
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001259
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001260
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001261
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001262
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001263
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001264
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001265
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001266
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001267
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001268
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001269
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001270
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001271
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001272
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001273
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001274
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001275
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001276
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001277
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001278
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001279
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001280
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001281
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001282
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001283
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001284
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001285
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001286
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001287
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001288
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001289
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001290
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001291
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001292
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001293
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001294
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001295
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001296
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001297
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001298
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001299
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001300
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001301
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001302
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001303
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001304
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001305
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001306
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001307
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001308
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001309
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001310
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001311
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001312
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001313
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001314
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001315
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001316
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001317
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001318
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001319
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001320
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001321
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001322
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001323
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001324
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001325
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001326
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001327
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001328
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001329
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001330
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001331
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001332
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001333
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001334
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001335
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001336
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001337
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001338
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001339
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001340
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001341
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001342
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001343
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001344
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001345
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001346
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001347
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001348
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001349
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001350
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001351
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001352
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001353
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001354
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001355
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001356
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001357
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001358
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001359
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001360
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001361
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001362
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001363
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001364
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001365
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001366
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001367
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001368
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001369
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001370
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001371
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001372
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001373
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001374
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001375
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001376
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001377
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001378
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001379
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001380
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001381
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001382
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001383
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001384
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001385
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001386
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001387
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001388
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001389
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001390
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001391
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001392
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001393
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001394
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001395
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001396
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001397
 である。いくつかの実施形態において、、Ｌは、
Figure 2022538192001398
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001399
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001400
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001401
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001402
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001403
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001404
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001405
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001406
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001407
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001408
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001409
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001410
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001411
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001412
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001413
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001414
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001415
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001416
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001417
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001418
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001419
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001420
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001421
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001422
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001423
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001424
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001425
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001426
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001427
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001428
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001429
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001430
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001431
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001432
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001433
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001434
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001435
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001436
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001437
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001438
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001439
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001440
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001441
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001442
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001443
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001444
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001445
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001446
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001447
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001448
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001449
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001450
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001451
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001452
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001453
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001454
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001455
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001456
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001457
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001458
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001459
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001460
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001461
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001462
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001463
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001464
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001465
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001466
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001467
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001468
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001469
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001470
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001471
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001472
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001473
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001474
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001475
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001476
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001477
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001478
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001479
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001480
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001481
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001482
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001483
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001484
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001485
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001486
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001487
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001488
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001489
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001490
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001491
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001492
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001493
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001494
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001495
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001496
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001497
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001498
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001499
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001500
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001501
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001502
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001503
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001504
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001505
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001506
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001507
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001508
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001509
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001510
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001511
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001512
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001513
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001514
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001515
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001516
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001517
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001518
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001519
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001520
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001521
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001522
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001523
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001524
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001525
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001526
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001527
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001528
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001529
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001530
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001531
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001532
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001533
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001534
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001535
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001536
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001537
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001538
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001539
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001540
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001541
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001542
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001543
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001544
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001545
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001546
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001547
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001548
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001549
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001550
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001551
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001552
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001553
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001554
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001555
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001556
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001557
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001558
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001559
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001560
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001561
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001562
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001563
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001564
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001565
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001566
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001567
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001568
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001569
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001570
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001571
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001572
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001573
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001574
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001575
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001576
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001577
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001578
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001579
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001580
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001581
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001582
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001583
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001584
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001585
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001586
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001587
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001588
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001589
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001590
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001591
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001592
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001593
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001594
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001595
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001596
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001597
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001598
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001599
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001600
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001601
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001602
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001603
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001604
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001605
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001606
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001607
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001608
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001609
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001610
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001611
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001612
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001613
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001614
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001615
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001616
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001617
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001618
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001619
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001620
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001621
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001622
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001623
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001624
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001625
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001626
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001627
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001628
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001629
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001630
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001631
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001632
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001633
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001634
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001635
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001636
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001637
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001638
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001639
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001640
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001641
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001642
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001643
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001644
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001645
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001646
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001647
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001648
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001649
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001650
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001651
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001652
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001653
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001654
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001655
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001656
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001657
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001658
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001659
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001660
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001661
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001662
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001663
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001664
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001665
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001666
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001667
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001668
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001669
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001670
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001671
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001672
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001673
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001674
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001675
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001676
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001677
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001678
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001679
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001680
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001681
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001682
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001683
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001684
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001685
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001686
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001687
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001688
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001689
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001690
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001691
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001692
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001693
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001694
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001695
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001696
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001697
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001698
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001699
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001700
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001701
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001702
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001703
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001704
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001705
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001706
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001707
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001708
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001709
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001710
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001711
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001712
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001713
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001714
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001715
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001716
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001717
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001718
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001719
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001720
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001721
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001722
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001723
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001724
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001725
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001726
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001727
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001728
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001729
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001730
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022538192001731
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
非限定的に、ＩＲＡＫおよびＤＩＭへのＬの結合点は、例えば、Ｌが、
Figure 2022538192001732
 である場合、
Figure 2022538192001733
 のいずれかとすることができる。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001734
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001735
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001736
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001737
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001738
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001739
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001740
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001741
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001742
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001743
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001744
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001745
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001746
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001747
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001748
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001749
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001750
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001751
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001752
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001753
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001754
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001755
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001756
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001757
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001758
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001759
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001760
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001761
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001762
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001763
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001764
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001765
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001766
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001767
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001768
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001769
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001770
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001771
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001772
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001773
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001774
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001775
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001776
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001777
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001778
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001779
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001780
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001781
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001782
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001783
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001784
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001785
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001786
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001787
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001788
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001789
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001790
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001791
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001792
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001793
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001794
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001795
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001796
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001797
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001798
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001799
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001800
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001801
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001802
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001803
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001804
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001805
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001806
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001807
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001808
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001809
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001810
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001811
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001812
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001813
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001814
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001815
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001816
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001817
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001818
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001819
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001820
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001821
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001822
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001823
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001824
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001825
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001826
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001827
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001828
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001829
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001830
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001831
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001832
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001833
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001834
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001835
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001836
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001837
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001838
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001839
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001840
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001841
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001842
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001843
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001844
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001845
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001846
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001847
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001848
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001849
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001850
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001851
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001852
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001853
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001854
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001855
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001856
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001857
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001858
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001859
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001860
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001861
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001862
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001863
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001864
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001865
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001866
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001867
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001868
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001869
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001870
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001871
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001872
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001873
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001874
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001875
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001876
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001877
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001878
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001879
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001880
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001881
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001882
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001883
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001884
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001885
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001886
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001887
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001888
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001889
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001890
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001891
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001892
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001893
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001894
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001895
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001896
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001897
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001898
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001899
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001900
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001901
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001902
 であるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001903
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001904
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001905
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001906
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001907
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001908
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001909
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001910
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001911
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001912
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001913
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001914
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001915
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001916
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2022538192001917
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
Figure 2022538192001918
Figure 2022538192001919
Figure 2022538192001920
Figure 2022538192001921
Figure 2022538192001922
Figure 2022538192001923
Figure 2022538192001924
Figure 2022538192001925
Figure 2022538192001926
Figure 2022538192001927
Figure 2022538192001928
Figure 2022538192001929
Figure 2022538192001930
Figure 2022538192001931
Figure 2022538192001932
Figure 2022538192001933
Figure 2022538192001934
Figure 2022538192001935
Figure 2022538192001936
Figure 2022538192001937
Figure 2022538192001938
Figure 2022538192001939
Figure 2022538192001940
Figure 2022538192001941
Figure 2022538192001942
Figure 2022538192001943
Figure 2022538192001944
Figure 2022538192001945
Figure 2022538192001946
Figure 2022538192001947
Figure 2022538192001948
Figure 2022538192001949
Figure 2022538192001950
Figure 2022538192001951
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載および開示されるＩＲＡＫ結合部分、上記表Ａに記載されるＬＢＭ、および上記表Ｂに記載されるリンカーを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
Figure 2022538192001952
Figure 2022538192001953
Figure 2022538192001954
Figure 2022538192001955
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Figure 2022538192001957
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Figure 2022538192001963
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Figure 2022538192002032
Figure 2022538192002033
Figure 2022538192002034
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その各々の全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
下記のスキームにおいて、反応性のＤＩＭ部分（例えば、アミン、アルコールなど）を有する、提供される化合物が形成される場合、示されないが、この反応性のＤＩＭ部分の反応性が、適切な保護基を使用することによりマスクされ得、この保護基はその後、インサイチュでか、または別の合成工程中に除去され得ることは、一般に認識されており、そして当業者により周知である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002035
上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002036
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002037
上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002038
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002039
上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002040
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002041
上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002042
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002043
上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002044
 は、ＩＲＡＫとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002045
上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002046
 は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム７に従って調製される：
スキーム７：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002047
上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９のアミンＡ－１０による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002048
 は、ＤＩＭとＡ－１０の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム８に従って調製される：
スキーム８：本発明の化合物の合成
Figure 2022538192002049
上記スキーム８に図示されるように、アルデヒドＡ－１２のアミンＡ－１１による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2022538192002050
 は、ＩＲＡＫとＡ－１１の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照のこと。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の分解剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、１つまたはそれより多くの酵素のキナーゼ活性の分解および／または阻害のために有用である。
本明細書中に記載され、そして本明細書中に記載される方法が有用である化合物および組成物により分解および／または阻害されるキナーゼの例としては、キナーゼの、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリファミリーのものが挙げられ、これらのメンバーとしては、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、およびＩＲＡＫ－４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎ ＩＲＡＫ－ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ ２００２，９９（８），５５６７－５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１、その全体が参考として援用される。
本発明において、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、リン酸化活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害、あるいは活性化ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のＡＴＰａｓｅ活性を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ－４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ－１、阻害剤／ＩＲＡＫ－２、または阻害剤／ＩＲＡＫ－４複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の放射リガンドに結合したＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４と一緒にインキュベートされる、比較実験を行うことにより決定され得る。ＩＲＡＫ－４阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロおよびインビボでのアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｂａｓｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８－８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－＾Ｂ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。
ＩＲＡＫファミリーのうちの最も特徴付けられたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ－４である。ＩＲＡＫ－４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）からシグナル伝達される自然免疫応答に関与する。
自然免疫は、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出し、このとき次いで、適応免疫応答に結びつける。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の、保存された構造を認識する。細菌および真菌の成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に局在しており、一方で、ウイルスまたは微生物の核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜、例えば、エンドソームおよびファゴソームに局在している。細胞表面ＴＬＲは、低分子および抗体により処置され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの処置を必要とする。
ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症性遺伝子の発現を上方調節することによって、自然免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００５，１６，１－１４を参照のこと。その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲにより媒介される炎症応答は、自然免疫、および感染に対する宿主の防御のために重要であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、ループス、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患）をもたらす。
リガンドが結合すると、大部分のＴＬＲは、アダプター分子ＭｙＤ８８を、ＴＩＲドメインを介して動員し、ＭｙＤ８８依存性経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ－４を動員し、これは、核因子－＾Ｂ（ＮＦ－＾Ｂ）、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼおよびインターフェロン調節因子カスケードとエンゲージし、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ－＾Ｂの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン、例えば、ＴＮＦ－＾、ＩＬ－１＾＾、ＩＬ－６およびＩＬ－８の誘導を生じる。ＩＲＡＫ－４のキナーゼ活性は、ＴＬＲにより媒介される免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）、インターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）、ＩＬ－３３受容体（ＩＬ－３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により編成される自然免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ－１および／またはＩＲＡＫ－４活性の不活性化は、ＩＬ－１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答するサイトカインおよびケモカインの産生の減少をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＲＡＫ－４ ａｎｄ ＭｙＤ８８ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３－２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４ ｉｎ ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，３８：６１４－６１８；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ１：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２００８，２０，２６９－２７６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ－Ｈｏｌｂｒｏ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１（ＩＬ－１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２－１３５６０；Ｋｕｂｏ－Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ－１ ｉｓ ａ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ＴＬＲ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－＾Ｂ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５－３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－＾Ｂ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｅｌｉｃａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ＭｙＤ８８－ＩＲＡＫ４－ＩＲＡＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ＴＬＲ ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６５（１７），８８５－８９１；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ＴＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３－５０６；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｖｅｒｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＩＲＡＫ－４」，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６，７５０－７５４；Ｓｗａｎｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，「ＩＬ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１－４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）を参照のこと。これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ－４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ－１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、ＩＲＡＫ－４が慢性炎症を処置するための標的であり得ることを示唆している。さらに、ＩＲＡＫ－４は、数種の化膿性細菌に対する小児の免疫のために不可欠であるようであるが、ＩＲＡＫ－４活性を欠く１４より高齢の患者が侵入性感染を示さなかった研究により実証されるように、成人における大部分の感染に対する保護免疫において、冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＩＲＡＫ－４－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＬＲｓ ａｒｅ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７－２４２２；Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＲＡＫ－４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７－３５２；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ： ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３－９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０－４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ－１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５－６５３（２０１０）、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化はＩＲＡＫ－４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ－４阻害は、無数の疾患における炎症の基礎にある原因を処置するための魅力的な標的を提示する。
代表的なＩＲＡＫ－４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１－３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１－３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６－３６６０；Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ－４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２－２８４５；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４－７３７に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの分解剤および／または阻害剤であるので、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ－１により媒介される、ＩＲＡＫ－２により媒介される、および／またはＩＲＡＫ－４により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ－１により媒介される」、「ＩＲＡＫ－２により媒介される」、および／または「ＩＲＡＫ－４により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法により処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭＹＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．０００，ｐｐ：１－７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ｓ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４－１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、例えばループス（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｔｕａｌ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６－２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｔｒａｐ）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．８，ｐｐ：２４４３－２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｅｄｇｅｄ Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１－４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ－４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性および慢性の痛風ならびに痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｇｏｕｔ：ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．６，ｐｐ：３０－３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７５，ｓｕｐｐｌ．５，ｐｐ：Ｓ９－Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ａｎｄ ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８－１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，「Ｇｏｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＡＬＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４４０，ｐｐ：２３７－２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＩＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｋｉｎｒａ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．２，ｐｐ：１－６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３－１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２－１６０８（２００９）を参照のこと）、神経学的障害、メタボリック症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１－８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害、例えばＡＩＤＳおよびＨＩＶ（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５－１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｓｏｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＤ８８ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ１，ＮＫ－ｋＢ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ ＥＺＨ２ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと；感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ－１単独、ＩＲＡＫ－２単独、ＩＲＡＫ－４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４キナーゼとを測定に可能に分解し、そして／または活性を阻害する量で存在する。
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８駆動性障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得るＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ－１駆動性障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ－１駆動性障害は、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫である。
本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。
特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、汗腺膿瘍を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、アトピー性皮膚炎を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、固形腫瘍および液性腫瘍を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、Ａβレベルの低下をもたらし、そして加齢マウスにおいて、減少したミクログリオーシス（ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）およびアストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）に関連付けられた。成体マウス脳から単離されたミクログリアの分析は、ミクログリアの表現型の変化に関連する遺伝子発現の変更されたパターンを明らかにし、これらの表現型は、ミクログリアの表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連付けられている。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の発現の上昇を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚挙動を回復させた（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．”Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２－１５１２３。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
複数の分解
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼの、標的化されたユビキチン化および分解を調節する化合物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼおよび１つまたはそれより多くのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。いくつかの例において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、および１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。
特定の実施形態において、本発明は、三重分解剤（ｔｒｉｐｌｅ ｄｅｇｒａｄｅｒ）である化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解とを組み合わせる化合物を提供する。最も一般的に使用されているＥ３リガーゼリガンドのうちのいくつかは、サリドマイドおよびその誘導体であるレナリドミドおよびポマリドミドであり、一般に、ＩＭｉＤ（免疫調節性イミド薬物）と称される。これらの薬物は、セレブロン（ＣＲＢＮ）の低分子リガンドであり（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７（５９７１）：１３４５－１３５０）、遍在的に発現されるキュリンリングリガーゼ４（ＣＵＬ４）－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＵＬ４ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼの基質アダプターである。サリドマイドはＣＲＢＮと相互作用して、新たな表面を形成し、その結果、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）およびＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）などのネオ基質（ｎｅｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）との相互作用およびそれらのユビキチン化、ならびにその後のプロテアソーム分解をもたらすことが示されている（Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．「Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＫＺＦ１ ａｎｄ ＩＫＺＦ３ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４，３４３（６１６８）：３０１－３０５；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｄｒｕｇ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｋａｒｏｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４；３４３（６１６８）：３０５－３０９）。この反応性は単独で、いくつかの液体悪性腫瘍において強力な抗腫瘍効果を有し、そしてレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））は、ＭＣＬ、多発性骨髄腫、および第５ｑ染色体が欠失した骨髄異形成症候群の処置のために、米国食品医薬品局により承認されている。レナリドミドはまた、多数のリンパ腫（ＭＣＬ、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプ（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）を含む）についての後期段階の臨床治験を受けている。
いくつかの例において、ＩＲＡＫ４単独の分解は、ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ変異体ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０を、インビトロでも、インビボも脇腹異種移植体でも、殺傷するために十分ではない。表２は、非ＩＭｉＤ ＣＲＢＮ結合剤に結合したＩＲＡＫ４結合部分がＩＲＡＫ４の有効なノックダウンを媒介するが、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＳＵ－ＤＨＬ－２のインビトロでの生存性に対しては、ほとんどまたは全く影響を有さないことを示す。
Figure 2022538192002051
いくつかの実施形態において、非ＩＭｉＤベース分解剤は、ＭＹＤ８８変異体であるＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株の腫瘍異種移植片において、退行を引き起こすことなく、ＩＲＡＫ分解をもたらす。このことは、ＩＲＡＫ４をコードする遺伝子がＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９編集を用いてＤＮＡレベルで除去される場合、ＯＣＩ－ＬＹ１０または他のＭＹＤ８８変異体株の成長において影響を示さないという文献と一致する（Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ．「Ａ ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｐｅｒｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，７７１８：３８７－３９１）。
ＭＹＤ８８変異を活性化させることにより、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞における、アポトーシス促進サイトカインであるβ－ＩＦＮの産生が増大することが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＡＢＣ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２１（６）：７２３－７３７）。これらの細胞は、共雑物であるＭＹＤ８８により駆動される、ＩＲＦ４を介するＮＦｋＢシグナル伝達の活性化およびＳＰＩＢトランス活性化ＣＡＲＤ１１によって、この効果に対して抵抗性になる（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。ＩＭｉＤｓはまた、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおけるＩＦＮ応答を、アポトーシスを増大させるために十分なレベルまで増大させることが公知である（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２；およびＨａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．「ＣＣ－１２２，ａ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ，ｍｉｍｉｃｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｈａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ」Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１２６：７７９－７８９）。この効果は、ＮＦｋＢシグナル伝達の阻害と相乗的に働いて、ＤＬＢＣＬ細胞死をさらに駆動することが示されている（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。
いくつかの例において、ＩＭｉＤと低分子ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤との組み合わせは、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株、例えば、ＯＣＩ－ＬＹ１０の生存性に対して、相加効果をほとんどまたは全く示さない。一部の実施形態では、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤとの組み合わせが、オールインワンのＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤より活性が低いことを示す。
特定の実施形態において、オールインワンＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤における、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解との組み合わせは、インビトロにおいてＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株に対して、およびインビボにおいてＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片に対して、強力な単剤活性を示す。一部の実施形態では、ＩＭｉＤベースＣＲＢＮ結合剤とＩＲＡＫ４結合部分とのオールインワンの組み合わせは、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）および他の公知のＩＭｉＤｓネオ基質の分解を保持する一方で、インターフェロン応答をポマリドミド単独と比較してよりより強く誘導する、ＩＲＡＫ４分解剤をもたらすことを示す。一部の実施形態では、ＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＤ－ＤＬＢＣＬ細胞株をインビトロで殺傷するのに強力であり、このことは、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤｓとを単剤として組み合わせることにより得られるものに対して、増大した活性を実証する。
特定の実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株異種移植片においてインビボで、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを分解し、そしてＩＦＩＴ１（インターフェロン誘導型転写産物１）およびＩＦＩＴ３（インターフェロン誘導型転写産物３）により例示されるインターフェロン駆動性タンパク質の特徴を強力に誘導する。一部の実施形態では、ＩＭｉＤに基づくＥ３リガーゼを含む提供される化合物が腫瘍異種移植片の退行を単剤として駆動することを示す。
いくつかの実施形態において、本発明の提供される化合物は、ＩＲＡＫ４分解とインターフェロン応答のＩＭｉＤ誘導とを組み合わせることにより得られる相乗性が、ＭＹＤ８８変異体ＤＬＢＣＬにおいて、およびおそらく他のヘム悪性腫瘍において、単剤抗腫瘍活性を駆動することを強調する。特定の実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを分解し、相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４結合剤およびＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを、同じＩＲＡＫ４結合剤および非ＩＭｉＤベースＥ３リガーゼを含む提供される化合物、ならびに単剤としての同じＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼと比較して、増大した活性で分解する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、ＭＹＤ８８－変異体のワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、ＡＭＬまたはそのサブセットを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くのさらなる治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物とさらなる治療剤（単数または複数）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。
一実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与することができるか、または提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、またはＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびリツキシマブ／ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗－ＣＤ７９Ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブ（ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ））を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびレナリドミドを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ））を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ７「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２、ＵＳ ２０１０／０１９７６８６を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８、ＵＳ ２００５／００１４８０２を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００８／０３９２１８、ＵＳ ２００８／０１０８６３６およびＷＯ ２０１１／０９０７６０、ＵＳ ２０１０／０２４９０９２に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００３／０６３７９４、ＵＳ ２００４／００２９９０２、ＷＯ ２００５／００７６２３、ＵＳ ２００５／００７５３０６、およびＷＯ ２００６／０７８８４６、ＵＳ ２００６／０２１１６５７に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００４／０１９９７３、ＵＳ ２００４／０１０６５６９、ＷＯ ２００４／０８９９２５、ＵＳ ２００４／０２４２６３１、ＵＳ ８，１３８，３４７、ＷＯ ２００２／０８８１１２、ＵＳ ２００４／０１１６４２１、ＷＯ ２００７／０８４７８６、ＵＳ ２０１０／０２４９１２６、ＷＯ ２００７／１２９１６１、ＵＳ ２００８／００７６７６８、ＷＯ ２００６／１２２８０６、ＵＳ ２００８／０１９４５７９、ＷＯ ２００５／１１３５５４、ＵＳ ２００８／０２７５０６７、およびＷＯ ２００７／０４４７２９、ＵＳ ２０１０／００８７４４０に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００９／１１４５１２、ＵＳ ２００９／０２３３９０３、ＷＯ ２００８／１０９９４３、ＵＳ ２０１０／０１９７６７１、ＷＯ ２００７／０５３４５２、ＵＳ ２００７／０１９１４０５、ＷＯ ２００１／０１４２２４６、ＵＳ ２００１／００５３７８２、およびＷＯ ２００７／０７０５１４、ＵＳ ２００７／０１３５４６１に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を承認されている量を意味する。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ） いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ ２０１１／０７００２４、ＵＳ ２０１１／０１６５１５６、ＷＯ ２０１１／０１０７５５３、ＵＳ ２０１２／０３２９９９７、ＷＯ ２０１１／１３１４０７、ＵＳ ２０１３／０００５９４９、ＷＯ ２０１３／０８７６９９、ＵＳ ２０１４／０３３６３６３、ＷＯ ２０１３／１１９７１６、ＷＯ ２０１３／１３２０４４、ＵＳ ２０１４／００７９７０６）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ ２０１１／１４０２４９、ＵＳ ２０１１／０２７４６８３；ＷＯ ２０１３／１６９２６４；ＷＯ ２０１４／０３６３５７、ＵＳ ２０１４／００７９６９９）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ ２０１０／０２０３０５６）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４、ＵＳ ２００９／００５５９４４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＵＳ ２０１４／０３４１９１７）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ ２０１０／０１９５７０、ＵＳ ２０１０／０１５０８９２、ＷＯ ２０１４／００８２１８、ＵＳ ２０１４／００９３５１１）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ ２００８／１３２６０１、ＵＳ ２０１０／０２３３１８３、ＷＯ ２００９／０４４２７３、ＵＳ ２０１１／０００８３３１）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ ２００６／１０５０２１、ＵＳ ２００７／００９８７１９、ＷＯ ２００９／００９１１６、ＵＳ ２００９／０１３６４９４）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ ２０１１／０２８６８３、ＵＳ ２０１２／０１８９６３９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ ２００９／０７３６２０、ＵＳ ２０１１／０５３９４１、ＷＯ ２００９／１３２２３８、ＵＳ ２０１１／１３６７９６、ＷＯ ２０１１／０５６６５２、ＵＳ ２０１２／２７７２１７、ＷＯ ２０１２／１４２２３７、ＵＳ ２０１４／０６６６２５）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ２００６／０２９８７９、ＵＳ ７，５０１，４９６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３）（ＷＯ２０１１／１０９４００、ＵＳ ２０１３／０１４９２３６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｂｙ）標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）；アキシチニブ；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
例示
略語
Ａｃ： アセチル
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ａｄ： アダマンチル
ＡＩＢＮ： ２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
Ａｎｈｙｄ： 無水
Ａｑ： 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２： ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ３： ボラン
Ｂｎ： ベンジル
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ： ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ： 過酸化ベンゾイル
ｎＢｕＯＨ： ｎ－ブタノール
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ： シクロオクタジエン
ｄ： 日
ＤＡＢＣＯ： １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ： ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ： ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ： １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ： １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ： ジイソブチルアンモニウム水素化物
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ： １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ： 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ｈまたはｈｒｓ： 時間
ＨＡＴＵ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＩＢＸ： ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ｍ－ＣＰＢＡ： メタ－クロロ過安息香酸
Ｍ： モル濃度
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｍｅ２Ｓ： ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ： ナトリウムメチレート
ＭｅＩ： ヨードメタン
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＰａ： メガパスカル
ＭＯＭＣｌ： メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ： ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ２： 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ： Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ： Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ： Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
℃： セ氏の度
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム
ＰＢＳ： リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ： （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ： 相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２： 二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ： テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｆ： トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＨＰ： テトラヒドロピラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ： テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ： パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ： 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行った。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行った。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行った。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。
Figure 2022538192002052
酸性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用する。
塩基性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析方法： ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用する。
分取ＨＰＬＣ分析方法： 化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルを使用し、塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルを使用した。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
中間体
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）
Figure 2022538192002053
工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸
４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６５２－３９－１）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、４ＮのＨＣｌ水溶液中に移し、そして得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、その固体沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（２８ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１２ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， １Ｈ）。
４－（３－アミノプロポキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＪＧ）
Figure 2022538192002054
工程１ － ４－（２－シアノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３８５５－５１－６）およびプロパ－２－エンニトリル（４．９３ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＭｅ（２５０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（８．２０ｇ、６５％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１９ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ４－（３－アミノプロポキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－シアノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４．１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８．００ｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＨ）
Figure 2022538192002055
工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）、４－（３－アミノプロポキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＧ）およびＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を１５℃まで冷却した後、水（０．２ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧中で濃縮し、残留物を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３５％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、１５℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体ＡＧＫ）
Figure 2022538192002056
４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７５８７７－６６－６）、ＤＭＡＰ（７１０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、１５℃でｐ－ＴｓＣｌ（２２．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を分配した。有機層を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．０ｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＴＪ）
Figure 2022538192002057
工程１ － ５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（１２．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６５％の純度）のＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の溶液を－１０～０℃で３０分間にわたり添加した。この混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷／水（１．０Ｌ）にゆっくりと注いだ。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、このケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１１．９ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２ － ５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２６．３ｇ、４９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。次いで、Ｆｅ（１３．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をこの混合物に７０℃で少しずつ添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．３０ｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ），７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３ － ５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（７．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６．４８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＤＩＰＥＡ（７．３５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｔ３Ｐ（４７．９ｇ、４４．８ｍＬ、５０ｗｔ％）を０℃でゆっくりと添加した。次いでこの混合物を０～５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を冷水（０．１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（２８０ｍＬ）で希釈し、そして２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１２．３ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ－Ｅｔ２Ｏ溶液（３．０Ｍ、２９．３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０～２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で０～１０℃でゆっくりとクエンチした。この混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、３７％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ），８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＧＬ）
Figure 2022538192002058
工程１ － ４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．３０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、中間体ＴＪ）、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、２つのバッチの混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュおよび分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１１分）により精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、１４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ），８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４（ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４０ （ｍ，１Ｈ）， ２．３６ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ，６Ｈ）， １．７６ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（２１．０ｍｇ、９６４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ），８．４８ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ），６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ，２Ｈ）， １．９２ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８９．０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９．０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（中間体ＷＷ）
Figure 2022538192002059
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（５１５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＭ）
Figure 2022538192002060
工程１ － ３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ）、４ＡのＭＳ（５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１１１ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ、４８．７ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ －２．０３ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３０２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．３ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １０８６１２－５４－０）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（２３．９ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ、２２．７ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６８ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － １－メチル－３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＥＵ）
Figure 2022538192002061
工程１ －Ｎ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＮａＯＭｅ（５．７１ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）およびＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８６４２－４４－５）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エンニトリル（１．１２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、７８％の収率）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２ － Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６．００ｍＬ、２５％溶液）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２（ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３ － Ｎ－［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＣｂｚＣｌ（７６２ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ － ７．３１ （ｍ， ５Ｈ），５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ －１．３９ （ｍ， ９Ｈ）。
工程４ － Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、７８．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＣ）
Figure 2022538192002062
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＵの工程１～２により合成）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１３２ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３３（ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ），２．６３ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６６ （ｍ，２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＮＪ）
Figure 2022538192002063
工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｎ－ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、６６．０ｍＬ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５８．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の混合物に－１０℃で添加した。－１０℃で３０分間撹拌した後に、その黄色懸濁物を－７８℃まで冷却し、そしてＮ－メチル－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４００８９９－８４－５）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。－７８℃で１０分間撹拌した後に、この反応混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）により精製して、表題化合物（２３．７ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ － ３．９４ （ｍ，１Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７５ （ｍ，２Ｈ）， １．５４ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ９Ｈ）。
工程２ － Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、テトラフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３１ｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。この生成物は不安定であり、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７７ （ｓ， ２Ｈ），３．２７ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．０５ （ｍ，４Ｈ）， １．５８ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３ － Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン（５．３１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＮａＨＣＯ３（６．５３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）の、ＡＣＮ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（５．６８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＡＣＮを除去し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、６８％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ，２Ｈ）， ４．６６（ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３４ （ｍ，２Ｈ）， ２．１８ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ／Ｃｕ錯体（７ｇ）を添加した。次いで、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（７．３６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ）のジエチルエーテル（１４０ｍＬ）中の混合物を滴下により添加した。この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を集めた。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物（３．８０ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ），４．１９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ －１．６２ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３．３０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（２．３３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、８９％の収率）をガム状油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ，２Ｈ）， ４．２０ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４２（ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去し、次いでこの溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ），４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．２７（ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ －１．４６ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］
Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（５６６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３８３ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ，２Ｈ）， ５．０１ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ －１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．３６ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］（１．２６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（４３０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、２８３ｕＬ）およびＴＢＡＩ（１２２ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃まで１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、５５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ，２Ｈ）， ４．０７ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ），２．２０ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５９（ｍ，２Ｈ）， １．５４ － １．３６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９ － Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．３７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、３３％溶液）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ －４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ － １．３１ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＫ）
Figure 2022538192002064
工程１ － Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ、９４８ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２６２ｍｇ、９４８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をギ酸（０．１ｍＬ）でｐＨ＝６まで酸性にした。この混合物を濾過し、そしてその濾液を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ），７．４６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ），２．８５ － ２．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７４ （ｍ，２Ｈ）， １．６１ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（５０ｍｇ、８７．３ｕｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、９９％の収率、ＨＢｒ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＬＵ）
Figure 2022538192002065
Figure 2022538192002066
工程１ － ４－（６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
６－ブロモ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール（８．３０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５１８１３－０２－９）および４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２．４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２．４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、この混合物に、１００ｍＬの水を添加し、そしてＥＡ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２：１）により精製し、次いで、その残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５ＡＣＮ％～７５ＡＣＮ％、２９分）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１－ ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ －１．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
４－（６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．６０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびカリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１．６２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびカリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１．６２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２９ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２Ｍ、４．０４ｍＬ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）により精製して、表題化合物（１．３９ｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．１ （Ｍ＋１）＋。
工程３ － ４－（６－ホルミル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
４－（５－ニトロ－６－ビニル－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．３９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（３．７４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（３３．３ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（９３６ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物に１０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ４を添加し、そしてＤＣＭ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．０ （Ｍ＋１）＋。
工程４ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｅｈｙｌ４－［６－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｎｉｔｒｏ－ｉｎｄａｚｏｌ－２－ｙｌ］ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
４－（６－ホルミル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に、２ｍＬのＨ２Ｏを０℃でゆっくりと添加し、次いでこの溶液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ），７．７３ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４－ ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．１， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ），１．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ＋１）＋。
工程５ － ４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｓ，１Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３２（ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ －１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
工程６ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６７９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９１９ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に０．５ｍＬの水を添加し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％～９８％、９分）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、５９％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８－ ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ －７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．１ （Ｍ＋１）＋。
工程７ － エチル４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３００ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭ ＨＣｌをこの混合物に、ｐＨ＝５～６になるまで添加し、次いでこの混合物を濾過した。その濾過したケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２５０ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．２ （Ｍ＋１）＋。
工程８ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８３．９ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（６３．５ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６９．０ （Ｍ＋１）＋。
工程９ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル（１００ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（２３．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．０ （Ｍ＋１）＋。
工程１０ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０８ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に１０ｍＬのｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および１０ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてＤＣＭ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７．１ （Ｍ＋１）＋。
２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＪＺ）
Figure 2022538192002067
工程１ － ２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２４０４０１－２８－９）およびＴＥＡ（２．１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．１４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をクエン酸（１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、９８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（５９８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３日間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３２ｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．３６ － ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － ２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（３０ｍｇ）を添加した。Ｈ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．３７ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３７ （ｍ， ４Ｈ）．
４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＦ）
Figure 2022538192002068
工程１ － ２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７８６ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２８ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＸ）
Figure 2022538192002069
工程１ － Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。その後、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７７ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３滴）によりクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＬＴ）
Figure 2022538192002070
工程１ － ４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
反応を、２バッチについて並行して行った：Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．３０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、中間体ＴＪ）、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を１５℃でこの混合物に添加し、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５℃まで冷却し、２つのバッチの混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュおよび分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１１分）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、４８％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．３４ （ｍ，２Ｈ）， ２．２８ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１ （ｓ， ６Ｈ）， １．７６ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（２５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、０℃でＨ２Ｏ（１ｍＬ）、１５％のａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の添加により、この反応混合物をクエンチした。この混合物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９３％の収率、７５％の純度）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（８５．４ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＬ）
Figure 2022538192002071
工程１ － ２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３９３１９－８２－４）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８０ｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．２１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＯＥ）
Figure 2022538192002072
工程１ － ６－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０４１０２６－７０－３）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１５分間撹拌し、次いで、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（８６９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、中間体ＷＷ）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（５４５ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
６－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、８４％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＮＧ）
Figure 2022538192002073
工程１ － ３－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（７．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＨＯＡｃ（４．３９ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、６０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（６．１３ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を５ｍＬの水でクエンチし、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）．
工程２ － ３－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（６．１７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を濃縮して、表題化合物（８．００ｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
３－（４－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＭＺ）
Figure 2022538192002074
工程１ － ４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（クロロメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＧ）および１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６．６ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７．２ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌しながら、８０℃まで加熱した。完了したら、反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、ここで、沈殿物が現れた。この固体を集めて、表題化合物（１００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－（４－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９４．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体ＡＲＯ）
Figure 2022538192002075
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルは、中間体ＡＬＵの工程１～７により合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋１）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＷ）
Figure 2022538192002076
工程１ － Ｎ－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３８０２２－０４－５）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＯＹ）
Figure 2022538192002077
工程１ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８９８９０－４２－０）およびプロパ－２－エン酸メチル（２．３０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９６－３３－３）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（７４．９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、４９％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８１ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４２ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２ － Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル（１．８０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（２７４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２５ｍＬ）によりクエンチし、１５％のＮａＯＨ（０．３ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、９２．％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ －２．１４ （ｍ， ２Ｈ），１．８６ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２８ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８４０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２３ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．６６（ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ），１．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程４ － Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート（１．９０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（５．８７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）の混合物を密封管内（１５ｐｓｉ）で７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、粗製）を黄色油状物として得、そして次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、４１％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ，２Ｈ）， ４．７９ － ４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．２１（ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
工程６ － Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＱ）
Figure 2022538192002078
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＯＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（９２８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８１０ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２８ （ｍ，５Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．２２ （ｍ， １Ｈ），５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ），２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ），２．２８ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（０．８０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．４６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を窒素により乾燥させた。その残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１（１００ｍＬ）で希釈し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（７２２ｍｇ、９９％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．２２ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ），２．６３－２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ），２．１２ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＦＪ）
Figure 2022538192002079
工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２３０ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（３－アミノプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７１５７２－３３－９）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ－１００）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９７．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＭＹ）
Figure 2022538192002080
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＬ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（９５．５ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、８１ｕＬ、３０％溶液）を滴下により添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２６６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃でこの反応物をｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物をＡＣＮ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．１（Ｍ＋１）＋。
３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＧＩ）
Figure 2022538192002081
工程１ － ２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＨＯＡｃ（６２．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５９．７ｕＬ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、４０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～３６％、１２分）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、４％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｍｇ、５０．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＯＺ）
Figure 2022538192002082
工程１ － Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン
Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７７９０６－４８－８）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１３．３ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物を２０℃まで冷却し、次いでこれをＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてその濾過物のケーキをＥＡ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．９０ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２１（ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０６ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２ － ４－（ベンジリデンアミノ）－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン
Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ），７．７５ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ４Ｈ）， １．９８ －１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３ － Ｎ－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（４．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、その有機溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（５．００ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４（ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）を得た。
工程４ － Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＫＨＳＯ４（７．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５６ｍＬ）中の溶液を、Ｎ－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの反応物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその水相をＮａＯＨ（６Ｎ）でｐＨ＝１１まで塩基性にし、次いでこれをＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２９．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＶ）
Figure 2022538192002083
工程１ － Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．４０ｇ、４８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６．２０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＯＸ）
Figure 2022538192002084
工程１ － （１ｒ，４ｒ）－メチル４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
４－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２４５６－１５－９）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中の溶液に、４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（６．８３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５５５１－１２－２）を添加した。この混合物をＮ２下、８０℃で４時間加熱した。この混合物を２５℃まで冷却した。トリブチルホスファン（２６．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間、８０℃まで加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１３．０ｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ｔｅｒｔａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（９０．０ｍＬ）とメタノール（１１．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、２５℃でＬｉＢＨ４（１．７４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでテトラヒドロフラン（ｔｅｒｔｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）およびメタノールを除去した。残留物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．８０ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸エチル
不活性雰囲気下、鋼製ボム（ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）において、［４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（７．３０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＯガス雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（６．７０ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－ニトロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸エチル
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル（６．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡ（２２．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）中の溶液に。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後に、Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中のＫＮＯ３（４．３５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を－５℃で滴下により添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｐＨ＝７になるまでブライン（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（９．３０ｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．３１ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － ５－アミノ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル
５－ニトロ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル（９．２０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。Ｈ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８．３０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ２，２，２－トリフルオロ酢酸［４－［５－アミノ－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル
５－アミノ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル（８．３０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５３．５ｍＬ）を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
２，２，２－トリフルオロ酢酸［４－［５－アミノ－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル（２．６０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。完了したら、残留物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌し、次いで、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１、Ｒｆ＝０．４１）により精製して、化合物（８４０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＰＧ）
Figure 2022538192002085
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（３００ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）および６－メチルピリジン－２－カルボン酸（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９３４－６０－１）の、ＥＡ（１０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）およびＴ３Ｐ（９４３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、５０％溶液）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２２６ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１４９ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（中間体ＡＰＫ）
Figure 2022538192002086
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（２０．０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、中間体ＴＪの工程１により合成）および［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１６．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５９０１６－５３－２）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２．９ｇ、５４２ｍｍｏｌ、４３．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２日間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固体を集め、減圧中で乾燥させた。粗生成物を水（２×１００ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（７．００ｇ、２３．６％の収率）をオフホワイトの固体として得、これは、ＮＯＥによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（２．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（２．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．２７ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９８．１（Ｍ＋１）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＰＬ）
Figure 2022538192002087
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体ＡＰＫ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６４２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。フィルターケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．３０ｇ、８２％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋１）＋。
工程２ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋１）＋。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７２１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、３２．６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６８．９（Ｍ＋１）＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＰＰ）
Figure 2022538192002088
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１２０ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５３．８ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４１ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、１０３ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＱＧ）
Figure 2022538192002089
工程１ － ２－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ジエトキシホスホリル酢酸メチル（２．６４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５０１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で撹拌しながら０．５時間添加した。次に、２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３６６１－６９－２）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を撹拌しながら２５℃まで２時間温めた。完了したら、この混合物を１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１］により精製した。表題化合物（２．００ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．６５ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ），３．３５ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ，９Ｈ）。
工程２ － ２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－メトキシ－２－オキソ－エチリデン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮した。表題化合物（１．７ｇ、８０％の純度）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ，２Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３４ （ｍ， １４Ｈ）。
工程３ －２－（２－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（３７３ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を室温まで冷却し、そして３０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。表題化合物（１．５０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５７ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ，２Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， １３Ｈ）。
工程４ － ２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．３８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ４（５．５４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３：１］により精製し、そして表題化合物（１．５０ｇ、８１％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．３８ － ３．３０（ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ，４Ｈ）， １．５９ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．３９ （ｍ， １３Ｈ）。
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＰ）
Figure 2022538192002090
工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（４０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、４００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、９５％の収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０．９ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（２３．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃まで温めた。次いで、Ｆｅ（２２．２ｇ、３９８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃まで約４時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｇ、９９％の収率）を赤色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．７３ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ），６．６８ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３ － ４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（３２．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、このときに固体沈殿物が形成され、これを濾別した。この固体を水（１Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．００ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１２．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ２下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３．３ｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４８ － ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０４ － ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－ ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）。
工程５ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の、Ｔｏｌ．（８０ｍＬ）とメタンスルホン酸（４０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、トルエンを除去した。その残渣に２００ｍＬの氷水を添加すると、白色固体沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてその濾過されたケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（７．３０ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２，１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ －２．００ （ｍ， １Ｈ）。
３－［４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＺ）
Figure 2022538192002091
工程１ － ２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、中間体ＡＱＧ）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（３３．１ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き添加した。この反応物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンで反応温度を２５℃に維持しながら４時間照射した。完了したら、この混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ：逆相（条件：０．１％ＦＡ）により精製した。表題化合物（４００ｍｇ、２６％の収率）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
工程２ － ３－（４－（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０８ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮した。表題化合物（１１０ｍｇ、８９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＯＦ）
Figure 2022538192002092
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１６０ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、ピリジン－２－カルボン酸（４５．４ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８－９８－６）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１９３ｕＬ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（４６９ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ、４３９ｕＬ、５０％溶液）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８７．２ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ、６３．６ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（ブロモメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＭＲ）
Figure 2022538192002093
２－（ヒドロキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ＃１３５６４７６－２７－１）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．３９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．０５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
３－（４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＭＳ）
Figure 2022538192002094
工程１ － ２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた８ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（６ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－（ブロモメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、７６９ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＲ）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（６．６４ｍｇ、５．９１ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（６４９ｕｇ、２．９６ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（９５２ｕｇ、３．５５ｕｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリルトリメチル－シラン（１４７．０ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１８２．４７ｕＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて、添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンでその反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ，３Ｈ）， ３．３９ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ），２．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ，２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－（４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＡＲＡ）
Figure 2022538192002095
工程１ － ２－（６－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール
６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏ、ＣＡＳ＃２６２１８－７５－７）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃でＭｅＭｇＢｒ（１Ｍ、２１．３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）でクエンチし、次いで、それをＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、９０％の収率）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２ － ６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
２－（６－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール（１．８０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３１ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（２４０ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）を添加した。この混合物を脱気して、ＣＯでパージすることを３回行い、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、温度を８０℃まで上げ、反応混合物をＣＯ下、４０ｐｓｉで１６時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、濾液をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４０ｇ、７７％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
メチル－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキシレート（１．３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．２０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、９０％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、有機溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（０．６０ｇ、５８％の収率）を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－メチルベンゼンスルホン酸２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］（中間体ＡＲＤ）
Figure 2022538192002096
 ４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（５０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）とＭｅＯＨ（６０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、２０～３０℃で、ＬｉＢＨ４（１０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０ｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（中間体ＡＲＥ）
Figure 2022538192002097
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１５．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、中間体ＴＪの工程１により合成）および４－メチルベンゼンスルホン酸［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］（４８．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＤ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１．７９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いで、水（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、２２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４０ （ｍ， Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．９４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（８．２８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７．９３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．６０ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＱＯ）
Figure 2022538192002098
工程１ － ５－［［６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＡ）および５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（８２８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＥ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７０ｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
５－［［６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（０．６０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４．２７ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ＮａＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に添加し、次いで、それをＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．６０ｇ、７９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシル－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（０．５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（９０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機溶媒をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４８ｇ、７７％の収率）を薄黄色固体として得た。
（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＱＸ）
Figure 2022538192002099
（２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＳの工程１～２により合成）の、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物中の溶液に、２５℃でＲａｎｅｙ－Ｎｉ（９４．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過して、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉを除去し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５１０ｍｇ、９０％の収率）を黒色油状物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８４ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ － ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＹ）
Figure 2022538192002100
工程１ － （２Ｓ）－２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、中間体ＡＱＸ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（４５４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．９ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
（２Ｓ）－２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．７５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＢＡ）
Figure 2022538192002101
工程１ － ４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）、４－（４－ピペリジルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔブチル（２１８ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８４５３０５－８３－１）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（８３．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、４６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加し、次いで、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、７５％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ － ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９１ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド（中間体ＡＭＩ）
Figure 2022538192002102
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセチル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＲＥ）および２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］酢酸（１２２ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０００５６５－３２－１）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（４９５ｍｇ、７７９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセチル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．７２ｍＬ）を添加した。この混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ３０ｍＬ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１：２）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、２８％の収率）を黒色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド（８０．０ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（５８．１ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０＊２５ｍｍ＊３ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル（２－メチレンスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＲＶ）
Figure 2022538192002103
メチル（トリフェニル）ホスホニウム；ブロミド（１．６９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５３２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を４０℃まで温め、そして３時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５により合成）を０℃で添加し、そしてこの混合物を４０℃まで１時間温めた。完了したら、この反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。その水性物質をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６２％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．２８（ｍ， ５Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ），２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ），１．５３ － １．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
３－（３－メチル－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＷ）
Figure 2022538192002104
工程１ － （２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチレンスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＶ）および９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、８．６８ｍＬ、ＣＡＳ＃２８０－６４－８）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記混合物を、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．２０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（２８２ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中の混合物に添加した。次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。その濾液を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ －７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ －３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ － ２．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６０ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ），２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － １．３８ （ｍ， ９Ｈ）。
工程２ － ３－（３－メチル－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この懸濁液を脱気して、Ｈ２ガスでパージすることを３回行った。Ｈ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。濾液を濃縮して表題化合物（７００ｍｇ、９２％の収率、９０％の純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＱＫ）
Figure 2022538192002105
工程１ － Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎメチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）および４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２２９ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３８ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、８．８７ｍＬ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をＦＡでｐＨ＝５になるまで酸性にした。この濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）およびシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、１０％の収率）を黄色固体とし得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２ － ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ブロモメチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＲＴ）
Figure 2022538192002106
工程１ － （１ｓ，３ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノール
－７０℃で撹拌した３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン（５０．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７２３２４－６７－３）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の溶液に、－６５℃未満の反応温度を維持しながらＬ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、５２６ｍＬ）の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を２５℃まで１８時間昇温させた。完了したら、この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ 水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で酸性にし、２５℃で３時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物（４６．０ｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － ４－ニトロ安息香酸（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブチル
（１ｓ，３ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノール（３０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４－ニトロ安息香酸（５２．１ｇ、３１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５．９ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６６．２ｇ、３２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（２８．４ｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３０ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
工程３ － （１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノール
４－ニトロ安息香酸（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブチル（２８．４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．９８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）．
工程４ － ３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノール（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（１０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８７％）およびプロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、６．７９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（４．７０ｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程５ － ３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロパン－１－オール
ＬＡＨ（６３９ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、この混合物に無水硫酸ナトリウムを添加し、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．５２ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）．
工程６ － メタンスルホン酸３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロピル
３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロパン－１－オール（３．６０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリエチルアミン（４．３７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（２．４７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４．７０ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程７ － （３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で０．５時間、ＮａＨ（１．１４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加した。次いで、上記混合物に、メタンスルホン酸３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロピル（４．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２３７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．１ （Ｍ＋２３）＋．
工程８ － （３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％ ｗｔ）を添加した。懸濁液を脱気して、Ｈ２ガスでパージすることを６回行った。この混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３０ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０４ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）．
工程９ － （３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ブロモメチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２．９９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、２３％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０２ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
３－（３－メチル－４－（（（１ｒ，３ｓ）－３－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）シクロブチル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＵ）
Figure 2022538192002107
工程１ － （３－（（１ｓ，３ｒ）－３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた８ｍＬバイアルに、ジメチルエーテル（１．５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ブロモメチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９．６ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、中間体ＡＲＴ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１．６６ｍｇ、１．４８ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ（２９４ｕｇ、０．００７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（３６．７ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、窒素下３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で、冷却ファンで反応温度を２５℃に維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性条件：０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（６６．０ｍｇ、８４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ３－（３－メチル－４－（（（１ｒ，３ｓ）－３－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）シクロブチル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（３－（（１ｓ，３ｒ）－３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５２．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－６－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＳＫ）
Figure 2022538192002108
Ｎ－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＬ）、Ｎメチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、８．８７ｍＬ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１３８ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２２９ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ５に調整し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３－［３－メチル－６－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＳＭ）
Figure 2022538192002109
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）インダゾール－６－カルボン酸メチル
ピリジン－２－カルボン酸（２．０３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６３６－８０－６）、５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＥ）、ＨＡＴＵ（８．１５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．３９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾過物を減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（４．８６ｇ、７２％の収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．７６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３８．８５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（２．８２ｇ、５９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５７ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．０７ （ｍ， ４Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２．７２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．８０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＭＰ（４．２４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾過物を減圧中で濃縮した。残留物を２０℃で１時間、ＥＡ（５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（２．００ｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
（２Ｒ）－２－（３－アミノプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＳＸ）
Figure 2022538192002110
工程１ － （２Ｒ）－２－［（Ｅ）－２－シアノビニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（９８７ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、８９７Ｕｌ、ＣＡＳ＃２５３７－４８－６）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、－７０℃で０．５時間、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６．６９ｍＬ）を添加した。次いで、－７０℃で、（２Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＺの工程１により合成）をこの混合物に添加した。この反応混合物を－７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５０ｇ、３７％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６６ － ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － （２Ｒ）－２－（３－アミノプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－［（Ｅ）－２－シアノビニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４５５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、２５％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４０６ｍｇ、７６％の収率）を無色油状物として得た。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＳＹ）
Figure 2022538192002111
工程１ － （２Ｒ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－（３－アミノプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＡＳＸ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、７５６ｕＬ）を添加した。この反応混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３．４ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
（２Ｒ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５４ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＴＢ）
Figure 2022538192002112
工程１ － ２－（メチルスルホニルオキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（ヒドロキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５６４７６－２７－１）およびＴＥＡ（５９４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（５３８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、９１％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ －１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ２－（シアノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（メチルスルホニルオキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８９６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＫＣＮ（２５７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４３ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － ２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（シアノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９１０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、２８％溶液）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（３２．４ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、７８％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．２５ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ － １．２８ （ｍ， ４Ｈ）．
４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＣ）
Figure 2022538192002113
工程１ － ２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＢ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１８１ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ －３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ －３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９５．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（中間体ＡＴＤ）
Figure 2022538192002114
ＬＡＨ（２６．５ｇ、６９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中の溶液に、０℃で４－アミノシクロヘキサンカルボン酸（５０．０ｇ、３４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６８５－２５－４）を滴下により添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２８ｍＬ）、次いで、１０％水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）によってクエンチし、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ／ＴＨＦ＝１／２（５×８００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、８８％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）．
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＴＥ）
Figure 2022538192002115
工程１ － ５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７７７１－０２－９）のＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＮＯ３（９．５５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、６５％溶液）を滴下により添加した。この反応混合物を０～２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を冷水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１）により精製して、表題化合物（９．６０ｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程２ － ５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（４．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＯＭｅ（１．３１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．１０ｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － ［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．９０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．０４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、この溶液を２５℃まで冷却し、トリブチルホスファン（４．４３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、不純生成物を得た。この不純生成物をＰＥ（３０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．５０ｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ［４－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－メトキシ－インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
反応を、２バッチについて並行して行った：［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５３４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４９６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌した。完了したら、合わせた反応混合物をメタノール（１ｍＬ）によってクエンチし、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、１１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
［４－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－メトキシ－インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（６５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（水中の２Ｍ、１８．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、３３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＦ）
Figure 2022538192002116
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸（８０．８ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１１５２９－８６－０）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、８０２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１７０ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）によってクエンチし、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．３９（ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１４ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２ＳＯ３（１ｍＬ）によってクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８になるまで塩基性にし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＴＧ）
Figure 2022538192002117
工程１ － ６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔ－ＢｕＯＫ（３．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（６．２９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、この反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、この混合物を０℃まで冷却し、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１４７５５７－９７－８）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液を添加し、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧中で除去して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡを５：１から１：１まで）により精製して、表題化合物（４．１０ｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して、Ｈ２ガスでパージすることを３回行い、次いで、５０ｐｓｉのＨ２下、２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物をセライトに通して濾過し、濾過したケーキをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＨ）
Figure 2022538192002118
工程１ － ６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＧ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．７９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．２０ｇ、４６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、６０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１８ｇ、ＴＦＡ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＩ）
Figure 2022538192002119
工程１ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＤＭＦ（４０１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（２７．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２ｇ、９５％の収率）を薄黄色油状物として得た。
工程２ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（２１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１４３ｇ、１．０３ｍｏｌ、１５８ｍＬ、２５％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、濾過してフィルターケーキを表題生成物（１９ｇ、９０％の収率）として薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＪ）
Figure 2022538192002120
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（６．５０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．２２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４．０１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（６．５０ｇ、７５％の収率）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７．６０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）によってクエンチした。次いで、この混合物を２５℃で３０分、撹拌した。その後、有機層を分離し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を（ＥＡ／ＤＣＭ＝１０／１）で磨砕して、表題化合物（６．６ｇ、９５％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３－（３－メチル－２－オキソ－４－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＶ）
Figure 2022538192002121
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１１．８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３６８２－７７－４）、Ｃｓ２ＣＯ３（水中の２Ｍ、２９．５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．６９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中の混合物を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾過物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（５．７０ｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
［３－メチル－４－［２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＰ）
Figure 2022538192002122
工程１ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド
３－（３－メチル－２－オキソ－４－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＶ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＰｄＣｌ２（１．２４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７６４７－１０－１）をＮ２下で２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、２４％の収率）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［１－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（２００ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ）およびＮ－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２３ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ５７７７７７－２０－９）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｃ（３９．８ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、３７．９ｕＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃でさらに３．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、８３％の収率、５１％の純度）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ［３－メチル－４－［２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７４．３ｍｍｏｌ、５．５０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、７０％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＣＶ）
Figure 2022538192002123
工程１ － ２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（２００ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＰの工程１により合成）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８７ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｃ（３９．８ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６％～３６％、１０分）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、１０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｍｇ、２９．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｍｇ、９７％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（５－アミノペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＱＪ）
Figure 2022538192002124
工程１ － Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．００ｇ、２９．５７２ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．１３ｇ、４４．３５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１９７８－５０－６）のＤＭＳＯ（１００．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５０．００ｍＬ）およびＣｕＩ（０．５６ｇ、２．９５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４２ｇ、２．９５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件（移動相：ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｇ、８４％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１－２．７５ （ｍ，３Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄｐ， Ｊ ＝ １０．３， ５．８， ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）， １．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １８）］＋ ＝ ４５８．２０。
工程２ － ３－［４－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸
Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．８１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２ｇ、８６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．１３（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ７．９， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９９－２．７５（ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２（ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ３４１．１０。
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＩＱ）
Figure 2022538192002125
工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１７－６５－２）のＨ２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ），２．６７ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）に０℃でＮ２下で溶解させた。その後、Ｅｔ３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いでこの混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１３８ｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ － ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ６．８９ －６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．４．３６ （ｍ， ２Ｈ） ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７２．０ （Ｍ＋Ｎａ） ＋。
工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃でゆっくりと滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１２８ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ６．８１（ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ －２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．８， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）により精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ －６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９７ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＮ）
Figure 2022538192002126
工程１ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ －６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９７ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＰ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（９．８７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で３０分間にわたり添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で３０分間撹拌した。［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．４７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のさらなる溶液をこの反応混合物に０～１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物をＮ２下で０～１０℃でさらに３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．７０ｇ、６７％の収率）を薄黄色固体として得た。その濾液もまた減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、別のバッチの表題化合物（１．８０ｇ、１８％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ －７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ），５．５５ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ －３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）。
工程３ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）室温（１５℃）で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その濾液ケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２０ｇ、６７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３５ （ｍ，１Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９９ （ｍ，１Ｈ）。
３－［５－（５－アミノペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＶ）
Figure 2022538192002127
工程１ － Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．８０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１９７８－５０－６）の、ＤＭＳＯ（２０．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８５℃で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、ＴＥＡを除去した。この残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、この濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物（４ｇ、８１％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ４４１．２．
工程２ － ３－［５－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロアセトアルデヒド
Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（５．００ｍＬ）を滴下によって添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエチルエーテル（２５ｍＬ）で磨砕した。濾過後、フィルターケーキをエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４ｇ、粗製）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １４．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ３４１．２．
Ｎ－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＴ）
Figure 2022538192002128
工程１ － ４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．４１ｇ、２３．８ｍｍｏｌＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．６０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣にクエン酸（６４ｍｌの水中８ｇの酸）を添加し、そしてＥＡ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＣｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、９５％の収率）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７（ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ －１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２ － ４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．８７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでＮ２雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ、７．２６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを７に調整した。次いで、この混合物を６０ｍｌの水に添加し、そしてＥＡ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＣｌ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ３．８２ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ －１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程３ － Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．０９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃で添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＣｌ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ），３．２１ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ），１．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程４ － Ｎ－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（９．７０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いでこの混合物を０℃で撹拌し、そしてＣＢｒ４（１２．３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、２７％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８４ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４（ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ），１．１４ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＵ）
Figure 2022538192002129
工程１ － Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９９３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＴ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３３．０ｍｇ、２９．４ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（５．８５ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、およびＴＴＭＳＳ（７３１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、９０７ｕＬ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて、添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンでその反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件、６５～７０％のＣＨ３ＣＮ、５分）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－１－ピペリジル］ベンズアルデヒド（中間体ＡＴＳ）および［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＷ）
Figure 2022538192002130
工程１ － ４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５８４０７－０６－６）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（２４．９ｍｇ、２２．２ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．グライム（２．４４ｍｇ、１１．１ｕｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（３．５７ｍｇ、１３．３ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（５５２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－ ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ －１．０２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２ － ［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）をＮ２下で２５℃で一度に添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７６．５ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－１－ピペリジル］ベンズアルデヒド
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、７６４ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次いで、４－フルオロベンズアルデヒド（７１．１ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ）を添加し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ － ６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ，３Ｈ）， ２．９７ － ２．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ，１Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－５－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＸ）
Figure 2022538192002131
工程１ － Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（４５９ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２７６ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７．７ｍＬ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液をＦＡでｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いで、減圧中でこの混合物を濃縮した。残留物を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－［３－メチル－５－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＹ）
Figure 2022538192002132
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６３０７－５１－９）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３７３ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間添加した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．３２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、５８１ｕＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８０ｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６１ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．３１（ｍ， １３Ｈ）。
工程２ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＬｉＢＨ４（１９３ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でゆっくりと添加した。その後、この反応混合物を５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥＡ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ １００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、７０％の純度、９７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８（ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程３ － （（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、５７２ｕＬ）およびＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ ５０ｍＬの添加により０℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（１．１５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、８４％の純度、７２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０ － ７．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ），１．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－ １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）。
工程５ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２６６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２５８ｕＬ、８５％溶液）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の純度、９８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．１６ （ｓ，２Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ，９Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＶＺ）
Figure 2022538192002133
工程１ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＹ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．７１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１８％の収率、９５％の純度）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、ＴＦＡ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＷＡ）
Figure 2022538192002134
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０３－９）、ピリジン－４－オール（１．８０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２６－６４－２）およびＰＰｈ３（７．４６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（５．７５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１１．５分）によりさらに精製して、表題化合物（４００ｍｇ、９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩
４－（４－ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．４９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＰｔＯ２（４０５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、この混合物を脱気して、Ｈ２でパージすることを３回行った。この混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、４０℃で１５．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１０ － ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－ピペリジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６３７ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程４ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－メトキシカルボニルシクロヘキソキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（５７．４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２０℃において水（０．４ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１０～８０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶離液を３０ｍＬ／分で）により精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７３ － ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２５ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程５ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１０１ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物（２４５ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４２ （ｍ， １１Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程６ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－（メチルスルホニルオキシメチル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）および（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７４－８２－４）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過した。フィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題生成物（２１０ｍｇ、８１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０ － ７．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ － ３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － ０．９５ （ｍ， ４Ｈ）．
工程７ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２２６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合溶液を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題生成物（１１０ｍｇ、７８％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ － ０．８０ （ｍ， １Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（中間体ＡＷＢ）
Figure 2022538192002135
工程１ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（９０．０ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－［４－（アミノメチル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＡ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡの条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８１％、１０分）により精製して、表題化合物（７８．０ｍｇ、４２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
４－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題生成物（６６．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＷＣ）
Figure 2022538192002136
工程１ － Ｎ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）のＤＭＳＯ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、８．６０ｍＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物（４．４０ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＷＤ）
Figure 2022538192002137
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＯＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１６０２４７－１５－３）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、７４１ｕＬ）を添加し、この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、１５．４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ － ４．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（９０．０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（７１．３ｕｍｏｌ、０．５ｍＬ、３３％溶液）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９８．４％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピコリンアミド（中間体ＡＷＥ）
Figure 2022538192002138
工程１ － ６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピコリノイルクロリド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＡ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＦ（１１．９ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（４１５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、１００％の収率）を褐色固体として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程２ － ６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピコリンアミド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（３３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液をＮＨ３－Ｈ２Ｏ（１４．０Ｍ、１．１７ｍＬ）に滴下により添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２３７ｍｇ、６２％の純度、７９％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド（中間体ＡＷＦ）
Figure 2022538192002139
工程１ － ６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８８４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．９ｍｇ、８８．４ｍｍｏｌ）、６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１９３ｍｇ、１．０６ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＥ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥＡ（６０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、８０％の収率、８０％の純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（３９０ｍｇ、８８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、０℃でこの反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、８０％の収率、８０％の純度）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（３－オキソプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＡＷＧ）
Figure 2022538192002140
工程１ － ２－（３－ヒドロキシプロピル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
４－ホルミル－３－ニトロ－安息香酸メチル（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５３８１３－６９－５）および３－アミノプロパン－１－オール（１．９８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５３－８７－６）のＩＰＡ（５０．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了後、この混合物を２５℃まで冷却し、トリブチルホスファン（１４．５ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、表題化合物（７．８０ｇ、７８％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２－ ５－ニトロ－２－（３－（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）プロピル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－（３－ヒドロキシプロピル）インダゾール－６－カルボン酸メチル（６．８０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡ（３０．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）中の溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、上記混合物に、－５℃でＫＮＯ３（６．２１ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１４．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、表題化合物（５．３０ｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｍ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３－ ５－アミノ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－２－［３－（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシプロピル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（５．３０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３．７８ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３．９４ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３０ｇ、９３％の収率）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４－ ２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－２－（３－ヒドロキシプロピル）インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（９２０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（１．６０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．６０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．００Ｍ、１２．６ｍＬ）を滴下によって添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃においてｓａｔ．水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ），１．７２ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（３－オキソプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－（３－ヒドロキシプロピル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２４０ｍｇ、５６８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を０℃においてｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＷＨ）
Figure 2022538192002141
工程１ － ７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－オン
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（０．４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５により合成）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２２ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。
工程２ － メチル（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－オン（０．２２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５７４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２３ｇ、６５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０１ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ），２．７２ － ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ － １．３７ （ｍ，１１Ｈ）。
工程３ － （２－（ヒドロキシイミノ）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、７４８ｕｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３６７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物溶液を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２０ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。
工程４ － （２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－ヒドロキシイミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、７０８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（６．０７ｍｇ、７０．８ｕｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（０．１４ｇ、７３％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ４．９０ － ４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － １．５０ （ｍ，１０Ｈ）， １．４５ － １．２５ （ｍ， １２Ｈ）。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＷＩ）
Figure 2022538192002142
工程１ － （２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５０．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８．３ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＨ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、０．５ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ＝５までクエンチし、次いで濾過して溶液を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡの条件：カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～８６％、１０分）により精製して、表題生成物（３８．０ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００（ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ），４．９７－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４－２．４４ （ｍ， １Ｈ），２．３６－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６０ （ｍ， ５Ｈ），１．５５－１．３５ （ｍ， １３Ｈ）。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、６６．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題生成物（３０．０ｍｇ、ＨＣｌ塩、１００％の収率）を黄色固体として得た。
４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシエチル（中間体ＡＷＪ）
Figure 2022538192002143
エチレングリコール（１０．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７－２１－１）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（１．９７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（４４．８ｇ、１９３ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＣｌ（３０．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン６０ｍＬ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．０ｇ、４５％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－（２－オキソエチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＷＫ）
Figure 2022538192002144
工程１ － Ｎ－［１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ、中間体ＴＪ）および４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシエチル（１１８ｍｇ、５４８ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＪ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、８２３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－（２－オキソエチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＭＰ（７０．１ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、８９％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＷＬ）
Figure 2022538192002145
工程１ － ９－ヒドロキシイミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７３９２４－０８－４）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３８９ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５５０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４４ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４８ （ｍ， ８Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
９－ヒドロキシイミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、８９％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．２９ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ － １．００ （ｍ， ９Ｈ）．
４－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＷＭ）
Figure 2022538192002146
工程１ － ９－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、９６８ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＬ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２９４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ４－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
９－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（中間体ＡＷＮ）
Figure 2022538192002147
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（７．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２により合成）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＢＢｒ３（２０．８ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を－７０℃～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＰＥ＝１／２で磨砕し、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４．７０ｇ、６９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６３ － １２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＡＷＯ）
Figure 2022538192002148
工程１ － ５－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２－ニトロベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）および２－クロロ－２，２－ジフルオロ－酢酸メチル（１．１７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１４－８７－０）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８２ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃においてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＥＡ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、２６％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １４２ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程２ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
５－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（４３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＩＰＡ（５ｍＬ）中の溶液を８０℃で３時間撹拌した。次いで、トリブチルホスファン（８８１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、８８％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３－ Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏ ｒｏｍｅｔｈｙｌ））ピコリンアミド
［４－［５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（７ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７０ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２１５ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、表題化合物（０．９０ｇ、８１％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．９０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を０℃においてｓａｔ．ＮａＳ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（中間体ＡＷＰ）
Figure 2022538192002149
工程１ － ３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－（ブロモメチル）－１，３－ジオキソラン（７４１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、４５４ｕＬ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３３．２ｍｇ、２９．６ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．グライム（３．２５ｍｇ、１４．８ｕｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（４．７６ｍｇ、１７．７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（８８２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）および２，６－ジメチルピリジン（６３４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、６８９ｕＬ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き添加した。この反応物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンで反応温度を２５℃に維持しながら１４時間照射た。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、２６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド
３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１７０ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＷＱ）
Figure 2022538192002150
工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３．９ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（３３．６ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、４６．２ｕＬ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、ＨＯＡｃ（３９．９ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ、３７．９ｕＬ）を添加した。この反応混合物をｐＨ５～６に調整し、次いで、２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（１００ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＰ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９１．５ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍｌ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５３．０ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＷＲ）
Figure 2022538192002151
工程１ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（１００ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＰ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（３３．６ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、４６．２ｕＬ）、ＨＯＡｃ（３９．８ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ、３７．９ｕＬ）を添加した。この反応混合物をｐＨ５～６に調整し、次いで、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．５ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９１．５ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍｌ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４５．２ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＷＳ）
Figure 2022538192002152
工程１ － ５－アミノ－４－［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］－５－オキソ－ペンタン酸
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（４５９ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３７５３２５－６８－０）、ＲｕＰｈｏｓ（２７６ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７．７ｍＬ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物をＦＡでｐＨ＝３～５まで酸性にし、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、２８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－アミノ－４－［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］－５－オキソ－ペンタン酸（３６０ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（２５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５９．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＷＴ）
Figure 2022538192002153
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）およびトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＵ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３４４ｕＬ）を添加した。この混合反応物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％、１０分）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、４３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（１１４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５２．５ｕＬ）、ＤＭＰ（１４９ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ、１０９ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体ＡＷＵ）
Figure 2022538192002154
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５．１３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。フィルターケーキを水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．７０ｇ、４９％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＷＶ）
Figure 2022538192002155
工程１ － ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド
ＳＯＣｌ２（３２．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）の混合物を１００℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＷＷ）
Figure 2022538192002156
工程１ － ５－ブロモ－４－モルホリノ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の溶液をモルホリン（２．８１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）と共に添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４．９， ３１６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－モルホリノ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（７３８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）を添加した。この混合物をＮ２下、８０℃で４時間加熱した。次いで、この反応物を２５℃まで冷却し、トリブチルホスフィン（２．８９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間、８０℃まで加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＩＰＡを一部除去し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、フィルターケーキを石油エーテルによって洗浄して、表題化合物（１．００ｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ － ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＷＸ）
Figure 2022538192002157
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＷ）のジオキサン（６．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５８．３ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１７ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３２９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＶ）を添加した。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＤＭＰ（８０．３ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３およびブライン（２×３．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＷＹ）
Figure 2022538192002158
工程１ － ５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニルクロリド
５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００５４７４－８８－３）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１．５５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４４．７ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ、９８％の収率）を赤色固体として得た。
工程２ － ５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
０℃で５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニルクロリド（１．０５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（７．０７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、３０％溶液）に添加した。この混合物を０～２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
５－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＷＺ）
Figure 2022538192002159
工程１ － ５－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＹ）および［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５９４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＰｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０２ｍｇ、３５０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、１３％の収率、６０％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
５－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＭＰ（８８．２ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＸＡ）
Figure 2022538192002160
工程１ － Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５により合成）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１５１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で０．１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃で水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１５％）でクエンチし、次いで、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４２ （ｍ， ７Ｈ）．
工程２ － メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］
Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（５６６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］（１．１０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（８０１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。完了したら、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（０．３５ｇ、２８％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．３５ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － （（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジルおよび（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（０．３０ｇ、６９３ｕｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：６０％～６０％、４．４分）により精製し、２つの異性体を得た。最初の画分は、黄色固体として単離された（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１２０ｍｇ、３８％の収率、ｔＲ＝１．５０）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．３１ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．２番目の画分は、黄色固体として単離された（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１２０ｍｇ、３８％の収率、ｔＲ＝１．８９）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．３２ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（０．１１ｇ、２５４ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、９８％の純度）を添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して濾液を得、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液を得、減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、９２％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．３６ （ｍ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＸＢ）
Figure 2022538192002161
工程１ － Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（７０．０ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＡ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（８３．１ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９．７ｍｇ、６９４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ － １．３９ （ｍ， ５Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（６０．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１０７ｕｍｏｌ、１ｍＬ、３３％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮ２流下で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９０％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド（中間体ＡＸＣ）
Figure 2022538192002162
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、ピリジン－２－カルボキサミド（４３２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４５２－７７－３）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４１ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６１２６５－０３－８）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、１００℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／３）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， １Ｈ）， １．３１ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０１ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１４５ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．３０ ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＸＤ）
Figure 2022538192002163
工程１ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．２ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）のＤＭＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（３３．６ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、４６．２ｕＬ）、ＨＯＡｃ（１５．９ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ、１５．２ｕＬ）を添加した。この反応混合物をｐＨ５～６に調整し、次いで、２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（４０．０ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＰ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６．６ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍｌ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－［２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、５５．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４５．２ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（２３．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－（５－ブロモ－６－イソプロポキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＸＥ）
Figure 2022538192002164
工程１ － ５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）および２－ヨードプロパン（１．０４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、５９％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
工程２ － ［４－（５－ブロモ－６－イソプロポキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（３４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却したら、トリブチルホスファン（１．４７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をＰＥ（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（７４０ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－イソプロポキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＦ）
Figure 2022538192002165
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－イソプロポキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－イソプロポキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（６４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、中間体ＡＸＥ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５９ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０１ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３６４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。この残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－イソプロポキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－イソプロポキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１６０ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃でｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４９ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［３－（ブロモメチル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＡＸＧ）
Figure 2022538192002166
工程１ － ４－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］ピリジン
３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（５．５０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＴの工程１により合成）およびピリジン－４－オール（２．７２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＰｈ３（１１．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（８．６８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ － ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］メタノール
４－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］ピリジン（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＰｔＯ２（１．６９ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３１ － ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）．
工程３ － ４－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］メタノール（１．５０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．０３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）の水溶液を添加した。次いで、ＣｂｚＣｌ（１．３８ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、８．３１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２０．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
工程４ － ４－［３－（ブロモメチル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６１６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＣＢｒ４（７７９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６５％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＸＨ）
Figure 2022538192002167
工程１ － ４－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（６．０ｍＬ）中の４－［３－（ブロモメチル）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＧ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３３ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（４．４０ｍｇ、３．９２ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（４３１ｕｇ、１．９６ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（６３１ｕｇ、２．３５ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（９７．６ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８３．２ｍｇ、７８５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で、２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４５．４６％の収率）を黒褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．９３ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７０．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、５６％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＩ）
Figure 2022538192002168
工程１ － ６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５２２３６７－８１－２）、ＣＭＰＩ（３２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、５５２ｕＬ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の混合物を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して残留物を得、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（１３４ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ、９７．８ｕＬ）およびＮａＨＣＯ３（８８．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４０．９ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（４ｍＬ）の飽和溶液およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の溶液で洗浄し、次いでブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ －４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
３－（３－メチル－４－（（（１ｒ，３ｓ）－３－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）シクロブチル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＸＪ）
Figure 2022538192002169
工程１ － （３－（（１ｓ，３ｒ）－３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（８．００ｍＬ）中の（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ブロモメチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＴ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３３５ｍｇ、９９１ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（１１．１ｍｇ、９．９１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１７３００９－６１－３）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（１．９７ｍｇ、４．９６ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（２４６ｍｇ、９９１ｕｍｏｌ、３０５ｕＬ）および２，６－ジメチルピリジン（２１２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２３０ｕＬ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き添加した。この反応物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンで反応温度を２５℃に維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過した。この濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、１１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１５ － １０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－（３－メチル－４－（（（１ｒ，３ｓ）－３－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）シクロブチル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（３－（（１ｓ，３ｒ）－３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド（中間体ＡＸＫ）
Figure 2022538192002170
工程１ － ２－（５－アミノ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）プロパン－２－オール
５－アミノ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルメチル（７．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＥ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３．００Ｍ、７６．９ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を０℃において飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。混合物を逆相：（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３．００ｇ、４２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
２－（５－アミノ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）プロパン－２－オール（３００ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ）、５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（１５３ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００５４７４－８８－３）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（３０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。混合物を逆相：（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド（８０．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９２．４ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７６．２ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＬ）
Figure 2022538192002171
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（３００ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、６－メトキシピリジン－２－カルボン酸（１５１ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６８９３－７３－２）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（３０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９２．８ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７６．６ｍｇ、９１２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＭ）
Figure 2022538192002172
工程１ － ４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７９２４７－８６－２）のＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応物をＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボニルクロリド
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸（１．３０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１．２６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４８．２ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、７２％の収率）を黄色油状物として得た。
工程３ － ４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボニルクロリド（１．２０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．９６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、３３％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡを１０：１から１：１まで）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＮ）
Figure 2022538192002173
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＸＭ）および［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（７６１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８７ｍｇ、２０３．９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１８ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して、Ｎ２でパージすることを３回行い、次いで、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：（ＰＥ：ＥＡを５：１～０：１まで）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、８８０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７４７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：（ＰＥ：ＥＡを５：１から１：２まで）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＯ）
Figure 2022538192002174
工程１ － ６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７２３６５－９１－８）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＴＥＡ（２．９２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１５ｍｇ、９６１ｕｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（３９６ｍｇ、９６１ｕｍｏｌ）を添加した。ＣＯ（５０Ｐｓｉ）下、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、２５℃まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ、８８％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８８．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
工程２ － ６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２７ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、９８％の収率、８５％の純度）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド
６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（４５９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１３．２ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。
工程４ － ６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
０℃で６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．１５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、３０％溶液）に添加した。この混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＰ）
Figure 2022538192002175
工程１ － ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体ＡＸＯ）および［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（４６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＰｄ２（ｄｂａ）３（９５．７ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２１ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＭＰ（１７９ｍｇ、４２２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９３％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＸＱ）
Figure 2022538192002176
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＪ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．３４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（５０７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、３０％溶液）を滴下により添加した。次いで、亜塩素酸ナトリウム（１．４２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、この反応混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、濾過した。固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－メチルピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＲ）
Figure 2022538192002177
工程１ － ６－メチルピリジン－２－カルボニルクロリド
６－メチルピリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９３４－６０－１）および（ＣＯＣｌ）２（１．１１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＦ（５３．３ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。
工程２ － ６－メチルピリジン－２－カルボキサミド
０℃で６－メチルピリジン－２－カルボニルクロリド（１．１０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９．７３ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ、２８％溶液）に滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮して、表題化合物（５６０ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＳ）
Figure 2022538192002178
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
６－メチルピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、中間体ＡＸＲ）および［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（４５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５４ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～６４％、９分）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１６１ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
［４－（５－ブロモ－６－エトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＸＴ）
Figure 2022538192002179
工程１ － ５－ブロモ－４－エトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＥｔ（２．０６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、水（３０ｍＬ）をこの混合物に添加した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（１．７ｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － ［４－（５－ブロモ－６－エトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－エトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２５９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３ｍＬ）中の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却した。次いで、トリブチルホスファン（１．１１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、５６％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－エトキシ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＵ）
Figure 2022538192002180
工程１ － Ｎ－［６－エトキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－エトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３５０ｍｇ、９９０ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＴ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０．７ｍｇ、９９．０ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１４ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～０：１）により精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、３６％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ，， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［６－エトキシ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－エトキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１４ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１１５ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１０８ｍｇ、９５％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ －１．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＹＪ）
Figure 2022538192002181
工程１ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８９８９０－４３－１）およびプロパ－２－エン酸メチル（２．３９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９６－３３－３）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＨ（７７．９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８９ｇ、４９％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８０ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル（１．８９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＬＡＨ（２８８ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を０℃で水（０．０５ｍＬ）および１５％のａｑ．ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．６９ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（９４６ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７９ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
工程４ － Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート（２．２０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＮＨ２（１０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、９６％の収率）を薄黄色固体として得た。
工程５ － Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の混合物に、ＣｂｚＣｌ（１．６８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４０ｇ、５４％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
工程６ － Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＹＫ）
Figure 2022538192002182
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＹＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（８４０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８６ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、４３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２５（ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１５０ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２７３ｕｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、９９％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＹＬ）
Figure 2022538192002183
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２５０ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＷ）のジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３６．５ｍｇ、６３．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７３．４ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１３３ｍｇ、６９７ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＤＭＰ（１２６ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（６．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＫ）
Figure 2022538192002184
 ＃１ ジオキサン
工程１ － ４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（クロロメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＧ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＡＹＭ）
Figure 2022538192002185
工程１ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）酢酸エチル
２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）酢酸エチル塩酸塩（２０．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７６３０８－２６－４）のＩＰＡ（２４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１８．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ、２５．１ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で０．１時間撹拌した。次いで、４－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２０．７ｇ、９０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５５５１－１２－２）を添加し、この混合物をＮ２下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、次いで、トリブチルホスファン（５４．７ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。この残留物を１００ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（２６．０ｇ、７８％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ － １．２６ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）エタノール
２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）酢酸エチル（１２．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１．５０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃で水（１．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（４．５ｍＬ、１５％）でクエンチし、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この後、この混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、１００％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）エタノール（１０．４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（１９．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ、２６．８ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．６３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を減圧下で脱気して、ＣＯでパージすることを３回行った。この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（９．００ｇ、９２％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ５－ニトロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）エチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（８．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡ（８０．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（１２．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ、７．０５ｍＬ）を添加し、次いで、０℃でＫＮＯ３（５．３５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機相をＮａＨＣＯ３（２×８０ｍＬ）の溶液で洗浄し、次いで、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、表題化合物（０．９０ｇ、７．６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程５ － ５－アミノ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）エチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（４４０ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４２２ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程６ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）、ＣＭＰＩ（２９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５４８ｕＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程７ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．０４ｍＬ）を滴下により添加した。添加後、この混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで得られた混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注いだ。この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）．
工程８ － Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８０．０ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（８９．９ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４１．１ｍｇ、４８９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（４ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）の溶液で洗浄し、次いで、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（７７．０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＮ）
Figure 2022538192002186
工程１ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（クロロメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＧ）および（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）のＡＣＮ（４．００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－［４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，５Ｓ）－３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド（中間体ＡＹＮ）
Figure 2022538192002187
工程１ － ６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸メチル
６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６２１８－７５－７）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３．４７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７６１４４６－４４－０）の、ＤＭＥ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．４２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、５１％の純度、３３％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸
６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７９ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮し、次いで、０℃で２Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性にした。次いで、この混合物をＤＣＭ（３＊５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．９０ｇ、６３％の純度、９６％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイルクロリド
６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸（０．９０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（３２．３ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ）、および滴下によって（ＣＯＣｌ）２（１．１２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９０ｇ、４３％の純度、９１％の収率）を褐色固体として得た。
工程４ － ６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（０．９０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．０８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、２８％溶液）に滴下により添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をブライン（５０ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２４６ｍｇ，４１％の純度、３０％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド（中間体ＡＹＯ）
Figure 2022538192002188
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２２０ｍｇ、６４８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）および６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（１９６ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ、中間体ＡＹＮ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９．３ｍｇ、６４．８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（７５．０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、８６％の収率、６４％の純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、０℃で、この反応混合物を、ｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、６５％の純度、６５％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＹＰ）
Figure 2022538192002189
工程１ － ９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７３４０５－７８－２）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（７８２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、濾過して、表題化合物（１．６ｇ、８８．６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１ － １．３８ （ｍ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
９－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９７．１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＯＭ）
Figure 2022538192002190
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸は、中間体ＤＦの工程１～４により合成した。
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＤＦ）
Figure 2022538192002191
工程１ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、中間体ＣＭの工程１により合成）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間添加した。次いで、ブロモメチルシクロプロパン（２．９７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８－ ０．２３ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル
オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．１６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（５０２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８５ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８ｇ、５６％の収率）を白色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ － ０．２４ （ｍ，２Ｈ）。
工程３ － ２－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（９２．７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３～５になるまで酸性にし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．０ （Ｍ－５６）＋。
工程４ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、中間体ＣＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４７ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、３２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸
４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１９０ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（３７．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５～７になるまで酸性にし、減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（シクロプロピルメチノヒラム（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｉｎｏｈｙｌａｍ））－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＡＹＱ）
Figure 2022538192002192
２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９７．２％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＹＲ）
Figure 2022538192002193
工程１ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１９５ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＹＱ）およびＣＭＰＩ（２１９ｍｇ、８５７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５７４ｕＬ）を添加し、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－［（２Ｓ）－５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、固体がこの溶液から沈殿すると、この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケーキを集め、減圧中で乾燥させて、表題化合物（２５５ｍｇ、７１．０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２３ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１８７ｍｇ、４４１ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５０．２％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ － １．８６ （ｍ， ７Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ － ０．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＺ）
Figure 2022538192002194
工程１ － ２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１６０２４７－１５－３）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、４６．５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ－１００）＋．
工程２ － ５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、８４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（メチルアミノ）インダゾール－６－カルボン酸メチル（中間体ＡＹＳ）
Figure 2022538192002195
工程１ － ５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＥ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（４０．２ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８５２ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において、水（１５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、９９１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＮａＨ（５１．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）およびＭｅＩ（１６８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において水（２０ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（メチルアミノ）インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＹＴ）
Figure 2022538192002196
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［メチル－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１５６ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＭＰＩ（２７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（メチルアミノ）インダゾール－６－カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＹＳ）を添加し、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃においてＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［メチル－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．３８ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃においてｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、１８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２５．０ｍｇ、５０．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＤＭＰ（２５．９ｍｇ、６１．２ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２１．４ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃においてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＹＵ）
Figure 2022538192002197
工程１ － （２Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７６－８）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物に、２５℃においてＤＭＰ（７．０３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。
工程２ － （２Ｓ）－２－［（Ｅ）－２－シアノビニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（１．６５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、ＣＡＳ＃２５３７－４８－６）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１１．２ｍＬ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下、－７０℃で３０分間撹拌した。次いで、（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を－７０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を－７０℃においてＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６５ － ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － （２Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－［（Ｅ）－２－シアノビニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．６５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、２５％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１０．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２でパージすることを３回行い、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０１ｇ、７０％の収率）を緑色油状物として得た。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＹＶ）
Figure 2022538192002198
工程１ － （２Ｓ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、中間体ＡＹＵ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５９９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３７８ｕＬ）を添加し、この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．１ （Ｍ －１００＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
（２Ｓ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４５．０ｕＬ）を添加し、この反応物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＡＲＢ）
Figure 2022538192002199
工程１ － Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５４７４８－６３－７）およびピリジン－４－オール（２５３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２６－６４－２）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ＰＰｈ３（１．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（８１０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９２ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２ － Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＰｔＯ２（３８６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８５１ｕＬ）をＨ２（５０ｐｓｉ）下で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４２５ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０ － ８．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８９ （ｍ，１Ｈ）， ３．５６ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ，３Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝１．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。
工程３ － ４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３８７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（３２６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、８３％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ），５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ），３．５３ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程４ － ４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７７８ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５３ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＳ）
Figure 2022538192002200
工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２５９ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３２０ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＲＢ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４０ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１９．２ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ、１２．９ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ、１００％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－カルボン酸（中間体ＡＹＷ）
Figure 2022538192002201
工程１ － ２－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン
２，６－ジブロモピリジン（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２６－０５－１）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＣｕＩ（１２０ｍｇ、６３３ｕｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）マグネシウム（１．７Ｍ、３５．７ｍＬ、ＣＡＳ＃６７７－２２－５）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、７７％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７３ －７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ －７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－カルボン酸
２－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．７４ｍＬ）を添加し、次いで、この混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に－７８℃でＣＯ２（１５Ｐｓｉ）を３０分間、通気し、次いで、２０℃まで１時間昇温させた。完了したら、この反応物を１００ｍｌの水で希釈し、２０ｍｌのＥＡで洗浄した。次いで、その水性物質のｐＨを２に調整し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（５３０ｍｇ、２９％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＹＸ）
Figure 2022538192002202
工程１ － ６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（６１０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－カルボン酸（３６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＹＷ）およびＤＩＰＥＡ（２．６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（１．５４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、ＥＡ中の５０％溶液）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、４９５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（３１４ｍｇ、７４２ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機相を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９２ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）．
５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド（中間体ＡＹＹ）
Figure 2022538192002203
工程１ － ５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（１０２ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００５４７４－８８－３）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、Ｔ３Ｐ（８３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡの条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１２８ｍｇ、４４％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － ５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
５－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１１５ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５５４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１１ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋１）＋。
（（１ｓ，４ｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＹＺ）
Figure 2022538192002204
工程１ － （１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃７５１４３－０７－６）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．７３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３０ｇ、５１％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － （１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（４６６ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（３．３１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で１３．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７１．９（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程３ － （（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（３１０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．２５ｇ、９２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４４．０（Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程４ － （（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（８４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２１．９（Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程５ － （（１ｓ，４ｓ）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（１．７０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（１．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７４－８２－４）を添加した。この混合物を１００℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１１．５分）により精製して、表題生成物（１．００ｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８ － ７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．８１ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．１５ （ｍ， １２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７３．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋．
工程６ － （（１ｓ，４ｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（４７４ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をＰＥ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＺＡ）
Figure 2022538192002205
工程１ － （（１ｓ，４ｓ）－４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＹＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６０５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題生成物（４５０ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ － １．３４ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、９０２ｕｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ブタ－３－イン－１－イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＺＢ）
Figure 2022538192002206
Ｎ－ブタ－３－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９９９０－２７－２）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（１．９９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１１．７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で１５．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、５９％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
３－（３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ブタ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＣ）
Figure 2022538192002207
工程１ － （４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．５４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６．６ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１９ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を脱気して、窒素でパージすることを３回行い、次いで、Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＢ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、６１％の収率）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ － ２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４１．１ （Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋．
工程２ － ３－（３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ブタ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－３－（ペンタフルオロ－スルファニル）ベンズアミド（中間体ＡＺＤ）
Figure 2022538192002208
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）ベンゾイル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル
３－（ペンタフルオロ－スルファニル）安息香酸（９３０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３３－９６－５）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（１．１５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．１４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＥ）を、この混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（６０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を２５℃でＰＥ：ＥＡ＝５：１（３０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．４０ｇ、７０％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－３－（ペンタフルオロ－スルファニル）ベンズアミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）ベンゾイル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、９３７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３．１２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この残留物を水（６０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を２５℃でＰＥ：ＥＡ＝５：１（３０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（３８０ｍｇ、７５％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－３－（ペンタフルオロ－スルファニル）ベンズアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－３－（ペンタフルオロ－スルファニル）ベンズアミド（３８０ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２９９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（３３２ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９２％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
４－プロパ－２－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫＯ）
Figure 2022538192002209
４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４２３７４－１９－４）、Ｋ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（５０７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９０９６５－０６－３）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２５ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＫＰ）
Figure 2022538192002210
工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－プロパ－２－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、中間体ＡＫＯ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６３ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４．３ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５２ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。混合物を逆相：（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧中で乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＺＥ）
Figure 2022538192002211
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１２０ｍｇ、３９５ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）および６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸（８１．４ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１１５２９－８６－０）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（１．２６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５０％溶液）およびＤＩＰＥＡ（５１１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において水（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＤＭＰ（８６．２ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、８７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジル）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＦ）
Figure 2022538192002212
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１６６．４７ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＰの工程１により合成）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＡＺＧ）
Figure 2022538192002213
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－ビニル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（６．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸの工程１により合成）、水素化カリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ素（７．１５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．９９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５１ｍｇ、８９０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して、窒素でパージすることを 回行い、次いで、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製して、表題化合物（４．６０ｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－ホルミル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ビニルインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（４．６０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（３．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（１３．８ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＯｓＯ４（４１．１ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ホルミルインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（３．７５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、９０％溶液）を滴下により添加し、次いで、この混合物を４０℃まで昇温させ、１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、３１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．２０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の溶液に、－１０℃でＫＮＯ３（７８７ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水に添加し、濾過した。濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．９７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２．０５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（１２１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、５０℃まで加熱して４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧中で濃縮した。この残留物を水（１０ｍＬ）に希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＺＨ）
Figure 2022538192002214
工程１ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）］インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
［４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＧ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２１４ｍｇ、７６１ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＵ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２６５ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（１２８ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１２５ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４４ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１１９ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＹ）
Figure 2022538192002215
工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８６８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６９４５７－７３－２）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（２８．８ｍｇ、２５．７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・グライム（２．８２ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（４．１３ｍｇ、１５．４ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（６３８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、７９２ｕＬ）およびＮａ２ＣＯ３（５４４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で、２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、残留物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１１．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋．
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＩ）
Figure 2022538192002216
工程１ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、３－ブロモアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６４１９４－１０－０）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３３．２ｍｇ、２９．５７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．８ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（６３４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を撹拌し、窒素下、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で、２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過した。この濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３－［５－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液に。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＺＪ）
Figure 2022538192002217
工程１ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＡ）、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＣＭＰＩ（１．０９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、［４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．０２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＧ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、次いで、この混合物をＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４１ｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．４ （Ｍ＋１）＋．
工程２ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．１（Ｍ＋１）＋。
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＫ）
Figure 2022538192002218
工程１ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２．０９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１１．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この濾液を減圧中で濃縮した。残留物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびＥＡ（２×５０ｍＬ）で磨砕し、濾過した。固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（８．００ｇ、６８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、５０ｗｔ％）を添加した。この混合物を脱気して、窒素でパージすることを３回行い、次いで、脱気して、水素でパージすることを３回行った。この混合物を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、合わせた濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．６０ｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．４０ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８７．４ （３８７．３）＋．
工程３ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＬ）
Figure 2022538192002219
工程１ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）、Ｋ３ＰＯ４（６．２８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の溶液を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ），１．４６ － １．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（８００ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋２３）＋．
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１７０ｕＬ）を一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＭ）
Figure 2022538192002220
工程１ － ３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （３）－ノートの頁：ＥＷ１８５４４－１０４
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５４４５４－５４－１）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３３．１ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（６３３ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で、２５℃で１４時間照射した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－（４－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３６１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、８０％の収率、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＢ）
Figure 2022538192002221
工程１ － （２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２１０ｍｇ、７６２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７９４０３－４２－６）のＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４４８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＣ）
Figure 2022538192002222
工程１ － Ｎ－［３－［（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＬＢ）の、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）とＴＨＦ（１．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（２０．８ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（２４．７ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、中間体ＺＧ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。その後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２．３ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７９．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＡＲＨ）
Figure 2022538192002223
工程１ － ２－ベンジルオキシ－６－ニトロ－アニリン
２－アミノ－３－ニトロ－フェノール（６０．０ｇ、３８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８３５－９７－４）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｇ、７７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（７９．９ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。次いでこの反応物を２５℃まで温め、そして１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（９５．０ｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２，８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝７．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
２－ベンジルオキシ－６－ニトロ－アニリン（８５．０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３．９ｇ、３４８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そして０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４９．４ｇ、３４８ｍｍｏｌ、２１．６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．４３ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３ － ３－ベンジルオキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（７５．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３２７ｇ、１．４５ｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を超音波照射に２５℃でおよそ３０分間曝露した。次いで、この反応物を１ＭのＫＯＨ溶液（５０００ｍＬ）塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×５０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、３０％の収率）を黄色油状物として得、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ －６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２９．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ベンジルオキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１４．２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその固体を集めて、表題化合物（１７．０ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ），７．４６ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７７ （ｍ，１Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＩ）
Figure 2022538192002224
工程１ － ３－（４－ベンジルオキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＨ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯｔＢｕ（１．７７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で－１０℃で０．５時間添加した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（７．５０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物をＮ２下で－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、５７％の収率）を青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．５６ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．８３ （ｍ，４Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ － ２．９８（ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）。
工程２ － ３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ベンジルオキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＴＦＡを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝５になるまで中和し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ，１Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９５（ｍ， １Ｈ）。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルメトキシ）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＮ）
Figure 2022538192002225
工程１ － ４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＩ）、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５８４０７－０４－６）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を添加した。この混合物を４０℃で１３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡの条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、９分）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、６．０％の収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋．
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルメトキシ）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０８ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル（プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＺＯ）
Figure 2022538192002226
Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６０６６－８４－５）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（３．６６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１３．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）を添加した。この混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（４．８０ｇ、３７％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
３－（３－メチル－４－（３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＰ）
Figure 2022538192002227
工程１ － （３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＯ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．６６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（１５０ｍｇ、７８７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５３ｍｇ、７８７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１．００ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に。この混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、１６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４４ － ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－（３－メチル－４－（３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ＋２３）＋。
４－クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＡＺＱ）
Figure 2022538192002228
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００５４７４－８８－３）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（６．８２ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、４．７０ｍＬ）およびＤＭＦ（９８．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．０ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。
［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＺＲ）
Figure 2022538192002229
工程１ － ４－［（２，５－ジメトキシ－４－ニトロ－フェニル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
２，５－ジメトキシ－４－ニトロ－アニリン（４．８４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６３１３－３７－７）およびＴＥＡ（７．４２ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、１０．２ｍＬ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で４－クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧中で濃縮して残留物を得、この残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で磨砕し、濾過して、表題化合物（５．０ｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６７．１（Ｍ＋１）＋．
工程２ － ４－［（２，５－ジヒドロキシ－４－ニトロ－フェニル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［（２，５－ジメトキシ－４－ニトロ－フェニル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（６．１５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を添加し、この反応物を－７０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過して、表題化合物（２．４ｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６０ － １０．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ － １．２９ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．１ （Ｍ＋１）＋．
工程３ － ４－（５－ヒドロキシ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［（２，５－ジヒドロキシ－４－ニトロ－フェニル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（３８６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して残留物を得、この残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２１．０（Ｍ＋１）＋。
工程４ － ４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－ヒドロキシ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＩ（１．０６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、４６６ｕＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、４３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３５．１ （Ｍ＋１）＋．
工程５ － ４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－メトキシ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加し、この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ －２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５．１ （Ｍ＋１）＋．
工程６ － ［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、２５℃でＬｉＢＨ４（１０７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、ＬｉＢＨ４（７１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の別のバッチを添加し、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＺＳ）
Figure 2022538192002230
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５２９ｕＬ）を添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＲ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋１）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４７ｍｇ、３４７ｕｍｏｌ、１０７ｕＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．２ （Ｍ＋１）＋．
１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール（中間体ＡＺＴ）
Figure 2022538192002231
工程１ － ２－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）酢酸メチル
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）およびＫ２ＣＯ３（８４１ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモ酢酸メチル（７４５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９６－３２－２）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシ酢酸メチル
ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）酢酸メチル（８２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（３６６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）の混合物をＮ２下、８０℃で３時間撹拌した。次いで、トリブチルホスファン（１．０４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）をこの反応混合物に２５℃で添加し、この混合物をＮ２下、８０℃で１３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － １－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール
２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシ酢酸メチル（３５０ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（５２５ｍｇ、４．４１ｍｍｏＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２下、０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（０．１ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８３％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール（ｉｎｄａｚ ｌ）－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＺＵ）
Figure 2022538192002232
工程１ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール（３００ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＴ）、６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５１ｍｇ、８３０ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＥ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９．１ｍｇ、７５．５ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８７．３ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２６％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１９ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＳａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８になるまで酸性にした。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９０％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＺＶ）
Figure 2022538192002233
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＤ）および１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＴ）のジオキサン（８．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２．２ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．３ （Ｍ＋１）＋．
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１５３ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋１）＋．
３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＬ）
Figure 2022538192002234
工程１ － １，５－２－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１０．００ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７．６４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４．４５ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ）および１，５－（２Ｓ）－２－アミノペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１６．１３ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００．００ｍＬ）／ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして石油エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（１２ｇ、５７％を橙色油状物として得た。エピマー化が、塩基性条件下で起こった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １８．２，１４．２， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋１）］＋ ＝ ４５９．０， ４６１．０。
工程２ － １，５－２－［（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
１，５－２－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６９．００ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００．００ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（５．００ｇ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。この混合物を３０ｐｓｉの水素圧下で室温で４時間水素化した。次いで、これをセライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（６４．４８ｇ、９９％）を薄黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７（ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９（ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｑｔ， Ｊ＝ １３．６， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， １８Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋＝ ４２９．１， ４３１．１。
工程３ － １，５－２－（６－ブロモ－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
１，５－２－［（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６４．４８ｇ、１５０．１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４２．９３ｇ、３００．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２００．００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で１００℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして石油エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（４８ｇ、７０％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．０７（ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ４５５．１， ４５７．１。
工程４ － １，５－２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
１，５－２－（６－ブロモ－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４８．００ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３．７１ｇ、３１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ヨウ化メチル（２２．４４ｇ、１５８．１ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下で室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）および石油エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、このときに、多量の沈殿物が形成された。その固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（４０ｇ、８１％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ），２．２４ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋１）］＋ ＝ ４６９．１， ４７１．１。
工程５ － ２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸
１，５－２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３２．００ｇ、６８．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２００．００ｍＬ）を空気雰囲気下で室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２３ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ，３Ｈ）， ２．４５ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋１）］＋ ＝ ３５６．９， ３５８．９。
工程６ － ３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）オキサン－２，６－ジオン
２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸（２３．００ｇ、６４．６１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５０．００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で１３５℃で４時間撹拌した。次いで、この溶液を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物（２１ｇ、９６％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ，３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， １３．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．８，４．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝１２．２， ６．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ３３９．１，３４１．１。
工程７ － ２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－４－カルバモイルブタン酸
ＮＨ３（気体）を、３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）オキサン－２，６－ジオン（２１．００ｇ、６２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で３０分間吹き込んだ。次いでこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－４－カルバモイルブタン酸（２０ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋ ＝ ３５５．９， ３５７．９。
工程８ － ３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸（２０．００ｇ、５５．９９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１８．１６ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の撹拌混合物を１００℃で６時間撹拌した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で１６時間磨砕した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキを水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物（１６ｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝１６．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］＋＝ ３３８．０， ３４０．０。
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド（中間体ＢＡＤ）
Figure 2022538192002235
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリン酸
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２７．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１１５２９－８６－０）の、メタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．２ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を４Ｎのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、集め、乾燥させて、表題化合物（２２．０ｇ、８６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．２６ － １２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリノイルクロリド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸（２２．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２０ｍＬ）およびＤＭＦ（８５９ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（２９．８ｇ、２３５．１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４．０ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。
工程３ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド
０℃で６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（２４．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１４６ｇ、１．１７ｍｏｌ、２８％溶液）に滴下により添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１８．０ｇ、８１％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ － ８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＡＥ）
Figure 2022538192002236
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピリミジン－４－カルボニルクロリド
２－メチルピリミジン－４－カルボン酸（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３６２７－４９－１）のＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１滴）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
２－メチルピリミジン－４－カルボニルクロリド（３．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２４．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２６．４ｍＬ、２８％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＡＦ）
Figure 2022538192002237
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（５５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＥ）および［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．３６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（８．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＰｄ２（ｄｂａ）３（３６７ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３２ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、１２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル２－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（１６０ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＤＭＰ（２０６ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃において、飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［（３－アミノシクロブトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＢＡＧ）
Figure 2022538192002238
工程１ － Ｎ－［３－（４－ピリジルメトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブロモメチル）ピリジン；臭化水素酸塩（２．００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３８７０－２４－３）のＴＦＨ（４０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＮａＨ（４７４ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加し、０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８９８９０－４２－０）をこの混合物に添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（０．５ｍＬ）によってクエンチし、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６ － ８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［３－（４－ピペリジルメトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－（４－ピリジルメトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、Ｐｔ／Ｃ（１．１３ｇ、５ｗｔ％）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～３：１）により精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ４－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
Ｎ－［３－（４－ピペリジルメトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＣｂｚＣｌ（３９６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、７５％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ －１．０１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ４－［（３－アミノシクロブトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３４０ｍｇ、８１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６０９ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８８ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルメトキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＡＨ）
Figure 2022538192002239
工程１ － ４－［［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２４ｍｇ、８１１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－［（３－アミノシクロブトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２８８ｍｇ、８１１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＢＡＧ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８６ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２１ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルメトキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
４－［［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０３ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＢｒ（４８．３ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７８．０ｍｇ、９８％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＩ）
Figure 2022538192002240
工程１ － ４－（３－メトキシカルボニル－２－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－フルオロ－２－ニトロ－安息香酸メチル（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１４３５３－５７－７）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この残留物を水（２００ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８．３ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ４－（２－アミノ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－メトキシカルボニル－２－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。Ｈ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．２ｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － ４－［３－メトキシカルボニル－２－（メチルアミノ）フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－アミノ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（９．５４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程４ － ３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）安息香酸
４－［３－メトキシカルボニル－２－（メチルアミノ）フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＯＨ（４．８１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３～５まで酸性にし、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１０、１００ｍＬ）で磨砕し濾過した。フィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９．６０ｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）安息香酸（９．６０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．１ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（７．８８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．３５ｇ、３５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程６ － ４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でｔ－ＢｕＯＫ（１．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（４．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＦＡでｐＨ＝３～５まで酸性にし、水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．９０ｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、６３％の収率、ＦＡ塩）を青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）．
（２Ｓ）－テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（中間体ＢＡＪ）
Figure 2022538192002241
工程１ － （２Ｓ）－テトラヒドロピラン－２－カルボニルクロリド
（２Ｓ）－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０５４９９－３２－９）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（９７５ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２８．０ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。
工程２ － （２Ｓ）－テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド
２５℃で（２Ｓ）－テトラヒドロピラン－２－カルボニルクロリド（５７０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３８．３ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、３０％溶液）に添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２３ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）．
２Ｓ）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（中間体ＢＡＫ）
Figure 2022538192002242
工程１ － （２Ｓ）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（１７８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＪ）および［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（４７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（１２ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＰｄ２（ｄｂａ）３（１２６ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９０２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、２３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ － １．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （２Ｓ）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド
（２Ｓ）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＭＰ（１５６ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０９ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＬ）
Figure 2022538192002243
工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．６ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（１３．４ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、１８．５ｕＬ）およびＨＯＡｃ（１５．９ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ、１５．２ｕＬ）を添加した。この反応混合物をｐＨ５～６に調整し、次いで、２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（４０．０ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＰ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６．６ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍｌ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５３．０ｕＬ）を添加した。この混合物を、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、６６．４％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＭ）および３－［３－メチル－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＮ）
Figure 2022538192002244
工程１ － （（２Ｒ，４ｓ，７Ｒ）－２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジルおよび（（２Ｓ，４ｒ，７Ｓ）－２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．９０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＷ）をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、４．１５分；６５１分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、９分）により精製して、２つの異性体を得た。第１の画分は、白色固体として単離された（（２Ｒ，４ｓ，７Ｒ）－２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（３５０ｍｇ、１８％の収率、ｔＲ＝２．４４）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６１ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．第２の画分は、白色固体として（（２Ｓ，４ｒ，７Ｓ）－２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（３６０ｍｇ、１８％の収率、ｔＲ＝３．０２）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ － ２．９０ （ｍ， ３Ｈ），２．９０ － ２．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．３０ （ｍ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１５ｍＬ、３３％溶液）中の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、８０％の純度、８８％の収率、ＨＢｒ塩）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［３－メチル－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、４０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－ホルミル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＡＯ）
Figure 2022538192002245
工程１ － ２－（メトキシメチレン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴン雰囲気下、メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム；クロリド（９．３１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４００９－９８－７）のトルエン（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ｔＢｕＯＫ（３．０５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３４６５５６－７３－７）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液を添加し、この混合物を７０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０００ｍＬ）によって洗浄し、ＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、表題化合物（５．５９ｇ、３１％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．９９ －５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ －３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４９ －１．４１（ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ２－ホルミル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（メトキシメチレン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合溶液中の溶液に、ＴＦＡ（４．４８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１０：１）により精製して、表題化合物（８．２ｇ、８２％の収率）を白色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＰ）
Figure 2022538192002246
工程１ － ２－（メチルアミノ）－３－ニトロ－安息香酸
ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（５４．０ｍｍｏｌ、２００ｍＬ、３０％溶液）の溶液に、０℃で２－フルオロ－３－ニトロ－安息香酸（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ＝３～５まで酸性にし、撹拌し、濾過した。フィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９．６０ｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
２－（メチルアミノ）－３－ニトロ－安息香酸（８．６０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＰＰＡ（１２．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、１０～２０℃まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．８０ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － １－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（７．２０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、－１０～０℃でｔ－ＢｕＯＫ（８．３７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２１．３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を上記混合物に添加し、反応混合物を０～２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＦＡでｐＨ＝３～５まで酸性にし、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５．８０ｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）．
工程４ － ３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）．
工程５ － ３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。Ｈ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．７０ｇ、９１％の収率）を桃色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＱ）
Figure 2022538192002247
工程１ － ２－［［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＰ）および２－ホルミル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８４ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＯ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、テトラエトキシチタン（４９９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いで、２５℃まで冷却した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ、９０％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＡＲ）
Figure 2022538192002248
工程１ － ［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７９－３３－４）、Ｋ２ＣＯ３（５．５７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の溶液に、５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（６．６０ｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， １Ｈ）．
工程２ － ［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ベンズアルデヒド（２．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（９４８ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）を添加した。この混合物をＮ２下、８０℃で４時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却し、トリブチルホスファン（３．７１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間、８０℃まで加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、８１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＡＳ）
Figure 2022538192002249
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（２．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＲ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８３ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５７０ｍｇ、９８４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．４０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ溶媒に溶解させ、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．４０ｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２０１ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、０℃でＤＭＰ（１９８ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＡＴ）
Figure 2022538192002250
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１．９１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＶ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３３９ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．８４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）により精製した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５％の収率）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０２ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、１００％の収率）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［５－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＡＺ）
Figure 2022538192002251
工程１ － ３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２０．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６５９－２８－９）の、ＴＦＡ（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）の混合物中の溶液に、２５℃で１時間かけて、ＮＢＳ（３８．２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮＢＳ（１９．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾過物を減圧中で濃縮した。粗生成物を減圧（６０℃、１ｍｍ／Ｈｇ）中で蒸留して、表題化合物（１８．８ｇ、６５％の収率、６２％の出発物質が残存）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程２ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
［３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１８．８ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、３８％溶液）および４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド］のＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＨＮＯ３（１３．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ、６７％溶液）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾過物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、表題化合物（４．３４ｇ、１９％の収率）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程３ － ［４－［５－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．３４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．７９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２０℃まで冷却し、トリブチルホスファン（８．３９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１０．１ｇ、９２％の収率、５０％の純度）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＢＡ）
Figure 2022538192002252
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（５．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、５０％の純度、中間体ＢＡＺ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．４５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８２ｍｇ、６３５ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．１４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧中で濃縮した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、不純生成物を得た。この不純生成物を２５℃で３０分間、ＥＡ（６ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．４４ｇ、４５％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．３４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＭＰ（１．７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、不純生成物を得た。不純生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９６０ｍｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １９．７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（中間体ＨＳ）
Figure 2022538192002253
工程１ － １－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：３９２０－５０－１）およびＢｎＢｒ（９．３４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ －７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ，２Ｈ）。
工程２ － １－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
１－ベンジルピラゾール－３－カルバルデヒド（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１７．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃においてメタノール（３０ｍＬ）でクエンチした。その後、この混合物を減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、表題化合物（３．３０ｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ － ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、１０％の純度）を添加した。この懸濁液を脱気して、Ｈ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４７０ｍｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）．
工程４ － ３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（４７０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＮＯ３（９６５ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の６５％溶液を滴下により注意深く添加した。１０分間撹拌した後、この反応混合物を１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却した。次いで、この反応混合物を氷（１００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（５３０ｍｇ、８２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）．
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＱＳ）
Figure 2022538192002254
工程１ － ４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０３－９）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８３１ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８，５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ，２Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ，２Ｈ）。
工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５５５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）および４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．２０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、２５％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ）， ７．２５ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６，１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９－ １．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３ － ４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９０％の収率）の褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＴＤ）
Figure 2022538192002255
４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．２０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＬｉＢＨ４（１９１ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（８６０ｍｇ、７９％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．０， ６．４， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．絶対的な立体化学を無作為に割り当て、化合物はトランス異性体である。
（Ｒ）－４－（（４－アミノブタン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＢＢ）
Figure 2022538192002256
工程１ － （Ｒ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）プロパン酸
ＮａＨ（２６．２ｇ、６５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（２Ｓ）－２－ブロモプロパン酸（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２６４４－１５－８）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１．５Ｌ）でクエンチし、次いでＥＡ（８００ｍＬ）で抽出した。その水層をｐＨ＝２まで酸性にし、次いでＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を一晩静置し、このときに固体がこの溶液から析出した。この固体を濾過により集め、そしてＰＥ／ＭｅＯＨ（５／１、２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２１ｇ、２８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ），２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｍ， ３Ｈ）。
工程２ － （Ｒ）－４－（（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２Ｒ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］プロパン酸（２１．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５４．５ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣を水（１．０Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（２１ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０（ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４５（ｍ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
工程３ － （Ｒ）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＬｉＡｌＨ４（４．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、４－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、４．２０ｍＬ）、および飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ４（５０ｍＬ）でクエンチした。その後、２００ｍＬのＥＡを添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．１５時間撹拌した。次いで、この混合物を分離し、そしてその有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（１５．５ｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８１ － ３．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０５ － ３．０２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ － １．０９（ｍ， ３Ｈ）。
工程４ － （Ｒ）－４－（（１－（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．７９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（３．５１ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。
工程５ － （Ｒ）－４－（（１－シアノプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［（１Ｒ）－１－メチル－２－メチルスルホニルオキシ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（３．４５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１．０２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を６０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、表題生成物（１．０ｇ、３２％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．７２ （ｍ，２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ －１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
工程６ － （Ｒ）－４－（（４－アミノブタン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［（１Ｒ）－２－シアノ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題生成物（４００ｍｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７８ － ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ － ３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＢＣ）
Figure 2022538192002257
工程１ － ４－（（（２Ｒ）－４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および４－［（１Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＢＢＢ）を添加し、そしてこの混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題生成物（３８０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ－１００＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［（１Ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題生成物（３４０ｍｇ、７１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＢＤ）
Figure 2022538192002258
工程１ － ２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＰ）および２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７４ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３６６１－６９－２）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、テトラエトキシチタン（４９９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３－（４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８０．４ｕｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ、９２％の収率）を褐色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＢＢＥ）
Figure 2022538192002259
工程１ － ６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチル
不活性雰囲気下、鋼製ボムにおいて、２－クロロ－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（４．９０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２１１７１－７０－５）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５．１ｇ、２４８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＣＯガス雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を添加し、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（４．５０ｇ、８２％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸
６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（４８７ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３～４まで酸性にし、次いで、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＢＦ）
Figure 2022538192002260
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、中間体ＢＢＥ）、２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（５５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（５４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４５ｍｇ、３６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２２０ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－６－シクロプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＢＢＧ）
Figure 2022538192002261
工程１ － ２－ブロモ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－ニトロフェノール
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）およびエチレングリコール（９．４６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＯＨ（２６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～４／１）により精製して、表題化合物（２．８０ｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － ２－（５－ブロモ－２－ニトロ－４－（ビニルオキシ）フェニル）－１，３－ジオキソラン
２－ブロモ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－ニトロ－フェノール（２．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）および酢酸ビニル（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．６４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびクロロイリジウム；（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン（１．０４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封管内で、１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。この濾液を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６．０， ３１７．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ２－（５－ブロモ－４－シクロプロポキシ－２－ニトロフェニル）－１，３－ジオキソラン
－５０℃で、２，２，２－トリクロロ酢酸（１．０３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液を、ＺｎＥｔ２（１Ｍ、６．３３ｍＬ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の冷却溶液に添加した。この溶液を－５℃まで昇温させ、２０分間撹拌した。ジヨードメタン（２．５４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。この混合物を、－５℃でさらに１０分間撹拌した。この混合物に２－（５－ブロモ－２－ニトロ－４－ビニルオキシ－フェニル）－１，３－ジオキソラン（２００ｍｇ、６３２ｕｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１３．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃ１（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１（ｓ， １Ｈ）， ４．０５（ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ４Ｈ）．
工程４ － ５－ブロモ－４－シクロプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド
２－［５－ブロモ－４－（シクロプロポキシ）－２－ニトロ－フェニル］－１，３－ジオキソラン（１５０ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を３０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６．０、２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－６－シクロプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
５－ブロモ－４－（シクロプロポキシ）－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（７０．０ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（３５．０ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＩＰＡ（１．５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却した後、トリブチルホスファン（１４９ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（６－シクロプロポキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＢＨ）
Figure 2022538192002262
工程１ － Ｎ－（６－シクロプロポキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
［４－［５－ブロモ－６－（シクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＧ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１７ｍｇ、６１６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４７．５ｍｇ、８２．１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．６ｍｇ、４１．０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－（６－シクロプロポキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－（シクロプロポキシ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）、ＤＭＰ（９０．２ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６８．７ｍｇ、８１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＢＯ）
Figure 2022538192002263
工程１ － Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２５１７３２－６４－５）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６２６ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６．２８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物をＮ２下、撹拌しながら１６時間、８０℃まで加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ：逆相［ＡＣＮ／（水中の０．１％ＦＡ）、０％～５０％］により精製して、表題化合物（４．００ｇ、６０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この懸濁液を脱気して、Ｈ２でパージすることを３回行った。この混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．３８ （ｍ， ９Ｈ）．
工程３ － ３－［４－（４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を青色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－Ｎ－（２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＢＰ）
Figure 2022538192002264
ＰＰｈ３（３２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でイミダゾール（８３．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＩ２（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃でＮ－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ、中間体ＢＣＨ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ＫＩ（５０７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロパン－１－オール（中間体ＢＢＱ）
Figure 2022538192002265
工程１ － ２－［（Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソ－プロパ－１－エンイル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ジエトキシホスホリル酢酸エチル（３．１９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ、ＣＡＳ＃３０４９２－５６－９）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（５６８ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－ホルミル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＯ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液を、この混合物に添加し、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ／ＰＥ＝２／１（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ － １．４９ （ｍ，， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［（Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソ－プロパ－１－エンイル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程３ － ２－（３－ヒドロキシプロピル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、７．６８ｍＬ）を添加し、この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～４／１）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、５９％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロパン－１－オール
２－（３－ヒドロキシプロピル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、９４％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９０ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２５ （ｍ， ６Ｈ）．
３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロピルメタンスルホネート（中間体ＢＢＲ）
Figure 2022538192002266
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［２－（３－ヒドロキシプロピル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロパン－１－オール（３６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＢＢＱ）の、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）とＴＨＦ（１．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（１６５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２２８ｕＬ）を添加し、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７３１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＪ）およびＨＯＡｃ（１９６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１８７ｕＬ）を添加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － １．９８ （ｍ， ９Ｈ）， １．９６ － １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６９ － １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１４．３ （Ｍ＋１）＋．
工程２ － ３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロピルメタンスルホネート
Ｎ－［２－［４－［［２－（３－ヒドロキシプロピル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５６．０ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ、３７．８ｕＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（９８．９ｍｇ、９７７ｕｍｏｌ、１３６ｕＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９２．１（Ｍ＋１）＋。
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＤ）
Figure 2022538192002267
工程１ － （Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２ＣＩ２（２５ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｄ－プロリンアミド（５０．０ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６２．２ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．、５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この油状の残留物を、ＣＨ２ＣＩ２中０～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２ｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， ９Ｈ）．
工程２ － （Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
ブロモピルビン酸エチル（４．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（５０．５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の、３５ｍＬのジメトキシメタン中の混合物に、シリンジを介して２３℃で滴下により添加した。得られた混合物を２５分間激しく撹拌し、次いで、この混合物を０℃まで冷却した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（３．１９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）および２，４，６－コリジン（２．９４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）を、上で調製した黄色混合物に、０℃でカニューレを介して滴下により添加した。この添加後、さらに３部分のニートなＴＦＡＡ（３．１９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）および２，４，６－コリジン（２．９４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）を調製し、０℃で上記黄色反応混合物に、順番にカニューレを介して滴下により添加した。得られた黄色混合物を０℃で３時間激しく撹拌した。次いで、水（１，０００ｍＬ）を添加し、この溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．５Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、薄黄色固体を得た。この固体をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９～２：３の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、薄黄色固体を得た。この固体をエーテル（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、４４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋ ＝ ３２７．３．
工程３ － （Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸
２３℃で（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（１４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の溶液を、水酸化ナトリウム（５．３３ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ、３当量）の水（４０ｍＬ）中の溶液に、添加した。得られた混合物を２３℃で３時間激しく撹拌した。次いで、この混合物を２０ｍＬまで濃縮した。濃縮した混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ溶液を滴下により添加することによってｐＨを３に調整した。多量の白色固体が形成し、この固体を濾過によって集めて、表題化合物を白色固体として得た（１０．４ｇ、７４％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２９９．４。
工程４ － （Ｓ）－２－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸（２２．６ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．９ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．２ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た（２３．０ｇ、８９％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３４２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．２０ （ｄ， ９Ｈ）．
工程５ － （Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（６．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、－１０℃で塩化イソプロピルマグネシウム溶液（９．２７ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）マグネシウムヨージドを形成したこの得られた混合物を、０℃で、シリンジを介して、ワインレブアミドである（Ｓ）－２－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、４時間撹拌した。次いで、この混合物を－５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濃縮して、薄黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３０～１：１０の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（５．１３ｇ、９２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０－５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２ － ０．９８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．２８ － ０．１４ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋ ＝ ４８９．５．
工程６ － （Ｓ）－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノン
（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４０ｍＬ）（ジオキサン中の４Ｍ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、さらに精製せずに直接使用して、（Ｓ）－（３－ヒドロキシフェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノンＨＣｌ塩（８．０ｇ）を得た。（Ｓ）－（３－ヒドロキシフェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノンＨＣｌ塩（８．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、０℃でイミダゾール（５．２ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、ＴＢＳＣｌ（３．８９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＤＣＭ中）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１３０分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１００～１：４０のメタノール／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８．０ｇ、８４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ６Ｈ）．
工程７ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノン（７．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸（９．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、中間体ＵＵ）および４－メチルモルホリン（３．９０ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ＤＭＴ－ＭＭ（６．９４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物を黄色固体として得た。（７．３ｇ、６０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ － ０．８９ （ｍ， １４Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］＋ ＝ ７４７．６．
工程８ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（５．０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＴＢＡＦ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ３Ｈ ）， １．１６ － ０．８８ （ｍ， ５Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（中間体ＢＡＵ）
Figure 2022538192002268
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１７７－６７－０）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２１．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２９．９ｍＬ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（１９．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、０℃でＬｉＢＨ４（１１．７ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を１度に添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５００ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．７０ｇ、５２％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９．７０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（４．７４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（４．１６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１４．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．０ｇ、７４％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１１．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５．０２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（ａｑ．、１Ｍ）によってｐＨ＝４まで酸性にした。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＦ（２９４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（７．６７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ）を１度に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．７ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。
６－ブロモ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（中間体ＢＢＳ）
Figure 2022538192002269
工程１ － ３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）－４－ヒドロキシ安息香酸メチル
３－アミノ－４－ヒドロキシ－安息香酸メチル（７．３８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３６－２５－４）およびＥｔ３Ｎ（１２．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（１０．７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵ）をゆっくりと添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を磨砕（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１３．０ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
工程２ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル
３－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－４－ヒドロキシ－安息香酸メチル（１３．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２．２５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１２時間還流した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、表題化合物（１２．０ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（５．３０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ６－ブロモ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）メチル）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（７３８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ６－ブロモ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル
６－ブロモ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、この残留物を逆相（ＴＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＢＴ）
Figure 2022538192002270
工程１ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル
６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＳ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２４ｍｇ、６５２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．４ｍｇ、５４．３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．７ｍｇ、５４．３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、１００℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （Ｊ ＝ ３．６， １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６９８ｕＬ）を添加した。この混合物を０℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（９２．４ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ．、２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（ａｑ．、２ｍＬ）に注いだ。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（中間体ＭＨ）
Figure 2022538192002271
工程１ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩
濃ＨＣｌ（７８０ｍＬ）に、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードフェニル）プロパン酸（６５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８８３５－５９－１）、ＣＨ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中の３７％）およびＤＭＥ（６５ｍＬ）を添加した。この混合物を７２℃までゆっくりと加熱し、次いで、一晩、撹拌した。この混合物にさらに２０ｍＬのＣＨ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中の３７％）を添加し、この反応物を７２℃でさらに４時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをＤＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩ＨＣｌ塩（３２ｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４－４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ ４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（２０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、この溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、次いで、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムにより精製して、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（１５．５ｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７－１．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１．４ｇ）、ＴＥＡ（２．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮して乾燥させ、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、次いで、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（３ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８－６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．４ Ｈｚ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（３２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（１９．３ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３３５７－４６－２）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（５４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この溶液を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、表題化合物（４０．２ｇ、８６．９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＥＡによって再結晶して、表題化合物（３３．３ｇ、８２．０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（３３．３ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（２２．５、９７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２９６３－３５－９）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（４２．３ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この溶液を水（２５００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、表題化合物（２１．５ｇ、４３．９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩
（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩（１７ｇ、９７％の収率）として白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（１４．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）および２－メトキシ酢酸（２．９７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物（１４ｇ、８３．８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＰＥ）
Figure 2022538192002272
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（１３．４５ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ、中間体ＭＨの工程１～７により合成）、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（７．７０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１６９１－４１－８）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、室温でＨＯＢＴ（４．５９ｇ、３４．０１ｍｍｏＬ）、ＥＤＣＩ（６．５３ｇ、３４．０１ｍｍｏＬ）およびＤＩＰＥＡ（９．９７ｇ、７７．３０ｍｍｏＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．７ｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝６５５．４。
５－フルオロ－６－メチルピコリンアミド（中間体ＢＢＵ）
Figure 2022538192002273
工程１ － ５－フルオロ－６－メチルピコリノイルクロリド
５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００５４７４－８８－３）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１．６４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４７．１ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８９％の収率）を赤色固体として得た。
工程２ － ５－フルオロ－６－メチルピコリンアミド
０℃で５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニルクロリド（１．００ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３３．３ｍＬ、３０％溶液）に添加した。この反応混合物を、２５℃で１０分、撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ、９６％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド（中間体ＢＢＶ）
Figure 2022538192002274
工程１ － ５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（１．７２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（６５０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、中間体ＢＢＵ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８６ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４８８ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物を３０℃で５分間、ＥＡ（３０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（９４０ｍｇ、５４％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
５－フルオロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド（４００ｍｇ、９６９ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（４９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ ｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を－５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、次いで、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物を３０℃で５分間、ＥＡ（５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（３５０ｍｇ、８７％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
３－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＢＷ）
Figure 2022538192002275
工程１ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシカルボニル－２－ニトロ－フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－フルオロ－２－ニトロ－安息香酸メチル（２．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、濾過したケーキを集めて、表題化合物（２．５０ｇ、５５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－３－メトキシカルボニル－フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシカルボニル－２－ニトロ－フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、５ｗｔ％）を添加した。Ｈ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、７９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－［３－メトキシカルボニル－２－（メチルアミノ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－３－メトキシカルボニル－フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＴｆ（９９８ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、７３％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ － ２．７３ （ｍ， ７Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．４３ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．４ （Ｍ＋１）＋．
工程４ － ３－［（１Ｒ，５Ｓ）－８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２－（メチルアミノ）安息香酸
（１Ｒ，５Ｓ）－３－［３－メトキシカルボニル－２－（メチルアミノ）フェニル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（５７５ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、溶媒を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを約５に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ － １．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６２．１ （Ｍ＋１）＋．
工程５ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［（１Ｒ，５Ｓ）－８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２－（メチルアミノ）安息香酸（１．８０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（１．３７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、６１％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ －６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．２ （Ｍ＋１）＋．
工程６ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４６９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（１．６０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、３９％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， ９Ｈ）．
工程７ － ３－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、３１％の収率）を青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｎ－［２－［３－（ブロモメチル）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＢＸ）
Figure 2022538192002276
工程１ － ２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］酢酸エチル
３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＴの工程１により合成）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（１８４ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、２０℃で２－ジアゾ酢酸エチル（４．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２３－７４－４）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（５．７９ｇ、８６％の収率）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド
２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］酢酸エチル（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を管に添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（４．７３ｇ、８５％の収率）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）．
工程３ － ２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］－Ｎ－メチル－エタンアミン
２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（４．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（８６５ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（８７０ｍＬ）および１５％の水性ＮａＯＨ（２．５０ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、撹拌し、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７９ｇ、９２％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．
工程４ － Ｎ－［２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］－Ｎ－メチル－エタンアミン（３．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．３７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．１３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（４．４０ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程５ － Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５０ｇ、２０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（０．５０ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。Ｈ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下、この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７１ｇ、９６％の収率）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程６ － Ｎ－［２－［３－（ブロモメチル）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．４６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＣＢｒ４（６．９１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（２．１７ｇ、６５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．１１ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
３－［３－メチル－４－［［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］シクロブチル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＢＹ）
Figure 2022538192002277
工程１ － Ｎ－［２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の光触媒、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－［２－［３－（ブロモメチル）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、中間体ＢＢＸ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１３．３ｍｇ、１１．８３ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（２．３５ｍｇ、５．９１ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（２９４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２５３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き添加した。この反応物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンで反応温度を２５℃に維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２４ － １０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］シクロブチル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロブトキシ］エチル］－Ｎメチル（Ｎｍｅｔｈｙｌ）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９４％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＢＺ）
Figure 2022538192002278
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸（２３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１１５２９－８６－０）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、６６１ｕＬ）および２－クロロ－１－メチル－ピリジン－１－イウム；ヨージド（３８８．３１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＲ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８５ｍｇ、３２．８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋１）＋。
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２２２ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ、１６２ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ、９７．６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋１）＋。
［４－（６－アミノ－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＣＡ）
Figure 2022538192002279
工程１ － シクロヘキサンカルボン酸４－［（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）カルバモイル］
２－アミノ－４－フルオロ－フェノール（１．２４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８８－９５－３）およびＴＥＡ（２．９７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、４．０８ｍＬのＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、０℃で４－クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＱ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のメチル（１．９０ｇ、６５％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３３ （ｍ， ５Ｈ）．
工程２ － ４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．９０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＴｏｌ．（４０ｍＬ）中の混合物に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４８９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７２ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）．
工程３ － ４－（５－フルオロ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＫＮＯ３（１．５３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ここで形成した白色固体を濾過して、表題化合物（１．４０ｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ４－（５－モルホリノ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－フルオロ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５９４ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、６００ｕＬ、ＣＡＳ＃１１０－９１－８）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９４３ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ、３７％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）．
工程５ － ４－（６－アミノ－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－モルホリノ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９４％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）．
工程６ － ［４－（６－アミノ－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
４－（６－アミノ－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＬｉＢＨ４（７９．９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、９６％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＣＢ）
Figure 2022538192002280
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）、ＣＭＰＩ（３１４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３５７ｕＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、［４－（６－アミノ－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＡ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、３６％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３１ － １１．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．１９ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＭＰ（１４１ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ、１０３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）によってクエンチし、次いで、３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を分離し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１３１ｍｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（６－シクロプロポキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド（中間体ＢＣＣ）
Figure 2022538192002281
工程１ － Ｎ－（６－シクロプロポキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド
［４－［５－ブロモ－６－（シクロプロポキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、５４８ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＧ）および６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５１ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＤ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６３．４ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．１ｍｇ、５４．８ｕｍｏｌ）を添加し、それをＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１）により精製して、表題生成物（２４０ｍｇ、８９．４％の収率、９６％の純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ － １．９７ （ｍ， １１Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－（６－シクロプロポキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－（シクロプロポキシ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２４０ｍｇ、５０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（２７９ｍｇ、６５８ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２１２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、それをＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ．、２０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３（ａｑ．、２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、３０ｍＬ）の溶液で洗浄して、表題生成物（２００ｍｇ、８０％の収率、９６％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＣＤ）
Figure 2022538192002282
工程１ － ４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＫの工程１～２により合成）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３．７ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物を２５℃で１５分間、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（２５０ｍｇ、８０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．３ （Ｍ＋１）＋．
工程２ － １－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５４７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、３８％の収率、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋１）＋。
６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリンアミド（中間体ＢＣＥ）
Figure 2022538192002283
工程１ － ２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノン（２．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４９６６９－１３－８）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、９２％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ －７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２ － ６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリン酸メチル
２－（６－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２６７ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ １８０ｇ；移動相：［水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、１５分）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、６０％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．９９ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリン酸
６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４３ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ １８０ｇ；移動相：［水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２０％、１５分）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリンアミド
６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（９００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．３１ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９３ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ １８０ｇ；移動相：［水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２０％、１５分）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６７％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリンアミド（中間体ＢＣＦ）
Figure 2022538192002284
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリンアミド
６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＥ）、（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（５６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＦの工程１～３により合成）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６．２ｍｇ、８３．２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９６．３ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ中でスラリーにし、沈殿物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、固体を得た。固体をＥＡ中でスラリーにし、沈殿物を濾過によって集めて、表題化合物（４５０ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピコリンアミド（４００ｍｇ、９１２ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３８６ｍｇ、９１２ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭで磨砕して、表題化合物（２４０ｍｇ、６０％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（５－アミノ－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール（中間体ＢＣＧ）
Figure 2022538192002285
工程１ － ３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸メチル
Ｍｇ（１３．６０ｇ、５５９ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の溶液に、４０℃で１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロ－ベンゼン（５０．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７１９１６－８２－０）を滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を－７８℃で２－オキソプロパン酸メチル（２３．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ、２０．３ｍＬ、ＣＡＳ＃６００－２２－６）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の溶液に添加し、３０分間撹拌した後、２時間、２５℃まで昇温させた。完了したら、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチル（１０００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０．０ｇ、２８％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパン酸メチル（１０．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４．８６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、有機溶媒を除去した。水層のｐＨを１ＮのＨＣｌで５に調整し、次いで、ＥＡ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９．５０ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － ６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸
３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパン酸（９．５０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）およびｄｍｆ（３０ｍＬ）中の溶液に、２０℃でＮａＨ（３．５９ｇ、８９．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加し、次いで、この混合物を１１０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５０ｍｌの水で希釈し、２ＭのＨＣｌでｐＨを５に調整し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０７ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４ － ６－クロロ－２－メチル－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸
６－クロロ－２－メチル－３Ｈ－ベンゾフラン－２－カルボン酸（７．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（２１．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５ － ２－メチル－６－モルホリノ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸
６－クロロ－２－メチル－５－ニトロ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－カルボン酸（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のモルホリン（４．９５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、水および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物を３ｍＬのＥＡで磨砕して、表題化合物（９００ｍｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。
工程６ － ２－メチル－６－モルホリノ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル
２－メチル－６－モルホリノ－５－ニトロ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－カルボン酸（９００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０６ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（８２８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、７４％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程７ － （２－メチル－６－モルホリノ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール
２－メチル－６－モルホリノ－５－ニトロ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に、０℃でＮａＢＨ４（２４６ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、その後ＬｉＣｌ（２７６ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程８ － （５－アミノ－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メタノール
（２－メチル－６－モルホリノ－５－ニトロ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－イル）メタノール（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（５３８ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６５．１（Ｍ＋１）＋。
（Ｒ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＣＨ）および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＣＩ）
Figure 2022538192002286
工程１ － Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
（５－アミノ－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－イル）メタノール（５３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＧ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５０７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＵ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３．８９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。フィルターケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、表題化合物（６７０ｍｇ、７８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．１（Ｍ＋１）＋。
工程２ － （Ｒ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
化合物Ｎ－［２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（６７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、３．４分；１１０分）を用いて分離して、（Ｒ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３３９ｍｇ、５０％の収率、ｅｅ値＝１００％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．２（Ｍ＋１）＋および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３２５ｍｇ、４８％の収率、１００％の純度、ｅｅ値＝１００％）を薄黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋１）＋．立体化学を任意で割り当てた。
Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＢＣＸ）
Figure 2022538192002287
Ｎ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１３０ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＡの工程１～４により合成）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（４５．１ｍｇ、９０１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＣＹ）
Figure 2022538192002288
工程１ － Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（６０．０ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ、中間体ＢＣＸ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５４．８ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１．２ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．３９ （ｍ， ５Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（５５．０ｍｇ、９８．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％溶液）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、９０％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．２。
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－３－メチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＣＺ）
Figure 2022538192002289
工程１ － １－（５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）エタノール
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２により合成）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で２．０Ｍ Ａｌ（ＣＨ３）３トルエン溶液（２．３１ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を０℃において１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、９４％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － １－（５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）エタノン
１－（５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）エタノール（９５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（２．１９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を分配し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）により精製して、表題化合物（９４０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － ［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－３－メチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
１－（５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）エタノン（８４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（４０２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１．４０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、２５℃でトリブチルホスファン（１．８７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）を、この反応混合物に添加した。この混合物をＮ２下、１３０℃で１６時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝１０：１：１～２：１：１）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、５０％の収率）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２６ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－３－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＤＡ）
Figure 2022538192002290
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－３－メチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＺ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６４ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、２５℃まで冷却した後、この混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、３３％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－３－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４１０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（２６６ｍｇ、６２７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を分配し、水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１８９ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｒ）－テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（中間体ＢＤＢ）
Figure 2022538192002291
工程１ － （２Ｒ）－テトラヒドロピラン－２－カルボニルクロリド
（２Ｒ）－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０５４９９－３４－１）およびＤＭＦ（２８．０ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（９７５ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５６０ｍｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。
工程２ － （２Ｒ）－テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ、３０％溶液）の溶液に、０℃で（２Ｒ）－テトラヒドロピラン－２－カルボニルクロリド（５６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）．
（２Ｒ）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（中間体ＢＤＣ）
Figure 2022538192002292
工程１ － （２Ｒ）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド
（２Ｒ）－テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体ＢＤＢ）および［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（６９２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３６ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （２Ｒ）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド
（２Ｒ）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２８ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － １．７８ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＤＤ）および２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＤＥ）
Figure 2022538192002293
工程１ － Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＨの工程１～２により合成）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１１．５ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３８ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．３８ （ｍ， １２Ｈ）．
工程２ － メタンスルホン酸［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］
Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．７３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（７．９１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１９．０ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０３ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタンスルホン酸［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］（１９．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１３．６ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＮａＣＮ（４．０２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（９．９０ｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０５ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）．
工程４ － Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３６．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（９６９ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８８ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）．
工程５ － Ｎ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．８０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン－１，３－ジオン（６．１７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８５－４４－９）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１１．６ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ －２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）．
工程６ － ２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸および２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸
ラセミ体のＮ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＳＦＣ（（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］）によって分離して、２つの表題化合物を得た。第一のピークである、－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（４．８０ｇ、９６％の収率、９９．１％ｅｅ）を、無色ガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋．第二のピークである、２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（４．９０ｇ、９７％の収率、９６．４％ｅｅ）を、無色ガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋．立体異性体を任意で割り当てた。
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＤＦ）
Figure 2022538192002294
Ｎ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８３ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＥ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２３２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、８７％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８３ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ － １．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＤＧ）
Figure 2022538192002295
工程１ － Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、８１４ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＦ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２４ｍｇ、８１４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ － １．３６ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、５１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＢＤＨ）
Figure 2022538192002296
工程１ － ６－（（４－メトキシベンジル）チオ）ピコリン酸メチル
（４－メトキシフェニル）メタンチオール（７．１４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２５８－６０－２）および６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６２１８－７５－７）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．６８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製して、表題化合物（１３．０ｇ、８９％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ６－メルカプトピコリン酸メチル
６－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１３．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６５ｍＬ）中の溶液を、８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を濾過した。フィルターケーキを集め、減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．１０ｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６，６’－ジスルファンジイルジピコリン酸ジメチル
６－スルファニルピリジン－２－カルボン酸メチル（６．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１６ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（４．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において１％のａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。ケーキをＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。このフィルターケーキをＥＡ（２００ｍＬ）に溶解させ、１％のａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、２４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ６－［クロロ（テトラフルオロ）－スルファニル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
６－［（６－メトキシカルボニル－２－ピリジル）ジスルファニル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０．０ｍＬ）中の混合物に、乾燥ＫＦ（１１．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（２４．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＦＡ（１３．６ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液をグローブボックス内でＮ２下で添加した。この混合物を、Ｎ２下、２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を迅速に濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。粗生成物は、水分に非常に敏感で、次の工程に直接使用した。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣＮ） δ １２３．６３．
工程５ － ６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
６－［クロロ（テトラフルオロ）－スルファニル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．５０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（３．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相（ＦＡの条件）によって再精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７７．９７ － ７６．１９ （ｍ， １Ｆ）， ５２．６５ （ｓ， ２Ｆ）， ５２．２５ （ｓ， ２Ｆ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － ６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボン酸
６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９０．０ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性にし、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＤＩ）
Figure 2022538192002297
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＨ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＣＭＰＩ（６６．６ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．８ｍｇ、６０２ｕｍｏ）を添加した。この混合物を２５℃で５分間撹拌した。次いで、２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（６０．８ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）を添加し、この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃においてＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧中で濃縮し、残留物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、８４．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＤＭＰ（４９．９ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０．０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＢＤＪ）
Figure 2022538192002298
工程１ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチルアセテート
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．７９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃においてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、８６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－７－ヨード－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチルアセテート
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチルアセテート（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（５９０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃においてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、７４％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチルアセテート
［４－（５－ブロモ－７－ヨード－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチルアセテート（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（９４．４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２８ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～３／１）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、１５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－７－メチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチルアセテート（１２０ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、１００％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド（中間体ＢＤＫ）
Figure 2022538192002299
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－７－メチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１２０ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＪ）および６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６９．５ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＤ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１．１ｍｇ、３３．９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、６７９ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３９．３ｍｇ、６７．９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－７－メチル－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（８４．１ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応物を０℃でｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（６９．０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（中間体ＢＤＬ）
Figure 2022538192002300
工程１ － ２－スルファニル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル
３－アミノ－４－ヒドロキシ－安息香酸メチル（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム（７．１９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０－８９－６）のピリジン（５０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝７まで酸性にした。この混合物を濾過し、ケーキをＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４．２０ｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル
２－スルファニル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４．０７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、９８％の収率）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）．
６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（中間体ＢＤＭ）
Figure 2022538192002301
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル
２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（２．１０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、中間体ＢＤＬ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、４－ピペリジルメタノール（５．４２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５７－４９－４）を添加した。この混合物を１２０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、８４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ６－ブロモ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（２．１５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）、ＴＦＡ（８ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮＢＳ（１．７１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を０～５℃でｓａｔ．ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２０ｇ、９２％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５．０、４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル
６－ブロモ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（３．２０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、７８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＤＮ）
Figure 2022538192002302
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル
６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（１．９０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、中間体ＢＤＭ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．１４ｇ、６．００ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７２ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、減圧中で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、４５％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ － Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸メチル（１．７０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で３．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（７．８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、４９％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（１３９ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を分配し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１１９ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＤＯ）および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＤＰ）
Figure 2022538192002303
工程１ － Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）、４－メチルモルホリン（５５６ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７０２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、（５－アミノ－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－２－イル）メタノール（４６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＧ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液を添加し、この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１）により精製して、表題生成物（５００ｍｇ、５％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．４６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９（ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （Ｒ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（基材：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）によって分離して、ピーク１（１００％ｅｅ）およびピーク２を得た。次いで、ピーク１を分取ＨＰＬＣ（移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２５％～２５％、６．６分；９０分）によって再精製して、表題化合物（Ｒ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４５０ｍｇ、３５％の収率、１００％ｅｅ）を黄色固体として得た。ピーク２を分取ＨＰＬＣ（移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２５％～２５％、６．６分；９０分）によって再精製して、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４５０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。立体化学を任意で割り当てた。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＤＱ）
Figure 2022538192002304
ＰＰｈ３（３５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（３４１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９１．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＫＩ（３３５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＮ－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６７２ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＰ）の、トルエン（４．０ｍＬ）およびＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液を添加し、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、表題生成物（３２０ｍｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ，１Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４－（２－ブロモエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＤＲ）
Figure 2022538192002305
工程１ － ４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＲｈ（ＯＡｃ）２（５４．９ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、２－ジアゾ酢酸エチル（８．５０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、７．８ｍＬ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．１４ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － ４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２でパージすることを３回行い、次いで、この混合物を０℃で撹拌し、ＬｉＢＨ４（９０９ｍｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、９０％の収率）を白色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ４－（２－ブロモエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７．０６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＣＢｒ４（８．９２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、４６％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７７ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＤＳ）
Figure 2022538192002306
工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．２８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（２－ブロモエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、中間体ＢＤＲ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（４２．４ｍｇ、３７．８ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．グライム（４．１６ｍｇ、１８．９ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（９４１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）、２，６－ジメチルピリジン（８１１ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、８８２ｕＬ）を添加した。この反応物を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で照射し、この反応混合物をＮ２下、２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、３４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で４０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＤＴ）
Figure 2022538192002307
工程１ － ４－［［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）およびピリジン－２－カルボキサミド（３６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４５２－７７－３）のジオキサン（８．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＰｄ２（ｄｂａ）３（１３５ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１７１ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、表題化合物（６８ｍｇ、１２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（６８．０ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＤＭＰ（９１．０ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃において水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（５６ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＰＡ）
Figure 2022538192002308
工程１ － ６－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１４７５５７－９７－８）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．０１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８９ （ｑ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ，２Ｈ）， ２．５１ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２ － ６－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－メチルスルホニルオキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（２．１５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．００ （ｑ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３ － ６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（２００ｍｇ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ），１．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＰＢ）
Figure 2022538192002309
工程１ － ６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＡ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１４７ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１ｕＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｔ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１３ （ｍ，２Ｈ）， ２．８９ － ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０１（ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
６－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド（中間体ＢＤＵ）
Figure 2022538192002310
工程１ － Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
［４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（１００ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＧ）、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（１０４ｍｇ、４０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を６－メチルピリジン－２－カルボン酸（５５．７ｍｇ、４０６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃９３７－６０－１）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ － ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－メチルピコリンアミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（１４３ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで磨砕して、表題化合物（４０．０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド（中間体ＢＤＶ）
Figure 2022538192002311
工程１ － Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
ピリジン－２－カルボン酸（６２．５ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃６３６－８０－６）、ＣＭＰＩ（１５５ｍｇ、６０９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、この反応混合物を［４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＧ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（２１１ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。この残留物を２５℃で５分間、ＥＡ（１０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１１０ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（中間体ＳＫ）
Figure 2022538192002312
工程１ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、水素化カリウム、トリフルオロ（ビニル）ホウ素（３．５７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、８．８７ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７２４ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２でパージすることを３回行い、次いで、この混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＩＯ４（４４９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６１．０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、３２％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－５－（（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＤＷ）
Figure 2022538192002313
工程１ － （１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（１００ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４．６ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（２０．９ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６％～２６％、１０分）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、１０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － ３－（３－メチル－５－（（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、４１．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［（２Ｒ）－２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＤＸ）
Figure 2022538192002314
ＰＰｈ３（５３９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でイミダゾール（１４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＩ２（５２２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃でＮ－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＢＤＯ）およびトルエン（８ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＫＩ（８５３ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）．
３－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＤＹ）
Figure 2022538192002315
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（３．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＤ）、（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３４００３－８４－２）およびｔ－ＢｕＯＫ（１．８８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（１９６ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（３２６ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気して、窒素でパージすることを３回行い、次いで、この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、合わせた濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（２．８６ｇ、７１％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０５ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８８ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０３ － －０．１３ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（４０ｍＬ、１Ｍ）中の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、７９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でｔＢｕＯＫ（６３５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．１６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を０℃で１度に添加し、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）および逆相ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、６９％の収率）を青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ３－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、ＴｆＯＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５２ｍｇ、７０％の収率）を緑色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）により精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、９０％の収率）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － ３－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）の、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびＤＣＭ中の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［（１Ｓ，５Ｒ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＤＺ）
Figure 2022538192002316
工程１ － （１Ｓ，５Ｒ）－８－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（３ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＤ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（１．８８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１９５ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（３２６ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気して、窒素でパージすることを３回行い、次いで、この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、６１％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０３ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ８Ｈ）， ０．９６ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （１Ｓ，５Ｒ）－８－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｓ，５Ｒ）－８－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（１Ｍ、５０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．３７ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － （１Ｓ，５Ｒ）－８－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｓ，５Ｒ）－８－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７３７ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．５１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、５２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ３－［４－［（１Ｓ，５Ｒ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｓ，５Ｒ）－８－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液にＴｆＯＨ（１ｍＬ）を添加し、６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、７３％の収率、ＴＦＡ）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （１Ｓ，５Ｒ）－８－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［（１Ｓ，５Ｒ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、８２７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８３．７ｍｇ、８２７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（２１６ｍｇ、９９２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）により精製して、表題化合物（３０８ｍｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １０Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － ３－［４－［（１Ｓ，５Ｒ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｓ，５Ｒ）－８－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、９５％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－ブロモ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（中間体ＢＥＡ）
Figure 2022538192002317
工程１ － ２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸
２－ブロモ－４－フルオロ－安息香酸（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の混合物に、－５℃でＨＮＯ３（８．６３ｇ、１３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００６－４１－３）をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１Ｌ）にゆっくりと注ぎ、この混合物を濾過した。フィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２７．０ｇ、９０％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７２ － ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程２ － ２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル
２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸（２７．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＳＯＣｌ２（６０．８ｇ、５１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃まで昇温させ、２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ、０℃）に希釈した。混合物をＥＡ（３×３００ｍｌ）で抽出し、有機相を減圧中で濃縮した。残留物を２５℃で２時間、ＰＥ（５０ｍｌ）およびＥＡ（１ｍｌ）で磨砕して、表題化合物（２５．５ｇ、９０％の収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － ２－ブロモ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロ安息香酸メチル
２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸メチル（２５．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２（２Ｍ、２５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（２５．０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ５－アミノ－２－ブロモ－４－（メチルアミノ）安息香酸メチル
２－ブロモ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロ－安息香酸メチル（２５．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、６０℃でＦｅ（２４．２ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（１５．６ｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － ５－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）－２－ブロモ－４－（メチルアミノ）安息香酸メチル
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵの工程１～３により合成）および５－アミノ－２－ブロモ－４－（メチルアミノ）安息香酸メチル（２．３０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．５９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．１２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（３．４０ｇ、８５％の収率）を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル
５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－（メチルアミノ）安息香酸メチル（３．４０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２０ｍｇ、９８％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７ － ６－ブロモ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（３．２０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢＣｌ３（２７．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（１．６０ｍｇ、６０％の収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＥＢ）
Figure 2022538192002318
工程１ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１－メチル－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル
６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１－メチル－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．６０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＡ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８７８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９２ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４３ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気して、窒素でパージすることを３回行い、次いで、この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、フィルターケーキを２５℃で１０分間、ＥＡ（５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．１０ｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１－メチル－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．３６ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を２５℃で１０分間、ＥＡ（５ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１００ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６０．０ｍｇ、７１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（７２．６ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を２５℃で１０分間、ＥＡ（５ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（５０．０ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ５Ｈ）， １．５５ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＣ）
Figure 2022538192002319
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．１５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＪの工程１により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＰＰｈ３（８０７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（１．０２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、この反応混合物を２５℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、３４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３９－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＪ）
Figure 2022538192002320
工程１ － ２－アザスピロ［３．５］ノナン－２，７－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル７－イソプロポキシカルボニル
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸（８４０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３６３３８１－１８－３）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（５７３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。
工程２ － ７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－アザスピロ［３．５］ノナン－２，７－ジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－イソプロポキシカルボニル（１．１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＢＨ４（４０４ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃において水（５．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ － １．３９ （ｍ， １２Ｈ）， １．０１ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ７－（メチルスルホニルオキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９５１ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭｓＣｌ（４３．０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， １０Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（メチルスルホニルオキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（８３３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７４－８２－４）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＰＥ／ＥＡ（３：１）で磨砕し、濾過したケーキを集め、減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、１７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程５ － ７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾過し、有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、７５％の収率）を無色油状物として得た。
４－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＵＫ）
Figure 2022538192002321
工程１ － ７－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１０８ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０．８ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ － １０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３３ （ｍ， １２Ｈ）， １．０４ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．１ （Ｍ＋ １）＋．
工程２ － ４－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
７－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６４．０ｍｇ、９９．５１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋１）＋。
４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＢＥＤ）
Figure 2022538192002322
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（５０．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～３により合成）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、０℃でＮａＨ（１３．２ｇ、３３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加した。この反応混合物を、３０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（４４．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、この反応混合物を１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（６０．０ｇ、７６％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
５－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＥＥ）
Figure 2022538192002323
工程１ － ６－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２１９ｍｇ、７９５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１６０２４７－１５－３）および６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、６６２ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＡ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ５－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
６－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＴＦＡ（１．６７ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［５－アミノ－６－（１－ピペリジル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＥＦ）
Figure 2022538192002324
工程１ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－（１－ピペリジル）ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）およびピペリジン（１．５４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１０－８９－４）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（５．９１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ［４－［５－ブロモ－６－（１－ピペリジル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－（１－ピペリジル）ベンズアルデヒド（１．３０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（５９０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）中の溶液を８０℃で３時間撹拌した。次いで、２５℃でトリブチルホスファン（１２．４ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ）を上記混合物に添加し、次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（２．１０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ［４－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－（１－ピペリジル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
ジフェニルメタンイミン（３４６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０１３－８８－３）および［４－［５－ブロモ－６－（１－ピペリジル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、９５５ｕｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＰｄ２（ｄｂａ）３（８７．５ｍｇ、９５．５ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１９ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２７５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、１９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ［４－［５－アミノ－６－（１－ピペリジル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
［４－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－（１－ピペリジル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、６０％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＧ）
Figure 2022538192002325
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＨ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＣＭＰＩ（６６．６ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．８ｍｇ、６０２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌した。次いで、２５℃で［４－［５－アミノ－６－（１－ピペリジル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（６５．９ｍｇ、２００ｕｍｏｌ、中間体ＢＥＦ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２ －カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＤＭＰ（７９．５ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、９３％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［６－アミノ－５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＥＨ）
Figure 2022538192002326
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（４－ピペリジルメトキシ）シラン
４－ピペリジルメタノール（４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５７－４９－４）、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（５．７６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（４．２５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、５．８４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（６．４０ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５４ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２ － ４－［５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－フルオロ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＡの工程１～３により合成）、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（４－ピペリジルメトキシ）シラン（８５４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。完了したら、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（０．９０ｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程３ － ４－［６－アミノ－５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．１１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で撹拌し、次いで、Ｆｅ（５７７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（０．９５ｇ、８２％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２８ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ６Ｈ）．
工程４ － ［４－［６－アミノ－５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
４－［６－アミノ－５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合溶液中の溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（１０５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ｅｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、４５％の収率）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．０９ － ０．０６ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ－［５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＩ）
Figure 2022538192002327
工程１ － Ｎ－［５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［６－アミノ－５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（３３０ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＢＥＨ）およびＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２ｕＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１３３ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＣＭＰＩ（２１３ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、７１％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［５－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、９２．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５１．１ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝７～８になるまで酸性にした。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（４８．０ｍｇ、８０％の収率）を褐色固体とした。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）．
６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド（中間体ＢＥＪ）
Figure 2022538192002328
工程１－ ６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－７－メチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＪ）および６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８５．１ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＥ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．８ｍｇ、４２．４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４９．１ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、８８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－７－メチル－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（２１８ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃でｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＭＯ）
Figure 2022538192002329
工程１ － ２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル
４－ブロモ－２－メチル－ピリジン（１．５０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２８２－９９－１から）およびオキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．２３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７０４８７－３８－４から）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（５３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９６ｍｇ、８７２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸
２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９５ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液をｐＨ＝４まで酸性にし、濾過した。フィルターケーキを水（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。
２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＥＫ）
Figure 2022538192002330
２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、中間体ＭＯ）、ＮＨ４Ｃｌ（７８５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（０．３３ｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０ － ８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＥＬ）
Figure 2022538192002331
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（２３３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＫ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．９ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗生成物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ － ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、８６．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（４７．７ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８になるまで酸性にした。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（３８．０ｍｇ、９５％の収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ － ９．６３ （ｍ， １Ｈ）， ９．５４ － ９．５１ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．０４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＣＯ）および２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＣＰ）
Figure 2022538192002332
工程１ － Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５により合成）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１１．５ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３８ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．３８ （ｍ， １２Ｈ）．
工程２ － メタンスルホン酸［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］
Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．７３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（７．９１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１９．０ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０３ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタンスルホン酸［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］（１９．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１３．６ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＮａＣＮ（４．０２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（９．９０ｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０５ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）．
工程４ － Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３６．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（９６９ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８８ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）．
工程５ － Ｎ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．８０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン－１，３－ジオン（６．１７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８５－４４－９）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１１．６ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ －２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）．
工程６ － ２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＣＯ）および２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸
ラセミ体のＮ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＳＦＣ（（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］）によって分離して、２つの表題化合物を得た。第一のピークである２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（４．８０ｇ、９６％の収率、９９％ｅｅ）を、無色ガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋．第二のピークである２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（４．９０ｇ、９７％の収率、９６．４％ｅｅ）を、無色ガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｗａｓ ａｓｓｉｇｎｅｄ ａｒｂｉｔｒａｒｉｌｙ．
Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＣＱ）
Figure 2022538192002333
Ｎ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＯ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２２２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、減圧中で濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２３ （ｍ， ８Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＣＲ）
Figure 2022538192002334
工程１ － Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＱ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、濾液を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、７８％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＭ）
Figure 2022538192002335
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５０．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥ）および６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボン酸（４５．２ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＨ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（６０．３ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０．４ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（ペンタフルオロ－スルファニル）ピリジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（９７．９ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、０℃でｓａｔ．ａｑ．ＮａＳ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（６８．０ｍｇ、７５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＮ）
Figure 2022538192002336
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（０．４０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、ピラジン－２－カルボン酸（２４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８－９７－５）、ＨＯＡｔ（２６９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８５２ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に加えた混合物を、２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（０．２８ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（０．２７ｇ、６５９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（４４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、０～２０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（５２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＤＣＭ（３×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（０．２６ｇ、収率９０％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － １．９７（ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＥＯ）
Figure 2022538192002337
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）、１－メチルイミダゾール（３１７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３０４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＲ）を添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．３ｍＬ）でクエンチ処理し、濾過して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、３７９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１９３ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で、０℃でクエンチ処理した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＥＰ）
Figure 2022538192002338
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－イニルピペリジン－１－カルボキシレート（９９０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＡＫＯ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１５ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ）、および４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を８０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、２０重量％）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－５－（３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＥＱ）
Figure 2022538192002339
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバメート（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＯ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．５４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３８ｍｇ、９０９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７３ｍｇ、９０９ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）、および４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を８０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－（３－メチル－５－（３－（メチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率５８％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４５．０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
６－シクロプロピルピリジン－２－カルボン酸（中間体ＢＥＲ）
Figure 2022538192002340
工程１ － ６－シクロプロピルピリジン－２－カルボン酸
エチル６－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ＃２１１９０－８８－５、４．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロプロピルボロン酸（３．７３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．３８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３６ｍｇ、８６９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を、１００℃で８時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － ６－シクロプロピルピリジン－２－カルボン酸
エチル６－シクロプロピルピリジン－２－カルボキシレート（１．６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（６０１ｍｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を２５℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水性相をＨＣｌ水溶液（５Ｎ）で、ｐＨ＝６になるまで酸性化し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ －７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － ０．９５ （ｍ， ４Ｈ）．
６－シクロプロピル－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＳ）
Figure 2022538192002341
工程１ － ６－シクロプロピル－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－シクロプロピルピリジン－２－カルボン酸（１６１ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、中間体ＢＥＲ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびメチル５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボキシレート（２９９ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、中間体ＡＲＥ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いでＴ３Ｐ（７５５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％の溶液）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物を水（１ｍＬ）によりクエンチ処理し、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率５８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ６－シクロプロピル－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
メチル５－［（６－シクロプロピルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．０４ｍＬ）を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチ処理し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）により抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１０３ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋２３）＋。
工程３ － ６－シクロプロピル－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－シクロプロピル－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（８５．１ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＤＭＰ（４２．５ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。終了後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）によりクエンチ処理し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ－１７）＋。
メチル４－［６－アミノ－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（中間体ＢＥＴ）
Figure 2022538192002342
工程１ － メチル４－（６－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－（５－ヒドロキシ－６－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（８９０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＲの工程１～３を介して合成された）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０重量％）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、２５℃で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１時間撹拌した。終了後、混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：２）により精製して、表題化合物（６８０ｍｇ、収率８４％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － メチル４－［６－アミノ－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－（６－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（６３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２９６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＳＣｌ（４９１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～５：１）により精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、収率８４％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＵ）
Figure 2022538192002343
工程１ － メチル４－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－［６－アミノ－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（６９０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＴ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＤＩＰＥＡ（６６２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（９７３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチ処理し、混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６６０ｍｇ、収率６６％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．４０ － ０．２９ （ｍ， ６Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル４－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（６４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＡＨ（８５．０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応を水（０．１ｍＬ）でゆっくりと、０～２０℃でクエンチ処理した。次いで混合物に、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（６０８ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［５－ヒドロキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６０８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を、２５℃で添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。終了後、２５℃まで冷却した後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ＝８まで塩基性化し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － メチル ２－［［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］オキシ］アセテート
Ｎ－［５－ヒドロキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、メチル２－ブロモアセテート（１９２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＳＯ３（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に加えた混合物を、２５℃で１時間、撹拌した。終了後、混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（５．０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮して残留物を得た。残留物を、逆層（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５３％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程５ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］オキシ］アセテート（２５０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、０．８５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。終了時、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチ処理した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（２７２ｍｇ、６４１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了時、反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）水溶液でクエンチ処理した。混合物を分配し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）水溶液およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＥＶ）
Figure 2022538192002344
工程１ － 塩化ピリミジン－４－カルボニル
ピリミジン－４－カルボン酸（８００ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３１４６２－５９－６）をＤＣＭ（８．００ｍＬ）に溶かした溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．６４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４７．１ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。終了時、混合物を真空濃縮して、表題化合物（９１８ｍｇ、収率９９％）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １３９．１（Ｍ＋１）＋（ＭｅＯＨでクエンチ処理した）。
工程２ － ピリミジン－４－カルボキサミド
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８．０６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、２８％溶液）の混合物に、ピリミジン－４－カルボニルクロリド（９１８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。終了時、混合物を真空濃縮した。次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＥＷ）
Figure 2022538192002345
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
ピリミジン－４－カルボキサミド（２１７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＶ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）をジオキサン（８．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６０時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。混合物を逆相（０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１２０ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９９．１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＥＸ）
Figure 2022538192002346
工程１ － 塩化２－メチルオキサゾール－４－カルボニル
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３０６２－１７－１）およびＤＭＦ（１１．５ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４．９９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、３．４４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９．６３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、２５％溶液）の溶液に、塩化２－メチルオキサゾール－４－カルボニル（２．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮してＴＨＦを除去した。次いで混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（１．３０ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＥＹ）
Figure 2022538192002347
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド
２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、中間体ＢＥＸ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２２６ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（５１．１ｍｇ、５５．５ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９．８ｍｇ、５５．５ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６．００ｍＬ）に加えた混合物を、１００℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＴＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１３２ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８９．０ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＥＺ）
Figure 2022538192002348
ピラジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ＃９８－９７－５、２．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１．７ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、（ＣＯＣｌ）２（６．１４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、３０％溶液）に０℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。終了後、混合物を水中に注ぎ、ＥＡ（８×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＦＡ）
Figure 2022538192002349
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド
ピラジン－２－カルボキサミド（１３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＺ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４．４ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１９ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に加えた混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ －１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１０ － ０．１９ （ｍ， １Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１２０ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１．５時間撹拌した。終了後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチ処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により脱水した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率４２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＦＢ）
Figure 2022538192002350
工程１ － ５－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチル
２－ブロモ－５－メトキシ－安息香酸メチル（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３５４５０－３６－３）、メチルボロン酸（２４．４ｇ、４０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３０６１－９６－６）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１．５８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９．９ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加えた混合物を、１１５℃で１６時間撹拌した。終了後、２５℃に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～５０：１）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、収率９５％）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８ ．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－（ブロモメチル）－５－メトキシ－安息香酸メチル
５－メトキシ－２－メチル－安息香酸メチル（３．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．０７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（２８３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。終了後、２５℃に冷却した後、混合物を、シリカゲルのパッドに通して濾過し、ケーキを混合溶液（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮して、表題化合物（４．４０ｇ、収率９８％）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－イソインドリン－１－オン
（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（４．１９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）およびＮａＨＣＯ３（２．７３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に加えた混合物に、２－（ブロモメチル）－５－メトキシ－安息香酸メチル（４．２０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。終了後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～３：１）により精製して、表題化合物（２．９０ｇ、収率６４％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ［４－（５，７－ジブロモ－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）シクロヘキシル］メチル２，２，２－トリフルオロアセテート
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－イソインドリン－１－オン（２．３０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（８．０ｍＬ）、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）、およびＨ２ＳＯ４（４．０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２．９７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。終了後、混合物を氷／水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率９０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［７－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５，７－ジブロモ－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）シクロヘキシル］メチル２，２，２－トリフルオロアセテート（７００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２１ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５４ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２の下で撹拌した。終了後、２５℃に冷却した後、混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相（ＦＡ条件）およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率２５％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程６ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［７－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６５ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．３０ｍｇ、４１．４ｕｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１６．５ｍｇ、６２．９ｕｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８４．０ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ）を、２－ブタノール（６．０ｍＬ）に加えた混合物を、１００℃で３時間、Ｎ２の下で撹拌した。終了後、２５℃に冷却した後、混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮した。残留物を、逆相（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９２％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程７ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１６５ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）水溶液でクエンチ処理した。混合物を分配し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１１８ｍｇ、収率９８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＦＣ）
Figure 2022538192002351
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）およびピリミジン－４－カルボン酸（ＣＡＳ＃３１４６２－５９－６、２０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２９１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、収率３９％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（３７０ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３９２ｍｇ、９２６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＦＤ）
Figure 2022538192002352
工程１ － ４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロ－アニリン
５－メトキシ－２－ニトロ－アニリン（１１．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６１３３－４９－６）をＡＣＮ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（１２．８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で、２５℃でクエンチ処理した。固体を溶液から析出させ、固体をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。フィルターケーキをＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１６．０ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。
工程２ － ４－ブロモ－５－メトキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン
４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロ－アニリン（１６．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３１．１ｇ、５８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いでＦｅ（１６．２ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を、上記混合物に、７０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、収率８２％）を黒色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － Ｎ－（２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（６．２９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵの工程１～３を介して合成された）および４－ブロモ－５－メトキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（５．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．５５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、８．８３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（３．４０ｇ、収率２９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋１）＋。
工程４ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Ｎ－（２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１５時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ２－［［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－５－メトキシ－ベンズイミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（３．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２９０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、混合物を０～２５℃で０．５時間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（１．４０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ）を上記混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）により精製して、表題化合物（２．４０ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－５－メトキシ－ベンズイミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０６ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６３ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を１００℃で、Ｎ２下で３６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）， －０．０８ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７ － Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、８９７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（４０．５ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、４６４ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、４６４ｕｍｏｌ、１０重量％）およびＨＣｌ（１．０Ｍ、４６４ｕＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ － １０．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１７２ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体ＢＦＥ）およびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体ＢＦＦ）
Figure 2022538192002353
工程１ － ２－ジエトキシホスホリルプロパンニトリル
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（１０．０ｇ、５６．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５３７－４８－６）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた混合物に、ＮａＨ（２．７１ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（９．６２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を混合物中に滴下した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。水性相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）により精製して、表題化合物（７．２０ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２９ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３４ （ｍ， ６Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－シアノエチリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
２－ジエトキシホスホリルプロパンニトリル（７．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に加えた混合物に、ＮａＨ（１．８１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（９．５５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１４７５５７－９７－８）を混合物中に添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、残留物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、水性相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）により精製して、表題化合物（４．５０ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９４ － ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノ－１－メチル－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－シアノエチリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に加えた混合物に、ラニーＮｉ（１．１０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）をＨ２（５０ｐｓｉ）下で添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
イソベンゾフラン－１，３－ジオン（１．８９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノ－１－メチル－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．７０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、表題化合物（３．６０ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３．５０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣにより分離した。残留物をＳＦＣ（カラム：ダイセルキラルセルｏｄ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ．ＭＥＯＨ］：Ｂ％：％～％、０分；０分 分）および（カラム：ダイセルキラルセルａｄ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２５％～２５％、５．４分；１３０分分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、収率３４％）およびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、収率３４％）を白色固体として得た。エナンチオマーの絶対立体化学は任意に割り当てられた。
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体ＢＦＧ）
Figure 2022538192002354
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＥ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２０８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、７５％溶液）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を２０℃に冷却し、濾過した。母液を真空濃縮した。次いでＤＣＭを残留物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、母液を真空濃縮して、表題化合物（３０５ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体ＢＦＨ）
Figure 2022538192002355
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＦ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ、２６ｕＬ、９８％溶液）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。次いで残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９０％）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４－［［（２Ｒ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＦＩ）
Figure 2022538192002356
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＧ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０４．８５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４１０．８５ｕＬ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。終了後、残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水性相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相により精製して、表題化合物（４２５ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － ４－［［（２Ｒ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた混合物に、ＴＦＡ（６７．０ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（１３４ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［［（２Ｓ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＦＪ）
Figure 2022538192002357
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＨ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、６１６ｕＬ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － ４－［［（２Ｓ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に加えた混合物に、ＴＦＡ（１．８５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＦＫ）
Figure 2022538192002358
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシ－２－メチル－プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＴ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７１．８ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．６ｍｇ、３７．８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４３．７ｍｇ、７５．５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで１００℃で４時間撹拌した。終了後、反応をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率３８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１３４ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率８０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＦＬ）
Figure 2022538192002359
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［１－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３５３ｍｇ、７４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＱＫの工程１を介して合成された）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（３０．０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、８１６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（１５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６９．３ｕＬ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液をＦＡでｐＨ４～５に調節した。残留物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。次いで水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－メチル－３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［１－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（１００ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（８６．０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［６－メトキシ－５－（１－オキソ－２－イソキノリル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＢＦＭ）
Figure 2022538192002360
工程１ － ２－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］イソキノリン－１－オン
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（８００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）および２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４１０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４９１－３０－５）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｕＩ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５１ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で７２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．４５ （ｍ １Ｈ）， １．２５ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ４－［６－メトキシ－５－（１－オキソ－２－イソキノリル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド
２－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］イソキノリン－１－オン（１２０ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１５１ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により０℃でクエンチ処理し、次いで３０分間撹拌した。その後、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率９０％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＸ）
Figure 2022538192002361
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１０．８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＫＯＡｃ（１８．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１６０ｍＬ）に加えた混合物に、５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（９．９５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３１９－０３－９）を添加した。次いで混合物を９０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を２５℃に冷却し、水（６００ｍＬ）で希釈し、次いで０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、表題化合物（１４．０ｇ、収率８４％）を黒褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＦＵ）
Figure 2022538192002362
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＨ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６９４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体ＨＸ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。終了後、粗製生成物を逆相（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（０．６８ｇ、収率４６％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， １４Ｈ）．
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８０．０ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．９１ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（６３ｍｇ、収率８９％、ＨＣｌ塩）を明白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＦＶ）
Figure 2022538192002363
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）をＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６７７ｍｇ、収率７７％）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， １１Ｈ）， １．２５ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － （２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、化合物（８０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＦＷ）
Figure 2022538192002364
工程１ － 塩化ピリダジン－３－カルボニル
ピリダジン－３－カルボン酸（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１６４－６１－６から）およびＤＭＦ（５８．９ｍｇ、８０５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．０ｍＬ）に加えた混合物に、（ＣＯＣｌ）２（４．１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、収率９６％）を緑色固体として得た。
工程２ － ピリダジン－３－カルボキサミド
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２１．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ、２５％溶液）を、塩化ピリダジン－３－カルボニル（２．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶かした溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１（６×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝５：１：０．１～１：１：０．２）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＦＸ）
Figure 2022538192002365
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリダジン－３－カルボキサミド
ピリダジン－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＷ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．１０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８９２ｍｇ、９７４ｕｍｏｌ）をジオキサン（１５．０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で５０時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を逆相（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６５７ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリダジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリダジン－３－カルボキサミド（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（９１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）でクエンチ処理した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（５４６ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体ＢＦＹ）
Figure 2022538192002366
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル７－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（１６６ｍｇ、９４０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５３７－４８－６）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１０５ｍｇ、９４０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３６３３８１－２２－９）を上記混合物に添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５７１ｕｍｏｌ）をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ラニー－Ｎｉ（９７．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。終了後、混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率７１％）を無色油状物として得た。
４－［２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＦＺ）
Figure 2022538192002367
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル７－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ、中間体ＢＦＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１３５ｍｇ、４９１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を、逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ４－［２－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル７－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＧＡ）
Figure 2022538192002368
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－８－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ＃９００５０３－０８－４、９５２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２００ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液を、８０℃で４時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、残留物を真空濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、水性相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－８－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１０重量％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１０重量％）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。懸濁液を２５℃で２０時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（６８０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（９２．０ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－（メチルアミノメチル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＧＢ）
Figure 2022538192002369
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－カルバルデヒド（０．２ｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）、ＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびメタンアミン；塩酸塩（１１７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＡｃＯＨ（４１．８ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いでＢｏｃ２Ｏ（７６０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチ処理し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空濃縮し、残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ３－［３－メチル－４－（メチルアミノメチル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６０．０ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７２．１（Ｍ－３０）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（２－ブロモアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体ＢＧＣ）
Figure 2022538192002370
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１７７－６７－０）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＦ（３９．２ｍｇ、５３７ｕｍｏｌ）を添加し、（ＣＯＣｌ）２（１．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。混合物を４５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。メタノールを添加した後、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（２－ジアゾアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－クロロカルボニルシクロヘキサンカルボキシレート（１．１０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＡＣＮ（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２．０Ｍ、３．２３ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃でさらに１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。メタノールを添加した後、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
工程３ － （１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（２－ブロモアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
２－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）－２－オキソ－エタンジアゾニウム（１．１０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＨＢｒ（１．１４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、４８％溶液）を滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製して、表題化合物（０．６０ｇ、収率２３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．３８ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体ＢＧＤ）
Figure 2022538192002371
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（６－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－（２－ブロモアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＣ）および５－ブロモ－４－メトキシ－ピリジン－２－アミン（３８５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３２４３１－１１－６）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨＣＯ３（３１９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。化合物の構造を、ＨＭＢＰおよびＨＳＱＣスペクトルにより確認した。
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリナミド（中間体ＢＧＥ）
Figure 2022538192002372
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（６－（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリナミド）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－（６－ブロモ－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＤ）および６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＤ）をジオキサン（７．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１５７ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリナミド
メチル４－［６－［［６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（２００ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３２．１ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）で、０℃でクエンチ処理し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９５％）を明褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリナミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（２２３ｍｇ、５２６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチ処理した。次いで混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率５１％）を明褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＧＦ）
Figure 2022538192002373
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸（ＣＡＳ＃２３０６２－１７－１、８３．７ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（８３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５０％溶液）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチ処理した。混合物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（２２２ｍｇ、５２３ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０～２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で、２５℃でクエンチ処理し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＧＧ）
Figure 2022538192002374
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド
２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸（９６．５ｍｇ、７５９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３０６２－１７－１）、ＣＭＰＩ（２４０ｍｇ、９４０ｕｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２９４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次いで［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＲ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を、２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチ処理した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：５）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、７５．６ｕＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（２４７ｍｇ、５８４ｕｍｏｌ、１８１ｕＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ －２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－エチル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＧＨ）
Figure 2022538192002375
工程１ － エチル２－（６－ブロモ－２－ピリジル）アセテート
ＬＤＡ（２．００Ｍ、２１．８ｍＬ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液を－７８℃に冷却した。次いで２－ブロモ－６－メチル－ピリジン（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３１５－２５－３）を、－７８℃で上記溶液に添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで炭酸ジエチル（４．４６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０５－５８－８）を滴下し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチ処理し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製して、表題化合物（２．５０ｇ、収率３５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － エチル２－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－プロパノエート
エチル２－（６－ブロモ－２－ピリジル）アセテート（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２．０５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（１４．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で４時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチ処理し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（４．６０ｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － ２－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－プロパン－１－オール
エチル２－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－プロパノエート（１．５０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ジイソブチルアルマン（１．００Ｍ、１３．７ｍＬ）を－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチ処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１．１２ｇ、収率８８％）黄色油状物として得、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７０ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）であった。
工程４ － メチル６－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキシレート
２－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－プロパン－１－オール（９００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（７９１ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６１．４ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ）、および１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１２ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮した。残留物を逆相：（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － ６－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸
メチル６－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキシレート（７６０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７６２ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。終了後、混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節し、真空濃縮した。混合物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９５ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － ６－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．０１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（８５５ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。混合物を逆相：（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７ － ６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－エチル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３７０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＳＣｌ（３４４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２５９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－エチル］－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＧＩ）
Figure 2022538192002376
工程１ － ６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－エチル］－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－エチル］ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ、中間体ＢＧＨ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）をジオキサン（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．９ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、混合物を濾過し、真空濃縮した。混合物をシリカゲルカラム（ＥＡ）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－エチル］－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１，１－ジメチル－エチル］－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシインダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２７０ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３０３ｍｇ、７１４ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２５５ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＧＪ）
Figure 2022538192002377
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ピラジン－２－カルボン酸（６７．４ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８－９７－５）およびＣＭＰＩ（１６６ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液を１０分間撹拌し、次いで［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＲ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。次いで混合物を２５℃で２０分間撹拌した。終了後、混合物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９５％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、５２３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３３３ｍｇ、７８４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ）を溶液に添加し、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピリミジン－５－カルボキサミド（中間体ＢＧＫ）
Figure 2022538192002378
工程１ － 塩化ピリミジン－５－カルボニル
ピリミジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４５９５－６１－３）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８７％）を褐色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
工程２ － ピリミジン－５－カルボキサミド
塩化ピリミジン－５－カルボニル（５００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、飽和ＮＨ３／ＴＨＦを０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（３８３ｍｇ、収率８８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（中間体ＢＧＬ）
Figure 2022538192002379
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
ピリミジン－５－カルボキサミド（１５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１．０ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空乾燥して、残留物を得た。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率２１％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１４４ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、０～２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）水溶液を添加することによってクエンチ処理した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率３８％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＧＭ）
Figure 2022538192002380
メチルピリダジン－３－カルボキシレート（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３４２５３－０２－６）を飽和ＮＨ３／ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、収率８０％）を黄色固体として得、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０ － ９．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）であった。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＧＮ）
Figure 2022538192002381
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－イダゾール－５－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、ピリダジン－３－カルボキサミド（１９９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＭ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（６７．８ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に加えた混合物を、１２０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチ処理し、次いで逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリダジン－３－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（８０．０ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチ処理し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調節した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＧＯ）
Figure 2022538192002382
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（５０．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）および５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（２８．５ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６０８１４－５０－７）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３．９ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（５０．５ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６１．６ｍｇ、７３３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（９３．３ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
３－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＧＰ）
Figure 2022538192002383
工程１ － ３－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
３－フルオロピリジン－２－カルボン酸（６９．７ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５２１２６－３１－３）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（１５１ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。次いで２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）を添加し、混合物を１５℃で５０分間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
３－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１４９ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９８．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド（中間体ＢＧＱ）
Figure 2022538192002384
工程１ － ３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、３，５－ジフルオロベンズアミド（２０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３２９８０－９９－５）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．９ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、１００℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド
３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド（７５．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７５．８ｍｇ、９０３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１１５ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（中間体ＢＧＲ）
Figure 2022538192002385
工程１ － メチル６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキシレート
２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン（１．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、７０℃で１２時間、ＣＯ（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１．９０ｇ、収率８９％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸
メチル６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に酸性化し、次いで真空乾燥して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＧＳ）
Figure 2022538192002386
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（８５．５ｍｇ、４４５ｕｍｏｌ、中間体ＢＧＲ）および２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（１５１ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９８．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１８７ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート（中間体ＢＧＴ）
Figure 2022538192002387
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（８．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、９０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、次いで逆相（０．１％ＦＡ条件）により再精製して、表題化合物（５．００ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７１６ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（１．３６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチ処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＧＵ）
Figure 2022538192002388
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８７３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＱＫ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＫＯＡｃ（３１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＴ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。終了後、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ － ３．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ － １．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７２ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート（６０．０ｍｇ、８２．３ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル２－［１－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート（中間体ＢＩＮ）
Figure 2022538192002389
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（５．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．１９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．３４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。ＥＡ（２０ｍＬ）で粗製生成物を磨砕し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、表題化合物（６．２０ｍｇ、収率９３％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ －０．９７ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート（３．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．０１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えた溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．２３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチ処理し、分離し、有機層を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３．２０ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － エチル２－［１－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート（３．２０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＲＨ２（ＯＡｃ）４（２７３ｍｇ、６１８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１４．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。次いで反応混合物を２０℃で３日間撹拌した。終了後、混合物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率１９％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ － ０．０５ （ｍ， ６Ｈ）．
工程４ － エチル２－［１－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート
エチル２－［１－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート（３６０ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物を真空濃縮した。次いで残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル２－［１－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート（中間体ＢＩＯ）
Figure 2022538192002390
工程１ － エチル２－［１－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（９２．７ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）、ＣＭＰＩ（１６５ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、エチル２－［１－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート（２１０ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＮ）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － エチル２－［１－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート
エチル２－［１－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート（４０．０ｍｇ、７１．１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３６．２ｍｇ、８５．３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率８８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＩＬ）
Figure 2022538192002391
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５０１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）および４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）をトルエン（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２２９ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３８ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、７．３９ｍＬ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を８０℃で６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、混合物をＦＡでｐＨ＝６に調節した。次いで混合物を濾過し、真空濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物を、逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－［６－［１－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）－１－メチル－エチル］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＩＰ）
Figure 2022538192002392
工程１ － ２－［１－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］酢酸
エチル２－［１－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］アセテート（１００ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＯの工程１を介して合成された）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９．８ｍｇ、７１１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に酸性化し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［６－［１－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）－１－メチル－エチル］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［１－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］酢酸（４０．０ｍｇ、７４．８ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２９．０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８０．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（２２．９ｍｇ、８９．８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［６－［１－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）－１－メチル－エチル］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－［１－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）－１－メチル－エチル］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、５６．２ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９．４５ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３５．８ｍｇ、８４．３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で６時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２９．０ｍｇ、収率９７％、ＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２－［１－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］酢酸（中間体ＢＩＱ）
Figure 2022538192002393
２－［１－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－イル］－１－メチル－エトキシ］酢酸（６０．０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＰの工程１を介して合成された）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（７１．４ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＢＩＲ）
Figure 2022538192002394
工程１ － メチル２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキシレート
４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、５４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１４－９６－１）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．１ｍｇ、５４．８ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２２８ｕＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ．）下で、８０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０／１、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．２４）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸
メチル２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでｐＨ＝３～４になるまで１Ｎ ＨＣｌを添加することにより酸性化し、次いでＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＩＳ）
Figure 2022538192002395
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（４５．０ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＲ）および２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（７１．０７ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（７１．８ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９０．８ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ、１２２ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率５８．１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ １２．４７ － １２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（６９．３ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４．３ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６１ － １２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ － ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド（中間体ＢＩＴ）
Figure 2022538192002396
工程１ － ３－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド
３－フルオロベンズアミド（１４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４５５－３７－８）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０．９ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、９０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ３－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド
３－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド（７０．０ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１１２ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＩＵ）
Figure 2022538192002397
工程１ － ３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
３，５－ジフルオロピリジン－２－カルボン酸（７８．６ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃７４５７８４－０４－７）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（１５１ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。次いで２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）を添加し、混合物を１５℃で５０分間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２１５ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
３，５－ジフルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１４３ｍｇ、３３７ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９４．５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］チアゾール－５－カルボキサミド（中間体ＢＩＶ）
Figure 2022538192002398
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］チアゾール－５－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１００ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、チアゾール－５－カルボン酸（４２．６ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４５２７－４１－４）、ＣＭＰＩ（１０１ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、９８９ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率６９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］チアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］チアゾール－５－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（２００ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、２５℃でｐＨ＝８になるまでＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ ２０ｍＬ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８１．０ｍｇ、収率６３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシインダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（中間体ＢＩＷ）
Figure 2022538192002399
工程１ － ［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバメート（３００ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ、中間体ＢＧＴの工程１を介して合成された）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、２０℃で２０分間、ＥＡ（３ｍＬ）で磨砕することにより、表題化合物（２４０ｍｇ、収率９６％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ － ９．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２１４ｍｇ、６８７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）、および２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（１２０ｍｇ、６２５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃３０６９６０－７４－７）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４３５ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、ＤＭＰ（１２０ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８ｍＬ）の飽和溶液およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和溶液を添加することによってクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（９９．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＢＩＸ）
Figure 2022538192002400
工程１ － ２－メチル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（６．００ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｏｓＣｌ（１４．４ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２日間撹拌した。終了後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチ処理した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、黄色固体として得られる表題化合物（１０．２％、収率８６％）を得た。
工程２ － （１ｒ，４ｒ）－メチル４－（６－クロロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４．１８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６３７２５－５１－９）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６．６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージした。混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物をシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率１０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－ ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－ ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－ ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－ ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－ １．６８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － （１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸
ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）の溶液に、ナトリウム（３３２ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。メチル４－（６－クロロピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（８５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３４ｍＬ）に溶かしたものを、０℃でゆっくり添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝７に酸性化し、真空濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－ ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－ ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － （１ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸
４－（６－メトキシピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（１５８ｍｇ、８８９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（２ｍＬ）で０℃でクエンチ処理し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率２８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－ ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － （１ｒ，４ｒ）－メチル４－（５－ブロモ－６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
４－（５－ブロモ－６－メトキシ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、２．１２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応をＡｃＯＨ（２ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物をシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
メチル４－（５－ブロモ－６－メトキシ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（９０．０ｍｇ、２４４ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＢＨ４（２６．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＩＹ）
Figure 2022538192002401
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５５．０ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＸ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３６．８ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．８ｍｇ、１６．１ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１８．７ｍｇ、３２．３ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカカラム（ＥＡ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５５．０ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（６２．２ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＩＺ）
Figure 2022538192002402
工程１ － Ｏ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（８９４ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で、０．５時間にわたり添加した。次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＮ，Ｎジメチルカルバモチオイルクロリド（３．０１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６４２０－１３－６）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えたものを、０℃で添加した。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥＡ（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、表題化合物（１３．０ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － Ｓ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート
Ｏ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート（１３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（３９９ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を１２０℃で２４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＥＡ（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（７．００ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－スルファニル－ベンズアルデヒド
Ｓ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート（２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによってクエンチ処理し、２５℃でｐＨ＝５～６に調節し、次いで濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。
工程４ － ５－ブロモ－４－メチルスルファニル－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－２－ニトロ－４－スルファニル－ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４５８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶かした溶液を、０．５時間撹拌した。次いでヨードメタン（４．０６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。終了後、反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによりクエンチ処理して、０℃でｐＨ７～８に調節し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５ － ［４－（５－ブロモ－６－メチルスルファニル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－メチルスルファニル－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．３０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（６０８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）をＩＰＡ（４５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、トリブチルホスファン（２．８６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥＡ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メチルスルファニル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５３５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２６ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５８ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を９５℃で２４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率４６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程７ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１４２ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理した。次いでＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、２５℃でｐＨ＝８になるまで添加した。混合物を、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＪＡ）
Figure 2022538192002403
工程１ － ３－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１００ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、３－クロロピリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ＃５７２６６－６９－０、５１．９ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）、ＣＭＰＩ（１０１ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２７ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
３－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１６２ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、２５℃でｐＨ＝８になるまで添加した。次いで混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ ２０ｍＬ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＪＢ）
Figure 2022538192002404
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＺの工程１～６を介して合成された）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９２８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、８０％溶液）を０℃で添加した。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（７７．７ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、０～２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［５－ブロモ－６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＪＣ）
Figure 2022538192002405
工程１ － ベンジル４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート
ベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９５７９８－２３－５）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＳＣｌ（７．６９ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．６８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）、およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１４．８ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（４－ピペリジルオキシ）シラン
ベンジル４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２８ｇ、１０重量％）を添加した。混合物を１５℃で１６時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。終了後、混合物を濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７．８ｇ、収率９８％）を黒色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８０ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ）．
工程３ － ５－ブロモ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（４－ピペリジルオキシ）シラン（３．８２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロベンズアルデヒド（４．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７）をＤＭＦ（７０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．６９ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチ処理し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率３４％）を黄色固体として得、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋であった。
工程４ － ［４－［５－ブロモ－６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１４ｍＬ）に溶かした溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（４０７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いでトリブチルホスファン（１．９２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮した。混合物を、逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（９２０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＪＤ）
Figure 2022538192002406
工程１ － Ｎ－［６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（５０ｍｇ、９５．６ｕｍｏｌ、中間体ＢＪＣ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２１．８ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）をＤＭＡ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．３ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（８．８１ｍｇ、９．５７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、混合物を濾過し、真空濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相：０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、５５．４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３５．２ｍｇ、８３．１ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２３．２ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３３ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＢＪＥ）
Figure 2022538192002407
工程１ － メチル６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、９２５ｕｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９１．７ｍｇ、９２５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７７．４ｍｇ、９２．２ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボン酸
メチル６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３．７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６．０に調節し、真空濃縮して、黄色油状物として得られた表題化合物（１００ｍｇ、４５４．０８ｕｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
メチル２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－６－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレート（中間体ＢＪＫ）
Figure 2022538192002408
工程１－ ２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸
２－ブロモ－４－フルオロ－安息香酸（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００６－４１－３）をＨ２ＳＯ４（１２０ｇ、１．２３ｍｏｌ）に溶かした溶液に、ＨＮＯ３（８．６３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を０℃でゆっくりと氷水に注ぎ、次いでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７．４ｇ、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程２ － メチル２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロベンゾエート
２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸（１７．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（１１．４ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０．５時間撹拌した。混合物を６０℃で１１．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１６．０ｇ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － メチル５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロベンゾエート
メチル２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ－ベンゾエート（１６．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（１６．０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１５．３ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、オフホワイトの固体として得られた表題化合物（８．６０ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － メチル５－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）－２－ブロモ－４－フルオロベンゾエート
メチル５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロ－ベンゾエート（１．６０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、塩化４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル（２．２４ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵ）を０℃で滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、収率４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程５ － メチル２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－６－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレート
メチル５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－フルオロ－ベンゾエート（１．６０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９２４ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＪＬ）
Figure 2022538192002409
工程１ － メチル２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－６－（２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘ ａｍｉｄｏ））ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ、中間体ＢＪＫ）および２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（５４．４ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００９５９－９１－９）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．９ｍｇ、３９．２ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、７８５ｕｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４５．４ｍｇ、７８．５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～３／１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － メチル２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（２－メチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間、水素（５０Ｐｓｉ）下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８６．０ｍｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（２－メチルオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６４５ｕＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１２３ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で０℃でクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、オフホワイトの固体として得られた表題化合物（４５．０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＫＯ）
Figure 2022538192002410
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＬの工程１～２を介して合成された）、Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＩ（２８９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。終了後、反応を水（０．１ｍＬ）でクエンチ処理し、混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮した。残留物を、逆相フラッシュ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率７７％、ＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － １－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９２％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＢＫＰ）
Figure 2022538192002411
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１を介して合成された）および（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２８６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）をＩＰＡ（６．００ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で４時間、Ｎ２下で撹拌した。これを２５℃に冷却し、次いでトリブチルホスフィン（１．２２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＫＱ）
Figure 2022538192002412
工程１ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＢＫＰ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５５．４ｍｇ、６１．１ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージした。混合物を１００℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＰＥ（５ｍＬ）で、２５℃で０．５時間磨砕して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１６０ｍｇ、３６６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（２０２ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
［４－［５－ブロモ－６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＫＲ）
Figure 2022538192002413
工程１ － ５－ブロモ－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノール（２．１５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０２２２９－１０－７）、およびＰＰｈ３（３．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（３．２９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、混合物を真空濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１～１００：１）により精製して、表題化合物（２．１１ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ６Ｈ）．
工程２ － ［４－［５－ブロモ－６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．１１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（５３９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）をＩＰＡ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物が完全に消費された後、次いでトリブチルホスファン（２．５３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃で５時間、窒素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｎ－［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＫＳ）
Figure 2022538192002414
工程１ － Ｎ－［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（６３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＢＫＲ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１９ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８４９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ － ０．０４ （ｍ， ６Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、８４３．５６ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３５４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（５３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）．
３－（３－メチル－２－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｇ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＫＴ）
Figure 2022538192002415
工程１ － ７－ブロモ－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン
７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（５．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４５４８－５１－７）をＨ２ＳＯ４（１４０ｍＬ）に加えた混合物に、ＫＮＯ３（２．６８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を２５℃で少量ずつ添加し、次いで混合物を０℃～２５℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を５００ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ７－ブロモ－６－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン
７－ブロモ－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（３．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えた混合物に、０℃でＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３．３２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間、Ｎ２下で撹拌しながら７０℃まで加熱した。終了後、混合物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で慎重にクエンチ処理し、次いで真空濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート
７－ブロモ－６－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＡＰ（２３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、５．０８ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８２（ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， ９Ｈ）．
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル７－（メチルアミノ）－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＮＨ２（８．０ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％溶液）に加えた混合物を、１００℃で１２時間、オートクレーブ内で撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、ｐＨ＝９になるまで添加した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）］により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（メチルアミノ）－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、９７６ｕｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（１６４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５２２ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率９０％）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－オキソ－１，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｇ］キノリン－５－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（２１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４６％）を黒褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程７ － ｔｅｒｔ－ブチル１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノリン－５－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－オキソ－１，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｇ］キノリン－５－カルボキシレート（１３０ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に加えた混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１４４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を－１０℃で、Ｎ２下で添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した。次いで［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（４９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、混合物を－１０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８７％）を褐色のガムの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程８ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｇ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノリン－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）をＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＮａＨＣＯ３を滴下することによってｐＨ＝５～６に調節し、次いで混合物を濾過して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製して、表題化合物（２９．４ｍｇ、収率３２％、ＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド（中間体ＢＫＷ）
Figure 2022538192002416
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、オキサゾール－２－カルボキサミド（９９．１ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８４５３９－４５－１）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（４０．７ｍｇ、４４．２ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（１０．０ｍＬ）に加えた混合物を、１００℃で６４時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］オキサゾール－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２８３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（４２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチ処理した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体ＢＫＸ）
Figure 2022538192002417
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７１－３）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．８２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、８．０１ｍＬ）、ＭｓＣｌ（３．９５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ）を０℃で添加した。次いで混合物を０℃で３時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下、２５℃で濃縮した。残留物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、３分間撹拌した。水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をクエン酸（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（６．７９ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．２９ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
３－（（１－メチル－７－（（Ｒ）－モルホリン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＫＹ）
Figure 2022538192002418
工程１ － ４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（７．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＨ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０重量％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ、１０重量％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（４．５０ｇ、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート
４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（８００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に加えた混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．５１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、中間体ＢＫＸ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － （２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（７４４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、次いでＮａＨＣＯ３（３４２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１５８ｕＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。水性相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６９０ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － ３－（（１－メチル－７－（（Ｒ）－モルホリン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオン
（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－（（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（６９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｆＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃で２０時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
３－（（１－メチル－７－（（Ｒ）－モルホリン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３４９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３６８ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、３分間撹拌し、次いで水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製し、次いでさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０×７０×１０ｕｍ；移動相：［ｎ－ヘプタン－ＩＰＡ（０．１％ＴＥＡ）］；Ｂ％：２５％～６５％、１０分）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － １．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ５Ｈ）， ３．６２ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．４， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － ３－（（１－メチル－７－（（Ｒ）－モルホリン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオン
（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２２８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８９％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体ＢＫＺ）
Figure 2022538192002419
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７６－８）およびＴＥＡ（６．９９ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えた混合物に、ＭｓＣｌ（３．９５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をクエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、混合化合物（６．７０ｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
３－［１－メチル－７－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］ベンズイミダゾール－２－イル］オキシピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＬＡ）
Figure 2022538192002420
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート
４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（８３０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、中間体ＢＫＹの工程１を介して合成された）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．５７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、中間体ＢＫＺ）、および４Åのモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（９７０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［２－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］－３－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート（８７０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（１．１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）、およびＮａＨＣＯ３（４０２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、収率７７％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － ３－［１－メチル－７－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］ベンズイミダゾール－２－イル］オキシピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［２－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］オキシ］－３－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４０ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（８ｍＬ）に加えた混合物に、ＴｆＯＨ（１．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［２－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－３－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート
３－［１－メチル－７－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］ベンズイミダゾール－２－イル］オキシピペリジン－２，６－ジオン（４１０ｍｇ、８３９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＴＥＡ（８４．９ｍｇ、８３９ｕｍｏｌ）を、ｐＨ＝８になるまで添加した。次いでＢｏｃ２Ｏ（２１９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：１）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５２％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
工程５ － ３－［１－メチル－７－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］ベンズイミダゾール－２－イル］オキシピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［２－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－３－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に加えた混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（８２．３ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＬＢ）
Figure 2022538192002421
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
ピリミジン－４－カルボン酸（７０．７ｍｇ、５６９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃３１４６２－５９－６）、ＣＭＰＩ（１８０ｍｇ、７０６ｕｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＲ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物に、２０℃で添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチ処理した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：５）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（２１６ｍｇ、５０９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、次いで混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次に混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）．
ピリミジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＣ）
Figure 2022538192002422
ピリミジン２－カルボニトリル（１．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０８０－２３－０）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＨ２Ｏ２（５．３９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ、３０％純度）を滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（０．４０ｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １２４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＤ）
Figure 2022538192002423
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－２－カルボキサミド
ピリミジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体ＢＬＣ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（４９．８ｍｇ、５４．２ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（５．００ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を１００℃で４８時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により再精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率７．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリミジン－２－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、７８．６５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（４０．０ｍｇ、９４．４ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド（中間体ＢＬＥ）
Figure 2022538192002424
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド
ベンズアミド（５３．６ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７２０８－３８－４）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（３６．６ｍｇ、３９．８ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ベンズアミド（１２０ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１６３ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、１１９ｕＬ）を０℃で、Ｎ２下で添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。終了後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層をＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して残留物を得、その結果、表題化合物（１１０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－（５－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＢＬＦ）
Figure 2022538192002425
工程１ － （Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（ＣＡＳ＃１７３４２－０８－４、１９．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、塩化４－メチルベンゼンスルホニル（３５．４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．１３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１７．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物は、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、表題化合物（２１．０ｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （Ｓ）－（５－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（６．１９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１．４９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。次いで混合物を０℃で３時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチ処理し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、表題化合物（４ｇ、収率２６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（Ｓ）－５－（（（５－ブロモ－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－オン（中間体ＢＬＧ）
Figure 2022538192002426
工程１ － （Ｓ）－５－ブロモ－２－ニトロ－４－（（５－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（４．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体ＢＬＦ）、５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＩ（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチ処理し、次いでＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率２８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９７．０（Ｍ＋２３）＋。
工程２ － （Ｓ）－５－（（（５－ブロモ－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－オン
５－ブロモ－２－ニトロ－４－［［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（ＣＡＳ＃１４６７－８４－１、４０９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１５ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に、トリブチルホスファン（１．９２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を、混合物に、２５℃で添加した。次いで混合物を８０℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、収率６２％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７４．４（Ｍ＋２３）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＨ）
Figure 2022538192002427
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（（（Ｓ）－５－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピコリンアミド
（５Ｓ）－５－［［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシメチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－オン（０．５０ｇ、９０４ｕｍｏｌ、中間体ＢＬＧ）、ピリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、９０４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（４１．６ｍｇ、４５．２ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチ処理した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率１７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（３５０ｍｇ、５８９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３７５ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で、２５℃でｐＨ＝８に調節した。次いで混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ １５ｍＬ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率１３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＩ）
Figure 2022538192002428
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（（（Ｓ）－５－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（５Ｓ）－５－［［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシメチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－オン（０．５０ｇ、９０４ｕｍｏｌ、中間体ＢＬＧ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７２ｍｇ、９０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（４１．６ｍｇ、４５．２ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたってパージし、次いで混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチ処理し、次いで真空濃縮した。残留物を、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４６％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［（２Ｓ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、４５３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（２３１ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で、２５℃でｐＨ＝８に調節し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＢＬＪ）
Figure 2022538192002429
［（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５．８０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２８８９９－３１－０）および２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（４．６７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、黄色油状物として得られる表題化合物（３．００ｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－ ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ －１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０１ （ｓ， ９Ｈ）．
（５Ｒ）－５－［［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシメチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－オン（中間体ＢＬＫ）
Figure 2022538192002430
工程１ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンズアルデヒド
［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．９０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、中間体ＢＬＫ）、５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．７９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．２０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥＡ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率２９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ － ０．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， －０．１２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － （５Ｒ）－５－［［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシメチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－オン
５－ブロモ－２－ニトロ－４－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を２５℃に冷却し、トリブチルホスファン（ＣＡＳ＃１４６７－８４－１、６４１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３０％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＬ）
Figure 2022538192002431
工程１ － （Ｒ）－５－（（（５－ブロモ－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－２－オン
（５Ｒ）－５－［［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシメチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ、中間体ＢＬＫ）、ピリジン－２－カルボキサミド（ＣＡＳ＃１４５２－７７－３、３９．８ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（１２．５ｍｇ、１３．６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率２８％、ＦＡ塩）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、８４．２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（５３．６ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）を添加することによりクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ ５０ｍＬ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＭ）
Figure 2022538192002432
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
（５Ｒ）－５－［［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシメチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－オン（１６０ｍｇ、２８９．５５ｕｍｏｌ、中間体ＢＬＫ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５５．１ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（１３．３ｍｇ、１４．５ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率４５％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［（２Ｒ）－５－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（９５．０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ、ＦＡ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（８５．４ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）を添加することによりクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ １００ｍＬ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＬＮ）
Figure 2022538192002433
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（５０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）および５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３１．５ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８０１９４－６９－０）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（５４．７ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３．９ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ － ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７５ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（８０．１ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液、５ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７４ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（中間体ＢＬＯ）
Figure 2022538192002434
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（５０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）および４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（３１．６ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２０８８０－１２－６）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（５４．７ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３．９ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ －１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（８０．０ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液、５ｍＬ）でクエンチ処理した。次いで混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（中間体ＢＬＰ）
Figure 2022538192002435
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１２０ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＴＥ）、および４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（７３．９ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２０８８０－１２－６）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（１１８ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７２ －１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（９０．６ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、５．０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液、５．０ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７９ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（中間体ＢＬＱ）
Figure 2022538192002436
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（７８．９ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）および２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃３０６９６０－７４－７）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（７９．８ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、１３６ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、化合物（６５．０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６ － １１．６３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（６９．３ｍｇ、１６３．４ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４．３ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２ｍＬ）を添加することによりクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
５－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＲ）
Figure 2022538192002437
工程１ － ５－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、５７０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃４９９７９６－７１－３）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２０３ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（５２．５ｍｇ、５７．１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８５℃で２６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率６１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ５－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
５－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（１７９ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチ処理し、ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ＝７になるまで添加した。次いで混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
２，３－ジクロロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド（中間体ＢＬＳ）
Figure 2022538192002438
工程１ － ２，３－ジクロロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）および２，３－ジクロロ安息香酸（９４．４ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５０－４５－３）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（１２６ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２，３－ジクロロ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド
２，３－ジクロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド（５０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（６６．７ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）により精製して、表題化合物（４９．０ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６３ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
５－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＴ）
Figure 2022538192002439
工程１ － ５－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、７０８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７５０４－０８－５）およびＣＭＰＩ（２３５ｍｇ、９２１ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＩＥＡ（２７４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（２１５ｍｇ、７０８ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液を、混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１５．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ５－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
５－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２８０ｍｇ、６５６ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２７５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（４１７ｍｇ、９８４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、次いで濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）および分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チアゾール－２－カルボキサミド（中間体ＢＬＵ）
Figure 2022538192002440
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チアゾール－２－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）およびチアゾール－２－カルボン酸（６３．８ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４１９０－５９－１）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（１２６ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チアゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］チアゾール－２－カルボキサミド（１１６ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１７８ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３，４－ジクロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド（中間体ＢＬＶ）
Figure 2022538192002441
工程１ － ３，４－ジクロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１８０ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、３，４－ジクロロ安息香酸（１１３ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１－４４－５）およびＣＭＰＩ（１８１ｍｇ、７１１ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いでＤＩＥＡ（１．７８ｍｍｏｌ、３１０．０２ｕＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で、２５℃で１５分間磨砕して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２ － ３，４－ジクロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド
３，４－ジクロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド（１２０ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１２８ｍｇ、３０２ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）でクエンチ処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸（中間体ＢＬＷ）
Figure 2022538192002442
工程１ － メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
メチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ＃：４９１９－００－０）、１，１，３，３－テトラメトキシプロパン（６９７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＯＨ（６１．０ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に加熱し、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップにより４日間、エタノールを除去した。その後、１，１，３，３－テトラメトキシプロパン（５８１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に投入し、２日間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２００．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２ － イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸
メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）２．５ｍＬで酸性化し、真空濃縮してメタノールを除去し、次いで残留物をさらに真空濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４６．１ （Ｍ－ＯＨ）＋
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド（中間体ＢＬＸ）
Figure 2022538192002443
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド
イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸（８０ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ、中間体ＢＬＷ）および２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１４８ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１２７ｍｇ、９８０ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（１５０ｍｇ、５８８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで残留物を真空濃縮した。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、不純生成物を得た。不純生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～３８％、１０分）により再精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率４．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．１１（ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ－ＯＨ）＋．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１０ｍｇ、２２．３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨＣＯ３（６．７４ｍｇ、８０．２ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（１１．３ｍｇ、２６．７ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）でクエンチ処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（９．９ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２９．２（Ｍ－ＯＨ）＋。
４－クロロ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＢＬＹ）
Figure 2022538192002444
エチル４－クロロ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９４２８５３－１９－２）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＫＯＨ（１１８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液を４０℃で添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水性相を１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ＝３になるまで酸性化した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４７ － １２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒロドキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート（中間体ＢＬＺ）
Figure 2022538192002445
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート（２．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、中間体ＢＩＮの工程１を介して合成された）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．６７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（２．７３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．５０ （ｍ， １１Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０６ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＱＫ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２０１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート（４００ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５９．８ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－１０℃で１５分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、－１０℃で、１時間に４回に分けて添加した。次いで反応混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０４ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ），２．８９ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ３－［４－［４－［［４－［５－アミノ－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］カルバメート（６０ｍｇ、７９．２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（８．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率９０％、ＨＣｌ）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３９．５（Ｍ－１８）＋。
２－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド（中間体ＢＭＡ）
Figure 2022538192002446
工程１ － ２－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１８０ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２－クロロ安息香酸（９２．８ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１８－９１－２）およびＣＭＰＩ（１８１ｍｇ、７１１ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１．７８ｍｍｏｌ、３１０ｕＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して残留物を得た。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ２－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド（１２０ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３５２ｕｍｏｌ、１０９ｕＬ）およびＮａＨＣＯ３（９１．２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。終了後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．５ｍＬ）でクエンチ処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸（中間体ＢＭＢ）
Figure 2022538192002447
工程１ － メチル２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート
メチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－ブタ－３－エン－２－オン（１．１９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＭｅ（３８３ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を６０℃に１２時間加熱した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸
メチル２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．８４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）２．５ｍＬで酸性化し、次いで真空濃縮してメタノールを除去した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１４．０（Ｍ－ＯＨ）＋。
６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＢＭＣ）
Figure 2022538192002448
工程１ － メチル６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、９２５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６２１８－７５－７）、および（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９１．８ｍｇ、９２５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃６６１４７０－５６－０）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７７．４３ｍｇ、９２．６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で、Ｎ２（１５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。終了後、混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１５８ｍｇ、収率６０％、ＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボン酸
メチル６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、真空濃縮してＴＨＦを除去した。水性相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を廃棄した。水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭ（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色固体（１１０ｍｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７３ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３，５－ジクロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド（中間体ＢＭＤ）
Figure 2022538192002449
工程１ － ３，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（７３．０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＯＸ）および３，５－ジクロロ安息香酸（４６．０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１－３６－５）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（９３．３ｍｇ、７２２ｕｍｏｌ）、ＣＭＰＩ（７３．８ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８６％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ） ； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ３，５－ジクロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド
３，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ベンズアミド（１００ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１０６ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（４ｍＬ）でクエンチ処理した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、生成物（９０．０ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＢＭＥ）
Figure 2022538192002450
工程１ － エチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
エチル４，４，４－トリフルオロブタ－２－イノエート（２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７９４２４－０３－６）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、７．２０ｍＬ）を０℃で、Ｎ２下で滴下し、次いで反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋１）＋．
工程２ － エチル１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート
エチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＩ（４０９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１７９ｕＬ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程３ － １－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸
エチル１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１２．９ｍｇ、５４０ｕｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ５になるまで調節した。次いで混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで真空濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－クロロ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体ＢＭＦ）
Figure 2022538192002451
１－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸（４００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９４２６３１－６５－４）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＮＣＳ（３６３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。粗製生成物を逆相（０．１％ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
（１Ｓ，４ｒ）－４－（（１３Ｓ）－４－オキソ－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－２２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（中間体ＢＭＧ）
Figure 2022538192002452
工程１ － （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０１４６９－９２－５）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＲＨ２（ＯＡｃ）４（２３６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５９５６－２８－２）を添加し、２－ジアゾ酢酸エチル（６．０９ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２３－７３－４）を滴下した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～３：１）により精製して、表題化合物（５．２０ｇ、収率６８％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２５ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＬＡＨ（７１７ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた懸濁液に、０℃でｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．７０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）でゆっくりとクエンチ処理し、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（１．６ｍＬ）、さらにＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を０℃で添加した。次いで混合物を追加のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、表題化合物（２．１０ｇ、収率５２％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（３－シアノフェノキシ）エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．３０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１．８９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで３－フルオロベンゾニトリル（３．８２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０３－５４－３）を添加し、混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で０℃でクエンチ処理し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（７．４０ｇ、収率６９％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程４ － （Ｓ）－３－（２－（ピロリジン－３－イルオキシ）エトキシ）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－（３－シアノフェノキシ）エトキシ］ピロリジン－１－カルボキシレート（７．４０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（７．７０ｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （Ｓ）－３－（２－（（１－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル
３－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル（７．７０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（８．６２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（４．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７、中間体ＡＴＥの工程１を介して合成された）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１：１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、収率７４％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）．
工程６ － ３－（２－（（（Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－イルピロリジン－３－イル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル
３－［２－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル（４．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．１２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）をＩＰＡ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で３時間撹拌した。次いでトリブチルホスファン（５．２７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で９時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１：２）により精製して、表題化合物（４．８０ｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７ － ３－（２－（（（Ｓ）－１－（５－ブロモ－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド
３－［２－［（３Ｓ）－１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ２（８４０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、３０％溶液）およびＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、９２６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）で、０℃でクエンチ処理し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率８６％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｍ， ５Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８ － （１３Ｓ）－２２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－４－オン
３－［２－［（３Ｓ）－１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンズアミド（５６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３７ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、２５℃に冷却した後、混合物を濾過し、ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（ＦＡ条件）により精製して、所望の化合物（１６０ｍｇ、収率３３％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程９ － （１Ｓ，４ｒ）－４－（（１３Ｓ）－４－オキソ－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－２２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
（１３Ｓ）－２２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－４－オン（７０．０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（９３．６ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。終了後、反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチ処理した。水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（６９．０ｍｇ、収率９８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４（１Ｒ，４ｒ）－４－（（１３Ｒ）－４－オキソ－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－２２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（中間体ＢＭＨ）
Figure 2022538192002453
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９４３１－８７－０）およびＲＨ２（ＯＡｃ）４（４７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１２．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。次いで反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１２．１ｇ、収率８３％）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２８ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．００ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を水（２ｍＬ）、ＮａＯＨの溶液（１５重量％、６ｍＬ）、さらに水（２ｍＬ）でクエンチ処理した。次いで混合物を撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（８．７０ｇ、収率８６％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３－シアノフェノキシ）エトキシ］ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（８．６０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２．２３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。３０分後、３－フルオロベンゾニトリル（４．９５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０３－５４－３）を添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を水（７００ｍＬ）でクエンチ処理し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（７．７ｇ、収率６２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程４ － ３－［２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［２－（３－シアノフェノキシ）エトキシ］ピロリジン－１－カルボキシレート（７．７０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、表題化合物（８．００ｇ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ３－［２－［（３Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル
３－［２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル（８．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）および５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（６．３０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１を介して合成された）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１１．９ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（１０．０ｇ、収率９４％）を赤色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）．
工程６ － ３－［２－［（３Ｒ）－１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル
３－［２－［（３Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル（５．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２．１１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１、中間体ＡＴＤ）をＩＰＡ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。次いでトリブチルホスファン（６．５９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ３－［２－［（３Ｒ）－１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンズアミド
３－［２－［（３Ｒ）－１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンゾニトリル（０．８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、７４１ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ２（６７３ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（０．８ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － （１３Ｒ）－２２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－４－オン
３－［２－［（３Ｒ）－１－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］ピロリジン－３－イル］オキシエトキシ］ベンズアミド（０．３ｇ、５３８ｕｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２８．９ｍｇ、５３．８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４（４９．５ｍｇ、５３．８ｕｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、６０℃で１６時間、Ｎ２下で加熱した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程９ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（１３Ｒ）－４－オキソ－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－２２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
（１３Ｒ）－２２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２２Ｈ－６，９－ジオキサ－３－アザ－２（６，５）－インダゾーラ－１（１，３）－ピロリジナ－５（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－４－オン（６０．０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（３１．７ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（６４．１ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（５９ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＭＩ）
Figure 2022538192002454
工程１ － メチル２－（ブロモメチル）－５－クロロ－４－ニトロベンゾエート
メチル５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゾエート（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、中間体ＢＭＭ）をＡＣＮ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２．８８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１１ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ６－クロロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－ニトロイソインドリン－１－オン
メチル２－（ブロモメチル）－５－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：２）により精製して、表題化合物（２．８６ｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－５－ニトロイソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．９７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．３１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６９．１ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ）、およびジｔｅｒｔ－ブチル－［１－（１－ナフチル）－２－ナフチル］ホスファン（２４５ｍｇ、６１６ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１０）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， １Ｈ）， １．２９ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － ５－アミノ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシイソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（４３６ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４１７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
工程５ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－イソインドリン－１－オン（１００ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６５．８ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（１０６ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程６ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５５ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１７０ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液、５ｍＬ）によりクエンチ処理し、次いで混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－オキソ－１２Ｈ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－１２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（中間体ＢＭＪ）
Figure 2022538192002455
工程１ － ６－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸
２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール（１１．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１１－４６－６）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１．３６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（３．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０２－６９－７）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相：０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．１１ － １２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）．
工程２ － メチル６－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
６－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（２．２０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、７．２６ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物をＨＯＡｃ（３ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。次いで有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相：０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９２ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）．
工程３ － メチル６－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（３３８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｉ２（１．２６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２５：１）により精製して、表題化合物（１．１６ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － メチル６－［２－［２－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（８１２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）およびＫ２ＣＯ３（９１３ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた混合物に、メチル６－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。次いでＫ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、次いで濾液を真空濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８６０ｍｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５ － メチル６－［２－［２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－［２－［２－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）エトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（８６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）をＩＰＡ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物が完全に消費された後、トリブチルホスファン（１．１１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ６－［２－［２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸
メチル６－［２－［２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶液に加えた混合物に、ＮａＯＨ（１４５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮し、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。水性相を、１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ＝３になるまで酸性化した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程７ － ６－［２－［２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド
６－［２－［２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（５９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．１８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物に、ＨＡＴＵ（６２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程８ － １２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１２Ｈ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３－オン
６－［２－［２－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド（３４０ｍｇ、６３７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（５８．６ｍｇ、６３．７ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（３０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程９ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－オキソ－１２Ｈ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－１２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
１２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１２Ｈ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３－オン（１６０ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（２２４ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－オキソ－１２Ｈ－５，１０－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロデカファン－１２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（中間体ＢＭＫ）
Figure 2022538192002456
工程１ － ６－（４－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－カルボン酸
ブタン－１，４－ジオール（４．１５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１０－６３－４）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（５８９ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０２－６９－７）を上記溶液に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチ処理し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３になるまで調節した。次いで混合物をＥＡ（５×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、収率３８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２ － メチル６－（４－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－カルボキシレート
６－（４－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（７２０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２．００Ｍ、２．５６ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。終了後、混合物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － メチル６－［４－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）ブトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（３６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）、メチル６－（４－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５８２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（５９８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチ処理し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。混合物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率５９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８３（ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ － メチル６－［４－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシブトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－［４－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）ブトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、８８２ｕｍｏｌ）をＩＰＡ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１１４ｍｇ、８８２ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いでトリブチルホスファン（５３５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮し、混合物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － ６－［４－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシブトキシ］ピリジン－２－カルボン酸
メチル６－［４－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシブトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、８４５ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水性相を、１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ＝４になるまで調節した。次いで混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８４ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６ － ６－［４－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシブトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド
６－［４－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシブトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（３５０ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７２２ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２０４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．７８ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７ － １２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１２Ｈ－５，１０－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロデカファン－３－オン
６－［４－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシブトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ）をジオキサン（１６．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．５ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３３．５ｍｇ、５７．９ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、混合物を濾過し、真空濃縮した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－オキソ－１２Ｈ－５，１０－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロデカファン－１２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
１２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１２Ｈ－５，１０－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロデカファン－３－オン（６０．０ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（８７．４ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５７．７ｍｇ、６８７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチ処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（５９．０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－オキソ－１２Ｈ－５，１１－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－１２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（中間体ＢＭＬ）
Figure 2022538192002457
工程１ － ６－（５－ヒドロキシペントキシ）ピリジン－２－カルボン酸
ペンタン－１，５－ジオール（１８．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ、１８．６ｍＬ、ＣＡＳ＃１１１－２９－５）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２．８３ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０２－６９－７）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチ処理し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、化合物（５．００ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．８５ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － メチル６－（５－ヒドロキシペントキシ）ピリジン－２－カルボキシレート
６－（５－ヒドロキシペントキシ）ピリジン－２－カルボン酸（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１６．６ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。終了後、ＨＯＡｃ（７ｍＬ）をゆっくり滴下することによって反応混合物をクエンチ処理し、次いで真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１、ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．２６）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．７２ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）．
工程３ － メチル６－（５－ヨードペントキシ）ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－（５－ヒドロキシペントキシ）ピリジン－２－カルボキシレート（４．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰＰｈ３（５．５２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、およびＩ２（５．３５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４．２４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０／１、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３２）により精製して、表題化合物（５．９０ｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．７３ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － メチル６－［５－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）ペントキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－（５－ヨードペントキシ）ピリジン－２－カルボキシレート（１．４０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（９８６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液をＦＡ（２ｍＬ）で酸性化し、次いで真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率６９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５ － メチル６－［５－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシペントキシ］ピリジン－２－カルボキシレート
メチル６－［５－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェノキシ）ペントキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．３０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）をＩＰＡ（３０．０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。２５℃に冷却し、次いでトリブチルホスファン（１．６９ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、ＰＥ：ＥＡ＝０：１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、表題化合物であるメチル（１．５０ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ６－［５－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシペントキシ］ピリジン－２－カルボン酸
メチル６－［５－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシペントキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７６ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。合わせた水層を、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１．０２ｇ、収率６９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５１ － １２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７８ （ｍ， ８Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７ － ６－［５－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシペントキシ］ピリジン－２－カルボキサミド
６－［５－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシペントキシ］ピリジン－２－カルボン酸（１．０２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．０５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（５８１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、８００ｕＬ）およびＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＥＡ（５ｍＬ）で、８０℃で３０分間磨砕して、表題化合物（１．００ｇ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７８ （ｍ， ８Ｈ）， １．６９ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８ － １２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１２Ｈ－５，１１－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３－オン
６－［５－［５－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］オキシペントキシ］ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、５６４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（５１．９ｍｇ、５６．５ｕｍｏｌ）をＤＭＡ（６０．０ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、Ｎ２で３回にわたりパージし、次いで混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ． １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－オキソ－１２Ｈ－５，１１－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－１２－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
１２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１２Ｈ－５，１１－ジオキサ－２－アザ－１（５，６）－インダゾーラ－４（２，６）－ピリジンアシクロウンデカファン－３－オン（８０．０ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（９７．９ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ、７１．５ｕＬ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチ処理し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７９．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
メチル５－クロロ－２－メチル－４－ニトロベンゾエート（中間体ＢＭＭ）
Figure 2022538192002458
工程１ － １－クロロ－５－ヨード－４－メチル－２－ニトロベンゼン
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－アニリン（１０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３８５２－５１－２）をＨ２ＳＯ４（３Ｍ、１００ｍＬ）に加えた混合物に、ＮａＮＯ２（３．７０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１時間にわたり０℃で滴下した。次いでＫＩ（１０．７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そのまま２５℃で１時間温めた。終了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２×５００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１００：１）により精製して、表題化合物（１２．２ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ５－クロロ－２－メチル－４－ニトロベンゾニトリル
１－クロロ－５－ヨード－４－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１１．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．３１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．７６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～８０：１）により精製して、表題化合物（６．３０ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － ５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ安息香酸
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゾニトリル（２．２０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、およびＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の混合物に加えた混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液ケーキを真空乾燥して、表題化合物（２．２０ｇ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４ － メチル５－クロロ－２－メチル－４－ニトロベンゾエート
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－安息香酸（２．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えた混合物に、ＳＯＣｌ２（１．８２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｎ－［７－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＮＸ）
Figure 2022538192002459
工程１ － ［４－（５－ブロモ－７－フルオロ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（６．２７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［７－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－７－フルオロ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８３９ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３９．５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９７．２ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６．９ｍｇ、８４．０ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に加えた混合物を、脱気し、９０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［７－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［７－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（１００ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水性相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［３，７－ジフルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＮＹ）
Figure 2022538192002460
工程１ － ［４－（５－ブロモ－３，７－ジフルオロ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（６．２７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０６８１－５５－６）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３，７－ジフルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－３，７－ジフルオロ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、５３３ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１０１ｍｇ、５３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．３ｍｇ、５３．３ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［３，７－ジフルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［３，７－ジフルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（１３６ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加えた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ＝７～８になるまで添加し、次いで混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［３－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＮＺ）
Figure 2022538192002461
工程１ － ［４－（５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３を介して合成された）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えた混合物に、ＬＤＡ（２Ｍ、１３．３ｍＬ）を－７８℃で添加した。次いで混合物を２０℃に温め、１．０時間撹拌した。次いでＮＦＳＩ（５．５８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率１６％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［３－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１００ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５８．５ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２．４ｍｇ、５５．９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．６ｍｇ、８２８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、５６０ｕｍｏｌ））をジオキサン（３．０ｍＬ）に加えた混合物を脱気し、１００℃で１２時間、Ｎ２下で加熱した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［３－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［３－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に加えた混合物に、ＤＭＰ（９２．７ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水性相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＯＡ）
Figure 2022538192002462
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（３００ｍｇ、９２３ｕｍｏｌ、中間体ＢＭＩの工程１～２を介して合成された）およびモルホリン（１０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－イソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１４０ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１９９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いでＦｅ（１０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、上記混合物に７０℃で添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－イソインドリン－１－オン（３０．０ｍｇ、８６．８ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１９．９ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）をピリジン（０．６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（２４．９ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（１５．９ｍｇ、３７．６ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチ処理し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１４．０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＯＢ）
Figure 2022538192002463
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（２２０ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、中間体ＢＭＩの工程１～２を介して合成された）および（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３７．７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃３１５６０－０６－２）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６１ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（４５．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６２．１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３２．４ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ）を７０℃で添加した。次いで反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（３５．０ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１８．７１ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２５．３ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（４０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１７．０ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７．０ｍｇ、３２．０ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（２１．７ｍｇ、５１．２ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を、１ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および１ｍＬのＮａＨＣＯ３でクエンチ処理し、次いで溶液を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８．００ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＯＣ）
Figure 2022538192002464
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（２２０ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、中間体ＢＭＩの工程１～２を介して合成された）および（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃２７９－３３－４）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（５５．０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（７５．９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３９．６ｍｇ、７０９ｕｍｏｌ）を７０℃で添加した。次いで反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（３５．０ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１８．７ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２５．３ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（４０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２６．０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、４９．０ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（３３．２ｍｇ、７８．４ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を１ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および１ｍＬのＮａＨＣＯ３でクエンチ処理し、次いで溶液を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－１，１－ジメチル－イソインドリン－５－アミン（中間体ＢＯＤ）
Figure 2022538192002465
工程１ － ２－メチル－４，５－ジニトロ－安息香酸
Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）にＨＮＯ３（７０．０ｇ、７２２ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、６５％溶液）を０℃で滴下し、混合物をそのまま０℃で１０分間撹拌した。次いで２－メチル－４－ニトロ－安息香酸（１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９７５－５１－５）を０℃で滴下し、反応混合物を０～２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、表題化合物（９．６０ｇ、収率４６．１４％、純度６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．６０ － １２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２ － ４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸
ＫＯＨ（７．１５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、２－メチル－４，５－ジニトロ－安息香酸（９．６０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでｐＨ＝４になるまでＨＣｌ（水中で２Ｎ）で酸性化した。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（８．５０ｇ、収率７９％、純度５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３ － メチル４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロ－ベンゾエート
４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロ－安息香酸（８．５０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、粗製）およびＫ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＩ（１１．４ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（３．２０ｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４ － メチル２－（ブロモメチル）－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゾエート
メチル４－メトキシ－２－メチル－５－ニトロ－ベンゾエート（２．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＡＩＢＮ（３７９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３．６０ｇ、収率５１％、純度５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－６－ニトロ－イソインドリン－１－オン
メチル２－（ブロモメチル）－４－メトキシ－５－ニトロ－ベンゾエート（３．５０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、純度５０％）およびＴＥＡ（６９８ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶かした溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（８９２ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程６ － ２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－５－メトキシ－６－ニトロ－イソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－６－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１．２０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３８２ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＳＣｌ（６７７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率７９％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程７ － ２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－５－メトキシ－３，３－ジメチル－６－ニトロ－イソインドリン－１－オン
２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－５－メトキシ－６－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１．１０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に０℃で溶かした溶液に、ＮａＨ（２５３ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を添加した。１５分後、ＭｅＩ（１．４４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、収率４７％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１１ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．９０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
工程８ － ２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－１，１－ジメチル－イソインドリン－５－アミン
２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－５－メトキシ－３，３－ジメチル－６－ニトロ－イソインドリン－１－オン（３００ｍｇ、６４８ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３２４ｕＬ）を２０℃で添加した。次いで反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。終了後、反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）によりクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３６％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１，１－ジメチル－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＯＥ）
Figure 2022538192002466
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１，１－ジメチル－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－１，１－ジメチル－イソインドリン－５－アミン（１００ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ、ＦＡ塩、中間体ＢＯＤ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（４１．１ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５５．６ｍｇ、４３０ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（６５．９ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチ処理した。溶液を逆相（０．１％ＦＡ）により精製し、画分を真空濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、収率５７％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１，１－ジメチル－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１，１－ジメチル－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＰ（６３．１ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２ＳＯ３（２ｍＬ）でクエンチ処理し、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１）
（方法１）Ｎ－［２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２９５）の合成
Figure 2022538192002467
４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＱ）、３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８６．０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＺＫ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８．０ｍｇ、６８１ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）によりクエンチ処理し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）により精製して、表題化合物（１０９ｍｇ、収率６１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022538192002468
Figure 2022538192002469
 方法１に関する反応時間の変動は、下記の通りであった：反応は、０．５～１２時間のいずれかの箇所で実行した。反応温度は、－１５℃～６０℃のいずれかの箇所で実行した。工程１の生成物が沈殿物ではなかった場合、水による標準的な後処理および酢酸エチルによる抽出を使用して、生成物を単離した。最終生成物を、適切な溶媒条件による逆ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、および分取ＴＬＣを含む、標準的な精製技法の下で単離した。
（実施例２）
（方法２）６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６３）の合成
Figure 2022538192002470
４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４３．０ｍｇ、９３．２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＴＣ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ｐＨ＝７～８になるまでＴＥＡを添加し、次いで混合物をＡｃＯＨで、ｐＨ＝６～７になるまで酸性化した。次に、６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（４１．２ｍｇ、９３．２ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＦ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９．５ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチ処理し、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（３７．８ｍｇ、収率４５％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３－ ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．０５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．５０ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022538192002471
Figure 2022538192002472
Figure 2022538192002473
Figure 2022538192002474
Figure 2022538192002475
Figure 2022538192002476
Figure 2022538192002477
Figure 2022538192002478
Figure 2022538192002479
Figure 2022538192002480
Figure 2022538192002481
Figure 2022538192002482
Figure 2022538192002483
Figure 2022538192002484
Figure 2022538192002485
Figure 2022538192002486
Figure 2022538192002487
Figure 2022538192002488
Figure 2022538192002489
Figure 2022538192002490
Figure 2022538192002491
Figure 2022538192002492
Figure 2022538192002493
Figure 2022538192002494
Figure 2022538192002495
Figure 2022538192002496
Figure 2022538192002497
Figure 2022538192002498
Figure 2022538192002499
Figure 2022538192002500
Figure 2022538192002501
Figure 2022538192002502
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Figure 2022538192002533
 方法２では、アミンがＨＣｌ塩であるとき、ＴＥＡを遊離塩基の塩に添加し、その後、ＨＯＡｃを添加してｐＨを３～４または５～７に調節した。ＫＯＡｃを、ＴＥＡ／ＨＯＡｃの組合せの代わりに用いることもできる。方法２は、０．５～４８時間のいずれかの箇所で実行し、反応温度は－１５℃～室温まで実行した。最終生成物を、適切な溶媒条件による逆ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、および分取ＴＬＣを含む標準的な精製技法の下で単離した。ａカップリングは、テトラエトキシチタンで、室温で１２時間で実現した。次いでＮａＢＨ３ＣＮを添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ｂＡＪＦの前駆体をＨ２ＯおよびＡＣＮに溶解し、次いで１Ｍ ＨＣｌを使用して１５分間、脱保護し、次いで溶液を凍結乾燥して最終化合物を得た。ｃカップリング後、生成物を、ＡＣＮにＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を溶かしたもので、０℃で３０分間処理して、生成物のＨＣｌ塩を形成した。ｄカップリング生成物を、２Ｍ ＨＣｌ溶液で、室温で２時間、脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製した。ｂｅカップリングの生成物を、ＴＦＡをＡＣＮに加えたもので、室温で３０分間脱保護した。最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ｃｆカップリングの生成物を、ピリジン；フッ化水素酸塩をＴＨＦに溶かしたもので、８０℃で１時間、脱保護した。次いで最終生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。ｄｇＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｎａ）＋と測定された。ｅｈＬＣＭＳは、（Ｍ－１８）＋と測定された。
（実施例３）
（方法４）Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボキサミド（Ｉ－４３０）の合成
Figure 2022538192002534
３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７０．０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＢＧＵ）および２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン－８－カルボン酸（４０．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、純度８０％、中間体ＢＭＢ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（３０．２ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチ処理し、次いで残留物を真空濃縮した。粗製生成物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４４％、９分）により再精製して、表題化合物（１２．７ｍｇ、収率１３％、純度９７％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022538192002535
 ａ反応は、室温で１～２時間のいずれかの箇所で実行した。最終生成物を、適切な溶媒条件での逆ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣを含む標準的な精製技法の下で単離した。
（実施例４）
（方法５）３－クロロ－Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４３２）の合成
Figure 2022538192002536
３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、６７．３ｕｍｏｌ、中間体ＢＧＵ）および３－クロロピリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ＃５７２６６－６９－０、１０．６ｍｇ、６７．３ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＭＰＩ（２０．６ｍｇ、８０．８ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６．１ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を２５℃で添加することによりクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４２％、１０分）により精製して、表題化合物（２８．１ｍｇ、収率５１％、ＦＡ塩）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７６８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022538192002537
Figure 2022538192002538
Figure 2022538192002539
Figure 2022538192002540
Figure 2022538192002541
Figure 2022538192002542
Figure 2022538192002543
 反応を、０．５～２時間のいずれかの箇所で、室温で実行した。最終生成物を、適切な溶媒条件による逆ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣを含む標準的な精製技法の下で単離した。ａＣＭＰＩの代わりに、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡをＤＭＦに加えたものを使用して、室温で１時間のカップリングを行った。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ｂＬＣＭＳは、（Ｍ－１８）＋として測定された。
実施例５。ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４分解
ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４の分解を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ技術を使用して定量的に測定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９）に、１ウェルあたり３００，０００個の細胞の密度で、１００μＬの新鮮な培地中で播種した。次いで、化合物を１：３の希釈系列中で、これらのアッセイプレートに、１～１０μＭの最終最高濃度で、合計８用量で添加した。次いで、これらのアッセイプレートを４～２４時間、３７＾で５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、これらのアッセイプレートを５分間遠心分離し、そして細胞ペレットをプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬ／ウェルのＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）で処理した。ＭＳＤアッセイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）を準備するために、これらのプレートをＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で、４０μＬ／ウェルでコーティングした。次いで、これらのプレートを４＾で一晩インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９９９７Ｓ）で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）でブロックした。次いで、細胞溶解物をＭＳＤアッセイプレートに添加し、そしてこれらのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、これらのプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液、および２５μＬ／ウェルの一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、Ａｂｃａｍ．から、カタログ番号ａｂ３２５１１、１μｇ／ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液および２５μＬ／ウェルの二次検出抗体で３回洗浄し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体を添加した（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからの抗ウサギ抗体、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１μｇ／ｍＬ）。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。次いで、これらのプレートをＭＳＤリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑｕｉｃｋ Ｐｌｅｘ ＳＱ １２０）により分析した。次いで、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そしてその用量依存ＩＲＡＫ４分解を、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめて、ＤＣ５０を計算した。
本発明の化合物に関するＯＣＩ－ＬＹ１０細胞におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解結果を、表１０に提示する。ＩＲＡＫ４ ＤＣ５０に関する文字コードは：Ａ（＜０．０５μＭ）；Ｂ（０．０５～０．１μＭ）；Ｃ（０．１～０．５μＭ）；Ｄ（０．５～１．０μＭ）；およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。
Figure 2022538192002544
Figure 2022538192002545
Figure 2022538192002546
Figure 2022538192002547
Figure 2022538192002548
Figure 2022538192002549
Figure 2022538192002550
Figure 2022538192002551
Figure 2022538192002552
Figure 2022538192002553
Figure 2022538192002554
 （実施例６）
ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＳＵＤＨＬ－２による細胞生存率アッセイ
ＯＣＩ－ＬＹ１０またはＳＵＤＨＬ－２に対する、化合物により媒介される生存性効果を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存性アッセイキット（カタログ番号Ｇ７５７０）を使用して、製造業者の推奨手順に従って、定量的に決定した。簡単に述べると、ＯＣＩ－ＬＹ１０またはＳＵＤＨＬ－２細胞を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０８０）に、１ウェルあたり１０，０００個の細胞の密度で播種した。次いで、化合物をこのアッセイプレートに、１０μＭの最終最高濃度および１：３の希釈系列で、合計９用量で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度を、０．２％に標準化した。これらのアッセイプレートを３７＾で４日間、５％のＣＯ２下でインキュベートした、次いで、このアッセイプレートを室温で１０分間平衡化した。細胞生存性を決定するために、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、そしてこのアッセイプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、室温で１０分間インキュベートし、そしてルミネッセンスをマルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して検出することにより分析した。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そして用量応答曲線を、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめて、ＩＣ５０を計算した。
ＣＴＧ細胞生存性アッセイ － 本発明の化合物についてのＯＣＩ－ＬＹ１０およびＳＵＤＨＬ－２結果を表１１に与える。ＩＲＡＫ４のＩＣ５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。
Figure 2022538192002555
 実施例７：ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解の定量。
Ｉｋａｒｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ１のタンパク質産物）およびＡｉｏｌｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ３のタンパク質産物）の分解を、定量的イムノブロッティングによって、以下のように決定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を、２×１０６細胞／ウェルを、列挙される濃度のＩＲＡＫ４分解剤またはコントロール化合物で、６ウェルプレート内で６時間処理した。細胞を集め、冷ＰＢＳで洗浄し、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）中で、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ ０５８９２７９１００１／Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１）を用いて溶解させ、そして１３０００ＲＰＭで２０分間遠心分離して、不溶性の物質を沈殿させた。上清画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏ Ｐ００１５）で希釈し、そして２０μＬの各サンプルを４～１２％のビス－トリスＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｎｏｖｅｘ、ＷＧ１４０２ＢＯＸ）上に取り出した。分割したサンプルをニトロセルロース膜に、湿式電子移動法により、２５０ｍＶで１．５時間移した。この膜をＬＩＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ、９２７－５００００）で１時間ブロックし、そしてＴＢＳＴ（ＣＳＴ＃９９９７Ｓ）で５分間ずつ３回洗浄し、そして０．１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－２０（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｐ８２２０）を含むブロック緩衝液中で調製した一次抗体と一緒に、４＾で一晩インキュベートした。Ｉｋａｒｏｓ抗体は、ウサギモノクローナルＤ６Ｎ９Ｙ（ＣＳＴ＃１４８５９）の、１：１０００の希釈であった。Ａｉｏｌｏｓ抗体は、ウサギモノクローナルＤ１Ｃ１Ｅ（ＣＳＴ＃１５１０３）の、１：１０００の希釈であった。シグナルをマウス抗β－アクチンモノクローナル８Ｈ１０Ｄ１０（ＣＳＴ＃３７００）を１：１０，０００の希釈で使用したものに対して標準化した。一次抗体中でのインキュベーション後、膜をＴＢＳＴで５分間ずつ３回洗浄し、蛍光標識した二次抗体である抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｃｏｒ，９２６－３２２１１）（１：５０００希釈）；抗マウスＩｇＧ（ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－６８０７０）（１：５０００希釈）と一緒に室温で１時間インキュベートした。二次のインキュベーション後、膜をｍＴＢＳＴで５分間ずつ３回洗浄し、そしてＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙイメージャーで読み取った。データを、アクチンのシグナルに対するＩｋａｒｏｓまたはＡｉｏｌｏｓのシグナルとして報告し、そしてＤＭＳＯ処理したコントロールに対して標準化した。
本発明の化合物に関するＯＣＩ－ＬＹ１０細胞におけるＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解アッセイの結果を、表１２に提示する。ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ ＤＣ５０に関する文字コードは：Ａ（＜０．０５μＭ）；Ｂ（０．０５～０．１μＭ）；Ｃ（０．１～０．５μＭ）；Ｄ（０．５～１．０μＭ）；およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。
Figure 2022538192002556
 （実施例８）
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［２－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１２８）および６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［２－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１２９）の合成
Figure 2022538192002557
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１．９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、ＦＡ塩、Ｉ－６３）の反応物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：６０％～６０％、７．０分；１８０分）により分離し、逆相（０．１％ＦＡ）により分離して、２種の表題化合物を得た。第１のピーク、６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［２－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（５６０ｍｇ、収率５８％、１００％ｅｅ、ＦＡ塩）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ － ２．０９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．７９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．第２のピーク、６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［２－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（６４６ｍｇ、収率６７％、９８．６％ｅｅ、ＦＡ塩）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．０９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．７９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例９）
Ｎ－［２－［４－［［２－［［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１３０）およびＮ－［２－［４－［［２－［［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１３１）の合成
Figure 2022538192002558
Ｎ－［２－［４－［［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．６０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、Ｉ－２０１）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］）により分離して、２つの異性体を得た。第１の画分、Ｎ－［２－［４－［［２－［［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．８ｇ、５０．００％収率）を、黄色固体として得た。次いで固体を逆相により精製して、Ｎ－［２－［４－［［２－［［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５１ｍｇ、収率２０％、ｔＲ＝０．９７４）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２５ （ｍ，， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６２ － １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．第２の画分、Ｎ－［２－［４－［［２－［［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．８ｇ、収率５０％）を、黄色固体（４５８ｍｇ、収率５３％、ｔＲ＝１．８１）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１０）
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２５４）および６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２５５）の合成
Figure 2022538192002559
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、５８１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、Ｉ－９３）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］）により精製して、２種の異性体を得た。２つの画分を、それぞれギ酸の１％溶液中に流す。第１の画分：６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（０．２５ｇ、収率５０％）を、黄色固体として得た。次いで固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（１５２ｍｇ、収率６０％、ＦＡ塩、ｔＲ＝１．０９）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．第２の画分：６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（０．２５ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。次いで固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、収率６４％、ＦＡ塩、ｔＲ＝１．７７）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１１）
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンタ－４－イン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－６７）の合成
Figure 2022538192002560
 Ｎ－［２－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニルアミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．１５０ｇ、１８７ｕｍｏｌ、Ｉ－６１）、ホルムアルデヒド（２８．１ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１９．０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）を添加した。その後、ＨＯＡｃ（２２．５ｍｇ、３７５ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９８ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１０分）により精製して、表題化合物（２１．０ｍｇ、収率１３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４（ｓ， １Ｈ）， １１．１６ － １１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８１３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１２）
４－［［７－［［４－［８，８－ジメチル－６－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｇ］［３，１］ベンゾキサジン－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－１２７）の合成
Figure 2022538192002561
Ｎ－［２－［４－［［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ、Ｉ－３５）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５８４ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。終了後、反応を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（５７．１ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７１ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１３）
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタ－４－イン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－２２８）の合成
Figure 2022538192002562
Ｎ－［２－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］ペンタ－４－イニルアミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．１５ｇ、１８６ｕｍｏｌ、Ｉ－６０）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｃ（１１．２ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１１２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９８５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。終了後、反応にＨ２Ｏ ０．２ｍＬを添加し、次いで減圧下で真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分）により精製して、表題化合物（８５．３ｍｇ、収率５６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １１．２９ － １０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０３ － １．５１ （ｍ， １６Ｈ）， １．１９ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８１３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１４）
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１６４）およびＮ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１６５）の合成
Figure 2022538192002563
工程１ － Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドおよびＮ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
３－［４－（４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３４８ｍｇ、７４０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＢＯ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（９９．８ｍｇ、９８６．２７ｕｍｏｌ）を、ｐＨ＝８～９になるまで添加した。次いでＨＯＡｃ（２９６ｕｇ、４．９３ｕｍｏｌ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加し、Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＵ）を添加した。混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０９ｍｇ、９８７ｕｍｏｌ）を添加し、－１０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）によりクエンチ処理し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ラセミ体Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により分離して、表題化合物を得た。Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．８７ （ｍ， ９Ｈ）， １．６７ － １．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）．Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）－２－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９２ （ｍ， １０Ｈ）， １．８０ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．２５ （ｍ， ４Ｈ）．絶対立体化学が任意に割り当てられた。
工程２ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、７４．３ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（７．５３ｍｇ、７４．４ｕｍｏｌ、１０．４ｕＬ）を、ｐＨ＝８～９になるまで添加した。次いでＨＯＡｃ（４．４７ｍｇ、７４．４ｕｍｏｌ、４．２５ｕＬ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加し、次いで（ＣＨ２Ｏ）ｎ（２２．３ｍｇ、７４４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．５ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）によりクエンチ処理し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、７４．４ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（７．５３ｍｇ、７４．３７ｕｍｏｌ、１０．４ｕＬ）を、ｐＨ＝８～９になるまで添加した。次いでＨＯＡｃ（４．４７ｍｇ、７４．４ｕｍｏｌ、４．２５ｕＬ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加し、次いで（ＣＨ２Ｏ）ｎ（２２．３ｍｇ、７４４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．５ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチ処理し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ － １０．９７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ － １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１５）
Ｎ－（（２Ｒ）－２－（（２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１７３）の合成
Figure 2022538192002564
Ｎ－［（２Ｒ）－２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、９６．２ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＰ）および３－［４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７９．０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＺ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に加えた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３９．９ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）およびＫＩ（４７．９ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で４時間、マイクロ波条件下で撹拌した。終了後、反応を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、７分）により精製して、表題化合物（２．４ｍｇ、収率３％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８０２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ － ２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８－１．２３ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例１６）
Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１７４）およびＮ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１７５）の合成
Figure 2022538192002565
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
３－［４－（４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７４４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＢＢＯ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２１３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２９３ｕＬ）を、ｐＨ＝８～９になるまで添加し、次いでＨＯＡｃ（６３３ｕｇ、１０．５ｕｍｏｌ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。次いでＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＬ）を添加し、混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、－１０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）によりクエンチ処理し、濾過し、真空濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、９分）により精製して、不純な生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（中性条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～５８％、１１．５分）により再精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、４９１ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（９９．３ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ、１３７ｕＬ）を、ｐＨ＝８～９になるまで添加した。次いでＨＯＡｃ（２９．４ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ、２８．０ｕＬ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加し、次いで（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１４８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１３５ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０４ｍｇ、４９１ｕｍｏｌ、３バッチ）を３回添加し、２５℃で１７時間撹拌した。終了後、反応混合物を、水（０．２ｍＬ）によりクエンチ処理し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１１．５分）により精製して、表題化合物Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３６．６ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， ７Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ － １．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；およびＮ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１３２ｍｇ、収率３２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．異性体の立体化学を任意に割り当てた。
（実施例１７）
Ｎ－［２－［４－［［２－［３－［３－［２－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－２－イル］チアゾール－４－カルボニル］フェノキシ］プロピル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１８１）の合成
Figure 2022538192002566
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－［３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロポキシ］ベンゾイル］チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロピルメタンスルホネート（２００ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＲ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１９０ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ、中間体ＱＤ）をＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７９．９ｍｇ、５７８ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率８６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １１９４．７（Ｍ＋１）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－［［２－［３－［３－［２－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－２－イル］チアゾール－４－カルボニル］フェノキシ］プロピル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－［３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロポキシ］ベンゾイル］チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３００ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、収率６２．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ －７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１１ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １０９４．６ （Ｍ＋１）＋．
（実施例１８）
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－７－［３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロポキシ］－Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉ－１８６）の合成
Figure 2022538192002567
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロポキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロピルメタンスルホネート（５０．０ｍｇ、７２．２ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＲ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（ｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４９．３ｍｇ、７９．５ｕｍｏｌ、中間体ＰＥ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９．９ｍｇ、３６１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。終了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～６７％、８分）により精製して、表題化合物（２３．０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １２１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－７－［３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロポキシ］－Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［３－［７－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］プロポキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２３．０ｍｇ、１８．９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、８分）により精製して、表題化合物（１１．９ｍｇ、収率５４％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．００ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８９ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ － ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．７９ （ｍ， ９Ｈ）， １．６５ － １．４２ （ｍ， １２Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ － １．０１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １１１６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１９）
Ｎ－（（２Ｒ）－２－（（（３－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）シクロブトキシ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－２５６）の合成
Figure 2022538192002568
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）シクロブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（４５．４ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＱ）、（Ｒ）－Ｎ－（２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３０．０ｍｇ、５４．８ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＸ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．７ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）およびＫＩ（１８．２ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた混合物を、１１０℃で８時間、ＭＷ下で撹拌した。終了後、反応混合物に水を滴下した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、９分）により精製して、表題化合物（３．３５ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２１ － １１．０３ （ｍ， １Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３４．６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２０）
Ｎ－［２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２８８）の合成
Figure 2022538192002569
Ｎ－［２－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３４０ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ、中間体ＢＥＣ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７２ｍｇ、５１１ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）をＤＭＥ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３．３６ｍｇ、５．１１ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ（１．０２ｍｇ、２．５６ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（１２７ｍｇ、５１１ｕｍｏｌ）、および２，６－ルチジン（１０９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、窒素下に置き、反応を撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離して）で照射し、冷却ファンにより反応温度を２５℃で１４時間保持した。終了後、混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチ処理し、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１１分）により精製して、表題化合物（１．１４ｍｇ、収率０．３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ － １１．０１ （ｍ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９０．３ （Ｍ＋１）＋．
（実施例２１）
Ｎ－［２－［４－［［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３１０）の合成
Figure 2022538192002570
Ｎ－［２－［４－［［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、Ｉ－１４７）を１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２２．４ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分）により精製して、表題化合物（３３．１ｍｇ、収率３３％、純度１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２２）
Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）－２－メチル－６－モルホリノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－３１９）の合成
Figure 2022538192002571
Ｎ－［（２Ｓ）－２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＱ）および４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３５ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＴＣ）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０．８ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ）およびＫＩ（７３ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１２０℃で２時間、マイクロ波条件下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ：カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～６２％、６．５分）により精製して、表題化合物（２２．６ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ － ８．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ － ２．７８ （ｍ， １１Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２３）
Ｎ－［（２Ｒ）－２－［［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１６１）の合成
Figure 2022538192002572
Ｎ－［（２Ｒ）－２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、３８．５ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＰ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（３１．９ｍｇ、７７．０ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＱ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．９ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）、およびＫＩ（１９．１ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた混合物を、１１０℃で４時間、マイクロ波条件下で撹拌した。終了後、２５℃に冷却した後、次いで混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～３７％、７分）により精製して、表題化合物（５．５０ｍｇ、収率１４％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ １Ｈ）， １．６５ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２４）
Ｎ－［（２Ｒ）－２－［［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３２６）の合成
Figure 2022538192002573
Ｎ－［（２Ｒ）－２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＸ）、４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５５ｍｇ、３６５ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＣ）、Ｋ２ＣＯ３（７５．７ｍｇ、５４８ｕｍｏｌ）、およびＫＩ（９０．９ｍｇ、５４８ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、表題化合物（２２．９ｍｇ、収率６％、ＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２５）
Ｎ－［（２Ｓ）－２－［［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３３０）の合成
Figure 2022538192002574
Ｎ－［（２Ｓ）－２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２６．４ｍｇ、４８．２ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＱ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（４０．０ｍｇ、９６．５ｕｍｏｌ、遊離塩基、中間体ＡＯＱ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）およびＫＩ（２４．０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加えた混合物を、１２０℃で８時間、マイクロ波の下で撹拌した。終了後、反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％、１０ｍｉｎ）により精製して、表題化合物（７．８０ｍｇ、収率１７％、ＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２６）
Ｎ－［（２Ｒ）－２－［［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１９６）の合成
Figure 2022538192002575
Ｎ－［（２Ｒ）－２－（ヨードメチル）－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ベンゾフラン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２４．４ｍｇ、４７．１ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＰ）、４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０．０ｍｇ、４７．１ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＣ）、およびＫ２ＣＯ３（１３．０ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた混合液を、１１０℃で３時間、マイクロ波の下で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（１．５９ｍｇ、収率３％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２７）
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－２８０）の合成
Figure 2022538192002576
（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－アミノ－５－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（３０．０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＲ）、ＤＩＰＥＡ（１４．０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、１８．９ｕＬ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物に、ＣＭＰＩ（３３．２ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２０．７ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチ処理し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１０分）により精製して、表題化合物（２８．２ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２８）
Ｎ－［２－［４－［６－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４５）の合成
Figure 2022538192002577
４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１０．１ｍｇ、２０．６ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＹ）をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、１－メチルイミダゾール（４．２５ｍｇ、５１．７ｕｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６．９６ｍｇ、２４．８ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで３－［４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０ｍｇ、２０．６ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＯＥ）を添加し、２５℃で５時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、表題化合物（６．３９ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２９）
Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３５４）の合成
Figure 2022538192002578
工程１ － ３－［４－［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－（４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８４２ｕｍｏｌ、中間体ＢＢＯ）をＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２を介して合成された）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで混合物を２０℃に冷却し、トリブチルホスファン（２３３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。終了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
３－［４－［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２９．５ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２．０ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．９ｍｇ、１４．１ｕｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１６．３ｍｇ、２８．３ｕｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に加えた混合物を脱気し、次いで８０℃で２４時間加熱した。終了後、混合物を真空濃縮した。残留物を逆相（０．１％ＦＡ条件）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、８分）により再精製して、表題化合物（４．００ｍｇ、収率４．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３０）
Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｉ－３６６）の合成
Figure 2022538192002579
３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６０．０ｍｇ、８０．８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＢＧＵ）および２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（１５．５ｍｇ、８０．８ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＲ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２．２ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（２４．８ｍｇ、９６．９ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物をＦＡで、ｐＨ＝６～７になるまで酸性化し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％～５１％、１０分）により精製して、表題化合物（３６．２ｍｇ、収率５３％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．５０ （ｍ， １１Ｈ）， １．２１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３１）
Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３６７）の合成
Figure 2022538192002580
３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、６７．３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＢＧＵ）および６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（１２．９ｍｇ、６７．３ｕｍｏｌ、中間体ＢＧＲ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３．５ｍｇ、３３７ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（２０．６ｍｇ、８０．８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。終了後、混合物をＦＡで、ｐＨ＝６～７になるまで酸性化し、次いで真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～４４％、１０分）により精製して、表題化合物（４７．６ｍｇ、収率８３％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．７５ （ｍ， ８Ｈ）， １．７１ － １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３２）
Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４６６）およびＮ－［２－［４－［［［１－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４６７）の合成
Figure 2022538192002581
 Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、Ｉ－２４７）をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、６．７分；２６０分）により分離して２種の異性体を得た。第１の画分、Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．７００ｇ、収率４７％）を黄色固体として単離した。次いで固体を逆相により精製して、Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５４１ｍｇ、収率７７％、９７．１％ｅｅ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７２ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．第２の画分、Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．７００ｇ、収率４７％）を黄色固体として単離した。次いで固体を逆相により精製して、Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５３１ｍｇ、収率７６％、９６．３％ｅｅ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．４８ （ｍ， １０Ｈ）， １．２１ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．立体異性体の絶対配置は任意に割り当てられた。
＊ ＊ ＊ ＊ ＊
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022538192002582
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて、
    ＩＲＡＫが、ＩＲＡＫ４に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり、前記式Ｉの化合物が、式Ｉ”－ａ：
    Figure 2022538192002583
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ”－ａにおいて：
    各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
    Figure 2022538192002584
     であるか；あるいは
    ２個のＲＸ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和環もしくはアリール縮合環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式または複素環式スピロ縮合環を形成し、
    各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、４員～１１員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環、あるいは結合している原子に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する複素環式単環式、二環式、架橋二環式、スピロまたはヘテロアリール環を形成し；
    各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
    Figure 2022538192002585
     であるか；あるいは
    単一のＲｙおよび単一のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、８員～２０員の、飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する複素環式の単環式環または二環式環を形成し；
    各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、４員～９員の、飽和または部分不飽和の炭素環式または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式の単環式、二環式、架橋二環式またはスピロ環式の環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ｐおよび環Ｑは、フェニルまたはベンゾ、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
    環Ｔは、フェニル、４員～７員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
    Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと組み合わさって、４員～７員の、飽和または部分不飽和の炭素環式環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成することができ；
    －Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
    Ｘは、共有結合、または４員～６員の、飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環であり；
    Figure 2022538192002586
     は、単結合または二重結合であり；
    ｘは、０、１、２、３または４であり；
    ｙは、０、１、２、３または４であり；
    Ｌは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
    Figure 2022538192002587
    Figure 2022538192002588
     により置き換えられており、ここで
    各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり、
    ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    ＤＩＭは、分解誘導部分である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物は、式Ｉ－ｃ－１、Ｉ－ｃ－２、Ｉ－ｃ－３、Ｉ－ｃ－４、Ｉ－ｃ－５、Ｉ－ｃ－６、Ｉ－ｃ－７、Ｉ－ｄ－１、Ｉ－ｄ－２、Ｉ－ｄ－３、Ｉ－ｄ－４、Ｉ－ｅ－１、Ｉ－ｆ－１、Ｉ－ｆ－２、Ｉ－ｆ－３、Ｉ－ｇ－１、Ｉ－ｈ－１またはＩ－ｈ－２：
    Figure 2022538192002589
    Figure 2022538192002590
    Figure 2022538192002591
    Figure 2022538192002592
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. 前記ＤＩＭは、リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物、または水素原子である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ａａ：
    Figure 2022538192002593
     またはその薬学的に受容可能な塩のものであり、ここで
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022538192002594
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ａは、
    Figure 2022538192002595
    Figure 2022538192002596
    Figure 2022538192002597
     から選択される、二環式または三環式環であり、
    環Ｂは、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する、
    請求項３に記載の化合物。
  5. ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ｄｄ：
    Figure 2022538192002598
     またはその薬学的に受容可能な塩のものであり、ここで
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022538192002599
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    環Ｃは、
    Figure 2022538192002600
    Figure 2022538192002601
     から選択される、単環式または二環式環であり、
    Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    ｐは、０または１であり、ｐが０である場合、環Ｃおよび環Ｄを連結している結合は、
    Figure 2022538192002602
     に連結されており、
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する、
    請求項３に記載の化合物。
  6. ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物が、式Ｉ－ｆｆ：
    Figure 2022538192002603
     またはその薬学的に受容可能な塩のものであり、ここで
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022538192002604
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    環Ｃは、
    Figure 2022538192002605
    Figure 2022538192002606
    Figure 2022538192002607
    Figure 2022538192002608
    Figure 2022538192002609
     から選択される、単環式または二環式環であり、
    Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    ｐは、０または１であり、
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成する、
    請求項３に記載の化合物。
  7. ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物は、式Ｉ－ｈｈ：
    Figure 2022538192002610
     またはその薬学的に受容可能な塩のものであり、ここで
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022538192002611
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
    各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇの各々は独立して、６員のアリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である、
    請求項３に記載の化合物。
  8. ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物は、式Ｉ－ｎｎ：
    Figure 2022538192002612
     またはその薬学的に受容可能な塩のものであり、
    式Ｉ－ｎｎにおいて；
    環Ｅは、
    Figure 2022538192002613
     から選択され、
    Ｘ１、Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    Figure 2022538192002614
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
    Ｘ４は、
    Figure 2022538192002615
    Figure 2022538192002616
     から選択される三価部分であり、
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和環、部分不飽和環、またはヘテロアリール環を形成し；
    各Ｒ３ａは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    各Ｒ７は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか；あるいは
    Ｒ７と、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和の、部分不飽和の、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
    同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成し；
    隣接炭素原子上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和の、部分不飽和の、炭素環式環またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいはホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７～１３員の飽和の、部分不飽和の架橋複素環式環またはスピロ複素環式環を形成し；
    環Ｄは、６員のアリール、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択され；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    ｑは、０、１、２、３または４である、
    請求項３に記載の化合物。
  9. ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物は、以下の式のいずれか１つ：
    （ｉ）
    Figure 2022538192002617
    Figure 2022538192002618
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物
    Figure 2022538192002619
     、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、ＷＯ２０１７／００７６１２およびＵＳ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりである）；
    （ｉｉ）
    Figure 2022538192002620
    Figure 2022538192002621
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
    Figure 2022538192002622
     およびｎの各々は、ＷＯ２０１６／１９７１１４およびＵＳ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりである）；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022538192002623
    Figure 2022538192002624
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりである）；
    （ｉｖ）
    Figure 2022538192002625
    Figure 2022538192002626
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙおよび
    Figure 2022538192002627
     の各々は、ＷＯ２０１７／１６１１１９で定義および記載されるとおりである）；
    （ｖ）
    Figure 2022538192002628
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
    Figure 2022538192002629
     およびｎの各々は、ＷＯ２０１７／１９７０５１に定義されるとおりであり、この全体は、本明細書中に参考として援用され、
    Figure 2022538192002630
     は、Ｒ１に結合しており、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１２の結合部位のＲ１７は、ＷＯ２０１７／１９７０５１に定義されるとおりであり、その結果、
    Figure 2022538192002631
     が、前記Ｒ１２置換基の位置を占める）；あるいは
    （ｖｉ）
    Figure 2022538192002632
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
    Figure 2022538192002633
     およびｎの各々は、ＷＯ２０１８／２３７０２６に定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
    Figure 2022538192002634
     は、ＷＯ２０１８／２３７０２６において定義されるように、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
    Figure 2022538192002635
     が、前記Ｒ１２置換基の位置を占める）
    から選択される、請求項３に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式Ｉ－ｉ－１、Ｉ－ｉ－２、Ｉ－ｉ－３、Ｉ－ｉ－４、Ｉ－ｉ－５、Ｉ－ｉ－６、Ｉ－ｉ－７、Ｉ－ｊ－１、Ｉ－ｊ－２、Ｉ－ｊ－３、Ｉ－ｊ－４、Ｉ－ｋ－１、Ｉ－ｌ－１、Ｉ－ｌ－２、Ｉ－ｌ－３、Ｉ－ｍ－１、Ｉ－ｎ－１またはＩ－ｎ－２：
    Figure 2022538192002636
    Figure 2022538192002637
    Figure 2022538192002638
    Figure 2022538192002639
     のいずれか１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の化合物。
  11. ＬＢＭは、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物は、以下の式のいずれか：
    （ｉ）
    Figure 2022538192002640
    Figure 2022538192002641
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’の各々は、ＷＯ２０１３／１０６６４３およびＵＳ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりである）；
    （ｉｉ）
    Figure 2022538192002642
    Figure 2022538192002643
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびｏの各々は、ＷＯ２０１６／１４９６６８およびＵＳ２０１６／０２７２６３９に定義および記載されるとおりである）；あるいは
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022538192002644
    Figure 2022538192002645
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２およびｏの各々は、ＷＯ２０１６／１１８６６６およびＵＳ２０１６／０２１４９７２に定義および記載されるとおりである）
    から選択される、請求項３に記載の化合物。
  12. ＬＢＭは、ＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物は、以下の式のいずれか：
    Figure 2022538192002646
    Figure 2022538192002647
    Figure 2022538192002648
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１”、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｘ、ＹおよびＺの各々は、ＷＯ２０１７／０１１３７１およびＵＳ２０１７／０００８９０４に定義および記載されるとおりである）
    から選択される、請求項３に記載の化合物。
  13. ＬＢＭは、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、前記化合物は、以下の式のいずれか：
    Figure 2022538192002649
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、ＷＯ２０１７／０１１５９０およびＵＳ２０１７／００３７００４に定義および記載されるとおりである）
    から選択される、請求項３に記載の化合物。
  14. ＤＩＭは、リジン模倣物であり、前記化合物は、以下の式のいずれか１つ：
    （ｉ）
    Figure 2022538192002650
     またはその薬学的に受容可能な塩；および
    （ｉｉ）
    Figure 2022538192002651
     またはその薬学的に受容可能な塩（式中、可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号で定義および記載されるとおりである）
    から選択される、請求項３に記載の化合物。
  15. ＤＩＭは、水素原子であり、前記化合物は、式Ｉ－ｍｍｍ：
    Figure 2022538192002652
     またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３に記載の化合物。
  16. Ｌは、二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～３０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、ここで 各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、表１に図示される化合物のいずれか１つから選択される請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. 請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  19. 患者または生物学的サンプルにおいて、ＩＲＡＫプロテインキナーゼを分解および／または阻害する方法であって、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
  20. 患者において、ＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
  21. 前記ＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記がんまたは増殖性障害は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害、ＭｙＤ８８駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＩＬ－１駆動性障害は、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫である、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷性傷害、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、てんかん、糖尿病の処置、メタボリック症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病により引き起こされる神経変性障害からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
  26. 前記炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎；アレルギー性鼻炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血、特発性血小板減少症あるいは自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫の成分もしくは病因を有する別の炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、潰瘍性大腸炎、クローン病または別の自己免疫性炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、歯槽骨炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うもの及び伴わないもの、必要に応じて特発性ネフローゼ症候群または微少変化型腎症を含む）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎臓疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性、非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、もしくは運動により惹起されるもの）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、シリカ誘導性疾患、ＣＯＰＤ（損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の減少）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘導性肺傷害、肺高血圧症、多発性ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関連する筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ‐シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性の痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
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