CN116648248A

CN116648248A - 芳香化合物、含其的药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN116648248A
Application number: CN202280008328.0A
Authority: CN
Inventors: 张登友; 王波; 陈勇; 李亮; 吴天强; 宴斌
Original assignee: Chengdu Yinchuangyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Chengdu Yinchuangyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2021-01-26
Filing date: 2022-01-26
Publication date: 2023-08-25
Also published as: WO2022161414A1

Abstract

一种含E3配体片段的芳香化合物、含其的药物组合物及用途。一种通如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐。该类含E3配体片段的化合物可用于制备PROTAC化合物，其能够将靶蛋白募集到CRBN E3泛素连接酶并进行降解或者以其他方式抑制靶蛋白的活性。一种含其的酶IRAK4的降解剂，能够有效降解IRAK4或者以其他方式抑制IRAK4的活性。在IRAK4介导的疾病包括免疫性疾病、肿瘤、阿尔茨海默病和纤维化疾病等疾病中具有非常好的应用前景，为临床上筛选和/或制备与IRAK4活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

芳香化合物、含其的药物组合物及其应用

本申请要求申请日为2021/1/26的中国专利申请202110100562.3的优先权；要求申请日为2021/04/21的中国专利申请202110427240.X的优先权；要求申请日为2021/12/15的中国专利申请2021115401175的优先权；要求申请日为2021/12/15的中国专利申请2021115401160的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及一种芳香化合物、含其的药物组合物及其应用。

背景技术

蛋白质降解是一种高度受调和必需的维持细胞稳态的进程。泛素-蛋白水解酶复合体通路(Ubiquitin-proteasome pathway，UPP)在体内的作用在于将过量蛋白质的选择性鉴别和去除，并且使错误折叠或异常蛋白质降解。泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基通过共价键进行连接，从而对蛋白质进行标记再通过蛋白酶体进行降解成为小肽，并最终消化成其组成氨基酸，产生的氨基酸再用作新蛋白质的构建模块。UPP在多个细胞过程的占有中心地位，并且如果有缺陷或不平衡，那么其引起多种疾病的发病机理。UPP是调节几乎所有细胞进程的核心，所述细胞进程包括抗原加工、凋亡、细胞器生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的响应、核糖体生物发生和病毒感染。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种有效的降解致病蛋白的手段，将与靶蛋白可结合的小分子通过链接部分与E3连接酶包括CRBN、VHL、MDM2、DRAF等可结合的小分子形成异双功能分子，通过模拟泛素-蛋白酶体途径(UPP)将目标蛋白泛素化，从而实现蛋白酶体对目标蛋白的降解。相比小分子抑制剂，蛋白降解靶向嵌合体一个潜在的优势在于其可以除去致病蛋白所有的功能。

目前发现有超过600种E3泛素连接酶促进不同蛋白质的体内泛素化，其可分为四个家：HECT结构域E3家族、U-boxE3家族、单体RINGE3家族和多亚基E3家族。Cereblon(CRBN)连接酶是PROTAC技术中应用最为广泛的E3连接酶。Cereblon属于Cullin RING E3泛素连接酶，是一种442个氨基酸的蛋白质，形成Cullin-4-RING E3 ubiquitin ligase(CRL4)复合物，并与适配器蛋白受损的DNA结合蛋白1(DDB1)相互作用。在CRL4复合物中，CRBN充当底物特异性受体。已知的CRBN配体包括沙利度胺和其他衍生的免疫调节酰亚胺药物。CRBN与配体结合后，CRBN的E3泛素连接酶活性被重新调节，导致转录因子Ikaros和Aiolos的募集增加，从而引发随后的泛素化和蛋白酶体降解。目前，CRBN作为PROTAC中的E3连接酶，已经成功地用于靶向30多种不同的蛋白质，包括与各种癌症有关的蛋白质(Sun X.et al.，2019)、免疫功能紊乱相关蛋白质(Bassi et al.，2018)、神经退行性疾病相关蛋白(Silva et al.，2019)和丙型肝炎病毒蛋白(de Wispelaere et al.，2019)。大多数以CRBN为靶向的PROTAC采用泊马利多明、4-羟基沙利度胺、烷基连接的沙利度胺衍生物或来那度胺的衍生物。然而，开发更优的CRBN配体是可能的。这些全新的CRBN配体将为PROTAC技术的发展提供了更多的选择。

IRAK4属于一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是介导白介素-1(IL-1)受体家族(IL-1，IL-18和IL-33受体)和病原体识别Toll样受体(TLR)信号的关键蛋白。研究表明，当识别外来病原体和炎症应激时，在胞外配体作用下，白介素-1受体或TLR受体招募衔接蛋白髓样分化初级反应蛋白(Myd88)，进而与IRAK4形成复合物，激活NF-κB轻链增强子和激活蛋白1(AP-1)，导致细胞产生各种炎症因子的，如肿瘤坏死因子α(TNFα)、IL-6等，从而诱发各种免疫性疾病，如银屑病、化脓性汗腺炎、特异性皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等的发生。此外，IRAK4已被证实与淋巴细胞性白血病和淋巴瘤、阿尔茨海默病、纤维化疾病有关。因此，IRAK4是一个极具吸引力药物开发靶标。

现阶段，各大制药公司，包括辉瑞(Prizer)、吉利德(Gilead)、拜耳(Bayer)、居里(Curis)等相继推进IRAK4小分子抑制剂进入临床，用于血液瘤、银屑病、类风湿性关节、肠炎、系统性红斑狼疮等。其中，辉瑞公司研究的IRAK4抑制剂PF-06650833进入了二期临床研究阶段。早期的临床结果表明，PF-06650833有良好的安全性，药效显示PF-06650833能够抑制IRAK4所介导的炎症通路，这些临床数据充分说明了IRAK4是一个经临床验证的成药靶点，有望治疗多种疾病。

近来研究表明，除了IRAK4的激酶活性介导的炎症信号通路，IRAK4蛋白骨架同样可激活某些炎症信号通路。在人皮肤成纤维细胞中，通过ATP竞争性的小分子抑制IRAK4不能够有效抑制IL-1β刺激下IL-6和TNF-α的释放。此外，IRAK4的敲除可有效去除IL-1、IL-8及TLR配体介导的炎症反应。因此，通过ATP竞争性的小分子抑制剂抑制剂不能够完全去除由IRAK4蛋白介导的炎症信号通路。由此可见，通过小分子抑制剂靶向IRAK4有其治疗局限性。

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种有效的降解致病蛋白的手段，将与目标蛋白可结合的小分子通过链接部分与E3连接酶包括CRBN、VHL、MDM2、DRAF等可结合的小分子形成异双功能分子，通过模拟泛素-蛋白酶体途径(UPP)将目标蛋白泛素化，从而实现蛋白酶体对目标蛋白的降解。相比小分子抑制剂，蛋白降解靶向嵌合体一个潜在的优势在于其可以除去致病蛋白所有的功能。此外，GSK的科学家证明了将IRAK4小分子抑制剂通过链接片段与E3连接酶CRBN及VHL的配体相结合组成蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)可实现IRAK4蛋白的降解。同时Kymera及Avinas针对IRAK4进行了相应的PROTAC设计。这些新兴的技术为靶向IRAK4提供了一种全新的治疗手段。

发明内容

本文提供一类含E3配体片段的化合物、含其的药物组合物及用途。该降解剂由CRBN配体、连接基团和靶蛋白配体组成。该类含E3配体片段的化合物可用于制备PROTAC化合物，其能够将靶蛋白募集到CRBN E3泛素连接酶并进行降解或者以其他方式抑制靶蛋白的活性。本文还提供了一种酶IRAK4的降解剂的化合物、含此类化合物的药物组合物及用途。该降解剂能够将IRAK4募集到E3泛素连接酶并进行降解或者以其他方式抑制IRAK4的活性。所述化合物具有式I、I’、Ia-e、II、III、IV或V所示的结构，或者为其药学上可接受的盐、代谢物、前药或衍生物。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

第一方面

本发明提供了式I所示的化合物和其药学上可接受的组合物作为IRAK4的降解剂有效。本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，

其中，

Q选自CR ^2a、N；

V选自C、N；

U选自CR ²、NR ²(例如N)；

W选自CR ³、N；

X选自C(当与L相连时)、CR ⁴、N；

Y选自C(当与L相连时)、CR ⁵、N；

Z选自C(当与L相连时)、CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基；其中所述的取代基独立选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基；所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的5-10元芳杂环；所述杂芳基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ^e、R ^2a、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环、3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团。

其中，表示单键或双键。

在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，所述的如式I所示的化合物如式Ia或式Ib所示，

又例如式Ic或式Id所示，

还例如(Ie)、(If)和(Ig)所示：

在某一方案中，U选自CR ²、N。

在某一方案中，U选自NR ²。

在某一方案中，R ¹选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、的3-10元环烷基，其中所述的取代基独立选自氘、卤素、羟基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基；所述取代的个数为1、2或3；

例如R ¹选自为氢、氘、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；又例如-CF ₂。

在某一方案中，为

在某一方案中，中，V选自N，U选自CR ²，W选自CR ³、N。

在某一方案中，R ^e、R ^2a、R ²、R ³分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基；例如H取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基，又例如H或或甲基。

在某一方案中，X选自CR ⁴、N；Y选自CR ⁵、N；Z选自C、CR ⁶、N；且X、Y和Z中，至多一个为N。

在某一方案中，R ⁴、R ⁵、R ⁶分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基；例如H、卤素或取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基，又例如H、F或甲基。

在某一方案中，R ⁴、R ⁵、R ⁶分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基；例如H或取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基，又例如H或甲基。

在某一方案中，A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：5-10元芳杂环、或5-6元芳杂环-5-6元芳杂环；

例如A环独立选自如下的由0、1、2、3或4个R ⁷取代的环：

其中R ⁷取代的个数为0-4个；又例如

在某一方案中，A环独立选自：

在某一方案中，R ⁷选自取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-CI0的杂螺环基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基；

所述取代基可独立选自氘、卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、4-10元的杂环基、3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-。

所述取代基可独立选自氘、卤素、C1-C6直链或支链的烷基、4-10元的杂环基、3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-。

在某一方案中，R ⁷选自：

在某一方案中，L为其中，

L1选自无、

a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0-6；

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、-N(R ⁸)-、-C(＝O)-R ⁹-、 -SO2R ¹⁰-；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、

R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^a’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2Ｒ ^２6-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ²³R ³⁴-、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s分别独立选自于0-6；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2j、L2k、L21、L2m、L2n、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹、COR ⁴⁰、-SO2R ⁴¹；

L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^21’选自于N、CR ⁴⁴；

R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹、R ⁴⁴、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244、R ^L245、R ^L246分别独立选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、 3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²³-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。

在某一方案中，L为

其中，L1选自无、

f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0、1或2；

Ld、Le分别独立选自于无(连接键)、-C(＝O)-R ⁹-或-N(R ⁸)-；R ⁸选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；R ⁹选自无、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无(连接键)；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

B环选自无(表示连接键)、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s分别独立选自于0、1、2或3；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2j、L2k、L21、L2m、L2n独立选自于无(连接键)、-C(＝O)-R ⁴⁰-、O、S或-N(R ³⁹)-；R ³⁹选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；R ⁴⁰选自无、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无；L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；

R ⁴⁴、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244、R ^L245、R ^L246分别独立选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；或R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的5-10元的芳杂环；

所述取代基独立选自氘、卤素、C1-C6直链或支链的烷基；

且L1、B环、L2和C环中，至少一个不为无。

在某一方案中，L为其中，

L1选自无、

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸(-N(R ⁸)-)、COR ⁹(-C(＝O)-R ⁹-)、-SO2R ¹⁰-；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L139、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2 ^R31-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ³⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、氘、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2j、L2k、L21、L2m、L2n、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹(-N(R ³⁹)-)、COR ⁴⁰(-C(＝O)-R ⁴⁰-)、-SO2R ⁴¹；R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244、R ^L244、R ^L245分别独立选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁷可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2 ^R31-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。

在某一方案中，L1、B环、L2和C环中，至少一个不为无；例如，L1、B环、L2和C环中的二个、三个或四个不为无。

在某一方案中，L中，L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；R ⁴⁴独立选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、- R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、或R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

在某一方案中，L中，R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、

在某一方案中，L为

其中，L1选自无、

f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0、1或2；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

L2选自无、

L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无；

R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244、R ^L245、R ^L246分别独立选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

所述取代基独立选自氘、卤素、C1-C6直链或支链的烷基；

且L1、B环、L2和C环中，至少一个不为无。

在某一方案中，为

在某一方案中，例如又例如

在某一方案中，

选自：

在某一方案中，A环选自：

在某一方案中，L选自：(左侧与V相连) 其单一顺式、反式异构体或其混合物；例如

在某一方案中，式I表示的化合物，

其中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基；其中所述的取代基独立选自卤素、羟基、氰基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基；所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；

例如，式I表示的化合物为如下所示的式(Ia)化合物，

在某一方案中，所述的化合物中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

L选自为非氢的连接基团；例如，式I表示的化合物为如下所示的式(Ia)化合物，

在某一方案中，所述的化合物中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

L1选自无、

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸、COR ⁹、-SO2R ¹⁰；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、 ^R36、R ³⁷分别独立选自无、氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p分别独立选自于0-6；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹、COR ⁴⁰、-SO2R ⁴¹；R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁷可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

例如，式I表示的化合物为如下所示的式(Ia)化合物，

其中，L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；R ⁴⁴选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；或R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、- R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、

R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

在某一方案中，

所述化合物的结构如(II)和(III)所示：

V选自C、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ⁴²、R ⁴³选自氢、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其片段选自：

或者，还为：

在某一方案中，

所述化合物的结构如(IV)、(V)或(VI)所示：

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ⁴、R ⁵、R ⁶分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁷选自：

或者，还可为

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其片段选自：

或者，还可为：

本发明的另一方面还提了一种如式I’所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，

其中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基；其中所述的取代基独立选自卤素、羟基、氰基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基；所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团。

在某一方案中，

其中，V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

L选自为非氢的连接基团。

在某一方案中，

其中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

L1选自无、

a、b、d分别独立选自于1-6；

c、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0-6；

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸；R ⁸选自氢、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、 _-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、

R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁶；

R ³⁶、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁶可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2NR ³¹R ³²、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁷；R ³⁷选自氢、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁷可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、 R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。

在某一方案中，所述通式(I’)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，

其中，

所述化合物的结构如(II’)和(III’)：

V选自C、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其优先的片段为：

其中，R ³⁸和R ³⁹的定义如R ²所述。

在某一方案中，

其中，所述化合物的结构如(IV’)和(V’)：

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ⁴、R ⁵、R ⁶分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁷选自：

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其优先的片段为：

其中，R ³⁸和R ³⁹的定义如R ²所述。

在本发明中，每个所述的卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。

在本发明中，每个所述的取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基里的C1-C6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基(包含己基的各种同分异构体)；例如甲基、乙基或丙基。

在本发明中，每个所述的取代或未取代的3-10元环烷基里的3-10元环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、

在本发明中，每个所述的取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基里的C1-C6环烷基、C1-C6的环烷胺基里的C1-C6的环烷基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基里的C1-C6的环烷基、C1-C6的环烷酰基里的C1-C6的环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环丁基。

在本发明中，每个所述的取代或未取代的4-10元的杂环基里的4-10元的杂环基可独立地为例如

在本发明中，每个所述的取代或未取代的C3-C10的杂环基里的C3-C10的杂环基可独立地为例如

在本发明中，每个所述的取代或未取代的C3-C10的杂螺环基里的C3-C10的杂螺环基可独立地为2-氮杂螺环[3.3]庚烷基、7-氮杂螺环[3.5]壬烷基、2-氮杂螺环[3.5]壬烷基、2，7-二氮螺环[3.5]壬烷基、6-氮杂螺环[3.4]辛烷基、4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷基、5-氧杂-8-氮杂螺环[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.4]辛烷基、4，7-二氮螺环[2.5]辛烷基；例如

在本发明中，每个所述的取代或未取代的C5-C12的杂桥环基里的C5-C12的杂桥环基独立地为八氢环戊烷并[C]吡咯基、八氢吡咯[3，4-c]吡咯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；例如

在本发明中，每个所述的取代或未取代的取代的6-10元的芳环里的6-10元的芳环、取代或未取代的取代的C5-10的芳环里的C5-10的芳环独立地为苯环或萘环。

在本发明中，每个所述的取代或未取代的取代的5-10元芳杂环里的5-10元芳杂环可独立地为

在本发明中，每个所述的取代或未取代的取代的C5-10的芳杂环里的C5-10的芳杂环可独立地为

在某一方案中，所述式I或式I’表示的化合物选自：

在某一方案中，本发明所述可药用的盐为通式(I)或(I’)的化合物与无机酸、有机酸、无机碱直接反应形成的盐。

第二方面

本发明提供了一种如式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，

其中，表示单键或双键；

R ^a为卤素、H、OH、O＝或C1-C6直链或支链的烷基-O-；

L选自为连接键或非氢的连接基团；

V、U、W、X、Y、Z、Q、R ^e的定义如前所述的如式I或式I’所述的化合物中的V、U、W、X、Y、Z、Q、R ^e的任一方案所定义。

在本发明某些优选实施方案中，所述的如式E所示的化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，其中，

表示单键或双键；

R ^a为卤素、H、OH、O＝(当为偕氢被取代时)或C1-C6直链或支链的烷基-O-；

L选自为连接键或非氢的连接基团；

Q选自CR ^2a、N；

V选自C、N；

U选自CR ²、NR ²(例如N)；

W选自CR ³、N；

X选自C(当与L相连时)、CR ⁴、N；

Y选自C(当与L相连时)、CR ⁵、N；

Z选自C(当与L相连时)、CR ⁶、N；

R ²选自为氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、羟基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的氨基；其中所述的取代基独立选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、3-10元环烷基、4-10元的杂环基；所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ^e、R ^2a、R ³、R ⁴、R ⁵和R ⁶分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。在本发明某些优选实施方案中，所述的如式E所示的化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，所述的如式I所示的化合物如式Ea或式Eb所示，

又例如式Ec、式Ed或Ee所示，

在某一方案中，R ^a为卤素时，可为溴或氯。

在某一方案中，R ^a为C1-C6直链或支链的烷基-O-时，所述的C1-C6直链或支链的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在某一方案中，R ²选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、其中所述的取代基独立选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、3-10元环烷基、4-10元的杂环基；所述取代的个数为1、2或3；

例如R ²选自为氢、氘、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基、氨基、氨甲基环丁胺-1-基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基。

在某一方案中，中，U选自CR ^2a、N；X选自C、CR ⁴、N；Y选自C、CR ⁵、N；Z选自C、CR ⁶、N；且X、Y和Z中，至多二个为N；U、V和W中的一个或二个为N。

在某一方案中，R ^e、R ^2a、R ³、R ⁴、R ⁵和R ⁶分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基；例如H或甲基。

在某一方案中，为例如又例如

在某一方案中，为例如

在某一方案中，

选自：

本发明中，所述的L为非氢的连接基团时，可为本领域PROTAC中常规的连接基团。

在某一方案中，当L为非氢的连接基团时，L如前所述的如式I或式I’所述的化合物中的L的任一方案所定义。

在某一方案中，L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其中，

L1选自无、

La、Lb、Lc、Ld、Le、Lf、Lg、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸(-N(R ⁸)-)、COR ⁹(-C(＝O)-R ⁹-)、-SO2R ¹⁰；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳基、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132、R ^L133、R ^L134分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氧代基(O＝)、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2j、L2k、L2l、L2m、L2n、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹(-N(R ³⁹)-)、COR ⁴⁰(-C(＝O)-R ⁴⁰-)、-SO2R ⁴¹(-SO2-R ⁴¹-)；L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹、R ⁴⁴、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244、R ^L245、R ^L246分别独立选自氢、氘、卤素、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、 -R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；且L1、B环、L2和C环中，至少一个不为无。

在某一方案中，L1、B环、L2和C环中的二个、三个或四个不为无。

在某一方案中，L为

其中，L1选自无、

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸、COR ⁹、-SO2R ¹⁰；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹、COR ⁴⁰、-SO2R ⁴¹；R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁷可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。

其片段为：(左侧与T相连)

或其单一顺反异构体或其混合物(当存在顺反异构时)；

例如

在某一方案中，所述的如式E所示的化合物或其药学上可接受的盐选自如下结构：

第三方面

本发明提供了一种如式E3所示的连接靶向降解蛋白的配体-连接体的泛素连接酶的配体，

其中，Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e的定义如上所述的式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐中的Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e所定义。

本发明提供了一种泛素连接酶的配体，其含如式E3所示的结构，

所述的泛素连接酶的配体与连接体相连，并进一步与靶向降解蛋白配体相连。

在某一方案中，其1位与连接体相连，

第四方面

本发明提供了一种如式E2所示的连接靶向降解蛋白的配体的连接体-泛素连接酶的配体，

其中，L、Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e的定义如上所述的式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐中的L、Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e所定义。

本发明提供了一种连接体-泛素连接酶配体，其含如式E2所示的结构，

所述的连接体-泛素连接酶配体通过连接体与靶向降解蛋白配体相连。

在某一方案中，其1位与靶向降解蛋白配体相连，

第五方面

本发明提供了一种如上所述的如式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐、如上所述的(如式E3所示的连接靶向降解蛋白的)配体-连接体的泛素连接酶的配体、或如上所述的(如式E2所示的连接靶向降解蛋白的配体的)连接体-泛素连接酶的配体在用于制备配体-药物偶联物中的应用；其中，如下所示的E3片段可作为E3泛素连接酶的(招募)配体，

所述的E3泛素连接酶的(招募)配体可与Cereblon(CRBN)连接酶结合。

其中，所述的配体-药物偶联物可为蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)、抗体-药物偶联物(ADC)。

第六方面

本发明提供了一种如式X所示的芳香化合物(PROTAC化合物)、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，

其中，T为靶向降解蛋白的配体基团；

L、Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e的定义如上的式Y所示的芳香化合物中的L、Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e所述。

在本发明某些优选实施方案中，所述的如式X所示的化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，所述的如式X所示的化合物如式Xa或式Xb所示，

又例如式Xc、式Xd或式Xe所示，

在某一方案中，所述T选自如下：

MAT2A靶向配体基团可为：

SOS1靶向配体基团可为：

DGKα靶向配体基团可为：

SIK2和SIK3靶向配体基团可为：

KRAS G12D靶向配体基团可为：

POLθ靶向配体基团可为：

Cbl-b靶向配体基团可为：

PARG靶向配体基团可为：

DNA-PK靶向配体基团可为：

ATR靶向配体基团可为：

NMT靶向配体基团可为：

STAT3靶向配体基团可为：

在某一方案中，靶向降解蛋白的配体基团T为其定义如前式I或式I’中任一方案所述，

例如，V选自C、N；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：5-10元芳杂环、或5-6元芳杂环-5-6元芳杂环；所述芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10 元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环、3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。

在某一方案中，靶向降解蛋白的配体基团T为其中，R ¹选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、的3-10元环烷基、其中所述的取代基独立选自卤素、羟基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基；所述取代的个数为1、2或3；

例如R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；例如-CF ₂。

在某一方案中，靶向降解蛋白的配体基团T为其中，为

在某一方案中，靶向降解蛋白的配体基团T为其中，A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：5-10元芳杂环、或5-6元芳杂环-5-6元芳杂环；

例如A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

例如

在某一方案中，A环独立选自：

在某一方案中，R ⁷选自取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基；

在某一方案中，R ⁷选自：取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基；

所述取代基可独立选自卤素、C1-C6直链或支链的烷基、4-10元的杂环基、取代或未取代的3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-。

在某一方案中，R ⁷选自：

例如，

在某一方案中，为

在某一方案中，A环选自：

在某一方案中，靶向降解蛋白的配体基团T为时，其为IRAK4靶向配体基团。

在某一方案中，所述靶向降解蛋白选自SOS1、SIK2、SIK3、IRAK4、MAT2A、HPK1、menin、MLL、Cb1-b、POLθ、DNA-PK、STAT3、PARG、KIT、EPHA2、PDE4D、SRC、BRAF、KYN、ITK、PARP1、EPHB2、BLK、IGF1R、TGFBR1、AKT2、AKT1、PTK2、MAPK1、MAPK14、MCL1、BRD3、BRD4、AKT3、PAK4、MAPKAPK2、TNK2、SIRT2、DAPK1、ABL2、PRKAA2、KAT2A、PBRM1、EIF2AK2、MAP3K7、MAPT、RIPK1、IRAK1、MAP4K1、MARK4、BRD9、RIPK2、LIMK1、STK38、TRIM24、SMARCA4、PRKAA1、TBK1、KRAS、SMARCA2、PCNA、BRD7、SUZ12、IKZF1、HTT、SNCA、SLC9A1、FER、MAP4K2、DLG4、IKZF3、SMAD3、PDE4A、HMGCR、ABL1、RARA、FLT3、RARGFLT1、EZH2、EPHA1、AURKB、PLK4、PLK1、WEE1、CHEK1、CDC7、MDM2、MAPK6、BUB1、ESRRA、BCL6、MAPK12、CRABP2、HIPK1、ADRM1、CDC20、BUB1B、CD274、PDCD1、ERBB2、EPHA3、PIK3CG、MAP2K1、LCK、MAP2K2、PDE6D、GSK3B、PRKCI、FKBP1A、DHODH、PIK3CA、PDE4B、FYN、TYK2、PDK1、PDK2、PDK3、YES1、GSK3A、CSNK2A1、PTK2B、MAPK10、MAPK9、MAPK8、METAP2、BRD、2、MAPK3、MAPK3K11、RPS6KB1、CSK、MERTK、STK17B、CSNK2A2、RPS6KA1、MAPK13、GAK、CLK1、STK4、EIF4E、STK10、LRRK2、TAOK3、MARK2、CSNK1D、AAK1、IRAK3、CAMKK1、EED、CSNK1A1、NEK1、BMP2K、MAPK7、ULK1、RPS6KA3、PTPN11、LIMK2、CSNK1E、EIF2AK4、MAP2K5、MAP4K5、SNRK、EEF2K、SGK3、AHR、NEK4、NEK9、CIT、LATS1、MINK1、RPS6KA4、NEK3、MAST3、STK32C、EPHB4、PARP2、PTK6、PARP3、BRDT、MAPKAPK5、MAPKAPK5、MAP3K1、TTK、PIM2、PKMYT1、MKNK2、KAT2B、NEK2、HASPIN、PIR、CYP1B1、ERN1、MELK、COQ8A、RIOK2、RPS6KA6、MAP3K20、MAPKAPK3、ULK3、MAP3K21、COQ8B、TNK1、BMPR1A、STK17A、TESK2、NLK、STK35、PKN3、STK33、SBK1、SLC9A2、CSNK2A3、TACC3、GSPT1、SLC9A7、RPS6KC1、TBCK、CRABP1、BCKDK、TRPM7、TRIB3、UHMK1、PDIK1L、STK40、SLC9A4、EPHB3、MAP3K12、DDR2、RARB、PDE4C、IDO1、SLC9B1、PEAG1、TOP1、TOP2A、CXCR4、ERBB4、HCK、SYK、ACLY、IMPDH2、TOP2B、KEAP1、NR3C1、DNMT1、TXNRD1、PDGFRA、TUBB、TUBB2B、GABRA5、EPHB1、KCNQ2、GRIK2、CALM1、DNMT3A、KIF5B、POLD1、CUL4A、TUBB2A、PDGFRB、FGR、PRKCG、SCN3A、BACE1、HSP90AA1、HSP90AB1、PDPK1、BIRC2、CHEK2、MAP3K5、CASP1、NAE1、PIK3R1、IKBKB、PSMA1、ITGB1、PRKDC、PIK3R2、FGF2、ZAP70、PIP4K2B、GAPDH、FASN、PKM、VCP、KDM1A、TAB1、EP300、VRK1、RPS6KA5、UBA2、LDHA、TKT、HPRT1、KDM2A、EHMT1、CAMK1D、WDR5、EHMT2、RAC1、OGT、NCOA1、PHGDH、ARHGDIA、RBBP4、BPTF、KAT5、NOTCH1、PPIA、FKBP4、CREBBP、POLB、APEX1、CCNT1、EIF4A1、USP7、CTNNB1、TXN、 DDX3X、NLRP3TNKS、PAK3、PKN1、CISD1、WNK1、BRD1、XIAP、PRDX1、KMT2A、KDM5C、RPA1、CAMK1、EIF4A3、TAF1、ALKBH3、MAP3K2、RELA、NCOR2、PRPF4B、RPS3、RPSA、RPS27A、RPS20、RPL18、RPS5、RPL6、RPLP0、RPL3、RPL18A、RPL28、RPL19、RPL34、RPS13、RPL14、RPS15、RPL5、BPS10、RPL35、RPS6、RPS24、RPS2、RPL11、RPS8、RPL32、RPS3A、RPL10、RPL7A、RPL30、RPL8、RPL26、RPS14、RPL13、RPS9、RPS21、RPS7、RPL38、RPL4、RPL15、RPS17、RPS23、RPL14、RPL12、RPS4X、RPL23A、RPL10A、RPS18、SLC7A5、ORAI1PI4K2A、SUMO1、HSPA8、HSPD1、CSNK2B、PPP2CA、FSCN1、BID、DCUN1D1、USP28、TP53BP1、KDM5B、KDM5A、BAZ2A、UBE2I、SPIN1、TDP2、RBBP5、PRMT1、MLLT1、SETDB1、ARNT、SNRNP200、WRN、ATAD2、SQSTM1、DPY30、JMJD1C、MDM4、L3MBTL3、LDLR、GLUL、HRAS、APOBEC3G、TSG101、LRP6、ENO1、ANXA2、SOD1、KAT6A、CBS、RUVBL1、UHRF1、HSPA5、SQLE、NEDD4、RBBP7、UBE2N、NRAS、PTEN、RHOA、RNF31、PIN4、TPI1、PPIG、NCOA2、FOXO1、PSIP1、MACROD2、SETD2、NFKBIA、PLA2G4A、ICAM1、ACVR1B、CYBB、STAMBP、NFKB1、PAK2、ITPR1、ELAVL1、NFKB2、STAT1、RIPK3、STAT5A、BRSK2、ERCC4、NPM1、IKBKG、PBK、CD22、APC、PLCG1、ING2、ERCC1、KDM2B、ETV6、CBX4、USP25、HSF1、TRIM33、HNRNPA1、TERF2、PTBP1、NR2C2、NOTCH2、USP8、RGS12、ATF1、PPM1B、PDCD4、LMNA、MITF、ADCY3、EEF1A1、MYH9、BCL3、XRCC6、USP10、MAGI3、DVL1、VDAC2、MDH1、CBX5、CBX1、BRD8、TSNAX、CREB1、RBCK1、UBA1、MACROD1、PELP1、BAP1、TERF2IP、LARP7、UBA7、SUMO2、SUMO3、GICYF2、S100A10、GRIK3、TLR8、DYRK2、NOS1、WNK3、TLR2、BCL2L11、SLC11A2、ABCB11、ITGAL、CA12、PDE2A、EPHA1、PRKCA、CA2、EPHA4、ACE、RAF1、GLA、MAOB、AKR1B1、GSR、UMPS、THRA、GART、FDPS、ADH5、RXRB、DHFR、PDE10A、IDH1、ITGB2、COMT、PRKCQ、IMPDH1、TUBB3、TUBA1A、ADA、GABRG2、GABBR2、GABRB2、GABRB3、GABBR1、PRKCE、SIGMAR1、MTOR、SLC29A1KCNJ11、GAA、PRKCH、PIK3CD、MAOA、SOAT1、BCR、PSMB5、XPO1、MALT1、IDH2、RRM1、NDUFA10、EPHA5、TUBB4A、TUBB1、TUBB6、TUBA4A、TUBA1C、CACNB1、ATP1A2、ATP1A3、GRIA1、GABRB1、ATP1A1、KCNQ5、PRKCD、CACNA1H、GRIA4、KCNA3、S1PR3、NISCH、PRKCB、TLR7、CACNA18、CACNA2D2、CPT2、FAAH、UGCG、PDE1A、HPD、CA5B、CA5A、ANO1、DHCR24、CCDC6、EML4、KCNA2、KCNB2、PLA2G2A、MIF、GBA、ONSR、GSTP1、PNP、FDFT1、CASP8、CASP9、CASP6、CASP7、CASP3、ERAP1、UBA3、PSEN1、FNTA、METAP1、CASP2、ITGA4、ABCB1、NTSR1、GRM3、LNPEP、APH1A、NCSTN、PSMB1、PSMA2、PSMA7、PSMB7、PSMA5、PSMA4、PSMA3、PSMA6、PSMB2、EGLN1、PSMB6、PSMB4、PSMB8、PSMB9、PSMB10、FNTB、PSMB3、ERAP2、DNPEP、STS、SELL、CCR1、PIK3CB、PORCN、P4HTM、ATR、CASP10、NPEPPS、RNPEP、LAP3、DPYD、XPNPEP1、NAMPT、PRKACA、PSMD14、ARAF、PRKACB、ITGAV、TGM2、ACE2、PAK1、CAPN1、CDC42、NMT1、CAMK2D、AKR1B10、P4HB、CDC42BPB、CAMK2G、PTP4A1、G6PD、LSS、ALB、ECE1、CTSD、CTSB、ILK、MGLL、CASK、ADAM17、PYGL、ATIC、HSD17B10、SRPK1、LTA4H、STK16、 ADK、GRK6、ACVR1、CES1、CSNK1G3、CAMK2A、BCAT1、MAP2K4、ACACB、MTAP、AHCY、STK24、GALK1、MAP2K6、DCPS、SAE1、CARM1、CAMK4、TNIK、DCK、PHKG2、DYRK1A、CBR1、DAPK3、FEN1、OXSR1、CLK3、UPP1、AKR1C1、AKR1C3、CD38、SORT1、GALNT2、LGALS1、HK2、HK1、HMOX1、PARP14、GRB2、HMOX2、DDAH1、PARP12、OAT、SIRT6、PGK1、KAT8、SPR、CTH、SIRT5、GSTO1、PFKFB3、CTBP2、PARP10、SMYD3、SULT1A1、AKR1C4、GSTM2、STRADA、BMPR2、PIK3C2A、PTPN1、IDE、CAPNS1、GLO1、UCHL1、NPC1、FES、CSNK1G1、SLK、MAP2K7、PIK3C3、HAO1、PASK、STK25、KYNU、DUT、PTPN22、NEK7、NNMT、NRP1、RPS27、DDR1、LPL、ABCC1、ASIC1、SLC2A1、PTPRS、ABCG2、SLC1A3、ALC1A1、TRPM2、GRM1、MLKL、RAB7A、AHCYL1、NAAA、CAMK2B、NT5E、CTSL、HSPA1A、FABP5、CTSC、ACVR2A、MMP14、HSP90B1、GLB1、PTPRF、ST14、PKN2、AGR1、PGAM1、PPP1CA、PTP4A2、MAST1、PI4KB、VRK2、SCD、MUDT1、CSNK1G2、EBP、EIF2AK3、ATP2A2、MAN1B1、CDKL5、MAP4K4、DPP8、MKNK1、PREP、FKBP5、SIRT1、STK3、LIG1、DUSP3、CAMKK2、PRKAB1、MTR、UCHL3、ESRRB、RIOK、TRAP1、PIN1、ALDH1A2、PAK6、AOX1、DPP9、ACP1、PTPN7、TLK2、SMG1、YWHAZ、ALDH1A1、PHF8、PRKAG1、PEMT3、SF3B3、AKT1S1、CHUK、RPL36A、RPL31、RPL19、RPL16、RPL22、RPL12、RPL25、RPL21、RPL23、RPL36、RPS4Y1、RPL27、RPS15A、RPS11、RPL13A、RPL37、RPL7、RPL29、RPL27A、RPL35A、RPS26、RPL37A、RPS29、RPS28、RPL17、FAU、SLC2A3、ASAH1、BTN3A1、NMT2、PI4KA、GNG2、GNA11、PRMT8、LYPLA1、LGALS3、UBE2D3、S100A4、LGALS9、PIP4K2A、LGMN、GNB1、HINT1、FTO、BRPF1、ST6GAL1、INPPL1、PI4K2B、PARP16、HEXA、SGPL1、MGAT2、LGALS8、ASH2L、SARM1、LYPLA2、ASNS、PABPC1、PRMT5、DNPH1、WDR48、WDR77、ATAD2B、COPS5、PFKFB2、KDM4B、PRKAB2、MEN1、PMM2、RPTOR、MLST8、DTYMK、PTPN9、SHMT2、PARG、GLS、APAF1、KSR2、SORD、SMS、GALE、PGD、HNMT、QDPR、GSTK1、SRM、FARS2、GNAI3、CLTC、RHOC、DNM1、GALNT10、MTHFD1、RAB2A、USP5、GDA、UCK2、HIF1AN、MDH2、YWHAG、CFPT1、FN1、PLAUR、NCS1、GNAI1、HCN2、QSOX1、TLR1、USP14、KSR1、RAB9A、CCR7、PLCG2、GFER、PTPRG、FUT8、POR、RECQL、UNG、CAD、NCOA3、CTSDP1、KDM1B、TEAD1、DDO、SLC1A5、CD81、GGT1、ADIPOR1、RAP1A、RAB29、GOPC、UTRN、GNAO1、DDOST、PYGB、RABGGTB、VAV1、SDHA、QTRT1、CISD2、DHPS、PPP2R5A、PANK2、NEDD8、DOHH、UBE2M、RNASEL、SYNJ1、DUS2、CYCS、PPP1CC、HMBS、PNPO、PPIF、DPP7、MARK1、PRCP、PIP4K2C、AKR1A1、ME1、ACACA、CD74、NFATC1、RUNX1、PTPRC、CAPN2、RB1、ITGA5、ITGA2、ADAM10、DAGLB、SLC16A1、ABCC2、SCARB1、DAGLA、SLC47A1、PIK3C2B、GBA2、NCEH1、WNK2、LIPE、SLC27A1、PTPRA、PTPN2、ITGB5、CTSH、MAN2B1、ITPR2、ITPR3、ABHD12、CTSZ、SL6A12、SL6A11、KCNN3、SLC27A4、PTPN6、AMPD3、PLEC、PLD1、PAM、PRKD2、TYRO3、RYR2、PIP5K1C、LIPA、PPIB、ATP2A3、CPT1A、ICMT、HSD17B7、ELOVL6、DHCR7、ATP2A1、RIOK3、HSPB1、PTPN12、PLAA、MPI、MATK、UBA6、MAP2K3、RPS6KA2、MAP3K4、PARP4、 EIF4H、TESK1、MLX、NEK6、ALDH1B1、ATM、CDYL、TAOK1、STAT6、MGMT、PPID、STAT5B、TXNRD2、TXNRD3、STK39、STK38L、CDC42BPA、ATG4B、DCLK2、TUBAL3、MAP3K3、PPME1、RPLP1、GSDMD、C9、HMGB1、DAB2IP、PHLPP1、PHKA2、PHKA1、PHKB、EWSR1、SLC16A3、PTPRE、NEU1、PCSK6、ANTXR2、STIM1、DNM2、SDHB、MAPKAP1、PTGES2、TMEM97、SPPL2A、SLC7A11、ABHD6、DGKA、NAPRT、BAX、SPTLC1、SPTLC2、MGAT1、EPHX1、FADS1、ABHD5、CBFB、POLR1A、MPG、GYS1、PRKAG2、ASF1A、MED23、PFKFB4、KDM3A、USP9X、MAX、MBD2、CBX8、FLI1、ATRIP、RICTOR、UBLCP1、DCTPP1、TCF4、CNOT7、OGFRL1、MVD、IL6ST、DOCK2、C3、PPM1A、SHC1DVL2、NPR3、GSTM1、PPP3CA、SLC12A2、ABCC3、ABCC4、GGH、HCN3、ADCY1、ADCY5、HKDC1、PPT1、PRNP、CXCR5、SMPD2、SLC6A15、MANBA、AGPAT2、ABHD16A、GCLC、HAGH、SENP1、DNAJA1、SCP2、AMPD2、ERCC5、SENP7、NADK、RBBP9、CD2、CD44、CD47、CD63、SLC27A2、PLEKHA1、ITGA3、SPPL2B、PLTP、SLC20A2、ADCY6、IGF2R、EZR、GNAQ、INPP5A、CRACR2A、LANCL2、SMPD3、EHD1、PDIA6、CHN2、CDH2、TFPI、CD58、SLC2A8、PTPRM、STIM2、ADCY7、SLC20A1、ITGA1、RABGGTA、MAP1B、PAFAH1B2、RIN1、PLCD1、RGS19、PNPLA2、ST3GAL3、GALNT1、ATP6V1B2、ATP6AP1、PHLPP2、GNPAT、PPP3CB、SLC25A20、ELOVL1、MAN2A1、SLC33A1、GAB1、ARHGEF12、MAP2、MBTD1、PNKP、NLRP1、TXN2、EEF1A2、GOT1、PRMT7、MYH10、TPP2、EYA3、SSU72、AMDHD2、CLPX、MECP2、KPNA2、PSMG1、CBX6、PPP2R2A、UBE2V1、PPIC、PGK2。

在本发明中，每个所述的取代或未取代的4-10元的杂环基里的4-10元的杂环基可独立地为

例如

在本发明中，每个所述的取代或未取代的C3-C10的杂环基里的C3-C10的杂环基可独立地为

在本发明某些优选实施方案中，所述的如式X所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，所述的如式X所示的化合物如如前任一方案所述的如式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐或如如前任一方案所述的如式I’表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐所示。

在某一方案中，所述的如式X表示的化合物中，

Q选自CR ^2a、N；

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ²选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基、氨基、氨甲基环丁胺-1-基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基；

R ^e、R ^2a、R ³、R ⁴、R ⁵和R ⁶分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；

T为靶向降解蛋白的配体。

在某一方案中，所述的如式X表示的化合物中，

Q选自CR ^2a、N；

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

L1选自无、

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸、COR ⁹、-SO2R ¹⁰；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、RL25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、RL115、RL116、RL117、RL118、RL119、RL120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2i、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹、COR ⁴⁰、-SO2R ⁴¹；R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁷可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、 -R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环(基)、取代或未取代的5-10元的芳杂环(基)；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环(基)、5-10元的芳杂环(基)；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环(基)含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

T为靶向降解蛋白的配体。

在某一方案中，

Q选自CR ^2a、N；

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自C、CR ⁴、N；

Y选自C、CR ⁵、N；

Z选自C、CR ⁶、N；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其片段为：

其单一顺反异构体或其混合物；

T为靶向降解蛋白的配体。

第七方面

本发明提供了一种药物组合物，其包含了治疗有效量的物质B，和一种或多种可药用的载体；所述的物质B为如权利要求1-5或8中任一项所述的式I所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，如权利要求6-8中任一项所述的式I’所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐、如权利要求9-12中任一项所述的如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，或者如权利要求16-18中任一项所述的如式X所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐。所述的药物组合物可用于治疗和预防与激酶4(IRAK4)相关或介导的疾病；所述的激酶4(IRAK4)可为肿瘤坏死因子α(TNFα)和/或白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)；所述的肿瘤坏死因子α(TNFα)和/或白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)相关或介导的疾病可为自身免疫性疾病或癌症。

本发明提供了一种药物组合物，其包含了治疗有效量的如上所述的通式(I)或(I’)所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，和一种或多种可药用的载体(或药用辅料，例如稀释剂或赋形剂)。所述的药物组合物可用于治疗和预防与白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)相关或介导的自身免疫性疾病或癌症。

本发明提供了一种用于治疗和预防与白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)相关或介导的自身免疫性疾病或癌症的药物组合物，其包含了通式(I)或(I’)所述化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，可药用的载体，稀释剂或赋形剂。

进一步地，其可药用的盐占组合物总重量的1～99wt％。

本发明提供了一种物质B在制备药物中的用途；所述的物质B为如上所述的通式(I)或式I’所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐、如上所述的通式E所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐、或如上所述的通式X所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐。所述的药物可为用于治疗和/或预防白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)信号转导通路、白细胞介素-6(IL-6)受体和肿瘤坏死因子α(TNFα)中的一种或多种相关或介导的疾病的药物。

本发明提供了一种物质C在制备药物中的用途；所述的物质C为如上所述的通式(I)或式I’所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐、或如上所述的通式X所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐；所述的药物可为用于治疗和/或预防白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)信号转导通路、白细胞介素-6(IL-6)受体和肿瘤坏死因子α(TNFα)中的一种或多种相关或介导的疾病的药物；所述的药物可为治疗和/或预防癌症、神经退行性疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遗传性疾病、激素相关疾病、代谢紊乱性疾病、与器官移植有关的疾病、免疫缺陷疾病、骨破坏性疾病、增生性疾病、传染病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、T细胞活化导致的病变、心血管疾病的药物，例如治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或癌症或增生性疾病的药物。

本发明提供了一种物质X在制备药物中的用途；所述的物质X为如上所述的通式(I)或式I’所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐。所述的药物可为用于治疗和预防白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)信号转导通路相关或介导的疾病的药物。

本发明提供了通式(I)或(I’)所述化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐在制备用于治疗和预防白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)信号转导通路相关或介导的疾病的药物中的用途。

本发明提供了一种药物组合物，其含治疗有效量的如上所述的如式E或式X所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，和一种或多种可药用的载体(或药用辅料，例如稀释剂或赋形剂)。所述的药物组合物可用于治疗和预防与白细胞介素-6(IL-6)受体相关或介导的疾病，例如自身免疫性疾病或癌症。

本发明提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的物质A为如上所述的如式E或式X所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐。所述的药物可为用于治疗和预防与白细胞介素-6(IL-6)受体相关或介导的疾病的药物。

本发明提供了一种用于治疗和预防与白细胞介素-6(IL-6)受体相关或介导的疾病(例如自身免疫性疾病或癌症)的药物组合物，其包含了通式E或式X所述化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，可药用的载体，稀释剂或赋形剂。

进一步地，其可药用的盐占组合物总重量的1～99wt％。

本发明提供了一种用于治疗和预防与白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)相关或介导的自身免疫性疾病或癌症的药物组合物，其包含了通式X所述化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，可药用的载体，稀释剂或赋形剂。

进一步地，其可药用的盐占组合物总重量的1～99wt％。

本发明提供了一种物质X在制备药物中的用途；所述的物质X为如上所述的通式X所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐。所述的药物可为用于治疗和预防白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)信号转导通路相关或介导的疾病的药物。

本发明提供了通式X所述化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐在制备用于治疗和预防白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)信号转导通路相关或介导的疾病的药物中的用途。

进一步地，如上任一方案所述的疾病包括癌症、神经退行性疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遗传性疾病、激素相关疾病、代谢紊乱性疾病、与器官移植有关的疾病、免疫缺陷疾病、骨破坏性疾病、增生性疾病、传染病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、T细胞活化导致的病变、心血管疾病。

进一步地，癌症或增生性疾病选自脑癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、精原细胞瘤、黑色素瘤、白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABCDLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区域淋巴瘤、浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤；表皮过度增殖性疾病、牛皮癣、前列腺增生、IL-1驱动的疾病、MyD88驱动的疾病。

进一步地，所述MyD88驱动的疾病选自ABC DLBCL、华氏巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。

进一步地，所述的神经退行性疾病选自阿尔茨海默症、帕金森、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、脑缺血、创伤性神经退行性疾病、移植物抗宿主病。

进一步地，所述的炎性疾病选自眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、静脉炎性结膜炎、过敏性鼻炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症、皮肤痤疮；或另一种自身免疫反应发生的炎性疾病，选自系统性狼疮红斑、类风湿性关节炎、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬·约翰逊综合征、特发性脂肪泻、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或其他自身免疫性炎症肠病、肠易激综合症、腹腔疾病、牙周炎、透明膜疾病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、内分泌眼病、Grave病，结节病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、干燥综合征、葡萄膜炎角膜结膜炎、间质纤维化、银屑病关节炎、系统性幼年特发性关节炎、肾炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、慢性阻塞性肺病、肺部疾病、囊性纤维化、阑尾炎、特应性皮炎、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、附睾炎、筋膜炎、纤维炎、胃炎、肠胃炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺疾病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、多发性肌炎、肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、疱疹样皮炎、皮下皮炎、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性天疱疮、寻常型天疱疮、叶天疱疮、大疱表皮松解症、急慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎。

本发明中所述的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。

关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。本发明的化合物的立体异构体可有为(R)-或(S)-异构体。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，Chiral Separations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations，Annu.Rev.Anal.Chem.3：341-63，2010；Fumiss et al.(eds.)，VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4，4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

在本申请中，“药学上可接受的辅料(或载体)”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。

本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；

(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者

(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington’s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由...构成”、或“由...构成”。

“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或化学基团所替换。当没有指明取代基的个数时，取代基可以为一个或多个；当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH ₂O-等同于-OCH ₂-。

当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。

在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C ₁-C ₆烷基”中的C ₁-C ₆烷基应当理解为C ₁-C ₆亚烷基。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“...独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“...独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。

术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。

本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的及是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

“羟基”是指-OH基团。

“羰基”是指-C(＝O)-基团。当中的R为羰基时，为

“氰基”是指-CN。

“氨基”是指-NH ₂。

“羧基”是指-COOH。

“卤素”是指卤素基团：氟、氯、溴或碘。

碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1-C6烷基是指包含1-6个碳原子的烷基。

本发明中“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基(包含己基的各种同分异构体)。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1-C6烷胺基。在本申请中，“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。

本发明中Ca-Cb不饱和烃基是指含有“a”至“b”个碳原子，并且含一个或烯键、一个或多个炔键的脂族烃基。不饱和烃基包括支链和直链基团。烯键包括顺式双键和反式双键。

本发明中Ca-Cb烷氧基指含有“a”至“b”个碳原子的烷基与对应的氧原子相连得到的基团。

本发明中Ca-Cb烷胺基指含有“a”至“b”个碳原子的烷基与对应的氮原子相连得到的基团。

本发明中Ca-Cb烷酰基指含有“a”至“b”个碳原子的烷基与对应的酰基相连得到的基团。

本发明中a-b元的环烷基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃。例如3-10元环烷基，又例如为环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、

本发明中Ca-Cb的环烷基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃。例如C1-C6的环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环丁基。

本发明中a-b元的不饱和环烃基是指含有“a”至“b”个碳原子，并含有一个或多个烯键、或者一个或多个炔键的不饱和环烃。

本发明中a-b元的环烷氧基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃与对应的氧原子相连得到的基团。Ca-Cb的环烷氧基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃与对应的氧原子相连得到的基团。

本发明中a-b元的环烷胺基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃与对应的氮原子相连得到的基团。Ca-Cb的环烷胺基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃与对应的氮原子相连得到的基团。

本发明中a-b元的环烷酰基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃与对应的酰基相连得到的基团。Ca-Cb的环烷酰基是指含有“a”至“b”个碳原子的饱和环烃与对应的酰基相连得到的基团。

本发明中a-b元的杂环基是指总共由“a”至“b”个碳和杂原子成环构成的基团，所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；Ca-Cb的杂环基是指总共由“a”至“b”个碳和含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子成环构成的基团；包括饱和的或部分不饱和的；例如4-10元的杂环烷基，可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 ) (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )。

本发明中a-b元的芳杂环是指总共由“a”至“b”个碳和杂原子成环构成的芳香环。Ca-Cb的杂环基是指总共由“a”至“b”个碳和含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子成环构成的芳香环。例如

本发明中a-b元的芳环是指总共由“a”至“b”个碳原子成环构成的芳香环，如苯环和萘环。

本发明中Ca-Cb的杂螺环基是指含有“a”至“b”个碳原子，并且其中1个碳原子为两个环所共用的基团，所述的杂螺环基含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；包括饱和的或部分不饱和的非芳香杂螺环基；例如4-10元的杂螺环烷基，可为2-氮杂螺环[3.3]庚烷基(例如 )、7-氮杂螺环[3.5]壬烷基(例如 )、2-氮杂螺环[3.5]壬烷基(例如 )、2，7-二氮螺环[3.5]壬烷基(例如 )、6-氮杂螺环[3.4]辛烷基(例如 )、4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷基(例如 )、5-氧杂-8-氮杂螺环[3.5]壬烷基(例如 )、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基(例如 )、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.4]辛烷基(例如 )、4，7-二氮螺环[2.5]辛烷基(例如 )。

本发明中Ca-Cb的杂桥环基是指含有“a”至“b”个碳原子，并且有两个环共用两个碳原子或杂原子的基团，所述的杂桥环基含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。包括饱和的或部分不饱和的非芳香杂桥环基；例如4-10元的杂桥环烷基；可为八氢环戊烷并[C]吡咯基(例如 )、八氢吡咯[3，4-c]吡咯基(例如 )、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基(例如 )、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基(例如 )、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基(例如 )。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供的该类芳香化合物可作为E3配体制备得到有效降解IRAK4或者以其他方式抑制IRAK4活性的PROTAC化合物，以及白细胞介素-6(IL-6)受体抑制剂(CRBN配体-连接基团化合物)的中间体。所述的白细胞介素-6(IL-6)受体抑制剂和PROTAC化合物具有较佳的活性，为临床上筛选和/或制备相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

附图说明

图1为测试例十一中耳厚效果比较。

图2为测试例十一中银屑效果比较。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温是指20～25℃。所有温度以℃(摄氏度)表示。

过夜为14±1h。

高效液相色谱(HPLC)测定条件：岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。分析型高效液相色谱条件：C18柱(5μm，4.6x 150mm)，紫外检测波段为214和254nm，洗脱条件0-90％乙腈(含0.03％V/VTFA)梯度洗30分钟。

反相纯化使用Gilson GX-281反相制备色谱仪或者Biotage Isolera One快速纯化系统。

NMR的测定是用Bruker AvanceIII 400核磁仪，NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)等，内标为四甲基硅烷(TMS)。

氢化反应需要抽真空排出空气，充入氢气，再抽真空排出气体，充入氢气，反复操作3次。

本发明的已知的起始原料、试剂和溶剂等可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于韶远化学科技、百灵威科技、上海毕得医药科技有限公司和上海泰坦科技股份有限公司等。

在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。MPLC为中压制备色谱；TLC为薄层色谱；MeOH为甲醇；EtOH为乙醇；DMAP是指4-二甲氨基吡啶；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；EA为乙酸乙酯；THF为四氢呋喃；DMSO为二甲基亚砜；DCM为二氯甲烷；DCE为二氯乙烷；MTBE为甲基叔丁基醚；Boc2O为二碳酸二叔丁酯；Boc为叔丁基氧羰基；SEMCl为2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯；SEM为2-(三甲硅烷基)乙氧甲基；CbzCl为苄氧甲酰氯；Cbz为苄氧甲酰基；FmocCl为氯甲酸-9-芴基甲酯；Fmoc为9-芴基甲氧基甲酰基；MsCl为甲磺酰氯；Ms为甲磺酰基；TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷；TBS为叔丁基二甲基氯硅基；TBDPSCl为叔丁基二苯基氯硅烷；TBDPS为叔丁基二苯基硅基；TBAF为四丁基氟化铵；NBS为N-溴代丁二酰亚胺；TFA为三氟乙酸；DBU为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；TEA为三乙胺；HATU为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；HBTU为2-(苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。

实施例

中间体一的合成：((反式)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲醇

步骤一、顺式-4-甲磺酰氧基环己基-1-甲酸甲酯的合成

将顺式-4-羟基环己基-1-甲酸甲酯(10g，63.2mmol)溶解于100毫升二氯甲烷，然后冰浴下加入三乙胺(12.5克，123mmol)和甲磺酰氯(10.9克，94.8mmol)，逐渐升到室温搅拌2小时。反应完成后用二氯甲烷和水萃取反应，再用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相，无水硫酸钠干燥并除去溶剂。得到顺式-4-甲磺酰氧基环己基-1-甲酸甲酯(12.45g，产率83％)。

步骤二、(反式)-4-(3-醛基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯的合成

将顺式-4-甲磺酰氧基环己基-1-甲酸甲酯(6.22g，26.3mmol)和3-醛基-1H-吡唑(1.68g，17.5mmol)溶解于50毫升DMF，然后加入碳酸铯(10.26克，31.6mmol)，然后80℃搅拌过夜。待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到(反式)-4-(3-醛基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯2.1克(8.9mmol，产率51％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝237。

步骤三、(反式)-4-(3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯的合成

将(反式)-4-(3-醛基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯(2.1克，8.9mmol)溶于20毫升二氯甲烷，然后在0℃加入DAST(2.87g，17.8mmol)，然后室温到室温搅拌过夜。反应完成后，在0℃加入甲醇淬灭，然后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到(反式)-4-(3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯1.8克(7.0mmol，产率78％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝259。

步骤四、(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸的合成

将(反式)-4-(3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯(1.8g，7.0mmol)溶解于10毫升浓硫酸，然后冰浴下加入65％的浓硝酸(1.55g，16mmol)，升温到100℃搅拌4小时，反应完全后，用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用反向MPLC纯化，得到(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸1.3克(4.5mmol，产率64％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝290。

步骤五、(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇的合成

将(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸(1.3g，4.5mmol)溶解于四氢呋喃10毫升，并降温到-10℃，加入异丁基氧酰氯(0.59mL，5.34mmol)，再加入N-甲基吗啉(0.56mg，5.5mmol)。在该温度下搅拌10分钟后，加入硼氢化钠(570mg，15mmol)，然后升温到0℃，并逐滴加入甲醇2毫升，继续反应30分钟。反应完全后，用旋转蒸发仪除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用反向MPLC纯化，得到(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇1.1克(3.9mmol，产率87％)LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝276。

步骤六、(反式)-4-(3-二氟甲基-4-胺基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇的合成

将(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇(1.1g，3.9mmol)溶解于10毫升四氢呋喃，再加入100毫克20％的钯碳催化剂，在氢气中室温搅拌过夜，然后过滤除去钯碳催化剂，收集滤液并除去溶剂，得到(反式)-4-(3-二氟甲基-4-胺基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇864毫克(3.44mmol，产率88％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝246。

中间体二的合成：叔丁基(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-甲酰基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯

步骤一、叔丁基(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羟甲基)-环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯的合成

(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇(1g，3.6mmol)溶解在20mL乙醇中，加入Pd/C(0.5g)和Boc2O(1.6g，7.2mmol)。抽真空，转换氢气，反应在室温搅拌16h，抽滤，滤液浓缩，经柱层析(PE/EA＝10/1to 5/1)得到目标产物，白色固体，产率88％。LCMS(ESI)m/z：(M+H)+＝346.1。

步骤二、叔丁基(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-甲酰基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯的合成

叔丁基(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羟甲基)-环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯(1.1g，3.2mmol)溶于30mL二氯甲烷中，在0℃下，加入Dess-Martin氧化剂(1.8g，4.1mmol)。反应在室温下搅拌4h，反应液经柱层析(PE/EA＝100/1to 5/1)，得到目标产物0.8克，产率73％。LCMS(ESI)m/z：(M+H)+＝344.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.93(s，1H)，6.86-6.54(m，2H)，4.01(ddd，J＝11.9，8.1，3.8Hz，1H)，2.41-2.08(m，5H)，1.92-1.68(m，3H)，1.43(td，J＝13.0，3.1Hz，11H).

中间体三的合成：N-Boc-4-炔丙氧基哌啶的合成

将N-Boc-4-羟基哌啶(4.02g，20mmol)溶解于30毫升无水四氢呋喃，然后在0℃加入氢化钠(1.20g，30mmol)，搅拌30分钟后，加入炔丙基溴(3.56g，30mmol)，室温搅拌过夜。待反应完成后，加入20毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到N-Boc-4-炔丙氧基哌啶3.91克(1.63mmol，产率82％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝240。

中间体四的合成：N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(醛基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

步骤一、5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成

将5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.25g，10mmol)溶解于10毫升乙腈，然后加入吗啉(1.31g，15mmol)和DIPEA(2.58g，20mmol)，然后加热回流2小时。反应完全后，加入10毫升水并析出固体，冷却后过滤，并用水冲洗滤饼，收集固体，烘干得到5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 2.55克(9.2mmol，产率92％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝277。

步骤二、5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸的合成

将5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.55g，9.2mmol)溶解于20毫升甲醇，然后加入氢氧化钠(800毫克)的水(10毫升)溶液，室温搅拌16小时。反应完全后，加入1M的稀盐酸将pH值调至5-6左右并有固体析出。减压除去有机溶剂，然后过滤，并用水冲洗固体。收集固体并且烘干得到5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸2.01克(8.1mmol，产率88％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝249。步骤三、N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(2.01克，8.1mmol)和(反式)-4-(3-二氟甲基-4-胺基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇2.03克(8.1mmol)溶解于30毫升DMF，让后加入HATU(3.42克9mmol)和DIPEA(2.04g，16mmol)。然后加入水和乙酸乙酯萃取，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用反向MPLC纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺1.91克(4.0mmol，产率49％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝476。

步骤四、N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(醛基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.91g，4.0mmol)溶解于20毫升二氯甲烷，然后加入戴斯-马丁氧化剂(2.54g，6.0mmol)，并且室温反应过夜。反应完成后加入碳酸氢钠水溶液萃取，用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(醛基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺1.43克(3.0mmol，产率75％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝474。

中间体五的合成：4-(3-(二氟甲基)-4-(5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-1H-吡唑-1-基)哌啶

步骤一到步骤三、4-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将顺式-4-羟基环己基-1-甲酸甲酯换成N-Boc-4-羟氧基哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体四合成步骤一到步骤三，产物经快速分离柱层析分离纯化，三步总产率21％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝302。

步骤四、4-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(903mg，3mmol)溶解于5毫升浓硫酸，然后冰浴下加入65％的浓硝酸(0.77g，8mmol)，升温到100℃搅拌4小时，反应完全后，将反应液缓慢倒入50毫升冰水中，缓慢加入氢氧化钠至pH＝10左右，然后加入Boc2O(1.09g，5mmol)和碳酸钠(0.53g，5mmol)。然后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用硅胶柱层析纯化，得到4-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯466毫克(1.35mmol，产率45％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝347。

步骤五、4-(3-(二氟甲基)-4-胺基-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(466mg，1.35mmol)溶解于10毫升四氢呋喃，再加入40毫克20％的钯碳催化剂，在氢气中室温搅拌过夜，然后过滤除去钯碳催化剂，收集滤液并除去溶剂，得到4-(3-(二氟甲基)-4-胺基-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯402毫克(1.27mmol，产率94％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝317。

步骤六、4-(3-(二氟甲基)-4-(5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(315mg，1.27mmol)和(4-(3-(二氟甲基)-4-胺基-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(402mg，1.27mmol)溶解于5毫升DMF，让后加入HATU(569mg，1.5mmol)和DIPEA(581mg，4.5mmol)，80℃反应16小时。然后加入水和乙酸乙酯萃取，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用硅胶柱层析纯化，得到4-(3-(二氟甲基)-4-(5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯610毫克(1.12mmol，产率88％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝547。

步骤七、4-(3-(二氟甲基)-4-(5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-1H-吡唑-1-基)哌啶的合成

将4-(3-(二氟甲基)-4-(5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg，1.12mmol)溶解于5毫升2M的HCl乙酸乙酯溶液，再加入2毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应完成后用旋转蒸发仪除去溶剂，得到4-(3-(二氟甲基)-4-(5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐580毫克(1.12mmol，产率100％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝447。

中间体六的合成：5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-醛基环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

步骤一到步骤四、5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-醛基环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体二合成步骤一到步骤四，三步总产率36％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝486。

中间体七的合成：4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶

步骤一、3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将3-甲基-4-溴吲唑(210mg，1mmol)溶解于5毫升无水THF/DMSO(1/1)混合溶剂，然后在0℃加入氢化钠(120mg，3mmol，60％纯度)，搅拌30分钟后，加入3-溴哌啶-2，6-二酮(288mg，1.5mmol)和碘化钾(133mg，0.8mmol)，室温搅拌过夜。待反应完成后，加入10毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到(3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮151毫克(0.47mmol，产率48％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝322/324。

步骤二、4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。

将(3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(151mg，0.47mmol)溶解于5毫升DMF，然后加入N-Boc-4-炔丙氧基哌啶(124mg，0.52mmol)、二三苯基磷二氯化钯(33mg，47umol)和碳酸铯(306mg，0.94mmol)。然后将反应体系用氮气保护，并且在100℃搅拌过夜。反应完成后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍。收集有机相并且用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯144毫克(0.30mmol，产率64％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝481。

步骤三、4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于二氧六环，再加入4M HCl二氧六环溶液，待原料消失，然后用旋转蒸发仪除去溶剂，得到4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶盐酸盐。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝381。

中间体八的合成：3-(4-(3-((1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-哌啶-4-基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一、(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1-1H-吲唑-4-基)-丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯的合成

将中间体七(700mg，2.0mmol)溶于DMF/THF(1.0mL/15.0mL)，反应液冷却至-10℃，加入中间体二(776mg，2.0mmol)，TEA(412mg，4mmol)，在氩气保护下，搅拌0.5h。然后将HOAc(367mg，6mmol)和NaBH(OAc)3(1.3g，6mmol)加入反应液中，搅拌3h。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤。然后将有机层用无水硫水钠干燥，浓缩，用硅胶柱进行分离((MeOH/DCM＝100/1to 20/1)，得到白色固体，产率77％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝708.0。

步骤二、3-(4-(3-((1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-哌啶-4-基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将步骤一产物(1g，1.4mmol)溶于5mL二氧六环，加入盐酸二氧六环溶液(4M)，反应液在室温下搅拌5h。反应完毕，将反应液浓缩得到目标产物，未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝＝608.0。

中间体九的合成：4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶

步骤一、3-(4-溴-3-甲基-1H-吲哚-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-甲基-4-溴吲唑换成3-甲基-4-溴吲哚，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五合成步骤一，产物经快速分离柱层析分离纯化，产率23％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝321/323。

步骤二、4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶

将(3-(4-溴-3-甲基-1H-吲哚-1-基)哌啶-2，6-二酮(161mg，0.5mmol)溶解于3毫升DMF，然后加入4-炔丙氧基哌啶(208mg，0.75mmol)、二三苯基磷二氯化钯(35mg，50umol)和碳酸铯(325mg，1.0mmol)。然后将反应体系用氮气保护，并且在100℃搅拌过夜。反应完成后用反向MPLC纯化，得到4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶96毫克(0.25mmol，产率51％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝380。

中间体十的合成：3-(3-甲基-4-(3-(哌啶-1-基氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐

步骤一到步骤三、3-(3-甲基-4-(3-(哌啶-1-基氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐的合成

将4-溴-3-甲基-吲唑换成4-溴-3-甲基-7-氮杂吲哚，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五合成步骤一到步骤三，三步总产率25％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝381。

中间体十一的合成：(1r，4r)-4-((3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)环己烷-1-甲醛

步骤一、反式-4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)环己醇的合成

将反式-4-(羟甲基)环己醇(1.3g，10mmol)溶解于15毫升DMF，然后在0℃分别加入TBSCl(1.51g，10mmol)、咪唑(1.36g，20mmol)和DMAP(122mg，1mmol)。室温搅拌4小时。待反应完成后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍。收集有机相并且用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到反式-4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)环己醇1.41克(5.80mmol，产率58％)。

步骤二、反式-4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)环己基炔丙基醚的合成

将反式-4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)环己醇(1.41g，5.80mmol)溶解于超干DMF，然后在0℃加入氢化钠(580mg，14.5mmol)并搅拌0.5小时。最后加入溴丙炔(1.38g，11.6mmol)，并且恢复到室温搅拌过夜。待反应完成后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍。收集有机相并且用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到反式-4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)环己基炔丙基醚716毫克(2.53mmol，产率44％)。

步骤三、反式-(4-羟甲基)环己基炔丙基醚的合成

将反式-4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)环己基炔丙基醚(716mg，2.53mmol)溶解于5毫升四氢呋喃，然后加入2M的TBAF四氢呋喃溶液(5ml，10mmol)。室温搅拌4小时，待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，再将残留物用柱层析纯化，得到反反式-(4-羟甲基)环己基炔丙基醚317毫克(1.89mmol，产率75％)。

步骤四、3-(4-(3-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将(3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(322mg，1mmol)溶解于5毫升DMF，然后加入反式-(4-羟甲基)环己基炔丙基醚(168mg，1mmol)、二三苯基磷二氯化钯(70mg，0.1mmol)和碳酸铯(650mg，2.0mmol)。然后将反应体系用氮气保护，并且在100℃搅拌过夜。反应完成后用反向MPLC纯化，得到3-(4-(3-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，312毫克(0.76mmol，产率76％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝410。

步骤五、(1r，4r)-4-((3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)环己烷-1-甲醛的合成

将3-(4-(3-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(312mg，0.76mmol)溶解于5毫升二氯甲烷，然后加入戴斯-马丁氧化剂(356mg，0.84mmol)，并且室温反应过夜。反应完成后加入碳酸氢钠水溶液萃取，用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到(1r，4r)-4-((3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)环己烷-1-甲醛(0.66mmol，产率87％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝408。

中间体十二的合成：4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶盐酸盐

步骤一、4-(2-(甲磺酰氧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(2-(羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.59g，20mmol)溶解于50毫升二氯甲烷，然后冰浴下加入三乙胺(4.04克，40mmol)和甲磺酰氯(2.52克，22mmol)，逐渐升到室温搅拌2小时。反应完成后用二氯甲烷和水萃取反应，再用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相，无水硫酸钠干燥并除去溶剂。得到4-(2-(甲磺酰氧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.92g，19.3mmol，产率96％)。

步骤二、4-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(2-(甲磺酰氧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.92g，19.3mmol)和3-溴-1H-吡唑(2.94g，20mmol)溶解于50毫升DMF，然后加入碳酸铯(13.0克，40mmol)，然后80℃搅拌过夜。待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到4-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.97g，13.9mmol，产率72％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝359。

步骤三、4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.97g，13.9mmol)和联硼酸频那醇酯(7.06g，27.8mmol)溶解于80毫升乙二醇二甲醚，然后加入醋酸钾(2.95g，30mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(509mg，0.7mmol)。加入20毫升水，氮气置换反应体系中的空气，然后氮气保护并且回流反应16小时。待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.90g，9.6mmol，产率69％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝406。

步骤四、4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.90g，9.6mmol)和3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.09g，9.6mmol)溶解于30毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后加入加入碳酸钠(204g，19.2mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(703mg，0.96mmol)，氮气置换反应体系中的空气，然后氮气保护并且在90℃反应4小时。待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(876mg，1.68mmol，产率18％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝521。

步骤五、4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶盐酸盐的合成

将4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(876mg，1.68mmol)溶解于4毫升四氢呋喃，再加入4M的盐酸乙酸乙酯溶液4毫升，室温反应3小时。待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶盐酸盐770mg(1.68mmol，产率100％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝421。

中间体十三的合成：3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一、4-((对甲苯基氧)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

N-Boc-4-哌啶甲醇(5.0g，23.3mmol)溶于30mL二氯甲烷，加入Et ₃N(7.1g，69.9mmol)，在0℃下，加入对甲苯磺酰氯(6.7g，35.0mmol)，反应液回温到室温，搅拌过夜。反应完毕，反应液用二氯甲烷萃取，水洗两遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩得目标产物，直接用于一步反应，产率97％。

步骤二、4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

将4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.0g，10.3mmol)溶于10mLDMF中，冷却至0℃，在氮气保护下，缓慢加入钠氢(620mg，15.5mmol)，反应液继续搅拌30分钟后，加入4-((对甲苯基氧)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.6g，12.4mmol)。加毕，反应液搅拌过夜，反应完毕后，用水淬灭反应，乙酯乙酯萃取，水洗，合并有机层，硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液，经柱层析(PE/EA＝10/1to2/1)，得2.1g产物，产率52％。LCMS(ESI)m/z：(M+H) ⁺＝392.2。

步骤三、4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

将3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.0g，3.1mmol)溶于二氧六环与水的混合溶剂(V/V＝10/1)中，加入4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，4.7mmol)，K2CO3(61.6g，9.3mmol)，Pd(dppf)2Cl2(243mg，0.3mmol)，在氮气保护下，加热到90℃，反应4h。将反应液浓缩，残余物经柱层析(PE/EA＝10/1to 1/1)，得到目标产物，产率31.9％。LCMS(ESI)m/z：(M+H-56) ⁺＝451.2；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.28(s，1H)，7.02(d，J＝7.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.4，5.1Hz，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.08(dt，J＝17.4，4.3Hz，1H)，2.95-2.78(m，2H)，2.71(t，J＝13.6Hz，2H)，2.45(dt，J＝13.3，5.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21-2.12(m，1H)，1.45(s，9H)，1.22(dd，J＝24.1，11.9Hz，4H)。

步骤四、3-(3-甲基-4-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将步骤三产物(500mg，1.0mmol)溶于4mL二氧六环中，加入5mL 4M盐酸二氧六环溶液，在室温下搅拌5h。反应完毕后，将反应液浓缩，得目标产物，未经纯化，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：(M+H)+＝407.2。

中间体十四的合成：3-(4-((1-(((1r，4r)-4-(4)-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步聚一到二、3-(4-((1-(((1r，4r)-4-(4)-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成。

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶替换成3-(3-甲基-4-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八的合成。LCMS(ESI)m/z：(M+H)+＝634.3。

中间体十五的合成：3-(3-甲基-4-(1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一、4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将N-Boc-4-羟基哌啶(4.02g，20mmol)溶解于30毫升无水四氢呋喃，然后在0℃加入氢化钠(880mg，22mmol)，搅拌30分钟后，加入溴乙酸乙酯(5.01g，30mmol)，室温搅拌过夜。待反应完成后，加入20毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化得到4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.91g，10.1mmol，产率51％)。

步骤二、4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.91g，10.1mmol)溶解于30毫升无水四氢呋喃，并在0℃加入四氢锂铝(460mmol，12.1mmol)并且升温到室温搅拌2小时。待反应完成后，加入20毫升2M的氢氧化钠水溶液淬灭，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化得到4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.39g，5.67mmol，产率56％)。

步骤三到步骤七、3-(3-甲基-4-(1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-(2-(羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯换成4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十二合成步骤一到步骤五，三步总产率8.6％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝437。

中间体十六的合成：4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶

步骤一、4-(3-(苄氧基)环丁氧基)哌啶的合成

将4-羟基吡啶(3.8g，40mmol)、3-苄氧基环丁醇(7.12g，40mmol)和三苯基膦(15.8g，60mmol)溶解于100毫升无水四氢呋喃。然后氮气保护，在0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(12.1g，60mmol)，升温到60℃反应16小时。待反应完成后用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化得到4-(3-(苄氧基)环丁氧基)哌啶(7.60g，29.8mmol，产率75％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝256。

步骤二、1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)吡啶-1-溴鎓盐的合成

将4-(3-(苄氧基)环丁氧基)哌啶(7.60g，29.8mmol)溶解于100毫升甲苯，然后加入溴化苄(5.13g，30mmol)，并且在80℃搅拌16小时。待反应完成后用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再加入100毫升石油醚，搅拌1小时，然后过滤，收集固体，得到1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)吡啶-1-溴鎓盐(12.3g，28.6mmol，96％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝347。

步骤三、1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)-1，2，3，6-四氢哌啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)哌啶-1-溴鎓盐(12.3g，28.6mmol)溶解于150毫升乙醇，然后在0℃加入缓慢硼氢化钠(8.69g，229mmol)，升温到室温搅拌5小时。待反应完成后用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯和水萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化得到1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)-1，2，3，6-四氢哌啶(5.15g，14.7mmol，产率55％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝350。

步骤四、4-(3-羟基环丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)-1，2，3，6-四氢哌啶(5.15g，14.7mmol)溶解于50毫升乙醇，然后加入二碳酸二叔丁酯(6.42g，29.4mmol)和20％的氢氧化钯碳(500mg)。在氢气氛围中60℃搅拌48小时。待反应完成后，过滤除去催化剂，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再将残留物用柱层析纯化得到4-(3-羟基环丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.23g，11.9mmol，产率81％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝272。步骤五、4-(3-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将3-甲基-4-羟基吲唑(1.48g，10mmol)、4-(3-苄氧环丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.71g，10mmol)和三苯基膦(5.25g，20mmol)溶解于50毫升无水四氢呋喃。然后氮气保护，在0℃加入偶氮二甲酸二异乙酯(3.48g，20mmol)，室温反应16小时。待反应完成后用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化得到4-(3-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.49g，3.58mmol，产率36％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝402。

步骤六、4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-(3-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.49g，3.58mmol)溶解于15毫升无水THF/DMSO(1/1)混合溶剂，然后在0℃加入氢化钠(430mg，10.74mmol，60％纯度)，搅拌30分钟后，加入3-溴哌啶-2，6-二酮(288mg，1.5mmol)和碘化钾(475mg，2.86mmol)，室温搅拌过夜。待反应完成后，加入10毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.21mmol，产率34％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝513。

步骤七、4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶的合成

将4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.21mmol)溶解于5毫升二氯甲烷，再加入5毫升三氟乙酸，室温搅拌过夜，反应完成后然后用旋转蒸发仪除去溶剂，得到4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁氧基)哌啶三氟乙酸盐(635mg，1.21mmol，产率100％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝413。

中间体十七的合成：7-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

将7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.41g，1.0mmol)溶解于25毫升二氯甲烷，然后冰浴下加入三乙胺(2.02克，2mmol)和甲磺酰氯(1.72克，1.5mmol)，逐渐升到室温搅拌2小时。反应完成后用二氯甲烷和水萃取反应，再用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相，无水硫酸钠干燥并除去溶剂。得到7-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.62g，8.2mmol，产率82％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝320。

中间体十八的合成：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

步骤一、3-二氟甲基-4-硝基吡唑的合成

将3-二氟甲基吡唑1.18g(10mmol)溶解于6毫升浓硫酸，然后在0℃加入2毫升65％的浓硝酸，然后加热至100℃搅拌16小时，待反应完成后将其缓慢倒入100毫升冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。再用乙酸乙酯将水相洗两遍，合并有机相并且用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化得到3-二氟甲基-4-硝基吡唑(981mg，6.02mmol，产率60％)。

步骤二、7-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成

将7-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.62g，8.2mmol)和3-二氟甲基-4-硝基吡唑(978mg，6.00mmol)溶解于20毫升DMF，然后加入碳酸铯(4.85克，15mmol)，然后80℃搅拌过夜。待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到7-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.18g，3.05mmol，产率51％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝387。

步骤三至步骤五、5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将4-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1基)哌啶-1-甲酸叔丁酯换成7-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五合成步骤五到步骤七，三步总产率66％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝499。

中间体十九的合成：N-(3-(二氟甲基)-1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一至步骤二、5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酸换成5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十八合成步骤四到步骤五，两步总产率75％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝487。

中间体二十的合成：3-(3-甲基-4-(3-((4-氧代环己基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一、

将4-羟基环己酮乙二醇缩醛(3.16g，20mmol)溶解于30毫升无水四氢呋喃，然后在0℃加入氢化钠(880mg，22mmol)，搅拌30分钟后，加入溴乙酸乙酯(5.01g，30mmol)，室温搅拌过夜。待反应完成后，加入20毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化得到4-炔丙氧基环己酮乙二醇缩醛(2.43g，12.4mmol，产率62％)。

步骤二、4-炔丙氧基环丁酮的合成

将4-炔丙氧基环己酮乙二醇缩醛(2.43g，12.4mmol)溶解于25毫升丙酮，然后加入5毫升浓盐酸，室温反应2小时。待反应完成后用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯和水萃取，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到4-炔丙氧基环丁酮(1.75g，11.5mmol，产率93％)。

步骤三、3-(3-甲基-4-(3-((4-氧代环己基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将N-Boc-4-炔丙氧基哌啶换成4-炔丙氧基环己酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五合成步骤二，产率41％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝394。

中间体二十一的合成：6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛

步骤一、6-羟基-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的合成

将6-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(20mmol，3.36g)溶解于40毫升甲醇，然后在0℃加入硼氢化钠(30mmol，1.14g)，搅拌2小时，然后恢复到室温搅拌16小时。待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到6-羟基-螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(2.99g，17.6mmol，产率88％)。

步骤二、6-甲磺酰氧基-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的合成

将6-羟基-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(2.99g，17.6mmol)溶解于20毫升二氯甲烷，然后冰浴下加入三乙胺(3.03克，30mmol)和甲磺酰氯(2.62克，22.9mmol)，逐渐升到室温搅拌2小时。反应完成后用二氯甲烷和水萃取反应，再用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相，无水硫酸钠干燥并除去溶剂。得到6-甲磺酰氧基-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(4.20g，16.9mmol，产率96％)。

步骤三到步骤五、6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸甲酯的合成

将7-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯换成6-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三合成步骤二至四，产率19％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝528。

步骤六、6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸的合成

将-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸甲酯(512mg，0.97mmol)溶解于5毫升甲醇和5毫升水，然后加入LiOH.H2O(142mg，3.39mmol)，室温搅拌6小时，反应完成后用旋转蒸发仪除去有机溶剂，并且用稀盐酸将pH值调至5-6，然后二氯甲烷和水萃取，再用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相，无水硫酸钠干燥并除去溶剂。得到6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸(452mg，0.88mmol，产率91％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝514。步骤七、6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醇的合成

6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸(452mg，0.88mmol)溶解于四氢呋喃(5.0mL)，然后氮气保护并在-10℃加入N-甲基吗啉NMM(133mg，1.32mmol)和氯甲酸异丁酯(120mg，0.88mmol)，在该温度搅拌10分钟后加入硼氢化钠(100mg，2.64mmol)并且在0℃搅拌1小时。待反应完成后加入甲醇淬灭，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，然后二氯甲烷和水萃取，再用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相，无水硫酸钠干燥并除去溶剂。得到6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醇(399mg，0.8mmol，产率91％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝500。

步骤八、6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛的合成

将6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醇(399mg，0.8mmol)溶解于5毫升二氯甲烷，然后加入戴斯-马丁氧化剂(424mg，1mmol)，并且室温反应过夜。反应完成后加入碳酸氢钠水溶液萃取，用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到6-(4-(5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲醛(302mg，0.61mmol，产率76％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝498。

中间体二十二的合成：2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-甲酰环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺

步骤一、(4-溴吡啶-2-基)(环丙甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成

将叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(2.73g，10mmol)溶解于30mL无水DMF，然后在0℃下加入氢化钠(800mg，20mmol，60％纯度)。在0℃搅拌20分钟后，加入溴甲基环丙烷(1.62g，12mmol)，然后升温到室温搅拌过夜。反应完成后用10毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍。收集有机相并且用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到(4-溴吡啶-2-基)(环丙甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.77g，5.4mmol，产率54％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝327，329。

步骤二、2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酸乙酯的合成

将(4-溴吡啶-2-基)(环丙甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.77g，5.4mmol)和恶唑-4-甲酸乙酯(761mg，5.4mmol)、三邻甲苯磷(329mg，1.08mmol)、Pd(OAc) ₂(121mg，0.54mmol)和Cs ₂CO ₃(3.51g，108mmol)溶解于DMF(20mL)，然后在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍。收集有机相并且用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酸乙酯(1.28g，3.3mmol，产率61％)。

LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝388。

步骤三到步骤五、(环丙甲)(4-(4-((3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-甲酰环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

将5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯换成2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体四合成步骤二至四，产率36％。

LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝585。

步骤六、2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-甲酰环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯换成(环丙甲)(4-(4-((3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-甲酰环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七合成步骤三，产率100％。

中间体二十三的合成：N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羧基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

步骤一、(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯的合成

将(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸(870mg，3.0mmol)溶解于DMF(10mL)，然后加入碳酸钾(828mg，6mmol)和碘甲烷(639mg，4.5mmol)，室温搅拌4小时，当反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍，合并有机相，用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯(854mg，2.82mmol，产率94％)。

步骤二、(反式)-4-(3-二氟甲基-4-胺基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯的合成

将(反式)-4-(3-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯(854mg，2.82mmol)溶解于10毫升四氢呋喃，再加入100毫克20％的钯碳催化剂，在氢气中室温搅拌过夜，然后过滤除去钯碳催化剂，收集滤液并除去溶剂，得到((反式)-4-(3-二氟甲基-4-胺基-1H-吡唑-1-基-环己基甲酸甲酯(676mg，2.47mmol，产率88％)。

LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝274。

步骤三、N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(甲氧甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(4.96mg，2mmol)和(反式)-4-(3-二氟甲基-4-胺基-1H-吡唑-1-基-环己基甲醇(546mg，2mmol)溶解于3毫升DMF，让后加入HATU(836mg，2.2mmol)和DIPEA(516mg，4mmol)。然后加入水和乙酸乙酯萃取，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(659mg，1.31mmol，产率66％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝504。

步骤四、N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羧基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(659mg，1.31mmol)溶解于5毫升甲醇，然后加入氢氧化钠(120mg，3mmol)的水(4毫升)溶液，室温搅拌16小时。反应完全后，加入1M的稀盐酸将pH值调至5-6左右。减压除去有机溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍。合并有机相，再用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((反式)-4-(羧基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5--吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(500mg，1.02mmol，产率78％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝490。

中间体二十四的合成：5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-羧基环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

将5-吗啉基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸换成5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体二十二步骤三和步骤四，产率54％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝502。

中间体二十五的合成：3-(3-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一到步骤二、3-(3-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐的合成

将N-Boc-4-炔丙氧基哌啶换成4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七合成步骤二到步骤三，两步总产率51％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝366。

中间体二十六的合成：3-(3-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基氧基)丁-1-炔-1-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一到步骤二、3-(3-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基氧基)丁-1-炔-1-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐的合成

将N-Boc-4-炔丙氧基哌啶换成4-(丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七合成步骤二到步骤三，两步总产率59％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝380。

中间体二十七的合成：3-(4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯烷基-2(1H)-yl)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一到步骤二、3-(4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯烷基-2(1H)-yl)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮。

将N-Boc-4-炔丙氧基哌啶换成5-(丙-2-炔-1-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯烷基-2(1H)-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七合成步骤二到步骤三，两步总产率71％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝392。

中间体二十八的合成：3-(4-(3-(((S)-1-(((1r，4S)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步聚一、(3-(二氟甲基)-1-((1S，4r)-4-(((3S)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶替换成3-(3-甲基-4-(3-(((S)-吡咯烷-3-基)氧)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(将N-Boc-4-炔丙氧基哌啶替换成(S)-3-(丙-2-炔-1-基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的合成)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤一。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝694.3。

步聚二、3-(4-(3-(((S)-1-(((1r，4S)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1-1H-吲唑-4-基)-丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯替换成(3-(二氟甲基)-1-((1S，4r)-4-(((3S)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的合成)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝594.2。

中间体二十九的合成：3-(4-(3-(((R)-1-(((1r，4R)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步聚一、(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((3R)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶替换成3-(3-甲基-4-(3-(((R)-吡咯烷-3-基)氧)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(将N-Boc-4-炔丙氧基哌啶替换成(R)-3-(丙-2-炔-1-基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的合成)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤一。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝694.3。

步聚二、3-(4-(3-(((R)-1-(((1r，4R)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)氧)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1-1H-吲唑-4-基)-丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯替换成(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((3R)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的合成，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝594.2。

中间体三十的合成：3-(3-甲基-4-(1-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成5-羟基六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三、四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝419.2。

中间体三十一的合成：3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成N-Boc-4-羟基哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三、四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝393.1。

中间体三十二的合成：3-(4-(1-((3-氮杂环[3.1.0]环己烷-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成(1R，5S，6R)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三、四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝405.1。

中间体三十三的合成：3-(4-(1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一到三、6-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-羧酸叔丁酯的合成

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝505.2。

步骤四、3-(4-(1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将步骤三所得的中间体溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入TFA，回温至室温，反应完毕后，将反应液浓缩干，所得残余物直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝405.2。

中间体三十四的合成：3-(3-甲基-4-(1-((八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成5-(羟甲基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三、四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝433.2。

中间体三十五的合成：3-(4-(1-(2-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(3-甲基-4-(1-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝646.3。

中间体三十六的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝620.3。

中间体三十七的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]环己-6-基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(4-(1-((3-氮杂环[3.1.0]环己烷-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝632.3。

中间体三十八的合成：3-(4-(1-(2-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(4-(1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝632.3。

中间体三十九的合成：3-(4-(1-(2-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(3-甲基-4-(1- ((八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝660.3。

中间体四十的合成：1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成参照专利WO2021127561中1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的合成的方法制备。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝323.0。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.66(dd，J＝7.7，6.0Hz，2H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，4.29(s，3H)，3.90(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.6Hz，2H)。

中间体四十一的合成：1-(1-甲基-7-(3-(哌啶-4-基氧)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的步骤二、三的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝382.2。

中间体四十二的合成：1-(7-(3-((1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶替换成1-(1-甲基-7-(3-(哌啶-4-基氧)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝609.3。

中间体四十三的合成：1-(1-甲基-7-(1-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换成5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯，3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤二、三的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝420.2。

中间体四十四的合成：1-(7-(1-(2-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(1-甲基-7-(1-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝647.3。

中间体四十五的合成：1-(7-(1-((3-氮杂双环[3.1.0]环己-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换成6-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯，3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤二、三的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝390.2。

中间体四十六的合成：1-(7-(1-((3-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(7-(1-((3-氮杂双环[3.1.0]环己-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝633.3。

中间体四十七的合成：3-(4-(1-(2-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝648.3。

中间体四十八的合成：3-(3-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一、3-甲基-1H-吲唑-4-醇的合成

将2，6-二羟基苯乙酮(2g，13.2mmol)溶于20mL乙二醇中，加入10mL水合肼，反应液在160℃搅拌3小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(PE/EA＝10/1 to 5/1)得目标产物，产率77％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝149.2。

步骤二、4-(3-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

将3-甲基-1H-吲唑-4-醇(500mg，3.4mmol)溶于10mL四氢呋喃，相继加入1-叔丁氧羰基-4-(3-羟基丙烷)哌嗪(907mg，3.7mmol)，PPh ₃(1.2g，4.4mmol)及DIAD(1.0g，5.1mmol)。加毕，反应液回流过夜，抽滤，将滤液浓缩，柱层析(PE/EA＝10/1 to 1/1)，得到600mg产品。产率48％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝375.1。

步骤三、4-(3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

将4-(3-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于(570mg，1.5mmol)DMSO/THF(v/v＝15mL/15mL)中，在0℃，氮气保护下，加入NaH(305mg，7.6mmol)，搅拌30min，然后加入KI(202mg，1.2mmol)的5mL DMSO溶液及3-溴哌啶-2，6-二酮(732mg，3.8mmol)的四氢呋喃溶液，逐渐回温至室温，搅拌1小时。反应完毕，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(PE/EA＝3/1)得目标产物，产率30％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝486.3。

步骤四、3-(3-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-(3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.45mmol)溶于2mL二氧六环中，加入3mL 4M HCl的二氧六环溶液，在室温下反应5小时。反应完毕，浓缩，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝386.2。

中间体四十九的合成：3-(4-(1-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三、四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝419.2。

中间体五十的合成：3-(3-甲基-4-(1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三、四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝379.1。

中间体五十一的合成：3-(3-甲基-4-(1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-哌啶甲醇替换成(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤一、二、三、四的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝379.1。

中间体五十二的合成：(1r，4r)-4-(4-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲醛

步骤一、(1s，4s)-4-(羟甲基)环己-1-醇的合成

将顺式-4-羟基-环己基甲酸甲酯(90g)，溶于THF中，冷却至0℃，分批加入LiAlH4(23g)。加毕，反应半小时，加入氢氧化钠水溶液，在0℃下，搅拌15分钟，抽滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物，60.88g，产率82％。

步骤二、(1s，4s)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己-1-醇的合成

将(1s，4s)-4-(羟甲基)环己-1-醇(60g)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(49g)，冷却至0℃，加入DMAP(0.6g)，滴加TBSCl。滴毕，反应液搅拌过夜，加入碳酸氢钠饱和溶液分层，收集有机层，硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到产品，110g，产率98％。

步骤三、(1s，4s)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己基甲烷磺酸酯的合成

将(1s，4s)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己-1-醇(10g)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(12.5g)和DMAP(0.25g)，冷却至0℃，加入甲烷磺酸酐(10.7g)，反应液逐渐回温至室温，搅拌过夜。反应完毕后，加入水，二氯甲烷萃取，有机层用稀盐酸，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经柱层析，得化合物6.6g，产率50％。

步骤四、(1s，4s)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑的合成

将4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.0g)溶于9mLDMF中，加入Cs ₂CO ₃(3.4g)，升温到90℃，加入(1s，4s)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己基甲烷磺酸酯(2.2g)。在氮气保护下，搅拌过夜。反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层用水，饱和食盐水洗涤，浓缩蒸干，得到2.5g粗品，经柱层析(5-10％EAinPE)得到0.31g粗品。

步骤五、3-(4-(1-((1r，4r)-4-(((叔丁基二甲基硅基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换成(1s，4s)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤三的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝536.3。

步骤六、3-(4-(1-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成。

将3-(4-(1-((1r，4r)-4-(((叔丁基二甲基硅基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(31mg)溶于2mL THF中，加入10uL氢氟酸吡啶溶液，室温搅拌过夜，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层用水、NaHCO ₃溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到白色固体，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝422.2。

步骤七、(1r，4r)-4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲醛的合成

将步骤六产物溶于二氯甲烷中，冰浴冷却，加入DMP(29.5mg)后，室温反应过夜，加入NaHCO ₃水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到产品。直接用于下一步反应。

中间体五十三的合成：1-(1-甲基-7-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十三的步骤二、三的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝408.2。

中间体五十四的合成：1-(7-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(1-甲基-7-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝635.3。

中间体五十五的合成：(R)-2-甲基-1，4-高吗啉的合成

步骤一、3-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇的合成

将3-氨基-1-丙醇(2.0g)溶于20mL THF中，加入醋酸0.16mL和对甲氧基苯甲醛(3.96g)，在室温下反应1小时，加入NaBH(OAc) ₃，继续反应过夜。反应完毕后，将反应液浓缩，直接用于下一步反应。

步骤二、(3-羟基丙基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成。

将3-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇(2.0g)溶于20mL甲醇中，在0℃下分别入1.7mL三乙胺和2.68g(Boc) ₂O，逐渐升温至室温，搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩、柱层析(PE/EA＝10/1 to 2/1)，得到1.37g浅黄色油状物。LCMS(ESI)m/z(M+H-C4H8) ⁺＝240.3。

步骤三、3-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇盐酸盐的合成

将1.0g步骤二溶于二氯甲烷中，加入4M HCl，室温搅拌。待反应完毕，浓缩，直接投入下一步反应。LCMS(ESI)m/z(M+H) ⁺＝196.3。

步骤四、(S)-2-(对甲苯磺酰基氧基)丙酸乙酯的合成

将10g L(-)-乳酸乙酯，15.3mL，1.03g DMAP溶于100mL二氯甲烷中，加入17.75g对甲苯酰氯，在室温下搅拌16h。反应完毕，加入水，乙酯乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩、柱层析(PE/EA＝100/1 to 10/1)，得到22.06g黄色油状物。

步骤五、(S)-2-(对甲苯磺酰基氧基)丙酸的合成

将NaOH(4.07g)溶于25mL水，加入(S)-2-(对甲苯磺酰基氧基)丙酸乙酯(23.04g)的乙醇和水溶液(v/v＝1.5：1)，加毕，反应液在室温下搅拌16小时。反应液用二氯甲烷萃取，收集水溶液，调节PH到3～4，乙酸乙酯萃取两遍。收集有机层，用饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩、得到20.1g浅黄色油状物，直接用于下一步反应。

步骤六、4-甲基-(S)-1-((3-羟基丙基)(4-甲氧苄基)胺基)-1-氧丙-2-基苯磺酸酯的合成

将(S)-2-(对甲苯磺酰基氧基)丙酸(627.3mg)溶于6mL二氯甲烷中，加入19.0mg DMF，冷却至0℃，滴加草酰氯(424.0mg)。滴毕，反应液在室温下反应1小时。将反应液在25℃真空浓缩，粗品溶于THF中，在0℃下，加入3-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇盐酸盐(675.4mg)和三乙胺(3.56mL)的THF和DMF溶液(v/v＝10/3)中，反应液在室温下反应3小时，完毕，浓缩，得到粗品，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z(M+H) ⁺＝422.3。

步骤七、(R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚-3-酮

将4-甲基-(S)-1-((3-羟基丙基)(4-甲氧苄基)胺基)-1-氧丙-2-基苯磺酸酯(1.08g)溶于6mL THF中，加入4mL水，在0℃下，加入NaOH(308.4mg)，加热至60℃，反应16小时。反应完毕，加入水，乙酯乙酯萃取。合并有机层，饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩、经柱层析(PE/EA＝10/1 to 2/1)，得到450mg黄色油状物。LCMS(ESI)m/z(M+H) ⁺＝250.2。

步骤八、(R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷

将(R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚-3-酮(300.0mg)溶于10mL THF中，在0℃下，加入2M BH ₃·SMe ₂(1.8mL)，加热至70℃，反应3小时。反应完毕，加入10mL甲醇，在室温下搅拌30分钟，加入6N NaOH，继续搅拌30分钟。加入水，乙酯乙酯萃取。合并有机层，饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩、经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)，得到目标产物。LCMS(ESI)m/z(M+H) ⁺＝236.4。

步骤九、(R)-2-甲基-1，4-高吗啉的合成

将(R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷(100mg)溶于2mL DCE中，在0℃下，加入1-氯乙基氯甲酸酯(304.2mg)，加毕，反应在80℃下反应4小时。加入2mL甲醇，在70℃下反应16小时，加入水，乙酸乙酯萃取。合并有机层，饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩、经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)，得到目标产物。LCMS(ESI)m/z(M+H) ⁺＝116.4。

中间体五十六的合成：(吡啶-4-基)三苯基磷三氟甲磺酸盐

氮气保护下将吡啶(20g，0.25mol)加入干燥的反应瓶中，降温至-70℃，滴加入三氟甲烷磺酸酐(71.33g，0.25mol)，搅拌30分钟，加入三苯基磷(72.95g，0.28mol)，继续搅拌30分钟，滴加入三乙胺(25.59g，0.25mol)，升温至室温，加入200ml水，二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入适量甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤，50℃下真空干燥，得(吡啶-4-基)三苯基磷三氟甲磺酸盐(110g)，LCMS(ESI)m/z：[M-TfO ^-]＝340。

中间体五十七的合成：N-Boc-4-((1r，3r)-3-羟基-1-甲基环丁氧基)哌啶

步骤一、3-苄氧基-1-甲基环丁醇的合成

将3-(苄氧基)环丁酮(6.5g，36.89mmol)溶解于65毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10～0℃，滴加入甲基氯化镁四氢呋喃溶液(37ml，3M，110.66mmol)，然后回温至室温下反应3小时，TLC显示反应完全，滴加入甲醇(39ml)淬灭反应，浓缩去掉溶剂，再用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相萃取2次，合并3次萃取有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再将残留物用柱层析纯化，得到3-苄氧基-1-甲基环丁醇(5.56g) ¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.36-7.31(m，4H)，7.30-7.27(m，1H)，4.42(s，2H)，3.72(p，J＝6.8Hz，1H)，2.46-2.41(m，2H)，2.13-2.08(m，2H)，1.44(s，1H)，1.30(s，3H)。

步骤二、4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)吡啶的合成

将钠氢(1.39g，34.7mmol)加入反应瓶中，加入无水四氢呋喃(58ml)，再加入3-苄氧基-1-甲基环丁醇(5.56g，28.92mmol)，室温搅拌30分钟，加入(吡啶-4-基)三苯基磷三氟甲磺酸盐(21.2g，43.4mmol)，搅拌升温至回流状态下反应过夜，加入适量水淬灭反应，浓缩去掉溶剂，再用乙酸乙酯萃取3次，合并3次萃取有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再将残留物用柱层析纯化，得到4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)吡啶(2.9g)。LCMS(ESI+)m/z：[M+1]＝270。

步骤三、1-苄基-4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)吡啶-1-溴鎓盐的合成

将4-(3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶换成4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤二，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M-Br ^-]＝360。

步骤四、1-苄基-4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)哌啶-1-溴鎓盐换成1-苄基-4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)吡啶-1-溴鎓盐，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤三，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝364。

步骤五、N-Boc-4-((1r，3r)-3-羟基-1-甲基环丁氧基)哌啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)-1，2，3，6-四氢哌啶换成1-苄基-4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤四，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝286。

中间体五十八的合成：N-Boc-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)哌啶

步骤一、(1s，3s)-3-(羟甲基)环丁醇的合成

氮气保护下将四氢铝锂(2.66g，0.07mol)分散于无水四氢呋喃(90mL)中，冰水浴冷却至0～5℃，滴加入顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(9.1g，0.07mol)和20ml四氢呋喃的溶液，加毕继续保持于0～5℃下搅拌反应3小时，TLC显示反应完全，控温0～10℃下滴加入水(2.66ml)，再加入15％氢氧化钠水溶液(2.66ml)，再滴加入水(7.98ml)，搅拌升温至室温，再加入适量四氢呋喃和无水硫酸钠，搅拌1小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到(1s，3s)-3-(羟甲基)环丁醇(5.7g，产率80.0％)。

步骤二、(1s，3s)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇的合成

将(1s，3s)-3-(羟甲基)环丁醇(5.7g，55.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，再加入咪唑(5.7g，83.8mmol)，冰水浴冷却，滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.27g，61.5mmol)，继续反应3小时，TLC显示反应完全，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到(1s，3s)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇(9.0g，收率：75％)。步骤三、((1s，3s)-3-(吡啶-4-氧基)环丁基)甲醇的合成

将钠氢(1.39g，34.7mmol)加入反应瓶中，加入无水四氢呋喃(58ml)，再加入(1s，3s)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇(6.26g，28.92mmol)，室温搅拌30分钟，加入(吡啶-4-基)三苯基磷三氟甲磺酸盐(21.2g，43.4mmol)，搅拌升温至回流状态下反应过夜，加入适量水淬灭反应，浓缩去掉溶剂，再用乙酸乙酯萃取3次，合并3次萃取有机相，有机相中加入1M盐酸调pH至1-2，搅拌1小时，分液，有机相再用1M盐酸洗涤1次，合并2次酸水相，加碳酸钠调pH至8-9，再用乙酸乙酯萃取3次，合并3次萃取有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再将残留物用柱层析纯化，得到4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)吡啶(2.0g，38.5％)。LCMS(ESI+)m/z：[M+1]＝180。

步骤四、1-苄基-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)吡啶-1-溴鎓盐的合成

将4-(3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶换成4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤二，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M-Br ^-]＝270。

步骤五、((1s，3s)-3-((1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氧基)环丁基)甲醇的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)哌啶-1-溴鎓盐换成1-苄基-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)吡啶-1-溴鎓盐，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤三，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝274。

步骤六、N-Boc-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)哌啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)-1，2，3，6-四氢哌啶换成1-苄基-4-(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤四，产率80％。LCMS(ESI)m/z： [M+1]＝286。

中间体五十九的合成：N-Boc-4-(((1s，3s)-3-羟基环丁基)甲氧基)哌啶

步骤一、(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成

将(1s，3s)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇(2.16g，10mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后加入钠氢(0.48g，12mmol)，室温搅拌反应10分钟，再加入苄溴(2.05g，12mmol)；反应完全后，加水，用旋转蒸发仪除去溶剂，再用乙酸乙酯萃取2次，合并2次萃取所得有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再将残留物用柱层析纯化，得到(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.84g，产率：60％)。

步骤二、((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲醇的合成

将(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.84g，6mmol)溶于四氢呋喃(18mL)，再依次加入氟化氢吡啶(1.19g，12mmol)，室温反应5小时。反应完全后，加碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲醇(1.11g，收率：96％)。

步骤三、4-(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶的合成

将钠氢(0.20g，5mmol)加入反应瓶中，加入无水四氢呋喃(10ml)，再加入((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲醇(0.96g，5mmol)，室温搅拌30分钟，加入(吡啶-4-基)三苯基磷三氟甲磺酸盐(3.67g，7.5mmol)，搅拌升温至回流状态下反应过夜，加入适量水淬灭反应，浓缩去掉溶剂，再用乙酸乙酯萃取3次，合并3次萃取有机相，有依次用0.5M盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再将残留物用柱层析纯化，得到4-(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶(0.6g，44.5％)。LCMS(ESI+)m/z：[M+1]＝270。

步骤四、1-苄基-4-(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶-1-溴鎓盐的合成

将4-(3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶换成4-(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤二，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M-Br ^-]＝360。

步骤五、1-苄基-4-(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)哌啶-1-溴鎓盐换成1-苄基-4-(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶-1-溴鎓盐，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤三，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝364。

步骤六、N-Boc-4-(((1s，3s)-3-羟基环丁基)甲氧基)哌啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)-1，2，3，6-四氢哌啶换成1-苄基-4-(((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤四，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝286。

中间体六十的合成：7-羟基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈

步骤一、(1r，3r)-3-(羟甲基)环丁醇的合成

将顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯换成反式-3-羟基环丁基甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十八合成步骤一，产率80％。

步骤二、(1r，3r)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇的合成

将(1s，3s)-3-(羟甲基)环丁醇换成(1r，3r)-3-(羟甲基)环丁醇，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十八合成步骤二，产率78％。

步骤三、((1r，3r)-3-(吡啶-4-氧基)环丁基)甲醇的合成

将(1s，3s)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇换成(1r，3r)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十八合成步骤三，产率40％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝180。

步骤四、1-苄基-4-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁氧基)吡啶-1-溴鎓盐的合成

将(1s，3s)-3-(吡啶-4-氧基)环丁基)甲醇换成((1r，3r)-3-(吡啶-4-氧基)环丁基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十八合成步骤四，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M-Br-]＝270。

步骤五、((1r，3r)-3-((1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氧基)环丁基)甲醇的合成

将1-苄基-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)吡啶-1-溴鎓盐换成1-苄基-4-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁氧基)吡啶-1-溴鎓盐，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十八合成步骤五，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝274。

步骤六、N-Boc-4-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁氧基)哌啶的合成

将((1s，3s)-3-((1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氧基)环丁基)甲醇换成((1r，3r)-3-((1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氧基)环丁基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十八合成步骤六，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝286。

中间体六十一的合成：N-Boc-4-(((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲氧基)哌啶

步骤一、(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成

将(1s，3s)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇换成(1r，3r)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁醇，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十九合成步骤一，产率60％。

步骤二、((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲醇的合成

将(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷换成(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十九合成步骤二，产率95％。步骤三、4-(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶的合成

将(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁基)甲醇换成((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体五十九合成步骤三，产率40％。LCMS(ESI+)m/z：[M+1]＝270。

步骤四、1-苄基-4-(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶-1-溴鎓盐的合成

将4-(3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶换成4-(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤二，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M-Br-]＝360。

步骤五、1-苄基-4-(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)哌啶-1-溴鎓盐换成1-苄基-4-(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)吡啶-1-溴鎓盐，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤三，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝364。

步骤六、N-Boc-4-(((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲氧基)哌啶的合成

将1-苄基-4-(3-苄氧环丁基)-1，2，3，6-四氢哌啶换成1-苄基-4-(((1r，3r)-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤四，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝286。

中间体六十二的合成：3-(4-(((1S，3s)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一至步骤三：3-(3-甲基-4-(((1s，3s)-3-(哌啶-4-氧基)环丁基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-(3-苄氧环丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯换成N-Boc-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤五、六、七，三步产率20％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝427。

步骤四至步骤五：3-(4-(((1S，3s)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶换成3-(4-(((1S，3s)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤一、二，二步产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝654。

中间体六十三的合成：3-(4-(((1R，3r)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一至步骤三：3-(3-甲基-4-(((1R，3r)-3-(哌啶-4-氧基)环丁基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-(3-苄氧环丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯换成N-Boc-4-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁氧基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤五、六、七，三步产率20％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝427。

步骤四至步骤五：3-(4-(((1R，3r)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶换成3-(4-(((1R，3r)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤一、二，二步产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝654。

中间六十四的合成：3-(4-((1S，3s)-3-(((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

步骤一至步骤三：3-(3-甲基-4-((1s，3s)-3-((哌啶-4-氧基)甲基)环丁氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-(3-苄氧环丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯换成N-Boc-4-(((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲氧基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤五、六、七，三步产率20％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝427。

步骤四至步骤五：3-(4-((1S，3s)-3-(((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶换成3-(3-甲基-4-((1s，3s)-3-((哌啶-4-氧基)甲基)环丁氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤一、二，二步产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝654。

中间体六十五的合成：3-(4-((1R，3r)-3-(((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

步骤一至步骤三：3-(3-甲基-4-((1r，3r)-3-((哌啶-4-氧基)甲基)环丁氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-(3-苄氧环丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯换成N-Boc-4-(((1s，3s)-3-羟基环丁基)甲氧基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六合成步骤五、六、七，三步产率20％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝427。

步骤四至步骤五：3-(4-((1R，3r)-3-(((1-(((1r，4R)-4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶换成3-(3-甲基-4-((1r，3r)-3-((哌啶-4-氧基)甲基)环丁氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八合成步骤一、二，二步产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝654。

中间体六十六的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(制备方法类似中间体十四)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的合成步骤一、二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝620.4。

中间体六十七的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(制备方法类似中间体十四)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的合成步骤一、二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝606.3。

中间体六十八的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(6-氟-4-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(制备方法类似中间体十四)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的合成步骤一、二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝638.3。

中间体六十九的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(6-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(制备方法类似中间体十四)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的合成步骤一、二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝624.2。

中间体七十的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(5-氟-4-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(制备方法类似中间体十四)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的合成步骤一、二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝638.3。

中间体七十一的合成：3-(4-(1-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成3-(5-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(制备方法类似中间体十四)，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的合成步骤一、二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝624.2。

中间体七十二的合成：1-(7-(1-(1-(((1r，4r)-4-(胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将3-(3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮替换成1-(1-甲基-7-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十四的步骤一、二的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝621.3。

中间体七十三的合成：3-(4-((1S，3s)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基) 哌啶-4-基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)哌啶替换成N-Boc-4-((1r，3r)-3-羟基-1-甲基环丁氧基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体六十二的步骤一至五的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝654.4。

中间体七十四的合成：3-(4-((1R，3r)-3-((1-(((1r，4R)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-3-甲基环丁氧基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮

将N-Boc-4-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁氧基)哌啶替换成N-Boc-4-((1s，3s)-3-羟基-1-甲基环丁氧基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体六十二的步骤一至五的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝654.4。

以下是本发明化合物的合成。

实施例一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四(30.0mg，0.063mmol)和中间体九(24.1mg，0.063mmol)溶解于DMF(0.2mL)和THF(1mL)的混合溶液，然后在-10℃加入醋酸(11.4mg，0.19mmol)和NaBH(OAc) ₃(40.3mg，0.19mmol)，然后氮气保护，室温搅拌1小时，当反应完成后，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用反向MPLC进行纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺25.6mg(0.031 mmol，收率48％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝837。

实施例二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(15.6mg，0.019mmol)溶解于1毫升四氢呋喃和0.5毫升甲醇的混合溶剂，加入10mg含量为20％的氢氧化钯碳催化剂，然后在氢气氛围中室温搅拌6小时。当反应完成后，过滤除去催化剂，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用反向MPLC进行纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(9.6mg，0.011mmol，收率60％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝841。

实施例三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四(50mg)和中间体七(52.5mg)溶解于DMF(0.2mL)和THF(1mL)的混合溶液，然后在-10℃加入三乙胺(21.4mg)，醋酸(19.0mg)和NaBH(OAc) ₃(67.2mg)，然后氮气保护，室温搅拌1小时，当反应完成后，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用反向MPLC进行纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺31mg，收率35％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.45(br，1H)，7.24-7.36(m，3H)，6.74(t，J＝54.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(dd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.01-4.07(m，1H)，3.83-3.86(m，4H)，3.78-3.80(m，4H)，2.99-3.10(m，4H)，2.77-2.94(m，3H)，2.73(s，3H)，2.66(m，2H)，2.31-2.45(m，3H)，2.20-2.23(m，2H)，2.10-2.13(m，2H)，2.01-2.02(m，2H)，1.76-1.84(m，5H)，1.19-1.25(m，2H).LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝838。

实施例四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg，0.024mmol)溶解于1毫升四氢呋喃和0.5毫升甲醇的混合溶剂，加入10mg含量为20％的氢氧化钯碳催化剂，然后在氢气氛围中室温搅拌6小时。当反应完成后，过滤除去催化剂，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用反向MPLC进行纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(11mg，0.013mmol，收率54％)。 ¹H NMR(400MHz，CDCl ₃)δ9.51(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78(t，J＝54Hz，1H)，6.41(d，J＝7.6Hz，1H)，5.24(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.84-3.89(m，4H)，3.78-3.81(m，4H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.03-3.20(m，3H)，2.76-2.90(m，5H)，2.71(s，3H)，2.61-2.66(m，2H)，2.39-2.43(m，1H)，2.20-2.23(m，4H)，2.05-2.10(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，1.52-1.87(m，7H)，1.19-1.33(m，2H).LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝842。

实施例五：5-((4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四换成中间体六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例一，产率41％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝849。

实施例六：5-((4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率73％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝853。

实施例七：5-((4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四换成中间体六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率23％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850。

实施例八：5-((4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基) 氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率79％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝854。

实施例九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝838.3。

实施例十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率81％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝842。

实施例十一：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四换成中间体六，中间体七换成中间体十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率23％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850。

实施例十二：5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率53％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝854。

实施例十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一到步骤三、4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶的合成

将3-甲基-4-溴-1H-吲唑换成3-甲基-4-溴-1H-7-氮杂吲唑，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的合成，得到4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶，三步总产率16％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝382。

步骤四、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率82％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝839。

实施例十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率55％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝843。

实施例十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一到步骤三、4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶的合成

将3-甲基-4-溴-1H-吲唑换成3-甲基-4-溴-1H-6-氮杂吲唑，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的合成，得到4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶，三步总产率11％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝382。

步骤四、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率65％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝839。

实施例十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率44％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝843。

实施例十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-5-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一到步骤三、4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-5-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶的合成

将3-甲基-4-溴-1H-吲唑换成3-甲基-4-氯-1H-5-氮杂吲唑，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七的合成，得到4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-6-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶，三步总产率17％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝382。

步骤四、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-5-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成4-((3-(1-(2，6-二羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-5-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔基-1-基)氧)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率69％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝839。

实施例十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-5-氮杂吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-5-氮杂吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率76％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝843。

实施例十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-基甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率63％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878；(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44-8.36(m，1H)，8.29(2s，1H)，8.02(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(2s，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.23-6.95(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82-5.74(m，1H)，4.28-4.15(m，3H)，3.84-3.77(m，4H)，3.75-3.68(m，4H)，2.88-2.68(m，5H)，2.31-2.20(m，4H)，2.11-1.99(m，4H)，1.90-1.82(m，2H)，1.80-1.65(m，8H)，1.40-0.93(m，6H).

实施例二十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率71％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝894。

实施例二十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-基甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一到步骤五、4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶盐酸盐的合成

将4-(2-(羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯换成4-(2-(羟丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十二的合成，得到4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶盐酸盐，五步总产率9.2％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝435。

步骤六、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-基甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成4-(2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率63％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝892。

实施例二十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的合成

步骤一到步骤四、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的合成

将5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯换成5-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体四的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，四步总产率39％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝474。

步骤五、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的合成

将中间体四换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率84％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝838。

实施例二十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率75％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝842。

实施例二十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一、5-(丙-2-炔-1-基氧基)六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成

将5-羟基六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.27g，10mmol)溶解于15毫升无水四氢呋喃，然后在0℃加入氢化钠(600mg，15mmol)，搅拌30分钟后，加入炔丙基溴(1.78g，15mmol)，室温搅拌过夜。待反应完成后，加入20毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，再用旋转蒸发仪除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取。然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到5-(丙-2-炔-1-基氧基)六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1.81克(6.82mmol，产率68％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝265。

步骤二和步骤三、3-(3-甲基-4-(3-((八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将N-Boc-4-炔丙氧基哌啶换成3-(3-甲基-4-(3-((八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体七步骤二和步骤三的合成，得到3-(3-甲基-4-(3-((八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，两步步总产率52％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝407。

步骤四、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四换成3-(3-甲基-4-(3-((八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率67％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864。

实施例二十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率48％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝868。

实施例二十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率43％。

LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝870； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ11.05(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，5.68-5.63(m，1H)，4.48(t，J＝7.2Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.86(t，J＝7.2Hz，1H)，3.79(s，4H)，3.72(s，4H)，2.96-2.93(m，2H)，2.86-2.80(m，1H)，2.74-2.64(m，4H)，2.55(s，3H)，2.33-2.32(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.10-2.08(m，2H)，2.03-1.97(m，6H)，1.89-1.84(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.56-1.53(m，1H)，1.46-1.39(m，2H)，1.06-1.00(m，2H)。

实施例二十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一、(3-(苄氧基)环丁基)甲醇的合成

将(3-(苄氧基)环丁基)甲酸(2.06g，10mmol)溶解于20毫升无水四氢呋喃，然后在0℃加入四氢锂铝(760mg，20mmol)，然后室温搅拌过夜。待反应完成后，加入2M的氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭。然后减压蒸馏除去有机溶剂，再用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到(3-(苄氧基)环丁基)甲醇1.54克(8.0mmol，产率80％)。

步骤二至步骤八、3-(3-甲基-4-(3-((哌啶-4-基氧基)甲基)环丁氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将3-苄氧基环丁醇换成(3-(苄氧基)环丁基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十六的合成，总产率7％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝427。

步骤九、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成3-(3-甲基-4-(3-((哌啶-4-基氧基)甲基)环丁氧基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率66％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝884。

实施例二十八：N-(3-(二氟甲基)-1-(2-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环己基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体十九，将中间体四换成中间体二十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率55％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864。

实施例二十九：N-(3-(二氟甲基)-1-(2-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)环己基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-(2-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环己基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率83％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝868。

实施例三十：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(2-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环己基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体十八，将中间体四换成中间体十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率61％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876。

实施例三十一：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(2-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)环己基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基) 氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(2-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环己基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率72％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝880。

实施例三十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一到步骤二、(R)-5-(2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸的合成

将吗啉换成(R)-2-甲基吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体四步骤一到二的合成，得到(R)-5-(2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝263.1。

步骤三、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成将(R)-5-(2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(80mg)溶于3mL乙腈中，相继加入TCFH(90mg)和NMI(81mg).1小时后，加入中间体八(150mg)的2mL的DMF溶液。反应继续在室温下反应16小时。减压蒸除乙腈，加入50mL水，淅出固体，滤饼用10mL水洗涤，收集滤饼溶于2mL DMF中，经制备HPLC纯化，得白色固体80mg。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝852； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.33(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(2s，1H)，8.29(2s，1H)，7.60(2s，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.28-6.99(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82-5.73(m，1H)，4.52(s，2H)，4.22-4.11(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.66-3.51(m，3H)，3.17-3.05(m，1H)，2.88-2.67(m，6H)，2.65(s，3H)，2.35-2.17(m，2H)，2.13-1.98(m，6H)，1.95-1.84(m，4H)，1.81-1.43(m，6H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09-0.95(m，2H)。

实施例三十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率59％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝856； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.34(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(2s，1H)，8.29(2s，1H)，7.36(2s，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.25-6.97(m，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，5.76-5.67(m，1H)，4.56-4.22(m，2H)，4.21-4.11(m，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30-3.23(m，1H)，3.18-2.97(m，3H)，2.92-2.63(m，6H)，2.61(s，3H)，2.24-2.18(m，1H)，2.14-1.95(m，6H)，1.90-1.74(m，7H)，1.69-1.38(m，4H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12-0.91(m，2H)。

实施例三十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(S)-2-甲基吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝852。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.34(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(2s，1H)，8.29(2s，1H)，7.60(2s，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.29-6.98(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.86-5.72(m，1H)，4.52(s，2H)，4.45-4.31(m，1H)，4.29-4.13(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.67-3.51(m，3H)，3.16-3.03(m，1H)，2.92-2.66(m，6H)，2.66(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.16-1.94(m，6H)，1.95-1.70(m，6H)，1.70-1.41(m，4H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12-0.90(m，2H)。

实施例三十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率54％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝856。

实施例三十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成3-(R)-3-甲基吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝852。

实施例三十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基) 氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率71％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝856。

实施例三十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成3-(S)-3-甲基吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝852.4。

实施例三十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-3-甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝856.4。

实施例四十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2，2-甲基吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝866.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.09(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(d，J＝7.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.27-7.00(m，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.51(s，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.75-3.71(m，4H)，3.67-3.62(m，2H)，3.60-3.58(m，1H)，2.86-2.65(m，8H)，2.27-2.23(m.1H)，2.10-2.01(m，6H)，2.00-1.89(m，4H)，1.75-1.72(m，2H)，1.55-1.46(m，3H)，1.19，(s，6H)，1.06-0.98(m，2H)。

实施例四十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率69％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝870.4。

实施例四十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864.0； ¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.09(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(d，J＝7.9Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.28(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.26-6.98(m，2H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，5.80-5.75(m，1H)，4.52(s，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.79-3.77(m，4H)，3.63-3.57(m，1H)，2.88-2.65(m，8H)，2.44-2.32(m，1H)，2.27-2.22(m，6H)，1.91-1.89(m，4H)，1.77-1.78(m，2H)，1.57-1.48(m，3H)，1.06-0.97，(m，2H)，0.77-0.71(m，2H)，0.67-0.64(m，2H)。

实施例四十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率49％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝868.0。

实施例四十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2-氧杂-6-氮杂-螺[3，4]辛烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864.5； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.62，9.51(2s，1H)，8.77(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.31-7.04(m，2H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.60-4.49(m，6H)，4.20-4.15(m，1H)，3.88-3.85(m，2H)，3.65-3.50(m，3H)，2.86-2.65(m，8H)，2.35-2.23(m，3H)，2.11-2.02(m，6H)，1.90-1.88(m，4H)，1.78-1.69(m，2H)，1.56-1.48(m，3H)，1.07-1.01(m，2H)。

实施例四十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率82％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝868.4。

实施例四十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝851.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12-11.05(m，1H)，9.31(s，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(2s，1H)，8.27(2s，1H)，7.60(2s，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.27-6.94(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82-5.73(m，1H)，4.52(s，2H)，4.28-4.12(m，1H)，4.09-3.81(m，4H)，3.80-3.74(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.64-3.55(m，1H)，2.91-2.67(m，5H)，2.65(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.12-2.00(m，5H)，1.96-1.84(m，6H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.41(m，4H)，1.25-0.94(m，2H).

实施例四十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率73％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝855.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.31(s，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(2s，1H)，8.27(2s，1H)，7.36(2s，1H)，7.30-6.95(m，2H)，6.90-6.86(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)，5.76-5.68(m，1H)，4.29-4.11(m，1H)，4.11-3.80(m，4H)，3.80-3.73(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.28-3.23(m，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.78-2.64(m，4H)，2.61(s，3H)，2.24-2.18(m，1H)，2.10-2.00(m，5H)，1.91-1.69(m，10H)，1.63-1.37(m，4H)，1.12-0.94(m，2H).

实施例四十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙- 2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1-乙酰哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝879.3。

实施例四十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率60％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝883。

实施例五十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1-环丙甲酰基哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝905.4。

实施例五十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率75％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝909。

实施例五十二：N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(((1r，4r)-4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体五，将中间体四换成中间体十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率78％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝838.1。

实施例五十三：N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(((1r，4r)-4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(((1r，4r)-4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率52％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝842。

实施例五十四：N-(3-(二氟甲基)-1-(5-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一、二环[3.3.0]辛烷-3，7-二醇的合成

将二环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮(100mmol，13.8g)溶解于150毫升甲醇，然后在0℃加入硼氢化钠(250mmol，9.5g)，搅拌2小时，然后恢复到室温搅拌16小时。待反应完全后用乙酸乙酯和水萃取反应，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到二环[3.3.0]辛烷-3，7-二醇(8.54g，61mmol，产率61％)。

步骤二、5-(叔丁基二甲基硅氧基)八氢戊搭烯-2-醇的合成

将二环[3.3.0]辛烷-3，7-二醇(1.40g，10mmol)溶解于15毫升DMF，然后在0℃分别加入TBSCl(1.51g，10mmol)、咪唑(1.36g，20mmol)和DMAP(122mg，1mmol)。室温搅拌4小时。待反应完成后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两遍。收集有机相并且用饱和食盐水洗一遍，然后无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到5-(叔丁基二甲基硅氧基)八氢戊搭烯-2-醇(1.56g，6.10mmol，产率61％)。

步骤三、2-甲磺酰氧基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)八氢戊搭烯的合成

将5-(叔丁基二甲基硅氧基)八氢戊搭烯-2-醇(1.56g，6.10mmol)溶解于20毫升二氯甲烷，然后冰浴下加入三乙胺(2.02克，20mmol)和甲磺酰氯(1.05克，9.15mmol)，逐渐升到室温搅拌2小时。反应完成后用二氯甲烷和水萃取反应，再用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相，无水硫酸钠干燥并除去溶剂。得到2-甲磺酰氧基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)八氢戊搭烯(1.74g，5.2mmol，产率85％)。

步骤四到步骤六、N-(3-(二氟甲基)-1-(5-(叔丁基二甲基硅氧基八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将-甲磺酰氧基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯换成2-甲磺酰氧基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)八氢戊搭烯，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体十八合成步骤二至四，产率21％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝602。

步骤七、N-(3-(二氟甲基)-1-(5-羟基八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-(5-(叔丁基二甲基硅氧基八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(301mg，0.5mmol)溶解于3毫升四氢呋喃，然后加入2M的TBAF四氢呋喃溶液(3ml，10mmol)。室温搅拌4小时，待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，再将残留物用柱层析纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-(5-羟基八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(185mg，0.38mmol，产率76％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝488。

步骤八、N-(3-(二氟甲基)-1-(5-氧代八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-(5-羟基八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(185mg，0.38mmol)溶解于5毫升二氯甲烷，然后加入戴斯-马丁氧化剂(191mg，0.45mmol)，并且室温反应过夜。反应完成后加入碳酸氢钠水溶液萃取，用二氯甲烷将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用柱层析纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-(5-氧代八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(123mg，0.25mmol，产率67％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝486。

步骤九、N-(3-(二氟甲基)-1-(5-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四换成N-(3-(二氟甲基)-1-(5-氧代八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a] 嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率62％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850.3。

实施例五十五：N-(3-(二氟甲基)-1-(5-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-(5-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)八氢戊搭烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率80％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝854.4。

实施例五十六：5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(6-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体二换成中间体二十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率62％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝862.3。

实施例五十七：5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(6-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(6-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率47％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝866。

实施例五十八：2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺的合成

将中间体二换成中间体二十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率42％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝849.3。

实施例五十九：2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率47％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝853.3。

实施例六十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体二十三(49mg，0.1mmol)和中间体二十五(37mg，0.1mmol)溶解于1毫升DMF，让后加入HATU(42mg，1.1mmol)和DIPEA(39mg，0.3mmol)。室温反应16小时，然后加入水和乙酸乙酯萃取，再用乙酸乙酯将水相洗两遍，收集有机相并用旋转蒸发仪除去溶剂。再将残留物用反向MPLC纯化，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(41mg，0.049mmol，产率49％)。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝837； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.58(2s，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.25-6.94(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83-5.70(m，1H)，4.32-4.19(m，1H)，3.81-3.65(m，10H)，3.62-3.48(m，4H)，2.87-2.67(m，4H)，2.65(s，3H)，2.63-2.52(m，4H)，2.29-2.20(m，1H)，2.08-1.99(m，2H)，1.92-1.75(m，4H)，1.62-1.48(m，2H)。

实施例六十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率56％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝840.9； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.41(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(2s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.10(t，J＝53.6Hz，1H)， 6.93-6.87(m，2H)，5.75-5.67(m，1H)，4.32-4.19(m，1H)，3.82-3.68(m，8H)，3.56-3.43(m，4H)，3.04-2.95(m，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.62(s，3H)，2.42-2.30(m，6H)，2.25-2.17(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.89-1.75(m，6H)，1.62-1.49(m，2H)。

实施例六十二：5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体二十三换成中间体二十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例六十，产率56％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝849。

实施例六十三：5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率39％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝853。

实施例六十四：5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体二十五换成中间体二十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例六十，产率50％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝851； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.41(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，7.53(2s，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.25-6.95(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79-5.71(m，1H)，4.31-4.18(m，1H)，3.82-3.70(m，8H)，3.58-3.53(m，5H)，3.50-3.44(m，2H)，2.76-2.70(m，4H)，2.69-2.63(m，6H)，2.44-2.39(m，2H)，2.28-2.20(m，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.91-1.75(m，4H)，1.62-1.48(m，2H)。

实施例六十五：5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丁基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((1R，4R)-2-氧杂--5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率29％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝855； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.41(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(2s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.10(t，J＝54.0Hz，1H)，6.94-6.86(m，2H)，5.76-5.65(m，1H)，4.31-4.20(m，1H)，3.82-3.69(m，8H)，3.53-3.41(m，4H)，3.01-2.94(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.75-2.65(m，3H)，2.62(s，3H)，2.39-2.31(m，4H)，2.31-2.17(m，3H)，2.08-1.99(m，2H)，1.90-1.74(m，4H)，1.69-1.50(m，6H)。

实施例六十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-亚甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体二十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率61％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝823。

实施例六十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙基)哌嗪-1-亚甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-亚甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率66％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝827。

实施例六十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(5-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)八氢吡咯[3，4-C]并吡咯-2-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体二十五换成中间体二十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例六十，产率36％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝862.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(2s，1H)，8.30(s，1H)，7.57(2s，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.25-6.95(m，2H)，6.91(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.82-5.72(m，1H)，4.25-4.13(m，1H)，3.83-3.70(m，11H)，3.53-3.42(m，2H)，2.93-2.76(m，5H)，2.75-2.54(m，8H)，2.23-2.12(m，1H)，2.06-1.88(m，2H)，1.85-1.66(m，5H)，1.57-1.37(m，2H)。

实施例六十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(5-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙基)八氢吡咯[3，4-C]并吡咯-2-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(5-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)八氢吡咯[3，4-C]并吡咯-2-甲酰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率38％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝867； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(2s，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.10(t，J＝54.0Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，5.75-5.65(m，1H)，4.30-4.19(m，1H)，3.82-3.68(m，9H)，3.57-3.50(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，3.26-3.21(m，1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.75-2.66(m，3H)，2.60(s，3H)，2.48-2.30(m，7H)，2.24-2.17(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.87-1.74(m，6H)，1.62-1.45(m，2H)。

实施例七十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝863.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(2s，1H)，8.29(2s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.64(2s，1H)，7.49(2s，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.29-7.08(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，5.83-5.71(m，1H)，4.25-4.13(m，1H)， 4.11-4.03(m，2H)，3.83-3.76(m，4H)，3.75-3.69(m，4H)，2.90-2.69(m，5H)，2.30-2.21(m，4H)，2.10-2.00(m，3H)，1.89-1.70(m，7H)，1.60-1.44(m，4H)，1.30-1.20(m，2H)，1.16-0.94(m，2H)。

实施例七十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝849.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.69(s，1H)，8.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(2s，1H)，8.25(2s，1H)，7.60(2s，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.31-7.00(m，2H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81-5.75(m，1H)，4.74(s，4H)，4.52(s，2H)，4.38(s，4H)，4.28-4.11(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.87-2.68(m，4H)，2.66(s，3H)，2.34-2.17(m，2H)，2.15-1.82(m，10H)，1.76-1.44(m，5H)，1.24-0.93(m，2H)。

实施例七十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率51％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝853.9； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.69(s，1H)，8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(2s，1H)，8.25(2s，1H)，7.36(2s，1H)，7.30- 7.25(m，1H)，7.25-7.01(m，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)，5.76-5.66(m，1H)，δ4.74(s，4H)，4.39(s，4H)，4.24-4.12(m，1H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.89-2.81(m，1H)，2.75-2.65(m，4H)，2.62(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，2.12-2.00(m，6H)，1.88-1.73(m，8H)，1.60-1.39(m，4H)，1.11-0.95(m，2H)。

实施例七十三：2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺的合成

将中间体四换成中间体二十二，中间体七换成中间体十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率42％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝849。

实施例七十四：2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲哚-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-7-氮杂吲哚-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺的合成，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二，产率45％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝855。

实施例七十五：2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)丙氧基)丙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺的合成

将中间体十合成中N-Boc-4-炔丙氧基哌啶替换为tert-butyl甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)胺甲酰叔丁酯。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例七十四化合物的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝841。

实施例七十六：2-(2-((环丙甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙氧基)丙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)恶唑-4-甲酰胺的合成

将中间体十合成中N-Boc-4-炔丙氧基哌啶替换为tert-butyl甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)胺甲酰叔丁酯。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例五十九化合物的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝841。

实施例七十七：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝875.9；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.50(d，J＝6.4Hz，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45-8.35(m，1H)，8.28-8.22(m，1H)，8.01-7.90(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.30-7.07(m，1H)，7.01-6.93(m，1H)，6.91-6.42(m，1H)，5.81-5.74(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.83-4.71(m，1H)，4.30-4.12(m，1H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.68-3.41(m，2H)，2.99-2.79(m，3H)，2.80-2.59(m，2H)，2.31-2.21(m，4H)，2.13-1.92(m，6H)，1.90-1.73(m，6H)，1.63-1.42(m，4H)，1.33-0.92(m，4H)。

实施例七十八：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-2-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体四十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-2-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝889.8， ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.50(d，J＝6.4Hz，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45-8.34(m，1H)，8.29-8.20(m，1H)，8.02(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(2s，1H)，7.41-7.31(m，1H)，7.28-6.92(m，2H)，6.89-6.42(m，1H)，5.83-5.71(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.81-4.71(m，1H)，4.26-4.13(m，3H)，3.85-3.71(m，2H)，3.68-3.41(m，2H)，2.90-2.68(m，5H)，2.30-2.21(m，4H)，2.10-1.93(m，6H)，1.92-1.84(m，2H)，1.80-1.73(m，5H)，1.69-1.51(m，4H)，1.21-1.11(m，3H)，1.09-0.92(m，2H)。

实施例七十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成。

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体四十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。 LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44-8.36(m，1H)，8.29(2s，1H)，8.02(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(2s，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.23-6.95(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82-5.74(m，1H)，4.28-4.15(m，3H)，3.84-3.77(m，4H)，3.75-3.68(m，4H)，2.88-2.68(m，5H)，2.31-2.20(m，4H)，2.11-1.99(m，4H)，1.90-1.82(m，2H)，1.80-1.65(m，8H)，1.40-0.93(m，6H)。

实施例八十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一、1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-甲醛的合成

将3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.5g，4.7mmol)溶于30mLDMF中，相继加入TEA(1.4g，14mmol)，Pd(dppf)Cl ₂(0.4g，0.5mmol)和Et ₃SiH(1.6g，14mmol)。在一氧化碳气体下，反应液在80℃搅拌16小时。反应完毕，在反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和NaCl水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，经柱层析(MeOH/DCM＝100/1 to 30/1)得到1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-甲醛，产率31％，浅黄色固体。

步骤二、(1-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基(甲基)羧酸叔丁酯的合成

将步骤一产物(400mg，1.4mmol)溶在DMF/THF中(v/v，1mL/15mL)中，冷却至-10℃，加入甲基(哌啶-4-基)羧酸叔丁酯(380mg，1.7mmol)，TEA(450mg，4.2mmol)，在此温度及氩气保护下搅拌半小时。之后，加入HOAc(270mg，4.2mmol)，NaBH(OAc) ₃(940mg，4.2mmol)，在40℃下，继续反应5小时。反应完毕后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用用饱和NaCl水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，经柱层析(MeOH/DCM＝100/1 to 30/1)得到(1-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基(甲基)羧酸叔丁酯(280mg)，产率40％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝470.0。步骤三、3-(3-甲基-4-((4-(甲基胺基)派啶-1-基)甲基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将步骤二产物(280mg，0.6mmol)溶于5mL二氧六环，加入3mL 4M HCl的二氧六环溶液。反应液中室温下搅拌5小时。反应完毕，减压浓缩，得到3-(3-甲基-4-((4-(甲基胺基)派啶-1-基)甲基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的盐酸盐，未经纯化，直拉用于下一步。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝370.2。步骤四、(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯。

将步骤三产物(280mg，0.8mmol)溶在DMF/THF中(v/v，1mL/15mL)中，冷却至-10℃，加入甲基(哌啶-4-基)羧酸叔丁酯(280mg，0.76mmol)，TEA(160mg，1.6mmol)，在此温度及氩气保护下搅拌半小时。之后，加入HOAc(150mg，2.4mmol)，NaBH(OAc) ₃(520mg，2.4mmol)，在-10℃下，继续反应4小时。反应完毕后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用用饱和NaCl水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，经柱层析(MeOH/DCM＝100/1 to 20/1)得到(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯300mg，产率53％，白色固体。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝697.3。步骤五、3-(4-((4-((((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将3-(3-甲基-4-((4-(甲基胺基)派啶-1-基)甲基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮换成(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同步骤三的合成，得到目标产物。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝597.2。

步骤六、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(80mg，0.33mmol)溶于3mL乙腈中，加入TCFH(92mg，0.33mmol)和NMI(81mg，1mmol)。反应1小时后，加入步骤五产物(150mg，0.25mmol)的2mL DMF溶液，反应继续在室温下反应16小时，浓缩蒸除乙腈，加入50mL水，白色固体淅出，抽滤，固体用10mL水洗涤，收集固体溶于2mL DMF中，经制备HPLC纯化，得43mg产品，产率21％，白色固体。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝826.9； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.39(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(2s，1H)，8.29(s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.09(t，J＝54.0Hz，1H)，6.94-6.87(m，2H)，5.76-5.68(m，1H)，4.20-4.09(m，1H)，3.83-3.76(m，4H)，3.74-3.66(m，6H)，2.95-2.80(m，3H)，2.78-2.68(m，2H)，2.66(s，3H)，2.34-2.28(m，1H)，2.20-2.13(m，5H)，2.05-1.95(m，4H)，1.91-1.83(m，2H)，1.74-1.56(m，4H)，1.53-1.20(m，4H)，1.07-0.91(m，2H)。

实施例八十一：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸换成5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同步骤三的合成，得到目标产物。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝838.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.50(2s，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(2s，1H)，8.25(2s，1H)，7.45(2s，1H)，7.30-6.96(m，2H)，6.93(2s，1H)，6.89-6.43(m，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.17(2s，1H)，4.82-4.71(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.71-3.42(m，4H)，2.96-2.78(m，3H)，2.77-2.67(m，2H)，2.66(s，3H)，2.34-2.27(m，1H)，2.21-2.12(m，5H)，2.07-1.92(m，6H)，1.90-1.82(m，2H)，1.81-1.52(m，5H)，1.48-1.29(m，3H)，1.08-0.89(m，2H)。

实施例八十二：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(5-(3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)八氢吡咯[3，4-c]吡咯-2-羰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体二十三换成中间体二十四，中间体二十五换成中间体二十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例六十，产率56％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝874.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.51(2s，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40-8.33(m，1H)，8.26(2s，1H)，7.57(2s，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.26-6.96(m，2H)，6.89-6.42(m，1H)，5.81-5.70(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.26-4.14(m，1H)，3.83-3.71(m，5H)，3.67-3.57(m，2H)，3.51-3.42(m，3H)，2.92-2.77(m，5H)，2.76-2.57(m，8H)，2.29-2.15(m，1H)，2.05-1.94(m，3H)，1.86-1.69(m，5H)，1.58-1.38(m，2H)。

实施例八十三：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(5-(3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙基)八氢吡咯[3，4-c]吡咯-2-羰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(5-(3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)八氢吡咯[3，4-c]吡咯-2-羰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.50(2s，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(2s，1H)，8.26(2s，1H)，7.35(2s，1H)，7.28-6.96(m，2H)，6.90-6.43(m，2H)，5.74-5.65(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.84-4.69(m，1H)，4.32-4.14(m，1H)，3.85-3.71(m，3H)，3.65-3.38(m，4H)，3.28-3.20(m，1H)，3.04-2.92(m，2H)，2.91-2.79(m，2H)，2.77-2.64(m，3H)，2.60(s，3H)，2.49-2.30(m，7H)，2.23-2.13(m，1H)，2.08-1.90(m，4H)，1.89-1.72(m，6H)，1.62-1.41(m，2H)。

实施例八十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一、3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的合成

在-78℃下，5-溴-3-甲基-1H-吲唑(1.2g，5.7mmol)的5mL THF溶液加入到t-BuLi(11mL，14mmol)的THF溶液中，搅拌30min，加入DMF(1.3g，17mmol)。将反应液逐渐回温至室温，反应2小时，反应液用NH4C1溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两遍。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经柱层析(PE/EA＝100/1 to 3/1)，得到产品，400mg，产率44％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝161.2。

步骤二、1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的合成

将步骤一产物(400mg，2.5mmol)溶于DMSO/THF(v/v，10mL/10mL)中，在0℃，氮气保护下，加入钠氢(500mg，12.5mmol)，搅拌30分钟，加入KI(332mg，2.0mmol)的5mL的DMSO溶液和3-溴哌啶-2，6-二酮(1.2g，6.3mmol)的5mL的THF溶液。加毕后，反应在室温下反应12小时。反应完毕后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经柱层析(PE/EA＝3/1)，得到产品，280mg，产率41％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝272.1。

步骤三到七、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(((1-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-甲醛换成1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例八十。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝827.3； ¹H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(2s，1H)，7.36(2s，1H)，7.09(t，J＝54.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77-5.66(m，1H)，4.25-4.12(m，1H)，3.81-3.69(m，8H)，3.62-3.50(m，2H)，2.96-2.82(m，3H)，2.76-2.68(m，2H)，2.47(s，3H)，2.31-2.15(m，6H)，2.08-1.94(m，4H)，1.91-1.81(m，2H)，1.79-1.30(m，8H)，1.08-0.93(m，2H)。

实施例八十五：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(((1-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

将5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸换成5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例八十，得目标产物。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝839.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.50(2s，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(2s，1H)，8.25(2s，1H)，7.56(s，1H)，7.48(2s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.11(td，J＝53.6，3.6Hz，1H)，6.90-6.42(m，1H)，5.77-5.66(m，1H)，5.31-5.04(m，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.24-4.10(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.64-3.42(m，4H)，2.93-2.80(m，3H)，2.75-2.65(m，2H)，2.47(s，3H)，2.26-2.15(m，6H)，2.06-1.82(m，9H)，1.78-1.69(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.50-1.37(m，3H)，1.05-0.92(m，2H)。

实施例八十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((2-((E)-3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

步骤一、(E)-3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酸叔丁酯的合成

将3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1g，3.1mmol)溶于30mL乙腈中，加入丙烯酸叔丁酯(2g，15.5mmol)，Pd(OAc)2(45mg，0.2mmol)和三(邻甲基苯基)磷(91mg，0.3mmol)。在氩气保护下，于100℃反应12小时。反应完毕，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经柱层析(PE/EA＝10/1-2/1)，得到产品，960mg，产率84％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝370.2。

步骤二、(E)-3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酸的合成

将(E)-3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酸叔丁酯(900mg，2.4mmol)溶于10mL DCM中，加入1mL TFA。反应液在室温下搅拌5小时。反应完毕，将反应液浓缩，得到(E)-3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酸，未经纯化用于下一步。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝314.0。步骤三、(E)-3-(1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成

将步骤二产物(500mg，1.6mmol)溶于5mL DMF中，加入TCFH(364mg，1.3mmol)和NMI(295mg，3.6mmol)。反应1小时后，加入2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(270mg，1.2mmol)2mL的DMF溶液，加毕，室温搅拌16小时。减压蒸除乙腈，加入50mL水，淅出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，得到产品(300mg，48％)；LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝522.2。

步骤四、(E)-3-(3-甲基-4-(3-氧-3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将步骤三产物(300mg，0.58mmol)溶于5mL二氧六环中，加4M HCl，室温搅拌5h。反应完毕，浓缩得到粗品，未经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝422.2。

步骤五到六、3-(4-((E)-3-(7-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-2，7-二氮螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氧杂丙-1-烯-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成

将中间体七换成(E)-3-(3-甲基-4-(3-氧-3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同中间体八的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝749.2。步骤七、N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((2-((E)-3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)-1H-1吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-5-(2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸换成5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，中间体八换成3-(4-((E)-3-(7-(((1r，4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-2，7-二氮螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氧杂丙-1-烯-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2，6-二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二步骤三的合成。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝879.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(2s，1H)，8.29(2s，1H)，8.12(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.44-7.37(m，1H)，7.26-6.95(m，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H)，5.82-5.71(m，1H)，4.28-4.12(m，1H)，4.02(s，2H)，3.82-3.70(m，8H)，3.66(s，2H)，2.88-2.70(m，3H)，2.63(s，3H)，2.32-2.17(m，4H)，2.11-1.97(m，4H)，1.90-1.68(m，8H)，1.63-1.45(m，2H)，1.23-0.85(m，2H)。

实施例八十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((2-(3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((2-((E)-3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例二。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝881.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(2s，1H)，8.29(2s，1H)，7.38(2s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.24-6.95(m，1H)，6.93-6.87(m，2H)，5.78-5.68(m，1H)，4.29-4.10(m，1H)，3.83-3.65(m，9H)，3.55(s，2H)，3.45(s，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.61(s，3H)，2.45-2.38(m，2H)，2.26-2.13(m，4H)，2.06-1.94(m，4H)，1.86-1.73(m，3H)，1.60-1.46(m，6H)，1.14-0.92(m，2H)。

实施例八十八：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((2-((E)-3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷换成吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例八十六。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝891.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.50(2s，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46-8.36(m，1H)，8.26(2s，1H)，8.12(d，J＝15.2Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.47-7.38(m，1H)，7.26-6.97(m，1H)，6.90-6.42(m，2H)，5.83-5.73(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.77(2s，1H)，4.26-4.14(m，1H)，4.02(s，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.66(s，2H)，3.60-3.43(m，2H)，2.91-2.67(m，4H)，2.63(s，3H)，2.33-2.19(m，4H)，2.10-1.87(m，8H)，1.76-1.67(m，5H)，1.63-1.46(m，2H)，1.22-0.97(m，2H)。

实施例八十九：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((2-(3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷换成吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例八十七。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝893.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.50(2s，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(2s，1H)，8.25(2s，1H)，7.49-7.35(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.23-6.95(m，1H)，6.93-6.35(m，2H)，5.82-5.64(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.77(2s，1H)，4.23-4.08(m，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.73-3.57(m，2H)，3.55(s，2H)，3.46(s，2H)，3.24-3.12(m，2H)，2.91-2.79(m，1H)，2.74-2.59(m，5H)，2.45-2.37(m，2H)，2.28-2.15(m，3H)，2.07-1.91(m，7H)，1.89-1.66(m，5H)，1.62-1.44(m，5H)，1.13-0.92(m，2H)。

实施例九十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-(4-(3-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成。

将中间体二十三(116mg，0.24mmol)溶于3mL乙腈中，加入TCFH(90mg，0.32mmol)和NMI(81mg，1mmol)，在室温搅拌1小时后，加入中间体四十八(70mg，0.18mmol)的2mLDMF溶液，继续在室温下反应16小时。减压浓缩除去乙腈，加入50mL水，淅出白色固体，抽滤，固体用水洗涤，复溶于2mLDMF中，经制备HPLC纯化，得到白色固体。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝857.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.41(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，7.27-6.96(m，3H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，5.71-5.61(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.83-3.71(m，8H)，3.58-3.45(m，4H)，2.87-2.78(m，1H)，2.75-2.66(m，3H)，2.58-2.54(m，5H)，2.44-2.33(m，4H)，2.24-2.17(m，1H)，2.06-1.96(m，4H)，1.89-1.75(m，4H)，1.62-1.50(m，2H)。

实施例九十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体四十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝843.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，7.27-7.03(m，3H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.70-5.62(m，1H)，4.20-4.09(m，3H)，3.81-3.71(m，8H)，2.88-2.78(m，1H)，2.72-2.66(m，2H)，2.55(s，3H)，2.36-2.07(m，10H)，2.05-1.85(m，8H)，1.78-1.53(m，4H)，1.08-0.97(m，2H)。

实施例九十二：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体六换成中间体四，中间体四十八换成中间体七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝855.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.50(2s，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(2s，1H)，8.26(2s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.13-6.96(m，2H)，6.88-6.43(m，2H)，5.69-5.62(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.81-4.72(m，1H)，4.19-4.09(m，3H)，3.83-3.72(m，2H)，3.64-3.45(m，2H)，2.87-2.79(m，1H)，2.72-2.67(m，2H)，2.55(s，3H)，2.33-2.19(m，4H)，2.13-2.02(m，8H)，2.00-1.84(m，8H)，1.76-1.52(m，4H)，1.09-0.97(m，2H)。

实施例九十三：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-(4-(3-((1-(2，6-二氧派啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体二十三换成中间体二十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例九十。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝869.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.51(2s，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(2s，1H)，8.26(2s，1H)，7.27-6.96(m，3H)，6.89-6.43(m，2H)，5.70-5.61(m，1H)，5.18(2s，1H)，4.82-4.71(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.86-3.71(m，2H)，3.63-3.42(m，6H)，2.90-2.78(m，1H)，2.77-2.65(m，3H)，2.58-2.52(m，5H)，2.44-2.33(m，4H)，2.24-2.17(m，1H)，2.08-1.95(m，6H)，1.89-1.74(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)。

实施例九十四：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体四换成中间体六，中间体七换成中间体十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三，产率31％。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝882.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.05(s，1H)，9.50(d，J＝6.0Hz，1H)，8.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(d，J＝4.0Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-6.35(m，2H)，5.68-5.63(m，1H)，5.28-5.08(m，1H)，4.79-4.74(m，1H)，4.50-4.46(m，1H)，4.19-4.14(s，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.80(s，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.59(s，1H)，3.46-3.43(m，1H)，2.97-2.92(m，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.74-2.66(m，4H)，2.55(s，3H)，2.33-2.32(m，1H)，2.23-2.18(m，1H)，2.09-2.08(m，2H)，2.01-1.95(m，6H)，1.92-1.86(m，4H)，1.81-1.78(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.58-1.54(m，1H)，1.46-1.39(m，2H)，1.06-0.98(m，2H)。

实施例九十五：5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到目标产物。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝863.8； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.41(s，1H)，8.81(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.24-6.97(m，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81-5.75(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49-4.45(m，2H)，4.21-4.07(m，2H)，3.60-3.58(m，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.86-2.65(m，8H)，2.27-2.23(m，1H)，2.11-2.02(m，6H)，1.88-1.87(m，6H)，1.78-1.67(m，4H)，1.60-1.22(m，4H)，1.09-0.97(m，2H)。

实施例九十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.33(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.00(m，1H)，6.95(dd，J＝7.6Hz，14.8Hz，2H)，5.80-5.76(m，1H)，4.44-4.37(m，2H)，4.21-4.15(m，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.14-3.08(m，1H)，2.87-2.78(m，4H)，2.75-2.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26-2.20(m，1H)，2.11-2.02(m，4H)，1.89-1.78(m，5H)，1.75-1.69(m，2H)，1.62-1.57(m，1H)，1.52-1.48(m，2H)，1.30-1.24(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07-0.98(m，2H)。

实施例九十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4S)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(S)-2-甲基吗啉，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4S)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.33(s，1H)，8.83(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.00(m，1H)，6.95(dd，J＝7.6Hz，14.4Hz，2H)，5.80-5.76(m，1H)，4.46-4.39(m，2H)，4.21-4.14(m，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.14-3.07(m，1H)，2.87-2.78(m，4H)，2.75-2.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.11-1.98(m，4H)，1.89-1.78(m，5H)，1.75-1.69(m，2H)，1.59-1.56(m，1H)，1.51-1.48(m，2H)，1.30-1.24(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07-0.98(m，2H)。

实施例九十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.29(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25-6.98(m，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.07(d，J＝6.4Hz，2H)，3.87-3.82(m，3H)，3.77(s，4H)，2.88-2.78(m，4H)，2.75-2.65(m，3H)，2.29(s，3H)，2.11-2.09(m，2H)，2.04-2.02(m，2H)，1.89-1.81(m，5H)，1.78-1.72(m，2H)，1.55-1.49(m，2H)，1.31-1.22(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)，0.78-0.76(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)。

实施例九十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2，2-甲基吗啉，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝893.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.28(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.00(m，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80-5.75(m，1H)，4.20-4.14(m，2H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.75-3.72(m，4H)，3.67(s，2H)，2.87-2.77(m，3H)，2.76-2.65(m，4H)，2.29(s，3H)，2.17-2.09(m，2H)，2.05-1.94(m，4H)，1.93-1.81(m，5H)，1.75-1.69(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.19(s，6H)，1.07-0.97(m，2H)。

实施例一百：5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.41(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-6.98(m，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.45(s，2H)，4.21-4.11(m，2H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，3.23-3.17(m，2H)，2.88-2.79(m，3H)，2.77-2.67(m，2H)，2.29(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.11-2.09(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.86-1.79(m，7H)，1.75-1.72(m，4H)，1.59-1.54(m，1H)，1.51-1.48(m，3H)，1.30-1.22(m，2H)，1.07-0.98(m，2H)。

实施例一百零一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.07(s，1H)，9.69(s，1H)，8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝6.8Hz，1H)，7.29-7.02(m，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80-5.75(m，1H)，4.74(s，4H)，4.39(s，4H)，4.20-4.14(m，1H)，4.08-4.06(m，2H)，2.87-2.78(m，3H)，2.75-2.67(m，2H)，2.89(s，3H)，2.25-2.19(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.93-1.81(m，6H)，1.75-1.63(m，2H)，1.60-1.54(m，1H)，1.52-1.49(m，2H)，1.30-1.21(m，2H)，1.07-0.99(m，2H)。

实施例一百零二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.31(s，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23-6.98(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.20-4.14(m，1H)，4.07(d，J＝6.4Hz，2H)，4.02-3.99(m，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.79-3.77(m，2H)，3.67(t，J＝5.2Hz，2H)，2.87-2.82(m，3H)，2.75-2.67(m，2H)，2.29(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.11-2.09(m，2H)，2.05-2.02(m，2H)，1.90-1.81(m，8H)，1.75-1.68(m，2H)，1.58-1.48(m，4H)，1.51-1.48(m，2H)，1.30-1.22(m，2H)，1.08-1.01(m，2H)。

实施例一百零三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2-氧杂-6-氮杂-螺[3，4]辛烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.63(s，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝6.8Hz，1H)，7.34-6.98(m，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.60-4.59(m，2H)，4.56-4.55(m，2H)，4.19-4.14(m，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.89-3.86(m，2H)，3.66-3.57(m，2H)，2.87-2.78(m，3H)，2.75-2.66(m，2H)，2.36-2.33(m，2H)，2.29(s，3H)，2.11-2.09(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.90-1.78(m，6H)，1.76-1.70(m，2H)，1.60-1.55(m，1H)，1.51-1.49(m，2H)，1.31-1.22(m，2H)，1.07-0.98(m，2H)。

实施例一百零四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成6-噁-2-氮杂螺[3.4]辛烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.08(s，1H)，9.68(s，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-6.98(m，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.39(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.19(s，5H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89-2.78(m，3H)，2.75-2.67(m，2H)，2.29(s，3H)，2.25-2.21(m，3H)，2.11-2.09(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.89-1.81(m，6H)，1.78-1.68(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)，1.30-1.22(m，2H)，1.07-0.99(m，2H)。

实施例一百零五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3，4]辛烷-2-基)吡唑[1，5-a] 嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成6-噁-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3，4]辛烷-2-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864.4。

实施例一百零六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.07(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-6.98(m，1H)，6.97(d，J＝6.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.92-4.89(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.80(s，4H)，3.72(s，4H)，2.88-2.82(m，1H)，2.77-2.67(m，4H)，2.64-2.58(m，2H)，2.45-2.40(m，3H)，2.33-2.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.22-2.20(m，3H)，2.07-2.04(m，2H)，1.97-1.92(m，4H)，1.78-1.72(m，2H)，1.57-1.51(m，1H)，1.13-1.03(m，2H)。

实施例一百零七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体三十九，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4。

实施例一百零八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((3R)-3-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体五十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((3R)-3-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝836.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23-6.98(m，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.99-4.95(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)，3.79(s，4H)，3.72(s，4H)，2.95-2.91(m，1H)，2.89-2.81(m，3H)，2.76-2.71(m，2H)，2.69-2.67(m，1H)，2.34-2.32(m，2H)，2.29(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)，2.04-1.99(m，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.58-1.53(m，1H)，1.12-1.05(m，2H).

实施例一百零九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1S，4r)-4-(((3S)-3-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体五十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三的合成，得到N-(3- (二氟甲基)-1-((1S，4r)-4-(((3S)-3-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝836.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23-6.98(m，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80-5.75(m，1H)，4.99-4.95(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.79(s，4H)，3.72(s，4H)，2.95-2.91(m，1H)，2.86-2.81(m，3H)，2.79-2.73(m，2H)，2.69-2.65(m，1H)，2.34-2.32(m，2H)，2.29(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)，2.09-1.89(m，5H)，1.84-1.71(m，2H)，1.61-1.53(m，1H)，1.14-1.03(m，2H).

实施例一百一十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体七换成中间体四十九，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.41(s，1H)，8.84(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39-8.38(m，1H)，8.28(s，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.68(s，25H)，7.50-7.48(m，1H)，7.7.38-7.10(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，5.86-5.67(m，1H)，4.93-4.98(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.92-3.67(m，8H)，2.91-2.46(m，10H)，2.29(s，3H)，2.27-2.21(m，3H)，2.10-1.84(m，6H)，1.83-1.67(m，2H)，1.63-1.40(m，2H)，1.40-0.98(m，2H).

实施例一百一十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体三十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝862.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.40(s，1H)，8.84(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-6.98(m，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.81(t，J＝8.0Hz，1H)，4.18-4.15(m，1H)，3.80(s，4H)，3.72(s，4H)，3.28-3.26(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.76-2.67(m，2H)，2.63(d，J＝8.0Hz，4H)，2.29(s，3H)，2.26-2.22(m，3H)，2.03-2.01(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.35-1.32(m，1H)，1.10-1.01(m，2H).

实施例一百一十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体三十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.41(s，1H)，8.84(d，J＝2.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-6.99(m，1H)，6.98(d，J＝6.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80-5.75(m，1H)，4.23-4.16(m，2H)，3.80(s，4H)，3.72(s，4H)，2.97-2.94(m，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.76-2.72(m，1H)，2.70-2.67(m，1H)，2.33-2.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，2.10-2.00(m，8H)，1.95-1.89(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.12-1.01(m，2H).

实施例一百一十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体三十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a] 嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝862.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.39(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81-5.75(m，1H)，4.41-4.01(m，3H)，3.81-3.70(m，8H)，2.96-2.60(m，5H)，2.45-2.20(m，8H)，2.10-1.98(m，2H)，1.87-1.48(m，8H)，1.10-0.90(m，2H).

实施例一百一十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4S)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(S)-2-甲基吗啉，中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4S)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-2-甲基吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4。

实施例一百一十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝902.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.08(s，1H)，9.30(s，1H)，8.84(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.37-6.99(m，2H)，6.98-6.19(m，2H)，5.79-5.75(m，1H)，4.95-4.87(m，1H)，3.97-3.74(m，6H)，2.90-2.65(m，5H)，2.47-2.36(m，5H)，2.31-2.08(m，8H)，2.09-1.90(m，6H)，1.68-1.48(m，2H)，1.16-1.10(m，2H)，0.870-0.73(m，2)，0.68-0.61(m，2H).

实施例一百一十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.09(s，1H)，9.34(s，1H)，8.83(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.43-7.00(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，5.78-5.75(m，1H)，5.06-4.88(m，1H)，4.62-4.28(m，2H)，4.26-4.14(m 1H)，3.93-3.88(m 1H)，3.66-3.51(m，2H)，3.19-3.03(m，1H)，3.03-2.63(m，6H)，2.45-2.35(m，5H)，2.34-2.16(m，8H)，2.09-1.90(m，6H)，1.83-1.70(m，2H)，1.60-1.42(m，1H)，1.19(d，J＝6.2Hz，3H)，1.15-1.00(m，2H).

实施例一百一十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2，2-甲基吗啉，中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-二甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝904.4。

实施例一百一十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2-氧杂-6-氮杂-螺[3，4]辛烷，中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝902.4。

实施例一百一十九：N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(((1r，4r)-4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体十一换成中间体五十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例五十二的合成，LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850.4。

实施例一百二十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成2，2-甲基吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2，2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝866.0； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δ11.09(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(d，J＝7.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.27-7.00(m，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.51(s，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.75-3.71(m，4H)，3.67-3.62(m，2H)，3.60-3.58(m，1H)，2.86-2.65(m，8H)，2.27-2.23(m.1H)，2.10-2.01(m，6H)，2.00-1.89(m，4H)，1.75-1.72(m，2H)，1.55- 1.46(m，3H)，1.19，(s，6H)，1.06-0.98(m，2H。

实施例一百二十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成N-甲基哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝851.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，9.41(s，1H)，8.96-8.55(m，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.27(s，1H)，7.78-7.50(m，1H)，7.47-7.31(m，1H)，7.31-6.94(m，J＝77.6，30.3Hz，2H)，6.94-6.81(m，J＝22.8Hz，1H)，5.95-5.56(m，J＝11.9，5.0Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.33-4.00(m，2H)，3.99-3.69(m，4H)，3.68-3.45(m，1H)，2.96-2.59(m，8H)，2.46(d，J＝30.7Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.28-1.96(m，6H)，1.99-1.81(m，2H)，1.86-1.64(m，J＝23.4，11.6Hz，2H)，1.64-1.41(m，J＝9.5Hz，4H)，1.18-0.91(m，2H).

实施例一百二十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，2，2-三甲基哌嗪盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝879.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.22-10.84(m，2H)，9.32(s，1H)，8.87-8.55(m，1H)，8.38(s，1H)，8.26(s，1H)，7.72-7.47(m，1H)，7.49-7.30(m，1H)，7.31-6.99(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，5.85-5.69(m，1H)，4.68-4.40(m，2H)，4.30-4.04(m，1H)，4.01-3.69(m，2H)，3.65-3.48(m，3H)，2.97-2.58(m，8H)，2.59-2.52(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，2.17(s，3H)，2.15-2.00(m，6H)，1.97-1.81(m，4H)，1.82-1.67(m，2H)，1.64-1.37(m，3H)，1.11-0.92(m，8H).

实施例一百二十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基-4，7-二氮杂[2.5]-1-基)辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-甲基-4，7-二氮杂[2.5]辛烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基-4，7-二氮杂[2.5]-1-基)辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝877.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，9.31(s，1H)，8.93-8.64(m，1H)，8.38(s，1H)，8.26(s，1H)，7.82-7.57(m，1H)，7.54-7.32(m，1H)，7.32-6.95(m，2H)，6.95-6.74(m，1H)，5.89-5.68(m，1H)，4.52(s，1H)，4.17(s，1H)，3.85(s，1H)，3.63(s，1H)，3.01-2.60(m，10H)，2.35(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.19-1.96(m，6H)，1.95-1.81(m，4H)，1.82-1.64(m，2H)，1.64-1.38(m，3H)，1.15-0.97(m，3H)，0.61(M，2H)，0.58-0.46(m，2H).

实施例一百二十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成高吗啉盐酸盐，中间体八换成中间体五十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝879.4。

实施例一百二十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)甲基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成高吗啉盐酸盐，中间体八换成中间体五十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-丙-2-炔-1-基)氧)哌啶-1-基)甲基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝853.4。

实施例一百二十六：5-(8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((3R)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-1-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐，中间体八换成中间体二十九，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-(8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((3R)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-1-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850.3；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.41(s，1H)，8.81(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝29.6Hz，1H)，8.28(d，J＝4.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.24(dd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，7.11(td，J＝53.6，7.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝12.1，5.1Hz，1H)，4.45(d，J＝3.3Hz，4H)，4.28(q，J＝11.0，9.0Hz，2H)，2.89-2.54(m，10H)，2.43-2.20(m，5H)，2.09-1.44(m，16H)，1.04(q，J＝12.7Hz，1H).

实施例一百二十七：5-(8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1S，4r)-4-(((3S)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-1-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐，中间体八换成中间体五十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-(8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1S，4r)-4-(((3S)-3-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-1-炔-1-基)氧)吡咯烷-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850.3； ¹H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.34(s，1H)，8.74(d，J＝7.9Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05(t，J＝53.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(dd，J＝12.0，5.1Hz，1H)，4.43-4.35(m，4H)，4.25-4.15(m，2H)，3.23-3.05(m，2H)2.83-2.73(m，1H)，2.71-2.61(m，3H)，2.59(s，3H)，2.56-2.48(m，2H)，2.36-2.25(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.03-1.36(m，16H)，0.97(q，J＝12.5Hz，1H).

实施例一百二十八：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体三十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝862.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.51(d，J＝6.0Hz，1H)，8.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(d，J＝4.0Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26-6.99(m，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88-6.45(m，1H)，5.80-5.76(m，1H)，5.28-5.08(m，1H)，4.79-4.75(m，1H)，4.23-4.17(m，2H)，3.83-3.73(m，2H)，3.65-3.43(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.88-2.83(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.19-2.18(m，2H)，2.11-2.06(m，8H)，2.01-1.92(m，4H)，1.80-1.72(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.23(s，1H)，1.11-1.02(m，2H).

实施例一百二十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)- 1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体三十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.31-9.22(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26-6.99(m，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88-6.82(m，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.22-4.20(m，2H)，4.17-4.07(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.79-3.55(m，2H)，3.31-3.28(m，1H)，2.97-2.93(m，2H)，2.88-2.82(m，1H)，2.78-2.67(m，2H)，2.33-2.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.26-2.22(m，1H)，2.19-2.15(m，2H)，2.10-2.00(m，9H)，1.94-1.91(m，4H)，1.81-1.72(m，2H)，1.61-1.57(m，1H)，1.16(d，J＝5.2Hz，3H)，1.12-1.02(m，2H).

实施例一百三十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4S)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-3-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成3-(S)-3-甲基吗啉，中间体八换成中间体三十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4S)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-3-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.36(s，1H)，8.84(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.30(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-6.99(m，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.23-4.16(m，3H)，3.97-3.93(m，1H)，3.76-3.73(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.97-2.92(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.19-2.17(m，2H)，2.10-2.00(m，9H)，1.95-1.91(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.64-1.57(m，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz， 1H)，1.12-1.01(m，2H).

实施例一百三十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-3-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成3-(R)-3-甲基吗啉，中间体八换成中间体三十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-3-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.36(s，1H)，8.84(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.30(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-6.99(m，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.63-4.60(m，1H)，4.28-4.16(m，3H)，3.96-3.93(m，1H)，3.76-3.73(m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.97-2.94(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.23(m，1H)，2.19-2.17(m，2H)，2.10-2.01(m，9H)，1.95-1.92(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，1H)，1.11-1.02(m，2H).

实施例一百三十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝892.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.30-9.20(m，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25-6.98(m，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88-6.80(m，1H)，5.81-5.77(m，1H)，4.48-4.36(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，3H)，3.94-3.88(m，1H)， 3.84-2.783.63(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，2.89-2.79(m，3H)，2.76-2.74(m，2H)，2.70-2.67(m，1H)，2.29(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.11-2.09(m，2H)，2.04-1.99(m，3H)，1.89-1.83(m，7H)，1.78-1.69(m，2H)，1.59-1.55(m，1H)，1.51-1.46(m，2H)，1.30-1.21(m，2H)，1.17-1.15(m，3H)，1.07-0.98(m，2H).

实施例一百三十三：N-(3-(二氟甲基)-1-(4-((4-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-(4-((4-((3-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝866.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.30-9.22(m，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-6.97(m，1H)，6.90-6.80(m，1H)，5.81-5.77(m，1H)，4.52(s，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.94-3.89(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，2.85-2.67(m，5H)，2.66(s，3H)，2.33-2.31(m，1H)，2.28-2.17(m，2H)，2.11-2.08(m，3H)，2.04-2.02(m，5H)，1.90-1.87(m，7H)，1.78-1.69(m，2H)，1.59-1.43(m，4H)，1.16-1.12(m，3H)，1.07-0.97(m，2H).

实施例一百三十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.31(s，1H)，8.79(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.41-7.08(m，2H)，7.04-6.93(m，1H)，6.84-6.82(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.93-4.86(m， 1H)，4.24-4.15(m，1H)，4.13-3.73(m，6H)，3.72-3.60(m，2H)，2.94-2.62(m，5H)，2.50-2.36(m，5H)，2.32-2.14(m，8H)，2.13-1.86(m，8H)，1.84-1.68(m，2H)，1.60-1.46(m，1H)，1.15-1.10(m，2H).

实施例一百三十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体三十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((5-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝904.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.29(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.43-7.06(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.89-6.79(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.93-4.86(m，1H)，4.55-3.52(m，4H)，2.92-2.63(m，4H)，2.50-2.35(m，7H)，2.31-2.15(m，8H)，2.19-1.89(m，8H)，1.89-1.62(m，4H)，1.61-1.47(m，1H)，1.19-0.99(m，5H).

实施例一百三十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体三十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ11.06(s，1H)，9.31(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.27(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)，7.24-6.95(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝11.7，5.0Hz，1H)，4.26-4.14(m，2H)，4.13-3.74(m，6H)，3.67(t，J＝5.5Hz，2H)，3.01-2.65(m，5H)，2.31-2.17(m， 6H)，2.13-1.86(m，12H)，1.83-1.55(m，3H)，1.15-1.00(m，2H).

实施例一百三十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧-7-氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，中间体八换成中间体三十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧-7-氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ11.07(s，1H)，9.29(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)，7.19(t，J＝53.8Hz，1H)，6.98(d，J＝6.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，5.77(dd，J＝11.7，5.1Hz，1H)，4.27-4.13(m，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.82-3.73(m，4H)，3.01-2.63(m，5H)，2.30-2.16(m，6H)，2.12-1.85(m，10H)，1.82-1.68(m，2H)，1.66-1.59(m，1H)，1.14-0.98(m，2H)，0.79-0.73(m，2H)，0.68-0.62(m，2H).

实施例一百三十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体三十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4。

实施例一百三十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体三十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4。

实施例一百四十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，中间体八换成中间体三十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝888.4。

实施例一百四十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-甲氧基哌啶，中间体八换成中间体十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝892.4。

实施例一百四十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑 -1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝864.4。

实施例一百四十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.4。

实施例一百四十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.33(s，1H)，8.75(d，J＝7.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，8.22(s，1H)，8.00(s，1H)，7.44-7.26(m，3H)，7.02(t，J＝53.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(dd，J＝11.5，5.0Hz，1H)，4.14-3.98(m，3H)，3.79-3.60(m，8H)，2.89 -2.61(m，5H)，2.28-2.17(m，1H)，2.04-1.90(m，4H)，1.87-1.58(m，8H)，1.54-1.36(m，3H)，1.26-1.12(m，1H)，1.02-0.88(m，2H).

实施例一百四十五：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝862.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.43(d，J＝6.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.31(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.44-7.26(m，3H)，7.19-6.88(m，1H)，6.59(dd，J＝164.4，7.8Hz，1H)，5.80(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，5.23-4.96(m，1H)，4.70(d，J＝17.1Hz，1H)，4.17-3.96(m，3H)，3.79-3.35(m，4H)，2.89-2.57(m，5H)，2.30-2.17(m，1H)，2.08-1.57(m，14H)，1.44(d，J＝11.3Hz，3H)，1.28-1.13(m，1H)，0.95(q，J＝11.3Hz，2H).

实施例一百四十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十六，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝878.4。

实施例一百四十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝850.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.31(s，1H)，8.77(d，J＝7.9Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.39(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.10(t，J＝53.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.86(dd，J＝11.6，5.1Hz，1H)，4.29-4.13(m，2H)，4.10-3.81(m，4H)，3.82-3.73(m，2H)，3.67(t，J＝5.5Hz，2H)，3.03-2.66(m，5H)，2.35-2.25(m，1H)，2.23-2.14(m，2H)，2.13-2.01(m，8H)，1.98-1.85(m，4H)，1.76(q，J＝12.4Hz，2H)，1.67-1.53(m，1H)，1.07(q，J＝12.5Hz，2H).

实施例一百四十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝836.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.34(s，1H)，8.76(d，J＝7.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.23(s，1H)，8.00(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.03(t，J＝53.7Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，4.15(d，J＝11.9Hz，2H)，3.79-3.59(m，8H)，2.96-2.59(m，5H)，2.30-2.16(m，1H)，2.12(d，J＝7.1Hz，2H)，2.00(d，J＝5.2Hz，8H)，1.87(d，J＝11.8Hz，2H)，1.70(d，J＝11.6Hz，2H)，1.55(s，1H)，1.01(d，J＝13.0Hz，2H).

实施例一百四十九：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝848.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.44(d，J＝5.9Hz，1H)，8.71(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，8.33(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.20-6.89(m，1H)，6.59(dd，J＝165.6，7.8Hz，1H)，5.80(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，5.24-4.97(m，1H)，4.70(d，J＝15.0Hz，1H)，4.21-4.07(m，2H)，3.78-3.35(m，4H)，2.94-2.59(m，5H)，2.28-2.17(m，1H)，2.15-2.07(m，2H)，2.05-1.93(m，9H)，1.93-1.80(m，4H)，1.69(q，J＝12.2，11.5Hz，2H)，1.60-1.46(m，1H)，1.06-0.93(m，2H).

实施例一百五十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-1比唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝882.4。

实施例一百五十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝896.4。

实施例一百五十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝867.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.32(s，1H)，8.76(d，J＝7.9Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.41(s，1H)，8.30(s，1H)，8.22(s，1H)，8.08(s，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.02(t，J＝53.7Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78-5.71(m，1H)，4.16-3.96(m，3H)，3.77-3.59(m，8H)，2.85-2.63(m，5H)，2.28-2.17(m，1H)，2.06-1.90(m，4H)，1.86-1.58(m，8H)，1.55-1.38(m，3H)，1.26-1.13(m，1H)，1.02-0.89(m，2H).

实施例一百五十三：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十八，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝880.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.43(d，J＝6.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.41(s，1H)，8.30(d，J＝4.2Hz，1H)，8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.04(t，J＝53.5Hz，1H)，6.81-6.35(m，1H)，5.74(dd，J＝11.7，4.7Hz，1H)，5.23-4.98(m，1H)，4.70(d，J＝17.6Hz，1H)，4.14-3.95(m，3H)，3.78-3.50(m，4H)，2.89-2.62(m，5H)，2.29-2.19(m，1H)，2.06-1.55(m，14H)，1.55-1.38(m，3H)，1.28-1.16(m，1H)，1.02-0.88(m，2H).

实施例一百五十四：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十九，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝886.3； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.44(d，J＝6.1Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.45(s，1H)，8.33(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.20-6.89(m，1H)，6.82-6.36(m，1H)，5.74(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，5.24-4.97(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.23-4.07(m，2H)，3.79-3.36(m，4H)，2.96-2.86(m，2H)，2.82-2.63(m，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.17-2.08(m，2H)，2.05-1.95(m，8H)，1.93-1.85(m，3H)，1.76-1.63(m，2H)，1.62-1.49(m，1H)，1.08-0.94(m，2H).

实施例一百五十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十九，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝868.3。

实施例一百五十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十九，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝882.4。

实施例一百五十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十九，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝854.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.34(s，1H)，8.76(d，J＝7.9Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.44(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.17-6.90(m，1H)，6.97(d，J＝53.7Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，5.74(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.22-4.11(m，1H)，3.77-3.60(m，7H)，2.80-2.56(m，7H)，2.28-2.08(m，8H)，2.07-1.81(m，6H)，1.83-1.61(m，5H)，1.15-1.02(m，3H).

实施例一百五十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体七十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝882.4。

实施例一百五十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体七十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝896.4。

实施例一百六十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体七十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝867-4。

实施例一百六十一：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体七十，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝880.3。

实施例一百六十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体七十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝868.3。

实施例一百六十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体七十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝882.4。

实施例一百六十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体七十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-(4-(1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝854.4。

实施例一百六十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体七十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝884.4。

实施例一百六十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体七十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝898.4。

实施例一百六十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体七十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5- ((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝912.4。

实施例一百六十八：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体七十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝896.4。

实施例一百六十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体七十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝884.4。

实施例一百七十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体七十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝898.4。

实施例一百七十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体七十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝912.4。

实施例一百七十二：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体七十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-1-甲基环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝896.4。

实施例一百七十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝884.4。

实施例一百七十四：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝896.4。

实施例一百七十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝898.4。

实施例一百七十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H- 吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3S)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝912.4。

实施例一百七十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝884.4。

实施例一百七十八：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝896.4。

实施例一百七十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝898.4。

实施例一百八十：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十三，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-((1s，3R)-3-(((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝912.4。

实施例一百八十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-(((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-(((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基- 1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝884.4。

实施例一百八十二：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝896.4。

实施例一百八十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝898.4。

实施例一百八十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-(((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-(((4-((1s，3S)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝898.4。

实施例一百八十五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-(((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体六十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-((4-(((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝884.4。

实施例一百八十六：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体六十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-((4-(((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1] ＝896.4。

实施例一百八十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体六十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4r)-4-(((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝898.4。

实施例一百八十八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-(((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体六十五，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1R，4R)-4-(((4-((1s，3R)-3-((1-(2，6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)环丁基)甲氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝912.4。

实施例一百八十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体四十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝839.4。

实施例一百九十：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体四十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝851.3。

实施例一百九十一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体七十一，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2- 甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝867.4。

实施例一百九十二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体七十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝865.4。

实施例一百九十三：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体七十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝879.4。

实施例一百九十四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体七十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝851.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ10.50(s，1H)，9.33(s，1H)，8.75(d，J＝7.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.19-6.88(m，3H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.22-4.08(m，2H)，3.84(t，J＝6.7Hz，2H)，3.78-3.60(m，11H)，2.97-2.84(m，2H)，2.71(t，J＝6.7Hz，2H)，2.17-1.80(m，12H)，1.76-1.62(m，2H)，1.60-1.47(m，1H)，1.07-0.92(m，2H).

实施例一百九十五：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体七十二，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝863.4。

实施例一百九十六：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-[吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体五十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-(1，4氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝893.4。

实施例一百九十七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体五十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝865.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.33(s，1H)，8.76(d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.17-6.88(m，3H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.16-4.05(m，1H)，4.01(d，J＝7.1Hz，2H)，3.84(t，J＝6.7Hz，2H)，3.76-3.61(m，11H)，2.80-2.74(m，2H)，2.71(t，J＝6.7Hz，2H)，2.08-1.87(m，5H)，1.86-1.72(m，5H)，1.72-1.60(m，2H)，1.56-1.35(m，3H)，1.25-1.17(m，1H)，1.02-0.89(m，2H).

实施例一百九十八：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((4-((4-(3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体五十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((4-((4-(3-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ10.50(s，1H)，9.43(d，J＝6.2Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.19-6.89(m，3H)，6.81-6.36(m，1H)，5.25-4.94(m，1H)，4.70(d，J＝17.0Hz，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.01(d，J＝7.0Hz，2H)，3.84(t，J＝6.7Hz， 2H)，3.78-3.35(m，7H)，2.80-2.74(m，2H)，2.71(t，J＝6.7Hz，2H)，2.07-1.59(m，14H)，1.56一1.39(m，3H)，1.26-1.18(m，1H)，1.03-0.91(m，2H).

实施例一百九十九：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，中间体八换成中间体四十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝903.4。

实施例二百：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧杂氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体四十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧杂氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝891.4。

实施例二百零一：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧杂氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体四十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧杂氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝905.4。

实施例二百零二：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成吗啉，中间体八换成中间体四十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝877.4。

实施例二百零三：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体四十四，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((5-(4-(3-(2，4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1H-吡唑-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI) m/z：[M+1]＝889.4。

实施例二百零四：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将中间体八换成中间体三十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基吗啉)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4； ¹H NMR(600MHz，DMSO-d ₆)δ11.06(s，1H)，9.32(s，1H)，8.82(d，J＝7.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(s，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(t，J＝53.7Hz，1H)，6.99(d，J＝7.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝11.9，5.1Hz，1H)，4.16(t，J＝12.1Hz，1H)，4.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.95-3.89(m，1H)，3.62-3.54(m，2H)，3.15-3.06(m，1H)，2.97-2.67(m，6H)，2.29(s，3H)，2.26-2.18(m，5H)，2.04-1.66(m，7H)，1.63-1.40(m，5H)，1.19(d，J＝6.1Hz，3H)，0.99(q，J＝12.7Hz，2H).

实施例二百零五：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷，中间体八换成中间体三十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝890.4。

实施例二百零六：5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，中间体八换成中间体三十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到5-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝874.4； ¹H NMR(600MHz，DMSO-d ₆)δ11.06(s，1H)，9.49(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.38(d，J＝21.2，6.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.6，3.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，7.21-7.00(m，1H)，6.98(d，J＝7.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝246.8，7.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝11.9，5.1Hz，1H)，5.17(d，J＝123.1Hz，1H)，4.80-4.72(m，1H)，4.20(d，J＝52.2Hz，1H)，4.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.84-3.71(m，2H)，3.66-3.41(m，2H)，2.97-2.80(m，3H)，2.78-2.67(m，2H)，2.29(s，3H)，2.26-2.17(m，4H)，2.06-1.66(m，9H)，1.62-1.41(m，5H)，0.99(q，J＝12.3Hz，1H).

实施例二百零七：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成1，4-氧杂氮杂环庚烷，中间体八换成中间体三十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4R)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1，4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝876.4； ¹H NMR(600MHz，DMSO-d ₆)δ11.06(s，1H)，9.29(s，1H)，8.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.62 (d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝53.7Hz，1H)，6.99(d，J＝7.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.79-5.74(m，1H)，4.28-4.10(m，1H)，4.09-3.62(m，10H)，2.96-2.68(m，5H)，2.29(s，3H)，2.26-2.16(m，4H)，2.05-1.64(m，9H)，1.62-1.38(m，5H)，0.99(q，J＝12.7Hz，1H).

实施例二百零八：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成

将(R)-2-甲基吗啉换成4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，中间体八换成中间体三十七，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例三十二的合成，得到N-(3-(二氟甲基)-1-((1r，4r)-4-((6-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：[M+1]＝888.4； ¹H NMR(600MHz，DMSO-d ₆)δ11.06(s，1H)，9.28(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(t，J＝53.9Hz，1H)，6.98(d，J＝7.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝12.0，5.1Hz，1H)，4.27-4.11(m，1H)，4.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.93-3.82(m，2H)，3.82-3.74(m，4H)，2.98-2.81(m，3H)，2.78-2.68(m，2H)，2.35-2.14(m，7H)，2.04-1.39(m，12H)，0.99(q，J＝12.7Hz，1H)，0.78-0.73(m，2H)，0.68-0.63(m，2H).

以下用测试例说明本发明化合物的有益效果。

本发明所用阳性化合物1出自Kymera Therapeutics，Inc.的专利，专利号WO2020113233。结构如下：

测试例1：本发明化合物与CRBN结合的效果

使用DMSO对待测化合物进行3倍的梯度稀释，10个浓度梯度，第11个浓度为DMSO对照，通过ECHO转移0.16μL化合物到384检测板。将8μL指定浓度的GST-CRBN加入384检测板，1000转离心1分钟。25℃孵育15分钟。将8μL Anti-GST Eu3+抗体和Thalidomide-Red混合液加到检测板中。1000转离心1分钟，25℃孵育3小时。在Envision上读取665/615nm比值。使用方程分析原始数据。

以下为CRBN配体-连接基团化合物的活性测试

“+”表示IC ₅₀值大于10μM；

“++”表示IC ₅₀值小于等于10μM大于等于1μM；

“+++”表示IC ₅₀值小于1μM。

表1

测试例二：本发明化合物对人类THP-1细胞TNFα分泌水平的抑制效果

(1)实验方法：

本实验在含10％FBS/1％青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中进行，化合物起始测定浓度为1uM。

取化合物DMSO溶解成储液，并用培养基稀释成3X工作浓度，加入96孔板，每孔100μL；取对数生长期的THP1细胞计数，并稀释成2 x 10 ⁶/mL浓度，加入上述含化合物的96孔板中，每孔100μL，混匀，于37℃，5％CO2培养箱中培养1小时。然后继续加入LPS至最终浓度为1ng/mL，并继续于37℃，5％CO2培养箱中培养5小时。然后1000rpm离心1min，并分别取16uL上清液，按TNFαELISA检测试剂盒进行检测，读取OD450值，根据标准曲线换算成TNFα浓度，并用GraphPad5.0拟合剂效曲线计算EC ₅₀值。

(2)实验结果

实验结果见下表1，其中各化合物的EC ₅₀值按照以下说明分类：

“++”表示EC ₅₀值小于1μM大于300nM；

“+++”表示EC ₅₀值小于300nM大于100nM；

“++++”表示EC ₅₀值小于100nM。

表2化合物对THP-1细胞TNFα分泌水平的抑制效果

测试例三：本发明化合物对人类外周血液单核细胞(PBMC)中IL-6分泌水平的抑制效果

(1)实验方法：

本实验在含10％FBS/1％青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中进行，化合物起始测定浓度为10uM。取化合物DMSO溶解成储液，并用培养基稀释成4X工作浓度，加入96孔板，每孔100μL；取对数生长期的PBMC细胞计数，并稀释成2 x 10 ⁶/mL浓度，加入上述含化合物的96孔板中，每孔100μL，混匀，于37℃，5％CO2培养箱中培养20小时。然后继续加入LPS至最终浓度为100ng/mL，并继续于37℃，5％CO2培养箱中培养5小时。然后1000rpm离心1min，并分别取16uL上清液，按IL-6 ELISA检测试剂盒进行检测，读取OD450值，根据标准曲线换算成IL-6浓度，并用GraphPad 5.0拟合剂效曲线计算EC ₅₀值。

(2)实验结果

实验结果见下表2，其中各化合物的EC ₅₀值按照以下说明分类：

“+”表示EC ₅₀值大于1μM；

“++”表示EC ₅₀值小于1μM大于300nM；

“+++”表示EC ₅₀值小于300nM大于100nM；

“++++”表示EC ₅₀值小于100nM。

表3化合物对PBMC细胞IL-6分泌水平的抑制效果

测试例四：本发明化合物对人类外周血液单核细胞(PBMC)中IRAK4降解水平的研究

(1)实验方法：

将冷冻人类PBMC解冻到培养基中。以最少2.5×10 ⁶c/mL培养细胞。在37℃/5％CO2下培育PBMC并且使其静置隔夜。在隔夜回收之后，通过锥虫蓝排除法进行细胞计数/存活率评估。将细胞密度调节到2.5×10 ⁶/mL。再将其加到96孔板中，每孔90uL。

取化合物DMSO溶解成储液，并用培养基稀释成3X工作浓度，加入上述96孔板，每孔10μL。于37℃，5％CO2培养箱中培养20小时。

在处理结束时，收集细胞并且在1800rpm离心5分钟。1×PBS洗涤并且在1800rpm下离心5分钟。冷冻细胞集结粒并且储存在-80℃下直到进一步加工。通过在溶解缓冲剂中再悬浮来产生溶解物。用BCA试剂盒进行蛋白质定量。

每道装载20μg蛋白质并且在26孔4-12％Bis-Tris SDS-page凝胶上操作。使用伯乐混合MW turbo程序(BioRad Mixed MW turbo program)对PVDF膜进行转印7分钟。在室温下将膜在摇荡器上阻断一小时。将初级抗体在4℃下在摇荡器上培育隔夜。膜3×TBST洗涤，各5分钟。添加二级抗体且在室温下在摇荡器上培育一小时。膜3×TBST洗涤，各5分钟，并且用去离子H2O充分冲洗。使用利科奥德赛CLx扫描膜，且使用Image Studio简化版本5.2软件对波段进行定量。

测试例五：本发明化合物对OCI-LY10中IRAK4降解水平的研究。

(1)实验方法：

将OCI-LY10细胞密度调节到2.5×10 ⁶/mL。再将其加到96孔板中，每孔90uL。取化合物DMSO溶解成储液，并用培养基稀释成3X工作浓度，加入上述96孔板，每孔10μL。于37℃，5％CO2培养箱中培养20小时。

在处理结束时，收集细胞并且在1000rpm离心5分钟。细胞集结粒用1×DPBS洗涤一次并且再悬浮于60μL溶解缓冲剂中。将细胞溶解于冰上10分钟，然后在14,000rpm下在4℃下离心10分钟，并且收集上清液用于蛋白质印迹。用RIPA缓冲剂与Halt蛋白酶和蛋白磷酸酶抑制剂混合液。

细胞溶解物的蛋白质浓度用PierceTM BCA蛋白质分析试剂盒定量。制备不同浓度的白蛋白标准物，其涉及2,000μg/mL、1,500μg/mL、1,000μg/mL、750μg/mL、500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL 和25μg/mL。通过以50∶1的比率将BCA试剂A与试剂B混合来制备BCA工作试剂。将200μL BCA工作试剂添加到微量板中的25μL BCA标准物或细胞溶解物中，并且在板振荡器上彻底混合30秒。在37℃下培育30分钟之后，用EnVision板读取器测量562nm下的样品的吸光度。

在NuPAGETMLDS样品缓冲剂和NuPAGETM样品还原剂中制备蛋白质溶解物，并且在95℃下培育5分钟。对于蛋白质印迹，在用1×MOPS SDS操作缓冲剂或1×MES SDS操作缓冲剂操作的4到12％Bis-Tris凝胶或10％Bis-Tris Midi凝胶中解析20到25μg总蛋白。使用Trans-Blot Turbo转印系统将蛋白质转印到低荧光PVDF膜。然后将膜在室温下在奥德赛阻断缓冲剂中阻断1小时，接着在4℃下初级培育隔夜。初级抗体为IRAK1兔单克隆抗体、IRAK3兔多克隆抗体、IRAK4兔多克隆抗体、MyD88兔单克隆抗体、β-肌动蛋白小鼠单克隆抗体和Gapdh小鼠单克隆抗体，MAB374，1∶5,000)。用1×TBST洗涤膜三次，且接着与IR Dye 800 CW山羊抗兔和IR Dye700 CW山羊抗小鼠二级抗体一起在室温下以1∶10,000稀释培育1小时。使用奥德赛成像系统获得蛋白质印迹图像。

测试例六：本发明化合物对OCI-LY10细胞存活率分析研究。

(1)实验方法：

将OCI-LY10细胞以10,000个细胞/孔的密度接种到384孔板中。然后将化合物以1μM的最终最大浓度和总共5个剂量的1∶3稀释系列添加到分析板中。将最终DMSO浓度归一化到0.2％。在5％CO2下在37℃下培育分析板4天。然后在室温下使分析板平衡10分钟。将30μL CellTiter Glo试剂添加到每一孔中，并且在1000rpm下离心分析板30秒，在室温下培育10分钟，并且通过使用多模式板读取器检测发光来分析。然后通过Prism 7.0分析数据，且使用三参数逻辑方程拟合剂量反应曲线来计算EC50。

测试例七：以下是本发明化合物对完全弗式佐剂(CFA)诱导的关节炎Lewis大鼠模型的药效实验。

实验方法：

(1)动物模型建立：取雄性Lewis大鼠(约100-125g)分组，每组中有8只大鼠。随机分成6组，分别是正常对照组，模型对照组，测试化合物低、中、高3个剂量组(10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg)和阳性药对照组(PF06650883，30mg/kg)。除正常组外，第0天各实验组建立大鼠AA模型，方法是在大鼠的左侧后足足跎注射含灭活的结核分枝杆菌(H37RA，10mg/ml)完全弗氏佐剂0.08ml造成大鼠佐剂性关节炎模型。造模第10天起通过口服给药来进行用不同剂量测试物质的治疗。连续10天。分别于造模后第8，11，14，17，20，23和26天，关节评分、分别检测左右后足足躁直径来观察药物对大鼠佐剂型关节炎的影响。

关节炎评价指标如下：

A、关节评分

四肢：按0-4五级评分：无红斑或红肿(0)；轻微的红斑或肿胀，其中的一个前/后趾关节有红斑或肿胀(1)；多于一只趾出现红斑或肿胀(2)；踝或腕关节下的足爪肿胀(3)；包括踝关节在内的全部足爪肿胀(4)。大鼠四只足分别评分，最高评分为16分。分别于造模后8，11，17，14，17，20，23和26天进行关节评分，并记录结果。

B、测量足踝直径

分别于造模前和造模后8，11，17，14，17，20，23和26天用游标卡尺测量大鼠左、右足踝内侧到外侧的直径和足躁厚度，并记录结果。试验结果的计量资料以数学平均数加减标准差(mean土SD)表示，用SPSS11.0软件进行各给药组与对照组之间进行检验。

测试例八：本发明化合物对OCI-Ly10细胞DLBCL裸鼠移植瘤模型的药效实验。

将对数生长期OCI-Ly10细胞数瓶，将其转移到15ml离心管中，1200rmp，5min，弃上清，无血清培养基IMDM重悬细胞，进行细胞计数，将细胞密度调整为2×10 ⁷个/ml。消毒裸鼠皮肤，将OCI-LY10细胞株细胞(2×10 ⁷个/ml、0.2ml)皮下注射于裸鼠前肢近腋窝处。隔日观察接种部位有无肿瘤形成及注射点皮肤有无出血、红肿、破溃现象，并记录好裸鼠体重及肿块体积大小变化。待瘤体直径达150-300mm3，视为淋巴瘤造模成功，将该裸鼠移植瘤模型随机分为对照组(生理盐水)，测试化合物低、中、高3个剂量组(10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg)和阳性药对照组(PF06650883，30mg/kg)，每组10只。并通过口服给药来进行用不同剂量测试物质的治疗28天，每日给药一次，于用药后没隔一天天记录裸鼠体重，用游标卡尺测量肿瘤长径(a)及与长径垂直的短径(b)，计算肿瘤体积[V＝(a×b ²/2)/2]并绘制肿瘤生长曲线。密切观察裸鼠活动饮食、体重减轻及死亡等情况。

停药第二天后麻醉脱颈椎处死裸鼠，进行取材并观察肿瘤大体形态，然后将样品放入4％中性甲醛溶液，固定8-18小时后做成石蜡包块，进行常规HE切片盒免疫组化研究。

测试例九：化合物在THP1细胞中对IRAK4蛋白降解效果

将THP-1细胞种到96孔细胞培养板中，每孔5×10 ⁴个细胞，100μL培养基。细胞培养板在37℃，5％CO ₂培养箱中培养过夜。每孔细胞中加入100nl制备好的化合物储液，以及无化合物的DMSO储液。细胞培养板在37℃，5％CO ₂培养箱中处理24小时。向20mL细胞裂解缓冲液中，加入一片蛋白酶抑制剂，以及一片磷酸酶抑制剂，轻轻混匀至完全溶解。向4x制样缓冲液中加入终浓度200mM DTT，配置成4x制样工作液。用超纯水稀释20x电泳缓冲液至1x。用超纯水稀释20x转膜缓冲液至1x，并加入20％甲醇。用超纯水稀释10x电泳缓冲液至1x。IRAK4蛋白一抗工作液：在20mL封闭液中加入IRAK4抗体20μl；β-Actin一抗工作液：在20mL封闭液中加入beta-actin(13E5)Rabbit mAb抗体2μl。IRAK4蛋白二抗工作液：Donkey Anti-Goat IgG H&L(HRP)在封闭液中进行1/5000稀释；β-Actin二抗工作液：Anti-rabbit IgG，HRP-linked antibody在封闭液中进行1/10000稀释。细胞培养板3000rpm，离心3min，小心吸掉大部分培养基，细胞板倒置，300rpm，离心30s；每孔加入45μL lysis buffer 300转震荡30s，冰上静置30min，20min时吹打30下；18μL蛋白上清加4x制样工作液6μL进行样品制备，70℃加热10min。剩余蛋白样品-80℃保存。在预制胶中，每孔上样8μl，恒压120V 进行电泳，约60min。使用PVDF膜进行转膜，恒流300mA，1小时。转膜后，用封闭液室温封闭1小时。一抗工作液4℃孵育过夜。用1×TBST缓冲液洗膜，3×10min。二抗工作液室温孵育1小时。用1×TBST缓冲液洗膜，3×10min，用显色液进行曝光显色。使用ImagJ软件，计算各个条带的灰度值，进行半定量分析并用GraphPad Prism8.0计算DC ₅₀。

“+”表示DC ₅₀值大于等于1μM；

“++”表示DC ₅₀值小于1μM大于等于100nM；

“+++”表示DC ₅₀值小于100nM；

表4化合物在THP1细胞中对IRAK4蛋白降解效果

测试例九：本发明化合物对THP-1细胞IL-6分泌水平的抑制效果

用Echo转移100nL化合物至96孔板。每孔种植95uL THP1细胞(1*10^5cells/well.)至1步骤中的96孔板中，在37℃，5％CO ₂培养箱中孵育24小时。每孔加5uLR848至步骤2中的96孔板，终浓度为10ug/ml，在37℃，5％CO ₂培养箱中孵育20小时。将细胞板离心，转移适量的上清至96孔ELISA板中，根据说明书(IL-6 elisa kit购自RD，货号DY206-05)进行IL6 ELISA实验。Envision上读取OD450值。

“+”表示DC ₅₀值大于等于1μM；

“++”表示DC ₅₀值小于1μM大于等于100nM；

“+++”表示DC ₅₀值小于100nM；

表5化合物对THP-1细胞IL-6分泌水平的抑制效果

测试例十：代谢稳定性测试

预热空的孵化板T60和NCF60 10分钟；在100mM磷酸盐缓冲液中将肝微粒体稀释至0.56mg/mL，将445uL微粒体工作溶液(0.56mg/mL)转移到预热的“孵化”板T60和NCF60中，然后将孵化板T60和NCF60在37℃下持续摇动预孵育10分钟。将54μL肝微粒体转移到空白板，然后将6μL NAPDH辅因子添加到空白板中，然后将180μL淬灭溶液添加到空白板中；将5μL复合工作溶液(100μM)添加到含有微粒的孵化板(T60和NCF60)中，并彻底混合3次；对于NCF60 板，添加50uL缓冲液并彻底混合3次。开始计时；板将在37℃振荡孵育60分钟；在淬灭板T0中，添加180μL淬灭溶液和6μL NAPDH辅因子。确保板已冷却以防止蒸发，对于T60板，彻底混合3次，并在0分钟时间点立即将54μL混合物移至淬灭板。然后将44μL NAPDH辅因子添加到孵化板(T60)中。开始计时；板将在37℃振荡孵育60分钟。在5、15、30、45和60分钟时，将180μL淬火溶液添加到淬灭板中，混合一次，然后将每个时间点的60μL样品从T60板连续转移到淬灭板。

就NCF60而言，混合一次，并在60分钟的时间点将60μL样品从NCF60孵化转移到包含淬灭溶液的淬灭板。将所有采样板振摇10分钟，然后在4℃下以4000rpm的速度离心20分钟，将80μL上清液转移到240μL HPLC水中，并通过板振动器混合10分钟；在LC-MS/MS分析之前，将每个生物分析板密封并振摇10分钟。

表6代表实施例化合物在人肝微粒中的稳定性

表6代表实施例化合物在小鼠肝微粒中的稳定性

测试例十一：本发明化合物对银屑病模型的治疗作用

雄性BALB/c小鼠，6-8周龄，适应性饲养1周后随机分为9组，即空白组、咪喹莫特模型组(即IMQ组)、IRAK4小分子抑制剂PF-06650833组(30mg/kg和100mg/kg)、IRAK4蛋白降解剂阳性化合物1(来自专利WO2020113233)组(30mg/kg和100mg/kg)和化合物实施例七十组(15、30、100)，每组6到7只。第0天在小鼠背部用脱毛膏脱毛，脱毛面积为2×2cm2。第一天开始用IMQ乳膏造模，并灌胃相应的药物治疗。IRAK4小分子抑制剂PF-06650833组(30mg/kg和100mg/kg)、和化合物实施例七十组(15、30、100)每日早晚两次灌胃相应药物，两次灌胃间隔8h，在当天首次灌胃2h后在小鼠背部脱毛部位及左耳涂抹IMQ乳膏，背部脱毛部位及左耳IMQ乳膏给药剂量分别为80mg和10mg。阳性化合物1(来自专利WO2020113233)组在当天首次灌胃4h后在小鼠背部脱毛部位及左耳涂抹IMQ乳膏。空白组和IMQ组每日早晚两次灌胃溶媒，两次灌胃间隔8h，在当天首次灌胃间隔2h后于当天分别在小鼠背部脱毛部位及耳朵涂抹凡士林和IMQ乳膏，连续给药7天。

参考银屑病面积与严重性指数(PASI)评分标准。从造模第1d开始，每日上午对背部皮肤皮损处银屑、红斑和厚度按0～4评分，评分标准见表1。将3项得分相加得到总分，即为PASI总分。实验第7d，对各组小鼠典型皮肤如下银屑造模第七天图片所示。第0d开始，每日上午使用数显游标卡尺测量小鼠左耳耳厚，测量三次，取平均值(见图1和2)。

表7银屑病面积与严重性指数(PASI)评分标准

综上，本发明公开了式A所示化合物，该类化合物能够有效降解IRAK4或者以其他方式抑制IRAK4的活性。在IRAK4介导的疾病包括免疫性疾病(如银屑病、化脓性汗腺炎、特异性皮炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等)、肿瘤(如多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病和淋巴瘤等)、阿尔茨海默病和纤维化疾病等疾病中具有非常好的应用前景，为临床上筛选和/或制备与IRAK4活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Claims

一种式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，

其中，

Q选自CR ^2a、N；

V选自C、N；

U选自CR ²、NR ²；

W选自CR ³、N；

X选自C、CR ⁴、N；

Y选自C、CR ⁵、N；

Z选自C、CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基；其中所述的取代基独立选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基；所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：5-10元芳杂环、或5-6元芳杂环-5-6元芳杂环；所述杂芳基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ^e、R ^2a、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1- C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环、3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团。
如权利要求1所述的式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐满足下述条件中的一个或多个：

(1)所述的如式I所示的化合物如式Ia或式Ib所示，

例如式Ic或式Id所示，

(2)R ¹选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基的3-10元环烷基、其中所述的取代基独立选自氘、卤素、羟基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基；所述取代的个数为1、2或3；例如R ¹选自为氢、氘、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

(3) 为

(4) 中，V选自N，U选自CR ²，W选自CR ³、N；

(5)R ^e、R ^2a、R ²、R ³分别独立选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基；例如H或甲基；

(6)X选自CR ⁴、N；Y选自CR ⁵、N；Z选自C、CR ⁶、N；且X、Y和Z中，至多一个为N；

(7)R ⁴、R ⁵、R ⁶分别独立选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基；例如H、F或甲基；

(8)A环独立选自如下的由0、1、2、3或4个R ⁷取代的环：

例如

(9)R ⁷选自取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基；

(10)R ⁷选自取代的4-10元的杂环基、取代的C5-C12的杂桥环基、取代的C3-C10的杂螺环基、取代的C1-C6直链或支链的烷胺基中所述取代基独立选自氘、卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、4-10元的杂环基、3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-，例如选自氘、卤素、C1-C6直链或支链的烷基、4-10元的杂环基、3-10元的环烷基、C1-C6直链或支链的烷基-C(＝O)-、3-10元的环烷基-C(＝O)-；又例如R ⁷选自：

(11)L为其中，

L1选自无、

a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0-6；

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、-N(R ⁸)-、-C(＝O)-R ⁹-、-SO2R ¹⁰-；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、

R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、- R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、 -R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s分别独立选自于0-6；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2j、L2k、L2l、L2m、L2n、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹、COR ⁴⁰、-SO2R ⁴¹；

L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；

R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹、R ⁴⁴、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244、R ^L245、R ^L246分别独立选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、 -R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴-、或R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R2 ⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

例如L1选自无、

f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0、1或2；

Ld、Le分别独立选自于无、-C(＝O)-R ⁹-或-N(R ⁸)-；R ⁸选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；R ⁹选自无、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r分别独立选自于0、1、2或3；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2j、L2k、L2l、L2m、L2n独立选自于无、-C(＝O)-R ⁴⁰-、O、S或-N(R ³⁹)-；R ³⁹选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；R ⁴⁰选自无、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无；L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；

R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244分别独立选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的5-10元的芳杂环；

所述取代基独立选自氘、卤素、C1-C6直链或支链的烷基；且L1、B环、L2和C环中，至少一个不为无。
如权利要求1所述的式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐满足下述条件中的一个或多个：

(1)每个所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；

(2)每个所述的取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基里的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基；例如甲基、乙基或丙基；

(3)每个所述的取代或未取代的3-10元环烷基里的3-10元环烷基可独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、

(4)每个所述的取代或未取代的4-10元的杂环基里的4-10元的杂环基可独立地为例如

(5)每个所述的取代或未取代的C3-C10的杂螺环基里的C3-C10的杂螺环基可独立地为2-氮杂螺环[3.3]庚烷基、7-氮杂螺环[3.5]壬烷基、2-氮杂螺环[3.5]壬烷基、2，7-二氮螺环[3.5]壬烷基、6-氮杂螺环[3.4]辛烷基、4-氧杂-7-氮杂螺环[2.5]辛烷基、5-氧杂-8-氮杂螺环[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺环 [3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.4]辛烷基、4，7-二氮螺环[2.5]辛烷基；例如

(6)每个所述的取代或未取代的C5-C12的杂桥环基里的C5-C12的杂桥环基独立地为八氢环戊烷并[C]吡咯基、八氢吡咯[3，4-c]吡咯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；例如

(7)每个所述的取代或未取代的取代的5-10元芳杂环里的5-10元芳杂环可独立地为

(8)L1、B环、L2和C环中，至少一个不为无；例如L1、B环、L2和C环中的二个、三个或四个不为无；

(9)所述化合物的结构如(Ie)、(If)和(Ig)所示：

(10) 选自：
如权利要求1所述的式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐满足下述条件中的一个或多个：

(1) 为

(2) 为例如

(3) 为

(4)A环选自：

(5)L选自：

其单一顺反异构体或其混合物；

例如
如权利要求1所述的式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式I表示的化合物为如下任一方案：

方案1，

式I表示的化合物，

其中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基；其中所述的取代基独立选自卤素、羟基、氰基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基；所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的5-10元芳杂环；所述杂芳基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；

方案2，

所述的化合物中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；

方案3，

所述的化合物中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；

方案4，

所述的化合物中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

L1选自无、

a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0-6；

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸、COR ⁹、-SO2R ¹⁰；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p分别独立选自于0-6；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹、COR ⁴⁰、-SO2R ⁴¹；L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹、R ⁴⁴选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、或R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

方案5，

所述化合物的结构如(II)和(III)所示：

V选自C、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ⁴²、R ⁴³选自氢、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其片段选自：

方案6，

所述化合物的结构如(IV)、(V)或(VI)所示：

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

R ⁴、R ⁵、R ⁶分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ⁴²、R ⁴³独立地选自氢、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁷选自：

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其片段选自：
一种如式I’表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，

其中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基；其中所述的取代基独立选自卤素、羟基、氰基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基；所述的杂环基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的5-10元芳杂环；所述杂芳基含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团。
如权利要求6所述的如式I’表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述的如式I’表示的化合物为如下任一方案：

方案1，

其中，V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；

方案2，

其中，V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；

方案3，

其中，

V选自C、N；

U选自CR ²、N；

W选自CR ³、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

L1选自无、

a、b、d分别独立选自于1-6；

c、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0-6；

La、Lb、Lc、Ld、Le、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸；R ⁸选自氢、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、

R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁶；

R ³⁶、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁶可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、 S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p分别独立选自于0-6；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁷；R ³⁷选自氢、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的 C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁷可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、-R ⁹COR ¹⁰、-R ¹¹OCOR ¹²、-R ¹³COOR ¹⁴、-R ¹⁵NR ¹⁶COR ¹⁷、-R ¹⁸CONR ¹⁹R ²⁰、-R ²¹SO2R ²²、-R ²³OSO2R ²⁴、-R ²⁵SO2OR ²⁶、-R ²⁷NR ²⁸SO2R ²⁹、-R ³⁰SO2 NR ³¹R ³²、 C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

方案4，

所述化合物的结构如(II’)和(III’)：

其中，R ³⁸和R ³⁹的定义如R ²所述；

V选自C、N；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其优先的片段为：

方案5，

其中，所述化合物的结构如(IV’)和(V’)：

其中，R ³⁸和R ³⁹的定义如R ²所述；

X选自CR ⁴、N；

Y选自CR ⁵、N；

Z选自CR ⁶、N；

R ¹选自为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基；

R ⁴、R ⁵、R ⁶分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的C3-C10的杂环基、取代或未取代的C3-C10的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的C5-10的芳环、取代或未取代的C5-10的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的环烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的C1-C6的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的C1-C6的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的C1-C6的环烷酰基；所述取代基独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、C1-C6的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、C1-C6的环烷酰基、C3-C10的杂环基、C3-C10的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、C5-10的芳环、C5-10的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

A环独立选自由0-4个R ⁷取代的：

R ⁷选自：

L选自为非氢的连接基团；所述连接基团的通式表述为：

其优先的片段为：
如权利要求1至7中任一项所述的式I或式I’表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式I或式I’表示的化合物选自如下结构：
一种如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，

其中，表示单键或双键；

R ^a为卤素、H、OH、O＝或C1-C6直链或支链的烷基-O-；

L选自为连接键或非氢的连接基团；

V、U、W、X、Y、Z、Q、R ^e的定义如权利要求1，5或8中任一项所述的如式I或如权利要求6-8中任一项式I’所述的化合物中的V、U、W、X、Y、Z、Q、R ^e的任一方案所定义。
如权利要求9所述的如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式E表示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐满足下述条件中的一个或多个：

(1)所述的如式I所示的化合物如式Ea或式Eb所示，

例如式Ec、式Ed或Ee所示，

(2)R ^a为卤素时，为溴或氯；

(3)R ^a为C1-C6直链或支链的烷基-O-时，所述的C1-C6直链或支链的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

(4)R ²选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、其中所述的取代基独立选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、3-10元环烷基、4-10元的杂环基；所述取代的个数为1、2或3；

例如R ²选自为氢、氘、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟甲基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、环丙氧甲基、氨基、氨甲基环丁胺-1-基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基；

(5) 中，U选自CR ^2a、N；X选自C、CR ⁴、N；Y选自C、CR ⁵、N；Z选自C、CR ⁶、N；且X、Y和Z中，至多二个为N；U、V和W中的一个或二个为N；

(6)R ^e、R ^2a、R ³、R ⁴、R ⁵和R ⁶分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基；例如H、F或甲基；

(7)L为非氢的连接基团时，为其中，

L1选自无、

a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p分别独立选自于0-6；

La、Lb、Lc、Ld、Le、Lf、Lg、L ^a’、L ^e’、L ^f’、L ^g’、L ^h’分别独立选自于无、O、S、NR ⁸(-N(R ⁸)-)、COR ⁹(-C(＝O)-R ⁹-)、-SO2R ¹⁰；R ⁸选自氢、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳基、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ⁸可分别与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²、R ²³、R ²⁴、R ²⁵、R ²⁶、R ²⁷、R ²⁸、R ²⁹、R ³⁰、R ³¹、R ³²、R ³³、R ³⁴、R ³⁵、R ³⁶、R ³⁷分别独立选自无、氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷酰基、取代或未取代的3-10元的环烷酰基；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L ^b’、L ^c’、L ^d’、L ^i’分别独立选自于N、CR ³⁸；

R ³⁸、R ^L11、R ^L12、R ^L13、R ^L14、R ^L15、R ^L16、R ^L17、R ^L18、R ^L19、R ^L110、R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L25、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132、R ^L133、R ^L134分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁸可与R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120、R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126、R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L111、R ^L112、R ^L113、R ^L114、R ^L115、R ^L116、R ^L117、R ^L118、R ^L119、R ^L120其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L121、R ^L122、R ^L123、R ^L124、R ^L125、R ^L126其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L127、R ^L128、R ^L129、R ^L130、R ^L131、R ^L132其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、

B环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氧代基、氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、 C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；

L2选自无、

2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s分别独立选自于0-6；

L2a、L2b、L2c、L2d、L2e、L2f、L2g、L2h、L2i、L2j、L2k、L2l、L2m、L2n、L ^2a’、L ^2e’、L ^2f’、L ^2g’、L ^2h’独立选自于无、O、S、NR ³⁹、COR ⁴⁰、-SO2R ⁴¹；L ^2b’、L ^2c’、L ^2d’、L ^2i’选自于N、CR ⁴⁴；R ³⁹、R ⁴⁰、R ⁴¹、R ⁴⁴、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L241、R ^L242、R ^L243、R ^L244、R ^L245、R ^L246分别独立选自氢、氘、卤素、取代或未取代的4-10元的杂环基、取代或未取代的C5-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C10的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的不饱和3-10元环烃基、取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、取代或未取代的3-10元的环烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷胺基、取代或未取代的3-10元的环烷胺基、- R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2NR ³³R ³⁴、所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、C1-C6直链或支链的烷酰基、3-10元的环烷酰基、4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；R ³⁹可分别与R ^L21、R ^L22、R ^L23、R ^L24、R ^L25、R ^L26、R ^L27、R ^L28、R ^L29、R ^L210、R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L215、R ^L216、R ^L217、R ^L218、R ^L219、R ^L220其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-12元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L221、R ^L222、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232其中任意两基团可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 R ⁴⁴与R ^L211、R ^L212、R ^L213、R ^L214、R ^L223、R ^L224、R ^L225、R ^L226、R ^L227、R ^L228、R ^L229、R ^L230、R ^L231、R ^L232可通过C、N、O、S形成含取代或未取代的3-10元环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²-、-R ¹³OCOR ¹⁴-、-R ¹⁵COOR ¹⁶-、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹-、-R ²⁰CONR ²¹R ²²-、-R ²³SO2R ²⁴-、-R ²⁵OSO2R ²⁶-、-R ²⁷SO2OR ²⁸-、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹-、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴-、

C环选自无、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12的杂环基、取代或未取代的C3-C12的杂桥环基、取代或未取代的C3-C12的杂螺环基、取代或未取代的6-10元的芳环、取代或未取代的5-10元的芳杂环；所述取代基独立选自氘、卤素、氰基、羟基、胺基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的不饱和烃基、C1-C6直链或支链的烷氧基、3-10元的环烷氧基、C1-C6直链或支链的烷胺基、3-10元的环烷胺基、-R ¹¹COR ¹²、-R ¹³OCOR ¹⁴、-R ¹⁵COOR ¹⁶、-R ¹⁷NR ¹⁸COR ¹⁹、-R ²⁰CONR ²¹R ²²、-R ²³SO2R ²⁴、-R ²⁵OSO2R ²⁶、-R ²⁷SO2OR ²⁸、-R ²⁹NR ³⁰SO2R ³¹、-R ³²SO2 NR ³³R ³⁴、 4-10元的杂环基、C5-C12的杂桥环基、C3-C10的杂螺环基、6-10元的芳环、5-10元的芳杂环；所述的杂环基、杂桥环基、杂螺环基、芳杂环含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；且L1、B环、L2和C环中，至少一个不为无。
如权利要求9所述的如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式E表示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐满足下述条件中的一个或多个：

(1) 为

(2) 为

(3) 选自：

(4)L选自如下片段：

其单一的顺反异构提或其混合物；例如

(5)R ^a为溴、H、OH、
如权利要求9所述的如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式E表示的芳香化合物或其可药用的盐选自如下结构：
一种泛素连接酶的配体，其含如式E3所示的结构，

其中，Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e的定义如权利要求9-12中任一项所述的式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐中的Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e所定义；其可与连接体相连，并进一步与靶向降解蛋白配体相连。
一种连接体-泛素连接酶配体，其含如式E2所示的结构，

其中，L、Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e的定义如权利要求9-12中任一项所述的式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐中的L、Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e所定义；其连接体可与靶向降解蛋白配体相连。
一种如权利要求9-12中任一项所述的如式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐、如权利要求13所述的泛素连接酶的配体、或如权利要求14所述的连接体-泛素连接酶配体在用于制备抗体-药物偶联物中的应用；其中，如下所示的E3片段可作为E3泛素连接酶的(招募)配体，

所述的E3泛素连接酶的配体可与Cereblon连接酶结合。
一种如式X所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，

其中，T为靶向降解蛋白的配体基团；

L、Q、U、V、W、X、Y、Z和R ^e的定义如权利要求9-12中任一项所述的如式E所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐中的L、Q、U、V、W、X、 Y、Z和R ^e所定义。
如权利要求16所述的如式X所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述的如式X所示的芳香化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，满足下述条件中的一个或两个：

(1)所述的如式X所示的化合物如式Xa或式Xb所示，

例如式Xc、式Xd或式Xe所示，

(2)靶向降解蛋白的配体基团T所述T选自如下：

其中，的定义如权利要求1-5或8中任一项所述的如式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐或如权利要求6-8中任一项所述的如式I’表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐中所示

。
如权利要求16所述的如式X所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，其特征在于，所述如式X表示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐满足下述条件中的一个或多个：

(1)所述如式X表示的芳香化合物如权利要求如1-5或8中任一项所述的如式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐或如权利要求6-8中任一项所述的如式I’表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐中所示；

(2)靶向降解蛋白的配体基团T为时，其为IRAK4靶向配体基团。
一种药物组合物，其含治疗有效量的物质B，和一种或多种可药用的载体；所述的物质B为如权利要求1-5或8中任一项所述的式I所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，如权利要求6-8中任一项所述的式I’所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，如权利要求9-12中任一项所述的如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，或者如权利要求16-18中任一项所述的如式X所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐。
一种物质B在制备药物中的用途，所述的物质B为如权利要求1-5或8中任一项所述的式I所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，或者如权利要求6-8中任一项所述的式I’所示化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，如权利要求9-12中任一项所述的如式E所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐，或者如权利要求16-18中任一项所述的如式X所示的芳香化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物或其可药用的盐；所述的药物可为用于治疗和预防白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)信号转导通路、白细胞介素-6(IL-6)受体和肿瘤坏死因子α(TNFα)中的一种或多种相关或介导的疾病的药物，或者，所述的药物可为治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或癌症或增生性疾病的药物。
如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述的疾病包括癌症、神经退行性疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遗传性疾病、激素相关疾病、代谢紊乱性疾病、与器官移植有关的疾病、免疫缺陷疾病、骨破坏性疾病、增生性疾病、传染病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、T细胞活化导致的病变、心血管疾病；

癌症或增生性疾病可选自脑癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、精原细胞瘤、黑色素瘤、白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、脾边缘区域淋巴瘤、浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤；表皮过度增殖性疾病、牛皮癣、前列腺增生、IL-1驱动的疾病、MyD88驱动的疾病；

所述MyD88驱动的疾病可选自ABC DLBCL、华氏巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病；

所述的神经退行性疾病可选自阿尔茨海默症、帕金森、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、脑缺血、创伤性神经退行性疾病、移植物抗宿主病；

所述的炎性疾病可选自眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、静脉炎性结膜炎、过敏性鼻炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症、皮肤痤疮；或另一种自身免疫反应发生的炎性疾病，选自系统性狼疮红斑、类风湿性关节炎、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬·约翰逊综合征、特发性脂肪泻、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或其他自身免疫性炎症肠病、肠易激综合症、腹腔疾病、牙周炎、透明膜疾病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、内分泌眼病、Grave病，结节病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、干燥综合征、葡萄膜炎角膜结膜炎、间质纤维化、银屑病关节炎、系统性幼年特发性关节炎、肾炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、慢性阻塞性肺病、肺部疾病、囊性纤维化、阑尾炎、特应性皮炎、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、附睾炎、筋膜炎、纤维炎、胃炎、肠胃炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺疾病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、多发性肌炎、肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、疱疹样皮炎、皮下皮炎、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性天疱疮、寻常型天疱疮、叶天疱疮、大疱表皮松解症、急慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎。