JP2023514872A - トロポミオシン受容体キナーゼ（ｔｒｋ）分解化合物とその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、処置を必要とする対象の特定の疾患を処置するための二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、この二価化合物の１または複数を含む組成物、および二価化合物の使用方法に関する。本開示は、このような二価化合物を同定するための方法にも関する。【選択図】図１２
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月２６日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７６７４８号に基づく利益を主張するものであり、この国際特許出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
本出願は、２０２０年２月２６日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７６７４８号に基づく利益を主張するものであり、この国際特許出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
本開示は、二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、この二価化合物の１または複数を含む組成物、および処置を必要とする対象のいくつかの疾患を処置するための二価化合物の使用方法に関する。本開示は、このような二価化合物を同定するための方法にも関する。
本明細書中の一態様では、式Ｉ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｏ）およびＣＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立してＨ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、ならびに
Ｌは、単結合、
Ｘ３とＸ４のうち一方はＣ（Ｏ）であり、他方はＣＲ４Ｒ５であり、ならびに
Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣ（Ｏ）であり、Ｘ４はＣＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣ（Ｏ）であり、Ｘ４はＣＲ４Ｒ５である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はともにＣ（Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はともにＣＲ４Ｒ５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
本明細書中の一態様では、式Ｉａ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｏ）、ＣＲ４Ｒ５、およびＮＲ６から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ３またはＸ４に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル（ｎｕｌｌ）、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ７とＲ８は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ７とＲ８、Ｒ’とＲ７、Ｒ’とＲ８、Ｒ”とＲ７、Ｒ”とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４の少なくとも１つは、ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はともにＮＲ６である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３またはＸ４は、－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
いくつかの実施形態では、ＬはＸ３に接続される。いくつかの実施形態では、ＬはＸ４に接続される。
本明細書中の一態様では、式ＩＩ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４のうち一方はＣ（Ｏ）であり、他方はＣＲ１Ｒ２であり、ならびに
Ｌは、
Ｘ３とＸ４は、それぞれＣ（Ｏ）であり、ならびに
Ｌは、
Ｒ１とＲ２は、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
本明細書中の一態様では、式ＩＩＩ：
Ｘ１とＸ３は、独立してＣＲ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ１から選択され、
Ｘ２は、Ｎ、ＣＯ、およびＣＨから選択され、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ８、およびＣＲ８Ｒ９から選択され、
Ａｒは、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＣＯＲ１９、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＳＯＲ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ１またはＸ３に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｒ３は、単結合、－ＯＲ１４－、－ＳＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－ＣＯＲ１４－、－ＣＯ２Ｒ１４－、－ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－ＳＯＲ１４－、－ＳＯ２Ｒ１４－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｒ１４－、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１０ＳＯＲ１３、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１４は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５とＲ１６は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１８とＲ１９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ２１とＲ２２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ’とＲ２１、Ｒ’とＲ２２、Ｒ”とＲ２１、またはＲ”とＲ２２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ８Ｒ９である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
いくつかの実施形態では、Ａｒは、ＮＲ１８Ｒ１９で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
本明細書中の一態様では、式ＩＶ：
Ｘ１とＸ３は、独立してＣＲ１、Ｎ、およびＮＲ１から選択され、
Ｘ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ６から選択され、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち１つのみがＮであることを前提として、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｚは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ５）２ＣＯ、ＣＯＮＲ５、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２ＮＲ５、およびＣＨ２ＮＲ５から選択され、
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してＣ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１４）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ１またはＸ３に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、それぞれの出現時に、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｒ３は、単結合、－ＯＲ７－、－ＳＲ７－、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ７－、－ＣＯＲ７－、－ＣＯ２Ｒ７－、－ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ７－、－ＳＯＲ７－、－ＳＯ２Ｒ７－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ７－、Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ７は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３とＲ１４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ’とＲ１３、Ｒ’とＲ１４、Ｒ”とＲ１３、Ｒ”とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに、
ｎは０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣであり、Ｙ４はＣである。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、ハロゲンにより任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２により任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、ＺはＣ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
本開示の一態様により、本明細書に開示される二価化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩またはアナログは、分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む。
一実施形態では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、ＴＲＫスプライシング、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫキナーゼ阻害剤またはその一部である。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）、ＧＮＦ－８６２５、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１０１；ＡＲＲＹ－４７０）、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ－２７０、ＤＰ－５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４、ＢＭＳ－９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ミルシクリブ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）、ベリザチニブ（ＴＳＲ－０１１）、ＧＺ３８９９８８、ペグカントラチニブ、ＡＺＤ７４５１、ＴＰＸ－０００５、ＬＯＸＯ－１９５、レゴラフェニブ、ＤＳ－６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ－６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＯＮＯ－４４７４、ＰＦ－０６２７３３４０、およびそれらのアナログから選択される。
別の実施形態では、分解タグは、ユビキチンリガーゼに結合するか、またはＴＲＫタンパク質のミスフォールディングをもたらす疎水基もしくはタグである。
別の実施形態では、ユビキチンリガーゼはＥ３リガーゼである。
別の実施形態では、Ｅ３リガーゼは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼ、ＩＡＰリガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰリガーゼ、ＤＣＡＦ１６リガーゼ、ＲＮＦ４リガーゼ、ＲＮＦ１１４リガーゼ、およびＡｈＲリガーゼからなる群から選択される。
別の実施形態では、分解タグは、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨＬ－１、アダマンタン、１－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン－３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ－１１５、ベスタチン、ＭＶ－１、ＬＣＬ１６１、ＣＰＤ３６、ＧＤＣ－０１５２、ＣＲＢＮ－１、ＣＲＢＮ－２、ＣＲＢＮ－３、ＣＲＢＮ－４、ＣＲＢＮ－５、ＣＲＢＮ－６、ＣＲＢＮ－７、ＣＲＢＮ－８、ＣＲＢＮ－９、ＣＲＢＮ－１０、ＣＲＢＮ－１１、およびそれらのアナログから選択される。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、リンカー部分を介して分解タグにコンジュゲートされる。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１：
式中、
ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択でＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は、二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、－ＯＲ９－、－ＳＲ９－、－ＮＲ１０Ｒ１１－、－ＣＯＲ９－、－ＣＯ２Ｒ９－、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１－、－ＳＯＲ９－、－ＳＯ２Ｒ９－、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１－、－ＮＲ１０ＣＯＲ１１－、－ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１－、－ＮＲ１０ＳＯＲ１１－、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、アリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒは、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、これらはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲから選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は、独立して水素、Ｆ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ’とＲ”は、独立して水素、Ｆ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ－イソプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは３，５－ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４－Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＳＯＲ１４、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、アリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４－Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
Ｒ１３とＲ１４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、フェニル、および任意選択で置換されたＣ５－Ｃ６ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ、および２－フルオロエチルアミノから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式２：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣおよびＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
ｎは１～４であり、
Ｒ３は、直接またはＲ４を介して、二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は、独立してヌル、単結合、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、－ＮＲ６Ｒ７－、－ＣＯＲ５－、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＣＯＮＲ６Ｒ７－、－ＳＯＲ５－、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ６ＣＯＲ７－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ６ＳＯＲ７－、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’およびＮから選択され、ここでＲ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣおよびＮから選択される。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３－フルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、二価化合物のリンカー部分に直接接続され、Ｒ３は、ヌル、単結合、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、－ＮＲ６Ｒ７－、－ＣＯＲ５－、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＣＯＮＲ６Ｒ７－、－ＳＯＲ５－、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＣＯＲ７－、－ＮＲ５ＣＯＲ７－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＳＯＲ７－、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は、独立してヌル、単結合、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、－ＮＲ６Ｒ７－、－ＣＯＲ５－、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＣＯＮＲ６Ｒ７－、－ＳＯＲ５－、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＣＯＲ７－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＳＯＲ７－、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ３とＲ４は、独立してヌル、単結合、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、－ＮＲ６Ｒ７－、－ＣＯＲ５－、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＣＯＮＲ６Ｒ７－、－ＳＯＲ５－、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＣＯＲ７－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＳＯＲ７－、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよびＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ６－１０アリールおよびＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３－Ａｒ２は、式Ｂ１とＢ２：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれの出現時に、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０～４であり、ならびに
Ｒ３は、式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｒ３－Ａｒ２は、式Ｂ３：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０～４であり、ならびに
Ｒ３は、式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、ＸはＣＨ２である。
別の実施形態では、Ａｒ１は３－フルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ａｒ２は２－ピリジルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式３：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
ｎは１～４であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、ここで、
Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１とＸ４は、ＣＲ’およびＮから選択され、Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
一実施形態では、Ｘ１はＮである。
一実施形態では、Ｘ４はＣＨである。
別の実施形態では、Ｘ２とＸ３は、独立してＣおよびＮから選択される。
一実施形態では、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＮである。
一実施形態では、Ｘ３はＣであり、Ｘ２はＮである。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は水素から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、二価化合物のリンカー部分に直接接続され、Ｒ４は、ヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、－Ｒ４－Ｒ５－は、ヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、－Ｒ４－Ｒ５－は、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒはアリールであり、アリールは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＮＯ２から選択される１または複数の置換基により任意選択で置換される。
別の実施形態では、Ａｒは、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式３Ａ：
Ｘ１は、ＣＲ’およびＮから選択され、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ２とＸ３は、Ｘ２とＸ３のうち１つだけがＮであることを前提として、ＣまたはＮのいずれかから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
ｎは１～４であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１とＸ３は、ＣＲ’およびＮから選択され、Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
一実施形態では、Ｘ１はＮである。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’であり、Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
一実施形態では、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＮである。
一実施形態では、Ｘ３はＣであり、Ｘ２はＮである。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は水素から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、二価化合物のリンカー部分に直接接続され、Ｒ４は、ヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、－Ｒ４－Ｒ５－は、ヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、－Ｒ４－Ｒ５－は、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒはアリールであり、アリールは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＮＯ２から選択される１または複数の置換基により任意選択で置換される。
別の実施形態では、Ａｒは、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１２－１または式１２－２：
Ｘは、ＣＲ５およびＮから選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ４’は、独立してヌル、－ＯＲ１１－、－ＳＲ１１－、－ＮＲ１２Ｒ１１－、－ＣＯＲ１１－、－ＣＯ２Ｒ１１－、－ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＳＯＲ１１－、－ＳＯ２Ｒ１１－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＮＲ１３ＣＯＲ１１－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＮＲ１３ＳＯＲ１１－、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択でされた３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、ならびに
ｎは、０、１、および２から選択される。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨである。
別の実施形態では、ＸはＣＦである。
別の実施形態では、ＸはＮである。
別の実施形態では、Ｙは、ＯおよびＳから選択される。
別の実施形態では、ＹはＯである。
別の実施形態では、ＹはＳである。
別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された非環式アミノ、任意選択で置換された非環式アミノ、任意選択で置換されたフェニル、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ｒ１’は、ヌル、任意選択で置換された非環式アミノ、任意選択で置換された環式アミノ、任意選択で置換されたフェニル、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１’は、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ｒ２は、ヌル、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮ（Ｒ１２）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ－、－Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２－、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、ここで、
Ｒ１２とＲ１３は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
Ｒ１２とＲ１３は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、ヌル、－ＣＯＮＨ－、
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－、
別の実施形態では、Ｒ２－Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、
別の実施形態では、Ｒ４’は、ヌル、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１２’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮ（Ｒ１２’）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２’）－、－Ｎ（Ｒ１２’）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ１３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２’）－、－Ｎ（Ｒ１３’）ＳＯ－、－Ｎ（Ｒ１３’）ＳＯ２－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択でされた３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－から選択され、ここで、
Ｒ１２’とＲ１３’は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
Ｒ１２’とＲ１３’は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４’は、ヌル、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択でされた３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４’は、ヌル、－Ｏ－、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１３：
Ｘは、ＣＲ９およびＮから選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、
Ｙは、ヌル、－Ｏ－、－Ｎ（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル）、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレンから選択され、
Ｒ１とＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、１、２、３、および４から選択され、
ｎは０、１、２、３、および４から選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、－ＯＲ１０－、－ＳＲ１０－、－ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＣＯＲ１０－、－ＣＯ２Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１０－、－ＳＯＲ１０－、－ＳＯ２Ｒ１０－、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＮＲ１２ＣＯＲ１０－、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＮＲ１２ＳＯＲ１０－、－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１とＲ１２とは、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＣＯＲ１６、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＳＯＲ１６、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１３－１：
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ、ｍ、およびｎは、式１３に定義される。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１３－２：
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡｒは、式１３に定義される。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択される。
別の実施形態では、ＸはＮである。
別の実施形態では、Ｙは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、および－ＮＨ－から選択される。
別の実施形態では、Ｙは－Ｏ－である。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素およびＮＨ２から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８カルボシクリルおよび任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシから選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＯＣＨＦ２から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２はＯＣＨ３である。
別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを形成する。
別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ７は、ヌル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ７は、ヌル、
別の実施形態では、Ｒ８は、ヌル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ８は、ヌル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、
別の実施形態では、Ｒ７－Ｒ８は、ヌル、
別の実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されたフェニル、および任意選択で置換されたピリジニルから選択される。
別の実施形態では、Ａｒは、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、以下：
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、以下のＴＲＫキナーゼ阻害剤：ＤＳ－６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ－６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＶＭ９０２Ａ、ＰＦ－０６２７３３４０、およびＯＮＯ－４４７４から得られる。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、以下：
いくつかの実施形態では、分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄ：
Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立してＣＲ２およびＮから選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、Ｏ、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は、独立してヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、５Ｉ、５Ｊ、５Ｋ、５Ｌ、５Ｍ、５Ｎ、５Ｏ、５Ｐ、および５Ｑ：
Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立してＣＲ２およびＮから選択され、
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
Ｙ’、Ｙ”、およびＹ’’’は、独立してＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、Ｏ、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。
一実施形態では、分解タグは、式６Ａ：
Ｒ１とＲ２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アルキル）２、および任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アリール）２である。
一実施形態では、分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆ：
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、（好ましくはＲ１はｉｓｏ－プロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アルキル）２、および任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アリール）２であり、ならびに
Ｒ４とＲ５は、独立して水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ８、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、ここで
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、分解タグは、式７Ａ：
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、独立してＣＲ４およびＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択される。
別の実施形態では、分解タグは、式７Ｂ：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、
Ｒ４とＲ５は、独立して水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたアリール－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、分解タグは、以下：
別の実施形態では、分解タグは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ＣＲＢＮ－１、ＣＲＢＮ－２、ＣＲＢＮ－３、ＣＲＢＮ－４、ＣＲＢＮ－５、ＣＲＢＮ－６、ＣＲＢＮ－７、ＣＲＢＮ－８、ＣＲＢＮ－９、ＣＲＢＮ－１０、およびＣＲＢＮ－１１のいずれかから得られる。
別の実施形態では、分解タグは、以下：
別の実施形態では、分解タグは、以下：式８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅ、８Ｆ、８Ｇ、８Ｈ、８Ｉ、８Ｊ、８Ｋ、８Ｌ、８Ｍ、８Ｏ、８Ｐ、８Ｑ、８Ｒ、８ＡＱ、８ＡＲ、８ＡＳ、８ＡＴ、８ＡＵ、８ＡＶ、８ＡＷ、８ＡＸ、８ＡＹ、８ＡＺ、８ＢＡ、８ＢＢ、８ＢＣ、８ＢＤ、８ＢＥ、８ＢＦ、８ＢＧ、８ＢＨ、８ＢＩ、８ＢＪ、８ＢＫ、８ＢＬ、８ＢＭ、および８ＢＮ、８ＢＯ、８ＢＰ、８ＢＱ、８ＢＲ、８ＢＳ、８ＣＢ、８ＣＣ、８ＣＤ、８ＣＥ、８ＣＦ、８ＣＧ、８ＣＨ、８ＣＩ、８ＣＪ、８ＣＫ、８ＣＬ、８ＣＭ、８ＣＮ、８ＣＯ、８ＣＰ、８ＣＱ、８ＣＲ、８ＣＳ、８ＣＴ、８ＣＵ、８ＣＶ、８ＣＷ、８ＣＸ、８ＣＹ、８ＣＺ、８ＤＡ、８ＤＢ、８ＤＣ、８ＤＤ、８ＤＥ、８ＤＦ、８ＤＧ、８ＤＨ、８ＤＩ、８ＤＪ、８ＤＫ、８ＤＬ、８ＤＭ、８ＤＮ、８ＤＯ、８ＤＰ、８ＤＱ、８ＤＲ、８ＤＳ、８ＤＴ、８ＤＵ、８ＤＶ、８ＤＷ、８ＤＸ、８ＤＹ、８ＤＺ、８ＥＡ、８ＥＢ、８ＥＣ、８ＥＤ、８ＥＥ、８ＥＦ、８ＥＧ、８ＥＨ、８ＥＩ、８ＥＪ、８ＥＫ、８ＥＬ、８ＥＭ、８ＥＮ、８ＥＯ、８ＥＰ、８ＥＯ、８ＧＵ、８ＧＶ、８ＧＷ、８ＧＸ、８ＧＹ、８ＧＺ、８ＨＡ、８ＨＢ、８ＨＣ、８ＨＤ、８ＨＥ、８ＨＦ、８ＨＧ、８ＨＨ、８ＨＩ、８ＨＪ、８ＨＫ、８ＨＬ、８ＨＭ、８ＨＮ、８ＨＯ、８ＨＰ、８ＨＱ、８ＨＲ、８ＨＳ、８ＨＴ、８ＨＵ、８ＨＶ、８ＨＷ、８ＨＸ、８ＨＹ、８ＨＺ、８ＩＡ、８ＩＢ、８ＩＣ、８ＩＤ、８ＩＥ、８ＩＦ、８ＩＧ、８ＩＨ、８ＩＩ、８ＩＪ、８ＩＫ、８ＩＬ、８ＩＭ、８ＩＮ、８ＩＯ、８ＩＰ、８ＩＱ、８ＩＲ、８ＩＳ、８ＩＴ、８ＩＵ、８ＩＶ、８ＩＷ、８ＩＸ、８ＩＹ、８ＩＺ、８ＪＡ、８ＪＢ、８ＪＣ、８ＪＤ、８ＪＥ、８ＪＦ、８ＪＧ、８ＪＨ、８ＪＩ、８ＪＪ、８ＪＫ、８ＪＬ、８ＪＭ、８ＪＮ、８ＪＯ、８ＪＰ、８ＪＱ、８ＪＲ、８ＪＳ、８ＪＴ、８ＪＵ、８ＪＶ、８ＪＷ、８ＪＸ、８ＪＹ、８ＪＺ、８ＫＡ、８ＫＢ、８ＫＣ、８ＫＤ、８ＫＥ、８ＫＦ、８ＫＧ、８ＫＨ、８ＫＩ、８ＫＪ、８ＫＫ、８ＫＬ、８ＫＭ、８ＫＮ、８ＫＯ、および８ＫＰからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、リンカー部分は、式９：
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、またはＲ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍは０～１５である。
一実施形態では、リンカー部分は、式９Ａ：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ５とＲ６は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、またはＲ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０～１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０～１５であり、ならびに
ｏは０～１５である。
別の実施形態では、リンカー部分は、式９Ｂ：
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、またはＲ”とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは０～１５であり、ならびに
ｎは０～１５である。
別の実施形態では、リンカー部分は、式９Ｃ：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択でされたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ＡとＢは、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、またはＲ”とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、それぞれの出現時に０～１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０～１５であり、
ｏは０～１５であり、ならびに
ｐは０～１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ｍとｎは０または１であり、ｐは０～１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、Ｘは、ＯおよびＮＨから選択される。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。
別の実施形態では、リンカー部分は、３～１３員環、４～１３員縮合環、５～１３員架橋環、および５～１３員スピロ環からなる群から選択される１または複数の環を含む。
別の実施形態では、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５：
Ｘ’とＹ’は、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、およびＤ１は、それぞれの出現時に、独立してヌル、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｂ、およびＣＲｂＲｃから選択され、
Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、およびＤ２は、それぞれの出現時に、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ３、Ｂ３、Ｃ３、Ｄ３、およびＥ３は、それぞれの出現時に、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、およびＣＲｂから選択され、
ＲｂとＲｃは、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ＲｂとＲｂ、またはＲｂとＲｃは、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍ１、ｎ１、ｏ１、およびｐ１は、独立して０、１、２、３、４、および５から選択される。
一実施形態では、Ａ、Ｂ、およびＷは、それぞれの出現時に、独立してヌル、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＣＯ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＮＨ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＮＨ－ＣＯ（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＣＯ－ＮＨ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＮＨ－ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－、および任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＮＨ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－から選択される。
一実施形態では、Ｒｒは、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５のものである。
一実施形態では、Ｒｒは、
別の実施形態では、リンカーの長さは０～４０の原子である。
別の実施形態では、リンカーの長さは０～２０の原子である。
別の実施形態では、リンカーの長さは０～１０の原子である。
別の実施形態では、リンカーは、ヌル、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）０－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－１－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、および任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－から選択される。
本明細書中の一態様では、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログであって、リンカーと分解タグは、それぞれ独立して本明細書に開示されるものから選択され、ＴＲＫリガンドは、Ｒ４を介してリンカーに接続する式１０：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ１、およびＮから選択され、
Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ１から選択され、
Ｒは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、およびＡｒ１から選択され、あるいは
Ｘ－Ｒは、一体となることで、
Ｕは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、Ｒ１と別のＲ１、またはＲ２と別のＲ２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｎ’は、０、１、２、または３であり、
Ｌは、Ａｒ２、ＮＲ３ＣＯ、またはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ４とＲ５は、ヌル、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ９－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮＲ９－、－ＳＯ－、－ＳＯ２Ｒ９－、－ＳＯ２ＮＲ９－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ１０ＳＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される二価の基であり、
Ｒ９は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、ヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、ならびに
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する、
二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログが提供される。
本明細書中の一態様では、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログであって、ＴＲＫリガンドとリンカーは、それぞれ独立して本明細書に開示されるものから選択され、分解タグは、Ｚ、またはＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３のうちいずれかを介してリンカーに接続する式１１：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’およびＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、それぞれ独立してＣＯ、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、およびＮＲ５’から選択され、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、および任意選択でＲ１’で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択されるが、隣接する２つのＣＯ基は存在しないことを前提としており、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＮＲ３’、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、ならびに
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３’とＲ４’は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する、
二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログが提供される。
本明細書中の別の態様では、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログであって、ＴＲＫリガンドと分解タグは、それぞれ独立して本明細書に開示されるものから選択され、リンカーは、式９：
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＲ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＮ（Ｒ２”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレンから選択される二価の部分から選択され、
各Ｗは、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレンから選択され、
Ｒ１”とＲ２”は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、
二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログが提供される。
本明細書中の別の態様では、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログであって、ＴＲＫリガンドは、Ｒ４を介してリンカーに接続する式１０：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ１、およびＮから選択され、
Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ１から選択され、
Ｒは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、およびＡｒ１から選択され、あるいは
Ｘ－Ｒは、一体となることで、
Ｕは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、Ｒ１と別のＲ１、またはＲ２と別のＲ２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｎ’は、０、１、２、または３であり、
Ｌは、Ａｒ２、ＮＲ３ＣＯ、またはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ４とＲ５は、ヌル、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ９－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮＲ９－、－ＳＯ－、－ＳＯ２Ｒ９－、－ＳＯ２ＮＲ９－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ１０ＳＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される二価の基であり、
Ｒ９は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、ヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、ならびに
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
ここで、分解タグは、Ｚ、またはＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３のいずれかを介してリンカーに接続する式１１：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’およびＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、それぞれ独立してＣＯ、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、およびＮＲ５’から選択され、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、および任意選択でＲ１’で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択されるが、隣接する２つのＣＯ基は存在しないことを前提としており、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＮＲ３’、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、ならびに
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３’とＲ４’は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
リンカーは、式９：
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＲ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＮ（Ｒ２”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレンから選択される二価の部分から選択され、
各Ｗは、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレンから選択され、
Ｒ１”とＲ２”は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、
二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログが提供される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｕは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ａｒ１は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ａｒ１は、３－フルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、および２，５－ジフルオロフェニルから選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＡｒ２であり、Ｒ４は、Ｒ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＡｒ２であり、Ｒ４は二価化合物のリンカー部分に直接接続される。
本明細書に開示される価化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＡｒ２であり、Ａｒ２は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｘ－Ｒは、一体となることで、
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨであり、Ｘ５はＣであり、Ｘ－Ｒは、一体となることで、
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＡｒ２またはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａとＮから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＳＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＡｒ２またはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ４：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、およびＹ４’は、Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、およびＹ４’のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＳＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯであり、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯであり、Ｒ４は二価化合物のリンカー部分に直接接続される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯであり、Ｒ４は、Ｒ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、ここでＲ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択され、Ａｒ２は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｒ４は二価化合物のリンカー部分に直接接続される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｒ４は、Ｒ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＡｒ２ＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の部分から選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ１の部分から選択され、ここでＹ１は、ＣＨまたはＮである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は式Ｂ２の部分から選択され、ここでＹ１はＣＲａであり、Ｒａは、Ｈ、
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は式Ｂ３の部分から選択され、ここでＹ２はＣＲａであり、Ｒａは、
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｘ－ＲはＸ－Ａｒ１である。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｘ－ＲはＸ－Ａｒ１であり、ここでＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は、３－フルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、または２，５－ジフルオロフェニルである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’である。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３の少なくとも１つは、ＮＲ５’である。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３の少なくとも１つは、ＮＲ５’であり、Ｒ５’の１つのみが、Ｒ１’により任意選択で置換される２，６－ジオキソピペリジン－３－イルである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗ１はＣＯである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗ２はＣＯである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗ３はＣＯである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗ１とＷ３はともにＣＯである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗ２はＣＯであり、Ｗ１とＷ３はともにＮＲ５’であり、Ｒ５’の１つのみが、Ｒ１’により任意選択で置換される２，６－ジオキソピペリジン－３－イルである。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗは、それぞれの出現時に、独立して式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５：
Ｘ”とＹ”は、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、およびＤ１は、それぞれの出現時に、独立してヌル、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｂ、およびＣＲｂＲｃから選択され、
Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、およびＤ２は、それぞれの出現時に、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ３、Ｂ３、Ｃ３、Ｄ３、およびＥ３は、それぞれの出現時に、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、およびＣＲｂから選択され、
ＲｂとＲｃは、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
ＲｂとＲｂ、またはＲｂとＲｃは、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍ１、ｎ１、ｏ１、およびｐ１は、独立して０、１、２、３、４、および５から選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、リンカーの長さは、３～４０の原子である。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、リンカーの長さは、３～２０の原子である。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、リンカーの長さは、３～１０の原子である。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、リンカーは、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－から選択され、ならびにＷは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリレン、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリレン、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリレン、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリレン、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリレン、任意選択で置換されたアリーレン、および任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、リンカーは、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、および任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－から選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、Ｗは、
いくつかの実施形態では、二価化合物は、ＣＰＤ－００１からＣＰＤ－５１６、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはアナログからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、ＣＰＤ－００９、ＣＰＤ－０１０、ＣＰＤ－０１３、ＣＰＤ－０１４、ＣＰＤ－０１５、ＣＰＤ－０２１、ＣＰＤ－０２２、ＣＰＤ－０２３、ＣＰＤ－０２４、ＣＰＤ－０２５、ＣＰＤ－０２６、ＣＰＤ－０２７、ＣＰＤ－０２８、ＣＰＤ－０２９、ＣＰＤ－０３０、ＣＰＤ－０３１、ＣＰＤ－０３２、ＣＰＤ－０３３、ＣＰＤ－０４４、ＣＰＤ－０４７、ＣＰＤ－０４９、ＣＰＤ－０５０、ＣＰＤ－０５１、ＣＰＤ－０５２、ＣＰＤ－０５３、ＣＰＤ－０５４、ＣＰＤ－０５５、ＣＰＤ－０５６、ＣＰＤ－０５７、ＣＰＤ－０５９、ＣＰＤ－０６０、ＣＰＤ－０６２、ＣＰＤ－０６４、ＣＰＤ－０６５、ＴＲ－１０４、ＴＲ－１０５、ＴＲ－１０６、ＴＲ－１０７、ＴＲ－１０８、ＴＲ－１０９、ＴＲ－１１３、ＴＲ－１１５、ＴＲ－１１６、ＴＲ－１１７、ＴＲ－１１８、ＴＲ－１１９、ＴＲ－１２０、ＴＲ－１２１、ＴＲ－１２２、ＴＲ－１２３、ＴＲ－１２４、ＴＲ－１２５、ＴＲ－１２７、ＴＲ－１２８、ＴＲ－１２９、ＴＲ－１３０、ＴＲ－１３１、ＴＲ－１３２、ＴＲ－１３４、ＴＲ－１３５、ＴＲ－１３７、ＴＲ－１４０、ＴＲ－１４１、ＴＲ－１４２、ＴＲ－１４３、ＴＲ－１４４、ＴＲ－１４５、ＴＲ－１４６、ＴＲ－１４７、ＴＲ－１４９、ＴＲ－１５１、ＴＲ－１５２、ＴＲ－１５３、ＴＲ－１５５、ＴＲ－１５６、ＴＲ－１５７、ＴＲ－１５８、ＴＲ－１６０、ＴＲ－１６１、ＴＲ－１６２、ＴＲ－１６３、ＴＲ－１６４、ＴＲ－１６５、ＴＲ－１６６、ＴＲ－１６７、ＴＲ－１６８、ＴＲ－１６９、ＴＲ－１７１、ＴＲ－１７２、ＴＲ－１７３、ＴＲ－１７６、ＴＲ－１７７、ＴＲ－１８１、ＴＲ－１８２、ＴＲ－１８４、ＴＲ－１８５、ＴＲ－１８６、ＴＲ－１８９、ＴＲ－１９０、ＴＲ－１９１、ＴＲ－１９４、ＴＲ－１９６、ＴＲ－１９８、ＴＲ－２０２、ＴＲ－２０３、ＴＲ－２０４、ＴＲ－２０８、ＴＲ－２１１、ＴＲ－２１６、ＴＲ－２１７、ＴＲ－２２０、ＴＲ－２２１、ＴＲ－２２３、ＴＲ－２２４、ＴＲ－２２５、ＴＲ－２２６、ＴＲ－ＴＲ－２３１、ＴＲ－２３２、ＴＲ－２３３、ＴＲ－２３５、ＴＲ－２４１、ＴＲ－２４７、ＴＲ－２４９、ＴＲ－２５０、ＴＲ－２５３、ＴＲ－２５４、ＴＲ－２５５、ＴＲ－２５８、ＴＲ－２５９、ＴＲ－２６０、ＴＲ－２６３、ＴＲ－２６４、ＴＲ－２６５、ＴＲ－２６６、ＴＲ－２６７、ＴＲ－２６８、ＴＲ－２７０、ＴＲ－２７５、ＴＲ－２７６、ＴＲ－２７９、ＴＲ－２８０、ＴＲ－２８１、ＴＲ－２８２、ＴＲ－２８４、ＴＲ－２８５、ＴＲ－２８６、ＴＲ－２８７、ＴＲ－２８８、ＴＲ－２８９、ＴＲ－２９０、ＴＲ－２９２、ＴＲ－２９３、ＴＲ－２９４、ＴＲ－３０１、ＴＲ－３０２、ＴＲ－３０３、ＴＲ－３０４、ＴＲ－３０５、ＴＲ－３０６、ＴＲ－３０８、ＴＲ－３０９、ＴＲ－３１５、ＴＲ－３１６、ＴＲ－３１７、ＴＲ－３１８、ＴＲ－３１９、ＴＲ－３２０、ＴＲ－３２１、ＴＲ－３２４、ＴＲ－３２５、ＴＲ－３２６、ＴＲ－３２７、ＴＲ－３３１、ＴＲ－３３２、ＴＲ－３３３、ＴＲ－３３５、ＴＲ－３３６、ＴＲ－３３７、ＴＲ－３３８、ＴＲ－３３９、ＴＲ－３４０、ＴＲ－３４１、ＴＲ－３４２、ＴＲ－３４３、ＴＲ－３４４、ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７２、ＣＰＤ－４７３、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４７５、ＣＰＤ－４７６、ＣＰＤ－４７８、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４８３、ＣＰＤ－４８４、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、ＣＰＤ－５０１、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、ＴＲ－１０６、ＴＲ－１０８、ＴＲ－１０９、ＴＲ－１１３、ＴＲ－１１５、ＴＲ－１１６、ＴＲ－１１７、ＴＲ－１１９、ＴＲ－１２１、ＴＲ－１２２、ＴＲ－１２３、ＴＲ－１２４、ＴＲ－１２５、ＴＲ－１２７、ＴＲ－１２８、ＴＲ－１２９、ＴＲ－１３０、ＴＲ－１３１、ＴＲ－１３２、ＴＲ－１３５、ＴＲ－１３７、ＴＲ－１４０、ＴＲ－１４１、ＴＲ－１４２、ＴＲ－１４３、ＴＲ－１４４、ＴＲ－１４５、ＴＲ－１４６、ＴＲ－１４９、ＴＲ－１５１、ＴＲ－１５２、ＴＲ－１５５、ＴＲ－１５６、ＴＲ－１６０、ＴＲ－１６１、ＴＲ－１６２、ＴＲ－１６５、ＴＲ－１６６、ＴＲ－１６７、ＴＲ－１６８、ＴＲ－１６９、ＴＲ－１７１、ＴＲ－１７２、ＴＲ－１７３、ＴＲ－１７６、ＴＲ－１７７、ＴＲ－１８１、ＴＲ－１８２、ＴＲ－１８４、ＴＲ－１８５、ＴＲ－１８６、ＴＲ－１８９、ＴＲ－１９０、ＴＲ－１９１、ＴＲ－１９４、ＴＲ－１９６、ＴＲ－１９８、ＴＲ－２０４、ＴＲ－２０８、ＴＲ－２１１、ＴＲ－２１６、ＴＲ－２１７、ＴＲ－２２０、ＴＲ－２２１、ＴＲ－２２４、ＴＲ－２２５、ＴＲ－２２６、ＴＲ－ＴＲ－２３１、ＴＲ－２３２、ＴＲ－２３３、ＴＲ－２４１、ＴＲ－２４７、ＴＲ－２４９、ＴＲ－２５０、ＴＲ－２５３、ＴＲ－２５４、ＴＲ－２５５、ＴＲ－２５８、ＴＲ－２５９、ＴＲ－２６０、ＴＲ－２６３、ＴＲ－２６４、ＴＲ－２６５、ＴＲ－２６６、ＴＲ－２６７、ＴＲ－２７０、ＴＲ－２７５、ＴＲ－２７６、ＴＲ－２７９、ＴＲ－２８０、ＴＲ－２８１、ＴＲ－２８２、ＴＲ－２８４、ＴＲ－２８５、ＴＲ－２８６、ＴＲ－２８７、ＴＲ－２８８、ＴＲ－２８９、ＴＲ－２９０、ＴＲ－２９２、ＴＲ－２９３、ＴＲ－３０１、ＴＲ－３０２、ＴＲ－３０４、ＴＲ－３０５、ＴＲ－３０６、ＴＲ－３０８、ＴＲ－３０９、ＴＲ－３１５、ＴＲ－３１６、ＴＲ－３１７、ＴＲ－３１８、ＴＲ－３１９、ＴＲ－３２０、ＴＲ－３２１、ＴＲ－３２４、ＴＲ－３２５、ＴＲ－３３１、ＴＲ－３３２、ＴＲ－３３５、ＴＲ－３３６、ＴＲ－３３７、ＴＲ－３３８、ＴＲ－３３９、ＴＲ－３４０、ＴＲ－３４１、ＴＲ－３４２、ＴＲ－３４３、ＴＲ－３４４、ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７２、ＣＰＤ－４７３、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４７５、ＣＰＤ－４７６、ＣＰＤ－４７８、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４８３、ＣＰＤ－４８４、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、ＣＰＤ－５０１、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、ＴＲ－１２３、ＴＲ－１７２、ＴＲ－１７３、ＴＲ－１８１、ＴＲ－１８２、ＴＲ－１８４、ＴＲ－１８５、ＴＲ－１８６、ＴＲ－１９１、ＴＲ－１９６、ＴＲ－１９８、ＴＲ－２０４、ＴＲ－２２１、ＴＲ－２２４、ＴＲ－２２５、ＴＲ－２２６、ＴＲ－２３１、ＴＲ－２３３、ＴＲ－２４１、ＴＲ－２４９、ＴＲ－２５４、ＴＲ－２５８、ＴＲ－２５９、ＴＲ－２６０、ＴＲ－２６３、ＴＲ－２６４、ＴＲ－２６５、ＴＲ－２６６、ＴＲ－２６７、ＴＲ－２７０、ＴＲ－２７５、ＴＲ－２７６、ＴＲ－２７９、ＴＲ－２８０、ＴＲ－２８１、ＴＲ－２８２、ＴＲ－２８４、ＴＲ－２８５、ＴＲ－２８６、ＴＲ－２８７、ＴＲ－２８８、ＴＲ－２９０、ＴＲ－２９２、ＴＲ－２９３、ＴＲ－３０１、ＴＲ－３０２、ＴＲ－３０４、ＴＲ－３０６、ＴＲ－３０８、ＴＲ－３０９、ＴＲ－３１５、ＴＲ－３１６、ＴＲ－３１７、ＴＲ－３１８、ＴＲ－３１９、ＴＲ－３２０、ＴＲ－３２１、ＴＲ－３２４、ＴＲ－３２５、ＴＲ－３３１、ＴＲ－３３２、ＴＲ－３３５、ＴＲ－３３６、ＴＲ－３３７、ＴＲ－３３８、ＴＲ－３３９、ＴＲ－３４０、ＴＲ－３４１、ＴＲ－３４２、ＴＲ－３４３、ＴＲ－３４４、ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７２、ＣＰＤ－４７３、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４７５、ＣＰＤ－４７６、ＣＰＤ－４７８、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４８３、ＣＰＤ－４８４、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、ＣＰＤ－５０１、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、二価化合物は。ＣＰＤ－００１からＣＰＤ－２４６のいずれでもない。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、ＣＰＤ－２４７からＣＰＤ－５１６、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはアナログからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、ＴＲ－２４７、ＴＲ－２４９、ＴＲ－２５０、ＴＲ－２５３、ＴＲ－２５４、ＴＲ－２５５、ＴＲ－２５８、ＴＲ－２５９、ＴＲ－２６０、ＴＲ－２６３、ＴＲ－２６４、ＴＲ－２６５、ＴＲ－２６６、ＴＲ－２６７、ＴＲ－２６８、ＴＲ－２７０、ＴＲ－２７５、ＴＲ－２７６、ＴＲ－２７９、ＴＲ－２８０、ＴＲ－２８１、ＴＲ－２８２、ＴＲ－２８４、ＴＲ－２８５、ＴＲ－２８６、ＴＲ－２８７、ＴＲ－２８８、ＴＲ－２８９、ＴＲ－２９０、ＴＲ－２９２、ＴＲ－２９３、ＴＲ－２９４、ＴＲ－３０１、ＴＲ－３０２、ＴＲ－３０３、ＴＲ－３０４、ＴＲ－３０５、ＴＲ－３０６、ＴＲ－３０８、ＴＲ－３０９、ＴＲ－３１５、ＴＲ－３１６、ＴＲ－３１７、ＴＲ－３１８、ＴＲ－３１９、ＴＲ－３２０、ＴＲ－３２１、ＴＲ－３２４、ＴＲ－３２５、ＴＲ－３２６、ＴＲ－３２７、ＴＲ－３３１、ＴＲ－３３２、ＴＲ－３３３、ＴＲ－３３５、ＴＲ－３３６、ＴＲ－３３７、ＴＲ－３３８、ＴＲ－３３９、ＴＲ－３４０、ＴＲ－３４１、ＴＲ－３４２、ＴＲ－３４３、ＴＲ－３４４、ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７２、ＣＰＤ－４７３、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４７５、ＣＰＤ－４７６、ＣＰＤ－４７８、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４８３、ＣＰＤ－４８４、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、ＣＰＤ－５０１、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、本明細書に記載の化合物のエナンチオマーを含む。いくつかの実施形態では、二価化合物は（Ｓ）エナンチオマーを含む。いくつかの実施形態では、二価化合物は（Ｒ）エナンチオマーを含む。いくつかの実施形態は、二価化合物を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物の（Ｓ）エナンチオマーの含む、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物の（Ｒ）エナンチオマーの含む、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、組成物は、（Ｓ）エナンチオマーと（Ｒ）エナンチオマーの混合物を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、組成物は、（Ｓ）エナンチオマーと（Ｒ）エナンチオマーのラセミ混合物を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１２３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１９１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（６－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１９６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９８）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２０４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－［５－［３－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］プロピルアミノ］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（（Ｓ）－５－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２２５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２２６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－［５－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２３１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－２３３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（４－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２４９）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２５４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（４－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２５８）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２５９）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２６０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２６６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２６７）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７９）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２８６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２８７）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２８８）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２９０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２９２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２９３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３０２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－３０８）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（６－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３０９）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（６－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３１７）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１８）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１９）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３３１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３３５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３７）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３８）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３９）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７５）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７６）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４７８）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８０）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８１）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８２）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８３）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８４）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）アセトアミド（ＣＰＤ－４９９）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（ＣＰＤ－５００）である。
いくつかの実施形態では、二価化合物は、２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０１）である。
本開示の一態様により、本明細書に開示される組成物は、二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログと、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む。
本開示の一態様により、本明細書に開示されるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）媒介性疾患を処置する方法は、ＴＲＫ媒介性疾患の対象に二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログを投与する工程を含む。
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性疾患は、ＴＲＫの発現、突然変異、または融合に起因する。
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性疾患の対象は、ＴＲＫ媒介性疾患のない健康な対象に比べてＴＲＫ機能が高い。
一実施形態では、二価化合物は、ＣＰＤ－００１からＣＰＤ－５１６、またはそれらのアナログからなる群から選択される。
一実施形態では、二価化合物は、ＣＰＤ－２４７からＣＰＤ－５１６、またはそれらのアナログからなる群から選択される。
一実施形態では、二価化合物は、対象に経口投与、非経口投与、皮内投与、皮下投与、局所投与、または直腸投与される。
一実施形態では、上記方法はさらに、癌を処置するための追加の治療レジメンを対象に施す工程を含む。
一実施形態では、追加の治療レジメンは、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される。
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性疾患は、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頚部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性の疾患または疾病は、癌、炎症性疾患、急性・慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨・関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により生じる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所性皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全を含む。ある実施形態では、疾患または疾病は、再発性疾患である。
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性疾患は、再発性の癌である。
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性疾患は、１または複数の既存の処置に対して難治性である。
本開示の一態様により、ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物を同定するための方法が開示される。この方法は、
リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二官能性試験化合物を提供する工程と、
ヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＴＲＫを含む細胞に接触させる工程と、
細胞中のＴＲＫ値が低下するかどうかを判定する工程と、
ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物としてヘテロ二官能性試験化合物を同定する工程と
を含む。
リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二官能性試験化合物を提供する工程と、
ヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＴＲＫを含む細胞に接触させる工程と、
細胞中のＴＲＫ値が低下するかどうかを判定する工程と、
ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物としてヘテロ二官能性試験化合物を同定する工程と
を含む。
一実施形態では、細胞は癌細胞である。
一実施形態では、癌細胞はＴＲＫ媒介性癌細胞である。
一実施形態では、細胞はニューロンである。
参照による引用
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により引用されるように具体的かつ個々に示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に引用される。
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により引用されるように具体的かつ個々に示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に引用される。
本発明の新規な特徴を、具体的に添付の特許請求の範囲とともに説明する。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
エントレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ－００１～ＣＰＤ－０２２による処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
エントレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ－０２３～ＣＰＤ－０４４による処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
エントレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ－０４５～ＣＰＤ－０６５による処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
様々な時点におけるエントレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ－０２７、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０６０による処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＣＰＤ－０２７、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０６０の一定の投与量範囲での処置後に皮下異種移植片腫瘍においてＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
二価化合物ＣＰＤ－０１０、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０５７の濃度に対するＫＭ１２細胞の生存率のグラフを示す図である。
二価化合物ＣＰＤ－０５３の濃度に対するＫＭ１２細胞とＨ３５８細胞の生存率を示す図である。
ＧＮＦ－８６２５、ＬＯＸＯ１０１、または二価化合物ＴＲ－１０４～ＴＲ－１２９による処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１１５、ＴＲ－１１６、ＴＲ－１１９、ＴＲ－１２３、ＴＲ－１２４、ＴＲ－１２７、またはＴＲ－１２９の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１３０、ＴＲ－１３１、ＴＲ－１３２、ＴＲ－１４０、ＴＲ－１４６、ＴＲ－１５０、またはＴＲ－１６８の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１７１、ＴＲ－１７２、ＴＲ－１７３、またはＴＲ－１７６の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１７７、ＴＲ－１８１、ＴＲ－１８２、またはＧＮＦ－８６２５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１８６、ＴＲ－１８８、ＴＲ－１８９、またはＴＲ－１９０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１９１、ＴＲ－１９４、ＴＲ－１９６、ＴＲ－１９８、またはＧＮＦ－８６２５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１２３の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞において過剰発現されたＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４－ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６－ＴＲＫＣ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
化合物ＴＲ－１２３またはＴＲ－１２３－ｎｅｇの一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
化合物ＴＲ－１２３またはＴＲ－１２３－ｎｅｇの一定の投与量範囲での処置後にＨＥＬ細胞により発現される野生型ＴＲＫＡタンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１２３単独、またはＭＧ－１３２、ボルテゾミブ、もしくはＭＬＮ４９２４と組み合わせての処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１２３単独、またはＭＧ－１３２、ボルテゾミブ、ＭＬＮ４９２４、もしくはポマリドミドと組み合わせての処置後にＫＭ１２細胞により発現される野生型ＴＲＫＡタンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１２３の一定の投与量範囲での処置後に皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－１７１、ＴＲ－１７２、ＴＲ－１７３、ＴＲ－１７７、またはＴＲ－１８１での処置後に皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
投与後時点に対するＴＲ－１２３の血漿中濃度のグラフを示す図である。
図１２Ａは、ＣＰＤ－０６０の一定の投与量範囲での処置後の日数に対する皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍体積のグラフを示す図である。図１２Ｂは、ＣＰＤ－０６０の一定の投与量範囲での処置後の日数に対する体重のグラフを示す図である。
ＴＲ－２０２、ＴＲ－２０３、またはＴＲ－２０４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２０８、ＴＲ－２１０、ＴＲ－２１１、またはＴＲ－２１４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２１５、ＴＲ－２１６、ＴＲ－２１７、ＴＲ－２１８、ＴＲ－２１９、またはＴＲ－２２０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２２１、ＴＲ－２２２、ＴＲ－２２３、ＴＲ－２２４、ＴＲ－２２５、ＴＲ－２２６、またはＴＲ－２２７の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２３１、ＴＲ－２３２、ＴＲ－２３３、ＴＲ－２３４、またはＴＲ－２３５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
静脈内注射または経口胃管栄養による投与後の経時的なＴＲ－１９８の血漿中濃度のグラフを示す図である。
図１５Ａは、ＴＲ－１８１の一定の投与量範囲またはＴＲ－１９８の単回投与での処置後の日数に応じた皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍体積のグラフを示す図である。図１５Ｂは、ＴＲ－１８１の一定の投与量範囲またはＴＲ－１９８の単回投与での処置後の日数に応じた体重のグラフを示す図である。
ラットに対するビヒクル（Ｖｅｈ）、ＴＲ－１８１、またはイブプロフェン（Ｉｂｕ）の単回投与による処置後の、外傷肢の重量パーセンテージのグラフを示す図である。
モルモットに対するＴＲ－１８１またはイブプロフェン（Ｉｂｕ）の単回投与による処置後の、外傷肢の重量パーセンテージのグラフを示す図である。
ＴＲ－２４７、ＴＲ－２４８、ＴＲ－２４９、ＴＲ－２５０、ＴＲ－２５１、ＴＲ－２５２、またはＴＲ－２５３の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２５４、ＴＲ－２５５、ＴＲ－２５６、ＴＲ－２５７、ＴＲ－２５８、ＴＲ－２５９、またはＴＲ－２６０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２６１、ＴＲ－２６２、ＴＲ－２６３、ＴＲ－２６４、ＴＲ－２６５、ＴＲ－２５６、またはＴＲ－２６７の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２６８、ＴＲ－２６９、ＴＲ－２７０、ＴＲ－２７１、またはＴＲ－２７２の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２７３、ＴＲ－２７４、ＴＲ－２７５、ＴＲ－２７６、またはＴＲ－２７７の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２７９、ＴＲ－２８０、ＴＲ－２８１、ＴＲ－２８２、またはＴＲ－２８３の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２８４、ＴＲ－２８５、ＴＲ－２８６、ＴＲ－２８７、またはＴＲ－２８８の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２８９、ＴＲ－２９０、ＴＲ－２９１、ＴＲ－２９２、ＴＲ－２９３、またはＴＲ－２９４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－２９５、ＴＲ－２９６、ＴＲ－２９７、ＴＲ－２９８、ＴＲ－３００、またはＴＲ－３０１の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－３０２、ＴＲ－３０３、ＴＲ－３０４、ＴＲ－３０５、ＴＲ－３０６、またはＴＲ－３０７の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－３０８、ＴＲ－３０９、ＴＲ－３１０、ＴＲ－３１１、ＴＲ－３１２、またはＴＲ－３１３の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－３１４、ＴＲ－３１５、ＴＲ－３１６、ＴＲ－３１７、ＴＲ－３１８、ＴＲ－３１９、またはＴＲ－３２０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－３２１、ＴＲ－３２２、ＴＲ－３２３、ＴＲ－３２４、ＴＲ－３２５、ＴＲ－３２６、またはＴＲ－３２７の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－３２８、ＴＲ－３２９、ＴＲ－３３０、ＴＲ－３３１、ＴＲ－３３２、ＴＲ－３３３、またはＴＲ－３３４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ＴＲ－３３５、ＴＲ－３３６、ＴＲ－３３７、ＴＲ－３３８、ＴＲ－３３９、またはＴＲ－３４０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
エントレクチニブ、ＣＰＤ－０３２、ＣＰＤ－０３７、またはＣＰＤ－０５５の一定の投与量範囲での処置後にＳＵ－ＤＨＬ－１細胞に発現されるＮＰＭ－ＡＬＫ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
静脈内注射または経口胃管栄養による投与後のＴＲ－２３１とＴＲ－２７５の経時的な血將中濃度のグラフを示す図である。
異なる経口用量と異なる時点で、ＴＲ－２３１およびＴＲ－２７５での処置後に皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍に発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ビヒクルまたは４０ｍｇ／ｋｇのＴＲ－２３１を１日２回投与したマウスのＫＭ１２異種移植片腫瘍成長曲線を示す図である。
ビヒクルまたは４０ｍｇ／ｋｇのＴＲ－２７５を１日２回投与したマウスのＫＭ１２異種移植片腫瘍成長曲線を示す図である。
ヘテロ二官能性化合物での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物での処置後にＫＭ１２細胞により発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物での処置後にＨＥＬ細胞により発現される野生型ＴＲＫＡタンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、およびＣＰＤ－５０１の濃度に対するＫＭ１２細胞の生存率のグラフを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、およびＣＰＤ－５０１の濃度に対するＫＭ１２細胞の生存率のグラフを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、およびＣＰＤ－５０１の濃度に対するＫＭ１２細胞の生存率のグラフを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物での処置後に細胞株に発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
ヘテロ二官能性化合物での処置後に細胞株に発現されるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す図である。
本開示では、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）受容体ファミリーは、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３の各遺伝子によりそれぞれコードされる３つのメンバーとしてＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、およびＴＲＫＣを含むことが認識される（Ｋｈｏｔｓｋａｙａら、２０１７年）。ＴＲＫは、主にニューロン組織の発達と機能に関与する受容体チロシンキナーゼである。ＴＲＫの主なリガンドとして、ＴＲＫＡの神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴＲＫＢの脳由来成長因子（ＢＤＧＦ）、ＴＲＫＣのニューロトロフィンが挙げられる（Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、２０１５年）。リガンドがＴＲＫの細胞外ドメインに結合すると、受容体の二量体化と活性化が誘導され、これによりＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＬＣγの経路などの下流シグナル伝達経路が活性化する。このような経路には、細胞の増殖と生存を支えて腫瘍形成を促進するという役割が十分に確立されている（ＨａｎａｈａｎおよびＷｅｉｎｂｅｒｇ、２０１１年）。
さらに本明細書では、その他の多くの腫瘍形成性受容体チロシンキナーゼのように、ＴＲＫは様々なヒト悪性病変において異常に活性化されることが認識される。興味深いことに、癌のＴＲＫを活性化する主要な分子機構は点突然変異ではなく、ＮＴＲＫ遺伝子のインフレーム融合である（Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、２０１５年）。一般的に、ＮＴＲＫ遺伝子の３’領域は、染色体再配列によりパートナー遺伝子の５’領域につながれる。その結果生じたキメラタンパク質はＴＲＫタンパク質のキナーゼドメインを常に保持しており、これにより触媒機能が形質転換活性に重要であると認められる。自己抑制ドメインをコードするＮＴＲＫ遺伝子の５’領域が損失すると、これら融合キナーゼは構成上活性になる。加えて、キメラタンパク質の発現は融合パートナーのプロモータにより導かれ、これにより過剰発現をもたらすことが多い。最もよく見られるＴＲＫ融合として、ＬＭＮＡ－ＴＲＫＡ、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＥＴＶ６－ＴＲＫＣが挙げられる（Ａｍａｔｕら、２０１６年）。したがって、遺伝学的事象により、過剰発現されかつ構成上活性なＴＲＫ融合キナーゼが生じる。マウス胎児線維芽細胞と正常上皮を形質転換する能力により示されるように、これらの融合は腫瘍形成性である（Ｒｕｓｓｅｌｌら、２０００年；Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、２０１５年）。
ＴＲＫ融合はヒト結腸癌において初めて報告されたものであり、その時にｏｎｃＤと名付けられている（Ｍａｒｔｉｎ－Ｚａｎｃａら、１９８６年）。近年、高スループットＲＮＡシーケンスが進歩したことで、患者試料における染色体再配列事象を同定する効率が大いに促進されている。その結果、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、軽度神経膠腫膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頚部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺類似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、および腺管癌を含むがこれらに限定されない多様なヒト悪性病変にわたり、ＴＲＫ融合が見出されている（Ａｍａｔｕら、２０１６年；Ｋｈｏｔｓｋａｙａら、２０１７年）。ＴＲＫ融合の頻度は比較的少ない。例えば、約０．５％～２．７％の結腸癌がＴＲＫ融合の影響を受けている（Ｃｒｅａｎｃｉｅｒら、２０１５年；Ｌｅｅら、２０１５年）。しかし、分泌性乳癌などの特定の癌型では、ＴＲＫ融合は大多数の症例に見出すことができる（Ｔｏｇｎｏｎら、２００２年）。
ＴＲＫの突然変異と欠失は、肺神経内分泌腫瘍、無汗症症候群、肥満症、先天性心臓疾患、急性骨髄性白血病などのさらなるヒト疾患に観察されている（Ｋｈｏｔｓｋａｙａら、２０１７年）。加えて、ＴＲＫ増幅は、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、クロム親和細胞腫、ウィルムス腫瘍、前立腺癌などの様々なヒト疾患に関連付けられている（Ｋｈｏｔｓｋａｙａら、２０１７年）。
神経成長因子（ＮＧＦ）と、その主な受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）では、中枢疼痛と末梢性疼痛における役割がこれまでに認識されている（Ｄｅｎｋら、２０１７年）。侵害受容性ニューロンは、中枢神経系に疼痛信号を伝達することによりＴＲＫＡを発現させ、痛覚を媒介する。タネズマブなどの多数のＮＧＦ中和抗体は、変形性関節症、腰痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛などの疼痛疾病の患者における臨床評価を受けている（Ｍｉｌｌｅｒら、２０１７年）。鎮痛に対するＮＧＦ抗体の有効性は、臨床施設で明確に文書化されている。しかし、ＮＧＦ中和抗体の投与は、結果として一部の患者において関節破壊を急速に進行させ、関節全置換術が必要になると示されている（ＳｃｈｎｉｔｚｅｒおよびＭａｒｋｓ、２０１５年）。これら有害事象はＮＧＦ抗体への持続曝露に関連する場合がある。ＴＲＫの標的化は、疼痛処理のためのＮＧＦ／ＴＲＫシグナル伝達経路を遮断する他の有望な治療方針を表す。しかし、現在利用可能なｐａｎ－ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、中枢神経系におけるＴＲＫファミリーメンバーの調節を介して有意な標的特異的有害事象（ｏｎ－ｔａｒｇｅｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔ）を誘導する場合がある。末梢限局的ＴＲＫ二官能性分解剤は、末梢神経におけるＮＧＦ／ＴＲＫ経路を選択的に阻害しながら、中枢神経系においてこれらの標的を残すことが期待されている。
ＴＲＫは、癌、炎症性疾患、急性・慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨・関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により生じる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所性皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全に関連する。
ＴＲＫキナーゼ阻害剤は現在、臨床開発または前臨床開発を受けており、限定されないが、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉら、２０１６年）、ＧＮＦ－８６２５（Ｃｈｏｉら、２０１５年）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１０１；ＡＲＲＹ－４７０）（Ｄｒｉｌｏｎら、２０１８年）、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ－２７０、ＤＰ－５１６４）（Ｓｍｉｔｈら、２０１５年）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）（Ｐａｔｗａｒｄｈａｎら、２０１６年）、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４、ＢＭＳ－９０７３５１）（Ｆｕｓｅら、２０１７年）、ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）（Ｃｈｏｎｇら、２０１７）、ミルシクリブｂ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａら、２００９年）、ベリザチニブ（ＴＳＲ－０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉら、２０１７年）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎら、２０１７年）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕら、２０１４年）、ＴＰＸ－０００５（Ｃｕｉら、２０１６年）、ＬＯＸＯ－１９５（Ｂｌａｋｅら、２０１６年）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈら、２０１７年）、ＤＳ－６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａら、２０１８年）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＡＺＤ－６９１８（Ｌｉら、２０１５年）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＯＮＯ－４４７４（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、およびＰＦ－０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔら、２０１６年）が挙げられる。最も進展があるものは、エントレクチニブとラロトレクチニブである（Ｋｈｏｔｓｋａｙａら、２０１７年）。これら薬剤は、組織構造の代わりにＴＲＫ融合の検出に従い患者を募集するバスケット試験で試験される。ラロトレクチニブの第２相の結果より、大半の患者（７５％）が治療に応答し、５５％の患者が１年で無憎悪のままであったことが認められている（Ｄｒｉｌｏｎら、２０１８年）。エントレクチニブの第１相の結果では、ＴＲＫ融合型腫瘍の患者において著しく永続的な反応も記録されている（Ｄｒｉｌｏｎら、２０１７年ｂ）。ＴＲＫ阻害剤の顕著な効果は腫瘍型に依存するものではなかった。これらの実質的な結果から、総体的に、起源となる組織に関係なく、ヒト悪性病変の部分集合における唯一の腫瘍形成原因因子（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｄｒｉｖｅｒ）としてのＴＲＫ融合の役割が強調される。
非特異的副作用と、ＴＲＫキナーゼ阻害剤への耐性発現は、有効な処置の発達において依然として課題となっている。ゆえに、阻害および／または分解を介した新たな小分子標的化ＴＲＫの機能が非常に有用となる。
あらゆる理論に縛られるものではないが、本開示は、ＴＲＫ、ＴＲＫ融合タンパク質、ＴＲＫスプライシング、および／またはＴＲＫ突然変異タンパク質が、ＴＲＫ媒介性疾患の処置に有用であることに少なくとも部分的に基づくと考えられ、具体的には、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頚部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺類似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍に有用である（Ａｍａｔｕら、２０１６年；Ｋｈｏｔｓｋａｙａら、２０１７年）。開示される新規の二官能性ＴＲＫ分解剤は、ＴＲＫ媒介性の癌、炎症性疾患、急性・慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨・関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により生じる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所性皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全の処置に有用である。
小分子により誘導される標的タンパク質の選択的な分解は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員して、疎水性タグでのタンパク質ミスフォールディングを模倣することにより達成されてよい（ＢｕｃｋｌｅｙおよびＣｒｅｗｓ、２０１４年）。加えて、この小分子は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する１つの部分と、対象のタンパク質標的に結合する別の部分とを有している（ＢｕｃｋｌｅｙおよびＣｒｅｗｓ、２０１４年）。誘導接近により標的のユビキチン化、その後にプロテアソーム媒介性タンパク質分解を介した標的の分解が生じる。様々な種類の高親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドが同定され、開発されている。これらの例として、（１）ｃｕｌｌｉｎ－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）に結合するサリドマイドやポマリドミドなどの免疫修飾薬物（ＩＭｉＤ）（Ｂｏｎｄｅｓｏｎら、２０１５年；Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎら、２０１４年；Ｆｉｓｃｈｅｒら、２０１４年；Ｉｔｏら、２０１０年；Ｗｉｎｔｅｒら、２０１５）；（２）別のＣＲＬ複合体の成分であるフォンヒッペル・リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）に結合するＶＨＬ－１すなわちヒドロキシプロリン含有リガンド（Ｂｏｎｄｅｓｏｎら、２０１５年；Ｂｕｃｋｌｅｙら、２０１２年ａ；Ｂｕｃｋｌｅｙら、２０１２年ｂ；Ｇａｌｄｅａｎｏら、２０１４年；Ｚｅｎｇｅｒｌｅら、２０１５年）；（３）ＣＲＬ３複合体の成分である、ＫＥＡＰ１に選択的に結合する化合物７（Ｄａｖｉｅｓら、２０１６年）；（４）ヘテロ二量体ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼである、ＭＤＭ２に選択的に結合するＡＭＧ２３２（Ｓｕｎら、２０１４年）；（５）ホモ二量体ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼである、ＩＡＰに選択的に結合するＬＣＬ１６１（Ｏｈｏｋａら、２０１７年；Ｏｋｕｈｉｒａら、２０１１年；Ｓｈｉｂａｔａら、２０１７年）が挙げられる。二官能性分解剤を動員するＥ３リガーゼの技法は、様々なタンパク質標的の分解に適用されている（Ｂｏｎｄｅｓｏｎら、２０１５年；Ｂｕｃｋｌｅｙら、２０１５年；Ｌａｉら、２０１６年；Ｌｕら、２０１５年；Ｗｉｎｔｅｒら、２０１５年；Ｚｅｎｇｅｒｌｅら、２０１５年）。加えて、疎水性のタグ付けの手法は、かさ高い疎水性のアダマンチル基を利用するものであり、タンパク質ミスフォールディングを模倣してプロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらすように開発されている（ＢｕｃｋｌｅｙおよびＣｒｅｗｓ、２０１４年）。
この手法は、偽キナーゼＨＥＲ３の選択的な分解に適用されている（Ｘｉｅら、２０１４年）。
本発明者は、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異体、ＴＲＫ欠失、ＴＲＫスプライシング、またはＴＲＫ融合タンパク質の分解に対してこのような手法のいずれかを適用する試みを未だに確認していない。
この手法は、偽キナーゼＨＥＲ３の選択的な分解に適用されている（Ｘｉｅら、２０１４年）。
本発明者は、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異体、ＴＲＫ欠失、ＴＲＫスプライシング、またはＴＲＫ融合タンパク質の分解に対してこのような手法のいずれかを適用する試みを未だに確認していない。
ＴＲＫを標的とする現在利用可能な小分子は、ＴＲＫのキナーゼ活性の阻害に焦点を当てている。多くの選択的小分子ＴＲＫキナーゼ阻害剤、例えば、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉら、２０１６年）、ＧＮＦ－８６２５（Ｃｈｏｉら、２０１５年）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１０１；ＡＲＲＹ－４７０）（Ｄｒｉｌｏｎら、２０１８年）、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ－２７０、ＤＰ－５１６４）（Ｓｍｉｔｈら、２０１５年）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）（Ｐａｔｗａｒｄｈａｎら、２０１６年）、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４、ＢＭＳ－９０７３５１）（Ｆｕｓｅら、２０１７年）、ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）（Ｃｈｏｎｇら、２０１７）、ミルシクリブｂ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａら、２００９年）、ベリザチニブ（ＴＳＲ－０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉら、２０１７年）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎら、２０１７年）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕら、２０１４年）、ＴＰＸ－０００５（Ｃｕｉら、２０１６年）、ＬＯＸＯ－１９５（Ｂｌａｋｅら、２０１６年）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈら、２０１７年）、ＤＳ－６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａら、２０１８年）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＡＺＤ－６９１８（Ｌｉら、２０１５年）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＯＮＯ－４４７４（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、およびＰＦ－０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔら、２０１６年）が、報告されている。
本開示では、ＴＲＫのキナーゼ活性だけでなくそのタンパク質値を直接かつ選択的に調節する化合物を開発する、新規な手法が得られる。タンパク質分解を誘導するための戦略として、Ｅ３ユビキチンリガーゼの動員、疎水性タグによるタンパク質ミスフォールディングの模倣、シャペロンの阻害が挙げられる。このような手法は、二価小分子化合物の使用に基づき、遺伝子ノックアウトやショートヘアピンＲＮＡ媒介性（ｓｈＲＮＡ）ノックダウンなどの技術と比べて柔軟性の高い、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのタンパク質値の調節を可能にする。遺伝子ノックアウトやｓｈＲＮＡノックダウンとは異なり、小分子手法はさらに、対応する小分子の投与経路、濃度、および投与頻度の調節を介して疾患モデルにおける用量と時間の依存性を試験する機会を提供する。
二価化合物
本開示の目的において、「二官能性化合物」、「二官能性分解剤」、「二官能性ＴＲＫ分解剤」、「二価化合物」、および「ヘテロ二機能性化合物」という用語は、互換的に使用される。
本開示の目的において、「二官能性化合物」、「二官能性分解剤」、「二官能性ＴＲＫ分解剤」、「二価化合物」、および「ヘテロ二機能性化合物」という用語は、互換的に使用される。
いくつかの態様では、本開示は、分解タグにコンジュゲートされるＴＲＫリガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログを提供する。このＴＲＫリガンドは、分解タグに直接、またはリンカー部分を介してコンジュゲートされてよい。ある実施形態では、ＴＲＫリガンドは分解タグに直接コンジュゲートされてよい。ある実施形態では、ＴＲＫリガンドはリンカー部分を介して分解タグにコンジュゲートされてよい。
本明細書で使用するとき、「トロポミオシン受容体キナーゼリガンド」と「ＴＲＫリガンド」、または「ＴＲＫ標的化部分」という用語は、ＴＲＫタンパク質に会合するか結合する、小分子から大型タンパク質にまでに及ぶあらゆる分子を包含すると解釈されるべきである。ある実施形態では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、ＴＲＫスプライシング、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である。ＴＲＫリガンドは、例えば、小分子化合物（すなわち分子量約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子）、ペプチドもしくはポリペプチド、核酸もしくはオリゴヌクレオチド、オリゴサッカライドなどの炭水化物、またはそれらの抗体もしくはフラグメントであるが、これらに限定されるものではない。
ＴＲＫリガンド
ＴＲＫリガンドまたは標的化部分は、ＴＲＫキナーゼ阻害剤またはその一部であり得る。ある実施形態において、ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、（例えば、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉら、２０１６年）、ＧＮＦ－８６２５（Ｃｈｏｉら、２０１５年）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１０１；ＡＲＲＹ－４７０）（Ｄｒｉｌｏｎら、２０１８年）、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ－２７０、ＤＰ－５１６４）（Ｓｍｉｔｈら、２０１５年）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）（Ｐａｔｗａｒｄｈａｎら、２０１６年）、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４、ＢＭＳ－９０７３５１）（Ｆｕｓｅら、２０１７年）、ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）（Ｃｈｏｎｇら、２０１７）、ミルシクリブｂ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａら、２００９年）、ベリザチニブ（ＴＳＲ－０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉら、２０１７年）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎら、２０１７年）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕら、２０１４年）、ＴＰＸ－０００５（Ｃｕｉら、２０１６年）、ＬＯＸＯ－１９５（Ｂｌａｋｅら、２０１６年）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈら、２０１７年）、ＤＳ－６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａら、２０１８年）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＡＺＤ－６９１８（Ｌｉら、２０１５年）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＯＮＯ－４４７４（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、およびＰＦ－０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔら、２０１６年）、ならびにそれらのアナログのうち１または複数を含んでおり、これによりＴＲＫのキナーゼ活性の阻害が可能となる。本明細書で使用するとき、「ＴＲＫキナーゼ阻害剤」は、生理学的、化学的、または酵素的な作用もしくは機能の阻害を抑制、遅延、またはその他の方法により引き起こし、結合を少なくとも５％減少させる薬剤を表す。阻害剤はさらに、または代替的に、遺伝子またはタンパク質の発現、転写、もしくは翻訳を妨げるか、あるいは減少させる薬物、化合物、または薬剤を表すことができる。阻害剤は、例えば他のタンパク質もしくは受容体に結合するか、またはそれらを活性化／不活性化することにより、タンパク質の機能を低下させる、あるいは妨げることができる。
ＴＲＫリガンドまたは標的化部分は、ＴＲＫキナーゼ阻害剤またはその一部であり得る。ある実施形態において、ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、（例えば、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉら、２０１６年）、ＧＮＦ－８６２５（Ｃｈｏｉら、２０１５年）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１０１；ＡＲＲＹ－４７０）（Ｄｒｉｌｏｎら、２０１８年）、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ－２７０、ＤＰ－５１６４）（Ｓｍｉｔｈら、２０１５年）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）（Ｐａｔｗａｒｄｈａｎら、２０１６年）、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４、ＢＭＳ－９０７３５１）（Ｆｕｓｅら、２０１７年）、ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）（Ｃｈｏｎｇら、２０１７）、ミルシクリブｂ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａら、２００９年）、ベリザチニブ（ＴＳＲ－０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉら、２０１７年）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎら、２０１７年）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕら、２０１４年）、ＴＰＸ－０００５（Ｃｕｉら、２０１６年）、ＬＯＸＯ－１９５（Ｂｌａｋｅら、２０１６年）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈら、２０１７年）、ＤＳ－６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａら、２０１８年）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＡＺＤ－６９１８（Ｌｉら、２０１５年）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＯＮＯ－４４７４（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、およびＰＦ－０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔら、２０１６年）、ならびにそれらのアナログのうち１または複数を含んでおり、これによりＴＲＫのキナーゼ活性の阻害が可能となる。本明細書で使用するとき、「ＴＲＫキナーゼ阻害剤」は、生理学的、化学的、または酵素的な作用もしくは機能の阻害を抑制、遅延、またはその他の方法により引き起こし、結合を少なくとも５％減少させる薬剤を表す。阻害剤はさらに、または代替的に、遺伝子またはタンパク質の発現、転写、もしくは翻訳を妨げるか、あるいは減少させる薬物、化合物、または薬剤を表すことができる。阻害剤は、例えば他のタンパク質もしくは受容体に結合するか、またはそれらを活性化／不活性化することにより、タンパク質の機能を低下させる、あるいは妨げることができる。
ある実施形態では、ＴＲＫリガンドは、以下：
ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドとして、ＤＳ－６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａら、２０１８年）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＡＺＤ－６９１８（Ｌｉら、２０１５年）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＰＦ－０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔら、２０１６年）、ＯＮＯ－４４７４（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、ＴＲＫリガンドは、ＤＳ－６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａら、２０１８年）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕら、２０１６年）、ＡＺＤ－６９１８（Ｌｉら、２０１５年）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）、ＰＦ－０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔら、２０１６年）、ＯＮＯ－４４７４（Ｂａｉｌｅｙら、２０１７年ａ、ｂ）のうちいずれか１または複数から得られる。
本明細書中の一態様では、式Ｉ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｏ）およびＣＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立してＨ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、ならびに
Ｌは、単結合、
Ｘ３とＸ４のうち一方はＣ（Ｏ）であり、他方はＣＲ４Ｒ５であり、ならびに
Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣ（Ｏ）であり、Ｘ４はＣＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣ（Ｏ）であり、Ｘ４はＣＲ４Ｒ５である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はともにＣ（Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はともにＣＲ４Ｒ５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
本明細書中の一態様では、式Ｉａ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｏ）、ＣＲ４Ｒ５、およびＮＲ６から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ３またはＸ４に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ７とＲ８は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ７とＲ８、Ｒ’とＲ７、Ｒ’とＲ８、Ｒ”とＲ７、Ｒ”とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４の少なくとも１つは、ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はともにＮＲ６である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３またはＸ４は、－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
いくつかの実施形態では、ＬはＸ３に接続される。いくつかの実施形態では、ＬはＸ４に接続される。
本明細書中の一態様では、式ＩＩ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４のうち一方はＣ（Ｏ）であり、他方はＣＲ１Ｒ２であり、ならびに
Ｌは、
Ｘ３とＸ４は、それぞれＣ（Ｏ）であり、ならびに
Ｌは、
Ｒ１とＲ２は、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
本明細書中の一態様では、式ＩＩＩ：
Ｘ１とＸ３は、独立してＣＲ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ１から選択され、
Ｘ２は、Ｎ、ＣＯ、およびＣＨから選択され、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ８、およびＣＲ８Ｒ９から選択され、
Ａｒは、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＣＯＲ１９、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＳＯＲ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ１またはＸ３に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｒ３は、単結合、－ＯＲ１４－、－ＳＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－ＣＯＲ１４－、－ＣＯ２Ｒ１４－、－ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－ＳＯＲ１４－、－ＳＯ２Ｒ１４－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｒ１４－、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１０ＳＯＲ１３、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１４は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５とＲ１６は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１８とＲ１９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ２１とＲ２２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ’とＲ２１、Ｒ’とＲ２２、Ｒ”とＲ２１、またはＲ”とＲ２２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ８Ｒ９である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
いくつかの実施形態では、Ａｒは、ＮＲ１８Ｒ１９で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＯであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
本明細書中の一態様では、式ＩＶ：
Ｘ１とＸ３は、独立してＣＲ１、Ｎ、およびＮＲ１から選択され、
Ｘ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ６から選択され、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち１つのみがＮであることを前提として、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｚは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ５）２ＣＯ、ＣＯＮＲ５、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２ＮＲ５、およびＣＨ２ＮＲ５から選択され、
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してＣ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１４）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ１またはＸ３に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、それぞれの出現時に、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｒ３は、単結合、－ＯＲ７－、－ＳＲ７－、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ７－、－ＣＯＲ７－、－ＣＯ２Ｒ７－、－ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ７－、－ＳＯＲ７－、－ＳＯ２Ｒ７－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ７－、Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ７は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３とＲ１４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ’とＲ１３、Ｒ’とＲ１４、Ｒ”とＲ１３、Ｒ”とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣであり、Ｙ４はＣである。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、ハロゲンにより任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ＮＲ１１Ｒ１２により任意選択で置換されたＣ６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、ＺはＣ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮＲ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、およびＸは、前述のように定義される。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１：
ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択でＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は、二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、アリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒは、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、これらはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲ’から選択され、ここで
Ｒ’とＲ”は、独立して水素、Ｆ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ’とＲ”は、独立して水素、Ｆ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ－イソプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは３，５－ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４－Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、アリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４－Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
Ｒ１３とＲ１４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、フェニル、および任意選択で置換されたＣ５－Ｃ６ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ、および２－フルオロエチル）アミノから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式２：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、前述のように定義される。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式２：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
ｎは１～４であり、
Ｒ３は、直接またはＲ４を介して、二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は、独立してヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、ここでＲ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣおよびＮから選択される。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３－フルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、二価化合物のリンカー部分に直接接続され、Ｒ３は、ヌル、単結合、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、－ＮＲ６Ｒ７－、－ＣＯＲ５－、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＣＯＮＲ６Ｒ７－、－ＳＯＲ５－、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５ＣＯＲ７－－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＳＯＲ７－、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、Ｒ３とＲ４は、独立してヌル、単結合、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、－ＮＲ６Ｒ７－、－ＣＯＲ５－、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＣＯＮＲ６Ｒ７－、－ＳＯＲ５－、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＣＯＲ７－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７－、－ＮＲ５ＳＯＲ７－、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してヌル、単結合、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ６－１０アリールおよびＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ６－１０アリールおよびＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３－Ａｒ２は、式Ｂ１とＢ２：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれの出現時に、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０～４であり、ならびに
Ｒ３は、式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｒ３－Ａｒ２は、式Ｂ３：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０～４であり、ならびに
Ｒ３は、式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、ＸはＣＨ２である。
別の実施形態では、Ａｒ１は３－フルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ａｒ２は２－ピリジルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式３：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、前述のように定義される。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式３：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
ｎは１～４であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１とＸ４は、ＣＲ’およびＮから選択され、Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｘ２とＸ３は、独立してＣおよびＮから選択される。
一実施形態では、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＮである。
一実施形態では、Ｘ３はＣであり、Ｘ２はＮである。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、二価化合物のリンカー部分に直接接続され、Ｒ４は、ヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式３Ａ：
Ｘ１は、ＣＲ’およびＮから選択され、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、または任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ２とＸ３は、Ｘ２とＸ３のうち１つだけがＮであることを前提として、ＣまたはＮのいずれかから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
ｎは１～４であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１とＸ３は、ＣＲ’およびＮから選択され、Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
一実施形態では、Ｘ１はＮである。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’であり、Ｒ’は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
一実施形態では、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＮである。
一実施形態では、Ｘ３はＣであり、Ｘ２はＮである。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は水素である。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は水素から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、二価化合物のリンカー部分に直接接続され、Ｒ４は、ヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、－Ｒ４－Ｒ５－は、ヌル、任意選択で置換された
別の実施形態では、－Ｒ４－Ｒ５－は、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒはアリールであり、アリールは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＮＯ２から選択される１または複数の置換基により任意選択で置換される。
別の実施形態では、Ａｒは、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１２－１または式１２－２：
Ｘは、ＣＲ５およびＮから選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ７、－ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ４’は、独立してヌル、－ＯＲ１１－、－ＳＲ１１－、－ＮＲ１２Ｒ１１－、－ＣＯＲ１１－、－ＣＯ２Ｒ１１－、－ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＳＯＲ１１－、－ＳＯ２Ｒ１１－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＮＲ１３ＣＯＲ１１－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＮＲ１３ＳＯＲ１１－、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択でされた３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、
任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、ならびに
ｎは、０、１、および２から選択される。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨである。
別の実施形態では、ＸはＣＦである。
別の実施形態では、ＸはＮである。
別の実施形態では、Ｙは、ＯおよびＳから選択される。
別の実施形態では、ＹはＯである。
別の実施形態では、ＹはＳである。
別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された非環式アミノ、任意選択で置換された非環式アミノ、任意選択で置換されたフェニル、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ｒ１’は、ヌル、任意選択で置換された非環式アミノ、任意選択で置換された環式アミノ、任意選択で置換されたフェニル、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１’は、任意選択で置換された
別の実施形態では、Ｒ２は、ヌル、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮ（Ｒ１２）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－、－Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ－、－Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２－、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ１２とＲ１３は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
Ｒ１２とＲ１３は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、ヌル、－ＣＯＮＨ－、
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＮＨ－、
別の実施形態では、Ｒ２－Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、
別の実施形態では、Ｒ４’は、ヌル、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１２’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮ（Ｒ１２’）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２’）－、－Ｎ（Ｒ１２’）ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ１３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２’）－、－Ｎ（Ｒ１３’）ＳＯ－、－Ｎ（Ｒ１３’）ＳＯ２－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択でされた３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－から選択され、ここで、
Ｒ１２’とＲ１３’は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
Ｒ１２’とＲ１３’は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４’は、ヌル、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択でされた３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４’は、ヌル、－Ｏ－、
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１３：
Ｘは、ＣＲ９およびＮから選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、
Ｙは、ヌル、－Ｏ－、－Ｎ（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレンから選択され、
Ｒ１とＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３とＲ４、および／またはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、１、２、３、および４から選択され、
ｎは０、１、２、３、および４から選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、－ＯＲ１０－、－ＳＲ１０－、－ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＣＯＲ１０－、－ＣＯ２Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１０－、－ＳＯＲ１０－、－ＳＯ２Ｒ１０－、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＮＲ１２ＣＯＲ１０－、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＮＲ１２ＳＯＲ１０－、－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１とＲ１２とは、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＣＯＲ１６、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＳＯＲ１６、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１３－１：
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ、ｍ、およびｎは、式１３に定義される。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、式１３－２：
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡｒは、式１３に定義される。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択される。
別の実施形態では、ＸはＮである。
別の実施形態では、Ｙは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、および－ＮＨ－から選択される。
別の実施形態では、Ｙは－Ｏ－である。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素およびＮＨ２から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１はＮＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８カルボシクリルおよび任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシから選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＯＣＨＦ２から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２はＯＣＨ３である。
別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ３とＲ４、および／またはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを形成する。
別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ７は、ヌル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ７は、ヌル、
別の実施形態では、Ｒ８は、ヌル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ８は、ヌル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、
別の実施形態では、Ｒ７－Ｒ８は、ヌル、
別の実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されたフェニル、および任意選択で置換されたピリジニルから選択される。
別の実施形態では、Ａｒは、
いくつかの実施形態では、ＴＲＫリガンドは、Ｒ４を介してリンカーに接続する式１０：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ１、およびＮから選択され、
Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ１から選択され、
Ｒは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、およびＡｒ１から選択され、あるいは
Ｘ－Ｒは、一体となることで、
Ｕは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＳＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、Ｒ１と別のＲ１、またはＲ２と別のＲ２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｎ’は、０、１、２、または３であり、
Ｌは、Ａｒ２、ＮＲ３ＣＯ、またはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ４とＲ５は、ヌル、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ９－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮＲ９－、－ＳＯ－、－ＳＯ２Ｒ９－、－ＳＯ２ＮＲ９－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ１０ＳＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される二価の基であり、
Ｒ９は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、ヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、ならびに
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
ある実施形態では、Ｕは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
ある実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
ある実施形態では、Ａｒ１は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
ある実施形態では、Ａｒ１は、３－フルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、および２，５－ジフルオロフェニルである。
ある実施形態では、ＬはＡｒ２であり、Ｒ４は、Ｒ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続される。
ある実施形態では、ＬはＡｒ２であり、Ｒ４は二価化合物のリンカー部分に直接接続される。
ある実施形態では、Ｒ４は、
ある実施形態では、ＬはＡｒ２であり、Ａｒ２は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
ある実施形態では、Ｘ－Ｒは、一体となることで
ある実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨであり、Ｘ５はＣであり、Ｘ－Ｒは、一体となることで、
ある実施形態では、ＬはＡｒ２またはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａとＮから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＳＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
ある実施形態では、ＬはＡｒ２またはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ４：
＊は、二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、およびＹ４’は、Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、およびＹ４’のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＳＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれの出現時に、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロカルボシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯであり、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯであり、Ｒ４は二価化合物のリンカー部分に直接接続される。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯであり、Ｒ４は、Ｒ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続される。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、ここでＲ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択され、Ａｒ２は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｒ４は二価化合物のリンカー部分に直接接続される。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｒ４は、Ｒ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続される。
ある実施形態では、ＬはＡｒ２ＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の部分から選択される。
本明細書に開示される二価化合物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は、式Ｂ１の部分から選択され、ここでＹ１は、ＣＨまたはＮである。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は式Ｂ２の部分から選択され、ここでＹ１はＣＲａであり、Ｒａは、Ｈ、
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ａｒ２－Ｒ４は式Ｂ３の部分から選択され、ここでＹ２はＣＲａであり、Ｒａは、
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｘ－ＲはＸ－Ａｒ１である。
ある実施形態では、ＬはＮＲ３ＣＯＡｒ２であり、Ｘ－ＲはＸ－Ａｒ１であり、ここでＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は、３－フルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、または２，５－ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、ＴＲＫリガンドは、以下：
分解タグ
本明細書で使用するとき、「分解タグ」という用語は化合物を表し、この化合物は、ＴＲＫに対応するユビキチン化機構の動員のためのユビキチンリガーゼに会合もしくは結合するか、あるいは、ＴＲＫタンパク質のミスフォールディング、続いてプロテアソームにおける分解、もしくは機能低下を生じさせる疎水性の基またはタグである。
本明細書で使用するとき、「分解タグ」という用語は化合物を表し、この化合物は、ＴＲＫに対応するユビキチン化機構の動員のためのユビキチンリガーゼに会合もしくは結合するか、あるいは、ＴＲＫタンパク質のミスフォールディング、続いてプロテアソームにおける分解、もしくは機能低下を生じさせる疎水性の基またはタグである。
いくつかの実施形態では、分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄ：
Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立してＣＲ２およびＮから選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、Ｏ、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は、独立してヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、５Ｉ、５Ｊ、５Ｋ、５Ｌ、５Ｍ、５Ｎ、５Ｏ、５Ｐ、および５Ｑ：
式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸ’は、独立してＣＲ２およびＮから選択され、
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
Ｙ’、Ｙ”、およびＹ’’’は、独立してＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、Ｏ、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、３～６員カルボシクリルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。
一実施形態では、分解タグは、式６Ａ：
Ｒ１とＲ２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アルキル）２、および任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アリール）２である。
一実施形態では、分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆ：
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、（好ましくはＲ１はｉｓｏ－プロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アルキル）２、および任意選択で置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ８アリール）２であり、ならびに
Ｒ４とＲ５は、独立して水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ８、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたＣ４－Ｃ５ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、ここで
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、分解タグは、式７Ａ：
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、独立してＣＲ４およびＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択される。
別の実施形態では、分解タグは、式７Ｂ：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニルから選択され、
Ｒ４とＲ５は、独立して水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたアリール－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
ある実施形態では、分解タグは、Ｚ、またはＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３のいずれかを介してリンカーに接続する式１１：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’およびＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、それぞれ独立してＣＯ、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、およびＮＲ５’から選択され、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、および任意選択でＲ１’で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択されるが、隣接する２つのＣＯ基は存在しないことを前提としており、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＮＲ３’、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、ならびに
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３’とＲ４’は、それらが接続される原子と一体となって、３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成する。
ある実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’である。
ある実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３の少なくとも１つは、ＮＲ５’である。
ある実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３の少なくとも１つは、ＮＲ５’であり、Ｒ５’の１つのみが、Ｒ１’により任意選択で置換される２，６－ジオキソピペリジン－３－イルである。
ある実施形態では、Ｗ１はＣＯである。
ある実施形態では、Ｗ２はＣＯである。
ある実施形態では、Ｗ３はＣＯである。
ある実施形態では、Ｗ１とＷ３はともにＣＯである。
ある実施形態では、Ｗ２はＣＯであり、Ｗ１とＷ３はともにＮＲ５’であり、Ｒ５’の１つのみが、Ｒ１’により任意選択で置換される２，６－ジオキソピペリジン－３－イルである。
別の実施形態では、分解タグは、以下：
ある実施形態では、前記分解タグはＥ３リガーゼである。ある実施形態では、分解タグは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼ、ＩＡＰリガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰリガーゼ、ＤＣＡＦ１６リガーゼ、ＲＮＦ４リガーゼ、ＲＮＦ１１４リガーゼ、およびＡｈＲリガーゼのうち１または複数を含む。ある実施形態では、本開示の分解タグとして、例えばポマリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒら、２０１４年）、サリドマイド（Ｆｉｓｃｈｅｒら、２０１４年）、レナリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒら、２０１４年）、ＶＨ０３２（Ｇａｌｄｅａｎｏら、２０１４年；Ｍａｎｉａｃｉら、２０１７年）、アダマンタン（Ｘｉｅら、２０１４年）、１－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ、１９９５年）、ヌトリン－３ａ（Ｖａｓｓｉｌｅｖら、２００４年）、ＲＧ７１１２（Ｖｕら、２０１３年）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ（Ｓｕｎら、２０１４年）、ＡＡ－１１５（Ａｇｕｉｌａｒら、２０１７年）、ベスタチン（Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｓｕｄａら、１９７６年）、ＭＶ１（Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖら、２００７年）、ＬＣＬ１６１（Ｗｅｉｓｂｅｒｇら、２０１０年）、ＣＰＤ３６、ＧＤＣ－０１５２、ＣＲＢＮ－１、ＣＲＢＮ－２、ＣＲＢＮ－３、ＣＲＢＮ－４、ＣＲＢＮ－５、ＣＲＢＮ－６、ＣＲＢＮ－７、ＣＲＢＮ－８、ＣＲＢＮ－９、ＣＲＢＮ－１０、ＣＲＢＮ－１１、および／またはそれらのアナログが挙げられる。ある実施形態では、分解タグは、ポマリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒら、２０１４年）、サリドマイド（Ｆｉｓｃｈｅｒら、２０１４年）、レナリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒら、２０１４年）、ＶＨ０３２（Ｇａｌｄｅａｎｏら、２０１４年；Ｍａｎｉａｃｉら、２０１７年）、アダマンタン（Ｘｉｅら、２０１４年）、１－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ、１９９５年）、ヌトリン－３ａ（Ｖａｓｓｉｌｅｖら、２００４年）、ＲＧ７１１２（Ｖｕら、２０１３年）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ（Ｓｕｎら、２０１４年）、ＡＡ－１１５（Ａｇｕｉｌａｒら、２０１７年）、ベスタチン（Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｓｕｄａら、１９７６年）、ＭＶ１（Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖら、２００７年）、ＬＣＬ１６１（Ｗｅｉｓｂｅｒｇら、２０１０年）、ＣＰＤ３６、ＧＤＣ－０１５２、ＣＲＢＮ－１、ＣＲＢＮ－２、ＣＲＢＮ－３、ＣＲＢＮ－４、ＣＲＢＮ－５、ＣＲＢＮ－６、ＣＲＢＮ－７、ＣＲＢＮ－８、ＣＲＢＮ－９、ＣＲＢＮ－１０、ＣＲＢＮ－１１、および／またはそれらのアナログを含む化合物から得られる。
別の実施形態では、分解タグは、
別の実施形態では、分解タグは、式８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅ、８Ｆ、８Ｇ、８Ｈ、８Ｉ、８Ｊ、８Ｋ、８Ｌ、８Ｍ、８Ｏ、８Ｐ、８Ｑ、８Ｒ、８ＡＱ、８ＡＲ、８ＡＳ、８ＡＴ、８ＡＵ、８ＡＶ、８ＡＷ、８ＡＸ、８ＡＹ、８ＡＺ、８ＢＡ、８ＢＢ、８ＢＣ、８ＢＤ、８ＢＥ、８ＢＦ、８ＢＧ、８ＢＨ、８ＢＩ、８ＢＪ、８ＢＫ、８ＢＬ、８ＢＭ、および８ＢＮ、８ＢＯ、８ＢＰ、８ＢＱ、８ＢＲ、８ＢＳ、８ＣＢ、８ＣＣ、８ＣＤ、８ＣＥ、８ＣＦ、８ＣＧ、８ＣＨ、８ＣＩ、８ＣＪ、８ＣＫ、８ＣＬ、８ＣＭ、８ＣＮ、８ＣＯ、８ＣＰ、８ＣＱ、８ＣＲ、８ＣＳ、８ＣＴ、８ＣＵ、８ＣＶ、８ＣＷ、８ＣＸ、８ＣＹ、８ＣＺ、８ＤＡ、８ＤＢ、８ＤＣ、８ＤＤ、８ＤＥ、８ＤＦ、８ＤＧ、８ＤＨ、８ＤＩ、８ＤＪ、８ＤＫ、８ＤＬ、８ＤＭ、８ＤＮ、８ＤＯ、８ＤＰ、８ＤＱ、８ＤＲ、８ＤＳ、８ＤＴ、８ＤＵ、８ＤＶ、８ＤＷ、８ＤＸ、８ＤＹ、８ＤＺ、８ＥＡ、８ＥＢ、８ＥＣ、８ＥＤ、８ＥＥ、８ＥＦ、８ＥＧ、８ＥＨ、８ＥＩ、８ＥＪ、８ＥＫ、８ＥＬ、８ＥＭ、８ＥＮ、８ＥＯ、８ＥＰ、８ＥＯ、８ＧＵ、８ＧＶ、８ＧＷ、８ＧＸ、８ＧＹ、８ＧＺ、８ＨＡ、８ＨＢ、８ＨＣ、８ＨＤ、８ＨＥ、８ＨＦ、８ＨＧ、８ＨＨ、８ＨＩ、８ＨＪ、８ＨＫ、８ＨＬ、８ＨＭ、８ＨＮ、８ＨＯ、８ＨＰ、８ＨＱ、８ＨＲ、８ＨＳ、８ＨＴ、８ＨＵ、８ＨＶ、８ＨＷ、８ＨＸ、８ＨＹ、８ＨＺ、８ＩＡ、８ＩＢ、８ＩＣ、８ＩＤ、８ＩＥ、８ＩＦ、８ＩＧ、８ＩＨ、８ＩＩ、８ＩＪ、８ＩＫ、８ＩＬ、８ＩＭ、８ＩＮ、８ＩＯ、８ＩＰ、８ＩＱ、８ＩＲ、８ＩＳ、８ＩＴ、８ＩＵ、８ＩＶ、８ＩＷ、８ＩＸ、８ＩＹ、８ＩＺ、８ＪＡ、８ＪＢ、８ＪＣ、８ＪＤ、８ＪＥ、８ＪＦ、８ＪＧ、８ＪＨ、８ＪＩ、８ＪＪ、８ＪＫ、８ＪＬ、８ＪＭ、８ＪＮ、８ＪＯ、８ＪＰ、８ＪＱ、８ＪＲ、８ＪＳ、および８ＪＴからなる群から選択される。
リンカー部分
本明細書で使用するとき、「リンカー」または「リンカー部分」は、２つの別個の実体を互いに結合させる単結合、分子、または分子群である。リンカーは２つの実体に対して最適な間隔をもたらす。「リンカー」という用語は、一態様では、ＴＲＫリガンドを分解タグに架橋させるあらゆる薬剤または分子を表す。当業者の認識では、リンカーが本開示のコンジュゲートに結合されると、ＴＲＫリガンドの機能すなわちＴＲＫを制限するその能力、または分解タグの機能すなわちユビキチンリガーゼを動員する能力にリンカーが干渉しないことを前提として、ＴＲＫリガンドまたは分解タグ上の部位は、本開示の分解剤の機能に必要なものではないが、リンカーの結合に理想的な部位である。
本明細書で使用するとき、「リンカー」または「リンカー部分」は、２つの別個の実体を互いに結合させる単結合、分子、または分子群である。リンカーは２つの実体に対して最適な間隔をもたらす。「リンカー」という用語は、一態様では、ＴＲＫリガンドを分解タグに架橋させるあらゆる薬剤または分子を表す。当業者の認識では、リンカーが本開示のコンジュゲートに結合されると、ＴＲＫリガンドの機能すなわちＴＲＫを制限するその能力、または分解タグの機能すなわちユビキチンリガーゼを動員する能力にリンカーが干渉しないことを前提として、ＴＲＫリガンドまたは分解タグ上の部位は、本開示の分解剤の機能に必要なものではないが、リンカーの結合に理想的な部位である。
二価化合物のリンカーの長さは、二価化合物の分子量を最小化し、ユビキチンリガーゼによるＴＲＫリガンドもしくは標的化部分の衝突を回避し、および／または疎水性タグによりＴＲＫミスフォールディングを誘導するために調整することができる。ある実施形態では、リンカーは、非環状もしくは環状で、飽和もしくは不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香環、複素環、またはカルボニルの各基を含む。ある実施形態では、リンカーの長さは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれより多くの原子である。
いくつかの実施形態では、リンカー部分は、式９：
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、またはＲ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍは０～１５である。
一実施形態では、リンカー部分は、式９Ａ：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ５とＲ６は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、またはＲ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０～１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０～１５であり、ならびに
ｏは０～１５である。
別の実施形態では、リンカー部分は、式９Ｂ：
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、またはＲ”とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは０～１５であり、ならびに
ｎは０～１５である。
別の実施形態では、リンカー部分は、式９Ｃ：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択でされたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ＡとＢは、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される二価化合物部分から選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ（好ましくは、ＣＨ２－Ｒｒ）、任意選択で置換されたＲｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）－Ｒｒ－（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、または、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、それぞれの出現時に０～１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０～１５であり、
ｏは０～１５であり、ならびに
ｐは０～１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ｍとｎは０または１であり、ｐは０～１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、Ｘは、ＯおよびＮＨから選択される。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。
別の実施形態では、リンカー部分は、３～１３員環、４～１３員縮合環、５～１３員架橋環、および５～１３員スピロ環からなる群から選択される１または複数の環を含む。
ある実施形態では、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５：
Ｘ’とＹ’は、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、およびＤ１は、それぞれの出現時に、独立してヌル、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｂ、およびＣＲｂＲｃから選択され、
Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、およびＤ２は、それぞれの出現時に、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ３、Ｂ３、Ｃ３、Ｄ３、およびＥ３は、それぞれの出現時に、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、およびＣＲｂから選択され、
ＲｂとＲｃは、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいはＲｂとＲｂ、またはＲｂとＲｃは、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍ１、ｎ１、ｏ１、およびｐ１は、独立して０、１、２、３、４、および５から選択される。
一実施形態では、Ａ、Ｂ、およびＷは、それぞれの出現時に、独立してヌル、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＣＯ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＮＨ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＣＯ－ＮＨ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＮＨ－ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－、および任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＮＨ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－から選択される。
一実施形態では、Ｒｒは、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５のものである。
一実施形態では、Ｒｒは、
別の実施形態では、リンカーの長さは０～４０の原子である。
別の実施形態では、リンカーの長さは０～２０の原子である。
別の実施形態では、リンカーの長さは０～１０の原子である。
別の実施形態では、リンカーは、ヌル、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）０－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－１－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、および任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－８－Ｒｒ－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－から選択される。
ある実施形態では、リンカーは、式９：
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＲ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＮ（Ｒ２”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、
任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレンから選択される二価の部分から選択され、
各Ｗは、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレンから選択され、
Ｒ１”とＲ２”は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
ある実施形態では、リンカーの長さは３～４０の原子である。
ある実施形態では、リンカーの長さは３～２０の原子である。
ある実施形態では、リンカーの長さは３～１０の原子である。
本明細書に開示される二価の特定の実施形態では、リンカーは、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－から選択され、ならびにＷは、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリレン、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリレン、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリレン、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリレン、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリレン、任意選択で置換されたアリーレン、および任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択される。
本明細書に開示される二価の特定の実施形態では、リンカーは、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、および任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－から選択される。
ある実施形態では、Ｗは、
いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、分子のいずれかの部分へのポマリドミドまたはＶＨＬ－１の結合により、セレブロンＥ３リガーゼまたはＶＨＬ Ｅ３リガーゼをＴＲＫに動員することができることが本明細書で企図されている。
本明細書に開示される二価化合物は、ＷＴ（野生型）細胞（すなわち、ＴＲＫ媒介性疾患細胞を死滅させるかその成長を阻害することができる一方で、ＷＴ細胞を溶解するかその成長を阻害する能力が比較的低い二価化合物）と比較して、ＴＲＫ媒介性疾患細胞に選択的に影響を及ぼすことができ、例えば、１または複数のＴＲＫ媒介性疾患細胞に対するＧＩ５０が、１または複数のＷＴ細胞、例えばＴＲＫ媒介性疾患細胞と同じ種および組織型のＷＴ細胞のＧＩ５０に比べて１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、または２０倍少ない。
いくつかの態様では、本明細書には、ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物を同定する方法であって、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二官能性試験化合物を提供する工程と、このヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＴＲＫを含む細胞に接触させる工程と、細胞中のＴＲＫ値が低下するかどうかを判定する工程と、ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物としてヘテロ二官能性試験化合物を同定する工程とを含む方法が、提供される。ある実施形態では、細胞は癌細胞である。ある実施形態では、癌細胞はＴＲＫ媒介性癌細胞である。
プロテインキナーゼとの交差反応
いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫスプライシング、ＴＲＫ融合タンパク質、および／またはＴＲＫ突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＲＯＳ１、ＲＯＳ１融合タンパク質、ＲＯＳ１スプライシングタンパク質、および／またはＲＯＳ１突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＡＬＫ、ＡＬＫ融合タンパク質、ＡＬＫスプライシングタンパク質、および／またはＡＬＫ突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＲＯＳ１、またはＡＬＫに結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫまたはＲＯＳ１に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫまたはＡＬＫに結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＲＯＳ１またはＡＬＫに結合することができる。
いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫスプライシング、ＴＲＫ融合タンパク質、および／またはＴＲＫ突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＲＯＳ１、ＲＯＳ１融合タンパク質、ＲＯＳ１スプライシングタンパク質、および／またはＲＯＳ１突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＡＬＫ、ＡＬＫ融合タンパク質、ＡＬＫスプライシングタンパク質、および／またはＡＬＫ突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＲＯＳ１、またはＡＬＫに結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫまたはＲＯＳ１に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫまたはＡＬＫに結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＲＯＳ１またはＡＬＫに結合することができる。
いくつかの態様では、本開示のＴＲＫ分解剤は、ＴＲＫ、ＴＲＫスプライシングタンパク質、ＴＲＫ融合タンパク質、ＴＲＫ突然変異タンパク質、ＡＬＫ、ＡＬＫスプライシングタンパク質、ＡＬＫ融合タンパク質、ＡＬＫ突然変異タンパク質、ＲＯＳ１、ＲＯＳ１スプライシングタンパク質、ＲＯＳ１融合タンパク質、またはＲＯＳ１突然変異タンパク質を分解することができる。
二価化合物の合成と試験
新規な合成二価化合物の結合親和性は、当該技術分野で既知の標準生物物理アッセイ（例えば、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ））を使用して評価することができる。ついで、細胞アッセイを使用して、ＴＲＫ分解を誘導して癌細胞増殖を阻害する二価化合物の能力を評価することができる。二価化合物におけるＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異体、ＴＲＫスプライシング、またはＴＲＫ融合タンパク質のタンパク質値に誘導された変化の評価に加えて、酵素活性も評価することができる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したアッセイは当該技術分野で既知のものであり、例えば、ウエスタンブロット、定量的質量分析法（ＭＳ）解析、フローサイトメトリー、酵素活性アッセイ、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞増殖阻害、異種移植片、同所性、および患者由来異種移植片モデルが挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適した細胞株は当該技術分野で既知のものであり、１）ＫＭ１２、２）ＣＵＴＯ３．２９、３）ＭＯ９１、４）ＨＥＬといった癌細胞株が挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したマウスモデルは当該技術分野で既知のものであり、皮下異種移植片モデル、同所性モデル、患者由来異種移植片モデル、および患者由来同所性モデルが挙げられる。
新規な合成二価化合物の結合親和性は、当該技術分野で既知の標準生物物理アッセイ（例えば、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ））を使用して評価することができる。ついで、細胞アッセイを使用して、ＴＲＫ分解を誘導して癌細胞増殖を阻害する二価化合物の能力を評価することができる。二価化合物におけるＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異体、ＴＲＫスプライシング、またはＴＲＫ融合タンパク質のタンパク質値に誘導された変化の評価に加えて、酵素活性も評価することができる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したアッセイは当該技術分野で既知のものであり、例えば、ウエスタンブロット、定量的質量分析法（ＭＳ）解析、フローサイトメトリー、酵素活性アッセイ、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞増殖阻害、異種移植片、同所性、および患者由来異種移植片モデルが挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適した細胞株は当該技術分野で既知のものであり、１）ＫＭ１２、２）ＣＵＴＯ３．２９、３）ＭＯ９１、４）ＨＥＬといった癌細胞株が挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したマウスモデルは当該技術分野で既知のものであり、皮下異種移植片モデル、同所性モデル、患者由来異種移植片モデル、および患者由来同所性モデルが挙げられる。
非限定的な例として、詳細な合成プロトコルは、特定の例示的な二価化合物に関する実施例に記載されている。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能な同位体変異体が企図され、これらは、当該技術分野で既知の従来方法、または実施例に記載されるものに相当する方法（適切な試薬をその適切な同位体変異体と置き換える）を用いて合成することができる。具体的に、同位体変異体は、少なくとも１つの原子が、同じ原子数を有するが通常自然に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子と置き換えられる化合物である。有用な同位体は当該技術分野で既知のものであり、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素の各同位体が挙げられる。このため、例示的な同位体として、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。
同位体変異体（例えば、２Ｈを含有する同位体変異体）は、より高い代謝安定性に起因する治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与量要件の減少を提供することができる。加えて、特定の同位体変異体（具体的に、放射性同位体を含有するもの）は、薬物または基質組織の分布試験に使用することができる。放射性同位体であるトリチウム（３Ｈ）と炭素１４（１４Ｃ）は、組込みの容易さと容易な検出手段という観点から、この目的に特に有用である。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物が企図される。溶媒和物は、例えば、本明細書に開示される化合物の結晶化に使用される溶媒を同位体変異体と置き換えること（例えば、Ｈ２Ｏに代わりＤ２Ｏ、アセトンに代わりｄ６－アセトン、またはＤＭＳＯに代わりｄ６－ＤＭＳＯ）により生成することができる。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能なフッ素化変異体が企図され、これらは、当該技術分野で既知の従来方法、または実施例に記載されるものに相当する方法（適切な試薬をその適切なフッ素化変異体と置き換える）を用いて合成することができる。具体的に、フッ素化変異体は、少なくとも１つの水素原子がフルオロ原子と置き換えられる化合物である。フッ素化変異体は、より高い代謝安定性に起因する治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与量要件の減少を提供することができる。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグが企図され、これらは、当該技術分野で既知の従来方法、または実施例に記載されるものに相当する方法（例えば、ヒドロキシル基またはカルボン酸基をエステル基に変換する）を用いて合成することができる。本明細書では、「プロドラッグ」は、一部の化学プロセスまたは生理学的プロセス（例えば、酵素プロセスおよび代謝加水分解）を介して治療薬へと変換可能な化合物を表す。ゆえに、「プロドラッグ」という用語はまた、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質も表す。プロドラッグは、対象に投与されると不活性であるが（すなわち、エステル）、例えば遊離カルボン酸または遊離ヒドロキシルの加水分解によりｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物へと変換される。プロドラッグ化合物は、生体における溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点をもたらすことが多い。「プロドラッグ」という用語はまた、あらゆる共有結合された担体を含むことが意図されており、この担体は、かかるプロドラッグが対象に投与されたときに活性化合物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する。活性化合物のプロドラッグは、慣例的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで修飾物を親の活性化合物へと切断するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。プロドラッグとして、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの各基が、活性化合物のプロドラッグの対象への投与時に切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基を形成するあらゆる基に結合される化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、アルコールのアセテート誘導体、ホルメート誘導体、およびベンゾエート誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導などが挙げられる。
用語の定義
別段の定めのない限り、本明細書に使用される技術用語と科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。
別段の定めのない限り、本明細書に使用される技術用語と科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアルキルなどの化学部分と組み合わせて使用するとき、鎖の中にｘ～ｙ個の炭素を含有する群を含むように意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換の飽和炭化水素基を表す。－Ｃｘ－ｙアルキレン－という用語は、アルキレン鎖にｘ～ｙ個の炭素を含む置換または非置換アルキレン鎖を指す。例えば、－Ｃ１－６アルキレン－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択されてよく、それらのいずれか１つは任意選択で置換される。
本明細書で使用するとき、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それらの開かれた（ｏｐｅｎ）非限定的な意味で使用される。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり不飽和を包含しない直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを表す。アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の炭素原子を含む場合がある。ある実施形態では、アルキルは１～１５個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ１５アルキル）を含む。ある実施形態では、アルキルは１～１３個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ１３アルキル）を含む。ある実施形態では、アルキルは１～８個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは５～１５個の炭素原子（例えばＣ５－Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは５～８個の炭素原子（例えばＣ５－Ｃ８アルキル）を含む。アルキルは、単結合により分子の残部に結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉｓｏ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ペンチル、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなどである。
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を表す。アルケニルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の炭素原子を含む場合がある。ある実施形態では、アルケニルは２～１２個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ１２アルケニル）を含む。ある実施形態では、アルケニルは２～８個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ８アルケニル）を含む。ある実施形態では、アルケニルは２～６の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ６アルケニル）を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ４アルケニル）を含む。アルケニルは単結合により分子の残部に結合され、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ－１－エニル（すなわちアリル）、ブト－１－エニル、ペント－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。
「アリル」という用語は、本明細書で使用するとき、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、炭素原子と水素原子のみからなり少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を表す。アルキニルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の炭素原子を含む場合がある。ある実施形態では、アルキニルは２～１２個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ１２アルキニル）を含む。ある実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ８アルキニル）を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～６個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ６アルキニル）を有する。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ４アルキニル）を含む。アルキニルは単結合により分子の残部に結合される。かかる基の例として、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用するとき、本明細書で定義されるように、酸素原子を介して分子の残部に結合されるアルキル基を意味する。かかる基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｉｓｏ－プロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子から選択される１または複数の骨格鎖原子を有する置換または非置換アルキル基を表す。炭素以外の原子から選択される例示的な骨格鎖原子として、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ、またはそれらの組合せが挙げられ、窒素原子、リン原子、および硫黄原子は任意選択で酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてよい。与えられる場合、数的範囲は合計の鎖長を表す。例えば、３～８員ヘテロアルキルには、３～８の原子の鎖長がある。分子の残部への接続は、ヘテロアルキル鎖中でヘテロ原子または炭素のいずれかを介して行われてよい。本明細書に別段の定めのない限り、ヘテロアルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１または複数の置換基により任意選択で置換される。
「アリール」という用語は、本明細書で使用するとき、環炭素原子から水素原子を除去することにより単環式または多環式の芳香族炭化水素環系から誘導されるラジカルを表す。単環式または多環式の芳香族炭化水素環系は、水素原子と炭素原子のみを含有する。アリールは、６～１８個の炭素原子を含む場合があり、この場合、環系中の環のうち少なくとも１個は完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従い環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ある実施形態では、アリールは６～１４個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ１４アリール）を含む。ある実施形態では、アリールは６～１０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ１０アリール）を含む。かかる基の例として、フェニル、フルオレニル、ナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書で使用するとき、－Ｃ６Ｈ５基を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、２～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む３～１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを表す。本明細書で使用するとき、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってよく、このとき、環系中の環のうち少なくとも１個は完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従い環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ある実施形態では、ヘテロアリールは、３～１０員芳香環ラジカル（３～１０員ヘテロアリール）に由来するラジカルを表す。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５～７員芳香環（５～７員ヘテロアリール）に由来するラジカルを表す。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合する。かかる基の例として、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、ヘテロアリールは、環炭素原子を介して分子の残部に結合される。ある実施形態では、ヘテロアリールは、窒素原子（Ｎ－結合）または炭素原子（Ｃ－結合）を介して分子の残部に結合される。例えば、ピロール由来の基は、ピロール－１－イル（Ｎ－結合）またはピロール－３－イル（Ｃ－結合）であってよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール－１－イル（Ｎ－結合）またはイミダゾール－３－イル（Ｃ－結合）であってよい。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロカルボシクリル」という用語は、本明細書で使用するとき、環系中に合計４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個の原子を有するとともに、３～１２個の炭素原子、および独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の単環式、二環式、三環式、または四環式のラジカルを意味するが、この基の環が、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しないことを前提とする。ヘテロシクリル基は、縮合、架橋、またはスピロ環式の環系を含んでよい。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は３～１０個の環原子（３～１０員ヘテロシクリル）を含む。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は３～８個の環原子（３～８員ヘテロシクリル）を含む。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は４～８個の環原子（４～８員ヘテロシクリル）を含む。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は３～６個の環原子（３～６員ヘテロシクリル）を含む。ヘテロシクリル基は、安定した化合物をもたらすあらゆる利用可能な原子にオキソ置換基を含有する場合がある。例えば、かかる基は、利用可能な炭素原子または窒素原子にオキソ原子を含有する場合がある。かかる基は、化学的に実現可能な場合、１より多くのオキソ置換基を含有する場合がある。加えて、このようなヘテロシクリル基が硫黄原子を含有するとき、硫黄原子は、スルホキシドまたはスルホンのいずれかをもたらすために１または２個の酸素原子で酸化される場合があることを理解されたい。４員ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員シクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ－キノリジニルである。かかるヘテロシクリル基のさらなる例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、キノリジニル、３－オキソピペラジニル、４－メチルピペラジニル、４－エチルピペラジニル、および１－オキソ－２，８，ジアザスピロ［４．５］デカ－８－イルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、炭素原子（Ｃ－結合）または窒素原子（Ｎ－結合）を介して分子の残部に結合されてよい。例えば、ピペラジン由来の基は、ピペラジン－１－イル（Ｎ－結合）またはピペラジン－２－イル（Ｃ－結合）であってよい。
「カルボシクリル」という用語は、環系中に合計４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個の炭素原子を有する飽和した単環式、二環式、三環式、または四環式のラジカルを意味する。カルボシクリルは、縮合される、架橋される、またはスピロ環式であってよい。ある実施形態では、カルボシクリルは、３～８個の炭素環原子（Ｃ３－Ｃ８カルボシクリル）を含む。ある実施形態では、カルボシクリルは、３～６個の炭素環原子（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）を含む。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「カルボシクリレン」という用語は、上記で定義されるようにカルボシクリル環から水素原子を除去することにより得られる二座ラジカルである。かかる基の例として、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「スピロ環式」という用語は、本明細書で使用するとき、その従来の意味、すなわち、環のうち２個が共通して１個の環炭素を有する２つ以上の環を含有するあらゆる環系を有する。スピロ環式環系の各環は、本明細書に定義されるように、独立して３～２０個の環原子を含む。好ましくは、３～１０個の環原子を有する。スピロ環式系の非限定的な例として、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を表す。
「アルデヒド」基は、－Ｃ（Ｏ）Ｈ基を表す。
本明細書で定義されるように、「アルコキシ」基は、ともに－Ｏ－アルキルを表す。
本明細書で定義されるように、「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－アルコキシを表す。
本明細書で定義されるように、「アルキルアミノアルキル」基は、－アルキル－ＮＲ－アルキル基を表す。
本明細書で定義されるように、「アルキルスルホニル」基は、－ＳＯ２アルキルを表す。
「アミノ」基は、任意選択で置換された－ＮＨ２を表す。
本明細書で定義されるように、「アミノアルキル」基は、－アルキル－アミノ基を表す。
本明細書で定義されるように、「アミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－アミノを表す。
「アリールアルキル」基は－アルキルアリールであり、アルキルとアリールは、本明細書で定義される。
本明細書で定義されるように、「アリールオキシ」基は、－Ｏ－アリール基および－Ｏ－ヘテロアリール基の両方を表す。
本明細書で定義されるように、「アリールオキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－アリールオキシを表す。
本明細書で定義されるように、「アリールスルホニル」基は、－ＳＯ２アリールを表す。
本明細書で定義されるように、「カルボニル」基は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
「カルボン酸」基は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
本明細書で定義されるように、「シクロアルコキシ」は、－Ｏ－カルボシクリル基を表す。
「ハロ」基または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
「ハロアルキル」基は、１または複数のハロゲン原子で置換されるアルキル基を表す。
「ヒドロキシ」基は、－ＯＨ基を表す。
「ニトロ」基は、－ＮＯ２基を表す。
「オキソ」基は、＝Ｏ置換基を表す。
「トリハロメチル」基は、３つのハロゲン原子で置換されるメチルを表す。
「長さ」という用語は、ある部分に対して言及するとき、その部分の一端から他端までの炭素および／またはヘテロ原子の最小数を意味する。この用語は、リンカーに対して言及するとき、ＴＲＫリガンドに接続する端部から分解タグに接続する端部までの原子の最小数を意味する。この用語は、リンカーが線形または分枝状である状況と、リンカーが環系を含む状況の両方に適用される。
「置換された」という用語は、特定の基または部分が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル－、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ１－Ｃ４アルキルフェニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキルフェニル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２（フェニル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨＳＯ２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１または複数の置換基を有していることを意味する。
「ヌル」という用語は、原子または部分の不在、および、構造中で隣接する原子間に単結合がないことを意味する。
「任意選択で置換された」という用語は、本明細書で定義されるように、特定の基が置換されない、あるいは１または複数の置換基により置換されることを意味する。本発明の化合物において、ある基が「非置換の」である、または化合物中のすべての原子の原子価を満たす少数の基で「置換される」とき、かかる基の上にある残りの原子価は水素により満たされることを理解されたい。例えば、本明細書で「フェニル」とも呼ばれるＣ６アリール基が、１つの追加の置換基で置換される場合、かかる基は、Ｃ６アリール環の炭素原子上に４つの開位置を残すこと（６つの初期位置があり、本発明の化合物の残部が結合したものと追加の置換基が差し引かれ、４つの位置が開いた状態で残る）が、当業者により理解されるであろう。このような場合、残り４つの炭素原子はそれぞれ、それらの原子価を満たすために１つの水素原子に結合される。同様に、本化合物中のＣ６アリール基が「二置換される」と言われる場合、Ｃ６アリールは、置換されず残る３つの炭素原子を有することを意味すると、当業者により理解されるであろう。それら３つの非置換炭素原子はそれぞれ、それらの原子価を満たすために１つの水素原子に結合される。別段の定めのない限り、任意選択で置換されたラジカルは、非置換のラジカル、あるいは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｍ、ＳＲｍ、ＮＲｎＲｏ、ＣＯＲｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＮＲｎＲｏ、ＳＯＲｍ、ＳＯ２Ｒｍ、ＳＯ２ＮＲｎＲｏ、ＮＲｎＣＯＲｏ、ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、ＮＲｎＳＯＲｏ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１または複数の置換基で置換されるラジカルであってよく、ここで、Ｒｍ、Ｒｎ、およびＲｏは、独立してヌル、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル、３～７員ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいはＲｎとＲｏは、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成する。
本明細書で使用するとき、異なる式における同じ記号は異なる定義を意味しており、例えば、式１におけるＲ１の定義は式１に対して定義されるとおりであり、式６におけるＲ１の定義は式６に対して定義されるとおりである。
本明細書で使用するとき、ｍ（もしくはｎまたはｏあるいはｐ）がある範囲により定義されるとき、例えば「ｍは０～１５である」または「ｍ＝０～３」は、ｍが０～１５の整数である（すなわち、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である）、あるいはｍが０～３である（すなわち、ｍは０、１、２、または３である）か所定の範囲内のいずれかの整数であることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載の二価化合物のうちいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、ありとあらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生体効果および特性を保持する塩を表し、この塩は、生体上またはその他の点で不要なものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。ゆえに、例示的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体を参照することで本明細書に引用されるＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．らによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１－１９（１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法と技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製される場合がある。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生体効果および特性を保持する塩を表し、この塩は、生体上またはその他の点で不要なものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属もしくは有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される場合がある。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上述のＢｅｒｇｅらを参照されたい。
医薬組成物
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物と方法は、本明細書に開示されるような１または複数の二価化合物を含む医薬組成物および薬剤の製造と使用を含む。
また、医薬組成物自体も含まれる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物と方法は、本明細書に開示されるような１または複数の二価化合物を含む医薬組成物および薬剤の製造と使用を含む。
また、医薬組成物自体も含まれる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物は、癌の処置に使用するための他の化合物、薬物、または薬剤を含むことができる。例えば、いくつかの例では、本明細書に開示される医薬組成物は、１または複数（例えば、１、２、３、４、５、または１０未満）の化合物と組み合わせることができる。かかる追加の化合物として、例えば従来の化学療法剤、または当該技術分野で知られる他のあらゆる癌処置を挙げることができる。同時に投与されると、本明細書に開示される二価化合物は、従来の化学療法剤、または当該技術分野で知られる他のあらゆる癌処置と協働して作用し、機械的に相加的または相乗的な治療効果をもたらす。
いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物のｐＨは、二価化合物またはその送達形態の安定性を構造させるために薬学的に許容可能な酸、塩基、または緩衝液を用いて調整することができる。
医薬組成物は、典型的に薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、またはビヒクルを含む。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な」という語句は、ヒトに投与したときに、一般的に生理学上忍容性があると考えられるが、典型的には異常亢進やめまいなどのアレルギーまたは同様の有害反応を生じない、分子実体および組成物を表す。薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、またはビヒクルは、本発明の化合物とともに患者に投与可能であり、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与したときにその薬理活性を損なわず無毒である物質である。例示的な従来の無毒の薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルとして、薬務行政に適合する生理食塩水、溶媒、分散体培地、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
具体的に、本発明の医薬組成物に使用可能である薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルとして、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様の高分子送達細胞外マトリクスなどの医薬品投与形態で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。α－、β－、およびγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンも、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために有利に使用される場合がある。
本明細書に開示される二価化合物を送達するために選択される投与形態に応じて、異なる薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルが使用されてよい。経口用の錠剤の場合、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルは、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含めて使用されてよい。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液またはエマルジョンが経口投与されるとき、有効成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁または溶解されてよい。望ましい場合、特定の甘味料、香味料、または着色料も添加可能である。
本明細書で使用するとき、本明細書に開示される二価化合物は、その薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグを含むと定義される。「薬学的に許容可能な誘導体」は、あらゆる薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、カルバメート、エステル、リン酸エステル、エステルの塩、あるいは本明細書に開示される化合物または薬剤の他の誘導体を意味し、レシピエントに投与後、本明細書に記載の化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することができる。特に好ましい誘導体とプロドラッグは、本明細書に開示される化合物が対象に投与されると、その化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの（例えば、経口投与化合物の血液への吸収をさらに容易にすることにより）、あるいは、生体区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を親の種より増強するものである。好ましいプロドラッグは、水溶解度または腸膜を介した能動輸送を増強する群が本明細書に記載の式の構造に付随する誘導体を含む。このような誘導体は、不適当な実験を必要とせず当業者に認識可能である。にもかかわらず、このような誘導体を教示する範囲に参照により本明細書に組み込まれる、「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」の教示に対する参照がなされている。
本明細書に開示される二価化合物は、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物、ならびにそれらのメソ形態および薬学的に許容可能な塩、溶媒複合体、形態的形態、または重水素化誘導体を含む。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成により、またはラセミ化合物の分解により得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）カラムを用いたクロマトグラフィなどの従来の方法により達成することができる。加えて、化合物は、炭素炭素二重結合を具備する化合物のＺ－形態およびＥ－形態（またはシス－形態およびトランス－形態）を含む。本明細書に記載の化合物が様々な互変異性形態で存在する場合、「化合物」という用語は、化合物の互変異性形態すべてを含むように意図される。
本明細書に開示される二価化合物はまた、それら化合物の結晶形態および非晶質形態も含み、例えば、化合物の多形体、偽多形体、溶媒和物（水和物を含む）、不溶媒和多形体（無水物を含む）、立体構造多形体、および非晶質形態のほか、それらの混合物が挙げられる。「結晶形態」、「多形体」、および「新規な形態」は、本明細書で互換的に使用される場合があり、化合物の結晶形態と非晶質形態すべてを含むことが意図されており、例えば、特定の結晶形態または非晶質形態に対する言及がなされていない限り、多形体、偽多形体、溶媒和物（水和物を含む）、不溶媒和多形体（無水物を含む）、立体構造多形体、および非晶質形態のほか、それらの混合物が挙げられる。同様に、二価化合物の「薬学的に許容可能な塩」はまた、それら化合物の結晶形態および非晶質形態も含み、例えば、薬学的に許容可能な塩の多形体、偽多形体、溶媒和物（水和物を含む）、不溶媒和多形体（無水物を含む）、立体構造多形体、および非晶質形態のほか、それらの混合物が挙げられる。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。「化合物」という用語は、化合物の溶媒和物を含むことが意図される。同様に、「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を含む。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む水和物などの薬学的に容認可能な溶媒和物である。
いくつかの態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、１または複数の二価化合物を有効量で含むことができる。「有効量」および「処置に有効」という用語は、本明細書で使用するとき、意図した効果または生理学的アウトカム（例えば、細胞成長、細胞増殖、もしくは癌の処置または予防）を生じさせるためのその投与の観点の中で有効である期間（短期または長期投与、および周期的または連続投与を含む）にわたり利用される、本明細書に記載の１または複数の化合物あるいは医薬組成物の量または濃度を表す。いくつかの態様では、医薬組成物は、意図した効果または生理学的アウトカム（例えば、細胞成長、細胞増殖、もしくは癌の処置または予防）を生じさせるのに有効な量で、癌の処置に使用される１または複数の追加の化合物、薬物、または薬剤（例えば、従来の化学療法剤）をさらに含むことができる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、米国での販売、米国への輸入、または米国からの輸出のために製剤化することができる。
医薬組成物の投与
本明細書に開示される医薬組成物は、あらゆる経路、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認するあらゆる経路を介した対象への投与のために製剤化、または適合することができる。例示的な方法は、ＦＤＡ Ｄａｔａ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／ ＦｏｒｍｓＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ／ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓＭａｎｕａｌｍｏｎｏｇｒａｐｈｓで利用可能）に記載されている。具体的に、医薬組成物は、経口送達、非経口送達、または経皮送達を介した投与のために製剤化することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用するとき、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、および頭蓋内の注射または注入の技術を含む。
本明細書に開示される医薬組成物は、あらゆる経路、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認するあらゆる経路を介した対象への投与のために製剤化、または適合することができる。例示的な方法は、ＦＤＡ Ｄａｔａ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／ ＦｏｒｍｓＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ／ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓＭａｎｕａｌｍｏｎｏｇｒａｐｈｓで利用可能）に記載されている。具体的に、医薬組成物は、経口送達、非経口送達、または経皮送達を介した投与のために製剤化することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用するとき、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、および頭蓋内の注射または注入の技術を含む。
例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、例えば一般的に、局所投与、直腸投与、経鼻投与（例えば、吸入スプレーまたはネブライザによる）、頬側投与、経膣投与、皮下投与（例えば、注射により、または植込み型リザーバを介する）、または経眼投与することができる。
例えば、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散剤、ならびに溶液を含むがこれらに限定されない、あらゆる経口で許容可能な剤形で経口投与することができる。
例えば、本発明の医薬組成物は、直腸投与のために坐薬の形態で投与することができる。これら組成物は、本発明の化合物を、室温で固形であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、そのため、直腸内で溶けて有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）を放出する。かかる材料として、カカオバター、蜜ろう、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
例えば、本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。かかる組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強させる吸収促進剤、フルオロカーボン、または当該技術分野で知られる他の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中で溶液として調製することができる。
例えば、本発明の医薬組成物は、注射により（例えば、溶液または粉体として）投与することができる。かかる組成物は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して、当該技術分野で知られる技術に従い製剤化することができる。滅菌注射可能な調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液あるいは懸濁液であってもよい。利用され得る許容可能なビヒクルと溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として慣例通りに利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む配合固定油を利用することができる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に許容可能な油、例えば、オリーブ油やヒマシ油がそうであるように、注射可能な調製物、特にそのポリオキシエチル化形態において有用である。これら油溶液または懸濁液はさらに、エマルジョンおよび／または懸濁液などの薬学的に許容可能な投与形態の製剤に共通して使用される長鎖アルコール希釈液もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、あるいは同様の分散剤を含有することができる。薬学的に許容可能な固形物、液体、または他の剤形の製造によく使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎｓ、またはその他同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤など、その他よく用いられる界面活性剤も、製剤化の目的のために使用することができる。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物の有効量として、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００、または１００００ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは特定の医薬組成物の要件に応じた量を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に開示される医薬組成物が、本明細書に記載の二価化合物と１または複数の追加の化合物（例えば、癌、あるいは癌に関連するかそれにより生じると知られている疾病または疾患を含むあらゆる他の疾病または疾患の処置に使用される、１もしくは複数の追加の化合物、薬物、または薬剤）との組合せを含むとき、この二価化合物と追加の化合物はともに、単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約１～１００％の間、好ましくは約５～９５％の間の投与量で存在する場合がある。追加の薬剤は、本発明の化合物とは別個に、複数回投与レジメンの一部として投与することができる。大腿的に、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一体的に混合される単一剤形の一部とすることができる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、投与の指示書と一体的に容器、パック、またはディスペンサに含めることができる。
処置方法
本明細書に開示される方法は、有効量の化合物または組成物を投与することで所望の効果または明示された効果を達成することを企図している。一般的に、本発明の化合物または組成物は、１日約１～６回、または代替的もしくは付加的に、持続注入として投与される。このような投与は、長期的または短期的な治療として使用することができる。単一の剤形を生成するべく担体材料と組み合わせ可能な有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変動する。一般的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替的に、かかる調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有することができる。
本明細書に開示される方法は、有効量の化合物または組成物を投与することで所望の効果または明示された効果を達成することを企図している。一般的に、本発明の化合物または組成物は、１日約１～６回、または代替的もしくは付加的に、持続注入として投与される。このような投与は、長期的または短期的な治療として使用することができる。単一の剤形を生成するべく担体材料と組み合わせ可能な有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変動する。一般的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替的に、かかる調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有することができる。
いくつかの態様では、本明細書には、疾患または疾病を予防あるいは処置するための本明細書に記載の二価化合物が提供される。
いくつかの態様では、本明細書には、処置または予防を必要とする対象における本明細書に開示される１もしくは複数の疾患または疾病を処置あるいは予防するための、本明細書に記載の二価化合物が提供される。ある実施形態では、疾患または疾病は、ＴＲＫ媒介性の疾患または疾病である。ある実施形態では、疾患または疾病は、ＴＲＫの発現、突然変異、または融合から生じる。ある実施形態では、疾患または疾病は、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頚部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍を含む。ある実施形態では、疾患または疾病は、癌、炎症性疾患、急性・慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、ならびに他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨・関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により生じる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所性皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全を含む。ある実施形態では、疾患または疾病は、再発性疾患である。ある実施形態では、疾患または疾病は、再発性癌である。ある実施形態では、疾患または疾病は、１または複数の既存の処置に対して難治性である。一部の実施形態は、これらの癌のいずれかを処置する方法であって、処置を必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む方法を含む。対象は脊椎動物対象であってよい。対象はヒトなどの哺乳動物であってよい。本明細書に記載の化合物で処置され得るＴＲＫ媒介性癌の一例として、結腸癌が挙げられる。本明細書に記載の化合物で処置され得るＴＲＫ媒介性癌の一例として、リンパ腫が挙げられる。リンパ腫の例として、未分化リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫が挙げられる。
いくつかの態様では、本明細書には、本明細書に開示される１もしくは複数の疾患または疾病を予防あるいは処置するための薬剤の製造における二価化合物の使用が提供される。
いくつかの態様では、本開示の方法は、本明細書に記載の化合物または組成物のうち１または複数の治療上有効量の、このような処置を必要とするか、このような処置が必要と判断された対象（例えば、哺乳動物対象、例えばヒト対象）への投与を含む。いくつかの態様では、本開示の方法は、対象を選択する工程、および本明細書に記載の化合物または組成物のうち１または複数の有効量を対象に投与する工程、ならびに任意選択で癌の予防または処置に必要なときに投与を繰り返す工程を含む。
いくつかの態様では、対象の選択は、対象（例えば、候補対象）から試料を得ること、および、対象が選択に適している指標のために試料を試験することを含むことができる。いくつかの態様では、対象は、例えばヘルスケア専門家により、疾病または疾患を患ったことがある、患うリスクが高い、または患っていると確認または識別することができる。いくつかの態様では、適切な対象として、例えば、疾病または疾患を患っているか患ったことがあるが、疾患またはその一態様が回復し、（例えば、同じ疾病または疾患を患う他の対象（例えば、大多数の対象）と比較して）疾患の症状減少を提示する対象、あるいは、例えば（例えば、同じ疾病または疾患を患う他の対象（例えば、大多数の対象）と比較して）無症状の状態で、（例えば、同じ疾病または疾患を患う他の対象（例えば、大多数の対象）と比較して）疾病または疾患を患いながら長期間にわたり生存する対象が挙げられる。いくつかの態様では、疾病または疾患に対する正の免疫応答の提示は、患者記録、家族歴、または正の免疫応答の指標の検出から行うことができる。いくつかの態様では、複数の団体を対象の選択に含めることができる。例えば、第１の団体は候補対象から試料を得ることができ、第２の候補はその試料を試験することができる。いくつかの態様では、対象は、医師（例えば一般医療従事者）が選択または指定することができる。いくつかの態様では、対象の選択は、選択した対象から試料を得ること、試料を貯蔵すること、および本明細書に開示される方法で試料を使用することを含むことができる。試料として、例えば細胞または細胞集団を挙げることができる。
いくつかの態様では、処置方法は、本明細書に開示される疾患または疾病（例えば、ＴＲＫ媒介性疾患）の予防または処置に必要とされるように、本明細書に開示される１または複数の化合物の単回投与、複数回投与、あるいは投与の繰り返しを含むことができる。いくつかの態様では、処置方法は、処置前、処置中、または処置後に対象の疾患レベルを評価することを含むことができる。いくつかの態様では、処置は、対象の疾患レベルの低下が検出されるまで継続することができる。処置または投与は、腫瘍成長を減少する場合がある。処置または投与は、腫瘍サイズを縮小する場合がある。癌の処置は、癌の成長または発達の阻害を含む場合がある。
「対象」という用語は、本明細書で使用するとき、あらゆる動物を指す。いくつかの例では、対象は哺乳動物である。いくつかの例では、「対象」という用語は、本明細書で使用するとき、ヒト（例えば、男性、女性、または小児）を表す。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書で使用するとき、形態に関係なく化合物または組成物を植込み、摂取、注射、吸入、またはその他の方法で吸収することを表す。例えば、本明細書に開示される方法は、有効量の化合物または組成物を投与することで所望の効果または明示された効果を達成することを含む。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用するとき、対象が患っている疾患または疾病を部分的もしくは完全に緩和すること、阻害すること、改善すること、あるいは軽減することを表す。これは、疾患または障害（例えば、癌）の症状のうち１または複数が、改善またはその他の方法により有益に改変されるあらゆる方法を意味する。本明細書で使用するとき、特定の障害（例えば、癌）の症状の改善は、恒久的か一時的か、持続的か一過的であるかに関係なく、本発明の二価化合物、組成物、および方法による処置に起因するか関連し得る、あらゆる低減を表す。いくつかの実施形態では、処置は、例えば、処置前の腫瘍細胞数と比較しての（例えば、対象中の）腫瘍細胞数の減少；処置前の腫瘍細胞生存度と比較しての（例えば、対象中の）腫瘍細胞生存度（例えば、平均（ａｖｅｒａｇｅ）／平均（ｍｅａｎ）生存度）の減少；腫瘍細胞の成長速度の低下；局所または遠位での腫瘍転移速度の低下；あるいは処置前の対象の症状と比較しての対象の１または複数の腫瘍に関連する１または複数の症状の減少を促進するか、もたらすことができる。
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書で使用するとき、対象における疾患発生率の現象、あるいは疾患またはその関連症状を獲得するリスクの低下を表す。予防は、完全、例えば、対象に疾患または病理学的細胞が完全に存在しないことの場合がある。
予防はまた、対象における疾患または病理学的細胞の発生が、本発明なしに生じたものよりも少ない、後で生じる、あるいは遅く進行するように、部分的であってもよい。ある実施形態では、対象は、１または複数のＴＲＫ媒介性疾患を進行させるリスクが高い。二価化合物で処置することのできる例示的なＴＲＫ媒介性疾患として、例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頚部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。二価化合物で処置することのできる例示的なＴＲＫ媒介性疾患として、例えば、癌、炎症性疾患、急性慢性疼痛、痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、ならびに他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨・関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により生じる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所性皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全が挙げられる。
予防はまた、対象における疾患または病理学的細胞の発生が、本発明なしに生じたものよりも少ない、後で生じる、あるいは遅く進行するように、部分的であってもよい。ある実施形態では、対象は、１または複数のＴＲＫ媒介性疾患を進行させるリスクが高い。二価化合物で処置することのできる例示的なＴＲＫ媒介性疾患として、例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頚部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。二価化合物で処置することのできる例示的なＴＲＫ媒介性疾患として、例えば、癌、炎症性疾患、急性慢性疼痛、痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、ならびに他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨・関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により生じる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所性皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全が挙げられる。
あらゆる特定の患者に対する具体的な用量と処置レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、疾患、疾病、もしくは症状の重症度と経過、疾患、疾病、もしくは症状に対する患者の性質、ならびに主治医の判断を含む様々な要因に左右される。
有効量は、１または複数回の投与、塗布、または投薬で投与することができる。治療用化合物の治療上有効量（すなわち有効量）は、選択した治療用化合物に左右される。さらに、本明細書に記載の化合物または組成物の治療上有効量での対象の処置は、単回の処置または一連の処置を含むことができる。例えば、有効量は、少なくとも１回投与することができる。組成物は、１日おきに１回を含めて、１日１回または複数回～週１回または複数回で投与することができる。当業者は、疾患または障害の重症度、処置歴、対象の健康状態もしくは年齢、その他存在する疾患を含むがこれらに限定されない特定の因子が、対象を効率的に処置するのに必要な投与量とタイミングに影響を及ぼしかねないことを理解するであろう。
投与後、対象は、疾患レベルを検出、評価、または判定するために評価することができる。いくつかの例では、対象の疾患レベルの変化（例えば、低下）が検出されるまで、処置は継続することができる。患者の状態の改善（例えば、対象の疾患レベルの変化（例えば、低下））後、必要な場合に、本明細書に開示される化合物または組成物の維持量を投与することができる。続いて、投与の投与量または頻度、またはその両方は、例えば症状に応じて、状態の改善が維持されるレベルまで減らすことができる。しかし、患者は、疾患症状のあらゆる再発後に長期間にわたり断続的な処置を必要とする場合がある。
本開示はさらに、以下の実施例により記載かつ実証される。しかし、これらおよび他の実施例を本明細書のあらゆる場所で使用することは、単なる例示であり、本発明または例示されたあらゆる用語の範囲と意味を制限するものではない。同様に、本発明は、本明細書に記載のいずれの特定の好ましい実施形態または態様にも限定されない。実際、本明細書を読むことで多くの改変と変更が当業者に明らかとなる場合があり、このような変更は、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく行うことができる。そのため、本発明は、添付の特許請求の範囲が権利を持つ（ｅｎｔｉｔｌｅｄ）等価物の完全な範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されることとなる。
実施例１：４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー１）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．６６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（１．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１８ｍｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロウェーブ反応器中、５０分かけて８５℃に加温した。これらのバッチを組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。反応物を水とブラインで洗浄した。分離した有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．３ｇ、収率：１６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）カルバメート（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。固形沈殿物を濾過した。そして、この固形物をＭＴＢＥで洗浄し、乾燥することで４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを黄色固形物（リンカー１）（１．３ｇ、収率：９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー２）
リンカー２を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．２ｇ、収率：１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，３Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー３）
リンカー３を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．４ｇ、収率：１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，３Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー４）
リンカー４を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．３ｇ、収率：２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー５）
リンカー５を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．８ｇ、収率：２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：４－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー６）
リンカー６を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．０ｇ、収率：２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．９４－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７）
リンカー７を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１ｇ、収率：１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：４－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー８）
リンカー８を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．０ｇ、収率：２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー９）
リンカー９を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１ｇ、収率：１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，３Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，８Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：４－（（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー１０）
リンカー１０を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．３ｇ、収率：１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，１４Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー１１）
リンカー１１を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．２ｇ、収率：１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，１８Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：４－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー１２）
リンカー１２を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．２ｇ、収率：１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，２２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシン（リンカー１３）
リンカー１３を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり８４０ｍｇ、収率：１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４：３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（リンカー１４）
リンカー１４を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．４２ｇ、収率：２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６１（ｂｒ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（リンカー１５）
リンカー１５を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．２７ｇ、収率：１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（リンカー１６）
リンカー１６を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．４ｇ、収率：１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２（ｂｒ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（リンカー１７）
リンカー１７を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．４３ｇ、収率：１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（リンカー１８）
リンカー１８を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．３ｇ、収率：２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９２（ｂｒ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（リンカー１９）
リンカー１９を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１４ｇ、収率：３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９４（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（リンカー２０）
リンカー２０を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり３．５ｇ、収率：１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ １Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー２１）
リンカー２１を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．０ｇ、収率：２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ １Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，１０Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー２２）
リンカー２２を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり３．２ｇ、収率：４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，１４Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイック酸（リンカー２３）
リンカー２３を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．３ｇ、収率：３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，１８Ｈ），２．８９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸（リンカー２４）
リンカー２４を、実施例１に記載のリンカー１と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．４ｇ、収率：３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．４６（ｍ，２２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー２５）
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（９００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．２ｍＬ、２３．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（２２５ｍＬ／１１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（１．０７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製することで、所望の生成物としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１．５ｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１．５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌して濾過することで所望の生成物を得て、これを水（１００ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥することで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド（リンカー２５）（１．０７ｇ、収率：８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，３Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－アミノプロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー２６）
リンカー２６を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．３８ｇ、収率：３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，３Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－アミノブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー２７）
リンカー２７を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．３８ｇ、収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），８．２５（ｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－アミノペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー２８）
リンカー２８を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．５０ｇ、収率：５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（６－アミノヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー２９）
リンカー２９を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．７０ｇ、収率：８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－アミノヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３０）
リンカー３０を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．１３ｇ、収率：７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３１）
リンカー３１を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．８１ｇ、収率：６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－アミノノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３２）
リンカー３２を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．３２ｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３３）
リンカー３３を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり２．２９ｇ、収率：７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－アミノウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３４）
リンカー３４を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１０ｇ、収率：３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，１２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３５）
リンカー３５を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．３５ｇ、収率：５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３６）
リンカー３６を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．３２ｇ、収率：４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．９９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３７）
リンカー３７を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．２ｇ、収率：４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，３Ｈ），７．５９－７．３７（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，８Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３８）
リンカー３８を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．３４ｇ、収率：４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，３Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー３９）
リンカー３９を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．５３ｇ、収率：５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，３Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１２Ｈ），３．０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１２－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデカン－１５－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー４０）
リンカー４０を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．５２ｇ、収率：５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，３Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４８（ｍ，１４Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ ），２．３９－２．３４（ｍ，１Ｈ ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－１７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１５－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサ－１６－アザオクタデカン－１８－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー４１）
リンカー４１を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１２ｇ、収率：３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，１４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－２０－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９－アザヘンイコサン－２１－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（リンカー４２）
リンカー４２を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率：３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６８（ｍ，２２Ｈ），２．９１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸（リンカー４３）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と無水コハク酸（４６５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（逆相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製することで、表題化合物リンカー４３（１．０５ｇ、収率：８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７３．８３，１７１．９２，１７０．８６，１６９．５６，１５１．４１，１４７．７０，１３９．４８，１３１．１５，１２９．６３，１２８．６２，１２７．４１，６８．８７，５８．７０，５６．４４，５６．３４，４１．６５，３７．９１，３５．３５，２９．７４，２９．２５，２６．３５，１５．９２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（リンカー４４）
リンカー４４を、実施例４３に記載のリンカー４３と同じ手順に従い合成した。（１．５ｇ、収率：７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７４．１８，１７１．９４，１７１．６３，１６９．６６，１５１．４１，１４７．７０，１３９．４６，１３１．１５，１２９．６１，１２８．６２，１２７．４１，６８．８６，５８．６９，５６．３８，４１．６５，３７．９１，３５．１６，３４．０３，３３．１０，２６．３５，２０．８９，１５．９２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４５：６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン酸（リンカー４５）
リンカー４５を、実施例２５に記載のリンカー２５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．２ｇ、収率：５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプタン酸（リンカー４６）
リンカー４６を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１ｇ、収率：３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタン酸（リンカー４７）
リンカー４７を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．０８ｇ、収率：５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノナン酸（リンカー４８）
リンカー４８を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１６ｇ、収率：４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（リンカー４９）
リンカー４９を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（１．１ｇ、収率：３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｂ，８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７２．０７，１７１．９２，１６９．６９，１５１．４１，１４７．７０，１３９．４８，１３１．１４，１２９．６２，１２８．６１，１２７．４０，６８．８４，５８．６７，５６．３２，５６．２６，４１．６４，３７．９３，３５．１８，３４．８５，２８．６２，２６．３６，２５．３９，１５．９３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソｕｎデカン酸（リンカー５０）
リンカー５０を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（１．１ｇ、収率：５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，４Ｈ），４．５６－４．１９（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７４．５９，１７２．０７，１７１．９２，１６９．６９，１５１．４２，１４７．７０，１３９．４９，１３１．１４，１２９．６２，１２８．６１，１２７．４１，６８．８４，５８．６７，５６．３２，５６．２５，４１．６４，３７．９３，３５．１９，３４．８５，３３．８０，２８．８２，２８．７０，２８．６８，２８．６２，２８．５５，２６．３７，２５．４２，２４．５５，１５．９３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）プロパン酸（リンカー５１）
リンカー５１を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（１．１ｇ、収率：４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，６Ｈ），２．５４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）酢酸（リンカー５２）
リンカー５２を、実施例４３に記載のリンカー４３と同じ手順に従い合成した。（１．２ｇ、収率：６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー５３）
リンカー５３を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．４ｇ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，７Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：２－（２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）酢酸（リンカー５４）
リンカー５４を、実施例５３に記載のリンカー５３と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．１３ｇ、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：（Ｓ）－１５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１６，１６－ジメチル－１３－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１４－アザヘプタデカン酸（リンカー５５）
リンカー５５を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（１．７ｇ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，８Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６１．０［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５６：（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン酸（リンカー５６）
リンカー５６を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（２工程にわたり１．２１ｇ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），４．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，１０Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：（Ｓ）－１８－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１９，１９－ジメチル－１６－オキソ－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１７－アザイコシル酸（リンカー５７）
リンカー５７を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（１．６ｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，４Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．４８（ｍ，１８Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，７Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：（Ｓ）－２１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２２，２２－ジメチル－１９－オキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０－アザトリコサン酸（リンカー５８）
リンカー５８を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（１．２ｇ、収率：２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，４Ｈ），４．５６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，１６Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：（Ｓ）－１９－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２０，２０－ジメチル－１７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコシル酸（リンカー５９）
リンカー５９を、実施例４５に記載のリンカー４５と同じ手順に従い合成した。（１．３ｇ、収率：３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１８Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０．ＴＲＫｉ－１の合成
３－シアノ－４－フルオロフェニルボロン酸（１）（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、リン酸カリウム（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて３，５－ジフルオロベンジルブロミド（２）（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加温した。反応の完了後、結果生じる黒色の混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬで２回）とブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル９５：５）により精製することで、５－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－フルオロベンゾニトリル（３）（２．９ｇ、収率５９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－２－フルオロ－ベンゾニトリル（３）（２．９ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．７６ｍＬ、３５．２２ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２００ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で一晩加温した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。有機質相をブラインで２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製することで、５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（４）（２．７ｇ、収率８９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－フルオロ－２－ニトロ－安息香酸（５）（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（２３．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（１．９８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で一晩加温した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（６）を黄色固形物（１０．７ｇ、収率８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピペラジン（１３．７ｇ、１５９．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（６）（７．７ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌してから水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、粗製のｔｅｒｔ－ブチル２－ニトロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（７）（９．７ｇ、収率９９％）を黄色のオイルとして得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ニトロ－４－ピペラジン－ｌ－イル－安息香酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７）（１３．５ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（１３．４ｇ、１３２．３５ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（１８．５ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－ニトロ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（８）（１６．５ｇ、収率：９３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－ニトロ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（８）（８．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解してから、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。結果生じる混合物を水素下、圧力雰囲気下で１６時間撹拌した。溶液をセライトパッド上で濾過し、メタノールで数回洗浄した。濾液を真空下で濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（９）（６．３ｇ、収率８５％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（６．３ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９）（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、テトラヒドロ－ピラン－４－オン（２．１ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）、およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（６．７ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物室温で１６時間撹拌してから、０．５Ｎ塩酸、０．５Ｎ水酸化ナトリウム、および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で連続洗浄を行った。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１０）（３．５ｇ、収率５０％）を淡黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１０）（３．８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に降温させた。結果生じる溶液に、トリエチルアミン（１．３ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（２．３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間の撹拌後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機質層を重炭酸ナトリウム水溶液とブラインの飽和溶液で洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１１）（４．２ｇ、収率９１％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，４Ｈ），３４５－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０８－０．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１１）（４．２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（１２）（３．５ｇ、収率９３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（１２）（３．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化オキサリル（２．７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を約１．５時間撹拌してから濃縮した。残渣を乾燥ジクロロメタンで２回共沸させた。塩化アシルを乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。結果生じる懸濁液を、５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イルアミン（１．８６ｇ、７．０４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に－２０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で１６時間撹拌してから濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１３）（４．０ｇ、収率７７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１３）（４．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲＫｉ－１）（１．９ｇ、収率：６４％）を青色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１．ＴＲＫｉ－２の合成
３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１４）（４．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、フッ化カリウム（２０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン（１５）（３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機質層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製することで、（Ｒ）－３－ブロモ－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１６）（１．８ｇ、収率２８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－３－ブロモ－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１６）（２．１７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、２－フルオロ－６－（トリブチルスタニル）ピリジン（１７）（３．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１１０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌してから、酢酸エチルと飽和フッ化カリウムに注ぎ入れた。室温で２時間の撹拌後、混合物に酢酸エチルで抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１００％の酢酸エチル）により精製することで、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１８）（２．２ｇ、収率９７％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１８、１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ピペラジン（６．４ｇ、７４ｍｍｏｌ）、続いてフッ化カリウム（８．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１３０℃で１２時間撹拌してから、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１から５：１）により精製することで、所望の生成物を黄色のオイルとして得て、これを塩酸／酢酸エチル（４Ｍ）に溶解し、１時間撹拌し濃縮することで、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（ＴＲＫｉ－２）（１．１６８ｇ、収率６６％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６２（ｓ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２．ＴＲＫｉ－３の合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ＴＲＫｉ－２）（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５１０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を室温で３時間撹拌した。アミンが完全に消費した後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．０５ｇ，収率：８４％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。結果生じる混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸（ＴＲＫｉ－３）（２工程にわたり８６０ｍｇ、収率：７９％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３．ＴＲＫｉ－４の合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲＫｉ－１）（１．０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を室温で３時間撹拌した。アミンが完全に消費した後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．０３ｇ、収率：８５％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。結果生じる混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸（ＴＲＫｉ－４）（７９０ｍｇ、収率７３％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５３）
４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（６５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＭＭ（９２６ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、およびＮ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲＫｉ－１）（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。結果生じる溶液を室温で１６時間撹拌してから、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロ ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５３）（１．２ｇ、収率７４％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．４７－６．２８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，５Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），３．４０－３．２４（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（６－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００１）
ＣＰＤ－００１を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００２）
ＣＰＤ－００２を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２０－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４，２０－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザアイコサノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００３）
ＣＰＤ－００３を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００４）
ＣＰＤ－００４を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４，２２－ジオキソ－７，１０，１３，１６，１９－ペンタオキサ－３－アザドコサノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００５）
ＣＰＤ－００５を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００６）
ＣＰＤ－００６を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（９ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００７）
ＣＰＤ－００７を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－００８）
ＣＰＤ－００８を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（７－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－００９）
ＣＰＤ－００９を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（２－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０１０）
ＣＰＤ－０１０を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４，１４－ジオキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０１１）
ＣＰＤ－０１１を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０１２）
ＣＰＤ－０１２を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０１３）
ＣＰＤ－０１３を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０１４）
ＣＰＤ－０１４を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（６－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０１５）
ＣＰＤ－０１５を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１６－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４，１６－ジオキソ－７，１０，１３－トリオキサ－３－アザヘキサデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０１６）
ＣＰＤ－０１６を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１０－オキソデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０１７）
ＣＰＤ－０１７を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０１８）
ＣＰＤ－０１８を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（９ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１９－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４，１９－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３－アザノナデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０１９）
ＣＰＤ－０１９を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０２０）
ＣＰＤ－０２０を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１５－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０２１）
ＣＰＤ－０２１を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１１－オキソウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０２２）
ＣＰＤ－０２２を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０２３）
ＣＰＤ－０２３を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（８－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０２４）
ＣＰＤ－０２４を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１８－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０２５）
ＣＰＤ－０２５を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０２６）
ＣＰＤ－０２６を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０２７）
ＣＰＤ－０２７を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＰＤ－０２８）
ＣＰＤ－０２８を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０２９）
ＣＰＤ－０２９を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０３０）
ＣＰＤ－０３０を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０３１）
ＣＰＤ－０３１を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０３２）
ＣＰＤ－０３２を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０３３）
ＣＰＤ－０３３を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１０－オキソデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０３４）
ＣＰＤ－０３４を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１１－オキソウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０３５）
ＣＰＤ－０３５を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０３６）
ＣＰＤ－０３６を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－９－オキソノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０３７）
ＣＰＤ－０３７を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（３－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０３８）
ＣＰＤ－０３８を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７３．２，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５３．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１０Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝５９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３７．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｓ，１Ｈ），０．８５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１６－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－４，１６－ジオキソ－７，１０，１３－トリオキサ－３－アザヘキサデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０３９）
ＣＰＤ－０３９を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２０－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－４，２０－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザアイコサノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４０）
ＣＰＤ－０４０を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１９－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－４，１９－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３－アザノナデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４１）
ＣＰＤ－０４１を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４２）
ＣＰＤ－０４２を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－４，２２－ジオキソ－７，１０，１３，１６，１９－ペンタオキサ－３－アザドコサノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４３）
ＣＰＤ－０４３を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（６－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４４）
ＣＰＤ－０４４を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝４３．４，１３．８Ｈｚ，９Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４５）
ＣＰＤ－０４５を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４６）
ＣＰＤ－０４６を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４７）
ＣＰＤ－０４７を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（３－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０４８）
ＣＰＤ－０４８を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０４９）
ＣＰＤ－０４９を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５０）
ＣＰＤ－０５０を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５１）
ＣＰＤ－０５１を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，７．５Ｈｚ，４Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５２）
ＣＰＤ－０５２を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５４）
ＣＰＤ－０５４を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５５）
ＣＰＤ－０５５を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５６）
ＣＰＤ－０５６を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝３９．１，１９．２Ｈｚ，５Ｈ），３．００－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．０８（ｍ，８Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０５７）
ＣＰＤ－０５７を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７５（ｄ，Ｊ＝６８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｄ，Ｊ＝５９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝３８．９，１７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝２８．３，２４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，９Ｈ），２．１１－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．１０（ｍ，７Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１４－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－４，１４－ジオキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０５８）
ＣＰＤ－０５８を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２：Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＣＰＤ－０５９）
ＣＰＤ－０５９を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３：Ｎ－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＣＰＤ－０６０）
ＣＰＤ－０６０を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝３１．３，１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）オクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０６１）
ＣＰＤ－０６１を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０６２）
ＣＰＤ－０６２を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－０６３）
ＣＰＤ－０６３を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０６４）
ＣＰＤ－０６４を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２０－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザアイコシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ－０６５）
ＣＰＤ－０６５を、ＣＰＤ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９：５－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー６０）
５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（８７ｇ、５２４ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（８５．７ｇ、５２４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（８５．９ｇ、１０５０ｍｍｏｌ）を酢酸（５００ｍＬ）に溶かした混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。室温に降温後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣を氷水に注ぎ入れて濾過した。濾過ケークを水（５００ｍＬで２回）、ＥｔＯＨ（５００ｍＬで２回）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）、およびＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄することで固形物を得て、これを真空下で乾燥することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｇ、収率：８３％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（６．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（５．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７５ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブ反応器中、１３０℃で５０分間撹拌した。室温に降温後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（２００ｍＬで２回）、続いてブライン（２００ｍＬ）により洗浄した。有機質相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：２）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメート（２．４ｇ、収率：２１％）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメート（２．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を温で２時間撹拌した。濃縮後、結果生じる残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を凍結乾燥することで、５－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンのＴＦＡ塩（１．９ｇ、収率：７７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：５－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー６１）
リンカー６１を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．４ｇ、収率：７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，８Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１：５－（（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー６２）
リンカー６２を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．１９ｇ、収率：５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ）２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２：５－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー６３）
リンカー６３を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．２ｇ、収率：７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１６Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ）２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３：５－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー６４）
リンカー６４を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．７３ｇ、収率：８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２０Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４：（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン（リンカー６５）
リンカー６５を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．０ｇ、収率：８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｂｒ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５：３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）プロパン酸（リンカー６６）
リンカー６６を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．２４ｇ、収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６：４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブタン酸（リンカー６７）
リンカー６７を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（０．５２ｇ、収率：２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタン酸（リンカー６８）
リンカー６８を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（０．６６ｇ、収率：５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｂｒ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８：６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサン酸（リンカー６９）
リンカー６９を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．３３ｇ、収率：６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９：７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘプタン酸（リンカー７０）
リンカー７０を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．０６ｇ、収率：３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９４（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０：８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタン酸（リンカー７１）
リンカー７１を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．６６ｇ、収率：５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１：５－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７２）
リンカー７２を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．７４ｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２：５－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７３）
リンカー７３を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．３ｇ、収率：５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３：５－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７４）
リンカー７４を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（２．９ｇ、収率：８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４：５－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７５）
リンカー７５を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．８ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５：５－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７６）
リンカー７６を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．８ｇ、収率：６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６：５－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７７）
リンカー７７を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．３ｇ、収率：７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７：５－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（リンカー７８）
リンカー７８を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．６ｇ、収率：６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８：３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（リンカー７９）
リンカー７９を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．７ｇ、収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９（ｂｒ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９：３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー８０）
リンカー８０を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（２．３ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０：３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー８１）
リンカー８１を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．２ｇ、収率：５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，８Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１：１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイック酸（リンカー８２）
リンカー８２を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．３ｇ、収率：５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｂｒ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１８Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２：１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸（リンカー８３）
リンカー８３を、実施例６０に記載のリンカー６０と同じ手順に従い合成した。（１．０ｇ、収率：５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，２２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３：Ｎ－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０２）
ＴＲ－１０２を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４：Ｎ－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０３）
ＴＲ－１０３を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５：Ｎ－（１７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０４）
ＴＲ－１０４を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６：Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０５）
ＴＲ－１０５を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７：Ｎ－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０６）
ＴＲ－１０６を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８：Ｎ－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０７）
ＴＲ－１０７を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１１．５ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９：Ｎ－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０８）
ＴＲ－１０８を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０：Ｎ－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロピル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１０９）
ＴＲ－１０９を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１：Ｎ－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１１０）
ＴＲ－１１０を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２：Ｎ－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１１１）
ＴＲ－１１１を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（８．６ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１１３）
ＴＲ－１１３を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（７．７ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（２－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１１４）
ＴＲ－１１４を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８．６ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１１５）
ＴＲ－１１５を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８．１ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１８－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１１６）
ＴＲ－１１６を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８．６ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（７－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１１７）
ＴＲ－１１７を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８．８ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（８－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－８－オキソオクチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１１８）
ＴＲ－１１８を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８．８ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１１９）
ＴＲ－１１９を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８．９ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１５－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１２０）
ＴＲ－１２０を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（８．９ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１２１）
ＴＲ－１２１を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０．２ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－６－オキソヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１２２）
ＴＲ－１２２を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０．６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１２３）
ＴＲ－１２３を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１０．６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４：Ｎ－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１２４）
ＴＲ－１２４を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（９．３ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５：Ｎ－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１２５）
ＴＲ－１２５を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（９．６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６：Ｎ－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘプチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１２６）
ＴＲ－１２６を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（９．９ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７：Ｎ－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）プロピル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１２７）
ＴＲ－１２７を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（９．３ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８：Ｎ－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキシル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１２８）
ＴＲ－１２８を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（９．７ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７９：Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１２９）
ＴＲ－１２９を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（９．７ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０：Ｎ－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１３０）
ＴＲ－１３０を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（９．３ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１：Ｎ－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１３１）
ＴＲ－１３１を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（１０．５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２：Ｎ－（１７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１３２）
ＴＲ－１３２を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（７．５ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８３：Ｎ－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１３３）
ＴＲ－１３３を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（８．６ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４：Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１３４）
ＴＲ－１３４を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（８．８ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５：Ｎ－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－１３５）
ＴＲ－１３５を、ＴＲ－０５９の調製における標準手順に従い合成した（８．１ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１３６）
ＴＲ－１３６を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１３７）
ＴＲ－１３７を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１３８）
ＴＲ－１３８を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１３９）
ＴＲ－１３９を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４０）
ＴＲ－１４０を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４１）
ＴＲ－１４１を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４２）
ＴＲ－１４２を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４３）
ＴＲ－１４３を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１６ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４４）
ＴＲ－１４４を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４５）
ＴＲ－１４５を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４６）
ＴＲ－１４６を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１６ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４７）
ＴＲ－１４７を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４８）
ＴＲ－１４８を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１４９）
ＴＲ－１４９を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２００：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザヘプタデシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５０）
ＴＲ－１５０を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５１）
ＴＲ－１５１を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５２）
ＴＲ－１５２を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５３）
ＴＲ－１５３を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５４）
ＴＲ－１５４を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５５）
ＴＲ－１５５を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５６）
ＴＲ－１５６を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘプチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５７）
ＴＲ－１５７を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５８）
ＴＲ－１５８を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１５９）
ＴＲ－１５９を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザヘプタデシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６０）
ＴＲ－１６０を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６１）
ＴＲ－１６１を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６２）
ＴＲ－１６２を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６３）
ＴＲ－１６３を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６４）
ＴＲ－１６４を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１３ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６５）
ＴＲ－１６５を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２０－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザアイコシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６６）
ＴＲ－１６６を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６７）
ＴＲ－１６７を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１６８）
ＴＲ－１６８を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１６ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－１６９）
ＴＲ－１６９を、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１４ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７０）
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ下、１．５時間かけて１２０℃に加温した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（８．６ｍｇ、３２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７１）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カルバメート（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、結果生じる混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に降温し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行い、組み合わせた有機質層を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４３ｍｇ、６５％の収率）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－アミンヒドロクロリドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を室温で添加し、次いでこれを室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮することで、粗製生成物（３５ｍｇ、９８ ％の収率）を薄茶色の固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７１）の合成
（Ｒ）－３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－１－アミンヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ下、１時間かけて１２０℃に加温した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１１．２ｍｇ、２２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７２）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ｈｙｄｒｏｘｙプロパ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、プロパ－２－イン－１－オール（２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、還流で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６８ｍｇ、７２％の収率）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｈ２（１気圧、バルーン）下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（５５ｍｇ、８１％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでこれを室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４２ｍｇ、５２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２１ｍｇ、３６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７３）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－ヒドロキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタン－１－オール（４５２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６１３ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６０５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３４０ｍｇ、２９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エチル－４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－ヒドロキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでこれを室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１７２ｍｇ、５８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１６ｍｇ、４２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７４）の合成
ＴＲ－１７４を、ＴＲ－１７５の調製における標準手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７５）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４．６ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（１２６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（３７３．９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。イミドが完全に消費した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、２６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１８６．９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５６ｍｇ、９１％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、１５２．４ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（２６．５ｍｇ、４５７．３ｕｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５７．４ｍｇ、１５２．４ｕｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。イミドが完全に消費した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｍｇ、１０％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７６）の合成
ＴＲ－１７６を、ＴＲ－１７７の調製における標準手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（２－（４－（６－（６－（（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７７）の合成
工程１．２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、８０３．２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（９．７ｍｇ、８０．３ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＴｓＣｌ（１８３．７ｍｇ、９６３．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１．５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（２３０ｍｇ、７１．２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
（Ｓ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１１２．８ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６．７ｍｇ、３３８．６ｕｍｏｌ）とＮａＩ（１．５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（３０ｍｇ、３９．６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（Ｓ）－２－（２－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エタン－１－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、２９．６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である（Ｓ）－２－（２－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン（１５ｍｇ、８８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（２－（４－（６－（６－（（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン（２０ｍｇ、３４．９ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２８．９ｍｇ、１０４．７ｕｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、１０４．７ｕｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブ反応物を１２０℃で５０分間撹拌した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（２－（４－（６－（６－（（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｍｇ、３４．６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７８）の合成
ＴＲ－１７８を、ＴＲ－１７５の調製における標準手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１７９）の合成
ＴＲ－１７９を、ＴＲ－１７５の調製における標準手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８０）の合成
ＴＲ－１８０を、ＴＲ－１７５の調製における標準手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８１）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３３．５６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（１８６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、結果生じる混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に降温し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物に対しＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行い、組み合わせた有機質層を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２２５ｍｇ、９１％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）カルバメート（２２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を室温で添加し、次いでこれを室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮することで粗製生成物（２２０ｍｇ、９９％の収率）を白色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８１）の合成
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ下、２時間かけて１２０℃に加温した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６．５ｍｇ、１５％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８２）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０５０ｇ、１１２．７３ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４４．９２ｍｇ、２２５．４７ｕｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（一滴）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、１時間撹拌した。次いで、この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（２２．６２ｍｇ、３３８．２０ｕｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することで粗製生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／１００）により精製することで、所望の生成物（８ｍｇ、１１％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８ｍｇ、１２．７６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１４．５５ｍｇ、１２７．６４ｕｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。溶媒を真空下で除去することで粗製生成物（６．７２ｍｇ、９９％の収率）を得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８２）の合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６．７２ｍｇ、１１．３９ｕｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．１５ｍｇ、１１．３９ｕｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．９４ｍｇ、２２．７９ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブ下、１２０℃で０．５時間加温した。混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／５）により精製することで、所望の生成物（１．８ｍｇ、２０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８３）
工程１．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４３ｍｇ、５８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１８ｍｇ、２８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８４）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１１２．７３ｕｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（３８．６０ｍｇ、２２５．４７ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、およびＤＣＥ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．２０ｍｇ、２２５．４７ｕｍｏｌ）を室温で添加した。結果生じる反応混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製することで、所望の生成物（４０ｍｇ、７４％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、１００．２２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２２８．５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、所望の生成物（５０ｍｇ、９９ ％の収率）を黄色の樹脂として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８４）の合成
（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１００．２８ｕｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２７．７０ｍｇ、１００．２８ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（３８．８１ｍｇ、３００．８４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃に温めて５時間撹拌した。室温に降温後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物（６０ｍｇ、７９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３５：３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８５）
工程１．３－（６－（３－ヒドロキシプロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（６－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｈ２（１気圧、バルーン）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（８６ｍｇ、８６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（６－（３－ヒドロキシプロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６１ｍｇ、５１％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２３ｍｇ、３６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６：３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８６）
工程１．３－（５－（３－ヒドロキシプロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｈ２（１気圧、バルーン）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（７８ｍｇ、７８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（５－（３－ヒドロキシプロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６７ｍｇ、５４％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ），（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２６ｍｇ、３８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１８７）
工程１．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（６－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（５４ｍｇ、４６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２９ｍｇ、３９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８：３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８８）
工程１．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（５８ｍｇ、４７％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８８）の合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２１ｍｇ、３６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３９：３－（６－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８９）
工程１．（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）グリシンの合成
３－（６－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、５０１．４３ｕｍｏｌ）とオキサルアルデヒド酸（ｏｘａｌｄｅｈｙｄｉｃ ａｃｉｄ）（５５．６９ｍｇ、７５２．１４ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を室温で添加し、結果生じる混合物をＨ２下、４５℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濾過し、濃縮することで粗製生成物を得て、これをスラリー状にし（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１、５ｍＬ）、濾過することで、所望の生成物（１５０ｍｇ、９４％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（６－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１８９）の合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４．４ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）と（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）グリシン（３．１５ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（４．５２ｍｇ、１１．９０ｕｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．５６ｍｇ、１９．８４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬで２回）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、所望の生成物（６ｍｇ、８１％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４０：３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１９０）
工程１．（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）グリシンの合成
３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、５０１．４３ｕｍｏｌ）とオキサルアルデヒド酸（５５．６９ｍｇ、７５２．１４ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．０９ｍｇ、５０．１４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。 結果生じる混合物をＨ２下、４５℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濾過して濃縮することで粗製生成物を得て、これをスラリー状にし（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１、５ｍＬ）、濾過することで、所望の生成物（１３０ｍｇ、８１．７１２％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１９０）の合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４．４ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）と（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）グリシン（３．１５ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（４．５２ｍｇ、１１．９０ｕｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．５６ｍｇ、１９．８４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、所望の生成物（５．８ｍｇ、７９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１：３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１９１）
工程１．（Ｒ）－３－（６－（４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、４５０．９４ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶かした懸濁液に、２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（１１４．３２ｍｇ、６７６．４１ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２４．４６ｍｇ、９０１．８８ｕｍｏｌ）をＮ２，下、室温で添加し、結果生じる混合物を７５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に降温して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１－１０／１）により精製することで、所望の生成物（２００ｍｇ、８３％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
（Ｒ）－３－（６－（４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、４７０．２６ｕｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶かした溶液に、濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃に温めて１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮することで、粗製生成物（２２０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固形物として得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．５［Ｍ＋１８＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１９１）の合成
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド（４８ｍｇ、９８．８６ｕｍｏｌ）と３－（６－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３８．４４ｍｇ、１４８．２８ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＤＣＥ（２ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．４６ｍｇ、１９７．７１ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製することで、１０ｍｇの粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、所望の生成物（１．４ｍｇ、２％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９２）の合成
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１３２．６ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（２３ｍｇ、３９７．８ｕｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（６８．２ｍｇ、３９７．８ｕｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。イミドが完全に消費した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（２１ｍｇ、３０％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、１８８．９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－アミン（７３ｍｇ、９１％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－アミン（ａｍｉｎ）（１００ｍｇ、２３２．９ｕｍｏｌ）をＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７４ｍｇ、６９８．８ｕｍｏｌ）、ＮａＩ（３４．７ｍｇ、２３２．９ｕｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（１５５ｍｇ、６９８．８ｕｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を６０℃で１５時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）エチル）カルバメート（３９ｍｇ、３０％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（Ｒ）－Ｎ１－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）エタン－１，２－ジアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）エチル）カルバメート（３９ｍｇ、６９．６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である（Ｒ）－Ｎ１－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）エタン－１，２－ジアミン（２５ｍｇ、７６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９２）の合成
（Ｒ）－Ｎ１－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）エタン－１，２－ジアミン（２０ｍｇ、４２．３ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（７．４ｍｇ、１２７．１ｕｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３５ｍｇ、１２７．１ｕｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。初期のアミンが完全に消費した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（９．２ｍｇ、３０％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９３）の合成
ＴＲ－１９３を、ＴＲ－１７５の調製における標準手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９４）
工程１．（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アクリル酸の合成
５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アクリル酸（６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（８２ｍｇ、４２％の収率）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．１［Ｍ－Ｈ］－。
工程２．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパン酸の合成
（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｈ２（１気圧、バルーン）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３１ｍｇ、６２％の収率）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ－Ｈ］－。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９４）の合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１６ｍｇ、３６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（Ｅ）－３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９５）
（Ｅ）－３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アクリル酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ），（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２１ｍｇ、４６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４６：３－（６－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－１９６）
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド（５ｍｇ、１０．３０ｕｍｏｌ）と３－（６－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３ｍｇ、１１．５７ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（３．３４ｍｇ、３０．８９ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（７８２．６１ｕｇ、２０．５９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌し、次いで室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、５ｍｇの粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、所望の生成物（２．１５ｍｇ、２９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９７）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドリン－１，３－ジオンの合成
イソベンゾフラン－１，３－ジオン（１５ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１９．４６ｇ、１５１．９１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（１０１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。溶媒を真空下で除去することで粗製生成物を得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した（２５ｇ、９０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７１９．１０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、およびＢＰＯ（４５．４１ｍｇ、７３４．６０ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することで粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製することで、所望の生成物をオフホワイト固形物（１ｇ、５８％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９７）の合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０２０ｇ、４５．０９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４７．５０ｍｇ、１３５．２８ｕｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１００／２）により精製することで、所望の生成物をオフホワイト固形物（１．９ｍｇ、６％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９８）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－イルメタノール（６９３．８８ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．２０ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、８５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物に対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで粗製生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物を黄色固形物（８００ｍｇ、３２％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．０３４ｇ、９９．０３ｕｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２４．２０ｍｇ、１９８．０６ｕｍｏｌ）にピリジン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（１３．９７ｍｇ、１９８．０６ｕｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を４時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、生成物を黄色固形物として得て、これをさらに逆相クロマトグラフィにより精製することで、精製した生成物を黄色固形物（２５ｍｇ、５１％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９８）の合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０１５ｇ、３３．８２ｕｍｏｌ）、（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２１．００ｍｇ、４２．２１ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．００ｍｇ、１０１．４６ｕｍｏｌ）、およびＮａＩ（１０．１４ｍｇ、６７．６４ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８２℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物を黄色固形物（１２ｍｇ、４６％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９９）
工程１．２－（２－シアノエトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロパンニトリル（１００ｍｇ、８６８．５８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃ４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１．２２ｍｇ、１７３．７２ｕｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（３３６．７７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を１０℃で一晩撹拌した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物を白色固形物（１７８ｍｇ、７６％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－３－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパンニトリルの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０８ｍｇ、２４３．５１ｕｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃ２－（２－シアノエトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１７８ｍｇ、６６０．９３ｕｍｏｌ）とＮａＩ（１１．９ｍｇ、７９．３９ｕｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を８０℃で一晩撹拌した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物を白色固形物（１００ｍｇ、７６％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（Ｒ）－３－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－１－アミンの合成
（Ｒ）－３－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパンニトリル（１００ｍｇ、１８４．９７ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、１８４．９７ｕｍｏｌ）ＣｏＣｌ２（５０ｍｇ、１８４．９７ｕｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を０℃で一晩撹拌した。結果生じる残渣をアンモニアによりクエンチし、濃縮し、１０ｍｌの１％ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１０ｍＬ）で抽出処理を行った。有機質相を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物を白色固形物（２０ｍｇ、２０％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１９９）の合成
（Ｒ）－３－（２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－１－アミン（２０ｍｇ、３６．７２ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（２．１３ｍｇ、３６．７２ｕｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｍｇ、３６．２０ｕｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を１０５℃で８時間撹拌した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物を白色固形物（５ｍｇ、１７％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５０：３－（５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２００）
ＴＲ－２００を、ＴＲ－２０１の調製における標準手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５１：３－（６－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２０１）
工程１．（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタン－１－オール（２１１．６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１６９．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１５９ｍｇ、２９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（１５９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１２１ｍｇ、５８％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（６－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－（６－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６０．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（２２．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３２．８ｍｇ、３０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５２：５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－１２３ ｎｅｇ）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシネートの合成
５－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルグリシネート（８９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に降温してからＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物に対しＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を濃縮し、結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（８２ｍｇ、６１％の収率）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシネート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（８８％、５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（５４ｍｇ、７８％の収率）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ＴＲ－１２３ ｎｅｇを、ＴＲ－０５３の調製における標準手順に従い合成した（１８ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３：３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２０２）
工程１．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロピオル酸の合成
３－（６－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ遊離ラジカル）（５．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、およびリン酸ナトリウム緩衝液（１．３ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ＝６．７）の混合物を、３５℃で撹拌した。塩化ナトリウム溶液を、８０％ＮａＣｌＯ２（９．１４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解することで調製し、希釈ＮａＯＣｌ溶液を、家庭用漂白剤（５．２５％ＮａＯＣｌ、１．０６ｍＬ、約２．０ ｍｏｌ％）を水（１９ｍＬ）で希釈することにより調製した。次いでＮａＣｌＯ２溶液（０．４ｍＬ）を添加し、続いてＮａＯＣｌ溶液の希釈溶液（０．２ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで、結果生じる混合物を３５℃で撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（７２ｍｇ、６９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロピオル酸（１０ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｔ（６．５ｍｇ、４８．１ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．２ｍｇ、４８．１ｕｍｏｌ）、ＮＭＭ（３２．４ｍｇ、３２１．０ｕｍｏｌ）、および（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１４．２ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ）を連続して添加した。結果生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１．３ｍｇ、４８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４：３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２０３）
工程１．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロピオル酸の合成
３－（５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ遊離ラジカル）（５．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、およびリン酸ナトリウム緩衝液（１．３ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ＝６．７）の混合物を、３５℃で撹拌した。塩化ナトリウム溶液を、８０％ＮａＣｌＯ２（９．１４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解することで調製し、希釈ＮａＯＣｌ溶液を、家庭用漂白剤（５．２５％ＮａＯＣｌ、１．０６ｍＬ、約２．ｍｏｌ％）を水（１９ｍＬ）で希釈することで調製した。次いで、ＮａＣｌＯ２溶液（０．４ｍＬ）を添加し、続いて希釈ＮａＯＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで、結果生じる混合物を３５℃で撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６５ｍｇ、６３％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ＴＲ－２０３を、ＴＲ－２０２の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（９．８ｍｇ、４２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２０４）
工程１．ジメチル４－ブロモフタレートの合成
５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（４．６ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９９２．９０ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、粗製生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製することで、ジメチル４－ブロモフタレート（５．０ｇ、９０％の収率）を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ジメチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）フタレートの合成
２－ベンジルオキシエチル（トリフルオロ）ボロンカリウムハイドライド（ｂｏｒｏｎｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）（８００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とジメチル４－ブロモフタレート（１．０８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３３．９７ｍｇ、３３０．４６ｕｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。結果生じる粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製することで、ジメチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）フタレート（９６０ｍｇ、８８％の収率）を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）フタル酸の合成
ジメチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）フタレート（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（７３０．９１ｍｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。結果生じる水性混合物を濃縮ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２としてから、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗製の４－（２－ベンジルオキシエチル）フタル酸（９００ｍｇ、９８％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．５－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
４－（２－ベンジルオキシエチル）フタル酸（８００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３４１．３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、５－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．９８ｇ、９４％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を水素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。室温に降温後、混合物を濾過し、濃縮することで、粗製の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、９３％の収率）を白色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５ｍｇ、８２．７０ｕｍｏｌ）をＴＥＡ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５．７７ｍｇ、８２．７０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、粗製の２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２０ｍｇ、５３％の収率）を得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１４．５７ｍｇ、３２．８６ｕｍｏｌ）と２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１５ｍｇ、３２．８６ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（９．８５ｍｇ、６５．７２ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１８．１４ｍｇ、１３１．４４ｕｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４ｍｇ、５９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６：３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２０５）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＮａＨ（７２０ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢｎＢｒ（２．７４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で少量ずつ添加した。結果生じる混合物を室温で５時間撹拌してから、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により０℃でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油／酢酸エチル＝２：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５１％の収率）を淡黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン（１．０ｇ、７６％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オンの合成
３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と５－ブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（１．１９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）とＲｕｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、結果生じる黒色の混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬで２回）で洗浄した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油／酢酸エチル＝１：１）により精製することで、５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（４７０ｍｇ、２７％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸の合成
５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）イソベンゾフラン－１（４７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に降温した後、溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２～３とし、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０ｍＬ、１：１０）で洗浄することで、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸（３５０ｍｇ、７４％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．メチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾエートの合成
４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（１ｍＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮することで、粗製のメチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、６２％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．メチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ）とＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果生じる溶液に対しＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出処理を行い、有機質層を濃縮することで、メチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、５５％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３－（５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
メチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製することで、３－（５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、２６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．３－（５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＯＨ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１）により精製することで、３－（５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６ｍｇ、８３％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製することで、（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１３ｍｇ、３４％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０．３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製することで、３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．５ｍｇ、１８ ％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５７：３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２０６）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｍボランテトラヒドロフラン複合溶液（１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加、次いで０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６１ｍｇ、１９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１８ｍｇ、７９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（３．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に降温してからＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物に対しＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．５ｍｇ、１４％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５８：３－（５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２０７）
ＴＲ－２０７を、ＴＲ－２０６の調製における標準手順に従い、淡黄色固形物として合成した（４．８ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５９：３－（５－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２０８）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（５５ｍｇ、３９％の収率）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イルエチニル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。これを室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３６ｍｇ、８５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ＴＲ－２０８を、ＴＲ－２０６の調製における標準手順に従い、淡黄色固形物として合成した（６．２ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６０：Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド（ＴＲ－２０９）
工程１．（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸の合成
アゼチジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを１３０℃で１６時間撹拌した後、反応物を室温に降温してからＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物に対しＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２２ｍｇ、３７％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミドの合成
ＴＲ－２０９を、ＴＲ－２０２の調製における標準手順に従い、淡黄色固形物として合成した（９．８ｍｇ、２１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６１：３－（５－（（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２１０）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした溶液を、１Ｍボランテトラヒドロフラン複合溶液（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４２ｍｇ、２６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（５－（（アゼチジン－３－イルメチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。これを室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（２５ｍｇ、７８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ＴＲ－２１０を、ＴＲ－２０８の調製における標準手順に従い、淡黄色固形物として合成した（６．７ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２１１）
工程１．１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルボン酸の合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とアゼチジン－３－カルボン酸（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（２３２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌してから、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（１７５ｍｇ、４９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（１７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（３７１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１８９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌してから、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果生じる混合物に対し酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２８ｍｇ、３３％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６３：３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２１２）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＢＨ３／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、７２％の収率）を緑色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イルアミノ）イソインドリン－２－イ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、８０％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌してから、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製することで、３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２３ｍｇ、１１％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６４：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド（ＴＲ－２１３）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（１１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（１８１ｍｇ、６８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（１８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌してから、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、８９％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アセトアミドの合成
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド（９７ｍｇ、４６％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６５：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（２－（４－（６－（６－（（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル）ピペラジン－１－イル）エチル－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２１４）
工程１．２－（（４－メトキシフェニル）メチルアミノ）エタノールの合成
１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（８ｇ、５１．０８ｍｍｏｌ）を２－アミノエタノール（３１．２０ｇ、５１０．８３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。結果生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１から１０：１）により精製することで、２－（（４－メトキシフェニル）メチルアミノ）エタノール（８ｇ、８６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（２－ヒドロキシエチル－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（（４－メトキシフェニル）メチルアミノ）エタノール（１．０９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌してから、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出処理を行った。有機質層をブライン（５０ｍＬで２回）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、５０ｍＬ）中でスラリー状にし、濾過することで、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（２－ヒドロキシエチル－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５ｇ、６９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（（２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル）－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（２－ヒドロキシエチル－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（４３７ｍｇ、９９８．９８ｕｍｏｌ）をＴＥＡ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（１２２．０５ｍｇ、９９８．９８ｕｍｏｌ）と４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２８５．６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製することで、２－（（２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル）－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５８０ｍｇ、９８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（２－（４－（６－（６－（（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル）ピペラジン－１－イル）エチル－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（（２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル）－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（４８０．２２ｍｇ、８１１．６９ｕｍｏｌ）と６－（（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、６７６．４１ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６０．０７ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）とＮａＩ（２０２．７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９８℃で１６時間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（２－（４－（６－（６－（（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル）ピペラジン－１－イル）エチル－（（４－メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３８０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６６：Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＴＲ－２１５）
工程１．（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の合成
ピペリジン－４－カルボン酸（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを１３０℃で１６時間撹拌した後、反応物を室温に降温し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物に対しＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６５ｍｇ、５２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニルクロリドの合成
（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、塩化オキサリル（３３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを還流で２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、淡黄色固形物として得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した（６０ｍｇ、９２％の収率）。
工程３．Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの合成
５－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物 Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、１３％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６７：３－［４－［２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチルアミノ］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２１６）
工程１．２－（メチルアミノ）－３－ニトロ安息香酸の合成
２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（２０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）とメタンアミンヒドロクロリド（８．７ｇ、０．１２９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（７０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、反応物を室温に降温させた。濃縮後、結果生じる残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗製の２－（メチルアミノ）－３－ニトロ安息香酸（２１ｇ、１００％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１－メチル－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
２－（メチルアミノ）－３－ニトロ安息香酸（２４ｇ、０．１２２ｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１ｇ、０．２４４ｍｏｌ）とＤＰＰＡ（３７ｇ、０．１３４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。結果生じる残渣を水（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固形物を集めて乾燥することで、１－メチル－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２２ｇ、９３％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（３－メチル－５－ニトロ－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした懸濁液に、３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（１９３ｍｇ、９９９．１８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌してから、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３８３．７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を滴加した。添加の完了後、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。濃縮後、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、３－（３－メチル－５－ニトロ－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、２６％の収率）を黒色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（３－メチル－４－ニトロ－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、２６２．９３ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮することで、３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７０ｍｇ、９７％の収率）を茶色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３－［４－［２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチルアミノ］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アセトアルデヒド（６１．９６ｍｇ、１２７．６１ｕｍｏｌ）と３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５ｍｇ、１２７．６１ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（４１．３５ｍｇ、３８２．８３ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（９．７０ｍｇ、２５５．２２ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した後、反応物を室温に温めて１６時間撹拌した。濃縮後、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、一部不純物を含む生成物を得た。この粗製材料をさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、３－［４－［２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチルアミノ］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１４ｍｇ、１５％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６８：３－［４－［３－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］プロピルアミノ］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２１７）
３－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］プロパノール（５４．６４ｍｇ、１０９．３８ｕｍｏｌ）と３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、１０９．３８ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（４１．３５ｍｇ、３２８．１４ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（８．３１ｍｇ、２１８．７６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物０℃で４時間撹拌した後、反応物を室温に温めて１６時間撹拌した。濃縮後、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製することで粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、３－［４－［３－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］プロピルアミノ］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｍｇ、１２％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６９：３－（５－（（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２１８）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製）を緑色固形物として得た。この粗製生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（１－オキソ－５－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、３－（１－オキソ－５－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（１－オキソ－５－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、粗製）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（２７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌してから、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（５－（（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４ｍｇ、８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７０：３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）エチニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２１９）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル３－エチニルアゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、結果生じる黒色の混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油／酢酸エチル＝３：７）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、７３％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（５－（アゼチジン－３－イルエチニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、粗製の３－（５－（アゼチジン－３－イルエチニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８６ｍｇ、８９％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）エチニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－（アゼチジン－３－イルエチニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（７７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌してから、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（５－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）エチニル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４７ｍｇ、２６％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７１：３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２０）
工程１．２－（メチルアミノ）－４－ニトロ－安息香酸の合成
２－フルオロ－４－ニトロ－安息香酸（３７ｇ、１９９．８８ｍｍｏｌ）とメタンアミンヒドロクロリド（１２．４２ｇ、３９９．７６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０３．３３ｇ、７９９．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを濃縮ＨＣｌで３に調整した。結果生じる固形物を濾過し、乾燥することで、粗製の２－（メチルアミノ）－４－ニトロ－安息香酸（３８ｇ、９７％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オンの合成
２－（メチルアミノ）－４－ニトロ－安息香酸（３８ｇ、１９３．７２ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５．１１ｇ、５８１．１６ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（６３．９３ｇ、２３２．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、混合物を濾過し、結果生じる固形物を乾燥することで、粗製の３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（３３ｇ、８８％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（５－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした懸濁液に、１－メチル－６－ニトロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１９３ｍｇ、９９９．１８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌してから、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３８３．７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を滴加した。添加の完了後、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応物を濃縮し、結果生じる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、３－（５－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、２６％の収率）を黒色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－（５－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、２６２．９３ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮することで、粗製の３－（５－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７０ｍｇ、９７％の収率）を茶色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、３－（５－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４８時間撹拌した。反応物を濃縮後、結果生じる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、３－（５－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７ｍｇ、８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２：３－（５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２１）
（Ｒ）－３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノール（１３２．９２ｍｇ、２６６．０６ｕｍｏｌ）と３－（５－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８２ｍｇ、２９８．９７ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（８６．２０ｍｇ、７９８．１７ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（２０．２２ｍｇ、５３２．１１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、反応物を室温に温めて１６時間撹拌した。濃縮後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７ｍｇ、８％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（３－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２２２）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－３－ブロモ－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３６０ｍｇ、９９６．６５ｕｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２９４．１９ｍｇ、９９６．６５ｕｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、Ｋ２ＣＯ３（２７５．０７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２．８５ｍｇ、９９．６６ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、９８％の収率）を黒色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－３－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮することで、粗製の（Ｒ）－３－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、１００％の収率）を固形物（ＨＣｌ塩）として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ベンジル（Ｒ）－４－（３－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
３－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とベンジル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．１５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（５１４．７９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌してから濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、ベンジル（Ｒ）－４－（３－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１－（ピペリジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ベンジル（Ｒ）－４－（３－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５２．９４ｕｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＢｒ（５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌してから、反応物を濃縮した。結果生じる残渣を水で希釈し、ｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で９に調整した。結果生じる水性混合物に対しＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１－（ピペリジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、７９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（３－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１－（ピペリジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ、１３８．７２ｕｍｏｌ）と（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（６９．０１ｍｇ、１３８．７２ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（４１．５８ｍｇ、２７７．４３ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１４．８６ｍｇ、８３２．３０ｕｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで粗製生成物を得て、次いでこれを再び分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（３－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１７ｍｇ、１６％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４：３－（（Ｓ）－５－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２３）
工程１．３－（３－（（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（（Ｓ）－５－（３－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製することで、３－（３－（（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネート（２２ｍｇ、７０％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（（Ｓ）－５－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（３－（（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌してから反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（（Ｓ）－５－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５ｍｇ、３８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５：３－（（Ｓ）－５－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２４）
工程１．３－（４－（（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（（Ｓ）－５－（４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌してから、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製することで、３－（４－（（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネート（３０ｍｇ、７１％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（（Ｓ）－５－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－（（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌してから濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（（Ｓ）－５－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７ｍｇ、３６％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２２５）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－イルメタノール（５５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、結果生じる溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、粗製の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、１０８％の収率）を無色のオイルとして得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒドの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とデス・マーチン酸化物（８２６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、４０℃で２０分間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機質相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（８０ｍｇ、５８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（１０７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）とチタニウムテトライソプロパノレート（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌａｔｅ）（６３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる反応混合物を室温で１時間撹拌してから、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。５分間の撹拌後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．６ｍｇ、６％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２２６）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（８１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、結果生じる溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物 ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、１１４％の収率）を無色のオイルとして得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒドの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）とデス・マーチン酸化物（１．１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、４０℃で２０分間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機質相をブラインで２回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（５０ｍｇ、２５％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とチタニウムテトライソプロパノレート（３８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で０．５時間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。５分間の撹拌後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液をブラインで２回洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．６ｍｇ、８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８：３－（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２７）
工程１．２－（（２－ニトロフェニル）アミノ）エタン－１－オールの合成
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ）と２－アミノエタン－１－オール（１３．０ｇ、２１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で１２時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、水と酢酸エチルを添加した。有機質相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し、濃縮した。結果生じる粗製生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０ｍＬ、１０：１）でトリチュレートすることで、２－（（２－ニトロフェニル）アミノ）エタン－１－オール（１１ｇ、８５％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２－（（２－アミノフェニル）アミノ）エタン－１－オールの合成
２－（（２－ニトロフェニル）アミノ）エタン－１－オール（７．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトカップに通して濾過した後、濾液を濃縮することで、粗製の２－（（２－アミノフェニル）アミノ）エタン－１－オール（５．９ｇ、９９％の収率）を得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
２－（（２－アミノフェニル）アミノ）エタン－１－オール（１．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、イミダゾール（６７１ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．１９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出処理を行った。有機質層を水で２回、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２ｍＬ）でトリチュレートすることで、Ｎ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．１ｇ、６３％の収率）を薄い色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Ｎ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２．０７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌してから、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をメタノールとｎ－ヘキサンから再結晶化することで、１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．４ｇ、７５％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｎ２下、ＮａＨ（６９．０８ｍｇ、６０％ｗ／ｗが鉱油に分散、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加した。結果生じる混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、反応物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製することで、３－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３２ｍｇ、２１％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３－（３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１６８．７１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の除去後、結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製することで、３－（３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８３ｍｇ、９０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．２－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８２．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２７９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製することで、２－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（６０ｍｇ、４７％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．３－（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
２－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（８９．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、３－（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７ｍｇ、１７％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７９：３－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２８）
工程１．３－（（２－ニトロフェニル）アミノ）プロパン－１－オールの合成
１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ）と３－アミノプロパン－１－オール（１５．９ｇ、２１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で１２時間撹拌した後、反応物を室温に降温し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機質相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる粗製生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０ｍＬ、１０：１）でトリチュレートすることで、３－（（２－ニトロフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（１１．１ｇ、８０％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（（２－アミノフェニル）アミノ）プロパン－１－オールの合成
３－（（２－ニトロフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（７．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトカップに通して濾過した後、濾液を濃縮することで、粗製の３－（（２－アミノフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（８．８２ｇ、９９％の収率）を得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成
３－（（２－アミノフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（３．０ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、イミダゾール（１．８５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．２７ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出処理を行った。有機質層を水で２回、および飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ／５ｍＬ）によりトリチュレートすることで、Ｎ１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５．６ｇ、７４％の収率）を薄い色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
Ｎ１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（５．９７ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、このときに溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をメタノールとｎ－ヘキサンから再結晶化することで、１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５ｇ、８８％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ＮａＨ（６９．０８ｍｇ、６０％ｗ／ｗは鉱油に分散、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加した。結果生じる混合物を室温でさらに３時間撹拌してから、反応物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製することで、３－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５０．５ｍｇ、２３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３－（３－（３－ヒドロキシプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（３８４．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の除去後、結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製することで、３－（３－（３－ヒドロキシプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８３ｍｇ、９０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（３－（３－ヒドロキシプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２７９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製することで、３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１５０ｍｇ、５０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．３－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（８９．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、３－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２ｍｇ、１７％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８０：３－（（Ｓ）－５－（４－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２２９）
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と３－（（Ｓ）－２－オキソ－５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）オキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＦ（２４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（（Ｓ）－５－（４－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４ｍｇ、１３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（５－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２３０）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－３－ブロモ－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。結果生じる黒色の混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン水溶液（５０ｍＬで３回）で洗浄した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：４）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．５ｇ、７８％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌してから、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１．０ｇ、８８％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０２４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（３９８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１４４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌してから、反応物を濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、７５％の収率）を黄色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（５－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（５－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．７ｍｇ、１％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２３１）
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１５ｍｇ、２７．４４ｕｍｏｌ）と（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１６．３８ｍｇ、３２．９３ｕｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．２８ｍｇ、１６４．６５ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（９．５ｍｇ、３９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２３２）
工程１．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（８０ｍｇ、１４６．３６ｕｍｏｌ）と２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１０３．９１ｍｇ、１７５．６３ｕｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１３．４９ｍｇ、８７８．１４ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（８０ｍｇ、５７％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（３０ｍｇ、３１．０５ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応物を濃縮した。結果生じる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（５ｍｇ、１７％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４：Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＴＲ－２３３）
工程１．２－クロロ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アセトアミドの合成
５－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）と２－クロロアセチルクロリド（８２ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。結果生じる残渣を石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥することで、２－クロロ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アセトアミド（５５ｍｇ、１０７％の収率）を白色固形物として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミドの合成
２－クロロ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ），（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（１５．５ｍｇ、１３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２３４）
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２ｍｇ、４．９８ｕｍｏｌ）と（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２４．８ｍｇ、５．０ｕｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ＮａＩ（１５ｍｇ、１０．０ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、２０．００ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９８℃で１６時間撹拌してから、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８６：３－（（Ｓ）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２３５）
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３－（（Ｓ）－２－オキソ－５－（３－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）オキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを含む２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド化合物（１０３．２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（１２２．０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（（Ｓ）－５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２１ｍｇ、１４％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８７：３－（４－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２３６）
工程１．４－ニトロインドリン－２－オンの合成
４－ニトロ－１Ｈ－インドール（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド）（２．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることで黄色固形物を得た。固形物をＡｃＯＨ（８０ｍＬ）と８５％Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）に溶解した。結果生じる混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、溶液を１０Ｎ ＮａＯＨで酸性化してｐＨ＝６とし、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１から１：０）により精製することで、４－ニトロインドリン－２－オン（３．５ｇ、６４ ％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．３－（４－ニトロ－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
４－ニトロインドリン－２－オン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２４７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０．５時間かけて室温に温めてから、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．１４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を８０℃で１時間撹拌してから、反応物を室温に降温させた。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１から１５：１）により精製することで、３－（４－ニトロ－２－オキソインドリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、３－（４－ニトロ－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、および３－（（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオンの混合物（４００ｍｇ、比＝１：１：１）を茶色固形物として得た。これら生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（４－ニトロ－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－ニトロ－２－オキソインドリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、３－（４－ニトロ－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、および３－（（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１：１：１）の混合物と１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）とをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたものを、Ｈ２（１気圧）下、室温で５時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過した後、濾液を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（４－ニトロ－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２工程にわたり３０ｍｇ、２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－（４－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３－（４－アミノ－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、室温に温めて１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、３－（４－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－２－オキソインドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７．７ｍｇ、９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２３７）
工程１．５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（７１９．１０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）（６７．３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、４０％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、チタニウムテトライソプロパノレート（３８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した後、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物である（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、８６％の収率）を黄色の樹脂として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発材料が完全に消費した後、反応物を減圧下で蒸発させることで、粗製の（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１００％の収率）をＴＦＡ塩として得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
粗製の（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロウェーブ下、１時間かけて１２０℃に加温した。反応物を室温に降温させた後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３ｍｇ、２８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９：３－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２３８）
工程１．２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリンの合成
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（１５．５ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（４５ｇ、３５３ｍｍｏｌ）とメタンアミンヒドロクロリド（１４．３ｇ、２１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８５℃で１２時間撹拌した後、反応物を室温に降温し、濃縮し、水と酢酸エチルで希釈した。有機質相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗製の２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（１５ｇ、９２％の収率）を黄色固形物として得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．６－ブロモ－Ｎ－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの合成
２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（１４．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かしたものとＡｃＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を、Ｆｅ（１７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の存在下、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製することで、６－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（８．２ｇ、６８％の収率 ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．７－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
６－ブロモ－Ｎ－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（８．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２９ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解し、水で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製することで、７－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４．４ｇ、４４％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
７－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（５２９ｍｇ、６０％ｗ／ｗは鉱油に分散、１３．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．４７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加した。結果生じる混合物を室温で一晩撹拌してから 反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製することで、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを白色固形物（２４７ｍｇ、７％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．３－（４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶かした溶液に、プロパ－２－イン－１－オール（４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、３－（４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９４ｍｇ、７８％の収率 ）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３－（４－（３－クロロプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）と無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（２７．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：／ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製することで、３－（４－（３－クロロプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２ｍｇ、３８％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－（３－クロロプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で４時間撹拌してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製することで、３－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８．６ｍｇ、３２％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９０：３－（４－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２３９）
ＴＲ－２３９を、ＴＲ－２３８の調製における標準手順に従い合成した（５．８ｍｇ、１６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９１：３－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４０）
工程１．３－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、水素（１気圧）下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下で４時間撹拌してから、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮することで、粗製の３－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、９９％の収率）を得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌してから、反応物を濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製することで、３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（６ｍｇ、１３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヒドロクロリド（７．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で４時間撹拌してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．０ｍｇ、４２％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９２：３－（４－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４１）
ＴＲ－２４１を、ＴＲ－２４０の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、４５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３．３－（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４２）
２－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（４４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨウ化ナトリウム（２２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に降温した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、３－（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５ｍｇ、４９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９４：３－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４３）
３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（４５．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨウ化ナトリウム（２２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に降温した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、３－（３－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２ｍｇ、３０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９５：３－（４－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４４）
工程１．（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と２－ブロモエタノール（１５７．４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７３．８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とＮａＩ（６３．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に降温した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（１３０ｍｇ、６４％の収率）を茶色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８０．４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１３６．３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（８０ｍｇ、４６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（メチルアミノ）－３－ニトロフェノールの合成
２－フルオロ－３－ニトロフェノール（５ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２６ｍＬ、１５９．２５ｍｍｏｌ）とメタンアミンヒドロクロリド（６．４５ｇ、９５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に降温した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じる粗製生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、２０ｍＬ）によりトリチュレートすることで、２－（メチルアミノ）－３－ニトロフェノール（３．５ｇ、６５％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリンの合成
２－（メチルアミノ）－３－ニトロフェノール（３．６ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（２１．６ｇ、２１４．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（６．４ｇ、４２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌してから、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じる残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、２２ｍＬ）によりトリチュレートすることで、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（３．４ｇ、５６％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの合成
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（３．４ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。次いで、混合物を水素雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。触媒をセライトに通して濾過した後、濾液を蒸発乾固させることで、粗製の６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３．０ｇ、９９％の収率）を得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３．０ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（５．７９ｇ、３５．７３ｍｍｏｌ）を室温で 添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールとｎ－ヘキサンで再結晶化することで、７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２．８ｇ、８４％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ（１０４ｍｇ、６０％ｗ／ｗは鉱油に分散、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２９１．８４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加した。結果生じる混合物を室温でさらに３時間撹拌してから、反応物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮することで、粗製の３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを得た。この生成物にさらなる精製を行うことなく、次の工程に直接使用した。
工程８．３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（粗製）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２工程にわたり７０ｍｇ、１２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．３－（４－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．０５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（２．２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、３－（４－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．２ｍｇ、１６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９６．３－（４－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４５）
ＴＲ－２４５を、ＴＲ－２４４の調製における標準手順に従い合成した（１．５ｍｇ、１７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９７：３－（５－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４６）
ＴＲ－２４６を、ＴＲ－２４４の調製における標準手順に従い合成した（５．２ｍｇ、１９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８：３－（７－（（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２４７）
工程１．７－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成
２－ヒドロキシ－３－ニトロ－安息香酸（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．５０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８２８．８９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２０時間撹拌した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製することで、７－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４２％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程２．３－（７－ニトロ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
５０ｍＬの三首丸底フラスコに、７－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、９４３．８３ｕｍｏｌ）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１６３．１０ｍｇ、８４９．４５ｕｍｏｌ）、乾燥Ｋ２ＣＯ３（１１７．２２ｍｇ、８４９．４５ｕｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）をＮ２下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１）により精製することで、３－（７－ニトロ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１８％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．３［Ｍ－Ｈ］－。
工程３．３－（７－アミノ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（７－ニトロ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４３ｍｇ、１４７．６６ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２下、Ｐｄ／Ｃ（５０．５９ｍｇ、２０８．２７ｕｍｏｌ、５０％純度）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。Ｐｄ／Ｃをセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去した後、結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１）により精製することで、３－（７－アミノ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３８ｍｇ、９９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－［７－［２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチルアミノ］－２－オキソ－１，３－ベンズオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アセトアルデヒド（１８．６ｍｇ、３８．３１ｕｍｏｌ）と３－（７－アミノ－２－オキソ－１，３－ベンズオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０１ｍｇ、３８．３１ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（１２．４１ｍｇ、１１４．９２ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（２．９１ｍｇ、７６．６１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製することで、３－［７－［２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチルアミノ］－２－オキソ－１，３－ベンズオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２４８）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ、９０１．８８ｕｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（１６７．０５ｍｇ、９０１．８８ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（５１２．２７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果生じる混合物を６０℃で３時間撹拌してから、室温に降温した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３３５．５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果生じる混合物を室温で１６時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。ＤＣＭ層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６３．２０ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌してから濃縮することで、３－［６－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］－６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、１００％の収率）を得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３５ｍｇ、９９．６７ｕｍｏｌ）と３－［６－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］－６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５１．０９ｍｇ、９９．６７ｕｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２８．８２ｍｇ、９９６．７２ｕｍｏｌ）を室温で添加した。 反応混合物を１２０℃で０．５時間撹拌してから、分取ＨＰＬＣにより精製することで粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［３－［［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（４ｍｇ、５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３００：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２４９）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ＢＨ３／ＴＨＦ（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加した。結果生じる混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により０℃でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、６５％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．４－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４３ｍｇ、５９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
４－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィ、続いて分取ＴＬＣにより精製することで、所望の生成物（１５ｍｇ、２６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０１：３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２５０）
工程１．５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの合成
４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）、メチルアミンヒドロクロリド（１．２６ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．６３ｇ、５１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で一晩加温した。反応溶液を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（３．２ｇ、１００％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの合成
５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（３．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン（３．３４ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製することで、５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（３．２ｇ、５７％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（０．１ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。反応混合物の上清の液体を２５０ｍＬガラスボトルに注ぎ入れた。ＣＤＩ（２．９ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によりトリチュレートすることで、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．４ｇ、７０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－（５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１．４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（０．２０８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、氷槽で少量ずつ添加した。反応物を０．５時間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５７５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かしたものを同じ温度で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、反応物を氷槽において酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１から純粋なＥｔＯＡｃ）により精製することで、３－（５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、３０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３－（５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）をＭｓＯＨ（１ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。反応溶液を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、３－（５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２１０ｍｇ、６６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネートの合成
３－（５－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｍｓ２Ｏ（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かしたものを０℃で滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（５８ｍｇ、４７％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（５８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製することで、３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４ｍｇ、４％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２５１）
ＴＲ－２５１を、ＴＲ－２４９の調製における標準手順に従い合成した（３工程により５．５ｍｇ、１３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２５２）
ＴＲ－２５２を、ＴＲ－２４９の調製における標準手順に従い合成した（３工程により７．１ｍｇ、１１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２５３）
工程１．３－（５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とプロパ－２－イン－１－オール（１２６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ＤＩＥＡ（９７５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４３０ｍｇ、９６％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果生じる混合物に対しＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（３０ｍｇ、２０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌してから、分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１０ｍｇ、４２ ％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２５４）
ＴＲ－２５４を、ＴＲ－２４９の調製における標準手順に従い合成した（３工程により１２ｍｇ、９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２５５）
ＴＲ－２５５を、ＴＲ－２５３の調製における標準手順に従い合成した（１．５ｍｇ、１２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２５６）
ＴＲ－２５６を、ＴＲ－２５３の調製における標準手順に従い合成した（２．１ｍｇ、１２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０８：３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２５７）
３－（５－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１５．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６．７５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６．５６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出処理を行った。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、所望の生成物（５．１ｍｇ、２３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０９：３－（４－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２５８）
ＴＲ－２５８を、ＴＲ－２５０の調製における標準手順に従い合成した（９ｍｇ、２．３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１０：３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２５９）
工程１．５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリンの合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．６６ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）、およびメタンアミンヒドロクロリド（３．６８ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１０．４ｇ、９９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの合成
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１０．４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（１２．６５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌してから、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（９．６ｇ、１００％の収率）を黒色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．６－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの合成
５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（９．５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（１０ｇ、６１．７５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した後、溶液を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によりトリチュレートすることで、６－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（６．２ｇ、５８％の収率）を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
６－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（０．４２４ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を０．５時間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８４５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、反応物を氷槽中ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１）により精製することで、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、２０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ブタ－３－イン－１－オール（２６０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３７３．７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過した後、ＤＣＭで洗浄し、濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、３－（５－（４－ヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６０ｍｇ、６６％の収率）を赤茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３－（５－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－（４－ヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮することで、３－（５－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、９９％の収率）を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブチルメタンスルホネートの合成
３－（５－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かしたものを０℃で添加した。反応物を０．５時間撹拌した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブチルメタンスルホネート（１７ｍｇ、３４％の収率）を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブチルメタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１２．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出処理を行い、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７：１）により精製することで、３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６ｍｇ、１９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１１：３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２６０）
ＴＲ－２６０を、ＴＲ－２５９の調製における標準手順に従い合成した（３．５ｍｇ、１３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６１）
ＴＲ－２６１を、ＴＲ－２４９の調製における標準手順に従い合成した（３工程により６．３ｍｇ、１１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６２）
ＴＲ－２６２を、ＴＲ－２４９の調製における標準手順に従い合成した（３工程により５．７ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６３）
工程１．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（２０．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（４０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌してから濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製することで、所望の生成物（９．３ｍｇ、２３％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（９．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（３．５ｍｇ、４６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６４）
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡＴ（４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン（１１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。結果生じる溶液を室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（６．３ｍｇ、３８％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＴＲ－２６５）
ＴＲ－２６５を、ＴＲ－２３１の調製における標準手順に従い合成した（３．５ｍｇ、２０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２６６）
ＴＲ－２６６を、ＴＲ－２６４の調製における標準手順に従い合成した（５ｍｇ、２０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２６７）
ＴＲ－２６７を、ＴＲ－２３１の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、３１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２６８）
ＴＲ－２６８を、ＴＲ－２６３の調製における標準手順に従い合成した（２工程により１２ｍｇ、１４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２６９）
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した後、反応物を逆相クロマトグラフィ、続いて分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（２０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７０）
ＴＲ－２７０を、ＴＲ－２３１の調製における標準手順に従い合成した（３工程により１３ｍｇ、９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７１）
ＴＲ－２７１を、ＴＲ－２３１の調製における標準手順に従い合成した（３工程により１５ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７２）
ＴＲ－２７２を、ＴＲ－２３１の調製における標準手順に従い合成した（３工程により１３ｍｇ、６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７３）
工程１．２－クロロ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アセトアミドの合成
５－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２－クロロアセチルクロリド（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間還流した後、反応混合物を濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６５ｍｇ、８５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アセトアミド（６．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物であるＮ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（５．６ｍｇ、３６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７４）
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に降温してからＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物に対しＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物であるＮ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（６．１ｍｇ、３６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７５）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１４．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（３０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＡｃＯＨ（３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を一晩撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果生じる残渣を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１８．０ｍｇ、４６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．４－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－（（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）カルバモイル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１２．８ｍｇ、８３％の収率）をペールホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
４－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１０．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌してから、逆相クロマトグラフィにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（５．７ｍｇ、３９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７６）
３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１７．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌し、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物 Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（７．２ｍｇ、３９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７７）
ＴＲ－２７７を、ＴＲ－２７６の調製における標準手順に従い合成した（２工程により９．５ｍｇ、２２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７８）
ＴＲ－２７８を、ＴＲ－２７５の調製における標準手順に従い合成した（３工程により９．４ｍｇ、２２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２７９）
ＴＲ－２７９を、ＴＲ－２７４の調製における標準手順に従い合成した（６．８ｍｇ、４７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８０）
ＴＲ－２８０を、ＴＲ－２７５の調製における標準手順に従い合成した（３工程により１０．８ｍｇ、２６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８１）
ＴＲ－２８１を、ＴＲ－２７４の調製における標準手順に従い合成した（７．５ｍｇ、５２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８２）
ＴＲ－２８２を、ＴＲ－２３１の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、２４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８３）
工程１．３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イルメタンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（０．１ｍＬ）とＴＥＡ（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イルメタンスルホネート（３５ｍｇ、５６％の収率）を黄色固形物として得た。この粗製生成物にさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イルメタンスルホネート（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、混合物を分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１１ｍｇ、３３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８４）
ＴＲ－２８４を、ＴＲ－２７５の調製における標準手順に従い合成した（３工程により１５ｍｇ、３１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８５）
ＴＲ－２８５を、ＴＲ－２７４の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、５７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２８６）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、モルホリン－２－イルメタノール（３２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を１２０℃で２時間撹拌した後、混合物を逆相カラムクロマトグラフィにより精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオン（５４７ｍｇ、８１％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、ＤＣＭを真空下で除去した。結果生じる残渣を逆相カラムクロマトグラフィにより精製することで、（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１７３ｍｇ、７２％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ），（Ｓ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ピリダジン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィにより精製することで、 ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオン（５４７ｍｇ、８１％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２８７）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ピリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ピリジン－４－オール（０．９５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．５１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果生じる混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、８０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート ４－メチルベンゼンスルホン酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２下、ＴｓＯＨ（１．１４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）とＰｔＯ２（７００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、１００％の収率）をＴｓＯＨ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
工程３：ベンジル ４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１．７７ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）とＣｂｚ－Ｃｌ（９９１．７４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、反応物を濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１から２／１）により精製することで、ベンジル ４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、９７％の収率）を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル ４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２下、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、８２３．３８ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、反応物をセライト上で濾過した。濾液を濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、９９％の収率）を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（６－フルオロ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７７ｍｇ、９９８．９７ｕｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２５６．０８ｍｇ、９９８．９７ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７４．６４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した後、反応物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６５１．７６ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（７４．３１ｍｇ、６５１．７６ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を濃縮することで、３－［６－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－ピペリジル］－２－ピリジル］－６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４１０ｍｇ、１００％の収率）を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－［［１－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］オキシ］アゼチジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
３－［６－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－ピペリジル］－２－ピリジル］－６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、３１８．６６ｕｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（８８．０２ｍｇ、３１８．６６ｕｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１１．８３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－［［１－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］オキシ］アゼチジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、６１％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２８８）
工程１．（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール（３６２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶かした混合物を、１４０℃で４８時間加温した。反応物を水（２ｍＬ）で希釈した後、溶液に対しＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（５００ｍｇ、８２％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オンの合成
塩化オキサリル（５５．４６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に降温した。この溶液に、ＤＭＳＯ（６８．６４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かしたものを滴下漏斗により滴加した。滴加の完了後、反応物を１０分間撹拌してから、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）とＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、滴下漏斗により滴加した。反応物を１５分間撹拌してから、ＴＥＡ（１７７．７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加することによりクエンチした。反応物を室温に温めた。ＴＬＣによりアルコールの消費を認めるまで、反応物を撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで取り上げた。懸濁液をＨ２Ｏで２回、続いてブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、表題化合物（３３ｍｇ、３３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２７８．４ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（１２４．８ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１１０℃で３０分間、マイクロウェーブを照射し、結果生じる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（２７９ｍｇ、９０％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．５－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（６５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮することで、５－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８９０ｍｇ、９９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（２５．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５．０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０ｍｇ、３３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２８９）
工程１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（４オキソシクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
４－アミノシクロヘキサン－１－オン（４０７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブ照射下、１１０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に降温してからＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物に対しＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３８ｍｇ、２８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（４－オキソシクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．５ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物 Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１２．７ｍｇ、３５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２９０）
ＴＲ－２９０を、ＴＲ－２７５の調製における標準手順に従い合成した（３工程により８．４ｍｇ、１９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２９１）
ＴＲ－２９１を、ＴＲ－２７５の調製における標準手順に従い合成した（３工程により７．４ｍｇ、１３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２９２）
工程１：ジメチル４－ブロモフタレートの合成
５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２２．７ｇ、９９．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９．８０ｇ、９９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製することで、ジメチル４－ブロモフタレート（２７ｇ、９９％の収率）を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ジメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フタレートの合成
ジメチル４－ブロモベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２７．３ｇ、９９．９７ｍｍｏｌ）と４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３０．４６ｇ、１１９．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＨ３ＣＯ２Ｋ（１９．５９ｇ、１９９．９４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌してから濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１）により精製することで、ジメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２７ｇ、８４％の収率）をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（３，４－ビス（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸の合成
ジメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（３０ｇ、９３．７１ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩＯ４（２０．０５ｇ、９３．７１ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４（７２．１５ｇ、９３７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応物に対しＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製することで、［３，４－ビス（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（１４ｇ、６３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ジメチル４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートの合成
４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（２．０２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１．７１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に降温させた後、［３，４－ビス（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（３．００ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる反応混合物を１００℃で１６時間撹拌してから濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製することで、ジメチル４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．１ｇ、３２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９．７［２Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）フタル酸の合成
ジメチル４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（６２９．６９ｍｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に降温した後、反応混合物をｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）により４に調整した。反応混合物に対しＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）フタル酸（１．０ｇ、９９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）フタル酸（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（７６８．３４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）をピリジン（５０ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、６６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．８［２Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、反応物を濃縮することで、５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（８８０ｍｇ、１００％の収率）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アセトアルデヒド（５０ｍｇ、１０２．９７ｕｍｏｌ）と５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３２．２６ｍｇ、７５．５０ｕｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５１．０８ｍｇ、８２３．８０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物０℃で４時間撹拌し、室温で１６時間撹拌してから、反応混合物を濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製することで粗製生成物を得て、これをさらに逆相クロマトグラフィにより精製することで、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［１－［２－［４－［６－［６－［（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（５ｍｇ、６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－ｙｌ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２９３）
ＴＲ－２９３を、ＴＲ－２８６の調製における標準手順に従い合成した（８．６ｍｇ、２０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－２９４）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（１２１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２１ｍｇ、８５％の収率）を無色の固形物として得て、これを直ちに次の工程に使用した。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ｐｙｒｏｌｉｄｉｎ－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、８０％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮することで（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１８８ｍｇ、１００％の収率）を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィにより精製することで、 ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．７ｍｇ、２１％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４６：３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２９５）
（Ｒ）－３－（６－（４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３－（５－フルオロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７．７ｍｇ、４４％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４７：３－（５－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２９６）
ＴＲ－２９６を、ＴＲ－２９５の調製における標準手順に従い合成した（８．２ｍｇ、４８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４８：３－（５－（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－２９７）
ＴＲ－２９７を、ＴＲ－２８６の調製における標準手順に従い合成した（５ｍｇ、２８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２９８）
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＩ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、混合物を分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１．５ｍｇ、６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）シクロペンチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－２９９）
ＴＲ－２９９を、ＴＲ－２７５の調製における標準手順に従い合成した（３工程により９ｍｇ、３５％の収率）。この生成物は、２つの未分離の異性体を含有する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３００）
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌してから、反応物を濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（３ｍｇ、１２％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０１）
ＴＲ－３０１を、ＴＲ－２７５の調製における標準手順に従い合成した（３工程により１３ｍｇ、１０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５３：３－（５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３０２）
ＴＲ－３０２を、ＴＲ－２９２の調製における標準手順に従い合成した（３７ｍｇ、８０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０３）
３－（４－（３－クロロプロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィにより精製することで、 Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（５．９ｍｇ、２７％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０４）
ＴＲ－３０４を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（３９．９ｍｇ、６８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０５）
ＴＲ－３０５を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（９．３ｍｇ、３６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３０６）
ＴＲ－３０６を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（５．６ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５８：３－（５－（３－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３０７）
ＴＲ－３０７を、ＴＲ－２９５の調製における標準手順に従い合成した（２．４ｍｇ、４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＴＲ－３０８）
工程１．（Ｒ）－８－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの合成
（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３７９．８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１ｍＬ）をＮＭＰ（２．５ｍＬ）に溶かした混合物を、１４０℃で４８時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物に対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、（Ｒ）－８－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４１０ｍｇ、６１％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オンの合成
（Ｒ）－８－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（約（ｃｏｎ．）１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物に対しＥｔＯＡｃで抽出処理を行った。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（３４０ｍｇ、９４％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（４３．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．９４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０ｍｇ、２８％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６０：３－（６－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３０９）
ＴＲ－３０９を、ＴＲ－２９２の調製における標準手順に従い合成した（５０ｍｇ、５２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１０）
ＴＲ－３１０を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（２８ｍｇ、３０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１１）
ＴＲ－３１１を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（２２．４ｍｇ、３０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１２）
３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、４－（４－（３－クロロプロピル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１１．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．０５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９．９４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、６０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分けた。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、所望の生成物（５．３ｍｇ、３４％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１３）
ＴＲ－３１３を、ＴＲ－３１２の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、４１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１４）
ＴＲ－３１４を、ＴＲ－３１２の調製における標準手順に従い合成した（８．２ｍｇ、３３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１５）
工程１．３－（４－（（３－クロロプロピル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（４－アミノ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１－クロロ－３－ヨードプロパン（７７．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、４０℃で一晩撹拌した。結果生じる混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分けた。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、３－（４－（（３－クロロプロピル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３２．２ｍｇ、３０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
３－（４－（（３－クロロプロピル）アミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３２．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（４９．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で１時間撹拌した。結果生じる混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分けた。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを白色固形物（５．４ｍｇ、７％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１６）
ＴＲ－３１６を、ＴＲ－３１５の調製における標準手順に従い合成した（４．７ｍｇ、１０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６８：３－（６－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３１７）
工程１と工程２．（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）ボロン酸の合成
３－（６－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）と４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７８．６５ｍｇ、９２８．３９ｕｍｏｌ）とＣＨ３ＣＯ２Ｋ（２．７３ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌してから、水（１００ｍＬ）でクエンチした。ＮａＩＯ４（５．９３ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）の添加後、反応物ｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより２に調整した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］ボロン酸（２．２ｇ、８２％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３－（６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］ボロン酸（９４９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）と３－（ベンジルオキシメチル）アゼチジン（７００．６９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．１９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．００ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌してから、分取ＨＰＬＣにより精製することで粗製生成物を得て、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、３－［６－［３－（ベンジルオキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、２９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３－（６－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＭｓＯＨ（２．０ｍＬ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０：１）により精製することで、３－（６－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２７ｍｇ、８１％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
３－（６－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＣｌ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＤＣＭを真空下で除去した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１６：１）により精製することで、（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート ４－メチルベンゼンスルホネート（６９ｍｇ、８６％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３－（６－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート ４－メチルベンゼンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２下、８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０：１）、続いて分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８：１）により精製することで、３－（６－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１９ｍｇ、７９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１８）
ＴＲ－３１８を、ＴＲ－３１７の調製における標準手順に従い合成した（１１ｍｇ、３１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３１９）
ＴＲ－３１９を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（１０ｍｇ、１２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２０）
ＴＲ－３２０を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、２９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７２：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２１）
ＴＲ－３２１を、ＴＲ－３０３の調製における標準手順に従い合成した（８ｍｇ、２０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２２）
ＴＲ－３２２を、ＴＲ－３１２の調製における標準手順に従い合成した（１５ｍｇ、４３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２３）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－ニトロベンゾエートの合成
４－フルオロ－２－ニトロ－安息香酸（１０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（２３．５ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で約２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機質層を濾過し、濃縮することでｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（１３ｇ、粗製、量）を黄色のオイルとして得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－ニトロベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、４－エチニルピペリジン（６７５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌してから、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－ニトロベンゾエート（６００ｍｇ、４６％の収率）を黄色のオイルとして得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）ベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－ニトロベンゾエート（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出処理を行った。有機質層をＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）ベンゾエート（５５０ｍｇ、９６％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（６０５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３（２．１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）をＮ２下、０℃で少量ずつ添加した。結果生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）により０℃でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出処理を行った。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエート（５２０ｍｇ、６５％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエート（４７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（６０７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＴＦＡＡ（３０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、反応物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンゾエート（３００ｍｇ、５２％の収率）を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）安息香酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、ｔ ４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）安息香酸（２４５ｍｇ、９３％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミドの合成
４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした懸濁液に、触媒量のＤＭＦと塩化オキサリル（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を乾燥ジクロロメタンで２回共沸させた。結果生じる残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。結果生じる懸濁液を、５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イルアミン（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とピリジン（１８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、－３５℃でゆっくり優しく添加した。混合物を－３５℃で１時間撹拌した後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミド（１８０ｍｇ、粗製）を灰色固形物として得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌してから濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（２工程により１０５ｍｇ、８０％の収率）を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物に１００℃で１時間、マイクロウェーブを照射した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィ、続いて分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）エチニル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１３ｍｇ、２０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２４）
ＴＲ－３２４を、ＴＲ－３１５の調製における標準手順に従い合成した（３．２ｍｇ、８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７６：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２５）
ＴＲ－３２５を、ＴＲ－３１５の調製における標準手順に従い合成した（２．２ｍｇ、６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２６）
ＴＲ－３２６を、ＴＲ－２９７の調製における標準手順に従い合成した（３．２ｍｇ、１８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アゼチジン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２７）
ＴＲ－３２７を、ＴＲ－２９５の調製における標準手順に従い合成した（２．３ｍｇ、８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２８）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散、１．３２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、ベンジルブロミド（４．４２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、１５分かけてゆっくり添加した。結果生じる反応物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（６．４ｇ、９５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４．１ｇ、９５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－ニトロベンゾエートの合成
４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（３．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．８ｇ、０．０４５ｍｏＬ）を室温で添加した。反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に降温してからＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。混合物に対しＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（４．８ｇ、７５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－ニトロベンゾエート（１．２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、パラジウム炭素（１０％）（水で湿潤させ５０％、１５０ｍｇ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（０．９９ｇ、８９％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾエート（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４５４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｍボランテトラヒドロフラン複合溶液（９．０８ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１．０４ｇ、９５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンゾエート（１．０４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５４５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡＡ（６８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、混合物を濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１．１８ｇ、９５％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）安息香酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンゾエート（１．１８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（９８０ｍｇ、９２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンゾイルクロリドの合成
４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）安息香酸（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化オキサリル（１５ｍＬ）を室温で添加した。反応物を４５℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮することで、所望の生成物（５１０ｍｇ、９８％の収率）を淡黄色固形物として得て、これにさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
工程９．４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミドの合成
５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とピリジン（２３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンゾイルクロリド（５１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、－６０℃で１５分かけて添加した。反応物を－４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（５４０ｍｇ、７７％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミドの合成
４－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミド（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホン酸（３１５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３８２ｍｇ、８６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１．４－（４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（４８％水溶液、５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、結果生じる残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３６ｍｇ、３８％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１２．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
４－（４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で５時間撹拌した後、混合物を濃縮した。結果生じる混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物であるＮ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（３．６ｍｇ、２６％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３２９）
ＴＲ－３２９を、ＴＲ－３２８の調製における標準手順に従い合成した（２．３ｍｇ、１６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３０）
ＴＲ－３３０を、ＴＲ－３２８の調製における標準手順に従い合成した（３．１ｍｇ、２２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８２：３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３３１）
工程１～工程４．ＴＲ－３１７の調製における標準手順を参照されたい。
工程５．３－（１－オキソ－５－（３－オキソアゼチジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ピリジン三酸化硫黄複合体（４２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、３－（５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で滴加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌してから、混合物を逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０：１）により精製することで、３－（１－オキソ－５－（３－オキソアゼチジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８７ｍｇ、８４ ％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（１－オキソ－５－（３－オキソアゼチジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および酢酸一滴をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で溶かした混合物を、Ａｒ雰囲気下、３時間還流した。反応物を室温に降温させた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０：１）、続いて分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製することで、３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１．６ｍｇ、２１％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８３：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３２）
ＴＲ－３３２を、ＴＲ－３３１の調製における標準手順に従い合成した（９．３ｍｇ、１３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８４：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３３）
ＴＲ－３３３を、ＴＲ－２９５の調製における標準手順に従い合成した（２．２ｍｇ、１６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８５：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３４）
ＴＲ－３３４を、ＴＲ－２９５の調製における標準手順に従い合成した（２．９ｍｇ、１０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８６：３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＲ－３３５）
ＴＲ－３３５を、ＴＲ－３３１の調製における標準手順に従い合成した（４．３ｍｇ、７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８７：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３６）
ＴＲ－３３６を、ＴＲ－３３１の調製における標準手順に従い合成した（１２ｍｇ、２０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８８：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３７）
工程１～工程７．ＴＲ－３２８の調製における標準手順を参照されたい。
工程８．４－（４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
４－（４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミド（３５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９５．０８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで残渣を得て、これを酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機質層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）により精製することで、４－（４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（３００ｍｇ、９８％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
４－（４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１．６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、結果生じる混合物を減圧下で濃縮した。結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１．２ｇ、８７％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－オキソピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）と三酸化硫黄ピリジン複合体（３０７．３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬで２回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）により精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－オキソピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（６５ｍｇ、４９％の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１．Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－オキソピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、５－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（３．３９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌した。結果生じる混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製することで、Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（７．０ｍｇ、４５の収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８９：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３８）
ＴＲ－３３８を、ＴＲ－３３７の調製における標準手順に従い合成した（８．５ｍｇ、５６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９０：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３３９）
ＴＲ－３３９を、ＴＲ－３３７の調製における標準手順に従い合成した（８．９ｍｇ、５８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９１：Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４０）
ＴＲ－３４０を、ＴＲ－３３７の調製における標準手順に従い合成した（５．６ｍｇ、３４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９２：（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４１）
ＴＲ－２３１のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝４８：５２であり、添加物として０．２％７Ｎアンモニアをメタノール中で添加した。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２３１の（Ｓ）－形態をＴＲ－３４１に割り当てた。
ＴＲ－２３１のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝４８：５２であり、添加物として０．２％７Ｎアンモニアをメタノール中で添加した。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２３１の（Ｓ）－形態をＴＲ－３４１に割り当てた。
実施例３９３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４２）
ＴＲ－２３１のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝４８：５２であり、添加物として０．２％７Ｎアンモニアをメタノール中で添加した。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２３１の（Ｒ）－形態をＴＲ－３４２に割り当てた。
ＴＲ－２３１のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝４８：５２であり、添加物として０．２％７Ｎアンモニアをメタノール中で添加した。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２３１の（Ｒ）－形態をＴＲ－３４２に割り当てた。
実施例３９４：（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４３）
ＴＲ－２７５のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝６０：４０であった。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２７５の（Ｓ）－形態をＴＲ－３４３に割り当てた。
ＴＲ－２７５のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝６０：４０であった。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２７５の（Ｓ）－形態をＴＲ－３４３に割り当てた。
実施例３９５：（Ｒ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ－３４４）
ＴＲ－２７５のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝６０：４０であった。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２３１の（Ｒ）－形態をＴＲ－３４４に割り当てた。
ＴＲ－２７５のエナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ（１０μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ）キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離した。移動相はＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝６０：４０であった。流速は４０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＴＲ－２３１の（Ｒ）－形態をＴＲ－３４４に割り当てた。
実施例３９６：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６０）
工程１．メチル６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリネートの合成
メチル６－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１９３．６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４２ｍＬ）を２．０ｍＬの１－メチルピロリジン－２－オンに溶かした混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物に対し酢酸エチルで抽出処理を行い、有機質相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃ１８）により精製することで、所望の化合物（１３０ｍｇ、収率：６０％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリン酸の合成
メチル６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリネート（１３０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をＣ１８カラム上でカラムクロマトグラフィにより精製することで、表題化合物（９０ｍｇ、収率：７２％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（６－（（５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリン酸（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ），（Ｒ）－５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン（５８．８８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７．８７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５．１１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、および４－メチルモルホリン（５６．７６ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物をシリカＣ１８上でフラッシュクロマトグラフィにより精製することで、表題化合物（７０ｍｇ、収率：６１％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピコリンアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（６－（（５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）。室温で２時間撹拌した後、結果生じる混合物を真空下で濃縮することで、粗製生成物（７３ｍｇ、収率：９９．９％）を黄色固形物，として得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミドの合成
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピコリンアミド（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン（５．１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３．０３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、および４－メチルモルホリン（７．５８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、表題化合物（９．５ｍｇ、収率：７６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピコリンアミド（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン（５．１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３．０３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、および４－メチルモルホリン（７．５８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、表題化合物（９．５ｍｇ、収率：７６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９７：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６１）
ＣＰＤ－４６１を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．２ｍｇ、収率：６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９８：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６２）
ＣＰＤ－４６２を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１１．２ｍｇ、収率：７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９９：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６３）
ＣＰＤ－４６３を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した．（１１．４ｍｇ、収率：７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４００：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６４）
ＣＰＤ－４６４を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．６ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０１：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６５）
ＣＰＤ－４６５を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．５ｍｇ、収率：６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０２：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６６）
ＣＰＤ－４６６を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（９．８ｍｇ、収率：５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０３：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（（Ｓ）－１５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１６，１６－ジメチル－１３－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１４－アザヘプタデカノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６７）
ＣＰＤ－４６７を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１１．２ｍｇ、収率：６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０４：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（（Ｓ）－１８－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１９，１９－ジメチル－１６－オキソ－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１７－アザアイコサノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６８）
ＣＰＤ－４６８を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１１．６ｍｇ、収率：６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０５：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（（Ｓ）－２１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２２，２２－ジメチル－１９－オキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０－アザトリコサノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４６９）
ＣＰＤ－４６９を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．０ｍｇ、収率：５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０６：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７０）
ＣＰＤ－４７０を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（９．２ｍｇ、収率：７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０７：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７１）
ＣＰＤ－４７１を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（８．７ｍｇ、収率：６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０８：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７２）
ＣＰＤ－４７３を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．０ｍｇ、収率：７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０９：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７３）
ＣＰＤ－４７３を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．２ｍｇ、収率：７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１０：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７４）
ＣＰＤ－４７４を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．８ｍｇ、収率：７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１１：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７５）
ＣＰＤ－４７５を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１０．１ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１２：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７６）
ＣＰＤ－４７６を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１１．３ｍｇ、収率：７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１３：Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７７）
ＣＰＤ－４７７を、ＣＰＤ－４６０と同じ手順に従い合成した（１１．６ｍｇ、収率：７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１４：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４７８）
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
３－フルオロ－４－ニトロベンズアルデヒド（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（１．５ｇ、収率：７５％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボキサミド（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（７６０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、表題生成物（１．２ｇ、収率：９１％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、５重量％）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィにより精製することで、表題化合物（７００ｍｇ、収率：６２％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と２－モルホリノオキサゾール－４－カルボン酸（２７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｔ（２９３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７２５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、所望の生成物（３９０ｍｇ、収率：４５％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィにより精製することで、表題化合物（３２０ｍｇ、収率：９８％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Ｎ－（２－（４－カルバモイル－１－ピペリジル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－２－モルホリノ－オキサゾール－４－カルボキサミド（３．００ｍｇ、６．０３μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｔ（１．２３ｍｇ、９．０４μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７４ｍｇ、９．０４μｍｏｌ）、およびＮＭＭ（３．０５ｍｇ、３０．１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２分間撹拌してから、２－（（２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル）アミノ）酢酸（２．００ｍｇ、６．０３μｍｏｌ）を上記混合物に添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（２．８０ｍｇ、収率：５３％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１５：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４７９）
ＣＰＤ－４７９を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（２．８ｍｇ、５６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１６：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８０）
ＣＰＤ－４８０を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（３．２ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１７：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８１）
ＣＰＤ－４８１を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（３．１ｍｇ、収率：６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１８：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８２）
ＣＰＤ－４８２を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（２．９ｍｇ、収率：５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１９：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８３）
ＣＰＤ－４８３を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（３．２ｍｇ、収率：６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２０：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８４）
ＣＰＤ－４８４を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（３．０ｍｇ、収率：５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２１：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８５）
ＣＰＤ－４８５を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（２．８ｍｇ、収率：５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２２：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８６）
ＣＰＤ－４８６を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（２．９ｍｇ、収率：５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２３：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８７）
ＣＰＤ－４８７を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（３．３ｍｇ、収率：５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２４：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８８）
ＣＰＤ－４８８を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（３．５ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１００１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２５：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８９）
ＣＰＤ－４８９を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（３．４ｍｇ、収率：５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２６：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９０）
ＣＰＤ－４９０を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１０．６ｍｇ、収率：７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２７：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９１）
ＣＰＤ－４９１を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（９．８ｍｇ、収率：６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２８：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９２）
ＣＰＤ－４９２を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（９．３ｍｇ、収率：６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２９：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９３）
ＣＰＤ－４９３を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１０．８ｍｇ、収率：７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３０：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９４）
ＣＰＤ－４９４を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１１．２ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３１：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９５）
ＣＰＤ－４９５を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１０．５ｍｇ、収率：７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３２：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（（Ｓ）－１５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１６，１６－ジメチル－１３－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１４－アザヘプタデカノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９６）
ＣＰＤ－４９６を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１２．５ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３３：Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（（Ｓ）－１８－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１９，１９－ジメチル－１６－オキソ－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１７－アザアイコサノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４９７）
ＣＰＤ－４９７を、ＣＰＤ－４７８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１０．７ｍｇ、収率：７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３４：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）アセトアミド（ＣＰＤ－４９８）
工程１．３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリル（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．３ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）、およびｐ－メトキシベンジルクロリド（１３．１ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶かした溶液を、９０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。組み合わせた有機溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで洗浄し、乾燥することで、粗製の表題化合物（１６．０ｇ、収率：８９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタンアミンの合成
３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（１０．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．１２ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に降温させた後、反応物を水（２．８ｍＬ）でクエンチした。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．８ｍＬ）と追加の水（８．５ｍＬ）で処理した。１５分間の撹拌後、混合物をセライトに通して濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタンアミン（８．０ｇ、７９％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．５－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３－ニトロピリジン－２－アミンの合成
（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタンアミン（８．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン（６．６１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、９０℃で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、５－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３－ニトロピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、収率：７５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．５－ブロモ－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリジン－２，３－ジアミンの合成
５－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－メトキシベンジルオキシｌ）ベンジル）－３－ニトロピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、エタノール（１５０ｍＬ）、および水（１５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ハイドロサルファイトナトリウム（２２．１ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を４時間加熱還流した。これを室温に降温させた後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出処理を行った。組み合わせた有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、５－ブロモ－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリジン－２，３－ジアミン（４．５ｇ、収率：４８％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．６－ブロモ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミンの合成
５－ブロモ－Ｎ２－（３－メトキシ－４－（４－メトキシベンジルオキシｌ）ベンジル）ピリジン－２，３－ジアミン（４．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、臭化シアン（３．１ｍＬ、アセトニトリル中で５．０Ｍ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる溶液を室温で２４時間撹拌してから、臭化シアン溶液の第２のアリコートを添加した（３．１ｍＬ）。４８時間後、臭化シアン溶液の第３のアリコート（３．１ｍＬ）を添加し、さらに２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、６－ブロモ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミン（１．５ｇ、収率：３１％）をオフホワイト固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテートの合成
６－ブロモ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１８０ｍｇ、収率：７５％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１２０ｍｇ、収率：７３％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）アセトアミドの合成
２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（４．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィにより精製することで、２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）アセトアミド（１．１ｍｇ、収率：１５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３５：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）アセトアミド（ＣＰＤ－４９９）
ＣＰＤ－４９９を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．２ｍｇ、収率：１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３６：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（ＣＰＤ－５００）
ＣＰＤ－５００を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．２ｍｇ、収率：１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３７：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０１）
ＣＰＤ－５０１を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．４ｍｇ、収率：１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３８：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０２）
ＣＰＤ－５０２を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．５ｍｇ、収率：１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３９：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０３）
ＣＰＤ－５０３を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．６ｍｇ、収率：２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４０：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０４）
ＣＰＤ－５０４を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．４ｍｇ、収率：１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４１：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０５）
ＣＰＤ－５０５を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．４ｍｇ、収率：１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２：２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（１７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０６）
ＣＰＤ－５０６を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．４ｍｇ、収率：１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５０７）
ＣＰＤ－５０７を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．１ｍｇ、収率：１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝９８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５０８）
ＣＰＤ－５０８を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．７ｍｇ、収率：１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（６－（２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５０９）
ＣＰＤ－５０９を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．５ｍｇ、収率：１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－（２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）オクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５１０）
ＣＰＤ－５１０を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．５ｍｇ、収率：１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５１１）
ＣＰＤ－５１１を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．５ｍｇ、収率：１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５１２）
ＣＰＤ－５１２を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．２ｍｇ、収率：１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，１２－ジオキソ－６，９－ジオキサ－３，１３－ジアザペンタデカン－１５－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５１３）
ＣＰＤ－５１３を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．７ｍｇ、収率：１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，１５－ジオキソ－６，９，１２－トリオキサ－３，１６－ジアザオクタデカン－１８－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５１４）
ＣＰＤ－５１４を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．５ｍｇ、収率：１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２０－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，１８－ジオキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３，１９－ジアザヘンイコサン－２１－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５１５）
ＣＰＤ－５１５を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．８ｍｇ、収率：１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，２１－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３，２２－ジアザテトラコサン－２４－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＰＤ－５１６）
ＣＰＤ－５１６を、ＣＰＤ－４９８の調製における標準手順に従い淡黄色固形物として合成した（１．８ｍｇ、収率：１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
本明細書に開示される特定の化合物は、表１に示す構造を有する。
本明細書で使用するとき、特定の化合物に提供される構造と化学名との間に相違がある場合、構造を優先させる。
実施例４５３：ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質値の低下に対する選択化合物の効果の評価（図１Ａ～図１Ｃ）
ＫＭ１２細胞を、１００ｎＭで１６時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。ウエスタンブロットの結果から、複数の化合物がＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
ＫＭ１２細胞を、１００ｎＭで１６時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。ウエスタンブロットの結果から、複数の化合物がＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
実施例４５４：二価の化合物は、時間に応じてＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質値を低下させた（図２）
ＫＭ１２細胞を、１００ｎＭで示されたインキュベーション時間にわたり、ＣＰＤ－０２７、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０６０により処置した。ウエスタンブロットの結果から、ＣＰＤ－０２７、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０６０は、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を速やかに低下させたことを認めた。
ＫＭ１２細胞を、１００ｎＭで示されたインキュベーション時間にわたり、ＣＰＤ－０２７、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０６０により処置した。ウエスタンブロットの結果から、ＣＰＤ－０２７、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０６０は、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を速やかに低下させたことを認めた。
実施例４５５：二価化合物は、ＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を低下させた（図３）
図３に示すように、右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、１０、２０、もしくは５０ｍｇ／ｋｇのＣＰＤ－０５３、ＣＰＤ－０２７、またはＣＰＤ－０６０を腹腔内投与した。薬物投与４時間後、動物を屠殺し、均質化された異種移植片腫瘍チャンク（ｔｕｍｏｒ ｃｈｕｎｋｓ）においてＴＰＭ３－ＴＰＫＡのイムノブロッティングを行った。ラベル「ａ」または「ｂ」は、同じ異種移植片腫瘍の２つの異なるチャンクを表す。
図３に示すように、右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、１０、２０、もしくは５０ｍｇ／ｋｇのＣＰＤ－０５３、ＣＰＤ－０２７、またはＣＰＤ－０６０を腹腔内投与した。薬物投与４時間後、動物を屠殺し、均質化された異種移植片腫瘍チャンク（ｔｕｍｏｒ ｃｈｕｎｋｓ）においてＴＰＭ３－ＴＰＫＡのイムノブロッティングを行った。ラベル「ａ」または「ｂ」は、同じ異種移植片腫瘍の２つの異なるチャンクを表す。
実施例４５６：二価化合物は、ＫＭ１２大腸癌細胞の生存を抑制した（図４Ａ～図４Ｂ）
ＫＭ１２細胞を９６ウェルプレートに蒔き、３日間の１２点２倍系列希釈後に、５００ｎＭのエントレクチニブ、または二価化合物、すなわちＣＰＤ－０１０、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０５７で処置した。ＣＰＤ－０１０、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０５７は、ＫＭ１２細胞の生存を阻害した（図４Ａ）。選択した化合物のＩＣ５０値の概要を表２に提示する。
ＫＭ１２細胞を９６ウェルプレートに蒔き、３日間の１２点２倍系列希釈後に、５００ｎＭのエントレクチニブ、または二価化合物、すなわちＣＰＤ－０１０、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０５７で処置した。ＣＰＤ－０１０、ＣＰＤ－０５３、およびＣＰＤ－０５７は、ＫＭ１２細胞の生存を阻害した（図４Ａ）。選択した化合物のＩＣ５０値の概要を表２に提示する。
ＫＭ１２細胞またはＨ３５８細胞を、３日間の８点３倍系列希釈後、１０００ｎＭのＣＰＤ－０５３で処置した。ＣＰＤ－０５３は、Ｈ３５８細胞ではなくＫＭ１２細胞の生存を有意に阻害した（図４Ｂ）。
実施例４５７：ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質値の低下に対する選択化合物の効果の評価（図５Ａ～図５Ｃ）
ＫＭ１２細胞を、０．１ｎＭ、１ｎＭ、または１０ｎＭで１６時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。イムノブロッティングデータが示すところでは、選択化合物はすべてＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させた一方で、０．１ｎＭで分解範囲は変動した。
ＫＭ１２細胞を、０．１ｎＭ、１ｎＭ、または１０ｎＭで１６時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。イムノブロッティングデータが示すところでは、選択化合物はすべてＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させた一方で、０．１ｎＭで分解範囲は変動した。
実施例４５８：二価化合物は、濃度に応じてＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質値を低下させた（図６Ａ～６Ｄ）
ＫＭ１２細胞を、様々な濃度で１６時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。イムノブロッティングの結果が示すところでは、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡは濃度に依存して大幅に低下した。
ＫＭ１２細胞を、様々な濃度で１６時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。イムノブロッティングの結果が示すところでは、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡは濃度に依存して大幅に低下した。
実施例４５９：二価化合物は、濃度に応じて、過剰発現されたＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４－ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６－ＴＲＫＣの融合タンパク質値を低下させた（図７）
ＫＭ１２細胞を、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４－ＴＲＫＢ、またはＥＴＶ６－ＴＲＫＣ融合の発現を導いたレンチウイルスに感染させた。１８時間の投与範囲で、細胞をＤＭＳＯまたはＴＲ－１２３で処置した。
ＫＭ１２細胞を、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４－ＴＲＫＢ、またはＥＴＶ６－ＴＲＫＣ融合の発現を導いたレンチウイルスに感染させた。１８時間の投与範囲で、細胞をＤＭＳＯまたはＴＲ－１２３で処置した。
実施例４６０：ＴＲＫＡの二価化合物媒介性分解は、セレブロンとの相互作用に依存する（図８Ａ～図８Ｂ）
ＫＭ１２細胞またはＨＥＬ細胞を、一定の用量範囲の化合物ＴＲ－１２３またはＴＲ－１２３－陰性で処置した。後者は、化学的修飾によりセレブロン（ＣＲＢＮ）への結合を欠いていた。データが示すところでは、ＴＲ－１２３は濃度に依存してＴＲＫＡタンパク質値を低下させたが、ＴＲ－１２３－陰性にはＴＲＫＡタンパク質値に対する効果が全くない、または少なかった。
ＫＭ１２細胞またはＨＥＬ細胞を、一定の用量範囲の化合物ＴＲ－１２３またはＴＲ－１２３－陰性で処置した。後者は、化学的修飾によりセレブロン（ＣＲＢＮ）への結合を欠いていた。データが示すところでは、ＴＲ－１２３は濃度に依存してＴＲＫＡタンパク質値を低下させたが、ＴＲ－１２３－陰性にはＴＲＫＡタンパク質値に対する効果が全くない、または少なかった。
実施例４６１：二価化合物により減少するＴＲＫＡ分解は、ユビキチン－プロテアソーム系に依存する（図９Ａ～図９Ｂ）
ＫＭ１２細胞またはＨＥＬ細胞を、化合物ＴＲ－１２３単独、またはＭＧ－１３２、ボルテゾミブ、ＭＬＮ４９２４、もしくはポマリドミドと組み合わせて１回投与することで処置した。データが示すところでは、ＴＲ－１２３により減少するＴＲＫＡ分解は、プロテアソーム阻害剤、ＭＧ－１３２もしくはボルテゾミブ、ｃｕｌｌｉｎ Ｅ３リガーゼ阻害剤、ＭＬＮ４９２４、またはＣＲＢＮリガンド、ポマリドミドにより損なわれる。
ＫＭ１２細胞またはＨＥＬ細胞を、化合物ＴＲ－１２３単独、またはＭＧ－１３２、ボルテゾミブ、ＭＬＮ４９２４、もしくはポマリドミドと組み合わせて１回投与することで処置した。データが示すところでは、ＴＲ－１２３により減少するＴＲＫＡ分解は、プロテアソーム阻害剤、ＭＧ－１３２もしくはボルテゾミブ、ｃｕｌｌｉｎ Ｅ３リガーゼ阻害剤、ＭＬＮ４９２４、またはＣＲＢＮリガンド、ポマリドミドにより損なわれる。
実施例４６２：二価化合物は、ＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を低下させた（図１０Ａ～図１０Ｂ）
右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、示された用量の二価化合物を腹腔内または経口投与した。薬物投与８時間後、動物を屠殺し、均質化された異種移植片腫瘍試料においてＴＰＭ３－ＴＰＫＡのイムノブロッティングを行った。
右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、示された用量の二価化合物を腹腔内または経口投与した。薬物投与８時間後、動物を屠殺し、均質化された異種移植片腫瘍試料においてＴＰＭ３－ＴＰＫＡのイムノブロッティングを行った。
実施例４６３：ＴＲ－１２３の薬物動態（図１１）
２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＴＲ－１２３の単回腹腔内注射を評価した。６つの時点（化合物投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間）それぞれで報告されたＴＲ－１２３の血漿中濃度が、３匹の動物の平均値である。データから、１２時間にわたるＴＲ１２３の良好な血漿曝露を認めた。
２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＴＲ－１２３の単回腹腔内注射を評価した。６つの時点（化合物投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間）それぞれで報告されたＴＲ－１２３の血漿中濃度が、３匹の動物の平均値である。データから、１２時間にわたるＴＲ１２３の良好な血漿曝露を認めた。
実施例４６４：二価化合物はｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を呈した（図１２Ａ～図１２Ｂ）
右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、ビヒクルまたは２５ｍｇ／ｋｇのＣＰＤ－０６０を１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、また２日に１回（ｑ２ｄ）腹腔内投与した。２日ごとに腫瘍体積を評価し、長さｘ幅ｘ幅／２と表した。実験マウスの体重も測定し、化合物の毒性を評価した。
右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、ビヒクルまたは２５ｍｇ／ｋｇのＣＰＤ－０６０を１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、また２日に１回（ｑ２ｄ）腹腔内投与した。２日ごとに腫瘍体積を評価し、長さｘ幅ｘ幅／２と表した。実験マウスの体重も測定し、化合物の毒性を評価した。
実施例４６５：二価化合物は、濃度に応じてＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質値を低下させた（図１３Ａ～１３Ｅ）
ＫＭ１２細胞を、様々な濃度で４時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。イムノブロッティングの結果が示すところでは、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡは濃度に依存して大幅に低下した。
ＫＭ１２細胞を、様々な濃度で４時間、ＤＭＳＯまたは示した化合物により処置した。イムノブロッティングの結果が示すところでは、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡは濃度に依存して大幅に低下した。
実施例４６６：マウスにおけるＴＲ－１９８の薬物動態（図１４）
ＴＲ－１９８の２ｍｇ／ｋｇの単回静脈内注射、および２０ｍｇ／ｋｇの経口胃管栄養を、マウスを対象に評価した。６つの時点（化合物のＩＶ投与後５分、３０分、２時間、４時間、８時間、および１２時間、化合物の経口投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間）それぞれで報告されたＴＲ－１９８の血漿中濃度が、３匹の動物の平均値である。データが示すところでは、１２時間に渡るＴＲ－１９８の経口バイオアベイラビリティは約１６％であった。
ＴＲ－１９８の２ｍｇ／ｋｇの単回静脈内注射、および２０ｍｇ／ｋｇの経口胃管栄養を、マウスを対象に評価した。６つの時点（化合物のＩＶ投与後５分、３０分、２時間、４時間、８時間、および１２時間、化合物の経口投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間）それぞれで報告されたＴＲ－１９８の血漿中濃度が、３匹の動物の平均値である。データが示すところでは、１２時間に渡るＴＲ－１９８の経口バイオアベイラビリティは約１６％であった。
実施例４６７：二価化合物はｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を呈した（図１５Ａ～図１５Ｂ）
右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、ビヒクル、１０～２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ－１８１またはＴＲ－１９８を１日１回（ｑｄ）もしくは１日２回（ｂｉｄ）、経口胃管栄養により投与した。２日ごとに腫瘍体積を評価し、長さｘ幅ｘ幅／２と表した。実験マウスの体重も測定し、化合物の毒性を評価した。データから、ＴＲ－１８１およびＴＲ－１９８の有意なｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を認めた。
右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、ビヒクル、１０～２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ－１８１またはＴＲ－１９８を１日１回（ｑｄ）もしくは１日２回（ｂｉｄ）、経口胃管栄養により投与した。２日ごとに腫瘍体積を評価し、長さｘ幅ｘ幅／２と表した。実験マウスの体重も測定し、化合物の毒性を評価した。データから、ＴＲ－１８１およびＴＲ－１９８の有意なｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を認めた。
実施例４６８：二価化合物は、ラットおよびモルモットのモノヨードアセテート誘発性変形性関節症モデルにおいて鎮痛性活性を呈した（図１６Ａ～図１６Ｂ）
モノヨードアセテート注射を使用して、オスの成体動物の右膝に変形性関節症を誘導した。１週間後、動物にビヒクル（Ｖｅｈ）、２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ－１８１、または陽性対照として１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（Ｉｂｕ）を投与した。重量分布は、インキャパシタンスメータを使用して、損傷のある四肢に関する重量のパーセンテージとして判定した。イブプロフェン群での応答は、薬物投与後２時間で判定した。残り２つの群は、投与後６時間で測定した。
モノヨードアセテート注射を使用して、オスの成体動物の右膝に変形性関節症を誘導した。１週間後、動物にビヒクル（Ｖｅｈ）、２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ－１８１、または陽性対照として１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（Ｉｂｕ）を投与した。重量分布は、インキャパシタンスメータを使用して、損傷のある四肢に関する重量のパーセンテージとして判定した。イブプロフェン群での応答は、薬物投与後２時間で判定した。残り２つの群は、投与後６時間で測定した。
実施例４６９：二価化合物は、濃度に依存してＫＭ１２細胞におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を低下させた（図１７Ａ～図２１Ｃ）
ＫＭ１２細胞（結腸癌細胞株を含む癌モデル）に、様々な濃度のＤＭＳＯまたは示された化合物を４時間かけて投与した。ウエスタンブロットの結果から、複数の化合物がＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。データに示すように、一部の化合物はその他よりも有効であった。
ＫＭ１２細胞（結腸癌細胞株を含む癌モデル）に、様々な濃度のＤＭＳＯまたは示された化合物を４時間かけて投与した。ウエスタンブロットの結果から、複数の化合物がＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。データに示すように、一部の化合物はその他よりも有効であった。
実施例４７０：二価化合物は、示された化合物に８時間曝露した後のＳＵ－ＤＨＬ－１細胞においてＮＰＭ－ＡＬＫタンパク質値をダウンレギュレートした（図２２）
ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞（未分化大細胞リンパ腫細胞株を含む癌モデル）に、様々な濃度のＤＭＳＯまたは示された化合物を４時間かけて投与した。ウエスタンブロットの結果から、複数の化合物がＮＰＭ－ＡＬＫタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞（未分化大細胞リンパ腫細胞株を含む癌モデル）に、様々な濃度のＤＭＳＯまたは示された化合物を４時間かけて投与した。ウエスタンブロットの結果から、複数の化合物がＮＰＭ－ＡＬＫタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
実施例４７１：二価化合物の単回投与後の異種移植片腫瘍に対する標的タンパク質の血漿曝露と分解（図２３Ａ～図２３Ｂ）
ＴＲ－２３１とＴＲ－２７５の血漿中濃度を、オスＩＣＲマウスに対する１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、または１ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与後に判定した（図２３Ａ）。
ＴＲ－２３１またはＴＲ－２７５の血漿中濃度を、化合物投与後の示された様々な時点で調べた。報告された値が、３匹の試験動物の平均値である。データが示すところでは、ＴＲ－２３１での経口バイオアベイラビリティは約４８％、ＴＲ－２７５での経口バイオアベイラビリティは２７％であった。
ＴＲ－２３１とＴＲ－２７５の血漿中濃度を、オスＩＣＲマウスに対する１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、または１ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与後に判定した（図２３Ａ）。
ＴＲ－２３１またはＴＲ－２７５の血漿中濃度を、化合物投与後の示された様々な時点で調べた。報告された値が、３匹の試験動物の平均値である。データが示すところでは、ＴＲ－２３１での経口バイオアベイラビリティは約４８％、ＴＲ－２７５での経口バイオアベイラビリティは２７％であった。
右側腹部にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、１０、２０、または４０ｍｇ／ｋｇの用量でＴＲ－２３１とＴＲ－２７５を経口投与した。６、１６、および２４時間後の均質化された異種移植片腫瘍試料におけるＴＰＭ３－ＴＰＫＡのイムノブロッティングを行うために動物を屠殺し、その結果を図２３Ｂに示す。
実施例４７２：二価化合物はＫＭ１２異種移植片腫瘍増殖を減少させた（図２４Ａ～図２４Ｂ）
ＫＭ１２異種移植片腫瘍があるマウスに、４０ｍｇ／ｋｇのビヒクル、ＴＲ－２３１、またはＴＲ－２７５を１日２回、１４日間経口投与した。腫瘍サイズを２日ごとに測定し、体積＝（長さ×幅×幅）／２として提示した。本明細書に含まれるこれらのデータと他のデータが示すところでは、本明細書に記載の化合物は、結腸癌などの癌の処置に有用な場合がある。例えば、本明細書に記載の化合物は、腫瘍体積の減少、または腫瘍増殖の制限に有用な場合がある。
ＫＭ１２異種移植片腫瘍があるマウスに、４０ｍｇ／ｋｇのビヒクル、ＴＲ－２３１、またはＴＲ－２７５を１日２回、１４日間経口投与した。腫瘍サイズを２日ごとに測定し、体積＝（長さ×幅×幅）／２として提示した。本明細書に含まれるこれらのデータと他のデータが示すところでは、本明細書に記載の化合物は、結腸癌などの癌の処置に有用な場合がある。例えば、本明細書に記載の化合物は、腫瘍体積の減少、または腫瘍増殖の制限に有用な場合がある。
実施例４７３：ヘテロ二官能性化合物は、ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質値を低下させた（図２５Ａ～図２５Ｃ）
ＫＭ１２細胞を、１０ｎＭまたは１００ｎＭで１６時間、ヘテロ二官能性化合物または対応する対照化合物で処置した。ウエスタンブロットの結果から、複数のヘテロ二官能性化合物が、１０ｎＭでもＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
ＫＭ１２細胞を、１０ｎＭまたは１００ｎＭで１６時間、ヘテロ二官能性化合物または対応する対照化合物で処置した。ウエスタンブロットの結果から、複数のヘテロ二官能性化合物が、１０ｎＭでもＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
実施例４７４：ヘテロ二官能性化合物は、ＨＥＬ赤白血病細胞における野生型ＴＲＫＡタンパク質値を低下させた（図２６）
ＨＥＬ細胞を、１０ｎＭまたは１００ｎＭで１６時間、ヘテロ二官能性化合物で処置した。ウエスタンブロットの結果から、一部のヘテロ二官能性化合物がＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
ＨＥＬ細胞を、１０ｎＭまたは１００ｎＭで１６時間、ヘテロ二官能性化合物で処置した。ウエスタンブロットの結果から、一部のヘテロ二官能性化合物がＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。
実施例４７５：ヘテロ二官能性化合物は、ＫＭ１２大腸癌細胞の生存を抑制した（図２７Ａ～図２７Ｃ）
ＫＭ１２細胞を９６ウェルプレートに蒔き、３日間の１１点３倍系列希釈後、ヘテロ二官能性化合物で処置した。選択化合物は、ＫＭ１２細胞の生存を阻害した（図２７Ａ～図２７Ｃ）選択した化合物のＩＣ５０値の概要を表３に提示する。
ＫＭ１２細胞を９６ウェルプレートに蒔き、３日間の１１点３倍系列希釈後、ヘテロ二官能性化合物で処置した。選択化合物は、ＫＭ１２細胞の生存を阻害した（図２７Ａ～図２７Ｃ）選択した化合物のＩＣ５０値の概要を表３に提示する。
実施例４７６：ヘテロ二官能性化合物は、細胞株におけるＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質値を低下させた（図２８Ａ～図２８Ｂ）
ＫＭ１２細胞を、０．４～３０ｎＭで８～１６時間、ヘテロ二官能性化合物または対応する対照化合物で処置した。ウエスタンブロットの結果から、複数のヘテロ二官能性化合物が、０．４ｎＭでもＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。ＴＲ－３４２は、低濃度でのＴＲＫＡの分解においてＴＲ－３４２よりも有効と思われた。ＴＲ－３４３は、低濃度でのＴＲＫＡの分解においてＴＲ－３４４よりも有効と思われた。
ＫＭ１２細胞を、０．４～３０ｎＭで８～１６時間、ヘテロ二官能性化合物または対応する対照化合物で処置した。ウエスタンブロットの結果から、複数のヘテロ二官能性化合物が、０．４ｎＭでもＴＰＭ３－ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させたことを認めた。ＴＲ－３４２は、低濃度でのＴＲＫＡの分解においてＴＲ－３４２よりも有効と思われた。ＴＲ－３４３は、低濃度でのＴＲＫＡの分解においてＴＲ－３４４よりも有効と思われた。
実施例４７７：臨床試験
ヒトでのＴＲＫタンパク質（例えば、ＴＲＫＡおよび／またはＴＲＫＣ）の分解における有効性を判定するべく、本明細書に記載の化合物をヒト臨床研究において試験する。化合物は、ＴＲＫ結合データ、ＴＲＫキナーゼ活性阻害データ、ＴＲＫタンパク質分解データ、細胞抗増殖データ、および／または本明細書に記載の他の実験に基づき選択する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＴＲＫＡに結合するかＴＲＫＡを分解するヘテロ二官能性化合物の、ヒトに対する同様の効果を試験する。同様に、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞を阻害するヘテロ二官能性化合物を、同様の癌を抱えるヒトを対象に試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ヒトの癌に対して有効である。
ヒトでのＴＲＫタンパク質（例えば、ＴＲＫＡおよび／またはＴＲＫＣ）の分解における有効性を判定するべく、本明細書に記載の化合物をヒト臨床研究において試験する。化合物は、ＴＲＫ結合データ、ＴＲＫキナーゼ活性阻害データ、ＴＲＫタンパク質分解データ、細胞抗増殖データ、および／または本明細書に記載の他の実験に基づき選択する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＴＲＫＡに結合するかＴＲＫＡを分解するヘテロ二官能性化合物の、ヒトに対する同様の効果を試験する。同様に、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞を阻害するヘテロ二官能性化合物を、同様の癌を抱えるヒトを対象に試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ヒトの癌に対して有効である。
材料と方法：
一般的な化学的方法：
化学物質と試薬はすべて商品供給業者から購入し、さらなる精製を加えることなく使用した。デガッサ（ＤＧＵ－２０Ａ３）、オートサンプラ（ＳＩＬ－２０ＡＨＴ）、カラムオーブン（ＣＴＯ－２０Ａ）（別段の定めのない限り、４０℃に設定）、光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）（ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ）検出器、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）（Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００ＥＬＳＤ）検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－ＭＳ ２０２０システムを使用して、化合物すべてのＬＣＭＳスペクトルを獲得した。クロマトグラフィーは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（５μｍ ５０＊４．６ｍｍ）上、０．１％ギ酸を含有する水を溶媒Ａ、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを溶媒Ｂとして、流速２．０ｍｌ／分で実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計へと分割した。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレー・イオン源とともに構成した。窒素はネブライザガスとして使用した。Ｌａｂｓｏｌｕｔｉｏｎデータシステムを用いてデータ取得を実施した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計に記録した。化学シフトはパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表し、δ値（化学シフトδ）として報告した。結合定数はヘルツの単位で報告する（Ｊ値、Ｈｚ；統合および分割パターン：ここで、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒｓ＝広い一重項、ｍ＝複数）。分取ＨＰＬＣは、ＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２６０シリーズ上、２５４ｎｍまたは２２０ｎｍに設定して実施した。サンプルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム上に室温で注入した。流速は、４０ｍＬ／分であった。線形勾配を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを伴う）（Ｂ）中のＭｅＯＨ（Ａ）の１０％（または５０％）からＭｅＯＨ（Ａ）の１００％とともに使用した。化合物はすべて、上述のＬＣＭＳ方法を使用して９０％を超える純度を呈した。
一般的な化学的方法：
化学物質と試薬はすべて商品供給業者から購入し、さらなる精製を加えることなく使用した。デガッサ（ＤＧＵ－２０Ａ３）、オートサンプラ（ＳＩＬ－２０ＡＨＴ）、カラムオーブン（ＣＴＯ－２０Ａ）（別段の定めのない限り、４０℃に設定）、光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）（ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ）検出器、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）（Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００ＥＬＳＤ）検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－ＭＳ ２０２０システムを使用して、化合物すべてのＬＣＭＳスペクトルを獲得した。クロマトグラフィーは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（５μｍ ５０＊４．６ｍｍ）上、０．１％ギ酸を含有する水を溶媒Ａ、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを溶媒Ｂとして、流速２．０ｍｌ／分で実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計へと分割した。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレー・イオン源とともに構成した。窒素はネブライザガスとして使用した。Ｌａｂｓｏｌｕｔｉｏｎデータシステムを用いてデータ取得を実施した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計に記録した。化学シフトはパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表し、δ値（化学シフトδ）として報告した。結合定数はヘルツの単位で報告する（Ｊ値、Ｈｚ；統合および分割パターン：ここで、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒｓ＝広い一重項、ｍ＝複数）。分取ＨＰＬＣは、ＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２６０シリーズ上、２５４ｎｍまたは２２０ｎｍに設定して実施した。サンプルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム上に室温で注入した。流速は、４０ｍＬ／分であった。線形勾配を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを伴う）（Ｂ）中のＭｅＯＨ（Ａ）の１０％（または５０％）からＭｅＯＨ（Ａ）の１００％とともに使用した。化合物はすべて、上述のＬＣＭＳ方法を使用して９０％を超える純度を呈した。
プラスミド
ヒトＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４－ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６－ＴＲＫＣ融合遺伝子のコード配列を、ｐＬＶＸ－ＥＦ１α－ｍＣｈｅｒｒｙ－Ｃ１レンチウイルスベクターへと構築した（ｃｏｎｔｒｃｕｔｅｄ）。
ヒトＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４－ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６－ＴＲＫＣ融合遺伝子のコード配列を、ｐＬＶＸ－ＥＦ１α－ｍＣｈｅｒｒｙ－Ｃ１レンチウイルスベクターへと構築した（ｃｏｎｔｒｃｕｔｅｄ）。
細胞培養
ＫＭ１２、Ｈ３５８、ＨＥＬ、ＳＵ－ＤＨＬ－１、および他の細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ １６４０培地において培養した。ショートタンデムリピート（ＳＴＲ）アッセイを使用して細胞を確証した。マイコプラズマの試験結果は陰性であった。レンチウイルス形質導入により安定した細胞株を樹立して選択し、１μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中で維持した。
ＫＭ１２、Ｈ３５８、ＨＥＬ、ＳＵ－ＤＨＬ－１、および他の細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ １６４０培地において培養した。ショートタンデムリピート（ＳＴＲ）アッセイを使用して細胞を確証した。マイコプラズマの試験結果は陰性であった。レンチウイルス形質導入により安定した細胞株を樹立して選択し、１μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中で維持した。
抗体と試薬
ウサギ抗ＴＲＫ抗体（９２９９１Ｓ）、リン光体－ＥＲＫ抗体（４３７０Ｓ）、およびビンキュリン抗体（１８７９９Ｓ）をＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ＨＲＰをコンジュゲートした抗ＧＡＰＤＨ抗体、抗βアクチン抗体、および抗αチューブリン抗体をＧＮＩから購入した。培地と他の細胞培養試薬はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏアッセイキットをＰｒｏｍｅｇａから購入した。
ウサギ抗ＴＲＫ抗体（９２９９１Ｓ）、リン光体－ＥＲＫ抗体（４３７０Ｓ）、およびビンキュリン抗体（１８７９９Ｓ）をＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ＨＲＰをコンジュゲートした抗ＧＡＰＤＨ抗体、抗βアクチン抗体、および抗αチューブリン抗体をＧＮＩから購入した。培地と他の細胞培養試薬はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏアッセイキットをＰｒｏｍｅｇａから購入した。
イムノブロッティング
培養細胞を冷たいＰＢＳで１回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を補充した冷たいＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に溶解した。次いで、溶液を優しく撹拌しながら４℃で３０分間インキュベートし、細胞を完全に溶解させた。腫瘍組織において、腫瘍を切断して小さな片にし、機械ホモジナイザを使用して冷たいＲＩＰＡ緩衝液とともに粉砕し、４℃で１時間かけて溶解した。細胞溶解物を１３，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、ペレットを破棄した。溶解物中の総タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により求めた。細胞溶解物をＬａｅｍｍｌｉローディングバッファと混合して１Ｘとし、９０℃で５分間加温した。タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥ上で分解し、化学発光により視覚化した。画像をＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ撮像システム（Ｂｉｏ－ｒａｄ）により取得した。タンパク質バンドを、Ｂｉｏ－Ｒａｄ提供のソフトウェアを使用して定量した。
培養細胞を冷たいＰＢＳで１回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を補充した冷たいＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に溶解した。次いで、溶液を優しく撹拌しながら４℃で３０分間インキュベートし、細胞を完全に溶解させた。腫瘍組織において、腫瘍を切断して小さな片にし、機械ホモジナイザを使用して冷たいＲＩＰＡ緩衝液とともに粉砕し、４℃で１時間かけて溶解した。細胞溶解物を１３，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、ペレットを破棄した。溶解物中の総タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により求めた。細胞溶解物をＬａｅｍｍｌｉローディングバッファと混合して１Ｘとし、９０℃で５分間加温した。タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥ上で分解し、化学発光により視覚化した。画像をＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ撮像システム（Ｂｉｏ－ｒａｄ）により取得した。タンパク質バンドを、Ｂｉｏ－Ｒａｄ提供のソフトウェアを使用して定量した。
細胞生存率アッセイ
細胞を９６ウェルのアッセイプレート中、１ウェルにつき５０００個の細胞の密度で接種し、１２点２倍系列希釈、８点３倍希釈、または１１点３倍希釈後に試験化合物で処置した。３日後、製造者の指示に従いＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞の生存率を求めた。用量応答曲線を判定し、非線形回帰法（最小二乗法）に従いＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
細胞を９６ウェルのアッセイプレート中、１ウェルにつき５０００個の細胞の密度で接種し、１２点２倍系列希釈、８点３倍希釈、または１１点３倍希釈後に試験化合物で処置した。３日後、製造者の指示に従いＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞の生存率を求めた。用量応答曲線を判定し、非線形回帰法（最小二乗法）に従いＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
ＫＭ１２細胞におけるＫＭ１２細胞生存率（ＩＣ５０値）とＴＭＰ３－ＴＲＫＡ分解（１０ｎＭでの分解パーセンテージ）に対する選択化合物の活性を、表２と表３に列記する。
腫瘍異種移植片試験
動物実験はすべて、Ｃｕｌｌｇｅｎの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）承認のプロトコルの下で実施した。無胸腺ヌードマウス（オス、５週齢）の右側腹部に、５００万個のＫＭ１２細胞を皮下投与した。薬力学試験において、腫瘍のサイズが約５００ｍｍ３のときに動物を処置した。腫瘍成長アッセイにおいては、腫瘍が１００ｍｍ３を超えたときに動物を処置した。腫瘍体積は（長さ×幅×幅）／２として算出した。癌を有するマウスには、図に示すようにビヒクルまたは二価化合物を腹腔内または経口投与した。腫瘍成長アッセイにおいて、マウスの腫瘍サイズと体重を２日ごとに測定した。薬力学試験において、異種移植片腫瘍におけるＴＰＭ３－ＴＰＫＡの値を、１回量の薬物投与後に判定した。薬物投与後の示された時間に、選択したマウスを屠殺し、腫瘍を切除した。示されるように、腫瘍の小さな塊を均質化して、ＴＰＭ３－ＴＰＫＡと他のタンパク質に対するイムノブロッティングを行った。
動物実験はすべて、Ｃｕｌｌｇｅｎの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）承認のプロトコルの下で実施した。無胸腺ヌードマウス（オス、５週齢）の右側腹部に、５００万個のＫＭ１２細胞を皮下投与した。薬力学試験において、腫瘍のサイズが約５００ｍｍ３のときに動物を処置した。腫瘍成長アッセイにおいては、腫瘍が１００ｍｍ３を超えたときに動物を処置した。腫瘍体積は（長さ×幅×幅）／２として算出した。癌を有するマウスには、図に示すようにビヒクルまたは二価化合物を腹腔内または経口投与した。腫瘍成長アッセイにおいて、マウスの腫瘍サイズと体重を２日ごとに測定した。薬力学試験において、異種移植片腫瘍におけるＴＰＭ３－ＴＰＫＡの値を、１回量の薬物投与後に判定した。薬物投与後の示された時間に、選択したマウスを屠殺し、腫瘍を切除した。示されるように、腫瘍の小さな塊を均質化して、ＴＰＭ３－ＴＰＫＡと他のタンパク質に対するイムノブロッティングを行った。
マウス薬物動態（ＰＫ）試験
Ｓａｉ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓのオスのＳｗｉｓｓ Ａｌｂｉｎｏマウス、またはＣｕｌｌｇｅｎのオスＩＣＲマウスを使用して、標準ＰＫ試験を行った。ＴＲ－１２３（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）、ＴＲ－１９８（２０ｍｇ／ｋｇ、経口胃管栄養、または２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射）、ＴＲ－２３１およびＴＲ－２７５（１０ｍｇ／ｋｇ、経口胃管栄養、または１ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射）の血漿曝露を判定した。血漿中濃度を、示された時点で、３匹の実験動物から得た平均値として報告した。エラーバーは標準偏差を表す。
Ｓａｉ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓのオスのＳｗｉｓｓ Ａｌｂｉｎｏマウス、またはＣｕｌｌｇｅｎのオスＩＣＲマウスを使用して、標準ＰＫ試験を行った。ＴＲ－１２３（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）、ＴＲ－１９８（２０ｍｇ／ｋｇ、経口胃管栄養、または２ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射）、ＴＲ－２３１およびＴＲ－２７５（１０ｍｇ／ｋｇ、経口胃管栄養、または１ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射）の血漿曝露を判定した。血漿中濃度を、示された時点で、３匹の実験動物から得た平均値として報告した。エラーバーは標準偏差を表す。
モノヨードアセテート（ＭＩＡ）誘導型疼痛モデル
オスの生体プラーグ・ドーリー・ラットまたはモルモットをこれらの実験に使用した。後脚の重量分布のベースラインを、インキャパシタンステスタ（Ｙｕｙａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を使用し、ＭＩＡ注射前に判定した。体重分布を以下の式で表した：
右足の重量（ｇ）÷（左＋右）足の重量×１００
オスの生体プラーグ・ドーリー・ラットまたはモルモットをこれらの実験に使用した。後脚の重量分布のベースラインを、インキャパシタンステスタ（Ｙｕｙａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を使用し、ＭＩＡ注射前に判定した。体重分布を以下の式で表した：
右足の重量（ｇ）÷（左＋右）足の重量×１００
翌日、５０μｌ ＰＢＳ溶液中での２ｍｇのＭＩＡを、実験ラットの右膝に注射した。モルモットには３ｍｇのＭＩＡを使用した。ＭＩＡ注射１週間後、後脚の重量分布を測定し、症状を検証した。処置前に、動物を２または３群（ｎ＝７）に無作為割付けし、各群にビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（ｉ．ｍ）、または２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ－１８１（ｉ．ｐ．）を投与した。引き続き、化合物に対する応答を、２つの後脚間の重量分布の変化として判定した。
Ａｇｕｉｌａｒ，Ａ．，Ｌｕ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｌ．，Ｄｕ，Ｄ．，Ｂｅｒｎａｒｄ，Ｄ．，ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｄ．，Ｐｒｚｙｂｒａｎｏｗｓｋｉ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｌｕｏ，Ｒ．，Ｗｅｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ４－（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６”－Ｃｈｌｏｒｏ－４’－（３－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－１’－ｅｔｈｙｌ－２”－ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，２’－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－３’，３”－ｉｎｄｏｌｉｎｅ］－５’－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ（ＡＡ－１１５／ＡＰＧ－１１５）：Ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｍｕｒｉｎｅ Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｉｎｕｔｅ ２（ＭＤＭ２） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６０，２８１９－２８３９．
Ａｍａｔｕ，Ａ．，Ｓａｒｔｏｒｅ－Ｂｉａｎｃｈｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｉｅｎａ，Ｓ．（２０１６）．ＮＴＲＫ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｒｏｓｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｕｒ ｔｙｐｅｓ．ＥＳＭＯ Ｏｐｅｎ １，ｅ００００２３．
Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ，Ｒ．，Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｖ．（２０１７ａ）．Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ２０１０－２０１６－Ｐａｒｔ Ｉ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２７，７３３－７５１．
Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ，Ｒ．，Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｖ．（２０１７ｂ）．Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ２０１０－２０１６－Ｐａｒｔ ＩＩ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２７，８３１－８４９．
Ｂｌａｋｅ，Ｊ．，Ｋｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．，Ｔｕｃｈ，Ｂ．，Ｅｂａｔａ，Ｋ．，Ｂｒａｎｄｈｕｂｅｒ，Ｂ．，Ｗｉｎｓｋｉ，Ｓ．，Ｂｏｕｈａｎａ，Ｋ．，Ｎａｎｄａ，Ｎ．，Ｗｕ，Ｗ．Ｉ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＬＯＸＯ－１９５，ａ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＴＲＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ １ｓｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＴＲＫ－ｆｕｓｉｏｎ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９，Ｓ１４４－Ｓ１４５．
Ｂｏｎｄｅｓｏｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｍａｒｅｓ，Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｉ．Ｅ．，Ｋｏ，Ｅ．，Ｃａｍｐｏｓ，Ｓ．，Ｍｉａｈ，Ａ．Ｈ．，Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｋ．Ｅ．，Ｒｏｕｔｌｙ，Ｎ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｂｙ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＲＯＴＡＣｓ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １１，６１１－６１７．
Ｂｒａｓｃａ，Ｍ．Ｇ．，Ａｍｂｏｌｄｉ，Ｎ．，Ｂａｌｌｉｎａｒｉ，Ｄ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ａ．，Ｃａｓａｌｅ，Ｅ．，Ｃｅｒｖｉ，Ｇ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．，Ｃｏｌｏｔｔａ，Ｆ．，Ｃｒｏｃｉ，Ｖ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ，１，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－８－｛［４－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙ ｒａｚｏｌｏ［４，３－ｈ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＰＨＡ－８４８１２５），ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５２，５１５２－５１６３．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１４）．Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５３，２３１２－２３３０．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｒｏｔｈ，Ａ．Ｇ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｇａｒｅｉｓｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１２ａ）．Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ＶＨＬ ａｎｄ ＨＩＦ１ａｌｐｈａ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５１，１１４６３－１１４６７．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｒａｉｎａ，Ｋ．，Ｄａｒｒｉｃａｒｒｅｒｅ，Ｎ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｉ．Ｅ．，Ｍｉａｈ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｄ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１５）．ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣＳ：Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＲＯＴＡＣｓ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＨａｌｏＴａｇ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１８３１－１８３７．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｇａｒｅｉｓｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｍｉｃｈｅｌ，Ｊ．，Ｎｏｂｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１２ｂ）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｄｉｓｒｕｐｔ ｔｈｅ ＶＨＬ／ＨＩＦ－１ａｌｐｈａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３４，４４６５－４４６８．
Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒｏｎａ，Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．，Ｃａｒｍｅｌ，Ｇ．，Ｐａｇａｒｉｇａｎ，Ｂ．，Ｃｈｉｅ－Ｌｅｏｎ，Ｂ．，Ｒｙｃｈａｋ，Ｅ．，Ｃｏｒｒａｌ，Ｌ．Ｇ．，Ｒｅｎ，Ｙ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ＤＤＢ１－ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｖｅａｌｓ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１，８０３－８０９．
Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｓ．，Ｒｕｃｋｅｒ，Ｐ．Ｖ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｆａｎ，Ｙ．，Ａｌｂａｕｇｈ，Ｐ．，Ｃｈｏｐｉｕｋ，Ｇ．，Ｇｅｓｓｉｅｒ，Ｆ．，Ｓｕｎ，Ｆ．，Ａｄｒｉａｎ，Ｆ．，Ｌｉｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．（Ｒ）－２－Ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐａｎ－ＴＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ６，５６２－５６７．
Ｃｈｏｎｇ，Ｃ．Ｒ．，Ｂａｈｃａｌｌ，Ｍ．，Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｉ，Ｍ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｔ．，Ｅｒｃａｎ，Ｄ．，Ｓｉｍ，Ｔ．，Ｓｈｏｌｌ，Ｌ．Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．，Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｉｓｔｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈａｔ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔ ＮＴＲＫ１ ａｎｄ ＲＯＳ１ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３，２０４－２１３．
Ｃｒａｎｓｔｏｎ，Ａ．，Ｓｔｏｃｋｅｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｔａｍｐ，Ｅ．，Ｒｏｂｌｉｎ，Ｄ．，Ｈａｍｌｉｎ，Ｊ．，Ｌａｎｇｔｒｙ，Ｊ．，Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｒ．，Ａｓｈｗｏｒｔｈ，Ａ．，Ｂｕｒｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｒａｊａｎ，Ｎ．（２０１７）．Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｃｙｌｉｎｄｒｏｍａｔｏｓｉｓ（ＴＲＡＣ），ａｎ ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａ ｔｏｐｉｃａｌ ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｓ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ＣＹＬＤ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓｋｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｓｔｕｄｙ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｔｒｉａｌｓ １８，１１１．
Ｃｕｉ，Ｊ．Ｊ．，Ｚｈａｉ，Ｄ．，Ｄｅｎｇ，Ｗ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｅ．，Ｈｕａｎｇ，Ｚ．，Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｉ，Ｙ．（２０１６）．ＴＰＸ－０００５，ａ ｎｏｖｅｌ ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ＴＲＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ａ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ，ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ ａｎｄ ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ ｍｕｔａｎｔｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９，Ｓ３２．
Ｄａｖｉｅｓ，Ｔ．Ｇ．，Ｗｉｘｔｅｄ，Ｗ．Ｅ．，Ｃｏｙｌｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ－Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．，Ｈｅａｒｎ，Ｋ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ，Ｒ．，Ｎｏｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｒｉｃｈ，Ｓ．Ｊ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｃ．，Ｓａｘｔｙ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｍｏｎｏａｃｉｄｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｅｌｃｈ－ｌｉｋｅ ＥＣＨ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ １：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ２－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ ２（ＫＥＡＰ１：ＮＲＦ２） Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｃｅｌｌ Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，３９９１－４００６．
Ｄｅｎｋ，Ｆ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．（２０１７）．Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４０，３０７－３２５．
Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．，Ｌａｅｔｓｃｈ，Ｔ．Ｗ．，Ｋｕｍｍａｒ，Ｓ．，ＤｕＢｏｉｓ，Ｓ．Ｇ．，Ｌａｓｓｅｎ，Ｕ．Ｎ．，Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，Ｎａｔｈｅｎｓｏｎ，Ｍ．，Ｄｏｅｂｅｌｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｐａｐｐｏ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ ｉｎ ＴＲＫ Ｆｕｓｉｏｎ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７８，７３１－７３９．
Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．，Ｓｉｅｎａ，Ｓ．，Ｏｕ，Ｓ．Ｉ．，Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，Ａｈｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．，Ｂａｕｅｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｗｈｅｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｓ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐａｎ－ＴＲＫ，ＲＯＳ１，ａｎｄ ＡＬＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ：Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ Ｔｗｏ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｔｒｉａｌｓ（ＡＬＫＡ－３７２－００１ ａｎｄ ＳＴＡＲＴＲＫ－１）．Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７，４００－４０９．
Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ，Ａ．（１９９５）．Ｕｓｅ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｔｏ ｅｌｕｃｉｄａｔｅ ｔｈｅ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４９，１５４５－１５４９．
Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．Ｓ．，Ｂｏｈｍ，Ｋ．，Ｌｙｄｅａｒｄ，Ｊ．Ｒ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｍ．Ｂ．，Ｃａｖａｄｉｎｉ，Ｓ．，Ｎａｇｅｌ，Ｊ．，Ｓｅｒｌｕｃａ，Ｆ．，Ａｃｋｅｒ，Ｖ．，Ｌｉｎｇａｒａｊｕ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ．Ｎａｔｕｒｅ ５１２，４９－５３．
Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｙ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．，Ｎｏｓａｋｉ，Ｋ．，Ｔｏｙｏｚａｗａ，Ｒ．，Ａｂｅ，Ｃ．，Ｓｈｉｇａ，Ｒ．，Ｎａｋａｍａｒｕ，Ｋ．，ａｎｄ Ｓｅｔｏ，Ｔ．（２０１８）．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＤＳ－６０５１ｂ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＲＯＳ１ ｆｕｓｉｏｎｓ：ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９，２３７２９－２３７３７．
Ｆｕｓｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｏｋａｄａ，Ｋ．，Ｏｈ－Ｈａｒａ，Ｔ．，Ｏｇｕｒａ，Ｈ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｎ．，ａｎｄ Ｋａｔａｙａｍａ，Ｒ．（２０１７）．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＮＴＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ＮＴＲＫ１－Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ Ｃａｎｃｅｒｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １６，２１３０－２１４３．
Ｇａｌｄｅａｎｏ，Ｃ．，Ｇａｄｄ，Ｍ．Ｓ．，Ｓｏａｒｅｓ，Ｐ．，Ｓｃａｆｆｉｄｉ，Ｓ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｂｉｒｃｅｄ，Ｉ．，Ｈｅｗｉｔｔ，Ｓ．，Ｄｉａｓ，Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．（２０１４）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ） Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ） ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ ｗｉｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５７，８６５７－８６６３．
Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｓｕｄａ，Ｔｏｍｏｈｉｓａ Ｔａｋｉｔａ，Ｔａｋａａｋｉ Ａｏｙａｇｉ，ａｎｄ Ｕｍｅｚａｗａ，Ｈ．（１９７６）．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｂｅｓｔａｔｉｎ．
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ２０，１００－１０１．
Ｉｔｏ，Ｔ．，Ａｎｄｏ，Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．，Ｏｇｕｒａ，Ｔ．，Ｈｏｔｔａ，Ｋ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｙ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．，ａｎｄ Ｈａｎｄａ，Ｈ．（２０１０）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７，１３４５－１３５０．
Ｋｈｏｔｓｋａｙａ，Ｙ．Ｂ．，Ｈｏｌｌａ，Ｖ．Ｒ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｍｉｌｌｓ Ｓｈａｗ，Ｋ．Ｒ．，Ｍｅｒｉｃ－Ｂｅｒｎｓｔａｍ，Ｆ．，ａｎｄ Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｓ．（２０１７）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＴＲＫ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １７３，５８－６６．
Ｌａｉ，Ａ．Ｃ．，Ｔｏｕｒｅ，Ｍ．，Ｈｅｌｌｅｒｓｃｈｍｉｅｄ，Ｄ．，Ｓａｌａｍｉ，Ｊ．，Ｊａｉｍｅ－Ｆｉｇｕｅｒｏａ，Ｓ．，Ｋｏ，Ｅ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１６）．Ｍｏｄｕｌａｒ ＰＲＯＴＡＣ Ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＣＲ－ＡＢＬ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５５，８０７－８１０．
Ｌｉ，Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｔｏｎｇ，Ｙ．，Ｔｏｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ Ｔｈｉｅｌｅ，Ｃ．Ｊ．（２０１５）．Ｔｒｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅ ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ １６，４７７－４８３．
Ｌｕ，Ｊ．，Ｑｉａｎ，Ｙ．，Ａｌｔｉｅｒｉ，Ｍ．，Ｄｏｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｒａｉｎａ，Ｋ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｒｅｗ，Ａ．Ｐ．，Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｈｉｊａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｅ３ Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｌｉｇａｓｅ Ｃｅｒｅｂｌｏｎ ｔｏ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ｔａｒｇｅｔ ＢＲＤ４．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ ｂｉｏｌｏｇｙ ２２，７５５－７６３．
Ｍａｎｉａｃｉ，Ｃ．，Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｅｓｔａ，Ａ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｌａｍｏｎｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｒｏｃｈａ，Ｓ．，Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｒｏｍｅｏ，Ｒ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．（２０１７）．Ｈｏｍｏ－ＰＲＯＴＡＣｓ：ｂｉｖａｌｅｎｔ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｉｍｅｒｉｚｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＶＨＬ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｓｅｌｆ－ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８，８３０．
Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ，Ｍ．，Ａｒｄｉｎｉ，Ｅ．，Ｍａｇｎａｇｈｉ，Ｐ．，Ａｖａｎｚｉ，Ｎ．，Ｂａｎｆｉ，Ｐ．，Ｂｏｓｓｉ，Ｒ．，Ｂｕｆｆａ，Ｌ．，Ｃａｎｅｖａｒｉ，Ｇ．，Ｃｅｒｉａｎｉ，Ｌ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ：Ａ Ｎｅｗ ３－Ａｍｉｎｏｉｎｄａｚｏｌｅ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ（ＡＬＫ），ｃ－ｒｏｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １ Ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＳ１），ａｎｄ Ｐａｎ－Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅｓ（Ｐａｎ－ＴＲＫｓ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，３３９２－３４０８．
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．，Ｂｌｏｃｋ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｌｆａｉｔ，Ａ．Ｍ．（２０１７）．Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｉｎ：ｗｈａｔ ｃａｎ ｗｅ ｌｅａｒｎ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ？ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２９，１１０－１１８．
Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｏｋｕｈｉｒａ，Ｋ．，Ｉｔｏ，Ｍ．，Ｎａｇａｉ，Ｋ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｎ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｕｊｉｋａｗａ，Ｏ．，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｎｏ，Ｏ．，Ｋｏｙａｍａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｖｉａ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＡＰ）－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｒａｓｅｒｓ（ＳＮＩＰＥＲｓ）．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９２，４５５６－４５７０．
Ｏｋｕｈｉｒａ，Ｋ．，Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｓａｉ，Ｋ．，Ｎｉｓｈｉｍａｋｉ－Ｍｏｇａｍｉ，Ｔ．，Ｉｔｏｈ，Ｙ．，Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，ａｎｄ Ｎａｉｔｏ，Ｍ．（２０１１）．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＡＢＰ－ＩＩ ｖｉａ ｃＩＡＰ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｙｂｒｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ ｃＩＡＰ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５８５，１１４７－１１５２．
Ｐａｔｗａｒｄｈａｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｉｖｙ，Ｋ．Ｓ．，Ｍｕｓｉ，Ｅ．，ｄｅ Ｓｔａｎｃｈｉｎａ，Ｅ．，ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．Ｋ．（２０１６）．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＭＧＣＤ５１６（Ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ），ａ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｍａ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７，４０９３－４１０９．
Ｒｉｃｃｉｕｔｉ，Ｂ．，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｍ．，Ｍｅｔｒｏ，Ｇ．，Ｂａｇｌｉｖｏ，Ｓ．，Ｍａｔｏｃｃｉ，Ｒ．，Ｐｉｒｒｏ，Ｍ．，ａｎｄ Ｃｈｉａｒｉ，Ｒ．（２０１７）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＴＲＫ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ３４，１０５．
Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ａ．（２０１５）．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ＮＧＦ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＯＡ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ ｏｒ ｋｎｅｅ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２３ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ８－１７．
Ｓｈｉｂａｔａ，Ｎ．，Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｎａｇａｉ，Ｋ．，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｍｅｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｉｍａｅｄａ，Ｙ．，Ｎａｒａ，Ｈ．，Ｃｈｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｒｓ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＣＲ－ＡＢＬ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ＩＡＰ ｌｉｇａｎｄｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０８，１６５７－１６６６．
Ｓｋｅｒｒａｔｔ，Ｓ．Ｅ．，Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｍ．，Ｂａｇａｌ，Ｓ．Ｋ．，Ｂｉｌｓｌａｎｄ，Ｊ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．，Ｂｕｎｇａｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｌｅ，Ｓ．，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｋ．Ｒ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．，Ｍｏｒａｏ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ｐａｎ－Ｔｒｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＰＦ－０６２７３３４０） ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｉｎ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，１００８４－１００９９．
Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｌｅａｒｙ，Ｃ．Ｂ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｗｉｓｅ，Ｓ．Ｃ．，Ａｈｎ，Ｙ．Ｍ．，Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｔ．Ｍ．，Ｅｎｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｌ．，Ｈｏｏｄ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ａｌｔｉｒａｔｉｎｉｂ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ，Ｉｎｖａｓｉｏｎ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｖｉａ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＴ，ＴＩＥ２，ａｎｄ ＶＥＧＦＲ２．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １４，２０２３－２０３４．
Ｓｕｂｂｉａｈ，Ｖ．，Ｋｈａｗａｊａ，Ｍ．Ｒ．，Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｓ．，Ａｍｉｎｉ，Ｂ．，Ｙｕｎｇｆａｎｇ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．，Ｓｃｈｒｏｃｋ，Ａ．Ｂ．，Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｕｎ，Ｊ．Ｘ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ ＶＥＧＦ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ａｎｔｉ－ＥＧＦＲ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２．
Ｓｕｎ，Ｄ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ｒｅｗ，Ｙ．，Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｍ．，Ｂａｒｔｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｂｅｃｋ，Ｈ．Ｐ．，Ｃａｎｏｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ａ．，Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｃｈｏｗ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＡＭＧ ２３２，ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ＭＤＭ２－ｐ５３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５７，１４５４－１４７２．
Ｔａｔｅｍａｔｓｕ，Ｔ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｈ．，Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．，Ｏｋｕｄａ，Ｋ．，Ｓｈｉｔａｒａ，Ｍ．，Ｈｉｋｏｓａｋａ，Ｙ．，Ｍｏｒｉｙａｍａ，Ｓ．，Ｙａｎｏ，Ｍ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｆｕｊｉｉ，Ｙ．（２０１４）．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｆｕｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＡＺＤ７４５１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２，７２５－７３０．
Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．，Ｂｌａｎｋｅｎｓｈｉｐ，Ｊ．Ｗ．，Ｗａｙｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｆｅｄｏｒｏｖａ，Ａ．Ｖ．，Ｋａｙａｇａｋｉ，Ｎ．，Ｇａｒｇ，Ｐ．，Ｚｏｂｅｌ，Ｋ．，Ｄｙｎｅｋ，Ｊ．Ｎ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｌ．Ｏ．，Ｗａｌｌｗｅｂｅｒ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦａｌｐｈａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃｅｌｌ １３１，６６９－６８１．
Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ｌ．Ｔ．，Ｖｕ，Ｂ．Ｔ．，Ｇｒａｖｅｓ，Ｂ．，Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｄ．，Ｐｏｄｌａｓｋｉ，Ｆ．，Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃ，Ｚ．，Ｋｏｎｇ，Ｎ．，Ｋａｍｍｌｏｔｔ，Ｕ．，Ｌｕｋａｃｓ，Ｃ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐ５３ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＭＤＭ２．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０３，８４４－８４８．
Ｖｕ，Ｂ．，Ｗｏｖｋｕｌｉｃｈ，Ｐ．，Ｐｉｚｚｏｌａｔｏ，Ｇ．，Ｌｏｖｅｙ，Ａ．，Ｄｉｎｇ，Ｑ．，Ｊｉａｎｇ，Ｎ．，Ｌｉｕ，Ｊ．Ｊ．，Ｚｈａｏ，Ｃ．，Ｇｌｅｎｎ，Ｋ．，Ｗｅｎ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＲＧ７１１２：Ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＭＤＭ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ４，４６６－４６９．
Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，Ｅ．，Ｒａｙ，Ａ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅ．，Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ａ．Ｌ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｄ．，Ｓｔｒａｕｂ，Ｃ．，Ｚａｗｅｌ，Ｌ．，Ｄａｌｅｙ，Ｊ．Ｆ．，Ｌａｚｏ－Ｋａｌｌａｎｉａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２４，２１００－２１０９．
Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｅ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｐａｕｌｋ，Ｊ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｕｚａ，Ａ．，Ｄｈｅ－Ｐａｇａｎｏｎ，Ｓ．，ａｎｄ Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．（２０１５）．Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８，１３７６－１３８１．
Ｘｉｅ，Ｔ．，Ｌｉｍ，Ｓ．Ｍ．，Ｗｅｓｔｏｖｅｒ，Ｋ．Ｄ．，Ｄｏｄｇｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｅｒｃａｎ，Ｄ．，Ｆｉｃａｒｒｏ，Ｓ．Ｂ．，Ｕｄａｙａｋｕｍａｒ，Ｄ．，Ｇｕｒｂａｎｉ，Ｄ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｒｉｄｄｌｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ Ｈｅｒ３．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１００６－１０１２．
Ｚｅｎｇｅｒｌｅ，Ｍ．，Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｈ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．（２０１５）．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＤ４．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１７７０－１７７７．
Ａｍａｔｕ，Ａ．，Ｓａｒｔｏｒｅ－Ｂｉａｎｃｈｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｉｅｎａ，Ｓ．（２０１６）．ＮＴＲＫ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｒｏｓｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｕｒ ｔｙｐｅｓ．ＥＳＭＯ Ｏｐｅｎ １，ｅ００００２３．
Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ，Ｒ．，Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｖ．（２０１７ａ）．Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ２０１０－２０１６－Ｐａｒｔ Ｉ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２７，７３３－７５１．
Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ，Ｒ．，Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｖ．（２０１７ｂ）．Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ２０１０－２０１６－Ｐａｒｔ ＩＩ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２７，８３１－８４９．
Ｂｌａｋｅ，Ｊ．，Ｋｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．，Ｔｕｃｈ，Ｂ．，Ｅｂａｔａ，Ｋ．，Ｂｒａｎｄｈｕｂｅｒ，Ｂ．，Ｗｉｎｓｋｉ，Ｓ．，Ｂｏｕｈａｎａ，Ｋ．，Ｎａｎｄａ，Ｎ．，Ｗｕ，Ｗ．Ｉ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＬＯＸＯ－１９５，ａ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＴＲＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ １ｓｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＴＲＫ－ｆｕｓｉｏｎ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９，Ｓ１４４－Ｓ１４５．
Ｂｏｎｄｅｓｏｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｍａｒｅｓ，Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｉ．Ｅ．，Ｋｏ，Ｅ．，Ｃａｍｐｏｓ，Ｓ．，Ｍｉａｈ，Ａ．Ｈ．，Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｋ．Ｅ．，Ｒｏｕｔｌｙ，Ｎ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｂｙ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＲＯＴＡＣｓ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １１，６１１－６１７．
Ｂｒａｓｃａ，Ｍ．Ｇ．，Ａｍｂｏｌｄｉ，Ｎ．，Ｂａｌｌｉｎａｒｉ，Ｄ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ａ．，Ｃａｓａｌｅ，Ｅ．，Ｃｅｒｖｉ，Ｇ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．，Ｃｏｌｏｔｔａ，Ｆ．，Ｃｒｏｃｉ，Ｖ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ，１，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－８－｛［４－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙ ｒａｚｏｌｏ［４，３－ｈ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＰＨＡ－８４８１２５），ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５２，５１５２－５１６３．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１４）．Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５３，２３１２－２３３０．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｒｏｔｈ，Ａ．Ｇ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｇａｒｅｉｓｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１２ａ）．Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ＶＨＬ ａｎｄ ＨＩＦ１ａｌｐｈａ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５１，１１４６３－１１４６７．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｒａｉｎａ，Ｋ．，Ｄａｒｒｉｃａｒｒｅｒｅ，Ｎ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｉ．Ｅ．，Ｍｉａｈ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｄ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１５）．ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣＳ：Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＲＯＴＡＣｓ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＨａｌｏＴａｇ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１８３１－１８３７．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｇａｒｅｉｓｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｍｉｃｈｅｌ，Ｊ．，Ｎｏｂｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１２ｂ）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｄｉｓｒｕｐｔ ｔｈｅ ＶＨＬ／ＨＩＦ－１ａｌｐｈａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３４，４４６５－４４６８．
Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒｏｎａ，Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．，Ｃａｒｍｅｌ，Ｇ．，Ｐａｇａｒｉｇａｎ，Ｂ．，Ｃｈｉｅ－Ｌｅｏｎ，Ｂ．，Ｒｙｃｈａｋ，Ｅ．，Ｃｏｒｒａｌ，Ｌ．Ｇ．，Ｒｅｎ，Ｙ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ＤＤＢ１－ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｖｅａｌｓ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１，８０３－８０９．
Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｓ．，Ｒｕｃｋｅｒ，Ｐ．Ｖ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｆａｎ，Ｙ．，Ａｌｂａｕｇｈ，Ｐ．，Ｃｈｏｐｉｕｋ，Ｇ．，Ｇｅｓｓｉｅｒ，Ｆ．，Ｓｕｎ，Ｆ．，Ａｄｒｉａｎ，Ｆ．，Ｌｉｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．（Ｒ）－２－Ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐａｎ－ＴＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ６，５６２－５６７．
Ｃｈｏｎｇ，Ｃ．Ｒ．，Ｂａｈｃａｌｌ，Ｍ．，Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｉ，Ｍ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｔ．，Ｅｒｃａｎ，Ｄ．，Ｓｉｍ，Ｔ．，Ｓｈｏｌｌ，Ｌ．Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．，Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｉｓｔｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈａｔ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔ ＮＴＲＫ１ ａｎｄ ＲＯＳ１ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３，２０４－２１３．
Ｃｒａｎｓｔｏｎ，Ａ．，Ｓｔｏｃｋｅｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｔａｍｐ，Ｅ．，Ｒｏｂｌｉｎ，Ｄ．，Ｈａｍｌｉｎ，Ｊ．，Ｌａｎｇｔｒｙ，Ｊ．，Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｒ．，Ａｓｈｗｏｒｔｈ，Ａ．，Ｂｕｒｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｒａｊａｎ，Ｎ．（２０１７）．Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｃｙｌｉｎｄｒｏｍａｔｏｓｉｓ（ＴＲＡＣ），ａｎ ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａ ｔｏｐｉｃａｌ ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｓ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ＣＹＬＤ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓｋｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｓｔｕｄｙ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｔｒｉａｌｓ １８，１１１．
Ｃｕｉ，Ｊ．Ｊ．，Ｚｈａｉ，Ｄ．，Ｄｅｎｇ，Ｗ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｅ．，Ｈｕａｎｇ，Ｚ．，Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｉ，Ｙ．（２０１６）．ＴＰＸ－０００５，ａ ｎｏｖｅｌ ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ＴＲＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ａ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ，ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ ａｎｄ ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ ｍｕｔａｎｔｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９，Ｓ３２．
Ｄａｖｉｅｓ，Ｔ．Ｇ．，Ｗｉｘｔｅｄ，Ｗ．Ｅ．，Ｃｏｙｌｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ－Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．，Ｈｅａｒｎ，Ｋ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ，Ｒ．，Ｎｏｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｒｉｃｈ，Ｓ．Ｊ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｃ．，Ｓａｘｔｙ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｍｏｎｏａｃｉｄｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｅｌｃｈ－ｌｉｋｅ ＥＣＨ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ １：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ２－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ ２（ＫＥＡＰ１：ＮＲＦ２） Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｃｅｌｌ Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，３９９１－４００６．
Ｄｅｎｋ，Ｆ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．（２０１７）．Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４０，３０７－３２５．
Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．，Ｌａｅｔｓｃｈ，Ｔ．Ｗ．，Ｋｕｍｍａｒ，Ｓ．，ＤｕＢｏｉｓ，Ｓ．Ｇ．，Ｌａｓｓｅｎ，Ｕ．Ｎ．，Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，Ｎａｔｈｅｎｓｏｎ，Ｍ．，Ｄｏｅｂｅｌｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｐａｐｐｏ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ ｉｎ ＴＲＫ Ｆｕｓｉｏｎ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７８，７３１－７３９．
Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．，Ｓｉｅｎａ，Ｓ．，Ｏｕ，Ｓ．Ｉ．，Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，Ａｈｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．，Ｂａｕｅｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｗｈｅｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｓ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐａｎ－ＴＲＫ，ＲＯＳ１，ａｎｄ ＡＬＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ：Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ Ｔｗｏ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｔｒｉａｌｓ（ＡＬＫＡ－３７２－００１ ａｎｄ ＳＴＡＲＴＲＫ－１）．Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７，４００－４０９．
Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ，Ａ．（１９９５）．Ｕｓｅ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｔｏ ｅｌｕｃｉｄａｔｅ ｔｈｅ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４９，１５４５－１５４９．
Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．Ｓ．，Ｂｏｈｍ，Ｋ．，Ｌｙｄｅａｒｄ，Ｊ．Ｒ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｍ．Ｂ．，Ｃａｖａｄｉｎｉ，Ｓ．，Ｎａｇｅｌ，Ｊ．，Ｓｅｒｌｕｃａ，Ｆ．，Ａｃｋｅｒ，Ｖ．，Ｌｉｎｇａｒａｊｕ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ．Ｎａｔｕｒｅ ５１２，４９－５３．
Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｙ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．，Ｎｏｓａｋｉ，Ｋ．，Ｔｏｙｏｚａｗａ，Ｒ．，Ａｂｅ，Ｃ．，Ｓｈｉｇａ，Ｒ．，Ｎａｋａｍａｒｕ，Ｋ．，ａｎｄ Ｓｅｔｏ，Ｔ．（２０１８）．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＤＳ－６０５１ｂ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＲＯＳ１ ｆｕｓｉｏｎｓ：ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９，２３７２９－２３７３７．
Ｆｕｓｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｏｋａｄａ，Ｋ．，Ｏｈ－Ｈａｒａ，Ｔ．，Ｏｇｕｒａ，Ｈ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｎ．，ａｎｄ Ｋａｔａｙａｍａ，Ｒ．（２０１７）．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＮＴＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ＮＴＲＫ１－Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ Ｃａｎｃｅｒｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １６，２１３０－２１４３．
Ｇａｌｄｅａｎｏ，Ｃ．，Ｇａｄｄ，Ｍ．Ｓ．，Ｓｏａｒｅｓ，Ｐ．，Ｓｃａｆｆｉｄｉ，Ｓ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｂｉｒｃｅｄ，Ｉ．，Ｈｅｗｉｔｔ，Ｓ．，Ｄｉａｓ，Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．（２０１４）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ） Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ） ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ ｗｉｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５７，８６５７－８６６３．
Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｓｕｄａ，Ｔｏｍｏｈｉｓａ Ｔａｋｉｔａ，Ｔａｋａａｋｉ Ａｏｙａｇｉ，ａｎｄ Ｕｍｅｚａｗａ，Ｈ．（１９７６）．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｂｅｓｔａｔｉｎ．
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ２０，１００－１０１．
Ｉｔｏ，Ｔ．，Ａｎｄｏ，Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．，Ｏｇｕｒａ，Ｔ．，Ｈｏｔｔａ，Ｋ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｙ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．，ａｎｄ Ｈａｎｄａ，Ｈ．（２０１０）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７，１３４５－１３５０．
Ｋｈｏｔｓｋａｙａ，Ｙ．Ｂ．，Ｈｏｌｌａ，Ｖ．Ｒ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｍｉｌｌｓ Ｓｈａｗ，Ｋ．Ｒ．，Ｍｅｒｉｃ－Ｂｅｒｎｓｔａｍ，Ｆ．，ａｎｄ Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｓ．（２０１７）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＴＲＫ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １７３，５８－６６．
Ｌａｉ，Ａ．Ｃ．，Ｔｏｕｒｅ，Ｍ．，Ｈｅｌｌｅｒｓｃｈｍｉｅｄ，Ｄ．，Ｓａｌａｍｉ，Ｊ．，Ｊａｉｍｅ－Ｆｉｇｕｅｒｏａ，Ｓ．，Ｋｏ，Ｅ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１６）．Ｍｏｄｕｌａｒ ＰＲＯＴＡＣ Ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＣＲ－ＡＢＬ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５５，８０７－８１０．
Ｌｉ，Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｔｏｎｇ，Ｙ．，Ｔｏｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ Ｔｈｉｅｌｅ，Ｃ．Ｊ．（２０１５）．Ｔｒｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅ ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ １６，４７７－４８３．
Ｌｕ，Ｊ．，Ｑｉａｎ，Ｙ．，Ａｌｔｉｅｒｉ，Ｍ．，Ｄｏｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｒａｉｎａ，Ｋ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｒｅｗ，Ａ．Ｐ．，Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｈｉｊａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｅ３ Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｌｉｇａｓｅ Ｃｅｒｅｂｌｏｎ ｔｏ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ｔａｒｇｅｔ ＢＲＤ４．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ ｂｉｏｌｏｇｙ ２２，７５５－７６３．
Ｍａｎｉａｃｉ，Ｃ．，Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｅｓｔａ，Ａ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｌａｍｏｎｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｒｏｃｈａ，Ｓ．，Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｒｏｍｅｏ，Ｒ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．（２０１７）．Ｈｏｍｏ－ＰＲＯＴＡＣｓ：ｂｉｖａｌｅｎｔ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｉｍｅｒｉｚｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＶＨＬ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｓｅｌｆ－ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８，８３０．
Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ，Ｍ．，Ａｒｄｉｎｉ，Ｅ．，Ｍａｇｎａｇｈｉ，Ｐ．，Ａｖａｎｚｉ，Ｎ．，Ｂａｎｆｉ，Ｐ．，Ｂｏｓｓｉ，Ｒ．，Ｂｕｆｆａ，Ｌ．，Ｃａｎｅｖａｒｉ，Ｇ．，Ｃｅｒｉａｎｉ，Ｌ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ：Ａ Ｎｅｗ ３－Ａｍｉｎｏｉｎｄａｚｏｌｅ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ（ＡＬＫ），ｃ－ｒｏｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １ Ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＳ１），ａｎｄ Ｐａｎ－Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅｓ（Ｐａｎ－ＴＲＫｓ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，３３９２－３４０８．
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．，Ｂｌｏｃｋ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｌｆａｉｔ，Ａ．Ｍ．（２０１７）．Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｉｎ：ｗｈａｔ ｃａｎ ｗｅ ｌｅａｒｎ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ？ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２９，１１０－１１８．
Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｏｋｕｈｉｒａ，Ｋ．，Ｉｔｏ，Ｍ．，Ｎａｇａｉ，Ｋ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｎ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｕｊｉｋａｗａ，Ｏ．，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｎｏ，Ｏ．，Ｋｏｙａｍａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｖｉａ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＡＰ）－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｒａｓｅｒｓ（ＳＮＩＰＥＲｓ）．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９２，４５５６－４５７０．
Ｏｋｕｈｉｒａ，Ｋ．，Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｓａｉ，Ｋ．，Ｎｉｓｈｉｍａｋｉ－Ｍｏｇａｍｉ，Ｔ．，Ｉｔｏｈ，Ｙ．，Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，ａｎｄ Ｎａｉｔｏ，Ｍ．（２０１１）．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＡＢＰ－ＩＩ ｖｉａ ｃＩＡＰ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｙｂｒｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ ｃＩＡＰ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５８５，１１４７－１１５２．
Ｐａｔｗａｒｄｈａｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｉｖｙ，Ｋ．Ｓ．，Ｍｕｓｉ，Ｅ．，ｄｅ Ｓｔａｎｃｈｉｎａ，Ｅ．，ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．Ｋ．（２０１６）．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＭＧＣＤ５１６（Ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ），ａ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｍａ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７，４０９３－４１０９．
Ｒｉｃｃｉｕｔｉ，Ｂ．，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｍ．，Ｍｅｔｒｏ，Ｇ．，Ｂａｇｌｉｖｏ，Ｓ．，Ｍａｔｏｃｃｉ，Ｒ．，Ｐｉｒｒｏ，Ｍ．，ａｎｄ Ｃｈｉａｒｉ，Ｒ．（２０１７）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＴＲＫ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ３４，１０５．
Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ａ．（２０１５）．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ＮＧＦ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＯＡ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ ｏｒ ｋｎｅｅ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２３ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ８－１７．
Ｓｈｉｂａｔａ，Ｎ．，Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｎａｇａｉ，Ｋ．，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｍｅｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｉｍａｅｄａ，Ｙ．，Ｎａｒａ，Ｈ．，Ｃｈｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｒｓ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＣＲ－ＡＢＬ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ＩＡＰ ｌｉｇａｎｄｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０８，１６５７－１６６６．
Ｓｋｅｒｒａｔｔ，Ｓ．Ｅ．，Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｍ．，Ｂａｇａｌ，Ｓ．Ｋ．，Ｂｉｌｓｌａｎｄ，Ｊ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．，Ｂｕｎｇａｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｌｅ，Ｓ．，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｋ．Ｒ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．，Ｍｏｒａｏ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ｐａｎ－Ｔｒｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＰＦ－０６２７３３４０） ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｉｎ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，１００８４－１００９９．
Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｌｅａｒｙ，Ｃ．Ｂ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｗｉｓｅ，Ｓ．Ｃ．，Ａｈｎ，Ｙ．Ｍ．，Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｔ．Ｍ．，Ｅｎｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｌ．，Ｈｏｏｄ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ａｌｔｉｒａｔｉｎｉｂ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ，Ｉｎｖａｓｉｏｎ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｖｉａ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＴ，ＴＩＥ２，ａｎｄ ＶＥＧＦＲ２．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １４，２０２３－２０３４．
Ｓｕｂｂｉａｈ，Ｖ．，Ｋｈａｗａｊａ，Ｍ．Ｒ．，Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｓ．，Ａｍｉｎｉ，Ｂ．，Ｙｕｎｇｆａｎｇ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．，Ｓｃｈｒｏｃｋ，Ａ．Ｂ．，Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｕｎ，Ｊ．Ｘ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ ＶＥＧＦ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ａｎｔｉ－ＥＧＦＲ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２．
Ｓｕｎ，Ｄ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ｒｅｗ，Ｙ．，Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｍ．，Ｂａｒｔｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｂｅｃｋ，Ｈ．Ｐ．，Ｃａｎｏｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ａ．，Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｃｈｏｗ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＡＭＧ ２３２，ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ＭＤＭ２－ｐ５３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５７，１４５４－１４７２．
Ｔａｔｅｍａｔｓｕ，Ｔ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｈ．，Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．，Ｏｋｕｄａ，Ｋ．，Ｓｈｉｔａｒａ，Ｍ．，Ｈｉｋｏｓａｋａ，Ｙ．，Ｍｏｒｉｙａｍａ，Ｓ．，Ｙａｎｏ，Ｍ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｆｕｊｉｉ，Ｙ．（２０１４）．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｆｕｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＡＺＤ７４５１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２，７２５－７３０．
Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．，Ｂｌａｎｋｅｎｓｈｉｐ，Ｊ．Ｗ．，Ｗａｙｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｆｅｄｏｒｏｖａ，Ａ．Ｖ．，Ｋａｙａｇａｋｉ，Ｎ．，Ｇａｒｇ，Ｐ．，Ｚｏｂｅｌ，Ｋ．，Ｄｙｎｅｋ，Ｊ．Ｎ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｌ．Ｏ．，Ｗａｌｌｗｅｂｅｒ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦａｌｐｈａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃｅｌｌ １３１，６６９－６８１．
Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ｌ．Ｔ．，Ｖｕ，Ｂ．Ｔ．，Ｇｒａｖｅｓ，Ｂ．，Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｄ．，Ｐｏｄｌａｓｋｉ，Ｆ．，Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃ，Ｚ．，Ｋｏｎｇ，Ｎ．，Ｋａｍｍｌｏｔｔ，Ｕ．，Ｌｕｋａｃｓ，Ｃ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐ５３ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＭＤＭ２．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０３，８４４－８４８．
Ｖｕ，Ｂ．，Ｗｏｖｋｕｌｉｃｈ，Ｐ．，Ｐｉｚｚｏｌａｔｏ，Ｇ．，Ｌｏｖｅｙ，Ａ．，Ｄｉｎｇ，Ｑ．，Ｊｉａｎｇ，Ｎ．，Ｌｉｕ，Ｊ．Ｊ．，Ｚｈａｏ，Ｃ．，Ｇｌｅｎｎ，Ｋ．，Ｗｅｎ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＲＧ７１１２：Ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＭＤＭ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ４，４６６－４６９．
Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，Ｅ．，Ｒａｙ，Ａ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅ．，Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ａ．Ｌ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｄ．，Ｓｔｒａｕｂ，Ｃ．，Ｚａｗｅｌ，Ｌ．，Ｄａｌｅｙ，Ｊ．Ｆ．，Ｌａｚｏ－Ｋａｌｌａｎｉａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２４，２１００－２１０９．
Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｅ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｐａｕｌｋ，Ｊ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｕｚａ，Ａ．，Ｄｈｅ－Ｐａｇａｎｏｎ，Ｓ．，ａｎｄ Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．（２０１５）．Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８，１３７６－１３８１．
Ｘｉｅ，Ｔ．，Ｌｉｍ，Ｓ．Ｍ．，Ｗｅｓｔｏｖｅｒ，Ｋ．Ｄ．，Ｄｏｄｇｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｅｒｃａｎ，Ｄ．，Ｆｉｃａｒｒｏ，Ｓ．Ｂ．，Ｕｄａｙａｋｕｍａｒ，Ｄ．，Ｇｕｒｂａｎｉ，Ｄ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｒｉｄｄｌｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ Ｈｅｒ３．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１００６－１０１２．
Ｚｅｎｇｅｒｌｅ，Ｍ．，Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｈ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．（２０１５）．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＤ４．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１７７０－１７７７．
他の実施形態
本発明はその詳細な説明と合わせて記載されているが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲により定められる本発明の範囲を例示するものであり、これを制限するものではないと意図されることを理解されたい。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
本発明はその詳細な説明と合わせて記載されているが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲により定められる本発明の範囲を例示するものであり、これを制限するものではないと意図されることを理解されたい。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (92)
- 式Ｉ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｏ）およびＣＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立してＨ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、ならびに
Ｌは、単結合、
Ｘ３とＸ４のうち一方はＣ（Ｏ）であり、他方はＣＲ４Ｒ５であり、ならびに
Ｌは、
- 式Ｉａ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｏ）、ＣＲ４Ｒ５、およびＮＲ６から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ３またはＸ４に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｒ７とＲ８は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ７とＲ８、Ｒ’とＲ７、Ｒ’とＲ８、Ｒ”とＲ７、またはＲ”とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成する、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｌが、
- 式ＩＩ：
Ｘ１とＸ２は、独立してＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ３とＸ４のうち一方はＣ（Ｏ）であり、他方はＣＲ１Ｒ２であり、ならびに
Ｌは、
Ｘ３とＸ４は、それぞれＣ（Ｏ）であり、ならびに
Ｌは、
Ｒ１とＲ２は、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシから選択される、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式ＩＩＩ：
Ｘ１とＸ３は、独立してＣＲ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ１から選択され、
Ｘ２は、Ｎ、ＣＯ、およびＣＨから選択され、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ８、およびＣＲ８Ｒ９から選択され、
Ａｒは、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＣＯＲ１９、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＳＯＲ１７、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１７、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ１またはＸ３に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、独立してＨ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｒ３は、単結合、－ＯＲ１４－、－ＳＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－ＣＯＲ１４－、－ＣＯ２Ｒ１４－、－ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－ＳＯＲ１４－、－ＳＯ２Ｒ１４－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｒ１４－、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１４、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１０ＳＯＲ１３、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１４は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５とＲ１６は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１４とＲ１５は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１８とＲ１９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ２１とＲ２２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ’とＲ２１、Ｒ’とＲ２２、Ｒ”とＲ２１、またはＲ”とＲ２２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成する、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｌが、
- 式ＩＶ：
Ｘ１とＸ３は、独立してＣＲ１、Ｎ、およびＮＲ１から選択され、
Ｘ２は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ１は、独立してＮおよびＣＲ６から選択され、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち１つのみがＮであることを前提として、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｚは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ５）２ＣＯ、ＣＯＮＲ５、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２ＮＲ５、およびＣＨ２ＮＲ５から選択され、
Ａｒ１とＡｒ２は、独立してＣ６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｌは、単結合、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１４）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｌは、任意選択でＸ１またはＸ３に結合しており、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、それぞれの出現時に、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－６アルコキシ、および任意選択で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択され、
Ｒ３は、単結合、－ＯＲ７－、－ＳＲ７－、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ７－、－ＣＯＲ７－、－ＣＯ２Ｒ７－、－ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ７－、－ＳＯＲ７－、－ＳＯ２Ｒ７－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ７－、Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ７－、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ７－、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、および任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ７は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、－Ｏ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ１－８アルキルアミノ、－ＮＨ－（任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル）、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、および任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で置換されたＣ３－１０カルボシクリルまたは任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３とＲ１４は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ’とＲ”、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ’とＲ１３、Ｒ’とＲ１４、Ｒ”とＲ１３、Ｒ”とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～２０員カルボシクリル環または３～２０員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｌが、
- リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログであって、該ＴＲＫリガンドは、式３Ａ：
Ｘ１は、ＣＲ’およびＮから選択され、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、または３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ２とＸ３は、Ｘ２とＸ３のうち１つだけがＮであることを前提として、ＣまたはＮのいずれかから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
ｎは１～４であり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接またはＲ５を介して二価化合物のリンカー部分に接続され、
Ｒ４とＲ５は、独立してヌル、－ＯＲ６－、－ＳＲ６－、－Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＣＯＲ６－、－ＣＯ２Ｒ６－、－ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＳＯＲ６－、－ＳＯ２Ｒ６－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＣＯＲ６－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ６－、－ＮＲ８ＳＯＲ６－、－ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＳＯＲ１２、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
前記分解タグは、Ｚ、またはＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３のいずれかを介してリンカーに接続する式１１：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’およびＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、それぞれ独立してＣＯ、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、およびＮＲ５’から選択され、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員、および任意選択でＲ１’で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択されるが、隣接する２つのＣＯ基は存在しないことを前提としており、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＮＲ３’、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、ならびに
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３’とＲ４’は、それらが接続される原子と一体となって、３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
リンカーは、式９：
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＲ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＮ（Ｒ２”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレンから選択される二価の部分から選択され、
各Ｗは、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレンから選択され、
Ｒ１”とＲ２”は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、
二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - Ｘが、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）から選択される、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ１とＲ２が、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択される、請求項９から１０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ１とＲ２が、それぞれの出現時に、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される、請求項１１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ａｒが、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ａｒが、３－フルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、および２，５－ジフルオロフェニルから選択される、請求項１３に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ４が、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続される、請求項９から１４のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ４が、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続される、請求項９から１４のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ４が、
- Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＣであり、
ＸがＣＨ２であり、
Ａｒが３－フルオロフェニルである、
請求項９から１７のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - Ｒ３が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される、請求項９から１４のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ３が、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択され、Ａｒが、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、請求項９から１４のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログであって、該ＴＲＫリガンドは、式１２－１または式１２－２：
Ｘは、ＣＲ５およびＮから選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ７、－ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ８とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ４’は、独立してヌル、－ＯＲ１１－、－ＳＲ１１－、－ＮＲ１２Ｒ１１－、－ＣＯＲ１１－、－ＣＯ２Ｒ１１－、－ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＳＯＲ１１－、－ＳＯ２Ｒ１１－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＮＲ１３ＣＯＲ１１－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１－、－ＮＲ１３ＳＯＲ１１－、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１１－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択でされた３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、および任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、ならびに
ｎは、０、１、および２から選択され、
前記分解タグは、Ｚ、またはＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３のいずれかを介してリンカーに接続する式１１：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’およびＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、それぞれ独立してＣＯ、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、およびＮＲ５’から選択され、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員、および任意選択でＲ１’で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択されるが、隣接する２つのＣＯ基は存在しないことを前提としており、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＮＲ３’、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、ならびに
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３’とＲ４’は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
リンカーは、式９：
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＲ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＮ（Ｒ２”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレンから選択される二価の部分から選択され、
各Ｗは、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレンから選択され、
Ｒ１”とＲ２”は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、
二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - ＸがＣＲ５である、請求項２１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- ＸがＣＨである、請求項２１または２２に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ２が、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリルである、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ２が、
- Ｒ３がＣＯＮＲ８Ｒ９である、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ３がＣＯＮＨ２である、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- ｎが０である、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- ＹがＯである、請求項２１から２８のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ１が、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリルである、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ１が、
- Ｒ６が水素である、請求項２１から３１のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ４’が、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレンである、請求項２１から３２のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ４’が、
- リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログであって、該ＴＲＫリガンドは、式１３：
Ｘは、ＣＲ９およびＮから選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、
Ｙは、ヌル、－Ｏ－、－Ｎ（任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル）、および任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレンから選択され、
Ｒ１とＲ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、および任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、１、２、３、および４から選択され、
ｎは０、１、２、３、および４から選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立してヌル、－ＯＲ１０－、－ＳＲ１０－、－ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＣＯＲ１０－、－ＣＯ２Ｒ１０－、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１０－、－ＳＯＲ１０－、－ＳＯ２Ｒ１０－、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＮＲ１２ＣＯＲ１０－、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０－、－ＮＲ１２ＳＯＲ１０－、－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｏ、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、ヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｏ－アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリレン－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリールアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８カルボシクリル－Ｏ－、任意選択で置換された３～８員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＣＯＲ１６、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４ＳＯＲ１６、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから独立に選択される１または複数の置換基により任意選択で置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立してヌル、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、
前記分解タグは、Ｚ、またはＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３のいずれかを介してリンカーに接続する式１１：
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、それぞれ独立してＣＲ２’およびＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、それぞれ独立してＣＯ、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、およびＮＲ５’から選択され、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ７カルボシクリル、任意選択で置換された３～７員、および任意選択でＲ１’で置換された２，６－ジオキソピペリジン－３－イルから選択されるが、隣接する２つのＣＯ基は存在しないことを前提としており、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＮＲ３’、Ｏ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキニレン、任意選択で置換された３～７員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、ならびに
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された３～６員カルボシクリル、および任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３’とＲ４’は、それらが接続される原子と一体となって、３～８員カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
リンカーは、式９：
ＡとＢは、それぞれの出現時に、独立してヌル、または、Ｒ’－Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｒ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＲ”、Ｒ”Ｎ（Ｒ１”）ＣＯＮ（Ｒ２”）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１”）Ｃ（Ｓ）Ｒ”、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレンから選択される二価の部分から選択され、
各Ｗは、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”は、独立してヌル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキレンから選択され、
Ｒ１”とＲ２”は、独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、
二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - 式１３－１：
Ｘ、Ｙ、Ａｒ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式１３に定義される、請求項３５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - 式１３－２：
Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式１３に定義される、請求項３５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - ＸがＮである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ１がＮＨ２である、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ７がヌルであり、Ｒ８が、任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ７がヌルであり、Ｒ８が、
- Ｒ７が、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８がヌルである、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ７が、
- ｍが１である、請求項３５から４３のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ３とＲ４がそれぞれ水素である、請求項３５から４４のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシである、請求項３５から４５のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ２がメトキシである、請求項３５から４６のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｙが－Ｏ－である、請求項３５から４７のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- ｎが１である、請求項３５から４８のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｒ５とＲ６がそれぞれ水素である、請求項３５から４９のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ａｒがアリールである、請求項３５から５０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ａｒが、
- Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４が、それぞれ独立してＣＲ２’である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３のうち少なくとも１つがＮＲ５’である、請求項１から５３のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３の少なくとも１つがＮＲ５’であり、Ｒ５’の１つのみが、Ｒ１’により任意選択で置換される２，６－ジオキソピペリジン－３－イルである、請求項１から５４のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗ１がＣＯである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗ２がＣＯである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗ３がＣＯである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗ１とＷ３がともにＣＯである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗ２がＣＯであり、Ｗ１とＷ３がともにＮＲ５’であり、Ｒ５’の１つのみが、Ｒ１’により任意選択で置換される２，６－ジオキソピペリジン－３－イルである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗが、それぞれの出現時に、独立して式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５：
Ｘ’とＹ’は、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、およびＤ１は、それぞれの出現時に、独立してヌル、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｂ、およびＣＲｂＲｃから選択され、
Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、およびＤ２は、それぞれの出現時に、独立してＮおよびＣＲｂから選択され、
Ａ３、Ｂ３、Ｃ３、Ｄ３、およびＥ３は、それぞれの出現時に、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、およびＣＲｂから選択され、
ＲｂとＲｃは、それぞれの出現時に、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ８アルキルアミノＣ１－Ｃ８アルキル、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～８員シクロアルコキシ、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換された３～８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、および任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され、あるいはＲｂとＲｂ、またはＲｂとＲｃは、それらが接続される原子と一体となって、任意選択で３～８員カルボシクリル環または３～８員ヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍ１、ｎ１、ｏ１、およびｐ１は、独立して０、１、２、３、４、および５から選択される、
請求項１から６０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - 前記リンカーの長さが、３～４０の原子である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- 前記リンカーの長さが、３～２０の原子である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- 前記リンカーの長さが、３～１０の原子である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- 前記リンカーが、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－８－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－９－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）１－２－（ＣＯ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－１－（ＣＯ）－（ＣＨ２）１－３－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－７－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルケニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（アルキニレン）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－（ＣＨ２）０－３－Ｗ－（ＣＨ２）０－３－ＮＨ－（ＣＨ２）０－３－から選択され、ならびにＷが、任意選択で置換された３～１０員カルボシクリル、任意選択で置換された３～１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ４－Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ５－Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換された５～１３員スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリーレン、および任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択される、請求項１から６０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- 前記リンカーが、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＯ）－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員カルボシクリル）－（ＣＨ２）０－３－、および任意選択で置換された－（ＣＨ２）０－３－（３～８員ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）０－３－から選択される、請求項１から６０のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｗが、
- ＣＰＤ－００１～ＣＰＤ－２４６のいずれでもない、請求項１から６７のいずれか一項に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- ＣＰＤ－２４７～ＣＰＤ－５１６からなる群から選択される二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- ＴＲ－２４７、ＴＲ－２４９、ＴＲ－２５０、ＴＲ－２５３、ＴＲ－２５４、ＴＲ－２５５、ＴＲ－２５８、ＴＲ－２５９、ＴＲ－２６０、ＴＲ－２６３、ＴＲ－２６４、ＴＲ－２６５、ＴＲ－２６６、ＴＲ－２６７、ＴＲ－２６８、ＴＲ－２７０、ＴＲ－２７５、ＴＲ－２７６、ＴＲ－２７９、ＴＲ－２８０、ＴＲ－２８１、ＴＲ－２８２、ＴＲ－２８４、ＴＲ－２８５、ＴＲ－２８６、ＴＲ－２８７、ＴＲ－２８８、ＴＲ－２８９、ＴＲ－２９０、ＴＲ－２９２、ＴＲ－２９３、ＴＲ－２９４、ＴＲ－３０１、ＴＲ－３０２、ＴＲ－３０３、ＴＲ－３０４、ＴＲ－３０５、ＴＲ－３０６、ＴＲ－３０８、ＴＲ－３０９、ＴＲ－３１５、ＴＲ－３１６、ＴＲ－３１７、ＴＲ－３１８、ＴＲ－３１９、ＴＲ－３２０、ＴＲ－３２１、ＴＲ－３２４、ＴＲ－３２５、ＴＲ－３２６、ＴＲ－３２７、ＴＲ－３３１、ＴＲ－３３２、ＴＲ－３３３、ＴＲ－３３５、ＴＲ－３３６、ＴＲ－３３７、ＴＲ－３３８、ＴＲ－３３９、ＴＲ－３４０、ＴＲ－３４１、ＴＲ－３４２、ＴＲ－３４３、ＴＲ－３４４、ＣＰＤ－４７０、ＣＰＤ－４７１、ＣＰＤ－４７２、ＣＰＤ－４７３、ＣＰＤ－４７４、ＣＰＤ－４７５、ＣＰＤ－４７６、ＣＰＤ－４７８、ＣＰＤ－４８０、ＣＰＤ－４８１、ＣＰＤ－４８２、ＣＰＤ－４８３、ＣＰＤ－４８４、ＣＰＤ－４９９、ＣＰＤ－５００、ＣＰＤ－５０１、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項６９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。
- Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
３－（４－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（５－（４－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピロリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）モルホリノ）イソインドリン－１，３－ジオン、
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（２－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
３－（５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、
３－（６－（１－（１－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
３－（６－（３－（（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
３－（５－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
３－（６－（３－（４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（４－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド、
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７０）、
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７１）、
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７２）、
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７３）、
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７４）、
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７５）、
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－６－（（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＣＰＤ－４７６）、
Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４７８）、
Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８０）、
Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８１）、
Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８２）、
Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８３）、
Ｎ－（２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－４－（（４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－モルホリノオキサゾール－４－カルボキサミド（ＣＰＤ－４８４）、
２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）アセトアミド（ＣＰＤ－４９９）、
２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（ＣＰＤ－５００）、および
２－（４－（２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）アセトアミド（ＣＰＤ－５０１）
からなる群から選択される、請求項６９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ。 - 請求項１から７１のいずれか一項に記載の二価化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログと、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）媒介性疾患を処置する方法であって、ＴＲＫ媒介性疾患の対象に、請求項１から７１のいずれか一項に記載の二価化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ、あるいは請求項７２に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記二価化合物が、ＣＰＤ－２４７～ＣＰＤ－５１６、またはそれらのアナログからなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
- 前記二価化合物が、前記対象に経口投与され、非経口投与され、皮内投与され、皮下投与され、局所投与され、または直腸投与される、請求項７３または７４に記載の方法。
- 前記ＴＲＫ媒介性疾患が、ＴＲＫの発現、突然変異、スプライシング、または融合から生じる、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＴＲＫ媒介性疾患の対象のＴＲＫ機能が、ＴＲＫ媒介性疾患のない健康な対象に比べて高い、請求項７３から７６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＴＲＫ媒介性疾患が、癌、炎症性疾患、急性・慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、悪液質、拒食症、脱髄、または髄鞘発育不全である、請求項７３から７７のいずれか一項に記載の方法。
- ＴＲＫ媒介性の癌が、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、脳癌、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、成人性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、およびリンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、 バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）からなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＴＲＫ媒介性疾患が、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頚部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＴＲＫ媒介性疾患が再発性癌である、請求項７３から８０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＴＲＫ媒介性疾患が、１または複数の既存の処置に対して難治性である、請求項７３から８１のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を処置するための追加の治療レジメンを前記対象に施す工程をさらに含む、請求項７３から８２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療レジメンが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
- ＴＲＫ媒介性の炎症性疾患が、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、および鼻炎からなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- ＴＲＫ媒介性の急性・慢性疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後痛症候群、骨痛と関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、および中央感作により生じる他の疼痛からなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- ＴＲＫ媒介性のそう痒が、全身性皮膚そう痒、局所性皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒などからなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- ＴＲＫ媒介性の骨関連疾患が、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患からなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- ＴＲＫ媒介性の神経変性疾患が、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- ＴＲＫ媒介性の感染症が、トリパノソーマ・クルージの寄生虫感染、シャーガス病からなる群から選択される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の方法。
- 未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）媒介性疾患を処置する方法であって、ＡＬＫ媒介性疾患の対象に、請求項１から７１のいずれか一項に記載の二価化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ、あるいは請求項７２に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- ＲＯＳ１－媒介性疾患を処置する方法であって、ＲＯＳ１－媒介性疾患の対象に、請求項１から７１のいずれか一項に記載の二価化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアナログ、あるいは請求項７２に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
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