JP7472103B2 - トロポミオシン受容体キナーゼ(trk)分解化合物とその使用方法 - Google Patents
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- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
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Description
本開示は、二価化合物(例えば、二官能性小分子化合物)、該二価化合物の1つ以上を含む組成物、および被験体の特定の疾患を処置するための前記二価化合物の使用方法に関する。本開示は、このような二価化合物を同定するための方法にも関する。
XはCR’R”、CO、O、S、SO、SO2、およびNR’から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、水素、ハロゲン、OH、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルコキシ、および随意に置換された3~10員のヘテロシクリルから選択され、
R’とR”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された3~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Rは、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換された3~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R1、R2、およびR3は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR5、SR6、NR7R8、COR5、CO2R5、C(O)NR7R8、SOR5、SO2R5、SO2NR7R8、NR7C(O)R8、NR5C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルコキシ、随意に置換された3~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され、ここで、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換された3~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された4~8員のヘテロシクリル環を形成し、
R4は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、OR9、SR9、NR10R11、COR9、CO2R9、CONR10R11、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10COR11、NR9CONR10R11、NR10SOR11、NR10SO2R11、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R9、R10、およびR11は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R10とR11は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Arはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R’とR”は独立して、水素、F、OH、随意に置換されたC1-C3アルキル、および随意に置換されたC1-C3アルコキシから選択され、または
R’とR”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された3~6員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
*は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Raは、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
*は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Raは、水素、ハロゲン、NR13R14、およびNR13COR14から選択され、ここで、
R13とR14は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、フェニル、および随意に置換されたC5-C6ヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
X1、X2、X3、およびX4は独立して、C、CR’、およびNから選択され(好ましくは、X1はCR’とNから選択され、X2、X3、およびX4は独立して、CとNから選択され)、ここで
R’は、水素、ハロゲン、CN、NO2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、および随意に置換された3~6員のヘテロシクリルから選択され、
Xは、ヌル、単結合、C(R2)2、C(R2)2C(R2)2、CO、C(R2)2CO、CONR2、C(R2)2O、C(R2)2NR2、およびCH2NR2から選択され、
R1とR2は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、随意に置換されたC1-C4アルキル、随意に置換されたC1-C4アルコキシ、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C4アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C4ハロアルキル、随意に置換されたC1-C4ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、および随意に置換された3~6員のヘテロシクリルから選択され、
nは1~4であり、
R3は、直接あるいはR4を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
R3とR4は独立して、ヌル、単結合、OR5、SR5、NR6R7、COR5、CO2R5、CONR6R7、SOR5、SO2R5、SO2NR6R7、NR6COR7、NR5C(O)NR6R7、NR6SOR7、NR6SO2R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R5、R6、およびR7は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって3~8員のシクロアルキル環あるいは4~8員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ar1とAr2は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、CN、NO2、OR10、SR10、NR11R12、COR10、CO2R10、CONR11R12、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR11COR12、NR10C(O)NR11R12、NR11SOR12、NR11SO2R12、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R3は、ヌル、単結合、OR5、SR5、NR6R7、COR5、CO2R5、CONR6R7、SOR5、SO2R5、SO2NR6R7、NR6COR7、NR5C(O)NR6R7、NR6SOR7、NR6SO2R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R5、R6、およびR7は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R3とR4は独立して、ヌル、単結合、OR5、SR5、NR6R7、COR5、CO2R5、CONR6R7、SOR5、SO2R5、SO2NR6R7、NR6COR7、NR5C(O)NR6R7、NR6SOR7、NR6SO2R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R5、R6、およびR7は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
*は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Y1、Y2、Y3、およびY4は、Y1、Y2、Y3、およびY4のうち最大3つがNであることを前提として、CHとNから独立して選択され、
各Raは独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
mは0~4であり、ならびに
R3は式2に定義されるものと同じである。
*は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Y1、Y2、Y3、およびY4は、Y1、Y2、Y3、およびY4のうち最大3つがNであることを前提として、CRa、N、O、およびSから独立して選択され、
各Raは独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
mは0~4であり、ならびに
R3は式2に定義されるものと同じである。
X1、X2、X3、およびX4は独立して、C、CR’、およびNから選択され(好ましくは、X1とX4は独立してCR’とNから選択され、X2とX3は独立してCとNから選択され)、ここで
R’は、水素、ハロゲン、CN、NO2、および随意に置換されたC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、あるいは3~6員のヘテロシクリルから選択され、
Xは、ヌル、単結合、C(R2)2、C(R2)2C(R2)2、CO、C(R2)2CO、NR2CO、OC(R2)2、およびNR2C(R2)2から選択され、
R1と各R2は独立して、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、随意に置換されたC1-C4アルキル、随意に置換されたC1-C4アルコキシ、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C4アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C4ハロアルキル、随意に置換されたC1-C4ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、および随意に置換された3~6員のヘテロシクリルから選択され、
nは1~4であり、
R3は、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
R4は、直接あるいはR5を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
R4とR5は独立して、ヌル、OR6、SR6、NR7R8、COR6、CO2R6、CONR7R8、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7COR8、NR9C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6、R7、R8、およびR9は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Arはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、CN、NO2、OR10、SR10、NR11R12、COR10、CO2R10、CONR11R12、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR11COR12、NR10C(O)NR11R12、NR11SOR12、NR11SO2R12、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R4は、ヌル、OR6、SR6、NR7R8、COR6、CO2R6、CONR7R8、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7COR8、NR9C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6、R7、R8、およびR9は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R4とR5は独立して、ヌル、OR6、SR6、NR7R8、COR6、CO2R6、CONR7R8、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7COR8、NR9C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6、R7、R8、およびR9は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
V、W、およびXは独立して、CR2とNから選択され、
YはCO、CR3R4、およびN=Nから選択され、
Zは、ヌル、CO、CR5R6、NR5、O、随意に置換されたC1-C10アルキレン、随意に置換されたC1-C10アルケニレン、随意に置換されたC1-C10アルキニレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはZは、ヌル、CH2、CH=CH、C≡C、NH、およびOから選択され、
R1とR2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、
R3とR4は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR3とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
R5とR6は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR5とR6は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成する。
V、W、およびXは独立して、CR2とNから選択され、
YはCOとCH2から選択され、
ZはCH2、NH、およびOから選択され、
R1は水素、C1-C5アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
R2は水素、ハロゲン、およびC1-C5アルキルから選択される。
V、W、およびXは独立して、CR2とNから選択され、
YはCR3R4、NR3、およびOから選択され、好ましくはYは、CH2、NH、NCH3、およびOから選択され、
Zは、ヌル、CO、CR5R6、NR5、O、随意に置換されたC1-C10アルキレン、随意に置換されたC1-C10アルケニレン、随意に置換されたC1-C10アルキニレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはZは、ヌル、CH2、CH=CH、C≡C、NH、およびOから選択され、
R1とR2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、
R3とR4は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR3とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
R5とR6は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR5とR6は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成する。
R1とR2は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3-7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され、ならびに
R3は、水素、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)(3-7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)C2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)C2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)N(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルキニル、随意に置換されたP(O)(OH)2、随意に置換されたP(O)(OC1-C8アルキル)2、および随意に置換されたP(O)(OC1-C8アリール)2である。
R1とR2は独立して、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され(好ましくはR1はイソプロピルまたはtertブチルから選択され、R2は水素またはメチルから選択され)、
R3は、水素、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)(3-7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)C2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)C2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)N(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルキニル、随意に置換されたP(O)(OH)2、随意に置換されたP(O)(OC1-C8アルキル)2、および随意に置換されたP(O)(OC1-C8アリール)2であり、ならびに
R4とR5は独立して、水素、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6とR7は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
R4とR5、R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Arはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、F、Cl、CN、NO2、OR8、NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9COR10、NR8C(O)NR9R10、NR9SOR10、NR9SO2R10、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたC4-C5ヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R8、R9、およびR10は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R8とR9、R9とR10は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
V、W、X、およびZは独立して、CR4とNから選択され、
R1、R2、R3、およびR4は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択される。
R1、R2、およびR3は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され、
R4とR5は独立して、水素、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたアリール-C1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6とR7は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R1)R”、R’C(S)N(R1)R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCON(R1)R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R1)R”、R’N(R1)R”、R’NR1COR”、R’NR1C(O)OR”、R’NR1CON(R2)R”、R’NR1C(S)R”、R’NR1S(O)R”、R’NR1S(O)2R”、およびR’NR1S(O)2N(R2)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R1とR2は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R1とR2、R’とR1、R’とR2、R”とR1、R”とR2は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
mは0~15である。
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR1、C(S)NR1、O、S、SO、SO2、SO2NR1、NR1、NR1CO、NR1CONR2、NR1C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、および随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R1とR2は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、ならびに
mは0~15である。
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された3~8員のシクロアルコキシ、随意に置換された3~10員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された4~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R1とR2、R3とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R5)R”、R’C(S)N(R5)R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCONR5R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R5)R”、R’N(R5)R”、R’NR5COR”、R’NR5C(O)OR”、R’NR5CON(R6)R”、R’NR5C(S)R”、R’NR5S(O)R”、R’NR5S(O)2R”、およびR’NR5S(O)2N(R6)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R5とR6は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R5とR6、R’とR5、R’とR6、R”とR5、R”とR6は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
mは0~15であり、
nは、それぞれの出現時に0~15であり、ならびに
oは0~15である。
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、NH2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR5、C(S)NR5、O、S、SO、SO2、SO2NR5、NR5、NR5CO、NR5CONR6、NR5C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、および随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R5とR6は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
mは0~15であり、
各nは0~15であり、ならびに
oは0~15である。
R1とR2は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された3~8員のシクロアルコキシ、随意に置換された3~10員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R1とR2は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
AとBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)NR3R”、R’C(S)NR3R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCON(R3)R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R3)R”、R’N(R3)R”、R’NR3COR”、R’NR3C(O)OR”、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R”、R’NR3S(O)R”、R’NR3S(O)2R”、およびR’NR3S(O)2N(R4)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R3とR4は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R3とR4、R’とR3、R’とR4、R”とR3、R”とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
各mは0~15であり、ならびに
nは0~15である。
各R1と各R2は独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、NH2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、またはC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
各Aと各Bは独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR3、C(S)NR3、O、S、SO、SO2、SO2NR3、NR3、NR3CO、NR3CONR4、NR3C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、またはC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R3とR4は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、またはC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
各mは0~15であり、ならびに
nは0~15である。
XはO、NH、およびNR7から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された3~8員のシクロアルコキシ、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
AとBは独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R8)R”、R’C(S)N(R8)R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCON(R8)R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R8)R”、R’N(R8)R”、R’NR8COR”、R’NR8C(O)OR”、R’NR8CON(R9)R”、R’NR8C(S)R”、R’NR8S(O)R”、R’NR8S(O)2R”、およびR’NR8S(O)2N(R9)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R7、R8、およびR9は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R8とR9、R’とR8、R’とR9、R”とR8、R”とR9は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
mは、それぞれの出現時に0~15であり、
nは、それぞれの出現時に0~15であり、
oは0~15であり、ならびに
pは0~15である。
XはO、NH、およびNR7から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、NH2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
AとBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR7、C(S)NR7、O、S、SO、SO2、SO2NR7、NR7、NR7CO、NR7CONR8、NR7C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、および随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R7とR8は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
各mは0~15であり、
各nは0~15であり、
oは0~15であり、ならびに
pは0~15である。
リンカーを介して分解タグに抱合されるTRKリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を提供する工程と、
前記ヘテロ二機能性試験化合物をユビキチンリガーゼとTRKとを含む細胞と接触させる工程と、
細胞中のTRKレベルが低下するかどうかを判定する工程と、
TRKの分解または減少を媒介する二価化合物として前記ヘテロ二機能性試験化合物を同定する工程とを含む。
本明細書で言及される出願公開、特許、および特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、または特許出願がそれぞれ引用により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのごとく同じ程度にまで、引用により本明細書に組み込まれる。
本開示の目的のために、用語「二機能性化合物」、「二機能性分解剤」、「二機能性TRK分解剤」、「二価化合物」、および「ヘテロ二機能性化合物」は、互換的に使用される。
前記TRKリガンドまたは標的化部分は、TRKキナーゼ阻害剤またはその一部であってもよい。ある実施形態では、前記TRKキナーゼ阻害剤は、例えばアルチラチニブ(DCC2701、DCC270、DP-5164)、シトラバチニブ(MGCD516)、カボザンチニブ(XL-184、BMS-907351)、ドビチニブ(TKI-258、CHIR-258)、エントレクチニブ(RXDX-101)(Menichincheri et al.,2016)、ミルシクリブ(PHA-848125AC)(Brasca et al.,2009)、ベリザチニブ(TSR-011)(Ricciuti et al.,2017)、GZ389988(Bailey et al.,2017a,b)、ペグカントラチニブ(Cranston et al.,2017)、AZD7451(Tatematsu et al.,2014)、ラロトレクチニブ(LOXO-101;ARRY-470)(Drilon et al.,2018)、TPX-0005(Cui et al.,2016)、LOXO-195(Blake et al.,2016)、レゴラフェニブ(Subbiah et al.,2017)、DS-6051b(Fujiwara et al.,2018)、F17752(Amatu et al.,2016)、PLX7486(Amatu et al.,2016)、AZD-6918(Li et al.,2015)、ASP7962(Bailey et al.,2017a,b)、VM902A(Bailey et al.,2017a,b)、ONO-4474(Bailey et al.,2017a,b)、PF-06273340(Skerratt et al.,2016)、GNF-8625(Choi et al.,2015)、およびそれらのアナログのうち1つ以上を含んでおり、これらはTRKのキナーゼ活性を阻害することができる。本明細書では、「TRKキナーゼ阻害剤」は、生理学的、化学的、あるいは酵素的な活性あるいは機能の阻害を抑制、遅延、またはその他の方法により引き起こし、結合を少なくとも5%減少させる薬剤を指す。阻害剤はさらに、または代替的に、遺伝子あるいはタンパク質の発現、転写、あるいは翻訳を妨げるか、または減少させる薬物、化合物、あるいは薬剤を指す場合がある。阻害剤は、例えば他のタンパク質あるいは受容体に結合するか、あるいはそれらを活性化/不活性化することによりタンパク質の機能を低下させるか、または妨げることができる。
R1、R2、R3、R4、Ar、およびXは、前述のように定義される。
XはCR’R”、CO、O、S、SO、SO2、およびNR’から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、水素、ハロゲン、OH、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルコキシ、および随意に置換された3~10員のヘテロシクリルから選択され、または
R’とR”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された3~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Rは、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換された3~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R1、R2、およびR3は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR5、SR6、NR7R8、COR5、CO2R5、C(O)NR7R8、SOR5、SO2R5、SO2NR7R8、NR7C(O)R8、NR5C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルコキシ、随意に置換された3~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され、ここで、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C10シクロアルキル、随意に置換された3~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された4~8員のヘテロシクリル環を形成し、
R4は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、OR9、SR9、NR10R11、COR9、CO2R9、CONR10R11、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10COR11、NR9CONR10R11、NR10SOR11、NR10SO2R11、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R9、R10、およびR11は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R10とR11は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Arはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R’とR”は独立して、水素、F、OH、随意に置換されたC1-C3アルキル、および随意に置換されたC1-C3アルコキシから選択され、または
R’とR”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された3~6員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
*は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Raは、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
*は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Raは、水素、ハロゲン、NR13R14、およびNR13COR14から選択され、ここで、
R13とR14は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、フェニル、および随意に置換されたC5-C6ヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R1、R2、R3、R4、Ar1、Ar2、X、X1、X2、X3、X4、およびnは、前述のように定義される。
X1、X2、X3、およびX4は独立して、C、CR’、およびNから選択され(好ましくは、X1はCR’とNから選択され、X2、X3、およびX4は独立して、CとNから選択され)、ここで
R’は、水素、ハロゲン、CN、NO2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、および随意に置換された3~6員のヘテロシクリルから選択され、
Xは、ヌル、単結合、C(R2)2、C(R2)2C(R2)2、CO、C(R2)2CO、CONR2、C(R2)2O、C(R2)2NR2、およびCH2NR2から選択され、
R1とR2は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、随意に置換されたC1-C4アルキル、随意に置換されたC1-C4アルコキシ、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C4アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C4ハロアルキル、随意に置換されたC1-C4ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、および随意に置換された3~6員のヘテロシクリルから選択され、
nは1~4であり、
R3は、直接あるいはR4を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
R3とR4は独立して、ヌル、単結合、OR5、SR5、NR6R7、COR5、CO2R5、CONR6R7、SOR5、SO2R5、SO2NR6R7、NR6COR7、NR5C(O)NR6R7、NR6SOR7、NR6SO2R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R5、R6、およびR7は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって3~8員のシクロアルキル環あるいは4~8員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ar1とAr2は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、CN、NO2、OR10、SR10、NR11R12、COR10、CO2R10、CONR11R12、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR11COR12、NR10C(O)NR11R12、NR11SOR12、NR11SO2R12、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R3は、ヌル、単結合、OR5、SR5、NR6R7、COR5、CO2R5、CONR6R7、SOR5、SO2R5、SO2NR6R7、NR6COR7、NR5C(O)NR6R7、NR6SOR7、NR6SO2R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R5、R6、およびR7は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R3とR4は独立して、ヌル、単結合、OR5、SR5、NR6R7、COR5、CO2R5、CONR6R7、SOR5、SO2R5、SO2NR6R7、NR6COR7、NR5C(O)NR6R7、NR6SOR7、NR6SO2R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R5、R6、およびR7は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
*は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Y1、Y2、Y3、およびY4は、Y1、Y2、Y3、およびY4のうち最大3つがNであることを前提として、CHとNから独立して選択され、
各Raは独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
mは0~4であり、ならびに
R3は式2に定義されるものと同じである。
*は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Y1、Y2、Y3、およびY4は、Y1、Y2、Y3、およびY4のうち最大3つがNであることを前提として、CRa、N、O、およびSから独立して選択され、
各Raは独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、SR12、NR13R14、COR12、CO2R12、CONR13R14、SOR12、SO2R12、SO2NR13R14、NR13COR14、NR15C(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
R12、R13、R14、およびR15は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
mは0~4であり、ならびに
R3は式2に定義されるものと同じである。
R1、R2、R3、R4、Ar、X、X1、X2、X3、X4、およびnは、前述のように定義される。
X1、X2、X3、およびX4は独立して、C、CR’、およびNから選択され(好ましくは、X1とX4は独立してCR’とNから選択され、X2とX3は独立してCとNから選択され)、ここで
R’は、水素、ハロゲン、CN、NO2、および随意に置換されたC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、あるいは3~6員のヘテロシクリルから選択され、
Xは、ヌル、単結合、C(R2)2、C(R2)2C(R2)2、CO、C(R2)2CO、NR2CO、OC(R2)2、およびNR2C(R2)2から選択され、
R1と各R2は独立して、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、随意に置換されたC1-C4アルキル、随意に置換されたC1-C4アルコキシ、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C4アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C4ハロアルキル、随意に置換されたC1-C4ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、および随意に置換された3~6員のヘテロシクリルから選択され、
nは1~4であり、
R3は、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
R4は、直接あるいはR5を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
R4とR5は独立して、ヌル、OR6、SR6、NR7R8、COR6、CO2R6、CONR7R8、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7COR8、NR9C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6、R7、R8、およびR9は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Arはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、CN、NO2、OR10、SR10、NR11R12、COR10、CO2R10、CONR11R12、SOR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR11COR12、NR10C(O)NR11R12、NR11SOR12、NR11SO2R12、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R4は、ヌル、OR6、SR6、NR7R8、COR6、CO2R6、CONR7R8、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7COR8、NR9C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6、R7、R8、およびR9は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R4とR5は独立して、ヌル、OR6、SR6、NR7R8、COR6、CO2R6、CONR7R8、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7COR8、NR9C(O)NR7R8、NR7SOR8、NR7SO2R8、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6、R7、R8、およびR9は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R7とR8は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
R10、R11、およびR12は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R11とR12は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
本明細書では、「分解タグ」という用語は化合物を指しており、この化合物は、TRKに対応するユビキチン化機構の動員のためのユビキチンリガーゼに会合あるいは結合するか、または、TRKタンパク質のミスフォールディング、続いてプロテアソームにおける分解、または機能低下を生じさせる疎水性の基あるいはタグである。
V、W、およびXは独立して、CR2とNから選択され、
YはCO、CR3R4、およびN=Nから選択され、
Zは、ヌル、CO、CR5R6、NR5、O、随意に置換されたC1-C10アルキレン、随意に置換されたC1-C10アルケニレン、随意に置換されたC1-C10アルキニレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはZは、ヌル、CH2、CH=CH、C≡C、NH、およびOから選択され、
R1とR2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、
R3とR4は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR3とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
R5とR6は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR5とR6は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成する。
V、W、およびXは独立して、CR2とNから選択され、
YはCOとCH2から選択され、
ZはCH2、NH、およびOから選択され、
R1は水素、C1-C5アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
R2は水素、ハロゲン、およびC1-C5アルキルから選択される。
V、W、およびXは独立して、CR2とNから選択され、
YはCR3R4、NR3、およびOから選択され、好ましくはYは、CH2、NH、NCH3、およびOから選択され、
Zは、ヌル、CO、CR5R6、NR5、O、随意に置換されたC1-C10アルキレン、随意に置換されたC1-C10アルケニレン、随意に置換されたC1-C10アルキニレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはZは、ヌル、CH2、CH=CH、C≡C、NH、およびOから選択され、
R1とR2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、
R3とR4は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR3とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
R5とR6は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換された3~6員のカルボシクリル、および随意に置換された4~6員のヘテロシクリルから選択され、あるいはR5とR6は、それらが接続される原子と一体となって3~6員のカルボシクリルあるいは4~6員のヘテロシクリルを形成する。
R1とR2は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3-7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され、ならびに
R3は、水素、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)(3-7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)C2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)C2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)N(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルキニル、随意に置換されたP(O)(OH)2、随意に置換されたP(O)(OC1-C8アルキル)2、および随意に置換されたP(O)(OC1-C8アリール)2である。
R1とR2は独立して、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され(好ましくはR1はイソプロピルまたはtertブチルから選択され、R2は水素またはメチルから選択され)、
R3は、水素、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)C1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)C3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)(3-7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)C2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)C2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)OC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)OC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)OC2-C8アルキニル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アミノアルキル、随意に置換されたC(O)NC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC(O)NC3-C7シクロアルキル、随意に置換されたC(O)N(3~7員のヘテロシクリル)、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルケニル、随意に置換されたC(O)NC2-C8アルキニル、随意に置換されたP(O)(OH)2、随意に置換されたP(O)(OC1-C8アルキル)2、および随意に置換されたP(O)(OC1-C8アリール)2であり、ならびに
R4とR5は独立して、水素、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6とR7は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
R4とR5、R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Arはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、F、Cl、CN、NO2、OR8、NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9COR10、NR8C(O)NR9R10、NR9SOR10、NR9SO2R10、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたC4-C5ヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで
R8、R9、およびR10は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC2-C6アルケニル、随意に置換されたC2-C6アルキニル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R8とR9、R9とR10は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
V、W、X、およびZは独立して、CR4とNから選択され、
R1、R2、R3、およびR4は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択される。
R1、R2、およびR3は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC3-C7シクロアルキル、随意に置換された3~7員のヘテロシクリル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、および随意に置換されたC2-C8アルキニルから選択され、
R4とR5は独立して、水素、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたアリール-C1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
R6とR7は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~8員のシクロアルキル、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
R6とR7は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
本明細書では、「リンカー」または「リンカー部分」は、2つの別個の実体を互いに結合させる単結合、分子、または分子の群である。リンカーは2つの実体に対して最適な間隔をもたらす。「リンカー」という用語は、一態様では、前記TRKリガンドを前記分解タグに架橋させる任意の薬剤または分子を指す。当業者の認識では、リンカーが本開示の抱合体に結合されると、TRKリガンドの機能すなわちTRKを制限するその能力または分解タグの機能すなわちユビキチンリガーゼを動員する能力に干渉しない場合に、TRKリガンドまたは分解タグ上の部位は、本開示の分解剤の機能に必要なものではないが、リンカーの結合に理想的な部位である。
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R1)R”、R’C(S)N(R1)R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCON(R1)R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R1)R”、R’N(R1)R”、R’NR1COR”、R’NR1C(O)OR”、R’NR1CON(R2)R”、R’NR1C(S)R”、R’NR1S(O)R”、R’NR1S(O)2R”、およびR’NR1S(O)2N(R2)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R1とR2は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R1とR2、R’とR1、R’とR2、R”とR1、R”とR2は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
mは0~15である。
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR1、C(S)NR1、O、S、SO、SO2、SO2NR1、NR1、NR1CO、NR1CONR2、NR1C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、および随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R1とR2は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、ならびに
mは0~15である。
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された3~8員のシクロアルコキシ、随意に置換された3~10員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された4~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R1とR2、R3とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R5)R”、R’C(S)N(R5)R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCONR5R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R5)R”、R’N(R5)R”、R’NR5COR”、R’NR5C(O)OR”、R’NR5CON(R6)R”、R’NR5C(S)R”、R’NR5S(O)R”、R’NR5S(O)2R”、およびR’NR5S(O)2N(R6)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R5とR6は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R5とR6、R’とR5、R’とR6、R”とR5、R”とR6は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
mは0~15であり、
nは、それぞれの出現時に0~15であり、ならびに
oは0~15である。
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、NH2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR5、C(S)NR5、O、S、SO、SO2、SO2NR5、NR5、NR5CO、NR5CONR6、NR5C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、および随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R5とR6は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
mは0~15であり、
各nは0~15であり、ならびに
oは0~15である。
R1とR2は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された3~8員のシクロアルコキシ、随意に置換された3~10員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
R1とR2は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
AとBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)NR3R”、R’C(S)NR3R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCON(R3)R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R3)R”、R’N(R3)R”、R’NR3COR”、R’NR3C(O)OR”、R’NR3CON(R4)R’,R’NR3C(S)R”、R’NR3S(O)R”、R’NR3S(O)2R”、およびR’NR3S(O)2N(R4)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R3とR4は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R3とR4、R’とR3、R’とR4、R”とR3、R”とR4は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
各mは0~15であり、ならびに
nは0~15である。
各R1と各R2は独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、NH2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、またはC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
各Aと各Bは独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR3、C(S)NR3、O、S、SO、SO2、SO2NR3、NR3、NR3CO、NR3CONR4、NR3C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、またはC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R3とR4は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、またはC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
各mは0~15であり、ならびに
nは0~15である。
XはO、NH、およびNR7から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノ、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された3~8員のシクロアルコキシ、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
AとBは独立して、ヌル、あるいは、R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R8)R”、R’C(S)N(R8)R”、R’OR”、R’OC(O)R”、R’OC(O)OR”、R’OCON(R8)R”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R8)R”、R’N(R8)R”、R’NR8COR”、R’NR8C(O)OR”、R’NR8CON(R9)R”、R’NR8C(S)R”、R’NR8S(O)R”、R’NR8S(O)2R”、およびR’NR8S(O)2N(R9)R”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
R’とR”は独立して、ヌル、随意に置換されたRr-(C1-C8アルキル)、または、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキレン、随意に置換されたC2-C8アルケニレン、随意に置換されたC2-C8アルキニレン、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキレン、随意に置換されたC1-C8ハロアルキレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Rrは、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R7、R8、およびR9は独立して、水素、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC1-C8アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、随意に置換された4~10員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R’とR”、R8とR9、R’とR8、R’とR9、R”とR8、R”とR9は、それらが接続される原子と一体となって3~20員のシクロアルキル環あるいは4~20員のヘテロシクリル環を形成し、
mは、それぞれの出現時に0~15であり、
nは、それぞれの出現時に0~15であり、
oは0~15であり、ならびに
pは0~15である。
XはO、NH、およびNR7から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、CN、OH、NH2、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
AとBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、CO、CO2、C(O)NR7、C(S)NR7、O、S、SO、SO2、SO2NR7、NR7、NR7CO、NR7CONR8、NR7C(S)、随意に置換されたC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8アルコキシ、随意に置換されたC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、随意に置換されたC1-C8ハロアルキル、随意に置換されたC1-C8ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC2-C8アルケニル、随意に置換されたC2-C8アルキニル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルコキシ、随意に置換された3~8員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3-C13縮合シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13架橋シクロアルキル、随意に置換されたC3-C13架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたC3-C13スピロシクロアルキル、および随意に置換されたC3-C13スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
R7とR8は独立して、水素、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルキル、随意に置換されたC3-C6シクロアルコキシ、随意に置換された3~6員のヘテロシクリル、随意に置換されたC1-C6アルコキシ、随意に置換されたC1-C6アルコキシアルキル、随意に置換されたC1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヒドロキシアルキル、随意に置換されたC1-C6アルキルアミノ、および随意に置換されたC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルから選択され、
各mは0~15であり、
各nは0~15であり、
oは0~15であり、ならびに
pは0~15である。
Rr-(CO)-(CH2)1-8-、Rr-(CH2)1-9-、Rr-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2-9-、Rr-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-、Rr-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(アルケニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(アルキニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(3~8員のカルボシクリル)-(CH2)0-3-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(3~8員のヘテロカルボシクリル)-(CH2)0-3-、Rr-(CH2)0-3-(アルケニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CH2)0-3-(アルキニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CH2)0-3-(3~8員のカルボシクリル)-(CH2)0-3-、およびRr-(CH2)0-3-(3~8員のヘテロカルボシクリル)-(CH2)0-3-から選択される。
いくつかの態様では、TRKリガンドは、TRK、TRK融合タンパク質、および/またはTRK突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、TRKリガンドは、ROS1、ROS1融合タンパク質、および/またはROS1突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、TRKリガンドは、ALK、ALK融合タンパク質、および/またはALK突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、TRKリガンドは、TRK、ROS1、またはALKに結合することができる。いくつかの態様では、TRKリガンドは、TRKまたはROS1に結合することができる。いくつかの態様では、TRKリガンドは、TRKまたはALKに結合することができる。いくつかの態様では、TRKリガンドは、ROS1またはALKに結合することができる。
新規な合成二価化合物の結合親和性は、当該技術分野で既知の標準生物物理アッセイ(例えば等温滴定熱量測定(ITC)、表面プラズモン共鳴(SPR))を使用して評価できる。その後、細胞アッセイを使用して、TRK分解を誘導し、かつ癌細胞増殖を阻害する二価化合物の能力を評価することができる。二価化合物におけるTRK、TRK突然変異体、またはTRK融合タンパク質のタンパク質値に誘導された変化の評価に加えて、酵素活性も評価できる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したアッセイは当該技術分野で既知のものであり、例えば、ウエスタンブロット、定量的質量分析法(MS)解析、フローサイトメトリー、酵素活性アッセイ、ITC、SPR、細胞増殖阻害、異種移植片、同所性、および患者由来異種移植片モデルが挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適した細胞株は当該技術分野で既知のものであり、1)KM12、2)CUTO3.29、3)MO91、4)HELといった癌細胞株が挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したマウスモデルは当該技術分野で既知のものであり、皮下異種移植片モデル、同所性モデル、患者由来異種移植片モデル、および患者由来同所性モデルが挙げられる。
特定の典型的な二価化合物をKM12細胞において特徴づけた。TPM3-TRKA融合タンパク質を発現するKM12細胞を、エントレクチニブ(Entrec)100nMまたは本明細書に開示される二価化合物(CPD-001~CPD-065)で16時間処置した。細胞を集めて溶解し、TRKタンパク質に特異的な抗体を用いたイムノブロッティングにかけた。ローディングコントロールとしてGAPDHを含めた。陰性対照としてDMSOを使用した。様々な二価化合物100nMによる16時間の処置後、KM12細胞中のTPM3-TRKA値は大幅に低下した(図1A~1C)。
本明細書で使用されるように、用語「含むこと(comprising)」および「含むこと(including)」は、オープンで非限定的な意味で使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物および方法は、本明細書に開示される1つ以上の二価化合物を有する医薬組成物および薬剤の製造ならびに使用を含む。さらに、医薬組成物それ自体も含まれる。
本明細書で開示される医薬組成物は、任意の経路、例えば、食品医薬品局(FDA)によって承認された任意の経路を介した被験体への投与のために製剤されるか、またはその投与に適合される。例示的な方法は、FDAData Standards Manual(DSM)に記載される(「<http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/>」 FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographsで利用可能)。特に、医薬組成物は、経口送達、非経口送達、経皮的な送達のために製剤化され、および経口送達、非経口送達、経皮的な送達を介して投与され得る。本明細書で使用されるように、「非経口」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。
本明細書で開示される方法は、所望の効果あるいは記載された効果を達成するために、有効量の化合物または組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の化合物または組成物は、1日当たり約1~約6回投与されるか、または、代替的にあるいは加えて、持続注入として投与される。そのような投与は、慢性または急性の治療として使用することができる。単一剤形をもたらすために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約5%~約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、そのような調製物は、約20%~約80%の活性化合物を含有し得る。
実施例262:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-211)
化学製品および試薬はすべて市販の供給元から購入され、それ以上精製することなく使用された。すべての化合物のLCMSスペクトルは、脱ガス装置(degasser)(DGU-20A3)付きポンプ(LC-20AD)、オートサンプラー(SIL-20AHT)、カラムオーブン(CTO-20A)(別段の指示がない限り、40℃に設定)、フォトダイオードアレイ(PDA)(SPD-M20A)検出器、蒸発光散乱(ELSD)(Alltech 3300ELSD)検出器を含む島津製作所のLC-MS 2020システムを用いて獲得された。クロマトグラフィーは、2.0ml/分の流速で、島津製作所のSunFire C18(5μm 50*4.6mm)を用いて、溶媒Aとして0.1%ギ酸を含む水、および溶媒Bとして0.1%ギ酸を含むアセトニトリルを用いて行われた。カラムからの流れはMSスペクトロメーターに分割された。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を伴って構成された。窒素が噴霧器ガスとして使用された。データ収集はLabsolution社のデータシステムで行った。プロトン核磁気共鳴(1H-NMR)スペクトルは、Bruker Avance III400スペクトロメーターで記録された。化学シフトは百万分の一(ppm)単位で表され、δ値(化学シフトδ)として報告された。結合定数はヘルツの単位で報告されている(J値、Hz;統合および分割パターン:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、brs=広幅一重項、m=多重項)。分取HPLCは、254 nmまたは220 nmに設定されたUV検出器を備えるAgilent Prep 1260シリーズを用いて行われた。試料は、Phenomenex Luna 75x30mm,5μm,C18カラムに室温で注入された。流速は40ml/分であった。直線濃度勾配は、H2O(0.1%TFAを含む)(B)中のMeOH(A)の10%(または50%)~100%のMeOH(A)までの直線的なグラジエントを使用した。すべての化合物は、上記のLCMS法を使用して>90%の純度を示した。
ヒトTPM3-TRKA、AGBL4-TRKB、およびETV6-TRKC融合遺伝子のコード配列は、pLVX-EF1α-mCherry-C1レンチウイルスベクターへと構築された。
KM12、H358、HEL、および他の細胞は、10%のウシ胎仔血清で補充されたRPMI 1640培地中の5%CO2を用いて37℃で培養された。細胞はショートタンデムリピート(STR)アッセイを使用して立証された。マイコプラズマ検査結果は陰性であった。安定した細胞株は、レンチウイルス形質導入によって確立され、選択され、および、1μg/mLピューロマイシンを含有する培地で維持された。
ウサギ抗TRK抗体(92991S)、リン光体-ERK抗体(4370S)、ならびにビンキュリン抗体(18799S)は、Cell Signaling Technologyから購入された。HRP結合抗GAPDH抗体、抗βアクチン抗体、および抗αチューブリンは、家で生成された。培地および他の細胞培養試薬は、Thermo Fisherから購入された。CellTiter-Glo AssayキットはPromegaから購入された。
培養した細胞を冷たいPBSで1回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤(Beyotime Biotechnology)を補充した冷たいRIPAバッファー中に溶解させた。その後、溶液を穏やかに攪拌しながら4℃で30分間インキュベートし、細胞を完全に溶解させた。腫瘍組織については、腫瘍を小さい切片に切り、機械式ホモジナイザーを用いて冷たいRIPAバッファーで粉砕し、4℃で1時間溶解させた。細胞ライセートを13,000rpm、4℃で10分間遠心分離にかけ、ペレットを捨てた。ライセート中の全タンパク質濃度をBCAアッセイ(Beyotime Biotechnology)で測定した。細胞ライセートをLaemmliローディングバッファーと1Xに混合し、99℃で5分間加熱した。タンパク質をSDS-PAGEで分解し、化学発光によって可視化した。画像はChemiDoc MP Imaging system (Bio-Rad)で撮影された。タンパク質のバンドは、Bio-Rad社が提供するソフトウェアを用いて定量化された。
12点2倍連続希釈または8点3倍希釈後に、細胞を、96ウェルプレート中の1つのウェル当たり5000の細胞の密度で接種し、試験化合物を用いて処置した。3日後、細胞の生存率は、メーカーの説明書に従ってCellTiter-Gloアッセイキット(Promega)を使用して判定された。用量反応曲線が決定され、IC50値は、非線形回帰(最小二乗適合)法に従ってGraphPad Prismソフトウェアを用いて算出された。細胞生存率に対する阻害活性は、選択された二価化合物のIC50値として示されるように、以下の表2-4に列挙される。
動物実験はすべて、CullgenのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認されたプロトコル下で実施された。無胸腺ヌードマウス(オス、5週齢)は、右脇腹部位に皮下接種された500万のKM12細胞を受け入れた。接種の10日後、腫瘍は約500mm3のサイズであった。癌を抱えているマウスを、指示された投与量のビヒクルまたは二価化合物で腹腔内処置した。マウスの腫瘍サイズと体重を2日毎に測定した。加えて、免疫ブロット法アッセイを採用して、薬物の投与後に約500mm3のサイズの異種移植片腫瘍中のTRKA融合タンパク質のレベルを評価した。薬物投与後の指示された時間に、選択されたマウスを殺処分し、腫瘍を切除した。指示されるようなTPM3-TPKAおよび他のタンパク質の免疫ブロット法のために、腫瘍の小さな塊を均質化した。
基準PK研究は、Sai Life Sciencesによるオスのスイスアルビノマウスを使用して行われた。化合物TR-123の単一の20mg/kgの腹腔内注入(IP)が評価された。6つの時点(投与後30分、1時間、2時間、4時間、8時間、および12時間)の各々で報告されたTR-123の血漿濃度は、3つの試験動物の平均値である。エラーバーは+SDを表す。
成熟したオスのスプラーグドーリーラットまたはモルモットをこれらの実験に使用した。後肢の体重分布のベースラインは、インキャパシティテスター(Yuyan Instruments,Shanghai,China)を用いて、MIA注入前に測定された。体重分布は、以下の式で表された:
右足にかかる体重(g)÷(左+右)足にかかる体重×100
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本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、添付の請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを目的としており、制限するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の請求項の範囲内である。
Claims (15)
- リンカー部分を介して分解タグに抱合されるトロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)リガンドを含む、二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記TRKリガンドが式1の部分を含み、
XはCR’R”であり、
R’とR”は独立して、水素、ハロゲン、OH、およびC1-C8アルキルから選択され、
Rは随意に置換されたアリールであり、
R1、R2、およびR3は独立して水素であり、
R4は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、および随意に置換された3~8員のヘテロシクリルから選択され、
Arは、水素、ハロゲン、CN、NO2、OR12、NR13R14、NR13COR14、C3-C8シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で随意に置換されたアリールであり、
R12、R13、およびR14は独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、および3~8員のヘテロシクリルから選択され、または、
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
前記リンカー部分が式9のものであり、
A、W、およびBは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、R’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、および、R’NR1CON(R2)R’’から選択された二価部分から選択され、
R’およびR’’は独立して、ヌル、Rr-(C1-C8アルキル)、C1-C8アルキレン、C2-C8アルケニレン、C2-C8アルキニレン、C1-C8ヒドロキシアルキレン、C1-C8ハロアルキレン、3~10員のカルボシクリル、および4~10員のヘテロシクリルから選択され、
Rrは3~10員のカルボシクリルおよび4~10員のヘテロシクリルから選択され、
R1とR2は、水素とC1-C8アルキルから独立して選択され、ならびに、
mは0~15であり、ならびに、
前記分解タグは式5Bの部分であり、
V、W、およびXは独立してCR2であり、
YはCOとCR3R4から選択され、
Zは、ヌル、CO、CR5R6、NR5、O、随意に置換されたC1-C10アルキレン、随意に置換されたC1-C10アルケニレン、随意に置換されたC1-C10アルキニレン、随意に置換された3~10員のカルボシクリル、および随意に置換された4~10員のヘテロシクリルから選択され、
R1とR2は水素であり、
R3とR4は水素であり、ならびに、
R5とR6は水素である、二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R4-Arは式A1の部分であり、
*は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
RaはNR13R14とNR13COR14から選択され、
R13とR14は独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、および3~8員のヘテロシクリルから選択され、あるいは、
R13とR14は、それらが接続される原子と一体となって4~8員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する、請求項1に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記分解タグは、以下からなる群から選択される、請求項1または2に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記リンカー部分は式C1の環を含む、請求項1-3のいずれか1つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Rrは
- 前記リンカーは、-(CO)-(CH2)1-8-、-(CH2)1-9-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2-9-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-、-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-、-(CO)-(CH2)0-3-(アルケニレン)-(CH2)0-3-、-(CO)-(CH2)0-3-(アルキニレン)-(CH2)0-3-、-(CO)-(CH2)0-3-(3~8員のカルボシクリル)-(CH2)0-3-、-(CO)-(CH2)0-3-(3~8員のヘテロカルボシクリル)-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(アルケニレン)-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(アルキニレン)-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(3~8員のカルボシクリル)-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(3~8員のヘテロカルボシクリル)-(CH2)0-3-、Rr-(CO)-(CH2)1-8-、Rr-(CH2)1-9-、Rr-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2-9-、Rr-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-、Rr-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(アルケニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(アルキニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(3~8員のカルボシクリル)-(CH2)0-3-、Rr-(CO)-(CH2)0-3-(3~8員のヘテロカルボシクリル)-(CH2)0-3-、Rr-(CH2)0-3-(アルケニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CH2)0-3-(アルキニレン)-(CH2)0-3-、Rr-(CH2)0-3-(3~8員のカルボシクリル)-(CH2)0-3-、およびRr-(CH2)0-3-(3~8員のヘテロカルボシクリル)-(CH2)0-3-からなる群から選択される、請求項1-3のいずれか1つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-175)、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-179)、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-184)、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-192)
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-198)、
3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(TR-205)、
3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(TR-206)、
3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(TR-210)、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-211)、
2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド(TR-213)、
3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(TR-219)、
N-(5-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(TR-231)、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-234)、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-237)からなる群から選択される二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記二価化合物は、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-198)、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-211)、
N-[5-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-インダゾール-3-イル]-4-[4-[[1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンズアミド(TR-231)、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項7に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記二価化合物は、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(TR-198)、
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項7に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記二価化合物は、N-(5-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(TR-231)、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項7に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1-10のいずれかに記載の二価化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)媒介性疾患を処置する方法で使用するための、請求項11に記載の医薬組成物であって、前記方法は、TRK媒介性疾患の被験体に、前記医薬組成物を投与する工程を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記TRK媒介性疾患は、TRKの発現、TRKの過剰発現、TRKの突然変異、またはTRKの縮合から生じる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記TRK媒介性疾患は、癌、炎症性疾患、急性または慢性の疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記TRK媒介性疾患は癌である、請求項14に記載の医薬組成物。
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