CN114230518A

CN114230518A - 一种5-苄基-1h-吲唑-3-胺类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN114230518A
Application number: CN202111515785.2A
Authority: CN
Inventors: 粟骥; 闵鑫; 欧阳赟; 王恺之; 华瑞茂
Original assignee: Hainan Fansheng Biotechnology Co ltd
Current assignee: Hainan Fansheng Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-12-13
Filing date: 2021-12-13
Publication date: 2022-03-25

Abstract

本发明公开了一种制备5‑苄基‑1H‑吲唑‑3‑胺类化合物的方法。该方法是以2‑氟‑5‑甲酰基苯氰、对甲苯磺酰肼、芳基硼酸芳为底物，在碱存在下，于1,4‑二氧六环中进行反应而得到2‑氟‑5苄基苯腈类化合物；2‑氟‑5苄基苯腈类化合物、水合肼溶于叔丁醇中进行反应而得到5‑苄基‑1H‑吲唑‑3‑胺类化合物。本发明提供的方法具有以下特点：(1)反应原料是常见的商业化原料，所使用的碱和溶剂也廉价易得。无需使用贵金属催化剂，生产成本低；(2)反应对空气、湿气不敏感，敞口反应对收率无影响。不用镁粉来做格式试剂，无需除水除氧操作，安全高效，适合工业化生产；(3)反应后处理纯化简便，减少溶剂和硅胶对环境的污染。

Description

一种5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的方法。

背景技术

5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物是常来合成具有中枢神经活性(CNS-active)、口服的、选择性的酪氨酸激酶抑制剂，这类抑制剂并不针对某一种特定的癌症类型，而是针对具有NTRK(NTRK1，NTRK2和NTRK3)、ROS1或者ALK基因融合的癌症患者，通过和这三种基因编码的蛋白，分别是TRK(TRKA,TRKB,TRKC)、ROS1以及ALK蛋白结合，从而达到抑制癌症的目的。适用于治疗中枢神经系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、唾液腺肿瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、肉瘤、结肠直肠癌、唾液腺肿瘤、胆管癌、脑肿瘤、导管肿瘤、乳腺样分泌肿瘤、乳腺癌、乳腺恶性黑色素瘤及其他妇科肿瘤等近20多种肿瘤。目前已经上市的药物有恩曲替尼，用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌。

目前，5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物有以下两条合成路线：

合成路线一：3-氰基-4-氟苄溴和苯硼酸类化合物在钯催化下进行偶联，然后再和水合肼反应。反应过程描述为以下合成路线：

反应条件和产率：

(a)四三苯基膦钯，磷酸钾，甲苯，100℃，产率70％

(b)水合肼，叔丁醇，120℃，产率80％

该路线起始原料昂贵，没有商业化；需要使用昂贵的钯催化剂，进一步增加了生产成本；反应需要无水无氧，条件苛刻，不适合工业化放大。

合成路线二：芳基溴代物与金属镁反应制成芳基溴化镁和2-氟-5-甲酰基苯腈反应生成2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯甲腈，然后再脱羟基，最后在和水合肼反应。反应过程描述为以下合成路线：

反应条件和产率：

(a)镁粉，四氢呋喃，-30℃，产率80％

(b)三甲基氯硅烷，碘化钠，70℃，产率20％

(c)水合肼，叔丁醇，120℃，产率80％

该路线涉及无水无氧的格式反应，反应条件苛刻，十分危险；还需要用强酸来脱羟基，有氰基水解的副反应，对环境污染较大，不符合绿色化学和可持续发展的需求，因此该路线也不适合商业化生产。

随着中枢神经活性(CNS-active)、口服的、选择性的酪氨酸激酶抑制剂的不断上市，5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的市场需求日益激增，开发更为温和、高效而且绿色的合成方法成为各大药企攻关的难点。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的制备方法。

所述5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的结构式，如式I所示：

所述式I中，所述R可为任意取代基，如：氢、烷基，烷氧基、芳基、卤素等，所述R可以为单取代或多取代(如二取代、三取代等)。当R为多取代时，不同位置的取代基可以相同或不同。

所述卤素可为氟、氯、溴或碘。

所述烷基可为C1～C6的烷基，如甲基、乙基；

所述烷氧基可为C1～C6的烷氧基，如甲氧基、乙氧基。

所述芳基可为苯基、取代甲基、取代苯基。

本发明所提供的5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的制备方法，其反应过程描述为以下合成路线：

反应条件和产率：

(a)碳酸钾，1,4-二氧六环，100℃，产率80％-93％；

(b)水合肼，正丁醇，120℃，产率81％-95％。

具体的，本发明所提供的5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的制备方法，包括下述步骤：

(1)使式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物进行反应，制备得到式(IV)所示化合物；

所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物中R的定义同式(I)；

(2)使所述式(V)化合物和水合肼反应，制备得到所述式(I)所示化合物；

上述方法步骤(1)中，所述式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物的反应是于溶剂A中在碱的作用下进行的。

其中，所述溶剂A为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂A为1,4-二氧六环；

所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为(3-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为10:1；

所述碱可为无机碱或有机碱；所述无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾等；所述有机碱可选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉、DBU等；进一步优选的，所述碱为碳酸钾；

所述碱、式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的摩尔比为(1-2):1:1:1；进一步优选的，所述碱、式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1:1；

所述反应的反应温度为50-120℃，反应时间为5-15小时；进一步优选的，所述反应的反应温度为70-100℃，反应时间为6-12小时。

上述方法步骤(2)中，所述式(V)所示化合物和水合肼反应是于溶剂B中进行的。

所述溶剂B为四氢呋喃、乙醇，叔丁醇，正丁醇中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂B为叔丁醇；

所述溶剂B和式(V)所示化合物的质量比为(10-30):1；进一步优选的，所述溶剂B和所述式(V)所示化合物的质量比为20:1；

所述水合肼纯度为40％-80％；进一步优选的，所述水合肼纯度为80％；所述水合肼和所述式(V)化合物的摩尔比为(2-10):1；进一步优选的，所述水合肼和所述式(V)化合物的摩尔比为5:1；

上述方法步骤(2)中，所述反应的反应温度为100-150℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述反应温度为120℃，反应时间为12小时。

本发明提供的5-苄基-1H-吲唑-3-胺类化合物的制备方法，具有以下特点：(1)经济----反应原料是常见的商业化原料，所使用的碱和溶剂亦非常的廉价易得。无需使用贵金属催化剂，大大降低生产成本；(2)安全----反应对空气、湿气不敏感，敞口反应对收率也无影响。不是用镁粉来做格式试剂，无需除水除氧操作，安全高效，适合工业化生产；(3)绿色----反应后处理纯化简便，减少溶剂和硅胶对环境的污染。

附图说明

图1为实施例1中式(V)化合物的核磁共振氢谱图。

图2为实施例1中式(I)化合物的核磁共振氢谱图。

图3为实施例2中式(I)化合物的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。

实施例1：5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(20g，1eq)溶解在200mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(27.47g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(27.8g，1.5eq)，3,5-二氟苯硼酸(23.3g，1eq)，升温到100℃，搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(3,5-二氟苄基)苯腈28g(产率为84％)。

将2-氟-5-(3,5-二氟苄基)苯腈(28g,1eq)溶解在200mL叔丁醇中，加入水合肼(18.2g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺29g(产率为95％)，为白色晶体。

实施例2：5-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(20g，1eq)溶解在200mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(27.47g，1.1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(27.8g，1.5eq)，3-氟苯硼酸(20.6g，1.1eq)，升温到100℃，搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(3氟苄基)苯腈26g(产率为85％)。

将2-氟-5-(3-氟苄基)苯腈(26g，1eq)溶解在200mL叔丁醇中，加入水合肼(18.17g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-胺25g(产率为91％)，为类白色晶体。

实施例3：5-苄基-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(50g，1eq)溶解在500mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(68.7g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(69.5g，1.5eq)，苯硼酸(45g，1eq)，升温到80℃，搅拌8小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5苄基苯腈65g(产率为91％)。

将2-氟-5苄基苯腈(65g，1eq)溶解在700mL叔丁醇中，加入水合肼(62g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-苄基-1H-吲唑-3-胺60g(产率为88％)，为白色晶体。

实施例4：5-(4-乙氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(10g，1eq)溶解在100mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(13.7g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(13.9g，1.5eq)，4-乙氧基苯硼酸(12.2g，1eq)，升温到100℃，搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(4-乙氧基苄基)苯甲腈15g(产率为88％)。

将2-氟-5-(4-乙氧基苄基)苯甲腈(13g，1eq)溶解在120mL叔丁醇中，加入水合肼10g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(4-乙氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺11g(产率为81％)。

实施例5：5-(2,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(10g，1eq)溶解在100mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(13.7g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(13.9g，1.5eq)，2,5-二氟苯硼酸(11.7g，1eq)，升温到100℃，搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(2,5-二氟苄基)苯甲腈14g(产率为84％)。

将2-氟-5-(2,5-二氟苄基)苯甲腈(9g，1eq)溶解在120mL叔丁醇中，加入水合肼(7.3g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(2,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺8g(产率为85％)。

实施例6：5-(2-甲基-5氟苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(20g，1eq)溶解在200mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(27.47g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(27.8g，1.5eq)，2-甲基-5氟苯硼酸(20.6g，1eq)，升温到100℃，搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(2,-甲基-5氟苄基)苯腈26g(产率为80％)。

将2-氟-5-(2,-甲基-5氟苄基)苯腈(26g，1eq)溶解在200mL叔丁醇中，加入水合肼(18.17g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(2-甲基-5氟苄基)-1H-吲唑-3-胺25g，为白色固体(产率为93％)。

实施例7：5-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(20g，1eq)溶解在200mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(27.47g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(27.8g，1.5eq)，4-甲氧基苯硼酸(22.4g，1eq)，升温到90℃，搅拌6小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(4-甲氧基苄基)苯腈30g(产率为93％)。

将2-氟-5-(4-甲氧基苄基)苯腈(20g，1eq)溶解在200mL叔丁醇中，加入水合肼(18.17g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺18g(产率为86％)，为类白色固体。

实施例8：5-(3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(20g，1eq)溶解在200mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(27.47g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(27.8g，1.5eq)，3-甲氧基苯硼酸(22.4g，1eq)，升温到90℃，搅拌6小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(3-甲氧基苄基)苯腈28g(产率为87％)。

将2-氟-5-(3-甲氧基苄基)苯腈(20g，1eq)溶解在200mL叔丁醇中，加入水合肼(18.17g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺18g(产率为86％)，为类白色固体。

实施例9：5-(2-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺的制备

将2-氟-5-甲酰基苯氰(20g，1eq)溶解在200mL 1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酰肼(27.47g，1eq)，室温下搅拌3小时，然后加入碳酸钾(27.8g，1.5eq)，2-甲氧基苯硼酸(22.4g，1eq)，升温到90℃，搅拌6小时。TLC监测原料反应完之后，过滤，滤液旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤液旋干得到2-氟-5-(2-甲氧基苄基)苯腈30g(产率为93％)。

将2-氟-5-(2-甲氧基苄基)苯腈(20g，1eq)溶解在200mL叔丁醇中，加入水合肼(18.17g，5eq)，120℃搅拌12小时。TLC监测原料反应完之后，降到室温，反应液直接旋干，加入石油醚搅拌半个小时，过滤，滤饼烘干，得到5-(2-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-胺19g(产率为90％)，为类白色固体。

Claims

1.式I所示化合物的制备方法，

所述式I中，R为任意取代基；

包括下述步骤：

所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物中R的定义同式(I)；

(2)使所述式(V)所示化合物和水合肼反应，制备得到所述式(I)所示化合物；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式I中，R选自下述任意基团：氢、烷基，烷氧基，芳基，卤素，所述R为单取代或多取代；当R为多取代时，不同位置的取代基相同或不同。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物的反应是于溶剂A中在碱的作用下进行的。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂A为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂A为1,4-二氧六环；

所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为(3-20):1；优选的，所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为10:1。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述碱为无机碱或有机碱；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾；所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉、DBU；优选的，所述碱为碳酸钾；

所述碱、式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的摩尔比为(1-2):1:1:1；优选的，所述碱、式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1:1。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述反应的反应温度为50-120℃，反应时间为5-15小时；优选的，所述反应的反应温度为70-100℃，反应时间为6-12小时。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述式(V)所示化合物和水合肼反应是于溶剂B中、碱的作用下进行的。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂B为四氢呋喃、乙醇，叔丁醇，正丁醇中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂B为叔丁醇；

所述溶剂B和式(V)所示化合物的质量比为(10-30):1；优选的，所述溶剂B和所述式(V)所示化合物的质量比为20:1。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述水合肼和所述式(V)化合物的摩尔比为(2-10):1；优选的，所述水合肼和所述式(V)化合物的摩尔比为5:1。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述反应的反应温度为100-150℃，反应时间为10-15小时；优选的，所述反应温度为120℃，反应时间为12小时。