CN113527308B - 一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用铁配合物催化合成7‑脱氮嘌呤类化合物的方法，该方法为：在碱的存在下，以7‑脱氮嘌呤及卤代烃为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物为催化剂，在室温下进行反应，得到6‑取代的7‑脱氮嘌呤类化合物。与现有技术相比，本发明利用含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物催化合成6‑取代的7‑脱氮嘌呤类化合物，实现了室温下一锅法制备该类化合物，催化剂使用当量低，反应条件温和，原料廉价易得，底物普适性高，且产率高。
Description
技术领域
本发明属于7-脱氮嘌呤类化合物制备技术领域，涉及一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法。
背景技术
7-脱氮嘌呤及其衍生物是一类具有重要生理活性的物质，其中，6-取代的7-脱氮嘌呤的合成一直是该领域的难点。传统的合成该类化合物的方法是利用钯催化Suzuki-Miyaura偶联反应(J.Med.Chem.2011,54,5498)，但该方法前期要先合成6-卤代的7-脱氮嘌呤底物，而且使用的钯催化剂价格昂贵且有一定毒性，限制了该方法的大规模应用。此外，使用钯催化有机铝试剂与苯硼酸类的偶联也是合成该类化合物的方法之一(J.Med.Chem.2014,57,1097)，但有机铝试剂稳定性差，对实验条件要求较为苛刻。最近Herdewijn等报道了一种铁铜共催化6-卤代的7-脱氮嘌呤与格氏试剂反应制备该类化合物(J.Org.Chem.2020,85,403)，但该反应的缺陷同样是使用了对空气和水十分敏感的格氏试剂为底物，苛刻的反应条件限制了其应用。
因此，开发出简单高效且反应条件温和的6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物的合成方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法。本发明利用含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物作为催化剂，催化7-脱氮嘌呤与卤代烃反应，通过7-脱氮嘌呤6号位选择性C-H活化合成一系列6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物，制备方法简单绿色，产率高，反应条件温和，普适性好。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法，该方法为：在碱的存在下，以7-脱氮嘌呤及卤代烃为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物为催化剂，在室温下进行反应，得到6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物；所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的结构式如下所示：
其中，“·”为硼氢键。
进一步地，该方法具体为：将含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物、7-脱氮嘌呤、卤代烃及碱溶于有机溶剂中，之后在室温下反应60-240min，分离纯化后，得到6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物。
进一步地，所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在低温下将n-BuLi(正丁基锂)溶液加入至邻位碳硼烷(o-C2B10H12)溶液中，并搅拌25-35min，之后升温至室温并反应30-60min；
2)加入溴代苯并噁唑，并在室温下反应6-8h；
3)加入FeCl3，并在室温下反应3-5h，经后处理即得到所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物。
含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的制备过程为：
进一步地，步骤1)中，所述的n-BuLi溶液为n-BuLi的正己烷溶液，所述的邻位碳硼烷溶液为邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液。
进一步地，步骤1)中，所述的低温为-80℃至-75℃。
进一步地，步骤3)中，后处理过程为：反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离；柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比(5-10):1组成的混合物。
进一步地，所述的n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噁唑及FeCl3的摩尔比为(2.2-3.0):1:(0.8-1.2):(0.9-1.1)。
进一步地，所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物、7-脱氮嘌呤、卤代烃及碱的摩尔比为(0.001-0.002):1:(1-1.2):(1.2-1.5)。
进一步地，所述的卤代烃为溴苯、4-甲基溴苯、4-硝基氯苯、溴代环丙烷、氯乙烷、氯代环戊烷或碘甲烷中的一种。
进一步地，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠，所述的有机溶剂为甲苯。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明利用含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物，实现了室温下一锅法制备该类化合物，催化剂使用当量低，反应条件温和，原料廉价易得，底物普适性高，且产率高。
2)本发明中含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的合成工艺简单绿色，选择性和产率高，且制备的铁配合物具有稳定的物理化学性质以及热稳定性，对空气和水均不敏感，并且在室温下可高效催化7-脱氮嘌呤6号位的C-H活化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明提供了一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法，该方法为：在碱的存在下，以7-脱氮嘌呤及卤代烃为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物为催化剂，在室温下进行反应，得到6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物；含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的结构式如下所示：
其中，“·”为硼氢键。
该方法具体为：将含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物、7-脱氮嘌呤、卤代烃及碱溶于有机溶剂中，之后在室温下反应60-240min，分离纯化后，得到6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物。含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物、7-脱氮嘌呤、卤代烃及碱的摩尔比为(0.001-0.002):1:(1-1.2):(1.4-1.6)。卤代烃为溴苯、4-甲基溴苯、4-硝基氯苯、溴代环丙烷、氯乙烷、氯代环戊烷或碘甲烷中的一种，碱为碳酸钾或碳酸钠，有机溶剂为甲苯。
含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在低温下将n-BuLi溶液加入至邻位碳硼烷溶液中，并搅拌25-35min，之后升温至室温并反应30-60min；
2)加入溴代苯并噁唑，并在室温下反应6-8h；
3)加入FeCl3，并在室温下反应3-5h，经后处理即得到含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物。
步骤1)中，n-BuLi溶液为n-BuLi的正己烷溶液，邻位碳硼烷溶液为邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液。低温为-80℃至-75℃。
步骤3)中，后处理过程为：反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离；柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比(5-10):1组成的混合物。n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噁唑及FeCl3的摩尔比为(2.2-3.0):1:(0.8-1.2):(0.9-1.1)。
实施例1：
含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的合成：
-78℃下，将n-BuLi的正己烷溶液(1.6mmol)缓慢滴加到含邻位碳硼烷o-C2B10H12(0.64mmol)的四氢呋喃溶液中，在该温度下搅拌30分钟，缓慢升至室温后继续反应1小时，之后加入溴代苯并噁唑(0.64mmol)，继续在室温下反应6小时。然后将FeCl3(0.64mmol)加入反应体系另外再反应3小时。反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到的粗产物进行柱层析分离(按体积比，石油醚/四氢呋喃＝6:1)，得到棕色的目标产物即为含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物(产率82％)，反应式为：
其中，“·”代表硼氢键B-H。
1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃):δ＝7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H).元素分析理论值C9B10H14Cl2FeNO：C 27.93,H3.65,N 3.62；实验值：C 27.96,H 3.60,N 3.61。
实施例2：
铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物：
采用实施例1制备的铁配合物作为催化剂，将铁配合物(0.001mmol)、7-脱氮嘌呤(1.0mmol)、溴苯(1.1mmol)和碳酸钾(1.2mmol)溶于甲苯2mL，室温反应60分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C12H9N3(产率93％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.27(br,1H),8.85(s,1H),8.17(m,2H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H)。HRMS理论值C12H9N3(M)+：195.0796,实际测量值：195.0791。
实施例3：
铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物：
采用实施例1制备的铁配合物作为催化剂，将铁配合物(0.001mmol)、7-脱氮嘌呤(1.0mmol)、4-甲基溴苯(1.1mmol)和碳酸钾(1.5mmol)溶于甲苯2mL，室温反应100分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C13H11N3(产率96％)，反应式为：
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实施例4：
铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物：
采用实施例1制备的铁配合物作为催化剂，将铁配合物(0.002mmol)、7-脱氮嘌呤(1.0mmol)、4-硝基氯苯(1.1mmol)和碳酸钠(1.3mmol)溶于甲苯2mL，室温反应240分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C12H8N4O2(产率95％)，反应式为：
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实施例5：
铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物：
采用实施例1制备的铁配合物作为催化剂，将铁配合物(0.0015mmol)、7-脱氮嘌呤(1.0mmol)、溴代环丙烷(1.1mmol)和碳酸钠(1.2mmol)溶于甲苯2mL，室温反应160分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C9H9N3(产率91％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.40(br,1H),8.87(s,11H),7.38(dd,J＝3.6Hz,2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝3.6Hz,1.8Hz,1H),3.15-3.09(m,1H),2.06-1.45(m,4H)。HRMS理论值C9H9N3(M)+：159.0796,实际测量值：159.0799。
实施例6：
铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物：
采用实施例1制备的铁配合物作为催化剂，将铁配合物(0.001mmol)、7-脱氮嘌呤(1.0mmol)、氯乙烷(1.1mmol)和碳酸钾(1.3mmol)溶于甲苯2mL，室温反应100分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C8H9N3(产率90％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),7.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),3.04(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。HRMS理论值C8H9N3(M)+：147.0796,实际测量值：147.0790。
实施例7：
铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物：
采用实施例1制备的铁配合物作为催化剂，将铁配合物(0.0012mmol)、7-脱氮嘌呤(1.0mmol)、氯代环戊烷(1.1mmol)和碳酸钠(1.4mmol)溶于甲苯2mL，室温反应150分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C11H13N3(产率91％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.45(br,1H),8.86(s,1H),7.35(dd,J＝3.6Hz,2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝3.6Hz,1.8Hz,1H),3.18-3.06(m,1H),2.00-1.39(m,8H)。HRMS理论值C11H13N3(M)+：187.1109,实际测量值：187.1112。
实施例8：
铁配合物催化合成6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物：
采用实施例1制备的铁配合物作为催化剂，将铁配合物(0.001mmol)、7-脱氮嘌呤(1.0mmol)、碘甲烷(1.1mmol)和碳酸钾(1.2mmol)溶于甲苯2mL，室温反应200分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C7H7N3(产率93％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),7.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),2.70(s,3H)。HRMS理论值C7H7N3(M)+：133.0640,实际测量值：133.0645。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法，其特征在于，该方法为：将含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物、7-脱氮嘌呤、卤代烃及碱溶于有机溶剂中，之后在室温下反应60-240min，分离纯化后，得到6-取代的7-脱氮嘌呤类化合物；所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的结构式如下所示：
其中，“·”为硼氢键；
所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在低温下将n-BuLi溶液加入至邻位碳硼烷溶液中，并搅拌25-35min，之后升温至室温并反应30-60min；
2)加入溴代苯并噁唑，并在室温下反应6-8h；
3)加入FeCl3，并在室温下反应3-5h，经后处理即得到所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物；
步骤1)中，所述的n-BuLi溶液为n-BuLi的正己烷溶液，所述的邻位碳硼烷溶液为邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液；
步骤1)中，所述的低温为-80℃至-75℃；
所述的n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噁唑及FeCl3的摩尔比为(2.2-3.0):1:(0.8-1.2):(0.9-1.1)；
所述的含邻位碳硼烷基苯并噁唑结构的铁配合物、7-脱氮嘌呤、卤代烃及碱的摩尔比为(0.001-0.002):1:(1-1.2):(1.2-1.5)；
所述的卤代烃为溴苯、4-甲基溴苯、4-硝基氯苯、溴代环丙烷、氯乙烷、氯代环戊烷或碘甲烷中的一种；
所述的碱为碳酸钾或碳酸钠，所述的有机溶剂为甲苯。。
2.根据权利要求1所述的一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法，其特征在于，步骤3)中，后处理过程为：反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离；柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比(5-10):1组成的混合物。
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