CN117510504A - 蛋白激酶降解剂、药物及应用 - Google Patents

蛋白激酶降解剂、药物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可作为蛋白激酶降解剂的化合物、药物组合物及应用。本发明所公开的可作为蛋白激酶降解剂的化合物为如通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物。本发明所公开的药物组合物包括可作为蛋白激酶降解剂的化合物。本发明还公开了可作为蛋白激酶降解剂的化合物的医药用途。

Description

蛋白激酶降解剂、药物及应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种蛋白激酶降解剂、药物及应用。
背景技术
蛋白激酶(PK)是一类结构式相关的磷酰基转移酶，具有高度保守的结构和催化功能，在细胞内的分布遍及核、线粒体、微粒体和胞液。蛋白激酶在细胞生长和分化的调控中起到了关键作用，负责控制各种各样的细胞转导过程。正常或突变蛋白激酶的过度表达或不适当的表达在多种疾病和病症发展中起到了重要的作用。
原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase，TRK)属于细胞表面的跨膜型受体酪氨酸激酶，主要包括TRKA、TRKB和TRKC三个亚型，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。当染色体变异发生NTRK基因融合后，会导致TRK激酶被磷酸化并激活下游信号通路，从而调控细胞的生长、分化、侵袭、迁移、凋亡等。
目前已经上市的TRK抑制剂包括选择性TRKA/B/C抑制剂拉罗替尼(larotrectinib)和同时具有ALK、ROS1和TRKs等激酶抑制活性多靶点的抑制剂恩曲替尼(entrectinib)。这两款药物对携带NTRK融合的肿瘤患者提供了较好的治疗效果，但是随着药物的使用，临床耐药突变随之而来，如溶剂前沿点突变TRKAG595R和TRKCG623R，xDFG突变TRKAG667C和TRKAG667A等。PROTAC(proteolysis-targeting chimeras)是一种利用泛素－蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的技术，分子通过降解靶蛋白或者靶蛋白的突变蛋白，进而使得目标蛋白无法发挥其功能。本发明旨在提供一类新型的蛋白激酶降解化合物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种蛋白激酶降解剂、药物及应用，以解决现有方法所存在的以上问题。优选地，所述蛋白激酶为TRK。优选地，所述TRK为野生型TRK、融合的TRK、突变的TRK或融合突变的TRK。
其技术方案如下：
第一方面：
在第一方面的一个技术方案中，本发明提供了一种化合物，所述化合物为：化学结构如通式(Ⅰ)所示的化合物：
E3泛素化连接酶配体-L-原肌球蛋白相关激酶配体(I)；
所述E3泛素化连接酶配体中，所述E3泛素化连接酶选自CRBN(Celebron)或vHL(von Hippel-Lindau)，所述vHL的配体选自VH032或其类似物，所述CRBN的配体选自来那度胺、来那度胺的类似物、泊马度胺、泊马度胺的类似物、沙利度胺或沙利度胺的类似物；
L为连接子；
所述原肌球蛋白相关激酶配体选自蛋白激酶抑制剂或蛋白激酶抑制剂片段，所述原肌球蛋白相关激酶配体至少通过与蛋白激酶、蛋白激酶突变、蛋白激酶融合和蛋白激酶缺失突变中的一种结合而发挥作用。
在本文中，除非另有说明，E3泛素化连接酶配体连接在L的左侧，原肌球蛋白相关激酶配体连接在L的右侧。
在第一方面的进一步技术方案中，本发明进一步涉及式(A)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A为E3泛素化连接酶配体，所述E3泛素化连接酶选自CRBN或vHL，所述vHL的配体选自VH032或其类似物，所述CRBN的配体选自来那度胺、来那度胺的类似物、泊马度胺、泊马度胺的类似物、沙利度胺或沙利度胺的类似物；
就-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-而言，x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，y在每次使用时独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，z在每次使用时独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，最左侧的O任选被替换为NH，最右侧的O任选被替换为NH，(O(CH2)y)z中的一个或多个(例如1、2、3或4个)O任选被替换为NH，(CH2)x中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代，(CH2)y中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代，-(CH2)x-中的一个CH2任选被替换为哌嗪-1,4-亚基或7至11元饱和二氮杂螺环亚基(例如2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-亚基或3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-亚基)。
在第一方面的进一步技术方案中，本发明进一步涉及式(B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A为E3泛素化连接酶配体，所述E3泛素化连接酶选自CRBN或vHL，所述vHL的配体选自VH032或其类似物，所述CRBN的配体选自来那度胺、来那度胺的类似物、泊马度胺、泊马度胺的类似物、沙利度胺或沙利度胺的类似物；
就-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-而言，x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，y在每次使用时独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，z在每次使用时独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，最左侧的O任选被替换为NH，最右侧的O任选被替换为NH，(O(CH2)y)z中的一个或多个(例如1、2、3或4个)O任选被替换为NH，(CH2)x中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代，(CH2)y中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代，-(CH2)x-中的一个CH2任选被替换为哌嗪-1,4-亚基或7至11元饱和二氮杂螺环亚基(例如2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-亚基或3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-亚基)。
在第一方面的进一步技术方案中，本发明进一步涉及式(C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A为E3泛素化连接酶配体，所述E3泛素化连接酶选自CRBN或vHL，所述vHL的配体选自VH032或其类似物，所述CRBN的配体选自来那度胺、来那度胺的类似物、泊马度胺、泊马度胺的类似物、沙利度胺或沙利度胺的类似物；
就-(CH2)x-和-(CH2)y-而言，x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，y在每次使用时独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，(CH2)x中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代，(CH2)y中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代。
第一方面的其它技术方案如下所述：
在第一方面的上述任一技术方案中，所述原肌球蛋白相关激酶配体具有如通式(Ⅱ)所示的化学结构：
其中，R1为H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷基；R2为H、氟取代的C1～C4烷基、取代或未取代的含1-3个N环原子的5-6元杂环基；R3为H、卤素、氨基或者C1～C3烷基取代的氨基、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的含1-3个N环原子的5-10元杂环基、取代或未取代的含1-3个N环原子的5-10元杂芳基；R4为C1～C6烷基；
R5为-NR6R7，其中，R6、R7分别独立地选自：-(CH2)mNR8R9、-(CH2)nCR10R11R12、-(CH2)pOR12，或者R6、R7与它们所连接的氮原子一起形成被取代或未被取代的含有杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；R8、R9分别独立地选自：H、C1～C20烷基；或者R8、R9与它们所连接的氮原子一起形成被取代或未被取代的含有1-3个杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；R10、R11与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的含有1-3个杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；R12选自：H、C1～C20烷基；m、n、p分别独立地选自：0-10的整数。优选地，所述原肌球蛋白相关激酶配体通过在将式(Ⅱ)中R5上的取代基去除后形成的键与L连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述原肌球蛋白相关激酶配体具有如通式(Ⅱ1)所示的化学结构：
其中，t为1、2或者3，X为H、Cl或者Br。优选地，所述原肌球蛋白相关激酶配体通过在将式(Ⅱ1)中的OH去除后形成的键与L连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述原肌球蛋白相关激酶配体具有以下任一结构：
优选地，所述原肌球蛋白相关激酶配体通过在将上述结构中的OH或NH2去除后形成的键与L连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述原肌球蛋白相关激酶配体为其通过在将OH去除后形成的键与L连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L具有如通式(Ⅲ)所示的化学结构：
其中，Y1、Z1独立地为O、S或者NH，W1、W2独立地为空、O、NH、C1～C6直链烷烃基、/>a1、b1、a2、b2、a3、a4独立地为0到20的正整数，Q1、Q2、Q3、Q4独立地为-CH2-、/>NH、/>以及O，W1、W2独立为NH或者直链烷烃基时，可被羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代，
表示连接点。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L具有以下任一结构：
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L具有如通式(Ⅳ)所示的化学结构：
其中，Y2、Z2为O、S或者NH，W3、W4、W5独立地为空、O、NH、C1～C6直链烷烃基、c、d、e、f、g、h独立地为0到20的正整数，M1、M2独立地为-CH-或者N，Q4、Q5、Q6、Q7独立地为-CH2-、/>NH、/>或O。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L具有以下任一结构：
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L具有如通式(Ⅴ)所示的化学结构：
其中，Y3、Z3为O、S或者NH，W6、W7为空、O、NH、C1～C6直链烷烃基、/>i、n'独立地为0到16的正整数，螺环部分中的M3、M4独立地选自NH或者CH，j、k、l、m'独立地选自0、1、2、3，Q8、Q9独立地为-CH2-、/>NH、/>或O。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L具有以下任一结构：
在第一方面的上述任一技术方案中，所述C1～C6直链烷烃基选自以下任一基团：
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中y在每次使用时独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中z在每次使用时独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中最左侧的O任选被替换为NH。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中最右侧的O任选被替换为NH。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中(O(CH2)y)z中的一个或多个(例如1、2、3或4个)O任选被替换为NH。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中(CH2)x中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中(CH2)y中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-O-，其中-(CH2)x-中的一个CH2任选被替换为哌嗪-1,4-亚基或7至11元饱和二氮杂螺环亚基(例如2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-亚基或3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-亚基)。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L通过其所包含的-(哌啶-1,4-亚基)-O-与原肌球蛋白相关激酶配体连接，其中哌啶-1,4-亚基在其1位与左侧部分连接，在其4位与右侧部分连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中y在每次使用时独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中z在每次使用时独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中最左侧的O任选被替换为NH。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中最右侧的O任选被替换为NH。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中(O(CH2)y)z中的一个或多个(例如1、2、3或4个)O任选被替换为NH。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中哌啶-1,4-亚基在其1位与左侧部分连接，在其4位与右侧部分连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中(CH2)x中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中(CH2)y中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为-O-(CH2)x-(O(CH2)y)z-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中-(CH2)x-中的一个CH2任选被替换为哌嗪-1,4-亚基或7至11元饱和二氮杂螺环亚基(例如2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-亚基或3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-亚基)。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)x-(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)y-(哌啶-1,4-亚基)-O-。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)x-(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)y-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)x-(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)y-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中y在每次使用时独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)x-(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)y-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中每个哌啶-1,4-亚基在其1位与左侧部分连接，在其4位与右侧部分连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)x-(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)y-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中(CH2)x中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)x-(哌啶-1,4-亚基)-(CH2)y-(哌啶-1,4-亚基)-O-，其中(CH2)y中的一个或多个(例如1、2、3或4个)CH2任选被氧代(＝O)取代。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为
在第一方面的上述任一技术方案中，所述L为
在第一方面的上述任一技术方案中，作为E3泛素化连接酶配体的VH032、来那度胺、泊马度胺、沙利度胺分别具有以下结构：
在第一方面的上述任一技术方案中，VH032通过在将其结构中的乙酰基去除后形成的键与L连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，来那度胺、泊马度胺通过在将其结构中的NH2去除后形成的键与L连接。
在第一方面的上述任一技术方案中，沙利度胺通过在将其1,3-二氧代异吲哚啉的4位或5位上的H去除后形成的键与L连接。
在第一方面的一个技术方案中，包括以下任意一种化合物：
/>
/>
/>
在第一方面的一个技术方案中，所述化合物为实施例1-38的标题化合物。
在第一方面的一个技术方案中，所述化合物为实施例5、9、11、12、25、26和33的标题化合物。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述化合物还包括：所述化合物在药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。
在第一方面的上述任一技术方案中，所述化合物为蛋白激酶降解剂。优选地，所述蛋白激酶为TRK。优选地，所述TRK为野生型TRK、融合的TRK、突变的TRK或融合突变的TRK。
第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，包括上述的化合物。优选地，所述化合物为蛋白激酶降解剂。优选地，所述蛋白激酶为TRK。优选地，所述TRK为野生型TRK、融合的TRK、突变的TRK或融合突变的TRK。
第三方面，本发明还提供了前述可作为蛋白激酶降解剂的化合物或上述药物组合物在制备用于预防、诊断或治疗由于蛋白激酶的表达、突变或者融合造成的蛋白激酶介导的疾病的药物中的应用。优选地，所述蛋白激酶为TRK。优选地，所述TRK为野生型TRK、融合的TRK、突变的TRK或融合突变的TRK。
优选地，所述蛋白激酶介导的疾病为肿瘤，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。
优选地，所述药物的给药方式包括口服、皮内注射、皮下注射、涂抹于皮肤、肠胃外、直肠中的至少一种。
第四方面，本发明还提供了一种用于预防、诊断或治疗由于蛋白激酶蛋白的表达、突变或者融合造成的蛋白激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药前述可作为蛋白激酶降解剂的化合物。优选地，所述蛋白激酶为TRK。优选地，所述TRK为野生型TRK、融合的TRK、突变的TRK或融合突变的TRK。
优选地，所述蛋白激酶介导的疾病为肿瘤，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。
第五方面，本发明还提供了上述可作为蛋白激酶降解剂的化合物，其用于预防、诊断或治疗由于蛋白激酶蛋白的表达、突变或者融合造成的蛋白激酶介导的疾病。优选地，所述蛋白激酶为TRK。优选地，所述TRK为野生型TRK、融合的TRK、突变的TRK或融合突变的TRK。
优选地，所述蛋白激酶介导的疾病为肿瘤，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。
具体实施方式
本文所用的术语“烷基”是指饱和或不饱和的直链、支链或环形的多至10个碳原子的烷基碳链。直链烷基包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基包括如异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基。环烷基包括如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。不饱和烷基包括如含有双键、共轭双键、三键的烷基碳链。烷基可被一个或多个取代基取代，取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、硝酮基、芳基和杂芳基。术语“烷基”也指未取代或取代的直链、支链或环状的含有多至10个碳原子的在链上含有至少一个杂原子(例如氮、氧或硫)的烷基。上述直链烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2和CH 2CH2SCH3。支链基团包括，例如，CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。上述环状基团包括，例如六元环CH(CH2CH2)2O，CH(CH2CH2)2NCH3和CH(CH 2CH2)2S及相应的五元环等。上述烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。本文所用的术语“芳基”是指取代或未被取代的芳香化合物、碳环基团和芳杂基。芳基是单环或者是多环稠合化合物。例如，苯基是单环芳基。萘基是具有多环稠合的芳基的例子。芳基可以被一个或多个取代基取代，取代基的非限制性的例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、硝酮基、芳基和芳杂基。芳杂基涉及到取代的或非取代的单环或多环的基团，环内至少包括一个杂原子，譬如氮、氧以及硫。举例来说，典型的杂环基团包括一个或多个氮原子譬如四唑基、吡咯基、吡啶基(如4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基等)、哒嗪基、吲哚基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基等)、咪唑基、异喹啉基，吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮基或哒嗪基；典型的含一个氧原子的杂环基团包括2-呋喃基，3-呋喃基或苯并呋喃基；典型的硫杂原子基团包括噻吩基、苯并噻吩基；典型的混合杂原子基团包括呋吖基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吩噻噁基。杂环基团能被一个或多个取代基取代。这些取代基包括NH2、NO2、O-烷基、NH-烷基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCF3、OSO2CH3、CO2H、CO2-烷基、CN、硝酮基、以及芳基和多芳基。这些情况同时包括环内杂原子被氧化，譬如形成N-氧化物、酮或砜。
本发明实施例所涉及的化合物，可作为一种药用活性成分，以有效治疗剂量复配药学上可接受的载体和赋形剂制成具体的药物，用于预防、诊断或治疗由于蛋白激酶的表达、突变或者融合造成的蛋白激酶介导疾病。该疾病优选肿瘤，肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。其中，有效治疗剂量是指达到治疗效果所必须的剂量。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中不具有不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。药学上可接受的赋形剂在后文有描述。
本发明实施例的化合物可以制成多种剂型，包括固体剂型、半固体剂型、液体制剂和气雾剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(1995),Philade lphia,PA,19th ed)。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓续给药，此类药物的给药方式有很多种，除了上述方式，还有口腔给药、面颊给药、直肠给药、腹膜给药、腹膜内给药、皮表给药、皮下给药和气管内给药等。
本发明实施例的化合物在注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂，悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯以及乙二醇酯(roylene glycol)这类化合物更易溶于Hank’s溶液，Ringer’s溶液或者生理盐水。
本发明实施例的化合物在口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明实施例的化合物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明实施例的化合物涉及的各种剂型都关系到所涉及化合物的有效治疗剂量。该类化合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的病人。在决定适宜的剂量时，病人的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。该类多重作用机制的化合物及其衍生物的治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
本发明实施例进一步包括施加于蛋白激酶介导疾病患者的附加治疗方案，所述附加治疗方案包括手术治疗与放射治疗。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例化合物、药物及应用的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
效果例1：NTRK融合的Ba/F3细胞抑制率测定
1)使用同一批次的发光细胞活力测试实验评估本发明的化合物对含有NTRK融合的Ba/F3细胞增殖的影响。
2)使用CellTilter-Glo(CTG)检测试剂盒，检测Ba/F3细胞增殖状况。
将Ba/F3细胞系(Ba/F3-LMNA-NTRK1、Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C)在37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞，要求细胞活率90％以上。将细胞浓度调整至合适浓度。在化合物检测细胞板中每孔加入95μL细胞悬液，在Min对照孔中加入不含细胞(含0.1％)的培养液，培养24h。取5μL的20×化合物工作液加入到细胞培养板中。在Max对照中加入5μL DMSO-细胞培养液混合液。DMSO终浓度为0.1％。将培养板在37℃，5％CO 2培养箱中培养72h。72h后，取出细胞培养板放置10min使其平衡至室温。在每孔中加入50μL的CellTiter-Glo工作液。将培养板在轨道摇床上振摇2min以诱导细胞裂解。在SpectraMax Paradigm读板器上检测发光信号，得出对应的每孔荧光值RLU。细胞增殖抑制率(Inhibition Rate)数据采用下列公式来处理：
Inhibition Rate(Inh％)＝100-(RLUDrug-RLUMin)/(RLUMax-RLUMin)*100％。在EXCEL中计算不同浓度化合物对应的抑制率。
化合物对含有NTRK融合及融合突变的Ba/F3细胞增殖抑制率在相应实施例结尾处给出。
效果例2：Western blot检测化合物对目标蛋白的降解能力
1)培养Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C细胞，至覆盖度60-70％时，加入对应浓度的化合物后培养24h；在8000rpm的转速下离心3min收集细胞，加入68μl冰浴的RIPA裂解液，混匀后冰上静置30min，每隔10min涡旋颠倒使裂解充分，离心后置于冰上。
2)用蛋白标准品定量后，上样并进行电泳；电泳完成后将凝胶取出，用于甲醇中浸泡30s的PVDF膜以及海绵、滤纸等夹好，插入电泳槽中，恒压100V电泳转移1.5h。
3)电转完成后，将PVDF膜放入5％脱脂牛奶的封闭液中1h，在TBST中缓慢洗涤3次，每次10min，将洗好的PVDF膜放入含有一抗的盒中置于4℃摇床孵育(10-16h)；取出PVDF膜用TBST中缓慢洗涤3次后，加入二抗，室温孵育1h；结束后，取出PVDF膜用TBST洗涤3次；将显色液混合，均匀加在膜的表面，放入Tanon 5200发光成像仪中曝光显影，拍照保存图片。
Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C细胞在用化合物处理后的TRK降解率在相应实施例结尾处给出。
以下实施例所使用的英文简称信息如下：
Cbz：苄氧羰基；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
ESI：电喷雾离子源；
FA：甲酸；
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
HPLC：高效液相色谱；
MS：质谱；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
NMR：核磁共振波谱；
PE：石油醚；
Ph：苯基；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃。
实施例1：1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯
按照如下所示的合成路线合成了实施例1标题化合物。
步骤1：2-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(1-1)
在氩气保护下，于一250mL圆底烧瓶中，加入3-碘代-2-甲基苯甲酸甲酯(15.0g，54.3mmol)，CuI(2.06g，10.8mmol)，THF(150mL)，TEA(27.4g，271mmol)，乙炔基三甲基硅烷(13.3g，135mmol)和(PPh3)2PdCl2(3.81g，5.43mmol)，室温搅拌反应4小时。然后，将反应液倒入冰水(500mL)中。水相以EtOAc(500mL×3)萃取。合并有机相，以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝20∶1)分离得到产物1-1(12.0g，48.7mmol，产率：89.7％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.69(s,3H),0.27(s,9H)。
步骤2：3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯(1-2)
2-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(12.0g，48.7mmol)，K2CO3(13.4g，97.4mmol)和MeOH(100mL)加到250mL圆底烧瓶中，室温搅拌反应16小时。反应完成后，应液减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝10∶1)分离得到产物1-2(7.00g，40.2mmol，产率：82.5％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.32(s,1H),2.71(s,3H)。
步骤3：甲基3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸酯(1-3)
在氩气保护下，3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，28.7mmol)，6-氯-3-碘代咪唑并[1,2-b]哒嗪(8.02g，28.7mmol)，(PPh3)2PdCl2(2.01g，2.87mmol)，CuI(5.48g，28.7mmol)和TEA(30mL)溶于DMF(400mL)，室温搅拌反应16小时。反应完成后，将反应液倒入H2O(1L)中，过滤，滤渣以MeOH(200mL)洗涤，得黄色固体，为产物1-3(2.60g，7.98mmol，产率：27.8％)，MS(ESI)m/z:326.0[M+H]+。
步骤4：3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸(1-4)
于一100mL圆底烧瓶中，加入甲基3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸酯(2.60g，7.98mmol)，LiOH.H2O(1.68g，39.9mmol)，THF(26mL)和H2O(26mL)，然后加热至40℃搅拌反应16小时。反应完成后，反应液冷却至室温，减压浓缩以除去THF，加水(100mL)稀释，水相以DCM(100mL×3)萃取除去杂质。水相用稀盐酸(1M)调pH＝2，用DCM(100mL×3)萃取，合并第二次萃取有机相，以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以MeOH(20mL)打浆，过滤，得到目标化合物1-4(2.00g，6.42mmol，产率：80.4％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:312.1[M+H]+。
步骤5：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(1-5)
3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸(2.00g，6.42mmol)，3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(2.50g，12.8mmol)分散于吡啶(30mL)中，冷却至0℃。缓慢滴入POCl3(1.97g，12.8mmol)，维持温度搅拌反应20分钟。反应完成后，将反应液小心倒入冰水(100mL)中，搅拌30分钟。水相以DCM(50mL×3)萃取。有机相依次以稀盐酸(1M)和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以MeOH(20mL)打浆，过滤，得到目标化合物1-5(1.80g，3.68mmol，产率：57.3％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：489.1[M+H]+。
步骤6：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-羟基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(1-6)
/>
N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(1.10g，2.25mmol)，哌啶-4-醇(455mg，4.50mmol)，K2CO3(932mg，6.75mmol)分散于DMF(10mL)，加热至100℃搅拌反应16小时。反应完成后，体系冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝30∶1)分离得到产物1-6(700mg，1.26mmol，产率：56.0％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：554.1[M+H]+。
步骤7：1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基(4-硝基苯基)碳酸酯(1-7)
N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-羟基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(300mg，0.542mmol)，4-二甲氨基吡啶(7mg，0.0542mmol)和吡啶(128mg，1.63mmol)分散于DCM(4mL)中，室温搅拌下，缓慢加入4-硝基苯基氯甲酯(218mg，1.08mmol)，室温搅拌反应16小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，余物以硅胶柱层析(100％EtOAc)分离得到产物1-7(200mg，0.278mmol，产率：51.3％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:719.4[M+H]+。
步骤8：2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基乙酸叔丁酯(1-8)
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(1.00g,3.64mmol)，和2-溴乙酸叔丁酯(710mg，3.64mmol)溶于DMF(10mL)，加入K2CO3(1.00g，7.25mmol)，然后室温搅拌反应16小时。反应完成后，加水(50mL)稀释，以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)分离得到产物1-8(450mg，1.16mmol，产率：31.8％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:333.0[M+H-56]+。
步骤9：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(1-9)
/>
2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基乙酸叔丁酯(450mg，1.16mmol)溶于DCM(1mL)，加入TFA(1mL)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，得到白色固体1-9(350mg，1.05mmol)，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z:333.0[M+H]+。
步骤10：(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1-10)
于一25mL圆底烧瓶中，加入2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(350mg，1.05mmol)，(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(397mg，2.11mmol)，HATU(600mg，1.58mmol)，DIEA(492mg，3.81mmol)和DMF(2mL)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，加水(10mL)稀释，以EtOAc(20mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)分离，得到目标化合物1-10(350mg，0.697mmol，产率：66.4％)，白色固体。MS(ESI)m/z：403.2[M+H-100]+。
步骤11：N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(1-11)
(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.697mmol)溶于TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合溶液，室温搅拌反应2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，得到目标化合物1-11(350mg，TFA盐1：1)，白色固体，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z：403.2[M+H]+。
步骤12：1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯
1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基(4-硝基苯基)碳酸酯(100mg，0.139mmol)，N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(56mg，0.139mmol)，
DIEA(54mg,0.417mmol)分散于NMP(1mL)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，反应液直接制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)分离，得到产物(28.7mg，0.0292mmol，产率：21.0％)，白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),10.91(s,1H),8.14–8.10(m,2H),7.97–7.90(m,3H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.59–7.58(m,1H),7.55(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.43–7.40(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.09(t,J＝5.6Hz,1H),5.14–5.09(m,1H),4.80–4.70(m,3H),3.99–3.93(m,2H),3.43–3.41(m,2H),3.15–3.11(m,2H),2.98–2.93(m,2H),2.90–2.86(m,1H),2.63(s,3H),2.57–2.53(m,2H),2.05–2.01(m,1H),1.96–1.90(m,2H),1.64–1.53(m,2H),1.45–1.35(m,4H)。MS(ESI)m/z:1004.6[M+Na]+。
在1μM的浓度下，实施例1标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为>90％。
实施例2：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
合成路线如下所示：
步骤1：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(2-1)
在氩气保护下，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.00g，3.62mmol)，6-氨基己酸(594mg，4.53mmol)和DIEA(1.41g，10.9mmol)溶于NMP(10mL)，加热至140℃搅拌反应2小时。反应完成后，体系冷至室温，加水(50mL)稀释，以EtOAc(30mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)分离得到产物2-1(800mg，2.07mmol，产率57.1％)，绿色油状物。MS(ESI)m/z：388.2[M+H]+。
步骤2：叔丁基4-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(2-2)
N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(688mg,1.41mmol)，4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.41mmol)，K2CO3(584mg，4.23mmol)分散于DMF(10mL)，加热至100℃搅拌反应16小时。反应完成后，体系冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝30∶1)分离得到产物2-2(350mg，0.475mmol，产率：33.7％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：737.4[M+H]+。
步骤3：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-((6-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(2-3)
叔丁基4-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(350mg，0.475mmol)溶于TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合溶液中，室温搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，得到2-3(350mg，TFA盐1：1，0.466mmol)，黄色油状物，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z：637.2[M+H]+。
步骤4：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
于一25mL圆底烧瓶中，加入6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(70mg,0.181mmol)，N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-((6-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(138mg，0.218mmol)，HATU(83mg，0.218mmol)，DIEA(141mg，1.09mmol)和DMF(2mL)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，将反应液倒入水(20mL)中，水相以EtOAc(20mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％TFA)分离纯化后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，得到产物(25.0mg，0.0234mmol，产率：13.7％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ11.09(s,1H),10.92(s,1H),8.13–8.11(m,2H),7.93–7.89(m,2H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.59–7.55(m,3H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝10.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.53(brs,1H),5.07–5.02(m,1H),3.97–3.93(m,2H),3.85–3.81(m,1H),3.72–3.61(m,3H),3.30–3.25(m,4H),3.17–3.12(m,1H),3.04–2.99(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.63(s,3H),2.62–2.50(m,2H),2.29–2.27(m,2H),2.03–2.00(m,1H),1.91–1.88(m,2H),1.79–1.70(m,2H),1.61–1.48(m,6H),1.38-1.31(m,4H)。MS(ESI)m/z：1006.4[M+H]+。
在1μM的浓度下，实施例2标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为>90％。
实施例3：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
合成路线如下所示：
步骤1：中间体3-1的制备
在0℃，向2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(10.0g,51.0mmol)，TEA(10.3g,102mmol)和DCM(100mL)的混合物加入对甲苯磺酰氯(11.7g,61.1mmol)。在0℃搅拌2小时后，反应液用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过硅胶柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到目标化合物3-1(13.0g，37.1mmol，产率：72.8％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z:351.2[M+H]+。
步骤2：中间体3-2的制备
在氩气保护下，将2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(13.0g,37.1mmol)，溴化锂(32.2g,371mmol)和丙酮(130mL)的混合物加热至65℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应液用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过硅胶柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到目标化合物3-2(8.10g，31.3mmol，产率：84.3％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z：281.0[M+Na]+。
步骤3：中间体3-3的制备
在氩气保护及0℃下，向4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(2.30g,9.78mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(704mg,60％w/w,17.6mmol)。在0℃搅拌30分钟，随后向其加入((2-(2-溴乙氧基)乙氧基)甲基)苯(3.80g，14.7mmol)并升温至室温下继续搅拌16小时。然后，反应液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过硅胶柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到目标化合物3-3(1.32g，3.19mmol，产率：32.7％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z：414.2[M+H]+。
步骤4：中间体3-4的制备
在氢气氛围(15psi)，将4-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.32g,3.19mmol)，Pd/C(300mg,10％w/w)，HCl(2mL,2N的二氧六环溶液)和MeOH(30mL)的混合物加热至65℃搅拌4小时。然后，过滤反应液，滤液真空浓缩，得到目标化合物3-4(650mg，粗品)，为无色油状物，直接用于下一步。MS(ESI)m/z:190.2[M+H]+。
步骤5：中间体3-5的制备
在0℃，向2-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(650mg，粗品)和TEA(1.04g,10.3mmol)在DCM(8mL)的溶液加入CbzCl(878mg,5.15mmol)。在室温下搅拌2小时，将反应液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)纯化，得到目标化合物3-5(500mg，1.55mmol，产率：48.6％，两步)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z：324.2[M+H]+。
步骤6：中间体3-6的制备
氩气保护下，4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(400mg,1.24mmol)溶于DMF(2mL)，置于冰水浴中冷却，加入NaH(99mg，60％w/w，2.47mmol)，搅拌30分钟，然后加入3-溴丙酸叔丁酯(518mg，2.48mmol)，自然升室温搅拌反应16小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(100mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)分离纯化，得到产物3-6(130mg，0.329mmol，产率：26.5％)，黄色油状物。MS(ESI)m/z:396.2[M+H]+。
步骤7：中间体3-7的制备
3-(2-(2-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(130mg,0.329mmol)溶于MeOH(10mL)，加入Pd/C(35mg，10％w/w)，在氢气氛围下(15psi)室温搅拌反应2小时。反应完成后，过滤，滤液减压浓缩得到产物3-7(80mg)，黄色油状物，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤8：中间体3-8的制备
氩气保护下，3-(2-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(80mg)，N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(150mg，0.306mmol)和K2CO3(127mg，0.918mmol)分散于DMF(0.5mL)中，加热至100℃搅拌反应16小时。反应完成后，冷至室温，加水(30mL)稀释，水相以EtOAc(100mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)分离纯化，得到产物3-8(70mg，两步产率：29.8％)，白色固体。MS(ESI)m/z:714.2[M+H]+。
步骤9：实施例3标题化合物
3-(2-(2-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(70mg,0.098mmol)和4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(54mg,0.196mmol)溶于吡啶(2mL)中，冷至0℃，小心缓慢加入POCl3(30mg，0.196mmol)，加完后维持温度搅拌反应20分钟。反应完成后，小心缓慢加入MeOH(2mL)淬灭反应。所得溶液直接以制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)纯化，得到目标终产物(23.0mg，产率：24.2％)，白色固体。MS(ESI)m/z:969.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),10.91(s,1H),9.84(s,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.20–8.08(m,2H),7.95–7.85(m,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.62–7.52(m,3H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),5.15–5.10(m,1H),3.95–3.85(m,2H),3.75–3.69(m,2H),3.60–3.42(m,11H),2.92–2.85(m,1H),2.70–2.65(m,2H),2.63(s,3H),2.62–2.56(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.94–1.82(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
在1μM的浓度下，实施例3标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为>90％和>90％。
实施例4：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
合成路线如下：
步骤1：中间体4-1的制备
在氩气保护下，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.00g,3.62mmol)，3-(2-氨基乙氧基)丙酸叔丁酯(856mg,4.53mmol)，DIEA(1.40g，10.9mmol)和NMP(10mL)的混合物加热至140℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过硅胶柱色谱法(PE:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到目标化合物4-1(1.40g，3.14mmol，产率：86.8％)，为绿色油状物。MS(ESI)m/z：468.3[M+Na]+。
步骤2：中间体4-2的制备
将3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.40g,3.14mmol)和TFA(5mL)在DCM(5mL)的溶液于室温搅拌2小时。然后，将反应液真空浓缩，得到目标化合物4-2(1.10g，2.83mmol，产率：90.1％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：390.2[M+H]+。
步骤3：实施例4标题化合物的制备
将2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙氧基)丙酸(70mg,0.181mmol),N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-((6-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(138mg，0.218mmol)，HATU(83mg，0.218mmol)，DIEA(141mg，1.09mmol)和DMF(2mL)的混合物室温搅拌1小时。然后，将反应液用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)纯化，得到目标终产物(21.0mg,0.0208mmol,产率：11.5％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),10.92(s,1H),8.12(s,2H),7.93–
7.89(m,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.55(m,3H),7.44–7.40(m,1H),7.33–
7.31(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.58–6.55(m,1H),5.07–5.02(m,1H),3.98–
3.92(m,2H),3.85–3.79(m,1H),3.72–3.58(m,8H)),3.47–3.43(m,2H),3.18–3.11(m,1H),3.05–
2.99(m,1H),2.91–2.83(m,1H),2.64(s,3H),2.63–2.51(m,5H),2.04–1.98(m,1H),1.92–
1.83(m,2H),1.77–1.68(m,2H),1.51–1.43(m,2H),1.39–1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z：1008.1[M+H]+。
在1μM的浓度下，实施例4标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.6％和99.7％。Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C细胞在用浓度为0.10μM的实施例4标题化合物处理后的TRK降解率为60.16％。
实施例5：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：中间体5-1的制备
在0℃，向4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(275mg，1.17mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入NaH(94mg，60％wt，2.34mmol)。在0℃搅拌30分钟，将(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.40mmol)加入到反应混合物中并继续室温搅拌过夜。然后，将反应液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)纯化得到目标化合物5-1(150mg，0.294mmol，产率:25.1％)为黄色油状物。MS(ESI)m/z：533.4[M+Na]+。
步骤2：中间体5-2的制备
在氢气氛围(15psi)，将4-((2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-16-基)氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(150mg,0.294mmol)，Pd/C(20mg，10％w/w)和MeOH(10mL)的混合物室温搅拌4小时。然后，过滤反应液，滤液真空浓缩，得到目标化合物5-2(100mg，粗品)，为无色油状物，直接用于下一步。MS(ESI)m/z:377.2[M+H]+。
步骤3：中间体5-3的制备
将N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(119mg，0.244mmol)，(2-(2-(2-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，粗品)，K2CO3(101mg,0.732mmol)和DMF(1mL)的混合物加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应液通过制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)纯化，得到目标化合物5-3(100mg，0.121mmol，收率：41.0％，两步)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z：829.8[M+H]+。
步骤4：中间体5-4的制备
叔丁基(2-(2-(2-(2-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(100mg，0.121mmol)和TFA(1mL)溶于DCM(3mL)中并室温搅拌2小时。然后，将反应液真空浓缩，得到目标化合物5-4(100mg，TFA盐1：1，0.119mmol，产率：98.3％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z：729.3[M+H]+。
步骤5：实施例5标题化合物的制备
在氩气保护下，将3-((6-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺(100mg,0.119mmol),2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(66mg，0.238mmol)和DIEA(62mg,0.476mmol)溶于NMP(1mL)中并加热至140℃搅拌2小时。然后，反应液通过制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)纯化，得到目标终产物(25.9mg，0.0263mmol，产率：22.1％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),10.93(s,1H),8.13(s,2H),7.91–7.88(m,2H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.52(m,3H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(t,J＝4.8Hz,1H),5.06–5.02(m,1H),3.97–3.90(m,2H),3.63–3.46(m,17H),3.27–3.25(m,2H),2.92–2.83(m,1H),2.64(s,3H),2.59–2.55(m,2H),2.07–1.99(m,1H),1.95–1.85(m,2H),1.55–1.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：985.5[M+H]+。
在1μM的浓度下，实施例5标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为>90％和>90％。Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C细胞在用浓度为0.10μM的实施例5标题化合物处理后的TRK降解率为86.08％。
实施例6：1-(3-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯
合成路线如下所示：
步骤1：中间体6-1的制备
在氩气保护下，甘氨酸叔丁酯(800mg，6.10mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.12g，4.07mmol)和DIEA(1.57g，12.2mmol)溶于NMP(12mL)，然后加热至140℃搅拌反应2小时。反应完成后，体系冷至室温，加水(50mL)稀释，以EtOAc(30mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)分离得到目标化合物6-1(1.20g，3.10mmol，产率：76.2％)，黄色固体。MS(ESI)m/z：332.1[M+H-56]+。
步骤2：中间体6-2的制备
2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酸叔丁酯(1.20g,3.10mmol)和TFA(3mL)溶于DCM(10mL)并室温搅拌3小时。然后，将反应液真空浓缩，得到目标化合物6-2(850mg，2.57mmol，产率：82.9％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:332.0[M+H]+。
步骤3：中间体6-3的制备
(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酸(850mg,2.57mmol),(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，3.08mmol)，HATU(1.17g，3.08mmol)和DIEA(994mg,7.71mmol)溶于DMF(10mL)中并室温搅拌2小时。然后，将反应液用水稀释(50mL)并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残留物，随后通过硅胶柱色谱法(PE:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到目标化合物6-3(550mg，1.10mmol，产率：42.7％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：524.2[M+Na]+。
步骤4：中间体6-4的制备
(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.10mmol)和TFA(1mL)溶于DCM(3mL)中并室温搅拌2小时。然后，将反应液真空浓缩，得到目标化合物6-4(300mg，TFA盐1：1，0.583mmol，产率：58.2％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：402.0[M+H]+。
步骤5：实施例6标题化合物的制备
1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基(4-硝基苯基)碳酸酯(100mg，0.139mmol)，N-(4-氨基丁基)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(56mg，0.139mmol)和DIEA(54mg,0.417mmol)溶于NMP(1mL)中并室温搅拌1小时。反应液通过制备HPLC(流动相：乙腈-水，0.1％FA)纯化，得到目标终产物(26.0mg，0.0265mmol，产率：19.1％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),10.91(s,1H),8.12(brs,2H),8.09–8.06(m,1H),7.94–7.90(m,2H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.54(m,3H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.31(m,1H),7.10–
7.05(m,2H),6.95–6.92(m,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.09–5.04(m,1H),4.79–4.73(m,1H),3.98–
3.87(m,4H),3.40–3.35(m,2H),3.10–3.07(m,2H),2.97–2.94(m,2H),2.89–
2.83(m,1H),2.63(s,3H),2.57–2.53(m,2H),2.04–2.00(m,1H),1.99–1.93(m,2H),1.65–
1.55(m,2H),1.40–1.34(m,4H)。MS(ESI)m/z:981.3[M+H]+。
在1μM的浓度下，实施例6标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为>90％。
实施例7：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：叔丁基(3-(4-((1-(3-((3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸酯
室温下，在25ml反应瓶中加入N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-((6-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(200mg，0.31mmol)，DMF(4mL)，3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(89mg，0.47mmol)和HATU(239mg，0.63mmol)，室温搅拌反应10分钟，然后加入Et3N(95mg，0.94mmol)，室温反应0.5小时。反应完成后，将反应液倒入水(100mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物4-1(190mg，产率：74.8％)，黄色固体。MS(ESI)m/z：708.2[M+H-100]+。
步骤2：3-((6-(4-((1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺
室温下，在50ml反应瓶中加入叔丁基(3-(4-((1-(3-((3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸酯(190mg，0.24mmol)，二氯甲烷(3mL)和TFA(2mL)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，余物加水(30mL)，用10％NaOH水溶液调pH＝9～10，水相以EtOAc(30mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得黄色固体为产物150mg，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z:708.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
氮气保护下，于一50ml反应瓶中，加入3-((6-(4-((1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺(150mg，0.21mmol)，NMP(3mL)，2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(88mg，0.32mmol)和Et3N(64mg，0.64mmol)，加热到90℃反应3小时。反应完成后，将反应液倒入水(100mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物(70mg，产率34.3％)，黄色固体。MS(ESI)m/z:964.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51–8.48(m,1H),8.28–8.25(m,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.38(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.89–6.82(m,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.89–4.85(m,1H),3.84–3.76(m,3H),3.73–3.53(m,5H),3.44–3.19(m,4H),2.90–2.52(m,8H),2.11–2.07(m,1H),1.87–1.82(m,2H),1.79–1.46(m,4H),1.27–1.22(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例7标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为98.7％和99.5％。
实施例8：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例7的方法合成得到，MS(ESI)m/z:978.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.38(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.9Hz,1H),6.29(t,J＝6.0Hz,1H),4.89–4.85(m,1H),3.84–3.76(m,3H),3.68–3.65(m,3H),3.37–3.20(m,6H),2.90–2.68(m,6H),2.45–2.41(m,2H),2.14–2.08(m,1H),1.96–1.82(m,4H),1.79–1.46(m,4H),1.27–1.22(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例8标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.5％和99.8％。
实施例9：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例7的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1096.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),6.96–6.86(m,2H),6.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.89–4.85(m,1H),3.86–3.84(m,3H),3.78–3.70(m,2H),3.69–3.59(m,13H),3.47–3.40(m,2H),3.38–3.20(m,4H),2.87–2.70(m,6H),2.61–2.57(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.96–1.52(m,6H),1.35–1.26(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例9标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.9％和99.8％。
实施例10：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丁酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例2的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1022.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.88–7.73(m,2H),7.65–7.61(m,2H),7.47–7.36(m,3H),7.28–7.21(m,1H),7.16–7.08(m,1H),6.95–6.79(m,2H),4.97–4.86(m,1H),4.11–3.95(m,2H),3.94–3.77(m,3H),3.75–3.60(m,3H),3.59–3.41(m,4H),3.41–3.18(m,4H),2.99–2.86(m,1H),2.81–2.68(m,4H),2.44–2.30(m,2H),2.15–1.64(m,8H),1.42–1.17(m,4H).
在1μM的浓度下，实施例10标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为88.3％和99.1％。
实施例11：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例7的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1101.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.90(s,1H),8.19–8.08(m,2H),7.96–7.86(m,2H),7.74–7.64(d,2H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.26(m,3H),5.12–5.04(m,1H),4.00–3.91(m,2H),3.90–3.82(m,1H),3.80–3.62(m,5H),3.60–3.50(m,2H),3.15–2.78(m,9H),2.67–2.56(m,5H),2.21–2.00(m,3H),1.96–1.22(m,18H).
在1μM的浓度下，实施例11标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.2％和99.1％。
实施例12：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(2-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例7的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1031.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.13–7.97(m,2H),7.88–7.73(m,2H),7.70–7.62(m,2H),7.46–7.38(m,3H),7.31–7.26(m,1H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.9Hz,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),4.95–4.81(m,1H),4.31(s,4H),3.95–3.78(m,3H),3.75–3.61(m,3H),3.49(s,4H),3.41–3.18(m,6H),2.91–2.62(m,6H),2.14–2.02(m,1H),1.99–1.88(m,2H),1.87–1.75(m,2H),1.74–1.65(m,2H),1.55–1.50(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例12标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.7％和99.1％。
实施例13：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例7的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1018.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.13–8.01(m,2H),7.84(s,1H),7.80–7.74(m,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.35(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝9.9Hz,1H),4.98–4.90(m,1H),3.95–3.78(m,3H),3.76–3.65(m,5H),3.48–3.25(m,4H),2.94–2.79(m,4H),2.70(s,3H),2.32–2.25(m,2H),2.20–2.05(m,3H),1.95–1.78(m,6H),1.74–1.65(m,2H),1.64–1.46(m,4H).
在1μM的浓度下，实施例13标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为97.2％。
实施例14：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丁酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：叔丁基(1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(14-1)
N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(3.0g，6.13mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，9.2mmol)，K2CO3(1.7g，12.3mmol)分散于DMF(50mL)，加热至110℃搅拌反应16小时。反应完成后，体系冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)分离得到产物14-1(3.1g，产率：77.4％)，白色固体。MS(ESI)m/z：653.2[M+H]+。
步骤2：3-((6-(4-氨基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺
于一50ml反应瓶中，叔丁基(1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(2.5g，3.82mmol)溶于DCM(10.0mL)，然后加入TFA(10.0mL)，室温搅拌反应3小时，反应完成后，减压浓缩，余物加水稀释，以5％NaHCO3水溶液调pH＝7，水相以EtOAc(150mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得白色固体1.7g，为目标化合物，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z：553.1[M+H]+。
步骤3：4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丁酸叔丁酯
氮气保护下，于一50ml反应瓶中，加入4-(2-溴乙氧基)丁酸叔丁酯(250mg，0.94mmol)，DMF(4mL)，5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(332mg，1.22mmol)和K2CO3(388mg，2.81mmol)，室温搅拌反应3小时。反应完成后，反应液倒入水(80mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)分离得到产物14-3(110mg，产率：25.6％)，白色固体。MS(ESI)m/z：482.2[M+Na]+。
步骤4：4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丁酸
于一50ml反应瓶中加入4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丁酸叔丁酯(110mg，0.24mmol)溶于DCM(3mL)，加入TFA(2mL)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，减压浓缩得油状物100mg，直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z：404.1[M+H]+。
步骤5：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丁酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
于一50ml圆底烧瓶中加入3-((6-(4-氨基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺(137mg，0.25mmol)，DMF(4mL)，4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丁酸(100mg，0.25mmol)，Et3N(100mg，0.99mmol)和HATU(188mg，0.50mmol)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，反应液倒入水(100mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(40mg，产率：17.2％)，白色固体。MS(ESI)m/z：938.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.65–7.52(m,2H),7.51–7.34(m,3H),7.26–7.22(m,1H),6.89(s,1H),6.82–6.77(m,1H),6.71–6.59(m,1H),6.48–6.28(m,1H),4.90–4.75(m,1H),4.53(s,2H),4.21–3.84(m,5H),3.61–3.30(m,4H),3.16–2.99(m,2H),2.72–2.58(m,5H),2.27–2.10(m,2H),1.96–1.74(m,4H),1.53–
1.40(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例14标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为98.7％和99.0％。
实施例15：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丁酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例14的方法合成得到，MS(ESI)m/z:982.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.75(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.52–7.47(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.26–7.22(m,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.82–6.73(m,2H),6.42(d,J＝7.9Hz,1H),4.85–4.78(m,1H),4.53(s,2H),4.14–3.81(m,5H),3.59–3.37(m,8H),3.08–2.99(m,2H),2.70–2.63(m,5H),2.27–2.21(m,2H),1.88–1.82(m,4H),1.49–1.41(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例15标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为98.9％。
实施例16：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(5-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)戊酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例14的方法合成得到，MS(ESI)m/z:996.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),7.67–7.58(m,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),7.31–7.26(m,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.87–6.71(m,2H),6.20(d,J＝7.9Hz,1H),4.89–4.76(m,1H),4.51(s,2H),4.18–3.80(m,5H),3.55–3.41(m,8H),3.16–2.99(m,2H),2.74–2.61(m,5H),2.21–2.13(m,2H),2.08–1.85(m,3H),1.74–1.63(m,3H),1.51–1.36(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例16标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为71.9％和98.8％。
实施例17：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丁酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例14的方法合成得到，MS(ESI)m/z:939.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.69–7.54(m,3H),7.41–7.36(m,3H),7.25–7.20(m,1H),7.15(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.80(d,J＝9.9Hz,1H),5.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.90–4.83(m,1H),4.24–4.20(m,2H),4.16–4.04(m,2H),4.00–3.87(m,1H),3.82–3.78(m,2H),3.55(t,J＝5.9Hz,2H),3.09–3.00(m,2H),2.89–2.61(m,6H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.13–2.07(m,1H),2.00–1.88(m,4H),1.50–1.40(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例17标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为94.6％和98.9％。
实施例18：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙氧基)丁酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例14的方法合成得到，MS(ESI)m/z:983.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.70(s,1H),7.59-7.50(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.18-7.10(m,1H),6.70(d,J＝10Hz,1H),6.06(d,J＝7.5Hz,1H),4.91--4.88(m,1H),4.17-4.05(m,4H),3.90-3.80(m,1H),3.75–3.70(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.53-3.51(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.05–2.98(m,2H),2.87-2.69(m,6H),2.23-2.10(m,3H),1.89-1.75(m,4H),1.49-1.25(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例18标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.0％和99.4％。
实施例19：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丙氧基)丁酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例14的方法合成得到，MS(ESI)m/z:997.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.71–7.55(m,3H),7.43–7.36(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.16(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.83(d,J＝10.0Hz,1H),5.84(d,J＝7.8Hz,1H),4.93–4.86(m,1H),4.24–4.05(m,4H),4.02-3.89(m,1H),3.76(t,J＝4.6Hz,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),3.52–3.36(m,4H),3.12–3.04(m,2H),2.94–2.63(m,6H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.16–2.09(m,1H),2.06–1.94(m,2H),1.90–1.79(m,4H),1.49–1.41(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例19标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为98.9％和99.0％。
实施例20：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(5-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙氧基)戊酰胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例14的方法合成得到，MS(ESI)m/z:997.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.70–7.56(m,3H),7.45–7.36(m,2H),7.29–7.22(m,2H),7.16(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝9.9Hz,1H),5.84(d,J＝7.9Hz,1H),4.94–4.85(m,1H),4.24–4.06(m,4H),4.03–3.90(m,1H),3.82(t,J＝4.6Hz,2H),3.69–3.63(m,2H),3.60–3.53(m,2H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.12–3.02(m,2H),2.93–2.63(m,6H),2.21–2.08(m,3H),2.03–1.94(m,2H),1.72–1.62(m,2H),1.60–1.53(m,2H),1.52–1.40(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例20标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.4％和99.4％。
实施例21：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：叔丁基4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
于一50ml反应瓶中，加入4-((5-溴戊基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(370mg，1.06mmol)，DMF(5mL)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(376mg，1.37mmol)和Et3N(320mg，3.17mmol)，加热到70℃搅拌反应3小时。反应完成后，反应液倒入水(80mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物21-1(400mg，产率：69.7％)。MS(ESI)m/z：444.1[M+H-100]+。
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-(哌啶-4-基氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
于一50ml反应瓶中,叔丁基4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(400mg，0.74mmol)溶于DCM(10.0mL)，然后加入TFA(6.0mL)，室温搅拌反应1小时，反应完成后，减压浓缩，余物加水稀释，以5％Na2CO3水溶液调pH＝9-10，水相以EtOAc(100mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得油状物330mg，为目标化合物，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z：444.1[M+H]+。
步骤3：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
氮气保护下，N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(364mg，0.74mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-(哌啶-4-基氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(330mg，0.74mmol)，Et3N(301mg，2.98mmol)溶于DMF(3mL)，加热至95℃搅拌反应5小时。反应完成后，体系冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(50mg，产率：7.5％)，黄色固体。MS(ESI)m/z：896.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.70(s,1H),7.65–7.53(m,2H),7.42–7.35(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.82–4.76(m,1H),4.24–4.06(m,3H),3.87–3.84(m,2H),3.58–3.52(m,3H),3.37–3.30(m,2H),2.92–2.60(m,6H),2.03–1.72(m,4H),1.42–1.20(m,6H).
在1μM的浓度下，实施例21标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为99.7％。
实施例22：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例21的方法合成得到，MS(ESI)m/z:895.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.42–7.35(m,3H),7.26–7.24(m,1H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),4.91–4.79(m,1H),3.80–3.75(m,4H),3.58–3.25(m,4H),2.78–2.60(m,5H),2.03–1.70(m,4H),1.46–1.33(m,6H).
在1μM的浓度下，实施例22标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为98.0％。
实施例23：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)壬基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例21的方法合成得到，MS(ESI)m/z:951.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.42–7.35(m,3H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),6.87–6.81(m,2H),4.91–4.81(m,1H),3.92–3.84(m,2H),3.78–3.69(m,2H),3.58–3.24(m,5H),2.92–2.60(m,6H),2.03–1.82(m,4H),1.69–1.40(m,5H),1.39–1.21(m,9H).
实施例24：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：4-((7-溴庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
室温下，在25ml反应瓶中依次加入4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(110mg，0.40mmol)，NMP(2mL)，1,7-二溴庚烷(156mg，0.60mmol)和K2CO3(139mg，1.00mmol)，室温搅拌反应3小时。反应完成后，反应液倒入水(80mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)分离得到产物24-1(80mg，产率：44.1％)，油状物。MS(ESI)m/z：450.1[M+H]+。
步骤2：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
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室温下，在25ml反应瓶中依次加入4-((7-溴庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(80mg，0.18mmol)，DMF(2mL)，N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-((6-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(113mg，0.18mmol)和K2CO3(61mg，0.44mmol)，室温搅拌反应3小时。反应完成后，反应液倒入水(80mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(35mg，产率：19.6％)，黄色固体。MS(ESI)m/z：1006.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.42–
7.35(m,3H),7.26–7.24(m,1H),7.11(d,J＝5.5Hz,1H),6.89–6.85(m,2H),4.91–4.79(m,1H),3.80–3.75(m,5H),3.68–3.65(m,4H),3.37–2.64(m,10H),2.45–2.08(m,2H),1.96–
1.46(m,9H),1.40–1.22(m,9H).
在1μM的浓度下，实施例24标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为90.8％和99.7％。
实施例25：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((1-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)庚基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例24的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1007.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.68–7.59(m,3H),7.42–7.35(m,3H),7.26–7.24(m,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝9.9Hz,1H),4.93(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.16–4.12(m,2H),3.80–3.70(m,3H),3.68–3.65(m,1H),3.37–2.88(m,5H),2.85–2.61(m,8H),2.45–2.08(m,3H),1.96–1.46(m,8H),1.40–1.20(m,9H).
在1μM的浓度下，实施例25标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.6％和99.4％。
实施例26：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例4的方法合成得到，MS(ESI)m/z:999.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝9.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.33(m,2H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.87(t,J＝9.0Hz,2H),6.42(t,J＝5.7Hz,1H),4.87–4.79(m,1H),3.91–3.85(m,2H),3.70–3.62(m,10H),3.62–3.52(m,4H),3.41–3.26(m,4H),3.00–2.59(m,7H),2.11–2.05(m,1H),1.98–1.84(m,4H),1.74–1.67(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例26标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.9％和99.3％。
实施例27：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例21的方法合成得到，MS(ESI)m/z:986.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝9.8Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.35(m,3H),7.25–7.16(m,2H),6.88(d,J＝9.9Hz,1H),4.92–4.86(m,1H),4.25(t,J＝4.5Hz,2H),3.92–3.81(m,4H),3.70–3.56(m,13H),3.39–3.28(m,2H),2.89–2.66(m,6H),2.12–2.05(m,1H),1.99–1.88(m,2H),1.76–1.68(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例27标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.2％和99.1％。
实施例28：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：3-((6-(4-((2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺
于一50mL反应瓶中，加入3-((6-(4-氨基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺(200.0mg，0.36mmol)，DMF(3.0mL)，1-溴-2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(115.2mg，0.36mmol)和K2CO3(99.4mg，0.72mmol)，室温搅拌反应16小时。反应完成后，反应液倒入水(80mL)中，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物28-1(180mg，产率：63.1％)，白色固体。MS(ESI)m/z：791，793[M+H]+。
步骤2：叔丁基(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(1-(3-((3-((3-氯-5-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
在50ml反应瓶中，3-((6-(4-((2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺(180.0mg，0.23mmol)溶于THF(3.0mL)，加入(Boc)2O(99.1mg，0.46mmol)，室温搅拌反应16小时。反应完成后，反应液倒入水(50mL)中，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝50∶1)分离得到产物28-2(160mg，产率：78.2％)，白色固体。
MS(ESI)m/z：791，793[M+H-100]+。
步骤3：叔丁基(1-(3-((3-((3-氯-5-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯
叔丁基(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(1-(3-((3-((3-氯-5-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(160.0mg，0.18mmol)，4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(49.1mg，0.18mmol)和K2CO3(49.7mg，0.36mmol)分散于DMF(5.0mL)，室温下搅拌反应16小时，反应完成后，反应液倒入水(100mL)中，水相以EtOAc(100mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝40∶1)分离得到产物28-3(86.0mg，产率：44.1％)，黄色固体。MS(ESI)m/z：1084.3[M+H]+。
步骤4：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
叔丁基(1-(3-((3-((3-氯-5-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(86.0mg，0.079mmol)溶于DCM(1.0mL)，加入TFA(2.0mL)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，减压浓缩，余物加水稀释，以5％Na2CO3水溶液调pH＝9-10，水相以EtOAc(100mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(30.0mg，产率：38.6％)，黄色固体。MS(ESI)m/z：984.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.69(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.37(s,2H),7.21(s,1H),7.05(s,1H),6.84-6.80(m,2H),4.92–4.86(m,1H),4.17-4.12(m,3H),3.95-3.91(m,2H),3.70-3.55(m,13H),2.96-2.82(m,3H),2.77-2.58(m,5H),2.12-1.95(m,4H),1.80-1.54(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例28标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为98.6％。
实施例29：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例28的方法合成得到，MS(ESI)m/z:985.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.93(s,1H),8.16–8.11(m,2H),7.97–7.86(m,2H),7.77(t,J＝7.9,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),5.10–5.03(m,1H),4.36–4.32(m,2H),4.07–3.99(m,1H),3.96–3.89(m,2H),3.83–3.79(m,2H),3.75–3.70(m,2H),3.62–3.51(m,7H),3.03–2.96(m,4H),2.93–2.82(m,1H),2.68–2.51(m,5H),2.07–1.96(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.56–1.44(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例29标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为98.8％。
实施例30：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-((2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
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按实施例28的方法合成得到，MS(ESI)m/z:984.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.22–8.84(m,2H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.32(m,3H),7.31–7.27(m,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.91–6.77(m,2H),5.43–5.18(m,2H),4.98–4.92(m,1H),4.01–3.72(m,8H),3.70–3.45(m,8H),3.28–3.22(m,4H),2.93–2.61(m,6H),2.11–1.84(m,4H),1.76–1.67(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例30标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为98.7％。
实施例31：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例28的方法合成得到，MS(ESI)m/z:984.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝9.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.37–7.34(m,2H),7.31–7.27(m,1H),7.10–7.05(m,2H),6.90–6.79(m,2H),5.37–5.34(m,2H),5.03–4.88(m,1H),4.08–3.95(m,1H),3.91–3.73(m,5H),3.71–3.44(m,10H),3.21–3.10(m,4H),2.83–2.55(m,6H),2.09–1.86(m,4H),1.44–1.40(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例31标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率为98.0％。
实施例32：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例21的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1010.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),7.68–7.59(m,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.31(m,3H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝9.9Hz,1H),4.93–4.87(m,1H),4.34–4.05(m,3H),3.92–3.79(m,2H),3.73–3.47(m,8H),3.40–3.21(m,2H),2.98–2.53(m,15H),2.18–1.85(m,4H),1.76–1.63(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例32标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为98.8％和98.8％。
实施例33：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
按实施例5的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1009.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33–8.19(m,1H),8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.71–7.55(m,2H),7.50–7.32(m,3H),7.26–7.15(m,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝9.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.62–6.58(m,1H),5.00–4.77(m,1H),4.23–3.99(m,1H),3.90–3.52(m,9H),3.43–3.11(m,4H),2.93–2.40(m,16H),2.19–1.89(m,4H),1.60–1.47(m,2H).
在1μM的浓度下，实施例33标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.8％和99.4％。
实施例34：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(9-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：乙基2-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)乙酸酯
2-(哌啶-4-基氧基)乙酸乙酯(100mg，0.53mmol)，K2CO3(200mg，1.06mmol)和N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(313mg，0.64mmol)分散于DMF(4mL)中，加热至100℃反应12h。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(100mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝25∶1)分离得到产物(100mg，产率29.2％)，黄色固体。MS(ESI)m/z:640.2[M+H]+。
步骤2：2-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)乙酸
乙基2-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)乙酸酯(100mg，0.15mmol)溶于MeOH(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入无水LiOH(54mg，0.574mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，加入水(20mL)稀释，用1M的盐酸溶液调pH＝5，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(72mg，产率75.3％)，淡黄色固体。MS(ESI)m/z:612.2[M+H]+。
步骤3：叔丁基9-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯
于一25mL圆底烧瓶中，加入9-(2-氨基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(60mg，0.2mmol)，DIPEA(120mg，0.6mmol)，2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(83.5mg，0.3mmol)和DMSO(3mL)，加热至100℃搅拌反应4小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物(53mg，产率47.5％)，淡黄色固体。MS(ESI)m/z:554.3[M+H]+。
步骤4：4-((2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
叔丁基9-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(53mg，0.095mmol)溶于HCl/MeOH(6M，5mL)溶液，室温搅拌反应1小时。反应完全后，减压浓缩，余物加水稀释，以5％Na2CO3水溶液调pH＝9-10，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得黄色固体42mg，为目标化合物，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z：454.3[M+H]+。
步骤5：N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-(2-(9-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
于一25mL圆底烧瓶中，加入2-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)乙酸(50mg，0.08mmol)，HATU(80mg，0.21mmol)，DMF(3mL)，Et3N(24mg，0.24mmol)和4-((2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(40.76mg，0.089mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物(25mg，产率30％)，淡黄色固体。MS(ESI)m/z:1047.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.90(s,1H),8.15–8.11(m,2H),7.94–7.87(m,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.51(m,3H),7.45–7.40(m,2H),7.35–7.29(m,2H),5.13–4.98(m,1H),4.18–4.14(m,2H),4.00–3.85(m,2H),3.78–3.58(m,2H),3.51–3.30(m,9H),3.15–2.98(m,1H),2.98–2.80(m,1H),2.71–2.56(m,5H),2.43–2.29(m,1H),2.09–1.78(m,6H),1.66–1.30(m,10H).
在1μM的浓度下，实施例34标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为99.0％和98.7％。
实施例35：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-8-氧代辛酰胺基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：甲基8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-8-氧代辛酸酯
8-甲氧基-8-氧代辛酸(126.7mg,0.67mmol)溶于DMF(5.0mL)中，加入HATU(381.9mg，1.0mmol)和Et3N(135.3mg，2mmol)，室温搅拌反应1小时。然后加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(126.7mg，0.67mmol)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)分离得到产物(260mg，产率63％)，白色固体。MS(ESI)m/z:615.3[M+H]+。
步骤2：8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-8-氧代辛酸
甲基8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-8-氧代辛酸酯(260mg，0.42mmol)溶于MeOH(5mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入无水LiOH(177.8mg,4.2mmo)，室温搅拌反应3小时。反应完成后，加入水(50mL)稀释，用2M的盐酸溶液调pH＝5，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(190mg，产率75.3％)，白色固体。MS(ESI)m/z:601.3[M+H]+。
步骤3：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-8-氧代辛酰胺基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-8-氧代辛酸(80.0mg,0.13mmol)溶于DMF(2.0mL)中，加入HATU(76.0mg,0.20mmol)和Et3N(26.3mg,0.26mmol)，室温搅拌反应1小时。然后加入N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3-((6-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(84.8mg，0.13mmol)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物(32mg，产率20％)，白色固体。MS(ESI)m/z:1217[M-H]-。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.77-8.65(m,2H),8.07(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.46-7.28(m,8H),7.05(d,J＝6.0,Hz,1H),6.22(d,J＝8.5,Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),4.72(s,1H),4.57-4.47(m,2H),4.10-4.08(m,1H),3.86-3.72(m,2H),3.69-3.53(m,8H),3.46-3.40(m,2H),3.29-3.24(m,2H),2.67(s,3H),2.51-2.48(m,5H),2.25-2.20(m,5H),1.80-1.71(m,4H),1.45-1.39(m,5H),1.29-1.25(m,6H),1.01(s,9H).
在1μM的浓度下，实施例35标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为89.2％和99.5％。
实施例36：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-9-氧代壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
按实施例35的方法合成得到，MS(ESI)m/z:1231[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.24-9.22(m,1H),8.68(s,1H),8.17-7.88(m,3H),7.70(s,1H),7.52-7.50(m,3H),7.46-7.37(m,6H),7.07-7.03(m,1H),6.24-6.20(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.72(s,1H),4.57-4.48(m,2H),4.10-4.08(m,1H),3.86-3.42(m,8H),3.27-3.22(m,2H),2.67(s,3H),2.57-2.42(m,5H),2.40-2.20(m,9H),1.97-1.91(m,4H),1.45-1.40(m,6H),1.25-1.20(m,7H),1.10-1.0(m,9H).
在1μM的浓度下，实施例36标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为78.7％和99.5％。
实施例37：N1-(3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)壬二酰胺
步骤1：甲基9-((3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)-9-氧代壬酸酯
甲基9-氧代-9-((3-(哌啶-4-基氧基)丙基)氨基)壬酸酯(360mg，1.05mmol)，N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(617mg，1.26mmol)和K2CO3(200mg，2.1mmol)分散于DMF(5mL)中，加热至100℃搅拌反应12小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝50∶1)分离得到产物(154mg，产率20％)，淡黄色固体。MS(ESI)m/z:795.3[M+H]+。
步骤2：9-((3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)-9-氧代壬酸
甲基9-((3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)-9-氧代壬酸酯(154mg，0.197mmol)溶于MeOH(4mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入无水LiOH(54mg，0.574mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，加入水(50mL)稀释，用1M的盐酸溶液调pH＝5，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶1)分离得到产物(130mg，产率84.5％)，淡黄色固体。MS(ESI)m/z:601.3[M+H]+。
步骤3：N1-(3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)壬二酰胺
9-((3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)-9-氧代壬酸(130mg，0.166mmol)溶于DMF(4.0mL)中，加入HATU(95.0mg，0.25mmol)和Et3N(50mg，0.50mmol)，室温搅拌反应1小时。然后加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(84.91mg，0.216mmol)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝15∶1)分离得到产物(31mg，产率16％)，白色固体。MS(ESI)m/z:1027.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.65(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝9.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.37(m,9H),7.02(d,J＝9.9Hz,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.07-5.04(m,1H),4.70(t,J＝8.2Hz,1H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.50–4.45(m,1H),4.01(d,J＝11.4Hz,1H),3.86-3.80(m,2H),3.62–3.51(m,5H),3.39(t,J＝10.5Hz,2H),3.32(q,J＝5.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.51(s,3H),2.45–2.36(m,1H),2.12–1.98(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.45-1.39(m,9H),1.20–1.12(m,6H),1.02(s,9H).
在1μM的浓度下，实施例37标题化合物对Ba/F3-LMNA-NTRK1和Ba/F3-LMNA-NTRK1-G667C的抑制率分别为88.0％和99.7％。
实施例38：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)-4,12-二氧代-6-氧杂-3,9,13-三氮杂十六酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：叔丁基(3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯
叔丁基(3-(哌啶-4-基氧基)丙基)氨基甲酸酯(210mg，0.81mmol l)，N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(398mg，0.81mmol)和K2CO3(337mg，2.44mmol)分散于DMF(5mL)中，加热至100℃搅拌反应18小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝20∶
1)分离得到产物(320mg，产率55％)，黄色固体。MS(ESI)m/z:611.2[M+H-100]+。
步骤2：3-((6-(4-(3-氨基丙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺
叔丁基(3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(320mg，0.45mmol)溶于DCM(3mL)，加入TFA(3mL)，室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，余物加水稀释，以5％Na2CO3水溶液调pH＝9-10，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得黄色固体260mg，为目标化合物，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z：611.2[M+H]+。
步骤3：乙基3-((叔丁氧羰基)(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基)丙酸酯
于一25ml圆底烧瓶中，加入2-(2-((叔丁氧羰基)(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)乙氧基)乙酸(160mg，0.50mmol)，(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(245mg，0.55mmol)，Et3N(177mg，1.75mmol)和DMF(4.0mL)，搅拌溶解后加入HATU(286mg，0.75mmol)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(230mg，产率62％)，黄色固体。MS(ESI)m/z:646.4[M+H-100]+。
步骤4：3-((叔丁氧羰基)(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基)丙酸
乙基3-((叔丁氧羰基)(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基)丙酸酯(230mg，0.31mmol)溶于MeOH(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入LiOH.H2O(130mg，3.08mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完成后，加入水(50mL)稀释，用2M的盐酸溶液调pH＝3-4，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩得固体，为目标产物，直接用于下步反应。MS(ESI)m/z:618.3[M+H-100]+。
步骤5：叔丁基(3-((3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基甲酸
3-((叔丁氧羰基)(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基)丙酸(125mg，0.17mmol)溶于DMF(4.0mL)中，加入HATU(132mg，0.35mmol)和Et3N(70mg，0.70mmol)，室温搅拌反应1小时。然后加入3-((6-(4-(3-氨基丙氧基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺(128mg，0.21mmol)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，加水稀释，水相以EtOAc(80mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝10∶1)分离得到产物(160mg，产率70％)，白色固体。MS(ESI)m/z:1210.5[M+H-100]+。
步骤6：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)-4,12-二氧代-6-氧杂-3,9,13-三氮杂十六酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
叔丁基(3-((3-((1-(3-((3-((3-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)丙基)氨基)-3-氧代丙基)(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基甲酸(160mg，0.12mmol)溶于DCM(3mL)，加入TFA(3mL)，室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，余物加水稀释，以5％Na2CO3水溶液调pH＝9-10，水相以EtOAc(50mL×3)萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，余物以硅胶柱层析(DCM∶MeOH(v/v)＝5∶1)分离得到产物(35mg，产率3.7％)。MS(ESI)m/z：1210.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝9.8Hz,1H),7.63–7.49(m,3H),7.43–7.28(m,8H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝9.9Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.53–4.48(m,2H),4.37–4.34(m,1H),3.99–3.93(m,1H),3.90–3.79(m,3H),3.73–3.67(m,1H),3.65–3.18(m,12H),2.89–2.68(m,4H),2.64(s,3H),2.57–2.45(m,4H),2.35–2.18(m,2H),2.10–1.89(m,4H),1.79–1.65(m,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(s,9H).
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为：化学结构如通式(Ⅰ)所示的化合物：
E3泛素化连接酶配体-L-原肌球蛋白相关激酶配体 (Ⅰ)；
所述E3泛素化连接酶配体中，所述E3泛素化连接酶选自CRBN或vHL，所述vHL的配体选自VH032或其类似物，所述CRBN的配体选自来那度胺、来那度胺的类似物、泊马度胺、泊马度胺的类似物、沙利度胺或沙利度胺的类似物；
L为连接子；
所述原肌球蛋白相关激酶配体选自蛋白激酶抑制剂或蛋白激酶抑制剂片段，所述原肌球蛋白相关激酶配体至少通过与蛋白激酶、蛋白激酶突变、蛋白激酶融合和蛋白激酶缺失突变中的一种结合而发挥作用。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相关激酶配体具有如通式(Ⅱ)所示的化学结构：
其中，R1为H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷基；R2为H、氟取代的C1～C4烷基、取代或未取代的含1-3个N环原子的5-6元杂环基；R3为H、卤素、氨基或者C1～C3烷基取代的氨基、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的含1-3个N环原子的5-10元杂环基、取代或未取代的含1-3个N环原子的5-10元杂芳基；R4为C1～C6烷基；
R5为-NR6R7，其中，R6、R7分别独立地选自：-(CH2)mNR8R9、-(CH2)nCR10R11R12、-(CH2)pOR12，或者R6、R7与它们所连接的氮原子一起形成被取代或未被取代的含有杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；R8、R9分别独立地选自：H、C1～C20烷基；或者R8、R9与它们所连接的氮原子一起形成被取代或未被取代的含有1-3个杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；R10、R11与它们所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的含有1-3个杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；R12选自：H、C1～C20烷基；m、n、p分别独立地选自：0-10的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相关激酶配体具有如通式(Ⅱ1)所示的化学结构：
其中，t为1、2或者3，X为H、Cl或者Br。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相关激酶配体具有以下任一结构：
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L具有如通式(Ⅲ)所示的化学结构：
其中，Y1、Z1独立地为O、S或者NH，W1、W2独立地为空、O、NH、C1～C6直链烷烃基、a1、b1、a2、b2、a3、a4独立地为0到20的正整数，Q1、Q2、Q3、Q4独立地为-CH2-、/>NH、以及O，W1、W2独立为NH或者直链烷烃基时，可被羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代，
表示连接点。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述L具有以下任一结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L具有如通式(Ⅳ)所示的化学结构：
其中，Y2、Z2为O、S或者NH，W3、W4、W5独立地为空、O、NH、C1～C6直链烷烃基、c、d、e、f、g、h独立地为0到20的正整数，M1、M2独立地为-CH-或者N，Q4、Q5、Q6、Q7独立地为-CH2-、/>NH、/>或O。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述L具有以下任一结构：
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L具有如通式(Ⅴ)所示的化学结构：
其中，Y3、Z3为O、S或者NH，W6、W7为空、O、NH、C1～C6直链烷烃基、/>i、n'独立地为0到16的正整数，螺环部分中的M3、M4独立地选自NH或者CH，j、k、l、m'独立地选自0、1、2、3，Q8、Q9独立地为-CH2-、/>NH、/>或O。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述L具有以下任一结构：
11.根据权利要求5、7或9所述的化合物，其特征在于，所述C1～C6直链烷烃基选自以下任一基团：
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，包括以下任一一种化合物：
13.根据权利要求1至10、12中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物还包括：所述化合物在药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。
14.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1至13中任一项所述的化合物。
15.权利要求1至13中任一项所述的化合物或权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防、诊断或治疗由于蛋白激酶的表达、突变或者融合造成的蛋白激酶介导的疾病的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶介导的疾病的药物用于预防、诊断或治疗蛋白激酶所介导的肿瘤，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。
17.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式包括口服、皮内注射、皮下注射、涂抹于皮肤、肠胃外、直肠中的至少一种。
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