BR112017013806B1 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto de fórmula (i) e processo para a fabricação de um composto - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere aos compostos inovadores de dicarboxamida de benzazepina de Fórmula, em que de R1 a R4 são conforme definidos na Descrição e nas Reivindicações, bem como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são agonistas de TLR e, por conseguinte, podem ser úteis como medicamentos para o tratamento de doenças tais como o câncer, doenças autoimunes, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, imunodeficiências e doenças infecciosas.
Description
[001]A presente invenção se refere aos compostos inovadores de dicarboxamida de benzazepina que possuem atividade farmacêutica, à sua fabricação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização potencial como medicamentos.
[002] Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula
- em que de R1 a R4 são conforme descritos abaixo, ou a seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[003] Os compostos são os agonistas de TLR. Mais especialmente, os compostos são os agonistas de TLR8 e podem ser úteis para o tratamento e prevenção (por exemplo, a vacinação) de câncer, doenças autoimunes, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, imunodeficiências e doenças infecciosas.
[004] Os receptores de tipo Toll (TLRs) são uma família de receptores que abrangem a membrana que são expressos em células do sistema imunológico, tais como as células dendríticas, macrófagos, monócitos, células T, células B, células NK e mastócitos, mas também em uma variedade de células imunes tais como as células endoteliais, células epiteliais e até mesmo as células tumorais (Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384). Os TLRs que reconhecem os componentes bacterianos e fúngicos são expressos na superfície da célula (isto é, TLR1, 2, 4, 5 e 6), enquanto outros que reconhecem os ácidos nucleicos virais ou microbianos tais como o TLR3, 7, 8 e 9 estão localizados no compartimento endolisossomal / fagossomal (Henessy et al., Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307) e predominantemente encontrado para ser expressado por células da linhagem mieloide. A ligação de TLR conduz à ativação de caminhos dependentes de NF-KB e IRF com a sequência de ativação específica e resposta em relação ao TLR específico e ao tipo de célula. Embora o TLR7 principalmente seja expressado em todos os subtipos de células dendríticas (DC e no presente principalmente em pDC, plasmacitoide DC) e possa ser induzido em células B após a estimulação com IFN-α (Bekeredjian-Ding et al., J. Immunology 2005, 174: 4.043-4.050), a expressão de TLR8 é bastante restrita aos monócitos, macrófagos e DC mieloide. A sinalização TLR8 por meio de MyD88 pode ser ativada por RNA bacteriano de cadeia simples, agonistas de moléculas pequenas e microRNAs recentemente descobertos (Chen et al., RNA 2013, 19: 737-739). A ativação de TLR8 resulta na produção de diversas citocinas pró-inflamatórias, tais como IL- 6, IL-12 e TNF-α, bem como a expressão intensificada de moléculas coestimuladoras, tais como o CD80, CD86 e receptores de quimiocinas (Cros et al., Immunity 2010, 33: 375-386). Além disso, a ativação de TLR8 pode induzir a interferona de tipo I (IFN-α) em monócitos humanos primários (Pang et al., BMC Immunology 2011, 12:55).
[005] Os agonistas de molécula pequena para ambos os receptores TLR7 e TLR8, bem como os análogos modificados para a utilização como os adjuvantes ou conjugados de vacinas foram identificados em muitas patentes (isto é, nas publicações WO 1992/015582, WO 2007/024612, WO 2001/1168233, WO 2011/093436, WO 2011/017336, WO 2011/017611, WO 2011/068233, WO 2011/09348, WO 2013/166110 e US 2013/202629). A experiência clínica principalmente foi obtida para os agonistas de TLR7, mas apenas muito poucos estudos clínicos focados na utilização de agonistas de TLR8 altamente específicos. Até o momento, a única droga de pequena molécula aprovada pela FDA (US Food and Drug Administration) é o imiquimod agonista de TLR7 (ALDARA™) como agente tópico para o tratamento de verrugas genitais, carcinoma da célula do baso superficial e queratose actínica. A aplicação sistémica, no entanto, dos agonistas de TLR7 iniciais tal como o resiquimod, foi abandonada devido à cardiotoxicidade intolerável observada com a estimulação da quimiocina global em níveis terapêuticos (Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4). O conhecimento em relação aos agonistas de TLR8 é menos avançado e principalmente restrito aos dados com os agonistas inicias de TLR7/8 mistos tal como o resiquimod. Para o agonista de resiquimod, no entanto, a capacidade estimuladora do TLR7 é superior em comparação com a ativação de TLR8, de maneira que a maioria dos efeitos do resiquimod é dominada pelo efeito da atividade de TLR7. Mais recentemente, os compostos específicos de TLR8 tal como o VTX-2337 foram descritos por VentiRX Pharmaceuticals (isto é, na publicação WO 2007/024612), permitindo pela primeira vez analisar o papel específico de TLR8 sem a ativação de TLR7 ao mesmo tempo. Atualmente, ainda existe a necessidade de agonistas de TLR8 de molécula pequena, especificamente aqueles com potência ou seletividade aprimorados.
[006]A presente invenção se refere às benzazepinas com potência celular aprimorada mais conhecidos como os agonistas de TLR8 deste tipo para a utilização no tratamento de câncer, de preferência, os tumores sólidos e linfomas, bem como para outras utilizações, incluindo o tratamento de determinadas condições ou doenças de pele, tais como a dermatite atópica, o tratamento de doenças infecciosas, de preferência, as doenças virais, e para a utilização como os adjuvantes em vacinas formuladas para a utilização na terapia de câncer ou através da dessensibilização dos receptores pela estimulação contínua no tratamento de doenças autoimunes.
[007] Destaca-se que estes novos compostos possuem potência celular aprimorada em TLR8 em comparação com os agonistas de TLR8 conhecidos tal como o VTX-2337. Além disso, estes compostos são altamente específicos em relação ao TLR8 e apenas possuem atividade baixa ou até mesmo nenhuma atividade em relação ao TLR7. Por conseguinte, é esperado que eles possuam propriedades vantajosas em comparação com os agonistas de TLR7/8 combinados devido ao padrão de expressão mais restrito de TLR8 resultando em menos efeitos colaterais quando administrados sistematicamente.
[008]A presente invenção se refere aos compostos de benzazepina-4-carboxamida de Fórmula
- em que - R1 é a alquila C3-C7 ou cicloalquila C3-C7, - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1C7, hidroxi-alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C3-C7, amino-alcóxi C1-C7- alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, halo-alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7-alquila C1-C7 e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com amino-alquila C1-C7; - R3 é o hidrogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2C7, dialquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 , heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7, ou - heteroarila, dita heteroarila sendo um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo- alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino- alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 , heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7, - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[009]A presente invenção também se refere aos processos para a fabricação de compostos de Fórmula (I).
[010]A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) conforme descrito acima e a um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[011] Um outro aspecto da presente invenção é a utilização dos compostos de Fórmula (I) como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento de doenças que podem ser mediadas pelos agonistas de TLR, em especial, os agonistas de TLR8. Por conseguinte, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença que pode ser mediada pelos agonistas de TLR tais como, por exemplo, o câncer e doenças autoimunes ou infecciosas.
[001]Salvo definição de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente possuem o mesmo significado que o normalmente entendido por um técnico regular no assunto à qual a presente invenção pertence. Além disso, as seguintes definições são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e âmbito dos diversos termos utilizados para descrever a presente invenção.
[002]A nomenclatura utilizada neste pedido de patente se baseia na nomenclatura sistemática da IUPAC, salvo indicação de outra maneira.
[003] O termo “composto(s) da presente invenção “ e “composto(s) desta invenção” se refere aos compostos de Fórmula (I) e aos seus solvatos ou os seus sais (por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis).
[004] O termo “substituinte” significa um átomo ou um grupo de átomos que substituem um átomo de hidrogênio na molécula progenitora.
[005] O termo “halogênio” se refere ao flúor, cloro, bromo e iodo, com o flúor, cloro e bromo sendo de interesse especial. Mais especialmente, o halogênio se refere ao flúor.
[006] O termo “alquila”, isoladamente ou em combinação com outros grupos, se refere a um radical hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia ramificada ou linear com um a vinte átomos de carbono, especialmente, com um a dezesseis átomos de carbono, mais especialmente, com um a dez átomos de carbono. Mais especialmente, o termo “alquila “ também abrange os grupos alquila inferiores conforme descrito abaixo.
[007] O termo “alquila inferior” ou “alquila C1-C7”, isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, em especial, um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, e mais especialmente, um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila C1-C7 de cadeia ramificada ou linear são a metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc- butila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas e as heptilas isoméricas, em especial, a metila e etila. O termo “alquila C2-C7” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono, conforme definido acima, no entanto o grupo metila ou metileno é excluído.
[008] O termo “alquenila inferior” ou “alquenila C2-C7” significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou de cadeia linear que compreende uma ligação olefínica e com 2 a 7, em especial, com 3 a 6, mais especialmente, com 3 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquenila são a etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila e isobutenila, em especial, a 2-propenila (alila).
[009] O termo “alquinila inferior” ou “alquinila C2-C7” significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que compreende uma ligação tripla e 2 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquinila inferiores são a etila e 1-propinila (-C C-CH3).
[010] O termo “cicloalquila” ou “cicloalquila C3-C7” significa um grupo carbocíclico saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila, mais especialmente a ciclopropila.
[011] O termo “cicloalquilalquila inferior” ou “cicloalquila C3-C7- alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores, conforme definidos acima, em que pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um grupo cicloalquila. Entre os grupos cicloalquilalquila inferiores de interesse especial está a ciclopropilmetila.
[012] O termo “alcóxi inferior” ou “alcóxi C1-C7” se refere ao grupo R’-O-, em que R’ é a alquila inferior e o termo “alquila inferior” possui o significado fornecido anteriormente. Os exemplos de grupos alcóxi inferiores são o metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc- butóxi, em especial, o metóxi.
[013] O termo “alcoxialquila inferior” ou “alcóxi C1-C7-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um grupo alcóxi inferior. Entre os grupos alcoxialquila inferiores de interesse especial estão a metoximetila, 2-metoxietila e 2-etoxietila, com a 2- etoxietila sendo de mais interesse especial.
[014] O termo “hidróxi” ou “hidroxila” significa o grupo -OH.
[015] O termo “hidroxialquila inferior” ou “hidroxi-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um grupo hidróxi. Entre os grupos hidroxialquila inferior de interesse especial estão a hidroximetila ou hidroxietila.
[016] O termo “haloalquila inferior” ou “halo-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um átomo de halogênio, especialmente, o flúor ou cloro, mais especialmente, o flúor. Entre os grupos haloalquila inferiores de interesse especial estão a trifluorometila, difluorometila, trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila e clorometila, com a trifluorometila sendo a de interesse especial.
[017] O termo “heterociclilcarbonila” significa o grupo -C(O)-Het, em que Het é um grupo heterocíclico conforme definido a seguir. Um grupo heterociclilcarbonila de interesse especial é a pirrolidin-1-ilcarbonila.
[018] O termo “amino” se refere ao grupo -NH2. O termo “alquilamino C1-C7” significa um grupo -NHR, em que R é a alquila inferior e o termo “alquila inferior” possui o significado fornecido anteriormente. O termo “dialquilamino-C1-C7” significa um grupo -NRR’, em que R e R’ são os grupos alquila inferiores conforme definidos acima.
[019] O termo “aminoalquila inferior” ou “amino-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um grupo amino. Entre os grupos aminoalquila inferiores de interesse especial estão a aminometila ou 2-aminoetila.
[020] O termo “alquilaminoalquila inferior” ou “alquila C1-C7-amino- alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores, conforme definidos acima, em que pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um grupo alquilamino C1-C7. Entre os grupos alquilaminoalquilamino inferior especialmente de interesse estão a etilaminometila ou 2-etilaminoetila.
[021] O termo “dialquilaminoalquila inferior” ou “dialquilamino C1- C7-alquila C1-C7 “ se refere aos grupos alquila inferiores, conforme definidos acima, em que pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um dialquilamino C1-C7. Entre os grupos alquilaminoalquila inferior especialmente de interesse estão a dimetilaminometila ou dimetilaminoetila.
[022] O termo “aminoalquenila inferior” ou “ aminoalquenila C3-C7” se refere aos grupos alquenila inferiores, conforme definidos acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquenila inferior é substituído com um grupo amino. Entre os grupos aminoalquenila inferiores especialmente de interesse está a 3-amino-1-propenila.
[023] O termo “aminoalquinila inferior” ou “amino-alquinila C3-C7” se refere aos grupos alquinila inferiores, conforme definidos acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquinila inferior é substituído com um grupo amino. Um grupo aminoalquenila inferior de interesse especial é a 3-amino-1-propinila.
[024] O termo “aminoalcóxi inferior” ou “amino-alcóxi C1-C7” se refere aos grupos alcóxi inferiores, conforme definidos acima, em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído com um grupo amino. Entre os grupos aminoalcoxilo inferiores especialmente de interesse estão o aminometóxi ou aminoetóxi.
[025] O termo “aminoalcoxialquila inferior” ou “amino-alcóxi C1-C7- alquila C1-C7 “ se refere aos grupos alcoxialquila inferiores conforme definidos acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído com um grupo amino. Entre os grupos aminoalcoxialquila inferior especialmente de interesse estão a 2-aminoetoximetila ou 2- aminoetoxietila.
[026] O termo “aminoalcoxialcoxialquila inferior” ou “amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7” se refere aos grupos alcoxialquila inferiores conforme definidos acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxialquila inferior é substituído com um grupo aminoalcóxi inferior. Entre os grupos aminoalcoxialcoxialquila inferior especialmente de interesse estão a 2-aminoetoxi-etoximetila ou 2-aminoetoxi-etoxietila.
[027] O termo “aminoalcoxialcóxi inferior” ou “amino-alcóxi C1-C7- alcóxi C1-C7” se refere aos grupos alcóxi inferiores, conforme definidos acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído com um grupo aminoalcóxi inferior. Entre os grupos de aminoalcoxialcóxi inferior especialmente de interesse estão o 2-aminoetoxi- metóxi ou 2-aminoetoxi-etóxi.
[028] O termo “alquilamino-alcoxi-alquila inferior” ou “alquilamino C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7” se refere aos grupos alcoxialquila inferiores, conforme definidos acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído com um grupo alquilamino. Entre os grupos alquilaminoalcoxialquila inferior especialmente de interesse estão a 2- metilaminoetoximetila ou 2-metilamino-etoxietila.
[029] O termo “alquilssulfonila inferior” ou “alquilssulfonila C1-C7” significa o grupo -S(O)2-R, em que R é um grupo alquila inferior, conforme definido acima. Um grupo alquilssulfonila inferior de interesse especial é a metilssulfonila.
[030] O termo “benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7” se refere a um grupo amino-alquila C1-C7 conforme definido no presente anteriormente, em que um átomo de hidrogênio do grupo amino é substituído com um grupo benziloxicarbonila ou fenilmetilaxicarbonila.
[031] O termo “fenilalquila inferior” ou “fenil-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores, conforme definidos acima, em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído com um anel fenila. Os grupos fenilalquila inferiores de interesse especial são a fenilmetila e 2-feniletila, a 2-feniletila sendo de especial interesse.
[032] O termo “heteroarila” em geral se refere a um anel aromático com 5 ou 6 membros que compreende um, dois, três ou quatro átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, ou aos grupos aromáticos bicíclicos que compreende de 5 a 12 átomos do anel, em que um ou ambos os anéis podem conter um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila são os grupos furanila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, tetrazolila, pentazolila ou pirrolila ou grupos bicíclicos tais como a quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, pirazolo[1,5-a]piridila, imidazo[1,2-a]piridila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzotriazolila, indolila, indazolilo e 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazinila. Os grupos heteroarila de especial interesse são os grupos furanila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, tetrazolila, pentazolila ou pirrolila. Mais especialmente, os grupos heteroarila são selecionados a partir do grupo que consiste em imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, piridila, piridazinila e pirimidinila.
[033] O termo “heterociclila” se refere a um anel saturado ou parcialmente insaturado com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros que pode compreender um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. Os exemplos de anéis heterociclila incluem a piperidinila, piperazinila, azetidinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxiranila, tiadiazolilidinila, oxetanila, dioxolanila, diidrofuranila, tetraidrofuranila, diidropiranila, tetraidropiranilo e tiomorfolinilo. De especial interesse está o grupo pirrolidinila.
[034] O termo “farmaceuticamente aceitável” indica um atributo de um material que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que, em geral, é segura, não tóxica e não é biologicamente ou de outra maneira indesejável e é aceitável para a utilização veterinária assim como para a utilização farmacêutica humana.
[035] Os compostos de Fórmula (I) podem formar os sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos os sais de adição de ácido e de base. Os sais, por exemplo, são os sais de adição de ácido dos compostos de Fórmula (I) com os ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com os ácidos orgânicos, tais como o ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido succínico ou ácido salicílico. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, zinco, cobre, manganês e alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados aos sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de base iônica, tais como as resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, piperazina, N-etilpiperidina, piperidina e poliamina. O composto de Fórmula (I) também pode estar presente sob a forma de íons anfotéricos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) de interesse especial são os sais de sódio ou sais com as aminas terciárias.
[036] Os compostos de Fórmula (I) também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efetuada no decurso do processo de fabricação ou, por exemplo, pode ocorrer como uma consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro de Fórmula (I) (hidratação). O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” também incluem os solvatos fisiologicamente aceitáveis.
[037] O termo “agonista” indica um composto que intensifica a atividade de outro composto ou local receptor, conforme definido, por exemplo, em Goodman e Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7a ed.” na página 35, Macmillan Publ. Company, Canadá, 1985. Um “agonista total” afeta uma resposta completa enquanto que um “agonista parcial” afeta menos do que a ativação total, mesmo quando ocupa a população total dos receptores. Um “agonista inverso” produz um efeito oposto ao de um agonista, mas ainda se liga ao mesmo local de ligação de receptor.
[038] O termo “concentração eficaz meio máxima” (EC50) indica a concentração plasmática de um composto especial necessário para a obtenção de 50% do máximo de um determinado efeito in vivo.
[039] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” indica uma quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio em especial (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em especial ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em especial descritos no presente. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo do composto, do estado da doença a ser tratada, da severidade ou da doença tratada, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da via e forma de administração, do julgamento do médico assistente ou veterinário, e de outros fatores.
[040] Em detalhes, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula
- em que - R1 é a alquila C3-C7 ou cicloalquila C3-C7, - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1C7, hidroxi-alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C3-C7, amino-alcóxi C1-C7- alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, halo-alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7-alquila C1-C7 e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com amino-alquila C1-C7; - R3 é o hidrogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2C7, dialquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 , heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7, ou - heteroarila, dita heteroarila sendo um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo- alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino- alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 , heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7, - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[041] Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R1 é a alquila C1-C7.
[042] Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R1 é a propila ou butila. Mais especialmente, R1 é a propila.
[043] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C3-C7, halo-alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7-alquila C1-C7 e hidroxi-alquila C1-C7. Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, alquinila C3-C7, halo-alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7-alquila C1-C7 e hidroxi-alquila C1-C7. Em um outro aspecto, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, alquinila C3-C7 e hidroxi-alquila C1-C7. Em especial, R2 é a alquila C1-C7 ou hidroxi-alquila C1-C7. Mais especialmente, R2 é a alquila C1-C7. Mais especialmente, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em propila, 3- hidroxipropila, ciclopropilmetila e 3,3,3-trifluoropropila.
[044] Em um aspecto especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R1 e R2 são a alquila C1-C7, especialmente a propila.
[045] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos Selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo- alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino- alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7.
[046] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo- alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino- alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7- alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1- C7 e heterociclilcarbonila.
[047] Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1C7, amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-C1- C7-alcóxi e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7. Em um aspecto adicional, R4 é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, amino- alquinila C2-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1C7 e heterociclilcarbonila.
[048] Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é um anel heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S. Mais especialmente, a presente invenção se refere à heterarila conforme definido no presente anteriormente, em que a heteroarila é selecionada a partir do grupo que consiste em imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, piridila, piridazinila e pirimidinila, dita heteroarila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2- C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7. Em um aspecto especial, o anel heteroarila com 5 ou 6 membros é a piridila.
[049] Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é a heteroarila não substituída selecionada a partir do grupo que consiste em imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, piridila, piridazinila e pirimidinila.
[050] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é a fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7- amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquinila C2C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1- C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1- C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino- alquila C1-C7.
[051] Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é a fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, amino- alquinila C2-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino- alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 e heterociclilcarbonila.
[052] Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é a fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, amino-alquila C1C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7- alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1C7 e heterociclilcarbonila.
[053] Em um aspecto, os compostos de Fórmula (I) da presente invenção são aqueles em que R4 é a fenila substituída com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo- alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino- alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7- alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 e heterociclilcarbonila.
[054] Em um aspecto especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é
- em que um dos grupos R5 ou R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 e heterociclilcarbonila, e o outro de R5 e R6 é o hidrogênio.
[055] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que R4 é a fenila não substituída.
[056] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), em que - R1 é a alquila C3-C7 ou cicloalquila C3-C7, - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1C7, alquenila C2-C7, alquinila C3-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7- alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, halo-alquila C1-C7 e cicloalquila C3-C7-alquila C1-C7; - R3 é o hidrogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 e heterociclilcarbonila, ou - heteroarila, dita heteroarila sendo um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo- alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino- alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7- alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1C7 e heterociclilcarbonila, - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[057] Os compostos especiais de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são os seguintes: - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(4-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-fenil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(hidroximetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metilssulfonilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(4-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-3-piridil]- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-fluoro-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(2-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(o-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metoxifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-oxazol-2-il-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-metoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-metil-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(5-aminopentoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]propil]-N8-(m-tolil)-N4- propil-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[058] Outros compostos especiais de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são os seguintes: - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-isobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-[3-(3-aminopropoxi)propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-5-cloro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-butil-N4-(2-hidroxietil)-N8-(m-tolil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(2-aminoetoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzazepina- 8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato, - 2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4- dipropil-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(6-aminoexil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[059] Mais especialmente, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) que são os seguintes: - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(4-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metoxifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-metoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[060] Em um outro aspecto especial, o composto de Fórmula (I), de acordo com a presente invenção, é selecionado a partir do grupo que consiste em - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-isobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzazepina- 8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato, - 2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[061] Um outro aspecto da presente invenção é o processo para a fabricação dos compostos de Fórmula (I) conforme definido acima, esse processo compreende - o acoplamento de um composto de Fórmula (II)
- em que R1 e R2 são conforme definidos no presente anteriormente e PG é um grupo de proteção, com uma amina de Fórmula (III) 
- em que R3 e R4 são conforme definidos no presente anteriormente, em condições básicas na presença de um agente de acoplamento e remoção do grupo de proteção PG em condições ácidas para se obter um composto de Fórmula (I) 
- em que de R1 a R4 são conforme definidos no presente anteriormente e, caso desejado, a conversão do composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.
[062]Será considerado que os compostos de Fórmula geral I na presente invenção podem ser derivados em grupos funcionais para fornecer os derivados que são capazes de conversão de volta ao composto original in vivo. Os derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente instáveis, que são capazes de produzir os compostos parentais de Fórmula geral I in vivo, também estão dentro do âmbito da presente invenção.
[063] Em especial, um grupo de proteção PG adequado é um grupo de proteção de amino selecionado a partir de Boc (terc-butoxicarbonila), benzila (Bz) e benziloxicarbonila (Cbz). Em especial, o grupo de proteção é Boc.
[064] O termo “remoção do grupo de proteção PG sob condições ácidas” significa o tratamento do composto protegido com os ácidos, em um solvente adequado, por exemplo, o ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente tal como o diclorometano (DCM) pode ser empregado.
[065] Um “agente de acoplamento” adequado para a reação dos compostos de Fórmula (II) com as aminas de Fórmula (III) é selecionado a partir do grupo que consiste em N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol- N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) ou tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU). Em especial, o agente de acoplamento é o TBTU. As bases adequadas incluem a trietilamina, N- metilmorfolina e, em especial, a diisopropiletilamina.
[066] O termo “sob condições básicas”, significa a presença de uma base, em especial uma base selecionada a partir do grupo que consiste em trietilamina, N-metilmorfolina e, em especial, a diisopropiletilamina. Normalmente, a reação é realizada em solventes inertes tais como a dimetilformamida ou diclorometano à temperatura ambiente.
[067]A presente invenção ainda se refere aos compostos de Fórmula (I), conforme definidos acima, obtidos de acordo com um processo conforme definido acima.
[068] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer meio convencional. Os processos adequados para sintetizar estes compostos bem como os seus materiais de partida são fornecidos nos esquemas abaixo e nos exemplos. Todos os substituintes, em especial, de R1 a R4 são conforme definidos acima, salvo indicação em contrário. Além disso, e a menos que seja explicitamente declarado, todas as reações, condições de reação, abreviações e símbolos possuem significados bem conhecidos por um técnico no assunto na química orgânica.
[069] Uma via de síntese geral para a preparação dos compostos de Fórmula (I) é mostrada no Esquema 1 abaixo.
[070] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Uma reação de acoplamento entre o ácido carboxílico (A) e uma amina (IV) selecionada fornece a amida de Fórmula (V), que em seguida, é protegida com um grupo de proteção de amino tal como o Boc para se obter um composto de Fórmula (VI). A hidrólise do composto de Fórmula (VI) conduz a um ácido carboxílico de Fórmula (II). O ácido carboxílico de Fórmula (II), em seguida, é acoplado com uma amina (III) selecionada para se obter uma amida de Fórmula (VII). Finalmente, o composto de Fórmula (I) é obtido através da desproteção do grupo de proteção de amino (por exemplo, o Boc). Em alguns casos, o composto de Fórmula (VII) pode conter um grupo adicional de proteção instável em ácido originado de amina (IV) ou amina (III), tal como o Boc ou TBS, que será também removido na etapa de desproteção final.
[071] Um reagente de acoplamento, tal como o HBTU, é utilizado para acoplar o ácido carboxílico de Fórmula (A) e uma amina (IV) selecionada na presença de uma base, tal como o DIPEA, em um solvente como o DCM à temperatura ambiente ou elevada para fornecer um composto de Fórmula (V).
[072] Em seguida, o composto de Fórmula (V) é protegido com um grupo de proteção de amino, em especial com o Boc, para fornecer um composto de Fórmula (VI).
[073] O composto de Fórmula (VI) é hidrolisado por uma base, em especial o LiOH, em um solvente adequado, por exemplo, um solvente misto como THF / MeOH / H2O, à temperatura ambiente ou elevada para obter um ácido carboxílico de Fórmula (II).
[074] O ácido carboxílico de Fórmula (II), em seguida, é reagido com uma amina (III) selecionada sob o auxílio de um reagente de acoplamento adequado, em especial o HBTU, em um solvente tal como o DCM e na presença de uma base, em especial o DIPEA, à temperatura ambiente ou elevada até resultar em um composto de Fórmula (VII).
[075] Finalmente, um composto de Fórmula (I) é obtido através da desproteção do composto de Fórmula (VII) com o TFA em diclorometano e posterior purificação através de HPLC preparatória. Em alguns casos, além do grupo de proteção de Boc na amidina, um composto de Fórmula (VII) também pode conter um grupo adicional de proteção instável ácido, tal como o Boc ou TBS originado da amina (IV) ou (III), que também será removido nesta etapa.
[076] Se um dos materiais de partida contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de uma ou mais etapas de reação, os grupos de proteção adequados (PG) (conforme descrito, por exemplo, em TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3a edição) podem ser introduzidos antes da etapa crítica aplicando os métodos bem conhecidos no estado da técnica. Tais grupos de proteção podem ser removidos em um estágio posterior da síntese utilizando os métodos padrão conhecidos no estado da técnica. Em alguns casos, além do grupo de proteção Boc na amidina, um composto de Fórmula (VII) também pode conter um grupo adicional de proteção instável em ácido, tal como o Boc ou TBS originado de amina II ou VI, que também será removido nesta etapa.
[077] Se um ou mais compostos de Fórmula contiver centros quirais, os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados através dos métodos bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo (quiral) HPLC ou cristalização. Os compostos racêmicos, por exemplo, podem ser separados em seus antípodas por meio de sais diastereoméricos através da cristalização ou por através da dos antípodas através dos métodos cromatográficos específicos utilizando um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
[078] Conforme descrito no presente anteriormente, os compostos de Fórmula (I) da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de doenças que são mediadas por agonistas de TLR, em especial, para o tratamento de doenças que são mediadas por agonistas de TLR8.
[079] Os compostos definidos na presente invenção são agonistas de receptores TLR8 em análises celulares in vitro. Consequentemente, é esperado que os compostos da presente invenção sejam agentes potencialmente úteis no tratamento de doenças ou condições médicas que possam se beneficiar da ativação do sistema imunitário através de agonistas de TLR8. Eles são úteis no tratamento ou prevenção de doenças tais como o câncer, doenças autoimunes, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, imunodeficiências e doenças infecciosas.
[080] Com maiores detalhes, os compostos de Fórmula (I) da presente invenção são úteis na oncologia, isto é, podem ser utilizados no tratamento de cânceres comuns incluindo o câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer da próstata, câncer colorretal, câncer do rim, câncer da mama, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer do colo do útero, câncer do fígado, câncer de pâncreas, câncer de intestino e cólon, câncer de estômago, câncer de tireoide, melanoma, tumores cerebrais e da pele e malignidades que afetam a medula óssea, tais como as leucemias e sistemas linfoproliferativos, tais como o linfoma de Hodgkin e de não Hodgkin; incluindo a prevenção (por exemplo, a vacinação) e tratamento de câncer metastático e recorrências tumorais e síndromes paraneoplásicas.
[081] Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção também são úteis no tratamento de doenças autoimunes. Uma “doença autoimune” é uma doença ou distúrbio decorrente e direcionada contra os próprios tecidos ou órgãos de um indivíduo ou de um seu cossegregado, ou manifestação ou condição resultante do presente. A “doença autoimune” pode ser uma doença específica de órgão (isto é, a resposta imunitária especificamente é direcionada contra um sistema de órgãos, tais como o sistema endócrino, o sistema hematopoiético, a pele, o sistema cardiopulmonar, os sistemas do gastrointestino e do fígado, o sistema renal, o sistema da tiroide, das orelhas, neuromuscular, o sistema nervoso central, e similares) ou uma doença sistêmica que pode afetar os múltiplos sistemas de órgãos (por exemplo, o lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, polimiosite, e similares). Em um aspecto especial, a doença autoimune está associada com a pele, tecido muscular, e/ou tecido conjuntivo.
[082]As doenças autoimunes especiais incluem as doenças autoimunes reumatológicas (tais como, por exemplo, a artrite reumatoide, síndrome de Sjogren, escleroderma, lúpus, tais como o SLE e lúpus nefrite, polimiosite / dermatomiosite, crioglobulinemia, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, e artrite psoriática), gastrointestinal autoimune e distúrbios do fígado (tais como, por exemplo, as doenças inflamatórias do intestino, colite ulcerativa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, e doença celíaca), vasculite (tais como, por exemplo, a vasculite negativa ANCA e vasculite associada à ANCA, incluindo a vasculite de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener, e poliangiite microscópica), distúrbios neurológicos autoimunes (tais como, por exemplo, a esclerose múltipla, síndrome de opsoclonia mioclonia, miastenia grave, neuromielite ótica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e polineuropatias autoimunes), distúrbios renais (tais como, por exemplo, a glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, e doença de Berger), distúrbios dermatológicos autoimunes (tais como, por exemplo, a psoriase, urticária, urticária, pênfigo vulgar, penfigóide bolhoso, e lúpus eritematoso cutâneo), doenças hematológicas (tais como, por exemplo, a púrpura trombocitopenica, púrpura trombocitopenica trombótica, púrpura pós- transfusão, e anemia hemolítica autoimune), aterosclerose, uveíte, doenças auditivas autoimunes (tais como, por exemplo, a doença do ouvido interno e perda de audição), doença de Behcet, síndrome de Raynaud, transplante de órgão e doenças endócrinas autoimunes (tais como, por exemplo, as doenças autoimunes relacionadas com a diabetes, tais como a diabetes melitus dependente de insulina (IDDM), doença de Addison, e doenças da tiroide autoimune (por exemplo, a doença de Graves e tiroidite)), condições e respostas alérgicas, alergias alimentares, alergias às drogas, alergias aos insetos, distúrbios alérgicos raros, tais como a mastocitose, reação alérgica, eczema incluindo o eczema alérgico ou atópico, asma, tais como a asma brônquica e asma autoimune, condições que envolvem a infiltração de células mieloides e células T e respostas inflamatórias crônicas:
[083] Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção também são úteis no tratamento de doenças infecciosas. Por conseguinte, podem ser úteis no tratamento de doenças virais, em especial para as doenças provocadas pela infecção com o vírus selecionado a partir do grupo que consiste em vírus de papiloma, tal como o vírus do papiloma humana (HPV) e aqueles que provocam as verrugas genitais, verrugas comuns e verrugas plantares, vírus da herpes simplex (HSV), molusco contagioso, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da dengue, vírus da varíola, vírus da imunodeficiência humana (HIV), citomegalovírus (CMV), vírus da varicela zoster (VZV), rinovírus, enterovírus, adenovírus, coronavírus (SRA), influenza, caxumba e parainfluenza.
[084]Também podem ser úteis no tratamento de doenças bacterianas, em especial as doenças provocadas através de infecção com as bactérias selecionadas a partir do grupo que consiste em microbactéria, tais como a Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium e Mycobacterium leprae. Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção ainda podem ser úteis no tratamento de outras doenças infecciosas, tais como a clamídia, doenças provocadas por fungos, em especial as doenças fúngicas selecionadas a partir do grupo que consiste em candidíase, aspergilose e meningite criptocócica, e doenças parasitárias tais como a Pneumocystis carnii, pneumonia, criptosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infecção tripanossoma e leishmaniose.
[085] Por conseguinte, o termo “doenças que são mediadas pelos agonistas de TLR” significa as doenças que podem ser tratadas através da ativação do sistema imunitário com os agonistas de TLR8 tais como o câncer, doenças autoimunes, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, imunodeficiências e doenças infecciosas. Em especial, o termo “doenças que são mediadas pelos agonistas de TLR” significa o câncer, doenças autoimunes, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, imunodeficiências e doenças infecciosas.
[086]o termo “que são mediadas pelos agonistas de TLR” se refere ao câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer do colo do útero, câncer de pâncreas, câncer de intestino e cólon, câncer de estômago, câncer de tireoide, melanoma, tumores cerebrais e da pele e malignidades que afetam a medula óssea, como leucemias e sistemas linfoproliferativos, tais como a linfoma de Hodgkin e de não Hodgkin; incluindo a prevenção (por exemplo, a vacinação) e tratamento de câncer metastático e recorrências tumorais e síndromes paraneoplásicas.
[087]A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreende um composto de Fórmula (I), conforme definido acima e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Mais especificamente, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas úteis para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas de TLR.
[088]Além disso, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I), conforme definido acima para a utilização como substâncias terapeuticamente ativas, em especial como as substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas de TLR. Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) para a utilização no tratamento de cânceres ou doenças autoimunes ou doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.
[089] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma das doenças que são mediadas pelos agonistas de TLR, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula (I) a um ser humano ou animal. Em especial, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de cânceres e doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.
[090]A presente invenção ainda se refere à utilização dos compostos de Fórmula (I), conforme definido acima para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas de TLR.
[091]Além disso, a presente invenção se refere à utilização dos compostos de Fórmula (I), conforme definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas de TLR. Em especial, a presente invenção se refere à utilização dos compostos de Fórmula (I), conforme definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento de cânceres ou doenças autoimunes ou doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.
[092] Em um outro aspecto, os compostos de Fórmula (I) podem estar em combinação com um ou mais modalidades de tratamento adicionais em um regime para o tratamento de câncer.
[093]A terapia de combinação engloba, em adição à administração de um composto da presente invenção, a utilização adjuvante de uma ou mais modalidades que são eficazes no tratamento do câncer. Tais modalidades incluem, mas não estão limitadas aos agentes quimioterapêuticos, imunoterapêuticos, agentes antiangiogênicos, citoquinas, hormônios, anticorpos, polinucleotídeos, agentes terapêuticos de radiação e fotodinâmicos. Em um aspecto específico, a terapia de combinação pode ser utilizada para a prevenção da recorrência de câncer, inibição da metástase, ou inibição do crescimento e/ou da disseminação do câncer ou metástase. Conforme utilizado no presente, o termo “em combinação com” significa que o composto de Fórmula (I) é administrado como parte de um regime de tratamento que compreende uma ou mais modalidades de tratamento adicionais, conforme mencionado acima. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento de câncer, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula (I) em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos a um ser humano ou animal.
[094] Os compostos de Fórmula (I) podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um ou mais modalidades de tratamento no tratamento de doenças autoimunes.
[095] A terapia de combinação engloba, em adição à administração de um composto da presente invenção, a utilização adjuvante de uma ou mais modalidades que auxilia na prevenção ou tratamento de doenças autoimunes. Tais modalidades incluem, mas não estão limitadas aos agentes quimioterapêuticos, imunoterapêuticos, agentes antiangiogênicos, citoquinas, hormônios, anticorpos, polinucleotídeos, radiação e agentes terapêuticos fotodinâmicos. Conforme utilizado no presente, o termo “em combinação com” significa que o composto de Fórmula (I) é administrado como parte de um regime de tratamento que compreende uma ou mais modalidades de tratamento adicionais, conforme mencionado acima. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento de doenças autoimunes, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula (I) em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos a um ser humano ou animal.
[096] Em um outro aspecto, os compostos de Fórmula (I) podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um ou mais modalidades de tratamento no tratamento de doenças infecciosas.
[097] A terapia de combinação engloba, em adição à administração de um composto da presente invenção, a utilização adjuvante de uma ou mais modalidades que auxilia na prevenção ou tratamento de doenças infecciosas. Tais modalidades incluem, mas não estão limitadas aos agentes antivirais, antibióticos e agentes antifúngicos. Conforme utilizado no presente, o termo “em combinação com” significa que o composto de Fórmula (I) é administrado como parte de um regime de tratamento que compreende uma ou mais modalidades de tratamento adicionais, conforme mencionado acima. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento de doenças infecciosas, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula (I) em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos a um ser humano ou animal.
[098] Os seguintes testes foram realizados a fim de determinar a atividade dos compostos de Fórmula (I):
[099] Para os testes da atividade de TLR8 e TLR7, as células TLR7 ou TLR8 humanas HEK-Blue (Invivogen, San Diego, CA, EUA), respectivamente. Essas células são projetadas para estudar a estimulação de TLR8 ou TLR7 humano monitorando a ativação de NF-KB. Um gene repórter SEAP (fosfatase alcalina embrionária segregada) é colocado sob o controle do promotor mínimo de IFN-b fundido em cinco locais de ligação NF-kB e AP- 1. Por conseguinte, a expressão repórter é regulada pelo promotor NF-kB após a estimulação de TLR8 humano ou TLR7 durante 20 horas. A atividade do repórter SEAP do sobrenadante da cultura de células foi determinada utilizando o conjunto Quanti Blue (Invivogen, San Diego, Ca, EUA) a um comprimento de onda de 640 nm, um meio de detecção que se torna púrpura / azul na presença de fosfatase alcalina. Os valores de EC50 foram determinados utilizando a análise da Base de Atividades (ID Business Solution, Limited).
[0100]Os compostos de acordo com a Fórmula (I) possuem uma atividade (valor de EC50) no ensaio acima para o TLR8 humano no intervalo de 0,01 nM a 11 μM, mais especialmente, de 0,01 nM a 3 μM, enquanto a atividade (valor de EC50) no ensaio acima para o TLR7 humano é superior a 10 μM, no intervalo de 12 μM a 100 μM, o que significa que os compostos apresentam seletividade elevada em relação ao TLR8 humano.
[0101]Por exemplo, os compostos seguintes apresentaram os seguintes valores de EC50 no ensaio descrito acima:
[0102] Os compostos de Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas para a administração entérica, parentérica ou tópica. Os compostos de Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados através da administração sistêmica (por exemplo, parentérica) ou local (por exemplo, injeção tópica ou intralesional). Em alguns casos, a formulação farmacêutica é administrada topicamente, parentericamente, oralmente, vaginal, intrauterina, nasal, ou através de inalação. Conforme descrito no presente, determinados tecidos podem ser alvos de preferência para o agonista de TLR. Por conseguinte, a administração do agonista de TLR para os nódulos linfáticos, baço, medula óssea, sangue, bem como o tecido exposto ao vírus, são os locais de preferência de administração.
[0103] Em um aspecto, a formulação farmacêutica que compreende os compostos de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrada parentericamente. As vias parentéricas de administração incluem, mas não se limitam à injeção transdérmica, transmucosa, nasofaringe, pulmonar e injeção direta. A administração parentérica através da injeção pode ser através de qualquer via de injeção parentérica, incluindo, mas não limitada à intravenosa (IV), incluindo as vias de bolus e infusão (por exemplo, rápida ou lenta), intraperitoneal (IP), intramuscular (IM), subcutânea (SC) e intradérmica (ID). A administração transdérmica e transmucosa pode ser alcançada, por exemplo, através da inclusão de um veículo (por exemplo, o dimetilssulfóxido, DMSO), através da aplicação de impulsos elétricos (por exemplo, a iontoforese) ou uma de suas combinações. Uma variedade de dispositivos está disponível para a administração transdérmica que pode ser utilizada. As formulações dos compostos de Fórmula (I) adequadas para a administração parentérica em geral, são formuladas em água USP ou água para a injeção e ainda podem compreender os tampões de pH, agentes de expansão de sais, conservantes, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0104]A administração transdérmica é realizada através da aplicação de um creme, lavagem, gel, e similares capazes de possibilitar que o agonista de TLR penetre na pele e entre na corrente sanguínea. As composições adequadas para a administração transdérmica incluem, mas não estão limitadas às suspensões farmaceuticamente aceitáveis, óleos, cremes e pomadas aplicadas diretamente à pele ou incorporadas em um veículo de proteção tal como um dispositivo transdérmico (os denominados “emplastros”). Os exemplos de cremes, pomadas, e similares adequados podem ser encontrados, por exemplo, em Physician’s Desk Reference. A transmissão transdérmica também pode ser alcançada através da iontoforese, por exemplo, utilizando os emplastros comercialmente disponíveis, que fornecem os seus produtos de forma contínua através da pele intacta, durante períodos de diversos dias ou superiores. A utilização deste método que possibilita a transmissão controlada das composições farmacêuticas em concentrações relativamente amplas, possibilita a infusão de drogas de combinação e possibilita a utilização contemporânea de um promotor de absorção. A administração através das vias transdérmicas e transmucosas pode ser contínua ou pulsátil.
[0105]A administração pulmonar é realizada através da inalação, e inclui as vias de entrega, tais como as vias intranasais, transbrônquicas e transalveolares. São fornecidas as formulações dos compostos de Fórmula (I) adequadas para a administração através da inalação, incluindo, mas não está limitada às suspensões líquidas para a formação de aerossóis, assim como as formas em pó dos sistemas de entrega de inalação de pó seco. Os dispositivos adequados para a administração através da inalação incluem, mas não estão limitados aos atomizadores, vaporizadores, nebulizadores e dispositivos de entrega de inalação de pó seco. Outros métodos de entrega à mucosa respiratória incluem a entrega de formulações líquidas, tais como através de gotas nasais. A administração através da inalação, de preferência, é realizada em doses discretas (por exemplo, por meio de um inalador de dose medida), apesar da entrega similar a uma infusão poder ser alcançada através da utilização de um nebulizador.
[0106] Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administrados oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole.
[0107]A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar para qualquer técnico no assunto ao conduzir os compostos descritos de Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma administração galênica formam, em conjunto com os materiais de veículo adequado, não tóxico, inerte, terapeuticamente compatível sólido ou líquido e, caso desejado, os adjuvantes farmacêuticos habituais.
[0108] Os materiais de veículos adequados não são apenas os materiais de veículos inorgânicos, mas também os materiais de veículos orgânicos. Por conseguinte, por exemplo, a lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser utilizados como os materiais de veículos para os comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os materiais de veículos adequados para as cápsulas de gelatina mole, por exemplo, são os óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semissólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum veículo, entretanto, pode ser requerido no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais de veículos adequados para a produção de soluções e xaropes, por exemplo, são a água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais de veículos adequados para as soluções injetáveis, por exemplo, são os óleos de água, álcoois, polióis, glicerol e vegetais. Os materiais de veículos adequados para os supositórios, por exemplo, são os óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Os materiais de veículos adequados para as preparações tópicas são os glicerídeos, glicerídeos semissintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
[0109] Os estabilizantes usuais, conservantes, agentes de molhagem e emulsificantes, agentes para aprimorar a consistência, os agentes para aprimorar o sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias de tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes entram em consideração como os adjuvantes farmacêuticos.
[0110] A dosagem dos compostos de Fórmula (I) pode variar dentro de limites amplos dependendo da doença a ser controlada, a idade e o estado individual do paciente e da maneira de administração, e naturalmente, será ajustada aos requisitos individuais em cada caso especial. Para os pacientes adultos, uma dosagem diária de cerca de 1 a 1.000 mg, especialmente cerca de 1 a 300 mg, é levada em consideração. Dependendo da gravidade da doença e o perfil farmacocinético preciso, o composto pode ser administrado com uma ou diversas unidades de dosagem diária, por exemplo, com 1 a 3 unidades de dosagem.
[0111] As preparações farmacêuticas, de maneira conveniente, contêm de cerca de 1 a 500 mg, de preferência, de 1 a 100 mg, de um composto de Fórmula (I).
[0112] Os seguintes Exemplos de C1 a C3 ilustram as composições típicas da presente invenção, mas meramente servem como seus representativos.
[0113] Os comprimidos revestidos por filme contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidos de uma maneira convencional:
[0114] O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução da polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com o glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para o rendimento dos núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão aquosa do revestimento do filme mencionada acima.
[0115]As cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas de uma maneira convencional:
[0116] Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
[0117]As soluções injetáveis podem possuir a seguinte composição:
[0118] O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno glicol 400 e a água para injeção (parte). O pH é ajustado a 5,0 através do ácido acético. O volume é ajustado a 1,0 mL através da adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, preenchida em frascos utilizando um excesso adequado e esterilizado.
[0119] Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes. No entanto, não pretendem limitar o seu âmbito de nenhuma maneira.
[0120]Abreviações utilizadas no presente: - Boc2O = dicarbonato de di-terc-butila, Boc = carbamato de t-butila, calculado, CD3OD = metanol deuterado, d = dia, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DCM = diclorometano, DMAP: 4-dimetilaminopiridina, DMF-DMA: N,N- dimetilformamida dimetil acetal, EA = acetato de etila ou EtOAc, EC50 = concentração eficaz meio máxima, EDCI = cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, h ou hr = hora, HOBT = N-hidroxibenzotriazol, HBTU = hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N’-tetrametilurônio, DMAP = 4- dimetilaminopiridina, TBAI = N,N,N-tributil-1-butanaminiuiodido, HPLC = cromatografia líquida de desempenho elevado, HPLC-UV = cromatografia líquida de desempenho elevado com detector de ultravioleta, Hz = hertz, mg = miligrama, MHz = megahertz, min = minuto(s), mL = mililitro, mm = milímetro, mM = mmol/L, mmol = milimol, MS = espectrometria de massa, MW = peso molecular, NMR = ressonância magnética nuclear, PE = éter de petróleo, prep-HPLC = cromatografia líquida preparatória de desempenho elevado, rt = temperatura ambiente, sat. = sat., TBS = terc-butildimetilsilila, sxt = sexteto, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetraidrofurano, μM = micromol / L, μm = micrômetro, UV = detector ultravioleta, OD = densidade ótica, Pd(dppf)2Cl2 = [1,1'-Bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio (II), TLR8 = receptor tipo toll 8, TLR7 = receptor tipo toll 7, NF-KB = intensificador de fator nuclear kappa-cadeia leve- de células B ativadas, SEAP = fosfatase alcalina embrionária segregada, IFN-α = interferona beta.
[0121] Uma rota sintética detalhada é fornecida no Esquema 2. ESQUEMA 2
[0122] A uma solução de 4-metil-3-nitrobenzoato de metila (100 g, 0,51 mol) em DMF (1 L) foi adicionado o DMF-DMA (73 g, 0,61 mol). A mistura de reação foi aquecida a 105° C durante 18 horas. Em seguida, o solvente foi removido in vacuo para fornecer o 4-(2-(dimetilamino)vinil)-3- nitrobenzoato de metila (Composto B, 127 g, em bruto) que foi utilizado na etapa seguinte sem a purificação. MS: calculado 251 (M+H)+, medido 251 (M+H)+.
[0123] A uma solução de NaIO4 (327 g, 1,53 mol) em um solvente misto de THF (1,3 L) e água (2,0 L) foi adicionada uma solução de THF (0,7 L) de 4-(2-(dimetilamino)vinil) 3-nitrobenzoato (Composto A, 127 g, 0,51 mol) a 10° C. Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 18 horas, a mistura foi filtrada e, em seguida, extraída com o EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 20: 1-10:1) para fornecer o 4-formil-3-nitrobenzoato de metila (Composto C, 84 g, 79%) como um sólido amarelo. MS: calculado 210 (M+H)+, medido 210 (M+H)+.
[0124] A uma solução de 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de terc-butila (300 g, 0,797 mol) em EA (2 L) foi adicionada a 2- bromoacetonitrila (57 g, 0,479 mol) a 25° C. A reação foi aquecida a refluxo durante 18 horas. Após resfriar até à temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através da trituração de EA e PE (200 mL, 2,5:1) para fornecer o produto desejado de 3-ciano-2-(trifenilfosforanilideno)propanoato de terc-butila (Composto D, 125 g, 63%) como um sólido branco. EM: 416 calculado (M+H)+, medido 416 (M+H)+.
[0125]A uma solução de 4-formil-3-nitrobenzoato (Composto C, 50 g, 0,24 mol) em tolueno (600 mL) foi adicionado o 3-ciano-2- (trifenilfosforanilideno)propanoato de terc-butila (Composto D, 109 g, 0,26 mol) a 25° C. Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 18 horas, foi resfriada em banho de gelo durante 1 hora. O precipitado foi coletado e seco para fornecer o produto desejado como um sólido branco. O filtrado foi concentrado e tratado com o EtOH (120 mL). O material não dissolvido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer uma batelada adicional do produto desejado. Estas duas bateladas foram combinadas para fornecer o 4-(3-(terc-butoxi)-2-(cianometil)-3-oxoprop-1- en-1-il)-3-nitrobenzoato de metila (Composto E, 60 g, 72%). MS: calculado 347 (M+H)+, medido 347 (M+H)+.
[0126]A uma solução de 4-(3-(terc-butoxi)-2-(cianometil)-3- oxoprop-1-en-1-il)-3-nitrobenzoato de metila (Composto E, 30 g, 87 mmol) em AcOH (450 mL) foi adicionado o pó de Fe (29,1 g, 520 mmol) a 60° C. Após a mistura de reação ser aquecida a 85° C durante 3 horas, foi filtrada através de celite e o precipitado foi lavado com o ácido acético. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi cuidadosamente basificado com a solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 mL). Em seguida, foi adicionado o EA (600 mL). A mistura foi filtrada através de celite e o precipitado foi lavado com o EA (200 mL). O filtrado, em seguida, foi lavado com água, secado sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para obter o 8-metil 2-amino- 3H-benzo[b]azepina-4,8-dicarboxilato de 4-terc-butila (Composto F, 25 g, 93%) como um sólido amarelo claro. MS: calculado 317 (M+H)+, medido 317 (M+H)+.
[0127]A uma solução de 8-metil 2-amino-3H-benzo[b]azepina- 4,8-dicarboxilato de 4-terc-butila (Composto F, 25 g, 80 mmol) em dioxano (400 mL) foi adicionado à solução de HCl a 1 M em dioxano (600 mL) a 0° C. Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 18 horas, foi concentrada in vacuo para fornecer o cloridrato de ácido 2-amino-8- (metoxicarbonil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (Composto A, 25 g, em bruto) que foi utilizado na próxima etapa sem nenhuma purificação. MS: calculado 261 (M+H)+, medido 261 (M+H)+.
[0128] Uma rota sintética detalhada é fornecida no Esquema 3.
[0129]A uma mistura de cloridrato de ácido 2-amino-8- (metoxicarbonil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (Composto A, 19 g, 64 mmol), HBTU (29 g, 77 mmol), DIPEA (33 G, 257 mmol) em DMF (400 mL) foi adicionada a di-n-propilamina (13 g, 128 mmol) a 0° C. Após a mistura de reação ser agitada durante 2 horas a 20° C, foi bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado (500 mL), diluído com a H2O (1 L) e extraído com o EA (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica em gel de sílica (PE:EA = 1:1) para fornecer o 2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8- carboxilato de metila (Composto G, 18 G, 82%) como um sólido amarelo. MS: calculado 344 (M+H)+, medido 344 (M+H)+. ESQUEMA 3
[0130]A uma mistura de 2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzo[b]azepina-8-carboxilato de metila (Composto G, 18 g, 53 mmol) e TEA (16 g, 157 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado o Boc2O (17 g, 79 mmol) a 0° C. Após a mistura ser agitada durante 16 horas a 20° C, foi bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado (300 mL), diluída com a H2O (500 mL) e extraída com o DCM (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 3:1) para fornecer o 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzo[b]azepina-8-carboxilato de metila (Composto H, 21 g, rendimento: 91%) como um sólido amarelo. MS: calculado 444 (M+H)+, medido 444 (M+H)+.
[0131]A uma solução de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8-carboxilato de metila (Composto H, 5,0 g, 11,3 mmol) em THF / H2O (1/1, 100 mL,) foi adicionada a solução aquosa de LiOH (1 M, 17 mL, 17 mmol) a 0° C. Em seguida, a mistura foi aquecida até 25° C e agitada durante 6 horas. A mistura foi vertida em água gelada (150 mL), acidificada com o ácido cítrico aquoso (5%) até pH = 5 e extraída com o EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer o ácido 2-(terc- butoxicarbonilamino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzazepina-8-carboxílico (Composto J, 4,0 g, 83,3%) como um sólido amarelo. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = de 7,78 a 7,72 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), de 6,93 a 6,89 (m, 1H), 3,14 (s, 6H), 1,54 (br. s., 4H), 1,44 (s, 9H), 0,80 (br. s., 6H). MS: calculado 430 (M+H)+, medido 430 (M+H)+. EXEMPLO 1 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0132] O Exemplo 1 pode ser preparado de acordo com o procedimento geral no esquema 1. Uma rota sintética detalhada é fornecida no Esquema 4. ESQUEMA 4
[0133]A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- (dipropilcarbamoil)-3H-1-benzazepina-8-carboxílico (Composto J, 80 mg, 0,126 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado o EDCI (49 mg 0,466 mmol), HOBT (19,6 mg, 0,220 mmol), DIPEA (96 mg, 0,744 mmol) e DMAP (6 mg, 0,046 mmol) a 10° C. Após a reação ser agitada durante 30 minutos a 25° C, foi adicionada a piridin-3-amina (27 mg, 0,280 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A água foi adicionada (2 mL) e a mistura foi extraída com o DCM (10 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com o ácido cítrico a 5%, NaHCO3 saturado e concentrada para fornecer o produto bruto K (70 mg), que foi dissolvido em DCM (1,5 mL). A esta solução de DCM foi adicionada uma solução de TFA (566 mg, 4,9 mmol) em DCM (0,5 mL) a 0° C. Após a mistura de reação ser agitada a 20° C durante 4 horas, foi concentrada e o resíduo foi basificado até pH 8 com o NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com o DCM, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por HPLC preparatória para fornecer a 2- amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida (Exemplo 1, 6,7 mg) como um sólido branco. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm = 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), de 8,29 a 8,14 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 4,9, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 4H), 2,74 (s, 2H), de 1,63 a 1,56 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS: calculado 406 (M+H)+, medido 406 (M+H)+. EXEMPLO 2 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0134] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a pirimidin-5-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 2 foi obtido como um sólido branco (5,1 mg). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 9,18 (s, 2H), de 9,03 a 8,95 (m, 1H), de 8,71 a 8,54 (m, 1H), de 7,80 a 7,62 (m, 2H), de 7,45 a 7,37 (m, 1H), de 6,85 a 6,76 (m, 1H), de 3,58 a 3,37 (m, 4H), de 2,94 a 2,82 (m, 2H), de 2,02 a 1,86 (m, 4H), 0,95 (br. s., 6H). MS: calculado 407 (M+H)+, medido 407 (M+H)+. EXEMPLO 3 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(4-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0135] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a piridin-4-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 3 foi obtido como um sólido amarelo (15 mg). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = de 12,02 a 11,94 (m, 1H), de 10,09 a 10,00 (m, 1H), de 9,24 a 9,16 (m, 1H), de 8,85 a 8,75 (m, 2H), de 8,48 a 8,40 (m, 2H), de 8,17 a 8,10 (m, 1H), de 8,08 a 8,03 (m, 1H), 7,82 a 7,73 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,38 (br. s., 6H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 4H), de 1,03 a 0,67 (m, 6H). MS: calculado 406 (M+H)+, medido 406 (M+H)+. EXEMPLO 4 - 2-amino-N8-fenil-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0136] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a anilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 4 foi obtido como um sólido branco (30 mg). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = de 10,49 a 10,40 (m, 1H), de 9,96 a 9,87 (m, 1H), de 9,09 a 8,97 (m, 1H), de 8,03 a 7,91 (m, 2H), de 7,82 a 7,67 (m, 3H), de 7,43 a 7,32 (m, 2H), de 7,20 a 7,09 (m, 1H), de 7,09 a 7,02 (m, 1H), de 3,31 a 3,14 (m, 6H), de 1,69 a 1,45 (m, 4H), de 1,04 a 0,69 (m, 6H). MS: calculado 405 (M+H)+, medido 405 (M+H)+. EXEMPLO 5 - 2-amino-N8-[6-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0137] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o (5-aminopiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 5 foi obtido como uma goma cinzenta (17 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,05 (br. s., 1H), 9,22 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,46 (br. s., 3H), 8,30 (dd, J = 2,26, 8,53 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,18 (d, J = 5,65 Hz, 2H), de 3,29 a 3,39 (m, 6H), 1,52-1,65 (m, 4H), de 0,74 a 0,98 (M, 6H). MS: calculado 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+. EXEMPLO 6 2-amino-N8-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0138]O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-amina (Composto 6A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 6 foi obtido como uma goma amarela (9,6 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 9,55 a 9,47 (m, 1H), de 8,85 a 8,78 (m, 1H), de 8,63 a 8,58 (m, 1H), de 8,14 a 8,04 (m, 2H), de 7,81 a 7,73 (m, 1H), de 7,17 a 7,12 (m, 1H), de 4,87 a 4,78 (m, 2H), de 3,56 a 3,38 (m, 6H), de 1,79 a 1,64 (m, 4H), de 1,10 a 0,86 (m, 6H). MS: calculado 436 (M+H)+, medido 436 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE 5-((( TERC -BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)PIRIDIN-3-AMINA (COMPOSTO 6A)
[0139]A uma mistura de (5-aminopiridin-3-il)metanol (100 mg, 0,8 mmol) e imidazol (160 mg, 2,4 mmol) em DMF (3 mL ) foi adicionado o TBSCl (145 mg, 1,0 mmol) a 0° C. Após a mistura de reação ser agitada a 20° C durante 16 horas, a água foi adicionada (10 mL) e a mistura foi extraída com o EA (3 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com o NH4Cl saturado, salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer a 5-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-amina (Composto 6A) (110 mg) que foi utilizado na etapa seguinte sem nenhuma purificação. MS: calculado 239 (M+H)+, medido 239 (M+H)+. EXEMPLO 7 - 2-amino-N8-[6-(hidroximetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0140] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 6 utilizando o (5-aminopiridin-2-il)metanol em vez de (5-aminopiridin- 3-il)metanol. O Exemplo 7 foi obtido como uma goma amarela (17 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,53 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,02 (D, J = 8,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (br. s., 4H), 2H), 1,72 (sxt, J = 7,38 Hz, 4H), 0,97 (dd, J = 7,34, 14,87 Hz, 6H). MS: calculado 436 (M+H)+, medido 436 (M+H)+. EXEMPLO 8 - 2-amino-N8-(3-metilssulfonilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0141] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 3-(metilssulfonil)-anilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 8 foi obtido como um sólido amarelo (12,1 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 8,52 a 8,44 (m, 1H), de 8,10 a 8,04 (m, 1H), de 8,04 a 7,98 (m, 2H), de 7,81 a 7,63 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 3,49 (br. s., 4H), de 3,42 a 3,37 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 0,99 (br. s., 6H). MS: calculado 483 (M+H)+, medido 483 (M+H)+. EXEMPLO 9 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0142] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a tiazol-5-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 9 foi obtido como um sólido amarelo (17,4 mg). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = de 12,16 a 12,07 (m, 1H), de 10,02 a 9,92 (m, 1H), de 9,16 a 9,05 (m, 1H), de 8,73 a 8,67 (m, 1H), de 8,09 a 7,97 (m, 2H), de 7,94 a 7,77 (m, 1H), de 7,79 a 7,70 (m, 1H), de 7,10 a 7,00 (m, 1H), de 3,42 a 3,25 (m, 6H), de 1,67 a 1,48 (m, 4H), de 1,00 a 0,70 (m, 6H). MS: calculado 412 (M+H)+, medido 412 (M+H)+. EXEMPLO 10 - 2-amino-N8-(4-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0143] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 4-cloroanilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 10 foi obtido como um sólido amarelo (14,8 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,94 a 8,00 (m, 2H), de 7,69 a 7,78 (m, 3H), de 7,37 a 7,43 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,50 (s. 4H), 3,34 (s, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,50 Hz, 4H), 0,98 (br. s., 6H). MS: calculado 439 (M+H)+, medido 439 (M+H)+ EXEMPLO 11 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0144] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a tiazol-2-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 11 foi obtido como um sólido branco (44 mg). NMR 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm = 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,711,65 (m, 4H) 0,89 (m, 6H). MS: calculado 412 (M+H)+, medido 412 (M+H)+. EXEMPLO 12 - 2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0145] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 1-metil-1H-imidazol-5-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 12 foi obtido como um sólido amarelo (12 mg). NMR 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm = de 8,99 a 8,92 (m, 1H), de 8,12 a 8,00 (m, 2H), de 7,79 a 7,72 (m, 1H), de 7,71 a 7,65 (m, 1H), de 7,17 a 7,09 (m, 1H), de 3,96 a 3,84 (m, 3H), de 3,58 a 3,37 (m, 6H), de 1,83 a 1,62 (m, 4H), de 1,09 a 0,86 (m, 6H). MS: calculado 409 (M+H)+, medido 409 (M+H)+. EXEMPLO 13 2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0146] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 4-fluoroanilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 13 foi obtido como um sólido amarelo (22 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,94 a 8,01 (m, 2H), de 7,67 a 7,79 (m, 3H), 7,09-7,21 (m, 3H), 3,49 (br. s., 4H), de 3,33 a 3,35 (m, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,48 Hz, 4H), 0,97 (br. s., 6H). MS: calculado 423 (M+H)+, medido 423 (M+H)+. EXEMPLO 14 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0147] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a m-toluidina em vez de piridin-3-amina.
[0148] O Exemplo 14 foi obtido como um sólido branco (38 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,93 a 8,01 (m, 2H), de 7,67 a 7,74 (m, 1H), de 7,49 a 7,59 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 3,49 (br. s., 4H), 3,39 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,72 (sxt, J = 7,45 Hz, 4H), 0,98 (br. s., 6H). MS: calculado 419 (M+H)+, medido 419 (M+H)+. EXEMPLO 15 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0149] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a (3-aminofenil)-(pirrolidin-1-il)metanona (Composto 15A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 15 foi obtido como uma goma amarela (15 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,94 a 8,04 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,64 (t, J = 6,90 Hz, 2H), de 3,43 a 3,58 (m, 6H), 3,40 (s, 2H), de 1,91 a 2,08 (m, 4H), de 1,66 a 1,78 (m, 4H), de 0,87 a 1,07 (m, 6H). MS: calculado 502 (M+H)+, medido 502 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE (3-AMINOFENIL)(PIRROLIDIN-1-IL)METANONA (COMPOSTO 15A)
[0150]A uma mistura de ácido 3-aminobenzóico (500 mg, 3,6 mmol), HBTU (1,6 g, 4,3 mmol), DIPEA (930 mg, 7,2 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada a pirrolidina (380 mg, 5,4 mmol) a 0° C. Após a mistura de reação ser agitada durante 16 horas a 20° C, foi bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado (50 mL), diluído com a H2O (200 mL) e extraído com o EA (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o produto bruto que foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 1:1) para fornecer a (3-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona (Composto 15A, 400 mg, 60%) como um sólido amarelo. MS: calculado 191 (M + H)+, medido 191 (M+H)+. EXEMPLO 16 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-3-piridil]- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0151] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a (5-aminopiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (Composto 16A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 16 foi obtido como uma goma amarela (3,1 mg). NMR 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm = de 9,39 a 9,32 (m, 1H), de 8,83 a 8,66 (m, 2H), de 8,13 a 8,02 (m, 2H), de 7,80 a 7,72 (m, 1H), de 7,18 a 7,11 (m, 4H), de 3,52 a 3,63 (m, 4H), de 3,42 a 3,33 (m, 4H), de 3,42 a 3,38 (m, 4H), de 3,42 a 3,38 (m, 2H), de 2,14 a 3,33 (m, 4H), de 1,08 a 0,81 (m, 6H). MS: calculado 503 (M+H)+, medido 503 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE (5-AMINOPIRIDIN-3-IL)(PIRROLIDIN-1-IL)METANONA (COMPOSTO
[0152] Uma solução de ácido 5-nitronicotínico (200 mg, 1,19 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado o HBTU (544 mg, 1,43 mmol), DIPEA (307 mg, 2,38 mmol) e pirrolidina (101 mg, 1,43 mmol) a 0° C. A mistura de reação foi agitada a 25° C durante 18 horas. A água foi adicionada (10 mL) e a mistura foi extraída com o EA (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 1:1) para fornecer o produto desejado (5-nitropiridin-3- il)(pirrolidin-1-il)metanona (240 mg, 92%) como um sólido amarelo. MS: calculado 222 (M+H)+, medido 222 (M+H)+.
[0153]A uma solução de (5-nitropiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (240 mg, 1,13 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado o Pd / C (30 mg) a 25° C. A mistura de reação foi agitada a 25° C sob pressão de 1 atmosfera de H2 durante 18 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado (5-aminopiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (Composto 16A, 180 mg, 87%) como um sólido amarelo. MS: calculado 192 (M+H)+, medido 192 (M+H)+. EXEMPLO 17 - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0154] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[2-(3-aminofenil)etil]carbamato de terc-butila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 17 foi obtido como um sólido branco (20 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,70 a 7,99 (m, 3H), de 7,50 a 7,68 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), de 6,90 a 7,07 (m, 1H), 3,47 (br. s., 4H), 3,33 (dt, J = 3,1, 1,6 Hz, 2H), de 3,14 a 3,27 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), de 1,54 a 1,81 (m, 4H), de 0,70 a 1,14 (m, 6H). MS: calculado 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+. EXEMPLO 18 - 2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0155] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 5-metilpiridin-3-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 18 foi obtido (12,5 mg) como um sólido amarelo. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = de 10,39 a 10,32 (m, 1H), de 8,77 a 8,72 (m, 1H), de 8,18 a 8,05 (m, 2H), de 7,70 a 7,63 (m, 1H), de 7,52 a 7,37 (m, 2H), de 6,98 a 6,85 (m, 2H), de 6,81 a 6,75 (m, 1H), de 3,31 a 3,28 (m, 4H), de 2,77 a 2,70 (m, 2H), de 2,36 a 2,29 (m, 3H), de 1,66 a 1,47 (m, 4H), de 0,97 a 0,66 (m, 6H). MS: calculado 420 (M+H)+, medido 420 (M+H)+. EXEMPLO 19 - 2-amino-N8-(3-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0156] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 3-fluoroanilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 19 foi obtido como um sólido amarelo (50 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,6 (brs, 1H), 9,89 (brs, 1H), 8,98 (br. s., 1H), de 8,00 a 7,92 (m, 2H), de 7,80 a 7,69 (m, 2H), de 7,61 a 7,55 (m, 1H), de 7,47 a 7,30 (m, 1H), de 7,08 a 7,05 (m, 1H), de 7,02 a 6,95 (m, 1H), de 3,30 a 3,28 (m, 6H), de 1,61 a 1,58 (m, 4H), 0,92 a 0,83 (m, 6H). MS: calculado 423 (M+H)+, medido 423 (M+H)+. EXEMPLO 20 - 2-amino-N8-(5-fluoro-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0157] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 5-fluoropiridin-3-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 20 foi obtido como um sólido amarelo (8 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,32 (br. s., 1H), de 8,55 a 8,83 (m, 2H), de 8,03 a 8,16 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1H), de 7,10 a 7,18 (m, 1H), 3,49 (br. s., 4H), 3,42 (br. s., 2H), 1,72 (sxt, J = 7,28 Hz, 4H), 0,97 (d, J = 10,67 Hz, 6H). MS: calculado 424 (M+H)+, medido 424 (M+H)+. EXEMPLO 21 - 2-amino-N8-(2-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0158] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 2-metilpiridin-3-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 21 foi obtido como uma goma amarela (60 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11,01 (br. s., 1H), 10,04 (br. s., 1H), 9,22 (br. s., 1H), 8,648,71 (m, 1H), 8,55 (br. s., 1H), de 8,01 a 8,13 (m, 2H), 7,90 (br. s., 1H), 7,76 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H) 3,37 (br. s., 6H), de 2,66 a 2,75 (m, 3H), de 1,53 a 1,65 (m, 4H), 0,75-0,98 (m, 6H). MS: calculado 420 (M + H)+, medido 420 (M+H)+. EXEMPLO 22 - 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0159] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 6-metilpiridin-3-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 22 foi obtido como um sólido amarelo (34,3 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = de 11,33 a 11,23 (m, 1H), de 10,02 a 9,94 (m, 1H), de 9,22 a 9,08 (m, 2H), de 8,64 a 8,55 (m, 1H), de 8,12 a 8,01 (m, 2H), de 7,84 a 7,77 (m, 2H), de 7,10 a 7,05 (m, 1H), de 3,36 a 3,24 (m, 6H), de 2,71 a 2,64 (m, 3H), de 1,67 a 1,52 (m, 4H), de 1,00 a 0,72 (m, 6H). MS: calculado 420 (M + H)+, medido 420 (M+H)+. EXEMPLO 23 - 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0160] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 3,5-dimetilanilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 23 foi obtido como um sólido amarelo (16 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,34 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), de 3,35 a 3,61 (m, 4H), de 3,21 a 3,23 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), de 1,49 a 1,86 (M, 4H), de 0,59 a 1,20 ppm (m, 6H). MS: calculado 433 (M + H)+, medido 433 (M+H)+. EXEMPLO 24 2-amino-N8-[4-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0161] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[(4-aminofenil)metil]carbamato de terc-butila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 24 foi obtido como um sólido amarelo (4 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), de 7,38 a 7,57 (m, 3H), de 6,88 a 7,03 (m, 1H), de 4,04 a 4,21 (m, 2H), de 3,37 a 3,54 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), de 1,54 a 1,80 (m, 4H), de 0,65 a 1,11 ppm (m, 6H). MS: calculado 434 (M + H)+, medido 434 (M+H)+. EXEMPLO 25 - 2-amino-N8-[4-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0162] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[2-(4-aminofenil)etil]carbamato de terc-butila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 25 foi obtido como um sólido amarelo (4 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = de 7,86 a 8,00 (m, 2H), de 7,57 a 7,80 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H) 3,49 (m, 4H), de 3,12 a 3,27 (m, 2H), de 2,90 a 3,07 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 0,96 ppm (m, 6H). MS: calculado 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+. EXEMPLO 26 - 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0163] Uma rota sintética detalhada é fornecida no Esquema 5.
[0164]A uma solução de cloridrato de ácido 2-amino-8- (metoxicarbonil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (Composto A, 2,0 g, 6,7 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado o HBTU (3,1 g, 8,1 mmol), DIPEA (3,4 g, 26,8 mmol) e 3-(propilamino)propan-1-ol (870 mg, 7,4 mmol) a 0° C.
[0165]Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 18 horas, a água foi adicionada (100 mL) e a mistura foi extraída com o EA (50 mL).
[0166]A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o produto bruto.
[0167]O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 1:1-0:1) para fornecer o produto desejado 2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepina-8-carboxilato de metila (Composto P, 2 g) como um óleo amarelo. MS: calculado 360 (M+H)+, medido 360 (M+H)+.
[0168]A uma solução de 2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8-carboxilato de metila (Composto P, 2,0 g, 5,56 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado o TEA (1,1 g, 11,12 mmol) e Boc2O (218 mg, 8,34 mmol) a 0° C.
[0169]Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 24 horas, a água foi adicionada (10 mL) e a mistura foi extraída com o DCM (50 mL).
[0170]A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo.
[0171]O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 1:1) para fornecer o produto desejado 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((3-hidroxipropil)- (propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8-carboxilato de metila (Composto Q, 1,3 g) como um sólido amarelo. MS: calculado 460 (M+H)+, medido 460 (M+H)+. ESQUEMA 5
[0172]A uma solução de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((3- hidroxipropil)-(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8-carboxilato de metila (Composto Q, 100 mg, 0,22 mmol) em THF / H2O (1/1, 2 mL), foi adicionado o LiOH aquoso (1 M, 0,3 mL, 0,30 mmol) a 0° C. Em seguida, a mistura foi aquecida a 25° C e agitada durante 5 horas. A mistura foi vertida em água gelada (10 mL) e acidificada com o ácido cítrico aquoso (5%) até pH 5. A mistura foi extraída com o EtOAc (30 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer o ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- ((3-hidroxipropil)-(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8-carboxílico (Composto R, 70 mg) como um sólido amarelo. MS: calculado 450 (M+H)+, medido 450 (M+H)+.
[0173]A uma solução de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- ((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8-carboxílico (Composto R, 30 mg, 0,067 mmol) em DMF (1 mL) foi sucessivamente adicionado o EDCI (32 mg, 0,167 mmol), HOBT (11 mg, 0,084 mmol), DIEA (35 mg, 0,268 mmol), DMAP (2 mg, 0,017 mmol) e m-toluidina (11 mg, 0,101 mmol). Após a reação ser agitada a 25° C durante 18 horas, foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com o EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com o ácido cítrico aquoso (5%) e Na2CO3 aquoso, secado sobre Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o (4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-8- (m-tolilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de terc-butila (Composto T, 30 mg, em bruto) como um sólido amarelo. MS: calculado 535 (M+H)+, medido 535 (M+H)+.
[0174]A uma solução de (4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-8- (m-tolil-carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de terc-butila (Composto T, 30 mg, 0,058 mmol) em DCM (0,8 mL) foi adicionada uma solução de TFA (128 mg, 0,123 mmol) em DCM (0,2 mL) a 0° C. Após a reação ser agitada a 25° C durante 4 a 5 horas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi basificado até pH 8 com o NaHCO3 saturado A mistura foi extraída com o DCM e secada sobre Na2SO4. A remoção do solvente in vacuo forneceu o produto bruto que foi purificado através de HPLC preparatória para fornecer a 2-amino- N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida (Exemplo 26, 1,6 mg) como um sólido amarelo. NMR 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm = de 8,03 a 7,87 (m, 2H), de 7,77 a 7,67 (m, 1H), de 7,58 a 7,44 (m, 2H), de 7,33 a 7,22 (m, 1H) 7,11 (m, 1H), de 7,07 a 6,99 (m, 1H), de 3,80 a 3,43 (m, 6H), de 3,42 a 3,36 (m, 2H), de 2,49 a 2,28 (m, 3H), de 1,97 a 1,84 (m, 2H), de 1,80 a 1,64 (m, 2H), de 1,09 a 0,86 (m, 3H). MS: calculado 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+. EXEMPLO 27 - 2-amino-N8-(o-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0175] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a o-toluidina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 27 foi obtido como uma goma amarela (12 mg). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,42 (D, J = 8,16 Hz, 1H), de 7,22 a 7,32 (m, 1H), de 7,11 a 7,17 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,48 (br. s., 4H), 2,81 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), de 1,63 a 1,74 (m, 4H), de 0,89 a 1,03 (m, 6H). MS: calculado 419 (M+H)+, medido 419 (M+H)+ EXEMPLO 28 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0176] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a p-toluidina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 28 foi obtido como um sólido amarelo (43,7 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm = 10,42 (br. s., 1H), 10,01 (br. s., 1H), 9,21 (br. s., 1H), de 7,92 a 8,01 (m, 2H), de 7,62 a 7,74 (m 3H), de 7,11 a 7,23 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), de 3,25 a 3,37 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), de 1,48 a 1,66 (m, 4H), 0,66- 1,06 (d, 6H). MS: calculado 419 (M+H)+, medido 419 (M+H)+ EXEMPLO 29 - 2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0177] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 3-etilanilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 29 foi obtido como um sólido branco (35 mg). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,88, 8,03 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), de 7,29 a 7,33 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,48 (br. s., 4H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (q, J = 7,61 Hz, 2H), 1,69 (qd, J = 7,47, 14,98 Hz, 4H), 1,28 (t, J = 7,59 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,15 Hz, 6H). MS: calculado 433 (M+H)+, medido 433 (M+H)+ EXEMPLO 30 2-amino-N8-(3-metoxifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0178] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 3-metoxianilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 30 foi obtido como um sólido amarelo (30,9 mg). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10,47 (br, 1H), 10,02 (br. s., 1H), 9,2 (br. s., 1H), de 7,93 a 8,02 (m, 2H), de 7,67 a 7,74 (d, 1H), de 7,46 a 7,52 (t, 1H), de 7,36 a 7,44 (m, 1H), de 7,23 a 7,31 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), de 6,67 a 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,35 (m., 6H), de 1,49 a 1,65 (m, 4H), de 0,70 a 0,98 (d, 6H). MS: calculado 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+ EXEMPLO 31 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0179] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 3-(trifluorometil)-anilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 31 foi obtido como uma goma amarela (12 mg). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,88, 8,16 Hz, 1H), de 7,48 a 7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), de 3,36 a 3,57 (m, 4H) 2,81 (s, 2H), 1,69 (qd, J = 7,47, 14,98 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,22 Hz, 6H). MS: calculado 473 (M+H)+, medido 473 (M+H)+ EXEMPLO 32 - 2-amino-N8-(3-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida ci
[0180] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 3-cloroanilina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 32 foi obtido como um sólido amarelo (21,8 mg). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 8,05 (s, 1H), 7,85 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,94, 8,09 Hz, 1H), de 7,47 a 7,52 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), de 7,29 a 7,34 (m, 1H), 7,14 (ddd, J = 0,94, 1,98, 8,00 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,49 (d, J = 13,93 Hz, 4H), 2,80 (s, 2H), 1,69 (qd, J = 7,35, 14,98 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,15 Hz, 6H). MS: calculado 439 (M+H)+, medido 439 (M+H)+ EXEMPLO 33 - 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0181] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[(5-amino-3-piridil)metil]carbamato de terc-butila (Composto 33A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 33 foi obtido como um sólido branco (56,5 mg). NMR 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm = 8,85 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,72-1,67 (m, 4H), 0,98- 0,90 (m, 6H). MS: calculado 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE N-[(5-AMINO-3-PIRIDIL)METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 33A)
[0182]A uma solução agitada de 5-aminopiridina-3-carbonitrila (238 mg, 2,0 mmol), NiCl2 anidro (259 mg, 2,0 mmol) em etanol (8 mL) foi adicionado o NaBH4 (303 mg, 8,0 mmol) em porções a 25° C. Após 8 horas, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto, que foi diretamente utilizado na etapa seguinte. 5- (aminometil)piridin-3-amina (óleo marrom escuro, 277 mg). MS: calculado 124 (M+H)+, medido 124 (M+H)+.
[0183]A uma solução de 5-(aminometil)piridina-3-amina em bruto (277 mg) em dioxano (8 mL) e H2O (8 mL) foi adicionado o Na2CO3 (954 mg, 9,0 mmol). Após a mistura ser agitada a 25° C durante um tempo, foi adicionado o Boc2O (1,47 g, 6,7 mmol). Após 3,5 horas, a mistura foi diluída com água e extraída com o EA (25 mL x 3) e DCM (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer um óleo laranja. O óleo foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = de 1:0 a 1:1) para fornecer o produto desejado N-[(5-amino-3-piridil)metil]carbamato de terc-butila (Composto 33A, 92 mg, 21% de rendimento em duas etapas) como um sólido pegajoso laranja. MS: calculado 224 (M+H)+, medido 224 (M+H)+. EXEMPLO 34 - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0184] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a piridazin-4-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 34 foi obtido como um sólido branco (30,5 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,50 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8 Hz, 1H), de 8,29 a 8,27 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), de 7,72 a 7,69 (M, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), de 1,71 a 1,66 (m, 4H), de 0,96 a 0,90 (m, 6H). MS: calculado 407 (M+H)+, medido 407 (M+H)+. EXEMPLO 35 - 2-amino-N8-(6-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0185] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 6-etoxipiridin-3-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 35 foi obtido como um sólido amarelo (6 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,76 (brs, 1H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), de 8,05 a 7,99 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,46 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,50 (brs, 4H), 3,40 (s, 2H), de 1,80 a 1,65 (M, 4H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (brs, 6H). MS: calculado 450 (M+H)+, medido 450 (M+H)+. EXEMPLO 36 - 2-amino-N8-[3-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0186] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[(3-aminofenil)metil]carbamato de terc-butila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 36 foi obtido como um sólido amarelo (6 mg). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = de 7,86 a 8,05 (m, 3H), de 7,61 a 7,75 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,49 (br. s., 4H), 2,83 (s, 2H), de 1,51 a 1,76 (m, 4H), 0,96 ppm (br. s., 6H). MS: calculado 434 (M+H)+, medido 434 (M+H)+ EXEMPLO 37 - 2-amino-N8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0187] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 1-metilpirazol-3-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 37 foi obtido como um sólido branco (38,6 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,90 a 7,88 (m, 2H), de 7,67 a 7,64 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,63 (s, 1H) 4,87 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,46 (br. s., 4H), 1,75 a 1,65 (m, 4H), de 0,96 a 0,93 (m, 6H). MS: calculado 409 (M+H)+, medido 409 (M+H)+. EXEMPLO 38 - 2-amino-N8-oxazol-2-il-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0188] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a oxazol-2-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 38 foi obtido como um sólido branco (15,3 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (S, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,46 (br. s., 4H), de 1,72 a 1,67 (m, 4H), de 0,96 a 0,92 (m, 6H). MS: calculado 396 (M+H)+, medido 396 (M+H)+. EXEMPLO 39 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0189] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando a piridin-3-amina em vez de m-toluidina. O Exemplo 39 foi obtido como um sólido amarelo (4,3 mg). NMR 1H (300 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,63 (brs, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), de 8,18 a 7,99 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,62 (d, J = 7,0 Hz, 4H), de 3,49 a 3,33 (m, 4H), 1,91 (br. s., 2H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,97 (br. s., 3H). MS: calculado 422 (M+H)+, medido 422 (M+H)+. EXEMPLO 40 - 2-amino-N8-(5-metoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0190] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 5-metoxipiridin-3-amina em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 40 foi obtido como um sólido branco (33,6 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,49 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,72-1,66 (M, 4H), de 0,96 a 0,90 (m, 6H). MS: calculado 436 (M+H)+, medido 436 (M+H)+. EXEMPLO 41 - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0191] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando a N-propilprop-2-in-1-amina (Composto 41A) em vez de 3-(propilamino)propan-1-ol. O Exemplo 41 foi obtido como um sólido branco (63 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,99 a 7,90 (m, 2H), de 7,73 a 7,65 (m, 1H), de 7,57 a 7,45 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H) de 7,05 a 6,97 (m, 1H), 4,35 (br. s., 2H), 3,58 (br. s., 2H), 3,39 (s, 2H), 2,90 (br. s., 1H), 2,37 (s, 3H), 1,76 (qd, J = 7,4, 14,9 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: calculado 415 (M+H)+, medido 415 (M+H)+. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 41A
[0192] Para a solução de prop-2-in-1-ol (1,0 g, 20,0 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado o Et3N (3,02 g, 29,9 mmol). Em seguida, foi adicionado o MsCl (2,3 g, 19,97 mmol) gota a gota a 0° C. Após a mistura de reação ser agitada durante 1 hora a 0° C, foi vertida em água (50 mL). A mistura foi extraída com o DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer o metanossulfonato de prop-2-in-1-il (Composto 41B, 2,2 g, 82%) como um óleo amarelo que foi dissolvido em CH3CN (2 mL) e tratado gota a gota com uma solução de propilamina (1,94 g, 32,8 mmol) em CH3CN (30 mL) a 0° C. Após a mistura ser agitada a 25° C durante 12 horas, foi vertida em água (50 mL) e extraída com o DCM (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer a N-propilprop-2-in-1-amina (Composto 41A, 0,5 g, 31,4%) como um óleo amarelo. EXEMPLO 42 - 2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida
[0193] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando a N-butilbutan-1-amina em vez de 3- (propilamino)propan-1-ol.
[0194] O Exemplo 42 foi obtido como um sólido branco (33,6 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,96 a 7,94 (m, 2H), de 7,73 a 7,65 (m, 1H), de 7,57 a 7,46 (m, 2H), de 7,30 a 7,22 (m, 1H), 7,12 (s 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,37 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,66 (q, J = 7,6 Hz, 4H) de 1,49 a 1,25 (m, 4H), 0,97 (br s, 6H). MS: calculado 447 (M+H)+, medido 447 (M+H)+. EXEMPLO 43 - 2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-metil-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0195] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o 3-amino-5-metilbenzilcarbamato de terc-butila (Composto 43A) em vez de piridin-3-amina.
[0196] O Exemplo 43 foi obtido como um sólido branco (45 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,03 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 1,63, 8,16 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,14 (d, J = 3,89 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,49 (br. s., 4H), 3,41 (s, 2H), 2,43 (s 3H), 1,72 (sxt, J = 7,43 Hz, 4H), de 0,87 a 1,08 (m, 6H). MS: calculado 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-5-METILBENZILCARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 43A)
[0197]A uma solução de 3-bromo-5-metilbenzonitrila (1,0 g, 5,12 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado o NiCl2.6H2O (121 mg, 0,51 mmol), BOC2O (1,35 g, 6,20 mmol) e NaBH4 (780 mg, 20,5 mmol) a -20° C. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas de 0 a 10° C. A solução de reação foi bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado (120 mL), diluído com a H2O (200 mL) e extraído com o EA (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o 3-bromo-5-metilbenzilcarbamato de terc-butila (Composto 43B, 1,3 g, 86,7%) como um sólido branco. MS: calculado 300 (M+H)+, medido 300 (M+H)+.
[0198]A uma solução de 3-bromo-5-metilbenzilcarbamato de terc- butila (Composto 43B, 2,0 g, 6,7 mmol) e difenilmeticina (Composto 43C, 1,44 g, 8,0 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado o Cs2CO3 (4,3 g, 13,4 mmol), BINAP (833 mg, 1,34 mmol) e Pd(OAc)2 (150 mg, 0,67 mol) a 20° C. Após a mistura de reação ser agitada a 90° C durante 16 horas, foi bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado (50 mL), diluída com a H2O (100 mL) e extraída com o EA (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 10:1) para fornecer o 3-((difenilmetileno)amino)-5-metilbenzilcarbamato de terc-butila (Composto 43C, 1,2 g, 46,1%) como um óleo amarelo. MS: calculado 401 (M+H)+, medido 401 (M+H)+.
[0199]A uma solução de 3-((difenilmetileno)amino)-5- metilbenzilcarbamato de terc-butila (Composto 43C, 1,2 g, 3,0 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado o NH2OH HCI (639 mg, 9,0 mmol), NaOAc (1,2 g, 15,0 mmol) a 0° C. Em seguida, a mistura foi agitada a 15° C durante 16 horas. A solução de reação foi bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado (80 mL), diluída com a H2O (100 mL) e extraída com o EA (50 mL x 3).
[0200]As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o produto bruto.
[0201] O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 5:1) para fornecer o 3-amino-5- metilbenzilcarbamato de terc-butila (Composto 43A, 500 mg, 70%) como um óleo amarelo. MS: calculado 237 (M+H)+, medido 237 (M+H)+. EXEMPLO 44 - 2-amino-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0202] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 5-etoxipiridin-3-amina em vez de piridin-3-amina.
[0203] O Exemplo 44 foi obtido como um sólido branco (44,5 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), de 7,80 a 7,79 (m, 1H), de 7,73 a 7,70 (m, 1H), de 7,56 a 7,53 (s, 1H), de 6,98 a 6,97 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,16 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), de 1,72 a 1,66 (m, 4H), 1,45 (t, J = 8 Hz, 3H), de 0,96 a 0,91 (m, 6H). MS: calculado 450 (M+H)+, medido 450 (M+H)+. EXEMPLO 45 - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0204] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[2-[2-(3-aminofenoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butila (Composto 45C) em vez de piridin-3-amina.
[0205] O Exemplo 45 foi obtido como um sólido branco (52 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (T, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,23-4,21 (m, 2H), de 3,92 a 3,90 (m, 2H), de 3,81 a 3,78 (m, 2H), 3,45 (t, J = 8 Hz, 4H), de 3,18 a 3,15 (m, 2H), de 1,74 a 1,65 (m, 4H), 0,93 (br, 6H). MS: calculado 508 (M+H)+, medido 508 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE N-[2-[2-(3-AMINOFENOXI)ETOXI]ETIL]CARBAMATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTO 45C)
[0206]A uma solução agitada de 2-(2-aminoetoxi)etanol (1 g, 943 μL, 9,5 mmol), TEA (1,44 g, 1,99 mL, 14,3 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado o (Boc)2O (3,11 g, 3,31 mL, 14,3 mmol) à temperatura ambiente. Após a mistura ser agitada durante 14 horas, foi concentrada para se obter um óleo amarelo pálido, que foi purificado por coluna de gel de sílica para fornecer 1,6 g de N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de terc-butila (Composto 45A) como um óleo amarelo pálido. MS: calculado 206 (M+H)+, medido 206 (M+H)+.
[0207]A uma solução agitada de 3-nitrofenol (450 mg, 3,23 mmol), N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de terc-butila (797 mg, 3,88 mmol) em THF (12 mL) foi adicionada a trifenil-fosfina (1,27 g, 4,85 mmol) e (E)-diisopropil- diazeno-1,2-dicarboxilato (981 mg, 955 μL, 4,85 mmol) à temperatura ambiente Após a mistura de reação ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi removido in vacuo para fornecer um óleo amarelo, que foi purificado por coluna de gel de sílica para fornecer o N-[2-[2-(3- nitrofenoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butila (Composto 45B, 2 g) como um óleo amarelo pálido. MS: calculado 327 (M+H)+, medido 327 (M+H)+.
[0208]A uma solução agitada de N-[2-[2-(3- nitrofenoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butila (2 g, 6,13 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado o Pd(OH)2 a 20% em carbono (0,5 g).
[0209]Após o sistema de reação ser aspirado e recarregado com o hidrogênio 3 vezes, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente com um balão de hidrogênio durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer o N-[2-[2-(3- aminofenoxi)etoxi]etil]carbamato (Composto 45C, 1,88 g) como um óleo roxo. MS: calculado 297 (M+H)+, medido 297 (M+H)+. EXEMPLO 46 - 2-amino-N8-[5-(5-aminopentoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0210] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[5-[(5-amino-3-piridil)oxi]pentil]carbamato de terc- butila (Composto 46C) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 46 foi obtido como um sólido branco (22 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,43 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), de 7,57 a 7,55 (M, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), de 4,16 a 4,13 (m, 2H), de 3,46 a 3,42 (m, 4H), de 2,99 a 2,96 (m, 2H), de 1,80 a 1,59 (M, 10H), de 0,97 a 0,93 (br, 6H). MS: calculado 507 (M+H)+, medido 507 (M+H)+.
[0211] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 45C utilizando o 5-aminopentan-1-ol em vez de 2-(2- aminoetoxi)etanol e 5-nitropiridin-3-ol em vez de 3-nitrofenol. EXEMPLO 47 - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0212] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o (2-(2-((3-aminobenzil)oxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (Composto 47A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 47 foi obtido como um sólido branco (78 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,97 a 7,85 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), de 7,66 a 7,58 (m, 1H), de 7,57 a 7,48 (m, 1H), de 7,35 a 7,25 (m, 1H), de 7,14 a 7,06 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), de 3,71 a 3,59 (m, 6H), 3,38 (br. s., 4H), 3,23 (td, J = 1,6, 3,3 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,62 (sxt, J = 7,4 Hz, 4H), 0,86 (br. s., 6H). MS: calculado 522 (M+H)+, medido 522 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE (2-(2-((3-AMINOBENZIL)OXI)ETOXI)ETIL)CARBAMATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTO 47A)
[0213] À solução de 1-(bromometil)-3-nitrobenzeno (1,0 g, 4,63 mmol) e (2-(2-hidroxietoxi)etil)carbamato de terc-butila (0,95 g, 4,63 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado o KOH (518 mg, 9,25 mmol).
[0214]Após a solução ser agitada a 50° C durante 15 horas, foi vertida em água (100 mL) e extraída com o EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 3), secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo.
[0215] O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM / MeOH = 200/1 a cerca de 80/1) para fornecer o (2-(2-((3-nitrobenzil)oxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (Composto 47B, 400 mg, 25%) como um óleo amarelo. MS: calculado 341 (M+H)+, medido 341 (M+H)+.
[0216] À solução de (2-(2-((3-nitrobenzil)oxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (Composto 47B, 0,4 g, 1,2 mmol) em EtOH / H2O (25 / 2,5 mL) foram adicionados o NH4Cl (377 mg, 7,1 mmol) e pó de Zn (1,91 g, 29,4 mmol). Após a solução ser agitada a 80° C durante 3 horas, foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo.
[0217] O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com salmoura (50 mL x 2), secado sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para se obter o (2-(2-((3-aminobenzil)oxi)etoxi)etila)carbamato de terc-butila (Composto 47A, 365 mg, 100%) como um óleo amarelo, que foi diretamente utilizado para a próxima etapa. MS: 311 calculado (M+H)+, medido 311 (M+H)+. EXEMPLO 48 - 2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0218] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[3-(5-amino-3-piridil)prop-2-inil]carbamato de terc- butila (Composto 48A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 48 foi obtido como um sólido branco (0,3 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,82 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), de 3,49 a 3,42 (m, 4H), de 1,70 a 1,66 (m, 4H), 0,96- 0,88 (m, 6H). MS: calculado 459 (M+H)+, medido 459 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE N-[3-(5-AMINO-3-PIRIDIL)PROP-2-INIL]CARBAMATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTO 48A)
[0219]A uma solução de 3-bromo-5-nitropiridina (1 g, 4,93 mmol) em THF (30 mL) foi sucessivamente adicionado o prop-2-in-1-ilcarbamato de terc-butila (1,15 g, 7,39 mmol), Pd(OAc)2 (55 mg, 246 μmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (285 mg, 493 umol) e Cs2CO3 (4,82 g, 14,80 mmol). Após a mistura ser desgaseificada e recarregada com árgon por cinco vezes, foi aquecida a refluxo durante 4,5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo escuro, que foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (eluindo com o EA / PE = de 0 a cerca de 20% a cerca de 30%) para fornecer um óleo marrom. O óleo foi triturado com o PE para fornecer o N-[3-(5-nitro-3- piridil)prop-2-inil]carbamato de terc-butila (Composto 48B, 1 g) como um sólido marrom. MS: calculado 278 (M+H)+, medido 278 (M+H)+.
[0220]A uma solução de (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in-1- il)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,44 mmol) em THF (5 mL) e EtOH (0,5 mL) foi adicionado o cloreto estanoso (1,3 g, 329 μL, 6,86 mmol) à temperatura ambiente.
[0221]Após a mistura de reação ser agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, foi tratada com 20 mL de KOH aquoso a 25% e 25 mL de DCM. Um precipitado foi formado e, em seguida, foi filtrado.
[0222] O filtrado foi extraído com o DCM (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 3), secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um óleo marrom, que foi purificado através da cromatografia em gel de sílica para fornecer o N-[3-(5-amino-3- piridil)prop-2-inil]carbamato de terc-butila (Composto 48A, 28 mg) como um óleo amarelo. MS: calculado 248 (M+H)+, medido 248 (M+H)+. EXEMPLO 49 - 2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0223] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando o (2-(2-(3-(propilamino)propoxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (Composto 49A) em vez de 3-(propilamino)-propan-1-ol. O Exemplo 49 foi obtido como um sólido amarelo. (74,5 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ = de 8,02 a 7,94 (m, 2H), de 7,77 a 7,69 (m, 1H), de 7,60 a 7,49 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), de 3,81 a 3,45 (m, 12H), 3,41 (s, 2H), de 3,23 a 2,98 (m, 2H) S, 3H), de 2,04 a 1,93 (m, 2H), 1,73 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (br. s., 3H). MS: calculado 522 (M+H)+, medido 522 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE (2-(2-(3-(PROPILAMINO)PROPOXI)ETOXI)ETIL)CARBAMATO DE TERC - BUTILA (COMPOSTO 49A)
[0224]À solução de 3-aminopropan-1-ol (1,0 g, 13,3 mmol) e propionaldeído (0,77 g, 13,3 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado o MgSO4 (6,4 g, 53,3 mmol). Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 12 horas, o material não dissolvido foi filtrado e o filtrado foi tratado com o NaBH4 (556 mg, 14,6 mmol) sob banho de gelo. Em seguida, a mistura foi agitada a 25° C durante 1 h. A solução de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) e agitado durante 5 min. O material não dissolvido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o 3- (propilamino)propan-1-ol (Composto 49B, 1,0 g, 64,1%) como um óleo amarelo, que foi diretamente utilizado para a etapa seguinte.
[0225]À solução de 3-(propilamino)propan-1-ol (Composto 49B, 1,0 g, 8,53 mmol) em THF / H2O (20/10 mL) foi adicionado o NaHCO3 (1,43 g, 17,06 mmol). Em seguida o Cbz-Cl (1,45 g, 8,53 mmol) foi adicionado gota a gota sob banho de gelo. Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 12 horas, foi vertida em água (50 mL) e extraída com o EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (PE / EtOAc = 10/1 a cerca de 2/1) para fornecer o (3-hidroxipropil)(propil)carbamato de benzila (Composto 49C, 0,7 g, 32,7%) como um óleo incolor. MS: calculado 252 (M+H)+, medido 252 (M+H)+.
[0226]À solução de (3-hidroxipropil)(propil)carbamato de benzila (Composto 49C, 0,7 g, 2,78 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado o TEA (416 mg, 4,12 mmol). Em seguida, foi adicionado o MsCl (319 mg, 2,78 mmol) sob banho de gelo. Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante 3 horas, foi diluída com o DCM (50 mL). A solução foi lavada com o NaHCO3 aquoso (50 mL x 3) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer o metanossulfonato de 3- (((benziloxi)carbonil)(propil)amino)propila (Composto 49D, 0,9 g, 98,3%) como um óleo amarelo, que foi diretamente utilizado para a próxima etapa.
[0227] Para a solução de metanossulfonato de 3- (((benziloxi)carbonil)(propil)amino)propila (Composto 49D, 500 mg, 1,52 mmol) e (2-(2-hidroxietoxi)etil)carbamato de terc-butila (311 mg, 1,52 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado o TBAI (673 mg, 1,82 mmol). Em seguida, foram adicionados 30% de NaOH aquoso (5 mL). A mistura foi agitada a 25° C durante 15 horas. A solução de reação, em seguida, foi vertida em 10% de ácido cítrico (100 mL) e extraída com o EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo.
[0228] O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM / MeOH = de 200/1 a cerca de 80/1) para fornecer o 2,2- dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatetradecano-14-il)(propil)carbamato de benzila (Composto 49E, 300 mg, 45%) como um óleo amarelo. MS: calculado 439 (M+H)+, medido 439 (M+H)+
[0229]À solução de (2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5- azatetradecan-14-il)(propil)carbamato de benzila (Composto 49E, 300 mg, 0,73 mmol) em MeOH (20 ML) foi adicionado o Pd / C (300 mg, 10%, úmido). Em seguida, a mistura foi agitada sob 50 psi de H2 a 30° C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o (2-(2-(3-(propilamino)propoxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (Composto 49A, 187 mg, 84%) como um óleo amarelo, que foi diretamente utilizado na próxima etapa. MS: calculado 305 (M+H)+, medido 305 (M+H)+ EXEMPLO 50 - 2-amino-N8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0230] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[3-(5-amino-3-piridil)propil]carbamato de terc-butila (Composto 50A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 50 foi obtido como um sólido branco (30,4 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,67 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 4H), 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,81 (T, J = 8 Hz, 2H), de 2,07 a 1,99 (m, 2H), de 1,71 a 1,66 (m, 4H), de 0,97 a 0,88 (m, 6H). MS: calculado 463 (M+H)+, medido 463 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE N-[3-(5-AMINO-3-PIRIDIL)PROPIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 50A)
[0231]A um balão foi adicionado o (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in- 1-il)carbamato de terc-butila (Composto 48B) (100 mg, 0,361 mmol), etanol (5 mL) e hidróxido de paládio sobre carbono (15 mg, 0,107 mmol). Após a mistura ser desgaseificada e recarregada com o hidrogênio por cinco vezes, foi agitada à temperatura ambiente com um balão de hidrogênio durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer o N-[3-(5-amino-3-piridil)propil]carbamato de terc-butila bruto (Composto 50A, 95 mg) como um óleo pegajoso marrom. MS: calculado 252 (M+H)+, medido 252 (M+H)+. EXEMPLO 51 - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0232] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando a 3,3,3-trifluoro-N-propil-propan-1-amina em vez de 3- (propilamino)propan-1-ol. O Exemplo 51 foi obtido como um sólido branco (3 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,85 a 7,82 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), de 3,52 a 3,48 (M, 2H), de 2,65 a 2,59 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), de 1,75 a 1,66 (m, 2H), 0,93 (br. s., 3H), MS: calculado 473 (M+H)+, medido 473 (M+H)+. EXEMPLO 52 - 2-amino-N8-[5-[(Z)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-
[0233] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[(Z)-3-(5-amino-3-piridil)alil]carbamato de terc-butila (Composto 52A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 52 foi obtido como um sólido branco (35 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,75 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, J = 12 Hz, 1H), de 5,98 a 5,92 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,93 (D, J = 8 Hz, 2H), 3,46-3,42 (m, 4H), de 1,72 a 1,66 (m, 4H), de 0,97 a 0,90 (m, 6H). MS: calculado 461 (M+H)+, medido 461 (M+H)+. PREPARAÇÃO DE N-[(Z)-3-(5-AMINO-3-PIRIDIL)ALIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 52A)
[0234]A um balão de 25 mL foi adicionado o (3-(5-nitropiridin-3- il)prop-2-in-1-il)carbamato de terc-butila (Composto 48B) (400 mg, 1,44 mmol), catalisador de Lindlar (200 mg, 968 μmol) e tolueno (10 mL). Após a mistura ser desgaseificada e recarregada com o hidrogênio por cinco vezes, foi agitada à temperatura ambiente com um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer o N-[(Z)-3- (5-amino-3-piridil)alil]carbamato de terc-butila em bruto (Composto 52A) como um óleo marrom pegajoso, que foi diretamente utilizado na próxima etapa. MS: calculado 250 (M+H)+, medido 250 (M+H)+. EXEMPLO 53 - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0235] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando a N-(ciclopropilmetil)propan-1-amina em vez de 3- (propilamino)propan-1-ol. O Exemplo 53 foi obtido como um sólido branco (18,3 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 a 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00 a 7,69 (m, 2H), 4,87 (m, 2H), 3,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 8 Hz, 2H) 2,37 (s, 3H), de 1,75 a 1,70 (m, 2H), 1,09 (s lg, 1H), 0,94 (br. s., 3H), de 0,62 a 0,57 (m, 2H), 0,28 (br. s., 2H). MS: calculado 431 (M+H)+, medido 431 (M+H)+. EXEMPLO 54 - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0236] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o 3-aminofenilcarbamato de terc-butila em vez de piridin- 3-amina. O Exemplo 54 foi obtido como um sólido amarelo (20 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,69 a 7,95 (m, 3H), de 7,50 a 7,67 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), de 6,94 a 7,07 (m, 1H), 3,47 (br. s., 4H), de 3,10 a 3,29 (m, 4H), de 2,79 a 3,07 (m, 2H), de 1,47 a 1,82 (m, 4H), 0,66-1,17 ppm (m, 6H). MS: calculado 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+. EXEMPLO 55 2-amino-N4-isobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida
[0237] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando a 2-metil-N-propil-propan-1-amina em vez de 3- (propilamino)-propan-1-ol. O Exemplo 55 foi obtido como um sólido branco (14,8 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,86 a 7,83 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (T, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,48 (br. s., 4H), 3,31 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,69 (br. s., 3H), de 0,99 a 0,91 (m, 9H). MS: calculado 433 (M+H)+, medido 433 (M+H)+. EXEMPLO 56 - 2-amino-N4-[3-(3-aminopropoxi)propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0238] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando o N-[3-[3-(propilamino)propoxi]propil]carbamato de terc- butila (Composto 56B) em vez de 3-(propilamino)-propan-1-ol. O Exemplo 56 foi obtido como um sólido branco (12,4 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,80 a 7,75 (m, 2H), de 7,58 a 7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), de 7,03 a 6,99 (m, 2H), de 3,60 a 3,56 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), de 3,30 a 3,08 (br, 2H), 2,37 (S, 3H), 1,95 a 1,92 (br. s., 3H), de 1,73 a 1,67 (m, 3H), de 0,97 a 0,90 (br, 3H). MS: calculado 492 (M+H)+, medido 492 (M+H)+. Preparação do Composto 56B
[0239]A um balão foram adicionados o 3,3'-oxibis(propan-1- amina) (1 g, 7,56 mmol) e DCM (1 mL). Uma solução amarela foi formada, em seguida, foi adicionada gota a gota uma solução de Boc-anidrido (825 mg, 878 μl, 3,78 mmol) em DCM (4 mL) por meio de um funil de gotejamento à temperatura ambiente durante 50 minutos adicionais. Quando estava completada, a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada para fornecer uma pasta amarela, em seguida, foi redissolvida em água (30 mL) e filtrada através de celite. O resíduo foi lavado com 20 mL adicionais de água. O filtrado foi extraído com o DCM (25 mL x 6). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL x 2), secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer cerca de 550 mg de (3-(3-aminopropoxi)propil)carbamato de terc-butila (Composto 56A) como um óleo amarelo. MS: calculado 233 (M+H)+, medido 233 (M+H)+.
[0240]A uma solução de (3-(3-aminopropoxi)propil)carbamato de terc-butila (550 mg, 2,37 mmol) em metanol (9 mL) foi adicionado gota a gota o propionaldeído (137 mg, 172 μl, 2,37 mmol). Uma solução amarelo pálido foi formada, em seguida, foi adicionado o K2CO3 (327 mg, 2,37 mmol). Após a suspensão ser agitada durante a noite, o material não dissolvido foi removido através da filtração. O filtrado foi resfriado com banho de gelo, em seguida, foi adicionado o NaBH4 (134 mg, 3,55 mmol) em porções. Após a mistura ser aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas, foi tratada com 30 mL de água. A mistura foi extraída com o DCM (25 mL x 6). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto bruto. A purificação através de expansão combinada (eluída com o EA / PE = 50% a cerca de 100%) forneceu cerca de 440 mg de terc-butil-N-[3-[3-(propilamino) propoxi]-propil]carbamato (Composto 56B) como um óleo amarelo. MS: calculado 275 (M+H)+, medido 275 (M+H)+. EXEMPLO 57 - 2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0241] Uma rota sintética detalhada é fornecida no Esquema 6. ESQUEMA 6
[0242]A uma mistura de 3-nitrobenzaldeído (1,0 g, 6,60 mmol) e brometo de (4-bromobutil)trifenil-fosfônio (3,5 g, 7,26 mmol) em um solvente misto de THF (20 mL) e água (3 gotas) foi adicionado o NaOH (331 mg, 8,25 mmol). Após a mistura ser aquecida a 70° C durante 18 horas, foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna (PE:EA = 20:1) para fornecer o 1-(5-bromopent-1-en-1-il)-3-nitrobenzeno (Composto 57A, 400 mg, 22,5%) como um sólido branco. MS: calculado 270 (M+H)+, medido 270 (M+H)+.
[0243] Uma solução de 1-(5-bromopent-1-en-1-il)-3-nitrobenzeno (Composto 57A, 300 mg, 1,11 mmol) e 1,3-dioxoisoindolin-2-ido de potássio (210 mg, 1,11 mmol) em dimetilanilina (15 mL) foi agitada sob N2 a 110° C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL), em seguida, foi extraída com o EtOAc (25 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL x 3), secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer a 2-(5-(3-nitrofenil)pent-4-en-1-il)-isoindolina-1,3-diona (Composto 57B, 300 mg) como um óleo amarelo. MS: calculado 337 (M+H)+, medido 337 (M+H)+.
[0244] O Pd/C foi adicionado (60 mg) à solução de 2-(5-(3- nitrofenil)pent-4-en-1-il)-isoindolina-1,3-diona (Composto 57B, 300 mg, 0,89 mmol) em MeOH (10 ml). Após a mistura ser desgaseificada com o hidrogênio por 3 vezes com um balão de hidrogênio, foi agitada sob hidrogênio (1.103 hPA) a 16° C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e o sólido foi lavado com o MeOH (5 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer a 2-(5-(3-aminofenil)pentil)isoindolina-1,3-diona (Composto 57C, 0,2 g, 72,7%) como um sólido amarelo. MS: calculado 309 (M+H)+, medido 309 (M+H)+.
[0245]A uma solução de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepina-8-carboxílico (Composto J, 200 mg, 0,46 mmol) em DMF (5 mL) a 0° C foi adicionado o DIPEA (148 mg, 1,15 mmol), HATU (209,7 mg, 0,55 mmol) e 2-(5-(3-aminofenil)pentil)isoindolina-1,3- diona (Composto 57C, 158 mg, 0,51 mmol). Após a mistura ser agitada a 25° C durante 16 horas, foi diluída com salmoura (20 mL) e, em seguida, extraída com o EtOAc (25 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com o NH4Cl saturado (20 mL), salmoura (30 mL x 3), secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para se obter o (8-((3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentil) fenil)carbamoil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de terc- butila(Composto 57D, 200 mg, 59,6%) como um sólido amarelo. MS: calculado 720 (M+H)+, medido 720 (M+H)+.
[0246] O TFA foi adicionado (561 mg) gota a gota a uma solução de (8-((3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentil)fenil)carbamoil)-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de terc-butila (Composto 57D, 200 mg, 0,28 mmol) em DCM (5 mL) a 0° C. Após a mistura ser agitada durante 3 horas a 20° C, foi concentrada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi adicionado ao NaHCO3 aquoso (20 mL), extraído com o DCM (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer a 2-amino-N8-(3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)pentil)fenil)-N4,N4-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4,8-dicarboxamida (Composto 57E, 150 mg, 87,2%) como um óleo marrom. MS: calculado 620 (M+H)+, medido 620 (M+H)+.
[0247] Uma mistura de 2-amino-N8-(3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)pentil)fenil)-N4,N4-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4,8-dicarboxamida (Composto 57E, 50 mg, 0,08 mmol) em metilamina etanólica (1,0 mL) foi agitada durante 2 horas a 20° C. O solvente foi removido in vacuo a 16° C. O resíduo foi acidificado com o TFA (0,2 mL em 1 mL de EtOH) e, em seguida, foi concentrado até um óleo. O óleo foi purificado por HPLC preparatória (sistema TFA) para fornecer o Exemplo 57, 2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4- dipropil-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida (8,5 mg, 21,5%) como um sólido branco. NMR 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm = de 7,99 a 7,93 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,49 (br. s., 4H), 3,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 (qd, J = 7,1, 14,8 Hz, 8H), de 1,55 a 1,42 (m, 2H), 0,98 (s.l., 6H). MS: calculado 490 (M+H)+, medido 490 (M+H)+. EXEMPLO 58 - 2-amino-N8-[4-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0248] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 57 utilizando o 4-nitrobenzaldeído em vez de 3-nitrobenzaldeído. O Exemplo 58 foi obtido como um sólido branco (13,5 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,94 (d, J = 1,63 Hz, 2H), de 7,71 a 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), de 7,26 a 7,19 (m, 2H), de 7,12 a 7,08 (m, 1H), de 3,53 a 3,40 (m, 4H), de 3,38 a 3,35 (m, 1H), de 3,35 a 3,33 (m, 1H), de 2,95 a 2,88 (m, 2H), de 2,70 a 2,62 (m, 2H), de 1,75 a 1,65 (m, 8H), de 1,50 a 1,39 (m, 2H), de 1,07 a 0,81 (m, 6 H) MS: calculado 490 (M+H)+, medido 490 (M+H)+. EXEMPLO 59 - 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0249] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o (3-(3-aminofenil)propil)carbamato de terc-butila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 59 foi obtido como um sólido amarelo (49 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,82 a 7,97 (m, 2H), de 7,60 a 7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), de 6,98 a 7,14 (m, 2H), 3,48 (br. s., 4H), de 2,90 a 3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), de 2,64 a 2,81 (m, 2H), 1,92 a 2,12 (m, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,5 Hz, 4H), 0,96 ppm (d, J = 18,6 Hz, 6H). MS: calculado 462 (M+H)+, medido 462 (M+H)+. EXEMPLO 60 - 2-amino-N4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0250] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando o N-[[4-(propilaminometil)fenil]metil]carbamato de terc- butila (Composto 60B) em vez de 3-(propilamino)-propan-1-ol. O Exemplo 60 foi obtido como um sólido branco (9,9 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,82 a 7,78 (m, 2H), de 7,53 a 7,40 (m, 7H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (d J = 8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), de 3,49 a 3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), de 1,71 a 1,66 (m, 2H), 0,90 (br, 3H). MS: calculado 496 (M+H)+, medido 496 (M+H)+. Preparação do Composto 60B
[0251]A um balão de 50 mL foi adicionada a 1,4- fenilenometanamina (1 g, 7,34 mmol), TEA (1,11 g, 1,54 mL, 11 mmol) e DCM (10 mL). Em seguida, foi adicionada uma solução de Boc anidrido (801 mg, 852 μL, 3,67 mmol) em DCM (10 mL) gota a gota a 0° C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitado durante 2 horas. A mistura, em seguida, foi diluída com 20 mL de DCM e 30 mL de água. A suspensão foi separada e a camada aquosa foi extraída com 20 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com o NH4Cl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer 0,5 g de 4-(aminometil)benzilcarbamato de terc- butila (Composto 60A) como um sólido branco. MS: calculado 237 (M+H)+, medido 237 (M+H)+.
[0252]A um balão foi adicionado o terc-butil-4- (aminometil)benzilcarbamato (0,5 g, 2,12 mmol), propionaldeído (184 mg, 230 μl, 3,17 mmol) e metanol (15 mL) seguido de K2CO3 (292 mg, 2,12 mmol) em temperatura ambiente Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, o precipitado foi filtrado através de celite. O filtrado foi resfriado com banho de gelo e foi adicionado o NaBH4 (120 mg, 3,17 mmol) em porções. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante cerca de 2 horas. A mistura foi concentrada para fornecer um sólido pegajoso que foi purificado através de expansão combinada (eluída com o EA / PE = de 0 a cerca de 100%) para fornecer cerca de 123 mg de N-[[4- (propilaminometil)fenil]-metil]-carbamato de terc-butila (Composto 60B) como um óleo pegajoso. MS: calculado 279 (M+H)+, medido 279 (M+H)+. EXEMPLO 61 - 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0253] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o (3-(4-aminofenil)propil)carbamato de terc-butila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 61 foi obtido como um sólido amarelo (22 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,87 a 8,01 (m, 2H), de 7,57 a 7,73 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), de 7,05 a 7,13 (m, 1H) 3,48 (br. s., 4H), 3,20 (m, 2H), de 2,91 a 3,02 (m, 2H), de 2,65 a 2,82 (m, 2H), 2,00 (dt, J = 15,5, 7,7 Hz, 2H), 1,72 (D q, J = 15,1, 7,5 Hz, 4H), 0,97 ppm (s., 6H). MS: calculado 462 (M+H)+, medido 462 (M+H)+. EXEMPLO 62 - 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0254] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o (3-(4-aminofenil)butil)carbamato de terc-butila (Composto 62F) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 62 foi obtido como um sólido amarelo (21 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,98 a 7,93 (m, 2H), de 7,72 a 7,63 (m, 2H), de 7,55 a 7,50 (m, 1H), de 7,35 a 7,29 (m, 1H), de 7,12 a 7,09 (M, 1H), de 7,09 a 7,04 (m, 1H), de 3,55 a 3,41 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), de 3,00 a 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), de 2,77 a 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), de 1,82 a 1,63 (m, 8H), 1,07 a 0,84 (m, 6 H). MS: calculado 476 (M+H)+, medido 476 (M+H)+. Preparação do Composto 62F
[0255] Uma solução de 1,3-dibromopropano (16,4 g, 81,0 mmol) e ftalimida de potássio (5,0 g, 27,0 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada sob N2 a 18° C durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com o EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL x 2), secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi triturado com o PE (30 mL), filtrado para fornecer a 2-(3- bromopropil)isoindolina)-1,3-diona (Composto 62A, 4,3 g, 59,7%) como um sólido branco. MS: calculado 268 (M+H)+, medido 268 (M+H)+.
[0256] Uma solução de 2-(3-bromopropil)isoindolina)-1,3-diona (Composto 62A, 1,0 g, 4,0 mmol), trifenilfosfina (1,0 g, 4,0 mmol) em tolueno (50 mL) foi agitada sob N2 a 110° C durante 18 horas. O produto foi precipitado e coletado através da filtração para fornecer o brometo de [3-(1,3-dioxo-1,3- diidro-isoindol-2-il)-propil]-trifenil-fosfônio (Composto 62B, 280 mg, 13,2%) como um sólido branco.
[0257]A uma solução agitada de 3-nitrobenzaldeído (80 mg, 0,53 mmol), brometo de [3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propil]-trifenil-fosfônio (Composto 62B, 280 mg, 0,53 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado o terc- butóxido de potássio (65 mg, 0,58 mmol) a 0° C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada sob N2 a 70° C durante 19 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo que foi purificado através da cromatografia em gel de sílica (PE:EA = de 20:1 a cerca de 10:1) para fornecer a (E)-2-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)isoindolina)-1,3-diona (Composto 62C, 80 mg, 46,8%) como um sólido branco. MS: calculado 323 (M+H)+, medido 323 (M+H)+.
[0258]A uma solução agitada de (E)-2-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1- il)isoindolina)-1,3-diona (Composto 62C, 80 mg, 0,25 mmol) em EtOH (4 ML) foi adicionado o NH2NH2 x H2O (25 mg, 0,50 mmol) gota a gota a 0° C. Em seguida, a mistura foi agitada a 10° C durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com o DCM (30 mL) e agitado durante 30 minutos. O material não dissolvido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo que foi purificado por pré-TLC (DCM / MeOH = 20:1 duas vezes) para fornecer a (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina (Composto 62D, 23 mg, 47,9%) como um óleo incolor. MS: calculado 193 (M+H)+, medido 193 (M+H)+.
[0259] Uma solução de (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina (Composto 62D, 23 mg, 0,12 mmol), Et3N (24 mg, 0,24 mmol) e Boc2O (39 mg, 0,18 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada sob N2 a 18° C durante 16 horas. A TLC (PE:EA = 1:1) mostrou que a (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina foi completamente consumida. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por pré-TLC (PE:EA = 2:1) para fornecer o (4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)carbamato de (E)-terc-butila (Composto 62E, 28 mg, 80,0%) como um óleo incolor. MS: calculado 315 (M + Na)+, medido 315 (M + Na)+.
[0260] O Pd/C foi adicionado (3 mg) em uma solução de (4-(3- nitrofenil)but-3-en-1-il)carbamato de (E)-terc-butila (Composto 62E, 28 mg, 0,09 mmol) em MeOH (1,5 mL). A mistura foi desgaseificada com o H2 por 3 vezes com um balão de hidrogênio. Em seguida, a mistura foi agitada sob H2 (1.103 hPa) a 18° C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o (4-(3-aminofenil)butil)carbamato de terc-butila (Composto 62F, 30 mg) em bruto como um óleo incolor. MS: calculado 265 (M+H)+, medido 265 (M+H)+. EXEMPLO 63 - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0261] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o 5-amino-2-fluorofenetilcarbamato de terc-butila (Composto 63E) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 63 foi obtido como um sólido amarelo (21 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,93 a 8,00 (m, 2H), 7,82 (br. s., 1H), 7,72 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,20 (t, J = 9,35 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,49 (d, J = 6,65 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), de 3,20 a 3,27 (m, 2H) 3,11 (m, 2H), de 1,66 a 1,78 (m, 4H), 0,97 (d, MS: calculado 466 (M+H)+, medido 466 (M+H)+. Preparação do Composto 63E
[0262]A uma solução de NaCN (0,63 g, 12,9 mmol) em H2O (6,0 mL) foi adicionado gota a gota o 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzeno (Composto 63A, 2,0 g, 8,6 mmol) em EtOH (30 ML) a 20° C. Após a mistura de reação ser agitada durante 4 horas, foi resfriada com o NaOH a 2 N (10 mL). A mistura foi diluída com a H2O (100 mL) e extraída com o EA (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer a 2-(2-fluoro-5- nitrofenil)acetonitrila (Composto 63B, 1,6 g) como um óleo amarelo sem a purificação adicional. MS: calculado 180 (M+H)+, medido 180 (M+H)+.
[0263]A uma solução de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetonitrila (Composto 63B, 0,7 g, 3,9 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado o BH3 / THF (1 M, 16 mL, 15,5 mmol) a 25° C. Após a mistura de reação ser agitada durante 2 horas a 70° C, foi resfriada com o MeOH (10 mL). A mistura foi diluída com a H2O (200 mL) e extraída com o EA (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para fornecer a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanamina (Composto 63C, 700 mg) como um óleo amarelo sem a purificação adicional. MS: calculado 184 (M+H)+, medido 184 (M+H)+.
[0264]A uma solução de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanamina (Composto 63C, 700 mg, 3,9 mmol) e DIPEA (1,5 g, 11,7 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado o Boc2O (932 mg, 4,3 mmol) a 0° C. Em seguida, a mistura foi agitada durante 1 h a 25° C. A solução de reação foi bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado (20 mL), diluída com a H2O (100 mL) e extraída com o DCM (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 4: 1) para fornecer o 2-fluoro-5-nitrofentilcarbamato de terc-butila (Composto 63D, 600 mg, 54,5%) como um óleo amarelo. MS: calculado 284 (M+H)+, medido 284 (M+H)+.
[0265]A uma solução de 2-fluoro-5-nitrofentilcarbamato de terc- butila (Composto 63D, 600 mg, 2,11 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado o Pd / C (100 mg). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 25° C sob atmosfera de hidrogênio. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o 5-amino-2-fluorofenetilcarbamato de terc-butila (Composto 63E, 500 mg) como um óleo verde sem a purificação adicional. MS: calculado 254 (M+H)+, medido 254 (M+H)+. EXEMPLO 64 - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-5-cloro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0266] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o 3-amino-5-clorofenetilcarbamato de terc-butila (Composto 64A) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 64 foi obtido como um sólido amarelo (20 mg). NMR 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm = de 7,96 a 7,93 (m, 2H), de 7,73 a 7,68 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,46 (br. s., 4H), 3,37 (s, 2H), de 3,22 a 3,20 (m, 2H), de 3,00 a 2,96 (m, 2H), de 1,73 a 1,67 (m, 4H), 0,97 (br. s., 6H). MS: calculado 482 (M+H)+, medido 482 (M+H)+, 482 (M+H)+.
[0267] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 63E utilizando o 1-(bromometil)-3-cloro-5-nitrobenzeno em vez do 2- (bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenzeno. EXEMPLO 65 - 2-amino-N4-butil-N4-(2-hidroxietil)-N8-(m-tolil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0268] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando o 2-(butilamino)-etanol (Composto 65A) em vez de 3- (propilamino)-propan-1-ol. O Exemplo 65 foi obtido como um sólido branco (48 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = de 7,94 a 7,92 (m, 2H), de 7,69 a 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), de 7,53 a 7,48 (m, 2H), de 7,28 a 7,24 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), de 7,02 a 7,00 (d, J = 7,2, 1H), de 3,70 a 3,53 (br. s., 6H), 3,34 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), de 1,71 a 1,63 (m, 2H), 1,40 (br, 2H), 0,98 (br, 3H). MS: calculado 435,2 (M+H)+, medido 435,2 (M+H)+. Preparação do Composto 65A
[0269]A uma solução de butiraldeído (1,0 g, 13,8 mmol) e 2- aminoetanol (847 mg, 13,8 mmol) em MeOH (20,0 mL) foi adicionado o MgSO4 (6,65 g, 55,5 mmol). A mistura foi agitada a 20° C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada. Ao filtrado foi adicionado o NaBH4 (0,58 g, 15,3 mmol) sob banho de gelo. A solução foi agitada a 20° C durante 1 h. A TLC (DCM / MeOH = 10/1) mostrou que um novo ponto foi formado. A solução de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL) e extraído com o DCM (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer o 2-(butilamino)etanol bruto (Composto 65A, 1,3 g, 80,2%) como um óleo incolor que foi diretamente utilizado para a etapa seguinte. EXEMPLO 66 2-amino-N8-[5-(2-aminoetoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0270] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[2-[(5-amino-3-piridil) oxi]etil]carbamato de terc-butila (Composto 66C) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 66 foi obtido como um sólido branco (9,9 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,57 (s, 1H), de 8,20 a 8,17 (m, 2H), de 8,00 a 7,97 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,37 (t, J = 4 Hz, 2H), de 3,45 a 3,43 (m, 6H), 3,38 (s, 2H), de 1,75 a 1,66 (m, 4H), de 0,97 a 0,93 (br, 6H). MS: calculado 465 (M+H)+, medido 465 (M+H)+.
[0271] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 45C utilizando o 2-aminoetanol em vez de 2-(2-aminoetoxi)etanol e 5-nitropiridin-3-ol em vez de 3-nitrofenol. MS: calculado 254 (M+H)+, medido 254 (M+H)+. EXEMPLO 67 - N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzazepina-8- carbonil] amino]-3-piridil]metil]carbamato de benzila
[0272] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[(5-amino-3-piridil)metil]carbamato de benzila em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 67 foi obtido como um sólido branco (17 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,12 (s, 1H) 8,44 (d, J = 10,54 Hz, 2 H) de 7,98 a 8,05 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) de 7,22 a 7,42 (m, 5H) 7,14 (s, 1H) 5,14 (s, 2H) 4,47 (s, 2 H) 3,50 (br. s., 4 H) de 3,36 a 3,43 (m, 2 H), de 1,67 a 1,79 (m, 4H) 0,98 (d, J = 19,07 Hz, 6 H). MS: calculado 569,3 (M+H)+, medido 569,3 (M+H)+. EXEMPLO 68 - 2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0273] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[(E)-3-(5-amino-3-piridil)alil]carbamato de terc-butila (Composto 68C) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 68 foi obtido como um sólido branco (23 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), de 7,75 a 7,74 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (d, J = 16 Hz, 1H), de 6,49 a 6,45 (m, 1H), 3,78 (d, J = 4 Hz, 2H), de 3,46 a 3,43 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), de 1,72 a 1,67 (m, 4H), de 0,98 a 0,89 (br, 6H). MS: calculado 461 (M+H)+, medido 461 (M+H)+. Preparação do Composto 68C
[0274] Para um tubo selado foi adicionado o prop-2-in-1- ilcarbamato de terc-butila (1 g, 6,44 mmol), hidreto de cloreto de bis(ciclopentadienil)zircônio (166 mg, 644 μmol), TEA (65,2 mg, 89,8 μl, 644 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,24 g, 1,4 ml, 9,67 mmol). O tubo foi selado e aquecido a 65° C (banho de óleo) durante 18 horas. A mistura foi diluída com 25 mL de EA e bruscamente resfriada com o NH4Cl saturado. Em seguida, foi adicionado 25 mL adicionais de EA e a mistura foi lavada sequencialmente com o NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 2,1 g de óleo pegajoso amarelo pálido. Após a purificação através de expansão combinada (eluído com o EA / PE = 0 a cerca de 40%), cerca de 1,1 g de (3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)carbamato de (E)-terc-butila (Composto 68A) foi obtido como um óleo amarelo pálido. MS: calculado 284 (M+H)+, medido 284 (M+H)+.
[0275]A um balão de 25 mL foi adicionado o (3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)carbamato de (E)-terc -butila (200 mg, 706 μmol), 3- bromo-5-nitropiridina (143 mg, 706 μmol), K2CO3 (293 mg, 2,12 mmol), éter de dimetila(4 mL), água (0,5 mL) e Pd(Ph3P)4 (81,6 mg, 70,6 um mol). Em seguida, a mistura foi desgaseificada por cinco vezes e foi aquecida a 85° C (banho de óleo) durante 23 horas. A mistura foi diluída com o EA e água, filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com o EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um óleo marrom. Após a purificação através de expansão combinada (eluído com o EA / PE = de 0 a cerca de 35%), foram obtidos cerca de 160 mg de (3-(5- nitropiridin-3-il)alil)carbamato de (E)-terc-butila (Composto 68B) como um sólido amarelo pegajoso. MS: calculado 280 (M+H)+, medido 280 (M+H)+.
[0276]A um balão foi adicionado o (3-(5-nitropiridin-3- il)alil)carbamato de (E)-terc-butila (160 mg, 573 μmol), EtOAc (3 mL) e etanol (2 mL). Uma solução amarela pálida foi formada e, em seguida, aquecida até cerca de 60° C (banho de óleo). O cloreto estanoso (652 mg, 165 μl, 3,44 mmol) foi adicionado em pequenas porções. A reação foi agitada a 60° C durante 3 horas. A mistura foi resfriada e diluída com 20 mL de EA. Uma solução aquosa de KOH a 25% em peso foi adicionada (pH superior a 7). O precipitado foi filtrado através de celite e o filtrado foi extraído com o EA (15 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer cerca de 90 mg de N-[(E)-3-(5- amino-3-piridil)alil]carbamato de terc-butila (Composto 68C) como um sólido amarelo. MS: calculado 250 (M+H)+, medido 250 (M+H)+. EXEMPLO 69 2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0277] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 5-(2-feniletil)piridin-3-amina (Composto 69B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 69 foi obtido como um sólido branco (45,7 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,74 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,96 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 1H) de 7,27 a 7,24 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 3,47 (br. s., 4H), 3,31 (s, 2H), de 3,01 a 2,99 (m, 4H), de 1,75 a 1,66 (m, 4H), de 0,97 a 0,93 (br, 6H). MS: 510 calculado (M+H)+, medido 510 (M+H)+. Preparação do Composto 69B
[0278] A um balão foi adicionada a 3-bromo-5-nitropiridina (203 mg, 1 mmol), 1-cloro-4-etinilbenzeno (164 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 50 μmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (57,9 mg, 100 μmo), CS2CO3 (652 mg, 2 mmol) e THF (4 mL). Foi formada uma suspensão marrom pálida. Em seguida, foi borbulhada com o N2 durante 5 min e foi aquecida a refluxo (banho de óleo a 70° C) durante cerca de 16 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo escuro. O óleo foi purificado através de expansão combinada (eluindo com o EA / PE = de 0 a cerca de 20% a cerca de 30%). Cerca de 200 mg de 3-[2-(4-clorofenil)etinil]-5-nitro-piridina (Composto 69A) foi obtido como um sólido amarelo. MS: calculado 259 (M+H)+, medido 259 (M+H)+.
[0279] A um balão foi adicionada a 3-((4-clorofenil)etinil)-5-nitropiridina (200 mg, 773 μmol) e EtOH (15 mL). Uma suspensão amarela foi formada. Em seguida, foi adicionado o Pd(OH)2 em carbono (20% em peso, 50% H2O) (20 mg, 142 μmol). Após a mistura ser aspirada in vacuo e recarregada com a H2 por 5 vezes, foi agitada com balão de hidrogênio à temperatura ambiente durante cerca de 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado para fornecer cerca de 170 mg de 5-(2-feniletil)piridin-3- amina (Composto 69B) como um óleo amarelo. MS: calculado 199 (M+H)+, medido 199 (M+H)+. EXEMPLO 70 - 2-amino-N8-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0280] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1, utilizando a 5-[2-(4-metoxifenil)etil]piridin-3-amina (Composto 70B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 70 foi obtido como um sólido branco (50 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,73 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H) 3,45 (br. s., 4H), 3,31 (s, 2H), de 2,98 a 2,89 (m, 4H), de 1,74 a 1,65 (m, 4H), de 0,97 a 0,90 (br, 6H). MS: calculado 540 (M+H)+, medido 540 (M+H)+.
[0281] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 69B utilizando o 1-etinil-4-metoxibenzeno em vez de 1-cloro-4-etinil- benzeno. MS: calculado 229 (M+H)+, medido 229 (M+H)+. EXEMPLO 71 - 2-amino-N8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4- dipropil-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0282] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[[4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]fenil]metil]carbamato de terc-butila (Composto 71C) em vez de piridin-3- amina. O Exemplo 71 foi obtido como um sólido branco (20,9 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,76 (br. s., 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (br. s., 1H), de 7,99 a 7,97 (m, 2H), 7,72 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,48 (br. s., 4H), 3,38 (s, 2H), 3,04 (s, 4H), de 1,75 a 1,66 (m, 4H), de 1,00 a 0,94 (br, 6H). MS: calculado 539 (M+H)+, medido 539 (M+H)+.
[0283] O 4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]benzonitrila (Composto 71B) foi preparado por analogia com o composto 69B utilizando a 4-etinilbenzonitrila em vez de 1-cloro-4-etinil-benzeno. MS: calculado 224 (M+H)+, medido 224
[0284]A um balão foi adicionada a 4-(2-(5-aminopiridin-3- il)etil)benzonitrila (Composto 71B, 223 mg, 1 mmol), borato de trimetila (935 mg, 1,01 ml, 9 mmol) e complexo de borano de tetraidrofurano (3 mL, 3 mmol) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser agitada a 25° C durante cerca de 13,5 horas, foi aquecida com 10 mL de MeOH e agitada durante 1 h. Em seguida, foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo marrom. A este óleo marrom foram adicionados o DCM (8 mL) e TEA (121 mg, 167 μl, 1,2 mmol). Após a mistura ser resfriada com banho de gelo, foi adicionado o Boc anidrido (218 mg, 232 μl, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada durante cerca de 2 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer uma pasta marrom. Após a purificação através de expansão combinada (eluído com o EA / PE = de 0 a cerca de 50% a cerca de 100% e MeOH / EA = 10%), cerca de 110 mg de N- [[4-[2-(5-amino-3-piridila)etil]fenil]metil]carbamato (Composto 71C) foi obtido como um óleo pegajoso amarelo. MS: calculado 328 (M+H)+, medido 328 (M+H)+. EXEMPLO 72 - 2-amino-N8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0285] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[5-(5-amino-3-piridil)pentil]carbamato de terc-butila (Composto 72B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 72 foi obtido como um sólido branco (23,9 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,70 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), de 7,85 a 7,82 (m, 1H), de 7,64 a 7,62 (m, 1H) 7,04 (s, 1H), 3,46 (br. s., 4H), 3,31 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 8 Hz, 2H), de 1,80 a 1,65 (m, 8H), de 1,52 a 1,48 (m, 2H), de 0,97 a 0,88 (m, 6H). MS: calculado 491 (M+H)+, medido 491 (M+H)+. - Preparação do Composto 72B
[0286]A um balão foi adicionada a 3-bromo-5-nitropiridina (60 mg, 296 μmol), THF (2 mL), pent-4-in-1-ilcarbamato de terc-butila (59,6 mg, 325 μmol), Pd(OAc)2 (3,32 mg, 14,8 μmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (17,1 mg, 29,6 μmol) e Cs2CO3 (193 mg, 591 μmol). Em seguida, a mistura foi borbulhada com o N2 durante 5 minutos e aquecida a refluxo (banho de óleo a 70° C) durante cerca de 4,5 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um sólido marrom. Após a purificação através de expansão combinada (eluído com o EA / PE = de 0 a cerca de 20% a cerca de 40%), foi obtido o N-[5-(5-nitro-3-piridil)pent-4-inil]carbamato de terc- butila (Composto 72A) como óleo marrom pálido.
[0287] O Composto 72A foi dissolvido em etanol (8 mL). Em seguida, foi adicionado o Pd(OH)2 (20% em carbono com 50% de H2O) (10 mg, 71,2 μmol). A mistura foi desgaseificada in vacuo e recarregada com o H2 por cinco vezes. Em seguida, foi agitada à temperatura ambiente com balão de hidrogênio durante cerca de 14 h. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado diretamente para fornecer cerca de 55 mg de N-[5-(5- amino-3-piridil)pentil]carbamato de terc-butila (Composto 72B) como um óleo marrom pálido. MS: calculado 280 (M+H)+, medido 280 (M+H)+. EXEMPLO 73 - 2-amino-N8-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-
[0288] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1, utilizando a 5-[2-(3-metoxifenil)etil]piridin-3-amina (Composto 73B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 73 foi obtido como um sólido branco (29,4 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), de 6,77 a 6,73 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (br. s., 4H), 3,31 (s, 2H), de 3,02 a 2,94 (m, 4H), de 1,75 a 1,65 (m, 4H), de 0,97 a 0,92 (br, 6H). MS: calculado 540 (M+H)+, medido 540 (M+H)+.
[0289] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 69B utilizando o 1-etinil-3-metoxibenzeno em vez de 1-cloro-4-etinil- benzeno. MS: calculado 229 (M+H)+, medido 229 (M+H)+. EXEMPLO 74 - 2-amino-N8-[5-(6-aminoexil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0290]O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[6-(5-amino-3-piridil)hexil]carbamato de terc-butila (Composto 74B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 74 foi obtido como um sólido branco (17,0 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,68 (s, 1H), de 8,20 a 8,19 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), de 3,47 a 3,43 (br. s., 4H), 3,31 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8 Hz, 2H), de 1,75 a 1,65 (m, 8H), de 1,47 a 1,45 (m, 4H), de 0,98 a 0,90 (m, 6H). MS: calculado 505 (M+H)+, medido 505 (M+H)+.
[0291] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 72B utilizando o N-but-5-inilcarbamato de terc-butila em vez de N- pent-4-inilcarbamato de terc-butila. MS: calculado 294 (M+H)+, medido 294 (M+H)+. EXEMPLO 75 - 2-amino-N8-[6-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0292] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[3-(5-amino-2-piridil)propil]carbamato de terc-butila (Composto 75B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 75 foi obtido como um sólido branco (33,6 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,88 (s, 1H), 8,18 (d d, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,46 (br. s., 4H), 3,31 (s, 2H), 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), de 2,11 a 2,03 (m, 2H), de 1,74 a 1,65 (m, 4H), de 0,9 a 0,92 (br, 6H). MS: calculado 463 (M+H)+, medido 463 (M+H)+.
[0293] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 72B utilizando a 2-bromo-5-nitro-piridina em vez de 3-bromo-5-nitro- piridina e N-prop-2-inilcarbamato de terc-butila em vez de N-pent-4- inilcarbamato de terc-butila. MS: calculado 252 (M+H)+, medido 252 (M+H)+. EXEMPLO 76 - 2-amino-N8-[5-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0294] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[4-(5-amino-3-piridil)butil]carbamato de terc-butila (Composto 76B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 76 foi obtido como um sólido branco (51,7 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,91 (s, 1H), de 8,35 a 8,31 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,48 (br. s., 4H), 3,38 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H), de 1,83 a 1,66 (m, 8H), de 0,99 a 0,92 (br, 6H). MS: calculado 477 (M+H)+, medido 477 (M+H)+.
[0295] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 72B utilizando o N-but-3-inilcarbamato de terc-butila em vez de N- pent-4-inilcarbamato de terc-butila. MS: calculado 266 (M+H)+, medido 266 (M+H)+. EXEMPLO 77 - 2-amino-N8-[6-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0296] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[4-(5-amino-2-piridil)butil]carbamato de terc-butila (Composto 77B) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 77 foi obtido como um sólido branco (51,6 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,10 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), de 8,02 a 7,98 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), de 7,64 a 7,62 (M, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,48 (br. s., 4H), 3,38 (s, 2H), de 3,01 a 2,94 (m, 4H), de 1,87 a 1,82 (m, 2H), de 1,78 a 1,69 (m, 6H), 0,99 a 0,92 (br, 6H). MS: calculado 477 (M+H)+, medido 477 (M+H)+.
[0297] O composto do título foi preparado por analogia com o composto 72B utilizando a 2-bromo-5-nitro-piridina em vez de 3-bromo-5-nitro- piridina e N-but-3-inilcarbamato de terc-butila em vez de N-pent-4-inilcarbamato de terc-butila. MS: calculado 266 (M+H)+, medido 266 (M+H)+. EXEMPLO 78 - 2-amino-N8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0298] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando a 5-[(dimetilamino)metil]piridin-3-amina em vez de piridin- 3-amina.
[0299] O Exemplo 78 foi obtido como um sólido branco (16 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,99 (br. s., 1H), 8,65 (br. s., 1H), 8,52 (br. s., 1H), de 7,98 a 8,09 (m, 2H) 7,74 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,14 (br. s., 1H), 4,48 (br. s., 2H), 3,49 (br. s., 4H), 3,40 (br. s., 2H), 2,96 (br. s., 6H), 1,72 (d, J = 6,40 Hz, 4H), de 0,88 a 1,08 (m, 6H). MS: calculado 463 (M+H)+, medido 463 (M+H)+. EXEMPLO 79 - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0300] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 26 utilizando a 5-etoxipiridin-3-amina em vez de m-toluidina e N- (ciclopropilmetil)propan-1-amina em vez de 3-(propilamino)propan-1-ol. O Exemplo 79 foi obtido como um sólido branco (16,5 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,74 (br. s., 1H), de 8,17 a 8,12 (m, 2H), de 8,02 a 7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (S, 1H), de 4,25 a 4,20 (m, 2H), 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), de 1,78 a 1,69 (m, 2H), 1,48 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,11 (br. s., 1H), 0,96 (br. s., 3H), de 0,63 a 0,61 (br, 2H), 0,31 (br. s., 2H). MS: calculado 462 (M+H)+, medido 462 (M+H)+. EXEMPLO 80 - 2-amino-N8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida
[0301] O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 utilizando o N-[2-(5-amino-3-piridil)etil]carbamato de terc-butila (Composto 80E) em vez de piridin-3-amina. O Exemplo 80 foi obtido como um sólido branco (63 mg). NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 9,02 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), de 8,01 a 7,98 (d, J = 10 Hz, 1H), de 7,73 a 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,47 (br. s., 4H), 3,37 (s, 2H), de 3,31 a 3,28 (m, 2H) de 3,14 a 3,10 (m, 2H), de 1,73 a 1,67 (m, 4H), 0,96 (br. s., 6H). MS: calculado 449,4 (M+H)+, medido 449,4 (M+H)+.
[0302]A solução de 5-bromonicotinaldeído (5,0 g, 27,0 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado o Et3N (5,46 g, 54,1 mmol) e CH3NO2 (8,2 g, 135,1 mmol). A solução foi agitada a 20° C durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada in vacuo para fornecer um produto bruto (6,7 g) como um óleo amarelo, que foi dissolvido em DCM (100 mL). Em seguida, foram adicionados o DMAP (3,63 g, 29,7 mmol) e anidrido acético (3,58 g, 35,1 mmol) a 0° C. Após a solução ser agitada a 20° C durante 2 horas, foi vertida em água (200 mL). A mistura foi extraída com o DCM (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (PE / EtOAc = 10/1) para fornecer a (E)-3- bromo-5-(2-nitrovinil)piridina (Composto 80B, 4,1 g, 66,5% de rendimento para duas etapas) como um sólido amarelo. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) = 8,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,92 (d, J = 18,4 Hz, 1H), de 7,63 a 7,59 (d, J = 18,4 Hz, 1H).
[0303]À solução de (E)-3-bromo-5-(2-nitrovinil)piridina (Composto 80B, 2,0 g, 8,7 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado o LiAlH4 (1,33 g, 35,1 mmol) em porções a -30° C. Em seguida, a mistura foi aquecida até -10° C e agitada durante 3 horas. A reação foi bruscamente resfriada com a água e, em seguida, foi adicionado o Boc2O (2,3 g, 10,5 mmol). Após a solução ser agitada a 20° C durante 3 horas, foi vertida em água (50 mL) e, em seguida, extraída com o EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo (com outra batelada de 1,0 g do composto 80B) foi purificado através de cromatografia em coluna (DCM / MeOH = de 100/1 a cerca de 30/1) para fornecer o 2-(5-bromopiridin-3-il)etil)carbamato de terc-butila (Composto 80C, 1,1 g, 28,0% de rendimento para duas bateladas de 3,0 g do composto 80B) como um óleo amarelo. MS: calculado 301 (M+H)+, medido 301,1 ({79Br} M+H)+, 303,1 ({81Br} M+H)+.
[0304]À solução de (2-(5-bromopiridin-3-il)etil)carbamato de terc- butila (Composto 80C, 800 mg, 2,67 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionada a difenilmetamina (482 mg, 2,67 mmol), Xantphos (463 mg, 0,80 mmol) e Cs2CO3 (2,61 g, 8,01 mmol). A mistura foi desgaseificada por três vezes e, em seguida, foi adicionado o Pd2 (dba) 3 (244 mg, 0,267 mmol). A mistura ainda foi desgaseificada por três vezes e agitada a 80° C durante 12 horas. A solução de reação foi diluída com o EtOAc (50 mL) e, em seguida, lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer o (2(5- ((difenilmetileno)amino)piridin-3-il)etil)carbamato de terc-butila bruto (Composto 80D, 1,07 g) como um óleo amarelo, que foi dissolvido em MeOH (30 mL) seguido da adição de AcONa (1,09 g, 13,35 mmol) e NH2OH x HCl (278 mg, 4,0 mmol). Após a mistura ser agitada a 25° C durante 2 horas, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e, em seguida, extraído com o DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado (com outra batelada de 0,3 g de composto 80C) através de cromatografia em coluna (DCM / MeOH = de 100/1 a cerca de 20/1) para fornecer o (2-(5-aminopiridin-3- il)etil)carbamato de terc-butila (Composto 80E, 230 mg, 26,4% de rendimento de um total de 1,1 g de composto 80C) como um sólido amarelo. MS: 238 calculado (M+H)+, medido 238 (M+H)+.
Claims (19)
1. COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula (I):
em que: - R1 é alquila C3-C7, - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1C7, hidroxi-alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C3-C7, amino-alcóxi C1-C7- alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, halo-alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7-alquila C1-C7 e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com amino-alquila C1-C7; - R3 é hidrogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2C7, dialquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 , heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7, ou - heteroarila, dita heteroarila sendo um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S selecionado de um grupo consistindo em imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, piridila, piridazinila e pirimidinila e sendo não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi- alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino- alquenila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7- alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7- alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 , heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino- alquila C1-C7, - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser propila ou butila.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, alquinila C3-C7, halo-alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7- alquila C1-C7 e hidroxi-alquila C1-C7.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser alquila C1-C7.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R4 ser um anel heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo- alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, dialquila C1-C7- amino-alquenila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino- alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-C1-C7-alquila.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R4 ser um anel heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e sendo substituídos com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1C7, amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino- alcóxi C1-C7 e fenil-alquila C1-C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino-alquila C1-C7.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo anel heteroarila com 5 ou 6 membros ser a piridila.
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R4 ser fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, dialquila C1-C7-amino-alquila C1-C7, amino-alquenila C2-C7, alquila C1-C7- amino-alquenila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquenila C2-C7, amino-alquinila C2-C7, alquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, dialquila C1-C7-amino-alquinila C2-C7, benziloxicarbonilamino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1- C7-alcóxi-C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1- C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, heterociclilcarbonila e fenil-alquila C1C7, em que a fenila é não substituída ou substituída com alcóxi C1-C7 ou amino- alquila C1-C7.
9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 8, caracterizado por R4 ser fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 e heterociclilcarbonila.
10. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 8 a 9, caracterizado por R4 ser fenila substituída com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, amino-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, amino-alcóxi C1-C7-alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7 e heterociclilcarbonila.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(4-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-fenil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(hidroximetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metilssulfonilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(4-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-3-piridil]- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-fluoro-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(2-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(o-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metoxifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-oxazol-2-il-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-metoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-metil-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(5-aminopentoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]propil]-N8-(m-tolil)-N4- propil-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-isobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-[3-(3-aminopropoxi)propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)-5-cloro-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-butil-N4-(2-hidroxietil)-N8-(m-tolil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(2-aminoetoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzazepina- 8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato, - 2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4- dipropil-3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(6-aminoexil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[6-(4-aminobutil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4-propil-3H- 1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(4-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-etilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-metoxifenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(3-clorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridazin-4-il-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-(6-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-metoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzazepina- 4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-N4,N4-dipropil- 3H-1-benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em - 2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-isobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzazepina-4,8- dicarboxamida, - 2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - benzil-N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzazepina-8- carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato, - 2-amino-N8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4-propil-3H-1- benzazepina-4,8-dicarboxamida, - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para a utilização como medicamento.
16. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para utilização como medicamento para o tratamento de doenças que poderem ser mediadas pelos agonistas de TLR, selecionadas do grupo consistindo de câncer, doenças autoimunes, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição de enxerto, doença de enxerto versus hospedeiro, imunodeficiências e doenças infecciosas.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
18. USO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que podem ser mediadas pelos agonistas de TLR, especialmente para o tratamento de doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em câncer, doenças autoimunes, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição de enxerto, doença de enxerto contra hospedeiro, imunodeficiências e doenças infecciosas.
19. PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO de Fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender: (a) o acoplamento de um composto de Fórmula (II):
em que R1 e R2 são, conforme definidos na reivindicação 1, e PG é um grupo de proteção, com um composto de Fórmula (III): 
-em que R3 e R4 são, conforme definidos na reivindicação 1, em condições básicas na presença de um agente de acoplamento e remoção do grupo de proteção PG em condições ácidas para se obter um composto de Fórmula (I): 
- em que de R1 a R4 são, conforme definidos na reivindicação 1 e, caso desejado, a conversão do composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.
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