UA121887C2 - Сполуки бензазепіну дикарбоксаміду - Google Patents

Сполуки бензазепіну дикарбоксаміду Download PDF

Info

Publication number
UA121887C2
UA121887C2 UAA201709675A UAA201709675A UA121887C2 UA 121887 C2 UA121887 C2 UA 121887C2 UA A201709675 A UAA201709675 A UA A201709675A UA A201709675 A UAA201709675 A UA A201709675A UA 121887 C2 UA121887 C2 UA 121887C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
benzazepine
dicarboxamide
dipropyl
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201709675A
Other languages
English (en)
Inventor
Сабіна Хоувс
Сабина ХОУВС
Ліша Ван
Лиша ВАН
Хунін Юнь
Хунин ЮНЬ
Вейсін Чжан
Вейсин Чжан
Вей ЧЖУ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA121887C2 publication Critical patent/UA121887C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових сполук бензазепіну дикарбоксаміду формули , I де R1-R4 є такими, як визначено в описі та формулі винаходу, а також їх фармацевтично прийнятних солей. Дані сполуки є агоністами TLR та тому їх можна використовувати як лікарські засоби для лікування захворювань, таких як рак, аутоімунні захворювання, запалення, сепсис, алергія, астма, відторгнення трансплантата, хвороба трансплантат проти хазяїна, імунодефіцити та інфекційні захворювання.

Description

Область винаходу
Даний винахід стосується нових сполук бензазепіну дикарбоксаміду, які мають фармацевтичну активність, до їх одержання, до фармацевтичних композицій, що містять їх, і до їх потенційного застосування як лікарських засобів.
Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули
НьЬМ о 4 - М в й й,
З
- Кк І о)
У
Кк де В'!-В" є такими, как описано нижче, або до їх фармацевтично прийнятних солей.
Дані сполуки являють собою агоністи ТІ (ТІ Е від англ. "ТоЇІ-ІЇКе гесеріоге" - ТоіІ-подібні рецептори). Більш конкретно, ці сполуки є агоністами ТІ К8 і можуть бути корисні для лікування і профілактики (наприклад, вакцинації) раку, аутоїмунних захворювань, запалення, сепсису, алергії астми, відторгнення трансплантата, хвороби трансплантата проти хазяїна, імунодефіцитів та інфекційних захворювань.
ТоІ-подібні рецептори являють собою сімейство трансмембранних рецепторів, які експресовані на клітинах імунної системи, таких як дендритні клітини, макрофаги, моноцити, Т- клітини, В-клітини, МК-клітини і гладкі клітини, але також і на багатьох імунних клітинах, таких як ендотеліальні клітини, епітеліальні клітини і навіть пухлинні клітини (Каумаї еї аї., Іттипку, 2011, 34, 637-650, Каумаї еї а!., Маї. Іттипої!., 2010, 11, 373-384). ТІ Р, які розпізнають бактеріальні та грибкові компоненти, експресовані на поверхні клітин (тобто ТІ КІ, 2, 4, 5 і 6), тоді як інші, що розпізнають вірусні або мікробні нуклеїнові кислоти, такі як ТІ КЗ, 7, 8 і 9, локалізуються в ендолізосомальному/фагосомному відділі (Непеззу еї аІ. Маї. Кему. Огид Оізсомегу 2010, 9, 293- 307), і було виявлено, що вони в основному експресуються клітинами мієлоїдної лінії. Взаємодія
ТІК з лігандами призводить до активації МЕ-кВ і ІКЕ-залежних шляхів з конкретною послідовністю активації і до відповіді по відношенню до специфічного ТІК і типу клітин. Хоча
ТІК, в основному, експресується у всіх підтипів дендритних клітин (ОС і у високому ступені в рос, плазмоцитоїдних ОС) і може індукуватися в В-клітинах при стимуляції ІЄМе (ВеКегедіап- ріпа єї аї., У. Іттипоіоду 2005, 174: 4043-4050), експресія ТІ К8 досить обмежена моноцитами, макрофагами і мієлоїдними ОС. Передача сигналів ТЇК8 за допомогою МуО88 може бути активована бактеріальною одноланцюговою РНК, агоністами малих молекул і недавно виявленими мікроРНК (Спеп еї аІ., КМА 2013, 19: 737-739). Активація ТІ К8 призводить до одержання різних прозапальних цитокінів, таких як ІІ -6, 1/-12 і ТМЕ-ой, а також до посиленої експресії співстимулюючих молекул, таких як СО80О, СО86 і хемокінові рецептори (Сгоз5 еї АЇ.
Ітітипіу 2010, 33: 375-386). Крім того, активація ТІ К8 може індукувати інтерферон І типу (ЕМВ) в первинних людських моноцитах (Рапо еї а!., ВМС Іттипо!Поду, 2011, 12:55).
Агоністи малих молекул як для ТІ1К7, так і для ТІ Кв-рецептора, а також аналоги, модифіковані для використання в якості вакцинних ад'ювантів або кон'югатів, були ідентифіковані в багатьох патентах (наприклад, (тобто УМО1992015582, УМО2007024612,
МО2009111337, МО2010093436, МО2011017611, МО2011068233, МО2011139348,
УО2012066336, УМО2012167081, М/О2013033345, ММО2013166110 ї 052013202629). Клінічний досвід був одержаний в основному для агоністів ТІ7, але тільки далеко не всі клінічні дослідження були зосереджені на використанні високоспецифічних агоністів ТІ К8. На сьогоднішній день єдиним лікарським засобом з малою молекулою, схваленим ЕВА (Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США), є іміхімод ТІ К7-агоніста (АГОАКА"М) в якості місцевого засобу для лікування генітальних бородавок, поверхневої базально-клітинної карциноми та актинічного кератозу. Однак системне застосування ранніх агоністів ТЇК7, таких як резиквімод, було припинено через нестерпну кардіотоксичність, що спостерігається при глобальній стимуляції хемокінів на терапевтичних рівнях (Ноїїдаск, Огид Оізсомегу Тодау, 2013, 1-4). Знання про агоністів ТІ К8 менш розвинені і в основному обмежені даними з ранніми змішаними агоністами ТІ К7/8, такими як резиквімод.
Однак для агоніста резиквімоду стимулююча здатність ТІ К7 перевершує активацію ТІ КВ, так що в більшості ефектів резиквімоду переважає ефект активності ТІ К7. Зовсім недавно сполуки, специфічні до ТІ К8, такі як МТХ-2337, були описані МепійХ РПаптасецшіісаіє (тобто УМО
2007024612), дозволяючи вперше проаналізувати конкретну роль ТІК8 без одночасної активації Т/К7. В даний час все ще існує потреба в агоністах Т/К8 з малої молекулою, особливо тих, які мають підвищену ефективність або селективність.
Даний винахід направлено на бензазепіни з поліпшеною клітинної активністю в порівнянні з відомими агоністами ТІ К8 цього типу для застосування в лікуванні раку, переважно солідних пухлин і лімфом, а також для інших цілей, включаючи лікування певних станів шкіри або захворювань, таких як атопічний дерматит, лікування інфекційних захворювань, переважно вірусних захворювань, і для застосування як ад'ювантів в вакцинах, розроблених для використання в терапії раку, або шляхом десенсибілізації рецепторів шляхом безперервної стимуляції при лікуванні аутоїмунних захворювань.
Слід зазначити, що ці нові сполуки мають поліпшену клітинну активність при ТІ К8 в порівнянні з відомими агоністами ТІК8, такими як МТХ-2337. Крім того, ці сполуки є високоспецифічними по відношенню до ТІ К8 і володіють тільки низькою або навіть ніякою активністю відносно ТІ К7. Таким чином, очікується, що вони будуть мати вигідні властивості в порівнянні з комбінованими агоністами ТІ К7/8 через більш обмежену картину експресії ТІ 8, що призводить до менш серйозних побічних ефектів при системному введенні.
Суть винаходу
Даний винахід стосується сполук бензазепін-4-карбоксаміду формули о,
НОМ 4 - М В
Я
З
- Кк І о
У
Кк де
В' являє собою Сз.-;-алкіл або Сз.;-циклоалкіл,
В? вибраний з групи, що складається з С.-7-алкілу, гідрокси-С1-7-алкілу, Сго-7-алкенілу, Сз-7- алкінілу, аміно-С:-7-алкокси-С:1-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси-С1-7-алкокси-С:і-7-алкілу, галоген-С1-7- алкілу, Сз-7-циклоалкіл-С:-7-алкілу і феніл-С:-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним аміно-С:-7-алкілом;
ВЗ являє собою водень;
В" вибраний з групи, що складається з фенілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.і-7-алкілу, галогену, галоген-С:-7-алкілу, С--7-алкокси, гідрокси-С1-7-
Ко) алкілу, аміно-С:-7-алкілу, Сі-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-7- алкенілу, С:-7-алкіл-аміно-С2-7-алкенілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С2-7-алкенілу, аміно-С2-7-алкінілу, Сч- 7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С-7- алкілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:1-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, аміно-
Сі-;7-алкокси-С1-7-алкокси-С:1-;7-алкілу, С1-7-алкілсульфонілгетероциклілкарбонілу і феніл-Сі1-7- алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним С.-7-алкокси або аміно-С:-7-алкілом, або гетероарилу, де гетероарил являє собою 5- або 6-ти членне ароматичне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з Сі-7-алкілу, галогену, галоген-Сі-7-алкілу,
Сі-;-алкокси, гідрокси-С:-7-алкілу, аміно-Сі1-7-алкілу, Сі--алкіл-аміно-С:--алкілу, ди-С:1-7-алкіл- аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-;-алкенілу, Сі-7-алкіл-аміно-С2-;-алкенілу, ди-С1-7-алкіл-аміно-С2-7- алкенілу, аміно-С2--алкінілу, Сі-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, ди-С1-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-
Сі-;-алкокси-С:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси-С:-7-алкокси-С:-7-алкілу, Сі-;-алкілсульфоніл- гетероциклілкарбонілу і феніл-С:-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним С:-7-алкокси або аміно-С.:-7-алкілом, або їх фармацевтично прийнятних солей.
Винахід також стосується способів одержання сполук формули І.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули І, як описано вище, і фармацевтично прийнятного носія та/або ад'юванта.
Ще одним аспектом винаходу є застосування сполук формули І як терапевтично активних речовин для лікування захворювань, які можуть бути опосередковані агоністами ТІК, зокрема агоністами ТІ К8. Таким чином, винахід відноситься до способу лікування захворювання, яке може бути опосередковано агоністами ТІ, такого як, наприклад, ракові і аутоїмунні або інфекційні захворювання.
Детальний опис винаходу
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються тут, мають те ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем в даній області техніки, до якої відноситься даний винахід. Крім того, для ілюстрації та визначення сенсу і об'єму різних термінів, які використовуються для опису винаходу, викладені такі визначення.
Номенклатура, яка використовується в даній заявці, заснована на систематичній номенклатурі ІОРАС, якщо не вказано інше.
Термін "сполука (сполуки) цього винаходу" і "сполука (сполуки) даного винаходу" відноситься до сполук формули | та їх сольватів або їх солей (наприклад, до фармацевтично прийнятних солей).
Термін "замісник" означає атом або групу атомів, які заміщають атом водню у вихідній молекулі.
Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду, причому особливий інтерес представляють фтор, хлор і бром. Більш конкретно, галоген відноситься до фтору.
Термін "алкіл", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до одновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до двадцяти атомів вуглецю, зокрема від одного до шістнадцяти атомів вуглецю, більш конкретно від одного до десяти атомів вуглецю. Більш конкретно, термін "алкіл" також охоплює нижчі алкільні групи, як описано нижче.
Термін "нижчий алкіл" або "Сі-;-алкіл", один або в комбинації, означає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-7 атомами вуглецю, зокрема алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю і, більш конкретно, алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю. Прикладами прямих і розгалужених Сі1-7- алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили та ізомерні гептили, зокрема, метил і етил. Термін "С2-7-алкіл" відноситься до алкільної групі з прямим або розгалуженим ланцюгом з 2-7 атомами вуглецю, як визначено
Зо вище, однак метильна або метиленова група виключена.
Термін "нижчий алкеніл" або "Сг-;-алкеніл" означає вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить олефіновий зв'язок і від 2 до 7, переважно від З до 6, особливо переважно від З до 4 атомів вуглецю. Прикладами алкенільних груп є етеніл, 1- пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл і ізобутеніл, зокрема 2- пропеніл (аліл).
Термін "нижчий алкініл" або "С2-;-алкініл" означає вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить потрійний зв'язок і від 2 до 7 атомів вуглецю. Прикладами нижчих алкінільних груп є етиніл і 1-пропініл (-С-0-СНЗз).
Термін "циклоалкіл" або "Сз.;-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу, яка містить від З до 7 атомів вуглецю, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, більш конкретно, циклопропіл.
Термін "нижчий циклоалкілалкіл" або "Сз.;-циклоалкіл-Сі-7-алкіл" відтноситься до нижчих алкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений циклоалкільною групою. Серед нижчих ціклоалкілалкільних груп, що представляють особливий інтерес, є циклопропілметил.
Термін "нижчий алкокси" або "С.і-7-алкокси" відноситься до групі К-О-, де КЕ являє собою нижчий алкіл, а термін "нижчий алкіл" має раніше визначене значення. Прикладами нижчих алкоксигруп є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси, зокрема метокси.
БО Термін "нижчий алкоксіалкіл" або "Сі-7-алкокси-С:-7-алкіл" відноситься до нижчих алкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений нижчою алкоксигрупою. Серед нижчих алкоксіалкільних груп, що представляють особливий інтерес, є метоксиметил, 2-метоксіетил і 2-етоксіетил, причому найбільш переважним є 2-етоксіетил.
Термін гідрокси або гідроксил означає групу -ОН.
Термін "нижчий гідроксіалкіл" або "гідрокси-С:-7алкіл" відноситься до нижчих алкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений гідроксільною групою. Серед конкретних нижчих гідроксіалкільних груп інтерес представляють гідроксиметил або гідроксіетил. 60 Термін "нижчий галогеналкіл" або "галоген-С.і-7-алкіл" відноситься до нижчих алкільних груп,
як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений атомом галогену, зокрема фтором або хлором, зокрема фтором. Серед нижчих галогеналкільних груп інтерес представляють трифторметил, дифторметил, трифторетил, 2,2- дифторетил, фторметил і хлорметил, причому особливий інтерес представляє трифторметил.
Термін "гетероциклілкарбоніл" означає групу -С(О)-Неї, де Неї являє собою гетероциклільну групу, як визначено нижче. Особливий інтерес представляє гетероциклілкарбонільна група, що являє собою піролідин-1-ілкарбоніл. "Аміно" відноситься до групи -МН». Термін "Сі-7-алкіламіно" означає групу -МНЕ, де К являє собою нижчий алкіл, а термін "нижчий алкіл" має раніше визначене значення. Термін "ди-С1-7- алкіламіно" означає групу -МКК, де К і К є нижчими алкільними групами, як визначено вище.
Термін "нижчий аміноалкіл" або "аміно-С:-7-алкіл" відноситься до нижчих алкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений аміногрупою. Конкретними цікавими нижчими аміноалкільними групами є амінометил або 2- аміноетил.
Термін "нижчий алкіламіноалкіл" або "С.і-;7-алкіламіно-С--7-алкіл" відноситься до нижчих алкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений С.1-7-алкіламіногрупою. До числа особливо інтересних нижчих алкіламіноалкільних груп відносяться етиламінометил або 2-етиламіноетил.
Термін "нижчий діалкіламіноалкіл" або "ди-С1-7-алкіламіно-С:-7-алкіл" відноситься до нижчих алкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений ди-С:-7-алкіламіногрупою. До числа особливо інтересних нижчих алкіламіноалкільних груп відносяться диметиламінометил або диметиламіноетил.
Термін "нижчий аміноалкеніл" або "аміно-Сз-7-алкеніл" відноситься до нижчих алкенільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкенільної групи заміщений аміногрупою. Серед конкретних нижчих аміноалкенільних груп інтерес представляє
З-аміно-1-пропеніл.
Термін "нижчий аміноалкініл" або "аміно-Сз-;-алкініл" відноситься до нижчих алкінільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкінільної групи заміщений аміногрупою. Нижчою аміноалкінільною групою, що представляє особливий інтерес,
Зо є З-аміно-1-пропініл.
Термін "нижчий аміноалкокси" або "аміно-С1-7-алкокси" відноситься до нижчих алкоксигруп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкоксигрупи заміщений аміногрупою. Конкретними нижчими аміноалкоксигрупами, що викликають інтерес, є амінометокси або аміноетокси.
Термін "нижчий аміноалкоксіалкіл" або "аміно-С:1-7-алкокси-С:-7-алкіл" відноситься до нижчих алкоксиалкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкоксигрупи заміщений аміногрупою. Особливо інтересними аміноалкоксіалкільними групами є 2-аміноетоксиметил або 2-аміноетоксіетил.
Термін "нижчий аміноалкоксіалкоксіалкіл" або "аміно-С:-;7-алкокси-С1-7-алкокси-С1-7-алкіл" відноситься до нижчих алкоксиалкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкоксіалкільної групи заміщений нижчою аміноалкоксигрупою.
Конкретними нижчими аміноалкоксіалкоксіалкільними групами, що викликають інтерес, є 2- аміноетоксіетоксиметил або 2-аміноетоксіетоксіетил.
Термін "нижчий аміноалкоксіалкокси" або "аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкокси" відноситься до нижчих алкоксигруп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкоксигрупи заміщений нижчою аміноалкоксигрупою. Конкретними нижчими аміноалкоксіалкоксигрупами, що викликають інтерес, є 2-аміноетоксиметокси або 2- аміноетоксіетокси.
Термін "нижчий /алкіламіноалкоксіалкіл" або /"Сі--алкіламіно-С1-7-алкокси-С1-7-алкіл" відноситься до нижчих алкоксіалкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкоксигрупи заміщений алкіламіногрупою. До числа нижчих алкіламіноалкоксіалкільних груп, що викликають особливий інтерес, відносяться /-2- метиламіноетоксиметил або 2-метиламіноетоксіетил.
Термін "нижчий алкілсульфоніл" або "Сі-;7-алкілсульфоніл" означає групу -5Х0)2-К, де К являє собою нижчу алкільну групу, як визначено вище. Нижчою алкілсульфонільною групою, що представляє особливий інтерес, є метилсульфоніл.
Термін "бензилоксикарбоніламіно-С:-7-алкіл" відноситься до аміно-С:-7-алкільної групи, як визначено вище, де один атом водню аміногрупи заміщений бензилоксикарбонільною або фенілметилоксикарбонільною групою. бо Термін "нижчий фенілалкіл" або "феніл-Сі-7алкіл" відноситься до нижчих алкільних груп, як визначено вище, де щонайменше один з атомів водню нижчої алкільної групи заміщений фенільним кільцем. Особливо викликаючими інтерес є нижчі фенілалкільні групи, що являюють собою фенілметил і 2- фенілетил, особливо 2-фенілетил.
Термін "гетероарил" в загальному випадку відноситься до ароматичного 5- або б-ч-ленного кільця, яке містить один, два, три або чотири атома, вибраних з азоту, кисню та/або сірки, або до біциклічним ароматичним групам, що містить від 5 до 12 кільцевих атомів, де одне або обидва кільця можуть містити один, два або три атоми, вибрані з азоту, кисню або сірки.
Прикладами гетероарильних груп є фураніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тіеніл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, оксадіазоліл, оксатриазоліл, тетразоліл, пентазоліл або піроліл, або біциклічні групи, такі як хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, піразоло(|1,5-а|Іпіридил, імідазо(1,2-а|Іпіридил, хіноксалініл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, індоліл, індазоліл і 3,4-дигідро-2Н-піридоїЇ3,2-511,оксазиніл.
Гетероарильними групами, що представляють особливий інтерес, є фураніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тіеніл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, оксадіазоліл, оксатриазоліл, тетразоліл, пентазоліл або піроліл.
Більш конкретно, гетероарильні групи вибрані з групи, що складається з імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридилу, піридазинілу і піримідинілу.
Термін "гетероцикліл" відноситься до насиченого або частково ненасиченого 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленного кільця, яке може містити один, два або три гетероатома, вибраних з М, О і 5.
Приклади гетероциклільних кілець включають піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, азепініл, піролідиніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, оксираніл, тіадіазолілідиніл, оксетаніл, діоксоланіл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл і тіоморфолініл.
Особливий інтерес представляє піролідинільна група.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає характеристику матеріалу, який корисний при одержанні фармацевтичної композиції, яка зазвичай безпечна, нетоксична і не є біологічно або іншим чином небажаною, і прийнятна для ветеринарного і фармацевтичного застосування у людини.
Сполуки формули !// можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі. Термін
Зо "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі включають кислотні і основні адитивні солі.
Цими солями є, наприклад, кислотно-адитивні солі сполук формули І! з фізіологічно сумісними мінеральними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, вугільна кислота, сірчана кислота, сірчиста кислота або фосфорна кислота; або з органічними кислотами, такими як метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, оксилова кислота, молочна кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, винна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, бурштинова кислота або саліцилова кислота. Крім того, фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, але не обмежуються ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, цинку, міді, марганцю та алюмінію тощо. Солі, одержані з органічними основами, що включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, дієтиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холин, бетаїн, етилендиамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромин, піперазин, М-етилпіперидин, піперидин і поліамінові смоли. Сполука формули І може також бути присутньою у вигляді цвіттеріонів.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І. що представляють особливий інтерес, являють собою солі натрію або солі з третинними амінами.
Сполуки формули І також можуть бути сольватовані, наприклад, гідратовані. Сольватація може бути здійснена в процесі одержання, або може мати місце, наприклад, як наслідок гігроскопічних властивостей спочатку безводної сполуки формули І! (гідратація). Термін "фармацевтично прийнятні солі" також включає в себе фізіологічно прийнятні сольвати.
Термін "агоніст" означає сполуку, яка посилює активність іншої сполуки або сайту рецептора, як визначено, наприклад, в роботі босатап і сПтап'5 "Те Ріпагтасоїодіса! Вабвів ої
Тпегарешіісв, 7 ей." стор. 35, Мастійап Рибі. Сотрапу, Сапада, 1985. "Повний агоніст" впливає 60 на повну відповідь, тоді як "частковий агоніст" впливає не на повну активацію, навіть коли він займає загальну популяцію рецепторів. "Зворотний агоніст" дає ефект, протилежний ефекту агоніста, але пов'язується з тим же сайтом зв'язування рецептора.
Термін "половинна максимальна ефективна концентрація" (ЕСзо) означає концентрацію в плазмі конкретної сполуки, необхідну для одержання 50 956 максимуму конкретного ефекту іп мімо.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки винаходу, яка при введенні суб'єкту: (ї) лікує або запобігає конкретне захворювання, стан або розлад, (ії) послаблює, покращує або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (ії) запобігає або затримує початок одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаних тут. Терапевтично ефективна кількість буде варіюватися в залежності від сполуки, хворобливого стану, що піддається лікуванню, тяжкості захворювання або від захворювання, що піддається лікуванню, віку і відносного здоров'я суб'єкта, шляху і форми введення, рішення лікаря або ветеринарного лікаря, та інших факторів.
Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули 6,
НМ 4 - М ди
Й
З
- Кк І о
У
Кк де
В' являє собою Сз-7-алкіл або Сз-;-циклоалкіл,
В? вибраний з групи, що складається з С|і-7-алкілу, гідрокси-С1-7-алкілу, Со-7-алкенілу, Сз-7- алкінілу, аміно-С:-7-алкокси-С:1-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси-С1-7-алкокси-С:і-7-алкілу, галоген-С1-7- алкілу, Сз-7-циклоалкіл-С:-7-алкілу і феніл-С:-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним аміно-С:-7-алкілом;
ВЗ являє собою водень;
В" вибраний з групи, що складається з фенілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.і-7-алкілу, галогену, галоген-С:-7-алкілу, С--7-алкокси, гідрокси-С1-7- алкілу, аміно-С:-7-алкілу, Сі-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-7- алкенілу, С:-7-алкіл-аміно-С2-7-алкенілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С2-7-алкенілу, аміно-С2-7-алкінілу, Сч- 7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С-7- алкілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:1-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, аміно- 0/0 Сі--алкокси-Сі-7-алкокси-С:і-7-алкілу, Сі--алкілсульфонілгетероциклілкарбонілу і феніл-Сч1-7- алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним С.-7-алкокси або аміно-С:-7-алкілом, або гетероарилу, де гетероарил являє собою 5- або 6-ти членне ароматичне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з Сі-7-алкілу, галогену, галоген-Сі-7-алкілу,
Сі-;-алкокси, гідрокси-С:-7-алкілу, аміно-Сі-7-алкілу, С:--алкіл-аміно-С:--алкілу, ди-С:1-7-алкіл- аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-;-алкенілу, Сі-7-алкіл-аміно-С2-;-алкенілу, ди-С1-7-алкіл-аміно-С2-7- алкенілу, аміно-С2--алкінілу, Сі-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, ди-С1-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-
Сі-;-алкокси-С:-7-алкілу, аміно-С1-7-алкокси-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, Сі--алкілсульфоніл- гетероциклілкарбонілу і феніл-С:-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним С:-7-алкокси або аміно-С.:-7-алкілом, або до їх фармацевтично прийнятних солей.
В одному аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де КЕ! являє собою С.-7-алкіл.
Зокрема, винахід відноситься до сполук формули І, де КЕ" являє собою пропіл або бутил.
Більш конкретно К' являє собою пропіл.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де В? вибраний з групи, що складається з Сі-;7-алкілу, Сг-;-алкенілу, Сз-;7-алкінілу, галоген-С:-7-алкілу, Сз-;7- циклоалкіл-Сі1-7- алкілу і гідрокси-С:-7-алкілу. В іншому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де К? вибраний з групи, що складається з С/і--алкілу, Сз-7-алкінілу, галоген-С1-;7-алкілу, Сз-7- циклоалкіл-С:і-7-алкілу і гідрокси-Сі-7-алкілу. В іншому аспекті К? вибраний з групи, що складається з Сі-7-алкілу, Сз-7-алкінілу і гідрокси-С:-7-алкілу. Зокрема, К? являє собою Сі-7-алкіл або гідрокси-С:1-7-алкіл. Більш конкретно, К2 являє собою С:-;-алкіл. Більш конкретно, Кг вибраний з групи, що складається з пропілу, З-гідроксипропілу, циклопропілметилу і 3,3,3- трифторпропілу.
В особливому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де Е! і КЕ? являють собою С.- 7-алкіл, зокрема пропіл.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де В" являє собою 5- або 6-ти членне гетероарильне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з
С:-;-алкілу, галогену, галоген-С:-7-алкілу, Сі-7-алкокси, гідрокси-С.:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкілу, Сі- 7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2о-7-алкенілу, С:-7-алкіл-аміно-С2- 7-алкенілу, ди-С:--алкіл-аміно-С2-;-алкенілу, аміно-Сг2-;-алкінілу, Сі-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, ди-Сі---алкіл-аміно-С2-;7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-
Сі-;-алкокси-Сі-7-алкокси, аміно-С:-7-алкокси-С:і-7-алкілу, аміно-С:1-7-алкокси-С:-7-алкокси-С1-7- алкілу, Сі-7-алкілсульфонілу, гетероциклілкарбонілу і феніл-С:-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним Сі-7-алкокси або аміно-С:-7-алкілом.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де В" являє собою 5- або 6-ти членне гетероарильне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з
Сі-;-алкілу, галогену, галоген-Сі-7-алкілу, Сі--алкокси, гідрокси-С.-7-алкілу, аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-;-алкенілу, аміно-С2--алкінілу, аміно-С:і-;-алкокси, аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-С:1-7-алкокси-С:1-7-алкокси-С:-7-алкілу, Сі-7-алкілсульфонілу і гетероциклілкарбонілу.
В одному аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де К" являє собою 5- або 6-ти членне гетероарильне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і яке є заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.і--алкілу, галогену, С:--алкокси, гідрокси-С:-7-алкілу, аміно-С:--алкілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-7-алкенілу, аміно-С2-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С.-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси і феніл-С:-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним С:-7-алкокси або аміно-С:-7-алкілом.
Ще в одному аспекті КЕ" являє собою 5- або 6б-ти членне гетероарильне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і яке є заміщеним одною або двома
Зо групами, вибраними з групи, що складається з С.і-7-алкілу, галогену, С1-7-алкокси, гідрокси-С1-7- алкілу, аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-;7-алкенілу, аміно-Сг2-;7-алкінілу, аміно-С:-7-алюокси, аміно-С1-7- алкокси-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу і гетероциклілкарбонілу.
Зокрема, винахід відноситься до сполук формули І, де К7 являє собою 5- або б-членне гетероарильне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5. Більш конкретно, винахід відноситься до гетероарилу, як визначено вище, де гетероарил вибраний з групи, що складається з імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридилу, піридазинілу і піримідинілу, де гетероарил є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з Сі-;-алкілу, галогену, галоген-С:-7-алкілу, С:1-7-алкокси, гідрокси-С.-7-алкілу, аміно-С:-7-алкілу, Сі-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, ди-С:1-7-алкіл-аміно-С.:-7-алкілу, аміно-С2-;-алкенілу, Сі-7-алкіл-аміно-С2-;-алкенілу, ди-С1-7-алкіл-аміно-С2-;7-алкенілу, аміно-С2-7- алкінілу, Сі-;-алкіл-аміно-С2-;-алкінілу, ди-Сі---алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-
Сі-;-алкокси-С:-7-алкілу, аміно-С:1-7-алкокси-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, Сі--алкілсульфонілу, гетероциклілкарбонілу і феніл-С:-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним С:-7-алкокси або аміно-С:-7-алкілом. В особливому аспекті 5- або б6-ти членне гетероарильне кільце являє собою піридил.
В одному аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де К7 являє собою незаміщений гетероарил, вибраний з групи, що складається з імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридилу, піридазинілу і піримідинілу.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де К" являє собою феніл, де феніл є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.-7-алкілу, галогену, галоген-С.і-7-алкілу, Сі-7--алкокси, гідрокси-С.-7-алкілу, аміно-
Сі-;-алкілу, Сі-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, ди-С:і-7-алкіл-аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-7-алкенілу, С1-7- алкіл-аміно-С2-7-алкенілу, ди-С:-7-алкіл-аміно-С2-7-алкенілу, аміно-С2-7-алкінілу, С:-7-алкіл-аміно- С2--алкінілу, ди-С1-7-алкіл-аміно-С2-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С:-7-алкілу, аміно-Сч1-7- алкокси, аміно-С:1-7-алкокси-С:-7-алюкокси, аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси-С1-7- алкокси-С1-7-алкілу, Сі-7-алкілсульфонілу, гетероциклілкарбонілу і феніл-С.і-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним С-7-алкокси або аміно-С:-7-алкілом.
В одному аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де К7 являє собою феніл, де 60 феніл є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.-7-алкілу, галогену, галоген-С.і-7-алкілу, Сі-7--алкокси, гідрокси-С.-7-алкілу, аміно-
Сі-;-алкілу, аміно-С2-7-алкенілу, аміно-С2-7-алкінілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:-7-алкокси-С1-7- алкокси, аміно-С1-7-алкокси-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, Сі--алкілсульфонілу і гетероциклілкарбонілу.
Зокрема, винахід відноситься до сполук формули І, де КЕ" являє собою феніл, де феніл є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з
Сі-;-алкілу, галогену, галоген-С:і--алкілу, Сі--алкокси, аміно-С:-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкокси-
Сі-7-алкілу, Сі---алкілсульфонілу і гетероциклілкарбонілу.
В одному аспекті сполуки формули І є такими, де К" являє собою феніл, заміщений одною групою, вибраною з групи, що складається з Сі-7-алкілу, галогену, галоген-С:1-7-алкілу, Сі1-7- алкокси, аміно-С:і--алкілу, аміно-Сі--алкокси, аміно-С:і--алкокси-Сі-;-алкокси, аміно-С1-7- алкокси-С.-7-алкілу, аміно-С:1-7-алкокси-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, Сі--алкілсульфонілу і гетероциклілкарбонілу.
В особому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де ЕЕ" являє собою в? , де один з РЕ? або РУ вибраний з групи, що складається з С.--алкілу, галогену, галоген-С:і--алкілу, Сі--алкокси, аміно-С:--алкілу, аміно-С:--алкокси, аміно-С:1-7- алкокси-С:1-7-алкокси, аміно-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, аміно-С:1-7-алкокси-С:-7-алкокси-С.і-7-алкілу,
Сі-;-алкілсульфонілу і гетероциклілкарбонілу, і другий з КЕ і КУ являє собою водень.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де ЕК" являє собою незаміщений феніл.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполук формули І, де
В' являє собою Сз-7-алкіл або Сз-;-циклоалкіл,
В: вибраний з групи, що складається з Сі-7-алкілу, Сг-;-алкенілу, Сз-7-алкінілу, гідрокси-С1-7- алкілу, аміно-С:1-7-алкокси-С1-7-алкокси-С1-7-алкілу, галоген-Сі-7-алкілу і СзУ-циклоалкіл-С1-7- алкілу;
ВЗ являє собою водень;
В" вибраний з групи, що складається з фенілу, де феніл є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.і-7-алкілу, галогену, галоген-С:-7-алкілу, С--7-алкокси, гідрокси-С1-7- алкілу, аміно-С:-7-алкілу, аміно-С2-;7-алкенілу, аміно-Сг2-;7-алкінілу, аміно-С:-7-алюокси, аміно-С1-7- алкокси-Сі-;7-алкокси, аміно-С1-7-алкокси-С1-7-алкокси-С:-7-алкілу, Сі-алкілсульфонілу («|і гетероциклілкарбонілу, або гетероарилу, де гетероарил являє собою 5- або 6-ти членне ароматичне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.і-7-алкілу, галогену, галоген-С.і-7-алкілу,
С:і--алкокси, гідрокси-С:1-7-алкілу, аміно-С:і--алкілу, аміно-С2-;-алкенілу, аміно-С»2-7-алкінілу, аміно-С:-7-алкокси, аміно-С:-7-алкокси-С:-7-алкокси, аміно-С:1-7-алкокси-С:-7-алкокси-С.і-7-алкілу,
Сі-;-алкілсульфонілу і гетероциклілкарбонілу, або їх фармацевтично прийнятних солей.
Конкретними сполуками формули І відповідно до винаходу є наступні: 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-піридил)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піримідин-5-іл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(4-піридил)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-феніл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(6-(амінометил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(гідроксиметил)-З-піридил|-МА,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(6-(гідроксиметил)-З-піридил|-МА,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-
БО дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(З-метилсульфонілфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-тіазол-5-іл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(4-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-тіазол-2-іл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід,
2-аміно-М8-(З-метилімідазол-4-іл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(4-фторфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(5-(піролідин-1-карбоніл)-З-піридил|-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-І|3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-фторфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-фтор-3-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(2-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(б-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3,5-диметилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(4-«амінометил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-І(4-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(3-гідроксипропіл)-М8-(м-толіл)-МА-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(о-толіл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(п-толіл)-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-етилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(З-метоксифеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(амінометил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піридазин-4-іл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(6-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-ІЗ-«амінометил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(1-метилпіразол-3-іл)-МА,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-оксазол-2-іл-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід,
Зо 2-аміно-М4-(3-гідроксипропіл)-М4-пропіл-М8-(З-піридил)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-метокси-3-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-МА-проп-2-ініл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дибутил-М8-(м-толіл)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-І|3-(амінометил)-5-метил-феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-(2-(2-аміноетокси)етокси|феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(5-амінопентокси)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-І(3-(2-(2-аміноетокси)етоксиметиліфеніл|-М4А,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(3З-амінопроп-1-ініл)-3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(3-(2-(2-аміноетокси)етокси|пропіл|-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(3З-амінопропіл)-3З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-М4-(3,3,3-трифторпропіл)-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-КЕ)-З-амінопроп-1-еніл|-З-піридил|-МА4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Іншими конкретними сполуками формули І відповідно до винаходу є наступні: 2-аміно-М8-І|3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-Ма4-ізобутил-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(3-(З-амінопропокси)пропіл|-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-І(3-(5-амінопентил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 60 2-аміно-М8-І(4-(5-амінопентил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід,
2-аміно-М8-(3-(З-амінопропіл)уфеніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(4-(амінометил)феніл|метил|-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(4-(З-амінопропіл)уфеніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(4-(З-амінопропіл)/феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-(2-аміноетил)-4-фтор-феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-(2-аміноетил)-5-хлор-феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М4-бутил-М4-(2-гідроксіетил)-М8-(м-толіл)-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(2-аміноетокси)-3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, бензил-М-((5-(2-аміно-4-(дипропілкарбамоїл)-З3Н-1-бензазепін-8-карбоніл|аміно|-3- піридил|метилікарбамат, 2-аміно-М8-(5-КЕ)-З-амінопроп-1-еніл|-З-піридил|-МА4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(2-фенілетил)-З-піридил|-М4,МА-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(2-(4-метоксифеніл)етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(2-(4-«амінометил)феніл|етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1 -бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(5-амінопентил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(2-(З-метоксифеніл)етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(6б-аміногексил)-З3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(6-(З-амінопропіл)-3З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(4-амінобутил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(6-(4-амінобутил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід,
Зо 2-аміно-М8-(5-Кдиметиламіно)метил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4А-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(2-аміноетил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Більш конкретно, винахід відноситься до сполук формули І, якими є наступні: 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-піридил)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піримідин-5-іл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(4-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(б-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3,5-диметилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(3-гідроксипропіл)-М8-(м-толіл)-МА-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(п-толіл)-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-етилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(З-метоксифеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(3-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-(амінометил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піридазин-4-іл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(6-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-метокси-3-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, 2-аміно-М8-І(3-(2-(2-аміноетокси)етоксиметиліфеніл|-М4А,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-М4-(3,3,3-трифторпропіл)-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід, 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід, бо та їх фармацевтично прийнятні солі.
В ще одному особливому аспекті сполуку формули | відповідно до винаходу вибрано з групи, що складається з: 2-аміно-М8-(3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-Ма4-ізобутил-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-(З-амінопропіл)уфеніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, бензил-М-((5-(2-аміно-4-(дипропілкарбамоїл)-З3Н-1-бензазепін-8-карбоніл|аміно|-3- піридил|метилікарбамату, 2-аміно-М8-(5-(2-фенілетил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4А-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, та їх фармацевтично прийнятних солей.
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до способу одержання сполук формули І, як визначено вище, що включає конденсацію сполуки формули ЇЇ
РОНМ
- М сооН риншнні п і,
У-
Кк ! де В" і В2, як визначено вище, і РО являє собою захисну групу, з аміном формули ПІ
А
Кк ни ш
З
Кк з де КЗ і Б", як визначено вище, в основних умовах в присутності зв'язуючого агента, і видалення захисної групи Ро в кислих умовах з утворенням сполуки формули о,
НьЬМ
А
- М в й
З
- Кк І ,
М 2 лк
Кк ! де К'!-В" є такими, як визначено вище, і, якщо бажано, перетворення одержаної сполуки в фармацевтично прийнятну сіль.
Зрозуміло, що сполуки загальної формули І в даному винаході можуть бути дериватизовані за функціональними групами для одержання похідних, які здатні перетворюватися назад у вихідну сполуку іп мімо. Фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні похідні, які здатні продукувати вихідну сполуку загальної формули | іп мімо, також входять в об'єм даного винаходу.
Зокрема, відповідна захисна група РО являє собою аміно-захисну групу, вибрану з Вос (трет-бутоксикарбонілу), бензил (В7) і бензилоксикарбонілу (Сб27). Зокрема, захисної групою є
Коо) Вос. "Видалення захисної групи РОС в кислих умовах»означає обробку захищеної сполуки кислотами у відповідному розчиннику, наприклад, трифтороцтовою кислотою (ТЕА) в розчиннику, такому як дихлорметан (ОСМ).
Відповідний "зв'язуючий агент" для реакції сполук формули ІІ з амінами формули ЇЇ вибраний з групи, що складається з М, М'-карбонілдімідазолу (СО), М, М'- дициклогексилкарбодіїміду (ОСС), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОСІ), 1-Ібіс(диметиламіно)-метил|д|-1 Н-1,2,3-триазолі4,5-Б|піридиній-3-оксиду гексафторфосфату (НАТ), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазолу (НОВТ), О-бензотриазол-М, М.М М'- тетраметил-уроній-гексафторфосфату (нНвТИ) або О-бензотриазол-1-іл-М, М.М", М'- тетраметилуронію тетрафторборату (ТВТО). Зокрема, зв'язуючим агентом є ТВТИ. Відповідні основи включають триетиламін, М-метилморфолін і, зокрема, діізопропілетиламін. "В основних умовах" означає у присутності основи, зокрема основи, вибраної з групи, що складається з триетилетаміну, М-метилморфоліну і, зокрема, діізопропілетиламіну. Зазвичай реакцію проводять в інертних розчинниках, таких як диметилформамід або дихлорметан, при кімнатній температурі.
Крім того, винахід відноситься до сполук формули І, як визначено вище, одержаним у відповідності зі способом, як визначено вище.
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані будь-яким звичайним способом. Відповідні способи синтезу цих сполук, а також вихідних матеріалів для них наведені в схемах нижче і в прикладах. Всі замісники, зокрема К'-В" є такими, як визначено вище, якщо не вказано інше.
Крім того, якщо і не вказано інше, всі реакції, умови реакції, скорочення і символи мають значення, добре відомі фахівцеві в області органічної хімії.
Загальний шлях синтезу для одержання сполук формули І показаний на схемі 1 нижче.
Сполуки формули І можуть бути одержані відповідно до схеми 1. Реакція конденсації між карбоновою кислотою А і вибраним аміном ІМ дає амід формули М, який потім захищають за допомогою аміно-захисної сполуки, такої як Вос, для одержання сполуки формули МІ. Гідроліз сполуки формули МІ призводить до одержання карбонової кислоти формули ІІ. Потім карбонову кислоту формули ІІ з'єднують з вибраним аміном ЇЇ з одержанням аміду формули МІІ. Нарешті, сполуку формули І одержують шляхом зняття аміно-захисної групи (наприклад, Вос). У деяких випадках сполука формули МІЇ може містити додаткову захисну групу, чутливу до кислоти, утворену з аміну ІМ або аміну І, таку як Вос або ТВ5, яку також видаляють на кінцевій стадії зняття захисту.
Зв'язуючий агент, такий як НВТИ, використовують для сполуки карбонової кислоти формули
А і вибраного аміну ІМ в присутності основи, такої як ОІРЕА, в розчиннику, такому як ОСМ, при кімнатній температурі або при підвищеній температурі, щоб одержати сполуку формули УМ.
Потім сполуку формули М захищають за допомогою аміно-захисної групи, зокрема Вос, для
Зо одержання сполуки формули МІ.
Сполуку формули МІ гідролізують основою, зокрема ГіОН, у відповідному розчиннику, наприклад, в змішаному розчиннику, такому як ТНЕ/МеОнН/Н2гО, при кімнатній або підвищеній температурі, з одержанням карбонової кислоти формули ІІ.
Схема 1 в' ном ра 2 ном ій -М СОоМе - М СОМе Кк т1У - - - - з» ше ше (в) в) УЛ он Кк
А У
М Н
-М сон --М СО Ме п шУ- (о) (в)
М--е М--22 1 в' и в'
МІ
З
Кк нм
Шш
Вос нм о ном по
М ту М в
І во » ві ж шт
Го) (6)
М-в2 М--в2 в'ї в'ї
УП І
Карбонова кислота формули ІІ потім реагує з вибраним аміном Ш з використанням відповідного зв'язуючого агента, зокрема НВТИ, в розчиннику, такому як ОСМ і в присутності основи, зокрема ОІРЕА, при кімнатній або підвищеній температурі, з утворенням сполуки формули МІ.
Нарешті, сполуку формули | одержують шляхом зняття захисту з сполуки формули МІ! за допомогою ТЕА в дихлорметані і подальшого очищення препаративною ВЕРХ. У деяких випадках крім Вос-захисної групи на амідині сполука формули МІЇ може також містити додаткову захисну групу, чутливу до кислоті, таку як Вос або ТВ5, утворену з аміну ІМ або аміну ПП, яку також видаляють на цій стадії.
Якщо один з вихідних матеріалів містить одну або більше функціональних груп, які не є стабільними або є реакційноздатними в умовах реакції на одній або більше стадіях реакції, можна вводити відповідні захисні групи (РО) (як описано, наприклад, в ТМ/ Сгеепе еї аї.,
Ргоїесіїме Сгошмрз іп Огдапіс Спетізігу, хопп Умієу апа 5опз Іпс. Мем/ ХогкК 1999 року, Зга еайіоп) до критичної стадії, застосовуючи методи, добре відомі в даній області техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на більш пізній стадії синтезу з використанням стандартних методів, відомих в даній області техніки. У деяких випадках, крім захисної групи Вос на амідині,
сполука формули Мі! може також містити додаткову захисну групу, чутливу до кислоти, таку як
Вос або ТВ5, утворену з аміну Ії або МІ, яка також буде видалена на цій стадії.
Якщо одна або більше сполук формули І містять хіральні центри, сполуки формули | можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть бути розділені способами, добре відомими в даній галузі, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією.
Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи через діастереомерні солі шляхом кристалізації або шляхом розподілення антиподів за допомогою специфічних хроматографічних методів з використанням або хірального адсорбенту, або хірального елюента.
Як описано тут раніше, сполуки формули | даного винаходу можуть бути використані як лікарські засоби для лікування захворювань, які опосередковуються агоністами ТІК, зокрема, для лікування захворювань, які опосередковуються агоністами ТІ Кв.
Сполуки, визначені в даному винаході, є агоністами рецепторів ТІ К8 в клітинних аналізах іп міго. Відповідно, передбачається, що сполуки даного винаходу є потенційно корисними агентами в лікуванні захворювань або медичних станів, для яких може бути корисна активація імунної системи за допомогою агоністів ТІ К8. Вони корисні в лікуванні або профілактиці таких захворювань, як рак, аутоїмунні захворювання, запалення, сепсис, алергія, астма, відторгнення трансплантата, хвороба трансплантат проти хазяїна, імунодефіцити та інфекційні захворювання.
Більш детально, сполуки формули І даного винаходу корисні в онкології, тобто вони можуть використовуватися для лікування поширених видів раку, включаючи рак сечового міхура, рак голови та шиї, рак передміхурової залози, колоректальний рак, рак нирки, рак молочної залози, рак легенів, рак яєчників, рак шийки матки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак кишечника і товстої кишки, рак шлунка, рак щитовидної залози, меланома, пухлини шкіри і головного мозку, і злоякісні пухлини, що вражають кістковий мозок, такі як лейкози і лімфопроліфератівні системи, такі як лімфома Ходжкіна і неходжкінські лімфоми; включаючи профілактику (наприклад, вакцинацію) і лікування метастатичного раку і рецидивів пухлин, а також паранеопластичних синдромів.
Сполуки формули ! даного винаходу також застосовні для лікування аутоімунних
Зо захворювань. "Аутоїмунне захворювання" являє собою захворювання або розлад, що виникає з і спрямоване проти власних тканин або органів людини, або його співсегрегат або прояв, або випливаючий на це стан. "Аутоїмунне захворювання" може бути захворюванням, специфічним для органу (тобто імунна відповідь специфічно спрямована проти системи органів, таких як ендокринна система, гемопоетична система, шкіра, серцево-легенева система, шлунково- кишкова і печінкова системи, ниркова система, щитовидна заліза, вуха, нервово-м'язова система, центральна нервова система і т.д), або системним захворюванням, що може впливати на кілька систем органів (наприклад, системний червоний вовчак (СЧВ), ревматоїдний артрит, поліміозит і т.д.). В особливому аспекті аутоїмунне захворювання пов'язано зі шкірою, м'язовою тканиною та/або сполучною тканиною.
Особливі аутоїмунні захворювання включають захворювання, такі як аутоімунні ревматологічні розлади (такі як, наприклад, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, склеродермія, вовчак, така як СЧВ і вовчаковий нефрит, поліміозит/дерматоміозит, кріоглобулінемія, синдром антифосфоліпідного антитіла і псоріатичний артрит), аутоімунні шлунково кишкові і печінкові розлади (наприклад, запальні захворювання кишечника, виразковий коліт і хвороба Крона), аутоїмунний гастрит і перніціозна анемія, аутоїмунний гепатит т, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт і целіакія), васкуліт (наприклад, наприклад, АНЦА-негативний васкуліт і АНЦА-асоційований васкуліт, в тому числі васкуліт Черджа-Стросса, гранулематоз Венгера і мікроскопічний поліангіїт), аутоімунні неврологічні розлади (такі як, наприклад, розсіяний склероз, опсо-міоклональний синдром, міастенія, нейромієліт зорового нерва, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера і аутоімунні полінейропатії), ниркові розлади (наприклад, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера і хвороба
Бергера), аутоїмунні дерматологічні розлади (такі як, наприклад, псоріаз, алергічний висип, кропив'янка, звичайна пухирчатка, бульозний пемфігоїд і шкірний червоний вовчак), гематологічні розлади (такі як, наприклад, тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, постпулезна пурпура і аутоїмунна гемолітична анемія), атеросклероз, увеїт, аутоїмунні захворювання слуху (такі як, наприклад, захворювання внутрішнього вуха і втрата слуху), хвороба Бехчета, синдром Рейно, трансплантація органів і аутоїмунні ендокринні розлади (такі як, наприклад, діабетичні аутоїмунні захворювання, такі як інсулінозалежний цукровий діабет (І0ОМ), хвороба Аддісона та аутоїмунна хвороба щитовидної бо залози (наприклад, хвороба Грейвса і тиреоїдит)), алергічні стани та реакції, харчові алергії,
лікарські алергії, алергічні реакції на комах, рідкісні алергічні розлади, такі як мастоцитоз, алергічна реакція, екзема, включаючи алергічну або атопічний екзему, астма, така як бронхіальна астма і аутоїмунна астма, стани з інфільтрацією мієлоїдних клітин і Т-клітин, і хронічні запальні реакції.
Сполуки формули І даного винаходу також корисні в лікуванні інфекційних захворювань.
Таким чином, вони можуть бути корисні в лікуванні вірусних захворювань, зокрема захворювань, викликаних зараженням вірусами, вибраними з групи, що складається з вірусів папіломи, таких як вірус папіломи людини (ВПЛ), і тих, які викликають генітальні бородавки, загальні бородавки і підошовні бородавки, вірусу простого герпесу (ВПГ), контагіозного молюска, вірусу гепатиту В (НВМ), вірусу гепатиту С (НСМ), вірусу лихоманки денге, вірусу натуральної віспи, вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), цитомегаловірусу (СМУ), вірусу вітряної віспи (М2М), ріновірусу, ентеровірусу, аденовірусу, коронавірусу (наприклад, ЗАКЗ5), вірусу грипу, свинки і парагрипу.
Вони також можуть бути корисні при лікуванні бактеріальних захворювань, зокрема захворювань, викликаних зараженням бактеріями, вибраними з групи, що складається з мікобактерії, такий як мікобактерія туберкульозу, мікобактерія амішт і мікобактерія лепри.
Сполуки формули І даного винаходу можуть також бути корисні при лікуванні інших інфекційних захворювань, таких як хламідіоз, грибкові захворювання, зокрема грибкові захворювання, вибрані з групи, що складається з кандидозу, аспергіллезу і криптококового менінгіту, а також паразитарних захворювань, таких як плазмоклітинна пневмонія, пневмонія, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, тріпаносомальна інфекція і лейшманіоз.
Таким чином, вираз "захворювання, опосередковувані агоністами ТІ В" означають хвороби, які можна лікувати шляхом активації імунної системи агоністами ТІ В8, такі як рак, аутоімунні захворювання, запалення, сепсис, алергія, астма, відторгнення трансплантата, хвороба трансплантат проти хазяїна, імунодефіцити та інфекційні захворювання. Зокрема, вираз "захворювання, опосередковувані агоністами ТІ А" означає рак, аутоїмунні захворювання, запалення, сепсис, алергію, астму, відторгнення трансплантата, хвороба трансплантат проти хазяїна, імунодефіцити та інфекційні захворювання.
В особливому аспекті вираження "опосередковувані агоністами ТІВ" відноситься до раку,
Зо вибраному з групи, що складається з раку сечового міхура, раку голови і шиї, раку печінки, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку нирки, раку молочної залози, раку легенів, раку яєчників, раку шийки матки, раку підшлункової залози, раку кишечника і товстої кишки, раку шлунка, раку щитовидної залози, меланоми, пухлин шкіри і головного мозку, і злоякісних пухлин, що вражають кістковий мозок, таких як лейкози і лімфопроліферативні системи, такі як лімфома Ходжкіна і неходжкінська лімфома; включаючи профілактику (наприклад, вакцинацію) і лікування метастатичного раку і рецидивів пухлин, а також паранеопластичних синдромів.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули Ї, як визначено вище, і фармацевтично прийнятний носій та/або ад'ювант. Більш конкретно, винахід відносіться до фармацевтичних композицій, корисних для лікування захворювань, опосередковуваних агоністами ТІ АН.
Крім того, винахід відноситься до сполук формули І, як визначено вище для застосування як терапевтично активних речовин, зокрема, як терапевтично активних речовин для лікування захворювань, опосередковуваних агоністами ТІК. Зокрема, винахід відносіться до сполуки формули І! для застосування в лікуванні раку або аутоїмунних захворювань, або інфекційних захворювань, вибраних з групи, що складається з вірусних захворювань, бактеріальних захворювань, грибкових захворювань і паразитарних захворювань.
В другому аспекті винахід відноситься до способу лікування захворювань, опосередковуваних агоністами ТІК, який включає введення терапевтично активної кількості сполуки формули І людині або тварині. Зокрема, винахід відносіться до способу лікування раку і інфекційних захворювань, вибраних з групи, що складається з вірусних захворювань, бактеріальних захворювань, грибкових захворювань і паразитарних захворювань.
Винахід також відноситься до застосування сполук формули І, як визначено вище, для лікування захворювань, опосередковуваних агоністами ТІ К.
Крім того, винахід відноситься до застосування сполук формули І, як визначено вище, для одержання лікарських засобів для лікування захворювань, опосередковуваних агоністами ТІК.
Зокрема, винахід відноситься до застосування сполук формули І як визначено вище для одержання лікарських засобів для лікування раку або аутоїмунних захворювань, або інфекційних захворювань, вибраних з групи, що складається з вірусних захворювань, бактеріальних захворювань, грибкових захворювань і паразитарних захворювань. 60 У наступному аспекті сполуки формули І можуть бути в комбінації з одним або більше додаткових способів лікування в режимі лікування раку.
Комбінована терапія включає, крім введення сполуки даного винаходу, додаткове застосування одного або більше способів, які ефективні при лікуванні раку. Такі способи лікування включають, але не обмежуються ними, хіміотерапевтичні агенти, імунотерапевтичні засоби, антиангіогенні агенти, цитокіни, гормони, антитіла, полінуклеотиди, радіацію і фотодинамічні терапевтичні агенти. У конкретному аспекті комбінована терапія може використовуватися для запобігання рецидиву раку, інгібування метастазів або інгібування росту та/або поширення раку або метастазів. Використовуваний тут термін "в комбінації з" означає, що сполуку формули І вводять у вигляді частини схеми лікування, яка включає один або більше додаткових способів лікування, як згадано вище. Таким чином, винахід також відноситься до способу лікування раку, який включає введення терапевтично активної кількості сполуки формули І в комбінації з одною або більше інших фармацевтичні активних сполук людині або тварині.
Сполуку формули І можна використовувати окремо або в комбінації з одним або більше додаткових способів лікування при лікуванні аутоїмунних захворювань.
Комбінована терапія включає, крім введення сполуки даного винаходу, додаткове застосування одного або більше способів, які допомагають в профілактиці або лікуванні аутоїмунних захворювань. Такі способи лікування включають, але не обмежуються ними, хіміотерапевтичні агенти, імунотерапевтичні засоби, антиангіогенні агенти, цитокіни, гормони, антитіла, полінуклеотиди, радіацію і фотодинамічні терапевтичні агенти. Використовуваний тут термін "в комбінації з" означає, що сполуку формули І вводять у вигляді частини схеми лікування, яка включає один або більше додаткових способів лікування, як згадано вище. Таким чином, винахід також відноситься до способу лікування аутоїмунних захворювань, який включає введення терапевтично активної кількості сполуки формули І в комбінації з однією або більше інших фармацевтично активних сполук людині або тварині.
У наступному аспекті сполуки формули І можна використовувати в комбінації з одним або більше додаткових способів лікування в лікуванні інфекційних захворювань.
Комбінована терапія включає, крім введення сполуки даного винаходу, додаткове застосування одного або більше способів, які допомагають в профілактиці і лікуванні
Зо інфекційних захворювань. Такі способи лікування включають, але не обмежуються ними, противірусні агенти, антибіотики і протигрибкові агенти. Використовуваний тут термін "в комбінації з" означає, що сполуку формули І вводять у вигляді частини схеми лікування, яка включає один або більше додаткових способів лікування, як згадано вище. Таким чином, винахід також відноситься до способу лікування інфекційних захворювань, який включає введення терапевтично активної кількості сполуки формули І! в комбінації з одною або більше інших фармацевтичні активних сполук людині або тварині.
ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ТЕСТ
Для визначення активності сполук формули І були проведені наступні тести:
Для тестування активності ТІ К8 і ТІ К7 використовують людські НЕК-ВіІсе ТІ К8 або ТІ К7 клітини (Іпмімодеп, Зап Оіедо, СА, БА), відповідно. Ці клітини призначені для вивчення стимуляції людських ТІ К8 або ТІ К7 шляхом контролю активації МЕ-кКВ. Репортерний ген ЗЕАР (секретовану ембріональну лужну фосфатазу) поміщають під контроль мінімального промотору
ІРМ-р, злитого з п'ятьма сайтами зв'язування МЕ-кВ і АР-1. Тому експресія репортера регулюється промотором МЕ-кВ при стимуляції людських ТІ К8 або ТІ К7 протягом 20 годин.
Активність 5ЕАР в супернатанті клітинної культури визначали з використанням набору Опцапії
ВіІсе (Іпмімодеп, Зап Оіедо, Са, О5А) на довжині хвилі 640 нм, детектуючого середовища, що перетворюється в пурпурно-блакитну в присутності лужної фосфатази. Значення ЕсСвхо визначали з використанням аналізу Асіїміу Вазе (10 Визіпе55 ЗоїЇшоп, І ітпкКеа).
Сполуки формули | мають активність (значення ЕСв5о) в наведеному вище аналізі для людських ТІ В8 в діапазоні від 0,01 Нт до 0,05 мкМ, більш конкретно від 0,001 нМ до 0,03 мкМ, а активність (значення ЕСвзо) наведеного вище аналізі для людських ТІ 87 - більше 10 мкМ, в діапазоні від 12 мкМ до » 100 мкМ, що означає, що ці сполуки демонструють високу селективність до людських ТІ НВ.
Наприклад, такі сполуки показали наступні значення ЕСбхо у наведеному вище аналізі:
06111117 1711111111110008 | ...ЮюЮюЮ717смоюс1 нн: пиши ПТ НЯ ПОЛЕ ТТ о нини шин шиншили ши т нини и Сх Х НЯ ПО ТТ по нини: и СТ: Я ПО ТТ по нини ни ПИ СТ: Я ПО То по нини: пиши п С ДЯ ПО Го по
Фармацевтичні композиції
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад у формі фармацевтичних композицій для ентерального, парентерального або місцевого введення. Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити системним (наприклад, парентеральним) або місцевим (наприклад, шляхом місцевого або внутрішньоосередкового нанесення) шляхом. У деяких випадках фармацевтичну композицію вводять місцево, парентерально, перорально, вагінально, внутрішньоматково, інтраназально або шляхом інгаляції. Як описано тут, деякі тканини можуть бути переважними мішенями для агоніста ТІК. Таким чином, переважним місцем введенням є введення агоніста ТІК в лімфатичні вузли, селезінку, кістковий мозок, кров, а також тканини, схильні до дії вірусу.
В одному аспекті фармацевтичну композицію, яка містить сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі, вводять парентерально. Парентеральні шляхи введення включають, але не обмежуються ними, трансдермальне, трансмукозне, носоглоткове, легеневе і пряме введення. Парентеральне введення шляхом ін'єкції може бути будь-яким способом парентерального введення, включаючи, але не обмежуючись цим, внутрішньовенне (ІМ), включаючи болюсне і інфузійне (наприклад, швидке або повільне), внутрішньочеревне (ІР), внутрішньом'язове (ІМ), підшкірне (5С) і внутрішньошкірне (І) введення. Трансдермальне і трансмукозальне введення може бути здійснено шляхом, наприклад, включення носія (наприклад, диметилсульфоксиду, ЮМ5О) шляхом застосування електричних імпульсів (наприклад, іонофорезу) або їх комбінації. Для трансдермального введення доступні різні пристрої. Композиції сполук формули І, які підходять для парентерального введення, зазвичай складають у воді ОБР (Фармакопея США) або в воді для ін'єкцій, і вони можуть додатково містити рАН-буфери, сольові об'ємоутворюючі агенти, консерванти та інші фармацевтично прийнятні ексципієнти.
Трансдермальне введення здійснюють шляхом застосування крему, полоскання, гелю і т.п., що дозволяє агоністам ТІ К проникати в шкіру і входити в кровотік. Композиції, які підходять для трансдермального введення, включають, але не обмежуються ними, фармацевтично прийнятні суспензії, масла, креми та мазі, що наносяться безпосередньо на шкіру або включаються в
Зо захисний носій, такий як трансдермальний пристрій (так званий "патч". Приклади відповідних кремів, мазей і т. д. можна знайти, наприклад, в довіднику лікаря. Трансдермальне введення також можна виконати шляхом іонофорезу, наприклад, з використанням комерційно доступних патчів, які безперервно доставляють свій продукт через неушкоджену шкіру протягом декількох днів або більше. Використання цього методу дозволяє здійснювати контрольоване введення фармацевтичних композицій у відносно великих концентраціях, дозволяє вводити комбіновані препарати і дозволяє одночасно використовувати підсилювач абсорбції. Введення через трансдермальні і слизові шляхи може бути безперервним або імпульсним.
Легеневе введення здійснюють шляхом інгаляції, і воно включає шляхи доставлення, такі як інтраназальні, трансбронхіальні і трансальвеолярні шляхи. Запропоновано композиції сполук формули І, які підходять для введення шляхом інгаляції, включаючи, але не обмежуючись ними, рідкі суспензії для отримання аерозолів, а також порошкові форми для систем доставлення інгаляційних сухих порошків. Пристрої, які підходять для введення шляхом інгаляції, включають, але не обмежуються ними, форсунки, випарники, розпилювачі і пристрої для інгаляції сухого порошку. Інші способи доставлення в слизову оболонку респіраторного тракту включають доставлення рідких композицій, таких як краплі в ніс. Введення шляхом інгаляції переважно здійснюють в дискретних дозах (наприклад, через дозуючий інгалятор), хоча доставлення, подібне інфузії, може бути досягнуто з використанням розпилювача.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі також можна вводити перорально, наприклад, у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул.
Одержання фармацевтичних препаратів може бути здійснено способом, який буде відомий будь-якому фахівцю в даній області, шляхом приведення описаних сполук формули | і їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково в поєднанні з іншими терапевтично цінними речовинами, в лікарську форму разом з відповідними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими матеріалами-носіями і, при бажанні, зі звичайними фармацевтичними ад'ювантами.
Відповідними матеріалами-носіями є не тільки неорганічні матеріали-носії, а й органічні матеріали-носії. Таким чином, наприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі можуть бути використані в якості матеріалів-носіїв для таблеток, таблеток з покриттям, драже і твердих желатинових капсул. Відповідними матеріалами-носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири та напівтверді і рідкі поліоли (в залежності від природи активного інгредієнта, однак, в разі м'яких желатинових капсул не потрібно ніяких носіїв). Відповідними матеріалами-носіями для
Зо одержання розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор тощо.
Відповідними матеріалами-носіями для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин і рослинні олії. Відповідними матеріалами-носіями для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або затверділі масла, воски, жири і напіврідкі або рідкі поліоли. Відповідними матеріалами-носіями для місцевих препаратів є гліцериди, напівсинтетичні і синтетичні гліцериди, масла, рідкі воски, рідкі парафіни, рідкі жирні спирти, стероли, поліетилтенгліколі і похідні целюлози.
Звичайні стабілізатори, консерванти, змочуючі і емульгуючі агенти, агенти, що поліпшують консистенцію, ароматизуючі агенти, солі для зміни осмотичного тиску, буферні речовини, солюбілізатори, барвники і маскуючі агенти і антиоксиданти розглядаються як фармацевтичні ад'юванти.
Дозування сполук формули І може варіюватися в широких межах в залежності від контрольованого захворювання, віку та індивідуального стану пацієнта і способу введення, і, звичайно, буде відповідати індивідуальним вимогам в кожному конкретному випадку. Для дорослих пацієнтів розглядається добова доза від 1 до 1000 мг, особливо від 1 до 300 мг.
Залежно від тяжкості захворювання і точного фармакокінетичного профілю сполуку можна вводити у вигляді однієї або декількох добових доз, наприклад, у вигляді 1-3 дозованих форм.
Фармацевтичні препарати зазвичай містять приблизно 1-500 мг, переважно 1-100 мг, сполуки формули І.
Наступні приклади С1-СЗ ілюструють типові композиції даного винаходу, але служать лише для їх ілюстрації.
Приклад С1
Таблетки з плівковим покриттям, що містять такі інгредієнти, можуть бути виготовлені звичайним способом
Інгредієнти На таблетку
Ядро:
Сполука формули І 10,0 мг 200,0 мг
Мікрокристалічна целюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Водна лактоза 60,0 мг 70,0 мг
Повідон КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Крохмальгліколят натрію 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магнію 1,5 мг 4,5 мг (маса ядра) 120,0 мг 350,0 мг
Плівкове покриття:
Гідроксипропілметилцелюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Поліетиленгліколь 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид заліза (жовтий) 0,8 мг 1,6 мг
Діоксид титану 0,8 мг 1,6 мг
Активний інгредієнт просівають і змішують з мікрокристалічною целюлозою, суміш гранулюють з розчином полівінілпіролідону в воді. Гранулят змішують з крохмальгліколятом натрію і стеаратом магнію, і пресують з одержанням ядер по 120 або 350 мг відповідно. Ядра покривають водним розчином/суспензією вищеописаного плівкового покриття.
Приклад С2
Капсули, що містять такі інгредієнти, можуть бути виготовлені звичайним способом:
Інгредієнти На капсулу
Сполука формули І 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурудзяний крохмаль 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Компоненти просівають і змішують, і наповнюють капсули розміром 2.
Приклад СЗ
Розчини для ін'єкцій можуть мати наступну композицію:
Сполука формули І 3,0 мг
Поліетиленгліколь 400 150,0 мг
Оцтова кислота Необхідна кількість до рН 5,0
Вода для розчинів для ін'єкцій до 1,0 мл
Активний інгредієнт розчиняють в суміші поліетиленгліколь 400 та води для ін'єкцій (частина). рН доводять до 5,0 оцтовою кислотою. Об'єм доводять до 1,0 мл шляхом додавання залишеної кількості води. Розчин фільтрують, заповнюють в ампули з використанням відповідного надлишку і стерилізують.
Наступні приклади служать для більш докладної ілюстрації винаходу. Тим не менш, вони не призначені для обмеження його об'єму будь-яким чином.
Приклади
Використані скорочення:
ВосгО - ди-трет-бутилдикарбонат, Вос - т-бутилкарбамат, розр. - розраховано, СОзЗОЮ - дейтерований метанол, д - день, ОІРЕА-М, М-діїзопропілетиламін, ОСМ - дихлорметан, ОМАР: 4-диметиламінопіридин, ОМЕ-ОМА: М, М-диметилформаміддиметилацеталь, ЕА - етилацетат або ЕЮОАс, ЕСво - половинна максимальна ефективна концентрація, ЕОСІ-1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид, г або г-а - година, НОВТ-М- гідроксибензотриазол, НВТиИ-О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметиламонію гексафторфосфат, ЮОМАР-4-диметиламінопіридин, ТВАЇ-М, М,М-трибутил-1-бутанамініуйодид,
НРІ С - високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), НРІ С-ОМ - високоефективна рідинна хроматографія з ультрафіолетовим детектором, Нз - герц (Гц), мг - міліграм, МН? - мегагерц, хв - хвилини, мл - мілілітр, мм - міліметр, мМ - ммоль/л, ммоль - мілімоль, М5 - мас-спектрометрія,
ММУ - молекулярна маса, ЯМР - ядерний магнітний резонанс, РЕ - петролейний ефір, ргер-НРІ С
Зо - препаративна високоефективна рідинна хроматографія, г. - кімнатна температура, взаї. - насич., ТВ5 - трет-бутилдиметилсиліл, 5хі - секстет, ТЕА - триетиламін, ТЕА - трифтороцтова кислота, ТНЕ - тетрагідрофуран, мкМ - мікромоль/л, мкМ - мікрометр, ОМ - ультрафіолетовий детектор, 00 - оптична щільність, Ра(арр)»2Сі» 0-00 П1,1-Біс(ідифенілфосфіно)- фероцені|дихлорпаладій(ІІ), ТІ К8-ю1І- подібний рецептор 8, ТІ К7-юЮїІ- подібний рецептор 7, МЕ- кВ - ядерний фактор "каппа-бі" (ядерний фактор легкого каппа-ланцюга - енхансер активованих
В-клітин);, ЗЕАР - секретована ембріональна лужна фосфатаза, ІЄМ-ВД - інтерферон-бета.
Приклад А - Одержання ключової проміжної сполуки А 2-Аміно-8-метоксикарбоніл-ЗН-1-бензазепін-4- карбонова кислота
Докладний шлях синтезу представлений на Схемі 2.
Схема 2
СОМ. и и СОаМе
ОМ р ОМЕ-ОМА в - - - - - -- те у Зк я ро
Хо ! Те в
РРАз й як
МеНО у
СОМ. ля и ООМе ме у т ше с о о у у лкч ОМ. с я еОоМе
Я -- я
ЩІ СУ ш- в з і ! і о сю і
Е г Бе, АсОоНн ' ї но пом м НІМ ех што со Ме ето СО "Ме й х - чо г: реч є вена а ( | НеСі/дюксан « | І
Ми ТЯ -3533335353535353535353-ї реа -и
О-- он ше х д
Е а) Одержання сполуки В
До розчину метил-4-метил-З-нітробензоату (100 г, 0,51 моль) в ОМЕ (1 л) додавали ОМЕ-
ОМА (73 г, 0,61 моль). Реакційну суміш нагрівали до 105 "С протягом 18 г. Потім розчинник видаляли в вакуумі з одержанням метил-4-(2-(диметиламіно)вініл)-З-нітробензоату (сполука В, 127 г, сирий продукт), який використовували на наступній стадії без очищення. Ме: розр. 251 (МАН)», виміряно 251(М.--Н) У. р) Одержання сполуки С
До розчину МаЇО4 (327 г, 1,53 моль) в змішаному розчиннику ТНЕ (1,3 л) ї воді (2,0 л) додавали розчин в ТНЕ (0,7 л) метил-4-(2-(диметиламіно)вініл)-3-нітробензоату (сполука А, 127 г, 0,51 моль) при 10 "С. Після перемішування реакційної суміші при 25 "С протягом 18 г суміш фільтрували і потім екстрагували ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували і концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕЖБА складає 20:1-10:1) з одержанням метил-4-формил-З-нітробензоату (сполука С, 84 г, 79 95) у вигляді жовтої твердої речовини. М5: розр. 210 (М.Н), виміряно 210 (М--Н)». с) Одержання сполуки Ю
До розчину трет-бутил-2-(трифенілфосфораніліден)ацетату (300 г, 0,797 моль) в ЕА (2 л) додавали 2-бромацетонітрил (57 г, 0,479 моль) при 25"С. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18 г. Потім охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали шляхом розтирання з ЕА їі
РЕ (200 мл, 2,511) з одержанням необхідного продукту трет-бутил-3-ціано-2-(трифеніл- фосфораніліден)пропаноату (сполука 0, 125 г, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. МО: розр. 416 (М-А-Н)", виміряно 416 (МН). а) Одержання сполуки Е
До розчину 4-форміл-З-нітробензоату (сполука С, 50 г, 0,24 моль) в толуолі (600 мл) додавали трет-бутил-3-ціано-2-(трифенілфосфораніліден)-пропаноат (сполука О, 109 г, 0,26 моль) при 25"С. Після перемішування реакційної суміші при 25"С протягом 18 г, її охолоджували на льодяній бані протягом 1 г. Осад збирали і сушили з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат концентрували і обробляли ЕЮН (120 мл).
Нерозчинений матеріал фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням додатової партії необхідного продукту. Ці дві партії об'єднували з одержанням метил-4-(3-(трет-бутокси)-2- (ціанометил)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-З-нітробензоату (сполука Е, 60 г, 7295). М5: розр. 347 (М-ААН)У, виміряно 347 (МаН)». е) Одержання сполуки Е
До розчину метил-4-(3-(трет-бутокси)-2-(ціанометил)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-З-нітробензоату (сполука Е, 30 г, 87 ммоль) в АСОН (450 мл) додавали порошок Ре (29,1 г, 520 ммоль) при 60 "С.
Після нагрівання реакційної суміші при 85 "С протягом З г, її фільтрували через целіт і осад промивали оцтовою кислотою. Фільтрат концентрували в вакуумі і залишок обережно підлуговували водним насич. розчином МансСоз (300 мл). Потім додавали ЕА (600 мл). Суміш фільтрували через целіт і осад промивали ЕА (200 мл). Фільтрат потім промивали водою, сушили над Маг50О» і концентрували в вакуумі з одержанням 4-трет-бутил-8-метил-2-аміно-ЗН- бензо|б|азепін-4,8-дикарбоксилату (сполука Е, 25 г, 9395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. М: розр. 317 (Ма-Н)", виміряно 317 (МН).
І) Одержання сполуки А
До розчину 4-трет-бутил-8-метил-2-аміно-ЗН-бензо|б|азепін-4,8-дикарбоксилату (сполука КЕ, г, 80 ммоль) в діоксані (400 мл) додавали розчин 1 М НОСІ в діоксані (600 мл) при 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при 25"С протягом 18 г її концентрували в вакуумі з одержанням 2-аміно-8-(метоксикарбоніл)-ЗН-бензо|б)азепін-4-карбонової кислоти гідрохлориду 25 (сполука А, 25 г, сирий продукт, який використовували на наступній стадії без очищення). МО: розр. 261 (М.Н), виміряно 261 (МН).
Приклад В - Одержання ключової проміжної сполуки 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-1-бензазепін-8-карбонова кислота
Докладний шлях синтезу представлений на Схемі 3.
Зо 9) Одержання сполуки б
До суміші 2-аміно-8-(метоксикарбоніл)-ЗН-бензо|ф|азепін-4-карбонової кислоти гідрохлориду (сполука А, 19 г, 64 ммоль), НВТИи (29 г, 77 ммоль), ОІРЕА (33 г, 257 ммоль) в ОМЕ (400 мл) додавали ди-п-пропіламін (13 г, 128 ммоль) при 0 "С. Після перемішування реакційної суміші протягом 2 г при 20 "С, її гасили насич. МНАСІ (500 мл), розбавляли НО (1 л) і екстрагували ЕА (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл х 2), сушили над
Ма?5О» і концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕА складає 1:1) з одержанням метил-2-аміно-4- (дипропілкарбамоїл)-ЗН-бензо|б|азепін-8-карбоксилату (сполука 0, 18 г, 82 95) у вигляді жовтої твердої речовини. М: розр. 344 (Ма-Н)", виміряно 344 (МАН).
Схема З
НьМ М
СН у Мила. у бОоМе
НЬМ, м ( - БОМ уд ти у /: пики Ме НвтО, ОІРЕА фан. 110 ---- о ос У
Ме ! Ка х
ОН | Кл
А ТЕА.ВосО 0-7 с ос Вос ї -
НМ пон нм м " сн » водні ї ех ен у от у бОоМе ато ( | нн |.
Вт, -ї ре -
Ол Ок
Ко. . М---
Сх г у ген х мч 3 . й н я 4
РІ) Одержання сполуки Н
До суміші метил-2-аміно-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-бензо|б|азепін-8-карбоксилату (сполука
С, 18 г, 53 ммоль) і ТЕА (16 г, 157 ммоль) в ОСМ (300 мл) додавали ВосгО (17 г, 79 ммоль) при 0 "С. Після перемішування суміші протягом 16 г при 20 "С, її гасили насич. МНАСІ (300 мл), розбавляли НО (500 мл) і екстрагували ОСМ (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х 2), сушили над Маг50О0»: і концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕ"ЕА складає 3) З одержанням метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН- бензо|б|азепін-8-карбоксилату (сполука Н, 21 г, вихід: 91 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
М: розр. 444 (МАН), виміряно 444 (М.Н). ї) Одержання сполуки
До розчину метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-бензо|базепін- 8-карбоксилату (сполука Н, 5,0 г, 11,3 ммоль) в ТНЕ/ НгО (1/1, 100 мл) додавали водн. розчин
ПОН (1 М, 17 мл, 17 ммоль) при 0 "С. Потім суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 6 г. Суміш виливали в льодяну воду (150 мл), підкисляли водн. лимонною кислотою (5 95) до рн, що дорівнює 5, і екстрагували ЕЮОАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х 2), сушили над Маг250:» і концентрували в вакуумі з одержанням 2- (трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-1-бензазепін-8-карбонової кислоти (сполука У, 4,0 г, 83,3 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МІН:, ОМ5О-а6) б ррт складає 7.78-7.72 (т, 1Н), 7.64 (да, 9-1.5, 8.0 Н?, 1Н), 7.55 (а, 9У-8.3 Н7, 1Н), 6.93-6.89 (т, 1Н), 3.14 (5, 6Н), 1.54 (Бг. 5., АН), 1.44 (5, 9Н), 0.80 (Бг. 5., 6Н). М5: розр. 430 (МН), виміряно 430 (МАН).
Приклад 1 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-піридил)-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М.
Нм м о) ро - М -
Н шен 0) пе
Приклад 1 можна одержати відповідно до загальної методики, показаної на схемі 1.
Докладний шлях синтезу представлений на Схемі 4.
Схема 4
Н о ц (є; М
Вос-М М М Вос-М М ро - ще ро -щ м дй ше- НОМ 4 ше- (о) ---2 о
ГУ ГУ
У Кк
ТЕА
М
"і М ря
Н
(е)
М
) 1
Одержання Прикладу 1:
До розчину 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-1-бензазепін-8- карбонової кислоти (сполука .), 80 мг, 0,186 ммоль) в ОСМ (4 мл) додавали ЕОСІ (49 мг, 0,466 ммоль), НОВТ (19,6 мг, 0,220 ммоль), ОІРЕА (96 мг, 0,744 ммоль) і ОМАР (6 мг, 0,046 ммоль) при 10 "С. Після перемішування реакції протягом 30 хв при 25 "С додавали піридин-3-амін (27 мг, 0,280 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали воду (2 мл) і суміш екстрагували ОСМ (10 мл). Органічний шар промивали послідовно 595 лимонною кислотою, насич. МанНсо»з і концентрували з одержанням сирого продукту К (70 мг), який розчиняли в ОСМ (1,5 мл). До цьго розчину в ОСМ додавали розчин ТЕА (566 мг, 4,9 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) при 0 С. Після перемішування реакційної суміші при 20 "С протягом 4 годин її концентрували і залишок підлуговували до рН 8 насич. МансСОз. Водний шар екстрагували ОСМ, сушили над
Маг5О. і концентрували в вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-піридил)-ЗІН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду (Приклад 1, 6,7 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, СОСіз) б ррт складає 8.64 (й, У-2.3 Н7, 1Н), 8.32 (й, 9-3.8 Н2, 1Н), 8.29-8.14 (т, 2Н), 7.62 (5, 1Н), 7.56 (й, 9-7.9 Н?, 1Н), 7.33 (а, 9-8.3 Н7, 1Н), 7.26 (ад, 9У-4.9, 8.3 Н2, 1Н), 6.75 (5, 1Н), 3.41 (й, 9-9.8 Н2,
АН), 2.74 (5, 2Н), 1.63-1.56(т, 4Н), 0.86 (1, 9-7.2 Н7, 6Н). М5: розр. 406 (М--Н)", виміряно 406 (МАН).
Приклад 2
2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піримідин-5-іл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М
(о) Ух - М -
Н ше (0)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням піримідин-5-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 2 одержували у вигляді білої твердої речовини (5,1 мг). "Н ЯМР (400 МН2, СОСІз) б ррт складає 9.18 (5, 2Н), 9.03-8.95 (т, 1Н), 8.71- 8.54 (т, 1Н), 7.80-7.62 (т, 2Н), 7.45-7.37 (т, 1Н), 6.85-6.76 (т, 1Н), 3.58-3.37 (т, 4Н), 2.94-2.82 (т, 2Н), 2.02-1.86 (т, 4Н), 0.95 (рг. 5., 6Н). М5: розр. 407 (М--АН)", виміряно 407 (М.Н).
Приклад З 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(4-піридил)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід -- М -д
Нн д-- (о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням піридин- 4-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад З одержували у вигляді жовтої твердої речовини (15 мг). "Н ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) б ррт складає 12.02-11.94 (т, 1Н), 10.09-10.00 (т, 1Н), 9.24- 9.16 (т, 1Н), 8.85-8.75 (т, 2Н), 8.48-8.40 (т, 2Н), 8.17-8.10 (т, 1Н), 8.08-8.03 (т, 1Н), 7.82-7.73 (т, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 3.38 (рг. в5., 6Н), 1.59 (а, 9-7.0 Н7, 4Н), 1.03-0.67 (т, 6Н). М5: розр. 406 (МАН), виміряно 406 (М.Н).
Приклад 4 2-Аміно-М8-феніл-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід в)
НьЬМ
М
Н
(о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням аніліну замість піридин-3-аміну. Приклад 4 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). "Н
ЯМР (300 МН, ОМ50-4д6) б ррт складає 10.49-10.40 (т, 1Н), 9.96-9.87 (т, 1Н), 9.09-8.97 (т, 1Н), 8.03-7.91 (т, 2Н), 7.82-7.67 (т, ЗН), 7.43-7.32 (т, 2Н), 7.20-7.09 (т, 1Н), 7.09-7.02 (т, 1Н), 3.31-3.14 (т, 6Н), 1.69-1.45 (т, 4Н), 1.04-0.69 (т, 6Н). М5: розр. 405 (МАН), виміряно 405 (МАН.
Приклад 5 2-Аміно-М8-(6-«(амінометил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М
"38 М ря
Н
(в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-((5-амінопіридин-2-ілуметил)карбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 5 одержували у вигляді сірої смоли (17 мг). "Н ЯМР (400 МІН:, ОМ50-ав) б ррт складає 10.05 (рг. 5., 1Н), 9.22 (в, 1Н), 9.07 (а, 9-2.01 Н7, 1Н), 8.46 (Брі. 5., ЗН), 8.30 (ад, 9-2.26, 8.53 Н7, 1Н), 8.07 (а, 9-8.16 Не, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.74 (а, 9-8.28 Н?, 1Н), 7.56 (а, У-8.66 Н7, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 4.18 (а, 9-5.65 Н?2, 2Н), 3.29-3.39 (т, 6Н), 1.52-1.65 (т, 4Н), 0.74-0.98 (т, 6Н). М5: розр. 435 (М--Н)", виміряно 435 (МАН.
Приклад 6 2-Аміно-М8-(5-(гідроксиметил)-З3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід но ном о | 75 - М м Ам
Н ше і)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піридин-3-аміну (Сполука бА) замість піридин-3-аміну.
Приклад б одержували у вигляді жовтої смоли (9,6 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОБВ) б ррт складає 9.55-9.47 (т, 1Н), 8.85-8.78 (т, 1Н), 8.63-8.58 (т, 1Н), 8.14-8.04 (т, 2Н), 7.81-7.73 (т, 1Н), 7.17-7.12 (т, 1Н), 4.87-4.78 (т, 2Н), 3.56-3.38 (т, 6Н), 1.79-1.64 (т, 4Н), 1.10-0.86 (т, 6Н).
МО: розр. 436 (М--Н)», виміряно 436 (М--Н)».
Одержання 5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піридин-3-аміну (Сполука бА):
М. Що М
ХХ. ТВ, імідазолп в он - - --як отв тися наш бА
До суміші (5-амінопіридин-3-іл)уметанолу (100 мг, 0,8 ммоль) та імідазолу (160 мг, 2,4 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додавали ТВ5СЇ (145 мг, 1,0 ммоль) при 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при 20 "С протягом 16 г додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували ЕА (3 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насич. МНАСІ, сольовим розчином, сушили над Маг50Ох і концентрували з одержанням 5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піридин-3-аміну (сполука бА) (110 мг), який використовували на наступній стадії без очищення. Ме: розр. 239 (М.Н), виміряно 239 (М.Н).
Приклад 7 2-Аміно-М8-І(6-(гідроксиметил)-З3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід он ном о | 75 -М М М
Н ше о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу б з використанням (5- амінопіридин-2-іл)уметанолу замість (5-амінопіридин-З-ілуметанолу. Приклад 7 одержували у вигляді жовтої смоли (17 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОБр) б ррт складає 9.53 (5, 1Н), 8.82 (й, 9у-8.78 Н7, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.09 (а, 9-8.16 Н27, 1Н), 8.02 (а, 9У-8.78 Не, 1Н), 7.76 (а, 9-8.16 Н?7, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 5.01 (5, 2Н), 3.49 (ру. 5., 4Н), 3.42 (5, 2Н), 1.72 (вхі, 9У-7.38 Не, 4Н), 0.97 (аа, 9-7.34, 14.87 Н2, 6Н). М5: розр. 436 (М--Н)", виміряно 436 (М.Н).
Приклад 8 2-Аміно-М8-(З-метилсульфонілфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід 0-50 (о);
НьЬМ
М
Н ше о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 3- (метилсульфоніл)-аніліну замість піридин-3-аміну. Приклад 8 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (12,1 мг). "Н ЯМР (400 МН?2, СОзОб) б складає 8.52-8.44 (т, 1Н), 8.10-8.04 (т, 1Н), 8.04-7.98 (т, 2Н), 7.81-7.63 (т, ЗН), 7.14 (5, 1Н), 3.49 (ру. 5., 4Н), 3.42-3.37 (т, 2Н), 3.18 (5, 15. ЗН), 1.72 (т, АН), 0.99 (рі. 5., 6Н). М5: розр. 483 (М.-Н)", виміряно 483 (М--Н)».
Приклад 9 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-тіазол-5-іл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
Ге! М
НьМ т -м й у;
Н о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням тіазол- 5-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 9 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (17,4 мг). "Н ЯМР (300 МН?2, ОМ50О-ав) б ррт складає 12.16-12.07 (т, 1Н), 10.02-9.92 (т, 1Н), 9.16-9.05 (т, 1Н), 8.73-8.67 (т, 1Н), 8.09-7.97 (т, 2Н), 7.94-7.87 (т, 1Н), 7.79-7.70 (т, 1Н), 7.10-7.00 (т,
1Н), 3.42-3.25 (т, 6Н), 1.67-1.48 (т, 4Н), 1.00-0.70 (т, 6Н). М5: розр. 412 (М--Н)", виміряно 412 (МАН.
Приклад 10 2-Аміно-М8-(4-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід о с
НЬМ
М
Н шт о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 4- хлораніліну замість піридин-3-аміну. Приклад 10 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (14,8 мг). "Н ЯМР (400 МН?І, СОзОБ) б ррт складає 7.94-8.00 (т, 2Н), 7.69-7.78 (т, ЗН), 7.37- 7.43 (т, 2Н), 7.13 (5, 1Н), 3.50 (Бу. 5., 4Н), 3.34 (в, 2Н), 1.72 (вхі, 9У-7.50 Н2, 4Н), 0.98 (Бг. 5., 6Н).
М: розр. 439 (М.--Н)", виміряно 439 (М--Н)"
Приклад 11 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-тіазол-2-іл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (в) М
Н.М щк р
Н шиї (Ф)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням тіазол- 2-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 11 одержували у вигляді білої твердої речовини (44 мг). "Н ЯМР (400 МН, МЕТАНОЛ-аа4) б ррт складає 7.91 (5, 1Н), 7.87 (0, 9-8 Нл, 1Н), 7.60 (а, 9-8
НІ, 1Н), 7.50 (9, 9-4 Н7, 1Н), 7.18 (9, 9-4 Н7, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 4.94 (т, 2Н), 3.44 (т, 4Н), 1.71- 1.65 (т, 4Н), 0.96-0.89 (т, 6Н). М5: розр. 412 (М.--Н)»У, виміряно 412 (М.Н).
Приклад 12 2-Аміно-М8-(З-метилімідазол-4-іл)-МА,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
НьЬМ -М о М
У
На о) вх Н
А це
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 1- метил-1Н-імідазол-5-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 12 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (12 мг). "Н ЯМР (300 МН, СОзОб) б ррт складає 8.99-8.92 (т, 1Н), 8.12-8.00 (т, 2Н), 7.79-7.72 (т, 1Н), 7.71-7.65 (т, 1Н), 7.17-7.09 (т, 1Н), 3.96-3.84 (т, ЗН), 3.58-3.37 (т, 6Н), 1.83-1.62 (т, АН), 1.09-0.86 (т, 6Н). М5: розр. 409 (М.-Н)", виміряно 409 (МАН).
Приклад 13 2-Аміно-М8-(4-фторфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід о Е
Нам м С що М н в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 4- фтораніліну замість піридин-3-аміну. Приклад 13 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (22 мг). "Н ЯМР (400 МН?, СОзО0) б ррт складає 7.94-8.01 (т, 2Н), 7.67-7.79 (т, ЗН), 7.09-7.21 (т, ЗН), 3.49 (бБг. 5., 4Н), 3.33-3.35 (т, 2Н), 1.72 (вхі, У-7.48 Н?, 4Н), 0.97 (ре. 5., 6Н). М5: розр. 423 (М--Н)", виміряно 423 (М.Н).
Приклад 14 2-Аміно-М8-(м-толіл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (в) ном 2 -- М рве
М
Нн (о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням м- толуідину замість піридин-3-аміну. Приклад 14 одержували у вигляді білої твердої речовини (38 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.93-8.01 (т, 2Н), 7.67-7.74 (т, 1Н), 7.49-7.59 (т, 2Н), 7.28 (ї, 9-7.84 Н7, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 7.03 (а, У-7.65 Н2, 1Н), 3.49 (ру. 5., АН), 3.39 (5, 2Н), 2.39 (5, ЗН), 1.72 (вхі, У-7.45 ІН7, АН), 0.98 (рг. 5., 6Н). М5: розр. 419 (М.-Н)», виміряно 419 (М--Н)».
Приклад 15 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-І3-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід о, (в)
НЬМ
М
Н в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням (3- амінофеніл)-(піролідин-1-іл)уметанону (сполука 15А) замість піридин-З-аміну. Приклад 15 одержували у вигляді жовтої смоли (15 мг). "Н ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б ррт складає 7.94-8.04 (т, ЗН), 7.84 (й, 9-8.03 НІ, 1Н), 7.72 (а, 9-8.28 Н2, 1Н), 7.49 (І, 2-7.84 НІ, 1Н), 7.35 (й, 9-7.53 Не, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 3.64 (ї, 2У-6.90 Н?, 2Н), 3.43-3.58 (т, 6Н), 3.40 (5, 2Н), 1.91-2.08 (т, 4Н), 1.66- 1.78 (т, 4Н), 0.87-1.07 (т, 6Н). М5: розр. 502 (М.--Н)»У, виміряно 502 (М.Н).
Одержання (З-амінофеніл)(піролідин-1-ілуметанону (Сполука 15А):
9) он о, нм нвти ------»
НОМ
2 Нм 15А
До суміші З-амінобензойної кислоти (500 мг, 3,6 ммоль), НВТИ (1,6 г, 4,3 ммоль), ОІРЕА (930 мг, 7,2 ммоль) в ЮМЕ (50 мл) додавали піролідин (380 мг, 5,4 ммоль) при 0 "С. Після перемішування реакційної суміші протягом 16 г при 20 "С, її гасили насич. МНАСІ (50 мл), розбавляли Н2гО (200 мл) і екстрагували ЕА (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х 2), сушили над Маг50О0»: і концентрували з одержанням сирого продукту, який очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕ. ЕА складає 1:1) з одержанням (З-амінофеніл)(піролідин-1-іл)уметанону (сполука 15А, 400 мг, 6095) у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: розр. 191 (М.--Н)", виміряно 191 (М.-Н)».
Приклад 16 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(5-(піролідин-1-карбоніл)-3-піридил|-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід о, ном о | й - М бат
Н
(в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням (5- амінопіридин-3-іл)(піролідин-1-іл)уметанону (Сполука 16А) замість піридин-3-аміну. Приклад 16 одержували у вигляді жовтої смоли (3,1 мг). "Н ЯМР (300 МН?, СОзОб) б ррт складає 9.39-9.32 (т, 1Н), 8.83-8.66 (т, 2Н), 8.13-8.02 (т, 2Н), 7.80-7.72 (т, 1Н), 7.18-7.11 (т, 1Н), 3.72-3.56 (т,
АН), 3.55-3.43 (т, 4Н), 3.42-3.38 (т, 2Н), 2.14-1.93 (т, 4Н), 1.81-1.63 (т, 4Н), 1.08-0.81 (т, 6Н).
МО: розр. 503 (М-АН)", виміряно 503 (М--Н)».
Одержання (5-амінопіридин-3-іл)(піролідин-1-іл)уметанону (Сполука1бА): (в) он о, о, но нвти й: - ,ф- в» - 33» й: ех
ОМ ди | ра; | М сом нам 16А
В розчин 5-нітронікотинової кислоти (200 мг, 1,19 ммоль) в ОСМ (4 мл) додавали НВТИ (544 мг, 1,43 ммоль), ОІРЕА (307 мг, 2,38 ммоль) і піролідин (101 мг, 1,43 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 18 г. Додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували ЕА (10 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма250Ох і концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕА складає 1:11) з одержанням необхідного продукту (5- нітропіридин-3-іл)(піролідин-1-іл)уметанону (240 мг, 92 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МО:
Зо розр. 222 (М.--АН)", виміряно 222 (М.Н).
До розчину (5-нітропіридин-3-іл)(піролідин-1-іл)уметанону (240 мг, 1,13 ммоль) в Мен (5 мл) додавали Ра/Сс(30 мг) при 25 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С під тиском 1 атм Нео протягом 18 г. Суміш фільтрували і концентрували з одержанням необхідного продукту (5- амінопіридин-3-іл)(піролідин-1-іл)уметанону (сполука 16А, 180 мг, 87 Ус) у вигляді жовтої твердої речовини. М: розр. 192 (М.-Н)", виміряно 192 (М.-Н)".
Приклад 17 2-Аміно-М8-І3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (в)
Н.М
І -М ув
М Мн
Н 2 ше і)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(2-(3З-амінофеніл)етилікарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 17 одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.70-7.99 (т,
ЗН), 7.50-7.68 (т, 2Н), 7.39 (ї, 9У-7.9 Нл, 1Н), 7.13 (а, 9-7.5 Н7, 1Н), 6.90-7.07 (т, 1Н), 3.47 (рі. 5.,
АН), 3.33 (1, 9У-3.1, 1.6 Н2, 2Н), 3.14-3.27 (т, 2Н), 3.01 (ї, 9-7.2 Н2, 2Н), 1.54-1.81 (т, 4Н), 0.70- 1.14 (т, 6Н). М5: розр. 448(М--Н)", виміряно 448(М--Н).
Приклад 18 2-Аміно-М8-(5-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М
НьЬМ о ро
М т- М дл
Н ш--Н-- (о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5- метилпіридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 18 одержували (12,5 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, ОМ50-4а6) б ррт складає 10.39-10.32 (т, 1Н), 8.79- 8.72 (т, 1Н), 8.18-8.05 (т, 2Н), 7.70-7.63 (т, 1Н), 7.52-7.37 (т, 2Н), 6.98-6.85 (т, 2Н), 6.81-6.75 (т, 1Н), 3.31-3.28 (т, 4Н), 2.77-2.70 (т, 2Н), 2.36-2.29 (т, ЗН), 1.66-1.47 (т, 4Н), 0.97-0.66 (т, 6Н). М5: розр. 420 (М.-Н)", виміряно 420 (М--Н).
Приклад 19 2-Аміно-М8-(3-фторфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
(в)
НОМ
М Е
Н виш У (в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 3- фтораніліну замість піридин-3-аміну. Приклад 19 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (50 мг). "Н ЯМР (400 МН?2, ОМ50О-ав) б ррт складає 10.6 (Брг5, 1Н), 9.89 (Бг5, 1Н), 8.98 (Бі, 1Н), 8.00-7.92 (т, 2Н), 7.80-7.69 (т, 2Н), 7.61-7.55 (т, 1Н), 7.47-7.30 (т, 1Н), 7.08-7.05 (т, 1Н), 7.02- 6.95 (т, 1Н), 3.30-3.28 (т, 6Н), 1.61-1.58 (т, 4Н), 0.92-0.83 (т, 6Н). М5: розр. 423 (М.Н), виміряно 423 (М.Н).
Приклад 20 2-Аміно-М8-(5-фтор-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М. ном 9 ЇХ
М щшщ М - Е
Н шн ів)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5- фторпіридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 20 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (8 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 9.32 (Бг. 5., 1Н), 8.55-8.83 (т, 2Н), 8.03-8.16 (т, 2Н), 7.76 (а, У-8.03 НІ, 1Н), 7.10-7.18 (т, 1Н), 3.49 (Брг. 5., АН), 3.42 (рг. 5., 2Н), 1.72 (вхі, У-7.28 Н2, 4Н), 0.97 (а, У-10.67 Н2?, 6Н). М5: розр. 424 (М.--Н)", виміряно 424 (М.Н).
Приклад 21 2-Аміно-М8-(2-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М
М
- М ря
Н ше о
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 2- метилпіридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 21 одержували у вигляді жовтої смоли (60 мг). "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррт складає 11.01 (Буг. 5., 1Н), 10.04 (рг. 5., 1Н), 9.22 (Бі. 5., 1Н), 8.64-8.71 (т, 1Н), 8.55 (Брг. 5., 1Н), 8.01-8.13 (т, 2Н), 7.90 (бБг. 5., 1Н), 7.76 (а, 9У-8.16 Не, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 3.37 (Брг. 5., 6Н), 2.66-2.75 (т, ЗН), 1.53-1.65 (т, 4Н), 0.75-0.98 (т, 6Н). М5: розр. 420(МАН)", виміряно 420(МН)
Приклад 22
2-Аміно-М8-(6б-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М.
М щ- М дб
Н шен
Ф)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 6- метилпіридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 22 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (34,3 мг). "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррт складає 11.33-11.23 (т, 1Н), 10.02-9.94 (т, 1Н), 9.22-9.08 (т, 2Н), 8.64-8.55 (т, 1Н), 8.12-8.01 (т, 2Н), 7.84-7.73 (т, 2Н), 7.10-7.05 (т, 1Н), 3.36-3.24 (т, 6Н), 2.71-2.64 (т, ЗН), 1.67-1.52 (т, 4Н), 1.00-0.72 (т, 6Н). М5: розр. 420 (МеН)", виміряно 420 (М.Н).
Приклад 23 2-Аміно-М8-(3,5-диметилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (в)
Н.М 2 -М сх
М
Н ш-- о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 3,5- диметиланіліну замість піридин-3-аміну. Приклад 23 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (16 мг). "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-дв) ррт складає 7.77 (а, 9-1.5 Н7, 1Н), 7.70 (аа, 15. 9У-8.2,1.6 Н7, 1Н), 7.54 (0, 9-8.3 Н7, 1Н), 7.34 (в, 2Н), 6.99 (5, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 3.35-3.61 (т, 4Н), 3.21-3.23 (т, 2Н), 2.35 (т, 6Н), 1.49-1.86 (т, 4Н), 0.59-1.20 ррт (т, 6Н). М5: розр. 433 (МаН)», виміряно 433 (МН).
Приклад 24 2-Аміно-М8-(4-(амінометил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
Мн. (е)
НОМ
М
Н шт о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-К4-амінофеніл)метиліІкарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 24 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (4 мг). "Н ЯМР (400 МН2:, ОМ50О-4в) б ррт складає 7.84 (а, 9-8.5 Н2, 2Н), 7.76 (а, 9-1.5 Н2, 1Н), 7.67 (аа, 9У-8.0, 1.8 Н2, 1Н), 7.38-7.57 (т, ЗН), 6.88-7.03 (т, 1Н), 4.04-4.21 (т, 2Н), 3.37-3.54 (т, 4Н), 3.31(т, 2Н), 1.54-1.80 (т, 4Н), 0.65-1.11 ррт (т, 6Н).
М: розр. 434 (М.-Н)", виміряно 434 (М.Н).
Приклад 25 2-Аміно-М8-(4-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
Мн. (о) ном
М
Н
Ф)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(2-(4-амінофеніл)етилІікарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 25 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (4 мг). "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-4дв) б ррт складає 7.86-8.00 (т, 2Н), 7.57-7.80 (т, ЗН), 7.34 (й, 9-8.5 Н7, 2Н), 7.11 (в, 1Н), 3.49 (т, 4Н), 3.12-3.27 (т, 2Н), 2.90- 3.07 (т, 2Н), 2.84 (т, 4Н), 1.72 (т, 2Н), 0.96 ррт (т, 6Н). М5: розр. 448 (М.--Н)", виміряно 448 (МАН).
Приклад 26 2-Аміно-М4-(3З-гідроксипропіл)-М8-(м-толіл)-МА-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (в)
НньЬМ 2 -М у
М
Н шт (о) ще он
Докладний шлях синтезу представлений на Схемі 5.
Одержання сполуки Р:
До розчину 2-аміно-8-(метоксикарбоніл)-ЗН-бензо|б|азепін-4-карбонової кислоти гідрохлориду (сполука А, 2,0 г, 6,7 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали НВТИ (3,1 г, 8,1 ммоль),
ПІРЕА (3,4 г, 26,8 ммоль) і 3-(пропіламіно)пропан-1-ол (870 мг, 7,4 ммоль) при 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при 25 "С протягом 18 г додавали воду (100 мл) і суміш екстрагували ЕА (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О4 і концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕЕА складає 1:1-0:1) з одержанням необхідного продукту метил-2-аміно-4-((3З-гідроксипропіл)(пропіл)укарбамоїл)-ЗН-бензої|Б|азепін-8- карбоксилату (сполука Р, 2 г) в вигляді жовтого масла. Ме: розр. 360 (М.Н), виміряно 360 (МАН.
Одержання сполуки С):
Зо До о орозчину / метил-2-аміно-4-((З-гідроксипропіл)у(пропілукарбамоїл)-ЗН-бензо|р|азепін-8- карбоксилату (сполука Р, 2,0 г, 5,56 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали ТЕА (1,1 г, 11,12 ммоль) і
ВосгО (218 мг, 8,34 ммоль) при 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при 25 "С протягом 24 г додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували ОСМ (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О: і концентрували в вакуумі Залишок очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕЖЕА складає 1:11) з одержанням необхідного продукту метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-((З-гідроксипропіл)-(пропіл)укарбамоїл)-ЗН- бензо|б|азепін-8-карбоксилату (сполука О, 1,3 г) у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: розр. 460 (М--НУ", виміряно 460 (М.Н).
Схема 5 сІН НьМ 9 0) М о ТАТ ло Н - --Жл -Л ж ш -єуе - ---ошо- о ---ш з» - (в) о М он .
А
Р ра он
Н Н Ге!
Вос--М о Вос--М
М -М - 07 он (в) -- (Ф) щ дя у (ФІ ? он сх он В ньом р н Ге! 6)
А АКІОМ ААДИХ
-О М
Н Н
Ге) (9) ач шк ) т ) 26 он он
Одержання сполуки В
До розчину метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-((З-гідроксипропіл)-(пропіл)карбамоїл)-
ЗН-бензо|ф|азепін-8Я-карбоксилату (сполука О, 100 мг, 0,22 ммоль) в ТНЕ/НгО (1/1, 2 мл, ) додавали водн. ГІОН (1 М, 0,3 мл, 0,30 ммоль) при 0 "С. Потім суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 5 г. Суміш виливали в льодяну воду (10 мл) і підкисляли водн. лимонною кислотою (5 95) до рН 5. Суміш екстрагували ЕІЮАс (30 мл х 3) і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл х 2), сушили над Маг5О» і концентрували в вакуумі з одержанням сирої 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-((З-гідроксипропіл)-(пропіл/укарбамоїл)-
ЗН-бензо|р|азепін-8-карбонової кислоти (сполука К, 70 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
М: розр. 450 (МАН), виміряно 450 (М.Н).
Одержання сполуки Т:
До о розчину /2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-((З-гідроксипропіл)(пропіл)-карбамоїл)-ЗН- бензо|б|азепін-8-карбонової кислоти (сполука К, 30 мг, 0,067 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали послідовно ЕОСІ (32 мг, 0,167 ммоль), НОВТ (11 мг, 0,084 ммоль), ОСІЕА (35 мг, 0,268 ммоль),
ОМАР (2 мг, 0,017 ммоль) і м-толуїдин (11 мг, 0,101 ммоль). Після перемішування реакції при 25"С протягом 18 г її виливали в льодяну воду (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (20 мл х 2).
Об'єднані органічні шари промивали водн. лимонною кислотою (5 95) і водн. Маг6СОз, сушили над Ма»5О». Після фільтрації фільтрат концентрували в вакуумі з одержанням трет-бутил-(4-((3- гідроксипропіл)(пропіл)укарбамоїл)-8-(м-толілкарбамоїл)-ЗН-бензо|р|азепін-2-ілукарбамату (сполука Т, 30 мг, сирий продукт) у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: розр. 535 (М--Н)", виміряно 535 (М.Н).
Одержання прикладу 26
До розчину трет-бутил-(4-((З-гідроксипропіл)у(пропілукарбамоїл)-8-(м-толіл-карбамоїл)-ЗН- бензо|р|азепін-2-ілукарбамату (сполука Т, 30 мг, 0,058 ммоль) в ОСМ (0,8 мл) додавали розчин
ТЕА (128 мг, 0,123 ммоль) в ОСМ (0,2 мл) при 0 "С. Після перемішування реакції при 25"7С протягом 4-5 г розчинник видаляли в вакуумі і залишок підлуговували до рН 8 насич. МанНсСоз.
Суміш екстрагували ЮСМ і сушили над Маг25О:. Після видалення розчинника в вакуумі одержували сирий продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням 2-аміно-
М8-(5-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду (Приклад 26, 1,6 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН?, СОзОб) б ррт складає 8.03-7.87 (т, 2Н), 7.77-7.67 (т, 1Н), 7.58-7.44 (т, 2Н), 7.33-7.22 (т, 1Н), 7.17-7.11 (т, 1Н), 7.07-6.99 (т, 1Н), 3.80-3.43 (т, 6Н), 3.42-3.36 (т, 2Н), 2.49-2.28 (т, ЗН), 1.97-1.84 (т, 2Н), 1.80-1.64 (т, 2Н), 1.09- 0.86 (т, ЗН). М5: розр. 435 (М.--Н)", виміряно 435 (М.Н).
Приклад 27 2-Аміно-М8-(о-толіл)-МА,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід в)
НОМ тк ДИ
М
Н ше о
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням о- толуїдину замість піридин-3-аміну. Приклад 27 одержували у вигляді жовтої смоли (12 мг). "Н
ЯМР (400 МН?2, СОСІз) б ррт складає 7.99 (а, 9-7.91 Н7, 1Н), 7.79 (в, 1Н), 7.68 (в, 1Н), 7.64 (й, 9-8.16 Не, 1Н), 7.42 (0, 9-8.16 Не, 1Н), 7.22-7.32 (т, 1Н), 7.11-7.17 (т, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 3.48 (ріг. 5., АН), 2.81 (5, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 1.63-1.74 (т, 4Н), 0.89-1.03 (т, 6Н). М5: розр. 419 (М.Н), виміряно 419 (МАН):
Приклад 28 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(п-толіл)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід е)
НОМ
2 М ув що М
Н шу (в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням п- толуїдину замість піридин-3-аміну. Приклад 28 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (43,7 мг). "Н ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав): б ррт складає 10.42 (ріг, 1Н), 10.01 (рт, 1Н), 9.21 (бі, 1Н), 7.92-8.01 (т, 2Н), 7.62-7.74 (т, ЗН), 7.11-7.23 (9, 2Н), 7.04 (в, 1Н), 3.25-3.37 (т, 6Н), 2.28 (5, ЗН), 1.48-1.66 (т, 4Н), 0.66-1.06 (а, 6Н). М5: розр. 419 (М--Н)", виміряно 419 (М--Н)"
Зб
Приклад 29 2-Аміно-М8-(З-етилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід 6)
НЬМ
М
Н ше о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 3- етиланіліну замість піридин-3-аміну. Приклад 29 одержували у вигляді білої твердої речовини (35 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОСІз) б ррт складає 7.96 (5, 1Н), 7.67 (й, 9-1.63 Н7, 1Н), 7.63 (аа, 9-1.88, 8.03 Н7, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.47 (й, 9-7.78 Нл, 1Н), 7.41 (а, 90-8.16 Нл, 1Н), 7.29-7.33 (т, 1Н), 7.02 (а, 9У-7.65 Н2, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 3.48 (ру. 5., АН), 2.81 (5, 2Н), 2.69 (д, У-7.61 Н2, 2Н), 1.69 (до, У-7.47, 14.98 Н2, АН), 1.28 (І, У-7.59 ІН, ЗН), 0.95 (ї, 9-7.15 Н7, 6Н). М5: розр. 433 (М--Н)", виміряно 433 (М.-Н)"
Приклад 30 2-Аміно-М8-(З-метоксифеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
Зо (в)
НЬМ
М
Н ше о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 3- метоксіаніліну замість піридин-З-аміну. Приклад 30 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (3,9 мг). "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-4ав) б ррт складає 10.47(рг, 1Н), 10.02(рг, 1Н), 9.2 (бг, 1Н), 7.93-8.02 (т, 2Н), 7.67-7.74 (й, 1Н), 7.46-7.52 (І, 1Н), 7.36-7.44 (т, 1Н), 7.23-7.31 (1, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.67-6.75 (да, 1Н), 3.76 (в, ЗН), 3.35 (т., 6Н), 1.49-1.65 (т, 4Н), 0.70-0.98 (а, 6Н). М5: розр. 435 (М.--АН)", виміряно 435 (МАН).
Приклад 31 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-ІЗ3-(трифторметил)феніл|-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
Е
Е Е в)
НьЬМ М що М
Н в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 3- (трифторметил)-аніліну замість піридин-3-аміну. Приклад З1 одержували у вигляді жовтої смоли (12 мг). "Н ЯМР (400 МНаЯ, СОСІ») б ррт складає 8.20 (5, 1Н), 8.03 (в, 1Н), 7.86 (а, У-8.16 Н?, 1Н), 7.68 (а, 9-1.76 Н7, 1Н), 7.62 (ай, 2У-1.88, 8.16 Н2, 1Н), 7.48-7.54 (т, 1Н), 7.42 (0, 9У-8.16 Н2, 2Н), 6.84 (5, 1Н), 3.36-3.57 (т, 4Н), 2.81 (в, 2Н), 1.69 (да, 9У-7.47, 14.98 Н?, АН), 0.95 (ї, 9-7.22 Н2, 6Н).
М: розр. 473 (М.--Н)", виміряно 473 (МАН):
Приклад 32 2-Аміно-М8-(З-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
СІ
(6)
НЬМ
М
Н ше (в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням З3- хлораніліну замість піридин-3-аміну. Приклад 32 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (21,8 мг). "Н ЯМР (400 МНа, СОСІ») б ррт складає 8.05 (5, 1Н), 7.85 (ї, 9-2.01 Н7, 1Н), 7.66 (й, 9-1.88 Не, 1Н), 7.61 (аа, 9-1.94, 8.09 Н2, 1Н), 7.47-7.52 (т, 1Н), 7.41 (а, 2-8.16 НІ, 1Н), 7.29-7.34 (т, 1Н), 7.14 (ада, У-0.94, 1.98, 8.00 Н7, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 3.49 (а, 9У-13.93 Н7, АН), 2.80 (5, 2Н), 1.69 (да, У-7.35, 14.98 Н7, 4Н), 0.95 (її, 9-7.15 Н7, 6Н). М5: розр. 439 (М.Н), виміряно 439 (МАН):
Приклад 33 2-Аміно-М8-(5-(амінометил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М ном 9 С. -М МН
М й 2
Н ш- (о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(5-аміно-З-піридил)метилікарбамату (сполука ЗЗА) замість піридин-3-аміну. Приклад 33 одержували у вигляді білої твердої речовини (56,5 мг). "Н ЯМР (400 МН:, МЕТАНОЛ-а»з4) б ррт складає 8.85 (5, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.82 (й, 9-8 НІ, 1Н), 7.62 (й, 9-8 Н2, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 4.23 (в, 2Н), 3.45 (т, 4Н), 1.72-1.67 (т, 4Н), 0.98-0.90 (т, 6Н). М5: розр. 435 (М.АН)", виміряно 435 (М.Н).
Одержання трет-бутил-М-(5-аміно-З-піридил)метилікарбамату (сполука ЗЗА): про мавн, сек Мао, Г Ї н р С М т й С І «МНа 06066020 Н Ж не о о нам ВОНО дюксанню З Ї з3д
В перемішуваний розчин 5-амінопіридин-3-карбонітрилу (238 мг, 2,0 ммоль), безводного
МіСі» (259 мг, 2,0 ммоль) в етанолі (8 мл) додавали порціями МаВнНа (303 мг, 8,0 ммоль) при 2576. Через 8 г суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням сирого продукту, який використовували відразу на наступній стадії. 5-(амінометил)піридин-3-амін (темно-коричневе масло, 277 мг). Ме: розр. 124 (М.--Н)", виміряно 124 (М.Н).
До розчину сирого 5-(амінометил)піридин-3-аміну (277 мг) в діоксані (8 мл) і Н2О (8 мл) додавали МабОз (954 мг, 9,0 ммоль). Після перемішування суміші при 25 "С протягом деякого часу додавали ВосгО (1,47 г, 6,7 ммоль). Через 3,5 г суміш розбавляли водою і екстрагували ЕА (25 мл х 3) і ОСМ (25 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О5 і концентрували в вакуумі з одержанням оранжевого масла. Це масло очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕ'ЕА складає 1:0 ю 1:1) з одержанням необхідного продукту трет-бутил-М-|((5-аміно-
З-піридил)метилікарбамату (сполука ЗЗА, 92 мг, 21 95 вихід за 2 стадії) у вигляді оранжевої липкої твердої речовини. М: розр. 224 (М.Н), виміряно 224 (М.Н).
Приклад 34 2-Аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піридазин-4-іл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
Ме. й М -
Н я в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням піридазин-4-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 34 одержували у вигляді білої твердої речовини (3,5 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 9.50 (5, 1Н), 9.05 (й, 9-8 ІН7, 1Н), 8.29-8.27 (т, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.72-7.69 (т, 1Н), 7.54 (а, 9-8 Н27, 1Н), 6.69 (5, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.44 (1, 9-8 Не, 4Н), 1.71-1.66 (т, 4Н), 0.96-0.90 (т, 6Н). М5: розр. 407 (М.Н), виміряно 407 (МАН.
Приклад 35 2-Аміно-М8-(6б-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М Ф)
НЬМ 6) р
М
-- М -
Н ше (о;
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 6- етоксипіридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 35 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (6 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт-8.76 (рів, 1Н), 8.35 (9, 9-7.8 Не, 1Н), 8.05-7.99 (т, 2Н), 7.74 (0, 9У-8.3 НІ, 1Н), 7.25 (0, 9-9.0 НІ, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 4.46 (д, У-6.9 Н2, 2Н), 3.50 (рів,
АН), 3.40 (5, 2Н), 1.80-1.65 (т, 4Н), 1.49 (1, 90-7.0 Н2, ЗН), 0.97 (рі5, 6Н). М5:розр. 450 (Ман), виміряно 450 (МН).
Приклад 36 2-Аміно-М8-І3-«(амінометил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід ном о -М МН,
М
Н шня е)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(З-амінофеніл)метилікарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 36 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (6 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОСІз) б ррт складає 7.86-8.05 (т,
ЗН), 7.61-7.75 (т, 2Н), 7.50 (Її, 9-7.9 Но, 1Н), 7.30 (а, 9-7.5 Нл, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 4.17 (5, 2Н), 3.49 (г. 5., 4Н), 2.83 (5, 2Н), 1.51-1.76 (т, 4Н), 0.96 ррт (бБг. 5., 6Н). М5: розр. 434 (М.-АН)", виміряно 434 (МАН):
Приклад 37 2-Аміно-М8-(1-метилпіразол-3-іл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід щі ном о 7 -М й
М
Н ш-- )
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 1-
метилпіразол-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 37 одержували у вигляді білої твердої речовини (38,6 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.90-7.88 (т, 2Н), 7.67-7.64 (т, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 6.63 (в, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.85 (5, ЗН), 3.46 (рг.5., 4Н), 1.75-1.65 (т, 4Н), 0.96-0.93 (т, 6Н). М5: розр. 409 (М--Н)", виміряно 409 (М.Н).
Приклад 38 2-Аміно-М8-оксазол-2-іл-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід о М
НЬМ зм р
Н ше (е)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням оксазол-2-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 38 одержували у вигляді білої твердої речовини (15,3 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.95 (в, 1Н), 7.91 (й, 9-8 Н7, 1Н), 7.71 (в, 1Н), 7.63 (0, 9-8 Н7, 1Н), 7.17 (5, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.46 (рг.5., 4Н), 1.72-1.67 (т, 4Н), 0.96-0.92 (т, 6Н). М5: розр. 396 (М.-Н)", виміряно 396 (М--Н)".
Приклад 39 2-Аміно-М4-(З-гідроксипропіл)-МА-пропіл-М8-(З-піридил)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М ном о ро
М
-щ- М й
Н ш-Н (Ф) ще у он
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням піридин-3-аміну замість м-толуідину. Приклад 39 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (4,3 мг). "Н ЯМР (300 МН, СОзОБ0) б ррт складає 9.63 (Бг5, 1Н), 8.87 (й, 9У-8.7 Н7, 1Н), 8.66 (а, 9-5.5 Н2, 1Н), 8.18-7.99 (т, ЗН), 7.78 (0, 9-7.7 Н7, 1Н), 7.17 (5, 1Н), 3.62 (а, 9-7.0 Н?, 4Н), 3.49- 3.33(т, 4Н), 1.91 (Бг 5., 2Н), 1.73 (а, 9-7.3 Н7, 2Н), 0.97 (Бг 5, ЗН). М5: розр. 422 (Ма-Н)», виміряно 422 (МАНУ.
Приклад 40 2-Аміно-М8-(5-метокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М
Ном о СХ
М
Н ше (в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5- метоксипіридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 40 одержували у вигляді білої твердої речовини (33,6 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 8.49 (в, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.98 (в, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.73 (а, 9-8 Нл, 1Н), 7.55 (й, 9-8 Н2, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 3.44 (1, 9-8 Не, 4Н), 1.72-1.66 (т, 4Н), 0.96-0.90 (т, 6Н). М5: розр. 436 (М.-Н)У, виміряно 436 (МАН).
Приклад 41 2-Аміно-М8-(м-толіл)-МА-пропіл-М4-проп-2-ініл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід ном о -м
М
Н а о) (7.
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням М- пропілпроп-2-ін-1-аміну (сполука 41А) замість З-(пропіламіно)упропан-1-олу. Приклад 41 одержували у вигляді білої твердої речовини (63 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.99-7.90 (т, 2Н), 7.73-7.65 (т, 1Н), 7.57-7.45 (т, 2Н), 7.26 (І, 9-7.8 Не, 2Н), 7.05-6.97 (т, 1Н), 4.35 (рів, 2Н), 3.58 (рів, 2Н), 3.39 (в, 2Н), 2.90 (рів, 1Н), 2.37 (5, ЗН), 1.76 (да, У-7.4, 14.9 Н2?, 2Н), 0.97 (, У-7.1 Н?, ЗН). М: розр. 415 (М.-Н)", виміряно 415 (М--Н)У.
Одержання сполуки 41А:
МН Н хо М5СІ Ж М ра у
ОН - - ло 5 -- ва
ЕБМОСМ коСОсНеМ зл1в АА
В розчин проп-2-ін-1-олу (1,0 г, 20,0 ммоль) в ОСМ (30 мл) додавали ЕМ (3,02 г, 29,9 ммоль). Потім М5СЇІ (2,3 г, 19,97 ммоль) додавали по краплях при 0 "С. Після перемішування реакційної суміші протягом 1 г при 0 "С її виливали в воду (50 мл). Суміш екстрагували ОСМ (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25Ох і концентрували в вакуумі з одержанням проп-2-ін-1-ілметансульфонату (сполука 418, 2,2 г, 82 965) в вигляді жовтого масла, яке розчиняли в СНзСМ (2 мл), і додавали по краплях розчин пропіламіну (1,94 г, 32,8 ммоль) в СНзСМ (30 мл) при 0 "С. Після перемішування суміші при 2570 протягом 12 г її виливали в воду (50 мл) і екстрагували ОСМ (100 мл х 2). Органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували в вакуумі з одержанням М-пропілпроп-2-ін-1-аміну (сполука АТА, 0,5 г, 31,4 90) у вигляді жовтого масла.
Приклад 42 2-Аміно-М4,М4-дибутил-М8-(м-толіл)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (в)
НОМ
М
Н
(о)
Як
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням М- бутилбутан-1-аміну замість 3-(пропіламіно)пропан-1-олу. Приклад 42 одержували у вигляді білої твердої речовини (33,6 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОр) б ррт складає 7.96-7.94 (т, 2Н), 7.73- 7.65 (т, 1Н), 7.57-7.46 (т, 2Н), 7.30-7.22 (т, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 7.02 (а, 90-7.4 Н?, 1Н), 3.50 (ре в,
АН), 3.37 (5, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 1.66 (ад, 9У-7.6 Но, АН), 1.49-1.25 (т, АН), 0.97 (ріг 5, 6Н). М5: розр. 447 (М.--НУ", виміряно 447 (МаН)».
Приклад 43 2-Аміно-М8-І3-«(амінометил)-5-метил-феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід ном о -М Мн»о
М
Н ше (в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-3-аміно-5-метилбензилкарбамату (сполука 43А) замість піридин-3-аміну. Приклад 43 одержували у вигляді білої твердої речовини (45 мг). "Н ЯМР (400 МН?2, СОзОб) б ррт складає 8.03 (5, 1Н), 8.00 (аа, 9У-1.63, 8.16 Не, 1Н), 7.77 (в, 1Н), 7.73 (а, 9У-8.28 Не, 1Н), 7.57 (Бг. 5., 1Н), 7.14 (0, 9-3.89 Н7, 2Н), 4.13 (5, 2Н), 3.49 (р. 5., 4Н), 3.41 (в, 2Н), 2.43 (в, ЗН), 1.72 (5хі, 9У-7.43 Не,
АН), 0.87-1.08 (т, 6Н). М5: розр. 448(М'Н)", виміряно 448 (МАН).
Одержання трет-бутил-3-аміно-5-метилбензилкарбамату (сполука 43А):
РИ мавн,, місі, уоо ще РИ у -- --» нВБГБ- - н
М
Вг см Вг "7Вос що М. во 438 4зс
Ся » пн, "Вос аАЗзА а) Одержання сполуки 43В
До розчину 3-бром-5-метилбензонітрилу (1,0 г, 5,12 ммоль) в МеонН (40 мл) додавали
МіСіІ»вНгО (121 мг, 0,51 ммоль), ВосгО (1,35 г, 6,20 ммоль) і МавВна (780 мг, 20,5 ммоль) при - 2070. Потім суміш перемішували протягом 2 годин при 0-10 "С. Реакційний розчин гасили насич. МНАСІ (120 мл), розбавляли НгО (200 мл) і екстрагували ЕА (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Маг505х і концентрували з одержанням трет-бутил-3-бром-5-метилбензилкарбамату (сполука 43В, 1,3 г, 86,7 95) у вигляді білої твердої речовини. МО: розр. З0О0(МАН)», виміряно 300 (МН).
Б) Одержання сполуки 43С
До розчину трет-бутил-3-бром-5-метилбензилкарбамату (сполука 4ЗВ, 2,0 г, 6,7 ммоль) і дифенілметаніміну (сполука 43С, 1,44 г, 8,0 ммоль) в толуолі (50 мл) додавали С52СОз (4,3 г, 13,4 ммоль), ВІМАР (833 мг, 1,34 ммоль) і РаА(ОАс)2 (150 мг, 0,67 моль) при 20 "С. Після перемішування реакційної суміші при 90 С протягом 16 г її гасили насич. МНАСІ (50 мл), розбавляли НО (100 мл) і екстрагували ЕА (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Ма»5О4 і концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕ'ЕА складає 10:1)у з одержанням трет-бутил-3-«((дифенілметилен)аміно)-о-метилбензилкарбамату (сполука
АЗС, 1,2 г, 46,1 95) в вигляді жовтого масла. М5: розр. 401 (М.Н), виміряно 401(МаН)». с) Одержання сполуки 43А
До розчину трет-бутил-3-«((дифенілметилен)аміно)-5--метилбензилкарбамату (сполука 436, 1,2 г, 3,0 ммоль) в Меон (50 мл) додавали МНоОН НСІ (639 мг, 9,0 ммоль), МаодАс (1,2 г, 15,0 ммоль) при 0 "С. Потім суміш перемішували при 15 "С протягом 16 г. Реакційний розчин гасили насич. МНАСІ (80 мл), розбавляли НгО (100 мл), і екстрагували ЕА (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Маг505х і концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕЕА-5:1) з одержанням трет-бутил-3-аміно-о-метилбензилкарбамату (сполука 4ЗА, 500 мг, 70 95) в вигляді жовтого масла. Ме: розр. 237(М.-Н)», виміряно 237 (МН).
Приклад 44
Ко) 2-Аміно-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М ном 9 СХ
М
Н ше в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5- етоксипіридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 44 одержували у вигляді білої твердої речовини (44,5 мг). "Н ЯМР (400 МН2І, СОзОбБ) б ррт складає 8.48 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.95 (5,
1Н), 7.80-7.79 (т, 1Н), 7.73-7.70 (т, 1Н), 7.56-7.53 (5, 1Н), 6.98-6.97 (т, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 4.16 (д, 9-8 Не, 2Н), 3.44 (ї, 9-8 Н7, 4Н), 1.72-1.66 (т, 4Н), 1.45 (1, 9-8 Н7, ЗН), 0.96-0.91 (т, 6Н). М5: розр. 450 (М.--АН)", виміряно 450 (М.Н).
Приклад 45 2-Аміно-М8-І(3-(2-(2-аміноетокси)етокси|феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід і) -т3 М Ох Мн, дж о) ще
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(2-(2-(З-амінофенокси)етокси|етилІ|Ікарбамату (сполука 45С) замість піридин-3-аміну.
Приклад 45 одержували у вигляді білої твердої речовини (52 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОр) б ррт складає 7.80 (5, 1Н), 7.74 (й, 9-8 Н7, 1Н), 7.58 (І, 9-4 Нл, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.28 (І, 9-8 Н?, 1Н), 7.18 (а, 9-8 Н7, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.77 (а, 9-8 Н2, 1Н), 4.84 (т, 2Н), 4.23-4.21 (т, 2Н), 3.92- 3.90 (т, 2Н), 3.81-3.78 (т, 2Н), 3.45 (І, 9-8 Н2, 4Н), 3.18-3.15 (т, 2Н), 1.74-1.65 (т, 4Н), 0.93 (ру, 6Н). М5: розр. 508 (М.-Н)", виміряно 508 (М--Н)".
Одержання трет-бутил-М-(2-(2-(З-амінофенокси)етокси|етилікарбамату (сполука 45С):
Восе Її | се Ар майя «З ме БА я Ю кв я Мк с х | РР, не" пра "Мн. не ще ще м г - ща «Ж а ацетон ів; Щ
ВА с РФОНУС СИН о о, С Ї. я ях ї І- і - АХ. ук радо щи м Ле вро дити ау се на и тою ит мая я Н ЕН н 0 45в 5 а) Одержання сполуки 45А
В перемішуваний розчин 2-(2-аміноетокси)етанолу (1 г, 943 мкл, 9,5 ммоль), ТЕА (1,44 г, 1,99 мл, 14,3 ммоль) в ацетоні (10 мл) додавали (Вос)2О (3,11 г, 3,31 мл, 14,3 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом 14 г її концентрували з одержанням блідо-жовтого масла, яке очищали на колонці з силікагелем з одержанням 1,6 г трет-бутил-М-(2-(2-гідроксіетокси)етилікарбамату (сполука 45А) у вигляді блідо-жовтого масла.
М: розр. 206 (М.--Н)", виміряно 206 (М.Н).
Б) Одержання сполуки 458
В перемішуваний розчин З-нітрофенолу (450 мг, 3,23 ммоль), трет-бутил-М-(2-(2- гідроксіетокси)етилікарбамату (797 мг, 3,88 ммоль) в ТНЕ (12 мл) додавали трифенілфосфін (1,27 г, 4,85 ммоль) і (Е)-діззопропілдіазен-1,2-дикарбоксилат (981 мг, 955 мкл, 4,85 ммоль) при г. Після перемішування реакційної суміші при г.ї. протягом З г розчинник видаляли в вакуумі з
Зо одержанням жовтого масла, яке очищали на колонці з силікагелем з одержанням трет-бутил-М- (2-(2-(З-нітрофенокси)етокси|етилІкарбамату (сполука 458, 2 г) у вигляді блідо-жовтого масла.
М: розр. 327 (МАН), виміряно 327 (М.Н). с) Одержання сполуки 450
В перемішуваний розчин трет-бутил-М-(2-(2-(З-нітрофенокси)етокси|-етилІікарбамату (2 г, 6,13 ммоль) в ЕЮН (15 мл) додавали 2095 Ра(ОН)» на вугіллі (0,5 г). Після вакуумування реакційної системи і продування воднем З рази реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі з використанням балона з воднем протягом 6 г. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням М-(2-(2-(З-амінофенокси)етокси|етилІкарбамату (сполука 45С, 1,88 г) у вигляді пурпурного масла. Ме: розр. 297 (М.--АН)", виміряно 297 (М.Н).
Приклад 46 2-Аміно-М8-(5-(5-амінопентокси)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М
ІФ) Ух ном М СХ
Н с о) ще
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(5-К(5-аміно-З-піридил)окси|пентил|карбамату (сполука 46С) замість піридин-3-аміну.
Приклад 46 одержували у вигляді білої твердої речовини (22 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 8.43 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.72 (в, 1Н), 7.57-7.55 (т, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 4.88 (т, 2Н), 4.16-4.13 (т, 2Н), 3.46-3.42 (т, 4Н), 2.99-2.96 (т, 2Н), 1.80-1.59 (т, 1ОН), 0.97-0.93 (рі, 6Н). М5: розр. 507 (М.-Н)», виміряно 507 (М--Н)».
Одержання трет-бутил-М-(5-(5-аміно-З-піридил)окси|пентиліІкарбамат (сполука 46С):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 450 з використанням 5- амінопентан-ії-олу замість 2-(2-аміноетокси)етанолу і 5-нітропіридин-З-олу замість 3- нітрофенолу.
Приклад 47 2-Аміно-М8-І(3-(2-(2-аміноетокси)етоксиметил|феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
Що й Ї ув
Н ши (о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-(2-(2-(3-амінобензил)окси)етокси)етил)карбамату (сполука 47А) замість піридин-3-аміну.
Приклад 47 одержували у вигляді білої твердої речовини (78 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОБ) б ррт складає 7.97-7.85 (т, 2Н), 7.81 (5, 1Н), 7.66-7.58 (т, 1Н), 7.57-7.48 (т, 1Н), 7.35-7.25 (т, 1Н), 7.14-7.06 (т, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 4.53 (5, 2Н), 3.71-3.59 (т, 6Н), 3.38 (ру. 5., 4Н), 3.23 (19, 9У-1.6, 3.3 Н2, 2Н), 3.07 (І, 9У-4.8 На, 2Н), 1.62 (вхі, 9У-7.4 Н?, АН), 0.86 (рг. 5., 6Н). М5: розр. 522(М.Н)", виміряно 522(М.-Н) У.
Одержання трет-бутил-(2-(2-(3-амінобензил)окси)етокси)етил)карбамат (сполука 47А):
Зо в но х - ХА о М ще Ве кита М ос -- ом кита М вос 478 71, МН, СІ -- 6ю( "« о Н ном китои М вос 47А а) Одержання сполуки 47В
В розчин 1-(бромметил)-З-нітробензолу (1,0 г, 4,63 ммоль) і трет-бутил-(2-(2- гідроксіетокси)етил)карбамату (0,95 г, 4,63 ммоль) в ОМЕ (40 мл) додавали КОН (518 мг, 9,25 ммоль). Після перемішування розчину при 50 "С протягом 15 годин його виливали в воду (100 мл) і екстрагували ЕІЮАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 3), сушили над Маг250О5 і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією на силікагелі (ОСМ/МеонН складає 200/1-80/1) з одержанням трет-бутил-(2-(2- ((З-нітробензил)окси)етокси)етилукарбамату (сполука 47В, 400 мг, 2595) в вигляді жовтого масла. М5: розр. 341 (МАН), виміряно 341(М.--Н)».
В) Одержання сполуки 47А
В розчин трет-бутил(2-(2-((З-нітробензил)окси)етокси)етил)карбамату (сполука 478, 0,4 г, 1,2 ммоль) в ЕЮН/НгО (25/2,5 мл) додавали МНАСІ (377 мг, 7,1 ммоль) і порошок 2п (1,91 г, 29,4 ммоль). Після перемішування розчину при 80 "С протягом З годин його фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (100 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Ма5О» і концентрували в вакуумі з одержанням трет-бутил-(2-(2-((3- амінобензил)окси)етокси)етил)карбамату (сполука 47А, 365 мг, 100 95) в вигляді жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. Ме: розр. 311(МАНуУ, виміряно
З11(МАН)»Х.
Приклад 48 2-Аміно-М8-(5-(З-амінопроп-1-ініл)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М
(в) ех ном М - ря
М
Н Ж ж о; мно ще
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-І3-(5-аміно-З-піридил)проп-2-інілфікарбамату (сполука 48А) замість піридин-З3-аміну.
Приклад 48 одержували у вигляді білої твердої речовини (0,3 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 8.82 (5, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.66 (й, 9-8 Нл, 1Н), 7.52 (а, 9-8
На, 1Н), 6.94 (5, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 4.00 (5, 2Н), 3.49-3.42 (т, 4Н), 1.70-1.66 (т, 4Н), 0.96-0.88 (т, 6Н). М5: розр. 459 (М.-Н)», виміряно 459 (М--Н)».
Зо Одержання трет-бутил-М-|3-(5-аміно-З-піридил)проп-2-ініл|карбамату (сполука 48А):
РЩОАСХ М.
І Ї Що ха Сяесо, ос АК ц ще барв А о о д - ТНЕ, нагрівання сх я т св зворотним о хопОодилЬьНиИКОМ а8в зЗиСЬ 0 ТНЕБЮН я, с щі
Нам Ше Ме В в ка, б
ВА а) Одержання сполуки 48831
До розчину З3-бром-5-нітропіридину (1 г, 4,93 ммоль) в ТНЕ (30 мл) додавали послідовно трет-бутилпроп-2-ін-1-ілкарбамат (1,15 г, 7,39 ммоль), РаА(ОАс)» (55 мг, 246 мкМ), 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (285 мг, 493 мкМ), ії С52бОз (4,82 г, 14,80 ммоль).
Після дегазації суміші і продування аргоном 5 разів її кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4,5 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням темного масла, яке очищали хроматографією на силікагелі (елююючи ЕА/РЕ складає 052095 - 3095) з одержанням коричневого масла. Це масло розтирали з РЕ з одержанням трет-бутил-М-ІЗ-(5-нітро-3З-піридил)проп-2-ініл;ікарбамату (сполука 488, 1 г) у вигляді коричневого масла. МО: розр. 278 (М.--Н)", виміряно 278 (М--Н) У.
Юр) Одержання сполуки 48А
До розчину трет-бутил-(3-(5-нітропіридин-З-іл)/проп-2-ін-1-ілукарбамату (400 мг, 1,44 ммоль) в ТНЕ (5 мл) і ЕЮН (0,5 мл) додавали двохлористе олово (1,3 г, 329 мкл, 6,86 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 6 годин її обробляли 20 мл 25 95 водного КОН і 25 мл ОСМ. Одержаний осад потім фільтрували. Фільтрат екстрагували ОСМ (25 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл х 3), сушили над Ма»5Ох і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали хроматографією на силікагелі з одержанням трет-бутил-М-(3-(5-аміно-3- піридил)проп-2-інілікарбамату (сполука 48А, 28 мг) в вигляді жовтого масла. МУ: розр. 248 (М-АН)У, виміряно 248 (М--Н)».
Приклад 49 2-Аміно-М8-(5-(З-амінопроп-1-ініл)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід (Ф)
Н.М
І -- М в
М
Н л-- (о) ут тот
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням трет- бутил-(2-(2-(3-(пропіламіно)пропокси)етокси)етилу-карбамату (сполука 49А) замість /3- (пропіламіно)-пропан-1-олу. Приклад 49 одержували у вигляді жовтої твердої речовини. (74,5 мг). "Н ЯМР (400 МН?, СОзО0) 5 складає 8.02-7.94 (т, 2Н), 7.77-7.69 (т, 1Н), 7.60-7.49 (т, 2Н),
7.28 (І 9-7.8 Н2, 1Н), 7.16 (5, 1Н), 7.03 (й, 9-7.7 Ні, 1Н), 3.81-3.45 (т, 12Н), 3.41 (5, 2Н), 3.23-2.98 (т, 2Н), 2.39 (в, ЗН), 2.04-1.93 (т, 2Н), 1.73 (вхі, 9У-7.4 Но, 2Н), 0.96 (рг. 5., ЗН). М5: розр. 522 (М.Н), виміряно 522 (М--Н)».
Одержання трет-бутил-(2-(2-(3-(пропіламіно)пропокси)етокси)етил)карбамату (сполука 49А):
Н Ср но ин жи НИКИ Но и их, 498 49с
Те А ин Н Те - мими ту, вос а и 490 49Е
Н Н ж вої Майо,
А9А а) Одержання сполуки 498:
В розчин З-амінопропан-1-олу (1,0 г, 13,3 ммоль) і пропіонового альдегіду (0,77 г, 13,3 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали Мо5оз (6,4 г, 53,3 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при 25 "С протягом 12 г нерозчинений матеріал фільтрували і фільтрат обробляли
Мавна (556 мг, 14,6 ммоль) в льодяній бані. Потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г.
Реакційний розчин концентрували в вакуумі і залишок розчиняли в ОСМ (100 мл) і перемішували протягом 5 хв. Нерозчинений матеріал фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі з одержанням 3-(пропіламіно)пропан-1-олу (сполука 49БВ, 1,0 г, 64,1 95) в вигляді жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії.
В) Одержання сполуки 490:
В розчин 3-(пропіламіно)пропан-1-олу (сполука 49В, 1,0 г, 8,53 ммоль) в ТНЕ/Нго (20/10 мл) додавали МанНсоз (1,43 г, 17,06 ммоль). Потім СБ2-СІ (1,45 г, 8,53 ммоль) додавали по краплях в льодяній бані. Після перемішування реакційної суміші при 25 "С протягом 12 г її виливали в воду (50 мл) і екстрагували ЕОАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50О» і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕІОАс складає 10/1 - 2/1) з одержанням бензил- (З-гідроксипропіл)у(пропіл)укарбамату (сполука 490, 0,7 г, 32,7 96) у вигляді безбарвного масла.
М: розр. 252 (М.-Н)», виміряно 252(М.Н). с) Одержання сполуки 490:
В розчин бензил-(З3-гідроксипропіл)(пропіл)/карбамату (сполука 49С, 0,7 г, 2,78 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали ТЕА (416 мг, 4,12 ммоль). Потім додавали М5Сїі (319 мг, 2,78 ммоль) в льодяній бані. Після перемішування реакційної суміші при 25 "С протягом З годин її розбавляли
ОСМ (50 мл). Розчин промивали водн. МаНнСОз (50 мл х 3) і сольовим розчином (100 мл).
Органічний шар сушили над Маг25О4 і концентрували в вакуумі з одержанням 3-
Зо ((бензилокси)карбоніл)(пропіл)аміно)пропілметансульфонату (сполука 490, 0,9 г, 98,3 95) в вигляді жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. а) Одержання сполуки 49Е:
В розчин 3-((бензилокси)карбоніл)(пропіл)аміно)пропілметансульфонату (сполука 490, 500 мг, 1,52 ммоль) і трет-бутил-(2-(2-гідроксіетокси)етил)-карбамату (311 мг, 1,52 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ТВАЇ (673 мг, 1,82 ммоль). Потім додавали 30 95 водн. Маон (5 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 г. Реакційний розчин потім виливали в 10 95 лимонну кислоту (100 мл) і екстрагували ЕЮОАс (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50Оа, і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією на силікагелі (ОСМ/МеонН складає 200/1- 80/1) з одержанням бензил-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14-іл)ухпропілукарбамату (сполука
АЗЕ, 300 мг, 45 95) у вигляді жовтого масла. М5: розр. 439 (М.-Н)", виміряно 439 (М--Н)" е) Одержання сполуки 49А:
В розчин бензил-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14- ілУхпропіл)карбамату (сполука 49Е, 300 мг, 0,73 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали Ра/с (300 мг,
10 95, волог.). Потім суміш перемішували при 50 фунт/кв.дюйм Н»е при 30 "С протягом 12 годин.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі з одержанням трет-бутил-(2- (2-(3-(пропіламіно)пропокси)етокси)етил)карбамату (сполука 49А, 187 мг, 8495) в вигляді жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. М5: розр. 305 (М.а-Н)», виміряно ЗО5(М--Н)-
Приклад 50 2-Аміно-М8-(5-(З-амінопропіл)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М що М Ї СХ. тт МН
М ря 2
Н в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-І3-(5-аміно-З-піридил)пропілікарбамату (сполука 50А) замість піридин-3-аміну. Приклад 50 одержували у вигляді білої твердої речовини (3,4 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОбВ) б ррт складає 8.67 (5, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.63 (й, 9-8 Н7, 1Н), 7.50 (а, 9-8 Н?, 1Н), 6.93 (5, 1Н), 4.88 (т, 2Н), 3.45-3.42 (т, 4Н), 3.00 (1, 9-8 Но, 2Н), 2.81 (і, 9-8 Н2, 2Н), 2.07-1.99 (т, 2Н), 1.71-1.66 (т, 4Н), 0.97-0.88 (т, 6Н). М5: розр. 463 (М.-Н)», виміряно 463 (М--Н)».
Одержання трет-бутил-М-|3-(5-аміно-З-піридил)пропілІікарбамату (сполука 50А):
М й М оо, | Я їх я РІ(ОНУС 5 у я
Ії ШИ е -053И0- і Мо о ВІЙ вюно/ Мом ло о (в; авв БОАД
В колбу додавали трет-бутил-(3-(5-нітропіридин-3-іл)проп-2-ін-1-іл)укарбамат (сполука 488) (100 мг, 0,361 ммоль), етанол (5 мл) і гідроксид паладію на вугіллі (15 мг, 0,107 ммоль). Після дегазації суміші і продувки воднем 5 разів її перемішували при кімнатній температурі з використанням балона водню протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіят і фільтрат концентрували З одержанням сирого трет-бутил-М-І3-(5-аміно-3- піридил)пропілікарбамату (сполука 50А, 95 мг) у вигляді коричневого липкого масла. Ме: розр. 252 (М--НУ", виміряно 252 (МаН)».
Приклад 51 2-Аміно-М8-(м-толіл)-МА-пропіл-М4-(3,3,3-трифторпропіл)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід );
НьЬМ 2 -М у
М
Н ше о)
М Е у Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням 3,3,3- трифтор-М-пропіл-пропан-1-аміну замість З-(пропіламіно)-пропан-1-олу. Приклад 51 одержували у вигляді білої твердої речовини (З мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.85-7.82 (т, 5О0
2Н), 7.61 (а, 9-8 Н2, 1Н), 7.53 (в, 1Н), 7.49 (а, 9-8 Но, 1Н), 7.26 (І, 9-8 Н2, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 7.01 (а, 9-8 Не, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.75 (рів, 2Н), 3.52-3.48 (т, 2Н), 2.65-2.59 (т, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 1.75- 1.66 (т, 2Н), 0.93 (рів, ЗН). М5: розр. 473 (М.--Н)", виміряно 473 (М.Н).
Приклад 52 2-Аміно-М8-(15-(2)-3-амінопроп-1-еніл|-3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М мно шт М Дн
Н
()
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(2)-3-(5-аміно-З-піридил)аліл|гарбамату (сполука 52А) замість піридин-3-аміну.
Приклад 52 одержували у вигляді білої твердої речовини (35 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 8.75 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.70 (а, 9-8 Нл, 1Н), 7.54 (а, 9-8
Не, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.88 (й, 9-12 Н7, 1Н), 5.98-5.92 (т, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.93 (й, 9-8 Н2, 2Н), 3.46-3.42 (т, 4Н), 1.72-1.66 (т, 4Н), 0.97-0.90 (т, 6Н). М5: розр. 461 (МАН), виміряно 461 (МАН).
Одержання трет-бутил-М-(2)-3-(5-аміно-3-піридил)аліл|карбамату (сполука 52А): рія ча - о. ее кк Ми й Н ве ан Н - - - -- - Ам М о
М Кен, Її рові і Я ак
ШИ ке; Г | ЦІ а нм кт Шечия 38 Б2А
В колбу на 25 мл додавали трет-бутил-(3-(5-нітропіридин-З-іл)проп-2-ін-1-ілукарбамат (сполука 488) (400 мг, 1,44 ммоль), каталізатор Ліндлара (200 мг, 968 мкМ) і толуол (10 мл).
Після дегазації суміші і продувки воднем 5 разів її перемішували при кімнатній температурі з використанням балона водню протягом ночі. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням сирого трет-бутил-М-|(2)-3-(5-аміно-З-піридил)аліл|карбамату (сполука 52А) у вигляді коричневого липкого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. Ме: розр. 250 (М--Н)", виміряно 250 (М.Н).
Приклад 53 2-Аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(м-толіл)-М4А-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід о
Нь.М
М
Н шт о
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням М- (циклопропілметил)пропан-і-аміну замість З-(пропіламіно)-пропан-і-олу. Приклад 53 одержували у вигляді білої твердої речовини (18,3 мг). "Н ЯМР (400 МНЯ, СОзОб) б, 9-8 НІ, 1Н), 7.00-7.69 (т, 2Н), 4.87 (т, 2Н), 3.55 (ї, 9-8 Н2, 2Н), 3.39 (а, 9-8 Н2, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 1.75-1.70 (т, 2Н), 1.09 (рів, 1Н), 0.94 (ріг 5, ЗН), 0.62-0.57 (т, 2Н), 0.28 (ріг 5, 2Н). М5: розр. 431 (М.Н), виміряно 431 (М.Н).
Приклад 54 2-Аміно-М8-(3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (в)
НьЬМ і - М ув
М МН
Н 2 ше о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-3-амінофенетилкарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 54 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг). ІН ЯМР (400 МН, СОзОБ) б ррт складає 7.69-7.95 (т, ЗН), 7.50-7.67 (т, 2Н), 7.39 (І, 9-7.9 Но, 1Н), 7.13 (й, 9У-7.5 Н7, 1Н), 6.94-7.07 (т, 1Н), 3.47 (бБг. 5., 4Н), 3.10-3.29 (т, 4Н), 2.79-3.07 (т, 2Н), 1.47-1.82 (т, 4Н), 0.66-1.17 ррт (т, 6Н). М5: розр. 448 (М-АН)У, виміряно 448 (МаН)».
Приклад 55 2-Аміно-М4-ізобутил-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід )
НьЬМ 2 -М ув
М
Н ш-Н-- в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням 2- метил-М-пропіл-пропан-1-аміну замість 3-(пропіламіно)-пропан-1-олу. Приклад 55 одержували у вигляді білої твердої речовини (14,8 мг). ІН ЯМР (400МНЯ, СОзО0) б ррт складає 7.86-7.83 (т, 20.2Н), 7.63 (й, 9-8 Н2, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.50 (9, 9-8Н2, 1Н), 7.26 (І, 9-8 Н7, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 7.01 (й, 9-8 НІ, 1Н), 3.48 (рі, 4Н), 3.31 (5, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 1.69 (рг, ЗН), 0.99-0.91 (т, 9Н). М5: розр. 433 (МАН), виміряно 433 (МН).
Приклад 56 2-Аміно-М4-І3-(З-амінопропокси)пропіл|-М8-(м-толіл)-МА-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід ном о -М
М
Н шН- і) у
Мньо
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням трет- бутил-М-І3-(З-(пропіламіно)пропокси|пропіл|карбамату (сполука 568) замість 3-(пропіламіно)- пропан-1-олу. Приклад 56 одержували у вигляді білої твердої речовини (12,4 мг). 1ЯН ЯМР (400МНна, СОзО0) б ррт складає 7.80-7.75 (т, 2Н), 7.58-7.56 (т, 1Н), 7.53 (в, 1Н), 7.50 (а, У-8Н2, 1Н), 7.25 (, 9-8 Н2, 1Н), 7.03-6.99 (т, 2Н), 3.60-3.56 (т, 4Н), 3.48 (т, 4Н), 3.31 (5, 2Н), 3.30-3.08 (Б, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 1.95-1.92 (ріг, ЗН), 1.73-1.67 (т, ЗН), 0.97-0.90 (рг, ЗН). М5: розр. 492 (МН), виміряно 492 (МН).
Одержання сполуки 568:
ВосО Н
ТЕА ньМ (с) М (о) о
На йо и и МН пи МИ ИИ З й Кола ром (в)
БбА їй лити р Кк мавн, Ге! 568
В колбу додавали 3,3-оксибіс(пропан-1-амін) (1 г, 7,56 ммоль) і ОСМ (1 мл). Одержували жовтий розчин, потім додавали по краплях розчин Вос-ангідриду (825 мг, 878 мкл, 3,78 ммоль) в
ОСМ (4 мл) через крапельну воронку при г.ї. протягом 50 хв. Після завершення цієї процедури суміш перемішували протягом З г. Суміш концентрували з одержанням жовтої суспензії, потім її знову розчиняли в воді (30 мл) і фільтрували через целіт. Залишок промивали іншими 20 мл води. Фільтрат екстрагували ОСМ (25 мл х 6). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Маг505х і концентрували з одержанням приблизно 550 мг трет-бутил-(3- (З-амінопропокси)пропіл)укарбамату (Сполука 56А) у вигляді жовтого масла. Ме: розр. 233 (М.Н), виміряно 233 (МН).
До розчину трет-бутил-(3-(З-амінопропокси)пропілукарбамату (550 мг, 2,37 ммоль) в метанолі (ЗУ мл) додавали по краплях пропіоновий альдегід (137 мг, 172 мкл, 2,37 ммоль).
Одержували блідо жовтий розчин, потім додавали К»СОз (327 мг, 2,37 ммоль). Після перемішування суспензії протягом ночі нерозчинений матеріал видаляли фільтрацією. Фільтрат охолоджували на льодяній бані, потім додавали порціями МавВнНа (134 мг, 3,55 ммоль). Після того, як суміш нагрівали до гії. і перемішували протягом З г, її обробляли 30 мл води. Суміш екстрагували ОСМ (25 мл х 6). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О5 і концентрували з одержанням сирого продукту. Очищення комбіфлеш- хроматографією (елюція ЕА/РЕ складає 50 95 з 100 95) дала приблизно 440 мг трет-бутил-М-|(3-
ІЗ-(пропіламіно)пропокси|-пропілікарбамату (Сполука 568) в вигляді жовтого масла. М: розр.
Зо 275 (М.--Н)", виміряно 275 (МН).
Приклад 57 2-Аміно-М8-І3-(5-амінопентил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
-- М МН
М 2
Н ши
Ф)
Докладний шлях синтезу представлений на Схемі 6.
Схема 6
Н Ге) (в) -М Н
Щ - вот М Ї ооо он -- м - що Н о о - 35 56я- о нач 57С, НАТО, ОІЕА М у у . 5то н. р (в) ном о шщ М () 57Е ша НьЬМ о - М мно
Н мМемнУєюн - (в)
Одержання сполуки 57С:
дО Рп-Р2 й р Ве
Сон що не Ом
Ве БТА ра ОМА о о рас й М - -к М
ОМ Но о є) 578 57С
Одержання сполуки 57А:
До суміші З-нітробензальдегіду (1,0 г, 6,60 ммоль) і (4-бромбутил)утрифеніл-фосфонію броміду (3,5 г, 7,26 ммоль) в змішаному розчиннику ТНЕ (20 мл) і воді (3 капель) додавали
Маюон (331 мг, 8,25 ммоль). Після нагрівання суміші до 70 "С протягом 18 г її фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією (РЕА складає 20:11) з одержанням 1-(5-бромпент-1-ен-1-іл)-3З-нітробензолу (сполука 57А, 400 мг, 22,5 95) у вигляді білої твердої речовини. МО: розр. 270 (МаН)", виміряно 270 (МАНУ.
Одержання сполуки 57В:
Розчин 1-(5-бромпент-1-ен-1-іл)-З-нітробензолу (сполука 57А, 300 мг, 1,11 ммоль) і 1,3- діоксоізоіндолін-2-іду калію (210 мг, 1,11 ммоль) в диметиланіліні (15 мл) перемішували в атмосфері М2 при 110 "С протягом 18 г. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл), потім екстрагували ЕІЮАсС (25 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (30 мл х 3), сушили над безводним Маг50» і концентрували з одержанням 2-(5-(З-нітрофеніл)пент- 4-ен-1-іл)-ізоїндолін-1,3-діону (сполука 578, 300 мг) в вигляді жовтого масла. Ме: розр. 337 (М.Н), виміряно 337 (МН).
Одержання сполуки 57:
Ра/С (60 мг) додавали до розчину 2-(5-(З-нітрофеніл)пент-4-ен-1-іл)-ізоіїндолін-1,3-діону (сполука 57В, 300 мг, 0,89 ммоль) в Мен (10 мл). Після дегазації суміші і продувки воднем З рази з використанням балона водню її перемішували в атмосфері водню (1103 гПа) при 16 С протягом 18 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт, тверду речовину промивали Меон (5 мл х 2). Об'єднані фільтрати концентрували з одержанням 2-(5-(3-амінофеніл)пентил)ізоіндолін- 1,3-діону (сполука 57С, 0,2 г, 72,7 Уо) у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: розр. 309 (МаН)», виміряно 309 (МАН).
Одержання сполуки 570:
До розчину 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-бензо|р|азепін-8- карбонової кислоти (сполука У, 200 мг, 0,46 ммоль) в ОМЕ (5 мл) при 0 "С додавали ОІРЕА (148 мг, 1,15 ммоль), НАТИ (209,7 мг, 0,55 ммоль) ії 2-(5-(З-амінофеніл)пентил)ізоіндолін-1,3-діон
Зо (сполука 57С, 158 мг, 0,51 ммоль). Після перемішування суміші при 25 "С протягом 16 г її розбавляли сольовим розчином (20 мл) і потім екстрагували ЕОАс (25 мл х 2). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим МНАСІ (20 мл), сольовим розчином (30 мл х 3), сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували з одержанням трет-бутил-(8-((3-(5-(1,3-діоксоізоіндолін- 2-ілупентил)феніл)-карбамоїл)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-бензо||азепін-2-ілукарбамату (сполука 570, 200 мг, 59,6 90) у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: розр. 720 (МН)", виміряно 720 (МАН.
Одержання сполуки 57Е:
ТЕА (561 мг) додавали по краплях до розчину трет-бутил-(8-((3-(5-(1,3-діоксоізоіндолін-2- ілупентил)феніл)карбамоїл)-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-бензо|р|азепін-2-іл)укарбамату (сполука 570, 200 мг, 0,28 ммоль) в ОСМ (5 мл) при 0 "С. Після перемішування суміші протягом З г при 20 "С її концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт додавали в водн.МанСоз (20 мл), екстрагували ОСМ (5 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О: і концентрували з одержанням 2-аміно-М8-(3-(5-(1,3-діоксоізоіндолін-2- ілупентил)феніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-бензо|б)азепін-4,8-дикарбоксаміду (сполука 57Е, 150 мг, 87,2 90) у вигляді коричневого масла. М: розр. 620 (МН), виміряно 620 (МН).
Одержання приклада 57:
Суміш 2-аміно-М8-(3-(5-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)упентил)феніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН- бензо|б|азепін-4,8-дикарбоксаміду (сполука 57Е, 50 мг, 0,08 ммоль) в етанольному метиламіні (1,0 мл) перемішували протягом 2 г при 20 "С. Розчинник видаляли в вакуумі при 16 с.
Залишок підкисляли ТЕА (0,2 мл в 1 мл ЕН) і потім концентрували з одержанням масла.
Масло очищали препаративною ВЕРХ (система з ТЕА) з одержанням 2-аміно-М8-І(3-(5- амінопентил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду прикладу 57 (8,5 мг, 21,5 95) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400МНІ, МЕТАНОЛ-44) б ррт складає 7.99- 7.93 (т, 2Н), 7.71 (а, 9У-8.8 НІ, 1Н), 7.66 (в, 1Н), 7.49 (а, 9-8.0 НІ, 1Н), 7.32 (І, У-7.8 Н2, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 7.06 (а, 9-7.5 НІ, 1Н), 3.49 (рі. 5., 4Н), 3.38 (й, 9-8.8 Н2, 2Н), 2.94 (Її, У-7.5 Н2, 2Н), 2.71 (ї, 10.9-7.5 Н7, 2Н), 1.72 (да, 9-71, 14.8 Но, 8Н), 1.55-1.42 (т, 2Н), 0.98 (рт. 5., 6Н). М5: розр. 490 (М-АН)У, виміряно 490 (МН) ».
Приклад 58 2-Аміно-М8-(4-(5-амінопентил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід о
Н.М що М
Н ее МН
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 57 з використанням 4- нітробензальдегіду замість З-нітробензальдегіду. Приклад 58 одержували у вигляді білої твердої речовини (13,5 мг). ІН ЯМР (400МН72, СОзОб) б ррт складає 7.94 (а, 9-1.63 Н7, 2Н), 7.71-7.65 (т, 1Н), 7.62 (9, 9У-8.41 Н2, 2Н), 7.26-7.19 (т, 2Н), 7.12-7.08 (т, 1Н), 3.53-3.40 (т, 4Н), 3.38-3.35 (т, 1Н), 3.35-3.33 (т, 1Н), 2.95-2.88 (т, 2Н), 2.70-2.62 (т, 2Н), 1.75-1.65 (т, 8Н), 1.50- 1.39 (т, 2Н), 1.07-0.81 (т, 6 Н). М5: розр. 490 (МН), виміряно 490 (МН).
Приклад 59 2-Аміно-М8-І(3-(З-амінопропіл)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід ном о -м МН».
М
Н шен о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-(3-(З-амінофеніл)пропіл)укарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 59 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (49 мг). ТІН-ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.82-7.97 (т, 2Н), 7.60-7.76 (т, 2Н), 7.51 (а, 9У-8.3 Н2, 1Н), 7.35 (І, 9-7.8 Н?7, 1Н), 6.98-7.14 (т, 2Н), 3.48 (рі. 5.,
АН), 2.90-3.06 (т, 2Н), 2.83 (5, 2Н), 2.64-2.81 (т, 2Н), 1.92-2.12 (т, 2Н), 1.72 (5хі, У-7.5 Н2, АН), 0.96 ррт (а, уУ-18.6 Но, 6Н). М5: розр. 462(МН)», виміряно 462(М'Н)».
Приклад 60 2-Аміно-М4А-(4-(амінометил)феніл|метил|-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
(в)
НОМ
2 -М р
М
Н ше (е) у
Мн,
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням трет- бутил-М-(4-(пропіламінометил)феніл|метилікарбамату (сполука 60В) замість 3-(пропіламіно)- пропан-і1-олу. Приклад 60 одержували у вигляді білої твердої речовини (9,9 мг). 1Н ЯМР (400МНна, СОзОБ) б ррт складає 7.82-7.78 (т, 2Н), 7.53-7.40 (т, 7Н), 7.25 (І, 9-8 Н?, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 7.00 (а, 9-8Н2, 1Н), 4.80 (в, 2Н), 4.13 (5, 2Н), 3.49-3.45 (т, 2Н), 3.91 (5, 2Н), 2.37 (5, ЗН), 1.71-1.66 (т, 2Н), 0.90 (Бг, ЗН). М5: розр. 496 (М--Н)", виміряно 496 (МН).
Одержання сполуки 60ОВ:
Вос,О о
Мне ТЕА АХ ра (в) - хй Н- М (о) нь
НьЬМ осМ ном Н бОд
КСО, (о) еон М о
Н Н мавн, рачр 6ов
В колбу на 50 мл додавали 1,4-фенілендиметанамін (1 г, 7,34 ммоль), ТЕА (1,11 г, 1,54 мл, 11 ммоль) і ОСМ (10 мл). Потім розчин Вос-ангідриду (801 мг, 852 мкл, 3,67 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали по краплях при 0 "С. Суміш нагрівали до гії. і перемішували протягом 2 г. Суміш потім розбавляли 20 мл ОСМ і 30 мл води. Суспензію розділяли і водний шар екстрагували 20 мл ОСМ. Органічні шари об'єднували і промивали насич. МНАСІ, сушили над Ма»5бої і концентрували з одержанням 0,5 г трет-бутил-4-(амінометил)бензилкарбамату (сполука 6ОА) у вигляді білої твердої речовини. М5: розр. 237 (МН), виміряно 237 (М.Н) ».
В колбу додавали трет-бутил-4-(амінометил)бензилкарбамат (0,5 г, 2,12 ммоль, ), пропіоновий альдегід (184 мг, 230 мкл, 3,17 ммоль) і метанол (15 мл), потім Кг2СОз (292 мг, 2,12 ммоль) при гії. Після перемішування суміші при гі. протягом ночі, осад фільтрували через целіт.
Фільтрат охолоджували на льодяній бані і МавВНа (120 мг, 3,17 ммоль) додавали порціями.
Суміш нагрівали до г. і перемішували протягом приблизно 2 г. Суміш концентрували з одержанням липкої твердої речовини, яку очищали комбіфлеш-хроматографією (елюція ЕА/РЕ складає 0-100 95) з одержанням приблизно 123 мг трет-бутил-М-(4-(пропіламінометил)феніл|- метилі-карбамату (Сполука 608) у вигляді липкого масла. М: розр. 279 (М'Н)-, виміряно 279 (МАН.
Приклад 61 2-Аміно-М8-(4-(З-амінопропіл)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід ном (в) МН, -М
М
Н ня о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-(3-(4-амінофеніл)пропіл)укарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 61 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (22 мг). ІН ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.87-8.01 (т, 2Н), 7.57-7.73 (т, ЗН), 7.29 (а, 9-8.5 Н2, 2Н), 7.05-7.13 (т, 1Н), 3.48 (Бу. 5., 4Н), 3.20 (т, 2Н), 2.91-3.02 (т, 2Н), 2.65-2.82 (т, 2Н), 2.00 (аї, 9-15.5, 7.7 Но, 2Н), 1.72 (да, 9У-15.1, 7.5 Н2, АН), 0.97 ррт (бг. 5., 6Н). М5: розр. 462(МН)», виміряно 462(МАН)».
Приклад 62 2-Аміно-М8-(4-(З-амінопропіл)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід (о)
НьЬМ
М Мн
Н 2 шНН- ів)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-(3-(4-амінофеніл)бутилукарбамату (сполука 62Е) замість піридин-3-аміну. Приклад 62 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (21 мг). ТН ЯМР (400МН2, СОзОб) б ррт складає7.98-7.93 (т, 2Н), 7.72-7.63 (т, 2Н), 7.55-7.50 (т, 1Н), 7.35-7.29 (т, 1Н), 7.12-7.09 (т, 1Н), 7.09-7.04 (т, 1Н), 3.55-3.41 (т, 4Н), 3.38 (5, 2Н), 3.00-2.92 (І, 9У-6.8 Не, 2Н), 2.77-2.69 (ї, 9У-6.8 Н2, 2Н), 1.82-1.63 (т, 8Н), 1.07-0.84 (т, 6 Н). М5: розр. 476 (М.Н), виміряно 476 (М.Н).
Одержання сполуки 62Е:
Ге) о ка ОМЕ
В М -- -- М --5- о)
Вг Вг- с; Вг о Ри--в-Ря
І Л (Ф) я (о;
І ХА х МНоМНЬ НО
М М - 5656 3233 о ОМ й мно -5Е Вос Що зе ув Вос
А. НОМ М ог Н ? Н 62Е 62Е
Одержання сполуки 62А:
Розчин 1,3-дибромпропану (16,4 г, 81,0 ммоль) і фталіміду калію (5,0 г, 27,0 ммоль) в ОМЕ (100 мл) перемішували в атмосфері М2 при 18 "С протягом 20 г. Реакційну суміш концентрували і залишок розбавляли ЕОАс (30 мл). Органічну фазу промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл х 2), сушили безводним Ма»5Ох і концентрували. Залишок розтирали з РЕ (30 мл), фільтрували з одержанням 2-(3-бромпропіл)ізоіндолін-1,3-діону (сполука 62А, 4,3 г, 59,7 У) у вигляді білої твердої речовини. МО: розр. 268 (М.Н), виміряно 268 (М.-Н)».
Одержання сполуки 628:
Розчин /2-(3-бромпропіл)ізоїндолін-ї,З-діону (сполука 62А, 1,0 г, 4,0 ммоль), трифенілфосфіну (1,0 г, 4,0 ммоль) в толуолі (50 мл) перемішували в атмосфері М2 при 1107 протягом 18 г. Продукт осаджували і збирали фільтрацією з одержанням (3-(1,3-діоксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-пропіл|-- рифеніл-фосфонію броміду (сполука 628, 280 мг, 13,2 95) у вигляді білої твердої речовини.
Одержання сполуки 62С:
В перемішуваний розчин З-нітробензальдегіду (80 мг, 0,53 ммоль), (3-(1,3-діоксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-пропіл|і--рифеніл-фосфонію броміду (сполука 628, 280 мг, 0,53 ммоль) в
ТНЕ (5 мл) додавали калію трет-бутоксид (65 мг, 0,58 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували в атмосфері М2 при 70 "С протягом 19 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням залишку, який очищали хроматографією на силікагелі (РЕЕА складає 20:1-10:1) з одержанням /(Е)-2-(4-(З-нітрофеніл)бут-3-ен-1-іл)ізоіндолін-1,3-діону (сполука 62С, 80 мг, 46,8 95) у вигляді білої твердої речовини. М: розр. 323 (Ма-Н)", виміряно 323 (МАН).
Одержання сполуки 620:
В перемішуваний розчин (Е)-2-(4-(З-нітрофеніл)бут-3-ен-1-іл)ізоіндолін-1,3-діону (сполука 62С, 80 мг, 0,25 ммоль) в ЕЮН (4 мл) додавали МНеМН» х НгО (25 мг, 0,50 ммоль) по краплях при 0 "С. Потім суміш перемішували при 10 "С протягом 48 г. Реакційну суміш концентрували і залишок розбавляли ЮОСМ (30 мл) і перемішували протягом 30 хв. Нерозчинений матеріал фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням залишку, який очищали препаративною
ВЕРХ (ОСМ/Меон складає 20:11 двічі) з одержанням (Е)-4-(З-нітрофеніл)бут-3-ен-1-аміну (сполука 620, 23 мг, 47,9 95) у вигляді безбарвного масла. МО: розр. 193 (МН), виміряно 193 (МАН).
Одержання сполуки 62Е:
Розчин (Е)-4-(З-нітрофеніл)бут-3-ен-1-аміну (сполука 620, 23 мг, 0,12 ммоль), ЕМ (24 мг, 0,24 ммоль) і ВосгО (39 мг, 0,18 ммоль) в ОСМ (1 мл) перемішували в атмосфері М2 при 1870 протягом 16 г. ТІ С (тонкошарова рідинна хроматографія) (РЕ:ЕА складає 1:1) показала, що (Е)- 4-(З-нітрофеніл)бут-3-ен-1-амін повністю витрачений. Реакційну суміш концентрували з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали препаративною ТІ С (РЕ:ЕА складає 2:1) з одержанням (Е)-трет-бутил-(4-(З-нітрофеніл)бут-3-ен-1-іл)укарбамату (сполука 62Е, 28 мг, 80,0 95) у вигляді безбарвного масла. Ме: розр. 315 (Ма-Ма)", виміряно 315 (МаМа)».
Одержання сполуки 62Е:
Ра/С (3 мг) додавали до розчину (Е)-трет-бутил-(4-(З-нітрофеніл)бут-3-ен-1-ілукарбамату (сполука 62Е, 28 мг, 0,09 ммоль) в МеонН (1,5 мл). Суміш дегазували Н»е З рази з використанням балона водню. Потім суміш перемішували в атмосфері Не (1103 гПа) при 18 "С протягом 4 г.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням сирого трет-бутил-(4-(3- амінофеніл)бутил)карбамату (сполука 62Е, 30 мг) у вигляді безбарвного масла. Ме: розр. 265 (М.Н), виміряно 265 (МаН)».
Приклад 63 2-Аміно-М8-І(3-(2-аміноетил)-4-фтор-феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід о Е
НЬ.М
І - М С.
М чн
Н 2 шт і)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-5-аміно-2-фторфенетилкарбамату (сполука 6З3Е) замість піридин-З-аміну. Приклад 63 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (21 мг). ІН ЯМР (400МНІ, СОзОбБ) б ррт складає 7.93-8.00 (т, 2Н), 7.82 (рг. 5., 1Н), 7.72 (а, У-8.66 Не, 1Н), 7.57 (Буг. 5., 1Н), 7.20 (І, 9-9.35 НІ, 1Н), 7.13 (85, 1Н), 3.49 (а, 9-6.65 Н7, 4Н), 3.39 (5, 2Н), 3.20-3.27 (т, 2Н), 3.04-3.11 (т, 2Н), 1.66-1.78 (т, 4Н), 0.97 (й, 9-5.52 Н7, 6Н). М5: розр. 466 (М.Н), виміряно 466 (М.Н).
Одержання сполуки 6ЗЕ:
Е Е Е масм ВНз
Вб СМ -
ОМ ОМ ОМ МН. 6ЗА 6зв 63
Е Е во -- во -- ВосС -- : 333732» Вос
М М НьМ М с» Н ? Н 630 6ЗЕ
Одержання сполуки 63В:
До розчину Маскм (0,63 г, 12,9 ммоль) в НгО (6,0 мл) додавали по краплях 2-(бромметил)- 1-фтор-4-нітробензол (сполука 63А, 2,0 г, 8,6 ммоль) в ЕН (30 мл) при 20 "С. Після перемішування реакційної суміші протягом 4 г її гасили 2Н Маон (10 мл). Суміш розбавляли
НгО (100 мл) і екстрагували ЕА (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Ма»5О5, фільтрували і концентрували з одержанням 2-(2- бо фтор-5-нітрофеніл)ацетонітрилу (сполука 63В, 1,6 г) в вигляді жовтого масла, яке використовували без очищення. МО: розр. 180 (М.-Н)», виміряно 180 (М.Н) ».
Одержання сполуки 63С:
До розчину 2-(2-фтор-5-нітрофеніл)ацетонітрилу (сполука 63В, 0,7 г, 3,9 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали ВНз/ТНЕ (1 М, 16 мл, 15,5 ммоль) при 25 "С. Після перемішування реакційної суміші протягом 2 г при 70 "С її гасили Меон (10 мл). Суміш розбавляли НгО (200 мл) і екстрагували ЕА (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над безводним Маг25О:4) і концентрували з одержанням /2-(2-фтор-5- нітрофеніл)етанаміну (сполука 63С, 700 мг) в вигляді жовтого масла, яке використовували без очищення. М: розр. 184 (М.-Н)», виміряно 184 (М.Н).
Одержання сполуки 630:
До розчину 2-(2-фтор-5-нітрофеніл)етанаміну (сполука 6ЗС, 700 мг, 3,9 ммоль) і ОІРЕА (1,5 г, 11,7 ммоль) в ОСМ (30 мл) додавали ВосгО (932 мг, 4,3 ммоль) при 0 "С. Потім суміш перемішували протягом 1 г при 25 "С. Реакційний розчин гасили насиченим МНАСІ (20 мл), розбавляли НО (100 мл) і екстрагували ОСМ (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл х 2), сушили над безводним Маг50Ох і концентрували. Сирий продукт очищали колоночною хроматографією на силікагелі (РЕ-ЕА складає 4:71) з одержанням трет- бутил-2-фтор-5-нітрофенетилкарбамату (сполука 630, 600 мг, 54,5 95) в вигляді жовтого масла.
М: розр. 284 (МАН), виміряно 284 (М.Н).
Одержання сполуки 6ЗЕ:
До розчину трет-бутил-2-фтор-5-нітрофенетилкарбамату (сполука 630, 600 мг, 2,11 ммоль) в МеонН (15 мл) додавали Ра/С (100 мг). Реакційну суміш перемішували протягом 18 г при 25"С в атмосфері водню. Розчин фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням трет-бутил-5-аміно-2-фторфенетилкарбамату (сполука 63Е, 500 мг) у вигляді зеленого масла, яке використовували без очищення. Ме: розр. 254 (МН), виміряно 254 (М.Н).
Приклад 64 2-Аміно-М8-І(3-(2-аміноетил)-5-хлор-феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
СІ
(в)
НЬМ і -М Со
М мно ше (о)
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-3-аміно-5-хлорфенетилкарбамату (сполука 64А) замість піридин-З-аміну. Приклад 64 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг). ІН ЯМР (400МН27, МЕТАНОЛ-а4) б ррт складає 7.96-7.93 (т, 2Н), 7.73-7.68 (т, ЗН), 7.16 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 3.46 (Бу. 5., 4Н), 3.37 (в, 2Н), 3.22-3.20 (т, 2Н), 3.00-2.96 (т, 2Н), 1.73-1.67 (т, 4Н), 0.97 (Бг. 5., 6Н). М5: розр. 482 (МАН), виміряно 482 (М.Н), 482 (М.Н).
Одержання сполуки 64А:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 63Е з використанням 1- (бромметил)-3-хлор-5-нітробензолу замість 2-(бромметил)-1-фтор-4-нітробензолу.
Приклад 65 2-Аміно-М4А-бутил-М4-(2-гідроксіетил)-М8-(м-толіл)-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід о)
НьЬМ і М ве
М
Н ше о) же но
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням 2- (бутиламіно)-етанолу (сполука 65А) замість 3-(пропіламіно)-пропан-і-олу. Приклад 65 одержували у вигляді білої твердої речовини (48 мг). "Н ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 7.94-7.92 (т, 2Н), 7.69-7.67 (а, 9-8.0 Нл, 1Н), 7.53-7.48 (т, 2Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 7.17 (5, 1Н), 7.02-7.00 (а, 9-7.2, 1Н), 3.70-3.53 (рг, 6Н), 3.34 (5, 2Н), 2.37 (в, ЗН), 1.71-1.63 (т, 2Н), 1.40 (Бі, 2Н), 0.98 (бг, ЗН). М5: розр. 435,2 (МАН), виміряно 435,2 (МАН).
Одержання сполуки 65А: ит хо но ---о УТ 65А
До розчину бутиральдегіду (1,0 г, 13,8 ммоль) і 2-аміноетанолу (847 мг, 13,8 ммоль) в
Меон (2,0 мл) додавали Мо5ох (6,65 г, 55,5 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 г. Реакційну суміш фільтрували. До фільтрату додавали МавВнНа (0,58 г, 15,3 ммоль) в льодяній бані. Розчин перемішували при 20 "С протягом 1 г. ТС (ОСМ/Меон складає 10/1) показала, що з'явилася нова точка. Реакційний розчин концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли у воді (50 мл) і екстрагували ОСМ (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О» і концентрували в вакуумі з одержанням сирого 2-(бутиламіно)етанолу (сполука 65А, 1,3 г, 80,2 95) у вигляді безбарвного масла, яке безпосередньо використовували на наступній стадії.
Приклад 66 2-Аміно-М8-(5-(2-аміноетокси)-З-піридил|-МА,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М
Н ше о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(2-К5-аміно-З-піридил)окси|етил|карбамату (сполука 66С) замість піридин-З3-аміну.
Приклад 66 одержували у вигляді білої твердої речовини (9,9 мг). ІН ЯМР (400МН?2, СОзОб) б ррт складає 8.57 (5, 1Н), 8.20-8.17 (т, 2Н), 8.00-7.97 (т, 2Н), 7.72 (0, 9-8 Н7, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 4.37 (9-4 Н7, 2Н), 3.45-3.43 (т, 6Н), 3.38 (5, 2Н), 1.75-1.66 (т, 4Н), 0.97-0.93 (рг, 6Н). М5: розр. 465 (М--НУ", виміряно 465 (М.Н).
Одержання сполуки 66С:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 45С з використанням 2- аміноетанолу замість 2-(2-аміноетокси)етанолу і 5-нітропіридин-3-олу замість З-нітрофенолу.
Зо М: розр. 254 (МАН), виміряно 254 (М.Н).
Приклад 67
Бензил-М-((5-(2-аміно-4-(дипропілкарбамоїл)-ЗН-1-бензазепін-8-карбоніл|аміно|-3- піридил|метилікарбамат
0) Мо
НОМ М ХХ о т --
М ї Ве - (в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням бензил-М-((5-аміно-3-піридил)метилікарбамату замість піридин-3-аміну. Приклад 67 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). "ІН ЯМР (400МНІ, СОзОб) б ррт складає 9.12 (5, 1 Н) 8.44 (а, 2-10.54 Н7, 2 Н) 7.98-8.05 (т, 2 Н) 7.75 (а, 9-8.03 Нл, 1 Н) 7.22-7.42 (т, 5 Н) 7.14 (5,1 Н) 5.14 (5,2 Н) 4.47 (5, 2 Н) 3.50 (рг. 5., 4 Н) 3.36-3.43 (т, 2 Н) 1.67-1.79 (т, 4 Н) 0.98 (й, 9-19.07 Не, 6 Н). М5: розр. 569,3 (Ма-Н)", виміряно 569,3 (МАН).
Приклад 68 2-Аміно-М8-(5-КЕ)-3-амінопроп-1-еніл|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М ном о | й - Дол Мне
М
Н
(о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-КЕ)-3-(5-аміно-3З-піридил)аліл|карбамату (сполука 68С) замість піридин-3-аміну.
Приклад 68 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). ІН ЯМР (400МН2, СОзОб) б ррт складає 8.73 (5, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.75-7.74 (т, 1Н), 7.57 (й, 9-8 Н2, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.89 (а, 9-16 НІ, 1Н), 6.49-6.45 (т, 1Н), 3.78 (й, 9-4 Н7, 2Н), 3.46-3.43 (т, АН), 3.31 (в, 2Н), 1.72-1.67 (т, 4Н), 0.98-0.89 (бг, 6Н). М5: розр. 461 (МН), виміряно 461 (Ма-Н)».
Одержання сполуки 68С: о) М 9) 77СроНСІ "В - 7 --У о ж Нв - 5--і б ху о Ох Аж
М- о ТЕА М Вг
Н - о о Нн о 68А
РО(РРП»), у; я М
КСО, о | Н ЗПС, а | Н й зм хх - М ів) що хо йуЕй М і)
ОМЕ у ТІЙ вюнвА Нм й (в) о (Ф) 688 68с
Одержання сполуки 684А:
В запаяну пробірку додавали трет-бутилпроп-2-ін-1-ілкарбамат (1 г, 6,44 ммоль), біс(циклопентадіеніл/цирконію гідрохлорид (166 мг, 644 мкМ), ТЕА (65,2 мг, 89,8 мкл, 644 мкМ) і
4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,24 г, 14 мл, 967 ммоль). Пробірку запаювали і нагрівали до 65 "С (на масляній бані) протягом 18 г. Суміш розбавляли 25 мл ЕА і гасили насич.
МНАСІ. Потім додавали ще 25 мл ЕА і суміш промивали послідовно насич. МНАСІ, насич.
МансСОз і сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг5О4 і концентрували з одержанням 2,1 г блідо-жовтого липкого масла. Після очищення комбіфлеш-хроматографією (елюція ЕА/РЕ складає 0 - 4095), одержували приблизно 1,1 г (Е)-трет-бутил-(3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)алілукарбамату (Сполука 68А) у вигляді блідо-жовтого масла. М5: розр. 284 (М.-Н)", виміряно 284 (М.Н).
Одержання сполуки 688:
В колбу на 25 мл додавали (Е)-трет-бутил-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іллаліл)укарбамат (200 мг, 706 мкМ), 3-бром-5-нітропіридин (143 мг, 706 мкМ), Кг2СОз (293 мг, 2,12 ммоль), диметиловий ефір (4 мл), воду (0,5 мл) і РА(РИЗР)4 (81,6 мг, 7,6 мкМ). Потім суміш дегазували 5 разів і нагрівали до 85 "С (на масляній бані) протягом 23 г. Суміш розбавляли ЕА і водою, фільтрували через целіт. Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували ЕА.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма25О»х і концентрували з одержанням коричневого масла. Після очищення комбірлеш-хроматографією (елюція ЕА/РЕ складає 0 - 3595), одержували приблизно 160 мг (Е)-трет-бутил-(3-(5-нітропіридин-3- іл)алілукарбамату (Сполука 688) у вигляді жовтої липкої твердої речовини. М: розр. 280 (М.Н), виміряно 280 (МН).
Одержання сполуки 68С:
В колбу додавали (Е)-трет-бутил-(3-(5-нітропіридин-3-іл)аліл/укарбамат (160 мг, 573 мкМ),
ЕОАс (З мл) і етанол (2 мл). Одержували блідо-жовтий розчин і потім нагрівали до приблизно 60 С (на масляній бані). Хлорид олова (652 мг, 165 мкл, 3,44 ммоль) додавали малими порціями. Реакцію перемішували при 60 "С протягом З г. Суміш охолоджували і розбавляли 20 мл ЕА. Додавали 25 мас. 96 водний розчин КОН (рН » 7). Осад фільтрували через целії і фільтрат екстрагували ЕА (15 мл х 4). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О0: і концентрували з одержанням приблизно 90 мг трет-бутил-М-КЕ)-3-(5- аміно-З-піридил)аліл|карбамату (Сполука 68С) у вигляді жовтої твердої речовини. М5: розр. 250 (М.Н), виміряно 250 (МН) ».
Приклад 69 2-Аміно-М8-(5-(2-фенілетил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М ньом М о од - М ря
Н шт (о);
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5-(2- фенілетил)піридин-3-аміну (сполука 698) замість піридин-3-аміну. Приклад 69 одержували у вигляді білої твердої речовини (45,7 мг). ІН ЯМР (400МНа2, СОзОБ) б ррт складає 8.74 (5, 1Н), 8.11 (5, 2Н), 7.96 (а, У-4Н2, 2Н), 7.70 (да, 9-12 Н27, 4 Н2, 1Н), 7.27-7.24 (т, 2Н), 7.19-7.15 (т, ЗН), 7.11 (5, 1Н), 3.47 (рг, 4Н), 3.31 (в, 2Н), 3.01-2.99 (т, 4Н), 1.75-1.66 (т, 4Н), 0.97-0.93 (рі, 6Н). М5: розр. 510 (М--Н)", виміряно 510 (МН).
Одержання сполуки 698:
ЕЩОАсЬ М.
М. Хатонпов ІЙ що роя С му кр! -
Ї Кя рання Ск он - Хо в що нор | | СІ ех а
Ж Ве Вт ин Й а в прое чі
І ЕЕ ТНЕ, киштятіння Й
Кк т щі ЇЇ по
ЗА
ЕН а вав
В колбу додавали 3-бром-5-нітропіридин (203 мг, 1 ммоль), 1-хлор-4-етинілбензол (164 мг, 1,2 ммоль), РА(ОАсС)» (11,2 мг, 50 мкм), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (57,9 мг, 100 мкм), С52СОз (652 мг, 2 ммоль) і ТНЕ (4 мл). Одержували блідо-коричневу суспензію. Потім її продували Ме» протягом 5 хв і кип'ятили зі зворотним холодильником (70 "С на масляній бані) приблизно 16 г. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням темного масла. Масло очищали комбіфлеш-хроматографією (елюція ЕА/РЕ складає 0-20 96-30 96). Одержували приблизно 200 мг 3-(2-(4-хлорфеніл)етиніл|-5-нітро-піридину (Сполука 69А) у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: розр. 259 (М--Н)», виміряно 259 (МАН).
В колбу додавали 3-((4-хлорфеніл)етиніл)-5-нітропіридин (200 мг, 773 мкМ) і ЕЮН (15 мл).
Одержували жовту суспензію. Потім додавали Ра(ОН)»: на вугіллі (20 масою, 50 о НгО) (20 мг, 142 мкМ). Потім суміш відсмоктували в вакуумі і продували Не» 5 разів, потім її перемішували з використанням балона водню при гі. приблизно 18 г. Суміш фільтрували через целіт для видалення каталізатора і фільтрат концентрували з одержанням приблизно 170 мг 5-(2- фенілетил)піридин-3-аміну (Сполука 698) в вигляді жовтого масла. Ме: розр. 199 (МН)», виміряно 199 (М.Н).
Приклад 70 2-Аміно-М8-(5-(2-(4-метоксифеніл)етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М п М Ї ду ші М ря н до о (о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5-(2- (4-метоксифеніл)етил|піридин-З-аміну (сполука 708) замість піридин-З-аміну. Приклад 70 одержували у вигляді білої твердої речовини (50 мг). "ІН ЯМР (400МНЯ, СОзОр) б ррт складає 8.73 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.80 (а, 9-8 Н2, 1Н), 7.60 (а, 9-8 Не, 1Н), 7.08 (а, 9-8 Н2, 2Н), 7.02 (5, 1Н), 6.81 (й, 9-8 Н2, 2Н), 3.74 (в, ЗН), 3.45 (рг, 4Н), 3.91 (5, 2Н), 2.98-2.89 (т, 4Н), 1.74-1.65 (т, 4Н), 0.97-0.90 (Ббг, 6Н). М5: розр. 540 (МН), виміряно 540 (МН).
Одержання сполуки 708:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 69В з використанням 1-
етиніл-4-метокси-бензолу замість 1-хлор-4-етиніл-бензолу. М5: розр. 229 (МН), виміряно 229 (МАН.
Приклад 71 2-Аміно-М8-(5-(2-(4-«амінометил)феніл|етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М що; Ї од ш М -
Н
- Мн. г.
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(4-(2-(5-аміно-3З-піридил)етил|феніл|метилі|-карбамату (сполука 71С) замість піридин-3- аміну. Приклад 71 одержували у вигляді білої твердої речовини (20,9 мг). "ІН ЯМР (400МНа,
СОзОр) б ррт складає 8.76 (Бг, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.08 (Бг, 1Н), 7.99-7.97 (т, 2Н), 7.72 (й, 9-12 Н?, 1Н), 7.36 (а, 9-8 Но, 2Н), 7.29 (й, 9-8 Не, 2Н), 7.12 (5, 1Н), 4.07 (5, 2Н), 3.48 (бг, 4Н), 3.38 (5, 2Н), 3.04 (в, 4Н), 1.75-1.66 (т, 4Н), 1.00-0.94 (рг, 6Н). М5: розр. 539 (М--Н)", виміряно 539 (МН).
Одержання сполуки 71сС: 4-(2-(5-аміно-3З-піридил)етил|бензонітрил (сполука 718) одержували аналогічно сполуці 698 з використанням 4-етинілбензонітрилу замість 1-хлор-4-етиніл-бензолу. Ме: розр. 224 (МН), виміряно 224 (МН) к. м ДА 2 | 1) ВНА-ТНЕ ном а вВОМез ном хх н я 2) Вос,О М/о
ЗМ 00 ТЕА по (о) 71в 71с
В колбу додавали 4-(2-(5-амінопіридин-3-іл)уетил)/бензонітрил (сполука 718, 223 мг, 1 ммоль), триметилборат (935 мг, 1,01 мл, 9 ммоль) і комплекс боран-тетрагідрофуран (3 мл, З ммоль) при гії. Після перемішування реакційної суміші при 25 "С приблизно 13,5 г її гасили 10 мл МеонН і перемішували протягом 1 г. Потім її фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням коричневого масла. До цього коричневого масла додавали ОСМ (8 мл) і ТЕА (121 мг, 167 мкл, 1,2 ммоль). Потім суміш охолоджували в льодяній бані, додавали
Вос-ангідрид (218 мг, 232 мкл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували приблизно 2 г. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням коричневої суспензії. Після очищення комбірлеш-хроматографією (елюція ЕА/РЕ складає 0 - 5095 з 100 95 ії МеоОнН/ЕА складає 10 95), одержували приблизно 110 мг трет-бутил-М-(4-(2-(5-аміно-3- піридил)етилІфеніл|метилікарбамату (сполука 71С) у вигляді жовтого липкого масла. МО: розр. 328 (М--АН)», виміряно 328 (М.Н).
Приклад 72 2-Аміно-М8-(5-(5-амінопентил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М о М Ї в - М -- мно н (е) г.
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(5-(5-аміно-З-піридил)пентилікарбамату (сполука 728) замість піридин-3-аміну. Приклад 72 одержували у вигляді білої твердої речовини (23,9 мг). ІН ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б ррт складає 8.70 (5, 1Н), 8.20 (5, 2Н), 7.88 (5, 1Н), 7.85-7.82 (т, 1Н), 7.64-7.62 (т, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 3.46 (рі, 4Н), 3.91 (5, 2Н), 2.94 (І, 9-8 Но, 2Н), 2.75 (І, 9-8 Не, 2Н), 1.80-1.65 (т, 8Н), 1.52-1.48 (т, 2Н), 0.97-0.88 (т, 6Н). М5: розр. 491 (Ма-Н)", виміряно 491 (МН).
Одержання сполуки 728: шо . «М. хапірфрноя шк ень о САС | Ї. в щ ою, я дит сл ж Ох ан Сх КЕ 5 шк н ТОотнЕ, 3 бують о хип'ятіння ЇЇ о 72А м з и вНОНньЬЄ щ- Т р і вна ання м чі й: ман нЖ ек; ве а кити Чі о т2Б
В колбу додавали 3-бром-5-нітропіридин (60 мг, 296 мкМ), ТНЕ (2 мл), трет-бутилпент-4-ін- 1-ілкарбамат (59,6 мг, 325 мкМ), Ра(ОАс)» (3,32 мг, 14,8 мкМ), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (17,1 мг, 29,6 мкМ) і С520Оз (193 мг, 591 мкМ). Потім суміш продували Ме2 протягом 5 хв і кип'ятили зі зворотним холодильником (70 "С на масляній бані) приблизно 4.5 г.
Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням коричневої твердої речовини. Після очищення комбіфлеш-хроматографією (елюція ЕА/РЕ складає 0 - 20 95 «з 40 95), одержували трет-бутил-М-(5-(5-нітро-З-піридил)пент-4-ініл;ікарбамат (Сполука 72А) у вигляді блідо-коричневого масла.
Сполуку 72А розчиняли в етанолі (8 мл). Потім додавали Ра(ОН)» (20 95 на вугіллі з 50 Фо
НгО) (10 мг, 71,2 мкМ). Суміш дегазували в вакуумі і продували Не 5 разів. Потім її перемішували при гі. з використанням балона водню приблизно 14 г. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат безпосередньо концентрували з одержанням приблизно 55 мг трет-бутил-М-(5- (5-аміно-З-піридил)пентилікарбамату (сполука 728) у вигляді блідо-коричневого масла. М: розр. 280 (М.Н), виміряно 280 (МАН).
Приклад 73 2-Аміно-М8-(5-(2-(З-метоксифеніл)етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід (в) М ші М о н ше
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5-(2- (З-метоксифеніл)етил|піридин-З-аміну (сполука 7З3В) замість піридин-З-аміну. Приклад 73 одержували у вигляді білої твердої речовини (29,4 мг). ІН ЯМР (400МНЯ2, СОзОб) б ррт складає
Зо 8.74 (5, 1Н), 8.10 (в, 2Н), 7.91-7.88 (т, 2Н), 7.65 (а, 9-8 Н7, 1Н), 7.16 (ї, 9-8 Не, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 6.77-6.73 (т, ЗН), 3.74 (в, ЗН), 3.46 (рг, 4Н), 3.31 (5, 2Н), 3.02-2.94 (т, 4Н), 1.75-1.65 (т, 4Н), 0.97- 0.92 (г, 6Н). М5: розр. 540 (МН), виміряно 540 (Ма-Н)».
Одержання сполуки 7З3В:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 69В з використанням 1-
етиніл-3-метокси-бензолу замість 1-хлор-4-етиніл-бензолу. М: розр. 229 (МаН)", виміряно 229 (МАН.
Приклад 74 2-Аміно-М8-(5-(6-аміногексил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М що М Ї ОО щи що М 4 МН»
Н
(в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(6-(5-аміно-З-піридил)гексилікарбамату (сполука 74В) замість піридин-3-аміну. Приклад 74 одержували у вигляді білої твердої речовини (17,0 мг). ІН ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б ррт складає 8.68 (5, 1Н), 8.20-8.19 (т, 2Н), 7.83 (5, 1Н), 7.77 (0, 9-8 Н2, 1Н), 7.58 (а, 9-8 НІ, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 3.47-3.43 (рі, 4Н), 3.31 (5, 2Н), 2.92 (І, 9-8 Н2, 2Н), 2.73 (Ї, 9-8 Н7, 2Н), 1.75-1.65 (т, 8Н), 1.47-1.45 (т, 4Н), 0.98-0.90 (т, 6Н). М5: розр. 505 (МН), виміряно 505 (Ма-Н)».
Одержання сполуки 74В:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 72В з використанням трет- бутил-М-бут-5-інілкарбамату замість трет-бутил-М-пент-4-інілкарбамату. М: розр. 294 (МаН)», виміряно 294 (МАН).
Приклад 75 2-Аміно-М8-(6-(З-амінопропіл)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М т М ря
Н шт (е;
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-І3-(5-аміно-2-піридил)пропілікарбамату (сполука 758) замість піридин-3-аміну. Приклад 75 одержували у вигляді білої твердої речовини (33,6 мг). ІН ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б ррт складає 8.88 (5, 1Н), 8.18 (да, 9-8 Н?7, 4 Н7, 1Н), 7.92 (в, 1Н), 7.88 (а, 9-12 Нл, 1Н), 7.65 (а, 9-8
НІ, 1), 7.38 (а, 9-8 Н2, 1Н), 7.06 (в, 1Н), 3.46 (ре, 4Н), 3.31 (в, 2Н), 3.00 (ї, 9-8 Не, 2Н), 2.91 (ї, 9-8 НІ, 2Н), 2.11-2.03 (т, 2Н), 1.74-1.65 (т, 4Н), 0.9-0.92 (Бг, 6Н). М5: розр. 463 (М.-Н)", виміряно 463 (М.Н).
Одержання сполуки 758:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 72В з використанням 2- бром-5-нітро-піридину замість З3-бром-5-нітро-піридину і трет-бутил-М-проп-2-інілкарбамату замість трет-бутил-М-пент-4-інілкарбамату. МО: розр. 252 (М.Н), виміряно 252 (М'Н)».
Приклад 76 2-Аміно-М8-(5-(4-амінобутил)-З3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М ба" М Ї СХ т М 4 МН.
Н в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-І(4-(5-аміно-З3-піридил)бутилІікарбамату (сполука 76В) замість піридин-3-аміну. Приклад 76 одержували у вигляді білої твердої речовини (51,7 мг). ІН ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б ррт складає 8.91 (5, 1Н), 8.35-8.31 (т, 2Н), 8.02 (5, 1Н), 7.99 (а, 9-8 НІ, 1Н), 7.72 (0, 9-8 Нл, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 3.48 (рг, 4Н), 3.38 (в, 2Н), 2.98 (, 9-8 Н7, 2Н), 2.82 (І, 9-8 Н7, 2Н), 1.83-1.66 (т, 8Н), 0.99- 0.92 (г, 6Н). М5: розр. 477 (МН), виміряно 477 (Ман).
Одержання сполуки 768:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 72В з використанням трет- бутил-М-бут-3-інілкарбамату замість трет-бутил-М-пент-4-інілкарбамату. Ме: розр. 266 (М.Н), виміряно 266 (МН).
Приклад 77 2-Аміно-М8-(6-(4-амінобутил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М МН» ном м (о) ОМ -- М -
Н
(9)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-І(4-(5-аміно-2-піридил)бутилІкарбамату (сполука 77В) замість піридин-3-аміну. Приклад 77 одержували у вигляді білої твердої речовини (51,6 мг). ІН ЯМР (400 МН2, СОзОБ) б ррт складає 9.10 (т, 1Н), 8.38 (т, 1Н), 8.02-7.98 (т, 2Н), 7.72 (0, 9-8 Н7, 1Н), 7.64-7.62 (т, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 3.48 (рг, 4Н), 3.38 (5, 2Н), 3.01-2.94 (т, 4Н), 1.87-1.82 (т, 2Н), 1.78-1.69 (т, 6Н), 0.99-0.92 (Бг, 6Н). М5: розр. 477 (МН), виміряно 477 (Ман).
Одержання сполуки 77В:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно сполуці 72В з використанням 2- бром-5-нітро-піридину замість 3-бром-5-нітро-піридину і трет-бутил-М-бут-3-інілкарбамату замість трет-бутил-М-пент-4-інілкарбамату. МО: розр. 266 (М.Н), виміряно 266 (М'Н)».
Приклад 78 2-Аміно-М8-(5-(диметиламіно)метил|-З-піридил|-М4А,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід (в) М
НОМ М С. шщ м -д М
Н
ШОН
(о;
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням 5-
Кдиметил-аміно)метилі|піридин-3-аміну замість піридин-3-аміну. Приклад 78 одержували у вигляді білої твердої речовини (16 мг). ТН ЯМР (400 МН, СОзОб) б ррт складає 8.99 (Бк. 5., 1Н), 8.65 (Брг. 5., 1Н), 8.52 (Буг. 5., 1Н), 7.98-8.09 (т, 2Н), 7.74 (а, 2-8.03 Н7, 1Н), 7.14 (рг. 5., 1Н), 4.А8 (рі. в5., 2Н), 3.49 (брг. 5., 4Н), 3.40 (рг. 5., 2Н), 2.96 (Бг. 5., 6Н), 1.72 (а, 9-6.40 Н2, 4Н), 0.88-1.08 (т, 6Н). М5: розр. 463 (МАН), виміряно 463 (МаН)».
Приклад 79 2-Аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(5-етокси-3-піридил)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксамід
М щ М зо
Н
(е)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 26 з використанням 5- етоксипіридин-З-аміну замість м-толуідину і М-(циклопропілметил)пропан-1-аміну замість 3- (пропіламіно)пропан-1-олу. Приклад 79 одержували у вигляді білої твердої речовини (16,5 мг). 1ТН ЯМР (400 МН, СОзОБ) б ррт складає 8.74 (Бг, 1Н), 8.17-8.12 (т, 2Н), 8.02-7.98 (т, 2Н), 7.73 (9, 9-8 НН, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 4.25-4.20 (т, 2Н), 3.58 (І, 9-8 Н2, 2Н), 3.42 (а, У-8Н2, 2Н), 3.39 (5, 2Н), 1.78-1.69 (т, 2Н), 1.48 (І, 9-8 Н?, ЗН), 1.11 (рів, 1Н), 0.96 (рг 5, ЗН), 0.63-0.61 (Бг, 2Н), 0.31 (Бг 5, 2Н). М5: розр. 462 (Ма-Н)", виміряно 462 (М--Н)-.
Приклад 80 2-Аміно-М8-(5-(2-аміноетил)-З3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксамід
М ном м в) ро що М -4 Мн.
Н ше (в)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно Прикладу 1 з використанням трет- бутил-М-(2-(5-аміно-З-піридил)етилікарбамату (сполука 80Е) замість піридин-3-аміну. Приклад 80 одержували у вигляді білої твердої речовини (63 мг). ТН ЯМР (400 МН, СОзОБр) б ррт складає 9.02 (5, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 8.01-7.98 (й, 9-10 НІ, 1Н), 7.73-7.71 (й, 9-84 Н72, 1Н), 7.11 (5, 1Н), 3.47 (ру. 5., 4Н), 3.37 (5, 2Н), 3.31-3.28 (т, 2Н), 3.14-3.10 (т, 2Н), 1.73- 1.67 (т, 4Н), 0.96 (Бг. 5., 6Н). М5: розр. 449,4 (М--Н)", виміряно 449,4 (МН).
Одержання сполуки 80Е:
М М М
ХА ХХ ув
Вг йО- Вг й- МО» Вг - мое
Н
80 ов вос
М ув во - - 3» що 4 мое те ме
Н Н в00 8О0Е
Одержання сполуки 808:
В розчин 5-бромнікотинового альдегіду (5,0 г, 27,0 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали ЕїзМ (5,46 г, 54,1 ммоль) і СНзМО:» (8,2 г, 135,1 ммоль). Розчин перемішували при 20 "С протягом 15 г. Реакційний розчин концентрували в вакуумі з одержанням сирого продукту (6,7 г) в вигляді жовтого масла, яке розчиняли в ОСМ (100 мл). Потім додавали ОМАР (3,63 г, 29,7 ммоль), оцтовий ангідрид (3,58 г, 35,1 ммоль) при 0 "С. Після перемішування розчину при 20" протягом 2 г його виливали в воду (200 мл). Суміш екстрагували ОСМ (500 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (200 мл) і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією (РЕ/ЕОАс складає (10/1) з одержанням (Е)-3-бром-5-(2- нітровініл)упіридину (сполука 808, 4,1 г, 66,595 вихід за 2 стадії) у вигляді жовтої твердої речовини. ІН ЯМР (400МН?І, СОСІ») складає 8.78 (5, 1Н), 8.71 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.97-7.92 (а, 9-18.4 Н?, 1Н), 7.63-7.59 (а, 2-18.4 НІ, 1Н).
Одержання сполуки 80С:
В розчин (Е)-3-бром-5-(2-нітровініл)піридину (сполука 80Б, 2,0 г, 8,7 ммоль) в ТНЕ (60 мл) додавали ГІАЇІНа (1,33 г, 35,1 ммоль) порціями при -30 "С. Потім суміш нагрівали до -10 С і перемішували протягом 3 г. Реакцію гасили водою і потім додавали ВосгО (2,3 г, 10,5 ммоль).
Після перемішування розчину при 20 "С протягом З г його виливали в воду (50 мл) і потім екстрагували ЕАс (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма250О5 і концентрували в вакуумі. Залишок (з другою партією 1,0 г сполуки 808) очищали колоночною хроматографією (ОСМ/Меон складає 100/1 - 30/11) з одержанням трет-бутил-(2-(5-бромпіридин-3-іл)/етилукарбамату (сполука 80С, 1,1 г, 28,0 95 вихід від 2 партій 3,0 г сполуки 808) у вигляді жовтого масла. Ме: розр. 301 (М.-Н)", виміряно 301,1 (79ВгУМН)», 303,1 (8181)М-Н)».
Одержання сполуки 800:
В розчин трет-бутил-(2-(5-бромпіридин-З-іл)уетил)укарбамату (сполука 80С, 800 мг, 2,67 ммоль) в діоксані (20 мл) додавали дифенілметанімін (482 мг, 2,67 ммоль), Хапі-рпо5 (463 мг, 0,80 ммоль) і С520Оз (2,61 г, 8,01 ммоль). Суміш дегазували З рази і потім додавали Раз(ава)з (244 мг, 0,267 ммоль). Суміш знов дегазували З рази і перемішували при 80 "С протягом 12 г.
Зо Реакційний розчин розбавляли ЕІОАс (50 мл) і потім промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5Ої- і концентрували в вакуумі з одержанням сирого трет-бутил-(2-(5- ((дифенілметилен)аміно)піридин-3-іл)етилукарбамату (сполука 800, 1,07 г) у вигляді жовтого масла, яке розчиняли в Меон (30 мл), потім додавали АсОМа (1,09 г, 13,35 ммоль) і МН2ОН х
НСІ (278 мг, 4,0 ммоль). Після перемішування суміші при 25 "С протягом 2 г її концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли водою (50 мл) і потім екстрагували ОСМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О0.5, концентрували в вакуумі. Залишок очищали (з другою партією 0,3 г сполуки 80С) колоночною хроматографією (ОСМ/Меон складає 100/1 - 20/1) з одержанням трет-бутил-(2-(5-амінопіридин-3-іл)летил)укарбамату (сполука 80ОЕ, 230 мг, 26,4 95 вихід від всіх 1,1 г сполуки 80С) у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: розр. 238 (М--Н)", виміряно 238 (МАН).

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули тпм а Й ун | і | ок і Ді: Ого с-- Кк ; де: В' являє собою Сі-7-алкіл, В: вибраний з групи, що складається з Сі-7-алкілу, гідроксі-С1-7-алкілу, Сз-;-алкінілу, аміно-С1-7- алкоксі-С1-7-алкілу, аміно-Сі-7-алкоксі-С1-7-алкоксі-С:-7-алкілу, галоген-С.і-7-алкілу, Сз-- циклоалкіл-С--7-алкілу і феніл-С:-7-алкілу, де феніл заміщений аміно-С.-7-алкілом; ВЗ являє собою водень; В" вибраний з групи, що складається з: фенілу, де феніл є незаміщеним або заміщений одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С.-7-алкілу, галогену, галоген-Сі-7-алкілу, Сі-7-алкокси, аміно-С:-7-алкілу, аміно- С:і--алкоксі-Сі--алкокси, аміно-С:-7-алкоксі-Сі-7-алкоксі-Сі-;7-алкілу, Сі--алкілсульфонілу та піролідинілкарбонілу, або гетероарилу, де гетероарил являє собою 5- або б-тичленне ароматичне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з Сі-7-алкілу, галогену, Сі-7-алкокси, гідроксі- Сі-;-алкілу, аміно-С:-7-алкілу, Сі-7-алкіламіно-С.:-7-алкілу, ді-Сі-7-алкіламіно-С--7-алкілу, аміно-Со- 7-алкенілу, аміно-С2-;-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С:і-7-алкілу, аміно-Сі7-алкокси та піролідинілкарбонілу і феніл-Сі-7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщений С:-7-алкокси або аміно-С.-7-алкілом.
2. Сполука формули І за п. 1, де В' являє собою пропіл або бутил.
3. Сполука формули І за п. 1 або п. 2, де В2 вибраний з групи, що складається з Сі-7-алкілу, Сз-7- алкінілу, галоген-Сі-7-алкілу, Сз-7-циклоалкіл-Сі-7-алкілу і гідроксі-С:і-7-алкілу.
4. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-3, де В? являє собою Сі-7-алкіл.
5. Сполука формули !/| за будь-яким з пп. 1-4, де В" являє собою 5- або б-тичленне гетероарильне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є Зо незаміщеним або заміщений одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з Сі--алкілу, галогену, Сі-7-алкокси, гідроксі-С:-7-алкілу, аміно-Сі-7-алкілу, С--7-алкіламіно-С1-7- алкілу, ді-Сі-7-алкіламіно-С:-7-алкілу, аміно-Со-7-алкенілу, аміно-Со-7-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С:-7-алкілу, аміно-Сі-;2-алкокси та піролідинілкарбонілу і феніл-Сі1-7- алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщений С.-7-алкокси або аміно-Сі-7-алкілом.
б. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-5, де НВ" являє собою 5- або б-тичленне гетероарильне кільце, що містить один, два або три гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і заміщено одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з С:-7-алкілу, галогену, Сі--алкокси, гідроксі-Сі-7-алкілу, аміно-С:і-7-алкілу, ді-Сі---алкіламіно-С:і-7-алкілу, аміно-С2-7- алкенілу, аміно-С2-;-алкінілу, бензилоксикарбоніламіно-С.-7-алкілу, аміно-С:-7-алкокси і феніл-Сч- 7-алкілу, де феніл є незаміщеним або заміщений С.-7-алкокси або аміно-Сі-7-алкілом.
7. Сполука формули !/| за будь-яким з пп. 1-6, де В" являє собою 5- або б-тичленне гетероарильне кільце, вибране з групи, що складається з імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, піридилу, піридазинілу і піримідинілу.
8. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-7, де 5- або б-тичленне гетероарильне кільце являє собою піридил.
9. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-4, де В? являє собою феніл, де феніл є незаміщеним або заміщеним одною або двома групами, вибраними з групи, що складається з Сі-7-алкілу, галогену, галоген-Сі-7-алкілу, С:--алкокси, аміно-С.і-7-алкілу, аміно-С:-7-алкоксі-С:-7-алкокси, аміно-С.-7-алкоксі-Сі-7-алкоксі-С1-7-алкілу, Сі-7-алкілсульфонілу та піролідинілкарбонілу.
10. Сполука формули | за п. 1, де: В' являє собою Сз.-;-алкіл.
11. Сполука формули | за п. 1, вибрана з групи, що складається з:
2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-піридил)-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піримідин-5-іл-3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(4-піридил)-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-феніл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М8-(6-(амінометил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(гідроксиметил)-З-піридил|-МА4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(6-(гідроксиметил)-З-піридил|-МА4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(З-метилсульфонілфеніл)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-тіазол-5-іл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М8-(4-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-тіазол-2-іл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-метилімідазол-4-іл)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(4-фторфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(5-(піролідин-1-карбоніл)-З-піридил|-З3Н-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М8-(3-фторфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-фтор-3-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(2-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(б-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3,5-диметилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М8-І(4-«амінометил)феніл|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(4-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(3-гідроксипропіл)-М8-(м-толіл)-М4А-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(о-толіл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(п-толіл)-3ІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
Ко) 2-аміно-М8-(3-етилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(З-метоксифеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-ІЗ-«трифторметил)феніл|-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(амінометил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піридазин-4-іл-3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(6-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-ІЗ-«амінометил)феніл|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(1-метилпіразол-3-іл)-М4А,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-оксазол-2-іл-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М4-(3-гідроксипропіл)-М4-пропіл-М8-(З-піридил)-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-метокси-3-піридил)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-МА-проп-2-ініл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дибутил-М8-(м-толіл)-3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-І|3-(амінометил)-5-метил-феніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-
дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-(2-(2-аміноетокси)етокси|феніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(5-амінопентокси)-З-піридил|-МА4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М8-І(3-(2-(2-аміноетоксі)етоксиметил|феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(3З-амінопроп-1-ініл)-3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(3-(2-(2-аміноетоксі)етокси|пропіл|-М8-(м-толіл)-МА-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-
дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(3З-амінопропіл)-3З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-М4-(3,3,3-трифторпропіл)-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-КЕ)-З-амінопроп-1-еніл|-З-піридил|-МА4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду,
бо 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду.
12. Сполука формули | за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 2-аміно-М8-(3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-Ма4-ізобутил-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(3-(З-амінопропокси)пропіл|-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-І3-(5-амінопентил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2- аміно-М8-(4-(5-амінопентил)феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2- аміно-М8-(3-(З-амінопропіл)уфеніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно- М4-(4-(амінометил)феніл|метил|-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(4-(З-амінопропіл)уфеніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2- аміно-М8-(3-(2-аміноетил)-4-фторфеніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-(2-аміноетил)-5-хлорфеніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-бутил-М4-(2-гідроксіетил)-М8-(м-толіл)-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(2-аміноетокси)-3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, бензил-М-((5-(2-аміно-4-(дипропілкарбамоїл)-3Н-1-бензазепін-8-карбоніл|аміно|-3- піридил|метилікарбамату, 2-аміно-М8-(5-КЕ)-З-амінопроп-1-еніл|-З-піридил|-МА4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(2-фенілетил)-З-піридил|-М,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(2-(4-метоксифеніл)етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(2-(4-«амінометил)феніл|етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1 -бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(5-амінопентил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(2-(З-метоксифеніл)етил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(6б-аміногексил)-3-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(6-(З-амінопропіл)-3З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(4-амінобутил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, Ко) 2-аміно-М8-(6-(4-амінобутил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-Кдиметиламіно)метил|-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4А-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(2-аміноетил)-З-піридил|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду.
13. Сполука формули І за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-піридил)-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піримідин-5-іл-3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(4-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4,М4-дипропіл-ЗІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(З-(піролідин-1-карбоніл)феніл|-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(б-метил-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3,5-диметилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(3-гідроксипропіл)-М8-(м-толіл)-М4А-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2- аміно-М4,М4-дипропіл-М8-(п-толіл)-3ІН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-етилфеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(З-метоксифеніл)-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(3-хлорфеніл)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-(амінометил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, БО 2-аміно-М4,М4-дипропіл-М8-піридазин-4-іл-3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(6-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-метокси-3-піридил)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-І(3-(2-(2-аміноетоксі)етоксиметил|феніл|-М4,М4-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду, 2-аміно-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-М4-(3,3,3-трифторпропіл)-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду.
14. Сполука формули | за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 2-аміно-М8-(3-(2-аміноетил)феніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 60 2-аміно-Ма4-ізобутил-М8-(м-толіл)-М4-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду,
2-аміно-М8-(3-(З-амінопропіл)уфеніл|-М4,М4-дипропіл-З3Н-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, бензил-М-((5-(2-аміно-4-(дипропілкарбамоїл)-3Н-1-бензазепін-8-карбоніл|аміно|-3- піридил|метилікарбамату, 2-аміно-М8-(5-(2-фенілетил)-З-піридил|-М4,М4А-дипропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8-дикарбоксаміду, 2-аміно-М4-(циклопропілметил)-М8-(5-етокси-З-піридил)-М4А-пропіл-ЗН-1-бензазепін-4,8- дикарбоксаміду.
15. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-14 для застосування як агоніста ТІ В.
16. Фармацевтична композиція, що має активність ТІ А, яка містить ефективну кількість сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-14 та фармацевтично прийнятний носій та/або ад'ювант.
17. Спосіб одержання сполуки формули І, охарактеризованої в п. 1, за яким: а) проводять конденсацію сполуки формули ЇЇ РОНМ с ще. СООоМ Око 1 п ЩІ де В" і В: є такими, як визначено в п. 1, і Рі являє собою захисну групу із сполукою формули ПІ ші К Н щі З Кк ; ПІ де ВЗ і В" є такими, як визначено в п. 1, в основних умовах в присутності зв'язуючого агента, та проводять видалення захисної групи Ра в кислих умовах з одержанням сполуки формули НьМ о 4 а | я ФУ / й Кк Ох в' де В!-В" є такими, як визначено в п. 1.
UAA201709675A 2015-03-06 2016-03-03 Сполуки бензазепіну дикарбоксаміду UA121887C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015073775 2015-03-06
CN2015096404 2015-12-04
PCT/EP2016/054487 WO2016142250A1 (en) 2015-03-06 2016-03-03 Benzazepine dicarboxamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121887C2 true UA121887C2 (uk) 2020-08-10

Family

ID=55451206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201709675A UA121887C2 (uk) 2015-03-06 2016-03-03 Сполуки бензазепіну дикарбоксаміду

Country Status (32)

Country Link
US (3) US9475775B2 (uk)
EP (1) EP3265458B1 (uk)
JP (1) JP6728208B2 (uk)
KR (1) KR102581546B1 (uk)
CN (1) CN107295798B (uk)
AU (1) AU2016231289B2 (uk)
BR (1) BR112017013806B1 (uk)
CA (1) CA2972148C (uk)
CL (1) CL2017002035A1 (uk)
CO (1) CO2017006523A2 (uk)
CR (1) CR20170394A (uk)
DK (1) DK3265458T3 (uk)
ES (1) ES2712488T3 (uk)
HK (1) HK1245766A1 (uk)
HR (1) HRP20190282T1 (uk)
HU (1) HUE042563T2 (uk)
IL (1) IL253170A0 (uk)
LT (1) LT3265458T (uk)
MA (1) MA41625A (uk)
MX (1) MX364223B (uk)
MY (1) MY191185A (uk)
PE (1) PE20171456A1 (uk)
PH (1) PH12017501591A1 (uk)
PL (1) PL3265458T3 (uk)
PT (1) PT3265458T (uk)
RS (1) RS58356B1 (uk)
RU (1) RU2712248C2 (uk)
SG (1) SG11201705732SA (uk)
SI (1) SI3265458T1 (uk)
TW (1) TWI680965B (uk)
UA (1) UA121887C2 (uk)
WO (1) WO2016142250A1 (uk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3233835B1 (en) * 2014-12-18 2019-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine sulfonamide compounds
WO2017202703A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
EP3464245B1 (en) 2016-05-23 2020-10-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
JP7012668B2 (ja) 2016-06-12 2022-02-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
US10662416B2 (en) 2016-10-14 2020-05-26 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
SG10202110181RA (en) * 2017-03-15 2021-10-28 Silverback Therapeutics Inc Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CN107311829B (zh) * 2017-06-06 2020-12-11 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 芳香乙醛类化合物的合成方法
CN107353211A (zh) * 2017-06-06 2017-11-17 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法
EP3724222A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020056194A1 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
AU2019373221B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having HPK1 inhibitory activity
MX2021009496A (es) 2019-02-08 2021-09-08 Progeneer Inc Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo.
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
KR20220035908A (ko) 2019-06-19 2022-03-22 실버백 테라퓨틱스, 인크. 항-메소텔린 항체 및 이의 면역접합체
CN114667134A (zh) * 2019-08-15 2022-06-24 希沃尔拜克治疗公司 苯并氮杂䓬缀合物的制剂及其用途
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
BR112022005687A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Gilead Sciences Inc Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv
WO2021067644A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
JP2023516372A (ja) 2020-03-02 2023-04-19 プロジェニア インコーポレイテッド 病原菌外壁成分基盤の生病原体模倣ナノ粒子及びその製造方法
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
EP4175673A1 (en) 2020-07-01 2023-05-10 ARS Pharmaceuticals Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
EP4194010A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
EP4194008A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
CN116322751A (zh) 2020-08-04 2023-06-23 蛋白科技先锋 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗
CN112500347B (zh) * 2020-12-15 2022-03-29 成都大学 一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途
TW202304524A (zh) 2021-04-10 2023-02-01 美商普方生物製藥美國公司 Folr1結合劑、其結合物及使用方法
TW202308699A (zh) 2021-04-23 2023-03-01 美商普方生物製藥美國公司 Ｃｄ７０結合劑、其結合物及其使用方法
KR20240006683A (ko) 2021-05-13 2024-01-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
CN118302420A (zh) * 2021-12-16 2024-07-05 映恩生物制药（苏州）有限公司 Tlr调节剂及其用途
CN114181039A (zh) * 2021-12-23 2022-03-15 凯美克(上海)医药科技有限公司 一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法
WO2023232142A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 映恩生物制药（苏州）有限公司 一种药物化合物及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2104782C (en) 1991-03-01 2001-08-07 John F. Gerster 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo-[4,5-c]quinolin-4- amines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
AR048289A1 (es) 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
TWI404537B (zh) * 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
MY150481A (en) 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
EP2358683B1 (en) 2008-11-06 2015-04-01 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
CN102439011B (zh) 2009-02-11 2016-05-04 加利福尼亚大学校务委员会 Toll样受体调节剂和疾病的治疗
ES2732999T3 (es) 2009-08-07 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de oxoadenina lipidada
DK2467380T3 (en) * 2009-08-18 2017-03-13 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINES AS TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATORS
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2563366A4 (en) * 2010-04-30 2013-11-20 Univ California USE OF PHOSPHOLIPID CONJUGATES FROM SYNTHETIC TLR7 AGONISTS
WO2012045090A2 (en) * 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
BR112013017947A2 (pt) * 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores de receptor toll-like
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
US9034336B2 (en) 2011-08-30 2015-05-19 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
US10344261B2 (en) 2011-11-09 2019-07-09 Ascend Biopharmaceuticals Ltd Immunomodulatory conjugates
WO2013166110A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Yale University Tlr-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (tlr_arms)

Also Published As

Publication number Publication date
ES2712488T3 (es) 2019-05-13
AU2016231289A1 (en) 2017-07-13
BR112017013806B1 (pt) 2023-03-28
CR20170394A (es) 2017-09-25
CA2972148C (en) 2023-08-01
CN107295798B (zh) 2020-10-30
SI3265458T1 (sl) 2019-03-29
TW201639819A (zh) 2016-11-16
NZ732796A (en) 2021-04-30
KR102581546B1 (ko) 2023-09-25
PT3265458T (pt) 2019-02-13
US20160257653A1 (en) 2016-09-08
HUE042563T2 (hu) 2019-07-29
RU2017134866A (ru) 2019-04-09
RU2017134866A3 (uk) 2019-08-13
HRP20190282T1 (hr) 2019-04-05
PL3265458T3 (pl) 2019-05-31
IL253170A0 (en) 2017-08-31
RS58356B1 (sr) 2019-03-29
PE20171456A1 (es) 2017-10-06
DK3265458T3 (en) 2019-03-18
JP6728208B2 (ja) 2020-07-22
EP3265458A1 (en) 2018-01-10
US9475775B2 (en) 2016-10-25
RU2712248C2 (ru) 2020-01-27
EP3265458B1 (en) 2018-12-19
HK1245766A1 (zh) 2018-08-31
CA2972148A1 (en) 2016-09-15
MA41625A (fr) 2018-01-10
MX364223B (es) 2019-04-16
CO2017006523A2 (es) 2017-10-20
LT3265458T (lt) 2019-03-12
US9822065B1 (en) 2017-11-21
US20170014423A1 (en) 2017-01-19
PH12017501591A1 (en) 2018-02-12
MY191185A (en) 2022-06-04
AU2016231289B2 (en) 2020-07-16
SG11201705732SA (en) 2017-08-30
CL2017002035A1 (es) 2018-04-06
TWI680965B (zh) 2020-01-01
US9597333B2 (en) 2017-03-21
MX2017010895A (es) 2017-12-15
KR20170123631A (ko) 2017-11-08
WO2016142250A1 (en) 2016-09-15
BR112017013806A2 (pt) 2018-01-09
JP2018508535A (ja) 2018-03-29
CN107295798A (zh) 2017-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121887C2 (uk) Сполуки бензазепіну дикарбоксаміду
RU2698902C2 (ru) Производные 4-амино-имидазохинолина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных агонистами tlr7 и/или tlr8
TWI804003B (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
CN107148417B (zh) 苯并氮杂*磺酰胺化合物
CN101636388B (zh) 化合物637：作为pde4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮
EA037318B1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
US20220313698A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20170298048A1 (en) Substituted dihydroisoquinolinone compounds
CN111433207B (zh) 作为αV整合素抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物
TW200902529A (en) Novel compounds
WO2001057044A1 (fr) Derives de pyrido-oxazine
UA127769C2 (uk) Похідні хіноліну як інгібітори інтегрину альфа-4-бета-7
EA017627B1 (ru) Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора
CA3226724A1 (en) Cyanopyridine and cyanopyrimidine bcl6 degraders
NZ732796B2 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds