JP7012668B2 - ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、C3-7-アルキルであり;
R2は、C3-7-アルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-7-アルキルであり;
R3は、水素又はC1-7-アルキルであり;
R4は、水素又はC1-7-アルキルであり;
R5は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群から選択され;
XはN又はCR7であって、R7は水素、ハロゲン、C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群から選択される]
のベンズアゼピン-4-カルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
[式中、
R1は、C3-7-アルキルであり;
R2は、C3-7-アルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-7-アルキルであり;
R3は、水素又はC1-7-アルキルであり;
R4は、水素又はC1-7-アルキルであり;
R5は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群から選択され;
XはN又はCR7であって、R7は水素、ハロゲン、C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群から選択される]
の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N-プロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N-イソブチル-N-プロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(5-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(7-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(4,4-ジメチル-1H-キナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(6-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(5-メチル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(5-フルオロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、及び
2-アミノ-8-(6-メトキシ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド。
a)式IIの化合物
[式中、R1及びR2は、請求項1に定義したとおりであり、PGは保護基である]
を、式IIIの化合物
[式中、X並びにR3、R4、R5及びR6は、請求項1に定義したとおりであり、PG1は保護基である]
と、カップリング剤の存在下に塩基性条件でカップリングさせて、保護基PG及びPG1を酸性条件で除去し、式Iの化合物
[式中、X及びR1~R6は、請求項1に定義したとおりである]
を得る方法を含み、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する。
以下の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために実施した。
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば経腸、非経口又は局所投与のための医薬調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与(例えば非経口)又は局所投与(例えば局所又は病巣内注射)されうる。いくつかの例では、医薬製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載のように、特定の組織は、TLR8アゴニストにとって好ましい標的である。したがって、TLR8アゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、及びウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。
Boc2O=ジ-tert-ブチルジカルボナート、Boc=t-ブチルカルバメート、calc’d=計算値、CD3OD=重水素化メタノール、d=日、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DCM=ジクロロメタン、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DMF-DMA:N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、EA=酢酸エチル又はEtOAc、EC50=半数効果濃度、h又はhr=時間,HBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、HATU=(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)、HPLC-UV=紫外線検出器付高速液体クロマトグラフィー、Hz=ヘルツ、mg=ミリグラム、MHz=メガヘルツ、min=分、mL=ミリリットル、mm=ミリメートル、mM=mmol/L、mmol=ミリモル、MS=質量分析法、MW=分子量、NMR=核磁気共鳴、PE=石油エーテル、prep-HPLC=分取高速液体クロマトグラフィー、rt=室温、sat.=飽和、TBS=tert-ブチルジメチルシリル、sxt=セクステット、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、μM=マイクロモル/L、μm=マイクロメートル、UV=紫外線検出器、OD=光学密度、TLR8=トール様受容体8、TLR7=トール様受容体7、NF-κB=活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー、SEAP=分泌型胎盤アルカリホスファターゼ、IFN-β=インターフェロン-ベータ。
2-アミノ-8-メトキシカルボニル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム2に示す。
メチル 4-メチル-3-ニトロベンゾアート(100g、0.51mol)のDMF(1L)の溶液に、DMF-DMA(73g、0.61mol)を加えた。反応混合物を、105℃で18時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去し、メチル 4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-3-ニトロベンゾアート(化合物B、127g、クルード)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値251(M+H)+、測定値251(M+H)+.
NaIO4(327g、1.53mol)のTHF(1.3L)と水(2.0L)の混合溶媒の溶液に、メチル 4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-3-ニトロベンゾアート(化合物A、127g、0.51mol)のTHF(0.7L)溶液を10℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間時間撹拌した後、混合物をろ過し、その後EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1~10:1)により精製し、メチル 4-ホルミル-3-ニトロベンゾアート(化合物C、84g、79%)を黄色の固体として得た。MS:計算値210(M+H)+、測定値210(M+H)+.
tert-ブチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(300g、0.797mol)のEA(2L)の溶液に、2-ブロモアセトニトリル(57g、0.479mol)を25℃で加えた。反応物を還流で18時間加熱した。常温に冷却した後、固体をろ過し、濾液を濃縮した。残留物を、EA及びPE(200mL、2.5:1)から粉砕することにより精製し、所望の生成物tert-ブチル 3-シアノ-2-(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノアート(化合物D、125g、63%)を白色の固体として得た。MS:計算値416(M+H)+、測定値416(M+H)+.
4-ホルミル-3-ニトロベンゾアート(化合物C、50g、0.24mol)のトルエン(600mL)の溶液に、tert-ブチル 3-シアノ-2-(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノアート(化合物D、109g、0.26mol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、氷浴で1時間冷却した。沈殿物を、収集し、乾燥させて所望の生成物を白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、EtOH(120mL)で処理した。溶解しない物質をろ過し、ろ液を濃縮して所望の生成物の追加バッチを得た。これら2バッチを組み合わせて、メチル 4-(3-(tert-ブトキシ)-2-(シアノメチル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロベンゾアート(化合物E、60g、72%)を得た。MS:計算値347(M+H)+、測定値347(M+H)+.
メチル 4-(3-(tert-ブトキシ)-2-(シアノメチル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロベンゾアート(化合物E、30g、87mmol)のAcOH(450mL)の溶液に、Fe粉末(29.1g、520mmol)を60℃で加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した後、セライトを通してろ過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、NaHCO3飽和水溶液(300mL)を用いて注意深く塩基性化した。その後EA(600mL)を加えた。混合物を、セライトを通してろ過し、沈殿物をEA(200mL)で洗浄した。その後ろ液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して4-tert-ブチル 8-メチル 2-アミノ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4,8-ジカルボキシラート(化合物F、25g、93%)を淡黄色の固体として得た。MS:計算値317(M+H)+、測定値317(M+H)+.
4-tert-ブチル 8-メチル 2-アミノ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4,8-ジカルボキシラート(化合物F、25g、80mmol)のジオキサン(400mL)の溶液に、HClの1Mのジオキサン(600mL)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、真空中で濃縮して2-アミノ-8-(メトキシカルボニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸塩酸塩(化合物A、25g、クルード)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値261(M+H)+、測定値261(M+H)+.
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-1-ベンズアゼピン-8-カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム3に示す。
DMF(400mL)中、2-アミノ-8-(メトキシカルボニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸塩酸塩(化合物A、19g、64mmol)、HBTU(29g、77mmol)、DIPEA(33g、257mmol)の混合物に、ジ-n-プロピルアミン(13g、128mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(500mL)でクエンチし、H2O(1L)で希釈し、EA(300mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、メチル 2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-カルボキシラート(化合物G、18g、82%)を黄色の固体として得た。MS:計算値344(M+H)+、測定値344(M+H)+.
DCM(300mL)中、メチル 2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-カルボキシラート(化合物G、18g、53mmol)及びTEA(16g、157mmol)の混合物に、Boc2O(17g、79mmol)を0℃で加えた。混合物を16時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(300mL)でクエンチし、H2O(500mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製し、メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-カルボキシラート(化合物H、21g、収率:91%)を黄色の固体として得た。MS:計算値444(M+H)+、測定値444(M+H)+.
メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-カルボキシラート(化合物H、5.0g、11.3mmol)のTHF/H2O(1/1、100mL)の溶液に、LiOH水溶液(1M、17mL、17mmol)を0℃で加えた。その後混合物を、25℃に温め、6時間混合した。混合物を、氷水(150mL)に注ぎ、クエン酸水溶液(5%)でpH=5に酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-1-ベンズアゼピン-8-カルボン酸(化合物J、4.0g、83.3%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=7.78-7.72(m,1H),7.64(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),3.14(s,6H),1.54(br.s.,4H),1.44(s,9H),0.80(br.s.,6H).MS:計算値430(M+H)+、測定値430(M+H)+.
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
実施例1は、スキーム1の一般手順に従って調製することができる。詳細な合成経路をスキーム4に示す。
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-1-ベンズアゼピン-8-カルボン酸(化合物J、200mg、0.465mmol)ののDMF(4.0mL)の溶液に、HATU(177mg、0.550mmol)、DIPEA(84mg、0.60mmol)及びtert-ブチル N-[(2-アミノフェニル)メチル]-カルバメート(化合物1A、122mg、0.55mmol)を加えた。溶液を50℃で24時間撹拌した。水(10mL)を加えて混合物をEA(10mLx2)で抽出した。有機層をブライン(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取TLCにより精製し、tert-ブチル N-[[2-[[2-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-4-(ジプロピルカバモイル)-3H-1-ベンズアゼピン-8-カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]カルバメート(化合物1B、15mg)を黄色固体として得た。MS:計算値634(M+H)+,測定値634(M+H)+.
tert-ブチル N-[[2-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジプロピルカバモイル)-3H-1-ベンズアゼピン-8-カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]カルバメート(化合物1B、15mg、0.023mmol)のDCM(1.0mL)の溶液に、TFA(0.3mL)を加えた。反応物を20℃で2時間撹拌した。その後反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製し、2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド(実施例1,12mg)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.89-7.85(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.16(s,1H),5.01(s,2H),3.48(m,4H),3.41(s,2H),1.74-1.69(m.,4H),1.00-0.93(m,6H).MS:計算値416(M+H)+,測定値416(M+H)+.
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、tert-ブチル 2-アミノベンジルカルバメートの代わりに、tert-ブチル((3-アミノピリジン-4-イル)メチル)カルバメートを用いて調製した。実施例2を黄色固体として得た(16mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=8.44(m,2H),7.84-7.80(m,3H),7.33-7.27(m,1H),7.01(s,1H),4.94(s,2H),3.41-3.16(m,6H),1.75-1.55(m.,4H),1.15-0.8(m,6H).MS:計算値417(M+H)+,測定値417(M+H)+.
2-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N-プロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
詳細な合成経路をスキーム5に示す。
標題化合物を、実施例1と同様にして、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジプロピルカバモイル)-3H-1-ベンズアゼピン-8-カルボン酸(化合物J)の代わりに、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((シクロプロピルメチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-カルボン酸(化合物3A)を用いて調製した。実施例3を白色固体として得た(2mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.87-7.85(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.17(s,1H),5.04(s,2H),3.61-3.59(m,2H),3.44-3.41(m,4H),1.76-1.74(m,2H),1.31(brs,1H),1.11-0.97(brs,3H),0.64(brs,2H),0.31(brs,2H).MS:計算値428(M+H)+,測定値428(M+H)+.
標題化合物を、実施例Bの重要中間体Jと同様にして、ジ-n-プロピルアミンの代わりに、N-(シクロプロピルメチル)プロパン-1-アミンを用いて調製した。
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N-イソブチル-N-プロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例3と同様にして、N-(シクロプロピルメチル)プロパン-1-アミンの代わりに、2-メチル-N-プロピルプロパン-1-アミンを用いて調製した。実施例4を黄色固体として得た(4.5mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.87-7.83(m,3H),7.35-7.27(m,4H),7.14(s,1H),5.03(s,2H),3.38(brs,6H),1.75-1.6(m,3H),0.92(brs,9H).MS:計算値430(M+H)+,測定値430(M+H)+.
2-アミノ-8-(5-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、tert-ブチル N-[(2-アミノフェニル)メチル]-カルバメートの代わりに、tert-ブチル 2-アミノ-6-クロロベンジルカルバメート(化合物5C)を用いて調製した。実施例5を白色固体として得た(19mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.76-7.72(m,3H),7.79-7.78(m,2H),7.03(s,2H),4.92(s,2H),3.37(brs,6H),1.61-1.59(m.,4H),1.00-0.93(m,6H).MS:計算値450(M+H)+,測定値450(M+H)+.
2-アミノ-8-(7-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例5と同様にして、tert-ブチル N-[(2-アミノフェニル)メチル]カルバメートの代わりに、tert-ブチル 2-アミノ-4-クロロベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例5を白色固体として得た(5mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.88-7.84(m,3H),7.35-7.28(m,3H),7.15(s,1H),5.01(s,2H),3.48-3.40(m,6H),1.75-1.68(m.,4H),0.96(brs,6H).MS:計算値450(M+H)+,測定値450(M+H)+.
2-アミノ-8-(4,4-ジメチル-1H-キナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、tert-ブチル N-[(2-アミノフェニル)メチル]カルバメートの代わりに、2-(2-アミノプロパン-2-イル)アニリンを用いて調製した。実施例7を白色固体として得た(18mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.86(brs,3H),7.51-7.25(m,4H),7.17(s,1H),3.55-3.40(m,6H),1.86(s,6H),1.73-1.71(m,4H),0.97(brs,6H).MS:計算値444(M+H)+,測定値444(M+H)+.
2-アミノ-8-(6-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例5と同様にして、tert-ブチル 2-アミノ-6-クロロベジルカルバメートの代わりに、tert-ブチル 2-アミノ-5-クロロベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例8を白色固体として得た(6mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.86-7.83(m,3H),7.42-7.23(m,3H),7.15(s,1H),5.02(s,2H),3.49-3.39(m,6H),1.74-1.69(m.,4H),1.00-0.92(brs,6H).MS:計算値450(M+H)+,測定値450(M+H)+.
2-アミノ-8-(5-メチル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例5と同様にして、tert-ブチル 2-アミノ-6-クロロベジルカルバメートの代わりに、tert-ブチル 2-アミノ-6-メチルベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例9を白色固体として得た(29mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.87-7.85(m,3H),7.30-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.06-7.04(s,1H),4.99(s,2H),3.48(brs,4H),3.41(s,2H),2.30(s,3H),1.75-1.69(m.,4H),0.99-0.93(brs,6H).MS:計算値430(M+H)+,測定値430(M+H)+.
2-アミノ-8-(5-フルオロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例5と同様にして、tert-ブチル 2-アミノ-6-クロロベジルカルバメートの代わりに、tert-ブチル 2-アミノ-6-フルオロベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例10を白色固体として得た(5mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.87-7.83(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.13-7.06(m,3H),5.03(s,2H),3.46-3.31(brs,4H),3.30(s,2H),1.72-1.67(m.,4H),0.98-0.97(brs,6H).MS:計算値434(M+H)+,測定値434(M+H)+.
2-アミノ-8-(6-メトキシ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
標題化合物を、実施例5と同様にして、tert-ブチル 2-アミノ-6-クロロベジルカルバメートの代わりに、tert-ブチル 2-アミノ-5-メトキシベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例11を白色固体として得た(37mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm=7.85-7.84(m,3H),7.21-7.15(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.87-6.86(m,1H),5.00(s,2H),3.85(s,3H),3.48(brs,4H),3.41(s,2H),2.30(s,3H),1.74-1.69(m.,4H),1.00-0.93(brs,6H).MS:計算値446(M+H)+,測定値446(M+H)+.
Claims (17)
- R1がn-プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がn-プロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2がn-プロピルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4がメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- XがCR7であり、R7が水素、ハロゲン、C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が水素又はハロゲンである、請求項7に記載の化合物。
- XがNである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素、ハロゲン及びC1-7-アルキルからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素、ハロゲン及びC1-7-アルコキシからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N-プロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N-イソブチル-N-プロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(5-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(7-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(4,4-ジメチル-1H-キナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(6-クロロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(5-メチル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、
2-アミノ-8-(5-フルオロ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド、及び
2-アミノ-8-(6-メトキシ-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-N,N-ジプロピル-3H-1-ベンズアゼピン-4-カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- TLRアゴニストで媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の式Iの化合物と薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントとを含む医薬組成物。
- TLRアゴニストで媒介されうる疾患の治療、具体的にがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
- a)式IIの化合物
[式中、R1及びR2は、請求項1に定義したとおりであり、PGは、Boc、TBS、ベンジル及びベンジルオキシカルボニルから選択される保護基である]
を、式IIIの化合物
[式中、X並びにR3、R4、R5及びR6は、請求項1に定義したとおりであり、PG1は、Boc、TBS、ベンジル及びベンジルオキシカルボニルから選択される保護基である]
と、カップリング剤の存在下に塩基性条件でカップリングさせて、保護基PG及びPG1を酸性条件で除去し、式Iの化合物
[式中、X及びR1~R6は、請求項1に定義したとおりである]
を得ること、及び、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む、請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法。
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