CN109651194B - 一种(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法 - Google Patents

一种(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成化学技术领域，公开了一种(E)‑4‑芳基‑3‑丁烯腈类化合物的合成方法。该方法在碘化亚铜催化下，通过芳基烯烃化合物与溴乙腈或碘乙腈偶联反应，一步合成目标物。该方法原子经济性高、反应步骤简单、原料廉价易得，底物适用范围广泛，适用于合成各种(E)‑4‑芳基‑3‑丁烯腈化合物，适用于工业化生产。

Description

一种(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学有机合成技术领域，涉及一种铜催化芳基烯烃与溴乙腈通过C-C键偶联反应，合成(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的方法。
背景技术
腈类化合物广泛存在于天然产物及医药产品中(Kleemann,A.；Engel,J.；Kutscher,B.；Reichert,D.Pharmaceutical Substance:Synthesis,Patents,Applications,4th ed.；Georg Thieme:Stuttgart,2001.)，同时，该类化合物在药物合成中也是非常重要的有机合成中间体，可以作为合成醛、酰胺、四氮唑、脒以及羧酸等化合物的前体((a)Rappoport Z.The Chemisty of the Cyano Group,ed,Interscience,London,1970；(b)Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFucntional Group Preparations,VCH,New York,1989.)。其中，特别是3-丁烯腈类化合物已经在维生素D受体、杀虫剂和抗真菌药物等生物活性化合物中被发现(Otaka,K.；Oohira,D.；Okada,S.PCTInt.Appl.WO 2002090320 A2,2002.)。此外，该化合物含有C＝C不饱和键和氰基，可以作为医药或有机合成中间体进一步地官能团化。因此，研究新颖、高效地合成3-丁烯腈类化合物的方法近年来已受到人们的普遍关注，并取得了重要的研究成果。
文献调研表明，合成3-丁烯腈类化合物的方法主要通过烯丙基底物的亲核取代实现，例如，可以通过烯丙基卤、烯丙基醇、烯丙基酯等与金属氰化合物或三甲基氰硅烷的亲核取代反应制备，但是这些反应一般要求苛刻的反应条件和贵重的催化剂。黄汉民、徐新芳和Lee课题组分别报道了用偶氮二异丁腈和1,1′-偶氮双(环己烷甲腈)等作为氰源与肉桂酸、端炔或炔丙酸类化合物反应合成该类化合物((a)Gao B.；Xie,Y.；Yang,L.；Huang,H.Org.Biomol.Chem.,2016,14,2399；(b)Rong,G.；Mao,J.；Zheng,Y.；Yao,R.；Xu,X.Chem.Commun.,2015,51,13822；(c)Irudayanathan,F.M.；Lee,S.Org.Lett.,2017,19,2318.)。但是到目前为止，烯烃与溴乙腈通过C-C键偶联反应合成3-丁烯腈类化合物的方法尚无报道。因此，发展高效、廉价、环保的通过烯烃与溴乙腈偶联反应合成3-丁烯腈类化合物的方法是极其重要的工作。
发明内容
本发明目的是提供一种芳基端烯类化合物与溴乙腈或碘乙腈通过C-C键交叉偶联反应，直接合成(E)-4-芳基-3-丁烯腈类化合物的方法，为(E)-4-芳基-3-丁烯腈类化合物的合成提供更加简单实用的新方法，便于高效、廉价、环保地实现工业化生产。
为实现本发明目的，本发明技术方案如下：
其反应方程式如下：
Figure BDA0001937607870000011
以CuI为催化剂、邻菲罗啉(Phen)为配体，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为碱在乙腈溶剂中反应，由烯烃化合物和溴乙腈或碘乙腈经催化偶联一步反应得到(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物。
R为H、卤素、C1-3烷基或硝基，优选：R为H、F、Cl、Br、甲基或硝基。R在苯环上单取代。
化合物2为溴乙腈或碘乙腈。其用量为：化合物1、化合物2摩尔比为1:2。
具体方法如下：
将芳基烯烃(1.0equiv)加入到装有搅拌子的密封管中，加入乙腈溶剂，再加入溴乙腈或碘乙腈(2.0equiv)混合均匀。然后，依次加入邻菲罗啉、CuI、DBU。用旋塞密封管口，在110℃-120℃条件下搅拌反应。反应结束后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入蒸馏水，经萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析得到无色液体产物。
本发明的创新性及优点在于：本发明填补了由端烯直接有效合成(E)-4-芳基-3-丁烯腈类化合物方法的空白，提供了一种直接、高效、经济性高的合成(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物方法。该方法反应步骤简单、原料从工业产品中获得，试剂廉价，底物范围宽泛，且产率较高，达70％以上，适用于工业生产。为其进一步在医药、材料及有机合成中的拓展应用提供了简单实用的合成方法。
附图说明
图1为(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3a的1H NMR谱图；
图2为(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3a的13C NMR谱图；
图3为(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3c的1H NMR谱图；
图4为(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3c的13C NMR谱图；
图5为(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3d的1H NMR谱图；
图6为(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物3d的13C NMR谱图。
具体实施方式
实施例1：
首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入35μL苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μL溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mg Phen(0.03mmol),5.7mgCuI(0.03mmol)和91μL DBU(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得37.8mg无色液体产物3a，产率88％。反应见下式：
Figure BDA0001937607870000021
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝3.30(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,2H),6.06(dt,J1＝15.6,J2＝5.6Hz,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),7.27-7.39(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝20.8,116.7,117.3,126.5,128.3,128.7,134.7,135.6.
实施例2：
首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入37μL 4-氟苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μL溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mg Phen(0.03mmol),5.7mg CuI(0.03mmol)和91μL DBU(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得44.0mg无色液体产物3b，产率91％。反应见下式：
Figure BDA0001937607870000031
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝3.29(dd,J1＝1.2Hz,J2＝5.6Hz,2H),5.98(dt,J1＝15.6,J2＝5.6Hz,1H),6.71(d,J＝15.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(dd,J1＝5.6,J2＝8.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝20.7,115.7(d,J＝22.0Hz),116.5(d,J＝2.0Hz),117.2,128.1(d,J＝8.0Hz),131.8(d,J＝3.0Hz),133.5,162.7(d,J＝246.0Hz).
实施例3：
首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入40μL 4-甲基苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μL溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mg Phen(0.03mmol),5.7mg CuI(0.03mmol)和91μL DBU(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得33.5mg无色液体产物3c，产率71％。反应见下式：
Figure BDA0001937607870000032
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝2.43(s,3H),3.27-3.28(m,2H),5.99(dt,J1＝16.0,J2＝5.6Hz,1H),6.69(d,J＝15.6,1H),7.14(d,J＝8.0,2H),7.26(d,J＝8.0,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝20.7,21.2,115.6,117.4,126.3,129.4,132.8,134.5,138.2.
实施例4：
首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入40μL 4-硝基苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μL溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mg Phen(0.03mmol),5.7mg CuI(0.03mmol)和91μL DBU(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至120℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得42.9mg无色液体产物3d，产率76％。反应见下式：
Figure BDA0001937607870000041
谱图解析数据:
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝3.38(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.2Hz,2H),6.26(dt,J1＝16.0,J2＝5.6Hz,1H),6.83(d,J＝16.0,1H),7.51(d,J＝8.4,2H),8.20(d,J＝8.8,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝20.9,116.5,121.7,124.1,127.1,132.5,141.8,147.3.
实施例5：
首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入40μL 3-溴苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μL溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mg Phen(0.03mmol),5.7mg CuI(0.03mmol)和91μL DBU(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得50.6mg无色液体产物3e，产率76％。反应见下式：
Figure BDA0001937607870000042
谱图解析数据:
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝3.30(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,2H),6.07(dt,J1＝16.0,J2＝5.6Hz,1H),6.68(d,J＝16.0,1H),7.21(t,J＝8.0,1H),7.28(d,J＝8.0,1H),7.41(d,J＝8.0,1H),7.52(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝20.7,116.9,118.3,122.8,125.2,129.3,130.2,131.2,133.2,137.7.
实施例6：
首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入39μL 2-氯苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，38μL溴乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mg Phen(0.03mmol),5.7mg CuI(0.03mmol)和91μL DBU(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得43.2mg无色液体产物3f，产率81％。反应见下式：
Figure BDA0001937607870000043
谱图解析数据:
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ＝3.34(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,2H),6.05(dt,J1＝15.6,J2＝6.0Hz,1H),7.11(d,J＝15.6,1H),7.21-7.25(m,2H),7.36-7.38(m,1H),7.46-7.49(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝21.0,117.0,119.7,127.0,127.0,129.3,129.8,131.3,133.1,133.9.
实施例7：
首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入35μL苯乙烯(0.3mmol)，1.0ml乙腈，44μL碘乙腈(0.60mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入5.4mg Phen(0.03mmol),5.7mgCuI(0.03mmol)和91μL DBU(0.60mmol)，用旋塞密封紧管口，加热至110℃，搅拌1.5小时，反应结束后，体系冷却到室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得36.5mg无色液体产物3a，产率85％。反应见下式：
Figure BDA0001937607870000051
谱图解析数据和实施例1数据一致。

Claims (4)

1.(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法，其特征在于，通过以下方法实现:
将芳基烯烃化合物1 加入到装有搅拌子的密封管中，加入乙腈溶剂，再加入溴乙腈或碘乙腈混合均匀，然后依次加入邻菲罗啉、CuI、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；用旋塞密封管口，在110 oC-120 oC条件下搅拌反应；反应结束后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入蒸馏水，经萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析得到目标物；
Figure 296760DEST_PATH_IMAGE001
R为卤素，硝基，R在苯环上单取代。
2.如权利要求1所述的(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法，其特征在于， R为F，Cl ，Br或硝基。
3.如权利要求1或2所述的(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法，其特征在于，催化剂CuI用量为化合物1摩尔量的10%；邻菲罗啉用量为化合物1摩尔量的10%；1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯用量为化合物1摩尔量的2倍。
4.如权利要求1或2所述的(E)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法，其特征在于，化合物1、化合物2摩尔比为1:2。
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