CN110483289B - 一种不对称合成手性烯酸酯的方法 - Google Patents

一种不对称合成手性烯酸酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110483289B
CN110483289B CN201910704866.3A CN201910704866A CN110483289B CN 110483289 B CN110483289 B CN 110483289B CN 201910704866 A CN201910704866 A CN 201910704866A CN 110483289 B CN110483289 B CN 110483289B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
methyl
acid ester
benzyl
propenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201910704866.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110483289A (zh
Inventor
边庆花
周云
钟江春
袁谷城
王李锋
王敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Agricultural University
Original Assignee
China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Agricultural University filed Critical China Agricultural University
Priority to CN201910704866.3A priority Critical patent/CN110483289B/zh
Publication of CN110483289A publication Critical patent/CN110483289A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110483289B publication Critical patent/CN110483289B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种不对称催化合成手性烯酸酯的新方法。该方法利用双噁唑啉手性配体与钴催化的外消旋的2‑卤代羧酸酯与烯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应，直接在酯的α位引入烯基，合成手性烯酸酯。具有反应条件温和、对环境友好、反应产率较好(up to80％yield)，产物光学纯度高(up to 93％ee)等优点。

Description

一种不对称合成手性烯酸酯的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称催化合成手性烯酸酯的方法。
背景技术
手性烯酸酯(式1)是一些天然产物与手性农药的重要骨架与合成原料，在不对称合成领域具有重要的地位(Hesse,M.J.；Butts,C.P.；Willis,C.L.；Aggarwal,V.K.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,12444-12448.Fehr,C.；Chaptal-Gradoz,N.；Galindo,J.Chem.-Eur.J.2002,8,853-858.)。另外，手性烯酸酯含有烯基、酯基两个官能团，可以转化为多种化合物。例如，通过水解反应合成手性羧酸，通过还原反应得到手性烷基酯，通过烯烃复分解反应合成长链的手性烯酸酯，利用不对称双羟基化反应合成手性羟基内酯等(Den Hartog；Tim Macia；BeatrizMinnaard；Adriaan J.Feringa；Ben L.,Adv.Synth.Catal.,2010.352,999-1013.)。这些手性烯酸酯衍生物是合成手性农药、手性医药与手性天然产物的重要中间体。1988年，Grieco等以(R)-2-甲基-3-戊烯酸为原料，实现了细胞骨架稳定剂Jasplakinolide的全合成(Grieco,P.A.；Hon,Y.S.；Perez-Medrano,A.J.Am.Chem.Soc.1988,110,1630-1631.靖旭；孙金隆；张晓芸；唐可欣；尹青令；吴海燕；王金红；王济潍；成敏中国药理学通报2013,29,1079-1083.)。1999年，Mori等利用(S)-2-甲基丁酸甲酯，完成了小白鼠性信息素活性成分(S)-2-仲丁基-4,5-二氢噻唑的合成(Tashiro,T.；Mori,K.Eur.J.Org.Chem.1999,2167-2173.)。2003年，Kitahara等利用(R)-与(S)-2-甲基丁酸苄酯合成了(R)-与(S)-N-仲丁基吡咯烷，这两种化合物是从干鱿鱼挥发物中分离提取的天然产物(Tachihara,T.；Ishizaki,S.；Kurobayashi,Y.；Tamura,H.；Ikemoto,Y.；Onuma,A.；Kitahara,T.Flavour Fragrance J.2003,18,305-308.)。
Figure GDA0002577647570000011
目前，获得手性烯酸酯主要有不对称光解反应与不对称烯丙基烷基化两种方法。1990年，Pete等研究了手性氨基醇与麻黄碱催化的α,β-不饱和酯的不对称光解反应，得到了一系列手性β,γ-不饱和酯(up to 84％yield，71％ee)(Piva,O.；Mortezaei,R.；Henin,F.；Muzart,J.；Pete,J.P.J.Am.Chem.Soc.1990,112,9263-9272.)。此后，该研究组用(+)-樟脑衍生物催化α,β-不饱和酯的不对称光解反应，得到了91％ee的最优结果(Piva,O.；Pete,J.P.Tetrahedron Lett.1990,31,5157-5160.)。2003年，Hoveyda等研究了二肽Schiff手性配体与铜催化的γ-磷酸酯基-α,β-不饱和酯与二烷基锌的不对称烯丙基烷基化反应，得到了一系列α-烷基β,γ-不饱和酯(up to 93％yield，97％ee)(Murphy Kerry,E.；Hoveyda Amir,H.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4690-4691.)。2010年，Feringa等实现了二茂铁氮磷手性配体与铜催化的4-溴-2-丁烯酸苄酯与甲基格氏试剂的不对称烯丙基烷基化反应，得到了98％ee的(S)-2甲基-3-丁烯酸苄酯(den Hartog,T.；Macia,B.；Minnaard,A.J.；Feringa,B.L.Adv.Synth.Catal.2010,352,999-1013.)。
综上所述，手性烯酸酯的合成研究还处于初始阶段，合成方法很少。利用不对称Kumada交叉偶联反应可以高效、简捷地构建手性叔碳与季碳原子。因此，本发明研究利用不对称Kumada交叉偶联反应实现手性烯酸酯的不对称合成具有重要的理论意义与应用价值。
发明内容
本发明旨在提供一种不对称催化合成手性烯酸酯的新方法。该方法利用双噁唑啉手性配体与钴催化的外消旋的2-卤代羧酸酯与烯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应，直接酯的α位引入烯基，合成手性烯酸酯。具有反应条件温和、对环境友好、反应产率较好(up to80％yield)，产物光学纯度高(up to 93％ee)等优点。本发明不对称催化合成手性烯酸酯的方法参见式2。
Figure GDA0002577647570000021
本发明不对称催化合成手性烯酸酯步骤如下。
(1)与异丁烯基格氏试剂的反应
氩气保护下，钴盐和双噁唑啉手性配体L1在室温下进行配体交换反应，降温至-40℃，加入外消旋的2-卤代羧酸酯，滴入异丁烯基格氏试剂，继续搅拌反应。反应完成后，将反应淬灭、分液、萃取，干燥与减压浓缩，最后进行柱色谱分离，得到手性烯酸酯。
(2)与其他烯基格氏试剂的反应
氩气保护下，在LiI、钴盐和双噁唑啉手性配体L2的混合物中，加入THF，在室温下进行配体交换反应，降温至-20℃，加入外消旋的2-卤代羧酸酯，滴入烯基格氏试剂，继续搅拌反应。反应完成后，将反应淬灭、分液、萃取，干燥与减压浓缩，最后进行柱色谱分离，得到手性烯酸酯。
表1与表2为利用不对称催化Kumada交叉偶联反应合成手性烯酸酯类化合物示例。
表1外消旋2-溴代羧酸酯与异丁烯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应
Figure GDA0002577647570000031
表2外消旋2-溴代羧酸酯与烯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应
Figure GDA0002577647570000041
具体实施方式
实施例1
(S)-2,4-二甲基-3-戊烯酸苄酯3a的合成
在干燥的史莱克反应瓶中加入无水CoCl2(6.5mg,0.05mmol),通入氩气，真空干燥2h，加入双
Figure GDA0002577647570000043
唑啉手性配体L1(37.6mg,0.06mmol)和无水THF(3mL)，室温搅拌反应2h后，将反应温度降到-40℃，加入2-溴丙酸苄酯(60.8mg,0.25mmol)，缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(2.7mL,0.37M四氢呋喃溶液，1.0mmol)，在-40℃下继续搅拌反应5h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应。分液，水层用乙醚(10mL×4)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯80:1)，得到淡黄色油状物3a(43.7mg,产率80％，光学纯度91％)。
Figure GDA0002577647570000044
Figure GDA0002577647570000045
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.37–7.31(m,5H),5.20–5.16(m,1H),5.12(s,2H),3.39(dq,J＝9.2,7.0Hz,1H),1.72(d,J＝1.2Hz,3H),1.66(d,J＝1.2Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.23,136.29,134.15,128.45,127.98,127.82,123.77,66.03,39.02,25.63,18.03,17.97.HRMS(ESI):calcd for C14H19O2[M+H]+219.13796,found 219.13784.
实施例2
(S)-2-甲基-3-丁烯苄酯4a的合成
在干燥的史莱克反应瓶中加入无水LiI(26.8mg,0.2mmol)和CoCl2(13.0mg,0.1mmol),通入氩气，真空干燥2h，加入双
Figure GDA0002577647570000042
唑啉手性配体L2(56.7mg,0.12mmol)和无水THF(3mL)，室温下搅拌反应2h。将反应温度降到-20℃，加入2-溴丙酸苄酯(60.8mg,0.25mmol)，搅拌下缓慢滴加乙烯基溴化镁(2.1mL,0.6M四氢呋喃溶液，1.25mmol)，在-20℃下继续搅拌反应24h。加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，分液，水层用乙醚(10mL×4)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯80:1)，浓缩得淡黄色油状物4a(23.8mg,产率50％，光学纯度90％)。
Figure GDA0002577647570000051
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,5H),5.95(ddd,J＝17.4,10.2,7.4Hz,1H),5.19–5.18(m,1H),5.14(s,2H),5.13–5.10(m,1H),3.21(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.04,135.18,128.62,128.52,128.47,128.16,127.98,116.04,67.58,39.96,21.63.HRMS(ESI):calcd forC12H15O2[M+H]+191.10666,found 191.10613.

Claims (1)

1.不对称催化合成手性烯酸酯的方法，其特征在于：利用双噁唑啉手性配体与钴催化的外消旋的2-卤代羧酸酯与烯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应，直接合成手性烯酸酯(式1)
Figure FDA0002577647560000011
上式1中，双噁唑啉手性配体的取代基R3为苯基、苄基、异丙基、异丁基、乙基，R4为H、4-F、4-CF3、2-F、2-Me、4-t-Bu、3,5-t-Bu2、3,5-Me2；R5为苯基、苄基、异丙基、异丁基、乙基；钴盐为CoI2、CoBr2、CoCl2、Co(OAc)2、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(dppe)Cl2与Co(PPh3)Cl2；2-卤代羧酸酯的R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、环己甲基、溴乙基、异戊烯基、1-萘基、2-萘基，R2为甲基、乙基、正丁基、异丙基、异丁基、环己基、溴乙基、烯丙基、苄基、苄氧丙酰基，卤素原子为Cl、Br与I；烯基格氏试剂的Alkenyl为乙烯基、异丙烯基、1-甲基-1丙烯基、2-甲基-1丙烯基、丙烯基；产物手性烯酸酯的R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、环己甲基、溴乙基、异戊烯基、1-萘基、2-萘基，R2为甲基、乙基、正丁基、异丙基、异丁基、环己基、溴乙基、烯丙基、苄基、苄氧丙酰基，Alkenyl为乙烯基、异丙烯基、1-甲基-1丙烯基、2-甲基-1丙烯基、丙烯基。
CN201910704866.3A 2019-07-31 2019-07-31 一种不对称合成手性烯酸酯的方法 Expired - Fee Related CN110483289B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910704866.3A CN110483289B (zh) 2019-07-31 2019-07-31 一种不对称合成手性烯酸酯的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910704866.3A CN110483289B (zh) 2019-07-31 2019-07-31 一种不对称合成手性烯酸酯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110483289A CN110483289A (zh) 2019-11-22
CN110483289B true CN110483289B (zh) 2021-02-09

Family

ID=68547714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910704866.3A Expired - Fee Related CN110483289B (zh) 2019-07-31 2019-07-31 一种不对称合成手性烯酸酯的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110483289B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4433160A (en) * 1981-08-26 1984-02-21 Taisho Pharmaceutical Company, Ltd. Process for producing α-arylalkanoic acid ester
CN103755566A (zh) * 2014-01-17 2014-04-30 中国农业大学 一种不对称催化合成(s)-2-芳基丙酸酯的新方法
CN103787855A (zh) * 2014-01-17 2014-05-14 中国农业大学 不对称催化合成(s)-芳姜黄酮的新方法
CN105198692A (zh) * 2015-09-24 2015-12-30 中国农业大学 一种不对称催化合成(s)-芳姜黄烯的方法
CN109232386A (zh) * 2018-11-12 2019-01-18 中国农业大学 一种不对称合成(s)-丙克拉莫的方法
CN109456201A (zh) * 2018-11-12 2019-03-12 中国农业大学 一种不对称合成(r)-西那卡塞的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4433160A (en) * 1981-08-26 1984-02-21 Taisho Pharmaceutical Company, Ltd. Process for producing α-arylalkanoic acid ester
CN103755566A (zh) * 2014-01-17 2014-04-30 中国农业大学 一种不对称催化合成(s)-2-芳基丙酸酯的新方法
CN103787855A (zh) * 2014-01-17 2014-05-14 中国农业大学 不对称催化合成(s)-芳姜黄酮的新方法
CN105198692A (zh) * 2015-09-24 2015-12-30 中国农业大学 一种不对称催化合成(s)-芳姜黄烯的方法
CN109232386A (zh) * 2018-11-12 2019-01-18 中国农业大学 一种不对称合成(s)-丙克拉莫的方法
CN109456201A (zh) * 2018-11-12 2019-03-12 中国农业大学 一种不对称合成(r)-西那卡塞的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110483289A (zh) 2019-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5477557B2 (ja) エステル又はラクトン類の水素還元によるアルコール類の製造方法
JP3281920B2 (ja) アリルフラン化合物の製造方法
Lipshutz et al. Aminations of aryl bromides in water at room temperature
CN112047797B (zh) 一种制备α-烷基取代酮类化合物的方法
Takeda et al. Asymmetric total synthesis of enantiopure (−)-methyl jasmonate via catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation of α-diazo-β-keto sulfone
CN114805068B (zh) 一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法
CN110483289B (zh) 一种不对称合成手性烯酸酯的方法
CN111072605B (zh) 一种氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物的制备方法
CN113200948A (zh) 一种合成手性苯酞的方法
CN110563551B (zh) 一种合成反式2-烯-4-炔-1-醇类化合物的方法
He et al. Sharpless AD strategy towards the γ-methyl butenolide unit of acetogenins: Enantioselective synthesis of butenolide I and II with mosquito larvicidal activity
TWI628185B (zh) 一種製備曲前列尼爾的中間體、其製備方法以及藉由其製備曲前列尼爾的方法
CN107602418B (zh) 一种铜(ii)催化芳基甲基酮氧化酰胺化合成脒类化合物的方法
CN107573262B (zh) 一种脒类化合物的合成方法
CN113912468B (zh) 一种制备2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮类化合物的方法
CN109651194B (zh) 一种(e)-4-芳基-3-丁烯腈化合物的合成方法
KR101416920B1 (ko) 키랄 감마-나이트로 케톤의 제조방법
CN113527186A (zh) 一种手性α-氮杂芳烃三级碳中心类化合物的光不对称催化合成方法
Khan et al. Pd‐Catalyzed Reactions of Donor− Acceptor‐Substituted Cyclopropanes and Their Ring‐Opened Derivatives: Attempted Heck Cyclization and Novel One‐Pot Enolate Arylations
Fukushima et al. Sustainable domino Michael reaction catalyzed by a Brønsted base on silica gel: synthesis of bicyclo [2.2. 2] octane-2, 5-dione derivatives
JP2015172024A (ja) 水素結合形成アミド基を持つキラル二環式ジエン配位子
CN109081785B (zh) 一种含氟甘氨酸酯衍生物的合成方法
CN114478149B (zh) 一种羧酸类化合物及其制备方法
CN109912418B (zh) 一种反式-4-苯基-3-丁烯酸乙酯化合物的制备方法
Gao et al. γ-Hydroxy-α, β-acetylenic esters: asymmetric syntheses and applications

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210209

Termination date: 20210731

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee