ES2545275T3 - Métodos de síntesis de derivados de benzazepinas - Google Patents

Abstract

Un método para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida que comprende: (a) purificar una solución de (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4- (pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio; y (b) hacer reaccionar (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2- il)}carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-SH y -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm.

Description

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13-08-2015

DESCRIPCIÓN

Métodos de síntesis de derivados de benzazepinas

5 Campo técnico

La presente divulgación se refiere generalmente a métodos adecuados para sintetizar compuestos de benzazepina sustituidos. La invención encuentra utilidad, por ejemplo, en los campos de la química orgánica sintética y la ciencia farmacéutica.

Antecedentes

Se le ha mucha prestado atención en los últimos años a la búsqueda de compuestos y composiciones inmunomoduladoras a medida que se conocen cada vez más los mecanismos por los que el sistema inmunitario 15 produce respuestas fisiológicas protectoras o adversas. Las vías biológicas que participan en la estimulación del sistema inmunitario, que incluyen estimulación de una cualquiera o ambas de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa, son complejas y permiten numerosas oportunidades para el desarrollo de tratamientos terapéuticos. Por ejemplo, con el reciente descubrimiento de una familia de proteínas receptoras conocidas como receptores del tipo toll (TLR), que se cree que participan en la inmunidad innata como receptores para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), el desarrollo de compuestos adecuados para la modulación terapéutica de tales receptores ha ganado interés. Una descripción de TLR y su función en la respuesta inmunitaria puede encontrarse en el documento WO 2007/024612. Los moduladores de TLR son posiblemente adecuados como agentes terapéuticos para el tratamiento de, por ejemplo, afecciones que implican la autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo del injerto, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), infección, cáncer e inmunodeficiencia. Los derivados de

25 benzazepinas sustituidos son una clase de compuestos que han sido designados como estimulantes inmunitarios. En particular, los derivados de 2-amino-4-carboxilato de benzazepinas han sido reconocidos por su capacidad para modular TLR y proporcionar de otro modo respuestas inmunoterapéuticas deseables.

El documento EP 0 825 186 A1 describe la preparación de derivados de 2-aminobenzazepinas. Los compuestos se describen como útiles en el tratamiento de inmunosupresión, por ejemplo, estimulando la producción de granulocitos y factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos. Se describen derivados de 2-aminobenzazepinas que tienen una variedad de sustituyentes que incluyen anillos anulares, grupos funcionales y similares. La referencia también describe el uso de tales compuestos en el tratamiento de mielosupresión.

35 El documento WO 2007/024612 describe la preparación de benzazepinas 8-sustituidas como moduladores de TLR. Se desvela un procedimiento para preparar (1E,4E)-etil-2-amino-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin4-carboxilato. El procedimiento implica siete etapas, que incluyen como penúltima etapa la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre (1E,4E)-etil-8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepin-4carboxilato y ácido 4-(pirrolidin-1-carbonil)fenilborónico. El producto de reacción de la reacción de acoplamiento cruzado se purifica por CL preparativa. La siguiente purificación, una etapa de desprotección de N-BOC, se lleva a cabo usando TFA:DCM.

El uso de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con metal permite la preparación de derivados de benzazepinas 8-sustituidos tales como (1E,4E)-etil-2-amino-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4

45 carboxilato y similares. Sin embargo, el catalizador de paladio usado en tales reacciones presenta exigentes obstáculos a la purificación. Por ejemplo, si el producto de benzazepina va a usarse como un agente farmacéuticamente activo, el residuo de paladio residual que queda después de la reacción de Suzuki debe eliminarse de forma que la concentración de metal paladio esté dentro de niveles que son aceptables para composiciones farmacéuticas. Un método ideal para sintetizar derivados de benzazepinas proporcionaría, por ejemplo, compuestos de producto con alto rendimiento con bajos niveles de contaminación por metal. Preferentemente, tales métodos evitarían o minimizarían el uso de purificación por métodos cromatográficos. La presente invención se refiere a proporcionar una o más de estas características deseables.

Resumen de la divulgación

55 La presente divulgación describe métodos para preparar compuestos de benzazepina sustituidos. En una realización, por ejemplo, la divulgación describe métodos para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3Hbenzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida (en el presente documento "HG4"). Se prefiere que tales métodos permitan la preparación de HG4 que tiene bajos niveles de impurezas metálicas y/o la preparación de HG4 a gran escala sin la necesidad de purificación por cromatografía.

En una realización, entonces, la divulgación describe un método mejorado para preparar {2-amino-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida. La mejora comprende purificar una solución de (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-265 il)}carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio. La (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida se hace reaccionar con un agente de eliminación

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de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,Ndipropilcarboxamida. El secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-SH, -(CH2)3-NH-C(=S)-NHMe y -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -CH2-NH-C(=S)-NH2 y -C6H4

5 CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm.

En otra realización, la divulgación proporciona un método para sintetizar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3Hbenzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida purificada, comprendiendo el método: (a) poner en contacto {2-[(tercbutoxi)carbonilamino]-8-bromo-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida con ácido 4pirrolidinilcarbonilfenilborónico en presencia de Pd(OAc)2 y etanol para formar un producto en bruto que comprende (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida, etanol e impurezas; (b) tratar el producto en bruto con un secuestrante de paladio; (c) filtrar el producto en bruto tratado para 15 proporcionar una (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2il)}carboxamida purificada; y (d) poner en contacto la (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida purificada, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-SH, -(CH2)3-NH-C(=S)-NHMe y -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -CH2-NH-C(=S)-NH2 y -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm. En algunas de tales realizaciones, la {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H

25 benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida purificada tiene una pureza de al menos el 98 % como se mide por HPLC. En otras tales realizaciones, en la {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,Ndipropilcarboxamida purificada, no más de una impureza está presente en una cantidad que es mayor de aproximadamente el 0,5 %.

En otra realización, la divulgación describe un método para sintetizar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3Hbenzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida purificada. El método comprende poner en contacto {2-[(tercbutoxi)carbonilamino]-8-bromo-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida con ácido 4pirrolidinilcarbonilfenilborónico en presencia de Pd(OAc)2 y etanol para formar un producto en bruto que comprende (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida, etanol e

35 impurezas. El producto en bruto se trata con un secuestrante de paladio. El producto en bruto tratado se filtra entonces para proporcionar una (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3Hbenzo[f]azepin-2-il)}carboxamida purificada. La (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida purificada se pone entonces en contacto con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}N,N-dipropilcarboxamida purificada.

En otra realización, la divulgación describe una composición que comprende {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida y uno o más contaminantes que contienen paladio. La {2-amino-8[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida se prepara usando una reacción de 45 acoplamiento catalizada por paladio, y el paladio está presente en una concentración inferior a 20 ppm por ICP-OES.

En otra realización, la divulgación proporciona una composición que consiste en al menos el 98 % de {2-amino-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida y no más de 20 ppm de paladio o compuestos que contienen paladio.

En otra realización adicional, la divulgación describe un método para preparar {2-amino-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida. El método comprende poner en contacto una benzazepina halogenada con un ácido borónico en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de un ligando y una base en condiciones sustancialmente anhidras para producir una benzazepina

55 sustituida con arilo. La benzazepina sustituida con arilo se purifica añadiendo un secuestrante de paladio. El secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-SH, -(CH2)3-NH-C(=S)-NHMe y -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -CH2-NH-C(=S)-NH2 y -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm.

En otra realización, la divulgación proporciona un método para preparar una composición. El método comprende poner en contacto una benzazepina sustituida con halógeno con un ácido borónico en presencia de un catalizador 65 de paladio para proporcionar una composición en bruto que comprende una benzazepina sustituida y uno o más contaminantes de paladio. Un secuestrante de paladio se añade a la composición en bruto durante un tiempo

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predeterminado. El secuestrante de paladio se elimina entonces dando una composición purificada que comprende una benzazepina sustituida y un contaminante de paladio. El contaminante de paladio está presente en una concentración inferior a 50 ppm (o, por ejemplo, inferior a 20 ppm) por ICP-OES.

5 En otra realización, la divulgación proporciona un método para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3Hbenzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida. El método comprende poner en contacto una benzazepina halogenada con un ácido borónico en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de un ligando y una base en condiciones sustancialmente anhidras para producir una benzoazepina sustituida con arilo. El producto de benzazepina sustituida con arilo se purifica añadiendo un secuestrante de paladio como se describe en el presente documento. En una realización, la benzazepina halogenada es {2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida, el ácido borónico es ácido 4-pirrolidinilcarbonilfenilborónico y el catalizador de paladio es Pd(OAc)2, el ligando y la base están presentes, el ligando es la sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico) y la base es Na2CO3.

15 Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa un ejemplo de un método para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3Hbenzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida como se ha desvelado en el presente documento.

Descripción detallada de la invención

También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es con el fin de describir realizaciones particulares solo y no pretende ser limitante.

25 Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. Así, por ejemplo, referencia a "un reactante" incluye no solo un único reactante, sino también una combinación o mezcla de dos o más reactantes diferentes, referencia a "un sustituyente" incluye un único sustituyente, además de dos o más sustituyentes, y similares.

Como se usa en el presente documento, las expresiones "por ejemplo", "tal como" o "que incluye" se indican para introducir ejemplos que aclaran adicionalmente materia más general. Estos ejemplos se proporcionan solo como ayuda para el entendimiento de la divulgación, y no pretenden ser de ninguna forma limitantes. Además, como se usa en el presente documento, los términos "puede", "opcional", "opcionalmente" o "puede opcionalmente" significan

35 que la circunstancia posteriormente descrita puede o puede no producirse, de manera que la descripción incluye casos en los que la circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, la expresión "opcionalmente presente" significa que un objetivo puede o puede no estar presente, y, así, la descripción incluye casos en los que el objetivo está presente y casos en los que el objetivo no está presente.

En la descripción y reivindicaciones de la presente invención se usará la siguiente terminología según las definiciones explicadas a continuación.

Como se usa en el presente documento, la expresión "que tiene la fórmula" o "que tiene la estructura" no pretende ser limitante y se usa de la misma forma que se usa comúnmente el término "que comprende". El término

45 "independientemente seleccionado de" se usa en el presente documento para indicar que los elementos citados, por ejemplo, grupos R o similares, pueden ser idénticos o diferentes.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar que normalmente contiene, aunque no necesariamente, 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo y similares, además de grupos cicloalquilo tales como ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Generalmente, aunque no necesariamente, los grupos alquilo en el presente documento pueden contener 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y tales grupos pueden contener 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" propone un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" se refiere a

55 alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "alquilo que contiene heteroátomo" y "heteroalquilo" se refieren a un sustituyente de alquilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye con un heteroátomo, como se describe en más detalle más adelante. Si no se indica de otro modo, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" incluyen alquilo o alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico, sin sustituir, sustituido y/o que contiene heteroátomo, respectivamente.

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace, tal como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, octenilo, decenilo, tetradecenilo, hexadecenilo, eicosenilo, tetracosenilo y similares. Generalmente, aunque de nuevo no necesariamente, los grupos alquenilo en el 65 presente documento pueden contener 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y, por ejemplo, pueden contener 2 a 12 átomos de carbono. El término "alquenilo inferior" propone un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. El

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término "alquenilo sustituido" se refiere a alquenilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "alquenilo que contiene heteroátomo" y "heteroalquenilo" se refieren a alquenilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo. Si no se indica de otro modo, los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" incluyen alquenilo y alquenilo inferior lineal, ramificado, cíclico, sin sustituir, sustituido y/o que contiene heteroátomo,

5 respectivamente.

El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado de 2 a 24 átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, n-propinilo y similares. Generalmente, aunque de nuevo no necesariamente, los grupos alquinilo en el presente documento pueden contener 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y tales grupos pueden contener adicionalmente 2 a 12 átomos de carbono. El término "alquinilo inferior" propone un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquinilo sustituido" se refiere a alquinilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "alquinilo que contiene heteroátomo" y "heteroalquinilo" se refieren a alquinilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo. Si no se indica de otro modo, los términos "alquinilo" y "alquinilo inferior"

15 incluyen alquinilo y alquinilo inferior lineal, ramificado, sin sustituir, sustituido, y/o que contiene heteroátomo, respectivamente.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, propone un grupo alquilo unido mediante un enlace éter terminal sencillo; es decir, un grupo "alcoxi" puede representarse como -O-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Un grupo "alcoxi inferior" propone un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butiloxi, etc. Sustituyentes identificados como "alcoxi C1-C6" o "alcoxi inferior" en el presente documento pueden contener, por ejemplo, 1 a 3 átomos de carbono, y como otro ejemplo, tales sustituyentes pueden contener 1 o 2 átomos de carbono (es decir, metoxi y etoxi).

25 El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, se refiere generalmente a un sustituyente aromático, aunque no necesariamente, que contiene 5 a 30 átomos de carbono y que contiene un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados juntos, directamente enlazados o indirectamente enlazados (de forma que los diferentes anillos aromáticos están unidos a un grupo común tal como un resto metileno o etileno). Los grupos arilo pueden contener, por ejemplo, 5 a 20 átomos de carbono, y como otro ejemplo, los grupos arilo pueden contener 5 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, los grupos arilo pueden contener un anillo aromático o dos anillos aromáticos condensados o enlazados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difenil éter, difenilamina, benzofenona y similares. "Arilo sustituido" se refiere a un resto arilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "arilo que contiene heteroátomo" y "heteroarilo" se refieren a sustituyente arilo, en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo, como se

35 describirá en más detalle más adelante. Si no se indica de otro modo, el término "arilo" incluye sustituyentes aromáticos sin sustituir, sustituidos y/o que contienen heteroátomo.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, y el término "alcarilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, en el que "alquilo" y "arilo" son como se han definido anteriormente. En general, grupos aralquilo y alcarilo en el presente documento contienen 6 a 30 átomos de carbono. Los grupos aralquilo y alcarilo contienen, por ejemplo, 6 a 20 átomos de carbono, y como otro ejemplo, tales grupos pueden contener 6 a 12 átomos de carbono.

El término "amino" se usa en el presente documento para referirse al grupo -NZ1Z2 en el que Z1 y Z2 son hidrógeno o

45 sustituyentes de no hidrógeno, incluyendo los sustituyentes de no hidrógeno, por ejemplo, alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo y variantes sustituidas y/o que contienen heteroátomos de los mismos.

Los términos "halo" y "halógeno" se usan en el sentido convencional para referirse a un sustituyente cloro, bromo, flúor o yodo.

El término "que contiene heteroátomo", como en un "grupo alquilo que contiene heteroátomo" (también llamado un grupo "heteroalquilo") o un "grupo arilo que contiene heteroátomo" (también llamado un grupo "heteroarilo") se refiere a una molécula, enlace o sustituyente en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un átomo distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicio, normalmente nitrógeno, oxígeno o

55 azufre. Similarmente, el término "heteroalquilo" se refiere a un sustituyente de alquilo que contiene heteroátomo, el término "heterocíclico" se refiere a un sustituyente cíclico que contiene heteroátomo, los términos "heteroarilo" y "heteroaromático", respectivamente, se refieren a sustituyentes "arilo" y "aromáticos" que contienen heteroátomo, y similares. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen alcoxiarilo, alquilo sustituido con alquilsulfanilo, aminoalquilo Nalquilado y similares. Ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, quinolinilo, indolilo, furilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, etc., y ejemplos de grupos alicíclicos que contienen heteroátomo son pirrolidino, morfolino, piperazino, piperidino, tetrahidrofuranilo, etc.

"Hidrocarbilo" se refiere a radicales hidrocarbilo univalentes que contienen 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, que incluyen 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, adicionalmente que incluyen 1 a 65 aproximadamente 18 átomos de carbono, y adicionalmente que incluyen aproximadamente 1 a 12 átomos de carbono, que incluyen especies lineales, ramificadas, cíclicas, saturadas e insaturadas, tales como grupos alquilo,

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grupos alquenilo, grupos arilo y similares. "Hidrocarbilo sustituido" se refiere a hidrocarbilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y el término "hidrocarbilo que contiene heteroátomo" se refiere a hidrocarbilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, el término "hidrocarbilo" debe interpretarse como que incluye restos hidrocarbilo sustituidos y/o que contienen heteroátomo.

5 Por "sustituido", como en "hidrocarbilo sustituido", "alquilo sustituido", "arilo sustituido" y similares, como se refiere a algunas de las definiciones anteriormente mencionadas, se indica que en el resto hidrocarbilo, alquilo, arilo u otro resto, al menos un átomo de hidrógeno unido a un carbono (u otro) átomo se sustituye por uno o más sustituyentes no de hidrógeno. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, sin limitación, grupos funcionales y los restos de

10 hidrocarbilo alquilo C1-C24 (que incluye alquilo C1-C18, que incluye adicionalmente alquilo C1-C12 y que incluye adicionalmente alquilo C1-C6), alquenilo C2-C24 (que incluye alquenilo C2-C18, que incluye adicionalmente alquenilo C2-C12 y que incluye adicionalmente alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C24 (que incluye alquinilo C2-C18, que incluye adicionalmente alquinilo C2-C12 y que incluye adicionalmente alquinilo C2-C6), arilo C5-C30 (que incluye arilo C5-C20 y que incluye adicionalmente arilo C5-C12) y aralquilo C6-C30 (que incluye aralquilo C6-C20 y que incluye adicionalmente

15 aralquilo C6-C12).

Por "grupo funcional", como se refiere en algunas de las definiciones anteriormente mencionadas, se indica un grupo no de hidrógeno que comprende una o más funcionalidades no de hidrocarburo. Ejemplos de grupos funcionales incluyen, sin limitación: halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, alcoxi C1-C24, alqueniloxi C2-C24, alquiniloxi C2-C24, ariloxi C520 C20, acilo (incluyendo alquil C2-C24-carbonilo (-CO-alquilo) y aril C6-C20-carbonilo (-CO-arilo)), aciloxi (-O-acilo), alcoxi C2-C24-carbonilo (-(CO)-O-alquilo), ariloxi C6-C20-carbonilo (-(CO)-O-arilo), halocarbonilo ((-CO)-X en la que X es halo), alquil C2-C24-carbonato (-O-(CO)-O-alquilo), aril C6-C20-carbonato (-O-(CO)-O-arilo), carboxi (-COOH), carboxilato (-COO-), carbamoílo (-(CO)-NH2), alquil C1-C24-carbamoílo mono-sustituido (-(CO)-NH(alquilo C1-C24)), alquilcarbamoílo di-sustituido (-(CO)-N(alquilo C1-C24)2), arilcarbamoílo mono-sustituido (-(CO)-NH-arilo), 25 tiocarbamoílo (-(CS)-NH2), carbamido (-NH-(CO)-NH2), ciano (-C=N), isociano (-N+≡C-), cianato (-O-C≡N), isocianato (-O-N+≡C-), isotiocianato (-S-C=N), azido (-N=N+=N-), formilo (-(CO)-H), tioformilo (-(CS)-H), amino (-NH2), amino sustituido con mono-y di-(alquilo C1-C2), amino sustituido con mono-y di-(arilo C5-C20), alquil C2-C24-amido (-NH(CO)-alquilo), aril C5-C20-amido (-NH-(CO)-arilo), imino (-CR=NH en la que R = hidrógeno, alquilo C1-C24, arilo C5-C20, alcarilo C6-C20, aralquilo C6-C20, etc.), alquilimino (-CR=N(alquilo), en la que R = hidrógeno, alquilo, arilo, 30 alcarilo, etc.), arilimino (-CR=N(arilo), en la que R = hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, etc.), nitro (-NO2), nitroso (-NO), sulfo (-SO2-OH), sulfonato (-SO2-O-), alquil C1-C24-sulfanilo (-S-alquilo; también llamado "alquiltio"), arilsulfanilo (-Sarilo; también llamado "ariltio"), alquil C1-C24-sulfinilo (-(SO)-alquilo), aril C5-C20-sulfinilo (-(SO)-arilo), alquil C1-C24sulfonilo (-SO2-alquilo), aril C5-C20-sulfonilo (-SO2-arilo), fosfono (-P(O)(OH)2), fosfonato (-P(O)(O-)2), fosfinato (-P(O)(O-)), fosfo (-PO2) y fosfino (-PH2), fosfino sustituido con mono-y di-(alquilo C1-C24), fosfino sustituido con mono35 y di-(arilo C5-C20); y los restos de hidrocarbilo alquilo C1-C24 (que incluyen alquilo C1-C18, que incluye adicionalmente alquilo C1-C12 y que incluye adicionalmente alquilo C1-C6), alquenilo C2-C24 (que incluye alquenilo C2-C18, que incluye adicionalmente alquenilo C2-C12 y que incluye adicionalmente alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C24 (que incluye alquinilo C2-C18, que incluye adicionalmente alquinilo C2-C12 y que incluye adicionalmente alquinilo C2-C6), arilo C5-C30 (que incluye arilo C5-C20 y que incluye adicionalmente arilo C5-C12) y aralquilo C6-C30 (que incluye aralquilo C6-C20 y que

40 incluye adicionalmente aralquilo C6-C12). Además, los grupos funcionales anteriormente mencionados pueden, si lo permite un grupo particular, sustituirse adicionalmente con uno o más grupos funcionales adicionales o con uno o más restos hidrocarbilo tales como aquellos específicamente enumerados anteriormente. Análogamente, los restos hidrocarbilo anteriormente mencionados pueden sustituirse adicionalmente con uno o más grupos funcionales o restos de hidrocarbilo adicionales tales como aquellos específicamente enumerados.

45 Se apreciará que algunas de las definiciones anteriormente mencionadas pueden solaparse, de forma que algunos restos químicos pueden entran dentro de más de una definición.

Cuando el término "sustituido" aparece después de una lista de posibles grupos sustituidos, se pretende que el

50 término se aplique a cada miembro de ese grupo. Por ejemplo, el término "alquilo y arilo sustituido" debe interpretarse como "alquilo sustituido y arilo sustituido".

Por dos restos que están "conectados" pretende incluirse casos en los que los dos restos están directamente unidos entre sí, además de casos en los que un resto de conector está presente entre los dos restos. Restos de conector 55 pueden incluir grupos tales como heteroátomos, alquileno C1-C24 (que incluye alquileno C1-C18, que incluye adicionalmente alquileno C1-C12 y que incluye adicionalmente alquileno C1-C6), alquenileno C2-C24 (que incluye alquenileno C2-C18, que incluye adicionalmente alquenileno C2-C12 y que incluye adicionalmente alquenileno C2-C6), alquinileno C2-C24 (que incluye alquinileno C2-C18, que incluye adicionalmente alquinileno C2-C12 y que incluye adicionalmente alquinileno C2-C6), arileno C5-C30 (que incluye arileno C5-C20 y que incluye adicionalmente arileno C5

60 C12) y aralquileno C6-C30 (que incluye aralquileno C6-C20 y que incluye adicionalmente aralquileno C6-C12).

La divulgación proporciona métodos de síntesis para benzazepinas sustituidas, particularmente 2aminobenzazepinas sustituidas con arilo. En ciertos aspectos, entonces, la invención proporciona métodos para la preparación de compuestos que tienen la estructura de fórmula (I)

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en la que, en fórmula (I):

5 R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están seleccionados independientemente de H, hidrocarbilo C1-C24 y grupos funcionales; X1 está seleccionado de -OR7 y -N(R8)(R9), en la que R7, R8 y R9 están seleccionados de H e hidrocarbilo C1-C24; y Ar es un resto arilo.

10 En realizaciones preferidas, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-C24 (que incluye alquilo C1-C18, que incluye adicionalmente alquilo C1-C12 y que incluye adicionalmente alquilo C1-C6), alquenilo C2-C24 (que incluye alquenilo C2-C18, que incluye adicionalmente alquenilo C2-C12 y que incluye adicionalmente alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C24 (que incluye alquinilo C2-C18, que incluye adicionalmente alquinilo C2-C12 y que incluye adicionalmente alquinilo C2-C6), arilo C5-C30 (que incluye arilo C5-C20 y que incluye

15 adicionalmente arilo C5-C12) y aralquilo C6-C30 (que incluye aralquilo C6-C20 y que incluye adicionalmente aralquilo C6-C12), cualquiera de los cuales puede contener heteroátomo con 1, 2, 3 o más heteroátomos y/o sustituidos con 1, 2, 3 o más sustituyentes. En una realización preferida, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno H.

En realizaciones preferidas, X es -N(R8)(R9), en la que R8 y R9 son grupos alquilo inferior. Por ejemplo, en una 20 realización, R8 y R9 son ambos grupos n-propilo. En otra realización, R8 y R9 son ambos grupos etilo.

En realizaciones preferidas, Ar está seleccionado de arileno C5-C30 sustituido o sin sustituir (que incluye arileno C5-C20 y que incluye adicionalmente arileno C5-C12) y heteroarileno C5-C30 sustituido o sin sustituir (que incluye heteroarileno C5-C20 y que incluye adicionalmente heteroarileno C5-C12). Si Ar está sustituido, pueden estar

25 presentes de 1-5 sustituyentes, y cualquiera dos o más sustituyentes pueden tomarse conjuntamente para formar uno o más anillos anulares. Los sustituyentes pueden seleccionarse de cualquiera de los grupos descritos previamente en el presente documento, tales como grupos funcionales y restos hidrocarbilo. En una realización preferida, Ar es un grupo fenilo sustituido. Por ejemplo, Ar tiene la fórmula

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en la que R11, R12, R13, R14 y R15 están seleccionados independientemente de H, hidrocarbilo C1-C24 y grupos funcionales. En una realización preferida, R11, R12, R14 y R15 son H y R13 es no hidrógeno, de forma que Ar es un anillo de fenilo para-sustituido. En una realización preferida tal, R13 es pirrolidinilcarbonilo.

Compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) se preparan preferentemente por una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal entre un compuesto de organoboro y un compuesto que tiene la estructura de fórmula (Ia):

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en la que, en fórmula (Ia):

R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X1 son como se han definido anteriormente; X2 es un grupo protector de amina; y Y es un resto aceptor de electrones.

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Se conocen una variedad de grupos protectores de amina y se describen en la bibliografía química. Por ejemplo, tales grupos se describen en Greene, T.W., y Wuts, P., "Protective Group in Organic Synthesis", 3ª Ed., Wiley, Nueva York, 1999. En una realización preferida, X2 es el grupo BOC (es decir, carbamato de t-butilo).

5 En realizaciones preferidas, Y está seleccionado de un grupo halo y un grupo trifluorometano-sulfonato (triflato). En una realización preferida, Y es Br o I, siendo Br particularmente preferido.

En realizaciones preferidas, el compuesto de organoboro tiene la estructura Ar-B(OR10)2, en la que Ar es como se ha definido anteriormente, y en la que cada R10 está seleccionado de H y alquilo inferior, y adicionalmente en el que los

10 dos grupos R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo. Si los dos grupos R10 se toman conjuntamente para formar un anillo, el anillo puede ser tanto alicíclico como aromático, y puede estar sustituido o sin sustituir. En una realización preferida, ambos grupos R10 son H.

La reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal implica preferentemente un catalizador de Pd(0) o Pd(II) o

15 un precursor del mismo. Catalizadores de paladio preferidos son Pd(AcO)2, Pd(PPh3)4 y PdCl2(PPh2)2, siendo Pd(AcO)2 particularmente preferido.

La reacción de acoplamiento cruzado puede implicar adicionalmente la adición de un ligando a la mezcla de reacción, particularmente cuando se usa un catalizador de precursor de Pd(0) o Pd(II). Los ligandos de triarilfosfina

20 son particularmente adecuados para las reacciones de acoplamiento cruzado, y en una realización preferida, el ligando es la sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico).

La reacción de acoplamiento cruzado puede implicar adicionalmente la adición de una base a la mezcla de reacción. Por ejemplo, una base preferida está seleccionada de Na2CO3 y K2CO3. Pueden usarse otras bases conocidas en la 25 técnica tales como carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, sulfitos e hidróxidos de sodio, litio, magnesio, calcio o potasio.

La reacción de acoplamiento cruzado se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar tal como etanol. En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en condiciones ampliamente anhidras. Por ejemplo, cuando el etanol es el disolvente de reacción, pueden obtenerse condiciones "ampliamente anhidras" usando etanol de 200

30 grados y no añadiendo agua a granel a la reacción. En una realización preferida, el etanol contiene menos de aproximadamente el 0,5 % de agua, más preferentemente menos de aproximadamente el 0,2 % de agua.

Realizaciones alternativas de la reacción de acoplamiento cruzado también se describen por referencia a las siguientes publicaciones: Miyaura et al. (1995), "Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron

35 Compounds", Chem. Rev., 95:2457-2483; y Suzuki (1999), "Recent Advances in the Cross-Coupling Reactions of Organoboron Derivatives with Organic Electrophiles, 1995-1998", J. Organomet. Chem., 576:147-168.

Se apreciará que, aunque una amplia variedad de condiciones de reacción son adecuadas para proporcionar el producto de la reacción de acoplamiento cruzado, ciertas condiciones de reacción son las más preferidas debido a

40 que dan la mayor cantidad de producto y/o proporcionan un producto que tiene la mayor pureza. En particular, Pd(OAc)2 y la sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico) son un catalizador y ligando preferidos, respectivamente. La relación más preferida de catalizador con respecto a ligando está dentro del intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:1.

45 Se apreciará que se requiere una reacción de desprotección con el fin de completar la transformación de un compuesto de fórmula (Ia) en un compuesto de fórmula (I). En particular, el grupo protector de amina X2 debe eliminarse con el fin de obtener la amina libre presente en la fórmula (I). Así, en una realización, la reacción de acoplamiento cruzado descrita anteriormente se lleva a cabo con un derivado de benzazepina protegido con amina que tiene la estructura de fórmula (Ia). Posteriormente, el derivado de 2-aminobenzazepina correspondiente se

50 obtiene desprotegiendo el producto de la reacción de acoplamiento cruzado.

La reacción de acoplamiento cruzado realizada según la divulgación crea un producto en bruto que comprende el producto deseado, el disolvente de reacción, paladio residual y otras impurezas. Se apreciará que las otras impurezas pueden comprender, por ejemplo, materiales de partida sin reaccionar, sales, disolventes y similares. Se

55 apreciará adicionalmente que el paladio residual puede comprender catalizador de Pd(0) o Pd(II) sin reaccionar, además de productos residuales de paladio (por ejemplo, paladio oxidado, sales de paladio, etc.).

En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento cruzada crea un producto en bruto que comprende el producto deseado, además de una impureza de lactama. Se cree que la impureza de lactama tiene la estructura

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La formación de la impureza de lactama puede minimizarse si las condiciones de reacción y de procesamiento se mantienen ampliamente anhidras, como se ha descrito anteriormente. Alternativamente o además, la impureza de

5 lactama puede eliminarse del producto. Un método conveniente para eliminar la impureza de lactama implica precipitar la lactama usando una trituración en acetato de etilo a temperatura ambiente, seguido de filtración para eliminar la lactama.

La eliminación del paladio residual puede llevarse a cabo usando un secuestrante de paladio. El secuestrante de

10 paladio se usa en cualquier etapa apropiada en el procesamiento de la reacción. Generalmente, ésta requiere que el producto en bruto se disuelva en un disolvente. Por ejemplo, el secuestrante de paladio puede añadirse después de haberse aclarado el producto en bruto por un método apropiado, tal como filtración a través de tierra de diatomeas (por ejemplo, CELITE®), o después de realizar un intercambio de disolvente para transferir el producto deseado del disolvente de reacción a otro disolvente. Por ejemplo, cuando la reacción de acoplamiento cruzado se realiza en

15 etanol anhidro, el secuestrante de paladio puede añadirse directamente al producto en bruto clarificado. Alternativamente, y como otro ejemplo, el producto en bruto se clarifica y a continuación se somete a un intercambio de disolvente de forma que el disolvente de reacción de etanol se sustituye con acetato de etilo. El secuestrante de paladio se añade entonces a la solución de acetato de etilo resultante.

20 El paladio residual se elimina así añadiendo el secuestrante de paladio a una solución que contiene el producto deseado y un disolvente, y agitando (por ejemplo, removiendo) la suspensión resultante. El secuestrante de paladio se añade preferentemente en una adición de un único lote. La agitación es generalmente durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que se equilibre la concentración de paladio, preferentemente aproximadamente 4 horas. La suspensión resultante se clarifica, por ejemplo, por filtración a través de tierra de diatomeas (por ejemplo,

25 CELITE®) u otro agente de filtración.

El secuestrante de paladio debe ser eficaz para reducir la concentración de paladio residual a aproximadamente 50 ppm o menos, o a aproximadamente 30 ppm o menos, o a aproximadamente 25 ppm o menos, o a aproximadamente 20 ppm o menos. La cantidad de secuestrante de paladio usada en la purificación variará, por

30 ejemplo, según el grado de purificación deseado, y la identidad del secuestrante.

En una realización, los secuestrantes de paladio apropiados se seleccionan de perlas de sílice funcionalizadas y perlas de poliestireno funcionalizadas.

35 En una realización, un secuestrante de paladio adecuado para ser directamente añadido al producto en bruto clarificado (es decir, una solución etanólica clarificada que comprende el producto deseado y paladio residual) es una composición que consiste en perlas de sílice esféricas funcionalizadas. En realizaciones preferidas, las perlas de sílice tienen un área superficial superior a aproximadamente 500 m2/g, tal como, por ejemplo, aproximadamente 715 m2/g, y un tamaño de partícula promedio inferior a 100 µm, tal como, por ejemplo, aproximadamente 50-55 µm.

40 Un material que cumple estas características se vende con la marca registrada QUADRASIL™. En una realización preferida, las perlas de sílice están funcionalizadas con mercaptopropilo (por ejemplo, QUADRASIL™ MP) y en una realización más preferida las perlas de sílice están funcionalizadas con aminopropilo (por ejemplo, QUADRASIL™ AP). Otro secuestrante de paladio adecuado para purificar el producto en bruto clarificado es una composición que consiste en partículas de carbono no funcionales esféricas porosas con un alta área superficial (es decir, superior a

45 1000 m2/g, que incluyen, por ejemplo, aproximadamente 1200 m2/g, o al menos aproximadamente 1200 m2/g, o aproximadamente 1500-1700 m2/g), un diámetro de poro promedio inferior a aproximadamente 5 nm (que incluye, por ejemplo, aproximadamente 1 nm) y partículas esferoides regulares que tienen un diámetro de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm. Un material adecuado que cumple estas características se vende con la marca registrada QUADRAPURE™ C. En algunas realizaciones preferidas, tales secuestrantes se usarán en una cantidad

50 de hasta el 1000 % en peso/peso (con respecto al reactante en la reacción de acoplamiento tal como, por ejemplo, HG1), o dentro del intervalo de aproximadamente el 50-650 % en peso/peso, o entre aproximadamente el 100 y el 650 % en peso/peso, o entre aproximadamente el 200 y el 650 % en peso/peso. Alternativamente, la cantidad de secuestrante usada en la purificación puede medirse como una concentración. En algunas realizaciones, el secuestrante puede usarse en una concentración de entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 100

55 mg/ml, o entre aproximadamente 25 mg/ml y aproximadamente 75 mg/ml, o aproximadamente 50 mg/ml.

Un secuestrante de paladio adecuado para añadirse a una solución de acetato de etilo que comprende el producto deseado y paladio residual (es decir, el producto en bruto después de completarse un intercambio de disolvente de etanol) consiste en perlas de sílice esféricas funcionalizadas que tienen las características físicas descritas 60 previamente. En realizaciones preferidas, las perlas de sílice se funcionalizan con un grupo funcional seleccionado

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de aminopropilo (es decir, -(CH2)3-NH2), mercaptopropilo (es decir, -(CH2)3-SH), metiltiourea (es decir, -(CH2)3-NHC(=S)-NHMe) y triamina (es decir, -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2). Ejemplos de tales materiales se venden con las marcas registradas QUADRASIL™ AP, QUADRASIL™ MP, QUADRASIL™ MTU y QUADRASIL™ TA, respectivamente. Otro secuestrante de paladio adecuado bajo estas condiciones es una composición que consiste

5 en perlas de poliestireno macroporosas funcionalizadas que tienen un diámetro promedio inferior a aproximadamente 700 µm, tal como, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 450-600 µm. Un material que cumple estas características se vende con la marca registrada QUADRAPURE™. En una realización preferida, las partículas de poliestireno están funcionalizadas con bencilamina (por ejemplo, QUADRAPURE™ BZA) y en una realización más preferida las perlas de poliestireno están funcionalizadas de tiourea (por ejemplo, QUADRAPURE™ TU). De nuevo, en realizaciones preferidas, tales secuestrantes se usarán en las cantidades (es decir, intervalos en peso/peso o concentraciones) que se han mencionado previamente.

Alternativamente a los métodos anteriormente descritos, la purificación con un secuestrante de paladio puede llevarse a cabo después de que el producto de la reacción de acoplamiento cruzado se haya llevado adelante

15 mediante etapas sintéticas adicionales, tales como eliminación de un grupo protector de amina.

El método para preparar una 2-aminobenzazepina puede comprender más etapas de purificación. Por ejemplo, después de eliminar el grupo protector de amina (es decir, X2), el compuesto de fórmula (I) puede cristalizarse una o más veces y/o triturarse una o más veces. Otros métodos de purificación incluyen, por ejemplo, técnica de cambio de disolvente y cromatografía. En realizaciones preferidas, sin embargo, no participan etapas de cromatografía en la eliminación de las impurezas de paladio de las 2-aminobenzazepinas, como se describe en el presente documento.

Una realización preferida de la invención se representa en la FIG. 1. La figura muestra un método mejorado para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida (es decir, HG4).

25 Las reacciones (i)-(x) se describen en la siguiente divulgación.

Con referencia a la reacción (i) en la FIG. 1, se prepara (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina (es decir, HF3) combinando 4-bromo-2-nitrotolueno con N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, pirrolidina y dimetilformamida.

Posteriormente, y con referencia a la reacción (ii) en la FIG. 1, se prepara 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (es decir, HF4) poniendo en contacto HF3 con NaIO4, en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, la reacción se lleva a cabo en solución de THF:H2O (1:1).

En la formación de enamina (es decir, reacción (i)) y la reacción de oxidación (es decir, reacción (ii)), la temperatura 35 de operación se mantiene por debajo de 110 ºC en todo momento.

Por separado, y con referencia a la reacción (iii) en la FIG. 1, se prepara etil-3-ciano-2-(trifenilfosfanilidin)propanoato (es decir, HF6) poniendo en contacto (carbetoximetilen)trifenilfosforano (es decir, HF5) con BrCH2CN, en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, la reacción se lleva a cabo en acetato de etilo.

Posteriormente, y con referencia a la reacción (iv) en la FIG. 1, se prepara (E)-etil-3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2(cianometil)acrilato (es decir, HF7) poniendo en contacto HF4 con HF6, en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución y una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 25 ºC. En la

45 realización específica mostrada en la FIG. 1, la reacción se lleva a cabo en tolueno. En métodos preferidos como se describen en el presente documento, la purificación de HF7 por cromatografía en columna no es necesaria.

Posteriormente, y con referencia a la reacción (v) en la FIG. 1, se prepara (1E,4E)-etil-2-amino-8-bromo-3Hbenzo[b]azepin-4-carboxilato (es decir, HF8) poniendo en contacto HF7 con Fe, en condiciones eficaces para producir la reducción y ciclación intramolecular. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, la reacción se lleva a cabo en ácido acético a una temperatura de 85 ºC. En realizaciones preferidas, la purificación de HF8 por cromatografía en columna no es necesaria.

En realizaciones preferidas de la reacción de reducción de Fe, se usan cantidades mínimas de Fe. Así, pueden

55 obtenerse resultados mejorados usando aproximadamente tres equivalentes de Fe, en comparación con reacciones usando mayores cantidades. Sin desear ceñirse a teoría alguna, se cree que el exceso de Fe reduce el rendimiento producido por la unión al producto. Se pierde algo de producto cuando el Fe se elimina durante la purificación.

Posteriormente, y con referencia a la reacción (vi) en la FIG. 1, se prepara 2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de etilo (es decir, HF9) poniendo en contacto HF8 con dicarbonato de di-terc-butilo, en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, la reacción se lleva a cabo en diclorometano.

Posteriormente, y con referencia a la reacción (vii) en la FIG. 1, se prepara ácido 2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8

65 bromo-3H-benzo[f]azepin-4-carboxílico (es decir, HG0) poniendo en contacto HF9 con hidróxido sódico, en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, la reacción se

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lleva a cabo en THF y usando NaOH 1 M.

El uso de NaOH proporciona un método preferido para la formación del ácido en comparación con el uso de otras bases, tales como LiOH. Además, en realizaciones preferidas de la reacción de hidrólisis de bases, la formación de 5 una suspensión del producto HG0 en acetato de etilo y la posterior filtración representa un método mejorado para aumentar la pureza del producto HG0.

Posteriormente, y con referencia a la reacción (viii) en la FIG. 1, se prepara {2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida (es decir, HG1) poniendo en contacto HG0 con diisopropilamina en presencia de clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (es decir, EDC) y HOBt (hidroxibenzotriazol), en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, la reacción se lleva a cabo en diclorometano.

La formación de la amida antes de llevar a cabo la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal (para una

15 descripción de la reacción de acoplamiento cruzado véase la descripción para la reacción (ix), más adelante) representa un método preferido con respecto al esquema alternativo, es decir, la formación de la amida después de llevar a cabo la reacción de acoplamiento cruzado. La amida se somete a la reacción de acoplamiento cruzado con mayor eficiencia que el compuesto de éster correspondiente (por ejemplo, HF9).

Posteriormente, y con referencia a la reacción (ix) en la FIG. 1, se prepara (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida (es decir, HG3) mediante una reacción de acoplamiento cruzado. Así, HG1 se pone en contacto con ácido 4-pirrolidinilcarbonilfenilborónico (HG2) en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de un ligando y una base. La puesta en contacto se lleva a cabo en un disolvente y en condiciones sustancialmente anhidras, de forma que se prepara una solución en bruto

25 que comprende HG3 y contaminantes de paladio residual. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, el disolvente es etanol de 200 grados, el catalizador es Pd(OAc)2, el ligando está presente y es la sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico), y la base está presente y es Na2CO3. La reacción se lleva a cabo a condiciones de reflujo.

Como se describe en el presente documento, la reacción se lleva a cabo preferencialmente en condiciones anhidras. Bajo condiciones preferidas, se usa etanol anhidro y desnaturalizado como disolvente. Esto representa un método preferido con respecto a las reacciones de acoplamiento cruzado llevadas a cabo en presencia de agua, ya que el producto es más puro y se prepara con mayor rendimiento. Además, en métodos preferidos, el producto de la reacción de acoplamiento cruzado se purifica parcialmente realizando un cambio de disolvente (como se describe en

35 más detalle más adelante), precipitando así el ácido borónico.

La solución en bruto de HG3 comprende HG3 y paladio residual, y se purifica usando un secuestrante de paladio, como se describe en el presente documento. En una realización preferida, como se describe en el presente documento, la purificación se lleva a cabo en una solución etanólica de HG3 usando una composición que consiste en perlas de sílice esféricas funcionalizadas con aminopropilo (por ejemplo, QUADRASIL™ AP) o una composición de carbón activado tal como QUADRAPURE™ C. En otra realización preferida, y como se describe en el presente documento, se lleva a cabo un procedimiento de intercambio de disolvente en la solución en bruto de HG3, proporcionando así una solución de acetato de etilo de HG3. La purificación se lleva a cabo entonces en la solución de acetato de etilo de HG3 usando perlas de sílice funcionalizadas esféricas mesoporosas con un grupo funcional 45 seleccionado de aminopropilo (es decir, -(CH2)3-NH2), mercaptopropilo (es decir, -(CH2)3-SH), metiltiourea (es decir, (CH2)3-NH-C(=S)-NHMe) y triamina (es decir, -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2), o perlas de poliestireno funcionalizadas con tiourea. En algunas realizaciones preferidas, se lleva a cabo despaladiación en HG3 usando QUADRASIL™ MP (es decir, perlas de sílice funcionalizadas esféricas con grupos mercaptopropilo). En algunas realizaciones preferidas, la despaladiación se lleva a cabo en HG3 usando QUADRASIL™ TA (es decir, perlas de sílice funcionalizadas esféricas con grupos triamina). En algunas realizaciones preferidas, la despaladiación se lleva a cabo en HG3 usando QUADRASIL™ MTU (es decir, perlas de sílice funcionalizadas esféricas con grupos metiltiourea). En algunas realizaciones preferidas, la despaladiación se lleva a cabo en HG3 usando QUADRASIL™ AP (es decir, perlas de sílice funcionalizadas esféricas con grupos aminopropilo). En algunas realizaciones preferidas, la despaladiación se lleva a cabo en HG3 usando QUADRAPURE™ TU (es decir, perlas de poliestireno

55 funcionalizadas con grupos tiourea). En algunas realizaciones preferidas, la despaladiación se lleva a cabo en HG3 usando QUADRAPURE™ C (es decir, carbón activado que tiene un área superficial de aproximadamente 1200 m2/g). En algunas realizaciones preferidas, la despaladiación se lleva a cabo en HG3 usando QUADRAPURE™ BZA (es decir, perlas de poliestireno funcionalizadas con grupos bencilamina).

Posteriormente, y con referencia a la reacción (x) en la FIG. 1, HG3 se hace reaccionar con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar HG4. En la realización específica mostrada en la FIG. 1, el agente de eliminación de grupo protector es ácido trifluoroacético, y la reacción se lleva a cabo en disolvente de diclorometano. Cuando la reacción ha llegado a la completitud, el volumen del lote se reduce a aproximadamente 1 volumen de DMC con respecto a la cantidad original de HG1 usado en la reacción. El producto HG4 se precipita en 65 la solución mediante la adición de 4 volúmenes de EtOAc a temperatura ambiente. El producto se aísla por filtración, y se lava con EtOAc y heptanos. Opcionalmente, el producto puede purificarse adicionalmente por trituración con

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DCM/EtOAc (1:4).

Opcionalmente, el producto HG4 aislado puede incluso purificarse adicionalmente por una o más recristalizaciones. En una realización preferida, se usa un sistema de disolventes de DCM/ciclohexano para recristalizar el producto. El 5 producto se tritura entonces repetidamente en EtOAc y se lava con EtOAc y ciclohexano hasta que se alcanza la pureza deseada.

En realizaciones preferidas, la transformación de HG1 a HG4 se lleva a cabo de forma que HG4 se obtenga en al menos el 15 %, o al menos el 20 %, o al menos el 25 % de rendimiento a partir de HG1. Además, la HG4 preparada 10 según realizaciones preferidas tiene una pureza de al menos el 98 %, o al menos el 98,5 %, como se mide por HPLC. Además, la HG4 preparada según realizaciones preferidas contiene no más de una impureza que está presente en una cantidad que es superior a aproximadamente el 0,5 %. Por ejemplo, en realizaciones preferidas, una impureza está presente en una cantidad que es superior al 0,2 %, y todas las otras impurezas están presentes en una cantidad inferior al 0,2 %. En algunas realizaciones preferidas, la HG4 final preparada según la invención

15 comprende la impureza de lactama en una cantidad inferior o igual al 0,62 % (como se mide por HPLC como se describe en el presente documento en los ejemplos), y ninguna otra impureza en una cantidad superior al 0,20 %. En algunas realizaciones preferidas, la HG4 final preparada según la invención comprende la impureza de lactama en una cantidad inferior o igual al 0,60 % (como se mide por HPLC como se describe en el presente documento en los ejemplos), y ninguna otra impureza en una cantidad superior al 0,20 %.

20 En realizaciones preferidas de los métodos desvelados en el presente documento, los métodos proporcionan una composición que comprende {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,Ndipropilcarboxamida y un residuo de paladio, en el que el paladio está presente en una concentración inferior a aproximadamente 50 ppm, o inferior a aproximadamente 30 ppm, o inferior a aproximadamente 20 ppm, o inferior a

25 aproximadamente 15 ppm, o inferior a aproximadamente 10 ppm por espectroscopia de emisión óptica de plasma de acoplamiento inductivo (ICP-OES).

Se apreciará que los métodos desvelados en el presente documento son adecuados para tanto preparaciones a gran escala como a pequeña escala de los compuestos deseados. En realizaciones preferidas de los métodos 30 descritos en el presente documento, la benzazepina puede prepararse a gran escala, por ejemplo, a escala de producción industrial en vez de a escala experimental/de laboratorio. Por ejemplo, un proceso de tipo lotes según los métodos de la divulgación permite la preparación de lotes de al menos 1 g, o al menos 5 g, o al menos 10 g, o al menos 100 g, o al menos 1 kg, o al menos 100 kg de producto de benzazepina. Además, los métodos permiten la preparación de un producto de benzazepina que tiene una pureza de al menos el 98 %, o al menos el 98,5 %, como 35 se mide por HPLC. Además, los métodos permiten la preparación de un producto de benzazepina que contiene no más de una impureza que está presente en una cantidad que es superior a aproximadamente el 0,5 %. Por ejemplo, en realizaciones preferidas, una impureza está presente en una cantidad que es superior al 0,2 %, y todas las otras impurezas están presentes en una cantidad inferior al 0,2 %. En realizaciones preferidas según la divulgación, estos productos se obtienen en una secuencia de reacción que no implica la purificación por ninguna forma de

40 cromatografía (por ejemplo, cromatografía de gases, HPLC, CL preparativa, cromatografía de exclusión por tamaño, y similares).

Ejemplos

45 Ejemplo 1

Preparación de la enamina HF3 a partir de 4-bromo-2-nitrotolueno

Se realizaron dos lotes de 250 g usando DMF-DMA, DMF, pirrolidina, 96-100 ºC, 4 h. El procedimiento general

50 usado fue del siguiente modo. Un matraz redondo de tres bocas se equipa con un agitador mecánico, condensador, termómetro y entrada de nitrógeno en una manta calefactora. Se añadieron dimetilformamida y 4-bromo-2nitrotolueno al matraz y el contenido se agitó hasta que se formó una solución. Se cargó pirrolidina seguido de DMF-DMA al matraz. Se calentó la reacción a reflujo (96 ºC a 100 ºC) y se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 4 horas. Se monitorizó la reacción por CCF. La mezcla de reacción completada se concentró en un evaporador

55 rotatorio (50 ºC) dando aproximadamente 2 volúmenes con respecto al producto. El aislamiento del producto se realizó por dos estrategias diferentes. Primera, el lote concentrado se dispensó en metanol (2 volúmenes) bajo alta agitación, o segunda, la mezcla de lote concentrado bajo una alta tasa de agitación se cargó con metanol (2 volúmenes). En ambos casos, el medio de lote resultante fue una suspensión densa. Se filtró y se secó a vacío a 35 ºC. Este intento proporcionó dos muestras de 290 g (rendimiento del 84 % 98,2 % o 95,8 % en peso/peso por

60 ensayo de RMN 1H) de HF3 (Tabla 2).

La conversión completa se observó después de aproximadamente 4 horas de calentamiento a 96-100 ºC. Se dejó reposar una mezcla de reacción completada a temperatura ambiente durante un periodo de 3 días y presentó estabilidad, ya que no se observó cambio en la pureza por HPLC de HF3.

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Tanto el material de partida como el producto contienen un resto de arilnitro. Se adquirieron datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para HF2 y HF3 para garantizar que el proceso sintético no estuviera operando demasiado próximo a las temperaturas de aparición registradas (Tabla 1). Se encontró que ambos materiales eran altamente energéticos. Debido a la baja temperatura de aparición observada de HF3: 125 ºC y las altas energías observadas de HF2: 1843 J/g y HF3: 1549 J/g, no se dejó que la temperatura que operaba en la etapa 1 (100105 ºC) superara los 110 ºC en ningún punto durante el proceso.

Tabla 1. Datos de DSC para HF2 y HF3

Compuesto

Lote Nº Temp de aparición observada (ºC) Energía observada (J/g)

HF2

Aldrich (10621 CE)) 271 1843

HF3

176-1 125 1549

Tabla 2. Resumen de la enamina fabricada HF3.

Lote de HF3 Nº

Masa aislada en bruto (g) EnsayoA de RMN 1H (% en peso/peso) Masa real (g) Rendimiento (%)

030-1

295,39 98,2 290,07 84

032-1

305,96 95,8 290,03 84

A. Los espectros de RMN 1H se realizaron a 400 MHz en CDCl3.

Ejemplo 2

Escisión oxidativa de la enamina HF3 para proporcionar 4-bromo-2-nitrobenzaldehído

El procedimiento experimental implicó las siguientes condiciones: NaIO4, THF:H2O, 0-5 a 25 ºC, 18 h. El procedimiento general es del siguiente modo. Se equipó un matraz redondo de tres bocas con un agitador mecánico y termopar en una bañera de refrigeración. Se cargó agua y peryodato de sodio al matraz y se agitó durante 10 minutos. Se enfrió la reacción a ∼10 ºC usando un baño de hielo/agua. Se añadió THF a la reacción en una única porción. Continuó la reacción de refrigeración a 0 ºC a 5 ºC. Se preparó una solución disolviendo (E)-1-(4-bromo-2nitroestiril)pirrolidina (1160 g, 3,90 moles) en THF (3 l). Se añadió esta solución en una corriente diluida a la reacción a < 5 ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante la noche. Se monitorizó la reacción por CCF. La reacción se completa cuando no se observa material de partida. Se aisló el producto filtrando para eliminar los sólidos. Se lavaron los sólidos dos veces con acetato de etilo. Se combinaron todos los filtrados en un embudo de decantación, se dejó que se separaran las fases y se recogió la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera. Se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio y carbón vegetal, se filtró y se concentró el filtrado dando una suspensión amarilla densa. Se suspendieron los sólidos en éter etílico y se enfriaron a -10 ºC a -20 ºC. Se filtraron para recoger los sólidos y se lavaron con éter etílico frío (-20 ºC). Se secaron a temperatura ambiente como un polvo amarillo.

El lote se migró sobre 550 g de enamina. Este intento proporcionó 340,9 g de producto, que contuvo 6,5 % en peso/peso de agua (RMN 1H, DMSO-d6). Por tanto, se obtuvo una masa calculada final de 318,7 g (rendimiento del 74 %, 99,4 % de a/a por HPLC).

El progreso de la reacción se monitorizó por CCF (20 % de EtOAc en heptanos) y HPLC. Se observó conversión completa tras la agitación del lote durante la noche mientras que se dejó que la temperatura del lote aumentara de 05 ºC a 20-25 ºC. Tanto el material de partida como el producto contienen un resto arilnitro. Se adquirieron datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para HF3 y HF4 para garantizar que el proceso sintético no estuviera operando demasiado próximo a las temperaturas de aparición registradas (véase la Tabla 3). La Tabla 4 proporciona un resumen del aldehído fabricado HF4.

Tabla 3. Datos de DSC para el aldehído HF4

Compuesto

Lote Nº Temp de aparición observada (ºC) Energía observada (J/g)

HF3

176-1 125 1549

HF4

184-2 211 2005

Residuo de destilación de HF4

184-1 188,3 1730

Tabla 4. Resumen del aldehído fabricado HF4.

Lote de HF4 Nº

Masa aislada en bruto (g) EnsayoA de RMN 1H (% en peso/peso) Masa real (g) Rendimiento (%)

199-2

340,9 93,5 318,7 74

A. Los espectros de RMN 1H se realizaron a 400 MHz en DMSO-d6. Los análisis revelaron que HF4 contuvo 6,5 % en peso/peso de agua.

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Ejemplo 3

Preparación de fosforano HF6

5 Se preparó el precursor de Wittig HF6 usando las siguientes condiciones: BrCH2CN, EtOAc, reflujo. A un matraz equipado con un agitador mecánico, condensador, termopar, entrada de nitrógeno y tubo de secado en una manta calefactora se añadió acetato de etilo (7,8 vol) y 2-(trifenilfosfaniliden)acetato de etilo (HF5). Se cargó el bromoacetonitrilo y se calentó la reacción a reflujo (77 ºC) y se mantuvo a reflujo durante la noche. Se monitorizó el progreso de la reacción por HPLC. La reacción está completa cuando se observa <3 % del material de partida.

Para aislar el producto, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra para eliminar los sólidos y los sólidos se lavan dos veces con acetato de etilo. Se evaporó para eliminar aproximadamente la mitad del disolvente. Se lavó el concentrado orgánico con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos con sulfato de magnesio; se filtraron y se evaporaron a vacío dando una solución concentrada. Se suspendió el vacío y se diluyó el residuo con éter etílico

15 mientras que se agitaba hasta que precipitaran los sólidos (∼40 minutos). Se transfirió la suspensión a un cubo de 2 galones equipado con agitación mecánica. Se diluyó la suspensión adicionalmente con heptano y se agitó durante 30 a 60 minutos adicionales. Se filtraron los sólidos sobre un filtro de vasija de 13'' y se lavaron dos veces con 1:1 de heptano/éter etílico. Se secaron a vacío a 30 ºC a 35 ºC.

La dilución de acetato de etilo podría reducirse de 7,8 a 2,6 volúmenes. Usando las condiciones más concentradas, no hubo impacto negativo sobre la calidad del producto. Basándose en 1159 g de HF5, se obtuvo una masa de HF6 aislada de 588 g (rendimiento del 91 %, > 98 % de a/a por HPLC).

Se consume un equivalente de 2-(trifenilfosfaniliden)acetato de etilo durante la reacción para secuestrar el HBR 25 formado en la reacción. La eficiencia puede mejorarse por la incorporación de una base de trialquilamina.

Se completaron reacciones a escala de 3,2 g de HF5. El progreso de la reacción se monitorizó por CCF (60 % de EtOAc en heptanos) y HPLC.

Reacciones a gran escala usaron 1159 g de HF5 y aproximadamente 200 g de BrCH2CN, y 3 l de EtOAc (aproximadamente 2,6 volúmenes con respecto a HF5). La monitorización del progreso de la reacción por CCF y HPLC no mostró impacto negativo sobre la calidad del producto como resultado de migrar el lote más concentrado.

Se adquirieron datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y de fabricación para HF5 y HF6 como se tabula en 35 las Tablas 5 y 6.

Tabla 5. Resumen de HF6 fabricado.

Lote de HF6 Nº

Masa aislada (g) Rendimiento (%) Pureza por HPLC (% de a/a)

135-1

588 91 >98

Tabla 6. Datos de DSC para HF5 y HF6.

Compuesto

Lote Nº Temp de aparición observada (ºC) Energía observada (J/g)

HF5

Aldrich 231 109,0

HF6

135-1 182 75,8

Ejemplo 4

Reacción de Witting de fosforano HF6 y aldehído HF4 para dar el acrilato HF7

45 Se realizó el acoplamiento de Wittig en disolvente de tolueno. Las reacciones se realizaron tanto a temperaturas elevadas como se mantuvieron a 20-25 ºC mientras que se monitorizaba el consumo de HF4. El procedimiento a baja temperatura proporcionó un rendimiento del 87 % de HF7. La pureza no se determinó para este lote.

El procedimiento general es del siguiente modo. Se cargó un matraz redondo de tres bocas en una manta calefactora con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado, sonda de termopar y un condensador de reflujo con 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (1,0 eq), tolueno (16 vol) y 3-ciano-2-(trifenililiden)propanoato de etilo (1,1 eq). La mezcla de reacción clara marrón oscura se calentó y se agitó durante 2 horas a tanto temperatura elevada como temperatura ambiente. La reacción se completa cuando no se observa material de partida. El producto se aisló enfriando la mezcla de reacción a ∼26 ºC y filtrando para eliminar las sales sin disolver; se aclaró 55 el filtro dos veces con tolueno. Se evaporó el filtrado a sequedad como un semisólido marrón oscuro en un rotoevaporator a presión reducida y temperatura del baño de agua ∼45 ºC. Se trituró con heptano, y se agitó manualmente brevemente. Se decantó la mayoría del heptano antes de filtrar el resto de la mezcla para recoger los sólidos. Se aclaró dos veces con heptano y se secó al aire durante 2 horas. Se suspendió el producto en bruto en metanol, agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Continuó agitándose hasta que todos los grumos de sólidos se había roto, dejando una suspensión diluida de sólidos finos. Se dejó que la suspensión reposara en el

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congelador durante la noche. Se filtró para recoger los sólidos blanquecinos y se aclaró dos veces con MeOH previamente enfriado (-20 ºC). Se secó el producto a vacío a 30 ºC durante 5 horas; se continuó secando a temperatura ambiente.

5 Para el método a alta temperatura, los materiales de partida HF4 y HF6 se combinaron en tolueno y se calentaron a 100-105 ºC. La materia prima de HF4 contuvo 6,5 % en peso/peso de agua. El exceso de agua se eliminó azeotrópicamente durante el calentamiento inicial del lote. La masa de reacción desarrolló normalmente un color negro tras el calentamiento a 100 ºC. El progreso de la reacción se monitorizó por CCF (66 % de EtOAc en heptanos) y HPLC. Esto proporcionó rendimientos de aproximadamente el 48-53 % de HF7. Los rendimientos

10 aislados se atribuyeron en gran medida a ensayos bajos del producto HF7 en la mezcla de lotes en bruto. Se lograron ensayos internos mejorados (>95 % de a/a de HF7 deseado) cuando la química de Wittig se realizó a 2025 ºC. Los ensayos de HF7 mejorados produjeron cristalizaciones apropiadas del producto en el disolvente de aislamiento final (MeOH) y por último lugar mayores rendimientos aislados (87 %). Para el método a baja temperatura, en algunas realizaciones la materia prima de HF4 debe tener un bajo contenido de agua (es decir, bajo

15 valor de KF). Los datos adquiridos se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7. Resumen de HF7 fabricado.

Lote de HF7 Nº

Temp de reacción (ºC) Masa de HF4 (g) Masa aislada (g) Rendimiento (%) Pureza de HPLC (% de a/a)

143-1

100-105 8,93 7,0 53 >98

145-1

100-105 310 220 48 95,5

021

80-85 5,5 5,3 66 No determinada

023

20-25 5,5 7,0 87 No determinada

023

20-25 133,5 171,2 87 No determinada

Ejemplo 5 20 Reducción de Fe y ciclación del compuesto de nitro HF7 para proporcionar la amidina HF8

La reducción de Fe de HF7 y la ciclación intramolecular de la anilina intermedia proporcionaron la amidina deseada HF8. La reducción de Fe de HF7 se realizó bajo las siguientes condiciones: 3,0 equivalentes de polvo de Fe 25 (aproximadamente 325 de malla), AcOH, 80-85 ºC. A partir de 47,5 g de HF7 se obtuvo una masa de HF8 aislada de 38,2 g (rendimiento del 88 %, 96,1 % de a/a por HPLC).

El procedimiento general fue del siguiente modo: Se equipó un matraz redondo de tres bocas en una manta calefactora con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado, sonda de termopar y un condensador 30 de reflujo. Se cargó el matraz con HF7 (1,0 eq) y ácido acético glacial (19 vol) y se calentó la solución transparente amarilla clara a 80 ºC a 85 ºC. Se añadió polvo de hierro (325 de malla, 6,2 eq) en porciones durante 2 horas manteniendo la temperatura de reacción < 90ºC y se agitó la suspensión blanquecina durante otras 3 horas a 80 ºC a 85 ºC. Se hicieron adiciones tempranas a intervalos de 20 a 30 minutos. Después de disminuir la exotermia puede aumentarse la tasa de adición. Se monitorizó la progresión de la reacción por CCF. La reacción está completa 35 cuando queda <2 % del material de partida. El aislamiento del producto se llevó a cabo enfriando la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y filtrando a través de una almohadilla de Celite, luego agitando tres veces con ácido acético glacial. Se evaporó el filtrado combinado dando un aceite a presión reducida en un evaporador rotatorio. Se diluyó con agua fría y se ajustó el pH a > 8 con solución saturada de bicarbonato sódico. Se añadió acetato de etilo a la suspensión de blanquecina a marrón clara mientras que se agitaba. Se filtró la mezcla de 40 acetato de etilo y agua a través de un filtro de vasija usando PolyPad. Se suspendió y volvieron a filtrarse los sólidos de marrones a blanquecinos tres veces con acetato de etilo. Se combinaron todos los filtrados, se eliminó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica combinada con solución saturada de bicarbonato sódico, luego salmuera. Se combinaron las fases acuosas y se retroextrajeron con acetato de etilo dos veces. Esta fase orgánica se lavó con salmuera. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se aclararon dos veces

45 con acetato de etilo. Se concentró el filtrado dando la suspensión sólida amarilla clara en un evaporador rotatorio. Se diluyó con éter dietílico, se filtró para recoger los sólidos y se aclararon dos veces con éter dietílico. El producto se secó al aire a temperatura ambiente durante la noche. Los datos de DSC adquiridos se presentan en la Tabla 8.

Tabla 8. Datos de DSC para acrilato HF7 y amidina HF8.

Compuesto

Lote Nº Temp de aparición observada (ºC) Energía observada (J/g)

HF7

143-1 215 1115

HF8

950-02 182 34,2

50 Usando 3,0 equivalentes de Fe se facilitó una reducción completa del resto nitro en el plazo de aproximadamente 3 horas desde la adición de la primera carga de polvo de Fe al lote. El calentamiento adicional (80-85 ºC) del lote durante 3-5 horas completó el ciclado dando la amidina deseada. Este intento inicial proporcionó 38,2 g (rendimiento del 88 %) de HF8, que presentó una pureza por HPLC final del 96,1 % de a/a.

55

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Puede producirse precipitación gelatinosa de sales derivadas de Fe durante el enfriamiento del lote y a lo largo del procesamiento acuoso. Esto no se observó cuando se añadió Celite (100 % en peso/peso con respecto a HF7) a la mezcla del lote refrigerada de la filtración inicial.

Se realizaron lotes adicionales como se tabula a continuación (Tabla 9).

Tabla 9. Resumen de HF8 fabricado.

Lote de HF8 Nº

Masa de HF8 (g) Rendimiento (%) Pureza por HPLC (% de a/a)

026-1

38,2 88 96,1

034-4

49,0 37 98,8

008-1

39 72 98,9

010-1

39 73 98,7

012-1

43 73 98,7

Ejemplo 6

10 Protección con N-BOC de HF8 para proporcionar el éster HF9

Se realizó protección con N-BOC de la amidina HF8 según las siguientes condiciones: (Boc)2O, TEA, DCM, 0-5 a 25 ºC. El progreso de la reacción se monitorizó usando HPLC. A partir de 34,0 g de HF8, se obtuvo una masa de

15 HF9 aislada de 34,5 g (rendimiento del 77 %, 94,3 % de a/a por HPLC).

El procedimiento general fue del siguiente modo. Se equipó un matraz redondo de tres bocas en una bañera de refrigeración con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado, sonda de termopar y un embudo de adición. Se cargó el matraz con HF8 (1,0 eq) y diclorometano (10 vol) y la suspensión blanquecina se agitó durante 20 10 minutos a temperatura ambiente. Se enfrió a ∼0 ºC y se añadió trietilamina (1,5 eq) durante 10 minutos mediante el embudo de adición a 0 ºC a 4 ºC; se agitó 30 minutos entre -5 ºC y 0 ºC. Se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 eq) en diclorometano gota a gota (a una corriente diluida) mediante el embudo de adición durante 30 minutos a -5 ºC a 0 ºC. Se retiró el baño de refrigeración y se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se monitorizó la progresión de la reacción por CCF y HPLC. La reacción está completa cuando queda < 2 % 25 de material de partida. Se aisló el producto extinguiendo la mezcla de reacción con agua. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con solución saturada de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. Se combinaron las fases acuosas y dos retro-extractos con diclorometano. Se lavó esta fase orgánica con salmuera. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se añadió carbón vegetal, se filtraron y se aclararon dos veces con diclorometano. Se concentró el

30 filtrado a vacío dando un sólido amarillo claro. Se trituró el compuesto en bruto con heptano, agitación durante un mínimo de 1 hora. Se recogieron los sólidos por filtración y dos aclarados con heptano. Se secó al aire el producto a temperatura ambiente durante la noche.

Una reacción típica presentó aproximadamente el 75 % de conversión al producto deseado después de 24 horas de

35 agitación. Se requirieron otras 12 a 18 horas para consumir toda la materia prima de amidina. Una impureza clave observada (RRt 0,96 con respecto a HF9) durante la síntesis fue el subproducto de lactama. Los datos adquiridos se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10. Resumen de HF9 fabricado.

Lote de HF9 Nº

Masa de HF9 (g) Rendimiento (%) Pureza por HPLC (% de a/a)

152-1

34,5 77 94,3

156-1

20,5 39 94,7

159-1

3,9 44 No determinada

019-1

45,5 29 No determinada

40 Ejemplo 7

Hidrólisis de base del éster HF9 para proporcionar el ácido HG0

45 Se realizó la hidrólisis del éster HF9 con NaOH 1 M usando las siguientes condiciones: THF, -15 ºC a 20-25 ºC. El progreso de la reacción se monitorizó usando HPLC. La reacción estuvo normalmente completa después de 18 horas de agitación.

El procedimiento general fue del siguiente modo. Se equipó un matraz redondo de tres bocas en una bañera de

50 refrigeración con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, sonda de termopar y un embudo de adición. Se cargó el matraz con HF9 (1,0 eq) y tetrahidrofurano (13 vol); se agitó dando una solución transparente amarilla clara. Se enfrió a aproximadamente -15 ºC (baño de nieve carbónica-metanol) y se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico en H2O (1,5 eq) gota a gota en una corriente diluida durante 60 minutos a -15 ºC a -5 ºC. Se retiró la refrigeración y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se monitorizó la progresión de la reacción por

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HPLC. La reacción está completa cuando queda < 2 % de material de partida. Se dividió la mezcla de reacción a la mitad y cada mitad se vertió sobre agua helada en dos embudos de decantación y se ajustó a pH 5-6 con una solución 0,5 N de ácido clorhídrico. Se extrajo cada embudo dos veces con acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas. Se añadió cloruro sódico sólido a la fase acuosa, se agitó durante 10 minutos y se extrajo con 5 acetato de etilo. Se combinaron todas las fases orgánicas y cada embudo se lavó con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se añadió carbón vegetal, se filtraron ambas mezclas orgánicas, se aclaró el filtro dos veces con acetato de etilo. Se concentraron los filtrados a vacío dando un sólido amarillo claro. Se trituró el compuesto en bruto con acetonitrilo, se filtró para recoger los sólidos y se aclararon dos veces con éter dietílico. Se secó el producto a temperatura ambiente durante la noche. El lavado de la torta final puede realizarse con un volumen igual de terc-butil

10 metil éter (MTBE), y puede eliminarse el lavado de éter dietílico final. La torta de HG0 aislada, cuando estaba húmeda con ACN, presentó una alta solubilidad en MTBE.

A partir de HF9 se obtuvo un producto de HG0 aislado (rendimiento del 45 %, 52,6 % de a/a por HPLC). Una trituración en caliente (60 ºC) de la torta de HG0 en EtOAc (300 ml) proporcionó HG0 (81,8 % de a/a). Se lograron 15 aumentos significativos en la pureza (por ejemplo, 52,6 % de a/a al 81,6 % de a/a) cuando se resuspendieron muestras de HG0 en EtOAc. Los datos adquiridos se presentan en la Tabla 11.

Tabla 11. Resumen de HG0 fabricado.

Lote de HG0 Nº

Masa de HF9 (g) Masa de HG0 (g) Rendimiento (%) Pureza por HPLC (% de a/a)

047-1

4,7 2,34 51 89,9

087-1

45,0 18,9 45 52,6A

089-1B

45,0 10,0 24 57,0C

A. La torta de HG0 087-1 se trituró en EtOAc (300 ml, 60 ºC), se filtró y dio HG0 (81,8 % de a/a, 092-3). B. La concentración del filtrado obtenida después del aislamiento de 087-1 dio 10,0 g (24 %, 57,0 % de a/a) de HG0 (089-1). C. La torta de HG0 089-1 se resuspendió en EtOAc, se filtró y dio HG0 (69,7 % de a/a, 092-1).

20 Ejemplo 8

Acoplamiento del ácido HG0 con HNPr2 para dar la amida HG1

La preparación de la amida entre el ácido HG0 y HNPr2 se realizó según las siguientes condiciones: EDC, HOBt, 25 DCM, -15 ºC a 20-25 ºC (Tabla 13).

El procedimiento general fue del siguiente modo. Se equipó un matraz redondo de tres bocas en una bañera de refrigeración con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno y sonda de termopar. Se cargó el matraz con dipropilamina (1,2 eq) y diclorometano (10 vol) y la solución transparente se enfrió a -10 ºC (baño de nieve 30 carbónica-metanol). Se añadió N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida·HCl (1,2 eq) seguido de N,Ndiisopropiletilamina (1,3 eq) durante 5 minutos a -15 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos entre 15 ºC y -5 ºC. Se enfrió a -15 ºC y se añadió HG0 (1,0 eq), seguido de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (1,2 eq) durante 5 minutos, manteniéndose una temperatura interna entre -15 ºC y -12 ºC. Se eliminó la refrigeración y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se monitorizó la progresión de la reacción por HPLC. La reacción 35 puede inactivarse cuando queda < 1 % de material de partida. El producto se aisló vertiendo la mezcla de reacción sobre agua en el embudo de decantación y separando la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se lavaron dos veces las fases orgánicas combinadas con solución helada 0,5 N de ácido clorhídrico. Se retroextrajeron las fases acuosas y se lavaron dos veces con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con solución saturada de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. Se combinaron las

40 fases acuosas y se lavaron y se retro-extrajeron dos veces con diclorometano. Se lavó esta fase orgánica con salmuera. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se añadió carbón vegetal, se filtraron y se aclararon dos veces con diclorometano. Se concentró el filtrado a vacío dando un sólido espumoso/gomoso amarillo claro en un evaporador rotatorio. Se transfirieron los sólidos a una bandeja de secado y se secó el producto a temperatura ambiente durante la noche a vacío con una purga de nitrógeno.

45 No se observó precipitación de sólidos tras usar cualquiera de éter dietílico o MTBE seguido de refrigeración (-20 ºC, 12 horas, % de Ref 1077-JJ-166).

A partir de 29,5 g de HG0 se obtuvo una masa de HG1 aislada de 35,9 g (rendimiento del 100 %, 88,5 % de a/a por 50 HPLC). Los datos adquiridos se presentan en la Tabla 12.

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Tabla 12. Resumen de HG1 fabricado.

Lote de HG1 Nº

Masa de HG0 (g) Masa de HG1 (g) Rendimiento (%) Pureza por HPLC (% de a/a)

147-1

29,5 35,9 100 88,5

104-1

16,29 16,78 Note A 69,2

105-1

9,15 8,90 Note A 68,3

A. Los lotes de HG1 Nº 104-1 y 105-1 presentaron bajas purezas debido a una impureza polar de ~20 % de a/a. Las muestras 104-1 y 105-1 se combinaron y purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar HG1 del 91,3 % de a/a (Lote Nº 108-1).

La pureza aislada del bruto de HG1 fue del 68-88 % de a/a y la pureza de partida deseada para el acoplamiento de Suzuki fue >90 % de a/a. Podrían obtenerse aumentos sustanciales en la pureza por cromatografía en columna o 5 trituración (ciclohexano / DCM). Se demostró más purificación de HG1 por dos métodos separados. En primer lugar, se purificó una muestra de 3,0 g de HG1 (88,5 % de a/a) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (75 g, 70230 de malla) usando un gradiente creciente de MTBE en DCM (0 al 50 % v/v). Se monitorizó la elución de fracciones (CCF) y se reunieron fracciones de puntos individuales y se concentraron a vacío para proporcionar 2,4 g (recuperación del 80 %) de un sólido amarillo pálido que presentaba una pureza por HPLC del 94,5 % de a/a. En

10 segundo lugar, se purificó una muestra de 13,0 g de HG1 (88,5 % de a/a) por recristalización en ciclohexano y heptanos (10:1, v/v) para proporcionar 9,5 g (recuperación del 73 %) de una espuma que tiene una pureza por HPLC del 92 %. En este caso, el HG1 enriquecido se obtiene en realidad tras la concentración del filtrado. Las impurezas se capturan en la torta aislada.

15 Ejemplo 9

Acoplamiento de Suzuki del bromuro de arilo HG1 con ácido borónico HG2 para proporcionar HG3, despaladiación de HG3 y desprotección con N-BOC de HG3 para proporcionar HG4.

20 El acoplamiento de Suzuki del bromuro de arilo HG1 y ácido borónico HG2 se realizó según las condiciones experimentales resumidas del siguiente modo: HG1: 1 equiv, HG2: 1,2 equiv, Pd(OAc)2: 0,025 equiv, ligando (sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico)): 0,05 equiv, Na2CO3: 3 equiv, EtOH: 10 volúmenes, reflujo, 4 horas. El progreso de la reacción se monitorizó usando HPLC. La despaladiación se realizó usando QUADRASIL™ AP (www.reaxa.com). La desprotección con N-BOC de HG3 para proporcionar HG4 se

25 realizó según el procedimiento más adelante.

Se equipó un matraz de 250 ml, redondo de 3 bocas, con un agitador mecánico, termómetro, tubo de difusión de gas y embudo de adición. El matraz se cargó con HG (7,0 g) y etanol (70 ml, calidad anhidra). El lote se agitó (40 min) proporcionando una solución transparente mientras que se desgasificaba con nitrógeno. Al lote se cargó Pd(OAc)2 30 (86 mg, 0,025 equiv), ligando (377 mg, 0,05 equiv), HG2 (3,96 g, 1,2 equiv) y Na2CO3 (4,83 g, 3 equiv) mientras que se desgasificaba constantemente el medio del lote durante 30 minutos adicionales. La suspensión amarilla se calentó a reflujo (75-78 ºC) mientras que se monitorizaba para el consumo de HG1 por análisis por HPLC (IPC 110-C, HG1 residual con respecto a HG3: 1,9 % después de 4 horas). Después de 4 horas, el lote se enfrió a temperatura ambiente y se cargó con Celite (1,4 g, 20 % en peso/peso con respecto a HG1). El lote se agitó 35 adicionalmente (1 h, 20-25 ºC) y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta se lavó con etanol (2 x 7 ml, calidad anhidra). El filtrado etanólico se redujo a 2 volúmenes usando un evaporador rotatorio. El residuo de destilación se redisolvió en acetato de etilo (14 ml) y se redujo a 1 volumen. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (70 ml), se agitó durante 30 minutos (20-25 ºC) y se clarificó por filtración para eliminar la impureza de lactama. La torta se lavó con acetato de etilo (2 x 7 ml). El filtrado recogido se cargó con QUADRASIL™ AP (350 mg), se 40 agitó (3 horas, 20-25 ºC) y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta recogida se aclaró con acetato de etilo (2 x 7 ml). El filtrado se muestreó para determinar paladio residual (192-1). El filtrado se concentró a 1 volumen (7 ml) y se redisolvió en ciclohexano (35 ml). El lote se concentró a 1 volumen (7 ml) y se redisolvió en diclorometano (50 ml). La solución marrón se enfrió a -20 a -25 ºC. Se añadió una solución de ácido trifluoroacético (14,2 g, 10 equiv) en DCM (20 ml) al lote durante 30 minutos mientras que se mantenía la temperatura interna en el 45 intervalo de -20 a -25 ºC. Se dejó que el lote se calentara a 20-25 ºC durante la noche, sin eliminación del baño de refrigeración. El lote se muestreó para IPC (HG3 residual con respecto a HG4). El lote se cargó en agua (150 ml, 5 ºC), se agitó (15 min) y las fases se separaron. La fase acuosa se retro-extrajo con DCM (30 ml). Los extractos de DCM combinados se basificaron con 10 % de solución de NaHCO3 (4 x 60 ml, 10 min de agitación para cada lavado). La fase acuosa combinada se retro-extrajo con DCM (30 ml). Las fases de DCM combinadas se lavaron con 50 salmuera (60 ml), se secaron (Na2SO4, 1,5 g) y se concentraron a 1 volumen (con respecto a HG1) en un evaporador rotatorio. El residuo (suspensión rosa) se trituró con acetato de etilo (28 ml, 2 horas, 20-25 ºC), se filtró y se aclaró con acetato de etilo (2 x 4 ml) y heptanos (2 x 4 ml). La torta de HG4 se secó a presión reducida. Este intento proporcionó 2,15 g (95,6 % de a/a, lote Nº 193-1) de HG4. La muestra de HG4 se trituró (2 h, 20-25 ºC) en DCM (5 ml) y acetato de etilo (20 ml), se filtró y se secó a presión reducida proporcionando 1,85 g (rendimiento del

55 29 %, 97,35 % de a/a, lote Nº 193-2).

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Se desarrolló otra estrategia de purificación de HG4 usando una solución de 10 ml de DCM de HG4 en bruto (derivada de 2,5 g de HG1, 74,9 % de a/a, lote Nº 190-1), que se había procesado mediante un procesamiento acuoso típico. Se cargó ciclohexano (30 ml) (20-25 ºC) y la suspensión se agitó durante 1 hora más. La suspensión rosa resultante se filtró y se aclaró con ciclohexano (5 ml). La torta aislada (1,15 g, lote Nº 196-1) presentó una 5 pureza del 95,9 % de a/a. Se trituró adicionalmente una muestra de 20 mg de la torta 196-1 en EtOAc (1 ml, 1 h, 2025 ºC) y se filtró. El sólido aislado (196-2) presentó una pureza del 99,7 % de a/a. Después de la revisión de los resultados de pureza por HPLC de la torta 196-2, los 1,1 g de la torta 196-1 restantes se trituraron en EtOAc (10 ml, 16 h, 20-25ºC). La suspensión se filtró y la torta aislada se lavó con EtOAc (2 ml) y ciclohexano (2 ml). La muestra de HG4 se secó durante la noche en una estufa de vacío a 40 ºC para proporcionar 0,95 g (rendimiento del 51 % de

10 HG 1, lote Nº 196-3) de HG4. El análisis por HPLC reveló una pureza final del 99,36 % de a/a.

La Tabla 13 proporciona un resumen de la preparación de HG3 usando condiciones de reacción diferentes. La principal impureza en la mezcla de reacción en bruto que se identificó por EM-CL fue el producto de hidrólisis de la amidina (denominado en el presente documento "la lactama" o "la impureza de lactama"). La lactama (RRt 1,02, M+ 15 460) estuvo presente en las mezclas de reacción en bruto oscilando del 15-25 % de a/a. Son adecuados dos métodos de control del nivel de impureza de lactama en el producto de HG3 en bruto. Primero, la lactama puede precipitarse parcialmente en el producto HG3 en bruto usando una trituración en acetato de etilo (30 min, 20-25ºC) y se retiró por filtración. En segundo lugar, la formación de la lactama puede controlarse durante el acoplamiento de Suzuki si las condiciones de reacción y de procesamiento se mantienen ampliamente anhidras. Por tanto, se

20 observaron menos niveles de lactama (5-10 % de a/a frente a 15-25 % de a/a) si la Suzuki se realizó en etanol (10 volúmenes) solo.

Tabla 13. Resumen de las condiciones de acoplamiento de Suzuki intentadas de HG1 y HG2 para proporcionar el producto deseado HG3.

Referencia de reacción

Condiciones de reacción Escala de reacción Resultado

052-1

5 % de Pd/C de Johnson Matthey (Tipo A5030232-5), K3PO4, EtOH/H2O (20-25 a 80 ºC) 0,1 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3.

052-2

5 % de Pd/C de Johnson Matthey (Tipo A570129-5), K3PO4, EtOH/H2O (20-25 a 80 ºC) 0,1 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3.

052-3

5 % de Pd/C de Johnson Matthey (Tipo A102023-5), K3PO4, EtOH/H2O (20-25 a 80 ºC) 0,1 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3.

052-4

5 % de Pd/C de Johnson Matthey (lote Nº C-7712), K3PO4, EtOH/H2O (20-25 a 80 ºC) 0,1 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3.

052-5

5 % de Pd/C de Johnson Matthey (Tipo A50308-5), K3PO4, EtOH/H2O (20-25 a 80 ºC) 0,1 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3.

054

Pd(OAc)2, ligandoA , Na2CO3, EtOH, H2O, 80-85 ºC 0,1 g Conversión de reacción completa después de 1 hora a reflujo. El residuo del lote se purificó por cromatografía en columna para proporcionar patrón analítico de HG3.

055-1

Pd(OAc)2, Bu4NOAc, K2CO3, EtOAc, 85 ºC 0,1 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3

055-2

Pd(OAc)2, Bu4NOAc, K2CO3, IPAC, 85 ºC 0,1 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3

059-1

Pd-EnCat 30, K2CO3, EtOH/H2O, 80 ºC 0,25 g 5 % de a/a de HG3 después del calentamiento durante la noche a 80-85 ºC.

059-2

Pd-EnCat 30, K3PO4, EtOH/H2O, 80 ºC 0,25 g 9 % de a/a de HG3 después del calentamiento durante la noche a 80-85 ºC.

060-1

5 % de Pd/C de Johnson Matthey (Tipo A5030232-5), K3PO4, EtOH/H2O, 80 ºC 0,25 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3

060-2

5 % de Pd/C de Johnson Matthey (Tipo A5030232-5), K2CO3, EtOH/H2O, 80 ºC 0,25 g Mezcla compleja (HPLC), con <1 % de a/a de HG3

064-1

Pd-EnCat 30, K2CO3, IPA/H2O, 80 ºC 0,25 g 41 % completa después de 24 horas. Se formaron otras impurezas.

064-2

Pd-EnCat 40, K2CO3, IPA/H2O, 80 ºC 0,25 g No se observó reacción después de 24 horas.

065-1

Pd-EnCat Poly TPP30, K3PO4, IPA/H2O, 80 ºC 0,25 g 40 % completa después de 24 horas. Se formaron otras impurezas.

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Referencia de reacción

Condiciones de reacción Escala de reacción Resultado

065-2

Pd-EnCat TPP30, K2CO3, IPA/H2O, 80 ºC 0,25 g 2 % completa después de 24 horas. Se formaron otras impurezas.

065-3

Pd-EnCat Poly 30 NP, K3PO4, IPA/H2O,80 ºC IPA/H2O 0,25 g 19 % completa después de 24 horas. Se formaron otras impurezas.

068-1

Pd-EnCat 30, Bu4NOAc, tolueno 80 ºC, 24 hora 0,25 g ~10-15 % completa. Se formaron muchas otras impurezas como se observa por CCF

068-2

Pd-EnCat 30, Bu4NOAc, ACN 80 ºC, 24 hora 0,25 g ~10-15 % completa. Se formaron muchas otras impurezas como se observa por CCF

068-3

Pd-EnCat 30, Bu4NOAc, IPA 80 ºC, 24 hora 0,25 g HPLC:~1 % de a/a de HG1 restante

072

Pd(OAc)2, ligandoA , Na2CO3, EtOH, H2O, 80-85 ºC 1,00 g Consumo de HG1 completo después de 24 horas. 59,5 % de a/a de HG3. 21,4 % de a/a de lactama.

073

Pd-EnCat 30, Bu4NOAc, IPA 80 ºC, 24 horas, agitación superior 1,00 g 8,6 % de a/a de HG3 después de 18 horas de calentamiento. La agitación superior no trituró el Pd encapsulado, además de agitación magnética.

084-1

Pd(OAc)2, ligandoA , Bu4NOAc, K2CO3, EtOAc, 80-85 ºC 0,1 g No se observó producto después de 24 horas de calentamiento a reflujo.

084-2

Pd(OAc)2, ligandoA , Bu4NOAc, K2CO3, IPAC, 80-85 ºC 0,1 g No se observó producto después de 24 horas de calentamiento a reflujo.

178

Pd(OAc)2, ligandoA , Na2CO3, EtOH, 80-85 ºC (Suzuki anhidra) 2,28 g Proporcionó 1,52 g de HG3 (51,4 % de a/a) que contiene lactama (14,3 % de a/a). HG1 se consumió después de 4 horas a reflujo.

184

Pd(OAc)2, ligandoA , Na2CO3, EtOH, 80-85 ºC (Suzuki anhidra) 5,0 g IPC a 4 horas: HG3, 65,42 % de a/a de lactama, 10,75 % de a/a y HG1, 0,17 % de a/a. Se usó mezcla de lotes para definir tanto las estrategias de eliminación de lactama como de Pd.

191

Pd(OAc)2, ligandoA , Na2CO3, EtOH, 80-85 ºC (Suzuki anhidra) 7,0 g IPC a 4 horas: HG3, 64,00 % de a/a; lactama, 4,79 % de a/a y HG1, 1,23 % de a/a. Se intercambió el disolvente del lote de EtOH a EtOAc. Se filtró el lote para eliminar la lactama.

Notas: A. Ligando: Sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico), (CAS Nº 30810366-4, producto de Sigma-Aldrich Nº 479497).

Ejemplo 10

Despaladiación del producto de Suzuki HG3

5 Puede completarse una despaladiación satisfactoria durante el procesamiento no acuoso de la mezcla de lotes de Suzuki. Tanto un tratamiento de la mezcla de lotes de HG3 etanólica clarificada (Celite, filtración) como el tratamiento después del intercambio de disolvente de etanol a acetato de etilo con un secuestrante de Pd apropiado proporcionan resultados satisfactorios.

10 Tras completarse un acoplamiento de Suzuki satisfactorio en etanol (5,0 g de HG1, Exp. Nº 184), la mezcla de lotes de HG3 en bruto se clarificó por filtración a través de Celite. El filtrado de HG3 etanólico resultante se diluyó a un volumen final de 200 ml (25 mg/ml) y se dividió en dos porciones de 100 ml cada una. Una porción se subdividió adicionalmente en alícuotas de 4 ml y se trató como se ha expuesto brevemente en la Tabla 14. Los ensayos

15 completados se filtraron (filtro de PTFE de 0,5 pm) y el filtrado se analizó para el contenido residual de paladio (usando ICP-OES).

Tabla 14. Selección de secuestrantes de Pd usados para tratar solución etanólica de HG3 tras el acoplamiento de Suzuki.

Secuestrante de Pd

Dosis (mg/ml) Vol (ml) Tiempo de agitación (h) Temp ( ºC) Referencia (Lote Nº) Pd (ppm)

QUADRAPURE™ IDA

50 4 4 20-25 186-1 176

QUADRAPURE™ BZA

50 4 4 20-25 186-2 41

QUADRAPURE™ AMPA

50 4 4 20-25 186-3 168

QUADRAPURE™ TU

50 4 4 20-25 186-4 146

QUADRAPURE™ C

50 4 4 20-25 186-5 17

QUADRASIL™ MTU

50 4 4 20-25 186-6 212

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Secuestrante de Pd

Dosis (mg/ml) Vol (ml) Tiempo de agitación (h) Temp ( ºC) Referencia (Lote Nº) Pd (ppm)

QUADRASIL™ MP

50 4 4 20-25 186-7 25

QUADRASIL™ AP

50 4 4 20-25 186-8 10

QUADRASIL™ TA

50 4 4 20-25 186-9 64

DARCO® KB-G

50 4 4 20-25 186-10 11

Control

N/A 4 4 20-25 186-11 174

Nota: N/A = No aplicable

De la Tabla 14, se obtuvieron resultados de Pd aceptables con QUADRAPURE™ C, QUADRASIL™ AP y DARCO® KB-G (disponible de Norit Americas, Inc.). Sin embargo, análisis adicionales de muestras satisfactorias usando HPLC mostraron que la muestra de HG3 que se trató con DARCO® KB-G (lote Nº 186-10) había sufrido

5 degradación completa. Por tanto, este estudio recalcó dos opciones de secuestrante que podrían usarse para tratar satisfactoriamente la solución de HG3 etanólica.

El segundo enfoque fue tratar la corriente de producto de HG3 / acetato de etilo con una selección idéntica de secuestrantes. Esto se llevó a cabo sometiendo primero una alícuota de 50 ml de la segunda porción etanólica de

10 HG3 a un intercambio de disolvente (rotavapor) de etanol en acetato de etilo. El volumen de acetato de etilo final se ajustó a 50 ml. Esta solución se clarificó, se subdividió en alícuotas de 4 ml y se trató como se ha expuesto en la Tabla 15. Los ensayos completados se filtraron (filtro de 0,5 pm de PTFE) y el filtrado se analizó para contenido de paladio residual.

15 Tabla 15. Selección de secuestrantes de Pd usados para tratar solución de HG3 / acetato de etilo tras el acoplamiento de Suzuki / intercambio de disolvente de etanol.

Secuestrante de Pd

Dosis (mg/ml) Vol (ml) Tiempo de agitación (h) Temp (ºC) Referencia (Lote Nº) Pd (ppm)

QUADRAPURE™ IDA

50 4 4 20-25 187-1 80

QUADRAPURE™ BZA

50 4 4 20-25 187-2 19

QUADRAPURE™ AMPA

50 4 4 20-25 187-3 61

QUADRAPURE™ TU

50 4 4 20-25 187-4 12

QUADRAPURE™ C

50 4 4 20-25 187-5 102

QUADRASIL™ MTU

50 4 4 20-25 187-6 3

QUADRASIL™ MP

50 4 4 20-25 187-7 <1

QUADRASIL™ AP

50 4 4 20-25 187-8 4

QUADRASIL™ TA

50 4 4 20-25 187-9 2

DARCO® KB-G

50 4 4 20-25 187-10 12

Control

N/A 4 4 20-25 187-11 90

Nota: N/A = No aplicable

De la Tabla 15, se obtuvieron resultados de Pd aceptables con QUADRAPURE™ TU, QUADRASIL™ MTU, QUADRASILT™ MP, QUADRASIL™ AP, QUADRASIL™ TA y DARCO® KB-G. Como se observa previamente, el

20 análisis de la muestra tratada con Darco IU3-G (lote Nº 187-10) para pureza por HPLC identificó que la muestra se había degradado completamente. Por tanto, este estudio recalcó cinco opciones de secuestrante que podrían usarse para tratar satisfactoriamente la solución de HG3 en acetato de etilo.

La eliminación de paladio de la mezcla de lotes de Suzuki puede realizarse convenientemente en tanto EtOH como

25 acetato de etilo. Por tanto, este proceso puede completarse con 1 tratamiento en un periodo de tiempo relativamente corto.

Ejemplo 11

30 Desprotección con N-BOC de HG3 para proporcionar HG4 objetivo

La eliminación del grupo protector de N-BOC se llevó a cabo usando ácido trifluoroacético (TFA, 10 equiv) en DCM (15 volúmenes, -25 a 25 ºC, 24 horas) según el siguiente procedimiento. Se preparó una solución de TFA en un volumen igual de DCM y se añadió a una solución fría (-25 ºC) de HG3 durante un periodo de 1 hora, mientras que 35 se mantenía la temperatura del lote < 20 ºC. Tras completarse la adición, se dejó que la temperatura del lote subiera a 20-25 ºC. La mezcla de reacción completada se diluyó en agua fría (0-5 ºC). Después de una fase separación y retroextracción de la fase acuosa, el pH del lote se ajustó con solución al 10 % de NaHCO3 para eliminar el exceso TFA. La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró dando una suspensión amarilla clara. La suspensión se trituró en EtOAc (11,6 volúmenes, 2 horas, 20-25 ºC) y se filtró

40 proporcionando un sólido rosa claro. La torta se lavó con EtOAc (2 porciones de 1,5 de volumen cada uno) y lavado final con heptanos (2 porciones de 1,5 de volumen cada uno). El compuesto final se secó en una estufa de vacío (40 ºC, 48 horas).

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La desprotección de HG3 se realizó usando este procedimiento. El progreso de la reacción se monitorizó usando HPLC. Se realizó una desprotección representativa en HG3 (560 mg, 1 mmol, 74,9 % de a/a). De este ensayo se aislaron 320 mg (rendimiento del 92,3 %) de HG4 (98,6 % de a/a).

5 Para estos experimentos, el volumen de lote se redujo a aproximadamente 1 volumen de DCM con respecto a HG1, antes de la adición de acetato de etilo para precipitar el producto de HG4.

Ejemplo 12

10 Preparación de HG4

Se llevaron a cabo las etapas de acoplamiento de Suzuki y de desprotección a una escala de 7,0 g de HG1 (91,25 % de a/a). El acoplamiento de Suzuki se realizó bajo las siguientes condiciones anhidras: 1 equiv de HG1, 1,2 equiv de HG2, 0,025 equiv de Pd(OAc)2, 0,05 equiv de ligando (sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido

15 bencenosulfónico)), 3 equiv de Na2CO3, 10 volúmenes de EtOH, 75-78 ºC, 4 horas. El HG1 residual con respecto a HG3 después de 4 horas de calentamiento a reflujo fue del 1,9 %. La mezcla de lotes de Suzuki enfriada se cargó con Celite (20 % en peso/peso con respecto a HG1), se agitó y se filtró. La solución etanólica de HG3 se sometió a un intercambio de disolvente de etanol a acetato de etilo (volumen final: 70 ml). Este proceso precipitó la impureza de lactama derivada de HG3. El lote se filtró para eliminar la impureza de lactama.

20 El filtrado de acetato de etilo que contiene HG3 se trató con QUADRASIL™ AP (350 mg, 3 h, 20-25 ºC) y se filtró. El volumen de filtrado se redujo a aproximadamente 1 volumen con respecto a HG1, y el concentrado se diluyó en ciclohexano (5 volúmenes) y se redujo de nuevo a aproximadamente 1 volumen con respecto a HG1. El resultado de este proceso fue una solución de HG3 (55,6 % de a/a) en aproximadamente 1 volumen de ciclohexano, que no se

25 había sometido a un procesamiento acuoso o de semi-purificación por cromatografía en columna. Esta solución de HG3 se llevó adelante en la etapa de desprotección como se ha expuesto brevemente en el Ejemplo 11. Tras la basificación y procesamiento acuoso, el volumen del lote se redujo a aproximadamente 1 volumen de DCM con respecto a HG1. El producto de HG4 se precipitó con EtOAc (4 volúmenes, 2 horas, 20-25 ºC). El producto se recogió por filtración y se lavó con EtOAc (8 ml) y heptanos (8 ml). Este proceso proporcionó 2,15 g (rendimiento del

30 34 %) de HG4, que presentó una pureza por HPLC del 95,6 % de a/a. Esta muestra se trituró adicionalmente con DCM/EtOAc (1:4, 25 ml, 2 h). El re-aislamiento proporcionó 1,85 g (rendimiento del 29 %) de HG4, que presentó una pureza por HPLC del 97,3 % de a/a.

Con el fin de obtener HG4 con una pureza de > 98 %, se realizaron cristalizaciones adicionales (Tabla 16). Se

35 ensayaron cuatro sistemas diferentes de disolventes con énfasis particular en examinar el filtrado para el contenido de impurezas y la pérdida de producto. Los mejores resultados se obtuvieron usando ciclohexano como antidisolvente, debido a que este filtrado contuvo los menores niveles observados de HG4 y los mayores niveles de impurezas combinadas. Este método de purificación se evaluó en una solución de 10 ml de DCM de HG4 en bruto (derivada de 2,5 g de HG1, 74,9 % de a/a), que se había procesado mediante un procesamiento acuoso típico. Se

40 cargó ciclohexano (30 ml) (20-25 ºC) y la suspensión se agitó durante 1 hora más. La suspensión rosa resultante se filtró y se aclaró con ciclohexano (5 ml). La torta aislada (1,15 g) presentó una pureza del 95,9 % de a/a. Se trituró adicionalmente una muestra de 20 mg de la torta 196-1 en EtOAc (1 ml, 1 h, 20-25 ºC) y se filtró. El sólido aislado presentó una pureza del 99,7 % de a/a por HPLC. Después de la revisión de los resultados de pureza por HPLC de la torta 196-2, los 1,1 g restantes de la torta 196-1 se trituraron en EtOAc (10 ml, 16 h, 20-25 ºC). La suspensión se

45 filtró y la torta aislada se lavó con EtOAc (2 ml) y ciclohexano (2 ml). La muestra de HG4 se secó durante la noche en una estufa de vacío a 40 ºC proporcionando 0,95 g (rendimiento del 51 % de HG1) de HG4. El análisis por HPLC reveló una pureza final del 99,36 % de a/a.

Tabla 16. Estudio de cristalización de HGR en el lote Nº 193-2 (97,3 % de a/a).A

Mezclas de disolventes cribadas

Composición de disolvente Observación HG4 observado en aguas de cristalización (% de a/a)B,C

DCM / EtOAc

1 : 8 Cristalización 82,44

DCM / MTBE

1 : 4 Cristalización 68,66

DCM / Ciclohexano

1 : 2,5 Cristalización 28,73

DCM / Heptano

1 : 2 Separación de aceite 36,33

Notas: A Se disolvieron 50 mg de HG4 en DCM (200 µl) y a continuación se añadió el antidisolvente al ensayo con agitación. Las tortas de HG4 resultantes se separaron por filtración y el filtrado se analizó por HPLC. B Se adquirió análisis de HPLC usando el método de HPLC genérico como se ha expuesto brevemente en el Apéndice. C Todas las otras impurezas = 100 -% de HG4 de a/a.

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Ejemplo 13

Preparación de HG4

5 Se llevaron a cabo de nuevo las etapas de acoplamiento de Suzuki y de desprotección, basándose en una escala de 6,1 g de HG1 (92,7 % de a/a). El acoplamiento de Suzuki se realizó de nuevo en condiciones anhidras (HG1: 1 equiv, HG2: 1,2 equiv, Pd(OAc)2: 0,025 equiv, ligando (sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico)): 0,05 equiv, Na2CO3: 3 equiv, EtOH: 10 volúmenes, 75-78 ºC, 4-6 horas). Después de 6 horas de calentamiento a reflujo no se detectó HG1 por HPLC. La mezcla de lotes de Suzuki enfriada se cargó con Hyflo

10 SuperCel NF (20 % en peso/peso con respecto a HG1), se agitó y se filtró. La solución etanólica de HG3 se sometió a un intercambio de disolvente de etanol a acetato de etilo (volumen final: 60 ml). El análisis (RMN 1H) de la solución de HG3 resultante en acetato de etilo no detectó etanol en el lote. El lote se filtró en este etapa y la torta recogida se analizó por HPLC y se encontró que estaba principalmente compuesta de HG2 (50 % de a/a), HG3 (14 % de a/a) y la impureza de lactama (6 % de a/a).

15 El filtrado de acetato de etilo que contenía HG3 se trató secuencialmente con QUADRASIL™ AP como se muestra en la Tabla 17. Se midió el nivel de paladio inicial a 364 ppm en solución. Éste se extrapoló a 5700 ppm en el sólido. Se empleó una carga final de QUADRASIL™ del 650 % en peso/peso con respecto a HG1 en el intento.

20 Tabla 17. Resumen de los intentos de secuestro de Pd en el lote de HG3 Nº 119-4 con QUADRASIL™ AP

Ref de muestra Nº

QUADRASIL™ AP (g) % en peso/peso Tiempo de agitación (h) Tipo de muestra Pd residual (ppm)

120-1

0 0 -:- Disolución 364

120-2

3,0 50 1 Disolución 163

120-4

3,0 100 1 Disolución 78

121-1

3,0 150 1 Disolución 43

121-3

3,0 200 1 Disolución 32

122-1

3,0 250 1 Disolución 18

122-3

-: 250 Sólido 277

124-1

6,0 350 16 Sólido 127

125-1

6,0 450 16 Sólido 65

127-1

12,0 650 16 Sólido 44

Nota: Se obtuvieron muestras sólidas concentrando alícuotas del filtrado de HG3/EtOAc.

Antes de realizar la etapa de desprotección, un ensayo de RMN 1H (DMSO-d6) de HG3 usando un patrón interno reveló 1,94 g de HG3 en la corriente de proceso tratada (lote Nº 127-2). Esta solución se sometió a un intercambio de disolvente en DCM concentrando primero (rotovapor) a aproximadamente 1 volumen. El lote se cargó con 25 ciclohexano (50 ml) y se agitó. La solución resultante se volvió a concentrar a aproximadamente 1 volumen. El lote se volvió a suspender en una segunda porción de ciclohexano (50 ml) y se volvió a concentrar dando un residuo (3,7 g). Este material se redisolvió en DCM (37 ml) y se trató con TFA. El cromatograma de IPC final (HPLC) reveló que el HG3 residual (1,2 % de a/a) con respecto a HG4 (87,1 % de a/a) era del 1,4 %. El lote se sometió a un procesamiento acuoso típico y clarificación a través de papel de Whatman. El filtrado recogido se concentró a un

30 volumen final de 10 ml. El producto HG4 en bruto se precipitó usando ciclohexano (36 ml) y el lote se agitó adicionalmente durante 1 hora. El producto de HG4 se recogió por filtración y la torta se lavó con ciclohexano (12 ml). Este intento proporcionó 1,65 g (rendimiento del 106 %, húmedo) de HG4 (98,2 % de a/a por HPLC, lote Nº 1331). La torta entera se trituró en acetato de etilo (10 volúmenes, 16 h, 20-25 ºC) y se recogió por filtración.

35 La torta se lavó con acetato de etilo (12 ml), ciclohexano (12 ml) y heptanos (16 ml). Este intento proporcionó 1,31 g de HG4 (lote Nº 135-1). Se tomó una muestra (200 mg) de este material para la prueba preliminar y el resto se sometió a secado en la estufa. La pureza por HPLC del lote Nº 135-1 fue del 96,7 % de a/a y se determinó que el nivel de paladio residual era de 44 ppm. Por tanto, los presentes inventores no observaron erosión del paladio durante la etapa de desprotección. La muestra de HG4 final se secó en una estufa de vacío (-28 a -29 pulgadas de

40 Hg) mientras que se incorporaba una purga de nitrógeno a través de la estufa. El progreso del secado se siguió por RMN 1H. La muestra se secó durante 48 horas iniciales a 40 ºC. La temperatura se escalonó hasta 50 ºC durante otras 48 horas y otro análisis reveló que la muestra contuvo 3,3 % en peso/peso de acetato de etilo. La temperatura de la estufa aumentó a 60-62 ºC y la muestra se secó durante otras 72 horas. Un análisis final (RMN) reveló que el nivel de acetato de etilo residual había disminuido al 0,46 % en peso/peso. Así, la muestra de HG4 secada (0,99 g,

45 rendimiento del 64 %, lote Nº 140-1) se envió para la prueba de producto final (pureza por HPLC, TFA residual, disolventes residuales, véase la Tabla 18). Se obtuvo una pureza por HPLC del 98,7 % de a/a con solo una impureza (RRt 1,13) superior a <0,5 % de a/a.

Se realizó la prueba de productos finales en HG4 en paralelo con una muestra fabricada usando Si-tiol (es decir, 1

50 propanotiol en sílice, 2 % en peso/peso, DCM, 20-25 ºC) como secuestrante de paladio. Se añadió Si-tiol en tres porciones, con un periodo de agitación de 6 horas después de cada adición. Una carga final de carbón vegetal (10 % en peso/peso, 10 min de agitación) y filtración completó el proceso. Se probó la muestra purificada de Si-tiol (378

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15) en paralelo y presentó una pureza del 98,0 % de a/a. Ambas muestras presentaron un perfil de impurezas muy similar y contuvieron la impureza RRt 1,13 al mismo nivel (0,6 % de a/a). Se determinó que el límite de TFA era traza (<500 ppm) en el material 140-1 y se encontró que todos los disolventes residuales estaban por debajo de los valores de las normas de la ICH. Hubo cantidad insuficiente del lote Nº 378-15 para realizar la prueba para TFA 5 residual y disolventes residuales. En general, por este método, se preparó una muestra de 1 g de HG4 (lote Nº 1401) con un rendimiento aproximado del 23 % a partir de HG1. La muestra de HG4 final presentó una pureza por HPLC del 98,7 % de a/a quedando solo una impureza fuera del <0,5 % de a/a. Se supone que esta impureza es la impureza de lactama derivada de HG3. Las pruebas analíticas mostraron que se satisficieron los límites de tanto TFA residual como del disolvente residual. El nivel residual de paladio se encontró a 44 ppm. Los datos de

10 caracterización se presentan en la Tabla 18.

Tabla 18. Prueba de productos de muestras de HG4 usando dos métodos de purificación

Prueba

Método Muestras de HG4

QUADRASILTM AP purificado Lote Nº 140-1

Si-tiol purificado Lote Nº 378-15

Aspecto

Visual Sólido beis Sólido rosa

RMN protónica

RMN Concuerda Concuerda

Pureza, HPLC (% de a/a)

HPLCA HG4: 98,7 % de a/a RRT 0,89: 0,14 % de a/a RRT 0,94: 0,09 % de a/a RRT 0,96: 0,05 % de a/a RRT 0,98: 0,13 % de a/a RRT 1,02: 0,06 % de a/a RRT 1,03: 0,02 % de a/a RRT 1,06: 0,03 % de a/a RRT 1,07: 0,01 % de a/a RRT 1,08: 0,16 % de a/a RRT 1,13: 0,60 % de a/a Ningún otro pico de impureza > 0,1 % HG4: 98,0 % de a/a RRT 0,895: 0,23 % de a/a RRT 0,94: 0,06 % de a/a RRT 0,96: 0,04 % de a/a RRT 0,98: 0,06 % de a/a RRT 1,03: 0,11 % de a/a RRT 1,06: 0,04 % de a/a RRT 1,07: 0,13 % de a/a RRT 1,09: 0,58 % de a/a RRT 1,13: 0,61 % de a/a Ningún otro pico de impureza > 0,1 %

Contenido de TFA (% en peso/peso)

Karl Fisher (USP) Traza, < 500 ppm Sin determinar

Pd residual (ppm)

ICP OES 44 pm 152 ppm

Disolventes residuales (% en peso/peso)

Disolventes residuales por CG del espacio de cabeza EtOH: no detectado, < 0,05 % en peso/peso EtOAC: 0,489 % en peso/peso DCM: no detectado, <0,006 % en peso Ciclohexano: traza, <0,04 % en peso/peso Heptanos: no detectados, 0,05 % en peso/peso Sin determinar

Nota A: Método de HPLC

15 Método ID: 1506 Tabla de gradientes Instrumentación: Waters Tiempo % de A % de B Columna: Phenomenex, Gemini, C18 0,00 90 10

4,6 x150 mm, 5 µm 15,00 10 90 Detector: 254 nm 20,00 10 90

20 Temperatura de la columna: Ambiente 20,10 90 10 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min 30,00 90 10 Fase móvil A: Agua:CAN:ácido perclórico (950:50:2) Fase móvil B: ACN Tiempo de ejecución: 30 min

25 Volumen de inyección: 5 µl

Ejemplo 12

Otros ejemplos de la reacción de acoplamiento cruzado

30 Se hizo reaccionar HG1 (1 eq.) con HG2 (1,2 eq), paladio sobre carbono (10 % 0,10 % eq) y carbonato sódico (3 eq) en metanol:agua a 65 ºC a una escala de 1 g. La comprobación de la reacción de HPLC no indica reacción después de varias horas de reflujo.

35

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Se hizo reaccionar HG1 (1 eq.) con HG2 (1,3 eq), acetato de paladio (0,10 eq), sal dipotásica hidratada de 4,4'(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico) (0,20 eq) y carbonato sódico (3 eq) en agua y etanol a 60 ºC -65 ºC durante una hora a una escala de 5,0 g y se aislaron 6,0 g de HG3 (Lote 26-1, rendimiento 100 %, HPLC: indica 83 % de producto y otro 13 % de impureza de lactama conocida). RMN 1H confirmó la estructura.

5 Se hizo reaccionar HG1 (1 eq.) con HG2 (1,3 eq), acetato de paladio (0,05 eq), sal dipotásica hidratada de 4,4'(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico) (0,10 eq) y carbonato sódico (3 eq) en agua y NMP a 60 ºC -65 ºC durante una hora a una escala de 1,0 g y seguido de otra escala de 5 g. Se aislaron 7,0 g de HG3 en bruto (Lote 261, rendimiento 97 %, HPLC: indica 82 % de producto y otro 9,6 % de impureza de lactama conocida). RMN 1H

10 confirmó la estructura.

Se hizo reaccionar HG1 (1 eq.) con HG2 (1,2 eq), acetato de paladio (0,10 eq), sulfato de tetraquis(hidroximetil)fosfonio (0,20 eq) y carbonato sódico (3 eq) en etanol:agua a 65 ºC a una escala de 1 g. Las comprobaciones de la reacción de HPLC no indican reacción después de varias horas de reflujo.

15 Se hizo reaccionar HG1 (1 eq.) con HG2 (1,2 eq), acetato de paladio (0,025 eq), sal dipotásica hidratada de 4,4'(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico) (0,05 eq) y carbonato sódico (3,0 eq) en agua (8 vol) y etanol (20 vol) a 70 ºC -75 ºC. Esto se realizó a escala de 10 g y seguido de escala de 100 g. Se aislaron 130 g de HG3 en bruto (Lote 38-1, rendimiento del 98 %, HPLC: 87,0 % y RMN 1H confirmó la estructura).

20 Se llevaron a cabo reacciones de acoplamiento cruzado adicionales usando Pd(OAc)2 (12 g, 0,054 moles, 0,1 eq) y sal dipotásica hidratada de 4,4'(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico) (3 g, 0,006 moles, 0,01 eq.). Rendimiento de HG3: 38-43 %, con 91-92 % de pureza.

25 Se llevaron a cabo reacciones de acoplamiento cruzado adicionales usando Pd(OAc)2 (19 g, 0,05 eq.) y sal dipotásica hidratada de 4,4'(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico) (43 g, 0,05 eq.). Rendimiento de HG3: 49 % después de la cromatografía en columna, con 88 % de pureza.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un método para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida que comprende: (a) purificar una solución de (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4

   5 (pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio; y (b) hacer reaccionar (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2il)}carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-SH y -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm.

   15 2. El método según la reivindicación 1, en el que la solución de (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida se prepara poniendo en contacto {2-[(tercbutoxi)carbonilamino]-8-bromo-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida con ácido 4pirrolidinilcarbonilfenilborónico en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de un ligando, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en un disolvente y en condiciones sustancialmente anhidras.
2. 3. El método según la reivindicación 2, en el que el ligando opcional está presente y es la sal dipotásica hidratada de 4,4'-(fenilfosfiniden)bis(ácido bencenosulfónico).
3. 4. El método según la reivindicación 2, en el que el disolvente es etanol, la base es carbonato sódico y el catalizador 25 es acetato de paladio (II).

4. 5.

   El método según la reivindicación 2, en el que se prepara {2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo-(3Hbenzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida poniendo en contacto ácido 2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo3H-benzo[f]azepin-4-carboxílico con dipropilamina en presencia de clorhidrato de 1-etil-3-[3dimetilaminopropil]carbodiimida y HOBt, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

5. 6.

   El método según la reivindicación 5, en el que se prepara ácido 2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo-3Hbenzo[f]azepin-4-carboxílico poniendo en contacto 2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-4carboxilato de etilo con hidróxido sódico, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

   35

6. 7.

   El método según la reivindicación 6, en el que se prepara 2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo-3Hbenzo[b]azepin-4-carboxilato de etilo poniendo en contacto (1E,4E)-etil-2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-4carboxilato con dicarbonato de di-terc-butilo, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

7. 8.

   El método según la reivindicación 7, en el que se prepara (1E,4E)-etil-2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-4carboxilato poniendo en contacto (E)-etil-3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato con Fe, en condiciones eficaces para producir la ciclación intramolecular y la formación de (1E,4E)-etil-2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepin4-carboxilato.

   45 9. El método según la reivindicación 8, en el que se prepara (E)-etil-3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato poniendo en contacto 4-bromo-2-nitrobenzaldehído con etil-3-ciano-2-(trifenilfosfanilidin)propanoato, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución y una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 25 ºC.
8. 10. El método según la reivindicación 9, en el que se prepara etil-3-ciano-2-(trifenilfosfanilidin)propanoato poniendo en contacto (carbetoximetilen)trifenilfosforano con BrCH2CN, o en el que se prepara 4-bromo-2-nitrobenzaldehído poniendo en contacto (E)-1-(bromo-2-nitroestiril)pirrolidina con NaIO4, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

   55 11. El método según la reivindicación 10, en el que se prepara (E)-1-(bromo-2-nitroestiril)pirrolidina poniendo en contacto 4-bromo-2-nitrotolueno con N,N-dimetilformamida-dimetilacetal en presencia de dimetilformamida y pirrolidina.

9. 12.

   El método según la reivindicación 2, en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en un disolvente que comprende etanol y menos de aproximadamente el 0,5 % de agua.

10. 13.

    El método según la reivindicación 12, en el que el método comprende además realizar un cambio de disolvente de etanol a acetato de etilo antes de añadir el secuestrante de paladio.

    65 14. El método según la reivindicación 13, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de partículas de sílice funcionalizadas y partículas de poliestireno funcionalizadas, en el que las perlas de sílice funcionalizadas

    26

    comprenden un grupo funcional seleccionado de aminopropilo, mercaptopropilo, metiltiourea y triamina, y en el que las partículas de poliestireno funcionalizadas comprenden un grupo funcional seleccionado de bencilamina y tiourea.
11. 15. Un método para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N

    5 dipropilcarboxamida que comprende: (a) purificar una solución de (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)}carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio; y (b) hacer reaccionar (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2il)}carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida,

    10 enelque la solución de (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2il)}carboxamida se prepara poniendo en contacto {2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-8-bromo-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}N,N-dipropilcarboxamida con ácido 4-pirrolidinilcarbonilfenilborónico en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de un ligando, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en un disolvente que

    15 comprende etanol y menos de aproximadamente el 0,5 % de agua y en condiciones sustancialmente anhidras, el método comprende además realizar un cambio de disolvente de etanol a acetato de etilo antes de añadir el secuestrante de paladio; y el secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-SH, -(CH2)3-NH-C(=S)-NHMe y -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2; (ii) perlas

    20 de poliestireno funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -CH2-NH-C(=S)-NH2 y -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm.

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