JPH101472A - アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用Info
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Abstract
と改善された水溶性を有するアミノアルキルおよびアシ
ルアミノアルキルエーテルの提供。 【解決手段】 これらのアミノアルキルおよびアシルア
ミノアルキルエーテルは式(I) 【化1】 [式中、R1、R2、R3はアルキル、アリール、アルキ
ルアリール、ハロゲン、水素、シクロアルキル、CH
O、CO−O−アルキル、COOHであり、R4、R5は
水素、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、シアノ、S−ア
ルキルであり、nは1〜8の数であり、R6は水素、ア
ルキル、アルキルアルケニル、アルキルアリールであ
り、R7は水素および置換または非置換アシル基であ
る]によって表すことができる。式(I)の化合物の製
造方法も記載されている。
Description
よびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方
法、ならびにブラジキニン受容体アンタゴニストとして
のそれらの使用に関する。
2 182、US 5 216 165およびUS 5 43
8 064には、O−およびN−置換キノリンおよびそ
れらのブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用
が開示されている。8位にアミノアルキルエーテルおよ
びアシルアミノアルキルエーテル官能基の置換基を有す
るキノリン類はこれまで記述されていない。
ンB2受容体に対する高い親和性と改善された水溶性を
有する化合物を提供することを目的とするものである。
アミノアルキルエーテルおよびアシルアミノアルキルエ
ーテルはブラジキニンB2受容体に対する高い親和性お
よび改善された水溶性において顕著であり、式(I)
ル、 4) ハロゲン、 5) 水素、 6) (C3〜C8)−シクロアルキル、 7) CHO、 8) CO−O−(C1〜C3)−アルキル、 9) COOH であり、R4、R5は互いに同種または異種の 1) 水素、 2) ハロゲン、 3) (C1〜C3)−アルコキシ、 4) ニトロ、 5) シアノ、 6) S−(C1〜C3)−アルキル であり、nは1〜8の数であり、R6は 1) 水素、 2) (C1〜C3)−アルキル、 3) (C3〜C5)−アルキルアルケニル、 4) (C1〜C3)−アルキル−(C6〜C10)−アリール であり、R7は水素および以下の置換または非置換アシ
ル基、(C1〜C6)−アルカノイル(たとえばねホルミ
ル、アセチル、プロピオニル等)、(C1〜C3)−アルコキ
シ−(C2〜C6)−アルカノイル(たとえば、メトキシア
セチル、エトキシアセチル等)、(C1〜C6)−アルキル
カルバモイル−(C2〜C6)−アルカノイル(たとえば、
メチルカルバモイルアセチル等)、(C6〜C12)−アリ
ール−(C2〜C6)−アルカノイル(たとえば、フェニル
アセチル、トリルアセチル等)、(C3〜C7)−アルケノ
イル(たとえばアクリロイル、クロトノイル等)、(C3
〜C8)−シクロアルキルカルボニル(たとえば、シクロ
プロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、
(C5〜C7)−シクロアルケニルカルボニル(たとえば、
シクロヘキセニルカルボニル等)、(C1〜C3)−アルコ
キシカルボニル(たとえばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル等)、(C6〜C12)−アリールオキシカル
ボニル(たとえば、フェノキシカルボニル等)、(C6〜
C12)−アロイル(たとえば、ベンゾイル、ナフトイル
等)、(C1〜C3)−アルコキシ−(C6〜C12)−アロイ
ル(たとえば、メトキシベンゾイル等)、ハロゲン−
(C6〜C12)−アロイル(たとえばクロロベンゾイル
等)、(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノ
イル(たとえば、シンナモイル、アロシンナモイル、α
−メチルシンナモイル、4−メチルシンナモイル等)、
(C1〜C3)−アルコキシ−(C6〜C12)−アリール−(C
3〜C6)−アルケノイル(たとえば、メトキシシンナモ
イル、エトキシシンナモイル、ジメトキシシンナモイル
等)、(C1〜C3)−アルキレンジオキシ−(C6〜C12)
−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル(たとえば、メ
チレンジオキシシンナモイル等)、ニトロ−(C6〜
C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル(たとえ
ば、ニトロシンナモイル等)、シアノ−(C6〜C12)−
アリール−(C3〜C6)−アルケノイル(たとえば、シア
ノシンナモイル等)、ハロ−(C6〜C12)−アリール−
(C3〜C6)−アルケノイル(たとえば、クロロシンナモ
イル、ジクロロシンナモイル等)、ハロ−(C1〜C3)−
アルキル−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アル
ケノイル(たとえば、トリフルオロメチルシンナモイル
等)、ヘテロ−(C3〜C8)−シクロアルキル−(C6〜C
12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル(たとえ
ば、モルホリノシンナモイル等)、アミノ−(C6〜
C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル(たとえ
ば、アミノシンナモイル)、(C1〜C4)−アルキルアミ
ノ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイ
ル(たとえば、メチルアミノシンナモイル、ジメチルア
ミノシンナモイル等)、(C2〜C5)−アシルアミノ−
(C6〜C12)−アリールシンナモイル(たとえば、アセ
チルアミノシンナモイル、シクロプロピルカルボニルア
ミノシンナモイル等)、(C1〜C3)−アルコキシカルボ
ニルアミノ−(C6〜C12)−アリールシンナモイル(た
とえば、メトキシカルボニルアミノシンナモイル等)、
(C1〜C4)−アルキルアミノカルボニルアミノアミノシ
ンナモイル(たとえば、エチルアミノカルボニルアミノ
アミノシンナモイル)、ヘテロ−(C6〜C12)−アリー
ル−(C2〜C6)−アルカノイルアミノ−(C6〜C12)−
アリール−(C3〜C6)−アルケノイル(たとえば、ピリ
ジルアセチルアミノシンナモイル等)、(C6〜C12)−
アロイルアミノ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)
−アルケノイル(たとえば、ベンゾイルアミノシンナモ
イル等)、ヘテロ−(C6〜C12)−アリールカルボニル
アミノ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケ
ノイル(たとえば、ピリジルカルボニルアミノシンナモ
イル等)、(C1〜C5)−アルキルスルホニルアミノ−
(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル
(たとえばエチルスルホニルアミノシンナモイル等)、
(C1〜C5)−アルキルウレイド−(C6〜C12)−アリー
ル−(C3〜C6)−アルケノイル(たとえば、エチルウレ
イドシンナモイル等)、(C2〜C6)−アルカノイル−
(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル
(たとえば、アセチルシンナモイル)、(C1〜C5)−ア
ルコキシカルボニル−(C6〜C12)−アリール−(C3〜
C6)−アルケノイル(たとえばメトキシカルボニルシン
ナモイル等)、(C1〜C5)−アルキルカルバモイル−
(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル
(たとえばエチルカルバモイルシンナモイル等)、(C6
〜C12)−アリールカルバモイル−(C6〜C12)−アリー
ル−(C3〜C6)−アルケノキシル(たとえば、フェニル
カルバモイルシンナモイル等)、(C6〜C12)−アリー
ル−(C1〜C5)−アルコキシカルボニル(たとえば、ベ
ンジルオキシカルボニル等)、(C1〜C5)−アルキルカ
ルバモイル(たとえばエチルカルバモイル等)、(C6〜
C12)−アリールカルバモイル(たとえばフェニルカル
バモイル)、(C6〜C12)−アロイルカルバモイル(た
とえばベンゾイルカルバモイル等)、 (C1〜C6)−アルキルスルホニル(たとえばメシル、エ
チルスルホニル等)、 (C6〜C12)−アリールスルホニル(たとえばフェニル
スルホニル等)、(C6〜C12)−アリール−(C1〜C6)
−アルキルスルホニル(たとえば、ベンジルスルホニル
等)、およびフタロイル(R6=R7)である]によって
表される化合物およびそれらの生理学的に耐容性のある
塩である。
直鎖状または分岐状とすることができる。同様のこと
が、それらから誘導される基、たとえばアルコキシにつ
いても適用される。
ニル、ナフチルまたはビフェニリルである。同様のこと
が、それらから誘導される基たとえばアリールオキシ、
アラールキルまたはアロイルについても適用される。
有して単環または二環性の芳香環を形成し、1個または
2個以上のCH基がN、Oおよび/またはSで置換され
ている基を意味する。これらの例には、チエニル、フラ
ニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリル、イミダ
ゾピリジルがある。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素、好ましくは塩素である。
塩は、Remington's PharmaceuticalSciences[A.R.Genn
aro(編), Mack Publishing Co., Easton, P.A, 17版, 1
418頁(1985)]に記載されているような、それらの有機
および無機塩の両者を意味する。物理学的および化学的
安定性ならびに水溶性の点から、酸性基に対してはとく
にナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウ
ム塩が好ましく、塩基性基に対しては塩酸、硫酸、リン
酸またはカルボン酸もしくはスルホン酸たとえば酢酸、
クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸お
よびp−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。
に同種または異種の 1) 水素、 2) (C1〜C3)−アルキル であり、R4、R5はハロゲンであり、R6は 1) 水素、 2) メチル、エチル、 3) ベンジル の意味を有し、他の記号および変数は上に定義した通り
である化合物が好ましい化合物である。
(C6〜C12)−アリール−(C2〜C6)−アルカノイル、
(C6〜C12)−アリール−(C2〜C6)−シクロアルカノ
イル、(C1〜C6)−アルキルアミノカルボニル、(C3〜
C7)−アルケニルアミノカルボニル、(C1〜C3)−アル
コキシカルボニル、(C6〜C12)−アリール−(C1〜
C6)−アルキルアミノカルボニル、(C6〜C12)−アリ
ール−(C3〜C6)−アルケノイル、(C1〜C3)−アルコ
キシ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノ
イル、ハロ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−ア
ルケノイル、ハロ−(C1〜C3)−アルキル−(C3〜C6)
−アルケノイル、アミノ−(C6〜C12)−アリール−(C
3〜C6)−アルケノイル、(C1〜C6)−アルキルアミノ
−(C3〜C6)−アルケノイル、およびヘテロ−(C6〜C
12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル、ならびに
フタロイル(R6=R7)の意味を有し、他の記号および
変数は上に定義した通りである化合物がとくに好ましい
化合物である。
に同種または異種の 1) 水素、 2) メチル、エチル、プロピル であり、R4、R5は塩素であり、nは1〜4であり、R
6は水素であり、R7は 1) 水素、 2) (C2〜C5)−アルカノイル、 3) (C3〜C5)−アルケノイル、 4) (C1〜C5)−アルキルアミノカルボニル、 5) (C6〜C10)−アリール−(C1〜C3)−アルキル
アミノカルボニル、 6) (C1〜C5)−アルコキシカルボニル、 7) (C6〜C10)−アリール−(C1〜C3)−アルキル
オキシカルボニル、 8) (C6〜C10)−アリール−(C3〜C7)−シクロア
ルキルカルボニル、 9) フェニル環が以下の群、 a) 水素、 b) (C1〜C3)−アルキル、 c) アミノ、 d) (C1〜C3)−モノ−および−ジアルキルアミノ、 e) ハロゲン、 f) (C1〜C3)−ハロアルキル、 g) (C2〜C5)−アシルアミノおよび h) (C1〜C3)−アルコキシからの同種または異種の
2個までの基で置換されているトランス桂皮酸残基の意
味を有し、他の記号および変数は上に定義した通りであ
る化合物がきわめて好ましい化合物である。
するにあたり、 a) 式(II)
る)の化合物を、式(III)
の化合物と、金属水素化物たとえば水素化リチウム、カ
リウムもしくはナトリウムまたはアルカリ金属炭酸塩た
とえば炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの存
在下、不活性溶媒たとえばDMFまたはDMSO中、0
℃〜60℃の温度で反応させて式(IV)
化合物を得、 b) 式(IV)の化合物をエタノール中、還流下に、ヒド
ラジン分解に付して式(Ia)
した通りである)の化合物に変換し、 c) 適宜式(Ia)の化合物を既知の方法によってアシ
ル化および/またはアルキル化し、ついで d) 適宜得られた式(I)の化合物を既知の方法によ
ってそれらの生理学的に耐容性の塩に変換する方法に関
する。
ルボン酸およびスルホン酸またはそれらの活性化誘導体
またはイソシアナートとの反応によりアシル化される。
ロリド、無水物および活性化エステル、たとえば、カル
ボニルクロリドおよびブロミド、混合無水物、対称無水
物、p−ニトロフェニルエステル、ならびにヒドロキシ
コハク酸イミドエステルである。これらの活性化誘導体
の一つの選択は導入されるアシル基に依存する。
化学において使用される縮合試薬の存在下に行われる
[たとえばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Ch
emie(有機化学方法)、第15/2巻、Georg Thieme Verl
ag, Stuttgart, 1974 参考]が、とくにカルボジイミ
ド、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドおよび
N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド、またはウロニウム塩、たとえばテトラフ
ルオロホウ酸O−[シアノ−(エトキシカルボニル)メ
チレンアミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウ
ム(TOTU)やヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリ
アゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチル
ウロニウム(HBTU)の存在下に行われる。
の有機溶媒たとえばCH2Cl2、ジオキサン、THFま
たはDMF中において行われる。アシル化は無機または
有機塩基の存在下、0℃〜還流温度で行われる。
H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, 13巻,1961, 86頁以下に
開示されている。
の相当するメチル化合物を、クロロベンゼン中において
還流下に、好ましくはN−ブロモスクシンイミドまたは
1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインでハロ
ゲン化することによって製造される。
ェノールを、溶媒としてのDMSO中、アルカリ金属炭
酸塩たとえば炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム
の存在下に、市販品を入手可能なN−(ブロモアルキ
ル)フタルイミドと室温で10分〜1時間反応させてア
ルキル化することにより製造される。
独でまたは配合して、様々なモデル、たとえば摘出ラッ
ト子宮、モルモット回腸、摘出モルモット肺動脈もしく
はウサギ頸静脈を用いて試験できる(Handbook of Exp.
Pharmacol. 25巻, Springer Verlag,1970, 53-55頁参
照)ブラジキニン拮抗作用を有する。
カラゲニン誘導足底浮腫に対する式(I)の化合物の作
用は Br. J. Pharmacol., 102, 774-777 (1991) に記載
されている操作と同様にして測定することができる。
の化合物の親和性の測定はモルモット回腸からの膜プレ
パレーション[R.B.Innisら, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA,17 (1981) 2630]に対して以下の方法で行われる。 1.リガンド:3H−ブラジキニン(NEN Du Pontより) 2.緩衝混合物: a) TES緩衝液: 25mM TES(Sigma, 発注番号:T−4152) 1mM 1,10−フェナンスロリン(Sigma, 発注番号:
P−9375) b) インキュベーション緩衝液: 25mM TES(Sigma, 発注番号:T−4152) 1mM 1,10−フェナンスロリン(Sigma, 発注番号:
P−9375) 0.1%アルブミン、ウシ(Sigma, 発注番号:A−79
06) 140μg/ml バシトラシン(Sigma, 発注番号:B−
0125) 1mMジチオスレイトール(Sigma, 発注番号:D−06
32) 1μMカプトプリル−1−[(2S)−3−メルカプト−
2−メチルプロピオニル]−L−プロリン いずれの緩衝液も5モルのNaOHでpH6.5に調整す
る。 3.膜プレパレーション:モルモット回腸を注意深く圧
縮して大部分の腸内容物を除去し、0.9%濃度のNa
Cl溶液で洗浄する。約2cm長の回腸切片を氷冷TES
緩衝液(約1g/10ml)に移し、氷浴中、Ultraturra
xで約30秒間ホモジナイズする。ついでホモジネート
を3層のガーゼを通してろ過し、ろ液を50,000g
で10分間遠心分離する。上清を捨て、ペレットを同容
量のTES緩衝液中に再びホモジナイズし、再度50,
000gで10分間遠心分離する。インキュベーション
緩衝液中でペレット(約1g/5ml)を再びホモジナイ
ズし、クリオチューブ中に2mlずつ取り、−70℃で凍
結する。最終の膜懸濁液中の蛋白濃度はLowry法で測定
し、約15μg/100μlとする。
すべて、容量200μlのマイクロタイタープレート
(96×300μl)中室温で60分間行う。インキュ
ベーション緩衝液中のすべての混合物、50μlの放射
性リガンド、50μlの試験すべき生成物および100μl
の膜懸濁液は、マイクロタイタープレートのウエル内の
これらに順次ピペットで加える。 a) 飽和実験(ホットの飽和)3 H−ブラジキニン溶液の調製:飽和実験に使用する濃
度は、0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、
1.0、1.5、2.0、2.5および3.0nMol/リット
ルとし、これらは0.05〜3.0pMol/リットルに相当
する。適当な希釈液の調製後、サンプルあたりそれぞれ
50μlを添加する。 非特異的結合:非特異的結合は放射性リガンドの各濃度
について測定しなければならない。これは、高濃度(1
〜100μMol)のブラジキニン受容体の非標識リガン
ド、他のアンタゴニストまたはアゴニストの添加により
行われる。このアッセイではHOE 140(10μMol
/リットル)を使用する。この目的では、1.862mg
を1mlのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、
これをインキュベーション緩衝液で1:25に希釈し、
この溶液50μlをマイクロタイタープレート中のサン
プルに添加する。反応は100μlの膜懸濁液を添加し
て開始させる。 b) 競合実験(IC50):この場合は、固定量の放射
性リガンド(0.25〜0.3nMol/リットルの3H−ブ
ラジキニン)と各種濃度の非標識アゴニストまたはアン
タゴニストを使用する。試験すべき生成物または標準5
0μlを10-5〜10-10Mol/リットルの濃度で各場合
50μlの3H−ブラジキニン溶液に加え、100μlの
膜懸濁液を加えて反応を開始させる。このアッセイも三
重に測定を行い、3種のサンプルを非特異的結合の測定
のために10μMol/リットルHOE 140とインキュ
ベートする。競合で試験する生成物は常にジメチルスル
ホキシド(DMSO)中1mMol/リットルの濃度に溶解
し、さらにDMSOで希釈する。この溶液をついでイン
キュベーション緩衝液で1:25に希釈する。インキュ
ベーション後、サンプルを予め0.1%PEI(ポリエ
チレンイミン)で湿らせたWhatman GF/Bろ紙片を通し
てSkatron細胞ハーベスター中にろ過し、各サンプルに
つき10mlの氷冷TES緩衝液を用いて洗浄する。まだ
湿っているろ紙をミニシンチレーションチューブ中に打
ち抜き、3mlのシンチレーターを加える。約12時間抽
出したのち、サンプルを短時間振盪し、ベーターカウン
ターで測定する。 c)スクリーニング:一次スクリーニングでは、一般に
1〜2濃度(10-5および10-6mol/リットル)の試
験生成物しか使用しない。最高濃度で50%以上の放射
性リガンドの置換が検出された場合には、少なくとも8
種の濃度で完全な分析(競合実験)を実施する。
定に必要な計算を行うLIGANDプログラムパッケー
ジ(McPherson, Minson & Rodbard, Elsevier-BIOSOFT
から市販されている)を用いて行う。このプログラムで
はさらに、飽和および置換プロット、ならびにScatchar
dプロット、HillプロットおよびHofsteeプロットのグラ
フ表示も行われる。
アシルアミノアルキルエーテルの代表的化合物として例
2、5および6の化合物について上述の方法で測定され
たものである。実施例 Ki[nM] 2 20 5 61 6 32
拮抗作用を測定するためには、以下のプロトコールによ
り、モルモット回腸のブラジキニン誘発収縮に対するそ
れらの効果を測定することができる。
株、雌雄)を後頸部の打撃によって屠殺し、放血させ
る。長さ約20cmの回腸を切り出し、タイロード液(記
録シリンジ)で洗浄して腸の内容物を除去する。それを
ついで、1.5cm長のセグメントに分割する。これらを
タイロード液で満たした10ml容量の臓器浴内に固定
し、ひずみゲージに連結する(等張性収縮の測定)。初
期負荷は1gとする。タイロード液を水浴中で37℃に
加温し、圧縮空気を通じる。30分の間隔を置いて実験
を開始する。生物学的ゼロラインを記録したのち、各臓
器浴に最終濃度4×10-8mol/リットルでブラジキニ
ンを加え、その濃度を記録する。ついで、3分間のタイ
ロード液による洗浄および20分間の静止期ののち、ブ
ラジキニンを再び添加する。最大収縮が得られる(対
照)。洗浄および静止期を繰り返す。ついで、ブラジキ
ニンアンタゴニストを添加する(作用時間10分)。次
に再びブラジキニンを加え、この時点で起こる収縮を対
照の場合と比較する。実験はペンレコーダーで記録す
る。 タイロード液(mM): NaCl 137 グルコース 5.05 KCl 2.68 NaHCO3 11.9 Na2HPO4 0.47 MgCl2×2H2O 0.49 CaCl2×2H2O 0.68 増幅器:Fleck, Mainz製TF6 V3 ペンレコーダー:Goerz Metrawatt SE 460, BBC ブラジキニン:Bachemより すなわち、実施例1の化合物はたとえば、上述の方法で
測定して以下のIC50を有する。 IC50=1.8×10-6M
は、活性化合物をこの目的で慣用される添加物、たとえ
ば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用
方法で適当な剤形たとえば錠剤、コーチング錠、硬質ゼ
ラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁
液または水性、アルコール性もしくは油性溶液に調製す
る。使用できるビヒクルの例には、アラビアゴム、マグ
ネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトー
ス、グルコース、ステアリン酸フマル酸マグネシウム、
デンプンとくにトウモロコシデンプンがある。調製は乾
式または湿式顆粒として行うことができる。適当な油性
の賦形剤または溶媒の例には、植物油または動物油たと
えばヒマワリ油および魚肝油がある。
溶液、ローション、エマルジョンもしくはゲル、軟膏も
しくは油性軟膏、または可能であれば、ポリマーの添加
により付着性を適宜改良してスプレーの形態とすること
ができる。
のために慣用される添加物、たとえば安定化剤または不
活性希釈剤と混合し、慣用方法で適当な剤形たとえば水
性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、アル
コール性もしくは油性溶液に調製する。水性経鼻投与用
製剤にはキレート剤、エチレンジアミン−N,N,N′,
N′−四酢酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を添
加することができる。経鼻投与用溶液の投与には計量ア
トマイザーを用いることも可能であり、また、増粘成分
を加えた点鼻液、経鼻投与用ゲルもしくはクリームとし
て投与することもできる。
理学的に適当な塩は、強力なブラジキニンアンタゴニス
トである。したがって、それらの治療的使用は、ブラジ
キニンおよびブラジキニンに類似のペプチドによって仲
介、誘導または増強されるすべての病的状態の処置およ
び/または予防である。これらには、とくに、アレルギ
ー、炎症、自己免疫疾患、ショック、痛み、さらに特定
すれば、喘息、咳、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾
患、間質性肺炎、敗血症ショック、エンドトキシンショ
ック、アナフラキシーショック、播種性血管内凝固症候
群、関節炎、リウマチ、骨関節炎、腰痛、炎症誘導性骨
吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、偏頭痛、歯痛、背痛、癌
による痛み、術後痛、外傷(創傷、火傷等)、皮疹、紅
疹、浮腫、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹、ヘルペス、蕁麻
疹、乾癬、苔癬、炎症性腸疾患、肝炎、膵炎、胃炎、食
道炎、食物アレルギー、潰瘍、過敏性大腸炎、アンギー
ナ、脳浮腫、低血圧、血栓症、頭蓋脳および脊髄外傷、
早産、動脈硬化、悪性腫瘍に伴う腹水、腫瘍転移、腫瘍
に伴う脳浮腫、脳に対する熱障害およびウイルス疾患が
包含される。
ン、ロイコトリエン、タキキニン、ヒスタミン、トロン
ボキサンのようなメディエーターの放出に関連すること
が知られていることから、式(I)の化合物はまた、こ
れらのメディエーターによって引き起こされる疾患の処
置および/または予防に使用できる可能性がある。した
がって、本発明はまた、式(I)の化合物の医薬として
の使用およびこれらの化合物を含有する医薬製品に関す
る。
の有効量を単独でまたは配合して、製薬に使用できる無
機または有機の賦形剤とともに含有する。
に、筋肉内もしくは静脈内に、舌下的に、上皮的に、経
鼻的に、経直腸的に、経膣的に、経頬的にまたは吸入に
よって行われる。活性物質の投与量は、温血動物の種、
体重、年齢および投与様式に依存する。
混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造され
る。
または不活性担体ガスを用いる圧縮ガスパックを使用す
ることができる。静脈内、皮下、上皮または皮内投与の
ためには、活性化合物またはそれらの生理学的に耐容性
のある塩を、必要に応じて製薬に際して慣用される補助
物質、たとえば等張化剤もしくはpH調整剤、可溶化剤、
乳化剤または他の補助剤とともに溶液、懸濁液または乳
化液とする。上述の医薬物質の体液中における半減期が
不適当である場合には、注射可能なデポ製剤の使用が有
用である。
性結晶懸濁液、マイクロカプセル、ロッドまたは移植体
があり、後者は、組織適合性ポリマー、とくにたとえば
ポリ酢酸/ポリグリコール酸コポリマーまたはヒトアル
ブミンを基剤とする生物分解性ポリマーによって構成す
ることができる
めの剤形の適当な用量範囲は、溶液中0.01〜5mg/
リットルで、全身投与用形態の場合は0.01〜5mg/k
gが適当である。一般的には、成人(体重75kg)1日
あたり0.1〜1000mgの量の投与が可能である。
シカルボニル)メチレンアミノ]−1,1,3,3−テト
ラメチルウロニウム Decomp. 分解
ベンジルオキシ]−2−メチルキノリン a) 2,6−ジクロロ−3−(2−フタロイルエトキ
シ)トルエン 100mlのDMSO中5.0g(28.2ミリモル)の
2,4−ジクロロ−3−メチルフェノールおよび9.2g
(28.2ミリモル)のCs2CO3をRTにおいて10
分間攪拌した。7.5g(28.2ミリモル)のN−(2
−ブロモエチル)フタルイミドを加え、得られた反応混
合物をRTで16時間攪拌した。H2Oを加え、ついで
反応溶液をEAで数回抽出した。有機相を合わせ、1N
NaOH、1N HCl、H2Oおよび飽和NaCl溶液
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸
発させ、シリカゲル上EA/n−ヘプタン 1:4を用い
てクロマトグラフィーに付すと標記化合物2.9gが得
られた。 融点:148℃ Rf(SiO2,EA/n−ヘプタン 1:4)=0.15 MS(DCI):350(M+H) b) 2,6−ジクロロ−3−(2−フタロイルエトキ
シ)ベンジルブロミド 実施例1a)からの化合物1.9g(5.4ミリモル)、
N−ブロモスクシンイミド1.0g(5.4ミリモル)お
よび過酸化ベンゾイル50mgを20mlのクロロベンゼン
に溶解した溶液を、還流下に2時間加熱した。これを蒸
発乾固して、残留物をCH2Cl2に取った。得られたC
H2Cl2溶液を飽和NaHCO3溶液ならびにH2Oで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥した。これを蒸発乾固し、残
留物をEAから再結晶した。結晶を吸引ろ過し、高真空
下に乾燥すると、標記化合物1.9gが得られた。 融点:171℃ Rf(SiO2,EA/n−ヘプタン 1:2)=0.19 MS(DCI):428/430(M+H) c) 8−[2,6−ジクロロ−3−(2−フタロイル
エトキシ)ベンジルオキシ]−2−メチルキノリン 鉱油中50%NaH分散液207.0mg(4.3ミリモ
ル)を30mlの無水DMF中に懸濁し、これに8−ヒド
ロキシ−2−メチルキノリン700.0mg(4.3ミリモ
ル)を少量ずつ0℃で添加した。混合物を0℃で30分
間攪拌し、実施例1b)からの化合物1.85g(4.3
ミリモル)を同様に少量ずつ加えた。0℃で1時間攪拌
したのち、反応溶液を蒸発乾固し、残留物を少量のH2
Oに懸濁し、CH2Cl2で数回抽出した。有機抽出液を
合わせてNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得
られた残留物をEAから再結晶した。白色の結晶を吸引
ろ過し乾燥すると、標記化合物2.0gが得られた。 融点:176℃ Rf(SiO2,EA/n−ヘプタン 1:2)=0.13 MS(DCI):507(M+H) d) 8−[3−(2−アミノエトキシ)−2,6−ジ
クロロベンジルオキシ]−2−メチルキノリン 30mlのエタノール中実施例1c)からの化合物1.8
g(3.5ミリモル)とヒドラジン水和物350μl
(7.2ミリモル)の溶液を還流下、1.5時間加熱し
た。これを蒸発乾固し、得られた残留物を水に懸濁し、
この懸濁液に2NのNaOHを加えたのち(pH〜1
2)、CH2Cl2で数回抽出した。Na2SO4上で乾燥
し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上EA/MeOH/N
H4OH=8:2:0.1を用いてクロマトグラフィーで
精製すると標記化合物1.3gが得られた。 融点:123〜125℃ Rf(EA/MeOH/NH4OH=8:2:0.1)=
0.16 MS(DCI):377(M+H)
ル)アミノエトキシ)−2,6−ジクロロベンジルオキ
シ]−2−メチルキノリン a) 8−[3−(2−(trans−4−(N−tert−ブチ
ルオキシカルボニル)アミノシンナモイル)アミノエト
キシ)ベンジルオキシ]−2−メチルキノリン 実施例1a)からの化合物120.0mg(0.32ミリモ
ル)、trans−4−(N−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ)桂皮酸83.5mg(0.32ミリモル)、N−
エチルジイソプロピルアミン56.0μlならびにTOT
U 106.3mg(0.32ミリモル)の無水DMF 5ml
中溶液をRTで3時間攪拌した。これを高真空下に蒸発
乾固し、残留物をCH2Cl2/水に取り、有機相を分離
した。これを10%濃度のKHSO4および10%のN
aHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。ろ
過し、溶媒を蒸発させ、SiO2上EA/ヘプタン2:
1を用いてクロマトグラフィーにより精製すると標記化
合物130mgが得られた。 融点:116〜118℃ Rf(EA/n−ヘプタン 4:1)=0.27 MS(FAB):622(M+H) b) 8−[3−(2−N−(4−trans−アミノシン
ナモイル)アミノエトキシ)−2,6−ジクロロベンジ
ルオキシ]−2−メチルキノリン 5mlのCH2Cl2中実施例2a)からの化合物65.0
g(0.10ミリモル)とトリフルオロ酢酸260μlの
溶液をRTで5時間攪拌した。これを蒸発乾固し、得ら
れた残留物をトルエンに取り、再び蒸発乾固する操作を
数回反復した。残った残留物を少量のMeOHに取り、
ジイソプロピルエーテルを加えて標記化合物を結晶化さ
せた。標記化合物60mgが二トリフルオロ酢酸塩として
得られた。 融点:158℃(decomp.) Rf(EA/n-ヘプタン 10:1)=0.18 MS(FAB):522(M+H)
ノカルボニルアミノ)エトキシ)ベンジルオキシ]−2
−メチルキノリン 2mlのCH2Cl2中実施例1d)からの化合物80.0m
g(0.21ミリモル)およびエチルイソシアナート3
3.0μl(0.42ミリモル)をRTで1.5時間攪拌し
た。蒸発乾固後の残留物を少量のEAと摩砕した。標記
化合物が白色の沈殿として得られ、これを吸引ろ過し
て、少量のEAで洗浄した。高真空下に乾燥すると所望
の化合物70mgが得られた。 融点:153〜154℃ Rf(EA/n−ヘプタン 1:2)=0.49 MS(DCI):448(M+H)
ロピオニルアミノ)エトキシ)ベンジルオキシ]−2−
メチルキノリン 実施例1d)からの化合物90.0mg(0.24ミリモ
ル)、3−フェニルプロピオン酸35.8mg(0.24ミ
リモル)、N−エチルジイソプロピルアミン42.0μ
l(0.24ミリモル)およびTOTU 80.0mg(0.
24ミリモル)を無水DMF 5ml中で実施例2a)に
指示した方法により反応させた。SiO2上、移動相と
してEA/n−ヘプタン 2:1を用いてクロマトグラ
フィーに付すと標記化合物60.0mgが得られた。 融点:112〜114℃ Rf(EA/n−ヘプタン 2:1)=0.12 MS(DCI):509(M+H)
モイルアミノエトキシ)ベンジルオキシ]−2−メチル
キノリン 100.0mg(0.26ミリモル)の実施例1d)で得ら
れた化合物、39.3mg(0.26ミリモル)のtrans−
桂皮酸、46.6μl(0.26ミリモル)のN−エチル
ジイソプロピルアミンおよび88.8mg(0.26ミリモ
ル)のTOTUを無水DMF 5ml中で実施例2a)に
指示した方法により反応させた。SiO2上、クロマト
グラフィー(EA/n−ヘプタン 2:1)に付すと標記
化合物90mgが得られた。 融点:170〜171℃ Rf(EA/n−ヘプタン 2:1)=0.13 MS(DCI):507(M+H)
メトキシシンナモイル)アミノエトキシ)ベンジルオキ
シ]−2−メチルキノリン 100.0mg(0.26ミリモル)の実施例1d)で得ら
れた化合物、47.2mg(0.26ミリモル)のtrans−
p−メトキシ桂皮酸、46.6μl(0.26ミリモル)
のN−エチルジイソプロピルアミンおよび88.8mg
(0.26ミリモル)のTOTUを無水DMF 5ml中で
実施例2a)に指示した方法と同様にして反応させた。
標記化合物69mgが得られた。 融点:182℃ Rf(EA/n−ヘプタン 2:1)=0.12 MS(DCI):537(M+H)
−フェニルシクロプロパン−1−カルボニルアミノ)エ
トキシ)ベンジルオキシ]−2−メチルキノリン 100.0mg(0.26ミリモル)の実施例1d)で得ら
れた化合物、43.0mg(0.26ミリモル)のtrans−
2−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸、46.
6μl(0.26ミリモル)のN−エチルジイソプロピ
ルアミンおよび88.8mg(0.26ミリモル)のTOT
Uを実施例2a)に指示した方法に従って反応させた。
標記化合物65mgが得られた。 融点:108℃(decomp.) Rf(SiO2、EA/n−ヘプタン 2:1)=0.15 MS(DCI):521(M+H)
メトキシシンナモイル)アミノエトキシ)ベンジルオキ
シ]−2−メチルキノリン 100.0mg(0.26ミリモル)の実施例1d)からの
化合物を47.2mg(0.26ミリモル)のtrans−m−
メトキシ桂皮酸と実施例2a)に指示した方法に従って
反応させた。標記化合物55.0mgが得られた。 融点:158〜159℃ Rf(SiO2、EA/n−ヘプタン 2:1)=0.10 MS(DCI):537(M+H)
1a)のN−(2−ブロモエチル)フタルイミドに代え
てN−(ブロモメチル)フタルイミド、N−(3−ブロ
モプロピル)フタルイミドおよびN−(4−ブロモブチ
ル)フタルイミドを用いて実施例1および2に指示した
方法と同様にして調製することができる。
c)の8−ヒドロキシ−2−メチルキノリンに代えて、
H.Fiedler, J.Prakt. Chemie, 13巻, 1961, 86頁以下に
開示されている方法で合成される2,5−ジメチル−8
−ヒドロキシキノリン、2,7−ジメチル−8−ヒドロ
キシキノリンおよび2,5,7−トリメチル−8−ヒドロ
キシキノリンを用いて実施例1および2に指示した方法
と同様にして調製することができる。
Claims (7)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、 R1、R2、R3は互いに同種または異種の 1) (C1〜C5)−アルキル、 2) (C6〜C10)−アリール、 3) (C1〜C3)−アルキル−(C6〜C10)−アリー
ル、 4) ハロゲン、 5) 水素、 6) (C3〜C8)−シクロアルキル、 7) CHO、 8) CO−O−(C1〜C3)−アルキル、 9) COOH であり、 R4、R5は互いに同種または異種の 1) 水素、 2) ハロゲン、 3) (C1〜C3)−アルコキシ、 4) ニトロ、 5) シアノ、 6) S−(C1〜C3)−アルキル であり、 nは1〜8の数であり、 R6は 1) 水素、 2) (C1〜C3)−アルキル、 3) (C3〜C5)−アルキルアルケニル、 4) (C1〜C3)−アルキル−(C6〜C10)−アリール であり、 R7は水素および以下の置換または非置換アシル基、 (C1〜C6)−アルカノイル、(C1〜C3)−アルコキシ−
(C2〜C6)−アルカノイル、 (C1〜C6)−アルキルカルバモイル−(C2〜C6)−アル
カノイル、 (C6〜C12)−アリール−(C2〜C6)−アルカノイル、 (C3〜C7)−アルケノイル、(C3〜C8)−シクロアルキ
ルカルボニル、 (C5〜C7)−シクロアルケニルカルボニル、 (C1〜C3)−アルコキシカルボニル、 (C6〜C12)−アリールオキシカルボニル、 (C6〜C12)−アロイル、 (C1〜C3)−アルコキシ−(C6〜C12)−アロイル、 ハロゲン−(C6〜C12)−アロイル、 (C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル、 (C1〜C3)−アルコキシ−(C6〜C12)−アリール−(C
3〜C6)−アルケノイル、 (C1〜C3)−アルキレンジオキシ−(C6〜C12)−アリ
ール−(C3〜C6)−アルケノイル、 ニトロ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケ
ノイル、 シアノ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケ
ノイル、 ハロ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノ
イル、 ハロ−(C1〜C3)−アルキル−(C6〜C12)−アリール
−(C3〜C6)−アルケノイル、 ヘテロ−(C3〜C8)−シクロアルキル−(C6〜C12)−
アリール−(C3〜C6)−アルケノイル、 アミノ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケ
ノイル、 (C1〜C4)−アルキルアミノ−(C6〜C12)−アリール
−(C3〜C6)−アルケノイル、 (C2〜C5)−アシルアミノ−(C6〜C12)−アリールシ
ンナモイル、 (C1〜C3)−アルコキシカルボニルアミノ−(C6〜
C12)−アリールシンナモイル、 (C1〜C4)−アルキルアミノカルボニルアミノアミノシ
ンナモイル、 ヘテロ−(C6〜C12)−アリール−(C2〜C6)−アルカ
ノイルアミノ−(C6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−
アルケノイル、 (C6〜C12)−アロイルアミノ−(C6〜C12)−アリール
−(C3〜C6)−アルケノイル、 ヘテロ−(C6〜C12)−アリールカルボニルアミノ−(C
6〜C12)−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル、 (C1〜C5)−アルキルスルホニルアミノ−(C6〜C12)
−アリール−(C3〜C6)−アルケノイル、 (C1〜C5)−アルキルウレイド−(C6〜C12)−アリー
ル−(C3〜C6)−アルケノイル、 (C2〜C6)−アルカノイル−(C6〜C12)−アリール−
(C3〜C6)−アルケノイル、 (C1〜C5)−アルコキシカルボニル−(C6〜C12)−ア
リール−(C3〜C6)−アルケノイル、 (C1〜C5)−アルキルカルバモイル−(C6〜C12)−ア
リール−(C3〜C6)−アルケノイル、 (C6〜C12)−アリールカルバモイル−(C6〜C12)−ア
リール−(C3〜C6)−アルケノキシル、 (C6〜C12)−アリール−(C1〜C5)−アルコキシカル
ボニル、 (C1〜C5)−アルキルカルバモイル、 (C6〜C12)−アリールカルバモイル、 (C6〜C12)−アロイルカルバモイル、 (C1〜C6)−アルキルスルホニル、 (C6〜C12)−アリールスルホニル、 (C6〜C12)−アリール−(C1〜C6)−アルキルスルホ
ニルおよびフタロイル(R6=R7)である]の化合物お
よびその生理学的に耐容性のある塩。 - 【請求項2】 式(I)において、R1、R2、R3は互
いに同種または異種の 1) 水素、 2) (C1〜C3)−アルキル であり、 R4、R5はハロゲンであり、 R6は 1) 水素、 2) メチル、エチル、 3) ベンジル である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 式(I)において、R7は 1) 水素または 2) アシル基である請求項1または2に記載の化合
物。 - 【請求項4】 式(I)において、R1、R2、R3は互
いに同種または異種の 1) 水素、 2) メチル、エチル、プロピル であり、 R4、R5は塩素であり、 nは1〜4であり、 R6は水素であり、 R7は 1) 水素、 2) (C2〜C5)−アルカノイル、 3) (C3〜C5)−アルケノイル、 4) (C1〜C5)−アルキルアミノカルボニル、 5) (C6〜C10)−アリール−(C1〜C3)−アルキル
アミノカルボニル、 6) (C1〜C5)−アルコキシカルボニル、 7) (C6〜C10)−アリール−(C1〜C3)−アルキル
オキシカルボニル、 8) (C6〜C10)−アリール−(C3〜C7)−シクロア
ルキルカルボニル、 9) フェニル環が以下の群、 a) 水素、 b) (C1〜C3)−アルキル、 c) アミノ、 d) (C1〜C3)−モノ−および−ジアルキルアミノ、 e) ハロゲン、 f) (C1〜C3)−ハロアルキル、 g) (C2〜C5)−アシルアミノおよび h) (C1〜C3)−アルコキシからの同種または異種の
2個までの基で置換されているtrans−桂皮酸残基であ
る請求項1〜3に記載の化合物。 - 【請求項5】 請求項1〜4に記載の式(I)の化合物を
製造するにあたり、 a) 式(II) 【化2】 (式中、R1、R2およびR3は上に定義した通りであ
る)の化合物を、式(III) 【化3】 (式中、R4、R5およびnは上に定義した通りである)
の化合物と、金属水素化物たとえば水素化リチウム、カ
リウムもしくはナトリウムまたはアルカリ金属炭酸塩た
とえば炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの存
在下、不活性溶媒たとえばDMFまたはDMSO中、0
℃〜60℃の温度で反応させて式(IV) 【化4】 (式中の記号および変数は上に定義した通りである)の
化合物を得、 b) 式(IV)の化合物をエタノール中、還流下に、ヒ
ドラジン分解に付して式(Ia) 【化5】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5およびnは上に定義
した通りである)の化合物に変換し、 c) 適宜式(Ia)の化合物を既知の方法によってアシ
ル化および/またはアルキル化し、ついで d) 適宜得られた式(I)の化合物を既知の方法によ
ってそれらの生理学的に耐容性の塩に変換する方法。 - 【請求項6】 請求項1〜4に記載の式(I)の化合物の
医薬としての使用。 - 【請求項7】 請求項1〜4に記載の式(I)の化合物少
なくとも1種を含有する医薬。
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