CZ76697A3 - Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors - Google Patents
Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors Download PDFInfo
- Publication number
- CZ76697A3 CZ76697A3 CZ97766A CZ76697A CZ76697A3 CZ 76697 A3 CZ76697 A3 CZ 76697A3 CZ 97766 A CZ97766 A CZ 97766A CZ 76697 A CZ76697 A CZ 76697A CZ 76697 A3 CZ76697 A3 CZ 76697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- radical contains
- aryl
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
JAi 01N1SV1A OH3AOlSAW0Hd avy ci
Vynález se týká aminoalkyl- a acylaminoalkylethery,· způsobu jejich přípravy a jejich použití jako antagonizují'cích činidel bradykininových receptorů.
01§0Q
Dosavadní stav techniky
Z patentových dokumentů EP-A 622 36 1 , US 5 212* 182,-fUS 5 216 165 a US 5 438 064 jsou známé N-substituované^c'ft’i-'m noliny a jejich použití ve funkci antagonizujících činidel bradikininových receptorů. Nejsou zde popsány chinoliny, které mají v poloze 8 substituenty s aminoalkyl- a asylaminoalkyletherovou funkcí.
Podstata vynálezu
Aminoalkyl- a acylaminoalkylethery tvořící podstatu vynálezu se vyznačují vysokou afinitou k bradikininovým-B^receptorům a zlepšenou rozpustností ve vodě a mají obecný vzorec I
ve kterém 12 3.
R , R , R , ktere jsou stejne nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu CHO, CO-O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu COOH,
5
R ,R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu nebo S-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, n znamená číslo od 1 do 8,
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, alkylalkenylovou skupinu obsahující až 5 uhlíkových atomů nebo alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů,
R znamena atom vodíku a následující substituované nebo nesubstituované acylové skupiny:
alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů (například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, atd.), alkoxyalkanoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů (například methoxyacetylovou skupinu, ethoxyacetylovou skupinu, atd.), alkylkarbamoylalkanoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů (například methylkarbamoylacetylovou skupinu, atd.), arylalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů (například fenylacetylovou skupinu, tolylacetylovou skupinu, atd.), alkenoylovou skupinu obsahující 3 až uhlíkových atomů (například akryloylovou skupinu, krotonoylovou skupinu atd.), cykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až uhlíkových atomů (například cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklohexylkarbonylovou skupinu, atd.), cykloalkenylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 až 7 uhlíkových atomů (například cyklohexenylkarbonylovou skupinu, atd.), alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje až 3 uhlíkové atomy (například methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, atd.), aryloxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například fenoxykarbonylovou skupinu), aroylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů (například benzoylovou skupinu, naftoy lovou skupinu, atd.), alkoxyaroylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například methoxybenzoylovou skupinu, atd.), halogenaroylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například chlorbenzoylovou skupinu, atd.), arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například cinnamoylovou skupinu, allocinnamoylovou, alfa-methylcinnamoylovou skupinu, 4-methylcinnamoylovou skupinu, atd.), alkoxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methoxycinnamoylovou skupinu, ethoxycinnamoylovou skupinu, dimethoxycinnamoylovou skupinu, atd.), alkylendioxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methylendioxycinnamoylovou skupinu, atd.), nitroarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například nitrocinnamoylovou skupinu, atd.), kyanoarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například kyanocinnamoylovou skupinu, atd.), halogenarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a arylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například chlorcinnamoylovou skupinu, dichlorcinnamoylovou skupinu, atd.), halogen alkylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například trifluormethylcinnamoylovou skupinu), heterocykloalkylarylalkenoylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například morfolinocinnamoylovou skupinu, atd.), amino arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například aminocinnamoylovou skupinu), alkylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methylaminocinnamoylovou skupinu, dimethylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), acylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například acetylaminocinnamoylovou skupinu, cyklopropylkarbonylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), alkoxykarbonylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například methoxykarbonylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), alkylaminokarbonylaminocinnamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (například ethylaminokarbonylaminocinnamoylovou skupinu), heteroarylalkanoylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například pyridylacetylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), aroylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například benzoylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), heteroarylkarbonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každá arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například pyridylkarbonylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), alkylsulfonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například ethylsulfonylaminocínnamoylovou skupinu, atd.), alkylureidoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například ethylureidocinnamoylovou skupinu, atd.), alkanoylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například acetylcinnamoylovou skupinu), alkoxykarbonylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methoxykarbonylcinnamoylovou skupinu, atd.), alkylkarbamoylarylalkenoylovou skupinu ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuj 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například ethylkarbamoylcinnamoylovou skupinu, atd.), arylkarbamoylarylalkenoxylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoxylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například fenylkarbamoylcinnamoylovou skupinu, atd.), arylalkoxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů například benzyloxykarbonylovou skupinu, atd.), alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů (například ethylkarbamoylovou skupinu, atd.), arylkarbamoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například fenylkarbamoylovou skupinu), aroylkarbamoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například benzoylkarbamoylovou skupinu, atd.), alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů (například mesylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, atd.), arylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například fenylsulfonylovou skupinu, atd.), arylalkylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů (například benzylsulfonylovou skupinu) 6 7 a ftaloylovou skupinu (pro R = r ), přičemž do rozsahu vynálezu spadají i fyziologicky přijatelné uvedených sloučenin.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. To samé platí pro skupiny odvozené od těchto skupin, jejichž příkladem je alkoxy-skupina.
Arylová skupina obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů znamená výhodně fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo bifenylylovou skupinu. Odpovídající výhodná vymezení platí i pro odvozené skupiny, jakými jsou aryloxy-skupina, aralkylová skupina nebo aroylová skupina.
Po heteroarylovou skupinou je třeba rozumět zbytky obsahující až 9 uhlíkových atomů, které tvoří monocyklický nebo bicyklický aromatický systém, ve kterém je jedna nebo více skupin CH nahrazena atomem kyslíku, atomem dusíku nebo atomem síry. Takovými systémy jsou například thienylová skupí na, furanylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina a imidazopyridylová skupina.
Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor.
Pod fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak organické, tak i anorganické soli uvedených sloučenin, které jsou popsané v Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R.Gennaro (ed.),Mack Publishing Co., Easton, PA,17.vyd.,str.1418 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné sodné, draselné, vápenaté a amonné soli, zatímco v případě bázických skupin jsou výhodné soli s kyselinou. chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo soli s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jakými jsou například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R , R , R , ktere jsou stejne nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
5
R ,R znamenají atom halogenu,
R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R7 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, jako alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, arylalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, arylcykloalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a cykloalkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylo vý zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenalkylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, aminoarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminoalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, a heteroarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, a ftaloylovou skupinu (pro R = R2), přičemž zbývající obecné symboly mají výše uvedené významy.
Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 12 3
R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu,
R4, R3 znamenají atom chloru, n znamená 1 až 4, θ
R znamená atom vodíku a
R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující až 5 uhlíkových atomů, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkyloxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylcykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až uhlíkových atomů, nebo zbytek kyseliny trans-skořicové, jehož fenylový kruh je substituován nejvýše 2 stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, amino-skupinu, mono- nebo dialkylalkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů, a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
R (II) , 1 2 3 ve kterem R , R a R mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) ^45 ve kterém R , R a n mají výše uvedené významy, v přítomnosti hydridů kovů, jakými jsou hydrid lithný, hydrid draselný nebo hydrid sodný, nebo uhličitanů alkalických kovů, jakými jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, v
1 inertním rozpouštědle, jakým je dimethylformaldehyd nebo dimethylsulfoxid, a při teplotě 0 až 60 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve které mají obecné symboly výše uvedené významy,
b) načež se sloučenina obecného vzorce IV převede hydrazinolyzou v ethanolu při teplotě zpětného toku na sloučeninu obecného vzorce la
- 1 2 3 4 5 ve kterem R , R , R , R , R a n mají výše uvedene významy,
c) načež se sloučeniny obecného vzorce la acylují nebo/a alkylují o sobě známými způsoby, a
d) takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na fyziologicky přijatelné soli o sobě známými způsoby..
Acylace sloučenin obecného vzorce la se provádí reakcí s odpovídajícím způsobem substituovanými karboxylovými kyselí12 námi nebo sulfonovými kyselinami nebo s jejich aktivovanými deriváty a isokyanáty.
Jako aktivované deriváty kyselin přichází v úvahu chloridy kyselin, anhydridy kyselin a aktivní estery, například chloridy a bromidy karboxylových kyselin, směsné anhydridy, p-nitrofenylester a hydroxysukcinimidestery. Volba některého z těchto aktivovaných derivátů je závislá na acylové skupině, která má být zavedena.
V případě volných kyselin se acylace provádí v přítomnosti kondenzačních činidel používaných v peptidové chemii, které jsou popsány například v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 a kterými jsou zejména karbodiimidy, jako například N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid a N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodimid nebo kroniové soli, jakými jsou například 0-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TOTU) a O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU).
Acylace, popřípadě aktivace derivátů kyselin se provádí v konvenčních organických rozpouštědlech, jakými jsou methylenchlorid, dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Acylace se provádí v přítomnosti anorganické nebo organické báze při teplotách v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II jsou mezi jiným známé z H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, sv.13,1961, str.
a další.
Sloučeniny obecného vzorce III se připraví halogenací odpovídajících methylových sloučenin obecného vzorce V
O
3 ve kterém R4, R^ a n mají výše uvedené významy, výhodně za použití N-bromsukcinimidu nebo 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu v chlorbenzenu při teplotě zpětného toku.
Příprava sloučenin obecného vzorce V se provádí alkylací fenolů obecného vzorce VI
ve kterém R4 a R~> mají výše uvedené významy, za použití komerčně dostupných N-(bromalkyl)ftalimidů v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů, například v přítomnosti uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, v dimethylsulfoxidu jako rozpouštědle, při okolní teplotě a při reakčních dobách pohybujících se od 10 minut do jedné hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jednotlivě nebo ve vzájemných kombinacích antagonizující účinek na bradykininové receptory, který může být prokázán na různých modelových systémech (viz Handbook of Exp.Pharmacol., sv.25, Springer Verlag, 1970, str.53-55), tvořených například testem na izolované krysí děloze, na kyčelníku morčete, na pulmonální tepně (plícnici) morčete nebo na hrdelní králičí žíle.
Účinky sloučenin obecného vzorce I na bronchokonstrikci indukovanou bradykininem a na edém tlapky indukovaný karagénem mohou být stanoveny testy, které jsou analogické s testy popsanými v Br.J.Pharmacol.,102, 74-777 (1991).
Stanovení afinity sloučenin obecného vzorce I k bradykininovým-R2~receptorům, provedeném na membránových preparátech izolovaného kyčelníku morčete, se realizuje následujícím způsobem (R.B.Innis a kol.,Proč.Nati.Acad.Sci.USA, 17 (1981) 2630):
1) Ligand: 3H-bradykinin (od firmy NEN Du Pont)
2) Použité pufry:
a) TES-pufr:
mM produktu TES (od firmy SIGMA,obj.č.:T-4152) mM 1,10-fenantrolinu (od firmy SIGMA,obj.č.:P-9375)
b) inkubační pufr:
mM produktu TES (od firmy SIGMA,obj.č.:T-4152) mM 1,10-fenantrolinu (od firmy SIGMA,obj.č.:P-9375)
0,1 % bovinního albuminu (od firmy SIGMA,obj.č.:A-7906) 140/Ug/ml bacitracinu (od firmy SIGMA,obj.č.:B-0125) mM dithiothreitolu (od firmy SIGMA,obj.č.:D-0632)
1/UM captiprilu ( 1-/(2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl/L-prolin ).
Hodnoty pH obou pufrů byly nastaveny na hodnotu 6,8 5 molárním vodným roztokem hydroxidu sodného.
3) Membránový preparát:
Kyčelníky morčat se opatrným stíráním zbaví nahrubo střevního obsahu, načež se očistí omytím 0,9% vodným roztokem chloridu sodného.
Asi 2 cm dlouhé kousky kyčeníku se potom zavedou do ledově chladného TES-pufru (asi 1g/10 ml), načež se v ledové lázni homogenizují po dobu 30 sekung v zařízení Ultrarax Získaný homogenizát se potom zfiltruje přes tři vrstvy gázy a získaný filtrát se odstřeluje po dobu 10 minut při 50000g
Supernatant se odlije a peleta pevného odstředěného podílu se opětovně homogenizuje stejným objemem TES-pufru, načež se opětovně odstřeluje po dobu 10 minut při 50000g. Takto získaná peleta pevného odstředěného podílu se homogenizuje v inkubačním pufru (asi 1g/5 ml), načež se homogenizát dávkuje po 2 ml do kryogenních trubiček, ve kterých se zmrazí při teplotě -70 °C.
Systémem LO/NRY se stanoví koncentrace proteinů v ho· tové membránové suspenzi, která činí 15^ug/100/Ul.
4) Vazebný test
Všechny inkubace se provádí při okolní teplotě po dobu 60 minut na mikrotitračních plotnách (96 x 300/Ul) ve 200/Ul objemu. Všechny násady jsou v inkubačním pufru. Do jamek mikrotitrační plotny se postupně odpipetuje 50/Ul radiačně značeného ligandu, 50/Ul testovaného přípravku a 100 /Ul membránové suspenze.
a) Sytící experimenty (sycení za horka)
Příprava ^H-bradykininového roztoku: pro sytící experimenty se použijí koncentrace 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 a 3,0 nMol/1, což odpovídá 0,05 až 3,0 nM /ml. Po přípravě odpovídajících zředění je vždy k dispozici 50/Ul na vzorek.
Nespecifická vazba: pro každou koncentraci radioaktivního ligandu musí být stanovena nespecifická vazba. Toho může být dosaženo přidáním vysoké koncentrace (1-100/UM ) neznačeného ligandu (dalšího antagonizujícího nebo agonizujícího činidla bradykininových receptorů).V tomto testu se použije HOE 140 (10/UM /1). Za tím účelem se 1,862 mg uvedeného produktu rozpustí v 1 ml dimethylsulfoxidu, roztok se zředí v poměru 1:25 v inkubačním pufru a z takto získaného roztoku se k vzorkům v jamkách mikrotitrační plotny odpipetuje 50/ul. Reakce se nastartuje přidáním 100/Ul membránové suspenze.
b) Konkurenční experimenty (ICj-θ):
Při těchto experimentech byly použity pevně stanovená množství radioaktivního ligandu (0,25 až 0,3 nM /1 ^H-bradikininu) a různé koncentrace neznačeného agonizujícího nebo antagonizujícího činidla.
Vždy k 50/Ul H-bradykininového roztoku se přidá 50/Ul testovaného preparátu, popřípadě· standardu v koncentracích 10 5 až 10 mol/1, načež se reakce nastartuje přidáním 100/Ul membránové suspenze. Také v tomto testu se provádí trojí stanovení a ke stanovení nespecifické vazby se inkubují tři vzorky s 1O^uM/l HOE 140.
Preparáty určené ke stanovení jejich konkureční schop16 nosti se důkladně rozpustí v dimethylsulfoxidu v koncentraci 1mM/l a potom se dále ředí dimethylsulfoxidem. Tento roztok se potom dále zředí v poměru 1:25 inkubačním pufrem.
Po inkubaci se vzorky zfiltrují v zařízení pro izolaci buněčných kultur Skatron přes proužky filtračního papíru Whatmann GF/B předběžně zvlhčené 0,1% polyethyleniminem, načež se promyjí vždy 10 ml ledově chladného TES-pufru. Ještě vlhké proužky filtračního papíru se zasadí do scintilačních tubiček, které se naplní vždy 3 ml scintilátoru.
Po 12 hodinové zvlhčovači periodě se vzorky krátce protřepou a změří v beta-počítači rozpadů,
c) Screening
Při primárním screeningu se obecně použijí pouze 1 až 2 koncentrace testovaného preparátu (10 a 10 mol/1).
Je-li při nejvyšší koncentraci dosaženo 50% nebo vyššího potlačení radiačně značeného ligandu, potom se provede celá analýza (konkurenční experiment) s alespoň 8 koncentracemi.
4) Vyhodnocení
Vyhodnocení se provede pomocí programového paketu LIGAND (McPherrson, Minson and Rodbard, odbyt: Elsevier-BIOSOFT), který zahrnuje nezbytný výpočtový software pro stanovení hodnot ICgQ a IC . Tento program rovněž provádí grafické zobrazení sytících, popřípadě vytěsňovacích křivek, jakož i diagramy typu Scathard-plot, Hill-plot nebo Hofstee-plot.
5) Výsledky testů
Výše uvedeným způsobem byly pro sloučeniny z příkladů 2, 5 a 6 představující reprezentativní sloučeniny popsaných aminoalkyl- a acylaminoalkyletherů obecného vzorce I stanoveny následující hodnoty IC :
Příklad K^/nM/
Za účelem stanovení antagonizujícího účinku na bradykininové receptory sloučenin obecného vzorce I může být měřen účinek těchto sloučenin na kontrakci ilea morčete indukovanou bradykininem podle následujícího protokolu.
Morčata s tělesnou hmotností asi 300 g (kmen Morioth, samečkové i samičky) se usmrtí ranou do týlu a zbaví krve. Zvířatům se vypreparuje kyčelník v délce asi 20 cm a takto vypreparovaný kyčelník se propláchne Tyrode-roztokem níže uvedeného složení a tím se zbaví střevního obsahu. Nyní se kyčelník nařaže na sektory slouhé 1,5 cm. Tyto sektory se potom fixují v 10 ml orgánových nádobách naplněných Tyrode-roztokem a připojí se k extenzometrickým páskům (měření isometrické kontrakce). Předpětí činí 1 g. Tyrode-roztok se potom zahřeje na vodní lázni na teplotu 37 °C, načež se probublá tlakovým vzduchem. Po uplynutí časového intervalu 30 minut se započne s pokusem. Po vyznačení biologické nulové linie se do každé orgánové nádoby přidá bradykinin ve finální koncentraci 4 x 10 mol/1 a koncentrace se zaznamená. Orgánová lázeň se potom proplachuje po dobu 3 minut Tyroderoztokem a po klidové regenerační pause v délce 20 minut se znovu přidá Bradykinin. Dosáhne se maximální kontrakce (kontrolní stanovení). Orgánové nádoby se znovu propláchnou a opětovně se ponechá proběhnout uvedená klidová pauza. Nyní se přidá antagonizující činidlo bradykininu (doba účinku 10 minut. Potom se znovu přidá bradykinin, načež se nyní naměřená kontrakce porovná s kontrakcí naměřenou v rámci kontrolního stanovení. Průběh pokusu se sleduje inkoustovým zapisovačem.
Složení Tyrode-roztoku (mM):
NaCl 137
Glukóza 5,05
KC1 2,68
NaHCOg 11,9
NaH2PO4 0,47
MgCl2 x 2H2O 0,49 CaC12 x 2H2q 0,68
Zesilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz), inkoustový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC, bradykinin: firma Bachem.
Takto má například sloučenina podle příkladu 1 následující, výše uvedeným způsobem stanovenou hodnotu IC,-n:
-ř, 5u
1,8 x 10
Za účelem přípravy perorální aplikační formy nebo for my vhodné pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smísí s přísadami vhodnými pro tyto účely, jakými jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou se potom obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza, stearylfumarát hořečnatý nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přípravek může mít také formu jak za sucha, tak za mokra připraveného granulátu. Jako ojejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úva hu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Přípravek pro topické podání může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulze nebo gelu, masti, masti na tukovém základu nebo případně spreje, přičemž adheze takového přípravku může být zlepšena případným přídavkem polymeru.
Za účelem získání intranazálních aplikačních forem se účinné sloučeniny smísí s přísadami vhodnými pro tyto účely, jakými jsou stabilizátory nebo inertní ředidla, načež se převedou obvyklými způsoby do vhodných aplikačních forem, jakými jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Vodné intranazální roztoky mohou obsahovat chelatotvorné přísady, kyselinu ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N'-tetraoctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo jejich soli. Aplikace intranazálních roztoků může být provedena dávkovacím rozprašovačem nebo ve formě nosních kapek s podílem činidla zvyšujícího viskozitu, nebo ve formě nosního gelu nebo nosního krému.
Popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli jsou potentními antagonizujícími činidly bradykininu. Proto lze těchto sloučenin terapeuticky využít při léčení nebo/a prevenci všech patologických stavů, které jsou zprostředkovány, spuštěny nebo podporovány bradykininem nebo peptidy, které jsou analogické s bradykininem. Tyto stavy zahrnují alergie, záněty, autoimunitní onemocnění, šoky, bolesti a specifičtěji astma, kašel, bronchitidu, rhinitidu, chronická obstrukční onemocnění, pneumonitidu, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, intravaskulární koagulopatii, artritidu, revma, osteoartritidu, ústřel, zánětem indukovanou kostní resorpci, konjuktivitidu, iritidu, bolesti hlavy, migrény, bolesti zubů, bolesti zad, rakovinou způsobené bolesti, postoperační bolesti, úrazy (rány, popáleniny a podobně), vyrážku, erytém, otoky, ekzémy, dermatitidu, herpes zoster, opar, svrbění kůže, lupénku, lišej, zánětlivá onemocnění kůže, hepatitidu, pankreatitidu, gastritidu, oesofagitidu, alergie na stravu, syndrom poddrážděného střeva, angínu, otok mozku, nízký krevní tlak, trombózu úrazy lebky a páteře, předčasný porod, arterosklerózu, vodnatelnost u malignomu, nádorové metastázy, otok mozku při výskytu nádorů a virová onemocnění.
Poněvadž je obecně známo, že bradykinin je spojen s uvolňováním mediátorů, jakými jsou prostaglandiny, leukotrieny, tachykininy, histamin a tromboxany, jsou sloučeniny obecného vzorce I také schopné použití při léčení nebo/a prevenci onemocnění, která jsou vyvolávána těmito mediátory.
Vynález se proto také týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují.
Farmaceutické kompozice a léčiva obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I, a to jednitlivě ne20 bo v kombinaci/ společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem.
Podání uvedených účinných látek může být provedeno enterálně, parenterálně, jako například subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně, sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně, intravaginálně, intrabukválně nebo inhalací. Dávka účinné látky bude záviset na druhu teplokrevného jedince, jeho tělesné hmotnosti, věku a na způsobu podání.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připraví o sobě známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními nebo dražírovacími způsoby.
Pro inhalační podání mohou být využity rozprašovače nebo tlaková balení, ve kterých se používají inertní nosné plyny.
Za účelem intravenózní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikace se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli převedou do roztoku, suspenze nebo emulze, případně společně s farmaceuticky obvyklými pomocnými látkami, například s činidly realizujícími isotonicitu a nastavujícími pH, solubilizačními činidly, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami.
V případě, že by byly poločasy popsaných léčiv v těles ných tekutinách nedostatečné, bylo by účelné použít injikovatelné formulace s retardovaným účinkem.
Jako takové formy mohou být například použity olejové krystalové suspenze, mikrokapsle, tyčinky nebo implantáty, přičemž tyto implantáty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou dobře snášeny tělesnými tkáněmi, zejména biologicky odbouratelných polymerů, jakými jsou například kopolymery na bázi kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové nebo na bázi lidského albuminu.
Vhodný dávkový rozsah pro topické a inhalační aplikační formy představují roztoky s koncentrací účinné látky 0,01 až 5 mg/1, přičemž u systemických aplikačních forem představuje vhodné aplikační dávkové rozmezí množství 0,01 až 10 mg/kg.
Obecně mohou být aplikována množství od 0,1 do 1000 mg vztaženo na léčeného jedince.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze Ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8-/3-(2-Aminoethoxy)-2,6-dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
a) 2,6-Dichlor-3-(2-ftaloylethoxy)toluen
5,0 g (28,2 mmolu) 2,4-dichlor-3-methylfenolu a 9,2 g (28,2 mmolu) uhličitanu česného ve 100 ml dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 10 minut při okolní teplotě. Potom se přidá 7,5 g (28,2 mmolu) N-(2-bromethyl)ftalimidu a rezultující reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Přidá se voda a reakční roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se sloučí, promyjí 1N roztokem hydroxidu sodného, 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci, odtažení rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:4 se získá 2,9 g požadované sloučeniny.
teplota tání: 148 °C,
Rf (SÍO2, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:4) = 0,15, hmotové spektrum (DCl): 350 (M+H).
b) 2,6-Dichlor-3-(2-ftaloylethoxy)benzylbromid
Roztok 1,9 g (5,4 mmolu) sloučeniny z příkladu 1a),
1,0 g (5,4 mmolu) N-bromsukcinimidu a 50 mg benzoylperoxidu ve 20 ml chlorbenzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Získaný methylenchloridový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom vysuší nad síranem sodným. Směs se potom zahustí k suchu a zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu. Po odsátí a vysušení krystalů za hlubokého vakua se získá 1,9 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 171 °C,
Rf (SiC>2, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém roztoku 1:2)=0,19, hmotové spektrum (DCI): 428/430 (M+H).
c) 8-/2,6-Dichlor-3-(2-ftaloylethoxy)benzoyloxy/-2-methylcholin
K suspenzi 207,0 mg (4,3 mmolu) 50% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se po částech přidá při teplotě 0 °C 700,0 mg (4,3 mmolu) 8-hydroxy-2-methylchinolinu. Tato směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se k ní rovněž po částech přidá 1,85 g (4,3 mmolu) sloučeniny z příkladu 1. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se reakční roztok zahustí k suchu a zbytek se suspenduje v malém množství vody, načež se několikrát extrahuje methylenchloridem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí. Získaný zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu. Po odsátí a vysušení bílých krystalů se získají 2,0 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 176 °C,
Rf (SiC^f směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:2)= 0,13, hmotové spektrum (DCI) = 507 (M+M).
d) 8-/3-(2-aminoethoxy)-2,6-dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
Roztok 1,8 g (3,5 mmolu) sloučeniny z příkladu 1c) a 350/Ul (7,2 mmolu) hydrazin-hydrátu ve 30 ml ethanolu se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chla dičem. Směs se potom zahustí k suchu, získaný zbytek se suspenduje ve vodě a suspenze se přidání 2N NaOH (pH asi 12) několikrát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem sodným, odtažení rozpouštědla a přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, methanolu a NH^OH v objemovém poměru 8:2:0,1 se získá
1.3 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 123-125 °C,
Rf (směs ethylacetátu, methanolu a NH^OH v objemovém poměru 8:2:0,1)=0,16, hmotové spektrum (DCI)= 377 (M+H).
Příklad 2
8-/3-(2-N-(trans-4-Aminocinnamoyl)aminoethoxy)-2,6-dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
a) Roztok 120,0 mg (0,32 mmolu) sloučeniny z příkladu
1a), 83,5 mg (0,32 mmolu) kyseliny trans-4-(N-terc.butyloxy karbonyl)aminoskořicové, 56,0/Ul N-ethyldiisopropylaminu a
106.3 mg (0,32 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/· 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 5 ml absolutního dimethylformamidu se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Směs se potom zahustí k suchu za hlubokého vakua, načež se zbytek vyjme ve směsi methylenchloridu a vody, načež se organická fáze oddělí. Promyje se 10% roztokem hydrogensíranu draselného a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci, odtažení rozpouštědla a chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá 130 mg požadované sloučeniny. Teplota tání: 116-118 °C,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 4:1)= 0,27), hmotové spektrum (FAB): 622 (M+H).
b) 8-/3-(2-N-(4-trans-Aminocinnamoyl)aminoethoxy)-2,6dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
Roztok 65,0 g (0,10 mmolu) sloučeniny z příkladu 2a) a 260yUl kyseliny trifluoroctové v 5 ml methylenchloridu se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Směs se potom zahustí k suchu a zbytek se několikrát vyjme v toluenu a opětovně zahustí k suchu. Zbylý zbytek se vyjme v malém množství methanolu a požadovaná sloučenina se ponechá vykrystalizovat přidáním diisopropyletheru. Získá se 60 mg požadované sloučeniny izolované ve formě bistrifluoracetátu.
Teplota tání: 158 °C (za rozkladu)
Rf (směs ethylácetátu a n-heptanu v objemovém poměru 10:1)= 0,18, hmotové spektrum (FAB): 522 (M+H).
Příklad 3
8-/2,6-Dichlor-3-((2-N-ethylaminokarbonyl)aminoethoxy)benzyl oxy/-2-methylchinolin
80,0 mg (0,21 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d) a 33,0 /Ul (0,42 mmolu) ethylisokyanátu ve 2 ml methylenchloridu se míchá po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Směs se zahustí k suchu a zbytek se rozetře s malým množstvím ethylace tátu. Požadovaná sloučenina se vyloučí ve formě bílé sraženiny, která se odsaje a promyje malým množstvím chladného ethylácetátu. Po vysušení za hlubokého vakua se získá 70 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 153-154 °C,
Rf (směs ethylácetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:2)= 0,49, hmotové spektrum (DCI): 448 (M+H).
Příklad 4
8-/2,6-Dichlor-3-(2-(3-fenylpropionyl)aminoethoxy)benzyloxy/ 2-methylchinolin
90,0 mg (0,24 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d), 35,8 mg (0,24 mmolu) kyseliny 3-fenylpropionové, 42,0^ul (0,24 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 80,0 mg (0,24 mmolu) 0/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 5 ml absolutního dimethylformamidu se uvede v reakci způsobem uvedeným v příkladu 2a). Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá 60,0 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 112-114 °C,
Rj (SiC>2, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1) = 0,12, hmotové spektrum (DCI): 509 (M+H).
Příklad 5
8-/2,6-Dichlor-3-(trans-2-N-cinnamoylaminoethoxy)benzyloxy/2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d), 39,3 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-skořicové, 46,6/Ul (0,26 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 88,8 mg (0,26 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu se v 5 ml absolutního dimethylformamidu uvede v reakci způsobem uvedeným v příkladu 2a). Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá 90 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 170-171 °C,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1)= 0,13, hmotové spektrum (DCI): 507 (M+H).
Příklad 6
8-/2,6-Dichlor-3-(2N-(trans-4-methoxycinnamoyl)aminoethoxy)benzyloxy/-2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d), 47,2 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-p-methoxyskořicové, 46,6/Ul (0,26 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 88,8 mg (0,26 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,2,2-tetramethyluroniumtetrafluorborátu se v 5 ml absolutního dimethylformamidu uvede v reakci způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2a). Získá se 69 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 182 °C,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1)= 0,12, hmotové spektrum (DCI): 537 (M+H).
Příklad 7
8-/2,6-Dichlor-3-((2-N-(trans-2-fenylcyklopropan-1-karbonyl)aminoethoxy)benzyloxy/-2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu Id), 43,0 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-2-fenylcyklopropan-1-karboxylové, 46/Ul (0,26 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 88,8 mg (0,26 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborátu se uvede v reakci způsobem který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2a). Získá se 65 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 108 °C (za rozkladu),
Rf (SiC^, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1) = 0,15, hmotové spektrum (DCI): 521 (M+H).
Příklad 8
8-/2,6-Dichlor-3-(2-N-(trans-3-methoxycinnamoyl)aminoethoxy)benzyloxy/-2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d) se uvede v reakci se 47,2 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-m-methoxyskořicové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2a). Získá se 55,0 mg požadované sloučeniny .
Teplota tání: 158-159 °C,
Rf (SiC^, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1)= 0,10, hmotové spektrum (DCI): 537 (M+H).
V následujících příkladech 9 až 14 se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 1 a 2, a za použití N-(brommethyl)ftalimidu, N-(3-brompropyl)ftalimidu a N-(4-brombutyl)ftalimidu namísto N-(2-bromethyl)ftalimidu, použitého v příkladu 1a), připraví níže uvedené
| Příklad | n | R | MS (DCI) | |
| 9 | 1 | -H | 363 (M + H) | |
| 10 | 1 | 0 | /NH2 | 508 (M + H) |
| 11 | 3 | -H | 391 (M + H, | |
| 12 | 3 | I . i γνν 0 | NH2 | 536 (M + H) |
| 13 | 4 | -H | 405 (M + H) | |
| 14 | 4 | O | 550 (M + H) |
V následujících příkladech 15 až 20 se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 1 a 2, a za použití 2,5-dimethyl-8-hydroxychinolinu, 2,7-dimethyl8-hydroxychinolinu a 2,5,7-trimethyl-8-hydroxychinolinu, které jsou syntetizovány podle: H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, sv.13, 1961, str. 86 a další, namísto 8-hydroxy-2-methylchinolinu, použitého v příkladu 1c), připraví níže uvedené
sloučeniny.
Rc
| Příklad | Ra | Rb | Rc | MS (DCI) |
| 15 | -ch3 | -H | -H | 391 (M + H) |
| 16 | -ch3 | -H | 0 | 536 (M + H) |
| 17 | -H | -ch3 | -H | 391 (M + H) |
| 18 | -H | -ch3 | 0 | 536 (M + H) |
| 19 | -ch3 | -ch3 | -H | 405 (M + H) |
| 20 | -ch3 | -ch3 | 0 | 550 (M + H) |
Ve výše uvedených hmotových spektrech zkratky DCI a FAB znamenají desorpčně-chemickou ionizaci resp. ionizaci rychlými atomy.
ING. JAN KURÁT patentový, zástupce /CuTťY
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY •nadSloučeninyJAiOINiSVIA OH3AO1SAW08d a vy ci obecného vzorce IL 6 III Z lI oisoaI ..., S 8 j: 6 Ϊ 0 1 Γ3 ( I ) .uHLUftin ...............................ve kterém 12 3R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu CHO, CO-O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu COOH,5R ,R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu nebo S-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, n znamená číslo od 1 do 8, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylalkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů nebo alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů,R znamená atom vodíku a následující substituované nebo nesubstituované acylové skupiny:alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyalkanoylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarmamoylalkanoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, arylalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkenylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, aryloxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, aroylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, alkoxyaroylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkových atomů a aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, halogenaroylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylendioxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, nitro arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, kyanoarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenalkylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, heterocykloalkylarylalkenoylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, aminoarylalkenoylovou skupinu, ve které, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíko vých atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, acylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylaminocinnamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, heteroarylalkanoylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, aroylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, heteroarylkarbonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylsulfonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až uhlíkových atomů, alkylureidoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarbamoylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, arylkarbamoylarylalkenoxylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoxylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, arylalkoxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylkarbamoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, aroylkarbamoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje až 12 uhlíkových atomů, alkyIsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylalkylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje až 6 uhlíkových atomů a ftaloylovou skupinu (pro R6 = R7), a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
- 3 *R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,5R ,R znamenají atom halogenu, r6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, z 7 ve kterém R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterém 12 3R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu,
- 5R , R znamenají atom chloru, n znamená 1 až 4,R0 znamená atom vodíku aRz znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující až 5 uhlíkových atomů, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové ato34 my, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkyloxy karbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuji až 3 uhlíkové atomy, arylcykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo zbytek kyseliny trans-skořicové, jehož fenylový kruh je substituován nejvýše stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, amino-skupinu, mono- nebo dialkylalkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až uhlíkových atomů, a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4,vyznačený tím, že sea) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II ve kterém R4, R5 a n mají výše uvedené významy, v přítomnosti hydridů kovů, jakými jsou hydrid lithný, hydrid draselný nebo hydrid sodný, nebo uhličitanů alkalických kovů, jakými jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, v inertním rozpouštědle, jakým je dimethylformaldehyd nebo dimethylsulfoxid, a při teplotě 0 až 60 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve které mají obecné symboly výše uvedené významy.b) načež se sloučenina obecného vzorce IV převede hydrazinolyzou v ethanolu při teplotě zpětného toku na sloučeninu obecného vzorce Ia (Ia)c) načež se sloučeniny obecného vzorce Ia acylují nebo/a alkylují o sobě známými způsoby, ad) takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na fyziologicky přijatelné soli o sobě známými způsoby.ve kterém RR'R' a n mají výše uvedené významy,
- 6. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 jako léčiv.
- 7. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje ale poň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19609827A DE19609827A1 (de) | 1996-03-13 | 1996-03-13 | Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76697A3 true CZ76697A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=7788139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97766A CZ76697A3 (en) | 1996-03-13 | 1997-03-12 | Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6140341A (cs) |
| EP (1) | EP0795547B1 (cs) |
| JP (1) | JP4317597B2 (cs) |
| KR (1) | KR970065521A (cs) |
| AR (1) | AR006189A1 (cs) |
| AT (1) | ATE192738T1 (cs) |
| AU (1) | AU1621797A (cs) |
| BR (1) | BR9701267A (cs) |
| CA (1) | CA2199771A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ76697A3 (cs) |
| DE (2) | DE19609827A1 (cs) |
| DK (1) | DK0795547T3 (cs) |
| ES (1) | ES2148858T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033415T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970138A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700566A1 (cs) |
| ID (1) | ID16217A (cs) |
| IL (1) | IL120427A0 (cs) |
| NO (1) | NO971136L (cs) |
| PL (1) | PL318923A1 (cs) |
| PT (1) | PT795547E (cs) |
| SI (1) | SI0795547T1 (cs) |
| SK (1) | SK32097A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700184A2 (cs) |
| TW (1) | TW363891B (cs) |
| ZA (1) | ZA972129B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| JP2002505689A (ja) | 1997-06-19 | 2002-02-19 | セプレイコー インコーポレイテッド | キノリン−インドール抗菌剤、それらに関する用途及び組成物 |
| US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| EP1914236A1 (en) | 2002-04-10 | 2008-04-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| ITMI20021247A1 (it) * | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| AU2008319397B2 (en) | 2007-11-01 | 2013-01-31 | Acucela, Inc. | Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| MA50804B1 (fr) | 2017-11-24 | 2022-05-31 | Pharvaris Netherlands B V | Nouveaux antagonistes des récepteurs de bradykinine b2 |
| AR118982A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| UY38707A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Pharvaris Gmbh | Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| DK4203919T3 (da) | 2021-08-05 | 2024-04-29 | Pharvaris Gmbh | Lipidbaseret sammensætning til oral administration af bradykinin-b2-receptorantagonister |
| WO2023180577A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
| WO2023180575A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists |
| TW202345810A (zh) | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216165A (en) * | 1990-10-03 | 1993-06-01 | American Home Products Corporation | N-substituted aminoquinolines as analgesic agents |
| US5288725A (en) * | 1992-10-15 | 1994-02-22 | Merck & Co., Inc. | Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| ATE269310T1 (de) * | 1994-10-27 | 2004-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n- heterozyklen als bradykinin-antagonisten |
| FR2735128B1 (fr) * | 1995-06-07 | 1997-07-25 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique. |
| FR2737892B1 (fr) * | 1995-08-17 | 1997-10-24 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
-
1996
- 1996-03-13 DE DE19609827A patent/DE19609827A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-27 ES ES97103163T patent/ES2148858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 PT PT97103163T patent/PT795547E/pt unknown
- 1997-02-27 DK DK97103163T patent/DK0795547T3/da active
- 1997-02-27 EP EP97103163A patent/EP0795547B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 AT AT97103163T patent/ATE192738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 DE DE59701617T patent/DE59701617D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 SI SI9730063T patent/SI0795547T1/xx unknown
- 1997-03-10 ID IDP970758A patent/ID16217A/id unknown
- 1997-03-11 AR ARP970100968A patent/AR006189A1/es unknown
- 1997-03-11 TR TR97/00184A patent/TR199700184A2/xx unknown
- 1997-03-11 TW TW086102960A patent/TW363891B/zh active
- 1997-03-11 SK SK320-97A patent/SK32097A3/sk unknown
- 1997-03-11 HU HU9700566A patent/HUP9700566A1/hu unknown
- 1997-03-11 AU AU16217/97A patent/AU1621797A/en not_active Abandoned
- 1997-03-12 US US08/820,321 patent/US6140341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 BR BR9701267A patent/BR9701267A/pt unknown
- 1997-03-12 CA CA002199771A patent/CA2199771A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-12 IL IL12042797A patent/IL120427A0/xx unknown
- 1997-03-12 CZ CZ97766A patent/CZ76697A3/cs unknown
- 1997-03-12 KR KR1019970008175A patent/KR970065521A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-12 JP JP05783497A patent/JP4317597B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 PL PL97318923A patent/PL318923A1/xx unknown
- 1997-03-12 NO NO971136A patent/NO971136L/no unknown
- 1997-03-12 ZA ZA9702129A patent/ZA972129B/xx unknown
- 1997-03-12 HR HR19609827.0A patent/HRP970138A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-16 GR GR20000401105T patent/GR3033415T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP970138A2 (en) | 1998-04-30 |
| KR970065521A (ko) | 1997-10-13 |
| DE19609827A1 (de) | 1997-09-18 |
| TR199700184A2 (xx) | 1997-10-21 |
| ATE192738T1 (de) | 2000-05-15 |
| SI0795547T1 (en) | 2000-10-31 |
| ID16217A (id) | 1997-09-11 |
| HUP9700566A1 (hu) | 2000-08-28 |
| AR006189A1 (es) | 1999-08-11 |
| CA2199771A1 (en) | 1997-09-13 |
| PL318923A1 (en) | 1997-09-15 |
| BR9701267A (pt) | 1999-01-12 |
| JPH101472A (ja) | 1998-01-06 |
| NO971136L (no) | 1997-09-15 |
| IL120427A0 (en) | 1997-07-13 |
| DE59701617D1 (de) | 2000-06-15 |
| NO971136D0 (no) | 1997-03-12 |
| DK0795547T3 (da) | 2000-09-18 |
| EP0795547B1 (de) | 2000-05-10 |
| GR3033415T3 (en) | 2000-09-29 |
| AU1621797A (en) | 1997-09-18 |
| ES2148858T3 (es) | 2000-10-16 |
| PT795547E (pt) | 2000-10-31 |
| HU9700566D0 (en) | 1997-04-28 |
| SK32097A3 (en) | 1998-01-14 |
| MX9701857A (es) | 1997-09-30 |
| JP4317597B2 (ja) | 2009-08-19 |
| EP0795547A1 (de) | 1997-09-17 |
| TW363891B (en) | 1999-07-11 |
| US6140341A (en) | 2000-10-31 |
| ZA972129B (en) | 1997-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ76697A3 (en) | Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors | |
| EP1406628B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| US7161009B2 (en) | Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and processes for their preparation | |
| ES2427166T3 (es) | Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso | |
| KR100748294B1 (ko) | 프로판-1,3-디온 유도체 | |
| SK27199A3 (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| CA2254756A1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| EP0914321B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of osteoporosis | |
| EP1578727B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators | |
| CA2254768A1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| CZ81097A3 (en) | Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists | |
| JP4545001B2 (ja) | テトラヒドロキノリン誘導体 | |
| US6150522A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| JP2004521914A (ja) | インドール誘導体とＧｎＲＨアンタゴニストとしてのその使用 | |
| US6605722B2 (en) | Tyrosine derivatives with anti-leukotrienen activity | |
| CZ91498A3 (cs) | Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| EP1819704B1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide derivative useful as inhibitor of glycogen phosphorylase | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| NZ247993A (en) | Iminoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ154797A3 (en) | Sulfur containing heterocyclic antagonists of bradykinin, process of their preparation and medicaments containing thereof | |
| EP0076559B1 (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| EP0298134A1 (en) | Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same | |
| JP2988683B2 (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| MXPA97001857A (en) | Aminoalquil-eteres and acilaminoalquil-eteres, procedure for its preparation and its use as antagonists of bradiquin receptors | |
| NZ227416A (en) | 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing such |