JP4317597B2 - アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4317597B2
JP4317597B2 JP05783497A JP5783497A JP4317597B2 JP 4317597 B2 JP4317597 B2 JP 4317597B2 JP 05783497 A JP05783497 A JP 05783497A JP 5783497 A JP5783497 A JP 5783497A JP 4317597 B2 JP4317597 B2 JP 4317597B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aryl
alkenoyl
formula
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP05783497A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH101472A (ja
Inventor
ホルガー・ハイチユ
アーダルベルト・ヴアーグナー
クラウス・ヴイルト
ベルンヴアルト・シエールケンス
ゲールハルト・ネルケン
Original Assignee
ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JPH101472A publication Critical patent/JPH101472A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4317597B2 publication Critical patent/JP4317597B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法、ならびにブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＥＰ−Ａ ６２２ ３６１、ＵＳ ５ ２１２ １８２、ＵＳ ５ ２１６ １６５およびＵＳ ５ ４３８ ０６４には、Ｏ−およびＮ−置換キノリンおよびそれらのブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用が開示されている。８位にアミノアルキルエーテルおよびアシルアミノアルキルエーテル官能基の置換基を有するキノリン類はこれまで記述されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ブラジキニンＢ2受容体に対する高い親和性と改善された水溶性を有する化合物を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この明細書に記載されたアミノアルキルエーテルおよびアシルアミノアルキルエーテルはブラジキニンＢ2受容体に対する高い親和性および改善された水溶性において顕著であり、式（Ｉ）
【化６】
Figure 0004317597
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は互いに同種または異種の
１） (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
２） (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
３） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
４） ハロゲン、
５） 水素、
６） (Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、
７） ＣＨＯ、
８） ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
９） ＣＯＯＨ
であり、
Ｒ4、Ｒ5は互いに同種または異種の
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、
４） ニトロ、
５） シアノ、
６） Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
であり、
ｎは１〜８の数であり、
Ｒ6は
１） 水素、
２） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
３） (Ｃ3〜Ｃ5)−アルキルアルケニル、
４） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
であり、
Ｒ7は水素および以下の置換または非置換アシル基、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカノイル（たとえばねホルミル、アセチル、プロピオニル等)、
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル（たとえば、メトキシアセチル、エトキシアセチル等）、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルバモイル−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル（たとえば、メチルカルバモイルアセチル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル（たとえば、フェニルアセチル、トリルアセチル等）、
(Ｃ3〜Ｃ7)−アルケノイル（たとえばアクリロイル、クロトノイル等）、
(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニル（たとえば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルケニルカルボニル（たとえば、シクロヘキセニルカルボニル等）、
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル（たとえば、フェノキシカルボニル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル（たとえば、ベンゾイル、ナフトイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル（たとえば、メトキシベンゾイル等）、
ハロゲン−(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル（たとえばクロロベンゾイル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、シンナモイル、アロシンナモイル、
α−メチルシンナモイル、４−メチルシンナモイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、メトキシシンナモイル、エトキシシンナモイル、ジメトキシシンナモイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレンジオキシ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、メチレンジオキシシンナモイル等）、
ニトロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、ニトロシンナモイル等）、
シアノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、シアノシンナモイル等）、
ハロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、クロロシンナモイル、ジクロロシンナモイル等）、
ハロ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、トリフルオロメチルシンナモイル等）、
ヘテロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、モルホリノシンナモイル等）、
アミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、アミノシンナモイル）、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、メチルアミノシンナモイル、ジメチルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ2〜Ｃ5)−アシルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールシンナモイル（たとえば、アセチルアミノシンナモイル、
シクロプロピルカルボニルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシカルボニルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールシンナモイル（たとえば、メトキシカルボニルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノカルボニルアミノアミノシンナモイル（たとえば、エチルアミノカルボニルアミノアミノシンナモイル）、
ヘテロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、ピリジルアセチルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、ベンゾイルアミノシンナモイル等）、
ヘテロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、ピリジルカルボニルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえばエチルスルホニルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルウレイド−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、エチルウレイドシンナモイル等）、
(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえば、アセチルシンナモイル）、
(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえばメトキシカルボニルシンナモイル等）、
(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルカルバモイル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル（たとえばエチルカルバモイルシンナモイル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノキシル（たとえば、フェニルカルバモイルシンナモイル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル（たとえば、ベンジルオキシカルボニル等）、
(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルカルバモイル（たとえばエチルカルバモイル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイル）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルカルバモイル（たとえばベンゾイルカルバモイル等)、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニル等)、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル等）、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル（たとえば、ベンジルスルホニル等）、
およびフタロイル（Ｒ6＝Ｒ7）である］
によって表される化合物およびそれらの生理学的に耐容性のある塩である。
【０００５】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖状または分岐状とすることができる。同様のことが、それらから誘導される基、たとえばアルコキシについても適用される。
【０００６】
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールは好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニリルである。同様のことが、それらから誘導される基たとえばアリールオキシ、アラールキルまたはアロイルについても適用される。
【０００７】
ヘテロアリールは、９個までの炭素原子を有して単環または二環性の芳香環を形成し、１個または２個以上のＣＨ基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置換されている基を意味する。これらの例には、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリル、イミダゾピリジルがある。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の生理学的に耐容性ある塩は、Remington's PharmaceuticalSciences［A.R.Gennaro(編), Mack Publishing Co., Easton, P.A, 17版, 1418頁(1985)］に記載されているような、それらの有機および無機塩の両者を意味する。物理学的および化学的安定性ならびに水溶性の点から、酸性基に対してはとくにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく、塩基性基に対しては塩酸、硫酸、リン酸またはカルボン酸もしくはスルホン酸たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。
【０００９】
式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は互いに同種または異種の
１） 水素、
２） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
であり、
Ｒ4、Ｒ5はハロゲンであり、
Ｒ6は
１） 水素、
２） メチル、エチル、
３） ベンジル
の意味を有し、他の記号および変数は上に定義した通りである化合物が好ましい化合物である。
【００１０】
式（Ｉ）において、Ｒ7は
１) 水素または
２) アシル基たとえば、(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ2〜Ｃ6)−シクロアルカノイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ7)−アルケニルアミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、ハロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、ハロ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、アミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルアミノ−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、およびヘテロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、ならびにフタロイル（Ｒ6＝Ｒ7）
の意味を有し、他の記号および変数は上に定義した通りである化合物がとくに好ましい化合物である。
【００１１】
式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は互いに同種または異種の
１） 水素、
２） メチル、エチル、プロピル
であり、
Ｒ4、Ｒ5は塩素であり、
ｎは１〜４であり、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ7は
１） 水素、
２） (Ｃ2〜Ｃ5)−アルカノイル、
３） (Ｃ3〜Ｃ5)−アルケノイル、
４） (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルアミノカルボニル、
５） (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、
６） (Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル、
７） (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルオキシカルボニル、
８） (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルカルボニル、
９） フェニル環が以下の群、
ａ） 水素、
ｂ） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
ｃ） アミノ、
ｄ） (Ｃ1〜Ｃ3)−モノ−および−ジアルキルアミノ、
ｅ） ハロゲン、
ｆ） (Ｃ1〜Ｃ3)−ハロアルキル、
ｇ） (Ｃ2〜Ｃ5)−アシルアミノおよび
ｈ） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ
からの同種または異種の２個までの基で置換されているトランス桂皮酸残基の意味を有し、他の記号および変数は上に定義した通りである化合物がきわめて好ましい化合物である。
【００１２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
ａ） 式（II）
【化７】
Figure 0004317597
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上に定義した通りである）の化合物を、式(III)
【化８】
Figure 0004317597
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびｎは上に定義した通りである）の化合物と、金属水素化物たとえば水素化リチウム、カリウムもしくはナトリウムまたはアルカリ金属炭酸塩たとえば炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの存在下、不活性溶媒たとえばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、０℃〜６０℃の温度で反応させて式(IV)
【化９】
Figure 0004317597
（式中の記号および変数は上に定義した通りである）の化合物を得、
ｂ） 式(IV)の化合物をエタノール中、還流下に、ヒドラジン分解に付して式(Ｉａ)
【化１０】
Figure 0004317597
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは上に定義した通りである）の化合物に変換し、
ｃ） 適宜式(Ｉａ)の化合物を既知の方法によってアシル化および／またはアルキル化し、ついで
ｄ） 適宜得られた式（Ｉ）の化合物を既知の方法によってそれらの生理学的に耐容性の塩に変換する方法に関する。
【００１３】
式(Ｉａ)の化合物は、適当に置換されたカルボン酸およびスルホン酸またはそれらの活性化誘導体またはイソシアナートとの反応によりアシル化される。
【００１４】
この場合の適当な活性化酸誘導体は、酸クロリド、無水物および活性化エステル、たとえば、カルボニルクロリドおよびブロミド、混合無水物、対称無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、ならびにヒドロキシコハク酸イミドエステルである。これらの活性化誘導体の一つの選択は導入されるアシル基に依存する。
【００１５】
遊離酸の場合には、アシル化は、ペプチド化学において使用される縮合試薬の存在下に行われる［たとえばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie（有機化学方法）、第15／2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 参考］が、とくにカルボジイミド、たとえば、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、またはウロニウム塩、たとえばテトラフルオロホウ酸Ｏ−［シアノ−（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）やヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）の存在下に行われる。
【００１６】
酸誘導体のアシル化または活性化は、慣用の有機溶媒たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＦ中において行われる。アシル化は無機または有機塩基の存在下、０℃〜還流温度で行われる。
【００１７】
式（II）の化合物の製造方法は、とくに H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, 13巻，1961, 86頁以下に開示されている。
【００１８】
式（III）の化合物は、式（Ｖ）
【化１１】
Figure 0004317597
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびｎは上に定義した通りである）の相当するメチル化合物を、クロロベンゼン中において還流下に、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドまたは１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインでハロゲン化することによって製造される。
【００１９】
式（Ｖ）の化合物は、式(VI)
【化１２】
Figure 0004317597
（式中、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りである）のフェノールを、溶媒としてのＤＭＳＯ中、アルカリ金属炭酸塩たとえば炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウムの存在下に、市販品を入手可能なＮ−（ブロモアルキル）フタルイミドと室温で１０分〜１時間反応させてアルキル化することにより製造される。
【００２０】
【発明の実施の態様】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは配合して、様々なモデル、たとえば摘出ラット子宮、モルモット回腸、摘出モルモット肺動脈もしくはウサギ頸静脈を用いて試験できる（Handbook of Exp. Pharmacol. 25巻, Springer Verlag,1970, 53-55頁参照）ブラジキニン拮抗作用を有する。
【００２１】
ブラジキニン誘発気管支けいれんならびにカラゲニン誘導足底浮腫に対する式（Ｉ）の化合物の作用は Br. J. Pharmacol., 102, 774-777 (1991) に記載されている操作と同様にして測定することができる。
【００２２】
ブラジキニンＢ2受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和性の測定はモルモット回腸からの膜プレパレーション［R.B.Innisら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,17 (1981) 2630］に対して以下の方法で行われる。
１．リガンド：3Ｈ−ブラジキニン（NEN Du Pontより）
２．緩衝混合物：
ａ） ＴＥＳ緩衝液：
２５mM ＴＥＳ（Sigma, 発注番号：Ｔ−４１５２）
１mM １,１０−フェナンスロリン（Sigma, 発注番号：Ｐ−９３７５)
ｂ） インキュベーション緩衝液：
２５mM ＴＥＳ（Sigma, 発注番号：Ｔ−４１５２）
１mM １,１０−フェナンスロリン（Sigma, 発注番号：Ｐ−９３７５)
０.１％アルブミン、ウシ（Sigma, 発注番号：Ａ−７９０６）
１４０μg／ml バシトラシン（Sigma, 発注番号：Ｂ−０１２５）
１mMジチオスレイトール（Sigma, 発注番号：Ｄ−０６３２）
１μＭカプトプリル−１−［(２Ｓ)−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン
いずれの緩衝液も５モルのＮａＯＨでpH６.５に調整する。
３．膜プレパレーション：
モルモット回腸を注意深く圧縮して大部分の腸内容物を除去し、０.９％濃度のＮａＣｌ溶液で洗浄する。
約２cm長の回腸切片を氷冷ＴＥＳ緩衝液（約１ｇ／１０ml）に移し、氷浴中、Ultraturraxで約３０秒間ホモジナイズする。ついでホモジネートを３層のガーゼを通してろ過し、ろ液を５０,０００ｇで１０分間遠心分離する。
上清を捨て、ペレットを同容量のＴＥＳ緩衝液中に再びホモジナイズし、再度５０,０００ｇで１０分間遠心分離する。インキュベーション緩衝液中でペレット（約１ｇ／５ml）を再びホモジナイズし、クリオチューブ中に２mlずつ取り、−７０℃で凍結する。
最終の膜懸濁液中の蛋白濃度はLowry法で測定し、約１５μg／１００μlとする。
【００２３】
４．結合アッセイ：
インキュベーションはすべて、容量２００μlのマイクロタイタープレート（９６×３００μl）中室温で６０分間行う。インキュベーション緩衝液中のすべての混合物、５０μlの放射性リガンド、50μlの試験すべき生成物および１００μlの膜懸濁液は、マイクロタイタープレートのウエル内のこれらに順次ピペットで加える。
ａ） 飽和実験（ホットの飽和）
3Ｈ−ブラジキニン溶液の調製：飽和実験に使用する濃度は、０.０５、０.１、０.２、０.４、０.６、０.８、１.０、１.５、２.０、２.５および３.０nMol／リットルとし、これらは０.０５〜３.０pMol／リットルに相当する。適当な希釈液の調製後、サンプルあたりそれぞれ５０μlを添加する。
非特異的結合：非特異的結合は放射性リガンドの各濃度について測定しなければならない。これは、高濃度（１〜１００μMol）のブラジキニン受容体の非標識リガンド、他のアンタゴニストまたはアゴニストの添加により行われる。このアッセイではＨＯＥ １４０（１０μMol／リットル）を使用する。この目的では、１.８６２mgを１mlのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、これをインキュベーション緩衝液で１：２５に希釈し、この溶液５０μlをマイクロタイタープレート中のサンプルに添加する。反応は１００μlの膜懸濁液を添加して開始させる。
ｂ） 競合実験（ＩＣ50）：
この場合は、固定量の放射性リガンド（０.２５〜０.３nMol／リットルの3Ｈ−ブラジキニン）と各種濃度の非標識アゴニストまたはアンタゴニストを使用する。
試験すべき生成物または標準５０μlを１０-5〜１０-10Mol／リットルの濃度で各場合５０μlの3Ｈ−ブラジキニン溶液に加え、１００μlの膜懸濁液を加えて反応を開始させる。このアッセイも三重に測定を行い、３種のサンプルを非特異的結合の測定のために１０μMol／リットルＨＯＥ １４０とインキュベートする。
競合で試験する生成物は常にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１mMol／リットルの濃度に溶解し、さらにＤＭＳＯで希釈する。この溶液をついでインキュベーション緩衝液で１：２５に希釈する。
インキュベーション後、サンプルを予め０.１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で湿らせたWhatman GF／Bろ紙片を通してSkatron細胞ハーベスター中にろ過し、各サンプルにつき１０mlの氷冷ＴＥＳ緩衝液を用いて洗浄する。まだ湿っているろ紙をミニシンチレーションチューブ中に打ち抜き、３mlのシンチレーターを加える。
約１２時間抽出したのち、サンプルを短時間振盪し、ベーターカウンターで測定する。
ｃ）スクリーニング：
一次スクリーニングでは、一般に１〜２濃度（１０-5および１０-6mol／リットル）の試験生成物しか使用しない。最高濃度で５０％以上の放射性リガンドの置換が検出された場合には、少なくとも８種の濃度で完全な分析（競合実験）を実施する。
【００２４】
５．評価：
評価は、ＩＣ50およびＫiの決定に必要な計算を行うＬＩＧＡＮＤプログラムパッケージ（McPherson, Minson & Rodbard, Elsevier-BIOSOFTから市販されている）を用いて行う。このプログラムではさらに、飽和および置換プロット、ならびにScatchardプロット、HillプロットおよびHofsteeプロットのグラフ表示も行われる。
【００２５】
６．アッセイ結果
以下のＫi値は、上記式（Ｉ）のアミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテルの代表的化合物として例２、５および６の化合物について上述の方法で測定されたものである。
Figure 0004317597
【００２６】
さらに、式（Ｉ）の化合物のブラジキニン拮抗作用を測定するためには、以下のプロトコールにより、モルモット回腸のブラジキニン誘発収縮に対するそれらの効果を測定することができる。
【００２７】
体重約３００ｇのモルモット（Morioth株、雌雄）を後頸部の打撃によって屠殺し、放血させる。長さ約２０cmの回腸を切り出し、タイロード液（記録シリンジ）で洗浄して腸の内容物を除去する。それをついで、１.５cm長のセグメントに分割する。これらをタイロード液で満たした１０ml容量の臓器浴内に固定し、ひずみゲージに連結する（等張性収縮の測定）。初期負荷は１ｇとする。タイロード液を水浴中で３７℃に加温し、圧縮空気を通じる。
３０分の間隔を置いて実験を開始する。生物学的ゼロラインを記録したのち、各臓器浴に最終濃度４×１０-8mol／リットルでブラジキニンを加え、その濃度を記録する。ついで、３分間のタイロード液による洗浄および２０分間の静止期ののち、ブラジキニンを再び添加する。最大収縮が得られる（対照）。洗浄および静止期を繰り返す。ついで、ブラジキニンアンタゴニストを添加する（作用時間１０分）。次に再びブラジキニンを加え、この時点で起こる収縮を対照の場合と比較する。実験はペンレコーダーで記録する。
タイロード液（mM）：
ＮａＣｌ １３７
グルコース ５.０５
ＫＣｌ ２.６８
ＮａＨＣＯ3 １１.９
Ｎａ2ＨＰＯ4 ０.４７
ＭｇＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ０.４９
ＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ０.６８
増幅器：Fleck, Mainz製ＴＦ６ Ｖ３
ペンレコーダー：Goerz Metrawatt SE 460, BBC
ブラジキニン：Bachemより
すなわち、実施例１の化合物はたとえば、上述の方法で測定して以下のＩＣ50を有する。
ＩＣ50＝１.８×１０-6Ｍ
【００２８】
経口投与用形態または粘膜投与のためには、活性化合物をこの目的で慣用される添加物、たとえば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法で適当な剤形たとえば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性溶液に調製する。使用できるビヒクルの例には、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、ステアリン酸フマル酸マグネシウム、デンプンとくにトウモロコシデンプンがある。調製は乾式または湿式顆粒として行うことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒の例には、植物油または動物油たとえばヒマワリ油および魚肝油がある。
【００２９】
局所投与用の製品は、水性もしくは油性の溶液、ローション、エマルジョンもしくはゲル、軟膏もしくは油性軟膏、または可能であれば、ポリマーの添加により付着性を適宜改良してスプレーの形態とすることができる。
【００３０】
経鼻投与用の形態には、化合物をこの目的のために慣用される添加物、たとえば安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法で適当な剤形たとえば水性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性溶液に調製する。水性経鼻投与用製剤にはキレート剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を添加することができる。経鼻投与用溶液の投与には計量アトマイザーを用いることも可能であり、また、増粘成分を加えた点鼻液、経鼻投与用ゲルもしくはクリームとして投与することもできる。
【００３１】
上記式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬理学的に適当な塩は、強力なブラジキニンアンタゴニストである。したがって、それらの治療的使用は、ブラジキニンおよびブラジキニンに類似のペプチドによって仲介、誘導または増強されるすべての病的状態の処置および／または予防である。これらには、とくに、アレルギー、炎症、自己免疫疾患、ショック、痛み、さらに特定すれば、喘息、咳、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、敗血症ショック、エンドトキシンショック、アナフラキシーショック、播種性血管内凝固症候群、関節炎、リウマチ、骨関節炎、腰痛、炎症誘導性骨吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、偏頭痛、歯痛、背痛、癌による痛み、術後痛、外傷（創傷、火傷等）、皮疹、紅疹、浮腫、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹、ヘルペス、蕁麻疹、乾癬、苔癬、炎症性腸疾患、肝炎、膵炎、胃炎、食道炎、食物アレルギー、潰瘍、過敏性大腸炎、アンギーナ、脳浮腫、低血圧、血栓症、頭蓋脳および脊髄外傷、早産、動脈硬化、悪性腫瘍に伴う腹水、腫瘍転移、腫瘍に伴う脳浮腫、脳に対する熱障害およびウイルス疾患が包含される。
【００３２】
さらに、ブラジキニンはプロスタグランジン、ロイコトリエン、タキキニン、ヒスタミン、トロンボキサンのようなメディエーターの放出に関連することが知られていることから、式（Ｉ）の化合物はまた、これらのメディエーターによって引き起こされる疾患の処置および／または予防に使用できる可能性がある。
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用およびこれらの化合物を含有する医薬製品に関する。
【００３３】
医薬製品および医薬は式（Ｉ）の活性物質の有効量を単独でまたは配合して、製薬に使用できる無機または有機の賦形剤とともに含有する。
【００３４】
投与は経腸的に、非経口的にたとえば皮下に、筋肉内もしくは静脈内に、舌下的に、上皮的に、経鼻的に、経直腸的に、経膣的に、経頬的にまたは吸入によって行われる。活性物質の投与量は、温血動物の種、体重、年齢および投与様式に依存する。
【００３５】
本発明の医薬製品はそれ自体既知の溶解、混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造される。
【００３６】
吸入による投与の場合には、アトマイザーまたは不活性担体ガスを用いる圧縮ガスパックを使用することができる。
静脈内、皮下、上皮または皮内投与のためには、活性化合物またはそれらの生理学的に耐容性のある塩を、必要に応じて製薬に際して慣用される補助物質、たとえば等張化剤もしくはpH調整剤、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤とともに溶液、懸濁液または乳化液とする。
上述の医薬物質の体液中における半減期が不適当である場合には、注射可能なデポ製剤の使用が有用である。
【００３７】
このように使用できる医薬形態の例には油性結晶懸濁液、マイクロカプセル、ロッドまたは移植体があり、後者は、組織適合性ポリマー、とくにたとえばポリ酢酸／ポリグリコール酸コポリマーまたはヒトアルブミンを基剤とする生物分解性ポリマーによって構成することができる
【００３８】
局所的にもしくは吸入によって投与するための剤形の適当な用量範囲は、溶液中０.０１〜５mg／リットルで、全身投与用形態の場合は０.０１〜５mg／kgが適当である。
一般的には、成人（体重７５kg）１日あたり０.１〜１０００mgの量の投与が可能である。
【００３９】
略号表
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＤＣＩ 脱着化学イオン化
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＦＡＢ 高速原子衝撃法
ｈ 時間
ＭｅＯＨ メタノール
min 分
ＲＴ 室温
ＴＯＴＵ 四フルオロホウ酸Ｏ−［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
Decomp． 分解
【００４０】
【実施例】
本発明を以下の実施例により例示する。
実施例１
８−［３−（２−アミノエトキシ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
ａ） ２,６−ジクロロ−３−（２−フタロイルエトキシ）トルエン
１００mlのＤＭＳＯ中５.０ｇ（２８.２ミリモル）の２,４−ジクロロ−３−メチルフェノールおよび９.２ｇ（２８.２ミリモル）のＣｓ2ＣＯ3をＲＴにおいて１０分間攪拌した。７.５ｇ（２８.２ミリモル）のＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。
Ｈ2Ｏを加え、ついで反応溶液をＥＡで数回抽出した。有機相を合わせ、１ＮＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:４を用いてクロマトグラフィーに付すと標記化合物２.９ｇが得られた。
融点：１４８℃
Ｒf（ＳｉＯ2，ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:４）＝０.１５
ＭＳ（ＤＣＩ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）
ｂ） ２,６−ジクロロ−３−（２−フタロイルエトキシ）ベンジルブロミド
実施例１ａ）からの化合物１.９ｇ（５.４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド１.０ｇ（５.４ミリモル）および過酸化ベンゾイル５０mgを２０mlのクロロベンゼンに溶解した溶液を、還流下に２時間加熱した。これを蒸発乾固して、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に取った。得られたＣＨ2Ｃｌ2溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液ならびにＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。これを蒸発乾固し、残留物をＥＡから再結晶した。結晶を吸引ろ過し、高真空下に乾燥すると、標記化合物１.９ｇが得られた。
融点：１７１℃
Ｒf（ＳｉＯ2，ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:２）＝０.１９
ＭＳ（ＤＣＩ）：４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）
ｃ） ８−［２,６−ジクロロ−３−（２−フタロイルエトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
鉱油中５０％ＮａＨ分散液２０７.０mg（４.３ミリモル）を３０mlの無水ＤＭＦ中に懸濁し、これに８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン７００.０mg（４.３ミリモル）を少量ずつ０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、実施例１ｂ）からの化合物１.８５ｇ（４.３ミリモル）を同様に少量ずつ加えた。０℃で１時間攪拌したのち、反応溶液を蒸発乾固し、残留物を少量のＨ2Ｏに懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機抽出液を合わせてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をＥＡから再結晶した。白色の結晶を吸引ろ過し乾燥すると、標記化合物２.０ｇが得られた。
融点：１７６℃
Ｒf（ＳｉＯ2，ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:２）＝０.１３
ＭＳ（ＤＣＩ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）
ｄ） ８−［３−（２−アミノエトキシ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
３０mlのエタノール中実施例１ｃ）からの化合物１.８ｇ（３.５ミリモル）とヒドラジン水和物３５０μl（７.２ミリモル）の溶液を還流下、１.５時間加熱した。これを蒸発乾固し、得られた残留物を水に懸濁し、この懸濁液に２ＮのＮａＯＨを加えたのち（pH〜１２）、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝８：２：０.１を用いてクロマトグラフィーで精製すると標記化合物１.３ｇが得られた。
融点：１２３〜１２５℃
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝８：２：０.１）＝０.１６
ＭＳ（ＤＣＩ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）
【００４１】
実施例２
８−［３−（２−Ｎ−(trans−４−アミノシンナモイル）アミノエトキシ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
ａ） ８−［３−（２−(trans−４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノシンナモイル）アミノエトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
実施例１ａ）からの化合物１２０.０mg（０.３２ミリモル）、trans−４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）桂皮酸８３.５mg（０.３２ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５６.０μlならびにＴＯＴＵ １０６.３mg（０.３２ミリモル）の無水ＤＭＦ ５ml中溶液をＲＴで３時間攪拌した。これを高真空下に蒸発乾固し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／水に取り、有機相を分離した。これを１０％濃度のＫＨＳＯ4および１０％のＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させ、ＳｉＯ2上ＥＡ／ヘプタン２：１を用いてクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物１３０mgが得られた。
融点：１１６〜１１８℃
Ｒf（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：１）＝０.２７
ＭＳ（ＦＡＢ）：６２２（Ｍ＋Ｈ）
ｂ） ８−［３−（２−Ｎ−（４−trans−アミノシンナモイル）アミノエトキシ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
５mlのＣＨ2Ｃｌ2中実施例２ａ）からの化合物６５.０ｇ（０.１０ミリモル）とトリフルオロ酢酸２６０μlの溶液をＲＴで５時間攪拌した。これを蒸発乾固し、得られた残留物をトルエンに取り、再び蒸発乾固する操作を数回反復した。残った残留物を少量のＭｅＯＨに取り、ジイソプロピルエーテルを加えて標記化合物を結晶化させた。標記化合物６０mgが二トリフルオロ酢酸塩として得られた。
融点：１５８℃（decomp.）
Ｒf（ＥＡ／ｎ-ヘプタン １０：１）＝０.１８
ＭＳ（ＦＡＢ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
【００４２】
実施例３
８−［２,６−ジクロロ−３−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニルアミノ）エトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
２mlのＣＨ2Ｃｌ2中実施例１ｄ）からの化合物８０.０mg（０.２１ミリモル）およびエチルイソシアナート３３.０μl（０.４２ミリモル）をＲＴで１.５時間攪拌した。蒸発乾固後の残留物を少量のＥＡと摩砕した。標記化合物が白色の沈殿として得られ、これを吸引ろ過して、少量のＥＡで洗浄した。高真空下に乾燥すると所望の化合物７０mgが得られた。
融点：１５３〜１５４℃
Ｒf（ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.４９
ＭＳ（ＤＣＩ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）
【００４３】
実施例４
８−［２,６−ジクロロ−３−（２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）エトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
実施例１ｄ）からの化合物９０.０mg（０.２４ミリモル）、３−フェニルプロピオン酸３５.８mg（０.２４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４２.０μｌ（０.２４ミリモル）およびＴＯＴＵ ８０.０mg（０.２４ミリモル）を無水ＤＭＦ ５ml中で実施例２ａ）に指示した方法により反応させた。ＳｉＯ2上、移動相としてＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１を用いてクロマトグラフィーに付すと標記化合物６０.０mgが得られた。
融点：１１２〜１１４℃
Ｒf（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１２
ＭＳ（ＤＣＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）
【００４４】
実施例５
８−［２,６−ジクロロ−３−（trans−２−Ｎ−シンナモイルアミノエトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
１００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ)で得られた化合物、３９.３mg（０.２６ミリモル）のtrans−桂皮酸、４６.６μｌ（０.２６ミリモル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび８８.８mg（０.２６ミリモル）のＴＯＴＵを無水ＤＭＦ ５ml中で実施例２ａ）に指示した方法により反応させた。ＳｉＯ2上、クロマトグラフィー(ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）に付すと標記化合物９０mgが得られた。
融点：１７０〜１７１℃
Ｒf（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１３
ＭＳ（ＤＣＩ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【００４５】
実施例６
８−［２,６−ジクロロ−３−（２−Ｎ−（trans−４−メトキシシンナモイル）アミノエトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
１００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ)で得られた化合物、４７.２mg（０.２６ミリモル）のtrans−ｐ−メトキシ桂皮酸、４６.６μｌ（０.２６ミリモル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび８８.８mg（０.２６ミリモル）のＴＯＴＵを無水ＤＭＦ ５ml中で実施例２ａ）に指示した方法と同様にして反応させた。標記化合物６９mgが得られた。
融点：１８２℃
Ｒf（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１２
ＭＳ（ＤＣＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
【００４６】
実施例７
８−［２,６−ジクロロ−３−（２−（Ｎ−（trans−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニルアミノ)エトキシ)ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
１００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ)で得られた化合物、４３.０mg（０.２６ミリモル）のtrans−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸、４６.６μｌ（０.２６ミリモル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび８８.８mg（０.２６ミリモル）のＴＯＴＵを実施例２ａ）に指示した方法に従って反応させた。標記化合物６５mgが得られた。
融点：１０８℃（decomp.）
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１５
ＭＳ（ＤＣＩ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）
【００４７】
実施例８
８−［２,６−ジクロロ−３−（２−Ｎ−（trans−３−メトキシシンナモイル）アミノエトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
１００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ）からの化合物を４７.２mg（０.２６ミリモル）のtrans−ｍ−メトキシ桂皮酸と実施例２ａ）に指示した方法に従って反応させた。標記化合物５５.０mgが得られた。
融点：１５８〜１５９℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１０
ＭＳ（ＤＣＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
【００４８】
以下の実施例９〜１４の化合物は、実施例１ａ）のＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドに代えてＮ−（ブロモメチル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドおよびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを用いて実施例１および２に指示した方法と同様にして調製することができる。
【００４９】
【表１】
Figure 0004317597
【００５０】
実施例１５〜２０の化合物は、実施例１ｃ）の８−ヒドロキシ−２−メチルキノリンに代えて、H.Fiedler, J.Prakt. Chemie, 13巻, 1961, 86頁以下に開示されている方法で合成される２,５−ジメチル−８−ヒドロキシキノリン、２,７−ジメチル−８−ヒドロキシキノリンおよび２,５,７−トリメチル−８−ヒドロキシキノリンを用いて実施例１および２に指示した方法と同様にして調製することができる。
【００５１】
【表２】
Figure 0004317597

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004317597
    ［式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は互いに同種または異種の
    １） (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
    ２） (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
    ３） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
    ４） ハロゲン、
    ５） 水素、
    ６） (Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、
    ７） ＣＨＯ、
    ８） ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
    ９） ＣＯＯＨ
    であり、
    Ｒ4、Ｒ5は互いに同種または異種の
    １） 水素、
    ２） ハロゲン、
    ３） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、
    ４） ニトロ、
    ５） シアノ、
    ６） Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
    であり、
    ｎは１〜８の数であり、
    Ｒ6は
    １） 水素、
    ２） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
    ３） (Ｃ3〜Ｃ5)−アルキルアルケニル、
    ４） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
    であり、
    Ｒ7は水素および以下の置換または非置換アシル基、
    (Ｃ1〜Ｃ6)−アルカノイル、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルバモイル−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル、
    (Ｃ3〜Ｃ7)−アルケノイル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニル、
    (Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルケニルカルボニル、
    (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシカルボニル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル、
    (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル、
    ハロゲン−(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレンジオキシ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    ニトロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    シアノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    ハロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    ハロ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    ヘテロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    アミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ2〜Ｃ5)−アシルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールシンナモイル、
    (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシカルボニルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールシンナモイル、
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノカルボニルアミノシンナモイル、
    ヘテロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    ヘテロ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルウレイド−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ2〜Ｃ6)−アルカノイル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルカルバモイル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノイル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケノキシル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル、
    (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルカルバモイル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルカルバモイル、
    (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル、
    (Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニルおよびフタロイル（Ｒ6＝Ｒ7）
    である］（但し、８−［２,６−ジクロロ−３−（２−フタルイミドエトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン、８−［３−（２−アミノエトキシ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリンおよび８−［３−（２−アセトアミドエトキシ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリンを除く）
    の化合物またはその生理学的に耐容性のある塩。
  2. 式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は互いに同種または異種の
    １） 水素、
    ２） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
    であり、
    Ｒ4、Ｒ5はハロゲンであり、
    Ｒ6は
    １） 水素、
    ２） メチル、エチル、
    である請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）において、Ｒ7は
    １） 水素または
    ２） アシル基
    である請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は互いに同種または異種の
    １） 水素、
    ２） メチル、エチル、プロピル
    であり、
    Ｒ4、Ｒ5は塩素であり、
    ｎは１〜４であり、
    Ｒ6は水素であり、
    Ｒ7は
    １） 水素、
    ２） (Ｃ2〜Ｃ5)−アルカノイル、
    ３） (Ｃ3〜Ｃ5)−アルケノイル、
    ４） (Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルアミノカルボニル、
    ５） (Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル、
    ６） (Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルオキシカルボニル、
    ７） フェニル環が以下の群、
    ａ） 水素、
    ｂ） アミノ、
    ｃ） (Ｃ1〜Ｃ3)−モノ−および−ジアルキルアミノ、
    ｄ） ハロゲン、
    ｅ） (Ｃ1〜Ｃ3)−ハロアルキル、
    ｆ） (Ｃ2〜Ｃ5)−アシルアミノおよび
    ｇ） (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ
    からの同種または異種の２個までの基で置換されているtrans−桂皮酸残基
    である請求項１〜３に記載の化合物。
  5. 請求項１〜４に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（II）
    Figure 0004317597
    （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上に定義した通りである）の化合物を、式(III)
    Figure 0004317597
    （式中、Ｒ4、Ｒ5およびｎは上に定義した通りである）の化合物と、金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩の存在下、不活性溶媒中、０℃〜６０℃の温度で反応させて式(IV)
    Figure 0004317597
    （式中の記号および変数は上に定義した通りである）の化合物を得、
    ｂ） 式（IV）の化合物をエタノール中、還流下に、ヒドラジン分解に付して式(Ｉａ)
    Figure 0004317597
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは上に定義した通りである）の化合物に変換し、
    ｃ） 適宜式(Ｉａ)の化合物をアシル化および／またはアルキル化し、ついで
    ｄ） 適宜得られた式（Ｉ）の化合物をそれらの生理学的に耐容性の塩に変換する
    ことからなる前記製造方法。
  6. 請求項１〜４に記載の式（Ｉ）の化合物少なくとも１種を含有する医薬。
JP05783497A 1996-03-13 1997-03-12 アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Expired - Fee Related JP4317597B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19609827A DE19609827A1 (de) 1996-03-13 1996-03-13 Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
DE19609827:0 1996-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH101472A JPH101472A (ja) 1998-01-06
JP4317597B2 true JP4317597B2 (ja) 2009-08-19

Family

ID=7788139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP05783497A Expired - Fee Related JP4317597B2 (ja) 1996-03-13 1997-03-12 アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6140341A (ja)
EP (1) EP0795547B1 (ja)
JP (1) JP4317597B2 (ja)
KR (1) KR970065521A (ja)
AR (1) AR006189A1 (ja)
AT (1) ATE192738T1 (ja)
AU (1) AU1621797A (ja)
BR (1) BR9701267A (ja)
CA (1) CA2199771A1 (ja)
CZ (1) CZ76697A3 (ja)
DE (2) DE19609827A1 (ja)
DK (1) DK0795547T3 (ja)
ES (1) ES2148858T3 (ja)
GR (1) GR3033415T3 (ja)
HR (1) HRP970138A2 (ja)
HU (1) HUP9700566A1 (ja)
ID (1) ID16217A (ja)
IL (1) IL120427A0 (ja)
NO (1) NO971136L (ja)
PL (1) PL318923A1 (ja)
PT (1) PT795547E (ja)
SI (1) SI0795547T1 (ja)
SK (1) SK32097A3 (ja)
TR (1) TR199700184A2 (ja)
TW (1) TW363891B (ja)
ZA (1) ZA972129B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6376670B1 (en) 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
KR20010014030A (ko) 1997-06-19 2001-02-26 더글라스이.리디치 퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물
EP1914236A1 (en) 2002-04-10 2008-04-23 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
RU2536040C2 (ru) 2007-11-01 2014-12-20 Акусела Инк. Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
CN111433196B (zh) 2017-11-24 2023-06-06 法瓦里斯荷兰有限责任公司 缓激肽b2受体拮抗剂及其用途
AR118983A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
DK4203919T3 (da) 2021-08-05 2024-04-29 Pharvaris Gmbh Lipidbaseret sammensætning til oral administration af bradykinin-b2-receptorantagonister
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists
JP2025512818A (ja) 2022-03-25 2025-04-22 ファルバリス ゲーエムベーハー 可溶化したブラジキニンｂ２受容体アンタゴニストを含む固体組成物
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216165A (en) * 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
EP0807105B1 (en) * 1994-10-27 2004-06-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridopyrimidones, quinolines and fused n-heretocycles as bradykinin antagonists
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2737892B1 (fr) * 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
TW363891B (en) 1999-07-11
HUP9700566A1 (hu) 2000-08-28
ZA972129B (en) 1997-09-15
PT795547E (pt) 2000-10-31
TR199700184A2 (xx) 1997-10-21
KR970065521A (ko) 1997-10-13
MX9701857A (es) 1997-09-30
ES2148858T3 (es) 2000-10-16
JPH101472A (ja) 1998-01-06
EP0795547B1 (de) 2000-05-10
AU1621797A (en) 1997-09-18
CA2199771A1 (en) 1997-09-13
HU9700566D0 (en) 1997-04-28
SI0795547T1 (en) 2000-10-31
AR006189A1 (es) 1999-08-11
NO971136D0 (no) 1997-03-12
BR9701267A (pt) 1999-01-12
ATE192738T1 (de) 2000-05-15
IL120427A0 (en) 1997-07-13
DE59701617D1 (de) 2000-06-15
CZ76697A3 (en) 1997-10-15
SK32097A3 (en) 1998-01-14
HRP970138A2 (en) 1998-04-30
EP0795547A1 (de) 1997-09-17
ID16217A (id) 1997-09-11
PL318923A1 (en) 1997-09-15
DK0795547T3 (da) 2000-09-18
NO971136L (no) 1997-09-15
DE19609827A1 (de) 1997-09-18
GR3033415T3 (en) 2000-09-29
US6140341A (en) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4317597B2 (ja) アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
DK169382B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af alanylderivater af isoquinolinderivater
US7645759B2 (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
EP0914321B1 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
US7491825B2 (en) Basic non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
JP4199315B2 (ja) フルオロアルキル−及びフルオロアルコキシ−置換複素環ブラジキニンアンタゴニスト、それらの製造法及びそれらの使用
US6211196B1 (en) Benzyloxy-substituted, fused N-heterocycles, processes for their preparation, and their use as bradykinin receptor antagonists
JP4125803B2 (ja) イオウを含有する複素環式ブラジキニンアンタゴニスト、それらの製造法およびそれらの使用
JPH083139A (ja) ２−オキソ−１−キノリニルメチルフエニル酢酸誘導体
JPH06271573A (ja) イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類
MXPA97001857A (en) Aminoalquil-eteres and acilaminoalquil-eteres, procedure for its preparation and its use as antagonists of bradiquin receptors
MXPA97002028A (es) Antagonistas de bradiquinina heterociclicos, sustituidos con fluoroalquilo y fluoroalcoxi, procedimientos para su preparacion y su utilizacion
MXPA97003724A (en) Heterociclic bradiquinin antagonists with sulfur content, procedure for preparation and emp
MXPA98002372A (en) Condensed n-heterocicles, substituted with benciloxi, procedure for its preparation and its employment as antagonists of bradiquin receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040304

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20070906

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070911

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071211

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090310

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090428

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090525

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120529

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees