SK32097A3 - Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors - Google Patents

Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors Download PDF

Info

Publication number
SK32097A3
SK32097A3 SK320-97A SK32097A SK32097A3 SK 32097 A3 SK32097 A3 SK 32097A3 SK 32097 A SK32097 A SK 32097A SK 32097 A3 SK32097 A3 SK 32097A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
radical contains
radical
aryl
Prior art date
Application number
SK320-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Heitsch
Adalbert Wagner
Klaus Wirth
Bernward Scholkens
Gerhard Nolken
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK32097A3 publication Critical patent/SK32097A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Aminoalkyl- a acylaminoalkylétery tvoriace podstatu vynálezu sa vyznačujú vysokou afinitou k bradykinínovým-B^-receptorom a zlepšenou rozpustnosťou vo vode a majú všeobecný vzorec I
(I)
R '2 v ktorom
R'
R4,R* n
Re , R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka, atóm halogénu, atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu CHO, CO-O-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu COOH, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka nitro-skupinu, kyano-skupinu alebo S-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, znamená číslo od 1 do 8, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylalkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo alkylarylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka.
znamená atóm vodíka a nasledujúce substituované alebo nesubstituované acylové skupiny:
alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, atď.), alkôxyalkanoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxyacetylovú skupinu, etoxyacetylovú skupinu, atď.), alkylkarbamoylalkanoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka (napríklad metylkarbamoylacetylovú skupinu, atď.), arylalkanoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka (napríklad fenylacetylovú skupinu, tolylacetylovú skupinu, atď.), alkenoylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka (napríklad akryloylovú skupinu, krotonoylovú skupinu atď.), cykloalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka (napríklad cyklopropylkarbonylovú skupinu, cyklohexylkarbonylovú skupinu, atď.), cykloalkenylkarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkenylový zvyšok obsahuje 5 až 7 atómov uhlíka (napríklad cyklohexenylkarbonylovú skupinu, atď.), alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka (napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, atď.), aryloxykarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad fenoxykarbonylovú skupinu), aroylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka (napríklad benzoylovú skupinu, naftoylovú skupinu, atď.), alkoxyaroylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad metoxybenzoylovú skupinu, atď.), halogénaroylovú skupinu, v ktorej aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad chlórbenzoylovú skupinu, atď.), arylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cinamoylovú skupinu, alocinamoylovú, a-metylcinamoylovú skupinu, 4-metylcinamoylovú skupinu, atď.), alkoxyarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxycinamoylovú skupinu, etoxycinamoylovú skupinu, dimetoxycinamoylovú skupinu, atď.), alkyléndioxyarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad metylendioxycinamoylovú skupinu, atď.), nitroarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad nitrocinamoylovú skupinu, atď.), kyanoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad kyanocinamoylovú skupinu, atď.), halogénarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad chlór· cinamoylovú skupinu, dichlórcinamoylovú skupinu, atď.), halogén alkylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad trifluormetylcinamoylovú skupinu), heterocykloalkylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad morfolínocinamoylovú skupinu, atď.), aminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad aminocinamoylovú skupinu), alkylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad metylaminocinamoylovú skupinu, dimetylaminocinamoylovú skupinu, atď.), acylaminoarylcinamoylovú skupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad acetylaminocinamoylovú skupinu, cyklopropylkarbonylaminocinamoylovú skupinu, atď.), alkoxykarbonylaminoarylcinamoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad metoxykarbonylaminocinamoylovú skupinu, atď.), alkylaminokarbonylaminocinamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad etylaminokarbonylaminocinamoylovú skupinu), heteroarylalkanoylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej každý arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, alkanoylový alkenoylový (napríklad zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka pyridylacetylaminocinamoylovú skupinu, atď.), aroylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad benzoylaminocinamoylovú skupinu, atď.), heteroarylkarbonylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej každý arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad pyridylkarbonylaminocinamoylovú skupinu, atď.), alkylsulf onylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad etylsulfonylaminocinamoylovú skupinu, atď.), alkylureidoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad etylureidocinamoylovú skupinu, atď.), alkanoylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad acetylcinamoylovú skupinu), alkoxykarbonylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje atómov uhlíka (napríklad metoxykarbonylcinamoyskupinu, atď.), alkylkarbamoylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad etylkarbamoylcinamoylovú skupinu, atď.), arylkarbamoylarylalkenoxylovú skupinu, v ktorej každý arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoxylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka obsahuje 1 až 5 6 až 12 atómov 3 až lovú (napríklad fenylkarbamoylcinamoylovú skupinu, atď.), arylalkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka (napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, atď.), alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka (napríklad etylkarbamoylovú skupinu, atď.), arylkarbamoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad fenylkarbamoylovú skupinu), aroylkarbamoylovú skupinu, v ktorej aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad skupinu, atď.), alkylsulfonylovú alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad mezylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, atď.), arylsulfonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka (napríklad fenylsulfonylovú skupinu, atď.), arylalkylsulfonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad benzylsulfonylovú skupinu) a ftaloylovú skupinu (pre Re = R-7), benzoylkarbamoylovú skupinu, v ktorej pričom do rozsahu vynálezu patria i fyziologicky prijateľné soli uvedených zlúčenín.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu mat priamy alebo rozvetvený reťazec. To isté platí pre skupiny odvodené od týchto skupín, ktorých príkladom je alkoxy-skupina.
Arylová skupina so 6 až 12 atómami uhlíka znamená výhodne fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, alebo bifenylylovú skupinu. Zodpovedajúce výhodné vymedzenie platí aj pre odvodené skupiny, akými sú aryloxy-skupina, aralkylová skupina, alebo aroylová skupina.
Pod heteroarylovou skupinou sa rozumejú zvyšky obsahujúce až 9 atómov uhlíka, ktoré tvoria monocyklický alebo, aro7 matický systém, v ktorom sú jedna alebo viac skupín CH nahradených atómom kyslíka, atómom dusíka alebo atómom síry. Takýmito systémami sú napríklad tienylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina a imidazopyridylová skupina.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód, výhodne chlór.
Pod všeobecného anorganické fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín vzorca I sa rozumejú tak organické, ako aj soli uvedených zlúčenín, ktoré sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R.Gennaro (ed.),Mack Publishing Co., Easton, PA, 17.vyd.,str.1418 (1985)).
Vzhľadom na fyzikálnu a chemickú stabilitu a rozpustnosť sú v prípade kyslých skupín výhodné sodné, draselné, vápenaté a amónne soli, zatiaľ čo v prípade alkalických skupín sú výhodné soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo soli s kyselinami karboxylovými alebo kyselinami sulfonovými, akými je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vínna a kyselina p-toluénsulfonová.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1, R2, R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R4, Rs znamenajú atóm halogénu,
Re znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom ostatné všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R7 znamená atóm vodíka alebo acylovú skupinu, ako alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkanoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylcykloalkanoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a cykloalkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylalkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, alkoxyarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, halogénarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, aminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, a heteroarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, a ftalovú skupinu (pre R6 = R7), pričom zvyšné všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Rx, R2, R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, alebo propylovú skupinu,
R4, Rs znamenajú atóm chlóru, n znamená 1 až 4,
RG znamená atóm vodíka a
R7 znamená atóm vodíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkenoylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylalkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka arylalkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylcykloalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, alebo zvyšok kyseliny trans-škoricovej, ktorého fenylový kruh je substituovaný najviac 2 rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, amino-skupinu, mono- alebo dialkylalkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, acyl-aminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, a alkoxy-skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom R1, R2 nou všeobecného
a R3 majú vyššie vzorca III uvedené významy, so zlúčeni-
v ktorom R4, Rs a n majú vyššie uvedené významy, v prítomnosti hydridov kovov, ako sú hydrid lítny, hydrid draselný alebo hydrid sodný, alebo uhličitanov alkalických kovov, ako sú uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, v inertnom rozpúšťadle, akým je dimetylformaldehyd alebo dimetylsulfoxid, a pri teplote 0 až 60° C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
O (IV) v ktorom majú všeobecné symboly vyššie uvedené významy,
b) následne sa zlúčenina všeobecného vzorca IV prevedie hydrazinolýzou v etanole pri teplote spätného toku na zlúčeninu všeobecného vzorca la
v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, a n majú vyššie uvedené významy,
c) potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca la acylujú alebo/a alkylujú zmámymi spôsobmi, a
d) takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prípadne prevedú na fyziologicky prijateľné soli známymi spôsobmi . .
Acylácia zlúčenín všeobecného vzorca la sa uskutočňuje reakciou s karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami substituovanými zodpovedajúcim spôsobom alebo s ich derivátmi a izokyanátmi.
Ako aktivované deriváty kyselín prichádzajú do úvahy chloridy kyselín, anhydridy kyselín a aktívne estery, napríklad chloridy a bromidy karboxylových kyselín, zmesné anhydridy, p-nitrofenylester a hydroxysukcinimidestery. Voľba niektorého z týchto aktivovaných derivátov závisí od acylovej skupiny, ktorá sa má zaviesť.
V prípade volných kyselín sa acylácia uskutočňuje V prítomnosti kondenzačných činidiel používaných v peptidovej chémii, ktoré sú opísané napríklad v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zv. 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 a ktorými sú najmä karbodiimidy, ako napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diizopropylkarbodiimid a N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodimid alebo kroniové soli, akými sú napríklad 0-/kyan(etoxykarbonyl)metylénamino/-l, 1,3,3-tetrametyluróniumtetraf luorborát (TOTU) a 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N' ,Ν'-tetrametyluróniumhexaf luorf osf át (HBTU).
Acylácia, prípadne aktivácia derivátov kyselín sa uskutočňuje v konvenčných organických rozpúšťadlách, akými sú metylénchlorid, dioxán, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Acylácia sa uskutočňuje v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady pri teplotách v teplotnom rozmedzí od teploty 0 °c do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.
Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II sú medzi iným známe z H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, zv.13,1961, str. 86 a ďalších..
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa pripravia halogenáciou zodpovedajúcich metylových zlúčenín všeobecného vzorca V
(V) v ktorom R4, R5 a n majú vyššie uvedené významy, výhodne za použitia N-brómsukcinimidu alebo l,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu v chlórbenzéne pri teplote spätného toku.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca V sa uskutočňuje alkyláciou fenolov všeobecného vzorca VI
( VI) v ktorom Rd a R5 majú vyššie uvedené významy, za použitia komerčne dostupných N-(brómalkyl)ftalimidov v prítomnosti uhličitanov alkalických kovov, napríklad v prítomnosti uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, v dimetylsulfoxide ako rozpúšťadle, pri teplote okolia a pri reakčných časoch pohybujúcich sa od 10 minút do jednej hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú jednotlivo alebo vo vzájomných kombináciách antagonizujúci účinok na bradykinínové receptory, ktorý môže byť preukázaný na rôznych modelových systémoch (viď Handbook of Exp.Pharmacol., zv.25, Springer Verlag, 1970, str. 53-55), tvorených napríklad testom na izolovanej maternici krysy, na bedrovníku morčaťa, na pulmonálnej tepne (plúcnici) morčaťa alebo na hrdlovej žile králika.
Účinky zlúčenín všeobecného vzorca I na bronchokonstrikciu indukovanú bradykinínom a na edém labky indukovaný karagénom sa môžu vyhodnotiť pomocou testov, ktoré sú analogické s testami opísanými v Br.J.Pharmacol.,102, 74-777 (1991).
Stanovenie afinity zlúčenín všeobecného vzorca I k bradykinínovým-R^-receptorom, uskutočnené na membránových preparátoch izolovaného bedrovníka morčaťa, sa realizuje nasledujúcim spôsobom (R.B.Innis a kol., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 17 (1981) 2630):
1) Ligand: 3H-bradykinín (od firmy NEN Du Pont)
2) Použité pufry:
a) TES-pufer:
mM produktu TES (od firmy SIGMA,obj.č.:T-4152) mM 1,10-fenantrolínu (od firmy SIGMA,obj.č. :P-9375)
b) inkubačný pufer mM produktu TES (od firmy SIGMA,obj.č.:T-4152)
I mM 1,10-fenantrollnu (od firmy SIGMA,obj .č. :P-9375)
0,1 % bovinného albumínu (od firmy SIGMA,obj.č.:A-7906)
140 gg/ml bacitracínu (od firmy SIGMA,obj.č.:B-0125) mM ditiotreitolu (od firmy SIGMA, obj.č.:D-0632) μΜ captiprilu ( l-/(2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl/L-prolín).
Hodnoty pH obidvoch pufrov sú nastavené na hodnotu 6,8 5 molárnym vodným roztokom hydroxidu sodného.
3) Membránový preparát:
Bedrovníky morčiat sa opatrným stieraním zbavia nahrubo črevného obsahu, potom sa očistia premytím 0,9 % vodným roztokom chloridu sodného.
Asi 2 cm dlhé kúsky bedrovníka sa potom zavedú do ľadovo chladného TES-pufra (asi lg/10 ml), a potom sa v ľadovovom kúpeli homogenizujú počas 30 sekúnd v zariadení Ultrarax. Získaný homogenizát sa potom prefiltruje cez tri vrstvy gázy a získaný filtrát sa odstreďuje počas 10 minút pri 50000g.
Supernatant sa odleje a peleta pevného odstredeného podielu sa opäť homogenizuje rovnakým objemom TES-pufru, potom sa opäť odstreďuje počas 10 minút pri 50000g. Takto získaná ná peleta pevného odstredeného podielu sa homogenizuje v inkubačnom pufre (asi lg/5 ml), potom sa homogenizát dávkuje po 2 ml do kryogénnych trubičiek, v ktorých sa zmrazí pri teplote -70 °C.
Systémom LO/NRY sa stanoví koncentrácia proteinov v hotovej membránovej suspenzii, ktorá robí 15/ Mg/100/ μΐ.
4) Väzbový test
Všetky inkubácie sa uskutočňujú pri teplote okolia počas 60 minút na mikrotitračných platniach (96 x 300 μΐ) v 200 μΐ objeme. Všetky násady sú v inkubačnom pufre. Do jamiek mikrotitračnej platne sa postupne odpipetuje 50 μΐ radiačné značeného ligandu, 50 μΐ testovaného prípravku a 100 μΐ membránovej suspenzie.
a) Sýtiace experimenty (sýtenie za tepla)
Príprava 3H-bradykinínového roztoku: pre sýtiace experimenty sa použijú koncentrácie 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 1,0,
1,5, 2,0, 2,5 a 3,0 nMol/1 čo zodpovedá 0,05 až 3,0 nM/ml. Po príprave vyhovujúcich zriedení je vždy k dispozícii 50 μΐ pre vzorku.
Nešpecifická väzba: pre každú koncentráciu rádioaktívneho ligandu sa musí stanoviť nešpecifikovaná väzba. To sa môže dosiahnuť pridaním vysokej koncentrácie (1-100 μΜ) neznačeného ligandu (ďalšieho antagonizujúceho alebo agonizujúceho činidla bradykinlnových receptorov). V tomto teste sa použije HOE 140 (10 μΜ/l). Pre tento účel sa 1,862 mg uvedeného produktu rozpustí v 1 ml dimetylsulf oxidu, roztok sa zriedi v pomere 1: 25 v inkubačnom pufre a z takto získaného roztoku sa k vzorku v jamkách mikrotitračnej platne odpipetuje 50 μΐ. Reakcia začne prebiehať pridaním 100 μΐ membránovej suspenzie.
b) Konkurenčné experimenty (ICso):
Pri týchto experimentoch sa použili pevne stanovené množstvá rádioaktívneho ligandu (0,25 až 0,3 nM/1 3H-bradykinínu) a rôzne koncentrácie neznačeného agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla.
Vždy k 50 μΐ 3H-bradykinínového roztoku sa pridá 50 μΐ testovaného preparátu, prípadne štandardu s koncentráciách 10-5 až 10-1° mol/1, a na to sa reakcia naštartuje pridaním 100 μΜ/l membránovej suspenzie. V tomto teste sa tiež vykonajú tri stanovenia a na stanovenie nešpecifickej väzby sa inkubujú tri vzorky s 10 μΜ/l HOE 140.
Preparáty určené na stanovenie ich konkurenčných schopností sa dôkladne rozpustia v dimetylsulfoxide s koncentráciou 1 mM/1 a potom sa ďalej riedia dimetylsulfoxydom. Tento roztok sa potom ďalej riedi inkubačným pufrom v pomere 1:25.
Po inkubácii sa vzorky prefiltrujú v zariadení na izoláciu bunkových kultúr Skatron cez prúžky filtračného papiera Whatmann GF/B predbežne navlhčené 0,1 % polyetylénimínom, a potom sa prepláchnu vždy 10 ml ľadovo chladným TES-pufrom. Ešte vlhké prúžky filtračného papiera sa položia do scintilačných trubičiek, ktoré sa vždy naplnia 3 ml scintilátora.
Po 12 hodinovej zvlhčovačej perióde sa vzorky krátko pretrepú a zmerajú Beta-počítačom rozpadov.
c) Screening
Pri primárnom screeningu sa všeobecne použijú len 1 až 2 koncentrácie testovaného preparátu (10-s a 10~6 mol/1). Ak sa pri najvyššej koncentrácii dosiahne 50 % alebo vyššie potlačenie radiačné značeného ligandu, tak sa urobí celá analýza (konkurenčný experiment) s aspoň 8 koncentráciami.
4) Vyhodnotenie
Vyhodnotenie sa prevádza pomocou programového balíka LIGAND (McPherrson, Minson and Rodbard, odbyt: Elsevier-BIO-SOFT), ktorý zahrňuje potrebný výpočtový Software pre stanovenie hodnôt ICso a KA. Tento program tiež uskutočňuje grafické zobrazenie sýtiacich, prípadne vytesňovacích kriviek, ako aj diagramy typu Scathard-plot, Hill-plot alebo Hofstee-plot.
5) Výsledky testov
Vyššie uvedeným spôsobom sa pre zlúčeniny z príkladov 2,5 a 6 predstavujúcich reprezentatívne zlúčeniny opísaných aminoakryl- a acylaminoalkyléterov všeobecného vzorca I stanovili nasledujúce hodnoty K^:
Príklad K /nM/
20
61
32
Na stanovenia antagonizujúceho účinku na bradykinínové receptory zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže merať účinok týchto zlúčenín na kontrakciu ilea morčaťa indukovanú brandykinínom podľa nasledujúceho protokolu.
Morčatá s telesnou hmotnosťou asi 300 g (kmeň Morioth, samčeky a samičky) sa usmrtia ranou do väzov a zbavia sa krvi. Zvieratám sa vypreparuje bedrovník v dĺžke asi 20 cm a takto vypreparovaný bedrovník sa prepláchne Tyrode-roztokom nižšie uvedeného zloženia a tým sa zbaví črevného obsahu. Teraz sa bedrovník nareže na sektory dlhé 1,5 cm. Tieto sektory sa potom fixujú v 10 ml nádobách na orgány naplnených Tyrode-roztokom a pripoja sa k extenzometrickým prúžkom (meranie izometrickej kontrakcie). Predpätie činí i g. Tyrode-roztok sa potom zahreje vo vodnom kúpeli na teplotu 37°C, a prebublá sa tlakovým vzduchom. Pokus sa zaháji po uplynutí časového intervalu 30 minút. Po označení biologickej nulovej línie sa do každej orgánovej nádoby pridá bradykinín v konečnej koncentrácii 4 x io_e mol/1 a koncentrácia sa zaznamená. Orgánový kúpeľ sa potom preplachuje počas 30 minút Tyrode-roztokom a po kľudovej regeneračnej pauze v dĺžke 20 minút sa znovu pridá bradykinín. Dosiahne sa maximálna koncentrácia (kontrolné stanovenie). Orgánové nádoby sa znovu prepláchnu a opäť sa nechá prebehnúť uvedená kludová pauza. Teraz sa pridá antagonizujúce činidlo bradykinínu (čas pôsobenia 10 minút). Potom sa opäť pridá bradykinín, a táto teraz nameraná kontrakcia sa porovná s kontrakciou nameranou v rámci kontrolného stanovenia. Priebeh pokusu sa zaznamenáva atramentovým zapisovačom.
Zloženie Tyrode-roztoku (mM):
NaCl 137
Glukóza 5,05
KC1 2,68
NaHCO 11.9
3
NaH PO 0,47
2 4
MgCl X 2H 0 0,49
CaCl x 2H 0 2 2 0,68
Zosilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz), atramentový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC, bradykinín: firma Bachem.
Takto má napríklad zlúčenina podľa príkladu 1 nasledujúcu, vyššie uvedeným spôsobom stanovenú hodnotu ICso: 1,8 x 10_eM.
Za účelom prípravy perorálnej aplikačnej formy alebo formy vhodnej pre aplikáciu na sliznice sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými pre tieto účely, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá, a pomocou obvyklých postupov sa prevedú na vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasúvacie kapsle, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče možno použiť napríklad arabskú gumu, magnéziá, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu, stearylfumarát horečnatý alebo škroby, najmä kukuričný škrob. Prípravok môže mať formu tak za sucha, ako za mokra pripraveného granulátu. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako napríklad slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Prípravok na topické podanie môže mať formu vodného alebo olejového roztoku, lotiónu, emulzie alebo gélu, masti, masti na tukovom základe alebo prípadne spreja, pričom adhezia takého prípravku sa môže zlepšiť prípadným pridaním polyméru.
Za účelom získania intranazálnych aplikačných foriem sa zmiešajú účinné zlúčeniny s prísadami vhodnými pre tieto účely, ako sú stabilizátory alebo inertné riedidlá, a pomocou obvyklých spôsobov sa prevedú do vhodných aplikačných foriem, akými sú vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Vodné intranazálne roztoky môžu obsahovať chelatotvorné prísady, kyselinu etyléndiamín-N,N,N',Ν'-tetraoctovú, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo ich soli. Aplikácia intranazálnych roztokov sa môže uskutočniť pomocou dávkovacieho rozprašovača alebo vo forme nosných kvapiek s podielom činidla zvyšujúceho viskozitu, alebo vo forme nosného gélu alebo nosného krému.
Opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmakologicky vhodné soli sú potentnými antagonizujúcimi činidlami bradykinínu. Preto tieto zlúčeniny možno terapeuticky využiť pri liečení alebo/a prevencii všetkých patologických stavov, ktoré sú sprostredkované, vyvolávané alebo podporované bradykinínom alebo peptidmi, ktoré sú analogické s bradykinínom. Tieto stavy zahrňujú alergie, zápaly, autoimunitné choroby, šoky, bolesti a konkrétnejšie astmu, kašeľ, bronchitídu, tinitídu, chronické obštrukčné choroby, pneumonitídu, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, intravaskulárnu koagulopatiu, artritídu, reumu, osteoartritídu, úsad, zápalom indukovanú resorpciu kostí, konjuktivitídu, iritídu, bolesti hlavy, migrény, bolesti zubov, bolesti chrbta, rakovinou spôsobené bolesti, postoperačné bolesti, úrazy (rany, popáleniny a podobne), vyrážky, erytém, opuchy, ekzémy, dermatitídu, pásový opar, opar, svrbenie kože, lupienku, lišaj, zápalové ochorenie kože, hepatitídu, pankreatitídu, gastritídu, ezofagitídu, alergiu na stravu, syndróm podráždeného čreva, angínu, opuch mozgu, nízky krvný tlak, trombózu, úrazy lebky a chrbtice, predčasný pôrod, arterosklerózu, vodnatielku pri malignome, nádorové metastázy, opuch mozgu pri nádoroch a vírusové choroby.
Keďže je všeobecne známe, že bradykinín je spojený s. uvoľňovaním mediátorov, ako sú prostaglandíny, leukotriény, tachykiníny, histamín a tromboxány, možno teda zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež použiť na liečenie alebo/a prevenciu chorôb, ktoré vyvolávajú tieto mediátory.
Vynález sa teda taktiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I ako liečiv a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Farmaceutické kompozície a liečivá obsahujú účinné množstvá účinnej látky všeobecného vzorca I, a to jednotlivo alebo v kombinácii, spoločne s anorganickým alebo organickým farmaceutický použiteľným nosičom.
Uvedené účinné látoky sa môžu podávat enterálne, parenterálne, ako napríklad subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne, sublingválne, epikutánne, nazálne, rektálne, intravaginálne, intrabukválne alebo inhalačné. Dávka účinnej látky závisí od druhu teplokrvného jedinca, jeho telesnej hmotnosti, veku a na spôsobe aplikácie.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa pripravia známymi rozpúšťacími, zmiešavacími, granulačnými alebo dražovacími spôsobmi.
Na inhalačné podanie možno využiť rozprašovače alebo tlakové balenia v ktorých sa používajú inertné nosné Plyny.
Na intravenózne, subkutánne, epikutánne alebo intradermálne aplikácie sa účinné zlúčeniny alebo ich fyziologicky prijateľné soli prevedú do roztoku, suspenzie alebo emulzie, prípadne spoločne s obvyklými farmaceutickými látkami, napríklad s činidlami realizujúcimi izotonicitu a nastavujúcimi pH, solubilizačnými činidlami, emulgátormi alebo ďalšími pomocnými látkami.
V prípade, že by boli polčasy opísaných liečiv v telesných tekutinách nedostatočné, bolo by účelné použiť injikovateľné formulácie s retardovaným účinkom.
Ako takéto formy možno použiť napríklad olejové kryštálové suspenzie, mikrokapsule, tyčinky alebo implantáty, pričom implantáty sa môžu utvoriť z polymérov, ktoré sa dobre znášajú s telesnými tkanivami, najmä biologicky odbúrateľných polymérov, ako sú napríklad kopolyméry na báze kyseliny polymliečnej a kyseliny polyglykolovej alebo na báze ľudského albumínu.
Vhodný rozsah dávok pre topické a inhalačné aplikačné formy predstavujú roztoky s koncentráciou účinnej látky 0,01 až 5 mg/1, pričom pri systemických aplikačných formách predstavuje vhodné rozmedzie na aplikačné dávkovanie množstvo 0,01 až 10 mg/kg.
Všeobecne možno aplikovať množstvo od 0,1 do 1000 mg, vztiahnuté na liečeného jedinca.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
8-/3-( 2-Aminoetoxy)-2,6-dichlórbenzyloxy/-2-metylchynolín a) 2,6-Dichlór-3-(2-ftaloyletoxy)toluén
5,0 g (28,2 mmol) 2,4-dichlór-3-metylfenolu a 9,2 g (28,2 mmol) uhličitanu cézneho v 100 ml dimetylsulfoxidu sa mieša počas 10 minút pri teplote okolia. Potom sa pridá 7,5 g (28,2 mmol) N-(2-brómetyl)ftalimidu a rezultujúca reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri izbovej teplote. Pridá sa voda a reakčný roztok sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa zlúči, premyje IN roztokom hydroxidu sodného, IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii, odtiahnutí rozpúšťadla a chromatografii zvyšku na silikagéle využitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 1:4 sa získa 2,9 g požadovane j zlúčeniny.
Teplota topenia: 148°C,
Rf (SiO2, zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 1: 4) = 0,15, hmotnostné spektrum (DCl): 350 (M+H).
b) 2,6-Dichlór-3-(2-ftaloyletoxy)benzylbromid
Roztok 1,9 g (5,4 mmol) zlúčeniny z príkladu la), 1,0 g (5,4 mmol) N-bromsukcinimidu a 50 mg benzoylperoxidu v 20 ml chlórbenzénu sa dve hodiny ohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí do sucha a zvyšok sa vyberie metylchloridom. Získaný metylénchloridový roztok sa prepláchne nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou a potom sa vysuší nad síranom sodným. Zmes sa potom zahustí do sucha a zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu. Po odsatí a vysušení kryštálov v hlbokom vákuu sa získa 1,9 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 171°C,
R£ (SiO2, zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom roztoku 1:2) = 0,19, hmotnostné spektrum (DCI): 428/430 (M+H).
c) 8-/2,6-Dichlór-3-(2-ftaloyletoxy)benzoyloxy/-2-metylchinolín
K suspenzii 207,0 mg (4,3 mmol) 50 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 30 ml absolútneho dimetylformamidu sa po častiach pri teplote 0 °C pridá 700,0 mg (4,3 mmol) 8-hydroxy-2-metylchinolínu. Táto zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0° C, potom sa k nej po častiach pridá
1,85 g (4,3 mmol) zlúčeniny z príkladu 1. Po jednohodinovom miešaní pri teplote 0° C sa reakčný roztok zahustí do sucha a zvyšok sa suspenduje v malom množstve vody, následne sa niekoľkokrát extrahuje metylénchloridom. Zlúčené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu. Po odsatí a vysušení bielych kryštálov sa získajú 2,0 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 176°C,
R (SiO^, zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 1:2) = 0,13, hmotnostné spektrum (DCI) = 507 (M+H).
d) 8-/3-(2-aminoetoxy)-2,6-dichlórbenzyloxy/-2-metylchinolín
Roztok 1,8 g (3,5 mmol) zlúčeniny z príkladu lc) a 350 μΐ (7,2 mmol) hydrazín-hydrátu v 30 ml etanolu sa zohrieva počas 1,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom zahustí do sucha, získaný zvyšok sa suspenduje vo vode a suspenzia sa pridaním 2N NaOH (pH asi 12) niekoľkokrát extrahuje metylénchloridom. Po vysušení nad síranom sodným, odtiahnutí rozpúšťadla a prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, metanolu a NH^OH v objemovom pomere 8:2:0,1 sa získa 1,3 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 123-125°C,
R£ (zmes etylacetátu, metanolu a NH^OH v objemovom pomere 8:2:0,1) = 0,16, hmotnostné spektrum (DCI) = 377 (M+H).
Príklad 2
8-/3-( 2-N- (trans-4-Aminocinamoyl) aminoetoxy) -2,6-dichlórbenzyloxy/-2-metylchinolín
a) Roztok 120,0 mg (0,32 mmol) zlúčeniny z príkladu la),
83,5 mg (0,32 mmol) kyseliny trans-4-(N-terc.butyloxykarbonyl)aminoškoricovej, 56,0 μΐ N-etyldiizopropylamínu a 106,3 mg (0,32 mmol) 0-/kyan(etoxykarbonyl)metylénamino/1,1,3,3-tétrametyluróniumtetraf luorborátu v 5 ml absolútneho dimetylformamidu sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia. Zmes sa potom zahustí do sucha v hlbokom vákuu, potom sa zvyšok vyberie v zmesi metylchloridu a vody, následne sa organická fáza oddelí. Premyje sa 10 % roztokom hydrogénsíranu draselného a 10 % roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší sa síranom sodným. Po filtrácii, odtiahnutí rozpúštadla a chromatografickom prečistení na silikgéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 2:1 sa získa 130 mg požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 116-118°C,
R£ (zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 4:1). = 0,27, hmotnostné spektrum (FAB): 622 (M+H).
b) 8-/3-(2-N-(4-trans-Aminocinamoyl)aminoetoxy)-2,6dichlórbenzyloxy/-2-metylchinolín
Roztok 65,0 g (0,10 mmol) zlúčeniny z príkladu 2a) a 260 μΐ kyseliny trifluoroctovej v 5 ml metylchloridu sa mieša počas 5 hodín pri teplote okolia. Zmes sa potom zahustí do sucha a zvyšok sa niekoľkokrát vyberie v toluéne a znovu sa zahustí do sucha. Zvyšok sa vyberie do malého množstva metanolu a požadovanú zlúčeninu necháme vykryštalizovať pridaním diisopropyléteru. Získa sa 60 mg požadovanej zlúčeniny izolovanej vo forme bistrifluoracetátu.
Teplota topenia: 158eC (za rozkladu),
R£ (zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 10:1) = 0,18, hmotnostné spektrum (FAB): 522 (M+H).
Príklad 3
8-/2,6-Dichlór-3- ((2-N-etylaminokarbonyl) aminoetoxy) benzyloxy/-2-metylchinolín
80,0 mg (0,21 mmol) zlúčeniny z príkladu ld) a 33,0 μΐ (0,42 mmol) etylizokyanátu v 2 ml metylénchloridu sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote okolia. Zmes sa zahustí za sucha a zvyšok sa rozotrie s malým množstvom etylacetátu. Požadovaná zlúčenina sa vylúči vo forme bielej zrazeniny, ktorá sa odsaje a premyje malým množstvom chladného etylacetátu. Po vysušení v hlbokom vákuu sa získa 70 mg požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 153-154°C
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 1:2) = 0,49, hmotnostné spektrum (DCI): 448 (M+H).
Príklad 4
8-/2,6-Dichlór-3-( 2-( 3-fenylpropionyl )aminoetoxy)benzyloxy/2-metylchinolín
90,0 mg (0,24 mmol) zlúčeniny z príkladu ld, 35,8 mg (0,24 mmol) kyseliny 3-fenylpropiónovej, 42,0 μΐ (0,24 mmol)
N-etyldiizopropylamínu a 80,0 mg (0,24 mmol) 0-/kyan(etoxykarbonyl )metylénamino/-l ,1,3,3-tetrametyluróniumtetraf luórborátu v 5 ml absolútneho dimetylformamidu sa uvedie do reakcie spôsobom uvedeným v príklade 2a). Po chromatografii na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 2:1 sa získa 60,0 mg požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 112-114°C,
R£ (SiO2, zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 2:1) =0,12, hmotnostné spektrum (DCI): 509 (M+H).
Príklad 5
8-/2,6-Dichlór-3- (trans-2-N-cinamoylaminoetoxy) benzyloxy/2-metylchi.nolín
100,0 mg (0,26 mmol) zlúčeniny z príkladu ld), 39,3 mg. (0,26 mmol) kyseliny trans-škoricovej, 46,6 μΐ (0,26 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 88,8 mg (0,26 mmol) O-/kyan(etoxykarbonyl )metylenamino/-l ,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluorborátu sa v 5 ml absolútneho dimetylformamidu uvedie do reakcie spôsobom uvedeným v príklade 2a). Po chromatografii na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 2:1 sa získa 90 mg požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 170-171°C,
R£ (zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 2:1) = 0,13, hmotnostné spektrum (DCI): 507 (M+H).
Príklad 6
8-/2,6-Dichlór-3-(2N- (trans-4-metoxycinamoyl) aminoetoxy) benzyloxy/-2-metylchinolín
100,0 mg (0,26 mmol) zlúčeniny z príkladu ld), 47,2 mg (0,26 mmol) kyseliny trans-p-metoxyškoricovej, 46,6 μΐ (0,26 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 88,8 mg (0,26 mmol) O-/kyan (etoxykarbonyl )metylenamino/-l ,1,2,2-tetrametyluróniumtetrafluorborátu sa v 5 ml absolútneho dimetylformamidu uvedie do reakcie spôsobom, ktorý . je analogický zo spôsobom opísaným v príklade 2a) Získa sa 69 mg požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 182°C,
R£ (zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 2:1) = 0,12, hmotnostné spektrum (DCI): 537 (M+H).
Príklad 7
8-/2,6-Dichlór-3-((2-N-(trans-2-f enylcyklopropán-l-karbonyl) aminoetoxy)benzyloxy/-2-metylchinolín
100,0 mg (0,26 mmol) zlúčeniny z príkladu ld), 43,0 mg (0,26 mmol) kyseliny trans-2-fenylcyklopropán-l-karboxylovej, 46 μΐ (0,26 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 88,8 mg (0,26 mmol) 0-/kyan(etoxykarbonyl)metylenamino/-l ,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu sa uvedie do reakcie spôsobom, ktorý *1 je analogický so spôsobom opísaným v príklade 2a). Získa sa 65 mg požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 108°c (za rozkladu)
R£ (SiO2, zmes etylacetátu a n-heptánum v objemovom pomere 2:1) = 0,15, hmotnostné spektrum (DCI): 521 (M+H).
Príklad 8
87/2,6-Dichlór-3-( 2-N-(trans-3-metoxycinamoyl)aminoetoxy)benzyloxy/-2-metylchinolín
100,0 mg (0,26 mmol) zlúčeniny z príkladu ld) sa uvedie do reakcie s 47,2 mg (0,26 mmol) kyseliny trans-m-metoxyškoricovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 2a). Získá sa 55,0 požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 158-159°C,
R£ (SiO2, zmes etylacetátu a n-heptánu v objemovom pomere 2:1) = 0,10, hmotnostné spektrum (DCI): 537 (M+H).
V nasledujúcich príkladoch 9 až 14 sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2, a za použitia N-(brómmetyl)ftalimidu, N-(3-brómpropyl) ftalimidu a N-(4-brómbutyl)ftalimidu namiesto N-(2-brómetyl)ftalimidu, použitého v príklade la), pripravia nižšie uvedené zlúčeniny.
Cl
O
Cl o—(CH2)n— NHR
Príklad n R MS(DCI)
9 1 -H 363 (M+H)
10 1 . 0 508 (M+H)
11 3 -H 391 (M+H)
12 3 ó 536 (M+H)
13 4 -H 405 (M+H)
14 4 0 550 (M+H)
V nasledujúcich príkladoch 15 až 20 sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2, a za použitia 2,5-dimetyl-8-hydroxychinolínu, 2,7-dimetyl-8-hydroxychinolínu a 2,5,7-trimetyl-8-hydroxychinolínu, ktoré sú syntetizované podľa: H.Frieder, J.Prakt. Chemie, zv. 13, 1961, str.86 a ďalších, namiesto 8-hydroxy-2-metylchinolínu, použitého v príklade lc), pripravia nižšie uvedené zlúčeniny.
Ra
O .H.
Príklad R“ Rfa Rc MS (DCI)
15 -CH 3 -H -H 391 (M+H)
16 -CH 3 -H 0 536 (M+H)
17 -H -CH 3 -H 391 (M+H)
18 -H -CH 3 0 536 (M+H)
19 -CH 3 -CH 3 -H 405 (M+H)
20 -CH 3 -CH 3 0 550 (M+H)
Vo vyššie uvedených hmotnostných spektrách skratky DCI a FAB znamenajú desorpčne-chemickú ionizáciu resp. ionizáciu rýchlymi atómami.

Claims (7)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) v ktorom
R1, R2, R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka, atóm halogénu, atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu CHO, CO-O-alkylovú skupinu, v ktorej aklkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu COOH,
R4,R5, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka nitro-skupinu, kyano-skupinu alebo S-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, n
R6
Rv znamená číslo od 1 do 8, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka, alkylalkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo alkylarylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka.
znamená atóm vodíka a nasledujúce substituované alebo nesubstituované acylové skupiny:
alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkanoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbamoylalkanoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkanoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkenoylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkenylkarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkenylový zvyšok obsahuje 5 až 7 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, aroylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, alkoxyaroylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, halogénaroylovú skupinu, v ktorej aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, arylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, alkoxyarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, alkyléndioxyarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, nitroarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, kyanoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, halogénarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, heterocykloalkylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, aminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, acylaminoarylcinamoylovú skupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, alkoxykarbonylaminoarylcinamoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, alkylaminokarbonylaminocinamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, heteroarylalkanoylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej každý arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka aroylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, heteroarylkarbonylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej každý arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, alkylureidoarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok atómov atómov zvyšok obsahuje arylalkenoylovú obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, alkanoylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíka, alkoxykarbonylarylalkenoylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový 3 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbamoylskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, arylkarbamoylarylalkenoxylovú skupinu, v ktorej každý arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkenoxylový zvyšok obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylkarbamoylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, aroylkarbamoylovú skupinu, v ktorej aroylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, skupinu, v ktorej alkylový zvyšok atómov uhlíka, arylsulfonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a ftaloylovú skupinu (pre R6 = R7), a ich fyziologicky prijateľné soli.
alkylsulfonylovú obsahuje 1 až 6
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
R1, R2, R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy,
R4, Rs znamenajú atóm halogénu,
Re znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R7 znamená atóm vodíka alebo acylovú skupinu.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, v ktorom
R1, R2, R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu,
R4, Rs znamenajú atóm chlóru, n znamená 1 až 4,
Re znamená atóm vodíka a
R7 znamená atóm vodíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkenoylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, arylalkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka arylalkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, arylcykloalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, alebo zvyšok kyseliny trans-škoricovej, ktorého fenylový kruh je substituovaný najviac 2 rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, amino-skupinu, mono- alebo dialkylalkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, acylaminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, a alkoxy-skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, vyznačený tým, že sa
a) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom Rx, R2 nou všeobecného a R3 majú vyššie uvedené významy, vzorca III so zlúčeni- am) v ktorom R4, Rs a n majú vyššie uvedené významy, v prítomnosti hydridov kovov, ako sú hydrid lítny, hydrid draselný alebo hydrid sodný, alebo uhličitanov alkakických kovov, ako sú uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, v inertnom rozpúšťadle, akým je dime tyl formaldehyd alebo dimetylsulfoxid, a pri teplote 0 až 60° C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom majú všeobecné symboly vyššie uvedené významy,
b) následne sa zlúčenina všeobecného vzorca IV prevedie hydrazinolýzou v etanole pri teplote spätného toku na zlúčeninu všeobecného vzorca la v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, a n majú vyššie uvedené významy,
c) potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca ľa acylujú alebo/a alkylujú známymi spôsobmi, a
d) takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prípadne prevedú na fyziologicky prijatelné soli známymi spôsobmi . .
6. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 4 ako liečiv.
7. Liečivo vyznačené tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4.
SK320-97A 1996-03-13 1997-03-11 Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors SK32097A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19609827A DE19609827A1 (de) 1996-03-13 1996-03-13 Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK32097A3 true SK32097A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=7788139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK320-97A SK32097A3 (en) 1996-03-13 1997-03-11 Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6140341A (sk)
EP (1) EP0795547B1 (sk)
JP (1) JP4317597B2 (sk)
KR (1) KR970065521A (sk)
AR (1) AR006189A1 (sk)
AT (1) ATE192738T1 (sk)
AU (1) AU1621797A (sk)
BR (1) BR9701267A (sk)
CA (1) CA2199771A1 (sk)
CZ (1) CZ76697A3 (sk)
DE (2) DE19609827A1 (sk)
DK (1) DK0795547T3 (sk)
ES (1) ES2148858T3 (sk)
GR (1) GR3033415T3 (sk)
HR (1) HRP970138A2 (sk)
HU (1) HUP9700566A1 (sk)
ID (1) ID16217A (sk)
IL (1) IL120427A0 (sk)
NO (1) NO971136L (sk)
PL (1) PL318923A1 (sk)
PT (1) PT795547E (sk)
SI (1) SI0795547T1 (sk)
SK (1) SK32097A3 (sk)
TR (1) TR199700184A2 (sk)
TW (1) TW363891B (sk)
ZA (1) ZA972129B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
JP2002505689A (ja) 1997-06-19 2002-02-19 セプレイコー インコーポレイテッド キノリン−インドール抗菌剤、それらに関する用途及び組成物
US6376670B1 (en) 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
EP1914236A1 (en) 2002-04-10 2008-04-23 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
AU2008319397B2 (en) 2007-11-01 2013-01-31 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
MA50804B1 (fr) 2017-11-24 2022-05-31 Pharvaris Netherlands B V Nouveaux antagonistes des récepteurs de bradykinine b2
AR118982A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38707A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
DK4203919T3 (da) 2021-08-05 2024-04-29 Pharvaris Gmbh Lipidbaseret sammensætning til oral administration af bradykinin-b2-receptorantagonister
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216165A (en) * 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
ATE269310T1 (de) * 1994-10-27 2004-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n- heterozyklen als bradykinin-antagonisten
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2737892B1 (fr) * 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970138A2 (en) 1998-04-30
KR970065521A (ko) 1997-10-13
DE19609827A1 (de) 1997-09-18
TR199700184A2 (xx) 1997-10-21
ATE192738T1 (de) 2000-05-15
SI0795547T1 (en) 2000-10-31
ID16217A (id) 1997-09-11
HUP9700566A1 (hu) 2000-08-28
AR006189A1 (es) 1999-08-11
CA2199771A1 (en) 1997-09-13
PL318923A1 (en) 1997-09-15
BR9701267A (pt) 1999-01-12
JPH101472A (ja) 1998-01-06
NO971136L (no) 1997-09-15
IL120427A0 (en) 1997-07-13
DE59701617D1 (de) 2000-06-15
NO971136D0 (no) 1997-03-12
DK0795547T3 (da) 2000-09-18
EP0795547B1 (de) 2000-05-10
GR3033415T3 (en) 2000-09-29
AU1621797A (en) 1997-09-18
ES2148858T3 (es) 2000-10-16
PT795547E (pt) 2000-10-31
HU9700566D0 (en) 1997-04-28
CZ76697A3 (en) 1997-10-15
MX9701857A (es) 1997-09-30
JP4317597B2 (ja) 2009-08-19
EP0795547A1 (de) 1997-09-17
TW363891B (en) 1999-07-11
US6140341A (en) 2000-10-31
ZA972129B (en) 1997-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7161009B2 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and processes for their preparation
SK32097A3 (en) Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors
KR101517154B1 (ko) Ｒｈｏ-키나제의 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
SK11152001A3 (sk) Indolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie ako antagonistov mcp-1
JP2003503490A (ja) インドール誘導体およびとりわけ骨粗鬆症の治療のためのそれらの使用
EP0914321B1 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
CZ286739B6 (en) Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof
US20040106641A1 (en) Novel 7-azaindoles, use thereof as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing the same
NO300271B1 (no) Pyrazolopyridin-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse
US6211196B1 (en) Benzyloxy-substituted, fused N-heterocycles, processes for their preparation, and their use as bradykinin receptor antagonists
CZ81097A3 (en) Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists
JP2004521914A (ja) インドール誘導体とＧｎＲＨアンタゴニストとしてのその使用
US6150522A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2003532616A (ja) 骨粗鬆症の治療に有用なａ．ｏ．インドール誘導体
JPH06271573A (ja) イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類
CZ154797A3 (en) Sulfur containing heterocyclic antagonists of bradykinin, process of their preparation and medicaments containing thereof
SK34993A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
ES2277389T3 (es) Cetonas heterociclicas como antagonistas npy 15.
CZ28996A3 (en) Substituted indole derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which said compound are comprised
MXPA97003724A (en) Heterociclic bradiquinin antagonists with sulfur content, procedure for preparation and emp
MXPA97001857A (en) Aminoalquil-eteres and acilaminoalquil-eteres, procedure for its preparation and its use as antagonists of bradiquin receptors
MXPA97002028A (es) Antagonistas de bradiquinina heterociclicos, sustituidos con fluoroalquilo y fluoroalcoxi, procedimientos para su preparacion y su utilizacion