ES2277389T3

ES2277389T3 - Cetonas heterociclicas como antagonistas npy 15.

Info

Publication number: ES2277389T3
Application number: ES98940992T
Authority: ES
Inventors: Richard D. Connell; Donald L. Hertzog; Warren Brini; Ann-Marie Campbell; David E. Gunn; Roberta L. Pelletier
Original assignee: Bayer Corp
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2018-08-19
Also published as: DE69836427T2; ATE345330T1; WO1999010330A1; EP1007514A1; JP2001514173A; EP1007514B1; AU8914798A; DE69836427D1; CA2301821A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) R es alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, F, Br, Cl y I, Ar1 es fenilo, naftilo o tiofeno; que se puede sustituir de forma opcional con R; Ar2 es fenilo o piridilo; que se puede sustituir de forma opcional con R; n 0, 1 ó 2; Het es quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indol, indolina, purina, imidazol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, o triazol, en el que los grupos de heteroátomo de dicho resto están en la posición alfa del átomo de carbono enlazado con el átomo de carbonilo, y donde en una de las posiciones alfa del carbono enlazado con el carbonilo hay un átomo de N que se puede sustituir de manera opcional con entre cero y seis sustituyentes, tal como se definen por R; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la excepción de los siguientes compuestos específicos: 1-(2-benzotiazolil)-3-[(4-metilfenil) sulfonil]-2-fenil-1-propanona, 1-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-3-[(4-metilfenil) sulfonil]-2-fenil-1-propanona, 1-(1-H-bencimidazol-2-il)-3-[(4-metilfenil) sulfonil]-2-fenil-1-propanona y 1-(1-H-bencimidazol-2-il)-3-[fenilsulfonil]-2-fenil-1-propanona.

Description

Cetonas heterocíclicas como antagonistas NPY Y5.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas con nuevos compuestos de cetona heterocíclica y a los procedimientos para tratar enfermedades mediadas por el receptor del Neuropéptido Y (NPY) Y5 con dichas composiciones.

Resumen de la técnica relacionada

NPY es un péptido neurotransmisor de 36 aminoácidos que se localiza en todos los sistemas centrales y periféricos (Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 5485 (1982); Hazlewood, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 202:44 (1993)). Afecta un amplio intervalo de fenómenos, entre los que se incluye la regulación de la presión sanguínea, memoria, ansiolisis/sedación, apetito de alimento y agua, actividad vascular y de otra musculatura lisa, secreción de electrolitos en el intestino, y excreción urinaria de sodio (Por ejemplo., Comers y Wahlestedt, The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides, Humana Press, Totowa, NJ, (1993); Kalra y col., Phys, & Behavior, 50:5 (1991).)

Se han determinado al menos cinco subtipos del receptor NPY: Y1, Y2, Y3, Y4/PP e Y5. La afinidad por el NPY, así como por el péptido YY y diversos fragmentos de los mismos, varía entre los subtipos de receptor. Mientras que se piensa que otros subtipos de receptor NPY median en estados como el de la presión sanguínea, se piensa que el receptor NPY Y5 está relacionado con estados anormales tales como obesidad, bulimia nerviosa, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, úlcera gástrica, pérdida de memoria, migraña, dolor, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, shock, fallo congestivo cardiaco, perturbaciones del sueño, congestión nasal y diarrea (Patente de los Estados Unidos Nº 5.602.024, Feb.1997).

Los Documentos WO 9720823 y WO 9719682 describen algunos antagonistas de NPY S, Chem. Ber. 108, 538 (1975) describe la preparación de derivados de propanona sustituidos con anillos heterocíclicos.

Por tanto, existe necesidad de compuestos que inhiban de forma selectiva el receptor NPY Y5 y que actúen de forma específica como antagonistas del receptor Y5 y para tratar dolencias mediadas por el receptor Y5.

Descripción de la invención

Esta invención se refiere de forma específica a compuestos de cetona heterocíclica de la fórmula general

en la que:

\vskip1.000000\baselineskip

R: es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, F, Br, Cl y I,

Ar^{1}: es fenilo, naftilo o tiofeno; que se puede sustituir de forma opcional con R;

Ar^{2}: es fenilo o piridilo; que se puede sustituir de forma opcional con R;

n: 0, 1 ó 2;

Het: es quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indol, indolina, purina, imidazol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, y triazol, en el que los grupos de heteroátomo de dicho resto están en la posición \alpha del átomo de carbono enlazado con el átomo de carbonilo, y donde en una de las posiciones alfa del carbono enlazado con el carbonilo hay un átomo de N que se puede sustituir de manera opcional con entre cero y seis sustituyentes, tal como se definen por R;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción de los siguientes compuestos específicos: 1-(2-benzotiazolil)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-2-fenil-1-propanona, 1-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-2-fenil-1-propanona, 1-(1-H-bencimidazol-2-il)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-2-fenil-1-propanona y 1-(1-H-bencimidazol-2-il)-3-[fenilsulfonil]-2-fenil-1-propanona.

Alquilo C_{1}-C_{6} significa una cadena, lineal o ramificada, de grupos alquilo que tienen entre uno y seis átomos de carbono, e incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, así como vinilo, alilo, propinilo, butenilo, butadienilo, isopropenilo, y similares. El término alcoxilo C_{1}-C_{6} significa una cadena, lineal o ramificada, de grupos alcoxilo que tienen entre uno y seis átomos de carbono, e incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, y similares.

\newpage

Ar^{1} se puede sustituir de forma opcional con entre uno y seis sustituyentes R, que se pueden localizar en cualquier posición disponible del anillo Ar^{1}, y, cuando hay 2 o más sustituyentes R, pueden ser iguales o diferentes.

Cuando Ar^{2} se sustituye de forma opcional, se puede sustituir con entre cero y cinco sustituyentes que se pueden localizar en cualquier posición disponible del resto Ar^{2}, y, cuando hay 2 o más sustituyentes R, pueden ser iguales o diferentes.

Entre los ejemplos ilustrativos de los compuestos de esta invención se incluyen los siguientes compuestos de Fórmula I:

TABLA 1

1

Como es cierto para la mayor parte de compuestos terapéuticamente efectivos, se prefieren sobre los demás algunas subclases y algunas especies que son especialmente efectivas. En este caso, los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen aquellos compuestos en los que el resto de heterociclo es benzimidazol o benzimidazol sustituido, y tanto Ar^{1} como Ar^{2} son fenilo o fenilo sustituido. Los compuestos más preferidos incluyen el Compuesto 8 y el Compuesto 13.

Las sales representativas de los compuestos de la figura 1 son aquellas sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como, por ejemplo, los que se forman a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico, láctico, málico, mandélico, cinámico, palmítico, itacónico y bencenosulfónico.

El procedimiento particular a usar en la preparación de los compuestos de esta invención depende del compuesto específico deseado. Dichos factores, como la selección de los restos arilo específicos, el resto heterociclo específico, la presencia o ausencia de uno o dos átomos de oxígeno junto con el átomo de azufre, y los sustituyentes específicos de los restos de arilo y heterociclo, todos tienen un papel en la ruta a seguir para la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores se reconocen de forma sencilla por una persona experta en la técnica. Sin embargo, en general, los compuestos de esta invención en los que X es NH y n es 2 se pueden preparar mediante el procedimiento que se describe en Chem. Ber., Reactions with Cyclobutenodiones, XXXV, 108:538-553 (1975) (el "Proceso Reid"), que se incorpora por referencia en el presente documento, o mediante técnicas convencionales y procedimientos conocidos análogos a los anteriores. Por lo general, este procedimiento se ilustra mediante el siguiente Esquema de Reacción 1:

Esquema de Reacción 1

2

La ciclobutenodiona de la Fórmula II se acopla con un ácido aril sulfónico en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF) en condiciones de reflujo para producir el compuesto sulfonado de la Fórmula III, que a su vez se convierte en producto final correcto (Fórmula la) haciéndola reaccionar con el compuesto de diamina apropiado de la Fórmula IV en presencia de un solvente tal como ácido acético (HOAc). La diamina de fórmula IV se emplea por lo general en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,5 y 3,0 mol, de manera preferible entre 1 y 2 moles, relativo a 1 mol de la ciclobutanodiona de Fórmula III. El procedimiento por lo general se lleva a cabo a presión normal y a una temperatura comprendida entre 10ºC y aproximadamente 60ºC.

Por lo general, los compuestos de esta invención en los que X es S o CH y n es 2 se pueden preparar por cualquiera de dos procedimientos. El primer procedimiento se describe en la patente DE 3527334 A1, que se incorpora por referencia en el presente documento, o que se podría conseguir mediante técnicas convencionales y procedimientos conocidos análogos al anterior. Por lo general, este procedimiento se ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 2:

Esquema de Reacción 2

3

Las cetonas heterocíclicas de Fórmula V se emplean por lo general en cantidad de aproximadamente 1 mol relativo a aproximadamente 1 mol de formaldehído o equivalente de formaldehído, aproximadamente 1 mol de aril tiol, aproximadamente 0,1-1,0 mol de ácido acético, y entre 0,1 y 1,0 mol de piperidina en un solvente tal como tolueno a aproximadamente 50-150ºC, de forma preferible 100-125ºC, para producir el compuesto de Fórmula VI. El compuesto de Fórmula VI posteriormente a su vez se convierte en el sulfuro de Fórmula VII con aproximadamente un equivalente de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en un solvente tal como diclorometano. El sulfuro de Fórmula VII posteriormente a su vez se convierte en el producto final de sulfona (Fórmula 1b), haciéndolo reaccionar con uno o más equivalentes de mCPBA en un solvente tal como diclorometano. De manera alternativa, se puede trasformar directamente en el producto final de sulfona (Fórmula 1b) por tratamiento con dos o más equivalentes de
mCPBA.

Este procedimiento (Esquema de Reacción 2) se puede usar también para preparar los compuestos de esta invención en los que es S y n es 0 ó 1 (Fórmulas VI y VII, de forma respectiva).

El segundo procedimiento para preparar los compuestos de esta invención en los que X es CH o S se describe en Chem. Ber. 1965, 98, 638 (el proceso Hellmann), que se incorpora por referencia en el presente documento, o mediante técnicas convencionales y procedimientos conocidos análogos al anterior. Por lo general, este procedimiento se ilustra mediante el siguiente Esquema de Reacción 3:

Esquema de Reacción 3

4

\vskip1.000000\baselineskip

Las cetonas de Fórmula V se emplean por lo general en cantidad de aproximadamente 1 mol relativo a aproximadamente entre 1 y 2 moles de formaldehído o equivalente de formaldehídos, aproximadamente entre 1 y 3 moles de aril sulfito de sodio, y aproximadamente entre 1 y 3 moles de ácido acético (AcOH) en un solvente tal como DMF a aproximadamente 45 -90ºC para producir los compuestos de Fórmula 1c.

Se ha descubierto que los compuestos de esta invención en los que X es NH y n es 0, 1, o 2 se pueden preparar mediante un primer procedimiento nuevo, que se ilustra mediante el siguiente Esquema de Reacción 4 general:

Esquema de Reacción 4

5

El heterociclo de Fórmula VIII, en el que SEM es un grupo protector tal como se define más adelante, se emplea en cantidad de aproximadamente 1 mol relativo a 1 mol de un organolitio, tal como n-butillitio en un solvente tal como THF a aproximadamente -78ºC. Tras el tratamiento del compuesto de Fórmula VIII con un organolitio, tal como n-butillitio, se añade la amida de Fórmula IX en cantidad de aproximadamente 1 mol relativo a 1 mol del heterociclo de Fórmula VIII, para dar la cetona de Fórmula X. Este compuesto, a su vez, se emplea por lo general en cantidad de aproximadamente 1 mol relativo a aproximadamente 1 mol de formaldehído por equivalente de formaldehído, aproximadamente 1 mol de aril tiol, aproximadamente entre 0,1 y 1,0 mol de un ácido carboxílico tal como ácido acético, y aproximadamente entre 0,1 y 1,0 mol de una dialquilamina tal como piperidina en un solvente, de forma preferible tolueno, t aproximadamente 50 -150ºC, de forma preferible 100 -125ºC para dar el sulfuro de Fórmula XI. A continuación, el compuesto de Fórmula XI se agita a aproximadamente 30 -100ºC, de forma preferible a aproximadamente 60-70ºC, en una mezcla de etanol: ácido clorhídrico concentrado de aproximadamente 1:1, para eliminar los dos grupos protectores de trimetilsilanilo-etoximetilo (SEM), y dar el sulfuro de Fórmula XII. El sulfuro XII se convierte a su vez en el sulfóxido XIII mediante el uso de aproximadamente un equivalente de un agente oxidante, de forma preferible mCPBA, en un solvente tal como diclorometano, o mediante otros procedimientos bien conocidos en la técnica. El sulfóxido de Fórmula XIII se convierte a continuación en la sulfona de Fórmula XIV haciéndola reaccionar con uno o más equivalentes de un agente oxidante, de forma preferible mCPBA, en un solvente tal como diclorometano, o mediante otros procedimientos bien conocidos en la técnica. El sulfuro de Fórmula XII también se puede transformar directamente en la sulfona XIV por tratamiento mediante aproximadamente dos equivalentes o más de un agente oxidante tal como mCBPA.

Este procedimiento hace posible la síntesis de sulfóxidos de Fórmula XIII, que no se pueden sintetizar a partir de los procedimientos conocidos de Reid o Hellmann descritos más arriba. En este primer procedimiento de esta invención, es crítica la eliminación del grupo protector del compuesto de Fórmula XI para fabricar el sulfuro de XII, que, a su vez, se puede oxidar mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica para formar los sulfóxidos y sulfonas de las Fórmulas XIII y XIV. La eliminación del grupo protector en la etapa indicada (a partir de los sulfuros XI) es crítica ya que intentar la eliminación desde los correspondientes sulfóxidos y sulfonas lleva a la descomposición.

Los grupos protectores usados para proteger los heterociclos que contienen NH son grupos protectores convencionales que se describen en la bibliografía (por ejemplo., Greene, F. W. y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons). Entre estos se incluyen los grupos sulfonilo, carbamatos, acilo, benzoílo, alquilo, bencilo, sililo, hemiacetal, y similares. La eliminación de estos grupos protectores se describe también en la misma bibliografía citada, o por otra parte, los conoce una persona experta en la técnica. Se prefiere el uso de dos grupos protectores de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), y su desprotección mediante HCl.

Los equivalentes de formaldehídos, tal como paraformaldehído y s-trioxano, se emplean por lo general en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,5 y 3 moles, de manera preferible entre 1 y 1,5 mol, relativo a 1 mol de la correspondiente cetona. Por lo general, los nucleófilos S-Ar^{1}-R se emplean en una cantidad comprendida entre 0,05 y 3,0 moles, de manera preferible entre 1 y 2 mol, relativo a 1 mol de del compuesto de cetona.

Un segundo nuevo procedimiento comprende una mejora de los procedimientos conocidos descritos más arriba para fabricar los compuestos de esta invención en los que X es NH y n es 2, que está en el uso de un catalizador en el Esquema de Reacción 1, tal como se representa en el Esquema de Reacción 5.

Esquema de Reacción 5

6

La novedad de este procedimiento es el uso de una cantidad catalítica de cualquier alquilamina (DMAP, en el esquema anterior), de forma preferible un compuesto de tri- o dialquilamina de manera más preferible 4-dialquilaminopiridina, en la transformación del intermedio II en el intermedio III. Los catalizadores que son efectivos en esta en esta etapa del procedimiento mejorado incluyen aminas tales como 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinopiridina, trietilamina, y diisopropiletilamina. El uso de dicho catalizador proporciona rendimientos significativamente más elevados en esta reacción de lo que lo hace el procedimiento no catalizado descrito como el proceso Reid anterior. Esta mejora del procedimiento demuestra un 79% de rendimiento comparado con el aproximadamente 20% de rendimiento que alcanza el proceso Reid. Los solventes adecuados para el procedimiento (THF, en el esquema anterior) son solventes orgánicos comerciales, que no varían en las condiciones de reacción. De forma preferible, estos incluyen éteres tal como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol o tert-butanol, o hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenceno, fluorobenceno, o benzotrifluoruro, o acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona, nitrometano, ácido fórmico, ácido acético, o ácido propanoico. También es posible usar mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere el tetrahidrofurano.

Este procedimiento se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura entre aproximadamente -90ºC y aproximadamente +150ºC, de manera preferible entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente +120ºC. Además. Es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida, (por ejemplo. En el intervalo entre 0,5 y 5 bar (entre 5 y 50 x 10^{4} N/m^{2})).

Los anteriores esquemas de reacción se ilustran con detalle mediante los ejemplos específicos que se describen más adelante en el presente documento.

Algunos compuestos intermedios útiles para la fabricación de los compuestos farmacéuticos de esta invención son nuevos.

7

en el que:

R: es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, F, Br, Cl, y I

Ar^{1}: es fenilo, naftilo o tiofeno;

Ar^{2}: es fenil o piridilo;

X: es CH_{2}, NH o S;

m: es de 2 a 7; y

p: es 0, 1, ó 2;

y

\vskip1.000000\baselineskip

8

en el que:

R: es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, F, Br, Cl, y I

Ar^{1}: es fenilo, o naftilo; y

Ar^{2}: es fenilo;

Las variables, tales como los grupos R, grupos Ar y similares, en los intermedios de las Fórmulas XI y III anteriores, son los mismas que se han descrito para los compuestos de la Fórmula I anterior.

Es fácilmente evidente que se pueden preparar los intermedios de las Fórmulas XI y III anteriores mediante los esquemas de reacción general descritos más arriba, y se ilustrarán con más detalle en los ejemplos específicos que se describen más adelante en el presente documento. Los ejemplos ilustrativos de los nuevos compuestos intermedios de esta invención se denominan en los ejemplos específicos siguientes como los compuestos designados como Intermedios nuevos.

Los compuestos de producto final de esta invención son los antagonistas del receptor NPY Y5 que tienen efecto sobre las dolencias mediadas por el receptor NPY Y5. Por tanto, se espera que sean valiosos agentes terapéuticos, útiles en el tratamiento de dolencias mediadas por el receptor NPY Y5 tales como obesidad, bulimia nervosa, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, úlcera gástrica, pérdida de memoria, migraña, dolor, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, shock, fallo congestivo cardiaco, perturbaciones del sueño, congestión nasal y diarrea. Una forma de realización de esta invención incluye un procedimiento para tratar las dolencias mediadas por el receptor NPY Y5 en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una composición que contiene una cantidad del compuesto de Fórmula I que es efectiva para tratar la enfermedad deseada.

Puesto que el receptor NPY Y5 está enlazado con estados anormales de este tipo tales como obesidad, bulimia nerviosa, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, úlcera gástrica, pérdida de memoria, migraña, dolor, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, shock, fallo congestivo cardiaco, perturbaciones del sueño, congestión nasal y diarrea, un antagonista específico del receptor NPY Y5 actuaría inhibiendo estos estados anormales mediados por NPY Y5, y por tanto tendrían un efecto farmacológico beneficioso. Puede determinarse la especificidad de los compuestos de esta invención como antagonistas del receptor NPY Y5 de forma sencilla evaluando la afinidad del compuesto para los diferentes subtipos del receptor NPY, y comparar las diversas afinidades para los diferentes subtipos del receptor para descubrir tanto la especificidad como la actividad. Esto puede determinarse mediante procedimientos convencionales y bien conocidos.

La utilidad de la presente invención como antagonistas del receptor NPY Y5 útiles en el tratamiento de dolencias mediadas por el receptor NPY Y5 se puede demostrar mediante los siguientes procedimientos.

Por ejemplo, se pueden identificar los compuestos de ensayo antagonistas de las dolencias mediadas por el receptor NPY Y1 mediante el procedimiento modificado de Gordon y col., J. Neurochem. 55:506-513,(1990), en el que se plaquean en placas de 24 pocillos células SK-N-MC (ATCC, Rockville, ND). Tras la confluencia, las células se lavan con solucion salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS). A continuación, las placas se preincuban en tampón de enlace que contiene DMEM libre de suero, HEPES 25 mM (pH 7,3), albúmina de suero bovino (BSA), al 0,5%, bacitracina al 0,1% y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron a los pocillos los compuestos de ensayo a una concentración final de 5 \muM y [^{125}I] PYY (aproximadamente 50 pM:NEN-DuPont), y las células se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente, seguido por lavado con DPBS enfriado en hielo. El enlace no específico se define con NPY 1 \muM. Tras lisar las células con Triton X-100 al 1%, se cuantificó la cantidad de radioactividad en los lisatos con un contador gamma. Los resultados de los compuestos ensayados de acuerdo con este procedimiento se recogen en la Tabla 2.

Se llevaron a cabo los ensayos para determinar la afinidad del enlace para los subtipos de receptor NPY Y2 y Y4/PP1 en placas de 96 pocillos GF/C Millipore pretratadas con polietileneneimina al 0,02%. El tampón de enlace para el subtipo de receptor NPY Y2 de rata es el bicarbonato de Krebs-Ringer (pH 7,4) que contiene al BSA 0,01% y bacitracina al 0,005%. Las muestras consistieron en proteína de membrana, [^{125}I] PYY 25 pM, y los compuestos de ensayo a una concentración final de 5 \muM. El enlace no específico se define por el NPY 1 \muM. El tampón de enlace para el enlace Y4/PP1 humano consistió de NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, KH_{2}PO_{4} 0,44 mM, CaCl_{2} 1,26 mM, MgSO_{4} 0,81 mM, HEPES 20 mM, ditiotreitol 1 mM, bacitracina al 0,1%, 100 mg/l de sulfato de estreptomicina, 1 mg/l aprotinina, 10 mg/ml de inhibidor de tripsina de soja, y BSA al 0,3%, pH 7,4. Las muestras consistieron en proteína de membrana, [^{125}I] PP humana 25 pM (hPP:NEN DuPont, Boston MA), y los compuestos de ensayo se diluyeron hasta una concentración final de 5 \muM. Se usó 1 \muM de hPP para definir el enlace no específico. Tras dos horas de incubación a temperatura ambiente con mezcla constante, las muestras se aspiraron mediante un aspirador de vacío, y se lavaron con tampón de enlace enfriado en hielo. La cantidad de radiación en cada pocillo se cuantificó tanto mediante conteo gamma como mediante centelleo en medio líquido. Los resultados de los compuestos ensayados de acuerdo con este protocolo se recogen en la Tabla 2.

Se llevaron a cabo los ensayos para determinar la afinidad de enlace con el subtipo del receptor NPY Y5 en placas de 96 pocillos GF/C Millipore pretratadas con polietileneneimina al 0,02%. El tampón de enlace es Tris 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, BSA al 0,1% y 0,5 mg/ml de bacitracina, pH 7,4. Las muestras consistieron en proteína de membrana, [^{125}I] PPY 25 pM (de cerdo humana NEN-DuPont) y los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de enlace. Se usó 1 \muM de PPY para definir el enlace no específico. Tras dos horas de incubación a temperatura ambiente con mezcla constante, las muestras se aspiraron mediante un aspirador de vacío, y se lavaron con tampón de enlace enfriado en hielo. Se cuantificó la cantidad de radiación en cada pocillo tanto mediante conteo gamma como mediante centelleo en medio líquido. Los valores de CI_{50}, que corresponden a una inhibición del 50% del enlace específico, se determinaron mediante análisis de regresión no lineal. Los resultados de los compuestos ensayados de acuerdo con este protocolo se recogen en la Tabla 2.

Se llevó a cabo un ensayo funcional in vitro para determinar la afinidad de enlace del subtipo de receptor NPY Y5 de rata, resuspendiendo células que expresaban de forma estable el receptor NPY Y5 de rata en DMEM libre de suero que contiene HEPES 10 mM (pH 7,4) e isobutilmetilxantina (IBMX) 1 mM. A continuación se añadieron a las células forskolina 1 \muM y los compuestos de ensayo hasta una dilución final de 10 \muM. Tras una incubación de 20 minutos de las muestras a 37ºC, se detuvo el ensayo colocando las muestras en agua hirviendo durante 3 minutos. Se cuantifico el AMPc producido en cada muestra mediante un kit de radioinmunoensayo (NEN DuPont). Los datos se expresaron en forma de porcentaje de adenilato ciclasa estimulada con forskolina. Los datos entre 80 - 120% indican un efecto agonístico no significativo. Los resultados de los compuestos ensayados de acuerdo con este protocolo se recogen en la Tabla 2.

En los ensayos que usan los procedimientos descritos más arriba, se ha encontrado que los compuestos de ensayo de la presente invención tienen una actividad antagonista selectiva frente a NPY Y5, tal como resume la Tabla 2 siguiente.

9

Basándose en las técnicas de laboratorio anteriores y otras convencionales conocidas para evaluar la inhibición del emplazamiento del receptor por el compuesto, en los ensayos normalizados de toxicidad y en ensayos farmacológicos normalizados para la determinación del tratamiento de las dolencias mediadas por el receptor NPY Y5 identificadas más arriba en los mamíferos, y por la comparación entre estos resultados y los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas dolencia, se puede determinar de una manera sencilla la dosificación efectiva de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas dolencias puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto concreto y la dosis unitaria empleada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la dolencia tratada.

La cantidad total de ingrediente activo a administrar varía por lo general entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg, y de manera preferible entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis unitaria puede contener entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces al día. Por supuesto, el régimen específico de dosificación inicial y de continuación para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la dolencia, tal como determine el médico a cargo del paciente.

Los compuestos de esta invención se pueden usar para conseguir el efecto farmacológico deseado mediante la administración de una composición farmacéutica adecuadamente formulada a un paciente necesitado de la misma. Un paciente, a efectos de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, necesitado de tratamiento para una dolencia, lesión o enfermedad concreta mediadas por el receptor NPY Y5 Por tanto, la presente invención incluye las composiciones farmacéuticas que están comprendidas de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que sea relativamente no tóxico e inocuo para el paciente a concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo, de forma que cualquier efecto secundario que se pueda adscribir al vehículo no perturbe los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto es la cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la dolencia concreta que se está tratando. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando cualquier forma de dosificación unitaria convencional, incluyendo las preparaciones inmediatas y de liberación regulada en el tiempo, por vía oral, parenteral, tópica, o similar.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, pastillas, comprimidos gruesos, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones. Las formas sólidas de dosificación unitaria pueden ser una cápsula que puede ser del tipo convencional de gelatina con envuelta dura o blanda conteniendo por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz.

En otra forma de realización, los compuestos de esta invención pueden comprimirse en bases convencionales de compresión tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, en combinación con ligantes tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes que pretenden ayudar a la rotura y disolución del comprimido tras administración, tal como almidón de maíz, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, lubricantes que pretenden mejorar el flujo de la granulación del comprimido y para evitar la adhesión de material comprimido a las superficies de troqueles y pistones del comprimido, por ejemplo talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o zinc, agentes colorantes de tintura, y agentes aromatizantes que se pretende mejoren las calidades estéticas de los comprimidos para hacerlos más aceptables por el paciente. Los excipientes adecuados para uso en las formas de dosificación líquidas orales incluyen diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes polietilenados, ya sea con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión, o agente emulsionante.

Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Proporcionan el ingrediente activo en premezcla con un agente dispersante o mojante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o mojantes y agentes de suspensión se ejemplifican por los que se han mencionado ya más arriba. Pueden estar también presentes excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes endulzantes, aromatizantes y colorantes descritos más arriba.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de agentes vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados son (1) gomas de existencia natural como goma de acacia y goma de tragacanto, (2) fosfátidos de de existencia natural tales como semilla y lecitina de soja, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones pueden contener también agentes endulzantes y aromatizantes.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tales como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes tales como, por ejemplo, eslicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas emulsiones pueden contener también un demulgente, y agentes conservantes, aromatizantes y colorantes.

Los compuestos de esta invención pueden también administrarse por vía parenteral, esto es de manera, subcutánea, intravenosa, intramuscular, o interperitoneal, en forma de dosificaciones inyectables de compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un liquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.

Los ilustrativos de los aceites que se pueden usar en las formulaciones parenterales de esta invención son los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Entre los ácidos grasos adecuados se incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. Los ésteres de ácido graso adecuado son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales grasas de metales alcalinos, amonio y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen los detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y de olefina, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefina, éter, y monoglicérido, detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de polioxietileno-polipropileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, alquil-beta aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como las mezclas.

Las composiciones parenterales de esta invención contendrán entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en solución. También se pueden usar de manera ventajosa conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el punto de la inyección, dichas composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico o con un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulación está comprendida entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un componente único que tenga el HLB anterior, o puede ser una mezcla de uno o más componentes que tengan el HLB deseado.

Los tensioactivos ilustrativos usados en las formulaciones son del tipo de los ésteres de ácido graso de polietilén sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba formado por la condensación de óxido de etileno con propilén glicol.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes dispersantes o mojantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o mojantes que puede ser un fosfátido natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensación de un óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán.

La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión o inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable. Los diluyentes o solventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solucion isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean aceites fijos estériles de manera convencional como medio solvente o de suspensión. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite fijo y suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables.

Una composición de la invención se puede administrar también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilén glicol.

Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, denominados por lo general vehículos o diluyentes, según sea necesario o deseable. Cualquiera de las composiciones de esta invención puede conservarse por la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico, o mediante otros conservantes adecuados. Se pueden usar procedimientos convencionales para preparar esta tipo de composiciones en formas apropiadas de dosificación.

Se pueden administrar los compuestos de esta invención como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos diferentes cuya combinación no produzca efectos perjudiciales inaceptables. Por ejemplo, pueden combinarse los compuestos de esta invención con agentes antiobesidad conocidos, u otros agentes indicados, y similares, así como con premezclas, y combinaciones de los mismos.

Normalmente, las dosificaciones diarias individuales para estas combinaciones pueden estar comprendidas entre un quinto de las dosificaciones clínicas mínimas recomendadas hasta los niveles máximos recomendados para los agentes cuando se administran en solitario.

Se presentan los siguientes ejemplos específicos para ilustrar las invenciones descritas en el presente documento, y no se deben tomar como limitantes en forma alguna del alcance de estas invenciones.

Todos los materiales de partida, reactivos y solventes de los siguientes ejemplos específicos se obtuvieron de suministradores comerciales y, a no ser que se indique otra cosa, se usaron sin purificación adicional.

Se usaron los siguientes sistemas solventes para la cromatografía analítica en capa fina (TLC): (A) hexano : acetato de etilo 80:20, (B) tolueno : acetato de etilo 95:5, (C) hexano : acetato de etilo 50:50. La TLC se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice Merck Kieselgel 60 F254. Se realizó la detección por exposición a la luz UV (254 nm) o por inmersión en una solución acuosa básica de permanganato de potasio. La cromatografía se llevó a cabo usando Gel de Sílice 60 (nº 9385-5) comercializado por EM Science. Los puntos de fusión se registraron en tubos capilares abiertos, y son no corregidos. Los espectros de ^{1}H RNM se determinaron a 300 MHz usando un espectrómetro General Electric GE-OMEGA 300. Los desplazamientos químicos se informan en valores en partes en millón (\delta) relativos al patrón interno de tetrametilsilano. Se informa de las multiplicidades de espín usando las siguientes abreviaturas: singlete (s), doblete (d), doble de doblete (dd), triplete (t), cuartete (q), multiplete (m), y ancho (br). Las constantes de acoplamiento están en Hertzios. Se registraron los espectros de masas por bombardeo atómico rápido (FAB) usando un espectrómetro Kratos Concept 1, los espectros de masas por impacto electrónico (EI) e ionización química (CI) se registraron en un espectrómetro Hewlett-Packard MS Engine (HP5989A), los espectros cromatografía líquida - espectro de masas (LC-MS) se registraron en un espectrómetro Finningan MAT LCQ

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

Nuevo intermedio Nº 1

2-Fenil-1-(quinolin-2-il)etanol

10

La 2-quinolinacarboxaldehído (5,0 g, 31,8 mM) se disolvió en THF anhidro a temperatura ambiente (50 ml) con agitación bajo atmósfera de argón y la solución resultante se enfrió hasta -78ºC en un baño de hielo seco. A esto se añadió cloruro de bencilmagnesio (47,7 ml, 47,7 mmol, 1 M en Et_{2}O) durante un periodo de 10 min con una jeringuilla. La mezcla se dejó agitando a esta temperatura durante 10 minutos, y a continuación se retiró del baño. Una vez la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente, se añadió NH_{4}Cl y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua seguido por una solución saturada de salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se filtró a vacío. El residuo se trituró con hexanos para dar 5,59 g (70%) del compuesto del título en forma de un polvo marrón. ^{1}H RNM (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,95 (dd, J = 13,60 Hz, 8,46 Hz, 1 H), 3,15 (dd, J = 13,60, 4,78 Hz, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 5,60 (d, J = 5,15 Hz, 1 H), 7,097,29 (m, 5 H), 7,54 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,93 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Intermedio Nº 2

2-Fenil-1 -(quinolin-2-il)-1 -oxoetano

11

Se disolvieron el compuesto del Ejemplo 1 (2,72 g, 10,9 mmol) y trietilamina (9,13 ml, 65,5 mmol) en DMSO anhidro (100 ml) a temperatura ambiente con agitación. Se añadió a la mezcla el complejo de trióxido de azufre piridina (5,21 g, 32,8 mmol) en porciones para evitar un aumento en la temperatura. A continuación, se dejó la mezcla agitando a temperatura ambiente durante 2,5 h y a continuación se vertió sobre agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua seguido por una solución saturada de salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo 8:1) para dar 1,42 gramos (53%) del compuesto del título en forma de un polvo marrón.

Ejemplo 3

Compuesto Nº 1

(4-Metilfenilsulfonil)-1 -oxo-2-fenil-1-(quinolin-2-il)propano

12

El siguiente procedimiento se ha adaptado a partir de un procedimiento descrito por Hellmann y Mueller (Chem. Ber. 1965, 98, 638). Se disolvieron el compuesto de Ejemplo 2 (357 mg, 1,40 mmol), paraformaldehído (54,2 mg, 1,80 mmol), y p-toluenosulfinato de sodio x 2H_{2}O (464,5 mg, 2,20 mmol) en 15 ml de DMF a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió ácido acético (130 mg, 2,2 mmol) mediante una jeringuilla. Se calentó la mezcla hasta 45ºC durante 2 h, a continuación a 90ºC durante 2 horas más. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua seguido por una solución saturada de salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita (hexanos:acetato de etilo 2:1) para dar 350 mg (58%) de un sólido amarillo. Este material se recristalizó para dar 200 mg del compuesto del título en forma de un sólido color crema: PF = 140-144ºC; ^{1}H RNM (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,36 (s, 3 H), 3,85 (dd, J = 14,34 Hz, 4,05 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 14,0 Hz, 10,0 Hz, 1 H), 6,09 (dd, J = 9,93 Hz, 3,68 Hz, 1 H), 7,09-7,21 (m, 3 H), 7,29-7,36 (m, 4 H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,78 (m, 1 H), 7,91-7,97 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,46 Hz, 1H),-8,26 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); MS (FAB) m/z 416 (M +H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Intermedio Nº 3

N-Metoxi-N-metil-2-fenil-acetamida

13

Se disolvieron el ácido fenil acético (10,00 g, 73,5 mmol) y el clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (7,15, 73,5 mmol) en CH_{2}C_{12} (150 ml) con agitación bajo atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A esta solución se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 17,60 g, 92,0 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en un embudo de decantación que contenía HCI al 10% (50 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita (hexano : acetato de etilo 3:1) para dar 12,5 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,20 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 7,31 (m, 5 H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

Nuevo intermedio Nº 4

2-Fenil-l 1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-etanona

14

Se disolvió el (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol (0,5 g, 2,46 mmol; J. Org. Chem. 1986, 51, 1891-1894,) en THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente con agitación bajo atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. A esta solución se añadió n-butil litio (2 M solución, 1,6 ml, 2,59 mmol). La mezcla se dejó agitando a -78ºC durante una hora. A continuación se añadió el compuesto del Ejemplo 4 (0,44 g, 2,46 mmol) y continuó la agitación agitando a -78ºC durante una hora. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía súbita para dar 0,360 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,92 (dd, J = 8,1 Hz, 8,1 Hz, 2 H), 3,55 (dd, J = 8,1 Hz, 8,1 Hz, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 5,76 (s, 2 H), 7,32 (m, 7 H); Rf (hexano: acetato de etilo 3:1) = 0,45.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

Intermedio nuevo Nº 5

2-Fenil-3-p-tolilsulfanil-1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il propan-1-ona

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

Lo siguiente se adaptó de un procedimiento de la bibliografía descrito por Schaller (DE 3527334 A1): p-tiocresol (0,039 g, 0,31 mmol), paraformaldehído (0,009 g, 0,31 mmol), piperidina (0,02 ml, 0,20 mmol), y ácido acético (0,008 g, 0,13 mmol) se mezclaron conjuntamente en tolueno (15 ml) a temperatura ambiente con agitación bajo atmósfera de argón. Se añadió el compuesto del Ejemplo 5 (0,100g, 0,31 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, con una trampa Dean-Stark. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua seguido por una solución saturada de salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita (acetato de etilo al 25% en hexanos) para dar 0,12 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,92
(m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,32 (dd, J = 12,9 Hz, 5,5 Hz, 1 H), 3,53 (m, 2 H), 3,82 (dd, J = 13,1 Hz, 9,5 Hz, 1 H), 5,52 (dd, J = 9,8 Hz, 5,1 Hz, 1 H), 5,80 (q; J = 15,8 Hz, 10,3 Hz, 2 H), 7,31 (m, 11 H); Rf (hexanos: acetato de etilo 3:1) = 0,48.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

Compuesto Nº 2

(1H-Imidazol-2-il)-2-fenil-3-p-tolilsulfanil-propan-1-ona

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 12 (130 mg, 0,29 mmol) en etanol (6 ml) a temperatura ambiente con agitación bajo atmósfera de argón. A esto se añadió. HCl conc (6 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 2,5 h. Se añadió a la mezcla NaOH al 20% hasta pH = 14; a continuación se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y se filtró y concentró a vacío para dar 0,10 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 3 H), 3,25 (dd, J = 13,1 Hz, 5,5 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 13,1 Hz, 9,6 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 9,8 Hz, 5,5 Hz, 1 H), 7,21 (m, 11 H), 10,70 (s, 1 H).

\newpage

Ejemplo 8

Compuesto Nº 3

(1H-Imidazol-2-il)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-propan-1-ona

17

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 4 (0,05 g, 0,16 mM) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a temperatura ambiente con agitación bajo atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A esto se añadió una cantidad de ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%, 0,064 g). Se dejó calentar la muestra hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. Se añadió hidrógenosulfito sódico, y se extrajo la mezcla con CHCl_{3}. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita (metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,03 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3})\delta 2,34 (s, 3 H), 3,37 (dd, J = 14,3 Hz, 2,6 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 14,3 Hz, 10,7 Hz, 1 H), 5,50 (dd, J = 10,8 Hz, 2,7 Hz, 1 H), 7,18 (m, 11 H), 7,69 (d, J = 8,45 Hz, 1 H); Rf (metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}) = 0,25.

Ejemplo 9

Intermedio nuevo Nº 6

2-Fenil-1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-etanona

18

Se suspendió el (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol (5,5 g, 22,1 mmol; J. Org. Chem. 1986, 51, 1891-1894) en THF anhidro (100 ml) y se enfrió hasta -78ºC bajo atmósfera de argón. Se añadió n-butil litio 2,5 M (8,9 ml, 22,1 mmol) a lo largo de un minuto de tiempo, y se dejó agitando la reacción a -78ºC durante 2 h más. La reacción se detuvo bruscamente y a continuación se extrajo con éter (3 X 20 ml). El solvente se eliminó a vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita para dar 3,6 g del compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,95 (dd, 2 H), 3,59 (dd, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 6,17 (s, 2 H), 7,41-7,63 (m, 7 H), 7,76 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H).

Ejemplo 10

Intermedio nuevo Nº 7

2-Fenil-3-p-tolilsulfanil-1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-propan-1-ona

19

Lo siguiente se adaptó de un procedimiento de la bibliografía descrito por Schaller (DE 3527334 A1): Se suspendió el compuesto del Ejemplo 9 (500 mg, 1,36 mmol) en tolueno (5 ml) con p-tiocresol (169 mg, 1,36 mmol), paraformaldehído (41 mg, 1,36 mmol), ácido acético (0,03 ml, 0,5 mmol), y piperidina (0,03 ml). La solución se sometió a reflujo bajo argón durante 18 h en un conjunto equipado con una trampa Dean-Stark. Tras el enfriamiento, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita acetato de etilo al 10% en hexano) para dar 450 mg (66%) del compuesto del título: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 9 H), 0,89-0,96 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,43,58 (m, 3 H), 3,94 (dd, J = 12,9 Hz, 9,6 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 9,9 Hz, 5,5 Hz, 1 H), 6,15 (q, J = 10,7 Hz, 2 H), 7,20-7,72 (m, 12 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).

Ejemplo 11

Compuesto Nº 4

(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-fenil-3-p-tolilsulfanil-propan-1-ona

20

Se suspendió el compuesto del Ejemplo 10 (400 mg, 0,8 mmol) en etanol (8 ml) y HCl 3N (0,5 ml). Tras calentar durante 12 h a 50ºC bajo argón, se enfrió la reacción, y la mayor parte del etanol se eliminó bajo presión reducida. Se añadió agua (15 ml), se extrajo el producto con CH_{2}C_{12} (3 X 10 ml), y se concentró la capa orgánica a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita para dar 170 mg de un aceite que se valoró con hexano para dar 83 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,27 (s, 3 H), 3,31 (dd, J = 13,1 Hz, 5,5, Hz, 1 H), 3,80(dd, 1 H, J = 13,2 Hz, 9,9 Hz, 1 H), 5,50 (dd, J = 9,8 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 7,05-7,69 (m, 13 H); MS (FAB) m/z 373 (M + H)^{+}.

Ejemplo 12

Compuesto Nº 5

(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-fenil-3-(tolueno4-sulfinil)-propan-1-ona

21

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 11 (1,4 9, 3,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una cantidad de ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%, 1,15 9) y se dejó agitar la solución a 0ºC durante 45 min antes de la adición de agua (30 ml). El producto se extrajo con CH_{2}C_{12} (3X), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita (metanol 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 493 mg del compuesto del título en forma de una mezcla de diasterómeros: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,33 y 2,41 (2 s, 3 H), 3,16 y 3,32 (2 dd, 1 H, J = 13,1 Hz, 2,9 Hz y 13,1 Hz, 5,1 Hz), 4,00 y 4,31 (dd, J = 13,2 Hz, 8,8 Hz y t, J = 12,9 Hz, 1 H), 5,69 y 5,92 (2 dd, J = 11,2 Hz, 3,0 Hz y 8,3 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 7,15-8,0 (m, 13 H); Anal. Calculada para C_{23}H_{2}ON_{2}SO_{2}: C, 71,10; H, 5,19; N, 7,21; S, 8,25; encontrado: C, 70,95; H, 5,08; N, 7,16; S, 8,17.

Ejemplo 13

Intermedio nuevo Nº 8

1-Benzotiazol-2-il-2-fenil-etanona

22

Se disolvió benzotiazol (1,00 g, 7,40 mmol) en THF anhidro (30 ml) y se enfrió hasta -78ºC bajo atmósfera de argón. Se añadió n-butil litio 2,5 M (3 ml, 7,4 mmol, 1 eq) gota a gota, y la reacción se dejó agitando a -78ºC durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución del compuesto del Ejemplo 7 (1,33 g, 7,40 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) y se agitó la reacción durante 3 h a -78ºC. La reacción se detuvo bruscamente con una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se absorbieron en Celite para concentración a presión reducida en presencia de Celite. La Celite se cargó en una columna de gel de sílice, y la mezcla adsorbida se purificó mediante cromatografía súbita (acetato de etilo al 5% -hexano) para dar 800 mg (43%) del compuesto del título en forma de un sólido casi blanco: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,60 (s, 2 H), 7,25-7,65 (m, 7 H), 7,99 (dd, J=8,4 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J=7,2 Hz, 1,2 Hz, 1 H); MS m/z 253 M^{+}.

Ejemplo 14

Compuesto Nº 6

1-Benzotizol-2-il-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-propan-1-ona

23

Preparado con un 98% de rendimiento a partir del compuesto que se describe en el Ejemplo 13 usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 3: PF = 135-137ºC; 1H RNM (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3 H), 3,95 (dd, J = 14,34 Hz, 4,42 Hz, 1 H), 4,41 (dd, J = 14,34 Hz, 9,56 Hz, 1 H), 5,58 (dd, J = 9,56 Hz, 4,05 Hz, 1 H), 7,17-7,30 (m,7vH), 7,61-7,71 (m, 4 H), 8,23 (m, 1 H), 8,33 (m, 1 H); MS (FAB) m/z 422 (M ^{+} Anal. calculado para C_{23}H_{19}NO_{3}S_{2}: C, 65,53; H, 4,54; N, 3,32; Encontrado: C, 65,30; H, 4,43; N, 3,31.

Ejemplo 15

Intermedio Nº 9

2-Hidroxi-3-Fenil-4-(tolueno-4-sulfonil)-ciclobut-2-enona

24

El siguiente procedimiento es una modificación del que informaron Reid y col., (Chem. Ber. 1975, 108, 538). Se disolvieron Fenilciclobutenodiona (5,0 g, 31,6 mmol), ácido paratoluenosulfinico (5,4 g, 34,6 mmol), y 4-dimetilaminopiridina ("DMAP", 0,39 9, 3,2 mmol) en THF anhidro (70 ml). La solución se mantuvo a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró mediante evaporotación. El residuo crudo se evaluó en cloroformo para dar 7,80 g (79%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo: 1H RNM (300 MHz, acetona-d_{6}) \delta 2,43 (s, 3 H), 5,27 (s, 1 H), 7,47 (d, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,70 (d, 2 H), 7,89 (d, 2 H), 10,95 + (bs, 1 H); MS (FAB) m/z 315 (M ^{+} H), m/z 157(-C_{10}H_{6}O_{2}); Rf (acetato de etilo) = 0,1; PF = 156-158ºC.

Ejemplo 16

Compuesto Nº 7

(5,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-propan-1-ona

25

Se disolvió 4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina (0,55 g, 4,04 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial y se añadió al compuesto del Ejemplo 16 (1,1 g, 3,5 mmol) suspendido en 20 ml de ácido acético glacial. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el ácido acético a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía súbita (acetato de etilo al 5% en tolueno) para dar un sólido naranja. El sólido se recristalizó en tolueno/hexanos 2:1 para dar 0,42 g (82%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 9 H), 3,52 (d, 1 H), 4,52 (dd, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 7,21 (m, 7 H), 7,83 (d, 2 H), 9,85 (bs, 1 H); MS (FAB) m/z 433 (M +H ^{+}) m/z 277 M^{+} (-SO_{2}PhCH_{3}); PF = 173-176ºC; Rf 0,2 (acetato de etilo al 5% en tolueno).

De manera similar, se pueden preparar los siguientes compuestos intermedios sustituyendo los materiales de partida adecuados para dar como resultado el resto apropiado en lugar del resto (3-metil)fenilo y restos fenilo del intermedio del Ejemplo 16, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 16 para fabricar los siguientes compuestos intermedios

Intermedio Nº 10:: 4-Bencenosulfonil-2-hidroxi-3-fenil-ciclobut-2-enona; PF 142-144ºC; Ms 301 (M+H).

Intermedio nuevo Nº 11:: 3-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-(tolueno-4-sulfonil)-ciclobut-2-enona; PF 162-164ºC; Rf 0,1 (A).

Intermedio nuevo Nº 12:: 2-Hidroxi-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-fenil-ciclobut-2-enona; PF 140-143ºC; MS 331 (M+H).

Intermedio nuevo Nº 13:: 4-(4-Bromo-bencenosulfonil)-2-hidroxi-3-fenil-ciclobut-2-enona.

Intermedio nuevo Nº 14:: 2-hidroxi-4(naftaleno-2-sulfonil)-3-fenil-ciclobut-2-enona; PF 129-132ºC; MS 351 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Los anteriores intermedios pueden a su vez usarse de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 para fabricar los siguientes compuestos correspondientes:

Compuesto Nº 8:: 3-Bencenosulfonil-1-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propan-1-ona; PF 201-203ºC; Rf 0,46(C); MS (LSIMS) 391 (M+H).

Compuesto Nº 9:: 1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-(4-fluoro-fenil)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propan-1-ona; PF 191-193ºC; Rf 0,29(B); 423(M+H)+, 267 (M-SO2Tol)

Compuesto Nº 10:: 1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-fenil-propan-1-ona; PF 209-211ºC; Rf 0,05(C); 421(M+H).

Compuesto Nº 11:: 1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-3-(4-bromo-bencenosulfonil)-2-fenil-propan-1-ona; PF 208-210ºC; 0,55(C); 471(M+H)+, 469(M+H).

Compuesto Nº 12:: 1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-2-fenil-propan-1-ona; PF 216- 218ºC; 0,5(C); 441 (M+H).

Compuesto Nº 13:: 1-(5-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-propan-1-ona; PF 159-161ºC; 0,36(C); 419 (M+H).

Compuesto Nº 14:: 1-(5-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-3-(tolueno-4-sulfonil)-propan-1-ona; PF 148-152ºC; 0,36 (B); 435 (M+H).

Compuesto Nº 15:: 1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-fenil-3-(toluen-4-sulfonil)-propan-1-ona; PF 218-220ºC; 0,16(B); 405 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18

Se preparó un comprimido mediante

	3-Bencenosulfonil-1-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propan-1-ona	250 mg
	Almidón	40 mg
	Talco	10 mg
	Magnesio	10 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 19

Se preparó una cápsula mediante

	(5-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil(tolueno-4-sulfonil)-propan-1-ona	200 mg
	carboximetil celulosa de sodio	40 mg
	Almidón	120 mg

\newpage

Los compuestos de Fórmula I se pueden usar también en forma de base libre o en composiciones, en investigación y diagnóstico, o como referencias analíticas o patrones, y similares, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.

Por tanto la presente invención incluye composiciones que están comprendidas en un vehículo inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. Un vehículo inerte es cualquier material que no interactúa con el compuesto a trasportar, y al que rinde soporte, medios de transporte, carga, material trazable, y similares, al compuesto que se va a trasportar. Una cantidad efectiva de compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el procedimiento particular realizado, y será fácilmente evidente para cualquier persona experta en la técnica.

Debe ser evidente para una persona normalmente experta en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones de esta invención sin separarse del espíritu y alcance de la invención, tal y como se ha definido en el presente documento.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

26

R: es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, F, Br, Cl y I,

n: 0, 1 ó 2;

Het: es quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indol, indolina, purina, imidazol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, o triazol, en el que los grupos de heteroátomo de dicho resto están en la posición \alpha del átomo de carbono enlazado con el átomo de carbonilo, y donde en una de las posiciones alfa del carbono enlazado con el carbonilo hay un átomo de N que se puede sustituir de manera opcional con entre cero y seis sustituyentes, tal como se definen por R;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la excepción de los siguientes compuestos específicos: 1-(2-benzotiazolil)-3-[(4-metilfenil) sulfonil]-2-fenil-1-propanona, 1-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-3-[(4-metilfenil) sulfonil]-2-fenil-1-propanona, 1-(1-H-bencimidazol-2-il)-3-[(4-metilfenil) sulfonil]-2-fenil-1-propanona y 1-(1-H-bencimidazol-2-il)-3-[fenilsulfonil]-2-fenil-1-propanona.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 2.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno fenilo sustituido con R de forma opcional.

4. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Het es benzimidazol sustituido con R de forma opcional.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4.

6. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4.

7. El uso de un compuesto de la fórmula (1) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un producto farmacéutico.