JP2001514173A - Ｎｐｙｙ５アンタゴニストとしての複素環式ケトン - Google Patents

Ｎｐｙｙ５アンタゴニストとしての複素環式ケトン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＮＰＹ Ｙ５レセプター媒介性の状態の治療で有用な、式（Ｉ）（ここで、ＲがＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり；Ａｒ1がフェニル、ナフチルもしくはチオフェンであり；Ａｒ2がフェニルもしくはピリジルであり；ＸがＣ、ＮもしくはＳであり；Ｉが０から９であり；ｍが２から７であり；ｎが０、１もしくは２であり；ｐが０、１もしくは２であり）の複素環式ケトン；およびそれらの製薬学的に許容できる塩、ならびに新規中間体ならびにそれらに関する改良された方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
（発明の分野） 本発明は、新規複素環式ケトン化合物、それらの化合物の作成方法、それらの
製造に有用な中間体、製薬学的組成物、およびこうした組成物を用いるニューロ
ペプチドＹ（ＮＰＹ）のＹ５レセプター媒介性症状の治療方法に関する。
【０００２】 （関連技術の要約） ＮＰＹは、中枢および末梢神経系全体に配置される３６アミノ酸のペプチド神
経伝達物質である。（タテモト（Ｔａｔｅｍｏｔｏ）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７９：５４８５（１９８２）；ヘイズルウッド（Ｈａ
ｚｌｅｗｏｏｄ）、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２０２：
４４（１９９３）。）それは、血圧調節、記憶、抗不安／鎮静、食物および水の
欲求、血管および他の平滑筋の活動性、腸の電解質分泌、ならびに尿ナトリウム
排泄を包含する広範な現象に影響を及ぼす。（たとえば、コマース（Ｃｏｍｅｒ
ｓ）とヴァーレシュテット（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ）、Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ、ヒューマナ プレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー
州トトワ（１９９３）；カルラ（Ｋａｌｒａ）ら、Ｐｈｙｓ，＆Ｂｅｈａｖｉｏ
ｒ、５０：５（１９９１）。） 少なくとも５種のＮＰＹレセプターのサブタイプ、すなわちＹ１、Ｙ２、Ｙ３
、Ｙ４／ＰＰおよびＹ５が同定されている。ＮＰＹ、ならびにペプチドＹＹおよ
びその多様な断片に対する親和性はレセプターサブタイプの間で変動する。他の
ＮＰＹレセプターのサブタイプは血圧のような状態を媒介すると考えられる一方
、ＮＰＹ Ｙ５レセプターが、肥満、神経性大食症、性的／生殖器障害、うつ、
不安、胃潰瘍、記憶喪失、偏頭痛、痛み、てんかん性発作、高血圧、脳出血、シ
ョック、うっ血性心不全、睡眠障害、鼻うっ血および下痢のような異常な状態に
結びつけられることが考えられる。（米国特許第５，６０２，０２４号、１９９
７年２月１１日） 従って、Ｙ５レセプター媒介性の症状を治療するための、ＮＰＹ Ｙ５レセプ
ターを選択的に阻害しかつ有効なＹ５レセプターアンタゴニストとして特異的に
作用する化合物に対する必要性が存在する。
【０００３】 （発明の記述） 本発明は、とりわけ、一般式：
【０００４】
【化７】
【０００５】 式中、 ＲはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり、 Ａｒ1はフェニル、ナフチルもしくはチオフェンであり； Ａｒ2はフェニルもしくはピリジルであり； ＸはＣＨ2、ＮＨもしくはＳであり； ｍは２から７であり； ｎは０、１もしくは２であり； ｐは０、１もしくは２であり、 の複素環式ケトン化合物； ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩に関する。
【０００６】 Ｃ1−Ｃ6アルキルは、約１から約６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝状鎖のアルキル基を意味し、そして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ならび
にビニル、アリル、プロピニル、ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニルなど
のような基を包含する。Ｃ1−Ｃ6アルコキシという用語は、約１から約６個まで
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状鎖のアルコキシ基を意味し、そして、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのような基を包含する。
【０００７】 Ｎ、Ｘおよび［ＣＨ(p)］(m)を含有し、かつ、Ｒにより定義されるような０な
いし６個の置換基で場合によっては置換され得る複素環式部分は、以下、すなわ
ちキノリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、インドール、インドリン
、プリン、イミダゾール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリンおよ
びトリアゾールを包含する。各複素環式基のＲ置換基は、当該部分のいずれかの
利用可能な位置に配置され得、そして、２個もしくはそれ以上のＲ置換基が存在
する場合は、同一もしくは異なり得る。
【０００８】 Ａｒ1は、Ａｒ1環のいずれかの利用可能な位置に配置され得る０ないし６個の
Ｒ置換基で場合によっては置換され得、そして２個もしくはそれ以上のＲ置換基
が存在する場合は、同一もしくは異なり得る。
【０００９】 Ａｒ2が場合によっては置換される場合、それは、０ないし５個のＲ置換基で 置換され得、それは、Ａｒ2部分のいずれかの利用可能な位置に配置され得、か つ、２個もしくはそれ以上のＲ置換基が存在する場合は同一もしくは異なり得る
。
【００１０】 本発明の化合物の具体的に説明する例は以下の式Ｉの化合物を包含する。すな
わち
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】 治療上有効な化合物の大部分の分類で真実であるとおり、とりわけ有効である
ある下位分類およびある一定の種が他を上回って好ましい。この例では、好まし
い式Ｉの化合物は、複素環式部分がベンズイミダゾールもしくは置換ベンズイミ
ダゾールであり、そしてＡｒ1およびＡｒ2の双方がフェニルもしくは置換フェニ
ルである化合物を包含する。最も好ましい化合物は化合物８および化合物１３を
包含する。
【００１４】 図１の化合物の代表的な塩は、例えば以下の酸、すなわち、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コ
ハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、ケイヒ酸、パルミチン酸、イタコン酸およびベンゼンスル
ホン酸から形成されるもののような非毒性の有機もしくは無機酸で形成される塩
である。
【００１５】 本発明の化合物の製造で利用されるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に
依存する。特定のアリール部分の選択、特定の複素環式部分、イオウ原子ととも
に１もしくは２個の酸素原子の存在もしくは非存在、ならびにアリールおよび複
素環式部分の特定の置換基のような因子が、全部、本発明の特定の化合物の製造
でたどられるべき路で、ある役割を演じる。それらの因子は当業者により容易に
認識される。しかしながら、一般に、ＸがＮＨでありかつｎが２である本発明の
化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｃｙｃｌｏｂ
ｕｔｅｎｅｄｉｏｎｅｓ、XXXV、１０８：５３８−５５３（１９７５）（「ライ
ト（Ｒｅｉｄ）法」）（これは引用により本明細書に組み込まれる）に記述され
た方法、もしくはそれに類似の標準的技術および既知の方法により製造されうる
。一般に、その方法は以下の反応スキーム１により具体的に説明される：
【００１６】
【化８】
【００１７】 式IIのシクロブテンジオンは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中
、還流条件下にアリールスルホン酸と連結されて、式IIIのスルホン化された化 合物を生じ、これが順に、酢酸（ＨＯＡｃ）のような溶媒の存在下に式IVの適切
なジアミン化合物とそれを反応させることにより、適切な最終生成物（式Ｉａ）
に転化される。式IVのジアミンは、一般に、式IIIのシクロブタンジオンの１モ ルに関して約０．５から３．０モルまで、好ましくは１から２モルまでの量で使
用される。当該方法は、一般に、常圧でかつ約１０℃ないし約６０℃の温度で実
施される。
【００１８】 一般に、ＸがＳもしくはＣＨでありかつｎが２である本発明の化合物は２方法
のいずれかにより製造されうる。第一の方法は特許ＤＥ ３５２７３３４ Ａ１
（これは引用により本明細書に組み込まれる）に記述されるか、もしくはそれに
類似の標準的技術および既知の方法により操作可能であるとみられる。一般に、
その方法は以下の反応スキーム２により具体的に説明される：
【００１９】
【化９】
【００２０】 式Ｖの複素環式ケトンは、一般に、トルエンのような溶媒中約５０〜１５０℃
、好ましくは１００〜１２５℃で、約１モルのホルムアルデヒドもしくはホルム
アルデヒド同等物、約１モルのアリールチオール、約０．１〜１．０モルの酢酸
、および０．１ないし１．０モルのピペリジンに関して約１モルの量で使用され
て、式VIの化合物を生じさせる。式VIの化合物が、その後、順に、ジクロロメタ
ンのような溶媒中、約１当量の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を
用いて式VIIの硫化物に転化される。式VIIの硫化物は、その後、ジクロロメタン
のような溶媒中で約１もしくはそれ以上の当量のｍＣＰＢＡとそれを反応させる
ことによりスルホン最終生成物（式１ｂ）に転化される。あるいは、式VIの硫化
物は、２当量もしくはより多いｍＣＰＢＡでの処理によりスルホン最終生成物（
式１ｂ）に直接転換されうる。
【００２１】 本方法（反応スキーム２）はまた、ＸがＳでありかつｎが０もしくは１である
本発明の化合物（それぞれ式VIおよびVII）を製造するのにも使用されうる。
【００２２】 ＸがＣＨもしくはＳである本発明の化合物の第二の製造方法は、Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．１９６５、９８、６３８（ヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎｎ）法）（これは引
用により本明細書に組み込まれる）に記述されるか、もしくはそれに類似の標準
的技術および既知の方法による。一般に、その方法は以下の反応スキーム３によ
り具体的に説明される：
【００２３】
【化１０】
【００２４】 式Ｖのケトンは、一般に、ＤＭＦのような溶媒中、約４５〜９０℃で、約１な
いし２モルのホルムアルデヒドもしくはホルムアルデヒド同等物、約１ないし３
モルのアリール亜硫酸ナトリウム、および約１ないし３モルの酢酸（ＡｃＯＨ）
に関して約１モルの量で使用されて、式１ｃの化合物を生じさせる。
【００２５】 ＸがＮＨでありかつｎが０、１もしくは２である本発明の化合物が、以下の一
般的な反応スキーム４により具体的に説明される第一の新規方法により製造され
うることが発見された：
【００２６】
【化１１】
【００２７】 ＳＥＭが下で定義されるような保護基である式VIIIの複素環は、ＴＨＦのよう
な溶媒中、約−７８℃で、１モルのｎ−ブチルリチウムのような有機リチウムに
関して約１モルの量で使用される。ｎ−ブチルリチウムのような有機リチウムで
の式VIIIの化合物の処理後に、式IXのアミドが、１モルの式VIIIの複素環式に関
して約１モルの量で添加されて、式Ｘのケトンを提供する。この化合物が、順に
、一般に、溶媒、好ましくはトルエン中、約５０〜１５０℃、好ましくは１００
〜１２５℃で、約１モルのホルムアルデヒドもしくはホルムアルデヒド同等物、
約１モルのアリールチオール、約０．１ないし１．０モルの酢酸のようなカルボ
ン酸、および約０．１ないし１．０モルのピペリジンのようなジアルキルアミン
に関して約１モルの量で使用されて、式XIの硫化物を提供する。式XIの化合物が
、その後、約３０〜１００℃、好ましくは約６０〜７０℃でエタノール：濃塩酸
の約１：１混合物中で攪拌されて、２トリメチルシラニルエトキシメチル（ＳＥ
Ｍ）保護基を除去しそして式XIIの硫化物を提供する。硫化物XIIがその後、ジク
ロロメタンのような溶媒中、約1当量の酸化剤、好ましくはｍＣＰＢＡの使用に より、もしくは当該技術分野で公知の他の手段により、スルホキシドXIIIに転化
される。式XIIIのスルホキシドが、その後、ジクロロメタンのような溶媒中、１
当量もしくはそれ以上の酸化剤、好ましくはｍＣＰＢＡとそれを反応させること
、または当該技術分野で公知の他の手段により、式XIVのスルホンに転化される 。式XIIの硫化物はまた、約２当量もしくはそれ以上のｍＣＰＢＡのような酸化 剤での処理によってスルホンXIVに直接転換されうる。
【００２８】 本方法は、式XIIIのスルホキシドの合成を可能にし、これは上述されたライト
（Ｒｅｉｄ）もしくはヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎｎ）の既知の手順から合成され
得ない。本発明のこの第一の方法において、式XIの化合物から保護基を除去して
XIIの硫化物を作成することが決定的に重要であり、これが、順に、式XIIIおよ びXIVのスルホキシドおよびスルホンを形成するよう当該技術分野で既知の標準 的方法により酸化され得る。示された段階での保護基の除去（硫化物XIから）が
決定的に重要である。なぜなら、対応するスルホキシドもしくはスルホンからの
試みられる除去が分解につながるからである。
【００２９】 ＮＨ含有複素環式を保護するのに使用される保護基は、文献（例えば、グリー
ン（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．）ら Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、ジョン ワイリー アンド
サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ））に記述される標準的保護基
である。これらは、スルホニル、カルバメート、アシル、ベンゾイル、アルキル
、ベンジル、シリル、ヘミアセタールなどの基を包含する。これらの保護基の除
去もまた、同一の文献の参考文献に記述されるか、もしくは、別の方法で当業者
により知られる。［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）保護
基の使用およびＨＣｌでのその脱保護が好ましい。
【００３０】 パラホルムアルデヒドおよびｓ−トリオキサンのようなホルムアルデヒド同等
物は、一般に、１モルの対応するケトンに関して約０．５から３モルまで、好ま
しくは１から１．５モルまでの量で使用される。一般に、求核体Ｓ−Ａｒ1−Ｒ が、１モルのケトン化合物に関して０．０５から３．０モルまで、好ましくは１
から２モルまでの量で使用される。
【００３１】 ＸがＮＨでありかつｎが２である本発明の化合物を作成するための上述された
既知方法を上回る改良を含んで成る第二の新規方法は、反応スキーム５に描かれ
るような反応スキーム１での触媒の使用に存する：
【００３２】
【化１２】
【００３３】 本方法の新規性は、中間体IIIへの中間体IIの転換における触媒量のいずれか のアルキルアミン（上のスキーム中でＤＭＡＰ）、好ましくはトリもしくはジア
ルキルアミン化合物、最も好ましくは４−ジアルキルアミノピリジンの使用に存
する。この改良された工程段階で有効である触媒は、４−ジメチルアミノピリジ
ン、４−ピロリジノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルア
ミンのようなアミンを包含する。こうした触媒の使用は、上のライト（Ｒｅｉｄ
）法のような記述された触媒されない方法がするよりもこの反応における有意に
より多い収量を提供する。本方法の改良は、ライト（Ｒｅｉｄ）法から達成され
た約２０％収量に比較して約７９％収量を立証する。当該方法に適する溶媒（上
のスキーム中でＴＨＦ）は反応条件下で変化しない通例の有機溶媒である。これ
らは、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル、またはアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノー
ルもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、シクロヘキサンもしくは石油画分のような炭化水素、またはジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロ
ロベンゼン、フルオロベンゼンもしくはベンゾトリフルオリドのようなハロゲン
化炭化水素、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル
、アセトン、ニトロメタン、ギ酸、酢酸もしくはプロパン酸を包含する。挙げら
れた溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフランが好ま
しい。
【００３４】 本方法は、一般に、約−９０℃から約＋１５０℃まで、好ましくは約０℃から
約＋１２０℃までの温度範囲で実施される。さらに、これは一般に常圧で実施さ
れる。しかしながら、当該方法を上昇された圧もしくは減圧で（例えば、０．５
から５ｂａｒまでの範囲で）実施することもまた可能である。
【００３５】 前述の反応スキームは、本明細書の後で記述される特定の実施例によりさらに
具体的に説明される。
【００３６】 本発明の製薬学的化合物の製造で有用なある中間体化合物が新規である。従っ
て、本発明の一態様は、一般式
【００３７】
【化１３】
【００３８】 式中、 ＲがＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり Ａｒ1がフェニル、ナフチルもしくはチオフェンであり； Ａｒ2がフェニルもしくはピリジルであり； ＸがＣＨ2、ＮＨもしくはＳであり； ｍが２から７であり；そして ｐが０、１もしくは２である； ならびに
【００３９】
【化１４】
【００４０】 式中、 ＲがＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり Ａｒ1がフェニルもしくはナフチルであり；そして Ａｒ2がフェニルである、 の中間体化合物を包含する。
【００４１】 上の式XIおよびIIIの中間体中のＲ基、Ａｒ基などのような可変因子(variable
s)は、上の式Ｉの化合物について記述されたものに同一である。
【００４２】 式XIおよびIIIの中間体は、上述された一般的反応スキームにより製造され得 、そして、本明細書の後で記述される特定の実施例によりさらに具体的に説明さ
れることが容易に明らかである。本発明の新規中間体化合物の具体的に説明する
例は、新規中間体として示される化合物として下の特定の実施例で示される。
【００４３】 本発明の最終生成物の化合物は、ＮＰＹ Ｙ５レセプター媒介性症状をもたら
すＮＰＹ Ｙ５レセプターアンタゴニストである。従って、それらは、肥満、神
経性大食症、性的／生殖器障害、うつ、不安、胃潰瘍、記憶喪失、偏頭痛、痛み
、てんかん性発作、高血圧、脳出血、ショック、うっ血性心不全、睡眠障害、鼻
うっ血および下痢のようなＮＹＰ Ｙ５レセプター媒介性の状態の治療で有用な
価値ある治療薬であることが期待される。本発明の一態様は哺乳動物におけるＮ
ＰＹ Ｙ５レセプター媒介性の状態の治療方法を包含し、それは、前記哺乳動物
に、標的の状態を治療するのに有効であるある量の式Ｉの化合物を含有する組成
物を投与することを含んで成る。
【００４４】 ＮＰＹ Ｙ５レセプターは、肥満、神経性大食症、性的／生殖器障害、うつ、
不安、胃潰瘍、記憶喪失、偏頭痛、痛み、てんかん性発作、高血圧、脳出血、シ
ョック、うっ血性心不全、睡眠障害、鼻うっ血および下痢のような異常な状態に
結びつけられるため、ＮＰＹ Ｙ５レセプターに特異的なアンタゴニストは、こ
れらのＮＰＹ Ｙ５媒介性の異常な状態を阻害するように作用し、そしてそれに
より有益な薬理学的効果を有するとみられる。本発明の化合物のＮＰＹ Ｙ５レ
セプターアンタゴニストとしての特異性は、多様なＮＰＹレセプターのサブタイ
プに対する当該化合物の親和性を評価すること、そして多様なレセプターのサブ
タイプの親和性を比較して特異性ならびに活性を発見することにより容易に決定
され得る。これは、標準的かつ公知の手順により決定され得る。
【００４５】 ＮＰＹ Ｙ５レセプター媒介性症状の治療で有用なＮＰＹ Ｙ５レセプターア
ンタゴニストとしての本発明の有用性が以下の手順により立証され得る。
【００４６】 例えば、ヒトＮＰＹ Ｙ１レセプターサブタイプに拮抗的な試験化合物が、ゴ
ードン（Ｇｏｒｄｏｎ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５５：５０６−５１３、
（１９９０）の改変法により同定され得、ここでＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ＡＴＣＣ
、ＮＤ、ロックビル）が２４穴プレート中で培養される。コンフルエントになれ
ば、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理的食塩水（ＤＰＢＳ）ですすぐ。細胞を
その後、室温で３０分間、血清を含まないＤＭＥＭ、２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ
７．３）、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％バシトラシンおよ
び０．１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルを含有する結合緩衝液中で前イン
キュベーションする。最終濃度５μMの試験化合物、および［125Ｉ］ＰＹＹ（約
５０ｐＭ：ＮＥＮ−デュポン（ＤｕＰｏｎｔ））をウェルに添加し、そして細胞
を追加の３時間室温でインキュベーションし、次いで氷冷ＤＰＢＳですすぐ。非
特異的結合を１μＭのＮＰＹで規定する。細胞を１％トリトンＸ−１００で溶解
した後に、ライセート中の放射活性の量をガンマ計数器で定量する。このプロト
コルに従って試験された化合物の結果を表２に報告する。
【００４７】 ヒトＮＰＹ Ｙ２およびＹ４／ＰＰ１レセプターサブタイプに対する結合親和
性を決定するためのアッセイを、０．０２％ポリエチレンイミンで前処理された
ＧＦ／Ｃミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）９６穴プレートで実施する。ラットＮ
ＰＹ Ｙ２レセプターサブタイプの結合のための結合緩衝液は、０．０１％ＢＳ
Ａおよび０．００５％バシトラシンを含有するクレブス−リンゲル（Ｋｒｅｂｓ
−Ｒｉｎｇｅｒ）重炭酸塩（ｐＨ７．４）である。サンプルは、膜タンパク質、
２５ｐＭの［125Ｉ］ＰＹＹおよび５μＭの最終濃度の試験化合物から成る。非 特異的結合を１μＭＮＰＹにより規定する。ヒトＹ４／ＰＰ１の結合のための結
合緩衝液は、１３７ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．４４ｍＭのＫＨ 2 ＰＯ4、１．２６ｍＭのＣａＣｌ2、０．８１ｍＭのＭｇＳＯ4、２０ｍＭのＨＥ
ＰＥＳ、１ｍＭのジチオスレイトール、０．１％バシトラシン、１００ｍｇ／ｌ
の硫酸ストレプトマイシン、１ｍｇ／ｌのアプロチニン、１０ｍｇ／ｍｌのダイ
ズトリプシンインヒビターおよび０．３％ＢＳＡ、ｐＨ７．４から成る。サンプ
ルは、膜タンパク質、５０ｐＭのヒト［125Ｉ］ヒトＰＰ（ｈＰＰ：ＮＥＮ デ ュポン（ＤｕＰｏｎｔ）、マサチューセッツ州ボストン）、および５μＭの最終
濃度に希釈された試験化合物から成る。１μＭのｈＰＰを使用して非特異的結合
を規定する。定常的混合を伴う室温での２時間のインキュベーション後に、サン
プルを真空マニホールド上で吸引し、そして氷冷の結合緩衝液ですすぐ。各ウェ
ル中の放射活性の量を、ガンマ計数測定もしくは液体シンチレーションのいずれ
かで定量する。このプロトコルに従って試験された化合物の結果を表２に報告す
る。
【００４８】 ヒトおよびラットのＮＰＹ Ｙ５レセプターサブタイプの結合親和性を決定す
るためのアッセイを、０．０２％ポリエチレンイミンで前処理されたＧＦ／Ｃミ
リポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）９６穴プレートで実施する。結合緩衝液は、２５
ｍＭトリス、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ2ＰＯ4 、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、１．２ｍＭのＭｇＳＯ4、０．１％ＢＳＡおよび０．
５ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、ｐＨ７．４である。サンプルは、膜タンパク質、
７５〜１００ｐＭの［125Ｉ］ＰＹＹ（ブタ、ＮＥＮ−デュポン（ＤｕＰｏｎｔ ））および結合緩衝液で希釈された試験化合物から成る。非特異的結合を１μＭ
のＰＹＹにより規定する。定常的混合を伴う室温での２時間のインキュベーショ
ン後に、サンプルを真空マニホールド上で吸引し、そして氷冷の結合緩衝液です
すぐ。各ウェル中の放射活性の量を、ガンマ計数測定もしくは液体シンチレーシ
ョンのいずれかで定量する。特異的結合の５０％阻害に対応するＩＣ50値を非直
線回帰分析で決定する。このプロトコルに従って試験された化合物の結果を表２
に報告する。
【００４９】 ラットのＮＰＹ Ｙ５レセプターサブタイプの結合親和性を決定するためのイ
ンビトロ機能アッセイを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭの
イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有する血清を含まないＤＭＥＭ中
に、ラットＮＰＹ Ｙ５レセプターを安定に発現する細胞を再懸濁することによ
り実施する。１μＭのフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）および１０μＭの
最終濃度の試験化合物をその後細胞に添加する。３７℃でのサンプルの２０分の
インキュベーション後に、アッセイを、サンプルを沸騰水中に３分間置くことに
より停止する。各サンプルで産生されたｃＡＭＰを、ラジオイムノアッセイキッ
ト（ＮＥＮ デュポン（ＤｕＰｏｎｔ））を用いて定量する。データを、フォル
スコリン刺激されたアデニル酸シクラーゼのパーセントとして表わす。８０〜１
２０％の間のデータは有意のアゴニスト効果を示さない。このプロトコルに従っ
て試験された化合物の結果を表２に報告する。
【００５０】 上述された手順を利用する試験で、本発明の試験化合物は、下の表２に要約さ
れるとおり、選択的なＮＰＹ Ｙ５アンタゴニスト活性を有することが見出され
た。
【００５１】
【表３】
【００５２】 上、および化合物のレセプター部位阻害を評価することが既知の他の標準的な
実験室技術を基礎として、標準的毒性試験および哺乳動物での上で同定されたＮ
ＰＹ Ｙ５媒介性の状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより
、ならびにこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果とのこれら
の結果の比較により、本発明の化合物の有効投薬量が、各所望の適応症の治療に
ついて容易に決定され得る。これらの状態の一の治療で投与されるべき有効成分
の量は、特定の化合物および使用される投薬単位、投与の様式、治療の期間、治
療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度のよ
うな考慮に従って幅広く変動し得る。
【００５３】 投与されるべき有効成分の総量は、一般に、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ
から約１００ｍｇ／ｋｇまで、そして好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０
ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にわたることができる。単位投薬量は、約５ｍｇから
約１５００ｍｇまでの有効成分を含有することができ、そして１日あたり１回も
しくはそれ以上の回、投与され得る。もちろん、各患者に特異的な初期のおよび
継続する投薬計画は、診察する診断専門医により決定されるように、その状態の
性質および重篤度に従って変動することができる。
【００５４】 本発明の化合物は、それを必要とする患者への適切に処方された製薬学的組成
物での投与により所望の薬理学的効果を達成するよう利用され得る。本発明の目
的上、患者は、特定のＮＰＹ Ｙ５レセプター媒介性症状、傷害もしくは疾患の
ための治療を必要とするヒトを包含する哺乳動物である。従って、本発明は、製
薬学的に許容できる担体および製薬学的に有効な量の式Ｉの化合物から構成され
る製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容できる担体は、担体に帰されるい
かなる副作用も有効成分の有益な効果を損じないように、有効成分の有効な活性
と矛盾しない濃度で患者に対し比較的非毒性かつ無害である、いずれかの担体で
ある。製薬学的に有効な量の化合物は、治療されている特定の状態に対し結果を
生じさせるかもしくは影響を発揮する量である。式Ｉの化合物は、即座のおよび
設定した時刻に行われる(timed)放出製剤、経口で、非経口で、局所で、などを 包含するいずれかの有効な慣習的投薬単位形態を使用して、製薬学的に許容でき
る担体とともに投与され得る。
【００５５】 経口投与のためには、当該化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、口内剤(troch
e)、トローチ剤(lozenge)、溶融物(melt)、粉末、溶液、懸濁液もしくは乳液の ような固体もしくは液体製剤に処方され得、そして、製薬学的組成物の製造につ
いての当該技術に既知の方法に従って製造されうる。固体の単位投与剤形は、例
えば界面活性剤、滑沢剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウ
モロコシデンプンのような不活性増量剤を含有する、通常の硬いもしくは軟らか
い殻で覆われたゼラチン型のものであり得るカプセルであり得る。
【００５６】 別の態様においては、本発明の化合物が、アカシア、トウモロコシデンプンも
しくはゼラチンのような結合剤、バレイショデンプン、アルギン酸、トウモロコ
シデンプンおよびグアールガムのような投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助す
ることを意図された崩壊剤、錠剤の粒の流動を改良しそして錠剤の打抜き型(die
)および押し抜き器(punch)の表面への錠剤の材料の付着を予防することを意図さ
れた滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の審美的質を高めそして
それらを患者により許容されるようにすることを意図された色素着色剤(dyes co
loring agents) および矯味剤と共同して、乳糖、ショ糖およびトウモロコシデ ンプンのような慣習的な錠剤の基剤とともに錠剤にされうる。経口の液体投薬形
態での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容できる界面活性剤、懸濁化剤もし
くは乳化剤の添加を伴うかもしくは伴わないかのいずれかの、水およびアルコー
ル、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのよ
うな希釈剤を包含する。
【００５７】 分散可能な粉末および顆粒は水性懸濁液の製造に適する。それらは、分散助剤
もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくはそれ以上の保存剤との混合状態で
有効成分を提供する。適する分散助剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤は上で既
に挙げられたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば上述された甘味料、
矯味剤および着色剤もまた存在してよい。
【００５８】 本発明の製薬学的組成物は水中油乳液の形態であってもまたよい。油相は、流
動パラフィンもしくは植物性油の混合物のような植物性油でありうる。適する乳
化剤は、（１）アカシアガムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガ
ム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するホスファチド、（３）
脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分的エステル、例え
ばソルビタンモノオレエート、（４）エチレンオキシドとの前記部分的エステル
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる
。当該乳液は甘味料および矯味剤を含有してもまたよい。
【００５９】 油性懸濁液は、有効成分を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしく
はココナッツ油のような植物性油、または流動パラフィンのような鉱物油中に懸
濁することにより処方されうる。油性懸濁液は、例えばミツロウ、硬質パラフィ
ンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。当該懸濁液は、１
種もしくはそれ以上の保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキ
シベンゾエート；１種もしくはそれ以上の着色剤；１種もしくはそれ以上の矯味
剤；およびショ糖もしくはサッカリンのような１種もしくはそれ以上の甘味料も
また含有してよい。
【００６０】 シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばスリセロール、プロピレングリコー
ル、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料とともに処方されうる。こうし
た製剤は、緩和剤、ならびに保存剤および矯味剤および着色剤を含有してもまた
よい。
【００６１】 本発明の化合物はまた、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容できる界面
活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、または乳化
剤および他の製薬学的補助物質の添加を伴うもしくは伴わない、水、生理的食塩
水、水性ブドウ糖および関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノールもしく
はヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールもしくは
ポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオ
キソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリ
コール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセ
リド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌の液体もしくは液体の混
合物であり得る製薬学的担体を含む生理学的に許容できる希釈剤中の化合物の注
入可能な投薬量として、非経口で、すなわち皮下、静脈内、筋肉内もしくは腹腔
内(interperitoneally)投与されてもよい。
【００６２】 本発明の非経口製剤で使用され得る油の具体的説明は、石油、動物、植物もし
くは合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱物油である。適する脂肪酸は、
オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を包含する。適する脂肪酸エ
ステルは、例えば、エチルオレエートおよびイソプロピルミリステートである。
適する石鹸は、脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩
を包含し、また、適する洗剤は、陽イオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルア
ンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルア
ミンアセテート；陰イオン性洗剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィ
ンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩
、ならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミン酸化物、脂
肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；
ならびに両性洗剤、例えばアルキルβアミノプロピオネートおよび２−アルキル
イミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物を包含する。
【００６３】 本発明の非経口組成物は、典型的には、溶液中に約０．５％から約２５重量％
までの有効成分を含有することができる。保存剤および緩衝剤もまた有利に使用
されうる。注入の部位での刺激を最小限にするもしくは排除するために、こうし
た組成物は、約１２から約１７までの親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有す
る非イオン性界面活性剤を含有しうる。こうした製剤中の界面活性剤の量は約５
％から約１５重量％までの範囲にわたる。界面活性剤は、上のＨＬＢを有する単
一の成分であり得るか、または、所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の
成分の混合物であり得る。
【００６４】 非経口製剤中で使用される界面活性剤の具体的説明は、ポリエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルの分類、例えばソルビタンモノオレエート、および、プロピレ
ンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性基材(base)
とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【００６５】 当該製薬学的組成物は、滅菌の注入可能な水性懸濁液の形態にあってもよい。
こうした懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような適する分散助剤
もしくは湿潤剤および懸濁化剤；レシチンのような天然に存在するホスファチド
でありうる分散助剤もしくは湿潤剤、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪アルコールとのエチレン
オキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキ
シエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸由来の部分的エステルお
よびヘキシトールとのエチレンオキシドの縮合生成物、または、脂肪酸由来の部
分的エステルおよびヘキシトール無水物とのエチレンオキシドの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを使用して、既知の方法によ
り処方されうる。
【００６６】 滅菌の注入可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容できる希釈剤もしくは溶
媒中の滅菌の注入可能な溶液もしくは懸濁液でもありうる。使用されうる希釈剤
および溶媒は、例えば、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液である
。加えて、滅菌の固定油が、溶媒もしくは懸濁媒体として慣習的に使用される。
この目的上、合成のモノもしくはジグリセリドを包含するいずれかの刺激のない
固定油が使用されうる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注入可能物の製造
で使用され得る。
【００６７】 本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態でも投与されうる
。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体であり
そして従って直腸で融解して薬物を放出することができる、適する非刺激性の賦
形剤と混合することにより製造され得る。こうした材料は、例えばカカオバター
およびポリエチレングリコールである。
【００６８】 本発明の組成物はまた、必要もしくは所望されるように、一般に担体もしくは
希釈剤と称される他の慣習的な製薬学的に許容できる調合材料も含有し得る。本
発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加もしくは他の
適する保存剤により保存されうる。適切な投薬形態のこうした組成物を製造する
ための慣習的手順が利用され得る。
【００６９】 本発明の化合物は、単独の製薬学的作用物質として、または、その組み合わせ
剤が許容できない有害な効果を引き起こさない場合は１種もしくはそれ以上の他
の製薬学的作用物質と共同して投与され得る。例えば、本発明の化合物は、既知
の抗肥満もしくは他の適応症の作用物質など、ならびにその混合状態および組み
合わせ剤と組み合わせられ得る。
【００７０】 典型的には、これらの組み合わせ剤についての個々の１日投薬量は、それらが
単独で投与される場合、最小限に推奨される臨床的投薬量の約１／５からその作
用物質について最大の推奨されるレベルまでの範囲にあり得る。
【００７１】 以下の特定の実施例は、本明細書に記述される発明を具体的に説明するために
提示されるが、しかし、それらはこれらの発明の範囲をいかなる方法でも制限す
ると解釈されるべきでない。
【００７２】 以下の特定の実施例における全部の出発原料、試薬および溶媒は商業的供給元
から得、そして、別に示されない限り、さらなる精製なしに使用した。
【００７３】 以下の溶媒系を分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用した。すなわ
ち、（Ａ）８０：２０ ヘキサン：酢酸エチル、（Ｂ）９５：５ トルエン：酢
酸エチル、（Ｃ）５０：５０ ヘキサン：酢酸エチル。ＴＬＣは、メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０ Ｆ254シリカゲルプレート で実施した。検出は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）への曝露、もしくは塩基性の水性過
マンガン酸カリウム溶液中での浸積により遂げた。クロマトグラフィーは、ＥＭ
サイエンス（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）からのシリカゲル６０（＃９３８５−５）
を使用して実施した。融点は開放毛細管中で記録しかつ未補正である。1Ｈ Ｎ ＭＲスペクトルを、ゼネラル エレクトリック（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒ
ｉｃ）ＧＥ−ＯＭＥＧＡ３００分光計を使用して３００ＭＨｚで測定した。化学
シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランに関する百万分率（δ）値で報
告する。スピンの多重度(multiplicity)は、以下の略語、すなわち一重項（ｓ）
、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重
項（ｍ）および幅広（ｂｒ）を使用して報告する。カップリング定数はヘルツで
ある。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析法を、クラトス コンセプト（Ｋｒａｔ
ｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ）１分光計を使用して記録し；電子衝撃（ＥＩ）および化
学イオン化（ＣＩ）質量スペクトルを、ヒューレット パッカード（Ｈｅｗｌｅ
ｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）ＭＳエンジン（ＭＳ Ｅｎｇｉｎｅ）（ＨＰ５９８９Ａ
）分光計を使用して記録し；液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−
ＭＳ）は、フィニンガン（Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ）ＭＡＴ ＬＣＱ分光計を使用し
て記録した。
【００７４】
【実施例】
実施例１ 新規中間体番号１ ２−フェニル−１−（キノリン−２−イル）エタノール
【００７５】
【化１５】
【００７６】 ２−キノリンカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、３１．８ｍＭ）を、アルゴン
雰囲気下に攪拌しながら室温で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして、生じ
る溶液をドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。これに、塩化ベンジルマグネ
シウム（４７．７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）を、シリンジを介 して１０分の期間にわたって添加した。この混合物をこの温度で１０分間攪拌さ
せ、その後浴から取り出した。反応混合物が室温に達すれば、飽和ＮＨ4Ｃｌを 添加し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、次いで飽和塩水
溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣を ヘキサンとともに摩砕して、５．５９ｇ（７０％）の表題化合物を褐色粉末とし
て提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９５（ｄｄ、
Ｊ＝１３．６０Ｈｚ、８．４６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０
、４．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝５．１５
．Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７
．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、
Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。 実施例２ 中間体番号２ ２−フェニル−１−（キノリン−２−イル）−１−オキソエタン
【００７７】
【化１６】
【００７８】 実施例１の化合物（２．７２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（９．１３ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら無水ＤＭＳＯ（１０
０ｍＬ）に溶解した。三酸化イオウピリジン複合体（５．２１ｇ、３２．８ｍｍ
ｏｌ）を、温度の上昇を予防するように混合物に一部分ずつ添加した。混合物を
その後、室温で２．５時間攪拌させ、そしてその後水中に注いだ。生成物を酢酸
エチル中に抽出し、水、次いで飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ ８：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して１．４２グラム（５３％）の表
題化合物を褐色粉末として提供した。 実施例３ 化合物番号１ （４−メチルフェニルスルホニル）−１−オキソ−２−フェニル−１−（キノリ
ン−２−イル）プロパン
【００７９】
【化１７】
【００８０】 以下の手順は、ヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎｎ）とミュラー（Ｍｕｅｌｌｅｒ）
（Ｃｈｅｍ．ｂｅｒ．１９６５、９８、６３８）により記述された手順から翻案
した。実施例２の化合物（３５７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデ
ヒド（５４．２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルフィン酸ナ
トリウム×２Ｈ2Ｏ（４６４．５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を室温で１５ｍＬの ＤＭＦに溶解した。酢酸（１３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して
混合物に添加した。混合物を４５℃で２時間、その後９０℃で追加の２時間加温
した。反応を室温に冷却しそして水中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を、水、次いで飽和塩水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過 しそして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘ
キサン：酢酸エチル）により精製して３５０ｍｇ（５８％）の黄色固形物を提供
した。この物質を再結晶して２００ｍｇの表題化合物をクリーム色の固形物とし
て与えた：ＭＰ＝１４０〜１４４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ− ｄ6）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１４．３４Ｈｚ、４．０ ５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、
６．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．９３Ｈｚ、３．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．２
１（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４
６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８
．０８（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１
Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４１
６（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４ 中間体番号３ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
【００８１】
【化１８】
【００８２】 フェニル酢酸（１０．００ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン（７．１５、７３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に
攪拌しながらＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却
した。この溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（ＥＤＣｌ、１７．６０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反
応を１時間にわたって室温に温まらせた。混合物を、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）
を含有した分液ロート中に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１２．５ｇの表
題化合物を透明な油状物として提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）δ３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ） 、７．３１（ｍ、５Ｈ）。 実施例５ 新規中間体番号４ ２−フェニル−１−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−
イミダゾル−２−イル］エタノン
【００８３】
【化１９】
【００８４】 （２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ
、２．４６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６、５１、１８９１−１８
９４）を、アルゴン雰囲気下に攪拌しながら室温で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶
解した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。この溶液に
、ｎ−ブチルリチウム（２Ｍ溶液、１．６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を−７８℃で１時間攪拌させた。実施例４の化合物（０．４４ｇ、２．
４６ｍｍｏｌ）をその後添加し、そして攪拌を−７８℃で１時間継続した。混合
物を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０
．３６０ｇの表題化合物を透明な油状物として提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、８．１Ｈｚ、２
Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、７Ｈ）；
Ｒｆ（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）＝０．４５。 実施例６ 新規中間体番号５ ２−フェニル−３−ｐ−トルイルスルファニル−１−［１−（２−トリメチルシ
ラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］プロパン−１−オン
【００８５】
【化２０】
【００８６】 以下は、シャラー（Ｓｃｈａｌｌｅｒ）により記述された文献の手順（ＤＥ
３５２７３３４ Ａ１）から翻案した。すなわち、ｐ−チオクレゾール（０．０
３９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．００９ｇ、０．３１
ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．
００８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら室温でトル
エン（１５ｍＬ）中で一緒に混合した。実施例５の化合物（０．１００ｇ、０．
３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この混合物を、ディーン−シュタルク（Ｄｅ
ａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて１６時間還流に加熱した。混合物を真空中
で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を、水、飽和塩
水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣 を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製
して０．１２ｇの表題化合物を白色固形物として提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、２． ３７（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、
３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、９．５Ｈｚ、１Ｈ
）、５．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ
＝１５．８Ｈｚ、１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１１Ｈ）；Ｒｆ（３：
１ ヘキサン：酢酸エチル）＝０．４８。 実施例７ 化合物番号２ （１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−フェニル−３−ｐ−トルイルスルファニ
ルプロパン−１−オン
【００８７】
【化２１】
【００８８】 実施例１２の化合物（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下
に攪拌しながら室温でエタノール（６ｍＬ）に溶解した。これに、濃ＨＣｌ（６
ｍＬ）を添加し、そして混合物を６５℃に２．５時間加熱した。２０％ＮａＯＨ
をｐＨ＝１４まで混合物に添加し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空中で濃縮して０．１０ｇの表題化合物を 白色固形物として提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．２
８（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３
．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝
９．８Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１１Ｈ）、１０．７０（ｓ、
１Ｈ）。 実施例８ 化合物番号３ （１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホ
ニル）プロパン−１−オン
【００８９】
【化２２】
【００９０】 実施例４の化合物（０．０５ｇ、０．１６ｍＭ）を、アルゴン雰囲気下に攪拌
しながら室温でＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却
した。これに、ある量の３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％、０．０
６４ｇ）を添加した。混合物を室温に温まらせ、そして３．５時間攪拌した。亜
硫酸水素ナトリウムを添加し、そして混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュク ロマトグラフィー（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、０．０３ｇ
の表題化合物を白色固形物として提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５
．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１１Ｈ
）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４５Ｈｚ、１Ｈ）；Ｒｆ（５％メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2）＝０．２５。 実施例９ 新規中間体番号６ ２−フェニル−１−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾル−２−イル）エタノン
【００９１】
【化２３】
【００９２】 （２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５
．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６、５１、１８９１
−１８９４）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、そしてアルゴン雰囲気下に
−７８℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（８．９ｍＬ、２２．１ｍ
ｍｏｌ）を１分の期間にわたって添加し、そして反応を−７８℃で１時間攪拌さ
せた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４の化合物（４．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ
）の溶液を添加し、そして反応を追加の２時間、−７８℃で攪拌した。反応をク
エンチし、そしてその後エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を真空中で
除去し、そして生じる油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
３．６ｇの表題化合物を油状物として提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｄｄ、２Ｈ）、３．５９（ｄ ｄ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．６
３（ｍ、７Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）。 実施例１０ 新規中間体番号７ ２−フェニル−３−ｐ−トルイルスルファニル−１−［１−（２−トリメチルシ
ラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］プロパン−１−
オン
【００９３】
【化２４】
【００９４】 以下は、シャラー（Ｓｃｈａｌｌｅｒ）により記述された文献の手順（ＤＥ
３５２７３３４ Ａ１）から翻案した。すなわち、実施例９の化合物（５００ｍ
ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ｐ−チオクレゾール（１６９ｍｇ、１．３６ｍｍｏ
ｌ）、パラホルムアルデヒド（４１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３
ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３ｍＬ）とともにトルエン（
５ｍＬ）中に懸濁した。溶液を、ディーン−シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
）トラップを装備された設定(set-up)中、アルゴン下で１８時間還流した。冷却
した後、溶媒を減圧下に除去し、そして生じる油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、４５０ｍｇ（６６％）
の表題化合物を提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．００
（ｓ、９Ｈ）、０．８９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．
４３−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、９．６Ｈｚ
、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（
ｑ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．７２（ｍ、１２Ｈ）、８．０６
（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。 実施例１１ 化合物番号４ （１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−２−フェニル−３−ｐ−トルイルスル
ファニルプロパン−１−オン
【００９５】
【化２５】
【００９６】 実施例１０の化合物（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ
）および３ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）に懸濁した。アルゴン下に５０℃で１２時間
加熱した後、反応を冷却し、そしてエタノールの大部分を減圧下に除去した。水
（１５ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして
有機層を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て１７０ｍｇの油状物を提供し、これをヘキサンとともに摩砕して８３ｍｇの表
題化合物を白色粉末として与えた：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ
２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ
）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０
（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．６９（ｍ、１３
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１２ 化合物番号５ （１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−２−フェニル−３−（トルエン−４−
スルフィニル）プロパン−１−オン
【００９７】
【化２６】
【００９８】 実施例１１の化合物（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）
に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ある量の３−クロロペルオキシ安息香酸（
５７〜８６％、１．１５ｇ）を添加し、そして、この溶液を、水（３０ｍＬ）の
添加前に０℃で４５分間攪拌させた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空中で残渣まで濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％メタノール）により精製して、４
９３ｍｇの表題化合物をジアステレオマーの混合物として提供した：1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．３３および２．４１（２ｓ、３Ｈ）、３ ．１６および３．３２（２ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２．９Ｈｚおよび１
３．１Ｈｚ、５．１Ｈｚ）、４．００および４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ
、８．８Ｈｚおよびｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９および５．９２（
２ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、３．０Ｈｚおよび８．３Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１５−８．０（ｍ、１３Ｈ）；Ｃ23Ｈ20Ｎ2ＳＯ2の計算値：Ｃ、７１．１
０；Ｈ、５．１９；Ｎ、７．２１；Ｓ、８．２５；実測値：Ｃ、７０．９５；Ｈ
、５．０８；Ｎ、７．１６；Ｓ、８．１７。 実施例１３ 新規中間体番号８ １−ベンゾチアゾル−２−イル−２−フェニルエタノン
【００９９】
【化２７】
【０１００】 ベンゾチアゾール（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ
）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブ
チルリチウム（３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）を一滴ずつ添加し、そして反
応を２０分間−７８℃で攪拌させた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例７の化合物（
１．３３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を一滴ずつ添加し、そして反応
を追加の３時間、−７８℃で攪拌した。反応を、塩化アンモニウムの飽和溶液（
１０ｍＬ）でクエンチし、そしてその後室温に温まらせた。結果として生じる混
合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせられた有機層を塩化
ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてセ
ライトの存在下での減圧下の濃縮によりセライトに吸収させた。セライトをシリ
カのカラム上に負荷し、そして吸着された混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、８００ｍｇ（４３％）の表題
化合物をほぼ白色の固形物として提供した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）δ４．６０（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．６５（ｍ、７Ｈ）、７．９９ （ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２５３ Ｍ+。 実施例１４ 化合物番号６ １−ベンゾチゾル−２−イル−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル
）プロパン−１−オン
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】 実施例３に記述された手順を使用して、実施例１３に記述された化合物から９
８％収率で製造された：ＭＰ＝１３５〜１３７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１４．３４ Ｈｚ、４．４２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１４．３４Ｈｚ、９．５６
Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．５６Ｈｚ、４．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１７−７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．６１−７．７１（ｍ、４Ｈ）、８．２３（
ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ） + ；Ｃ23Ｈ19ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ、６５．５３；Ｈ、４．５４；Ｎ、 ３．３２；実測値：Ｃ、６５．３０；Ｈ、４．４３；Ｎ、３．３１。 実施例１５ 中間体番号９ ２−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）シクロブト
−２−エノン
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】 以下の手順はライト（Ｒｅｉｄ）らにより報告されたもの（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ
．１９７５、１０８、５３８）の改変である。フェニルシクロブテンジオン（５
．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルフィン酸（５．４ｇ、３４．６
ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」、０．３９ｇ、３
．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した。溶液を２時間還流し、
室温に冷却し、そしてロータリー蒸発により濃縮した。粗残渣をクロロホルム中
で摩砕して、７．８０ｇ（７９％）の表題化合物を黄色固形物として生じた：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、５．２ ７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ
、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、１０．９５（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ+）、ｍ／ｚ １５７（−Ｃ10Ｈ6Ｏ2）；Ｒｆ（酢酸エ チル）＝０．１；ＭＰ＝１５６〜１５８℃。 実施例１６ 化合物番号７ （５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−２−フェニル−３
−（トルエン−４−スルホニル）プロパン−１−オン
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】 ４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン（０．５５ｇ、４．０４ｍｍ
ｏｌ）を１０ｍＬの氷酢酸に溶解し、そして、２０ｍＬの氷酢酸に懸濁された実
施例１６の化合物（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を室温で２時
間攪拌した。酢酸を真空中で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（トルエン中５％酢酸エチル）により精製して橙色固形物を提供した。この固
形物を２：１ トルエン／ヘキサンから再結晶して、０．４２ｇ（８２％）の表
題化合物を白色固形物として生じた：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ２．３７（ｓ、９Ｈ）、３．５２（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ）、５
．７８（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、７Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、９．８５
（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ+）ｍ／ｚ ２７７（ Ｍ+−ＳＯ2ＰｈＣＨ3）；ＭＰ＝１７３〜１７６＿Ｃ；Ｒｆ０．２（トルエン中 ５％酢酸エチル）。
【０１０７】 同様の様式で、以下の中間体化合物が、実施例１６の中間体の（３−メチル）
フェニル部分およびフェニル部分の代わりに適切な部分をもたらすように適切な
出発原料を置換すること、および、以下の中間体化合物を作成するように実施例
１６の方法に従うことにより調製され得る。
【０１０８】 中間体番号１０：４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−３−フェニルシ
クロブト−２−エノン；ＭＰ１４２〜１４４℃；ＭＳ ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】 新規中間体番号１１：３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−
（トルエン−４−スルホニル）シクロブト−２−エノン；ＭＰ １６２〜１６４
℃；Ｒｆ０．１（Ａ）。
【０１１０】 新規中間体番号１２：２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−３−フェニルシクロブト−２−エノン；ＭＰ １４０〜１４３℃；ＭＳ
３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】 新規中間体番号１３：４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルシクロブト−２−エノン。
【０１１２】 新規中間体番号１４ ２−ヒドロキシ−４−（ナフタレン−２−スルホニル）
−３−フェニルシクロブト−２−エノン；ＭＰ １２９〜１３２℃；ＭＳ ３５
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】 上の中間体は、順に、実施例１７の方法に従って対応する以下の化合物を作成
するのに使用され得る： 化合物番号８：３−ベンゼンスルホニル−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２
−イル）−２−フェニルプロパン−１−オン；ＭＰ ２０１〜２０３℃；Ｒｆ０
．４６（Ｃ）；ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】 化合物番号９：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−２−（４−フル
オロフェニル）−３−（トルエン−４−スルホニル）プロパン−１−オン；ＭＰ
１９１〜１９３℃；Ｒｆ ０．２９（Ｂ）；４２３（Ｍ＋Ｈ）+、２６７（Ｍ −ＳＯ2Ｔｏｌ） 化合物番号１０：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（４−メ
トキシベンゼンスルホニル）−２−フェニルプロパン−１−オン；ＭＰ ２０９
〜２１１℃；Ｒｆ ０．０５（Ｃ）；４．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】 化合物番号１１：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（４−ブ
ロモベンゼンスルホニル）−２−フェニルプロパン−１−オン；ＭＰ ２０８〜
２１０℃；０．５５（Ｃ）；４７１（Ｍ＋Ｈ）+、４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】 化合物番号１２：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（ナフタ
レン−１−スルホニル）−２−フェニルプロパン−１−オン；ＭＰ ２１６〜２
１８℃；０．５（Ｃ）；４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】 化合物番号１３：１−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−
２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）プロパン−１−オン；ＭＰ
１５９〜１６１℃；０．３６（Ｃ）；４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】 化合物番号１４：１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）
−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）プロパン−１−オン；ＭＰ
１４８〜１５２℃；０．３６（Ｂ）；４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】 化合物番号１５：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−２−フェニル
−３−（トルエン−４−スルホニル）プロパン−１−オン；ＭＰ ２１８〜２２
０℃；０．１６（Ｂ）；４０５（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１８ ３−ベンゼンスルホニル−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−２−フ
ェニルプロパン−１−オン ２５０ｍｇ デンプン ４０ｍｇ タルク １０ｍｇ マグネシウム １０ｍｇ から１個の錠剤を製造する。 実施例１９ （５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−２−フェニル（トルエン
−４−スルホニル）プロパン−１−オン ２００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４０ｍｇ デンプン １２０ｍｇ から１個のカプセル剤を製造する。
【０１２０】 式Ｉの化合物はまた、当該技術分野で公知の方法により、遊離塩基の形態もし
くは組成物で、研究および診断で、または分析の参照もしくは標準などとしても
利用されうる。
【０１２１】 従って、本発明は、不活性担体および有効量の式Ｉの化合物から構成される組
成物を包含する。不活性担体は、運搬されるべき化合物と相互作用せずかつ運搬
されるべき化合物に支持、運搬の手段、かさ、追跡可能な物質などを与えるいず
れかの物質である。有効量の化合物は、実施されている特定の処置に対してある
結果を生じるかもしくは影響を発揮しかつ当業者に容易に明らかであることがで
きる量である。
【０１２２】 変更および改変が、それが本明細書で述べられるような本発明の技術思想もし
くは範囲から離れることなく本発明に対しなされ得ることが当業者に明らかであ
るはずである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 25/00 25/00 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０２ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０２ 235/12 235/12 277/64 277/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ブリニ，ウオレン アメリカ合衆国コネチカツト州06405ブラ ンフオード・ノースフオードロード197 (72)発明者 キヤンベル，アン−マリー アメリカ合衆国コネチカツト州06468モン ロー・リンドライブ69 (72)発明者 ガン，デイビツド・イー アメリカ合衆国コネチカツト州06517ハム デン・ウツドストリート40 (72)発明者 ペルテイア，ロバータ・エル アメリカ合衆国コネチカツト州06798ウツ ドベリー・ワシントンロード180 Ｆターム(参考） 4C031 BA07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 BC38 BC39 BC84 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA36 ZA42 ZA68 ZA70 ZA73 ZA81 ZC41 4H006 AA01 AA02 AA03 AB21 AB23 AB26 AB27 AC62 BB12 BB25 BC10 BC31 TA03 TB04 TB54 TB57

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 ＲはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり； Ａｒ1はフェニル、ナフチルもしくはチオフェンであり； Ａｒ2はフェニルもしくはピリジルであり； ＸはＣ、ＮもしくはＳであり； Ｉは０から９であり ｍは２から７であり； ｎは０、１もしくは２であり； ｐは０、１もしくは２である、 の化合物；ならびにその製薬学的に許容できる塩、但し、以下の特定の化合物、
    すなわち３−ベンゼンスルホニル−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）
    −２−フェニルプロパン−１−オンおよび（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル
    ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）プロパン−１−オンを除
    く。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 式中、 ＲがＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり； Ａｒ1がフェニル、ナフチルもしくはチオフェンであり； Ａｒ2がフェニルもしくはピリジルであり； ｍが２から７であり； ｐが０、１もしくは２である、 の中間体化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 式中、 ＲがＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり； Ａｒ1がフェニル、ナフチルもしくはチオフェンであり；そして Ａｒ2がフェニルもしくはピリジルである、 の中間体化合物。
  4. 【請求項４】 式XII 【化４】 の化合物から保護基を除去すること、そしてその後、生じる硫化物化合物を酸化 すること、を含んで成る、ＸがＮＨでありかつｎが１もしくは２である式１の化 合物の作成方法。
  5. 【請求項５】 式II 【化５】 の化合物を、還流条件下で、適切なアリールスルホニル付加物の存在下に溶媒中
    で触媒量のアミンもしくはピリジンを使用することにより適切なスルホンに転化
    すること；そして スルホンを溶媒の存在下に適切なジアミンと反応させること、 を含んで成る、ｎが２である式１の化合物の収量の改良された増大方法。
  6. 【請求項６】 式 【化６】 式中、 Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩであり ； Ａｒ1がフェニル、ナフチルもしくはチオフェンであり； Ａｒ2がフェニルもしくはピリジルであり； ＸがＣ、ＮもしくはＳであり； Ｉが０から９であり ｍが２から７であり； ｎが０、１もしくは２である； の化合物；ならびに その製薬学的に許容できる塩の製薬学的に有効な量を、それを必要とする患者に
    投与することを含んで成る、ＮＰＹ Ｙ５レセプター媒介性の状態の治療方法。
  7. 【請求項７】 製薬学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくはその塩の投与に
    より、それを必要とする患者でＮＰＹ Ｙ５レセプターアンタゴニスト効果を生
    じさせる方法。
  8. 【請求項８】 製薬学的に許容できる担体と共同して、有効量の式Ｉの化合
    物もしくはその製薬学的に許容できる塩を含んで成る製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 不活性の担体と共同して、有効量の式Ｉの化合物もしくはそ
    の塩を含んで成る組成物。
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