JP2006519846A - 複素環式キナーゼインヒビター:使用および合成の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願番号60/453,457(2003年3月10日出願)、米国仮出願番号60/460,910(2003年4月7日出願)、米国仮出願番号60/463,025(2003年4月15日出願)、および米国仮出願番号60/502,710(2003年9月12日出願)に対する優先権を主張し、これらの各々は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
キナーゼは、リン酸基転移の触媒反応において機能する酵素の分類である。プロテインキナーゼは、シグナル伝達の事象に関与し、これが、細胞外メディエータおよび環境の変化に応答して、細胞の活性化、成長および分化を制御する。一般に、キナーゼは、いくつかの群に分けられる;セリン残基および/またはスレオニン残基を優先的にリン酸化する群(一般に、セイン/スレオニンキナーゼと呼ばれる)、およびチロシン残基を優先的にリン酸化する群(一般に、チロシンキナーゼと呼ばれる)[S.K.HanksおよびT.Hunter,FASEB J.,1995,9,576−596]。チロシンキナーゼは、EGFR(S.IwashitaおよびM.Kobayashi,Cellular Signaling,1992,4,123−132)および細胞質非レセプターキナーゼ(例えば、Lck、ZAP−70およびSykキナーゼ)(C.Chanら、AI.,Ann.Rev.Immun.,1994,12,555−592)のような膜貫通型成長因子レセプターが挙げられる。
本発明は、新規な化合物、およびこれらの化合物を含む組成物、ならびにこの化合物を使用および作製する方法に関する。この化合物は、治療用途(被験体(例えば、哺乳動物、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ)における疾患または疾患症状の調節を含む)に有用な複素環式化合物である。この化合物(その立体異性体を含む)は、単一の様式または組み合わせの様式のいずれかで作製され、化合物の構造的および立体化学的に多様なライブラリーを生じる。この化合物は、ZAP−70およびSykのレセプターへの結合を介して、これらのレセプターのインヒビターとして有用である。
Aは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環またはオキサゾール環を形成し;
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5、またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXが1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、X−RXがMeであり、かつQが、ヘテロシクリルで置換されたNHアリールである場合、R2はMeではなく;そしてX−RXがアリールアルケニルである場合、R2はアセチルではなく;
nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、ORまたはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じて1〜4個のR10で置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
XがO、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXがH、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXが1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;
各R2’は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Hetは、1〜4個のR10で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、X−RXがMeであり、かつ、R12がヘテロシクリルで置換されたアリールである場合、R2はMeではなく;
各R2は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3またはアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
各R12は、独立して、1〜4個のR8で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;そして
各R13は、独立して、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであって;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここでRXが1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、X−RXがMeであり、かつQがヘテロシクリルで置換されたNHアリールである場合、R2はMeではなく;そしてX−RXがアリールアルケニルである場合、R2はアセチルではなく;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NOR9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、こで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々が、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々は、必要に応じて1〜4個のR10で置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;そして
R14は、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールまたはC(O)NHR5である。
Aは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環またはオキサゾール環を形成し;
RYは、H、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここでRYは1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;RYがハロ、ハロで置換されたインドール、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである場合、R2はMeではなく;RYがハロで置換されたフェニルである場合、R2はイソプロピルではなく;RYがハロで置換されたインドールである場合、R2はヘテロシクリルで置換されたアルキニルではなく;RYがHである場合、R2はフェニルではなく;RYがハロで置換されたインドールまたはハロで置換されたフェニルである場合、R2はハロではなく;そして、RYがフェニルまたは置換フェニルである場合、R2はアセチルではなく;
nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々が、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
RYは、H、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、RYは1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、RYがハロ、ハロで置換されたインドール、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである場合、R2はMeではなく;RYがハロで置換されたフェニルである場合、R2はイソプロピルではなく;
各R2’は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Hetは、1〜4個のR10で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々が、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
RYは、H、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、RYは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されている;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、RYがHである場合、R2はフェニルではなく;
各R2’は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
各R12は、独立して、1〜4個のR13で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;そして
各R13は、独立して、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
RYはH、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、RYは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており、ここで、RYがハロ、ハロで置換されたインドール、またはハロで必要に応じて置換されたフェニルである場合、R2はMeではなく;EYがハロで置換されたフェニルである場合、R2はイソプロピルではなく;RYがハロで置換されたインドールである場合、R2はヘテロシクリルで置換されたアルキニルではなく;RYがフェニルまたは置換フェニルである場合、R2はアセチルではなく;
各nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;そして
R14は、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールまたはC(O)NHR5である。
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;
nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(0)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じて1〜4個のR10で置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
上記式において、X、RX、R2、R2’およびHetは以下に定義されるとおりであり、この方法は、以下;
式(IX)の化合物を、マロン酸で処理して、式(X)の環拡大化合物を提供する工程;
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)R、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;
R2’は、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NRS2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Hetは、1〜4個のR10で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。用語「アルキル」は、炭化水素鎖(直鎖であっても分枝鎖であってもよい)を指し、示された数の炭素原子を含む。例えば、C1〜C10は、1〜10(含める)個の炭素原子を基中に含み得る基を示す。用語「低級アルキル」は、C1〜C8アルキル鎖を指す。任意の数の表示がない場合、「アルキル」は、鎖中に1〜10(含める)個の炭素原子を有する鎖(直鎖または分枝鎖)である。用語「アルコキシ」は、O−アルキルラジカルを指す。用語「アルキレン」は、二価のアルキル(すなわち、−R−)を指す。用語「アルキレンジオキソ」は、構造−O−R−O−の二価種を指し、この式において、Rは、アルキレンを表す。用語「アミノアルキル」は、アミノで置換されたアルキルを指す。用語「メルカプト」は、−SHラジカルを指す。用語「チオアルコキシ」は、−S−アルキルラジカルを指す。
式II(全ての式(例えば、式(II)についての変数は、本明細書中に記載される通りである))の化合物は、式(IX)の化合物をマロン酸で処理して、環拡大化合物を生じ、次いで、これを、R2を含む化合物とカップリングさせて、式(XII)の化合物を生じることにより調製される。
(手順A:)
キナーゼ反応の開始前に、化合物を、ZAP−70と共に事前にインキュベートした。この事前インキュベーション反応は、40mlの総容量中に、62.5mM Mops pH 7.0、12.5mM MgCl2、12.5% グリセロール、3.1nM ZAP−70、62.5nM ビオチン化ポリ(glu、Tyr)、0.1mg/ml BSA、6.25% DMSOおよび0〜100mMの化合物を含んだ。室温で10分間インキュベートした後、10mlの5mM ATPを添加して、反応を開始した。反応を、室温にて30分間インキュベートし、次いで、5mlの500mM EDTAを添加することによって終了させた。ビオチン化ポリ(glu、tyr)へのリン酸基転移の量を、Perkin Elmer製のDissociation Enhanced Lanthhanide Fluorescence Immuno−assay(DELFIA)を、製造業者のプロトコールに従って使用して測定した。簡単には、ビオチン化ポリ(gly、tyr)を、ストレプトアビジンコーティングしたプレート上に捕捉し、2回洗浄し、次いで、Europium標識した抗リン酸チロシン抗体と共にインキュベートした。遊離の抗体を6回の洗浄により除去し、Europiumを抗体から解離させ、そして、340nMの励起波長および615nMの放射波長を使用して、Europium蛍光を測定した。
活性型Jurkat T細胞中に存在するZAP−70チロシンキナーゼ活性を、LATのリン酸化状態を評価することによって測定した。LATは、全てのTリンパ球において発現する、パルミトイル化されたp36/38kDaの原形質膜関連タンパク質であり、これは、活性型のZAP−70の生理学的な基質である。Jurkat細胞が、表面抗原レセプターCD3複合体と架橋する抗CD3モノクローナル抗体により刺激される場合、ZAP−70は、活性型になり、LATのTyr−191およびTyr−226上の2つのチロシン残基をリン酸化する。従って、抗CD3刺激したJurkat T細胞におけるLATのTyr−191およびTyr−226のリン酸化の評価は、細胞内ZAP−70活性の特異的な指標である。従って、LATのTyr−191およびTyr−226のリン酸化を阻害する化合物は、首尾よいZAP−70チロシンキナーゼ活性の拮抗作用、または、ZAP−70経路の上流の活性化を示す。
抗CD3抗体および抗CD28抗体を用いる同時刺激の後に、IL−2の産生を、Jurkat細胞において測定した。細胞を、抗CD3抗体で予めコーティングした96ウェルプレート(BD Biocoat T細胞活性型プレート、抗ヒトCD3プレート=カタログ番号354725 BD BioSciences製)において、1×105細胞/ウェル(200μl/ウェルの培養)で撒いた。抗CD28抗体(eBioScience、カタログ番号 16−0289−85;機能グレード、同時刺激、クローン28.2)を、20μg/ウェルの最終濃度において、プレートに添加する。細胞を、48時間インキュベートし、その後、細胞上清の50μlのアリコートをIL−2力価測定のために取り除く。IL−2力価測定を、Endogen酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キット(PierceのEndogen、カタログ番号EH2−IL2−5)を使用して、製造業者により記載されるように、実施した。簡単には、このアッセイは、ヒトIL−2の捕捉のために、抗IL−2抗体で予めコーティングされた96ウェルのマイクタイタープレートから構成される。捕捉されたIL−2を検出するために、ビオチン化した二次抗IL−2抗体を全てのウェルに添加する。このことにより、任意のIL−2のサンドイッチを生じる(捕捉 IL−2 Ab C IL−2 C 検出 IL−2−ビオチン Ab)。一連の洗浄により未結合の抗体を除去した後、ビオチンに対して高い親和性を有する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合体を添加する。未結合のストレプトアビジン−HRPを除去し、次いで、TMB基質の添加による色素形成反応を介して、結合した酵素標識された抗体を測定され得る。得られた色素形成反応を、H2SO4(停止溶液)を使用して停止し、次いで、各ウェルの光学密度を適切な波長において読み取る。基質変換のレベルを、IL−2の量に比例する吸光度を測定することによって、決定する。
Claims (46)
- 式(I):
Aは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環またはオキサゾール環を形成し;
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5、またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、X−RXがMeであり、かつQが、ヘテロシクリルで置換されたNHアリールである場合、R2はMeではなく;そしてX−RXがアリールアルケニルである場合、R2はアセチルではなく;
nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、ORまたはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じて1〜4個のR10で置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、化合物。 - 請求項1、式(I)に記載の化合物であって、Aは、ベンゼン環を形成する、化合物。
- 請求項1に記載の化合物、式(II):
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;
各R2’は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Hetは、1〜4個のR10で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、化合物。 - 請求項3、式(II)に記載の化合物であって、Hetは、環窒素原子を介して結合している、化合物。
- 請求項3、式(II)に記載の化合物であって、R2’は、Hである、化合物。
- 請求項3、式(II)に記載の化合物であって:
Hetは、環窒素原子を介して結合しており;
Xは、NR3またはアルキルであり;そして
RXは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、RXは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;そして
R2’は、Hである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物、式(III):
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、X−RXがMeであり、かつ、R12がヘテロシクリルで置換されたアリールである場合、R2はMeではなく;
各R2は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3またはアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
各R12は、独立して、1〜4個のR8で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;そして
各R13は、独立して、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、化合物。 - 請求項9、式(III)に記載の化合物であって、R2は、Hである、化合物。
- 式(IV):
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここでRXは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、X−RXがMeであり、かつQがヘテロシクリルで置換されたNHアリールである場合、R2はMeではなく;そしてX−RXがアリールアルケニルである場合、R2はアセチルではなく;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々は、必要に応じて1〜4個のR10で置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;そして
R14は、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールまたはC(O)NHR5である、化合物。 - 式(V):
Aは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環またはオキサゾール環を形成し;
RYは、H、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここでRYは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;RYがハロ、ハロで置換されたインドール、フェニル、またはハロで置換されたフェニルである場合、R2はMeではなく;RYがハロで置換されたフェニルである場合、R2はイソプロピルではなく;RYがハロで置換されたインドールである場合、R2はヘテロシクリルで置換されたアルキニルではなく;RYがHである場合、R2はフェニルではなく;RYがハロで置換されたインドールまたはハロで置換されたフェニルである場合、R2はハロではなく;そして、RYがフェニルまたは置換フェニルである場合、R2はアセチルではなく;
nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、化合物。 - 請求項13、式(V)に記載の化合物であって、Aは、ベンゼン環を形成する、化合物。
- 請求項13に記載の化合物、式(VI):
RYは、H、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、RYは1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、RYがハロ、ハロで置換されたインドール、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである場合、R2はMeではなく;RYがハロで置換されたフェニルである場合、R2はイソプロピルではなく;
各R2’は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Hetは、1〜4個のR10で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、化合物。 - 請求項15、式(VI)に記載の化合物であって、
Hetは、環窒素原子を介して結合しており;
R2は、Hではなく;そして
R2’は、Hである、化合物。 - 請求項13に記載の化合物、式(VII):
RYは、H、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、RYは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されている;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;ここで、RYがHである場合、R2はフェニルではなく;
各R2’は、独立して、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
各R12は、独立して、1〜4個のR13で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;そして
各R13は、独立して、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、化合物。 - 請求項19、式(VII)に記載の化合物であって、
R2は、Hではなく;そして
R2’は、Hである、化合物。 - 式(VIII):
RYはH、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、RYは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており、ここで、RYがハロ、ハロで置換されたインドール、またはハロで必要に応じて置換されたフェニルである場合、R2はMeではなく;RYがハロで置換されたフェニルである場合、R2はイソプロピルではなく;RYがハロで置換されたインドールである場合、R2はヘテロシクリルで置換されたアルキニルではなく;RYがHである場合、R2はフェニルではなく;そして、RYがフェニルまたは置換フェニルである場合、R2はアセチルではなく;
各nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;そして
R14は、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールまたはC(O)NHR5である、化合物。 - 請求項22、式(VIII)に記載の化合物であって、ここで、nは、1であり、かつR2はHではない、化合物。
- 式(XIV):
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは、1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;
nは0〜3であり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR5 2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Qは、H、ハロ、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR5 2、C(O)NR5R9、S(O)R、S(O)R9、S(O)NR5 2、S(0)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR5 2、SO2NR5R9、NR5 2、NR5R9、R9S−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じて1〜4個のR10で置換されており;
各R9は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR10で必要に応じて置換されており;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、化合物。 - 式(II):
該式において、X、RX、R2、R2’およびHetは以下に定義されるとおりであり、該方法は、以下;
式(IX)の化合物を、マロン酸で処理して、式(X)の環拡大化合物を提供する工程;
式(II)の化合物を提供する工程;
Xは、O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)R、C(O)NR5またはアルキルであり;
RXは、H、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、R5O−アルキル、(R5)3Si、アシルであり、ここで、RXは1〜4個のR4で必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、NR5 2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々は、1〜4個のR7で必要に応じて置換されており;
R2’は、H、ハロ、NH2、アルキル、OH、C(O)Me、アリール、ヘテロアリールであり;
各R3は、独立して、H、アルキル、R5O−アルキルまたはアリールアルキルであり;
各R4は、独立して、ハロ、OH、CF3、C(O)R5、NR3 2、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5もしくはSiR5 3;またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、R5O−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々は、1〜4個のR6で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、OH、CF3、アルキル、アルキルオキシ、N(R5)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NRS2、C(O)NR5 2、OH、R5O−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々は、1〜4個のR8で必要に応じて置換されており;
各R8は、独立して、OR5またはアルキルであり;
Hetは、1〜4個のR10で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
各R10は、独立して、アルキル、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R5 2N−アルキル、NR5R11−アルキル、R5O−アルキル、R11、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々は、アルキルまたはOR5で必要に応じて置換されており;そして
各R11は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、方法。 - 前記Het−HのHが窒素に結合している、請求項25に記載の方法。
- 前記カップリング剤がH2NRXである、請求項25に記載の方法。
- 前記カップリング剤がMgCl−RXおよびPdである、請求項25に記載の方法。
- 前記カップリング剤がHSRXである、請求項25に記載の方法。
- 被験体において自己免疫障害を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜24に記載の化合物のいずれかを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項30に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が狼瘡である、請求項30に記載の方法。
- 被験体において臓器移植拒絶を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜24に記載の化合物のいずれかを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項33に記載の方法。
- 被験体において炎症性障害を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜24に記載の化合物のいずれかを該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項35に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、鎮痛薬またはステロイドである、請求項36に記載の方法。
- 前記炎症性障害が関節炎である、請求項35に記載の方法。
- 前記関節炎が、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または変形性関節症である、請求項38に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、炎症性腸疾患またはクローン病である、請求項35に記載の方法。
- 請求項1〜24に記載の化合物のいずれかを含む、組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項41に記載の組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項41に記載の組成物。
- 式(I)〜(VIII)のいずれかの化合物のライブラリー。
- 被験体においてIL−2産生を阻害する方法であって、該方法は、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体においてZAP−70を調節する方法であって、該方法は、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
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