ES2348208T3 - 2-aminoquinolinas como antagonistas de receptores 5-ht (5a). - Google Patents
2-aminoquinolinas como antagonistas de receptores 5-ht (5a). Download PDFInfo
- Publication number
- ES2348208T3 ES2348208T3 ES07847380T ES07847380T ES2348208T3 ES 2348208 T3 ES2348208 T3 ES 2348208T3 ES 07847380 T ES07847380 T ES 07847380T ES 07847380 T ES07847380 T ES 07847380T ES 2348208 T3 ES2348208 T3 ES 2348208T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- indan
- quinolin
- formula
- compound
- ylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) I donde X R1 N N H R 2 X es un enlace, -NR a -, -O-, -S-, -SO2-, -NR b S(O)2-, -NR c CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NR d C(O)-, -CH2NR c -, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NR c CH2CH2-, -CH2NR d C(O)-, -CH2NR c CH2-, -C(NR k )-, -C(O)-, -NR b S(O)2NR b -, -C(N-OR p )-, R 1 es un arilo mono- o bicíclico, o un heteroarilo mono- o bicíclico, siendo cada uno opcionalmente sustituido por un o más halo, C1-7-alquilo, opcionalmente sustituido C1-7-alcoxi, -S(O)2-C1-7-alquilo, -NR e R f , -S(O)2-NR g R h , halo-C1-7-alquilo, -CH2-O-C1-7-alquilo, -(OCH2CH2)m-OR i , donde m va desde 1 hasta 3, por OH o CN, -(OCH2CH2)m-NR q R r , donde m va desde 1 hasta 3, -CH2-(N-morpholino), -CH2-(OCH2CH2)m-OR j , donde m va desde 1 hasta 3, hidroxi, ciano, nitro, o alilo; R 2 92 es un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, o un biciclo[
Description
La presente invención se refiere a derivados de la 2aminoquinolina como los antagonistas de los receptores 5HT5A, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos
5 de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de depresión nerviosa, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, dolor, trastornos de la memoria,
10 demencia, trastornos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia debido al consumo de drogas, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
15 Particularmente, la presente invención está relacionada con compuestos de fórmula general (I)
I en la que X es un ligando, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-,
-SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2NRdC(O)-, -CH2NRcCH2-,-C(NRk), -C(O)-, -NRbS(O)2NRb-, -C(N-ORp)-, R1 es un arilo mono o bicíclico, o un heteroarilo mono
o bicíclico, cada uno de ellos substituido opcionalmente con
uno o varios: halo, C1-7-alquilo, substituido opcionalmente con OH o CN, C1-7-alcoxi, -S(O)2-C1-7-alquilo, -NReRf, -S(O)2-NRgRh, halo-C1-7-alquilo, -CH2-O-C1-7-alquilo, -(OCH2CH2)m-ORi, en la que m es de 1 a 3, -(OCH2CH2)m-NRqRr, en la que m es de 1 a 3, -CH2-(N-morfolino), -CH2-(OCH2CH2)m-ORj, en la que m es de 1 a 3, hidroxi, ciano, nitro,o alilo; R2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros, o biciclo[2.2.1]heptilo cada uno de ellos forma un anillo con un heterociclo aromático de carbono de 5 o 6 miembros opcionalmente y cada uno de ellos substituido opcionalmente e independientemente con uno o varios
C1-7-alcoxi,
hidroxi,
halo,
C1-7-alquilo, substituido opcionalmente con OH o CN,
-S(O)2-C1-7-alquilo,
-NReRf,
-S(O)2-NRgRh,
-CH2-O-C1-7-alquilo,
-(OCH2CH2)m-ORi, en la que m es de 1 a 3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj, en la que m es de 1 a 3,
ciano,
nitro, o
alilo;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rp, Rq y Rr son
cada uno de ellos independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, en el que n es de 0 a 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Consecuentemente, la presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula I, que incluyen cada uno de los enantiómeros por separado y mezclas de los mismos, es decir, sus isómeros ópticos por separado y mezclas de los mismos.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I presentan una actividad destacable sobre los receptores 5HT5A. Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión (éste término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores
aislados o recurrentes con o sin la presencia de
manifestaciones psicóticas, manifestaciones catatónicas, melancolía, manifestaciones atípicas o de inicio en el postparto, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos que resultan del estado general de salud que incluyen, aunque no se limitan a éstos, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto), trastornos de ansiedad (que incluyen ansiedad generalizada y trastornos sociales de la ansiedad, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos
- por
- estrés postraumático, trastornos psicóticos (que
- incluyen
- esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo,
- enfermedad
- bipolar, manía, depresión psicótica y otras
psicosis que comprenden paranoia y delirios), dolor (particularmente dolor neuropático), trastornos de la memoria (que incluyen demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad), trastornos de la alimentación (que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), disfunción sexual, trastornos del sueño (que incluyen alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia debido al consumo de drogas (tales como los de la cocaína, etanol, nicotina, benzodiacepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiáceos tales como cannabis, heroína, morfina, hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina), trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por neurolépticos y
discinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos
y trastornos digestivos tales como el síndrome de colon irritable (WO 2004/096771).
El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y periférico, que incluyen ansiedad, regulación del sueño, agresividad, alimentación y depresión (Hoier et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994). La caracterización farmacológica y la clonación molecular de varios genes de los receptores 5-HT revelan que los 5-HT median sus diferentes acciones fisiológicas mediante diferentes subtipos del receptor. Estos receptores pertenecen al menos a dos superfamilias diferentes de proteínas: los receptores de los canales iónicos regulados por ligandos (5-HT3) y los receptores con 7 dominios transmembrana acoplados a la proteína G (trece receptores diferentes clonados hasta la fecha). Además, entre los receptores acoplados a la proteína G, la serotonina ejerce su acción a través de un conjunto de mecanismos de transducción de señales.
El receptor 5-HT5A es uno de los 13 receptores 5-HT acoplados a la proteína G y mediante la subunidad Gi-α, de modo que inhibe la adenilato ciclasa. La secuencia del DNA de la proteína del receptor no está relacionada con la de ningún otro receptor de serotonina conocido hasta el momento, siendo el receptor 5-HT1B humano con el que comparte una mayor homología, de un 35%. Este codifica una proteína prevista de 357 aminoácidos, con siete dominios transmembrana putativos, en consonancia con la del receptor
acoplado a la proteína G. La secuencia se caracteriza por el
hecho de contener un intrón entre los dominios transmembrana V y VI (5-HT5A,; Barnes, N.M., & Sharp, T. (1999). Una revisión de los receptores 5-HT en el sistema nervioso central y su función (Neuropharmacology 38, 1083−1152; Thomas D.R. 5-HT5A receptors as a therapeutic target. Pharmacol Ther. (2006), 111(3):707-14; Francken B.J., Jurzak M., Vanhauwe J.F., Luiten W.H., Leisen J.E. The human 5-HT5A receptor couples to Gi/Go proteins and inhibits adenilate ciclase in HEK 293 cells. Eur. J. Pharmacol. (1998), 361(23):299-309. Una revisión reciente realizada por Thomas (Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714; 2006) describen la utilidad terapéutica potencial de los ligandos de los receptores 5-HT5A en el tratamiento de los ritmos circadianos, alteraciones del sueño, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, trastornos cognitivos y autismo.
El mRNA de los 5-HT5A en los seres humanos se distribuye en áreas del SNC, tales como el tálamo, la corteza del sistema límbico, amígdala ventrolateral, hipocampo e hipotálamo (Pasqualetti, M., Ori, M., Nardi, I., Castagna, M., Cassano, G. B., & Marazziti, D. (1998). Distribution of the 5-HT5A serotonin receptor mRNA in the human brain. Mol Brain Res 56, 1−8). Todas estas áreas del SNC están implicadas bien en la enfermedad o el tratamiento de la esquizofrenia y la ansiedad. El receptor no se ha detectado en órganos periféricos (Rees, S., Dendaas, I., Foord, S., Goodson, S., Bull, D., Kilpatrick, G., et al. (1994). Cloning and characterisation of the human 5-HT5A serotonin receptor. FEBS Lett 355, 242−246), aunque éste se
expresa en los ganglios cervicales superiores en ratas
(Wang, Z. I., Keith, I. M., Beckman, M. J., Brownfield, M. S., Vidruk, E. H. y Bisgard, G. E. (2000) 5-HT5A receptors in the carotid body chemoreception pathway of rat. Neurosci. Lett. 278, 9−12) y el asta posterior de la médula espinal que pueden indicar la participación de los receptores 5-HT5A en el control del sistema motor a nivel central, nocicepción y función neurovegetativa tales como incontinencia urinaria provocada por estrés e hiperactividad vesical (Doli, S., Fischer, J., Brisorgueil, M.-J., Verge, D. y Conrath M. 5HT5A Receptor Localization in the Rat Spinal Cord Suggests a Role in Nociception and Control of Pelvic Floor Musculature The Journal of comparative neurology 476:316–329 (2004)). Los estudios de asociación genética investigan la presencia de varios polimorfismos comunes en el gen del receptor 5HT5A, tales como la -19G/C que muestra una asociación alélica con el trastorno bipolar afectivo, la depresión unipolar y la esquizofrenia (Birkett, J.T., Arranz, M.J., Munro, J., Osbourn, S., Kerwin, R.W., Collier, D.A., 2000. Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsichotic response. Neuroreport 11, 20172020). Además, se ha descubierto una asociación alélica del polimorfismo Pro-15-Ser en una proporción elevada entre los pacientes japoneses que padecen esquizofrenia (Iwata, N., Ozaki, N., Inada, T., & Goldman, D. (2001). Association of a 5-HT5A receptor polimorfism, Pro15Ser, to esquizofrenia. Mol Psychiatry 6, 217−219).
Hasta hace poco, la caracterización farmacológica de los receptors 5-HT5A ha estado limitada debido a la falta
de disponibilidad de ligandos selectivos. Sin embargo, en el
2006 Garcia-Ladona, F.J. et al. 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstract 33.1 (véase también WO 2005082871) se informó de la existencia de indicios preclínicos de que ciertos antagonistas de los receptores selectivos 5-HT5A poseen un perfil antipsicótico en modelos animales de la esquizofrenia mediante el antagonismo de la metanfetamina y la hiperactividad del sistema locomotor provocada mediante MK-801, comportamiento de escalada provocado por apomorfina y rascado ficticio provocado por mescalina, mientras que se restablecía la interacción social que se había interrumpido (Jongen-Relo et al., 2006). Existen indicios que sugieren una actividad potencial de tipo antipsicótica, tales como una reducción en el número de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo activas de modo espontáneo que se observaron tras el tratamiento subcrónico con A-763079. Los datos indican que los antagonistas de los receptors 5-HT5A aumentan los niveles de ACh en la CPFm (Drescher, K.U. et al. 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstr. 33.2) y sugieren que los antagonistas de los receptores 5-HT5A poseen una eficacia potencial en los déficits cognitivos asociados con trastornos psiquiátricos, Particularmente se presentaron también la esquizofrenia y la psicosis. Thomas et al. (2006), (SB-699551-A (3-cyclopenthyl-N-[2(dimethylamino)ethyl]-N-[(40-{[(2 phenylethyl)amino]methyl}4 biphenylil) methyl]propanamide dihydrochloride), a novel 5-ht5A receptor-selective antagonist, enhances 5-HT neuronal function: Evidence for an autoreceptor role for the 5-ht5A
receptor in guinea pig brain. Neuropharmacology. 2006
Sep;51(3):566-77) recientemente se han publicado datos sobre microdiálisis que demuestran el antagonismo sobre el receptor 5-HT5A en los conejillos de Indias con actividad neuronal activada del rafe provocada por 5-CT, que implican que el receptor puede actuar también como un autorreceptor, con efectos similares a los que producen los ansiolíticos y los antidepresivos. Debido a la limitación de las especies mayoritariamente no se han ofrecido datos sobre el comportamiento. Además, los receptores 5-HT5A se expresan en el núcleo supraquiasmático en los hámsteres, región que se conoce que está implicada en el circuito que regula el tiempo en los ciclos circadianos (Duncan, M.J., Jennes, L., Jefferson, J.B., Brownfield, M.S. (2000). Localization of serotonin 5A receptors in discrete regions of the circadian timing system in the Sirian hamster. Brain Research 869, 178-185). La activación de los receptores 5-HT5A y 5-HT7 pueden producir avances de fase en el reloj circadiano invitro (Sprouse J, Reinolds L, Braselton J, Schmidt A. Serotonin-induced phase advances of SCN neuronal firing in vitro: a possible role for 5-HT5A receptors? Sinapse 2004 Nov;54(2):111-8).
Además, en la WO 2004/096771 se ha descrito el uso de compuestos, que son activos sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT5A para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia debido
al consumo de drogas, trastornos motores tales como
- enfermedad
- de Parkinson, trastornos psiquiátricos o
- trastornos digestivos.
- Las
- indicaciones preferidas con respecto a la
presente invención son el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia.
Como se utiliza en este documento, el término "alquilo" indica un grupo de cadena saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
El término “halo-C1-7-alquilo” indica un grupo C1-7alquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, flúor es el de elección. Ejemplos de halo-C1-7-alquilo incluyen aunque no se limitan a los siguientes: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo o n-hexilo substituidos con uno o varios átomos(s) de Cl, F, Br o I, así como los grupos que se ilustran específicamente mediante los ejemplos en este documento más adelante. Entre los grupos halo-C1-7-alquilo preferidos están difluoro- o trifluoro-metilo o –etilo.
El término “alcoxi” indica un grupo en el que los residuos alquilo son como se han definido anteriormente y el cual se une mediante un átomo de oxígeno, es decir, un grupo R’-O-en el que R’ es alquilo, como se ha definido anteriormente.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor y
bromo.
El término “arilo” indica un grupo hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que consiste en un anillo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o naftilo.
El término “heteroarilo” indica un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O o S, siendo C los restantes átomos que forman el anillo. Preferiblemente, el anillo heteroarilo monocíclico es un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O o S, siendo C los restantes átomos que forman el anillo. Preferiblemente, el anillo heteroarilo bicíclico es un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene uno, dos tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O
o S, siendo C los restantes átomos que forman el anillo.
- Ejemplos
- de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
- piridilo,
- pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
- triazinilo,
- tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
- imidazolilo,
- pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, iso
xazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, o pteridinilo, aunque no se limitan a éstos.
Los grupos preferidos son imidazolilo, tienilo,
piridilo, pirazolilo, indolilo, benzoimidazolilo,
indazolilo, benzoxazolilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo.
El término “aromático” en el sentido que se usa anteriormente significa la presencia de un sexteto de electrones en el anillo, según la regla de Hückel.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado monovalente de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O o
S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son: tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazinilo y piperazin-2-ona. Grupos heterocicloalquilo preferidos son tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
El término “cicloalquilo” se refiere a un radical monovalente carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término “heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono” significa un grupo aromático, bien que consiste en un hidrocarburo aromático o en un anillo aromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O o S, siendo C los restantes átomos que forman el anillo.
El término “que forman opcionalmente un anillo con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono” se refiere a la formación opcional de un anillo o fusión del grupo aromático definido anteriormente al cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o con el significado tal como se describe anteriormente. Preferiblemente, el grupo aromático que forma el anillo es un grupo benceno.
Cada uno de los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de
5 a 7 miembros, así como de heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono que forma el anillo o está fusionado, puede estar substituido opcionalmente e independientemente el uno del otro, como se describe en este documento más
5 adelante. Ejemplos de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que forman un anillo opcionalmente con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono son indanilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo.
“Uno o varios” indica preferiblemente uno, dos o tres.
10 El término "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
15 succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
N H
I en la que
X es un ligando, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2NRdC(O)-, -CH2NRcCH2-,-C(NRk)
25 , -C(O)-, -NRbS(O)2NRb-, -C(N-ORp)-, R1 es un arilo mono o bicíclico, o un heteroarilo mono
o bicíclico, cada uno de ellos substituido opcionalmente con
uno o varios: halo, C1-7-alquilo, substituido opcionalmente con OH o CN, C1-7-alcoxi, -S(O)2-C1-7-alquilo, -NReRf, -S(O)2-NRgRh, halo-C1-7-alquilo, -CH2-O-C1-7-alquilo, -(OCH2CH2)m-ORi, en la que m es de 1 a 3, -(OCH2CH2)m-NRqRr, en la que m es de 1 a 3, -CH2-(N-morfolino), -CH2-(OCH2CH2)m-ORj, en la que m es de 1 a 3, hidroxi, ciano, nitro,o alilo; R2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros o biciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de ellos que forman opcionalmente un anillo con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono, cada uno de ellos substituidos opcionalmente e independientemente con uno o varios:
C1-7-alcoxi,
hidroxi,
halo,
C1-7-alquilo, substituido opcionalmente con OH o CN,
-S(O)2-C1-7-alquilo, -NReRf,
-S(O)2-NRgRh,
-CH2-O-C1-7-alquilo,
-(OCH2CH2)m-ORi, en la que m es de 1 a 3,
5 -CH2-(OCH2CH2)m-ORj, en la que m es de 1 a 3,
ciano,
nitro, o
alilo;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rp, Rq y Rr son 10 cada uno de ellos independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, en el que n es de 0 a 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un modo de realización preferido, la presente
15 invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) I
en la que
X es un ligando, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-,
-NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-,-SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-,
-CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-,-OCH2CH2-,
-SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-,
R1 es un arilo mono o bicíclico, o un heteroarilo mono
o bicíclico, cada uno de ellos substituido opcionalmente con
25 uno o varios:
halo,
C1-7-alquilo, substituido opcionalmente con OH o CN,
C1-7-alcoxi,
-S(O)2-C1-7-alquilo,
-NReRf,
-S(O)2-NRgRh,
halo-C1-7-alquilo,
-CH2-O-C1-7-alquilo,
-(OCH2CH2)m-ORi, en la que m es de 1 a 3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj, en la que m es de 1 a 3,
hidroxi,
ciano,
nitro, o
alilo;
R2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros, que forman opcionalmente un anillo con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono, cada uno de ellos substituidos opcionalmente e independientemente con uno o varios:
C1-7-alcoxi,
hidroxi,
halo,
C1-7-alquilo, substituido opcionalmente con OH o CN,
-S(O)2-C1-7-alquilo,
-NReRf,
-S(O)2-NRgRh,
-CH2-O-C1-7-alquilo,
-(OCH2CH2)m-ORi, en la que m es de 1 a 3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj, en la que m es de 1 a 3,
ciano,
nitro, o
alilo;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri y Rj son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, en el que n es de 0 a 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Ciertos modos de realización de la invención están relacionados con compuestos de fórmula (I) con R1 y R2 combinados de cualquier modo según se proporciona en este documento y en los que
X es un ligando, -NRa-, -O-, -S-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-,
-OCH2-, -CH2O-,-SCH2-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-,
-CH=CH-, -CH2S(O)2-, o -OCH2CH2-; y
Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o C1-7-alquilo.
En ciertos modos de realización, la invención está relacionada con compuestos de fórmula (I) como se describe anteriormente y en la que X es –NRa-, -O-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, o -NRdC(O)- y Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o C1-7-alquilo. Preferiblemente, Ra es hidrógeno, Rb es hidrógeno o metilo, Rc es hidrógeno y Rd es hidrógeno.
En ciertos modos de realización, “arilo mono- o bicíclico o un heteroarilo mono o bicíclico” de R1 se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, indolilo, imidazolilo, tienilo, piridilo, y pirazolilo, opcionalmente
substituidos como se describe anteriormente. Cuando el grupo
arilo se trata de fenilo, este preferiblemente está substituido en la posición 3, 4, y/o 5.
Ciertos modos de realización de la invención están relacionados con compuestos de fórmula (I) con X y R2 combinados de cualquier modo según se proporciona en este documento, y en los que
R1 es un arilo mono o bicíclico o un heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de ellos substituido opcionalmente con
- uno
- o varios substituyentes que se seleccionan
- independientemente entre:
- halo,
- C1-7-alquilo,
- substituido opcionalmente con OH,
- C1-7-alcoxi,
- -S(O)2-C1-7-alquilo,
- -NReRf ,
- -S(O)2-NRgRh ,
- halo-C1-7-alquilo,
- -CH2-O-C1-7-alquilo,
- -OCH2CH2-ORi, o
- -CH2-O-CH2CH2-ORj; y
Re, Rf, Rg, Rh, Ri y Rj son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o -(CH2)ncicloalquilo, en el que n es de 0 a 3. “Uno o varios” significa preferiblemente uno, dos o tres.
En ciertos modos de realización, Re y Rf son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, en el que n es de 0 a 3; y Rg, Rh, Ri y Rj son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, o C17-alquilo. En ciertos modos de realización, -NReRf es un
grupo ciclopropilmetil-amino.
En ciertos modos de realización, la invención está relacionada con compuestos de fórmula (I) como se describe anteriormente, en la que R1 es arilo mono-o bicíclico,
o un heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de ellos substituido opcionalmente con uno o varios halo, C1-7alquilo, C1-7-alcoxi, -S(O)2-C1-7-alquilo o -NReRf.
Ciertos modos de realización de la invención comprenden residuos R1 seleccionados entre 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-metanosulfonilfenilo, 4ciclopropilmetil-amino-fenilo, piridin-3-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1Himidazol-2-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3Himidazol-4-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo o 1H-indol-4-ilo.
En ciertos modos de realización, R2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros seleccionados entre ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexilo, tetrahidrofuran-3ilo o tetrahidropiran-4-ilo.
R2, siendo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, puede encontrarse que forman opcionalmente un anillo con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono. Preferiblemente, siendo R2 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, puede encontrarse que forman opcionalmente un anillo con un benceno o un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros.
En la definición “R2 es cicloalquilo o heterociclo-
alquilo de 5 a 7 miembros, que forman opcionalmente un
anillo con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono, cada uno de ellos opcionalmente e independientemente substituidos con uno o varios …”, la frase “cada uno de ellos substituidos opcionalmente e independientemente con uno o varios …” significa que, opcionalmente, los residuos pueden estar unidos bien al cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, o al heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono que forma el anillo o a ambos. Además, los substituyentes opcionales pueden seleccionarse independientemente entre el grupo como se describe anteriormente. Por lo demás, “uno o varios” significa en principio que pueden estar substituidos desde una hasta en todas las posiciones con tal substituyente. En el caso de que R2 albergue “uno o varios” substituyentes, preferiblemente uno o dos substituyentes están unidos bien al cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, o al heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono que forma el anillo o a ambos.
Por eso, los substituyentes opcionales de R2 se pueden seleccionar del grupo que se ha definido anteriormente. En ciertos modos de realización de la invención, los
- substituyentes opcionales de R2
- se seleccionan entre C1-7
- alcoxi,
- hidroxi, halo, o C1-7-alquilo. Aún más prefe
- riblemente,
- los substituyentes opcionales de R2 se
- seleccionan entre C1-7-alcoxi o hidroxi.
Ciertos modos de realización de la invención están relacionados con compuestos en los que R2 es indan-1-ilo, indan-2-ilo, croman-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1
ilo, ciclopentilo, hiclohexilo o cicloheptilo, substituido
opcionalmente con uno o dos grupos C1-7-alcoxi o hidroxi.
Preferiblemente, R2 es indan-1-ilo, 7-metoxi-indan-1ilo, 6-metoxi-indan-1-ilo, 4-metoxi-indan-1-ilo, 2-hidroxiindan-1-ilo, 2-(1S,2R)-hidroxi-indan-1-ilo, 2-(1R,2S)
5 hidroxi-indan-1-ilo, indan-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-3ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 5,8-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, croman-4-ilo, ciclopentilo, ciclohexil, o cicloheptilo. Ciertos modos de realización de la invención atañen a
10 compuestos de fórmula general(I)
I
en la que
X es un ligando, -NRa-, -O-, -S-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-,
-OCH2-, -CH2O-,-SCH2-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 15 -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-; R1 es un arilo mono o bicíclico, o un heteroarilo mono
o bicíclico, cada uno de ellos substituido opcionalmente con uno o varios: halo,
20 C1-7-alquilo, substituido opcionalmente con OH,
C1-7-alcoxi,
-S(O)2-C1-7-alquilo,
-NReRf,
-S(O)2-NRgRh,
25 halo-C1-7-alquilo,
-CH2-O-C1-7-alquilo,
-(OCH2CH2)m-ORi, en la que m es 1, o
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj, en la que m es 1;
R2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
5 miembros, opcionalmente que forman un anillo con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono, cada uno de ellos opcionalmente e independientemente substituidos con uno o varios:
C1-7-alcoxi,
10 hidroxi, halo, o C1-7-alquilo; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri y Rj son cada uno de
ellos independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o 15 -(CH2)n-cicloalquilo, en el que n es de 0 a 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Ciertos modos de realización de la invención atañen a compuestos de fórmula general(I)
20 I en la que X es -NRa-, -O-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -NRdC(O)-; R1 es un arilo mono o bicíclico, o un heteroarilo mono
o bicíclico, cada uno de ellos substituido opcionalmente con 25 uno o varios:
halo,
C1-7-alquilo,
C1-7-alcoxi,
-S(O)2-C1-7-alquilo, o
-NReRf;
R2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros, que forman opcionalmente un anillo con un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros de carbono, cada uno de ellos opcionalmente e independientemente substituidos con
- uno o varios C1-7-alcoxi, o hidroxil;
- Ra ,
- Rb , Rc , Rd , Re , y Rf son cada uno de ellos
- independientemente
- hidrógeno, C1-7-alqui lo o
- -(CH2)n-cicloalquilo, en el que n es de 0 a 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de fórmula I en la que X es NH(SO2)-, son por ejemplo los siguientes compuestos: 4-fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]bencenosulfonamida, [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico, rac-N-[2-(Croman-4-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5difluoro-bencenosulfonamida, 3,5-difluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]bencenosulfonamida, rac-N-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilamino)-quinolin-5
il]-3,4,5-trifluoro- bencenosulfonamida, 3,4,5-trifluoro-N-[2-(indan-2-ilamino)-quinolin-5-il]
bencenosulfonamida,
rac-3,4,5-trifluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, 3,4,5-trifluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-bencenosulfonamida, rac-3,4,5-trifluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, (+)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, rac-4-fluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida, rac-N-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilamino)-quinolin-5il]-4-fluoro-bencenosulfonamida, N-(2-ciclopentilamino-quinolin-5-il)-4-fluorobencenosulfonamida, rac-4-fluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida, (+)-4-fluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida, N-[2-(5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1ilamino)-quinolin-5-il]-4-fluoro-bencenosulfonamida, (+)-N-{2-[(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)amino]-quinolin5-il}-4-fluoro-bencenosulfonamida, N-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilamino)-quinolin-5-il]3,5-difluoro-bencenosulfonamida, 3,5-difluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida, 3,5-difluoro-N-[2-(4-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida,
(+)-N-{2-[(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)amino]-quinolin
5-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida,
3,5-difluoro-N-[2-((1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, 4-(ciclopropilmetil-amino)-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, N-(2-ciclohexilamino-quinolin-5-il)-4-fluorobencenosulfonamida, 3,5-difluoro-N-[2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, N-(2-cicloheptilamino-quinolin-5-il)-4-fluorobencenosulfonamida, o rac 3,5-difluoro-N-[2-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida. Los compuestos preferidos de fórmula I en la que X es OCH2- son por ejemplo los siguientes compuestos: [5-(4-fluoro-benciloxi)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-ilamina, (R)-indan-1-il-[5-(3-metoxi-benciloxi)-quinolin-2-il]amina, o (R)-indan-1-il-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolin-2-il]amina. Los compuestos preferidos de fórmula I en la que X es NHCH2-, son los siguientes compuestos: N5-(3,5-difluoro-bencil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin2,5-diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-piridin-3-ilmetil-quinolin-2,5
diamina,
rac-N5-(3,5-difluoro-bencil)-N2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-quinolin-2,5-diamina, rac-N2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-N5-piridin-3ilmetil-quinolin-2,5-diamina, rac-N2-(6-metoxi-indan-1-il)-N5-piridin-3-ilmetilquinolin-2,5-diamina, rac-N5-(3-metanesulfonil-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1il)-quinolin-2,5-diamina, (+)-N2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-N5-piridin-3ilmetil-quinolin-2,5-diamina, rac-N5-(3,5-difluoro-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1-il)quinolin-2,5-diamina, (+)-N5-(3-metanosulfonil-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1il)-quinolin-2,5-diamina, (+)-N5-(3,5-difluoro-bencil)-2,3-dihidro-benzofuran-3il-quinolin-2,5-diamina, (+)-N5-(3,5-difluoro-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1-il)quinolin-2,5-diamina, (+)-N2-(6-metoxi-indan-1-il)-N5-piridin-3-ilmetilquinolin-2,5-diamina, N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin2,5-diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)quinolin-2,5-diamina, N5-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin2,5-diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-(1H-pirazol-3-ilmetil)-quinolin2,5-diamina,
N2-(R)-indan-1-il-N5-(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)
quinolin-2,5-diamina,
N2-(R)-indan-1-il-N5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)quinolin-2,5-diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolin-2,5diamina, rac-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(7-metoxi-indan-1-il)quinolin-2,5-diamina, o N5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(7-metoxi-indan-1-il)quinolin-2,5-diamina. Los compuestos preferidos de fórmula I en la que X es NH- son por ejemplo los siguientes compuestos: N5-(4-cloro-fenil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin-2,5diamina, rac-N5-(3-metanosulfonil-fenil)-N2-(6-metoxi-indan-1il)-quinolin-2,5-diamina, (+)-N5-(3-metanosulfonil-fenil)-N2-(6-metoxi-indan-1il)-quinolin-2,5-diamina, o N5-(5-fluoro-piridin-3-il)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin2,5-diamina.
Un compuesto preferido de fórmula I en la que X es -NMe(SO2)-es por ejemplo 4-fluoro-N-[2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida.
Un compuesto preferido de fórmula I en la que X es -O- es por ejemplo [5-(4-fluoro-fenoxi)-quinolin-2-il]-(R)indan-1-il-amina.
Un compuesto preferido de fórmula I en la que X es NH(CO)- es por ejemplo 3,5-difluoro-N-[2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-benzamida.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que X es –
C(N-OH)- son por ejemplo los siguientes compuestos:
Oxima de (4-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona,
Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-fenilmetanona,
Oxima de (4-cloro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona,
Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metoxi-fenil)quinolin-5-il]-metanona,
Oxima de (3-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona,
Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metil-fenil)quinolin-5-il]-metanona,
Oxima de (3,5-difluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona,
Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]tiofen-2-il-metanona, o
Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-(4morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que X es – C(NH)- son por ejemplo los siguientes compuestos:
{5-[(4-fluoro-fenil)-imino-metil]-quinolin-2-il}-(R)indan-1-il-amina, o
[5-(imino-fenil-metil)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-ilamina.
Los compuestos preferidos de fórmula I en la que X es – C(O)-, son por ejemplo los siguientes compuestos:
(4-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5
il]-metanona,
[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-fenil-metanona, (4-cloro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-metanona, [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metoxi-fenil)-quinolin-5il]-metanona, (3-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-metanona, [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metil-fenil)-quinolin-5il]-metanona, (3,5-difluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-metanona, [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-tiofen-2-ilmetanona, o [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-(4-morfolin-4ilmetil-fenil)-metanona. Además los compuestos preferidos de fórmula I son los siguientes compuestos: rac-exo-N-[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-quinolin-5il]-4-fluoro-bencenosulfonamida, [2-(7-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido rac-1-metil-1H-indol-4-sulfónico, rac-3,5-difluoro-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1
ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, (R)-indan-1-il-(5-fenil-quinolin-2-il)-amina, N5-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-bencil]-N2-(R)-indan-1-il
quinolin-2,5-diamina, (R)-indan-1-il-(5-o-tolil-quinolin-2-il)-amina, (R)-indan-1-il-(5-piridin-3-il-quinolin-2-il)-amina,
rac-N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(8-metoxi-1,2,3,4
tetrahidro-naftalen-1-il)-quinolin-2,5-diamina,
rac-N2-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-N5(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolin-2,5-diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-(1H-indol-7-il)-quinolin-2,5diamina, Rac-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(8-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-il)-quinolin-2,5-diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-(1H-indol-4-il)-quinolin-2,5diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-(1H-indol-5-il)-quinolin-2,5diamina, N2-(R)-indan-1-il-N5-(1H-indol-6-il)-quinolin-2,5
diamina, (R)-indan-1-il-[5-(1H-indol-4-il)-quinolin-2-il]-amina, [5-(2-cloro-fenil)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina, N5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-N2-(R)-indan-1-il
quinolin-2,5-diamina, N5-(4-fluoro-fenil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin-2,5diamina, 4-fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]benzamida, (R)-indan-1-il-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)quinolin-2-il]-amina, 4-fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5ilmetil]-benzamida, {5-[(4-fluoro-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-(R)indan-1-il-amina, N-{2-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]quinolin-5
il}-N'-(4-fluorofenil)sulfamida,
N5-(3,5-difluoro-bencil)-N2-indan-2-il-quinolin-2,5diamina, N2-indan-2-il-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolin-2,5diamina, o 5 O-metil-oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metilfenil)-quinolin-5-il]-metanona.
Los presentes compuestos de fórmula I, sus sustancias iniciales, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus isómeros ópticos se pueden preparar mediante métodos
10 conocidos en el ámbito. Por ejemplo, se puede usar un proceso que comprenda uno de los siguientes pasos: a) reacción de un compuesto de fórmula
con una amina de fórmula R2NH2 para dar un compuesto de 15 fórmula
I donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o 20 b) reacción de un compuesto de fórmula 5
5 con una amina de fórmula R1-Z1-NH2 para dar un
compuesto de fórmula
R1
I-2
donde Z1 es –CH2- o –CH2CH2- y R1 y R2 son como se definen más
arriba; o
c) reacción de un compuesto de fórmula
7 con cloruro de sulfonilo de fórmula R1SO2Cl, para dar un 10 compuesto de fórmula
I-3 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o d) reacción de un compuesto de fórmula
9 con un compuesto de fórmula R1CHO, para dar un compuesto de fórmula
5 I-4 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o e) reacción de compuesto de fórmula
- 9
- con
- un compuesto de fórmula R1Z2Cl, para dar un
- 10
- compuesto de fórmula
- R1
I-5 donde Z2 es –CH2-o –CH2CH2-y R1 y R2 son como se describen más arriba; o
f) reacción de un compuesto de fórmula
10 con una amina de fórmula R’NH2, para dar un compuesto de fórmula
5 I-6 donde R’ es seleccionado a partir de C1-7-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, donde n va desde 0 hasta 3 y R2 es como se define más arriba; o g) reacción de un compuesto de fórmula
10 9 con un compuesto de fórmula R1Br, para dar un compuesto de fórmula
R1
I-9 donde R2 es como se define más arriba y R1 es un arilo opcionalmente sustituido; o h) reacción de un compuesto de fórmula
5 con un ácido borónico de fórmula R1-B(OH)2 para dar un compuesto de fórmula
I-10 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o i) reacción de un compuesto de fórmula
9 con cloruro de sulfamoílo de fórmula R1NSO2Cl para dar un compuesto de fórmula
R1
I-11 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o j) reacción de un compuesto de fórmula
17 5 con un compuesto de fórmula R1COCl para dar un compuesto de fórmula
I-12 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o k) reacción de un compuesto de fórmula
17 con un compuesto de fórmula R1CHO para dar un compuesto de fórmula
I-13 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o l) reacción de un compuesto de fórmula
- 16
- con
- un compuesto de fórmula R1MgHal para dar un
- compuesto de fórmula
H
I-14 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o
m) reacción de un compuesto de fórmula
I-14 con HCl para dar la correspondiente cetona de fórmula
I-15 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o n) reacción de un compuesto de fórmula
OH
18 con ácido acético para dar un compuesto de fórmula
H
donde R2 es como se define más arriba; u o) reacción de un compuesto de fórmula
I-15 con una hidroxilamina de fórmula NH2ORl para dar la correspondiente oxima de fórmula
OR'
I-17 10 donde R1, R2 y Rl son como se definen más arriba; y, si se desea, conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. En los ejemplos 1 – 105 y en los siguientes esquemas 1 a 17 se describe más detalladamente la preparación de los
15 compuestos de fórmula I. Las sustancias iniciales son compuestos conocidos o pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos conocidos en el ámbito. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con las siguientes rutas sintéticas:
La ruta 1, de acuerdo con el esquema 1, se describe en
los ejemplos 1 o 13 Esquema 1
Cl
12 imagen28
R1 imagen29
R1
O
HN
O
R2
N N
H
I-1
Se hizo reaccionar 5-nitro-2-cloroquinolina (1) hidrógeno y un catalizador de paladio a la amina 2. La amina
5 2 reacciona con un cloruro de sulfonil (R1SO2Cl) en piridina. El intermediario (3) reacciona con 2 equivalentes de una amina (R2NH2) sin solvente.
La ruta 2, de acuerdo con el esquema 2, se describe en el ejemplo 6. 10 Esquema 2
R1
Se hizo reaccionar 5-yodo-2-cloroquinolina (4) con 2 equivalentes de una amina (INH2) sin solvente. El intermediario (5) reacciona con una amina (R1Z1NH2) en una
15 reacción de sustitución catalizada por paladio. La ruta 3, de acuerdo con el esquema 3, se describe en el ejemplo 8
Esquema 3
R1
Se hizo reaccionar 5-yodo-2-cloroquinolina (4) con 2 equivalentes de una amina (R2NH2) sin solvente. El
5 intermediario (6) reacciona con una amina (CH3NH2) en una reacción de sustitución catalizada por paladio. El intermediario (7) reacciona con un cloruro de sulfonil (R1SO2Cl). La ruta 4, de acuerdo con el esquema 4, se describe en
10 el ejemplo 43
8
1
Se hizo reaccionar 5-nitro-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina (R2NH2) sin solvente. El compuesto
nitro 8 se reduce con hidrógeno y con un catalizador de
paladio a la amina 9 la cual es aminada reductivamente con
un aldehído R1CHO.
La ruta 5, de acuerdo con el esquema 5, se describe en
el ejemplo 45.
Esquema 5
NO2NO2
NNN Cl H
8
R1Z2Cl R2 R2 NNNN HH
I-5
9
Se hizo reaccionar 5-Nitro-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina (R2NH2) sin solvente. El compuesto nitro se reduce con hidrógeno y un catalizador de paladio a la amina 9 la cual reacciona con un cloruro d sulfonilo
10 (R1Z2SO2Cl) o un cloruro ácido (R1Z2COCl) en piridina. La ruta 6, de acuerdo con el esquema 6, se describe en el ejemplo 46
Esquema 6
Un compuesto de floruro de arilo (4) reacciona con un
exceso de amina (R’NH2) sin solvente para dar la amina I-6. La ruta 7, de acuerdo con el esquema 7, se describe en el ejemplo 2
Esquema 7
2-Cloro-5-hidroxi-quinolina (11) se alquiló en la posición 5 (12) y fue posteriormente sustituida por una amina en posición 2 para dar compuestos de fórmula genérica
10 I-7. Ruta 8, de acuerdo con el esquema 8, se describe en el ejemplo 9: Esquema 8
Se alquiló 5-Hidroxi quinolina 13 con p-bromofluorobenceno/CuO y posteriormente se oxidó con m-CPBA para dar el N-óxido 14. En el tratamiento con oxicloruro de fósforo(puro) se generó el derivado 2-cloro 15, el cual se transfirió al producto 2-amino I-8.
La ruta 9, de acuerdo con el esquema 9, se describe en el ejemplo 48 Esquema 9
Y
NN
H
8
1
HNNH2
R2
R2
NN
NN
H
H
I-9
9
10 Se hizo reaccionar 5-nitro-2-cloroquinolina (1) con 2
equivalentes de una amina (R2NH2) sin solvente. El compuesto nitro 8 se reduce con hidrógeno y un catalizador de paladio a la amina 9, la cual reacciona con un bromuro de arilo en una reacción de sustitución catalizada por paladio.
5 La ruta 10, de acuerdo con el esquema 10, se describe en el ejemplo 63 Esquema 10
4
5-Yodo-2-cloroquinolina (4) reacciona con 2
10 equivalentes de una amina (INH2) sin solvente. El intermediario (5) reacciona con un ácido borónico (R1B(OH)2) en una reacción Suzuki. La ruta 11, de acuerdo con el esquema 11, se describe en el ejemplo 86
8
1
Se hizo reaccionar 5-Nitro-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina (R2NH2) sin solvente. El compuesto nitro 8 se reduce con hidrógeno y un catalizador de paladio a la amina 9, la cual reacciona con un cloruro de sulfamoilo (R1NSO2Cl) en piridina.
La ruta 12, de acuerdo con el esquema 12, se describe 5 en el ejemplo 80 Esquema 12
Zn(CN)2 NN N Nimagen44
NNNN
H HH
H 4 16 17 I-12
Los intermediarios 4 (ver ruta 3) reaccionan con cianuro de zinc en una reacción de sustitución catalizada
10 por paladio. El grupo ciano de 16 se reduce mediante hidrogenación dando lugar a las aminas 17. Las aminas 17 reaccionan con cloruros de benzoílo (Ar1COCl).
La ruta 13, de acuerdo con el esquema 13, se describe en el ejemplo 81 15 Esquema 13
H Ar1CHO
N N
N N
Aminación reductiva de los benzaldehídos (Ar1CHO) con aminas 17. La ruta 14, de acuerdo con el esquema 14, se describe 20 en el ejemplo 82
Esquema 14
Ar1MgHal
NN HH
Reacción de los derivados ciano 16 con reagentes de
arilo Grignard (Ar1MgHal).
La ruta 15, de acuerdo con el esquema 15, se describe
en el ejemplo 83
Esquema 15
HNimagen2
Ar1 Oimagen2
Ar1
Transformación de las iminas I-14 a las cetonas I-15.
La ruta 16, de acuerdo con el esquema 16, se describe
en el ejemplo 79
Esquema 16
Reacción de los derivados del ciano 16 con 15 hidroxilamina con las correspondientes amidoximas 18.
Formación de los derivados de metil-oxadiazol I-16 con ácido
acético.
La ruta 17 según el esquema 17 se describe en el
ejemplo 89
Esquema 17
I-17 I-15
Reacción de las cetonas I-15 con hidroxilaminas para
dar las oximas correspondientes I-17.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas:
m-CPBA = ácido meta-cloroperbenzoico
10 Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacéuticas de gran valor. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son activos en el
15 receptor 5-HT5A y por lo tanto, adecuados para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, ataques de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos postraumáticos, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de la
20 conducta alimentaira, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia de drogadicción, trastornos motores como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. Descripción de la prueba
Se utilizó un ensayo de unión a radioligando [3H]LSD para determinar la afinidad de los compuestos para el receptor recombinante humano 5-HT5A, en membranas de células EBNA de riñón de embrión humano (HEK-EBNA) con receptores de 5-HT5A expresados de forma transitoria (cDNA). El tampón de ensayo consistió en Tris (50 mM), que contenía 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2 (pH 7,4) y 10 µM pargilina. El ensayo de unión se llevó a cabo en placas de 96 pocillos en presencia de [3H]LSD (aproximadamente 1 nM), aproximadamente 2 µg/pocillo de proteína de membrana y 0,5 mg de Isi-poli-l-lisina de microesferas de SPA en un volumen final de 200 µl de tampón. La unión inespecífica se definió utilizando 2 µM de metiotepina. Los compuestos se probaron a 10 concentraciones. Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 120 minutos a temperatura ambiente, antes de la centrifugación. El ligando de unión se determinó utilizando un contador de centelleo de tipo Packard Topcount. Los valores de IC50 se calcularon utilizando un programa de cálculo de ajuste a la curva no lineal y los valores Ki se calcularon utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.
La actividad de los compuestos según la invención se ejemplifica en la siguiente tabla:
- Ejemplo
- Ki (µM) Ejemplo Ki (µM)
- 1
- 0.00376 29 0.00972
- 4
- 0.03731 30 0.01901
- 5
- 0.00362 32 0.0127
50
- Ejemplo
- Ki (µM) Ejemplo Ki (µM)
- 6
- 0.00185 33 0.01205
- 7
- 0.00284 35 0.00781
- 8
- 0.0135 37 0.01776
- 9
- 0.09091 39 0.00457
- 11
- 0.00586 41 0.02294
- 12
- 0.00513 43 0.00645
- 16
- 0.01115 45 0.0977
- 17
- 0.00924 49 0.02251
- 18
- 0.02212 50 0.01361
- 19
- 0.00718 53 0.00757
- 20
- 0.01807 55 0.02555
- 21
- 0.01582 56 0.00165
- 23
- 0.02349 57 0.0037
- 27
- 0.02579 58 0.00236
- 28
- 0.00423 59 0.01341
- 60
- 0.19702 83 0.01153
- 61
- 0.00466 84 0.0171
- 62
- 0.06074 85 0.02408
- 63
- 0.22943 86 0.01002
- 64
- 0.00603 87 0.05616
- 65
- 0.17312 88 0.04433
- 66
- 0.31965 89 0.0023
- 67
- 0.0105 90 0.0497
- 68
- 0.01532 91 0.00155
- 69
- 0.00561 92 0.00548
- 70
- 0.01586 93 0.0158
- 71
- 0.00294 94 0.1175
51
- Ejemplo
- Ki (µM) Ejemplo Ki (µM)
- 72
- 0.006 95 0.00411
- 73
- 0.0047 96 0.00122
- 74
- 0.04166 97 0.0374
- 75
- 0.12747 98 0.0498
- 76
- 0.033 99 0.0018
- 77
- 0.00638 100 0.264
- 78
- 0.0916 101 0.0077
- 79
- 0.13432 102 0.0334
- 80
- 0.03442 103 0.678
- 81
- 0.15078 104 0.00364
- 82
- 0.00782 105 0.0232
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se pueden utilizar como medicamentos, p.ej. en la formulación de preparaciones farmacéuticas. Las
5 preparaciones farmacéuticas se pueden administrar de forma oral, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración también se puede efectuar de modo rectal,
10 p.ej. en forma de supositorios, parenteralmente, p.ej. en forma de soluciones inyectadas.
Los compuestos de la fórmula I se pueden procesar con transportadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparados 15 farmacéuticos. La lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y
similares se pueden utilizar, por ejemplo, como transportadores para los comprimidos, los comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los transportadores adecuados para la gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. No obstante, en función de la naturaleza de la sustancia activa no son habitualmente necesarios los transportadores, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal o similares. Los transportadores adecuados para los supositorios son, por
- ejemplo, aceites naturales
- o hidrogenados, ceras, grasas,
- polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
- Las
- preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, soluciones tamponadoras, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias de valor terapéutico.
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un transportador terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, como lo es el proceso de su producción, que comprende convertir uno o más compuestos de la formula I y/o sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o varias sustancias de valor terapéutico en una forma de administración galénica junto
con uno o varios transportadores terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferentes de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño y la esquizofrenia.
La dosis puede variar dentro de un margen amplio y por supuesto, tendrá que ajustarse a las necesidades individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar desde aproximadamente 0.01 mg hasta 1000 mg aproximadamente por día de un compuesto de fórmula I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria se puede administrar como una sola dosis o en dosis divididas y además, puede excederse el límite superior cuando se considere necesario.
Formulación de Comprimidos (Granulación húmeda)
Componente Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
- 1.
- Compuesto de fórmula I 5 25 100 500
- 2.
- Lactosa Anhidra DTG 125 105 30 150
- 3.
- Almidón-Rx 1500 6 6 6 30
- 4.
- Celulosa Microcristalina 30 30 30 150
- 5.
- Estearato de Magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Proceso de fabricación
- 1.
- Mezclar los componentes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
- 2.
- Secar los gránulos a 50 ºC.
- 3.
- Procesar los gránulos a través de un equipo de molienda
adecuado.
- 4.
- Añadir el componente y mezclarlo durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulación de cápsulas
Componente Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
- 1.
- Compuesto de formula I 5 25 100 500
- 2.
- Lactosa hídrica 159 123 148 --
- 3.
- Almidón de maíz 25 35 40 70
- 4.
- Talco 10 15 10 25
- 5.
- Estearato de Magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Proceso de fabricación
- 1.
- Mezclar los componentes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
- 2.
- Añadir los componentes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Depositar en una cápsula adecuada.
Los compuestos de la formula I se pueden preparar como se muestra en la siguiente descripción:
Ejemplo 1: 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Paso A
Se disolvió 5-nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2, 5,0 g, 23 mmol) en 500 mL de etanol y se añadió hidrato de óxido de platino (176 mg, 0,718 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenizó con balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. El filtrado se evaporó.
La 5-amino-2-cloroquinolina (4,58 g) bruta se usó sin
purificación adicional para el siguiente paso.
Paso B
Se disolvió 5-amino-2-cloroquinolina (1,0 g, 5,6 mmol) en 10 mL de piridina y se añadió 4fluorobencenosulfonilcloruro (1,1 g, 5,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se enfrió mediante la adición de 100 mL de agua y 6,8 mL de ácido acético. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 mL cada vez). Se juntaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 50:50). Se obtuvo N-(2-cloroquinolin-5-il)-4-fluoro-bencenosulfonamida en forma de sólido marrón (762 mg, 40%), ME: m/e = 337,1 (M+H+).
Paso C
Se agitaron N-(2-cloro-quinolin-5-il)-4-fluorobencenosulfonamida (300 mg, 0,891 mmol) y (R)-1-aminoindano (254 mg, 1,91 mmol) en un tubo de sellado a 120 ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 50:50). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo (287 mg, 74%), ME: m/e = 434,1 (M+H+).
Ejemplo 2:[ 5-(4-Fluoro-benciloxi)-quinolin-2-il](R)-indan-1-il-amina
Paso A Se disolvió 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35
2, 0,6 g, 3,0 mmol) en 15 mL de acetona y se añadió
carbonato potásico (555 mg, 3,0 mmol). Entonces, se añadió 4-fluoro-bencilbromida (0,5 ml, 4,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en agua y se extrajo (x3) con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se evaporaron. Se sometió el residuo a una cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente 90:100 -> 80:20) para obtener 2-cloro-5-(4-fluoro-benciloxi)quinolina en forma de sólido blanco (420 mg, 44%), ME: m/e = 289 (M+H+).
Paso B
Se agitaron 2-cloro-5-(4-fluoro-benciloxi)-quinolina (100 mg, 0,347 mmol) y (R)-1-aminoindano (138 mg, 1,04 mmol) en un tubo de sellado a 150 ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 75:25). Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite marrón claro(68 mg, 51%), ME: m/e = 385 (M+H+).
Ejemplo 3: (R)-Indan-1-il-[5-(3-metoxi-benciloxi)quinolin-2-il]-amina
Se preparó el compuesto del título, ME: m/e = 397.5 (M+H+), de acuerdo con el método general del ejemplo 2 a partir de 5-hidroxi-2-cloroquinolina, 3-metoxi-bencilbromida y (R)-1-aminoindano.
Ejemplo 4: (R)-Indan-1-il-[5-(piridin-3-ilmetoxi)quinolin-2-il]-amina
Se preparó el compuesto del título, ME: m/e = 367,5 (M+H+), de acuerdo con el método general del ejemplo 2 a partir de 5-hidroxi-2-cloroquinolina, 3-bromometil-piridina y (R)-1-aminoindano.
Ejemplo 5: [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se preparó el compuesto del título, ME: m/e = 456,3 (M+H+), de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-clorotiofeno-2sulfonilcloruro y (R)-1-aminoindano.
Ejemplo 6: N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(R)-indan-1il-quinolina-2,5-diamina
Paso A
Se agitaron 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7, 5,0 g, 17 mmol) y (R)-1-aminoindano (4,75 g, 35 mmol) en un tubo de sellado a 120 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 80:20). Se obtuvo (R)-Indan-1-il-(5-yodoquinolin-2-il)-amina en forma de sólido marrón (4,30 g, 64%), ME: m/e = 387.3 (M+H+).
Paso B
Se disolvió (R)-Indan-1-il-(5-yodo-quinolin-2-il)-amina (200 mg, 0,518 mmol) en 2 mL de dioxano. Se burbujeó argón a través de la solución durante 2 minutos para eliminar el oxígeno. Se añadió 3,5-difluorobencilamina (153 mg, 1,07 mmol), tert.-butilato de sodio (128 mg, 1,33 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (44 mg, 0,08 mmol) y 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio-(II)cloruro (21 mg, 0,03 mmol. La mezcla de reacción se agitó en un tubo de
sellado a 100 ºC durante toda la noche. El solvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 50:50).Se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma de color marrón claro (153 mg, 74%), ME: m/e = 402,4 (M+H+).
Ejemplo 7: N5-(4-Cloro-fenil)-N2-(R)-indan-1-ilquinolin-2,5-diamina
Se preparó el compuesto del título, ME: m/e = 386,3 (M+H+), de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindano y 4cloroanilina.
Ejemplo 8: 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida
Paso A
Se preparó (R)-indan-1-il-(5-yodo-quinolin-2-il)-amina a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina y (R)-1-aminoindano tal y como se describe en el paso A del ejemplo 6.
Paso B
Se preparó N2-(R)-indan-1-il-N5-metil-quinolin-2,5diamina, ME: m/e = 290,1 (M+H+), a partir de (R)-indan-1-il(5-iodo-quinolin-2-il)-amina y metilamina (solución en metanol) tal y como se describe en el paso B del ejemplo 6.
Paso C
Se preparó el compuesto del título, ME: m/e = 448,3 (M+H+), a partir de N2-(R)-indan-1-il-N5-metil-quinolin-2,5diamina y sulfonilcloruro de 4-fluorobenceno tal y como se describe en el paso B del ejemplo 1.
Ejemplo 9: [5-(4-Fluoro-fenoxi)-quinolin-2-il]-(R)
indan-1-il-amina
Paso A
Se disolvió quinolin-5-ol (CAS 124467-35-2) (1,0 g, 6,9 mmol) en piridina (15 mL) y se añadió carbonato potásico (0,55 g, 4 mmol), CuO (0,22 mg, 2,8 mmol) y 1-bromo-4fluorobenceno (1,5 mL, 13,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 130 ºC y luego se evaporó. El residuo de disolvió en dicloro metano, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a una columna de cromatografía (gel de sílice, heptano / acetato de etilo 0:1 / 4:1 / 1:1) para obtener un aceite amarillo (0,66 g, 40 %).ME: m/e = 240,3 (M+H+)
Paso B
Se disolvió 5-(4-fluoro-fenoxi)-quinolina (0,6 g, 2,5 mmol) en dicloro metano (15 mL) en atmósfera de nitrógeno y se trató con m-CPBA (70 %; 0,7 g, 2,8 mmol) a temperatura ambiente durante 18 h (monitorización-MS). Luego se añadió agua (100 mL) y la fase acuosa se ajustó a un pH de 9 mediante la adición de carbonato sódico. Se extrajo (x3) la fase acuosa con dicloro metano, se secaron las fases orgánicas combinadas (adición de sulfato sódico), se filtraron y se concentraron
Se obtuvieron 0,75 g (117 %) de N-óxido en forma de cristales amarillos.
ME: m/e = 256,4 (M+H+)
Paso C
Se calentó oxicloruro de fósforo (0,75 mL) a 50 ºC y se añadieron porciones de 5-(4-fluoro-fenoxi) quinolin-1-óxido (0,7 g, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante
otros 60 min a 50 ºC y después de enfriarla a temperatura
ambiente se vertió en una mezcla de hielo en agua en agitación. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (x3). Se secaron las fases orgánicas combinadas en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a una columna de cromatografía (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 9:1 / 4:1 / 1:1) para obtener cristales blancos (0,18 g, 24 %).ME: m/e = 274,0 (M+H+)
Paso D
2-Cloro-5-(4-fluoro-fenoxi)-quinolina (60 mg, 0,22 mmol) y R-(-)-1-aminoindano (88 mg, 0,66 mmol) se agitaron en un tubo de sellado a 150 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó dos veces mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 75:25 y luego heptano/acetato de etilo, gradiente 80:20 -> 60:40). Se obtuvo [5-(4-Fluoro-fenoxi)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-ilamina en forma de aceite amarillo (24 mg, 30%), ME: m/e = 371 (M+H+).
Ejemplo 10: N-[2-(Croman-4-ilamino)-quinolin-5-il]3,5-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 468,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 3,5-difluorofenilo sulfonilcloruro y 3,4-dihidro-2H-chromen-4-ilamina.
Ejemplo 11: 3,5-Difluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 452,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a
partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 3,5-difluorofenilo
sulfonilcloruro y (R)-1-aminoindano.
Ejemplo 12: N2-(R)-Indan-1-il-N5-piridin-3-ilmetilquinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 367.1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-iodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindano y 3(aminometil)piridina.
Ejemplo 13: rac-N-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-3ilamino)-quinolin-5-il]-3,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida
Paso A
5-Amino-2-cloroquinolina se preparó a partir de 5nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2) tal y como se describe en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
N-(2-Cloro-quinolin-5-il)-3,4,5-trifluorobencenosulfonamida (ME: m/e = 371,0 (M-H+), se preparó a partir de 5-amino-2-cloroquinolina y cloruro de 3,4,5trifluorobencenosulfonilo tal y como se describe en el paso B del ejemplo 1.
Paso C
Se disolvió N-(2-cloro-quinolin-5-il)-3,4,5-trifluorobencenosulfonamida (150 mg, 0,402 mmol) en 5 mL de dioxano. Se burbujeó argón a través de la solución durante 2 minutos para eliminar el oxígeno. Se añadió rac-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilamina (CAS 109926-35-4, 82 mg, 0,607 mmol), tert.-butilato de sodio (97 mg, 1,01 mmol), 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno (33 mg, 0,06 mmol) y cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen-paladio(II) (16 mg,
0,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo de
sellado a 120 ºC durante 6 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 70:30). El compuesto del título se obtuvo en forma de espuma amarilla (100 mg, 53%), ME: m/e = 472,4 (M+H+).
Ejemplo 14: 3,4,5-Trifluoro-N-[2-(indan-2-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 470,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 3,4,5trifluorobencenosulfonilo cloruro y 2-aminoindan.
Ejemplo 15: rac-3,4,5-Trifluoro-N-[2-(6-metoxiindan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 500,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,4,5trifluorobencenosulfonilo y 6-metoxiindan-1-ilamina (CAS 103028-81-5).
Ejemplo 16: 3,4,5-Trifluoro-N-[2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 470,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,4,5trifluorobencenosulfonilo y R-(-)-1-aminoindan.
Ejemplo 17: rac-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(2,3dihidro-benzofuran-3-il)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 404,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a
partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, rac-2,3-dihidro
benzofuran-3-ilamina (CAS 109926-35-4) y 3,5difluoronemzilamina.
Ejemplo 18: rac-N2-(2,3-Dihidro-benzofuran-3-il)-N5piridin-3-ilmetil-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 369,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, rac-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilamina (CAS 109926-35-4) y 3-(aminometil)piridina.
Ejemplo 19: rac-3,4,5-Trifluoro-N-[2-(7-metoxiindan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 500,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,4,5trifluorobencenosulfonilo y rac-7-metoxi-indan-1-ilamina.
Ejemplo 20: (+)-3,4,5-Trifluoro-N-[2-(6-metoxiindan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Rac-3,4,5-Trifluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida (ejemplo 15) se separó en cromatografía Chiralpak AD con etanol al 15% en heptano. El compuesto del título se eluyó como segundo enantiómero.
Ejemplo 21: rac-4-Fluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 464,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4fluorobencenosulfonilo y 6-metoxiindan-1-ilamina (CAS 103028-81-5).
Ejemplo 22: rac-N-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-3
ilamino)-quinolin-5-il]-4-fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 436,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4fluorobencenosulfonilo y rac-2,3-dihidro-benzofuran-3ilamina (CAS 109926-35-4).
Ejemplo 23: rac-N2-(6-Metoxi-indan-1-il)-N5-piridin3-ilmetil-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 397,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, 6-metoxiindan-1-ilamina (CAS 103028-81-5) y 3-(aminometil)-piridina.
Ejemplo 24: rac-N5-(3-Metanosulfonil-bencil)-N2-(6metoxi-indan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 474,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, 6-metoxiindan-1-ilamina (CAS 103028-81-5) y 3-(metilsulfonil)bencilamina.
Ejemplo 25: rac-N5-(3-Metanosulfonil-fenil)-N2-(6metoxi-indan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 460,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, 6-metoxiindan-1-ilamina (CAS 103028-81-5) y 3-metilsulfonilanilina.
Ejemplo 26: N-(2-Ciclopentilamino-quinolin-5-il)-4fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 385,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4
fluorobencenosulfonilo y ciclopentilamina.
Ejemplo 27: (+)-N2-2,3-Dihidro-benzofuran-3-il-N5piridin-3-ilmetil-quinolin-2,5-diamina
Rac-N2-(2,3-Dihidro-benzofuran-3-il)-N5-piridin-3
- ilmetil-quinolin-2,5-diamina
- (ejemplo 18) se separó en
- cromatografía
- Chiralpak AD con isopropanol al 25% en
- heptano.
- El compuesto del título se eluyó como segundo
- enantiómero.
Ejemplo 28: rac-4-Fluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 464,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4fluorobencenosulfonilo y rac-7-metoxi-indan-1-ilamina.
Ejemplo 29: rac-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(6metoxi-indan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 432,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, 6-metoxiindan-1-ilamina (CAS 103028-81-5) y 3-metilsulfonilanilina.
Ejemplo 30: (+)-N5-(3-Metanosulfonil-bencil)-N2-(6metoxi-indan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
Rac-N5-(3-Metanosulfonil-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1il)-quinolin-2,5-diamina (ejemplo 24) se separó en cromatografía Chiralcel OD con isopropanol al 30% de heptano. El compuesto del título se eluyó como primer enantiómero
Ejemplo 31: (+)-N5-(3-Metanosulfonil-fenil)-N2-(6metoxi-indan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
Rac-N5-(3-Metanosulfonil-fenil)-N2-(6-metoxi-indan-1
66
- il)-quinolin-2,5-diamina
- (ejemplo 25) se separó en
- cromatografía
- Chiralcel OD con isopro panol al 30% en
- heptano.
- El compuesto del título se eluyó como primer
- enantiómero
Ejemplo 32: (+)-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-2,3dihidro-benzofuran-3-il-quinolin-2,5-diamina
Rac-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-2,3-dihidro-benzofuran-3il-quinolin-2,5-diamina (ejemplo 17) se separó en cromatografía Chiralcel OD con isopropanol al 30% en heptano. El compuesto del título se eluyó como primer enantiómero
Ejemplo 33: (+)-4-Fluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Rac-4-Fluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida (ejemplo 25) se separó en Chiralpak AD con isopropanol al 25% en heptano. El compuesto del título se eluyó como segundo enantiómero.
Ejemplo 34: N-[2-(5,8-Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-ilamino)-quinolin-5-il]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 508,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4fluorobencenosulfonilo y rac-1-amino-5,8-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftaleno (CAS 784988-69-8).
Ejemplo 35: (+)-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(6metoxi-indan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
Rac-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1-il)
quinolin-2,5-diamina (ejemplo 29) se separó en cromatografía
Chiralpak OD con isopropanol al 25% en heptano. El compuesto del título se eluyó como primer enantiómero.
Ejemplo 36: (+)-N-{2-[(2,3-Dihidro-benzofuran-3il)amino]-quinolin-5-il}-4-fluoro-bencenosulfonamida
Rac-N-{2-[(2,3-Dihidro-benzofuran-3-il)amino]-quinolin5-il}-4-fluoro-bencenosulfonamida (ejemplo 22) se separó en Chiralpak AD con isopropanol al 25% en heptano. El compuesto del título se eluyó como segundo enantiómero.
Ejemplo 37: (+)-N2-(6-Metoxi-indan-1-il)-N5-piridin3-ilmetil-quinolin-2,5-diamina
Rac-N2-(6-Metoxi-indan-1-il)-N5-piridin-3-ilmetilquinolin-2,5-diamina (ejemplo 23) se separó en cromatografía Chiralpak AD con isopropanol al 30% en heptano. El compuesto del título se eluyó como primer enantiómero.
Ejemplo 38: N-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-3-ilamino)quinolin-5-il]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 454,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 3,5-difluorobencenosulfonilo cloruro y rac-2,3-dihidro-benzofuran-3ilamina (CAS 109926-35-4).
Ejemplo 39: 3,5-Difluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 482,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 3,5-difluorobencenosulfonilo cloruro y rac-7-metoxi-indan-1-ilamina.
Ejemplo 40: 3,5-Difluoro-N-[2-(4-metoxi-indan-1
ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, EM: m/e = 482,5 (M+H+),se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13, a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5difluorobencenosulfonilo y rac-4-metoxi-indano-1-ilamina (CAS 52372-96-0).
Ejemplo 41: (+)-N-{2-[(2,3-Dihidro-benzofurano-3il)amino]-quinolin-5-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida
Rac-N-{2-[(2,3-Dihidro-benzofurano-3-il)amino]quinolin-5-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida (ejemplo 38) se separó en una cromatografía Chiralpak AD con etanol al 20% en heptano. El compuesto del título se eluyó como el segundo enantiómero.
Ejemplo 42: 3,5-Difluoro-N-[2-((1R,2S)-2-hidroxiindan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 468,5 (M+H+), se preparó según el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorobencenosulfonilo y (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol.
Ejemplo 43: N5-(3H-Imidazol-4-ilmetil)-N2-(R)-indan1-il-quinolin-2,5-diamina
Paso A
Se agitaron 5-nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2, 2,4 g, 11,5 mmol) y (R)-1-aminoindano (3,13 g, 23,5 mmol) en un tubo sellado a 120 ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 50:50) y se obtuvo(R)-indan-1-il-(5nitro-quinolin-2-il)-amina como un sólido de color marrón (2,67 g, 76 %), ME: m/e = 306,2 (M+H+).
Paso B
Se disolvió (R)-indan-1-il-(5-nitro-quinolin-2-il)amina (2,66 g, 8,72 mmol) en 420 mL de etanol y se añadió paladio en carbón vegetal (10 %, 176 mg, 0,437 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó con un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. El filtrado se evaporó. El material bruto (R)-N2-indan-1-ilquinolin-2,5-diamina (2,29 g, 95 %), ME: m/e = 276,3 (M+H+), se utilizó sin ninguna purificación adicional para el siguiente paso.
Paso C
Se disolvió (R)-N2-indan-1-il-quinolin-2,5-diamina (150 mg, 0,545 mmol) en 5 mL de metanol. Se añadieron 4(5)formilimidazol (64 mg, 0.667 mmol) y ácido acético (98 mg,
1.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (90 mg, 1.43 mmol) y se continuó agitándolo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió añadiéndle 50 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Las fases orgánicas mezcladas, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco, gradiente 100:0:0 -> 90:10:1). El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo (128 mg, 66%), ME: m/e = 356,1 (M+H+).
Ejemplo 44: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(3-metil-3Himidazol-4-ilmetil)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 370,1 (M+H+), se preparó según el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindano y 1-metil-1Himidazol-5-carbaldehído.
Ejemplo 45: 3,5-Difluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-benzamida
Paso A
Se agitaron 5-nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2, 2,4 g, 11,5 mmol) y (R)-1-aminoindano (3,13 g, 23,5 mmol) en un tubo sellado a 120°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 50:50). Se obtuvo (R)-indan-1-il-(5nitro-quinolin-2-il)-amina como un sólido de color marrón (2,67 g, 76 %), ME: m/e = 306,2 (M+H+).
Paso B
Se disolvió (R)-indan-1-il-(5-nitro-quinolin-2-il)amina (2,66 g, 8,72 mmol) en 420 mL de etanol y se añadió paladio en carbón vegetal (10 %, 176 mg, 0,437 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó con un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. El filtrado se evaporó. El material crudo (R)-N2-indan-1-ilquinolin-2,5-diamina (2.29 g, 95 %), ME: m/e = 276,3 (M+H+), se utilizó sin una purificación adicional para el siguiente paso
Paso C
Se disolvió (R)-indan-1-il-(5-nitro-quinolin-2-il)amina (0,15 g, 0,545 mmol) en 1,5 mL de piridina y se añadió 3,5-difluorobenzoilcloruro (0,98 g, 0,554 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se añadió HCl 1N hasta alcanzar pH5. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Se juntaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se recristalizó a partir de isopropanol y diisopropiléter. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido marrón(44 mg, 19%), ME: m/e = 416,3 (M+H+).
Ejemplo 46: 4-(Ciclopropilmetil-amino)-N-[2-((R)indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se suspendió 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida (producto del ejemplo 1, 0,175 g, 0,404 mmol) en 2 mL de ciclopropanometilamina. La mezcla de reacción se agitó en un tubo de sellado a 120 ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 50:50). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido blanco (46 mg, 24%), ME: m/e = 485,5 (M+H+).
Ejemplo 47: [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
El compuesto del título, ME: m/e = 420,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 45 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 1metilimidazol-4-sulfonilcloruro.
Ejemplo 48: N5-(5-Fluoro-piridin-3-il)-N2-(R)-indan1-il-quinolin-2,5-diamina
Se disolvió (R)-N2-indan-1-il-quinolin-2,5-diamina (ejemplo 43, pasos A+B, 150 mg, 0,545 mmol) en 3 mL de
dioxano. Se burbujeó argón a través de la solución durante 2
minutos para eliminar el oxígeno. SE añadió 3-bromo-5fluoropiridina (195 mg, 1,11 mmol), tert.-butilato de sodio (135 mg, 1,41 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen (47 mg, 0,08 mmol) y cloruro de 1,1’-bis(difenil-fosfin)ferrocenpaladio(II) (22 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo de sellado a 120 ºC durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 100:0 -> 50:50). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido marrón claro (147 mg, 73%), ME: m/e = 371,4 (M+H+).
Ejemplo 49: N5-(1H-Imidazol-2-ilmetil)-N2-(R)-indan1-il-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 356,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y imidazol-2-carbaldehído.
Ejemplo 50: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-pirazol-3ilmetil)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 356,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y pirazol-3-carbaldehído.
Ejemplo 51: N-(2-Ciclohexilamino-quinolin-5-il)-4fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 400.3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4
fluorobencenosulfonilo y ciclohexilamina.
Ejemplo 52: 3,5-Difluoro-N-[2-((1S,2R)-2-hidroxiindan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 468,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5difluorobencenosulfonilo y (1S,2R)-(-)-1-amino-2-indanol.
Ejemplo 53: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(2-metil-1Himidazol-4-ilmetil)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 370,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 2metil-1H-imidazol-4-carbaldehído.
Ejemplo 54: N-(2-Cicloheptilamino-quinolin-5-il)-4fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 414,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 4-fluorobencenosulfonilo cloruro y cicloheptilamina.
Ejemplo 55: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1-metil-1Hpirazol-4-ilmetil)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 370,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 1metil-1H-pirazol-4-carbaldehído.
Ejemplo 56: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 405,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a
partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan e
indol-4-carbaldehído.
Ejemplo 57: rac-N5-(1H-Indol-4-ilmetil)-N2-(7-metoxi-indan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 435,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, rac-7-metoxi-indan-1ilamina e indol-4-carbaldehído.
Ejemplo 58: N5-(1H-Imidazol-4-ilmetil)-N2-(7-metoxiindan-1-il)-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 386,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, rac-7-metoxi-indan-1ilamina y 4(5)-formilimidazol.
Ejemplo 59: rac 3,5-Difluoro-N-[2-(8-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftaleno-1-ilamino)-quinolin-5-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 496,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5difluorobencenosulfonilo y 8-metoxi-1,2,3,4tetrahidronaftaleno-1-amina (CAS 535935-61-6).
Ejemplo 60: rac-exo-N-[2-(Biciclo[2.2.1]hept-2ilamino)-quinolin-5-il]-4-fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 412,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4fluorobencenosulfonilo y exo-2-aminonorbornan.
Ejemplo 61: [2-(7-Metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin
5-il]-amida del ácido rac-1-metil-1H-indol-4-sulfónico.
El compuesto del título, ME: m/e = 499,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 45 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, rac-7-metoxi-indan-1ilamina y 1-metil-1H-indol-4-sulfonilcloruro.
Ejemplo 62: rac-3,5-Difluoro-N-[2-(1,2,3,4tetrahidro-naftaleno-1-ilamino)-quinolin-5-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título, ME: m/e = 466,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 13 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro e 3,5difluorobencenosulfonilo y rac-1,2,3,4-tetrahidro-1naftilamina.
Ejemplo 63: (R)-Indan-1-il-(5-fenil-quinolin-2-il)amina
Paso A
Se preparó (R)-indan-1-il-(5-yodo-quinolin-2-il)-amina a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina y (R)-1-aminoindan tal y como se describe en el paso A del ejemplo 6.
Paso B
Se disolvió (R)-indan-1-il-(5-yodo-quinolin-2-il)-amina (150 mg, 0,39 mmol) en 5 mL de 1,2-dimetoxietano y 2,5 mL de solución de carbonato sódico 1M. S añadió ácido fenilborónico (59 mg, 0,48 mmol). Se burbujeó argón a través de la solución durante 2 minutos para eliminar el oxígeno. Se añadió fosfuro trifenílico (11 mg, 0,04 mmol) y acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. Se diluyó la reacción con 50 mL de agua y se extrajo la mezcla tres veces
con acetato de etilo (100 mL cada vez). Se reunieron las
fases orgánicas, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano/acetato de acetato, gradiente 100:0 -> 80:20). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido incoloro (114 mg, 87%), ME: m/e = 337,4 (M+H+).
Ejemplo 64: N5-[2-(2-Dimetilamino-etoxi)-bencil]-N2(R)-indan-1-il-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 453,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 2-[2(dimetilamino)etoxi]bencilamina.
Ejemplo 65: (R)-Indan-1-il-(5-o-tolil-quinolin-2il)-amina
El compuesto del título, ME: m/e = 351,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y ácido orto-tolilborónico.
Ejemplo 66: (R)-Indan-1-il-(5-piridin-3-il-quinolin2-il)-amina
El compuesto del título, ME: m/e = 338.4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 3ácido piridilborónico.
Ejemplo 67: Rac-N5-(3H-Imidazol-4-ilmetil)-N2-(8metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-il)-quinolin-2,5diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 400,4 (M+H+), se
preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a
partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, rac-8-metoxi-1,2,3,4tetrahidronaftaleno-1-amina (CAS 535935-61-6) y 4(5)formilimidazol.
Ejemplo 68: Rac-N2-(8-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il)-N5-(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolin2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 401,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, rac-8-metoxi-1,2,3,4tetrahidronaftaleno-1-amina (CAS 535935-61-6) y 1H-1,2,3triazol-4-carbaldehído.
Ejemplo 69: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-7-il)quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 391,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 7amino-indol.
Ejemplo 70: Rac-N5-(1H-Indol-4-ilmetil)-N2-(8metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-il)-quinolin-2,5diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 449,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, rac-8-metoxi-1,2,3,4tetrahidronaftaleno-1-amina (CAS 535935-61-6) y 4formilindol.
Ejemplo 71: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-4-il)quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 391,3 (M+H+), se
preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a
partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 4amino-indol.
Ejemplo 72: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-5-il)quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 391,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 5amino-indol.
Ejemplo 73: N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-6-il)quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 391,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 6 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 6amino-indol.
Ejemplo 74: (R)-Indan-1-il-[5-(1H-indol-4-il)quinolin-2-il]-amina
El compuesto del título, ME: m/e = 376,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y ácido 1H-indol-4-borónico.
Ejemplo 75: [5-(2-Cloro-fenil)-quinolin-2-il]-(R)indan-1-il-amina
El compuesto del título, ME: m/e = 371,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y ácido 2-clorofenil-borónico.
Ejemplo 76: N5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-N2-(R)indan-1-il-quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 371,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de 5-yodo-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y ácido 2-clorofenil-borónico.
Ejemplo 77: N5-(4-Fluoro-fenil)-N2-(R)-indan-1-ilquinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 370,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y 1bromo-4-fluorobenceno.
Ejemplo 78: 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-benzamida
El compuesto del título, ME: m/e = 398,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 45 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, (R)-1-aminoindan y cloruro de 4-fluorobenzoilo .
Ejemplo 79: (R)-Indan-1-il-[5-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-quinolin-2-il]-amina
Paso A
Se calentó una suspensión agitada de 2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) (571 mg, 2,0 mmol), hidroxilamina clorhidrato (514 mg, 7,4 mmol), carbonato sódico (424 mg, 4,0 mmol) en EtOH (7,5 ml) y agua (7,5 ml) bajo condiciones de reflujo durante 24 h, se añadió agua (40 ml), y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron para obtener el producto bruto en forma de sólido que se purificó más adelante mediante cristalización
(diclorometano/ MeOH) para obtener N-hidroxi-2-((R)-indan-1
ilamino)-quinolin-5-carboxamidina en forma de sólido blanco
(500 mg, 79%).ME: m/e = 319,2 (M+H+); p.f. 200,5 ºC.
Paso B
Se añadió 1-hidroxi-benzotriazol (403 mg, 2,98 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida-clorhidrato a una solución agitada de ácido acético (127 mg, 2,12 mmol) en acetonitrilo (8,5 ml) a temperatura ambiente. Se dejó la mezcla en agitación durante 3 h a temperatura ambiente y se añadió N-hidroxi-2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5carboxamidina (450 mg, 1,41 mmol) junto con acetonitrilo (7,5 ml). Se dejó la mezcla en agitación durante 2 h a temperatura ambiente, se evaporó hasta secarse y se diluyó con ácido acético (14 ml). Se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 2h a 100 ºC, se evaporó, se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/ heptano) en gel de sílice y cristalización (acetato de etilo/ heptano) para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (130 mg, 18%).ME: m/e = 343,2 (M+H+)+); p.f. 105 ºC.
Ejemplo 80: 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-ilmetil]-benzamida
Paso A
Se calentó una mezcla de (R)-indan-1-il-(5-iodoquinolin-2-il)-amina (ejemplo 6, paso A) (1,44 g,
3,73 mmol), cianuro de zinc (482 mg, 4,1 mmol) y tetrakis
(trifenilfosfina)-paladio (431 mg, 0,37 mmol) en DMF (20 ml) a 160 ºC durante 15 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/ heptano) en gel de sílice y cristalización (dietiléter/ hexano) para obtener 2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5carbonitrilo en forma de sólido amarillo claro (840 mg, 79%). P.f 150 ºC; ME: m/e = 286,2 (M+H+).
Paso B
La hidrogenación de 2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5carbonitrilo (200 mg, 0.7 mmol) disuelto en MeOH (10 ml) y 7N MeOH-NH3 (5 ml) en Ra-Ni (200 mg) durante 23 h a temperatura ambiente dio lugar después de eliminar el catalizador mediante filtración y evaporación a un aceite amarillo que fue a su vez purificado mediante cromatografía en columna (diclorometano/ MeOH/ NH4OH 15 : 1 : 0.1) en gel de sílice para obtener (5-aminometil-quinolin-2-il)-(R)indan-1-il-amina en forma de aceite amarillo claro (190 mg, 94%). ME: m/e = 290,1 (M+H+).
Paso C
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (60 mg, 0,38 mmol) a una solución enfriada (baño en hielo) y agitada de (5-aminometil-quinolin-2-il)-(R)-indan-1-il-amina (100 mg, 0.345 mmol) y trietilo amina (38 mg, 0,38 mmol) en THF (2 ml). Se dejó la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 16 h. La evaporación y purificación
mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/ heptano) en gel de sílice dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (90 mg, 63%). M.p. 145 ºC; ME: m/e = 412,3 (M+H+).
Ejemplo 81: {5-[(4-Fluoro-bencilamino)-metil]quinolin-2-il}-(R)-indan-1-il-amina
Una solución de (5-aminometil-quinolin-2-il)-(R)-indan1-il-amina (ejemplo 80, paso B) (200 mg, 0,69 mmol), 4fluorobenzaldehído (94 mg, 0,76 mmol) y ácido acético (166 mg, 2,76 mmol) en 1,1-dicloroetano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió borohidruro sódico de triacetoxi(342 mg, 1,61 mmol), se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 17 h a temperatura ambiente, se vertió en una solución de hielo saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/ heptano) en gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de aceite amarillo claro (130 mg, 47%).ME: m/e = 398,3 (M+H+).
Ejemplo 82: {5-[(4-Fluoro-fenil)-imino-metil]quinolin-2-il}-(R)-indan-1-il-amina
Se añadió gota a gota una solución 1M de bromuro de 4
- fluorofenil-magnesio
- (6 ml, 6,0 mmol) a una suspensión
- enfriada
- (baño de hielo) y agitada de 2-((R)-indan-1
- ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo
- (ejemplo 80, paso A)
(285 mg, 1,0 mmol) en THF (5 ml) , la mezcla de reacción se
calentó bajo condiciones de reflujo durante 92 h y se vertió
en hielo-agua (20 ml). Se añadió 2N HCl (5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió 3 N NaOH (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/ heptano) en gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de espuma ligeramente roja (210 mg, 55%). ME: m/e = 382,2 (M+H+).
Ejemplo 83: (4-Fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
Una mezcla de {5-[(4-fluoro-fenil)-imino-metil]quinolin-2-il}-(R)-indan-1-il-amina (ejemplo 81) (190 mg, 0,5 mmol), HCl 2N (6 ml) y THF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se vertió en una solución de NaHCO3 saturada (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/ heptano) en gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de espuma de color amarillo claro (170 mg, 89%). ME: m/e = 383,3 (M+H+).
Ejemplo 84: [5-(Imino-fenil-metil)-quinolin-2-il](R)-indan-1-il-amina
El compuesto del título, obtenido en forma de aceite naranja, ME: m/e = 364,5 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 82 a partir de 2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y
bromuro de fenilmagnesio.
Ejemplo 85: [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]fenil-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de espuma de color amarillo claro, ME: m/e = 365,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 83 a partir de [5(imino-fenil-metil)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina (ejemplo 84).
Ejemplo 86: N-{2-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1ilamino]quinolin-5-il}-N'-(4-fluorofenil)sulfamida
- Se
- disolvió (R)-N2-indan-1-il-quinolin-2,5-diamina
- (ejemplo
- 43, pasos A+B, 200 mg, 0,727 mmol) en 3 mL de
- piridina
- y se añadió cloruro de 4-fluoro-fenilsulfamoil
(298 mg, 1,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 2 días y se enfrió mediante la adición de 50 mL de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces (50 mL cada vez). Se unieron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano, tetrahidrofurano, gradiente 100:0 -> 50:50). Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido marrón (43 mg, 13%), ME: m/e = 449,1 (M+H+).
Ejemplo 87: N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-indan-2-ilquinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 402,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-aminoindan y 3,5difluorobenzaldehído.
Ejemplo 88: N2-Indan-2-il-N5-(1H-indol-4-ilmetil)
quinolin-2,5-diamina
El compuesto del título, ME: m/e = 405,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 43 a partir de 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-aminoindan y 4formilindano.
Ejemplo 89: Oxima de (4-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan1-ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
Una suspensión agitada de (4-fluoro-fenil)-[2-((R)indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-metanona (ejemplo 83) (100 mg, 0,26 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (55 mg, 0,79 mmol) y carbonato de sodio (83 mg, 0,78 mmol) en EtOH (2 ml) se calentó bajo condiciones de reflujo durante 18 h, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se volvió a purificar mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (heptano/ acetato de etilo) y cristalización (eter dietílico/ heptano) para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color blanco roto (34 mg, 33%). M.p. 184 ºC; ME: m/e = 398,3 (M+H+).
Ejemplo 90: (4-Cloro-fenil)-[2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de espuma de color amarillo claro, ME: m/e = 440,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general de los ejemplos 82 y 83 a partir de 2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y bromuro de 4-clorofenil-magnesio.
Ejemplo 91: Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)
quinolin-5-il]-fenil-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido blanco, p.f. 175,5 ºC; ME: m/e = 380,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de [2((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-fenil-metanona (ejemplo 85) e hidrocloruro de hidroxilamina.
Ejemplo 92: Oxima de (4-cloro-fenil)-[2-((R)-indan1-ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido blanco, m.p. 194 ºC; ME: m/e = 414,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de (4cloro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]metanona (ejemplo 90) y hidrocloruro de hidroxilamina.
Ejemplo 93: [2-((R)-Indan-1-ilamino)-(4-metoxifenil)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de aceite naranja, ME: m/e = 395,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general de los ejemplos 82 y 83 a partir de 2((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y bromuro de 4-metoxifenil-magnesio.
Ejemplo 94: (3-Fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de aceite ligeramente amarillo, ME: m/e = 383,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general de los ejemplos 82 y 83 a partir de 2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y bromuro de 3-fluorofenil-magnesio.
Ejemplo 95: Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4metoxi-fenil)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido de
color blanco roto, p.f. 170 ºC; ME: m/e = 410,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metoxi-fenil)quinolin-5-il]-metanona (ejemplo 93) e hidrocloruro de hidroxilamina.
Ejemplo 96: Oxima de (3-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan1-ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido blanco, p.f. 179.5 ºC; ME: m/e = 398,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de (3fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]metanona (ejemplo 94) y hidrocloruro de hidroxilamina.
Ejemplo 97: [2-((R)-Indan-1-ilamino)-(4-metilfenil)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de espuma ligeramente amarilla, ME: m/e = 379,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general de los ejemplos 82 y 83 a partir de 2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y bromuro de 4-metilfenil-magnesio.
Ejemplo 98: O-metil-oxima de [2-((R)-indan-1ilamino)-(4-metil-fenil)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de aceite de color amarillo claro, ME: m/e = 408,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de [2((R)-indan-1-ilamino)-(4-metil-fenil)-quinolin-5-il]metanona (ejemplo 97) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 99:Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4
metil-fenil)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido de color blanco roto, p.f 180 ºC; ME: m/e = 394,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metil-fenil)-quinolin5-il]-metanona (ejemplo 97) e hidrocloruro de hidroxilamina.
Ejemplo 100: (3,5-Difluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de espuma amarilla, ME: m/e = 401,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general de los ejemplos 82 y 83 a partir de 2((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y bromuro de 3,5-difluorofenil-magnesio.
Ejemplo 101: Oxima de (3,4-difluoro-fenil)-[2-((R)indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido de color amarillo claro, p.f. 120,5 ºC; ME: m/e = 416,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de (3,5-difluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona (ejemplo 100) e hidrocloruro de hidroxilamina.
Ejemplo 102: [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]tiofen-2-il-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido de color amarillo claro, ME: m/e = 371,3 (M+H+); p.f. 176 ºC, se preparó de acuerdo con el método general de los ejemplos 82 y 83 a partir de 2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y bromuro de tiofen-2-ilmagnesio.
Ejemplo 103: [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]
(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido amarillo, ME: m/e = 464,3 (M+H+); m.p. 160 ºC, se preparó de acuerdo con el método general de los ejemplos 82 y 83 a partir de 2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-carbonitrilo (ejemplo 80, paso A) y bromuro de [4-(4-morfolinil-metil)fenil]-magnesio.
Ejemplo 104:Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-tiofen-2-il-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido de color blanco roto, p.f. 194 ºC; ME: m/e = 386,3 (M+H+); p.f.
180.5 ºC, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 a partir de [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-tiofen-2-il-metanona (ejemplo 102) e hidrocloruro de hidroxilamina.
Ejemplo 105: Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-(4-morpholin-4-ilmetil-fenil)-metanona
El compuesto del título, obtenido en forma de sólido blanco, p.f. 167 ºC; ME: m/e = 479,1 (M+H+); p.f. 180,5 ºC, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 89 from [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-(4-morpholin-4ilmetil-fenil)-metanone (ejemplo 103) y hidrocloruro d hidroxilamina.
Síntesis de intermediarios
Ejemplo A: rac-7-Metoxi-indan-1-ilamina
Paso A
Se disolvió 7-metoxi-indan-1-ona (CAS 34985-41-6, 5,0 g, 31 mmol) en 25 mL de etanol. Se añadió hidrocloruro
de hidroxilamina (4,39 g, 63 mmol) y acetato de sodio
(5,21 g, 82 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2
h. Se vertió la mezcla de reacción en 30 mL de agua, el sólido se separó por filtración y lavado con agua y se secó. El producto bruto de oxima de 7-metoxi-indan-1-ona (5,1 g, 5 93%, ME: m/e = 178,3 (M+H+)) se usó sin más purificacones
para el siguient paso. Paso B Se suspendió la oxima de 7-metoxi-indan-1-ona (5 g,
28 mmol) en 250 mL de metanol. Se añadió Paladio sobre
10 carbón vegetal (10 %, 0,3 g) y se hidrogenó la reacción con a balón de hidrógeno durante 5 días. El Paladio en carbón se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El compuesto del título se obtuvo en forma de líquido amarillo (1,89, 41%) y se usó sin ninguna otra purificación para el
15 siguiente paso.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula general (I)
imagen1 I donde5 X es un enlace, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2NRdC(O)-, -CH2NRcCH2-,10 -C(NRk)-, -C(O)-, -NRbS(O)2NRb-, -C(N-ORp)-, R1 es un arilo mono- o bicíclico, o un heteroarilo mono- o bicíclico, siendo cada uno opcionalmente sustituidopor un o más halo,15 C1-7-alquilo, opcionalmente sustituido C1-7-alcoxi, -S(O)2-C1-7-alquilo, -NReRf, -S(O)2-NRgRh, halo-C1-7-alquilo,20 -CH2-O-C1-7-alquilo, -(OCH2CH2)m-ORi, donde m va desde 1 hasta 3,por OH o CN,-(OCH2CH2)m-NRqRr, donde m va desde 1 hasta 3, -CH2-(N-morpholino),25 -CH2-(OCH2CH2)m-ORj, donde m va desde 1 hasta 3,hidroxi, ciano, nitro, o alilo;R2 es un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, o un biciclo[2.2.1]heptilo cada uno opcionalmente hibridado con un carbo- o heterociclo de 5- o 6- miembros aromático, cada uno opcional e independientemente sustituido con un o más C1-7-alcoxi, hidroxi, halo, C1-7-alquilo, opcionalmente sustituido por OH o CN, -S(O)2-C1-7-alquilo, -NReRf, -S(O)2-NRgRh, -CH2-O-C1-7-alquilo, -(OCH2CH2)m-ORi, donde m va desde 1 hasta 3, -CH2-(OCH2CH2)m-ORj, donde m va desde 1 hasta 3, ciano, nitro, o alilo;Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rp, Rq y Rr es cada uno independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, donde n va desde 0 hasta 3;o sales de adición ácida del mismo, farmacéuticamente aceptable. - 2. Un compuesto de fórmula general (I)
imagen1 donde X es un enlace, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-,5 -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-,R1 es un arilo mono- o bicíclico, o un heteroarilo mono- o bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido por un10 o más halo, C1-7-alquilo, opcionalmente sustituido por OH o CN, C1-7-alcoxi, S(O)2-C1-7-alquilo, -NReRf,15 -S(O)2-NRgRh, halo-C1-7-alquilo, -CH2-O-C1-7-alquilo, -(OCH2CH2)m-ORi, donde m va desde 1 hasta 3, -CH2-(OCH2CH2)m-ORj, donde m va desde 1 hasta 3,20 hidroxi, ciano, nitro, o alilo;R2 es un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7miembros, opcionalmente hibridado con un carbo-o heterociclo de 5 o 6 miembros aromático, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más
94- C1-7-alcoxi,
- hidroxi,
- halo,
- C1-7-alquilo,
- opcionalmente sustituido por OH o CN,
- - S(O)2-C1-7-alquilo,
- -NReRf ,
- -S(O)2-NRgRh ,
- -CH2-O-C1-7-alquilo,
- -(OCH2CH2)m-ORi ,
- donde m va desde 1 hasta 3,
- -CH2-(OCH2CH2)m-ORj,
- donde m va desde 1 hasta 3,
- ciano,
- nitro, o
- alilo;
- Ra ,
- Rb , Rc , Rd , Re , Rf , Rg, Rh , Ri y Rj son cada uno
- independientemente
- hidrógeno, C1-7-alquilo o
-(CH2)n-cicloalquilo, donde n va desde 0 hasta 3;o sales de adición ácida del mismo, farmacéuticamente aceptable. - 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, dondeX es –NRa-, -O-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-,-OCH2-, o -NRdC(O)-; yRa, Rb, Rc y Rd son cada uno independientementehidrógeno o C1-7-alquilo.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o3, dondeR1 es un arilo mono- o bicíclico, o un heteroarilo mono-o bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido por un o más halo, C1-7-alquilo, opcionalmente sustituido por OH, C1-7-alcoxi, - S(O)2-C1-7-alquilo, -NReRf, -S(O)2-NRgRh, halo-C1-7-alquilo, -CH2-O-C1-7-alquilo, -(OCH2CH2)m-ORi, donde m es 1, o -CH2-(OCH2CH2)m-ORj, donde m es 1; yRe, Rf, Rg, Rh, Ri y Rj son cada uno independientemente hidrógeno, C1-7-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, donde n va desde 0 hasta 3.
- 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 hasta la 4, dondeR1 es un arilo mono- o bicíclico, o un heteroarilo mono- o bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido por uno más halo, C1-7-alquilo, C1-7-alcoxi, o-S(O)2-C1-7-alquilo, o -NReRf; yRe, y Rf son cada uno independientemente hidrógeno, C17-alquilo o -(CH2)n-cicloalquilo, donde n va desde 0 hasta 3.
- 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 5, donde R1 es opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, indolilo, imidazolilo, tienilo, piridilo, o pirazolilo.
- 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 hasta la 6, dondeR2 es un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, opcionalmente hibridado con un carbo-o heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, cada uno opcional e
- independientemente
- sustituido con uno o más
- C1-7-alcoxi,
- hidroxi,
- halo, o
- C1-7-alquilo.
-
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
- reivindicaciones desde la 1 hasta la 7, donde
R2 es un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofurano-3il, o tetrahidropirano-4-il, opcionalmente hibridado con un anillo benzo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno o más C1-7-alcoxi, hidroxi, halo, o C1-7-alquilo. - 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde los compuestos son 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]bencenosulfonamida, (R)-Indan-1-il-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolin-2-il]amina, [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido5-cloro-tiofeno-2-sulfónico,N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin2,5-diamina, N5-(4-Cloro-fenil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin-2,5diamina, 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-Nmetil-bencenosulfonamida, [5-(4-Fluoro-fenoxi)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-ilamina, 3,5-Difluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]bencenosulfonamida, N2-(R)-Indan-1-il-N5-piridin-3-ilmetil-quinolin-2,5diamina, 3,4,5-Trifluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-bencenosulfonamida, rac-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-quinolin-2,5-diamina, rac-N2-(2,3-Dihidro-benzofuran-3-il)-N5-piridin-3ilmetil-quinolin-2,5-diamina, rac-3,4,5-Trifluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, (+)-3,4,5-Trifluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, rac-4-Fluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida, rac-N2-(6-Metoxi-indan-1-il)-N5-piridin-3-ilmetilquinolin-2,5-diamina, (+)-N2-2,3-Dihidro-benzofuran-3-il-N5-piridin-3ilmetil-quinolin-2,5-diamina,rac-4-Fluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida,rac-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1-il)quinolin-2,5-diamina, (+)-N5-(3-Metanosulfonil-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1il)-quinolin-2,5-diamina, (+)-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-2,3-dihidro-benzofuran-3il-quinolin-2,5-diamina, (+)-4-Fluoro-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida, (+)-N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-(6-metoxi-indan-1-il)quinolin-2,5-diamina, (+)-N2-(6-Metoxi-indan-1-il)-N5-piridin-3-ilmetilquinolin-2,5-diamina, 3,5-Difluoro-N-[2-(7-metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-bencenosulfonamida, (+)-N-{2-[(2,3-Dihidro-benzofuran-3-il)amino]-quinolin5-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida, rac-exo-N-[2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-quinolin-5il]-4-fluoro-bencenosulfonamida, [2-(7-Metoxi-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido rac-1-metil-1H-indol-4-sulfónico, rac-3,5-Difluoro-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida, (R)-Indan-1-il-(5-fenil-quinolin-2-il)-amina, N5-[2-(2-Dimetilamino-etoxi)-bencil]-N2-(R)-indan-1-ilquinolin-2,5-diamina, (R)-Indan-1-il-(5-o-tolil-quinolin-2-il)-amina, (R)-Indan-1-il-(5-piridin-3-il-quinolin-2-il)-amina,rac-N5-(3H-Imidazol-4-ilmetil)-N2-(8-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftaleno-1-il)-quinolin-2,5-diamina,rac-N2-(8-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-il)-N5(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolin-2,5-diamina, N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-7-il)-quinolin-2,5diamina, Rac-N5-(1H-Indol-4-ilmetil)-N2-(8-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftaleno-1-il)-quinolin-2,5-diamina, N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-4-il)-quinolin-2,5diamina, N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-5-il)-quinolin-2,5diamina, N2-(R)-Indan-1-il-N5-(1H-indol-6-il)-quinolin-2,5diamina, (R)-Indan-1-il-[5-(1H-indol-4-il)-quinolin-2-il]-amina, [5-(2-Cloro-fenil)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina, N5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-N2-(R)-indan-1-ilquinolin-2,5-diamina, N5-(4-Fluoro-fenil)-N2-(R)-indan-1-il-quinolin-2,5diamina, 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]benzamida, (R)-Indan-1-il-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)quinolin-2-il]-amina, 4-Fluoro-N-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5ilmetil]-benzamida, {5-[(4-Fluoro-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-(R)indan-1-il-amina, {5-[(4-Fluoro-fenil)-imino-metil]-quinolin-2-il}-(R)indan-1-il-amina,(4-Fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-metanona, [5-(Imino-fenil-metil)-quinolin-2-il]-(R)-indan-1-ilamina, [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-fenil-metanona, N-{2-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]quinolin-5il}-N'-(4-fluorofenil)sulfamida, N5-(3,5-Difluoro-bencil)-N2-indan-2-il-quinolin-2,5diamina, N2-Indan-2-il-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolin-2,5diamina, Oxima de (4-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona, (4-Cloro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-metanona, Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-fenilmetanona, Oxima de (4-cloro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona, [2-((R)-Indan-1-ilamino)-(4-metoxi-fenil)-quinolin-5il]-metanona, (3-Fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5il]-metanona, Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metoxi-fenil)quinolin-5-il]-metanona, Oxima de (3-fluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona, [2-((R)-Indan-1-ilamino)-(4-metil-fenil)-quinolin-5il]-metanona,O-metil-oxima de [2-((R)-Indan-1-ilamino)-(4-metilfenil)-quinolin-5-il]-metanona, Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-(4-metil-fenil)quinolin-5-il]-metanona, 5 (3,5-Difluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin5-il]-metanona, Oxima de (3,5-difluoro-fenil)-[2-((R)-indan-1-ilamino)quinolin-5-il]-metanona, [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-tiofen-2-il10 metanona, [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-(4-morfolin-4ilmetil-fenil)-metanona, Oxima de [2-((R)-indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]tiofen-2-il-metanona, o 15 Oxima de [2-((R)-Indan-1-ilamino)-quinolin-5-il]-(4morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
- 10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmulaI, el cual comprende, a) reacción de un compuesto de fórmula
imagen2 20 a con una amina de fórmula R2NH2, para dar un compuesto de fórmulaimagen3 HIdonde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación1; ob) reacción de un compuesto de fórmulaimagen4 5 5 con una amina de fórmula R1-Z1-NH2 para dar un compuesto de fórmulaR1imagen5 I-2 donde Z1 es –CH2-o –CH2CH2-y R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; o c) reacción de un compuesto de fórmulaimagen6 7 15 con un cloruro de sulfonilo de fórmula R1SO2Cl, para dar un compuesto de fórmulaimagen7 I-3 donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; o d) reacción de un compuesto de fórmulaimagen8 5 9 con un compuesto de fórmula R1CHO, para dar un compuesto de fórmulaimagen9 I-4 10 donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; o e) reacción de un compuesto de fórmulaimagen8 - con un compuesto compuesto de fórmula
- de fórmula 9 R1Z2Cl, para dar un
- R1
imagen10 I-5 donde Z2 es –CH2-o –CH2CH2-y R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; o f) reacción de un compuesto de fórmulaimagen11 10 con una amina de fórmula R’NH2, para dar un compuesto de fórmulaHimagen12 I-6donde se selecciona R’ a partir de C1-7-alquilo o-(CH2)n-cicloalquilo, donde n va desde 0 hasta 3 y R2 es comose describe en la reivindicación 1; og) reacción de un compuesto de fórmulaimagen8 9 con un compuesto de fórmula R1Br, para dar un compuesto de fórmulaimagen9 I-9 donde R2 es como se define en la reivindicación 1 y R1 es un arilo opcionalmente sustituido; o h) reacción de un compuesto de fórmulaimagen13 H5 con un ácido borónico de fórmula R1-B(OH)2 para dar un compuesto de fórmulaimagen14 I-10 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o i) reacción de un compuesto de fórmulaimagen8 9 con un cloruro de sulfamaceite de fórmula R1NSO2Cl para dar un compuesto de fórmulaR1imagen15 I-11donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o j) reacción de un compuesto de fórmulaimagen16 17 con un compuesto de fórmula R1COCl para dar un compuesto de fórmulaimagen17 I-12 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o k) reacción de un compuesto de fórmulaimagen16 17 con un compuesto de fórmula R1CHO para dar un compuesto de fórmulaimagen18 I-13 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o l) reacción de un compuesto de fórmulaimagen19 - 5
- 16
- con
- un compuesto de fórmula R1MgHal para dar un
- compuesto de fórmula
imagen20 I-14 donde R1 y R2 son como se definen más arriba; o m) reacción de un compuesto de fórmulaimagen20 I-14 con HCl para dar la correspondiente cetona de fórmulaimagen21 I-15 donde R1 y R2 son como se describen más arriba; o n) reacción de un compuesto de fórmulaOHimagen22 18 con ácido acético para dar un compuesto de fórmulaimagen23 I-16 donde R2 es como se describe más arriba; uo) reacción de un compuesto de fórmulaimagen21 - I-15
- con
- una hidroxilamina de fórmula NH2ORl para dar la
- correspondiente oxima de fórmula
- 5
- OR'
imagen24 I-17donde R1, R2 y Rl son como se describen más arriba;y, si se desea, conversión de los compuestos obtenidosen sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.10 11. Una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. - 12. La composición farmacéutica de la reivindicación15 11, cuando sea útil para la prevención o tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivocompulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de20 comportamiento alimentario, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia debido al consumo de drogas, trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
-
- 13.
- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en la prevención o tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamiento alimentario, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia debido al consumo de drogas, trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
-
- 14.
- El uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento.
-
- 15.
- El uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde el medicamento es útil para la prevención o el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamiento alimentario, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia debido al consumo de drogas, trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06125604 | 2006-12-07 | ||
| EP06125604 | 2006-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2348208T3 true ES2348208T3 (es) | 2010-12-01 |
Family
ID=39033366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07847380T Active ES2348208T3 (es) | 2006-12-07 | 2007-11-27 | 2-aminoquinolinas como antagonistas de receptores 5-ht (5a). |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7923561B2 (es) |
| EP (1) | EP2099763B1 (es) |
| JP (1) | JP5031846B2 (es) |
| KR (1) | KR101107807B1 (es) |
| CN (1) | CN101541753B (es) |
| AR (1) | AR064134A1 (es) |
| AT (1) | ATE477243T1 (es) |
| AU (1) | AU2007329064C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0720078A2 (es) |
| CA (1) | CA2669590A1 (es) |
| CL (1) | CL2007003481A1 (es) |
| DE (1) | DE602007008469D1 (es) |
| ES (1) | ES2348208T3 (es) |
| IL (1) | IL198542A0 (es) |
| MX (1) | MX2009005509A (es) |
| PE (1) | PE20081446A1 (es) |
| TW (1) | TW200845985A (es) |
| WO (1) | WO2008068157A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009541248A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールスルホンアミジルテトラリン誘導体及びそれらの使用 |
| MX2009005509A (es) | 2006-12-07 | 2009-06-03 | Hoffmann La Roche | 2-aminoquinolina como los antagonistas de los receptores 5-hidroxitriptamina 5a (5-ht5a). |
| EP2262789A1 (en) * | 2008-03-05 | 2010-12-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | 2-aminoquinolines |
| CA2715842A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminoquinoline derivatives |
| MX2010009643A (es) * | 2008-03-07 | 2010-09-22 | Hoffmann La Roche | Derivados de 2-aminoquinolina como antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina (5a). |
| MX2011001925A (es) * | 2008-09-08 | 2011-04-05 | Hoffmann La Roche | Benzoxazinas 5-sustituidas. |
| JP5911470B2 (ja) | 2010-04-16 | 2016-04-27 | エーシー・イミューン・エス・アー | アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患を治療するための新規化合物 |
| WO2023034510A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | ATAI Life Sciences AG | Synthesis of mdma or its optically active ( r)- or ( s)-mdma isomers |
| US11845736B2 (en) | 2021-10-01 | 2023-12-19 | Empathbio, Inc. | Prodrugs of MDMA, MDA, and derivatives thereof |
| US11912680B2 (en) | 2021-12-28 | 2024-02-27 | Empathbio, Inc. | Nitric oxide releasing prodrugs of MDA and MDMA |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030176454A1 (en) * | 2000-05-15 | 2003-09-18 | Akira Yamada | N-coating heterocyclic compounds |
| SE0103649D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinoline compounds |
| SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1556379A4 (en) | 2002-10-16 | 2007-06-13 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
| EP1601357A4 (en) | 2003-03-10 | 2007-10-03 | Schering Corp | HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS: METHOD OF USE AND SYNTHESIS |
| GB0309781D0 (en) | 2003-04-29 | 2003-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0312609D0 (en) * | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
| EP1869000A1 (en) * | 2005-03-31 | 2007-12-26 | Pfizer Products Incorporated | Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives |
| TWI291826B (en) * | 2006-02-27 | 2007-12-21 | Inventec Appliances Corp | Method for activating different functions of hot key at different time and the device thereof |
| ATE478050T1 (de) | 2006-09-28 | 2010-09-15 | Hoffmann La Roche | Chinolinderivate mit 5-ht-bindenden eigenschaften |
| MX2009005509A (es) | 2006-12-07 | 2009-06-03 | Hoffmann La Roche | 2-aminoquinolina como los antagonistas de los receptores 5-hidroxitriptamina 5a (5-ht5a). |
| MX2010009643A (es) * | 2008-03-07 | 2010-09-22 | Hoffmann La Roche | Derivados de 2-aminoquinolina como antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina (5a). |
-
2007
- 2007-11-27 MX MX2009005509A patent/MX2009005509A/es active IP Right Grant
- 2007-11-27 WO PCT/EP2007/062853 patent/WO2008068157A1/en active Application Filing
- 2007-11-27 CA CA002669590A patent/CA2669590A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-27 DE DE602007008469T patent/DE602007008469D1/de active Active
- 2007-11-27 ES ES07847380T patent/ES2348208T3/es active Active
- 2007-11-27 KR KR1020097011690A patent/KR101107807B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-11-27 JP JP2009539696A patent/JP5031846B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-27 AU AU2007329064A patent/AU2007329064C1/en not_active Ceased
- 2007-11-27 BR BRPI0720078-1A2A patent/BRPI0720078A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-27 CN CN2007800444208A patent/CN101541753B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-27 AT AT07847380T patent/ATE477243T1/de active
- 2007-11-27 EP EP07847380A patent/EP2099763B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-29 US US11/946,947 patent/US7923561B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-04 CL CL200703481A patent/CL2007003481A1/es unknown
- 2007-12-04 TW TW096146119A patent/TW200845985A/zh unknown
- 2007-12-05 AR ARP070105425A patent/AR064134A1/es unknown
- 2007-12-06 PE PE2007001739A patent/PE20081446A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-04 IL IL198542A patent/IL198542A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101541753A (zh) | 2009-09-23 |
| JP2010511653A (ja) | 2010-04-15 |
| DE602007008469D1 (de) | 2010-09-23 |
| AR064134A1 (es) | 2009-03-11 |
| KR20090080545A (ko) | 2009-07-24 |
| AU2007329064B2 (en) | 2012-08-02 |
| MX2009005509A (es) | 2009-06-03 |
| TW200845985A (en) | 2008-12-01 |
| ATE477243T1 (de) | 2010-08-15 |
| CN101541753B (zh) | 2012-06-13 |
| CA2669590A1 (en) | 2008-06-12 |
| AU2007329064A1 (en) | 2008-06-12 |
| AU2007329064C1 (en) | 2013-01-17 |
| EP2099763B1 (en) | 2010-08-11 |
| US7923561B2 (en) | 2011-04-12 |
| BRPI0720078A2 (pt) | 2013-12-24 |
| WO2008068157A1 (en) | 2008-06-12 |
| US20080146567A1 (en) | 2008-06-19 |
| KR101107807B1 (ko) | 2012-01-25 |
| EP2099763A1 (en) | 2009-09-16 |
| PE20081446A1 (es) | 2008-10-18 |
| JP5031846B2 (ja) | 2012-09-26 |
| IL198542A0 (en) | 2010-02-17 |
| CL2007003481A1 (es) | 2008-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2348208T3 (es) | 2-aminoquinolinas como antagonistas de receptores 5-ht (5a). | |
| KR101192952B1 (ko) | 5-ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체 | |
| TWI557110B (zh) | 作為５－ｈｔ6拮抗劑的芳基磺醯基吡唑啉羧脒衍生物 | |
| CA2611711A1 (en) | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor | |
| AU2008256859A1 (en) | 4' substituted compounds having 5-HT6 receptor affinity | |
| ES2347193T3 (es) | Derivados de quinolina con propiedades de enlace a 5-ht. | |
| JP2011513352A (ja) | ５−ｈｔ（５ａ）受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体 | |
| JP2003509432A (ja) | Ｄ４拮抗剤として有用なチエノイソキサゾリル−およびチエニルピラゾリル−フェノキシ置換プロピル誘導体 | |
| JP2011514898A (ja) | ２−アミノキノリン誘導体 | |
| ES2345724T3 (es) | 8-alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il aminas y su utilizacion como ligandos del receptor 5-ht5a. | |
| US20080275058A1 (en) | N-Substituted-1H-Quinoline-2,4-Diones, Preparation Method Thereof, And Pharmaceutical Composition Containing The Same | |
| KR100753905B1 (ko) | Ｎ-치환된-1ｈ-퀴놀린-2,4-디온 화합물, 이의 제조 방법 및이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| JP5368567B2 (ja) | ５−置換ベンゾオキサジン | |
| SK3502002A3 (en) | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |