KR20090080545A - 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 - Google Patents

5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 Download PDF

Info

Publication number
KR20090080545A
KR20090080545A KR1020097011690A KR20097011690A KR20090080545A KR 20090080545 A KR20090080545 A KR 20090080545A KR 1020097011690 A KR1020097011690 A KR 1020097011690A KR 20097011690 A KR20097011690 A KR 20097011690A KR 20090080545 A KR20090080545 A KR 20090080545A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indan
formula
quinolin
ylamino
compound
Prior art date
Application number
KR1020097011690A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101107807B1 (ko
Inventor
사비네 콜체브스키
클라우스 리에머
루신다 스튜워드
쥬어겐 비히만
토마스 볼터링그
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20090080545A publication Critical patent/KR20090080545A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101107807B1 publication Critical patent/KR101107807B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 5-HT5A 수용체 길항제인 화학식 I으로 표시되는 2-아미노퀴놀린 유도체, 이들의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009034189648-PCT00085
상기 식에서, R1, R2 및 X는 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면장애, 약물 남용으로부터의 금단증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

5-ＨＴ(5Ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린{2-AMINOQUINOLINES AS 5-HT(5A) RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 5-HT5A 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 유도체, 이들의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면장애, 약물 남용으로부터의 금단증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009034189648-PCT00001
상기 식에서,
X는 단일결합, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2NRdC(O)-, -CH2NRcCH2-, -C(NRk)-, -C(O)-, -NRbS(O)2NRb-, -C(N-ORp)-이고,
R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -(OCH2CH2)m-NRqRr(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(N-모폴리노); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 하이드록시; 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
R2는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 바이사이클로[2.2.1]헵틸이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 하이드록시; 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rp, Rq 및 Rr은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 3이다.
화학식 I의 화합물은 일부 비대칭성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 거울상이성질체 및 이들의 혼합물, 즉 이들의 개별적인 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 우수한 활성을 갖는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은, 우울증(이 용어는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병적 양상, 긴장성 양상, 우울성 양상, 비정형 양상 또는 산후 발병의 존재 또는 부재의 일회성 또는 재발성 주요 우울 삽화, 계절성 정동 장애 및 기분저하증, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 심근경색증, 당뇨병, 유산 또는 낙태를 비롯한 의학적 상태로부터 유발되는 우울 장애를 포함함), 불안 장애(범불안장애 및 사회불안장애를 포함함), 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 장애(이는 정신분열증, 정신분열정동장애, 양극성 질병, 조증, 정신증적 우울증, 및 편집증 및 망상을 비롯한 기타 정신병을 포함함), 통증(특히, 신경병적 통증), 기억장애(치매, 기억상실 장애 및 연령관련 기억력 장애를 포함함), 섭식 장애(거식증 및 신경성 거식증을 포함함), 성기능 장애, 수면장애(하루주기거동 장애, 수명이상, 불면증, 수면무호흡, 및 발작수면을 포함함), 약물(예를 들어, 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조다이아제핀, 알콜, 카페인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘형 화합물, 아편, 예를 들어 대마초, 헤로인, 모르핀, 진정수면제, 암페타민 또는 암페타민 관련 약물)의 남용으로부터의 금단증상, 운동 장애, 예를 들어, 파킨슨병, 파킨슨병의 치매, 신경이완제 유도 파킨슨병 및 지연성 운동장애, 뿐만 아니라 기타 정신질환, 및 위장관 장애, 예를 들어 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다(국제특허 공개공보 제 WO 2004/096771 호 참조).
신경전달물질인 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌)은 중추신경계 및 말초신경계에서 다양한 생리학적 및 병리학적 과정, 예를 들어 불안, 수면 조절, 공격, 섭식 및 우울증을 조절한다(호이어(Hoyer) 등의 문헌[Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994] 참조). 몇몇의 5-HT 수용체 유전자의 분자 클로닝 및 약리학적 특성화 둘다는 5-HT가 수용체 서브타입의 다원성을 통해 다른 종류의 생리학적 활동을 매개한다는 점을 밝혔다. 이러한 수용체는 2개 이상의 상이한 단백질 상과: 즉, 리간드-게이트화 이온 채널 수용체(5-HT3) 및 G-단백질-커플링 7-막횡단 수용체(현재까지 13개의 별개의 수용체가 클로닝됨)에 속한다. 추가로, G-단백질-커플링 수용체, 세로토닌은 일련의 신호 전달 기작을 통해 작용한다.
5-HT5A 수용체는 13개의 G-단백질 커플링 5-HT 수용체중 하나이고, Gi-α-커플링되어 아데닐레이트 사이클라제를 억제한다. 이 수용체 단백질의 DNA 서열은, 이전에 공지된 임의의 세로토닌 수용체의 서열과 밀접하게 관련되지 않으며, 인간 5-HT1B 수융체와의 가장 좋은 상동성이 35%이다. 이는 7개의 추정 막횡단 도메인을 갖는 예측된 357개의 아미노산으로 이루어진 단백질을 코딩하였고, 이점은 G-단백질 커플링 수용체와 일치하였다. 서열은, 막횡단 도메인 V 및 VI 사이에 인트론을 함유함을 특징으로한다(5-HT5A,; 문헌[Barnes, N.M., & Sharp, T. (1999). A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152; Thomas D.R. 5-HT5A receptors as a therapeutic target. Pharmacol Ther. (2006), 111(3):707-14; Francken B.J., Jurzak M., Vanhauwe J.F., Luyten W.H., Leysen J.E. The human 5-HT5A receptor couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylate cyclase in HEK 293 cells. Eur. J. Pharmacol. (1998), 361(2-3):299-309) 참조). 토마슨에 의한 최근 리뷰(문헌[Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714; 2006] 참조)에서는 하루주기리듬, 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증, 인지 장애 및 자폐증의 치료를 위한 5-HT5A 수용체 리간드의 잠재적 치료적 효용성을 기술하고 있다.
인간 5-HT5A mRNA는 CNS 영역, 예를 들어 시상, 변연 피질, 복외측 편도, 해마, 및 시상하부에 분포되어 있다(문헌[Pasqualetti, M., Ori, M., Nardi, I., Castagna, M., Cassano, G. B., & Marazziti, D. (1998). Distribution of the 5-HT5A serotonin receptor mRNA in the human brain. Mol Brain Res 56, 1-8)] 참조). 이러한 모든 CNS 영역은 정신분열증 및 불안증의 병리학 또는 치료 둘다와 관련된다. 수용체는 말초 기관에서는 검출되지 않지만(문헌[Rees, S., Dendaas, I., Foord, S., Goodson, S., Bull, D., Kilpatrick, G., et al. (1994). Cloning and characterisation of the human 5-HT5A serotonin receptor. FEBS Lett 355, 242-246] 참조), 이것은 래트의 상경수신경절(문헌[Wang, Z. Y., Keith, I. M., Beckman, M. J., Brownfield, M. S., Vidruk, E. H. and Bisgard, G. E. (2000) 5-HT5A receptors in the carotid body chemoreception pathway of rat. Neurosci. Lett. 278, 9-12)] 참조) 및 척수 배각에서 발현되고, 이는 중앙 운동 제어, 통각 및 자율 기능, 예를 들어 스트레스-유도 요실금 및 과활동성 방광에 5-HT5A 수용체가 관련됨을 나타낸다(문헌[Doly, S., Fischer, J., Brisorgueil, M.-J., Verge, D. and Conrath M. 5-HT5A Receptor Localization in the Rat Spinal Cord Suggests a Role in Nociception and Control of Pelvic Floor Musculature The Journal of comparative neurology 476:316-329 (2004)] 참조). -19G/C와 같은 5-HT5A 수용체 유전자 내부의 몇몇의 공통적 다형현상의 발생을 연구하는 유전자 연관 연구는, 양극성 정동성 장애, 단극성 우울증 및 정신분열증과의 대립유전자 연관성을 보여준다(문헌[Birkett, J.T., Arranz, M.J., Munro, J., Osbourn, S., Kerwin, R.W., Collier, D.A., 2000. Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsychotic response. Neuroreport 11, 2017-2020] 참조). 추가로, 다형현상 Pro-15-Ser의 대립유전자 연관성은 대부분의 일본 정신분열증 환자에게 발견된다(문헌[Iwata, N., Ozaki, N., Inada, T., & Goldman, D. (2001) Association of a 5-HT5A receptor polymorphism, Pro15Ser, to schizophrenia. Mol Psychiatry 6, 217-219] 참조).
최근까지, 5-HT5A 수용체의 약리학적 특성화는 유용한 선택적 리간드의 부족으로 인해 제안되어 왔다. 그러나, 문헌(2006 Garcia-Ladona, F.J. et al. 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstract 33.1)(국제특허 공개공보 제 WO 2005082871 호 참조)에서는, 특정 선택적 5-HT5A 수용체 길항제가, 메트암페타민 및 MK-801-유도 과보행성, 아포몰핀 유도 오름(climbing) 및 메스칼린-유도 긁음을 길항작용하면서, 분열된 사회적 상호작용을 역전시킴으로써 정신분열증의 동물 모델에서 정신병치료제 프로파일을 갖는다는 잠복성 증거를 보고하였다(문헌[Jongen-Relo et al., 2006] 참조). 지지하는 증거로는, 아만성(subchronic) A-763079 치료 이후에 관찰되는 자발적으로 활성인 중간뇌 도파민계 뉴론의 개수의 감소를 들 수 있으며, 이는 잠재적 정신병치료제와 같은 활성을 제안한다. 데이터는 이들의 5-HT5A 수용체 길항제가 mPEC내 ACh 수준을 증가시킴을 나타내고(문헌[Drescher, K.U. et al. 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstr. 33.2] 참조), 상이한 정신장애, 구체적으로 정신분열증 및 정신병과 관련된 인지 결함에 대한 5-HT5A 수용체 길항제의 잠재적 효능도 존재함을 제안하고 하고 있다. 문헌[Thomas et al. (2006), (SB-699551-A (3-cyclopentyl N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(40-{[(2-phenylethyl)amino]methyl}-4 -biphenylyl) methyl]propanamide dihydrochloride), a novel 5-HT5A receptor-selective antagonist, enhances 5-HT neuronal function: Evidence for an autoreceptor role for the 5-HT5A receptor in guinea pig brain. Neuropharmacology. 2006 Sep;51(3):566-77)은, 5-CT-유도 기니아 피그 솔기의 신경세포의 점화(neuronal firing)를 입증하고 수용체가 불안완화제 및 항우울제에 의한 것과 유사한 효과를 갖는 자동수용체로서 작용할 수 있음을 의미하는 미세투석 결과가 최근에 발표되었다. 종 제한으로 인하여 어떠한 행동 데이터도 제공되고 있지 않았다. 추가로, 5-HT5A 수용체가 하루주기 타이밍 회로에 관련되는 것으로 알려진 영역인 햄스터의 시교차상핵에서 발현된다(문헌[Duncan, M.J., Jennes, L., Jefferson, J.B., Brownfield, M.S. (2000). Localization of serotinin5A receptors in discrete regions of the circadian timing system in the Syrian hamster. Brain Research 869, 178-185.] 참조). 5-HT5A 및 5-HT7 수용체의 활성은 생체외 하루주기 시계의 위상전진(phase advance)을 형성할 수 있다(문헌[Sprouse J, Reynolds L, Braselton J, Schmidt A. Serotonin-induced phase advances of SCN neuronal firing in vitro: a possible role for 5-HT5A receptors- Synapse 2004 Nov;54(2):111-8] 참조).
추가로, 국제특허 공개공보 제 WO 2004/096771 호에서, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면장애, 약물 남용으로부터의 금단증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 치료에 5-HT5A 세로토닌 수용체에 대한 활성을 갖는 화합물의 사용을 기재하고 있다.
본 발명과 관련된 바람직한 징후는, 불안증, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증의 치료이다.
본원에서 이용되는 "알킬"이라는 용어는, 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄기 또는 분지쇄기를 지칭하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, N-뷰틸, 아이소-뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로-C1-7-알킬"이라는 용어는, 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 전술한 바와 같은 C1-7 알킬기이다. 할로-C1-7 알킬의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, Cl, F, Br 또는 I중 하나 이상에 의해 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 하기 실시예에 의해 구체적으로 예시된 기를 들 수 있다. 이들 중, 바람직한 할로-C1-7-알킬기가 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"알콕시"라는 용어는, 알킬 잔기가 전술한 바와 같고, 산소 원자를 통해 부 착된 기, 즉 R'-O(여기서, R'는 전술한 바와 같이 알킬임)를 나타낸다.
"할로겐"이란, 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"아릴"이라는 용어는, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 고리로 구성된 일가 사이클릭 방향족 탄화수소, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란, N, O, 또는 S 중에서 선택된 하나, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 C인, 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 나타낸다. 바람직하게는, 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S중에서 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 C인, 방향족 5원 내지 6원 모노사이클릭 고리이다. 바람직하게, 바이사이클릭계 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S중에서 선택된 하나, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 C인, 방향족 9원 내지 10원 바이사이클릭 고리이다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 벤조티에닐, 벤조퓨란일, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 또는 프테리디닐을 들 수 있다. 바람직한 기는 이미다졸릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐이다.
본원에서 "방향족"이라는 용어는 후켈 법칙에 따라 고리내의 전자 육중항의 존재를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, N, O 또는 S 중에서 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 일가의 5원 내지 7원의 포화 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예로는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐, 피페리딘-2-옥, 피페라지닐 및 피페라진-2-온이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 잔기는 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 탄소수 5 내지 7의 일가의 카보사이클릭 잔기, 예를 들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 지칭한다.
"방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클"이란, N, O 또는 S 중에서 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 방향족 탄화수소 또는 방향족 고리로 구성된 방향족 잔기를 의미한다.
"방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 선택적으로 융합된"이라는 용어는, 전술한 바와 같은 의미를 갖는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 앞서 정의한 방향족 잔기의 선택적인 융합 또는 접합을 의미한다. 바람직하게는, 융합된 방향족 잔기는 벤조 잔기이다. 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 잔기 뿐만 아니라 융합 또는 접합된 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클은 각각 후술하는 바와 같이 서로에게 독립적이면서 임의로 치환될 수 있다. 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클로 임의 로 접합된 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬의 예는 인단일 및 2,3-다이하이드로벤조퓨란일이다.
"하나 이상"은 바람직하게는 하나, 2개 또는 3개를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 무기산 및 유기산, 예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하는 염을 들 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009034189648-PCT00002
상기 식에서,
X는 단일결합, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2NRdC(O)-, -CH2NRcCH2-, -C(NRk)-, -C(O)-, -NRbS(O)2NRb-, -C(N-ORp)-이고,
R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -(OCH2CH2)m-NRqRr(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(N-모폴리노); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 하이드록시; 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
R2는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 바이사이클로[2.2.1]헵틸이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 하이드록시; 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rp, Rq 및 Rr은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 3이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 정의된 기를 가진 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009034189648-PCT00003
상기 식에서,
X는 단일결합, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-이고,
R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 하이드록시; 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
R2는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 하이드록시; 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 3이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R1 및 R2는 본원에서 전술한 바와 같은 임의의 조합을 갖되, X는 단일결합, -NRa-, -O-, -S-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2- 또는 -OCH2CH2-이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, X가 -NRa-, -O-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2- 또는 -NRdC(O)이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게, Ra는 수소이고, Rb는 수소 또는 메틸이고, Rc는 수소이고, Rd는 수소이다.
특정 실시양태에서, R1의 "모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴"은, 전술한 바와 같이 임의로 치환되는, 페닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티에닐, 피리딜 및 피라졸릴로 구성된 군 중에서 선택된다. 아릴이 페닐인 경우, 바람직한 페닐은 3,4 및/또는 5-위치에서 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는, X 및 R2는 본원에서 전술한 바와 같은 임의의 조합을 갖되, R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로; OH에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알킬; -OCH2CH2-ORi; 또는 -CH2-O-CH2CH2-ORj에 의해 임의로 치환되고, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj가 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고, n이 0 내지 3인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. "하나 이상"은 바람직하게는 하 나, 2개 또는 3개이다.
특정 실시양태에서, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬(여기서, n은 0 내지 3이다)이고; Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다. 특정 실시양태에서, -NReRf는 사이클로프로필메틸-아미노 잔기이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, R1이 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, 또는 -NReRf에 의해 임의로 치환되는, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,4,5-트라이플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-메탄설포닐페닐, 4-사이클로프로필메틸-아미노-페닐, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 2-메틸-1H-이미다졸-4-일, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 또는 1H-인돌-4-일 중에서 선택된 잔기 R1을 포함한다.
특정 실시양태에서, R2는 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 테트 라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로피란-4-일 중에서 선택된 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 R2는 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클과 임의적으로 접합될 수도 있다. 바람직하게는, 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 R2는 벤조 또는 방향족 5원 또는 6원 헤테로사이클과 임의적으로 융합될 수도 있다.
"R2는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의...로 임의로 치환되는 "라는 정의에서, "각각 독립적으로 하나 이상의 ... 로 임의로 치환되는"이란, 임의로 잔기가 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 부착되거나 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 접합될 수 있거나 둘다임을 의미한다. 추가로, 임의의 치환기는 독립적으로 전술한 바와 같은 기 중에서 선택될 수 있다. 게다가, 원칙상 "하나 이상"이란, 하나 내지 모든 치환 위치에서 상기와 같은 치환기가 치환될 수 있음을 의미한다. R2가 "하나 이상"의 치환기를 포함하는 경우, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환기가 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 부착되거나, 융합된 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클이거나, 둘다일 수 있다.
이로써, 임의의 치환기인 R2는 전술한 바와 같은 군 중에서 선택될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2의 임의의 치환기는 C1-7-알콕시, 하이드록시, 할로, 또는 C1-7-알킬 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는 임의의 치환기인 R2는 C1-7-알콕시 및 하이드록시 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는, R2가 인단-1-일, 인단-2-일, 크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이되, 이들이 임의로 하나 또는 2개의 C1-7-알콕시 또는 하이드록시기로 치환되는 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R2는 인단-1-일, 7-메톡시-인단-1-일, 6-메톡시-인단-1-일, 4-메톡시-인단-1-일, 2-하이드록시-인단-1-일, 2-(1S,2R)-하이드록시-인단-1-일, 2-(1R,2S)-하이드록시-인단-1-일, 인단-2-일, 2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 5,8-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 크로만-4-일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 정의된 기를 가진 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009034189648-PCT00004
I
상기 식에서,
X는 단일결합, -NRa-, -O-, -S-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-이고,
R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; OH에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1이다)에 의해 임의로 치환되고,
R2는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 하이드록시; 할로; C1-7-알킬에 의해 임의로 치환되고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 3이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 하기 정의된 기를 가진 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009034189648-PCT00005
상기 식에서,
X는 -NRa-, -O-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -NRdC(O)-이고,
R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; 또는 -NReRf에 의해 임의로 치환되고,
R2는 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되는, 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알 킬이고, 여기서 n은 0 내지 3이다.
X가 -NH(SO2)-인 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
5-클로로-티오펜-2-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드,
rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
3,5-다이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
rac-N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰아마이드,
3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(인단-2-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
rac-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3,4,5-트라이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
rac-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
(+)-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
rac-4-플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
rac-N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-퀴놀린-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(2-사이클로펜틸아미노-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
rac-4-플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
(+)-4-플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
N-[2-(5,8-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
(+)-N-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)아미노]-퀴놀린-5-일}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
3,5-다이플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3,5-다이플루오로-N-[2-(4-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰 아마이드,
(+)-N-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)아미노]-퀴놀린-5-일}-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
3,5-다이플루오로-N-[2-((1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
4-(사이클로프로필메틸-아미노)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드,
N-(2-사이클로헥실아미노-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
3,5-다이플루오로-N-[2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
N-(2-사이클로헵틸아미노-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드, 또는
rac 3,5-다이플루오로-N-[2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드.
X가 -OCH2-인 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물과 같다:
[5-(4-플루오로-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민,
(R)-인단-1-일-[5-(3-메톡시-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-아민, 또는
(R)-인단-1-일-[5-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-2-일]-아민.
X가 -NHCH2-인 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물과 같다.
N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N5-(3-메테인설폰일-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
(+)-N2-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
(+)-N5-(3-메테인설폰일-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
(+)-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
(+)-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이 아민,
(+)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N5-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민, 또는
N5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민.
X가 -NH-인 화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N5-(4-클로로-페닐)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N5-(3-메테인설폰일-페닐)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
(+)-N5-(3-메테인설폰일-페닐)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민, 또는
N5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민.
X가 -NMe(SO2)-인 화학식 I의 바람직한 화합물은, 예를 들어 4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-N-메틸-벤젠설폰아마이드이다.
X가 -O-인 화학식 I의 바람직한 화합물은, 예를 들어 [5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민이다.
X가 -NH(CO)-인 화학식 I의 바람직한 화합물은, 예를 들어 3,5-다이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤즈아마이드이다.
X가 -C(N-OH)-인 화학식 I의 바람직한 화합물은 예를 들어 하기와 같은 화합물이다:
(4-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-페닐-메타논 옥심,
(4-클로로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
(3-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
(3,5-다이플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-티오펜-2-일-메타논 옥심, 또는
[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 옥심이다.
X가 -C(NH)-인 화학식 I의 바람직한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
{5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(R)-인단-1-일-아민, 또는
[5-(이미노-페닐-메틸)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민.
X가 -C(O)-인 화학식 I의 바람직한 화합물은, 예를 들어 하기 화합물이다:
(4-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-페닐-메타논,
(4-클로로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논,
(3-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논,
(3,5-다이플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-티오펜-2-일-메타논, 또는
[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논.
추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
rac-엑소-N-[2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-퀴놀린-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
rac-1-메틸-1H-인돌-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드,
rac-3,5-다이플루오로-N-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)- 퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
(R)-인단-1-일-(5-페닐-퀴놀린-2-일)-아민,
N5-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-벤질]-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
(R)-인단-1-일-(5-o-톨릴-퀴놀린-2-일)-아민,
(R)-인단-1-일-(5-피리딘-3-일-퀴놀린-2-일)-아민,
rac-N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
rac-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
Rac-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-5-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-6-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
(R)-인단-1-일-[5-(1H-인돌-4-일)-퀴놀린-2-일]-아민,
[5-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민,
N5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤즈아마이드,
(R)-인단-1-일-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민,
4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일메틸]-벤즈아마이드,
{5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-퀴놀린-2-일}-(R)-인단-1-일-아민,
N-{2-[(1R)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노]퀴놀린-5-일}-N'-(4-플루오로페닐)설프아마이드,
N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-인단-2-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-인단-2-일-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민, 또는
[2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 O-메틸-옥심.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이들의 출발물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 광학 이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응 중 하나, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 이들의 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 반응을 포함하는 방법이 이용될 수 있다:
a) 하기 화학식 a의 화합물을 일반식 R2NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 반응;
Figure 112009034189648-PCT00006
상기 식에서, R1은 전술한 바와 같다;
화학식 I
Figure 112009034189648-PCT00007
상기 식에서, R1 및 R2는 전술한 바와 같다;
b) 하기 화학식 5의 화합물을 일반식 R1-Z1-NH2와 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 제공하는 반응;
Figure 112009034189648-PCT00008
상기 식에서, R2는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure 112009034189648-PCT00009
상기 식에서, Z1는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R1 및 R2는 전술한 바와 같다;
c) 하기 화학식 7의 화합물을 일반식 R1SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식 I3의 화합물을 제공하는 반응;
Figure 112009034189648-PCT00010
Figure 112009034189648-PCT00011
상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다;
d) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I4의 화합물을 제공하는 반응;
Figure 112009034189648-PCT00012
Figure 112009034189648-PCT00013
I-4
상기 식에서, R1 및 R2는 전술한 바와 같다;
e) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1Z2Cl의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I5의 화합물을 제공하는 반응;
화학식 9
Figure 112009034189648-PCT00014
Figure 112009034189648-PCT00015
상기 식에서, Z2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R1 및 R2는 전술한 바와 같다;
f) 하기 화학식 10의 화합물을 일반식 R'NH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I6의 화합물을 제공하는 반응:
Figure 112009034189648-PCT00016
Figure 112009034189648-PCT00017
상기 식에서, R'은 C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬 중에서 선택되고, n은 0 내지 3이고, R2는 앞서 정의한 바와 같다;
g) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1Br의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I9의 화합물을 제공하는 반응;
화학식 9
Figure 112009034189648-PCT00018
Figure 112009034189648-PCT00019
상기 식에서, R2는 앞서 정의된 바와 같고, R1은 임의로 치환되는 아릴기이다;
h) 하기 화학식 5의 화합물을 일반식 R1-B(OH)2의 보론산과 반응시켜 하기 화학식 I10의 화합물을 제공하는 반응;
화학식 5
Figure 112009034189648-PCT00020
Figure 112009034189648-PCT00021
상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의된 바와 같다;
i) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1NSO2Cl의 설파모일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I11의 화합물을 제공하는 반응;
화학식 9
Figure 112009034189648-PCT00022
Figure 112009034189648-PCT00023
상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다;
j) 하기 화학식 17의 화합물을 일반식 R1COCl의 화합물과 반응시켜 화학식 I12의 화합물을 제공하는 반응;
Figure 112009034189648-PCT00024
Figure 112009034189648-PCT00025
상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다;
k) 하기 화학식 17의 화합물을 일반식 R1CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I13의 화합물을 제공하는 반응;
화학식 17
Figure 112009034189648-PCT00026
Figure 112009034189648-PCT00027
상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의된 바와 같다;
l) 하기 화학식 16의 화합물을 일반식 R1MgHal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I14의 화합물을 제공하는 반응;
Figure 112009034189648-PCT00028
Figure 112009034189648-PCT00029
상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다;
m) 하기 화학식 I14의 화합물을 HCl과 반응시켜 화학식 I15의 상응하는 케톤을 제공하는 반응;
화학식 I14
Figure 112009034189648-PCT00030
Figure 112009034189648-PCT00031
상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의된 바와 같다;
n) 하기 화학식 18의 화합물을 아세트산과 반응시켜 하기 화학식 I16의 화합물을 제공하는 반응;
Figure 112009034189648-PCT00032
Figure 112009034189648-PCT00033
상기 식에서, R2는 앞서 정의한 바와 같다;
o) 하기 화학식 I15의 화합물을 일반식 NH2ORl의 하이드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 I17의 상응하는 옥심을 제공하는 반응;
화학식 I15
Figure 112009034189648-PCT00034
Figure 112009034189648-PCT00035
상기 식에서, R1, R2 및 Rl는 앞서 정의된 바와 같다.
실시예 1 내지 105 및 하기 반응식 1 내지 17에서, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 보다 상세하게 설명한다. 출발물질은 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나 공지된 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 경로에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 따른 제 1 경로는 실시예 1 또는 13에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00036
5-니트로-2-클로로퀴놀린(1)은 수소 및 팔라듐 촉매에 의해 아민(2)으로 환원된다. 아민(2)은 피리딘내 설폰일클로라이드(R1SO2Cl)와 반응시킨다. 중간체(3)은 용매 없이 2당량의 아민(R2NH2)과 반응시킨다.
반응식 2에 따른 제 2 경로는 실시예 6에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00037
5-요오도-2-클로로퀴놀린(4)을 용매 부재하에서, 2당량의 아민(YNH2)과 반응시킨다. 중간체(5)는, 팔라듐 촉매화 치환 반응에서 아민(R1Z1NH2)과 반응시킨다.
반응식 3에 따른 제 3 경로는 하기 실시예 8에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00038
5-요오도-2-클로로퀴놀린(4)을, 용매 없이 2당량의 아민(R2NH2)과 반응시킨다. 중간체(6)는, 팔라듐 촉매화 치환 반응에서 아민(CH3NH2)과 반응시킨다. 중간체(7)는 설폰일클로라이드(R1SO2Cl)와 반응시킨다.
반응식 4에 따른 제 4 경로는 실시예 43에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00039
5-니트로-2-클로로퀴놀린(1)을 용매 부재하에서 2당량의 아민(R2NH2)과 반응시킨다. 니트로-화합물(8)을 수소 및 팔라듐 촉매에 의해 환원시켜 아민(9)을 수득하고, 상기 아민(9)은 일반식 R1CHO의 알데하이드와 환원적으로 아민화된다.
반응식 5에 따른 제 5 경로는 실시예 45에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00040
5-니트로-2-클로로퀴놀린(1)을, 용매의 부재하에서 2 당량의 아민 (R2NH2)과 반응시킨다. 니트로-화합물(8)을 수소 및 팔라듐 촉매를 이용하여 아민(9)으로 환원시키고, 상기 아민(9)을, 피리딘내에서 설폰일클로라이드(R1Z2SO2Cl) 또는 산 염화물(R1Z2COCl)과 반응시킨다.
반응식 6에 따른 제 6 경로는 실시예 46에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00041
아릴플루오라이드 화합물(4)을, 용매 부재하에서 과량의 아민(R’NH2)과 반응시켜 아민(화학식 I6)을 수득한다.
반응식 7에 따른 제 7 경로는 실시예 2에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00042
2-클로로-5-하이드록시-퀴놀린(11)을 위치(5)에서 알킬화하고, 그다음 아민으로 위치(2)에서 치환시켜 화학식 I-7의 화합물을 수득한다.
반응식 8에 따른 제 8 경로는 실시예 9에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00043
5-하이드록시 퀴놀린(13)은 p-브로모플루오로벤젠/CuO에 의해 알킬화되고 그다음 m-CPBA에 의해 N-옥사이드(14)로 산화시킨다. 포스포러스 옥시클로라이드(순물질)로 처리한 후, 2-클로로 유도체(15)가 생성되고, 상기 2-클로로 유도체(15)를 2-아미노 생성물(화학식 I-8)로 전환시킨다.
반응식 9에 따른 제 9 경로는 실시예 48에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00044
5-니트로-2-클로로퀴놀린(1)을, 용매의 부재하에서 2당량의 아민(R2NH2)과 반응시킨다. 니트로-화합물(8)을, 수소 및 팔라듐 촉매를 이용하여 아민(9)로 환원시키고, 상기 아민(9)을 팔라듐 촉매화 치환 반응에서 아릴브로마이드와 반응시킨다.
반응식 10에 따른 제 10 경로는 실시예 63에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00045
5-요오도-2-클로로퀴놀린(4)을, 용매 부재하에서 2당량의 아민(YNH2)과 반응시킨다. 중간체(5)를, 스즈키 반응에서 브롬산(R1B(OH)2)과 반응시킨다.
반응식 11에 따른 제 11 경로는 실시예 86에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00046
5-니트로-2-클로로퀴놀린(1)을, 용매의 부재하에 2당량의 아민(R2NH2)과 반응시킨다. 니트로-화합물(8)을 수소 및 팔라듐 촉매를 이용하여 아민(9)로 환원시키고, 상기 아민(9)을 피리딘내에서 설파모일 클로라이드(R1NSO2Cl)와 반응시킨다.
반응식 12에 따른 제 12 경로는 실시예 80에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00047
중간체(4; 제 3 경로 참조)를, 팔라듐 촉매화 치환 반응으로 아연 시아나이드와 반응시킨다. 화합물(16)중 시아노기를 가수소화반응함으로써 아민(17)으로 환원시킨다. 아민(17)을 벤조일 클로라이드(Ar1CoCl)와 반응시킨다.
반응식 13에 따른 제 13 경로는 실시예 81에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00048
아민(17)과 벤즈알데하이드(Ar1CHO)의 환원성 아민화를 수행한다.
반응식 14에 따른 제 14 경로는 실시예 82에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00049
시아노 유도체(16)를 아릴 그리나드 시약(Ar1MgHal)과 반응시킨다.
반응식 15에 따른 제 15 경로는 실시예 83에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00050
이민(화학식 I14)을 케톤(화학식 I15)으로 전환시킨다.
반응식 16에 따른 제 16 경로는 실시예 79에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00051
시아노 유도체(16)를 하이드록시아민과 반응시켜 상응하는 아마이드옥심(18)을 수득한다. 상기 아마이드옥심(18)을 아세트산과 반응시켜 메틸-옥사다이아졸 유도체(화학식 I16)를 형성한다.
반응식 17에 따른 제 17 경로는 실시예 89에 기재되어 있다.
Figure 112009034189648-PCT00052
케톤(화학식 I15)을 하이드록실아민과 반응시켜 상응하는 옥심(화학식 I17)을 수득한다.
이용된 약어는 하기와 같다:
m-CPBA: 메타-클로로퍼벤조산.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부 가염은 가치있는 약학적 특성을 보유한다. 본 발명에 따른 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 활성이고 따라서 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면장애, 약물 남용으로부터의 금단증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 치료에 적당한 것으로 발견되었다.
테스트에 대한 설명
[3H]LSD 방사선리간드 결합 시험법은, 인간 배아 신장-EBNA(HEK-EBNA) 세포에서 전이적으로 (cDNA) 발현된 5-HT5A 수용체로부터의 막에서, 재조합 인간 5-HT5A 수용체에 대한 화합물의 친화도를 측정하기 위해 사용되었다. 시험용 완충액은 1mM EGTA을 함유하는 트리스(50mM) 완충액, 10mM MgCl2(pH 7.4) 및 10μM의 파르길린으로 구성된다. 결합 시험법은, 최종 체적이 200㎕인 완충액에서 [3H]LSD(약 1nM), 약 2㎎/웰의 막 단백질, 및 0.5mg의 Ysi-폴리-l-라이신 SPA 비드의 존재하에서 96-웰-플레이트에서 수행되었다. 비-특이적 결합은 2μM의 메티오테핀을 사용하여 정의하였다. 화합물은 10개의 농도에서 시험하였다. 모든 시험은 2세트씩 수행되고 2회 이상 반복하였다. 시험용 플레이트는 상온에서 120분 동안 배양한 후, 원심분리하였다. 결합된 리간드는 팩커드 탑카운트 섬광 계수기(Packard Topcount scintillation counter)를 사용하여 측정하였다. IC50값은 비-선형 곡선 피팅 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 계산하고, Ki값은 쳉-프루소프 식(Cheng-Prussoff equation)을 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 표에 예시하였다.
실시예 Ki (μM) 실시예 Ki (μM)
1 0.00376 29 0.00972
4 0.03731 30 0.01901
5 0.00362 32 0.0127
6 0.00185 33 0.01205
7 0.00284 35 0.00781
8 0.0135 37 0.01776
9 0.09091 39 0.00457
11 0.00586 41 0.02294
12 0.00513 43 0.00645
16 0.01115 45 0.0977
17 0.00924 49 0.02251
18 0.02212 50 0.01361
19 0.00718 53 0.00757
20 0.01807 55 0.02555
21 0.01582 56 0.00165
23 0.02349 57 0.0037
27 0.02579 58 0.00236
28 0.00423 59 0.01341
실시예 Ki(μM) 실시예 Ki(μM)
60 0.19702 83 0.01153
61 0.00466 84 0.0171
62 0.06074 85 0.02408
63 0.22943 86 0.01002
64 0.00603 87 0.05616
65 0.17312 88 0.04433
66 0.31965 89 0.0023
67 0.0105 90 0.0497
68 0.01532 91 0.00155
69 0.00561 92 0.00548
70 0.01586 93 0.0158
71 0.00294 94 0.1175
72 0.006 95 0.00411
73 0.0047 96 0.00122
74 0.04166 97 0.0374
75 0.12747 98 0.0498
76 0.033 99 0.0018
77 0.00638 100 0.264
78 0.0916 101 0.0077
79 0.13432 102 0.0334
80 0.03442 103 0.678
81 0.15078 104 0.00364
82 0.00782 105 0.0232
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌약의 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다. 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 성질에 따라, 통상적으로 담체가 요구되지 않을 수 있다. 용액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제 뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으 로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투약 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 있어서 가장 바람직한 징후는, 중추신경계의 장애를 포함하는 징후로서, 예를 들어 불안, 우울증, 수면장애 및 정신분열증의 치료를 위한 것이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 경구 투여의 성인 투여량은 0.01 내지 약 100mg/kg/일의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양이다. 1일 투여량은 한번에 투여되거나 나눠서 투여될 수 있고, 추가로, 상한치를 나타낸 경우에도, 상기 상한치는 초과될 수 있다.
정제 제제(습윤 과립)
항목 성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 락토즈 무수 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미정질 셀룰로즈 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 167
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 적당한 분쇄 장치에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한 후, 적당한 프레스상에서 타정한다.
캡슐 제제
항목 성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 수화 락토즈 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총 200 200 300 600
제조방법
1. 적당한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3를 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 채운다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재에서와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1: 4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
단계 A
5-니트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2, 5.0g, 24mmol)을 500mL의 에탄올에 용해시키고, 백금옥사이드 수화물(176mg, 0.718mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 밤새 수소 풍선으로 가수소화반응하고, 여과하였다. 여액을 증발하여 제거하였다. 추가의 정제 과정 없이 조질의 5-아미노-2-클로로퀴놀린(4.58g)을 다음 단계에서 이용하였다.
단계 B
5-아미노-2-클로로퀴놀린(1.0g, 5.6mmol)을 10mL의 피리딘에 용해시키고, 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드(1.1g, 5.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 밤새 교반하고 100mL의 물 및 6.8mL의 아세트산을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물은 3회 에틸 아세테이트(각각 100mL)로 추출하였다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배)하여 정제하였다. N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다(762mg, 40%), MS: m/e = 337.1(M+H+).
단계 C
N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(300mg, 0.891mmol) 및 (R)-1-아미노인단(254mg, 1.91mmol)을 밀봉 튜브내에서 120℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(287mg, 74%), MS: m/e = 434.1(M+H+).
실시예 2: [5-(4-플루오로-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민
단계 A
5-하이드록시-2-클로로퀴놀린(CAS 124467-35-2, 0.6g, 3.0mmol)을 15mL의 아세톤에 용해시키고, 탄산칼륨(555mg, 3.0mmol)을 첨가하였다. 그다음, 4-플루오로-벤질브로마이드(0.5mL, 4.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹여 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 -> 80:20 구배)에 적용하여 2-클로로-5-(4-플루오로-벤질옥시)-퀴놀린을 백색 고체로서 수득하였다(420mg, 44%). MS: m/e = 289(M+H+).
단계 B
2-클로로-5-(4-플루오로-벤질옥시)-퀴놀린(100mg, 0.347mmol) 및 (R)-1-아미노인단(138mg, 1.04mmol)을 밀봉 튜브에서 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 75:25)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(68mg, 51%). MS: m/e = 385(M+H+).
실시예 3: (R)-인단-1-일-[5-(3-메톡시-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 397.5(M+H+))은 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린, 3-메톡시-벤질 브로마이드 및 (R)-1-아미노인단으로부터 제조하였다.
실시예 4: (R)-인단-1-일-[5-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 367.5(M+H+))은 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린, 3-브로모메틸-피리딘 및 (R)-1-아미노인단으로부터 제조하였다.
실시예 5: 5-클로로-티오펜-2-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 456.3(M+H+))은 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 5-클로로티오펜-2-설폰일클로라이드 및 (R)-1-아미노인단으로부터 제조하였다.
실시예 6: N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
단계 A
5-요오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7, 5.0g, 17mmol) 및 (R)-1-아미노인단(4.75g, 35mmol)을 밀봉 튜브에서 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 구배)에 의해 정제하였다. (R)-인단-1-일-(5-요오도-퀴놀린-2-일)-아민을 갈색 고체로서 수득하였다(4.30g, 64%). MS: m/e = 387.3(M+H+).
단계 B
(R)-인단-1-일-(5-요오도-퀴놀린-2-일)-아민(200mg, 0.518mmol)을 2mL의 다이옥세인에 용해시켰다. 상기 용액을 통해 2분 동안 아르곤을 버블링하여 산소를 제거하였다. 3,5-다이플루오로벤질아민(153mg, 1.07mmol), 나트륨 3급-뷰틸레이트(128mg, 1.33mmol), 1,1’-비스(다이페닐포스핀)페로센 (44mg, 0.08mmol) 및 1,1’-비스(다이페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)클로라이드(21mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃로 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연갈색 발포체로서 수득하였다(153mg, 74%), MS: m/e = 402.4(M+H+).
실시예 7: N5-(4-클로로-페닐)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 386.3(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 4-클로로아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 8: 4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-N-메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A
(R)-인단-1-일-(5-요오도-퀴놀린-2-일)-아민은, 실시예 6의 단계 A에서 기재한 바와 같이 5-요오도-2-클로로퀴놀린 및 (R)-1-아미노인단으로부터 제조하였다.
단계 B
N2-(R)-인단-1-일-N5-메틸-퀴놀린-2,5-다이아민(MS: m/e = 290.1(M+H+))은 실시예 6의 단계 B에서 기재한 바와 같이 (R)-인단-1-일-(5-요오도-퀴놀린-2-일)-아민 및 메틸아민(메탄올내 용액)으로부터 제조하였다.
단계 C
표제 화합물(MS: m/e = 448.3(M+H+))은 실시예 1의 단계 B에서 기재한 바와 같이 N2-(R)-인단-1-일-N5-메틸-퀴놀린-2,5-다이아민 및 4-플루오로벤젠 설폰일클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 9: [5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민
단계 A
퀴놀린-5-올(CAS 124467-35-2)(1.0g, 6.9mmol)을 피리딘(15mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.55g, 4mmol), CuO(0.22mg, 2.8mmol) 및 1-브로모-4-플루오로벤젠(1.5mL, 13.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 130℃로 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로 메테인에 용해시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1 / 4:1 / 1:1)에 적용하여 황색 오일(0.66g, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 240.3(M+H+).
단계 B
5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린(0.6g, 2.5mmol)을 질소하에서 다이클로로 메테인(15mL)에 용해시키고 주변 온도에서 18시간 동안 m-CPBA(70 %; 0.7g, 2.8mmol)로 처리하였다(MS-모니터링). 그다음, 물(100mL)을 첨가하고, 탄산나트륨을 첨가하여 수상을 pH 9로 조절하였다. 수상을 다이클로로메테인으로 3회 추출하고, 유 기상을 모아 건조시키고(황산나트륨 첨가), 여과하고, 농축시켰다.
0.75g(117 %)의 N-옥사이드를 황색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 256.4(M+H+).
단계 C
포스포러스 옥시클로라이드(0.75mL)를 50℃까지 가열하고, 5-(4-플루오로-페녹시) 퀴놀린-1-옥사이드(0.7g, 2.7mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 60분 동안 50℃에서 교반하고, 상온으로 냉각시킨 후 얼음물의 교반 혼합물에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1/4:1/1:1)에 적용하여 백색 결정을 수득하였다(0.18g, 24 %). MS: m/e = 274.0(M+H+).
단계 D
2-클로로-5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린(60mg, 0.22mmol) 및 R-(-)-1-아미노인단(88mg, 0.66mmol)을 밀봉 튜브에서 150℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 100:0 -> 75:25 구배, 그다음 헵테인/에틸 아세테이트 80:20 -> 60:40구배)로 2회 정제하였다. [5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민을 황색 오일로서 수득하 였다(24mg, 30%), MS: m/e = 371(M+H+).
실시예 10: N-[2-(크로만-4-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 468.1(M+H+))은 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로페닐 설폰일클로라이드 및 3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일아민으로부터 제조하였다.
실시예 11: 3,5-다이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 452.0(M+H+))은 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로페닐 설폰일클로라이드 및 (R)-1-아미노인단으로부터 제조하였다.
실시예 12: N2-(R)-인단-1-일-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 367.1(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 13: rac-N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰아마이드
단계 A
5-아미노-2-클로로퀴놀린은 실시예 1의 단계 A에 기재한 바와 같이 5-니트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2)으로부터 제조하였다.
단계 B
N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-3,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰아마이드 (MS: m/e = 371.0 (M-H+))는 실시예 1의 단계 B에서 기재한 바와 같이 5-아미노-2-클로로퀴놀린 및 3,4,5-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드로부터 제조하였다.
단계 C
N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-3,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰아마이드 (150mg, 0.402mmol)을 5mL의 다이옥세인에 용해시켰다. 상기 용액을 통해 2분 동안 아르곤 을 버블링하여 산소를 제거하였다. rac-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민(CAS 109926-35-4, 82mg, 0.607mmol), 나트륨 3급-뷰틸레이트(97mg, 1.01mmol), 1,1’-비스(다이페닐포스핀)페로센(33mg, 0.06mmol) 및 1,1’-비스(다이페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)클로라이드(16mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃로 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 100:0 -> 70:30 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물은 황색 발포체로서 수득하였다(100mg, 53%). MS: m/e = 472.4(M+H+).
실시예 14: 3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(인단-2-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 470.5(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,4,5-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 2-아미노인단으로부터 제조하였다.
실시예 15: rac-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 500.4(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,4,5-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 6-메톡시인단-1-일아민(CAS 103028-81-5)으로부터 제조하였다.
실시예 16: 3,4,5-트라이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 470.5(M+H+))은 실시예 13의 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,4,5-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 R-(-)-1-아미노인단으로부터 제조하였다.
실시예 17: rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 404.4(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, rac-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민 (CAS 109926-35-4) 및 3,5-다이플루오로벤질아민으로부터 제조하였다.
실시예 18: rac-N2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린- 2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 369.0(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, rac-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민 (CAS 109926-35-4) 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 19: rac-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 500.0(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,4,5-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-7-메톡시-인단-1-일아민으로부터 제조하였다.
실시예 20: (+)-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
Rac-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 15)는, 헵테인내 15% 에탄올을 이용하여 키랄팩(Chiralpak) AD 상에서 분리시켰다. 표제 화합물은 제 2의 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 21: rac-4-플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 464.1(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 6-메톡시인단-1-일아민(CAS 103028-81-5)으로부터 제조하였다.
실시예 22: rac-N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-퀴놀린-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 436.1(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민(CAS 109926-35-4)으로부터 제조하였다.
실시예 23: rac-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 397.1(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5- 요오도-2-클로로퀴놀린, 6-메톡시인단-1-일아민(CAS 103028-81-5) 및 3-(아미노메틸)-피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 24: rac-N5-(3-메테인설폰일-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 474.1(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, 6-메톡시인단-1-일아민(CAS 103028-81-5) 및 3-(메틸설폰일)벤질아민으로부터 제조하였다.
실시예 25: rac-N5-(3-메테인설폰일-페닐)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 460.4(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, 6-메톡시인단-1-일아민(CAS 103028-81-5) 및 3-메틸설폰일아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 26: N-(2-사이클로펜틸아미노-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 385.4(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 사이클로펜틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 27: (+)-N2-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
Rac-N2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민(실시예 18)을 헵테인내 25% 아이소프로판올을 이용하여 키랄팩 AD에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 2 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 28: rac-4-플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 464.1(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-7-메톡시-인단-1-일아민으로부터 제조하였다.
실시예 29: rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5- 다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 432.4(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, 6-메톡시인단-1-일아민(CAS 103028-81-5) 및 3-메틸설폰일아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 30: (+)-N5-(3-메테인설폰일-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
Rac-N5-(3-메테인설폰일-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민(실시예 24)은 헵테인내 30% 아이소프로판올을 이용해서 키랄셀 OD 상에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 1 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 31: (+)-N5-(3-메테인설폰일-페닐)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
Rac-N5-(3-메테인설폰일-페닐)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민(실시예 25)은 헵테인내 30% 아이소프로판올을 이용하여 키랄셀 OD상에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 1 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 32: (+)-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일-퀴놀린-2,5-다이아민
Rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일-퀴놀린-2,5-다이아민(실시예 17)을 헤테인 30% 아이소프로판올을 이용하여 키랄셀 OD 상에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 1 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 33: (+)-4-플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
Rac-4-플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 25)는 헵테인내 25% 아이소프로판올을 이용하여 키랄팩 AD상에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 2 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 34: N-[2-(5,8-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 508.4(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-1-아미노-5,8-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(CAS 784988-69-8)으로부터 제조하였다.
실시예 35: (+)-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
Rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민(실시예 29)은 헵테인내 25% 아이소프로판올을 이용하여 키랄셀 OD에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 1 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 36: (+)-N-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)아미노]-퀴놀린-5-일}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
Rac-N-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)아미노]-퀴놀린-5-일}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(실시예 22)는 헵테인내 25% 아이소프로판올을 사용하여 키랄팩 AD상에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 2 거울상이성질체로서 분리되었다.
실시예 37: (+)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
Rac-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민(실시예 23)은 헵테인내 30% 아이소프로판올을 이용하여 키랄팩 AD상에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 1 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 38: N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 454.3(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민(CAS 109926-35-4)으로부터 제조하였다.
실시예 39: 3,5-다이플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 482.5(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-7-메톡시-인단-1-일아민으로부터 제조하였다.
실시예 40: 3,5-다이플루오로-N-[2-(4-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠 설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 482.5(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-4-메톡시-인단-1-일아민(CAS 52372-96-0)으로부터 제조하였다.
실시예 41: (+)-N-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)아미노]-퀴놀린-5-일}-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드
Rac-N-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)아미노]-퀴놀린-5-일}-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(실시예 38)는 헵테인내 20% 에탄올을 이용하여 키랄팩 AD상에서 분리하였다. 표제 화합물은 제 2 거울상이성질체로서 용리되었다.
실시예 42: 3,5-다이플루오로-N-[2-((1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 468.5(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 (1R,2S)-(+)-cis-1-아미노-2-인단올로부터 제조하였다.
실시예 43: N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
단계 A
5-니트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2, 2.4g, 11.5mmol) 및 (R)-1-아미노인단(3.13g, 23.5mmol)은 밀봉된 튜브에서 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배)에 의해 정제하였다. (R)-인단-1-일-(5-니트로-퀴놀린-2-일)-아민을 갈색 고체로서 수득하였다(2.67g, 76%). MS: m/e = 306.2(M+H+).
단계 B
(R)-인단-1-일-(5-니트로-퀴놀린-2-일)-아민(2.66g, 8.72mmol)은 420mL의 에탄올에 용해하고, 목탄상 팔라듐(10%, 176mg, 0.437mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 상온에서 수소 풍선으로 가수소화반응하고 여과하였다. 여액을 증발시켜 제거하였다. 조질의 (R)-N2-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민(2.29g, 95%)(MS: m/e = 276.3(M+H+))은 그 다음 단계에서 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.
단계 C
(R)-N2-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민(150mg, 0.545mmol)은 5mL의 메탄올에 용해하였다. 4(5)-포르밀이미다졸(64mg, 0.667mmol) 및 아세트산(98mg, 1.63mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노하이드라이드(90mg, 1.43mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 50mL의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 급냉시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트(각각 50mL)를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올/암모니아 100:0:0 -> 90:10:1 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(128mg, 66%). MS: m/e = 356.1(M+H+).
실시예 44: N2-(R)-인단-1-일-N5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.1(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 45: 3,5-다이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤즈아마이드
단계 A
5-니트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2, 2.4g, 11.5mmol) 및 (R)-1-아미노인단(3.13g, 23.5mmol)은 밀봉 튜브에서 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배)에 의해 정제하였다. (R)-인단-1-일-(5-니트로-퀴놀린-2-일)-아민은 갈색 고체로서 수득하였다(2.67g, 76%). MS: m/e = 306.2(M+H+).
단계 B
(R)-인단-1-일-(5-니트로-퀴놀린-2-일)-아민(2.66g, 8.72mmol)을 420mL의 에탄올에 용해하고 목탄상 팔라듐(10%, 176mg, 0.437mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 밤새 수소 풍선을 이용하여 가수소화반응하고 여과하였다. 여액을 증발시켜 제거하였다. 조질의 (R)-N2-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민(2.29g, 95%)(MS: m/e = 276.3(M+H+))은 다음 단계를 위해 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.
단계 C
(R)-인단-1-일-(5-니트로-퀴놀린-2-일)-아민(0.15g, 0.545mmol)을 1.5mL의 피리딘에 용해하고 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드(0.98g, 0.554mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물은 밤새 상온에서 교반하였다. pH 5까지 1N HCl를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각각 50mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 상을 모아, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물은 아이소프로판올 및 다이아이소프로필에터로부터 재결정하였다. 표제 화합물은 갈색 고체로서 수득되었다(44mg, 19%), MS: m/e = 416.3(M+H+).
실시예 46: 4-(사이클로프로필메틸-아미노)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 1의 생성물, 0.175g, 0.404mmol)를 2mL의 사이클로프로페인메틸아민에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(헵테인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 표제 화합물은 백색 고체로서 수득하였다(46mg, 24%). MS: m/e = 485.5(M+H+).
실시예 47: 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 420.3(M+H+))은 실시예 45의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 1-메틸이미다졸-4-설폰일클로라이드로부터 제조되었다.
실시예 48: N5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
(R)-N2-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민 (실시예 43, 단계 A+B, 150mg, 0.545mmol)을 3mL의 다이옥세인에 용해시켰다. 상기 용액을 통해 2분 동안 아르곤을 버블링하여 산소를 제거하였다. 3-브로모-5-플루오로피리딘(195mg, 1.11mmol), 나트륨 3급-뷰티레이트(135mg, 1.41mmol), 1,1’-비스(다이페닐포스핀)페로센(47mg, 0.08mmol) 및 1,1’-비스(다이페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)클로라이드(22mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃로 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다(147mg, 73%). MS: m/e = 371.4(M+H+).
실시예 49: N5-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 356.4(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 이미다졸-2-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 50: N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 356.3(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 피라졸-3-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 51: N-(2-사이클로헥실아미노-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 400.3(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 사이클로헥실아민으로부터 제조하였다.
실시예 52: 3,5-다이플루오로-N-[2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 468.5(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 (1S,2R)-(-)-1-아미노-2-인단올로부터 제조하였다.
실시예 53: N2-(R)-인단-1-일-N5-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.4(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 54: N-(2-사이클로헵틸아미노-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 414.3(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 사이클로헵틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 55: N2-(R)-인단-1-일-N5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.4(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 56: N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 405.5(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 인돌-4-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 57: rac-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 435.4(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, rac-7-메톡시-인단-1-일아민 및 인돌-4-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 58: N5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 386.4(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, rac-7-메톡시-인단-1-일아민 및 4(5)-포밀이미다졸로부터 제조하였다.
실시예 59: rac 3,5-다이플루오로-N-[2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 496.3(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(CAS 535935-61-6)으로부터 제조하였다.
실시예 60: rac-엑소-N-[2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-퀴놀린-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 412.5(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 엑소-2-아미노노보난으로부터 제조하였다.
실시예 61: rac-1-메틸-1H-인돌-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 499.0(M+H+))은 실시예 45의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, rac-7-메톡시-인단-1-일아민 및 1-메틸-1H-인돌-4-설폰일클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 62: rac-3,5-다이플루오로-N-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 466.1(M+H+))은 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 및 rac-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 63: (R)-인단-1-일-(5-페닐-퀴놀린-2-일)-아민
단계 A
(R)-인단-1-일-(5-요오도-퀴놀린-2-일)-아민은 실시예 6의 단계 A에서 기재한 바와 같이 5-요오도-2-클로로퀴놀린 및 (R)-1-아미노인단으로부터 제조하였다.
단계 B
(R)-인단-1-일-(5-요오도-퀴놀린-2-일)-아민(150mg, 0.39mmol)을 5mL의 1,2-다이메톡시에테인 및 2.5mL의 1M의 탄산나트륨 용액에 용해하였다. 페닐보론산(59mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 용액을 통해 2분 동안 아르곤을 버블링하여 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(11mg, 0.04mmol) 및 팔라듐 아세테이트(4mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 50mL의 물로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (각각 100mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 구배)하여 정제하였다. 표제 화합물은 무색 고체로서 수득되었다(114mg, 87%). MS: m/e = 337.4(M+H+).
실시예 64: N5-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-벤질]-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 453.4(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 2-[2-(다이메틸아미노)에톡시]벤질아민으로부터 제조하였다.
실시예 65: (R)-인단-1-일-(5-o-톨릴-퀴놀린-2-일)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 351.5(M+H+))은 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 오르쏘-톨릴보론산으로부터 제조하였다.
실시예 66: (R)-인단-1-일-(5-피리딘-3-일-퀴놀린-2-일)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 338.4(M+H+))은 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 3-피리딜보론산으로부터 제조하였다.
실시예 67: Rac-N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 400.4(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, rac-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(CAS 535935-61-6) 및 4(5)-포밀이미다졸로부터 제조하였다.
실시예 68: Rac-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 401.5(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, rac-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(CAS 535935-61-6) 및 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 69: N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 391.1(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 7-아미노-인돌로부터 제조하였다.
실시예 70: Rac-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 449.3(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, rac-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(CAS 535935-61-6) 및 4-포밀인돌로부터 제조하였다.
실시예 71: N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 391.3(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 4-아미노-인돌로부터 제조하였다.
실시예 72: N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-5-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 391.3(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 5-아미노-인돌로부터 제조하였다.
실시예 73: N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-6-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 391.4(M+H+))은 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 6-아미노-인돌로부터 제조하였다.
실시예 74: (R)-인단-1-일-[5-(1H-인돌-4-일)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 376.5(M+H+))은 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 1H-인돌-4-보론산로부터 제조하였다.
실시예 75: [5-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민
표제 화합물(MS: m/e = 371.0(M+H+))은 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 2-클로로페닐-보론산으로부터 제조하였다.
실시예 76: N5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 371.0(M+H+))은 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 2-클로로페닐-보론산으로부터 제조하였다.
실시예 77: N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.0(M+H+))은 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 78: 4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤즈아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 398.1(M+H+))은 실시예 45의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, (R)-1-아미노인단 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 79: (R)-인단-1-일-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
EtOH(7.5ml) 및 물(7.5ml)내 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A)(571mg, 2.0mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(514mg, 7.4mmol), 탄산 나트륨(424mg, 4.0mmol)의 교반 현탁액을 24시간 동안 환류하에 가열하고, 물(40ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 75mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 모아 염수(30mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 조질의 생성물을 고체로서 수득하고, 이를 추가로 결정화(다이클로로메테인/MeOH)에 의해 정제하여 N-하이드록시-2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카복스아미딘을 백색 고체(500mg, 79%)로서 수득하였다. MS: m/e = 319.2(M+H+); m.p. 200.5℃.
단계 B
아세토니트릴(8.5ml)내 아세트산(127mg, 2.12mmol)의 교반 용액에 1-하이드록시-벤조트라이아졸(403mg, 2.98mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(465mg, 2.43mmol)를 상온에 첨가하였다. 생성물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, N-하이드록시-2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카복스아미딘(450mg, 1.41mmol)을 아세토니트릴(7.5mL)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켜 건조시키고 아세트산(14mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(2 x 50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(130mg, 18%)로서 수득하였다. MS: m/e = 343.2(M+H+); m.p. 105℃.
실시예 80: 4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일메틸]-벤즈아마이드
단계 A
DMF(20ml)내 (R)-인단-1-일-(5-요오도-퀴놀린-2-일)-아민(실시예 6, 단계 A)(1.44g, 3.73mmol), 시안화아연(482mg, 4.1mmol) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(431mg, 0.37mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기에서 15분 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)으로 정제하여 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴을 연황색 고체(840mg, 79%)로서 수득하였다. M.P. 150℃; MS: m/e = 286.2(M+H+).
단계 B
Ra-Ni (200mg)상에서, MeOH(10mL) 및 7N의 MeOH-NH3(5mL)에 용해된 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(200mg, 0.7mmol)을 상온에서 23시간 동안 가수소화반응을 수행하고, 여과하고 증발시켜 촉매를 제거하고, 황색 오일을 수득하고 상기 오일을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH 15:1:0.1)에 의해 정제하여 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(R)-인단-1-일-아민을 연황색 오일(190mg, 94%)로서 수득하였다. MS: m/e = 290.1(M+H+).
단계 C
THF(2mL)내 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(100mg, 0.345mmol) 및 트라이에틸 아민(38mg, 0.38mmol)의 냉각되고(빙냉) 교반된 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(60mg, 0.38mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)으로 증발 및 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90mg, 63%). M.P. 145℃; MS: m/e = 412.3(M+H+).
실시예 81: {5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-퀴놀린-2-일}-(R)-인단-1-일-아민
1,1-다이클로로에테인(10mL)내 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 80, 단계 B)(200mg, 0.69mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드(94mg, 0.76mmol) 및 아세트산(166mg, 2.76mmol)의 용액을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시-붕소 하이드라이드(342mg, 1.61mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 얼음/포화 NaHCO3 용액(20mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(130mg, 47%)로서 수득하였다. MS: m/e = 398.3(M+H+).
실시예 82: {5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(R)-인단-1-일-아민
THF(5mL)내 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A)(285mg, 1.0mmol)의 냉각(빙냉) 및 교반 현탁액에 4-플루오로페닐-마그네슘 브로마이드(6mL, 6.0mmol)의 1M 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 92시간 동안 환류 조건하에서 가열하고, 빙수(20mL)에 부었다. 2N의 HCl (5mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하고, 3N NaOH(5mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(2 x 50mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연적색 발포체로서 수득하였다(210mg, 55%). MS: m/e = 382.2(M+H+).
실시예 83: (4-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논
{5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(R)-인단-1-일-아민 (실시예 81)(190mg, 0.5mmol), 2N HCl(6mL) 및 THF(1.5mL)의 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(40mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물은, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 발포체(170mg, 89%)로서 수득하였다. MS: m/e = 383.3(M+H+).
실시예 84: [5-(이미노-페닐-메틸)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민
주황색 오일로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 364.5(M+H+))은 실시예 82의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 페닐-마그네슘 브로마이드로부터 수득되었다.
실시예 85: [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-페닐-메타논
연황색 발포체로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 365.3(M+H+))은 실시예 83의 일반적인 방법에 따라 [5-(이미노-페닐-메틸)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아 민(실시예 84)으로부터 수득되었다.
실시예 86: N-{2-[(1R)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노]퀴놀린-5-일}-N'-(4-플루오로페닐)설프아마이드
(R)-N2-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민 (실시예 43, 단계 A+B, 200mg, 0.727mmol)을 3mL의 피리딘에 용해시키고, 4-플루오로-페닐설파모일 클로라이드(298mg, 1.42mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 45℃에서 교반하고 50mL의 물을 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL씩)로 3회 세척하였다. 유기상을 모아, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(헵테인, 테트라하이드로푸란 100:0 -> 50:50 구배). 표제 화합물은 갈색 고체로서 수득되었다(43mg, 13%), MS: m/e = 449.1(M+H+).
실시예 87: N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-인단-2-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 402.4(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 2-아미노인단 및 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 88: N2-인단-2-일-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 405.3(M+H+))은 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 5-니트로-2-클로로퀴놀린, 2-아미노인단 및 4-포밀인단으로부터 제조하였다.
실시예 89: (4-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심
EtOH (2mL)내 (4-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논(실시예 83)(100mg, 0.26mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(55mg, 0.79mmol) 및 탄산나트륨(83mg, 0.78mmol)의 교반 현탁액을 18시간 동안 환류 조건하에서 가열하고, 반응 혼합물을 물(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물은 실리카겔(헵테인/에틸 아세테이트)상 플라쉬 크로마토그래피 및 결정화(다이에틸 에터/헵테인)에 의해 정제하여 회백색 고체인 표제 화합물(34mg, 33%)을 수득하였다. M.p. 184℃; MS: m/e = 398.3(M+H+).
실시예 90: (4-클로로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논
연황색 발포체인 표제 화합물(MS: m/e = 440.3(M+H+))은 실시예 82 및 83의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 4-클로로페닐-마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 91: [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-페닐-메타논 옥심
백색 고체로서 수득된 표제 화합물(m.p. 175.5℃; MS: m/e = 380.3(M+H+))은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-페닐-메타논(실시예 85) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 92: (4-클로로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심
백색 고체로서 수득한 표제 화합물(m.p. 194℃; MS: m/e = 414.2(M+H+))은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (4-클로로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논(실시예 90) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 93: [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논
주황색 오일인 표제 화합물(MS: m/e = 395.2(M+H+))은 실시예 82 및 83의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 4-메톡시페닐-마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 94: (3-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논
연황색 오일로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 383.3(M+H+))은 실시예 82 및 83의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 3-플루오로페닐-마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 95: [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심
회백색 고체로서 수득된 표제 화합물(m.p. 170℃; MS: m/e = 410.3(M+H+))은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논(실시예 93) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 96: (3-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥 심
백색 고체로서 수득된 표제 화합물(m.p. 179.5℃; MS: m/e = 398.2(M+H+))은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논(실시예 94) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 97: [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논
연황색 발포체로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 379.3(M+H+))은 실시예 82 및 83의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 4-메틸페닐-마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 98: [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 O-메틸-옥심
연황색 오일로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 408.4(M+H+))은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논(실시예 97) 및 O-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 99: [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심
회백색 고체로서 수득된 표제 화합물(m.p. 180℃; MS: m/e = 394.2(M+H+))은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논(실시예 97) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 100: (3,5-다이플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논
황색 발포체로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 401.3(M+H+))은 실시예 82 및 83의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 3,5-다이플루오로페닐-마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 101: (3,4-다이플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심
연황색 고체로서 수득된 표제 화합물(m.p. 120.5℃; MS: m/e = 416.4(M+H+))은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3,5-다이플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논(실시예 100) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 102: [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-티오펜-2-일-메타논
연황색 고체로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 371.3(M+H+); m.p. 176℃)은 실시예 82 및 83의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 티오펜-2-일-마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 103: [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논
황색 고체로서 수득된 표제 화합물(MS: m/e = 464.3(M+H+); m.p. 160℃)은 실시예 82 및 83의 일반적인 방법에 따라 2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 80, 단계 A) 및 [4-(4-모폴린일-메틸)-페닐]-마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 104: [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-티오펜-2-일-메타논 옥심
회백색 고체인 표제 화합물(m.p. 194℃; MS: m/e = 386.3(M+H+); m.p. 180.5℃)은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-티오펜-2-일-메타논(실시예 102) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 105: [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 옥심
백색 고체로서 수득된 표제 화합물(m.p. 167℃; MS: m/e = 479.1(M+H+); m.p. 180.5℃)은 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논(실시예 103) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
중간체의 합성
실시예 A: rac-7-메톡시-인단-1-일아민
단계 A
7-메톡시-인단-1-온(CAS 34985-41-6, 5.0g, 31mmol)을 25mL의 에탄올에 용해 시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.39g, 63mmol) 및 아세트산 나트륨(5.21g, 82mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 30mL의 물에 붓고, 고체를 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조질의 7-메톡시-인단-1-온 옥심(5.1g, 93%, MS: m/e = 178.3(M+H+))은 다음 단계를 위해 추가의 정제과정 없이 사용하였다.
단계 B
7-메톡시-인단-1-온 옥심(5g, 28mmol)을 250mL의 메탄올에 현탁시켰다. 목탄상 팔라듐(10%, 0.3g)을 첨가하고, 반응은 5일 동안 수소 풍선에 의해 가수소화시켰다. 목탄상 팔라듐을 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 표제 화합물은 황색 액체(1.89, 41%)로서 수득하고, 다음 단계를 위해 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112009034189648-PCT00053
    상기 식에서,
    X는 단일결합, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2NRdC(O)-, -CH2NRcCH2-, -C(NRk)-, -C(O)-, -NRbS(O)2NRb-, -C(N-ORp)-이고,
    R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알 킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -(OCH2CH2)m-NRqRr(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(N-모폴리노); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 하이드록시; 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
    R2는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 바이사이클로[2.2.1]헵틸이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 하이드록시; 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rp, Rq 및 Rr은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 3이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112009034189648-PCT00054
    상기 식에서,
    X는 단일결합, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NRdC(O)-, -CH2NRc-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2S(O)2-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NRcCH2CH2-이고,
    R1은 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 하이드록시; 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
    R2는 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 하이드록시; 할로; OH 또는 CN에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1 내지 3이다); 시아노; 니트로; 또는 알릴에 의해 임의로 치환되고,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고, 여기서 n은 0 내지 3이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NRa-, -O-, -NRbS(O)2-, -NRcCH2-, -OCH2-, 또는 -NRdC(O)-이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1 가 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로; OH에 의해 임의로 치환되는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)2-C1-7-알킬; -NReRf; -S(O)2-NRgRh; 할로-C1-7-알킬; -CH2-O-C1-7-알킬; -(OCH2CH2)m-ORi(여기서, m은 1 내지 3이다); 또는 -CH2-(OCH2CH2)m-ORj(여기서, m은 1이다)에 의해 임의로 치환되고,
    Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬(여기서, n은 0 내지 3이다)인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 모노- 또는 바이사이클릭 아릴이거나, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이되, 이들은 각각 하나 이상의 할로, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, -S(O)2-C1-7-알킬, 또는 -NReRf에 의해 임의로 치환되고,
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬(여기서, n은 0 내지 3이다)인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 임의로 치환되는 페닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티에닐, 피리딜 또는 피라졸릴인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 각각 방향족 5원 또는 6원 카보- 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시; 하이드록시; 할로; 또는 C1-7 알킬에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 또는 테트라하이드로피란-4-일이되, 이들은 각각 벤조 고리에 의해 임의로 융합되고 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-7-알콕시, 하이드록시, 할로 또는 C1-7-알킬에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    (R)-인단-1-일-[5-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-2-일]-아민,
    5-클로로-티오펜-2-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드,
    N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N5-(4-클로로-페닐)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
    4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
    [5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민,
    3,5-다이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    N2-(R)-인단-1-일-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
    3,4,5-트라이플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    rac-N2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
    rac-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+)-3,4,5-트라이플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    rac-4-플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    rac-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (+)-N2-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
    rac-4-플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    rac-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (+)-N5-(3-메테인설폰일-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (+)-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (+)-4-플루오로-N-[2-(6-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+)-N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (+)-N2-(6-메톡시-인단-1-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민,
    3,5-다이플루오로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    (+)-N-{2-[(2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)아미노]-퀴놀린-5-일}-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
    rac-엑소-N-[2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-퀴놀린-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    rac-1-메틸-1H-인돌-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아마이드,
    rac-3,5-다이플루오로-N-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    (R)-인단-1-일-(5-페닐-퀴놀린-2-일)-아민,
    N5-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-벤질]-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (R)-인단-1-일-(5-o-톨릴-퀴놀린-2-일)-아민,
    (R)-인단-1-일-(5-피리딘-3-일-퀴놀린-2-일)-아민,
    rac-N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1- 일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    rac-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-N5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    Rac-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-5-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N5-(1H-인돌-6-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (R)-인단-1-일-[5-(1H-인돌-4-일)-퀴놀린-2-일]-아민,
    [5-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민,
    N5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(R)-인단-1-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
    4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤즈아마이드,
    (R)-인단-1-일-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민,
    4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일메틸]-벤즈아마이드,
    {5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-퀴놀린-2-일}-(R)-인단-1-일-아민,
    {5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(R)-인단-1-일-아민,
    (4-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
    [5-(이미노-페닐-메틸)-퀴놀린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-페닐-메타논,
    N-{2-[(1R)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일아미노]퀴놀린-5-일}-N'-(4-플루오로페닐)설프아마이드,
    N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-인단-2-일-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N2-인단-2-일-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    (4-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
    (4-클로로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-페닐-메타논 옥심,
    (4-클로로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논,
    (3-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
    (3-플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 O-메틸-옥심,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-(4-메틸-페닐)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
    (3,5-다이플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논,
    (3,5-다이플루오로-페닐)-[2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-메타논 옥심,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-티오펜-2-일-메타논,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논,
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-티오펜-2-일-메타논 옥심, 및
    [2-((R)-인단-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 옥심
    으로 구성된 군중에서 선택된 화합물.
  10. 하기 반응 a) 내지 o) 중에서 선택된 반응을 수행하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 이들의 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    a) 하기 화학식 a의 화합물을 일반식 R2NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 a
    Figure 112009034189648-PCT00055
    화학식 I
    Figure 112009034189648-PCT00056
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    b) 하기 화학식 5의 화합물을 일반식 R1-Z1-NH2와 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 5
    Figure 112009034189648-PCT00057
    화학식 I2
    Figure 112009034189648-PCT00058
    상기 식에서, Z1는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    c) 하기 화학식 7의 화합물을 일반식 R1SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식 I3의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 7
    Figure 112009034189648-PCT00059
    화학식 I3
    Figure 112009034189648-PCT00060
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    d) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I4의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 9
    Figure 112009034189648-PCT00061
    화학식 I4
    Figure 112009034189648-PCT00062
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    e) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1Z2Cl의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I5의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 9
    Figure 112009034189648-PCT00063
    화학식 I5
    Figure 112009034189648-PCT00064
    상기 식에서, Z2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    f) 하기 화학식 10의 화합물을 일반식 R'NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I6의 화합물을 제공하는 반응:
    화학식 10
    Figure 112009034189648-PCT00065
    화학식 I6
    Figure 112009034189648-PCT00066
    상기 식에서, R'은 C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬 중에서 선택되고, n은 0 내지 3이고, R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    g) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1Br의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I9의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 9
    Figure 112009034189648-PCT00067
    화학식 I9
    Figure 112009034189648-PCT00068
    상기 식에서, R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R1은 임의로 치환되는 아릴기이다;
    h) 하기 화학식 5의 화합물을 일반식 R1-B(OH)2의 보론산과 반응시켜 하기 화학식 I10의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 5
    Figure 112009034189648-PCT00069
    화학식 I10
    Figure 112009034189648-PCT00070
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    i) 하기 화학식 9의 화합물을 일반식 R1NSO2Cl의 설파모일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 I11의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 9
    Figure 112009034189648-PCT00071
    화학식 I11
    Figure 112009034189648-PCT00072
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    j) 하기 화학식 17의 화합물을 일반식 R1COCl의 화합물과 반응시켜 화학식 I12의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 17
    Figure 112009034189648-PCT00073
    화학식 I12
    Figure 112009034189648-PCT00074
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    k) 하기 화학식 17의 화합물을 일반식 R1CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I13의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 17
    Figure 112009034189648-PCT00075
    화학식 I13
    Figure 112009034189648-PCT00076
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    l) 하기 화학식 16의 화합물을 일반식 R1MgHal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I14의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 16
    Figure 112009034189648-PCT00077
    화학식 I14
    Figure 112009034189648-PCT00078
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    m) 하기 화학식 I14의 화합물을 HCl과 반응시켜 화학식 I15의 상응하는 케톤을 제공하는 반응;
    화학식 I14
    Figure 112009034189648-PCT00079
    화학식 I15
    Figure 112009034189648-PCT00080
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    n) 하기 화학식 18의 화합물을 아세트산과 반응시켜 하기 화학식 I16의 화합물을 제공하는 반응;
    화학식 18
    Figure 112009034189648-PCT00081
    화학식 I16
    Figure 112009034189648-PCT00082
    상기 식에서, R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다;
    o) 하기 화학식 I15의 화합물을 일반식 NH2ORl의 하이드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 I17의 상응하는 옥심을 제공하는 반응;
    화학식 I15
    Figure 112009034189648-PCT00083
    화학식 I17
    Figure 112009034189648-PCT00084
    상기 식에서, R1, R2 및 Rl는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면장애, 약물 남용으로부터의 금단증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 예방 또는 치료에 유용한, 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면장애, 약물 남용으로부터의 금단증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  14. 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 약제가 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면장애, 약물 남용으로부터의 금단증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 예방 또는 치료에 유용한 용도.
  16. 전술한 바와 같은 발명.
KR1020097011690A 2006-12-07 2007-11-27 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 KR101107807B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125604.6 2006-12-07
EP06125604 2006-12-07
PCT/EP2007/062853 WO2008068157A1 (en) 2006-12-07 2007-11-27 2-aminoquinolines as 5-ht(5a) receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090080545A true KR20090080545A (ko) 2009-07-24
KR101107807B1 KR101107807B1 (ko) 2012-01-25

Family

ID=39033366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097011690A KR101107807B1 (ko) 2006-12-07 2007-11-27 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7923561B2 (ko)
EP (1) EP2099763B1 (ko)
JP (1) JP5031846B2 (ko)
KR (1) KR101107807B1 (ko)
CN (1) CN101541753B (ko)
AR (1) AR064134A1 (ko)
AT (1) ATE477243T1 (ko)
AU (1) AU2007329064C1 (ko)
BR (1) BRPI0720078A2 (ko)
CA (1) CA2669590A1 (ko)
CL (1) CL2007003481A1 (ko)
DE (1) DE602007008469D1 (ko)
ES (1) ES2348208T3 (ko)
IL (1) IL198542A0 (ko)
MX (1) MX2009005509A (ko)
PE (1) PE20081446A1 (ko)
TW (1) TW200845985A (ko)
WO (1) WO2008068157A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2655524A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffman-La Roche Ag Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof
KR101107807B1 (ko) 2006-12-07 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린
BRPI0909634A2 (pt) * 2008-03-05 2015-09-22 Hoffmann La Roche 2-aminoquinolinas
CN101959864A (zh) 2008-03-07 2011-01-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 2-氨基喹啉衍生物
CA2717453A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines
KR20110038180A (ko) * 2008-09-08 2011-04-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-치환된 벤즈옥사진
CN102939282B (zh) * 2010-04-16 2015-12-02 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病的化合物
CA3230380A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Nicholas MORRA Synthesis of mdma or its optically active (r)- or (s)-mdma isomers
WO2023056102A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 ATAI Life Sciences AG Novel prodrugs of mdma, mda, and derivatives thereof
US11912680B2 (en) 2021-12-28 2024-02-27 Empathbio, Inc. Nitric oxide releasing prodrugs of MDA and MDMA

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1556379A4 (en) 2002-10-16 2007-06-13 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
MXPA05009722A (es) 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
BRPI0609268A2 (pt) * 2005-03-31 2010-03-09 Pfizer Prod Inc derivados de ciclopentapiridina e tetraidroquinolina
TWI291826B (en) * 2006-02-27 2007-12-21 Inventec Appliances Corp Method for activating different functions of hot key at different time and the device thereof
DE602007008597D1 (de) 2006-09-28 2010-09-30 Hoffmann La Roche Chinolinderivate mit 5-ht-bindenden eigenschaften
KR101107807B1 (ko) * 2006-12-07 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린
CA2717453A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009005509A (es) 2009-06-03
US7923561B2 (en) 2011-04-12
CA2669590A1 (en) 2008-06-12
AR064134A1 (es) 2009-03-11
PE20081446A1 (es) 2008-10-18
AU2007329064A1 (en) 2008-06-12
EP2099763B1 (en) 2010-08-11
DE602007008469D1 (de) 2010-09-23
US20080146567A1 (en) 2008-06-19
CN101541753B (zh) 2012-06-13
TW200845985A (en) 2008-12-01
BRPI0720078A2 (pt) 2013-12-24
KR101107807B1 (ko) 2012-01-25
ES2348208T3 (es) 2010-12-01
JP2010511653A (ja) 2010-04-15
AU2007329064B2 (en) 2012-08-02
EP2099763A1 (en) 2009-09-16
AU2007329064C1 (en) 2013-01-17
WO2008068157A1 (en) 2008-06-12
IL198542A0 (en) 2010-02-17
CN101541753A (zh) 2009-09-23
ATE477243T1 (de) 2010-08-15
CL2007003481A1 (es) 2008-07-04
JP5031846B2 (ja) 2012-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101107807B1 (ko) 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린
KR101192952B1 (ko) 5-ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체
EP1928236B1 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
TWI557110B (zh) 作為５－ｈｔ6拮抗劑的芳基磺醯基吡唑啉羧脒衍生物
CZ111496A3 (en) Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n-n-disubstituted amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes
US20080318941A1 (en) 4' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR20100120716A (ko) 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 유도체
JP4685861B2 (ja) ドーパミンアゴニストとしての３−ピペリジニルイソクロマン−５−オール
KR101088451B1 (ko) 5-ｈｔ 결합 특성을 갖는 퀴놀린 유도체
JP2003509432A (ja) Ｄ４拮抗剤として有用なチエノイソキサゾリル−およびチエニルピラゾリル−フェノキシ置換プロピル誘導体
US20100029629A1 (en) Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
AU2008231787A1 (en) Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
US7994324B2 (en) 2-aminoquinoline derivatives
JP2007513197A (ja) 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
JP2007513197A6 (ja) 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
KR20100119789A (ko) 2-아미노퀴놀린
JP5368567B2 (ja) ５−置換ベンゾオキサジン
CA2370241A1 (en) Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee