JP4685861B2 - ドーパミンアゴニストとしての３−ピペリジニルイソクロマン−５−オール - Google Patents

ドーパミンアゴニストとしての３−ピペリジニルイソクロマン−５−オール Download PDF

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Description

本発明は、選択的ドーパミンアゴニストである新規化合物に関する。この化合物は、異常なドーパミンレベルを特徴とする障害の治療に有用である。
ドーパミンは、哺乳動物の中枢神経系(CNS)だけでなく末梢神経系にも見出される遍在性の神経伝達物質である。CNSでは、それは運動機能、知覚、認知、注意、興奮、動機付けや感情に関与する。末梢神経系では、例えば腎臓への血液の制御や自律神経節伝達に関与している。
現在、CNSにおけるドーパミン受容体は、5つの異なる受容体として存在し、D1〜D5と明記されることが一般に認められている。さらに、それらは、薬理学的差異に基づいて受容体のD1様又はD2様ファミリーのどちらかに帰属するものとして分類される。従って、D1及びD5は、受容体のD1ファミリーの一部とみなされ、一方D2、D3及びD4は、D2ファミリーの一部とみなされる。
ドーパミンのアンバランスは、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、摂食障害及びうつ病といったような多くのCNS関連の障害において鍵となる役割を果たすと考えられる。
D1受容体は、アデニル酸シクラーゼに結合していることが明らかであり、そしてヒト脳の全ての領域で見出され、前頭皮質及び黒質緻密部ではD1受容体が特に豊富である。D1受容体は末梢にも見出され、腎臓や心臓組織でも確認されている。このように、ドーパミンのニューロンネットワークの異常が原因となる疾患状態は、おそらくD1受容体に選択的な薬物によって治療できるはずである。そこで、特に興味深いのはD1受容体において選択的アゴニストとして作用する薬物の種類である。
例えば、D1選択的アゴニストは、パーキンソン病の治療に有用性を有することがわかっている。運動調節に関与する哺乳類の脳領域である基底核内の線条体ドーパミンがなくなることは、パーキンソン病における基本的な欠陥であり、その疾患状態の主要な病因として確認されている。この欠陥は、主として脳内でドーパミンに転化されるL-DOPA(3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン)を用いたドーパミン補充療法により対処される。また、ドーパミン受容体でアゴニストとして作用する他の化合物は、パーキンソン病の治療に使用されてきた。パーキンソン病の治療に最も広く使用される直接作用するドーパミンアゴニスト、ブロモクリプチンは、所望の治療反応を達成するのに必要なL-DOPAの用量を減らすため、しばしばL-DOPAと共に投与される。ブロモクリプチン単独は、一部の初期パーキンソン病の患者においてパーキンソン病の症状を緩和し、L-DOPA治療の開始を遅らせることができることがわかっている。慢性的なL-DOPAの使用は、ジスキネジアの発症、重度の反応の変動(オンオフ現象)及び治療中の有効性の低下といったような多くの深刻な副作用や制限を伴う。
抗統合失調症薬は、ドーパミン受容体を遮断することによってその作用を発揮する (すなわち、受容体アンタゴニストとして作用する) と考えられ、従って過剰の受容体刺激が防止される(G. P. Reynolds, TIPS, 13:116-121, 1992)。しかしながら、これらの抗精神病薬は、しばしば望ましくない副作用を生じ、その最も一般的なものが、錐体外路作用であり、これには異様な不随意運動やパーキンソン様状態の他に鎮静作用や低血圧が含まれる。これらの頻発する重度の副作用やドーパミン遮断薬に反応しない患者の発生率が高いため、新規の改善された治療の研究が続いている。
統合失調症を治療する際のドーパミン受容体アンタゴニストへの１つの補足として低用量のドーパミンアゴニスト、例えばアポモルヒネ及びブロモクリプチンの使用が含まれ、これらは、おそらくドーパミン作動活性の低下を生じるドーパミンシナプス前受容体の選択的活性化のため抗精神病作用を生じることが報告されている(M. Del Zompo et al, Progress in Brain Research, 65:41-48, 1986 and H. Y. Meltzer, Drug Development Research, 9:23-40, 1986)。さらに、ドーパミンD1選択的アゴニスト、SKF 38393は、抗精神病薬、ハロペリドール、D2アンタゴニストと同時に用いる場合、ハロペリドールの望ましくない副作用を改善することがわかった(M. Davidson et al., Arch Gen. Psychiatry, 47:190-191, 1990)。
脳の報酬系においてドーパミンが役割を果たすという根拠がある。例えば、コカインを自己投与するように訓練された動物は、D1又はD2受容体アンタゴニストのいずれかで治療した後、おそらく薬物の高揚感を生じる性質及び強化性の性質に起因して高められたドーパミンレベルを維持するためこの薬物の消費量を高める(D. R. Britton et al, Pharmacology Biochemistry & Behavior, 39:911-915, 1991)。また、D1アゴニスト、SKF 38393は、おそらくは神経の摂食機構に薬物が直接作用することによって、ラットによる食物摂取を減少させることが報告されている。ドーパミンと報酬との間のこの相互関係のため、ドーパミン作動薬は、物質乱用そしてコカイン嗜癖(A. L. Chausmer et.al Psychopharmacology, 159：145-153,2002)、ニコチン嗜癖や摂食障害を含む他の嗜癖行動障害の治療に有用である。
成人において最も一般的な精神障害である情動障害は、主な臨床症状として気分の変化を特徴としており、中枢神経系においてある種の生体アミン神経伝達物質、例えばドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンが減少することから生じる。現在利用可能な抗うつ薬は、生体アミン神経伝達物質の取り込みを阻害する又はその代謝を防止するいずれかによって生体アミン神経伝達物質レベルを高めることで主に作用する。しかし、今のところ、重度の自殺性うつ病治療のための電気痙攣ショック治療の代わりになりうる抗うつ薬はない。情動障害の治療に現在利用可能な薬物は、残念ながら、作用開始が遅く、有効性が低く、治療用量での抗コリン作用、心毒性、痙攣や過量投与の可能性がある。大多数の臨床的に抑うつの人は、現在利用可能な治療に対して難治性のままである。抗うつ薬治療において直接作用するドーパミンアゴニストの役割は、種々の動物モデルでいくつかのドーパミンアゴニストに対して観察された作用に基づいて示唆されている(R. Muscat et al., Biological Psychiatry, 31:937-946, 1992)。
認知及び注意機構におけるドーパミンの役割は確立されている。動物実験は、調査及び探索活動、被転導性、反応速度、識別能力及び注意の転換を含む注意関連の行動におけるドーパミンの役割を支持している。ドーパミンに基づく治療による認知障害及び注意欠陥障害の治療が提案されており、活発に研究されている(A. Nieoullon, Progress in Neurobiology, 67:53-58 (2002) 及び T. Sawaguchi and P. S. Goldman-Rakic, Science, 252:947-940 (1991); 及び P. S. Goldman-Rakic et al., Science, 287:2020-2022 (2000))。
さらに、ドーパミンは、末梢において多くの作用が確認されており、そしてショック治療、鬱血性心不全や急性腎不全に使用されてきた。末梢のD1受容体を刺激すると、特に多数のこれらの受容体が見出される腎臓や腸間膜の血管床において血管拡張が生じる。しかしながら、ドーパミンの有用性は、おそらくアドレナリン受容体における二次的作用のためより高い濃度で血管収縮を生じるその能力によって、及び末梢のD2刺激によるその嘔吐作用によって制限されている。末梢のD1受容体の選択的薬剤は、これらの及び他の関連する障害に現在使用されている治療に与える有意な利点を提供すると考えられる(M. F. Lokhandwala, Drug Development Research, 113:123-124 (1987))。
本発明の範囲内にある化合物は、米国特許第6,004,982号において、一般的に開示され、請求されており、その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれている。例えば、ある種の(4-ピペリジニル)-1H-2-ベンゾピラン)は、その中に抗精神病薬として有用であることが開示されている。本発明は、ドーパミンアゴニストとしてピペリジニルイソクロマンの単一の鏡像異性体を表す。
式Ｉ：
Figure 0004685861
 の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
上記式中、
R1は、水素、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチル C1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル；C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニル尿素C1-6アルキル、インダニル（ここにおいて、ベンジル及びフェニルは、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、ヘテロアリールは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリル、又はキノリルであり、そしてヘテロアリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジル及びC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されている）、
Figure 0004685861
 （ここにおいて
Rは、水素又はベンジルであり；
Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる）
からなる群より選ばれ；
R2及びR3は同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ホルミル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；
R4は、水素、C1-4アルキル、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より選ばれ；
Xは、水素及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ；そして
nは整数1、2 又は3である。
また、本発明は、式Ｉの化合物及び医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物、患者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することによる異常なドーパミンレベル、特にパーキンソン病の患者の治療方法からなる。
〔発明の詳述〕
本明細書に使用する用語は以下の意味を有する。
本明細書に使用するように、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる「C1-6アルキル」なる表現は、直鎖又は分枝鎖、アルキル(又は必要に応じてアルキレン)を意味し、そしてメチル及びエチル基、及び直鎖又は分枝鎖プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。「C1-6アルコキシ」、「C1-6アルコキシC1-6アルキル」、「ヒドロキシC1-6アルキル」、「C1-6アルキルカルボニル」、「C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル」、「C1-6アルコキシカルボニル」、「アミノC1-6アルキル」、「C1-6アルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「C1-6ジアルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「モノ-又はジ-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル」、「アミノC1-6アルキルカルボニル」、「ジフェニルC1-6アルキル」、「フェニルC1-6アルキル」、「フェニルカルボニルC1-6アルキル」及び「フェノキシC1-6アルキル」といったような派生した表現は、それに応じて解釈すべきである。
本明細書に使用するように、「C2-6アルケニル」なる表現には、エテニル及び直鎖又は分枝鎖プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニル基が含まれる。同じように、「C2-6アルキニル」なる表現にはエチニル及びプロピニル及び直鎖又は分枝鎖ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基が含まれる。
本明細書に使用するように、「C1-6ペルフルオロアルキル」なる表現は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられたことを意味する。具体的な例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル及び直鎖又は分枝鎖ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した表現「C1-6ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
本明細書に使用するように、「C3-8シクロアルキル」なる表現は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
本明細書に使用するように、「C3-8シクロアルキルC1-6アルキル」なる表現は、本明細書に定義されたC3-8シクロアルキルがさらに本明細書に定義されたC1-6アルキルに結合していることを意味する。代表的な例としては、シクロプロピルメチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘプチルエチル及び2-シクロオクチルブチル等が含まれる。
本明細書に使用するように、ハロゲン又はハロはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書に使用するように、「カルバモイル」なる表現は、--NC(O)--基を意味し、ここで基は2つの位置で2つの異なるさらなる基を結合している。
本明細書に使用するように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットといったような温血動物及びヒトのような霊長類を意味する。
ドーパミン作動薬の「治療上有効量」とは、あらゆる医学治療に適用できる妥当なベネフィット／リスク比でドーパミン関連の障害を治療するための化合物の十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の全体的な毎日の使用法は、主治医によって安全な医学判断の範囲内で決定されることが理解される。いずれか特定の患者についての特定の治療上有効な用量レベルは、治療する障害及び障害のひどさ;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事;投与回数、投与経路、及び使用する特定の化合物の排泄率;治療の持続期間;組み合わせて使用する薬物又は同時に使用する特定の化合物；並びに医薬分野でよく知られている類似の因子を含む種々の因子に左右される。
本明細書に使用する「情動障害」なる用語は、主な臨床症状として気分の変化を特徴とする障害、例えばうつ病のことである。
本明細書に使用する「抗精神病薬」なる用語は、統合失調症、器質性精神病、躁うつ病の躁病期及び他の急性特発性の病気の全ての形態の症状の処置に広く使用され、そしてうつ病治療又は重度の不安においてしばしば使用される薬物のことである。本明細書に使用する「注意欠陥障害」なる用語は、不注意、衝動、転導性そしてしばしば多動性を特徴とする神経精神障害のことであり、それは活動過多症候群、多動症候群、微小脳機能不全及び特定の学習障害のあまり正式でない診断と置き換わる。その障害は、思春期前の小児の間で一般的であり、劣った学校成績や社会的行動に反映され、そして障害のある知覚、認知及び運動機能の実験報告に記載されている。
「認知障害」なる用語は、認知(情報処理)機能、知覚、思考及び記憶の態様のいずれかにおける欠陥のことである。
本明細書に使用する「ドーパミン関連の心臓血管障害」なる用語は、ドーパミン又はドーパミン作動薬を単独で又は他の種類の心臓血管作用薬との併用治療において投与することによって逆転又は改善することができる状態のことである。心血管疾患、例えばショック治療及び鬱血性心不全におけるドーパミン作動薬の有効性は、心血管系におけるドーパミンの知られている、しかし完全には理解されてない役割、特に心臓におけるドーパミンの作用及び腎臓及び腸間膜床を通る血流を維持しながら血管収縮するドーパミンの能力に基づく。また、ドーパミン作動薬について他の関連する潜在的な用途が含まれており、それには例えば腎不全における使用が含まれる。
本明細書に使用する「ドーパミン関連の神経病学的及び心的障害」なる用語は、行動障害、例えば精神病及び嗜癖行動障害;情動障害、例えば大うつ病;並びに運動障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病及びジル・ド・ラ・ツレット症候群のことであり、それらは薬理学上及び／又は臨床上、CNSにおける不十分な又は過剰な機能性ドーパミン作動活性と関連がある。また、ドーパミン作動薬が臨床上有用であることがわかっている種々の適応症が含まれる。このような適応症の例としては、嘔吐、例えば尿毒症、胃腸炎、癌腫症、放射線宿酔、及び種々の薬物によって生じる嘔吐、難治性のしゃっくり並びにアルコール幻覚を特徴とする障害が含まれる。「正常なドーパミンレベル」は、対照被検者の脳内に見られるドーパミンのレベルであり、そして通常、ドーパミン代謝物、ホモバニリン酸(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル酢酸)及び3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸のレベルとして測定される。異常なドーパミンレベルは、対照被検者の脳内に見られるドーパミンレベルの範囲内にはないレベルである。
本明細書に使用する「物質乱用」なる用語は、医学的な指示がなく、そして物質の継続的使用によって当人が知る持続性又は反復性の社会的、職業的、心理的又は身体的問題が生じる又は悪化しうるにもかかわらず、精神活性物質を周期的又は規則的に自己投与することである。
本明細書に使用するように、「医薬上許容しうる担体」なる表現は、医薬組成物、すなわち患者に投与できる剤形を形成できるようにするために本発明の化合物と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤又は他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される医薬上許容しうる油である。
本明細書に使用する「医薬上許容しうる塩」なる用語は、本発明の化合物の塩が医薬の製造に使用できることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造に有用である。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、ケイ皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸といったような医薬上許容しうる酸の溶液と混合することによって形成できる酸付加塩が含まれる。オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムといたような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸性塩のいずれかで存在することができ、そして水和していてもよいし又は実質的に無水であってもよい。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬上許容しうる塩としてはアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩;及び適切な有機リガンドで形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
「立体異性体」なる表現は、空間において原子の配向のみ異なる個々の分子の全ての異性体に使用される一般用語である。典型的に、これには、通常、少なくとも１つの不斉中心のために形成された鏡像異性体が含まれる(エナンチオマー)。本発明の化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、それはさらにジアステレオ異性体として存在することができ、また、ある種の個々の分子は幾何異性体(シス/トランス)として存在することができる。全てのこのような異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
「治療上有効量」は、記載された障害又は状態の治療に有効な化合物の量を意味する。
以下の実施例及び製造に用いるように、その中に使用される用語は、記載した意味を有し：「kg」はキログラムのことであり、「g」はグラムのことであり、「mg」はミリグラムのことであり、「μg」はマイクログラムのことであり、「pg」はピコグラムのことであり、「mol」はモルのことであり、「mmol」はミリモルのことであり、「nmole」はナノモルのことであり、「L」はリットルのことであり、「mL」又は「ml」はミリリットルのことであり、「μL」はマイクロリットルのことであり、「℃」は摂氏の温度のことであり、「Rf」は保持率のことであり、「mp」又は「m.p.」は融点のことであり、「dec」は分解のことであり、「bp」又は「b.p.」は沸点のことであり、「mmHg」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「cm」はセンチメートルのことであり、「nm」はナノメートルのことであり、「[α]20 D」は1デシメートルのセルで得られた20℃でのナトリウムのD線の比旋光度のことであり、「c」はg/mLの濃度のことであり、THFはテトラヒドロフランのことであり、DMFはジメチルホルムアミドのことであり、NMPは1-メチル-2-ピロリドンのことであり、ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「M」はモル濃度のことであり、「mM」はミリモル濃度のことであり、「μM」はマイクロモル濃度のことであり、「nM」はナノモル濃度のことであり、「TLC」は薄層クロマトグラフィのことであり、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィのことであり、「HRMS」は高分解能質量スペクトルのことであり、「CIMS」は化学イオン化質量分析のことであり、「tR」は保持時間のことであり、「lb」はポンドのことであり、「gal」はガロンのことであり、「L.O.D.」は乾燥における損失のことであり、「μCi」はマイクロキュリーのことであり、「i.p.」は腹膜内のことであり、「i.v.」は静脈内のことである。
本発明の一態様において、式Ｉ：
Figure 0004685861
 に一般的に示した新規化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩が開示されている。
上記式中、
R1は、水素、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチルC1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル；C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニル尿素C1-6アルキル、インダニル（ここにおいて、ベンジル及びフェニルは、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されており、ヘテロアリールは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリル、又はキノリルであり、そしてヘテロアリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジル及びC1-6アルコキシの群からそれぞれ独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されている）、
Figure 0004685861
 （ここにおいて、
Rは水素又はベンジルであり；
Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる）
からなる群より選ばれ；
R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ホルミル、C2-6アルケニル、及びC3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；
R4は、水素、C1-4アルキル、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より選ばれ；
Xは、水素及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ；そして
nは、整数1、2又は3である。
この実施態様のさらなる態様において、R4は水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれる化合物が開示されている。
この実施態様のさらなる態様において、R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ、R4は水素及びC1-3アルキルからなる群より選ばれ、XはC1-4アルキルであり、そしてnは1である化合物が開示されている。
この実施態様の別の態様において、R2及びR3は水素であり、R4 は水素であり；そしてXはC1-3アルキルである化合物が開示されている。
この実施態様のさらに別の態様において、Xはメチルである化合物が開示されている。
この実施態様のなお別の態様において、Xが環の６位で置換されている化合物が開示されている。
この実施態様の別の態様において、R1は、水素、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル；C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、及びフェニル尿素C1-6アルキルからなる群より選ばれ；R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；R4は、水素 及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ；XはC1-6アルキルであり、そしてnは1である、式Ｉの化合物が開示されている。
実施態様のこの態様の特定の化合物は、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[4、4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-インダン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-ベンズアミド、
N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-4-フルオロ-ベンズアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-4-メチル-ベンズアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
1-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-3-(4-フルオロ-フェニル)-尿素、
1-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-3-フェニル-尿素、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジエチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-プロピルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-[(アリル-メチル-アミノ)-メチル]-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロブチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-イソクロマン-5-オール、
2-[4-((1R,3S)-1-エチルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
2-[4-((1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アリルアミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-
イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジプロピルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-
メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-クロロ-ベンズアミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-エチル-2-メチル-プロピル｝-4-メチル-ベンズアミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-メチル-ベンズアミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-2,4-ジクロロ-ベンズアミド、
ビフェニル-4-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド、
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-ベンズアミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-フルオロ-ベンズアミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-ブロモ-ベンズアミド、
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-ニトロ-ベンズアミド、
N-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニル-メチル)ホルムアミド、
N-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニル-メチル)ホルムアミド、
ナフタレン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド 二塩酸塩、及び
チオフェン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド：
からなる群より選ばれる。
この実施態様のさらに別の態様において、R1は、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル フェニルカルバモイル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びフェノチアジニルカルボニルからなる群より選ばれ；R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ、Xは C1-6アルキルであり；そしてnは1である、式Ｉの化合物が提供される。
実施態様のこの態様の例としては、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-クロロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-クロロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-ブロモ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-ヒドロキシ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ナフタレン-2-イル エステル、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ビフェニル-4-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-ブロモ-フェニル)-メタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-フェニル-エタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1-オン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジフェニルアミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル-フェニル-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジイソプロピルアミド、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジエチルアミド、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェノチアジン-10-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジブチルアミド、及び
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジアリルアミド：
が含まれる。
この実施態様の別の態様において、R1 は、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチル C1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、
Figure 0004685861
 （ここにおいて、Rは水素又はベンジルであり、Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれ、R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル及びC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、R2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ、R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ、XはC1-6アルキルであり；そしてnは1である、式Ｉの化合物が提供される。
実施態様のこの態様の範囲内の代表的な例としては、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ビフェニル-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(オクタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
1(R)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
1(S)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ベンジル-ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、及び
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール：
が含まれる。
別の実施態様において、本発明は、医薬上許容しうる担体及び治療上有効量の式Ｉの化合物を含んでなる、ドーパミン作動性受容体に選択的に結合して活性化する医薬組成物に関する。
さらに別の実施態様において、本発明は、医薬上許容しうる担体及び治療上有効量の式Ｉの化合物を含んでなる、神経病学的、心的、心臓血管、認知若しくは注意障害、物質乱用及び嗜癖行動又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれるドーパミン関連の神経障害を治療する医薬組成物を目的とする。別の実施態様において、本発明は、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することからなる、神経病学的、心的、心臓血管、認知若しくは注意障害又は物質乱用及び習慣性の行動、又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれるドーパミン関連の神経障害の治療方法を目的とする。
本発明のこの実施態様のさらなる態様において、神経障害はパーキンソン病である。
最終的に本発明の別の実施態様において、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することからなる、神経弛緩剤の使用に伴う錐体外路の副作用の治療法が開示されている。
本発明の化合物は、以下のスキームに記載された合成経路によって又は当業者に明らかである別の方法によって製造することができる。
Figure 0004685861
スキームＡにおいて、重要な式7の中間体の合成を記載する。工程A1では、ホーナー-エモンズ型反応において適切な溶媒中で式2の適切に置換された芳香族アルデヒドの存在下、M. Journet, et al., Tetrahedron Letters, (1998), 39, 1717-1720によって記載された式1のN,P-アセタール形態を塩基と反応させ、続いて酸処理して式3のピリジニルケトンを製造する。反応は、典型的にアルコール性溶媒又はアルコール及びエーテル性溶媒の混合物中で実施する。エタノール、イソプロパノール又はメタノールのようなアルコールは、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルと共に場合により使用することができる。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えばNa2CO3、K2CO3及びCs2CO3である。
スキームＡ工程A2において、式4の化合物のキラルアルコールを得るための式3の化合物の立体選択的還元は、ケトン3を適切なキラル還元剤と反応させることによって実施する。ケトン3から所望の(S)ピリジルアルコール4への立体選択的還元は、当業者によく知られている方法によって実施することができ、例えば、光学活性還元剤、ジイソピノカンフェイルクロロボラン、(DIP-ChlorideTM)、ベータ-イソピノカンフェイル-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、(Alpine-BoraneTM)及び1,1'-ビナフチル-2,2'-ジオール(BINAL-H)から誘導されたアルミニウム錯体は、１つの種類を構成する。別のアプローチではボラン-テトラヒドロフラン(THF)錯体又はカテコールボランの存在下で水素又はオキサザボロリジンと共に2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル-ルテニウムアセテートといったような光学活性触媒を用いる。ケトンのエナンチオ選択的還元の議論は、Smith, M.B. and March, J., March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 2001, pp. 1200-1201に見出すことができる。還元は、種々の有機溶媒中でBF3・Et2Oのようなルイス酸を添加して又は添加することなく実施することができ、これはピリジン窒素と錯体を形成することができ、従って少ししか還元剤を必要としない。適切な有機溶媒は、エーテル性溶媒、例えばエーテル又はTHF、炭化水素溶媒、例えばペンタン、ヘキサン等又は塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム又は1,2-ジクロロエタンである。反応は周囲温度又は周囲温度未満、例えば-60℃〜25℃で実施することができる。
工程A4では、式4のキラルピリジニルアルコールを当分野でよく知られている方法である触媒水素化によって式5の化合物のピペリジニルアルコールに還元する。適切な触媒は、酸化白金、パラジウム、ルテニウム、ロジウム及びニッケルである。反応は、通常、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール中で無機酸、例えばHClを場合により添加して或いは有機酸、例えば酢酸若しくはプロピオン酸又はそれらの混合物中で実施する。反応は室温〜175℃の温度及び30〜2000p.s.i.の水素圧力で実施することができる。
工程A5において、ホルムアミドアセタール6とアルコール19との反応によりイソクロマン中間体7を形成する。反応は、適切な有機溶媒中、触媒としてルイス酸の存在下約-10℃〜で実施する。適切なルイス酸の例は、三フッ化ホウ素エーテラート及びトリメチルシリルトリフラートである。適切な有機溶媒としては、エーテル性溶媒、例えばエーテル及びテトラヒドロフラン又は塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンが含まれる。反応は、周囲温度又は周囲温度未満、例えば-10℃〜25℃で実施することができる。1999年12月21日に付与されたUSP 6,004,982は、参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 0004685861
R1がジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキレンヘテロアリールC1-6アルキル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル及びインダニルである式Ｉの化合物は、スキームＢに説明した順序に従って製造することができる。従って、工程B1において、適切なボロヒドリド及び適切な溶媒の存在下で式7の化合物をアルデヒドと反応させて還元的アミノ化を実施して式8の化合物を得る。適切なボロヒドリドは、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドであり、そして水素化ホウ素ナトリウムは、チタンイソプロポキシドと共に使用することができる。反応に適切な溶媒は、ハロゲンを含む溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタン、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール、エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン並びにアセトニトリルである。反応温度は重要でないが、典型的に反応は0℃から周囲温度で実施する。
更にスキームＢに説明するように、化合物8をさらに反応させて別の所望の誘導体を得ることができる。工程B2では、化合物8のホルミル基を切断して第一級アミン、式9の化合物を製造することができる。切断は、酸又は塩基加水分解といった当業者によく知られている方法によって実施することができる。例えば、ホルミル基は、希塩酸、水混和性有機溶媒を用いて還流することによって、又は水混和性補助溶媒を用いてアルカリ金属水酸化物水溶液の存在下で加熱して実施する加水分解によって除去することができる。
工程B3において、フェノールエーテル化合物9(ここで、R4はC1-C4アルキルである)から式10の化合物への切断は、適切な有機溶媒中で化合物9を適切なルイス酸と反応させることによって容易に実施することができる。適切なルイス酸は、ホウ素トリハライド及びアルミニウムトリハライド、例えば三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化アルミニウム及び三塩化アルミニウムである。適切な有機溶媒は、アルキルハライド、例えばジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタン並びに芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン及びキシレンである。典型的に、反応は-10℃から有機溶媒の還流温度で実施することができる。
また、別法として、工程B4では、化合物10を適切な無機酸、場合により多量の適切な有機酸と反応させることによって化合物8からアリールアルキルエーテル、そしてホルミル基を同時に切断して直接化合物10を得ることができる。適切な無機酸は、濃塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸であり、そして適切な有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸である。反応温度は、周囲温度から反応媒体の還流温度まで変化しうる。
工程B5において、式11のメチルアミノ化合物の製造は、式8の化合物のホルムアミド基を還元することによって都合よく実施することができる。還元は、適切な有機溶媒中で適当な金属水素化物又はボロヒドリドを用いてホルムアミドを処理することによって容易に実施することができる。適当な金属水素化物は、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム又はビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドである。適当なボロヒドリドは、例えばボラン及びボラン-メチルスルフィド錯体である。適切な有機溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム及びエチレングリコールジメチルエーテル又は芳香族溶媒、例えばベンゼン若しくはトルエンである。還元は、0℃から有機溶媒の還流温度の間の温度で実施することができる。
工程B6では、化合物9から化合物10への変換について上記したのと同じ方法によって式11の化合物を式12の化合物、メチルアミノフェノールに転化することができる。
工程B7では、所望により、当分野でよく知られた手法によってR-C(=O)ハロゲン又は(RCO)2O(ここで、RはC1-C6アルキルである)を用いて、式12の化合物のヒドロキシ基をアシル化して式12aの化合物を製造することができる。
Figure 0004685861
さらなる別法として、R1がジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキレンヘテロアリールC1-6アルキル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル及びC1-6アルキルである式Ｉの化合物は、スキームＢ'に説明した順序に従って製造することができる。従って、工程B1'では、適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で式7の化合物をアルキルハライド又はスルホネートと反応させてアルキル化を実施して式8の化合物を得る。適切なアルキルハライドは、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物であり、そして適切なスルホネートは、メシレート又はトシレートである。反応に適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び炭酸カリウムである。反応に適切な溶媒は、極性の非プロトン性溶媒、例えばDMSO、DMF、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルである。反応温度は重要でないが、典型的に、反応は周囲温度から75℃までで実施する。このようにして得た化合物を、工程B4と類似の工程B4'のようにして更に修飾して式10の化合物を得ることができる。
Figure 0004685861
スキームＣは、R1がフェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルバモイル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイルC1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、フェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、4-モルホリニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、10-フェノチアジニルカルボニル、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチルC1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニルである化合物の合成を説明する。従って、工程C1では、適切な有機溶媒中、適切な塩基の存在下で式7の化合物をフェニルハロホルメート、アルキルハロホルメート、ベンジルハロホルメート、ナフチルハロホルメート、フェニルカルバモイルハライド、ビフェニルカルバモイルハライド、フェニルアルキルカルバモイルハライド、ビフェニルカルバモイルハライド、ヘテロアリールカルバモイルハライド、フェニルアルキルカルバモイルハライド、アルキル及びジアルキルカルバモイルハライド、アルケニル及びジアルケニルカルバモイルハライド、ジフェニルカルバモイル、フェニルイソシアネート、ビフェニルイソシアネート、アルケニルイソシアネート、フェニルカルボニルハライド、アルキルカルボニルハライド、4-モルホリニルカルボニルハライド、1-ピペリジニルカルボニルハライド、ピロリジニルカルボニルハライド、10-フェノチアジニルカルボニルハライド、フェニルスルホニルハライド、ジフェニルスルホニルハライド、ナフチルスルホニルハライド、1-アルキルスルホニル、ナフチルアルキルスルホニルハライド、ペルフルオロアルキルスルホニルハライド、ジフェニルアルキルスルホニルハライド、ベンゼンスルホニルハライド、及びジアルキルアミノスルホニルハライドと反応させて式8の化合物を製造することができる。適切な塩基は、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びトリイソプロピルアミンであり、適切な溶媒は、アルキルハライド、例えばジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタン、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン及びキシレン並びにエーテル性溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランジグリム及びエチレングリコールジメチルエーテルである。反応は、典型的に0℃から有機溶媒の沸点までで実施する。
次いで、工程C2及びC3において、スキームＢ、工程B2及びB3に示すように化合物8から化合物10への変換について前記した方法によって化合物8を加水分解することによって第一級アミン化合物10を得ることができる。
工程C4では、所望により、当分野でよく知られた手法によってR-C(=O)ハロゲン又は(RCO)2O(ここで、RはC1-C6アルキルである)を用いて式10の化合物のヒドロキシ基をアシル化して式10aの化合物を製造することができる。
Figure 0004685861
スキームＤは、本発明の化合物を製造するための固相方法論の使用を説明する。
式13の化合物は、当分野でよく知られている条件(T. W. Greene, et al. Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991, p 335参照)下で化合物5(スキームＡ参照)からクロロギ酸ベンジルとの反応によって生成され、そして容易に精製され、容易に保存された化合物5への中間体として製造された。工程D1に示すように、化合物13から水素化によってベンジルオキシカルボニル基を切断してさらなる合成のために式5の中間体ヒドロキシピペリジンを再生することができる。水素化工程は、適切な有機溶媒中、適切な触媒の存在下で実施することができる。適切な有機溶媒は、アルコール及び有機酸、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のようなアルコール又はギ酸、酢酸、プロピオン酸等のような有機酸である。適切な触媒は、炭素上のパラジウム、パラジウムヒドロキシド、塩化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、炭素上の白金及び炭素上のルテニウムである。水素化は、周囲温度又はそれより上であるが有機溶媒の沸点より下の温度で典型的に実施する。
工程D2では、適切な有機溶媒中で式8の化合物をREM樹脂14と反応させて式15の樹脂結合ピペリジンが形成されうる。適切な有機溶媒は、非プロトン性極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリジン(NMP)及びジメチルスルホキシド(DMSO)であり、そして典型的に反応は、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で実施することができる。
次いで、工程D3では、適切な不活性有機溶媒中で適切なルイス酸触媒を用いて式15の樹脂結合試薬を式16のブロモアルキルアルデヒドジメチルアセタールと反応させて環化を実施して式17の樹脂結合したブロモアルキルイソクロマンにする(M.R. Michaelides, et al. J. Med. Chem., 1991, 34 2946-2953参照)。適切なルイス酸触媒の例は、トリメチルシリルトリフレート、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、四塩化チタン及び亜鉛トリフレートである。適切な不活性有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えばジクロロメタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン等及びアセトニトリルである。反応は、0℃から室温の範囲内のような適切な温度で実施することができる。
工程D4では、樹脂の置換及びピペリジン窒素の官能基化を同時に実施して式18の化合物を製造する。2工程の手法において、適切な溶媒の存在下で式17の樹脂結合したイソクロマンを最初にジフェニルアルキルハライド、ベンジルハライド、フェニルアルキルハライド、アルキルシクロアルキルアルキル、ハライド、フェニルアルキレンアルキルハライド、ヘテロアリールアルキルハライド、フェニルカルボニルアルキルハライド、ヒドロキシアルキルハライド、ビフェニルアルキルハライド、アルキルハライド、インダニルハライドと反応させ、続いて中間体の四級化された塩を適切な溶媒中、適切な塩基で処理してN-置換された中間体18を製造する。第一工程に適切な反応溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えばNMP、DMF及びDMSOである。第二工程について、適切な溶媒は、アルキルハライド、例えばジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタン、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン及びキシレン並びにエーテル性溶媒、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランである。適切な塩基は、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン及びトリイソプロピルアミンである。反応は、例えば0℃から室温の範囲内のような適切な温度で実施することができる。
工程D5では、ブロモ中間体式18を第二級アミンと反応させて式19の第三級アミン化合物を製造する。反応は、典型的に適当な第二級アミンを過剰に用いて適切な不活性有機溶媒、例えばアルコール又は芳香族炭化水素中で実施する。反応は、開放又は密閉容器中、周囲温度から反応媒体の還流温度の範囲内の温度で実施することができる。
工程D6では、化合物19のO-アルコキシ基の切断は、当分野でよく知られており、スキームＢ工程B3及び工程B4に上記された標準的な方法によって容易に実施して式20の5-ヒドロキシイソクロマンを得ることができる。
工程D7では、所望により、当分野でよく知られている手法によって式20の化合物のヒドロキシ基をR-C(=O)ハロゲン又は(RCO)2O(ここで、RはC1-C6アルキルである)でアシル化して式20aの化合物を製造することができる。
Figure 0004685861
R1がアリールカルボニルアミノC1-6アルキル又はアリールカルバモイルアミノC1-6アルキルである式Ｉの化合物は、スキームＥに説明した順序に従って製造することができる。従って、工程E1では、適切なボロヒドリド及び適切な溶媒の存在下で式7の化合物をt-ブチルN-(2-オキソエチル)カルバメートのような保護されたアミノアルデヒドと反応させて還元的アミノ化を実施して式24の化合物を得る。適切なホウ化水素は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドであり、そして水素化ホウ素ナトリウムはチタンイソプロポキシドと同時に使用することができる。反応に適切な溶媒は、ハロゲンを含む溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタン、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール、エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン並びにアセトニトリルである。反応温度は重要でないが、典型的に反応は0℃から周囲温度で実施する。
更にスキームＥ、工程E2に説明したように、化合物24のBoc基を容易に切断して第一級アミン、化合物25を製造することができ、これをさらに反応させて別の所望の誘導体を得ることができる。切断は、当業者によく知られた方法により酸性条件下で実施することができる。例えば、Boc基は、ジクロロメタン中の酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸中、塩化水素で処理することよって除去することができる。
工程E3では、スキームＣ、工程C1中に記載したやり方で化合物25を塩化ベンゾイルと反応させて式26の化合物を得ることができる。式27の化合物を得るためのアリールアルキルエーテル及びホルミル基の同時切断は、スキームＢ、工程B4に記載したように実施することができる。
別法として、工程E5では、スキームＣ、工程C1に記載したやり方で化合物25をイソシアネートと反応させて式28の化合物を得ることができる。次いで、このような化合物のアリールアルキルエーテル及びホルミル基を、スキームＢ、工程B2及びB3に記載したような2工程プロセス(工程E6及びE7)で切断して式29及び30の化合物を得ることができる。
Figure 0004685861
R1がジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル及びC1-6アルキルである式Ｉの化合物は、スキームＦに説明した順序に従って製造することができる。従って、工程F1では、適切な塩基の存在下で式7の化合物をアシル化剤と反応させて式31の化合物を生成する。適切なアシル化剤は、例えば酸ハライド、無水物又は混合無水物である。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンである。反応に適切な溶媒は、ハロゲンを含む溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタン、エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン、並びにアセトニトリルである。反応温度は重要でないが、典型的に、反応は0℃から周囲温度で実施する。
更にスキームＦ、工程F2に説明するように、還元剤で化合物31を処理して両カルボニル基を還元して式32の化合物を得る。適切な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド及びジボランである。反応に適切な溶媒は、エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン並びに芳香族炭化水素、例えばベンゼン及びトルエンである。典型的に、反応は0℃から溶媒の沸点で実施する。式33の化合物を得るためのアリールアルキルエーテルの切断は、スキームＢ、工程B4に記載したように実施することができる。
また、本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のための又は吸入若しくは通気法による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌の非経口溶液若しくは懸濁液、計量式エーロゾル剤若しくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤といったような単位剤形である。別法として、組成物は、週に１回又は月に１回投与するのに適した形態で存在することができ、例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性の塩は、筋内注射のためのデボー製剤を提供するのに応用することができる。活性成分を含む浸食性のポリマーも企図されている。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要な活性成分を医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムといったような慣用の錠剤化成分及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩の均質混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質なものと称する場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤といったような有効な単位剤形中に等しく容易に小分けすることができるように活性成分が組成物の全体を通して均一に分散されていることを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を、本発明の活性成分0.1〜約500mgを含む上記のタイプの単位剤形に小分けする。風味付けした単位剤形は、活性成分1〜100mg、例えば1、2、5、10、25、50又は100mgを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別なやり方で調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側用量及び外側用量成分を含むことができ、後者は前者の上に包膜形態で存在する。2つの成分は、腸溶層によって分割することができ、胃中で分解に抵抗するのに役立ち、内側成分が十二指腸中に無損傷で通過する又は放出が遅延されるようにする。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングに使用することができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースといったような物質との混合物が含まれる。
経口的に又は注射による投与のために本発明の新規組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けしたシロップ剤、水性又は油懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はラッカセイ油といったような食用油で風味付けした乳濁液、と同様にエリキシル剤及び類似の賦形薬が含まれる。
水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁化剤としては、トラガカント、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンといったような合成及び天然ゴムが含まれる。
本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適切な用量レベルは、１日当たり約0.01〜250mg/kg、好ましくは１日当たり約0.05〜100mg/kg、そして特に１日当たり約0.05〜20mg/kgである。化合物は、１日当たり1〜4回の処方計画で投与することができる。
生物学的実施例：
以下の試験プロトコールは、本発明の化合物の生物的性質を確かめるために使用する。クローニングされたヒトドーパミンD 1 受容体に対する[ 3 H]-SCH-23390の結合
目的：
潜在的な神経精神病学的薬剤及びヒトドーパミンD1受容体用の他の薬剤の相対的な結合親和性の測定。
手法：
Ａ．クローニング
Dr. Marc Caronの実験室からベクターpCMV5中でヒトD1 cDNAを得た。1.4 Kb Hind III〜Xho I 断片をベクターpMMLVにサブクローニングした。次いでプラスミドpHD1MMLVを完全に配列決定した。CO-7細胞中で一時的にトランスフェクションを実施してD1特異的結合を得た。構築物pHD1MMLVをCHO細胞中に安定してトランスフェクションし、そして72 G418耐性クローンを単離した。mRNAドットブロット分析によって高発現体を同定した。結合によって6つの高発現体を更に特性評価し、次いで詳細な薬理学的特性評価のためにクローンCHO-D1M#9を選んだ。次いで十分なタンパク質を得るためにこのクローンを懸濁培養液中で成長させて数ヵ月のスクリーニングに適応させた。
Ｂ．細胞培養条件
1. 付着性CHO培養液のための培地：
Ham's F12 + 10%ウシ胎児血清(FB) + 400μg/mlジェネティシン(G418) + 10ml/Lペニシリン-ストレプトマイシン(P/S)。
2. 少なくとも1,500,000の細胞が利用可能な時に、細胞を懸濁培養液へ移した(これは、50mlスピナーフラスコ中300,000細胞/mlが可能であり；これは理想的な懸濁液密度である)。トリプシンを用いてフラスコから細胞を除去し、1000×Gで遠心沈殿させ、そして新たな培地中でペレットを再懸濁した：
50% CHO-SFM-II + 50% Ham's F12 w/10%FB(最終的なFB conc. 5%) + 400μg/ml G418
+ 1% P/S
3. 懸濁培養液に移した後、成長をモニターし、そしてトリパンブルー排除法を用いて細胞生存率を評価した。血球計数器の5つのセクターの合計及び生存細胞数を記録した。生存細胞密度が600,000細胞/mlに到達した時、容積は２倍になった。
4. 50/50培地中で1週間成長させた後、細胞を遠心沈殿させ、新しいスピナーフラスコへ移し、そして75%CHO-SFM II/25%Ham's F12 + 10%FBにpen-strep及びG418を加えたものと置き換えた。その後3日毎に、培地を以下のようなFBSの量を減少させて含む新しい培地と置き換えた：
CHO SFMのml：Ham's F12のml 最終的な% FB conc.
87.50 :12.5 1.25
93.75 :6.25 0.625
99.00 :1.00 0.1
5. 最終的な維持培養培地は、以下のように構成した：
pen-strep10ml、400μg/ml G418(活性;最終濃度：200μg/ml)0.5ml及びFB1mlの保存混合物を混合し、そして濾過して冷蔵した。この混合物の容積(11.5ml)をCHO-SFM IIの新たに開けた1Lビンに加えた。
Ｃ．膜標本
細胞を250mlの遠心分離管に集め、そして1200xGで遠心沈殿させた。培地を除去し、そしてPB(リン酸塩緩衝食塩水)100mlをそれぞれの遠心分離管に加え;細胞を再懸濁して再び遠心沈殿させた。PBSを除去し、そして中位の設定で、氷上でポリトロンを用いて最終的なペレットを均質化した。
Ｄ．Lowry タンパク質アッセイ
膜懸濁液を水中に希釈し、そして試料(10、50及び100μl;水で100μlまで十分なだけ)を1%SDS100μlで希釈した。試料をかき混ぜ、そして5分間放置した。可溶化されたタンパク質試料の2つのアリコートをそれぞれアッセイ用のきれいな13×100本の試験管中に置いた。使用法は、BioRad DCタンパク質測定キット(カタログ# 500-0112)に説明に従った。0.1-0.5(標準曲線の中央範囲)の間にあるODの読みを典型的に計算に使用しなければならない。標準としてウシ血清アルブミンを用いて標準曲線から線形回帰及び内挿によってタンパク質濃度を算出した。
Ｅ．冷凍／貯蔵
細胞収穫及びタンパク質測定の後、実施する個々の実験のBmax及び相対的なサイズに基づく適当な容積にホモジネートを10%DMSOで希釈した。濃縮したタンパク質をアリコート1-1.5ml中の低温バイアル中に保存した。試料は、-80℃の冷凍庫中又は液体窒素中に保存することができる。
Ｆ．結合試薬
1.a) 0.5Mトリス緩衝液、pH 7.7
57.2 g トリスHCl
16.2 g トリス塩基
蒸留水1Lとする適量
b) 0.05Mトリス緩衝液、pH 7.7
蒸留水中で(a)を1:10に希釈した。
2.a) 生理学的なイオンを含むトリス緩衝液
NaCl 7.014g
KCl 0.372g
CaCl2 0.222g
MgCl2 0.204g
0.5Mトリス緩衝液、pH 7.7、1Lとする適量
b) 緩衝液(a)を蒸留水中で1:10に希釈する。これにより120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2及び1mM MgCl2を含む0.05Mトリス緩衝液、pH 7.7を得た。
3.a) 0.5Mトリス(試薬1.a)中の3%ポリエチレンイミン保存液
b) 0.3%ポリエチレンイミンの最終濃度となるよう(a) を0.05Mトリス(試薬1.b)中で1:10に希釈した。
4. [N-メチル-3H]-SCH-23390(67-73Ci/mmol)をNew England Nuclear(カタログ# Net-930)から得た。
IC50及びKi測定について：[3H]-SCH-23390をトリス緩衝液2b中で6.7nMの濃度にし、そして150lをそれぞれの管に加えた。この添加によりアッセイ1 ml中で1nMの[3H]-SCH-23390の最終濃度を得た。
5. d-ブタクラモールは、Research Biochemicals, Inc.から得た。
100μM保存液を蒸留水中に作り、そしてトリス緩衝液2b中で1：3.3に希釈した。非特異的結合を測定するため希釈した保存液100μlを3本の試験管に加えた。(この添加によりアッセイ1ml中で3μMのd-ブタクラモールの最終濃度を得た)。
6. 試験化合物
ほとんどのアッセイについて、保存溶液1mMを適切な溶媒(通常<0.1%氷酢酸)中で調製し、そしてアッセイにおける最終濃度が10-5〜10-9Mの範囲になるように順次希釈した。薬物の効力に応じてより高い又はより低い濃度を使用することができる。
Ｇ．組織標本
細胞膜の試料(以前に調製及び凍結した)を冷凍庫から取り出して解凍した。膜をトリス緩衝液2b中で適当な濃度(発現レベルに応じて50〜500μgタンパク質/アッセイ点の間)に希釈し、そしてポリトロンを用いて中位の設定で均質化した。
Ｈ．アッセイ
750μl 細胞膜懸濁液
150μl [3H]-SCH-23390
100μl 賦形剤(全結合量)、ブタクラモール(NSB)又は適当な薬物濃度
96穴方法：
96穴Packard Unifilters GF/Bを0.1%のポリエチルアミン(3,bから)中、25℃で>1時間インキュベートした。冷たい組織を最後に加え、そしてオービタルシェーカー上で数秒間混合し、次いで振盪水浴中37℃で30分間インキュベートした。Packard Unifilterプレートを通して急速濾過することによってアッセイを停止した。次いで、フィルタ膜を氷冷0.05Mトリス緩衝液15mlで洗浄した。次いで、フィルタを乾燥し(加熱ランプ下で〜15分間又は60℃オーブン中で15分間インキュベート)、そして底面シールを適用した。次いで、Packard Microscint 20シンチレーションカクテル40μlを加え、永続的なトップシール(タイプP)を施し、そして加熱密閉した。次いでプレートをオービタルシェーカー上で1時間振盪してPackard Topcount中に置き、そして各点について少なくとも5分間カウントした。
試験管方法：
振盪水浴中、37℃で30分間、管をインキュベートした。Brandel細胞収穫器を用いてWhatman GF/Bフィルタ(0.3%ポリエチレンイミン中に予め浸した、試薬3b)を通して急速濾過することによってアッセイを停止した。次いで、フィルタ片を氷冷0.05Mトリス緩衝液(pH 7.7)5mlで3回洗浄し、そしてEcoscintシンチレーションカクテル5ml中でカウントした。特異結合を、全結合と3μM d-ブタクラモールの存在下での結合との間の差分として定義した。IC50の計算は、GraphPad Prismソフトウェア；非線形回帰、１部位競合分析(one-site competition analysis)を用いて実施し、最上部及び最下部の限界はそれぞれ0%及び100%阻害で一定に保持されている。それぞれの薬物濃度でのパーセント阻害は、二重反復測定の平均である。また、Ki値は、Prismソフトウェアを用いて、又は以下の式によって算出した。
Figure 0004685861
 ここで、L = 実験中のリガンド濃度、そしてKd = リガンドの解離定数
実験的なリガンド濃度(L)は、アッセイにおいて加えた[3H]-SCH-23390保存液の2つの試料から得た平均CPMによって測定した。
クローニングされたヒトドーパミンD2Long受容体への[N-メチル- 3 H]スピロペリドールの結合
このアッセイでは、クローニングされたヒトドーパミンD2Long(D2L)受容体上での薬物のin vitro活性を測定し、そしてヒトドーパミンD2受容体において神経精神病学的、心臓血管及び、腎臓の薬剤の直接ドーパミン置換性を予測した。
ヒトD2Lクローン：
ヒト線条体(尾状核/被殻)cDNAライブラリーからD2L遺伝子を単離した。遺伝子を配列決定し、そして発現ベクターpRC/RSV(Invitrogen)にサブクローニングした。CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を安定にトランスフェクションし、そしてジェネティシン(G418)耐性のある72個のクローンを単離した。mRNA及び結合データを用いて単一の高発現細胞系を同定した(#44)。高レベルの受容体を発現するクローン(mRNA及び受容体結合データによって測定した)を選び、そして薬理学的に特性評価した。
細胞培養：
1. ヒトドーパミンD2受容体を発現するCHO細胞を1:10の比率で分裂するよう維持した。細胞をHam's F12 + 10%ウシ胎児血清+ペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/100μg/ml)+ G418(400μg/ml)培地中に維持し、そしてトリプシン-EDTAを用いて分裂させた(1ml/プレート、〜2分間室温又は細胞がプレートを持ち上げるまで)。
2. 保存液プレートを2週かけて90ラージプレート中に二次培養し、そして1.5ラージプレートを１つのローラービン中に分割した(ローラービン当たり90mlの培養基)。
3. 〜3日間又は細胞が集密になるまでプレートを37℃+ 5%CO2で培養した。Formaイン
キュベーター中30-40%の運動速度で細胞を回転させた。
貯蔵
細胞を機械的にこすって集め、250ml Corningポリプロピレン遠心分離管中に集めたPBSを用いて洗浄し、遠心沈殿させ、そしてdH20中に再懸濁した(収穫当たり最終容積約60ml)
。タンパク質測定をLowry (Biorad DC Assay Kit)の方法に従って行った。タンパク質濃度を測定した後、発現レベル(Bmax)に基づいてタンパク質を、10%DMSO入りの蒸留水中で適当な容積に希釈した。濃縮したタンパク質を、1.5mlのねじぶた式eppendorf管に等分し、そして-80℃の冷凍庫中に置いた。
アッセイの要件：2つの96穴プレート当たり1つのクリオバイアル
[ 3 H]-リガンド：0.4nMで[N-メチル-3H]-スピロペリドール(60-90Ci/mmol)(NEN-856)
KD = 0.08nM
物質：S(-)-エチクロプリド(Research Biochemicals Int. E-101)
96穴2.2ml Cubestubes (BelArt) Unifilter GF/B Plate (Packard)
ポリエチレンイミン(Sigma #P-3134)
TomTec Cell Harvesters
Packard TopCount Scintillation Counter
緩衝液：結合アッセイ試薬
1. 0.5Mトリス洗浄緩衝液、pH 7.7
a) 44.4g トリスHCl
26.5 g トリス塩基
1リットルとする適量(0.5Mトリス緩衝液、37℃でpH 7.7)
b) 蒸留したH2Oで1:10に希釈した(0.05Mトリス緩衝液、pH 7.7)
2.生理学的な塩を含むトリス緩衝液
a) 保存緩衝液
NaCl 7.014g
KCl 0.372g
CaCl2 0.222g
MgCl2 0.204g
0.5Mトリス緩衝液で100mlとする適量
b) 蒸留したH2Oで1:10に希釈した。
これによりNaCl(120mM)、KCl(5mM)、CaCl2(2mM)及びMgCl2(1mM)を含む0.05MトリスHCl、pH 7.7を得た。
場合により：0.1%アスコルビン酸を加え、そしてpHを確認した(酸化することができる化合物を用いてアッセイ中に)。
c) 0.5Mトリス中1.0%ポリエチレンイミン保存液(試薬1.a)
蒸留したH2O中で1:10に希釈した。
結合アッセイ
750μl 組織
150μl [3H]NMSP
100μl 賦形剤(全結合について)又は30μM(-)エチクロプリド(非特異的結合について)又は適当な薬物濃度
96穴Packard Unifilters GF/Bを0.1%ポリエチレンイミン中25℃で＞1時間インキュベートした。冷たい組織を最後に加え、そして数秒間オービタルシェーカー上で混合し、次いで振盪水浴中37℃で30分間インキュベートした。Packard Unifilterプレートを通して急速濾過することによってアッセイを停止した。次いでフィルタ膜を氷冷0.05Mトリス緩衝液15mlで洗浄した。次いでフィルタを乾燥し(加熱ランプ下で〜15分又は60℃のオーブン中で15分間インキュベートした)、そして底面シールを施した。次いでPackard Microscint 20シンチレーションカクテル40μlを加え、そして永続的なトップシール(タイプP)を施して加熱シールした。プレートをPackard Topcount中に置いた。
結果の分析：
特異的結合は、全結合及び3μM S-(-)-エチクロプリドの存在下での結合との間の差異として定義した。全結合は、加えたリガンドの合計の約10%であった。Cheng-Prusoff測定(Ki's)は、１部位競合曲線分析(one-site competition curve analysis)を使用してPrismソフトウェアを用いて実施し、その際、非線形回帰の最上部と最下部は0%及び100%のパーセント阻害で一定に保持されている。それぞれの薬物濃度のパーセント阻害は、二重反復測定の平均である。
変法：Beckman 1000 Roboticアッセイ(200μlアッセイ容積)
アッセイ要件：4つの96穴プレート当たり1つのクリオバイアル
[3H]-リガンド：1.5nMで[3H][N-メチル-3H]-スピロペリドール(60-90Ci/mmol)(NEN-856)
KD = 0.6nM
物質：S(-)-エチクロプリド(Research Biochemicals Int. E-101)
96穴ポリスチレンプレート(Beckman)
Unifilter GF/B Plate (Packard)
ポリエチレンイミン(Sigma #P-3134)
TomTec Cell Harvesters
Packard TopCount Scintillation Counter
結合アッセイ
100μl 組織
50μl [3H]NMSP
50μl賦形剤(全結合について)又は50μM(-)エチクロプリド(非特異的結合について)又は適当な薬物濃度
96穴Packard Unifilters GF/Bを0.1%のポリエチルアミン中25℃で＞1時間インキュベートした。室温の組織を最後に加え、次いでBeckman SLインキュベーター中37℃で60分間インキュベートした。Packard Unifilterプレートを通して急速濾過することによってアッセイを停止した。次いで、フィルタ膜を氷冷0.05Mトリス緩衝液〜7mlで洗浄した。次いでフィルタを乾燥し(加熱ランプ下で〜15分又は60℃のオーブン中で15分間インキュベート)、そして底面シールを施した。次いで、Packard Microscint 20シンチレーションカクテル40μlを加え、そして永続的なトップシール(タイプP)を施して加熱シールした。次いでプレートをPackard Topcount中に置き、そして各点で2分間カウントした。
結果の分析：
特異的結合は、全結合と5μM S-(-)-エチクロプリドの存在下での結合との間の差分として定義した。全結合は、加えたリガンドの合計の約10%であった。Cheng-Prusoff測定(Ki's)は、１部位競合曲線分析(one-site competition curve analysis)を使用してExcel Fitソフトウェアを用いて実施し、その際、非線形回帰の最上部と最下部が0%及び100%のパーセント阻害で一定に保持されている。それぞれの薬物のパーセント阻害の濃度は二重反復測定の平均である。
D1及びD2受容体についてのKi値として報告した競合結合アッセイについての結果を表１に示した。
Figure 0004685861
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D1活性化アデニリルシクラーゼアッセイ
目的：NENからアデニリルシクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイを用いてD1-アゴニスト活性化合物を評価すること。
緩衝液：活性化及び検出緩衝液は、NENから入手した：カタログ # SMP004A
手法：
D1の維持は、CHO細胞系をトランスフェクションさせた：
1. インキュベーター中37℃で5%CO2と共に150ccのフラスコ中で集密になるまで2〜3日間(最大4日)細胞を成長させた。
2. 古い培地を吸い出し、(細胞はプラスチックフラスコに付着している)、滅菌のPBSで2×洗浄した。
3. トリプシンEDTA〜5mL(フラスコの底面を覆うのに十分な)を室温で5分間加えた。
4. 培地(Ham's F12に10%FBS、1%P/S、400μg/mL G418を加えた)15mLで温浸を停止した。
フラスコをカウンター上で叩いて、フラスコから付着物を外した。
5. 新たなフラスコ中の培地30mLにこれを2mL加えた。インキュベーターに戻した。
アッセイ用細胞の調製：
1. インキュベーター中Vercine(EDTA)5mL /フラスコを用いて10分間細胞をゆるめた。
2. 無血清培地20mL/フラスコを加えた。50mL Falcon管へ移した。
3. 4℃で5分間、1000rpmで細胞を遠心沈殿させた。
4. 古い培地を吸い出し、そして無血清培地5mL/実施するプレート中で再懸濁した。
5. 90μLトリパンブルー溶液中で10μLを1/10に希釈し、そして血球計数器でカウントした。全4つの領域をカウントし(生存細胞のみ)、そしてそれらを平均した。
カウント X 105は細胞/mLに等しい(トリパン中の希釈度に応じて含む)。
6. 無血清培地中で50,000細胞/50μL(1,000,000細胞/mL)まで希釈した。
7. cAMP FlashPlateの横列3-12に50μL/穴を入れた。
8. インキュベーター中37℃で2-4時間置き、細胞を回収及び付着させた。
アデニリルシクラーゼ活性化アッセイ：
1. cAMP標準を調製した：
・刺激緩衝液130μL/穴を個々の96穴「標準」プレートの各横列に、2縦列/プレートで加えた。
・保存液cAMP標準を刺激緩衝液で1/5に希釈した(最終濃度は、1000pmol/mLである)。これの130μLを横列Aに加えた。
・各穴からの130μLを次の(A-G)に加え、それぞれの間で混合することによって1/2段階希釈を行った。
・最終濃度は、A: 500, B: 250, C: 125, D: 62.5, E: 31.25, F: 15.6, G: 7.8, H: 0pmol/mLであった。
・標準プレートの2つの縦列の各横列からの100μLを各「反応」プレートの縦列1及び2に入れた。
2. 「反応」プレートにおける負及び正の対照を調製した：
・縦列3、横列A〜Dに刺激緩衝液(負の対照)100μLを加えた。
・縦列3、横列E〜Hに刺激緩衝液90μL＋200μMのAPO10μL(正の対照、最終的に10μM)を加えた。(10mM APO 10μL 、＋刺激緩衝液490μL = 1/50希釈)
3. 「化合物」プレート中にアゴニスト化合物の希釈物を調製した：
・横列Aに刺激緩衝液80μL(各化合物について1つの縦列)、そして横列B〜Hに刺激緩衝液90μLを加えた。
・適当な横列Aに10mMの各化合物20μLを加えた。
・各穴からの10μLを次の(A〜H)に加えてそれぞれの間で混合することによって1/10に段階希釈した。
4. 阻害剤を三つ組の一つで反応プレートに加えた：
・各横列(縦列4〜12)に刺激緩衝液90μLを加えた。
・以下のように「化合物」プレート中の各阻害剤からの10μLを「反応」プレートに移した：
プレート1：化合物1、縦列4〜6、化合物2、縦列7〜9、化合物3、縦列10〜12。
プレート2：化合物4、縦列4〜6、化合物5、縦列7〜9、化合物6、縦列10〜12。
プレート3：化合物7、縦列4〜6、化合物8、縦列7-9、化合物9、縦列10〜12。
プレート4：化合物10、縦列4〜6、化合物11、縦列7〜9、化合物12、縦列10〜12
プレート5：化合物13、縦列4〜6、化合物14、縦列7〜9、化合物15、縦列10〜12。
プレート6：化合物16、縦列4〜6、化合物17、縦列7〜9、化合物18、縦列10〜12。
・最終濃度(それを細胞に加えた時)は、A: 100 μM, B: 10 μM, C: 1 μM, D: 100 nM, E: 10 nM, F: 1 nM, G: 100 pM, H: 10 pMである。
5. cAMP-125Iの90μL/プレートを10mL/プレート＋検出緩衝液6mL(死容積のため)に加えることによって検出/停止緩衝液を調製した。
工程6〜8は、Multi-Mekを用いて実施した。
6. 先に準備したCHO細胞をFlashPlateの各穴に50μL加えた。
7. 室温で8分間インキュベートした。
8. 検出／停止緩衝液100μLを各穴に加えることによって反応を停止した。
9. プラスチック膜で覆いそして室温で16〜24時間インキュベートした(24時間を超えて延期してはならない)。
10. Packard Top-Countでカウントした。
計算：
1. 細胞のないcAMP標準穴によって得られた生信号を各cAMP濃度で平均し、そして各cAMP濃度での生信号を、cAMPを加えてない生信号割ることによって％B/B0に変換した。
2. これらの値を用いてcAMP濃度対％B/B0をプロットすることによって標準曲線を作成した。
3. また、各濃度でのそれぞれの化合物についての生データを同じ方法によって％B/B0に変換した。
4. 次いで標準曲線を用いてこれらの値をpmol cAMP/mLに変換した。
5. 次いで、これらのcAMP値を、それぞれの化合物の濃度についての3つの値を平均した。
6. 次いで、この値を基底刺激細胞(細胞単独)と刺激細胞(既知のD1アゴニストの飽和量を用いた細胞)との間のパーセンテージとみなした。これにより各濃度でそれぞれの化合物についてパーセント刺激を得た。
7. このデータを化合物濃度対パーセント刺激としてプロットし、そしてデータポイントに線を適合させた。
8. 最大半減刺激が生じる濃度を、EC50として報告した。曲線がプラトーになるパーセント刺激を天然アゴニストドーパミンの最大刺激と比較し、そして最大ドーパミン刺激％として報告した。
表２には、アデニル酸シクラーゼアッセイにおける固有活性を記載し、化合物がD1受容体でアゴニストとして作用することを示している。
Figure 0004685861
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合成実施例
一般的手法
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)について、以下の条件を使用する：Synergi 2u Hydro-RP 20×4.0mm カラム, 勾配：3分で5%B〜90%B、2分で100%Bへ流量1ml/分；A= 水中0.1%ギ酸、B= アセトニトリル中0.1%ギ酸。
一般的なSCXカラム精製について：メタノールで前処理したSCXカラムに試料を詰めてメタノールで洗浄した。メタノール中の2N NH3で生成物を溶出した。
後述する合成方法に用いるアルデヒド及びケトンは、注記した場合を除き、商業的に入手可能であった。実施例14〜25のアルデヒドは、Marson C. and Fallah, H., Chem. Commun. 83-84 (1998)に記載された手法に従って合成した。
実施例１
Figure 0004685861
 2-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒド
スキームA，出発物質
350mL DMF中の2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(80g，0.588モル)を溶解し、そして50℃で加温した。炭酸カリウム(97.4g，0.705モル)を加え、続いてヨードメタン(125g，0.881モル)を滴加した。50℃で１時間後、反応混合物を室温にさまして水700mLを加えた。3N HClを用いてpHを7に調整し、次いで混合物を酢酸エチル350mLで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去して2-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒド87.9g(99.9%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ10.25 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
実施例２
Figure 0004685861
 3-メチル-2-イソプロポキシベンズアルデヒド
スキームA，出発物質
DMF(400mL)中の3-メチルサリチルアルデヒド(100g，0.73モル)、ヨウ化イソプロピル(187g，1.1モル)及びK2CO3(141g，1.0モル)の混合物を室温で20時間撹拌した。TLCは不完全な反応を示した。このためさらにヨウ化イソプロピル(43g，0.25モル)を加えて反応液を45℃に加熱し、さらに10時間撹拌した。反応混合物をH2O(1L)で希釈し、そして生成した混合物をEtOAcで抽出した。0.25M NaOH水溶液、次にH2Oで有機層を洗浄した。溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発させて3-メチル2-イソプロポキシベンズアルデヒド122g(94%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ7.7-7.1 (m, 3H), 4.2 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.4 (d. 6H).
実施例３
Figure 0004685861
 [(フェニルアミノ)-4-ピリジニルメチル]ホスホン酸ジフェニルエステル
スキームA，出発物質
TBME(225mL)及びIPA(75mL)中の4-ピリジンカルボキシアルデヒド(16.8g，0.16モル)溶液をアニリン(17.6g，0.19モル)及びジフェニルホスファイト(58.8g，0.25モル)で処理した。室温で3時間溶液を撹拌し、その間に溶液から生成物が結晶した。4℃で15時間混合物を保存し、次いで形成された固形物を集め、そして冷IPA及びヘプタンで洗浄し、[(フェニルアミノ)-4-ピリジニルメチル]ホスホン酸ジフェニルエステル59g(91%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.6-6.6 (m, 19H), 5.1 (m, 1H), 5.0 (m, 1H).
実施例４
Figure 0004685861
 2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン
スキームA，工程A1
THF(225mL)及びIPA(75mL)中で[(フェニルアミノ)-4-ピリジニルメチル]ホスホン酸ジフェニルエステル(29.4g，0.071モル)、3-メチル2-イソプロポキシベンズアルデヒド(13.0g，0.073モル)及びCs2CO3(29.9g，0.092モル)を合わせた。窒素下で48時間混合物を撹拌した後、窒素下で3M HCl水溶液を加えた。3時間赤色の溶液を放置し、この間に赤色から黄色になった。溶液を10℃に冷却した後、50%NaOH水溶液をゆっくりと添加してpH 12に中和した。EtOAcで混合物を抽出してからH2Oで有機層を洗浄した。MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて残留物を得た。EtOAc：ヘプタン(1:1)を使用してSiO2上でクロマトグラフィによって残留物を精製した。純粋な生成物を含む画分並びに生成物及び生成物のアニリンシッフ塩基の混合物を含むいくつかの画分を得た。後者の混合物を３M水性HCl中に溶解し、そして6時間放置すると、この時点で赤色が消失した。NaHCO3で酸性溶液を中和し、そしてEtOAcで抽出し、H2Oで抽出物を洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン4.6gを得、それをカラムからの純粋な生成物と混ぜて全収量16.9g(89%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.8-6.9 (m, 7H), 4.3 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (d, 6H).
実施例５
Figure 0004685861
 2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン
スキームA，工程A1
2-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒドから出発して前記と同じようなやり方で製造した。1H-NMR(CDCl3)δ8.8 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.1-7.0 (m, 3H), 4.3 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
実施例６
Figure 0004685861
 (S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノール
スキームA，工程A2
窒素下-30℃でTHF(40mL)中の(-)-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン(6.1g，19ミリモル)の溶液にBF3・Et2O(1.7g，12ミリモル)をゆっくりと加えた。溶液を-40℃に冷却し、そして2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン(3.2g，12ミリモル)を加えた。溶液をゆっくりと室温にし、そして15時間撹拌した。反応混合物にMeOH及び3M HCl水溶液を加え、そしてさらに45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を３M HCl水溶液中に溶解し、そしてヘプタンで洗浄した。50%NaOH水溶液を用いて水性画分をpH 12に中和し、そしてEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄してMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色の油を得た。SiO2上でEtOAc：ヘプタン(1:1)を用いてクロマトグラフィによって油を精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、油として(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノール1.16g(36%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.5-6.8 (m, 7H), 4.9 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (d, 6H).
実施例７
Figure 0004685861
 (S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノール
スキームA，工程A2
2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノンから前記の実施例と同じようなやり方で製造した。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.1-6.9 (m, 3
H), 5.5 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 1H), 2.9 (d, 2H), 2.2 (s, 3H).
実施例８
Figure 0004685861
 (S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール
スキームA，工程A3
(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノール(21.1g，78ミリモル)、HOAc(400mL)及びPtO2(370mg)の混合物をH2(50psi)と共に15時間振盪した。セライトを通して混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて酢酸塩として(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノールを得た。1H-NMR(CDCl3)δ7.1-6.9 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.1-1.5 (m, 5H), 1.3 (d, 6H).
実施例９
Figure 0004685861
 (S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール
スキームA，工程A3
(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノールから同じようなやり方で製造した。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3 (broad s, 2H), 7.1-6.9 (m, 3H), 5.8 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.7-1.5 (m, 4H).
実施例 10
Figure 0004685861
 N-(2,2,-ジメトキシエチル)ホルムアミド
スキームA，工程A4の出発物質
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(200g，1.9モル)及びギ酸エチル(172mL)を還流で2.5時間加熱した。さまして過剰のエタノール及びギ酸エチルを40〜70℃/7torrで除去した。Kugelrohr装置中で残留物を蒸留して生成物212.1g(83.7%)を得た;1H-NMR(CDCl3)δ8.2, 8.0 (s, d, 1H), 6.1 (broad s, 1H), 4.4, 4.3 (2 x m, 1H), 3.4, 3.3 (2 x m, 2H), 3.4 (2 x s, 6H).
実施例 11
Figure 0004685861
 N-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)
ホルムアミド
スキームA，工程A4
(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール(21.5g，78ミリモル)、N-(2,2,-ジメトキシエチル)ホルムアミド(15.5g，117ミリモル)及びBF3・Et2O(66.1g，466ミリモル)をCH2Cl2(350mL)中に溶解した。溶液を還流に3時間加熱してから室温で15時間放置した。溶媒を蒸発させて残留物をCH2Cl2に溶解した。生成した溶液を50%NaOH水溶液で処理してpH13にした。相を分離して水性相をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得た。SiO2上でCHCl3：2M NH3/MeOH(8:2)を用いてクロマトグラフィによって残留物を精製した。生成物を含む画分を蒸発させて1:1 Et2O：ヘプタンで磨砕し、結晶質固形物を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.2, 7.9 (2s, 1H), 7.0-6.7 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.7, (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.0-1.4 (m, 5H), 1.3-1.2 (2d, 6H).
実施例 12
Figure 0004685861
 N-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド
スキームA，工程A4
(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-4-ピペリジニル)エタノールから同じようなやり方で製造した。1H-NMR(CDCl3)δ8.2, 8.0 (s 及び d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.7, (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.2-1.8 (m, 5H).
実施例 13
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル｝-4-クロロ-ベンズアミド二塩酸塩
スキームB，工程B1
4-クロロ-N-｛3-[4-((1R,3S)1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル｝-ベンズアミド
ジクロロメタン(5mL)中の4-クロロ-N-(1-メチル-3-オキソプロピル)-ベンズアミド(3.0ミリモル)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.0ミリモル)入りのN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(1.0ミリモル)の懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を5gのSCXカラムに直接適用し、溶出して適当な画分を濃縮し、標題化合物を得た。次の工程に直接化合物を用いた。
スキームB，工程B2
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル｝-4-クロロ-ベンズアミド
CH3OH/THF(1:1溶液10mL)中の4-クロロ-N-｛3-[4-(1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル｝-ベンズアミドの溶液及び15%NaOH溶液(2mL)を70℃で4時間撹拌及び加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(2mL)で3回抽出した。合わせた有機相をH2O(2mL)、ブライン(2mL)で順に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。濃縮して、2gのSCXカラム上で粗生成物を精製した。
スキームB，工程B3
N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル｝-4-クロロ-ベンズアミド二塩酸塩
無水ジクロロメタン(4mL)中のN-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル｝-4-クロロ-ベンズアミドの溶液を-20℃に冷却し、そして溶液にBCl3(ジクロロメタン中の1M BCl3を用いて)6当量をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を-20℃で2時間、そして0℃で1時間撹拌した。再び-20℃に冷却し、そして無水CH3OH(0.5mL)をクエンチした。生成した溶液を室温に加温させ、そして濃縮した。粗生成物を2gのSCXカラム上で、次いで1gのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(メタノール：酢酸エチル=1:10中の7N NH3によって溶出)によって精製した。適当な画分を集め、濃縮し、ジエチルエーテル中の2M HClを用いて標題化合物に転化した。CIMS 486.2，tR(分)= 2.30
以下の実施例14〜25は、還元的アミノ化の第一工程で反応体として様々なアルデヒドを用いて実施例13と同じように合成した。
実施例 14
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-エチル-2-メチル-プロピル｝-4-メチル-ベンズアミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 15
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-メチル-ベンズアミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 16
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 17
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-2,4-ジクロロ-ベンズアミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 18
Figure 0004685861
 ビフェニル-4-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 19
Figure 0004685861
 ナフタレン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 20
Figure 0004685861
 ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 21
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-ベンズアミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 22
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-フルオロ-ベンズアミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 23
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-ブロモ-ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 24
Figure 0004685861
 N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-ニトロ-ベンズアミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 25
Figure 0004685861
 チオフェン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 26
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール二臭化水素酸塩
スキームB，工程B1：N-[3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-1イルメチル]-ホルムアミド
ジクロロメタン(5mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(3.0ミリモル)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.0ミリモル)入りのN-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(1.0ミリモル)の懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を5gのSCXカラムに直接適用して溶出し、そして適当な画分を濃縮してN-[3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]-ホルムアミドを得た。次の工程に直接化合物を用いた。
スキームB，工程B4：(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール二臭化水素酸塩
8mLバイアル中の前の工程からの化合物N-[3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-1イルメチル]-ホルムアミドに48%HBr(0.34mL)及び酢酸(0.34mL)を加えた。反応混合物を85℃で一夜加熱して撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を2gのSCXカラム上、次いで2gのシリカゲルカラム(メタノール：酢酸エチル= 1:10中の7N NH3)によって精製した。適当な画分を濃縮し、そしてHBr飽和メタノールで処理して標題化合物の二臭化水素酸塩に転化した。CIMS 385.3(MH+)
以下の実施例27〜92は、還元的アミノ化の第一工程の反応体として異なるアルデヒド又はケトンを用いて実施例26と同じように合成した。いくつかの実施例において、HBr飽和メタノールの代わりにアルコール性又はエーテル性の溶媒中の飽和HClを用いて化合物を臭化水素酸塩ではなく塩酸塩に転化した。
実施例 27
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 28
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 29
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 30
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 31
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 32
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-インダン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 33
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 34
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 35
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 36
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 37
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 38
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 39
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 40
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 41
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 42
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 43
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 44
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 45
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 46
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 47
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 48
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 49
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 50
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 51
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 52
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 53
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 54
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 55
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 56
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 57
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 58
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 59
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 60
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 61
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 62
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 63
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 64
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 65
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 66
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 67
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 68
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 69
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 70
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 71
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 72
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 73
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 74
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 75
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 76
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 77
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 78
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 79
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 80
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 81
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 82
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 83
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 84
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 85
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 86
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 87
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 88
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 89
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 90
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 三塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 91
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 92
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 三塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 93
Figure 0004685861
 (1R,3かっこS)-1-アミノメチル-3-[1-(ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール二臭化水素酸塩
スキームB，工程B1
(1R,3S)-N-[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド
N-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(0.5g，1.6ミリモル)、ベンズアルデヒド(0.16g，1.5ミリモル)、酢酸(0.9g)及びジクロロエタン(13mL)の懸濁液を5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.5g，2.3ミリモル)を加え、そして室温で4時間撹拌した。氷浴及び水(18mL)中で反応液を冷却し、次いで50%NaOH溶液を添加して混合物を塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、セライトを通して二相混合物を濾過し、相を分離し、そしてジクロロメタンで水相を再抽出した。抽出物を合わせ、H2Oで洗浄し、MSO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して褐色の油0.69gを得た。シリカゲルカートリッジ(35g)上で2%ジエチルアミン(Et2NH)-EtOAc、続いて10%Et2NH-EtOAcを用いて分取HPLCによって粗油を精製した。同種の画分を合わせて濃縮し、標題化合物0.34gを得た。
スキームB，工程B4
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール二臭化水素酸塩
前の工程からの化合物(1R,3S)-N-[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド(0.28g，0.67ミリモル)に48%HBr(3mL)を加えた。反応混合物をアルゴン下100℃で1.5時間加熱して撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して褐色の油0.47gを得た。油をH2O(20mL)で希釈し、そして1M NaOHを用いて混合物を塩基性にした。CH2Cl2で抽出処理した後、淡褐色の固形物(0.22g)を得た。固形物をIPA(3-4mL)に溶解してHBrガスを加えた。溶液を周囲温度で1時間撹拌してから真空下で濃縮し、油を得た。油をIPA中に取り、そしてエーテルを加えると沈殿し、白色固形物として標題化合物0.22gを得た。MS 367(MH+)C23H30N2O2・HBr・1.15H2Oの分析 計算値：C, 50.31; H, 6.25; N, 5.10.実測値：C, 49.77; H, 6.19; N, 4.71.
実施例 94
Figure 0004685861
 (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール二塩酸塩
スキームB，工程B1：(1R,3S)-N-[5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-1-イルメチル]-ホルムアミド
4-フルオロベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いた他は、実施例(B4について)の手法に従って標題化合物を得た。次の工程に直接用いた。
スキームB工程，B5：(1R,3S)[5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-1-イルメチル]-メチルアミン
8℃のTHF(3mL)中0.5M LiAlH4の溶液に、THF(2mL)中のAlCl3(35mg)及び(1R,3S)-N-[5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-1-イルメチル]-ホルムアミドを加えた。反応混合物を20℃に加温させて4時間撹拌した。8℃に冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチしてpH8にした。EtOAc(8mL)を加えでから、混合物を濾過し、有機層を分離し、そして濃縮した。1gのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(溶出剤：10%CH3OH/CH2Cl2)によって残留物を精製した。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。
スキームB，工程B6：(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール二塩酸塩
無水ジクロロメタン(4mL)中の(1R,3S)[5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-1-イルメチル]-メチルアミンの溶液を-20℃に冷却し、そして溶液にBCl3(ジクロロメタン中1M BCl3を用いる)6当量をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を-20℃で1時間、そして0℃で2時間撹拌した。-20℃に再び冷却し、そして無水CH3OH(0.5mL)でクエンチした。生成した溶液を室温に加温させ、濃縮した。粗生成物を2gのSCXカラム上、次いで1gのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(メタノール：酢酸エチル=1:10中の7N NH3によって溶出する)によって精製した。適当な画分を集めて濃縮し、ジエチルエーテル中の2M HClで処理して標題化合物を得た。CIMS 395.4(MH+)，tR(分間)= 2.17
以下の実施例95〜102は、還元的アミノ化の第一工程における反応体として異なるアルデヒド又はケトンを用いて実施例94と同じように合成した。いくつかの実施例では、HBr飽和メタノールの代わりにアルコール性又はエーテル性溶媒中の飽和HClを用いることにより化合物を臭化水素酸塩ではなく塩酸塩に転化した。
実施例 95
Figure 0004685861
 1R,3S)-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 96
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 97
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 98
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 99
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 100
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 101
Figure 0004685861
 (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 102
Figure 0004685861
 (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 103
Figure 0004685861
 中間体：メタンスルホン酸3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピルエステル及びメタンスルホン酸3-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ブチルエステル
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ酪酸及び4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル4-オキソ酪酸
温度を50℃未満に保持しながら1,3-ジフルオロベンゼン(25g，219.1ミリモル)及び塩化アルミニウム(11.7g，87.6ミリモル)の撹拌懸濁液にメチルコハク酸無水物(5g，43.8ミリモル)を加えた。反応液を50℃で一夜、次いで78℃で3日間撹拌した。室温にさまし、そして反応混合物を3N HCl(40mL)及び氷(40g)の混合物にゆっくりと加えた。塩化メチレン(80mL)を加えて有機層を分離し、次いで、さらなる塩化メチレン(70mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を1N NaOH溶液(80mL)で2回洗浄し、次いで合わせた塩基性洗浄液を6N HClで酸性化した。酸性の水相を塩化メチレン(100mL)で2回を抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して生成物を得た。ESMS 229，tR(分間)= 1.57 1H-NMRは、異性体生成物の4:1混合物を示した。
3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオン酸及び3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)酪酸
K2CO3(18.6g，135ミリモル)を含むイソプロピルアルコール(50mL)中の前の混合物(5.16g，27ミリモル)を45℃で撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン(4.7g，67.5ミリモル)をゆっくりと加え、そして反応液を80℃に加温した。2時間後、反応液を50℃にさまし、さらなる塩酸ヒドロキシルアミン(2.34g，33.7ミリモル)を加え、そして80℃に一夜加温した。蒸発によってイソプロピルアルコールを除去し、そして2N HCl(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル(50mL)でさらに2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮し、生成物を得た。ESMS 224，tR(分間)= 1.56 1H-NMRは、異性体生成物の4:1混合物を示した。
3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール及び3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)ブタン-1-オール
前の混合物(6.0g，27ミリモル)をTHF(100mL)に溶解し、そして1Mボラン-THF(34mL，34ミリモル)を加えた。1時間後、メタノール(15mL)を加えて一夜撹拌した。蒸発により溶媒を除去し、そして酢酸エチル(50mL)及び1N HCl(40mL)を加えた。有機相を除去し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。30gシリカゲルカラム上で粗生成物を精製(酢酸エチル：ヘプテート1:1で溶出)した。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 210，tR(分間)= 1.55 1H-NMRは、異性体生成物の1.4：1混合物を示した。
メタンスルホン酸3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピルエステル及びメタンスルホン酸3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)ブチルエステル
窒素雰囲気下で前の混合物(448mg，2.14ミリモル)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、そして0℃に冷却した。撹拌し、そしてトリエチルアミン(388μL，2.78ミリモル)、続いてメタンスルホニルクロリド(200μL，2.57ミリモル)を加えた。1時間後、さらなるトリエチルアミン(194μL，1.4ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド(100μL，1.3ミリモル)を加えた。30分後、1N HCl(5mL)及び塩化メチレン(5mL)を加え、そして有機相を分離した。Na2SO4で乾燥して濃縮し、生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例104及び実施例105
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ブチル]ピペリジン-4-イル｝-6-メチルイソクロマン-5-オール二塩酸塩(実施例104)及び(1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピル]ピペリジン-4-イル｝-6-メチルイソクロマン-5-オール二塩酸塩(実施例105)
スキームB'，工程B1'
N-((1R,3S)-3-｛1-[3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピル]ピペリジン-4-イル｝-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル)ホルムアミド及びN-((1R,3S)-3-｛1-[3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)-ブチル]ピペリジン-4-イル｝-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル)ホルムアミド
前のメシレート混合物(507mg、1.76ミリモル)をN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-ピペリジン-4-イル-イソクロマン-1-イルメチル)ホルムアミド(600mg，1.9ミリモル)及びK2CO3(253mg，1.83ミリモル)と共にTHF(6mL)に溶解し、そして65℃で72時間撹拌した。THF10mL及びメタノール2mLを加え、セライトを通して濾過し、濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた。
スキームB'，工程B2'
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ブチル]ピペリジン-4-イル｝-6-メチルイソクロマン-5-オール二塩酸塩及び(1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピル]ピペリジン-4-イル｝-6-メチルイソクロマン-5-オール二塩酸塩
前の混合物(338mg，0.66ミリモル)を48%HBr(2.5mL)に溶解し、そして100℃に加熱した。蒸発させ、15%NaOH(2mL)、メタノール(2mL)及び酢酸エチル(5mL)を加え、そして2時間撹拌した。有機層を分離し、そして酢酸エチル(3×5mL)で水相を抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム(10g)上で塩化メチレン中のメタノール性アンモニアで溶出して(1%から10%に濃度を高める)混合物をクロマトグラフ処理した。2つの位置異性体に相当する適当な画分を合わせ、そしてジエチルエーテル中の2M HClを用いて二塩酸塩に転化し、それぞれの標題化合物を得た。CIMS 468.3，tR(分)= 1.14 及びCIMS 468.3，tR(分)= 1.15
以下の実施例106〜110は、第一工程において異なるアルキル化剤を用いて実施例104と同じように合成した。
実施例 106
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 107
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 108
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[4,4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 109
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 110
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例111
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩
スキームC，工程C1：4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル
ジクロロメタン(4mL)中のN-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(実施例11，0.58ミリモル)の溶液に、DIEA(0.58ミリモル)、続いてイソプロピルクロロホルメート(0.64ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成した残留物を2gシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン中の3%メタノールで溶出した)によって精製した。適当な画分を集め、濃縮して標題化合物を得た。
スキームC 工程C2，C3：4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩
5%メタノール性塩酸(4mL)の中の前工程から直接得た4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-イソプロポキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステルの溶液を室温で2日間撹拌した。溶媒を除去して黄色油を得た。2gのSCXカラム上で油を精製した。生成した残留物を無水ジクロロメタン4mL中に再溶解し、-20℃に冷却し、そしてBCl3(ジクロロメタン中の1M BCl3を用いて)6当量を溶液にゆっくりと加えた。添加した後、反応混合物を-20℃で2時間、そして0℃で1時間撹拌した。次いで-20℃に冷却し、そして0.5mL無水CH3OHでクエンチした。生成した溶液を室温に加温させて濃縮した。粗生成物を2gのSCXカラム、続いて1gのシリカゲルカラムで精製(メタノール：酢酸エチル=1:10中の7N NH3で溶出した)し、そしてジエチルエーテル中の2M HClを用いて塩酸塩を形成した。CIMS 363.2(MH+)，tR(分)= 2.65
以下の実施例111〜167は、第一工程における反応体として異なるハロホルメート、スルホニルハライド、スルファモイルハライド、酸ハライド、カルバモイルハライド及びイソシアネートを用いて実施例に同じように合成した。
実施例 112
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 113
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 114
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 115
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-クロロ-フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 116
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-クロロ-フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 117
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-ブロモ-フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 118
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロ-フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 119
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 120
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシ-フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 121
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-ヒドロキシ-フェニル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 122
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 123
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ナフタレン-2-イル エステル 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 124
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド 臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 125
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド
Figure 0004685861
実施例 126
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-フェニル)-アミド
Figure 0004685861
実施例 127
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-フェニル)-アミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 128
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 129
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-フェニル)-アミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 130
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジフェニルアミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 131
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル-フェニル-アミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 132
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 133
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジイソプロピルアミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 134
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 135
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 136
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジエチルアミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 137
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェノチアジン-10-イル-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 138
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 139
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジブチルアミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 140
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジアリルアミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 141
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 142
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 143
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 144
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 145
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 146
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 147
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 148
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 149
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 150
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 151
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 152
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ビフェニル-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 153
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 154
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 155
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 156
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(オクタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 157
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 158
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 159
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 160
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 161
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]
-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 162
Figure 0004685861
 1(R)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 163
Figure 0004685861
 1(S)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 164
Figure 0004685861
 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 165
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 166
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ベンジル-ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 167
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
 実施例 168
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-i-3-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール
スキームD(工程D1)：[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
冷却(5℃)し、そしてTHF(220mL)及び飽和K2CO3水溶液(220mL)中の(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール(19.8g，53.5ミリモル)のスラリーを撹拌し、そしてクロロギ酸ベンジル(7.87mL，53.5ミリモル)を滴加した。反応混合物を冷やして20分間撹拌し、次いでH2O 200mL及びEtOAc400mLを加えた。有機層を分離し、そして水層をEtOAc(400mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。生成した粗生成物をSiO2上でEtOAc：CH2Cl2(1:5)を用いてクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を濃縮して固形生成物19g(93%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.3-7.4 (m, 5H), 7.1-6.9 (m, 3H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 2H).
スキームD，工程D2
REM結合した(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール
無水メタノール(64mL)中の[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(3.43g)の溶液に炭素上の10%Pd(173mg)を加えた。反応混合物を55psi のH2で2時間水素化した。セライトを通して濾過し、メタノール(30mL)で3回洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、粘性油2.2gを得た。生成した油をNMP(18mL)に溶解して振盪容器に移した。REM樹脂(2.0g，1.05ミリモル/gで充填)を加えた。反応混合物を室温で4日振盪し、濾過して濾過ケーキをジクロロメタン、メタノールそして再びジクロロメタンでそれぞれ3回洗浄した。生成した樹脂を高真空下で一夜乾燥した。
スキームD，工程D3
Rem結合した(1R,3S)-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3イル)-ピペリジン
使用前に冷蔵庫中で全ての試薬を-5℃で保持した。20mLバイアルをアルゴンで3回フラッシュした。このバイアルにREM結合した(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール(300mg)、無水トルエン(9mL)、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(89μL)、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(144μL)を加えた。バイアルにふたをかぶせて振盪テーブル上に一日置いた。反応混合物を50mL振盪容器へ移し、濾過して樹脂を、トルエンで１回そしてジクロロメタン、ジオキサン-0.1N NaOH水溶液(1:1の比率)、ジオキサン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ２回洗浄した。生成した樹脂を高真空下で一夜乾燥した。
スキームD，工程D4
(1R,3S)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3イル)-ピペリジン
50mL振盪容器中の(1R,3S)-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3イル)-ピペリジン(0.78ミリモル/gで2.0g充填)に4-トリフルオロメチルベンジルブロミド(7.2g)及びNMP(20mL)を加えた。反応混合物を室温で一夜振盪し、濾過してNMP、ジクロロメタン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ3回洗浄した。この樹脂にジクロロメタン(18.6mL)及びDIEA(1.4mL)を加えた。生成した混合物を室温で一夜振盪し、樹脂を濾過してジクロロメタン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ２回洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、そしてジクロロメタン(20mL)と共にアンバーライトIRA-67(2.0g)を加えた。生成した混合物を室温で4時間振盪し、濾過してジクロロメタン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ２回洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 512.1(MH+)，tR(分)= 3.52
スキームD，工程D5
(1R,3S)-[3-(1-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペリジニル-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]-ジメチルアミン
メタノール(3mL)中の2Nジメチルアミンを8mLバイアル中の(1R,3S)-1 ベンジル-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3イル)-ピペリジン(30mg)に加えた。バイアルにふたをかぶせてから撹拌し、そして反応混合物を80℃で16時間加熱した。生成した混合物をさまして濃縮した。1gのSCXカラム上で粗生成物を精製し、そして標題化合物を次の工程に直接用いた。
スキームD，工程D6
(1R,3S)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル)-3-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール
前の工程からの(1R,3S)-[3-(1-ベンジル-ピペリジニル-4-イル)-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]-ジメチルアミンを含む8mLバイアルに、48%HBr(1mL)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌して加熱した。反応混合物をさまして粗生成物を濃縮した。1gのSCXカラム上で粗生成物を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物を得た。CIMS 463.5(MH+)，tR(分)= 2.75
以下の実施例169〜188は、反応体として異なるアルキル化剤(工程D4)及びアミン(工程D5)を用いて実施例168に同じように合成した。
実施例 169
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 170
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジエチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 171
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 172
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 173
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 174
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-プロピルアミノメチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 175
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 176
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-[(アリル-メチル-アミノ)-メチル]-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 177
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロブチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 178
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 179
Figure 0004685861
 2-[4-((1R,3S)-1-エチルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン
Figure 0004685861
実施例 180
Figure 0004685861
 2-[4-((1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン
Figure 0004685861
実施例 181
Figure 0004685861
 (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 182
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 183
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 184
Figure 0004685861
 (1R,3S)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 185
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 186
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-アリルアミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 187
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール
Figure 0004685861
実施例 188
Figure 0004685861
 (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジプロピルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール 二塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 189
Figure 0004685861
 N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]エチル｝-4-フルオロベンズアミド二臭化水素酸塩
スキームE，工程E1
｛2-[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロエタン(110mL)中のN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニル-メチル)ホルムアミド(4.0g，12.5ミリモル)の溶液を撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.0g，18.8ミリモル)を加えた。t-ブチルN-(2-オキソエチル)-カルバメート(1.0g，6.3ミリモル)をジクロロエタン(20mL)中に溶解し、そしてそれを反応混合物に加えた。6時間後、ジクロロエタン中のt-ブチルN-(2-オキソエチル)-カルバメート6.3ミリモルをさらに加えた。さらに42時間後、50%NaOHを用いて反応混合物のpHを約14に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄してMg2SO4で乾燥した。33gのシリカゲルカラム上で粗生成物を精製した(水酸化アンモニウム：メタノール：酢酸エチル1:1：98で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 462，tR(分)= 0.46
スキームE，工程E2
(1R,3S)-N-｛3-[1-(2-アミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル｝ホルムアミド二塩酸塩
酢酸エチル(525mL)中の｛2-[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.8g，3.9ミリモル)の冷たい(5℃)溶液を撹拌し、そしてHClガス中で5分間バブリングした。HCl供給源を除去し、そして室温で3時間撹拌した。反応混合物を200-300mLに濃縮し、ジエチルエーテルで希釈して生成した固形物を集めた。CIMS 362.3 tR(分)= 1.02
スキームE，工程E3
4-フルオロ-N-｛2-[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝ベンズアミド
水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で二塩酸塩を分配してから有機相を蒸発させることによって(1R,3S)-N-｛3-[1-(2-アミノエチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル｝ホルムアミドを得た。
IRA-67(1.2g)及び(1R,3S)-N-｛3-[1-(2-アミノエチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル｝ホルムアミド(0.3g，0.69ミリモル)の混合物にクロロホルム(12mL)及びクロロホルム(2mL)中の4-フルオロベンゾイルクロリド(.310g，1.95ミリモル)を加えた。24時間後、さらなる4-フルオロベンゾイルクロリド(.3g，1.89ミリモル)及びIRA-67(2g)を加えた。さらに18時間後、PS-トリスアミン(3.75ミリモル/gを1.0g)を加え、そして6時間撹拌した。濾過して濃縮し、次いで、35gシリカゲルカートリッジ上で生成物をフラッシした(水酸化アンモニウム：メタノール：酢酸エチル1:4：95で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 484，tR(分)= 0.46
スキームE，工程E4
N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]エチル｝-4-フルオロベンズアミド二臭化水素酸塩
(1R,3S)-N-[3-(1-｛2-[3-(4-フルオロフェニル)-ウレイド]エチル｝ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド(0.125g，0.26ミリモル)及び48%HBr(3mL)を100℃で2時間撹拌した。濃縮して油にし、イソプロピルアルコール中に溶解し、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させた。CIMS 442，tR(分)= 0.58
以下の実施例190-191は、工程F3において異なる酸塩化物を用いて実施例189と同じように合成した。
実施例 190
Figure 0004685861
 N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-4-メチルベンズアミド二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 191
Figure 0004685861
 N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝ベンズアミド二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 192
Figure 0004685861
 (1R,3S)-1-｛2-[4-(1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]エチル｝-3-(4-フルオロフェニル)尿素二臭化水素酸塩
スキームE，工程E5
N-[3-((1R,3S)-1-｛2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]エチル｝ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド
(1R,3S)-N-｛3-[1-(2-アミノエチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1イルメチル｝ホルムアミド(0.395g，1.1ミリモル)をクロロホルム(5mL)中に溶解し、そして4-フルオロフェニルイソシアネート(0.185g，1.3ミリモル)を加えた。2時間撹拌し、PS-トリスアミン(3.6ミリモル/gを0.425g)を加えて20時間撹拌した。濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した(ジクロロメタン中5%(15%まで高める)のアンモニア飽和メタノールで溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 499.3 tR(分間)= 3.01
スキームE，工程E6及びE7
1-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]エチル｝-3-(4-フルオロフェニル)尿素二臭化水素酸塩
(1R,3S)-N-[3-(1-｛2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]エチル｝ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミドから出発して前記スキームB，工程B3及びB3と同じようなやり方で製造した。CIMS 457.4，tR(分)= 0.72
以下の実施例は、工程F5において異なるイソシアネートを用いて実施例192と同じように合成した。
実施例 193
Figure 0004685861
 1-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-エチル｝-3-フェニル尿素二臭化水素酸塩
Figure 0004685861
実施例 194
Figure 0004685861
 (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(2-フェニルブチル)-ピペリジン-4-イル]イソクロマン-5-オール二塩酸塩
スキームE，工程E1
N-｛(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル｝ホルムアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(200mg，0.58ミリモル)の溶液を撹拌し、10℃に冷却し、そして2-フェニルブチリルクロリド(115mg，0.64ミリモル)及びトリエチルアミン(88mg，0.87ミリモル)を加えた。室温に加温させて希HCl中へ注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン4mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄してNa2SO4で乾燥した。10gのシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘプタン3:1で溶出)上で粗生成物を精製した。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
スキームF，工程F2
｛(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル｝メチルアミン
N-｛(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル｝ホルムアミド(0.10g，0.20ミリモル)をジエチルエー
テル(1.5mL)中の1M水素化アルミニウムリチウム中に溶解して還流させた。3.5時間後、室温にさまし、塩化メチレン(2mL)を加え、続いてさらなる反応が観察されなくなるまで10%NaOHを滴加した。塩化メチレン2mL及び水4mLを加えて反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをさらなる塩化メチレン及び水で洗浄した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥した。4gのシリカゲルカラム上で粗生成物を精製した(塩化メチレン、次いで塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム89:10：1で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。それを精製することなく次の工程で用いた。
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(2-フェニルブチル)-ピペリジン-4-イル]イソクロマン-5-オール二塩酸塩
｛(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル｝メチルアミン(0.06g，0.13ミリモル)をスキームB，工程B4のように48%HBrで処理してジエチルエーテル中の塩化水素で処理した後、標題化合物二塩酸塩を得た。CIMS 423.2(NH+)，tR(分)= 1.17
実施例 195
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸二臭化水素酸塩
[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸エチルエステル
アセトニトリル中のN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(200mg，0.58ミリモル)、エチル2-ブロモフェニル酢酸塩(229mg，0.94ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(243mg，1.88ミリモル)溶液を室温で一夜撹拌した。酢酸エチル及び水(それぞれ2mL)を加え、次いで、有機相を分離してNa2SO4で乾燥した。4gのシリカゲルカラム上で粗生成物を精製した(酢酸エチル：ヘプタン3:1で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。それを精製することなく次の工程で用いた。
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸二臭化水素酸塩
[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル-酢酸エチルエステル(26mg，0.054ミリモル)を48%HBr300μL中に溶解し、100℃で加熱した。7時間後、温度を60℃に下げて反応物を一夜撹拌した。水3滴を加えて沈殿した生成物二臭化水素酸塩を集めた。CIMS 411.2(NH+)，tR(分)= 1.13
5%メタノール性HClの代わりに70℃でメタノール/THF中15%NaOH水溶液で処理することによってホルミルアミノ基の加水分解を行う以外は実施例111に記載した手法に従って実施例196-207を合成した。
実施例 196
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 197
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 198
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 199
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 200
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ビフェニル-4-イル-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 201
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 202
Figure 0004685861
 [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-ブロモ-フェニル)-メタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 203
Figure 0004685861
 1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-フェニル-エタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 204
Figure 0004685861
 1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 205
Figure 0004685861
 1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 206
Figure 0004685861
 1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン 塩酸塩
Figure 0004685861
実施例 207
Figure 0004685861
 1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1-オン 塩酸塩
Figure 0004685861

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004685861
    の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
    上記式中、
    R1は、水素、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチルC1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル； C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニル尿素C1-6アルキル、インダニル（ここにおいて、ベンジル及びフェニルは、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されており、ヘテロアリールは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリル、又はキノリルであり、そしてヘテロアリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジル及びC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されている）、
    Figure 0004685861
    （ここにおいて、
    Rは、水素又はベンジルであり；
    Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる）
    からなる群より選ばれ；
    R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ホルミル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；
    R4は、水素、C1-4アルキル及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より選ばれ；
    Xは、水素及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ；そして
    nは、整数1、2又は3である。
  2. 式Ｉにおいて、R4が水素、及びC1-4アルキルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  3. 式Ｉにおいて、
    R2及びR3が同一又は異なり、そして水素、C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；
    R4は、水素、C1-3アルキルからなる群より選ばれ、
    XはC1-4アルキルであり；そして
    nは1である、
    請求項２に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  4. 式Ｉにおいて、
    R2及びR3が水素であり、
    R4は水素であり；そして
    XはC1-3アルキルである、
    請求項３に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  5. 式Ｉにおいて、Xがメチルである、請求項４に記載の化合物。
  6. メチル基が環の６位に結合している、請求項５に記載の化合物。
  7. 式Ｉにおいて、
    R1が、水素、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル；C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、及びフェニル尿素C1-6アルキルからなる群より選ばれ；
    R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ホルミルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；
    R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ；
    Xは、C1-6アルキルであり；そして
    nは1である、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  8. (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[4,4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-インダン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-ベンズアミド、
    N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-4-フルオロ-ベンズアミド、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    N-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-4-メチル-ベンズアミド、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-｛1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル｝-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    1-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-3-(4-フルオロ-フェニル)-尿素、
    1-｛2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-3-フェニル-尿素、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジエチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-プロピルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-[(アリル-メチル-アミノ)-メチル]-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロブチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-イソクロマン-5-オール、
    2-[4-((1R,3S)-1-エチルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
    2-[4-((1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アリルアミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジプロピルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-クロロ-ベンズアミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-エチル-2-メチル-プロピル｝-4-メチル-ベンズアミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-メチル-ベンズアミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-2,4-ジクロロ-ベンズアミド、
    ビフェニル-4-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド、
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-ベンズアミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-フルオロ-ベンズアミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-ブロモ-ベンズアミド、
    N-｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-4-ニトロ-ベンズアミド、
    N-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)-ホルムアミド、
    N-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)-ホルムアミド、
    ナフタレン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド 二塩酸塩、及び
    チオフェン-2-カルボン酸 ｛3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル｝-アミド
    からなる群より選ばれる、請求項７に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  9. 式Ｉにおいて、
    R1が、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルフェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びフェノチアジニルカルボニルからなる群より選ばれ；
    R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2,、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；
    R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ；
    XはC1-6アルキルであり；そして
    nは1である：
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  10. 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-クロロ-フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-クロロ-フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-ブロモ-フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロ-フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシ-フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-ヒドロキシ-フェニル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジル エステル、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ナフタレン-2-イル エステル、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ビフェニル-4-イル-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-ブロモ-フェニル)-メタノン、
    1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-フェニル-エタノン、
    1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、
    1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン、
    1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン、
    1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1-オン、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-フェニル)-アミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジフェニルアミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル-フェニル-アミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジイソプロピルアミド、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジエチルアミド、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェノチアジン-10-イル-メタノン、
    [4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジブチルアミド、及び
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジアリルアミド：
    からなる群より選ばれる、請求項９に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  11. 式Ｉにおいて、
    R1が、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチル C1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、
    Figure 0004685861
    （ここにおいて
    Rは、水素又はベンジルであり、
    Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる）
    からなる群より選ばれ；そして
    R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ；
    R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ；
    XはC1-6アルキルであり；そして
    nは1である：
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  12. (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ビフェニル-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチルイソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(オクタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
    1(R)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
    1(S)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
    4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ベンジル-ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、及び
    (1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール：
    からなる群より選ばれる、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
  13. 医薬上許容しうる担体及び治療上有効量の請求項１の化合物を含む、ドーパミン作動性受容体と選択的に結合及び活性化する医薬組成物。
  14. 医薬上許容しうる担体及び治療上有効量の請求項１の化合物を含む、神経学的、心理的、心臓血管、認知若しくは注意障害又は物質乱用及び嗜癖行動又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれるドーパミン関連の神経障害を治療するための医薬組成物。
  15. 神経障害がパーキンソン病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む、神経遮断剤の使用に伴う錐体外路副作用の治療のための医薬組成物。
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